JP2015527403A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

式Ｉによって包含される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物およびイン・ビボで代謝されてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となることができる他の化合物を含む。その化合物および医薬として許容されるその塩は、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療およびＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延において有用である。当該化合物およびそれの塩は、場合により、他の抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物における成分として用いることができる。

Description

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特に、ＨＩＶ−１型（ＨＩＶ−１）ウィルスおよびＨＩＶ−２型（ＨＩＶ−２）ウィルスとして知られている株は、日和見感染に対する感受性を伴う免疫系（特に、ＣＤ４ Ｔ−細胞）の破壊を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、および、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症状を特徴とする症候群である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の前駆型ＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）の病原体である。このウィルスは、以前、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の一般的な特徴は、ウィルスの集合および機能にとって必要な成熟したウィルスタンパク質を生成するための、ウィルスによってコードされたプロテアーゼによる前駆物質ポリタンパク質の広範な翻訳後プロセシングである。このプロセシングを阻害することで、正常な感染性を有するウィルスの産生が防止される。例えば、Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ′ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９８８， ８５： ４６８６では、ＨＩＶによってコードされたプロテアーゼの遺伝的な不活性化によって、未成熟で非感染性のウィルス粒子の産生がもたらされるということが示された。これらの結果によって、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが、ＡＩＤＳの治療およびＨＩＶによる感染の予防または治療について実行可能な方法であるということが示された。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つの読み取り枠内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ｒａｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９８５， ３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性により、そのｐｏｌ配列が、逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼおよびｇａｇ（これが、ビリオンのコアタンパク質をコードする）をコードしているという証拠が得られている（Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １９８５， ４：１２６７；Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８６， ２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９８７， ３２９：３５１］。
現在、数種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療における臨床用途で認可されているが、これには、インジナビル（ＵＳ ５４１３９９９参照）、アンプレナビル（ＵＳ ５５８５３９７）、サキナビル（ＵＳ ５１９６４３８）、リトナビル（ＵＳ ５４８４８０１）およびネルフィナビル（ＵＳ ５４８４９２６）などがある。これらのプロテアーゼ阻害剤は、それぞれ、ペプチドに由来するペプチド類似のウィルスプロテアーゼの競合的阻害剤であって、これは、ＨＩＶｇａｇ−ｐｏｌポリタンパク質前駆物質の切断を防止する。チプラナビル（ＵＳ ５８５２１９５）は、非ペプチドのペプチド類似のプロテアーゼ阻害剤であって、これもまた、ＨＩＶ感染の治療における使用に関して認可されている。これらのプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種類の、代表的には、少なくとも２種類の別のＨＩＶ抗ウィルス薬（特に、ジドブジン（ＡＺＴ）およびラミブジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および／または、エファビレンツおよびネビラピンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）と組み合わせて投与される。例えば、インジナビルは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用された場合、ＨＩＶウィルス負荷を低減させることおよびＨＩＶに感染した患者のＣＤ４細胞数を増加させることにおいて、極めて有効であるということが見いだされた。例えば、Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７， ３３７：７２５−７３３およびＧｕｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７， ３３７：７３４−７３９を参照する。
ＵＳ ５４１３９９９ ＵＳ ５５８５３９７ ＵＳ ５１９６４３８ ＵＳ ５４８４８０１ ＵＳ ５４８４９２６ ＵＳ ５８５２１９５
Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ′ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９８８， ８５： ４６８６、 Ｒａｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９８５， ３１３：２７７、 Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １９８５， ４：１２６７、 Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８６， ２３１：１５６７、 Ｐｅａｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９８７， ３２９：３５１、 Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７， ３３７：７２５−７３３、 Ｇｕｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． １９９７， ３３７：７３４−７３９．
プロテアーゼ阻害剤を使用する確立された治療法は、ＨＩＶに感染した全ての患者において使用するのに適しているわけではない。例えば、一部の対象者は、副作用のためにこれらの治療法に耐容できない。ＨＩＶに感染した多くの対象者は、特定のプロテアーゼ阻害剤に対する抵抗性を発達させる場合が多い。さらに、現在入手可能なプロテアーゼ阻害剤は、急速に代謝されて、血流からクリアランスされ、頻繁な投与および増強剤の使用が必要である。従って、ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが可能であり、ＨＩＶによる感染を治療または予防することおよび／またはＡＩＤＳを治療することまたは予防することまたはその発症もしくは進行を遅延させることにおいて使用するのに適した新しい化合物が引き続き求められている。
本発明は、２，５−モルホリン誘導体、および、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療ならびにＡＩＤＳの予防、治療および発症もしくは進行遅延におけるそれらの使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の属または医薬として許容されるその塩を包含するものである。
Figure 2015527403
式中、
Ｖは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立に、Ｃ（Ｒ）およびＮから選択され；
各Ｘは、独立に、ＨおよびＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｚは、
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
および
（１３）
Figure 2015527403
からなる群から選択され；
Ｌは、
（ａ）結合、
（ｂ）−ＣＨ２−、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＊＊または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＊＊、
（ｅ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＊＊または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、および
（ｆ）
Figure 2015527403
から選択される連結基であり、
＊＊は、モルホリンへの結合点を示し、そして、Ｚが、
Figure 2015527403
である場合、Ｌは結合以外であり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、ＣＦ３、ＣＮ、ベンジルから選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲ基がそれらが結合している原子と一緒になって、縮合したフェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンを形成していても良く、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
各ｋは、独立に、０、１または２であり；
各ｒおよびｔは、独立に、１、２、３または４であり；
ＺＡは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）ＡｒｙＡ、
（６）ＨｅｔＡ、
（７）ＨｅｔＢ、
からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢからなる群から独立に選択される価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良く；
各ＲＡは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
または、ＺＡおよびＲＡおよびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、５員、６員もしくは７員の単環式または９員もしくは１０員の二環式の、飽和芳香族もしくは部分芳香族環を形成していても良く、前記環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、そして、前記環は、１から３個のＸＡで置換されていても良く；
各Ｒ６は、独立に、
Figure 2015527403
であり、
ここで、星印（＊）は化合物の残りの部分への結合箇所を示し、そして、Ｕ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され；
各Ｒ６Ａは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニルで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキルを形成し、ここで、フェニルは、１から３個のＸＤで置換されていても良く；
各ＸＡ、各ＸＢ、各ＸＣ、各ＸＤ、各ＹＢおよび各ＹＣは、独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（２５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２９）ＳＯ２Ｈ、
（３０）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（３１）それぞれハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、フェニル、ベンジルまたはフェノキシ、
（３２）ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、ＨｅｔＡ、−Ｏ−ＨｅｔＡまたは−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３３）トリメチルシリル、および、
（３４）Ｃ２−６アルケニル、
からなる群から選択され、
ここで、上記の（１）、（３）、（５）、（６）、（９）、（１０）、（１６）、（１７）、（１８）、（２１）、（２３）、（２５）、（２６）、（２７）、（３０）、（３１）および（３２）の各場合におけるＣ１−６アルキルは、
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および、
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される価数によって許容される、１から６個の置換基で置換されていても良く；
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０、１、２または３に等しい整数であり；
ｎは、０、１、２または３に等しい整数であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲＫまたはＳＯ２−ＲＫであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルであり；
ＲＫは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキルまたはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換された、Ｃ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、または
（２２）ＨｅｔＢで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
であり；
各ＡｒｙＡは、独立に、フェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、１から３個のＹＢで置換されていても良く；
各ＨｅｔＡは、ヘテロアリールであり、それは独立に、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環式ヘテロ芳香環であるか、または、（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９員、１０員もしくは１１員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここで、単環式環（ｉ）または二環式環（ｉｉ）は、１から３個のＹＣで置換されていても良く；そして、
各ＨｅｔＢは、独立に、少なくとも１個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環であり、ここで、各Ｓは、酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く、そしてここで、飽和もしくは不飽和の複素環は、１から３個の置換基で置換されていても良く、その各置換基は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨまたはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである。
その属内で、本発明は、Ｒ６が、
Figure 2015527403
であり、ここで、Ｗ１からＷ５が、独立に、ＣもしくはＮであり、ただし３個以下がＮであり、そして、Ｒ６ＡがＨである、式Ｉの化合物の第１の下位属を包含する。明瞭に示していないが、Ｗ１からＷ５のうちのいずれかがＣである場合、前記炭素は、当該炭素がＸＣで置換されていない限り、価数を満足させるように水素に結合している。
やはりその属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第２の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第３の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第４の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第５の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第６の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第７の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第８の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、Ｚが、
Figure 2015527403
であり、Ｌが、
Figure 2015527403
であり、そして、他の全ての可変要素が当該属または第１の下位属で提供の通りである、式Ｉの化合物の第９の下位属を包含する。
やはり当該属内で、本発明は、式Ｉａの式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の第１０の下位属を包含し、
Figure 2015527403
式中、Ｗ１は、ＣまたはＮである。ＸＢおよびＸＣは、ＸＣにおいてＷ１がＣである場合のＷ１のように、いずれか置換可能な位置で置換されていてもよく、他の全ての可変要素が当該属で提供された通りである。
第１０の下位属内で、本発明は、
Ｒが、Ｈまたはフルオロであり、
Ｙ３が、ＣＨまたはＮであり、
ＸＢおよびＸＣが、独立に、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、そして、
ｍおよびｎが、独立に、０、１または２である、式Ｉａの化合物の１分類を包含する。
本発明は、Ｘが、Ｈ、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８から選択され、そして、他の全ての可変要素が第１０の下位属または分類で提供される通りである、式Ｉａの化合物の１下位分類を包含する。本発明は、Ｗ１がＣであり、１個のＸＢ基が存在し、４位で置換されており、１個もしくは２個のＸＣ基が存在し、そして、それぞれ３位もしくは３，５位で置換されており、ＸＢ基がいずれかのＸＣ基に関して異なる基であり、そして、他の全ての可変要素が第１０の下位属、分類もしくは下位分類で提供された通りである、式Ｉａの化合物の１分類を包含する。
本発明は、ＺＡが、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、および、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢからなる群から選択される価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良く、そして、他の全ての可変要素が上記の第１０の下位属、分類または下位分類で提供の通りである、式Ｉａの化合物の１群を包含する。
本発明は、ＺＡがフルオロおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり、他の全ての可変要素が上記の第１０の下位属、分類、下位分類または群で提供の通りである式Ｉａの化合物の１下位群を包含する。本発明は、ＺＡが−（ＣＨ２）０−４−ＣＦ３であり、他の全ての可変要素が上記の第１０の下位属、分類、下位分類、群または下位群で提供の通りである式Ｉａの化合物を包含する。
本発明は、上記の式Ｉの化合物および医薬として許容されるその塩を含む。
式Ｉａの化合物は、式Ｉに含まれる化合物の１下位集合を形成する。式Ｉの化合物について言及する、後のいずれの記載も、式Ｉａの化合物に当てはまる。
本発明の別の実施形態は、最初に定義の、または前述の実施形態、態様、分類もしくは下位分類のいずれかで定義の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩であり、ここで、その化合物またはそれの塩は、実質的に純粋な形のものである。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、式Ｉの化合物またはその塩を含有する生成物（例えば、化合物または塩を生じる反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％、または約９８重量％から１００重量％）、もっとも好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が、その化合物または塩からなることを意味する。化合物および塩の純度レベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、および／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて求めることができる。複数の分析方法が用いられ、それらの方法によって決定される純度レベルに実験的に有意な相違がもたらされる場合、もっとも高い純度レベルを提供する方法によって決定される。純度１００％の化合物または塩は、標準的な分析方法によって求められる検出可能な不純物を含まない化合物である。本発明の化合物は、２以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じ得る。実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物であるか、実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができることは明らかである。
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する。
（ａ）有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許容される担体とを組み合わせる（例えば混合する）ことによって調製される製造物を含む医薬組成物；
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）前記抗ウィルス剤が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、（ｄ）の医薬組成物；
（ｆ）（ｉ）上記で定義の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である組合せ（ここで、化合物（Ｉ）と抗ＨＩＶ剤は、それぞれ、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または、ＡＩＤＳの治療もしくは予防もしくはそれの発症もしくは進行の遅延に対して、当該組合せが有効なものとなる量で用いられる）；
（ｇ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｆ）の組合せ；
（ｈ）前記抗ウィルス剤が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、（ｇ）の組合せ；
（ｉ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法；
（ｊ）対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）による感染を予防または治療することが必要な対象者においてＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）による感染を予防または治療する方法；
（ｋ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの他のＨＩＶ抗ウィルス剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｊ）の方法；
（ｌ）前記少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、（ｋ）の方法；
（ｍ）対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者においてＡＩＤＳを予防もしくは治療するまたは発症もしくは進行を遅延させる方法；
（ｎ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも一つの別のＨＩＶ抗ウィルス剤と組み合わせて投与する、（ｍ）の方法；
（ｏ）前記少なくとも一つの別のＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、（ｎ）の方法；
（ｐ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法；
（ｑ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染の予防または治療方法；
（ｒ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＡＩＤＳを予防または治療するまたはその発症もしくは進行を遅延させる方法。
本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）内科的治療、（ｃ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療または予防、または、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防またはその発症もしくは進行の遅延、において、（ｉ）使用するための、（ｉｉ）医薬として使用するための、または、（ｉｉｉ）医薬の製造／調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１以上の別の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用しても良い。
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）から（ｒ）に記載の医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに、先行段落において記載されている使用である（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、それにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、分類もしくは下位分類のうちの一つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、その化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用しても良い。
本発明のさらなる実施形態は、先行段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法および使用のそれぞれを含むものであり、これらにおいて使用される本発明の化合物またはその塩は、実質的に純粋である。式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される担体、及び、場合により１以上の賦形剤を含んでも良い医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語が式（Ｉ）の化合物またはその塩自体に関連しているということは明らかである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのうちのいずれかを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
「アルキレン」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する２価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素を指す。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１からＣ６の直鎖もしくは分岐アルキレン類を指し、「−Ｃ１−４アルキレン−」はＣ１からＣ４直鎖もしくは分岐のアルキレン類を指す。本発明に関して興味深いアルキレンの１分類は−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。興味深い別の下位分類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有するアルカンの単環式環を指す。従って、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（または、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを指し、ならびに、「Ｃ３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを指す。
「ハロゲン」（または、「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称される）。
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられている上記で定義のアルキル基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１からＣ６の直鎖もしくは分枝アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は類似の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。特に興味深いフルオロアルキルはＣＦ３である。
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを指す。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」という用語は、それぞれ、スルホニルを指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを指す。
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチル指す。特に興味深いアリールは、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、または、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニルから選択される複素二環式環を指す。好適な５員および６員のヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル（ピリジニルとも称される）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。特に興味深いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）およびキノキサリニルである。
本発明の範囲内にある４から７員の飽和複素環の例（ＨｅｔＢ参照）には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルを含む。本発明の範囲内にある４から７員の不飽和複素環（「ＨｅｔＢ」を参照されたい）の例には、先行する文の中に挙げられている飽和複素環において単結合が二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている）複素環に相当するモノ不飽和複素環を含む。
上記で挙げられている具体的な環は、本発明において使用可能な環に対する制限ではないということは明らかである。これらの環は、単に代表的なものである。
特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の各種環および環系は、いずれも、安定な化合物が生じるのであれば、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、当該環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも明らかである。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子、３もしくは４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子および４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。別の例として、「１から４個の置換基」で置換されていても良いと記載されているアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基、で置換されたアリールまたはヘテロアリールを包含するものである。
任意の構成中にまたは式（Ｉ）の中にまたは本発明の化合物を表しおよび記載する任意の他の式の中に、いずれかの可変要素（例えば、ＸＡまたはＸＢ）が２以上ある場合、各場合におけるそれの定義は他の全ての場合におけるそれの定義から独立している。さらにまた、置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）の中の任意の原子での指定された置換基による置換は、そのような環における置換が化学的に許容され、かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本発明の化合物はキラル中心を含んでおり、そして、置換基および置換基パターンの選択の結果として、別のキラル中心を含む可能性があり、従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在し得るか、個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在し得る。これらの化合物の全ての異性体型は、個別であるか混合物であるかを問わず、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物において置換基および置換基パターンによって互変異体（例えば、ケト−エノール互変異体）の存在が提供される範囲で、これらの化合物の全ての互変異型は、個別に存在しているか、混合物で存在するかを問わず、本発明の範囲内にある。ヘテロ芳香環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在している化合物、互変異性ケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在している化合物およびケト型とエノール型が両方とも存在している化合物を包含することは明らかである。
「安定な」化合物は、調製および単離が可能で、かつ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与または予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造および特性が本質的に変化しないでいるかまたは本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉによって包含される安定な化合物に限定される。
本発明の方法には、ＨＩＶプロテアーゼ（例えば、野生型ＨＩＶ−１および／またはその突然変異体株）の阻害での、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療での、そして結果として起こるＡＩＤＳなどの病的症状の予防もしくは治療またはその発症もしくは進行の遅延での、本発明の化合物の使用が関与する。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症もしくは進行の遅延、またはＨＩＶによる感染の治療もしくは予防は、限定するものではないが、広範囲のＨＩＶ感染症状：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、症候性および無症候性の両方、ならびにＨＩＶへの実際の曝露もしくは可能な曝露の治療（これらに限定されるものではない）を含むものと定義される。例えば、本発明は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の突き刺しまたは手術中における患者血液への曝露などの手段によって、過去にＨＩＶへの曝露した疑いがある後のＨＩＶによる感染を治療するのに用いることができる。
本化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。適切な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられる化合物が酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を有するとき、その適切な医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと共に形成される塩が含まれる。
式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に化合物を与えることを意味する。化合物が１種以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウィルス剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ、本化合物と他の作用剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、または個別に投与することもできる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分を含む生成物、ならびに指定の成分を合わせることによって得られる任意の生成物を包含することが意図される。
「医薬として許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象者」という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床関係者に求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬作用剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、治療される疾患または症状の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防される疾患または症状の症候の可能性を低下させるための「予防有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、ＨＩＶプロテアーゼ（その野生型および／または変異株）を阻害し、それによって求められる応答を誘出するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与されるとき、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態（すなわち非塩形態）に関するものである。
本発明の方法（例えば、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延）において、場合により塩の形態である式Ｉの化合物は、活性作用剤とその作用剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
例えば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と医薬として許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、次の経路の１以上：経口、非経口（皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与することができる。経口投与に適した液体調剤（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤など）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（例えば、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、代表的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って製造することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の製造に用いるのに適した方法、およびその組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５に記載されている。
式Ｉの化合物は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。１つの用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の具体的な患者に対する特定の用量レベルおよび投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、具体的な症状の重度、ならびに治療を受ける受容者を含む様々な要因によって決まる。
上述のとおり、本発明はさらに、１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用に関する。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素、プロテアーゼまたはＨＩＶ複製もしくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に直接または間接的に有効な任意の作用剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染、またはＡＩＤＳ、および／またはそれに起因する、もしくはそれに伴う疾患もしくは症状の治療、予防、またはその発症もしくは進行の遅延に有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後のいずれの段階であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０における表に開示のものなどの、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンから選択される有効量の１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば、下記の表Ａに記載するものが含まれる。
表Ａ−ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療するための抗ウィルス剤
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに挙げた、および／またはＷＯ０１/３８３３２およびＷＯ０２/３０９３０中の上記参照の表に挙げたＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤および他の作用剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）もしくは第５９版（２００５）に記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
本発明の化合物はまた、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準備および実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素変異体の単離に有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、他の抗ウィルス剤のＨＩＶプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的のために使用される市販製品である。
式Ｉの化合物において、原子は、それらの自然な同位体存在比を示すことができ、または１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界に主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変種を含む。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主な水素同位体である。重水素の濃縮によって、イン・ビボでの半減期の増大もしくは必要とされる用量の低減など、ある種の治療上の利点を与えることができ、または生体サンプルの特性決定の標準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉの同位体濃縮化合物は、当業者に周知の通常の技法によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を用いて、本明細書の図式および実施例に記載のものに類似の方法によって、過度の実験を伴わずに製造することができる。
本明細書で使用される略称には次のものがある。すなわち、Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（またはＢｏｃ）＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ２Ｏ＝炭酸ジ−ｔ−ブチル；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＢＳ＝コーリー・バクシ・柴田キラルオキサザボロリジン介在ケトン還元；Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン；ＤＣＡＤ＝ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｇ−２Ｇ＝グラブス触媒、第２世代；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＳＵ＝ヒドロキシコハク酸イミド；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＯＣ＝メトキシカルボニル；Ｍｓ＝メシルまたはメタンスルホニル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；ＲＣＭ＝閉環メタセシス；Ｐｉｖ＝ピバロイル；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＰｙＢｒＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム；ＳＣＸ＝強カチオン交換樹脂；ＳＴＰ＝標準温度および圧力（すなわち、２５℃および１気圧）；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル；ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロライド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＡＦ＝フッ化テトラメチルアンモニウム；ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン；ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に知られているが、あまり詳細には述べられていない変形形態を使用することも可能である。さらに、下記の反応図式および実施例を考慮して、本発明の化合物を製造するための他の方法も当業者には容易に明らかであろう。別段の断りがない限り、すべての可変要素は、上記で定義の通りである。「Ａｒ」という用語が下記図式の幾つかにおいて見られるが、これは、１以上のＸＡで置換されていても良いフェニルを指す。下記の実施例において、価数を完成するのに必要な水素原子なしに窒素原子が描かれている場合、反するものが具体的に描かれていない限りにおいて、それらの窒素原子には存在するものと仮定される。
中間体１
モルホリン中間体（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）の合成
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例１
（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸
Figure 2015527403
段階１：メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナートの製造
ＭｅＯＨ中、（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロライド（１当量）（１．３Ｍ）に、０℃で、トリエチルアミン（１当量）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ベンズアルデヒド（１当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、反応混合物にＮａＢＨ４（１．５当量）を少量ずつ３０分かけて加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃの１：１混合物に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階２：メチルＮ−ベンジル−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−セリナートの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中、メチルＮ−ベンジル−Ｄ−セリナート（１当量）に、室温で、トリエチルアミン（１当量）およびＤＭＡＰ（０．０５当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＳ−Ｃｌ（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階３：（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ中、メチルＮ−ベンジル−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−セリナート（１当量）（０．４Ｍ）に、室温で、２Ｍ ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（１．２当量）およびＭｅＯＨ（１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階４：［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メタノールの製造
トルエン中、（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−オール（１当量）（０．３Ｍ）に、室温で、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（１．３当量）を加え、過塩素酸リチウム（１．３当量）を２時間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ナトリウムメトキシド（２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液、２．５当量）を加えた。反応混合物にＭｅＯＨを加えて、溶媒として４：１比のトルエン：ＭｅＯＨを得た。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階５：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＥｔＯＨ中、エチル［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メタノール（１当量）（０．４Ｍ）に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２当量）、トリエチルアミン（１当量）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２当量）を加えた。反応液を脱気し、パール装置において約４５ｐｓｉ（０．３１ＭＰａ）のＨ２下に１６時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階６：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
オキザリルクロライド（２当量）のＤＣＭ中の撹拌溶液（０．３Ｍ）に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（５当量）のＤＣＭ中溶液（０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（０．２Ｍ）を滴下し、−４０℃で１．５時間撹拌した。それを−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（７当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、反応混合物を、３０分間で室温まで昇温させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階７：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＤＭＥ中、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（０．２Ｍ）に、室温で、（２−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１．１当量）、炭酸カリウム（２当量）および１８−Ｃ−６（０．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製し、所望の化合物を得た。
段階８：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２，２，２−トリフルオロエタノール中、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（Ｅ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（０．４Ｍ）に、室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２当量）を加えた。反応液を脱気し、１気圧のＨ２下で２４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
段階９：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＤＭＦ中、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（０．１５Ｍ）に、室温で、Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．４当量）および２，６−ルチジン（３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階１０：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＴＨＦ中、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）に、室温で、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階１１：（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸の製造
ＤＭＦ中、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（０．１Ｍ）に、室温で、ＰＤＣ（１０当量）および４Åモレキュラーシーブス（１ｇ／ｍｍｏｌ基質）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト層をＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をそのまま次の段階に用いた。
段階１２：（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸の製造
（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸のジオキサン中溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加え、ＬＣ／ＭＳによって完了するまで（８時間）反応液を撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ。Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝５３２．３。
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸（実施例１、段階１１）（１当量）、ベンジルアミン（１．２当量）および２，６−ルチジン（２当量）のＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の撹拌溶液混合物に、ＨＡＴＵ（１．４当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、勾配１０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階２：Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ１：１混合物中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行う、ｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６２１．２。
実施例２の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（３から１１）を、（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸（実施例１、段階１１）から合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例１０
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）− β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）（実施例１、段階１１）（１当量）、ベンゼンスルホンアミド（１．３当量）およびＤＭＡＰ（１．５当量）のＤＣＭ（０．０６Ｍ）中の撹拌混合物に、ＥＤＣ（１．５当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを実施例２の段階２に記載の手順に従ってＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６７１．７。
実施例１１
メチル［（１Ｓ）−２−［（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノカルボニル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カーバメート
Figure 2015527403
段階１：メチル［（１Ｓ）−２−［（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノカルボニル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カーバメートの製造
実施例２に記載の手順に従うことにより、適切な試薬を用いることで、メチル［（１Ｓ）−２−［（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノカルボニル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カーバメートを、（３Ｓ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸から製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝５３１．４０。
Figure 2015527403
実施例１２
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、段階１０）（１当量）およびＣＤＩ（２．０５当量）の混合物を無水ピリジン（０．０４Ｍ）に溶かし、得られた溶液を、Ｎ２下、室温で５時間、次に４９℃で０．５時間撹拌し、次に、ニート状の２−フルオロベンジルアミン（６当量）を加え、得られた混合物を同じ温度でさらに１２時間撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０％から５％ＭｅＯＨ勾配溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階２：Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、ＴＦＡ塩を、濃縮後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６６９．３。
実施例１の段階７から１０および実施例１２からの段階１と２に記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（１３から３１）を、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、段階６）から合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例３２
Ｎ−（３−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−エチニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および３−ブロモピリジン−２−アミン（１．４当量）のアセトニトリル（０．１Ｍ）およびトリエチルアミン（２５当量）中溶液に、窒素を１０分間流した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．２当量）を加え、混合物に窒素を再度１０分間流した。反応混合物を、暗所にて６０℃で２時間撹拌した。それを濃縮乾固させ、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階２：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノピリジン−３−イル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）（０．４Ｍ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール中、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を加えた。反応液を脱気し、１気圧のＨ２下に２４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
段階３：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＤＭＦ中、Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．１当量）（０．１５Ｍ）に、室温で、ＨＡＴＵ（１．４当量）および２，６−ルチジン（３当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノピリジン−３−イル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。あるいは、比較的反応性の低いアミンが関与するカップリングを容易にするために溶媒としてＤＭＦをピリジンに代えることが可能であろう。
段階４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＴＨＦ中、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）に、室温で、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階５：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびＣＤＩ（２．０５当量）の混合物を無水ピリジンに溶かし（０．０４Ｍ）、得られた溶液を、Ｎ２下、室温で５時間、次に４９℃で０．５時間撹拌し、次に、ニート状の４−フルオロベンジルアミン（６当量）を加え、得られた混合物を同じ温度で１２時間さらに撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階６：Ｎ−（３−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物中、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下で濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６７０．１。
実施例８１の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（３３から３９）を、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−エチニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例４０
Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−ホルミル−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
オキザリルクロライド（５当量）のＤＣＭ（０．３Ｍ）中の撹拌溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１０当量）のＤＣＭ中溶液（０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１８５、段階１０）（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（０．２Ｍ）を滴下し、−４０℃で１．５時間撹拌した。それを−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（１０当量））を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、反応混合物を３０分間で室温に昇温させた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−５−ホルミル−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＭｅＯＨ中溶液（０．０５Ｍ）に、ベンジルアミン（７当量）、硫酸マグネシウム（１．２当量）および酢酸（７当量）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（２．３当量）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階３：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール中溶液（０．１７Ｍ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３３当量）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下に１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、そのまま次の段階に用いた。
段階４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ中溶液（０．１Ｍ）に、フェニルイソシアネート（２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し，濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、勾配１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階５：Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ１：１混合物中、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、室温で、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６３６．２。
実施例４０の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（４１から４３）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
実施例４４
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中溶液に、ピリジン（３当量）およびベンゼンスルホニルクロライド（１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、勾配１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階２：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ１：１混合物中、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６５７．４。
実施例４４の製造について記載の手順に従い、適切な試薬および求電子剤を用いることで、下記の実施例（４５から５１）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例５２
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）− β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）、安息香酸（１．２当量）および２，６−ルチジン（２当量）のＤＭＦ中の撹拌溶液混合物（０．０５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．４当量）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、勾配１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を得た。
段階２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ１：１混合物中、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。別法として、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６２１．４。
実施例５２の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（５３から６０）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例６１
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
実施例２段階２に記載の手順を用い、Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝５１８．２。
実施例６２
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルファニル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルファニル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）およびチオフェノール（１．５当量）のトルエン中の撹拌混合物（０．０４Ｍ）に、シアノメチレントリブチルホスホラン（２当量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（フェニルスルファニル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを次に実施例２段階２に記載の手順に従ってＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６１０．２。
実施例６３
Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
実施例６２段階１に記載の手順を用い、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−｛２−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝５９４．２。
実施例６４
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（０．４Ｍ）に、硫酸銅（ＩＩ）（０．０２当量）および重炭酸ナトリウム（１当量）を水溶液（ＮａＨＣＯ３／ＣｕＳＯ４）（１Ｍ）として加えた。その混合物に、トリフリックアジド（３．６５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（０．４Ｍ）として加えた。不均一混合物を、メタノールを加えることで均質化し、反応液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって完了した時点で、溶媒留去し、留去残留物をそのまま次の段階に用いた。
段階２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のテトラヒドロフラン中溶液（０．０３３Ｍ）に、フェニルアセチレン（３．９当量）およびヒューニッヒ塩基（５当量）を加えた。次に、反応混合物に窒素を５分間吹き込み、それを封管に入れた。ヨウ化銅（Ｉ）（１．５当量）を反応混合物に加え、１６時間７０℃に昇温させた。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、留去残留物を、勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製した。
段階３：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
実施例２段階２に記載の手順に従って、Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造して、標題化合物を得た。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６４５．３。
実施例６５
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
実施例６４段階２および３に記載の手順に従うことにより、適切な試薬を用いることで、Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６４１．２。
実施例６６
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１当量）のテトラヒドロフラン中溶液（０．０３Ｍ）に、ＴＢＡＦ（２．７当量）を加えた。反応混合物を１６時間で５０℃に加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。留去残留物を、勾配０％から３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝５６９．２。
実施例６７
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−［（２−｛２−［（２Ｒ、５Ｒ）−５−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カーバメート
Figure 2015527403
段階１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１Ｚ）−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
トリフェニル（２−フェニルエチル）ホスホニウムヨージドホスホニウム塩（２．５当量）のＴＨＦ中の冷却（０℃）懸濁液（０．１Ｍ）に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３当量）のＴＨＦ中溶液を滴下した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。（２Ｒ，５Ｓ）−５−ホルミル−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ中溶液（１Ｍ）を滴下した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、次に３０分間で室温まで昇温させ、水で反応停止し、有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得た。
段階２：メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−［（２−｛２−［（２Ｒ、５Ｒ）−５−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カーバメートの製造
実施例１段階７および１２に記載の手順に従うことにより、適切な試薬を用いることで、メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−［（２−｛２−［（２Ｒ、５Ｒ）−５−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カーバメートを、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１Ｚ）−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６０６．３。
実施例６８
ジメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−モルホリン−２，５−ジイルビス｛エタン−２，１−ジイルベンゼン−２，１−ジイルイミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３，３−ジフェニルプロパン−１，２−ジイル］｝］ビスカーバメート
Figure 2015527403
段階１．（２Ｒ，５Ｒ）−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝−５−［２−（２−ニトロフェニル）ビニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド・１水和物（１．４当量）、炭酸カリウム（２．０当量）および１８−クラウン−６（０．１当量）をＤＭＥ中で合わせた（アルデヒドに対して０．１６Ｍ）。混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｒ，５Ｓ）−５−ホルミル−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）をＤＭＥに溶かし（０．１６Ｍ）、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃで濾過し、濃縮した。０％から１００％の酢酸エチルおよびヘキサンの溶媒勾配を用いる自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した。
段階２．（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝−５−［２−（２−ニトロフェニル）ビニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）を、パール振盪器容器中、ＥｔＯＨ（０．０７Ｍ）に溶かした。パラジウム／炭素（１２重量％）を加えた。反応混合物に窒素を流し、次に振盪しながら約４５ｐｓｉ（０．３１ＭＰａ）水素下に１８時間置いた。粗混合物に窒素を流し、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃで濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
段階３．（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパン酸（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．４当量）および２，６−ルチジン（２．０当量）を、ＤＭＦ中で合わせた（アニリンに対して０．２Ｍ）。（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）をＤＭＦに溶かし（０．１１Ｍ）、反応混合物に加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、ブライン、１０％塩化リチウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５％から６０％の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いる自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて、粗生成物を精製した。
段階４．ジメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−モルホリン−２，５−ジイルビス｛エタン−２，１−ジイルベンゼン−２，１−ジイルイミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３，３−ジフェニルプロパン−１，２−ジイル］｝］ビスカーバメートの製造
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ１：１混合物中、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで２回共留去し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。或いは、濃縮後、ＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いる自動ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、所望の化合物を得ることができよう。或いは、遊離塩基を、最初に非塩基性不純物を除去するためにＭｅＯＨで溶出し、次に遊離塩基を溶出させるために１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで溶出を行うｐＴＳＡ−ＳｉＯ２製のＳＣＸ ＳＰＥカートリッジでの濾過によって精製し、減圧下に濃縮した後に所望の化合物を得ることができよう。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝８８８．４。
実施例６８の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（６９から７２）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例７３
Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２中、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）（０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（３当量）およびフェニルメタンスルホニルクロライド（１．５当量）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いる自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製して、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを実施例１段階１２に記載の手順に従うことでＴＦＡで処理して、標題化合物を得た。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝７６１．２。
実施例７３の製造について記載の手順に従い、適切な試薬を用いることで、下記の実施例（７４から７７）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成した。
Figure 2015527403
実施例７８
Ｎ−（２−｛２−フルオロ−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（Ｚ）−２−（２−ニトロフェニル）エテニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ中溶液（０．１４Ｍ）に、調製したばかりのトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（２．７当量）の水溶液（０．３７Ｍ）を加え、室温で３６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応停止し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。黄色泡状物を２：１ ＴＨＦ：２−プロパノールに溶かし（０．１Ｍ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．２３当量）で処理し、室温で６０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、希釈し（ＤＣＭ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
段階２．（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
中間体（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびイミダゾール（３．２当量）の無水ＤＭＦ中溶液（０．４３Ｍ）をニート状のＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１．１当量）で処理し、最終溶液を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭおよびヘプタン（過剰）で希釈し、濃縮した。残留物を、勾配１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
段階３．（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［１−フルオロ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
アルコール（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の無水ＤＣＭ中溶液（０．１１Ｍ）を、０℃でＮ２雰囲気下に撹拌し、ニート状のＤＡＳＴ（またはいずれか他の好適なトリフルオロスルファニルアミン、１７当量）で処理し、得られた暗色溶液をさらに同じ温度で２時間撹拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１００％ＤＣＭで溶出を行う自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
段階４．（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノフェニル）−１−フルオロエチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
中間体（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［１−フルオロ−２−（２−ニトロフェニル）エチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の５：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中溶液（０．００２Ｍ）を＋５９℃に昇温させ、固体の鉄（２２３当量）で処理した。混合物をさらに同じ温度で４５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。明黄色油状物。
段階５．Ｎ−（２−｛２−フルオロ−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの製造
実施例３２段階３から６に記載の手順に従うことで、Ｎ−（２−｛２−フルオロ−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノフェニル）−１−フルオロエチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
Ｍ＋１、＋ＥＳＩ＝６８７．２。
実施例７９
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド・３塩酸塩
Figure 2015527403
段階１：Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2015527403
３−アミノ−５−フルオロピリジン（１３．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．２ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ピバロイルクロライド（１８．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度に昇温させ、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（２２．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率９７％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．３５（ＭＨ＋）、ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階２：Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2015527403
Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１１．５４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２７ｍＬ）中溶液に、内部温度が−７０℃より高くならないようにしながら、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（３０．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）のヘキサン中溶液を−７８℃で１時間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。内部温度が−７０℃以下に保たれるように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（１９．４０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られた反応液を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で水によって反応停止し、環境温度に昇温させた。ヨウ素の色が消失するまで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（８．２１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．２６（ＭＨ＋）、ＬＣＭＳにより純度１００％。
段階３：５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミン
Figure 2015527403
Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８．４６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液中で２時間加熱還流した。塩基性となるまで注意深く水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）で反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（５．１６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１８（ＭＨ＋）、ＬＣＭＳにより純度９０％。
段階４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
無水ＭｅＯＨ（２１６ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、段階６）（７．７８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）に、環境温度で、（１−ジアゾ−２−オキシプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．９０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出を行うシリカゲル（７５０ｇ）での精製によって、標題化合物（４．６０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
段階５：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチニル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（１．８４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３８０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．３ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１４７ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間加熱した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出を行うシリカゲル（３３０ｇ）での精製によって、標題化合物（２．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、収率４２％）を粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．４５（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度６８％。残りは未反応の５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンであり、混合物として次の反応に用いた。
段階６：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
酸化白金（ＩＶ）（０．５３６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を窒素脱気したトリフルオロエタノールに懸濁させた。（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチニル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）（６８％純度）を窒素脱気したトリフルオロエタノール（９４ｍＬ）に溶かし、酸化白金の懸濁液に加えた。反応液をパール装置において約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）水素で２４時間振盪した。反応液を窒素で脱気し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（３３０ｇ）での精製によって、標題化合物（１．５２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．５１（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階７：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン［Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ， Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃ． Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． ２００９， １３， ９００−９０６］（２．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（２８ｍＬ）中溶液に、−１５℃で、ＰＯＣｌ３（０．５７９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、次に０℃に昇温させ、３時間撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次にブラインで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、褐色粘稠油状物を得た。得られた油状物をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加え、反応液を環境温度で終夜撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。０％から１００％のＣＨＣｌ３から７０：２０：１０ ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの勾配溶出を行うシリカゲル（３３０ｇ）での精製によって、標題化合物（２．０７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１５．４８（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階８：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．４２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２１ｍＬ）中、６０℃で、３０分間加熱した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３．２９ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２４時間加熱した。追加量の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．６５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃でさらに２４時間加熱した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液と次にブラインで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（２２０ｇ）での精製によって、標題化合物（１．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４０．４６（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階９：４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド・３塩酸塩
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中溶液に、環境温度で４Ｍ ＨＣｌ（３．５４ｍＬ、１４．１７ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加え、反応液を４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物にエーテルを加えた。標題化合物を白色固体として濾過した（１．００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率９４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４０．４０（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
実施例８０
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド・２塩酸塩
Figure 2015527403
段階１：（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド
Figure 2015527403
２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４４５ｍＬ）中溶液（窒素で脱気）に、トリフェニルホスフィン（３１．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１０分間撹拌し、２時間で８５℃に加熱した。減圧下に溶媒を留去して、標題化合物（５９．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階２：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）エテニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド、１８−クラウン−６（０．３８８ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中、環境温度で１０分間撹拌して、深紫色溶液を得た。ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、段階６）（５．２８ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を加え、深紫色溶液を終夜撹拌して、明褐色懸濁液を得た。反応液をセライトで濾過し、エーテルで洗い、減圧下に濃縮した。０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を行うシリカゲル（３３０ｇ）での精製によって、標題化合物（６．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を粘稠ガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．５（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳはＥおよびＺオレフィンの混合物を示している。
段階３：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
窒素脱気したパールマン触媒（１．８１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（合計トリフルオロエタノール（５２ｍＬ））中懸濁液に、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）エテニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール中溶液を加えた。反応液を、パール装置にて約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）水素圧で２４時間振盪した。反応液を窒素で脱気し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、溶媒を減圧下に除去した。０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（３３０ｇ）での精製によって、標題化合物（４．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．６（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階４：４−モルホリンカルボン酸、２−［２−［２−［［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−６−フルオロフェニル］エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−、１，１−ジメチルエチルエステル、（２Ｒ，５Ｒ）−
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のピリジン（５３ｍＬ）中溶液に、−１５℃で、ＰＯＣｌ３（１．０９４ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌し、０℃に昇温させ、１．５時間撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（飽和）で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒を留去して、粘稠褐色油状物を得た。得られた油状物をＴＨＦ（５３ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦの溶液（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で４時間撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（７５０ｇ）での精製によって、標題化合物（４．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１４．６（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階５：（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
４−モルホリンカルボン酸、２−［２−［２−［［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−６−フルオロフェニル］エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−、１，１−ジメチルエチルエステル、（２Ｒ，５Ｒ）−（７．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中、６０℃で３０分間加熱し、次に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２３．６ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２０時間加熱した。追加量の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７．８６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２４時間加熱した。ＫＨ２ＰＯ４水溶液と次にブラインで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を行うシリカゲル（７５０ｇ）での精製によって、標題化合物（７．４６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８３９．６（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
段階６：４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド・２塩酸塩
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［２−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８９ｍＬ）中溶液に、０℃で、４Ｍ ＨＣｌ（４４．５ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加え、反応液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物にエーテルを加えて、白色沈澱を得た。その沈澱をエーテル（３回）で粉砕し、残った白色固体を高真空乾燥して、標題化合物（５．８４ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３９．５（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳによる純度１００％。
実施例８１
（（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−（３−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−イル）メチル（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４９、段階７）（６７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ピリジン（２２．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。この溶液を０．５ｍＬ（０．０２１ｍｍｏｌ）ずつ、それぞれ異なったアミン（０．０４２ｍｍｏｌ）（その中に、（６−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンがある）の入った４５個の２ドラム型サンプルバイアルに分配した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒をＮ２ガス流下に除去した。残留物を４Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間撹拌した。溶媒をＮ２ガス流下に除去し、残留物をＤＭＳＯで希釈し、質量基準（ｍａｓｓ−ｇｕｉｄｅｄ）逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）６８３．２３５３（Ｍ＋Ｈ）実測値、６８３．２３５５必要値。
実施例８２
（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−６−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−３−イル）メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
水素化ナトリウム（０．２５７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）（ヘキサンで予め洗浄）のＤＭＦ（１５．３０ｍＬ）中の０℃の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、段階５）（１．６６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、ＤＭＦ ０．５ｍＬ中の１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．４９４ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、最終溶液を室温までゆっくり昇温させ、１時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳによって反応が完結していた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで内容物を反応停止し、水とＥｔＯＡｃとの間で抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ）での精製によって、標題化合物（１．６８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．１１（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。
段階２：（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１．１９ｍＬ）に溶かし、この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７１４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。水素充填した風船を取り付け、内容物について排気とＨ２再充填を数回行った。室温で４時間撹拌した。この時点でＬＣ／ＭＳによって反応が完了していた。固体をセライト層で濾過し、酢酸エチルおよびエタノールで洗浄した。内容物を濃縮し、０％から９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（４０ｇ）で精製して、標題化合物（１．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．１４（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）；ＬＣ／ＭＳによる純度１００％。
段階３：（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４３３ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）のピリジン（５．７４ｍＬ）中溶液に、−１５℃で、オキシ塩化リン（Ｖ）（１１８μＬ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、０℃に昇温させ、さらに１．５時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳでは、ピリジンおよび所望の生成物のみが示されている。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物（９７７ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３０．５１（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。ＬＣ／ＭＳによる純度９４％。取得物を、そのまま次の段階に用いた。
段階４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７７ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８９ｍＬ）中溶液に、室温で、１Ｍ ＴＢＡＦ（１７６６μＬ、１．７６６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦを加え、反応液を、反応が完結するまで（６時間）室温で撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を、０％から１００％の［７：２：１ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合液］／ＣＨＣｌ３の勾配溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ）で精製して、標題化合物（４３９ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．４（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）；ＬＣ／ＭＳによる純度９６％。
段階６：（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−［（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
ピリジン（４．８９ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１５９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を３０分間で６０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳで所望の中間体の生成が示されている。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１１５３μＬ、１４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜（１８時間）加熱した。翌朝、ＬＣＭＳで変換完了が示されている。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、１０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行うシリカゲル（１２０ｇ）で精製して、標題化合物（３１０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４１．４（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ／ＭＳによる純度９８％。
段階７：（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−６−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−３−イル）メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−［（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．６９ｍＬ）中溶液に、室温で、４Ｍ ＨＣｌ（９２２μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加え、ＬＣ／ＭＳによって完了するまで（８時間）反応液を撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物にエーテルを加えた。所望の生成物を濾過して、標題化合物（２５３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．４（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ／ＭＳによる純度１００％。
実施例８３
２Ｓ−アミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（カルボアルデヒド）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
ＤＭＳＯ（０．２２６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．１８ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、オキザリルクロライド（０．２６１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にそれに、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（実施例７９、段階７）（１．５２ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、トリエチルアミン（１．１８６ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間かけて０℃に昇温させ、ブラインで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（ベンジルアミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
前段階からの生成物（１．５１６ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０．６４ｍＬ）中溶液に、環境温度で、ベンジルアミン（０．２５６ｍＬ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１０分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．９０２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１時間撹拌し、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、標題化合物をベージュ固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８分、Ｍ＋Ｈ＝８０４．３（３．７５分勾配）。
段階３．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（アミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
前段階からの生成物（１．１２ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３．９３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２気流を５分間吹き込んだ。水酸化パラジウム／炭素（０．９７８ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、環境温度で７時間にわたりＨ２風船で水素化した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、濾液を濃縮して、標題化合物をベージュ固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８５分、Ｍ＋Ｈ＝７１４．２（３．７５分勾配）。
段階４．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノメチル）−モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
前段階からの生成物（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のピリジン（２８０μＬ）中溶液に、環境温度でＣＤＩ（１８．１７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間で６５℃に加熱した。ＬＣＭＳにより、アシルイミダゾールが生成していた。得られた溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（４０．３μＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、濃縮した。粗生成物を、１２ｇシリカゲルカラムでのｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（１５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５６分、Ｍ＋Ｈ＝８４０．３（３．７５分勾配）。
段階５．（２Ｓ）−アミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
前段階からの生成物（３３．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７９５μＬ）中溶液を、０℃で、ＨＣｌガスで２分間かけて飽和させた。混合物を環境温度に昇温させ、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物のＨＣｌ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１２分、Ｍ＋Ｈ＝６４０．１（３．７５分勾配）。
実施例８３について使用した手順を用いて、下記の化合物を製造することができよう。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
実施例８９
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階４）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環境温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３中０％から１０％ＭｅＯＨ勾配溶出を用いる８０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行って、生成物を油状物として得た。
段階２．（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３時間撹拌した。トリフルオロエチルアミン（４．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、５０℃で２４時間加熱した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる４０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒除去して固体を得た。
段階３．（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を、窒素ガスで２分間パージした。その溶液に、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．４７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃の油浴で３時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を除去し、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、３０分かけてＣＨＣｌ３中０％から７％ＭｅＯＨ勾配で溶出を行う３３０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０８分、Ｍ＋Ｈ＝４７７（２分勾配）。
段階４．（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、窒素ガスで２分間パージした。その溶液に、ＰｔＯ２（７００ｍｇ）を加え、混合物を、約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）の水素下に４８時間にわたりパール装置で振盪した。ＬＣＭＳ分析により、アルキンのアルケンへの変換が示された。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ ３０ｍＬに溶かした。溶液を窒素ガスで２分間パージした。その溶液に、１０％パラジウム／炭素（７００ｍｇ）を加え、混合物を、約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）の水素ガス下に４８時間にわたってパール装置で振盪した。ＬＣＭＳにより、アルケンの所望の生成物への部分的変換が示された。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ ３０ｍＬに溶かした。溶液を窒素ガスで２分間パージした。その溶液に、１０％パラジウム／炭素（７００ｍｇ）を加え、混合物を、約５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）の水素ガス下に４８時間にわたりパール装置で振盪した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への変換が完了したことが示された。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９８分、Ｍ＋Ｈ＝４８１（２分勾配）。
段階５．（４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
３，５−ジフルオロ桂皮酸（６．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中スラリーに、塩化チオニル（６．２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に５時間加熱還流し、その時点で全ての固体が溶解していた。溶媒を減圧下に除去して、酸塩化物を固体として得た。（４Ｒ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却した。この撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ ヘキサン中溶液１３．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を１０分間の期間をかけて滴下した。この溶液に、酸塩化物のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を氷水浴中にて０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：Ａ（Ａ＝１：１ヘキサン：ＣＨＣｌ３）の勾配溶出を用いる３３０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。
段階６．（４Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液２９ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトニトリル浴で−４０℃に冷却した。その撹拌溶液に、（４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、冷却浴を除去し、撹拌混合物を環境温度に昇温させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：Ａ（Ａ＝１：１ヘキサン：ＣＨＣｌ３）の勾配溶出を用いる３３０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。
段階７．（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
（４Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。その溶液に、過酸化水素（３０％水溶液７．０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．８３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、亜硫酸ナトリウム（８．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を加え、次に、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液１７０ｍＬ（８６ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌混合物を環境温度に昇温させ、ほとんどのＴＨＦを減圧下に除去した。水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出して、キラル補助剤を除去した。水層を、６Ｎ ＨＣｌを加えることでｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。
段階８．（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）−モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）中溶液を、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却した。その撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から７０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる１２ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４１分、Ｍ＋Ｈ＝７４３（２分勾配）。
段階９．（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
３Ｓ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（４３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン０．５ｍＬに溶かした。溶液を環境温度で３０分間撹拌し、溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去して、標題化合物のＨＣｌ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０８分、Ｍ＋Ｈ＝６４３（２分勾配）、高分解能ＭＳ計算値６４３．２１５０、実測値６４３．２１３６。
実施例９０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階１．（４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例８９、段階７）（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して、酸塩化物をガム状物として得た。（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却した。その撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液４．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５分間の期間をかけて滴下した。この溶液に、酸塩化物のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下した。得られた溶液を氷水浴にて０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：Ａ（Ａ＝１：１ヘキサン：ＣＨＣｌ３）の勾配溶出を用いる１２０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。
段階２．（４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
窒素雰囲気下に、ＴＨＦ １０ｍＬをドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、その撹拌溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。（４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）ＴＨＦ中溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、カニューレを介して前記冷ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌しながら、トリシルアジド（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。固体が溶解し、冷溶液を２分間撹拌した。その冷溶液に、ＨＯＡｃ（２．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）および固体の酢酸テトラメチルアンモニウム（４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から４０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる１２０ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して固体を得た。
段階３．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
（４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。その撹拌溶液に、過酸化水素（３０％水溶液２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（３．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液、次に、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液６７ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。撹拌混合物を環境温度に昇温させ、ほとんどのＴＨＦを減圧下に除去した。水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出してキラル補助剤を除去した。水層を、６Ｎ ＨＣｌを加えることでｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。
段階４．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８９、段階４）（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液を、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却した。その撹拌溶液にＰＯＣｌ３（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から８０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる１２ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．４８分、Ｍ＋Ｈ＝７８４（２分勾配）。
段階５．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、窒素ガスで１分間パージした。その溶液に、１０％パラジウム／炭素（１８ｍｇ）を加え、混合物を１気圧の水素ガス下に４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２０分間、Ｍ＋Ｈ＝７５８（２分勾配）。
段階６．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン０．５ｍＬに溶かした。溶液を環境温度で４５分間撹拌し、溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去して、標題化合物のＨＣｌ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９分、Ｍ＋Ｈ＝６５８（２分勾配）、高分解能ＭＳ計算値６５８．２２５９、実測値６５８．２２５７。
実施例９１
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（実施例９０、段階５）（６４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸メチル（０．０１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯｃの勾配溶出を用いる１２ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去してガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．３８分、Ｍ＋Ｈ＝８１６（２分勾配）。
段階２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１．０ｍＬに溶かした。溶液を環境温度で１時間撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去した。残留物を、水中５％から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配溶出を用いるＣ１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥させて、標題化合物のＴＦＡ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．０８分、Ｍ＋Ｈ＝７１６（２分勾配）、高分解能ＭＳ計算値７１６．２３１４、実測値７１６．２２９５。
実施例９２
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階１．（（４Ｓ）−３−［（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
３−フルオロ桂皮酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中スラリーに、塩化チオニル（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して、酸塩化物を固体として得た。（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却した。その撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を１０分間の期間をかけて滴下した。この冷溶液に、酸塩化物のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を氷水浴にて０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：Ａ（Ａ＝１：１ヘキサン：ＣＨＣｌ３）の勾配溶出を用いる８０ｇシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。
段階２．（４Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（２．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトニトリル浴中で−４０℃に冷却した。その撹拌した冷溶液に、段階１からの生成物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、冷却浴を外し、撹拌混合物を１時間かけて環境温度に昇温させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる８０ｇシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。
段階３．（４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
窒素雰囲気下に、ＴＨＦ ５ｍＬを、ドライアイス−アセトン浴中、−７８℃に冷却し、その撹拌溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。段階２からの生成物（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中で、−７８℃に冷却し、カニューレを介して冷ナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌しながら、トリシルアジド（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。固体が溶解し、冷溶液を２分間撹拌した。その冷溶液に、ＨＯＡｃ（１．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、固体の酢酸テトラメチルアンモニウム（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる８０ｇシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。
段階４．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
段階３からの生成物（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０℃に冷却した。その撹拌溶液に、過酸化水素（３０％水溶液０．７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（０．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液、次に０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（１６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。撹拌混合物を環境温度に昇温させ、ほとんどのＴＨＦを減圧下に除去した。水系混合物をジクロロメタンで２回抽出して、キラル補助剤を除去した。水層を、６Ｎ ＨＣｌを加えることでｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。
段階５．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
実施例９０段階４および５ならびに実施例９１段階２に記載の手順を用い、段階４の生成物から標題化合物を製造して、標題化合物のＴＦＡ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．８８分（２分勾配）；高分解能ＭＳＭ＋Ｈ計算値６４０．２３５３、実測値６２３．２０５０。
実施例９３
Figure 2015527403
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403

実施例９０段階３について記載の手順を用い、標題化合物を、３−クロロ桂皮酸から製造した。
段階２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
実施例９０段階４について記載の手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５１分、Ｍ＋Ｈ＝７８２．５（２分勾配）。
段階３．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
段階２からの生成物（２５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３ｍＬに溶かし、その撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶出を行う１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、濃厚ガム状物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２３分、Ｍ＋Ｈ＝７５６．５（２分勾配）。
段階４．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Figure 2015527403
実施例９１段階２について記載の手順を用い、標題化合物を、段階３の生成物から製造した。標題化合物のＴＦＡ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９６分（２分勾配）；高分解能ＭＳＭ＋Ｈ計算値６５６．２０５８、実測値６５６．２０５３。
実施例９４
（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−クロロ−３−フルオロ桂皮酸および３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
（βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−クロロ桂皮酸およびフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、３−（２−ナフチル）プロペン酸および４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−クロロ桂皮酸および３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（１０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および実施例８９の段階４からの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を氷／アセトン浴で−１０℃に冷却した。その冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０３５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．６。
段階３．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階２からの生成物（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、その溶液に水（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に１２時間加熱還流した。混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を０％から１０％のメタノール：クロロホルムの勾配溶出を行う１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７４．７。
段階４．（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
段階３からの生成物（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を環境温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１２時間真空乾燥して、標題化合物のＨＣｌ塩を固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９５分（２分勾配）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３および実施例９２の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−クロロベンズアルデヒドおよび３−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
（βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３および実施例９２の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロスチリル）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
実施例８０の段階２からの生成物（６．７９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、５分間の期間をかけて１Ｎ ＨＣｌ（４１．０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を環境温度で２時間撹拌した。その溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４１．０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、メタノールを減圧下に除去した。その混合物に、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１００ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．４。
段階３．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−ニトロスチリル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階２からの生成物（５．２ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）およびカルボニル−１，１−ジイミダゾール（８．８２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍＬ）中混合物を、環境温度で１８時間撹拌した。そのスラリーに、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２６．７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で７２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ７５ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、４０分間かけて２０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる８０ｇシリカゲルカラムカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋＝４５２．４６。
段階４．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階３からの生成物（６．９ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（５４ｍＬ）中溶液を、窒素気流で脱気した。その溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．９１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素ガス雰囲気下に約４９ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ）で２０時間振盪した。触媒を窒素下にセライト層で濾過によって除去し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液溶媒を減圧下に除去し、残留物を、４０分間かけて０％から７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２０ｇシリカゲルカラムで精製した。標題化合物を淡黄色油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．５。
段階５．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および段階４からの生成物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を氷／アセトン浴で−１０℃に冷却した。その冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）＋＝６８３。
段階６．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階５からの生成物（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．５０ｍＬ）中溶液を、窒素気流で１０分間脱気した。その溶液に、１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）を加え、混合物を、１気圧の水素ガス雰囲気下に１６時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、水中のＣＨ３ＣＮを用いる１２ｇＣ−８０カラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５７。
段階７．（βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
段階６からの生成物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として１０％から９０％のアセトニトリル／水の勾配を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
（４Ｒ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、６１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２リットル）中溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。その撹拌溶液に、３０分間の期間をかけてｎ−ＢｕＬｉ（３３７ｍＬ、２Ｍシクロヘキサン中溶液、６７５ｍｍｏｌ）を滴下し、次に１５分間かけて２−ブロモアセチルブロマイド（１２３．７ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機抽出液を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色固体として得た。粗生成物を次の段階で直接用いた。
段階２．（Ｒ）−［２−オキソ−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチル］ホスホン酸ジメチル
Figure 2015527403
（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１７５ｇ、６１６ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（８３．３ｇ、６７１ｍｍｏｌ）のトルエン（８７０ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却して、溶媒を減圧下に濃縮して褐色ガム状物を得て、それを１：１ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン（２５０ｍＬ）で粉砕し、褐色固体を得た。その固体を減圧濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄して、生成物（９８．８ｇ）を明褐色固体として得た。
段階３．（Ｒ、Ｅ）−３−（３−（４−クロロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2015527403
（Ｒ）−２−オキソ−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）エチルホスホン酸ジメチル（６０．７ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、氷水浴で０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．９ｇ、２１３．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）を４５分の期間をかけて滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７７．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、２０分間の期間をかけて加え、反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１．５リットル）で希釈した。得られた二層系を環境温度で１０分間撹拌し、層を分離した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％から２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるＳｉＯ２カラムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物（４３．０ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。
段階４．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例８９の段階６および７ならびに実施例９０の段階１から３で提供された手順を用い、標題化合物を、段階３の生成物および１，３−ベンゾジオキソール−５−イルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階５．｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（βＳ）−４−クロロ−β−（キノリン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および４で提供された手順を用い、標題化合物を、実施例１００段階２の生成物、キノリン−４−カルボアルデヒドおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（βＳ）−４−クロロ−β−（キノリン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
（βＲ）−β−（４−シアノフェニル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例８９の段階５から７および実施例９０の段階１から３で提供された手順を用い、標題化合物を、４−シアノ桂皮酸および３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−β−（４−シアノフェニル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
（βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−クロロ桂皮酸および３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４
（βＳ）−β−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３および実施例９２の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−クロロベンズアルデヒドおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および実施例８９の段階４からの生成物（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶かし、撹拌液を氷／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０８。
段階３．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階２からの生成物（８０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン（０．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）＋＝６８２。
段階４．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階３からの生成物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸メチル（０．００６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で６時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる１２ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４０。
段階５．（βＳ）−β−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
段階４からの生成物（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として水中１０％から９０％アセトニトリル勾配を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２および３および実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（実施例１００３、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
（βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（実施例１００４、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
（βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸（実施例１００１、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８
４−クロロ−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（Ｓ）−２−アジド−３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３および実施例９２の段階２から４で提供された手順を用い、手順（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、４−クロロベンズアルデヒドおよび３−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロマイドを用い、標題化合物を、４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．４−クロロ−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
（βＲ）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−β−フェニル−Ｌ−チロシンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−メトキシ−３−クロロ桂皮酸およびフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（１５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および実施例９９の段階４からの生成物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を氷／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。その冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋＝７６４。
段階３．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド）−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階２からの生成物（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン（１．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６７。
段階４．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−６−フルオロフェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階３からの生成物（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸メチル（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で６時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる１２ｇＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２５。
段階５．（βＲ）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−β−フェニル−Ｌ−チロシンアミド
段階４からの生成物（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として水中の１０％から９０％アセトニトリル勾配を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０
（βＳ）−β−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（実施例１０１０、段階１）および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１
（βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−フルオロ桂皮酸および２−トリフルオロメトキシ−フェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２
（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−ピリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、３−（４−ピリジル）プロペン酸および４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−ピリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３および実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３
［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例８９の段階５から７で提供された手順を用い、標題化合物を、４−メチルスルホニル桂皮酸および３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−フルオロ−６−（（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパンアミド）フェネチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および実施例９９の段階４からの生成物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を氷／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。その冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）＋＝６８４。
段階３．［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
段階２からの生成物（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として１０％から９０％のアセトニトリル／水勾配を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３ならびに実施例８９の段階６および７で提供された手順を用い、標題化合物を、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例８９の段階８および９で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例８９の段階５から７で提供された手順を用い、標題化合物を、４−シアノ桂皮酸および３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−５−（（（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および実施例８９の段階４からの生成物（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液を氷／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。冷溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を環境温度に昇温させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配溶出を用いる１２ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物をガム状物として得た。（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）＋＝６５０。
段階３．｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
段階２からの生成物（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相として１０％から９０％のアセトニトリル／水勾配を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６
Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンおよび（２Ｒ、５Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−フルオロフェネチル）−５−（（カルバモイルオキシ）メチル）］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１８、段階２）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７
（βＳ）−Ｎ−［２−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例９２の段階１から４で提供された手順を用い、標題化合物を、４−フルオロ桂皮酸および３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジ−フルオロニトロベンゼン（６．３４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高撹拌しながら１６時間加熱還流した。反応液を環境温度に冷却し、減圧濾過によって固体を除去した。濾液溶媒を濃縮して、油状物を得た。その油状物を、ヘキサン中０％から３０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる１２０ｇＳｉＯ２カラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物（８．０ｇ）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５２分、（Ｍ−ｂｏｃ）＋Ｈ＝４０１（６分勾配）。
段階３．（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階２からの生成物（２．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、９．６ｍＬ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる４０ｇＳｉＯ２カラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物（１．６ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６６分、Ｍ＋Ｈ＝３８７（６分勾配）。
段階４．（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］−２−［（２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階３からの生成物（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）中溶液にカルボニルジイミダゾール（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、封管中６０℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却して、ＮＨ３ガスを溶液に５分間吹き込み、混合物を、封管中６０℃で１６時間加熱した。反応液を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％から７０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる２４ｇＳｉＯ２カラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物（１．４ｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６０分間、Ｍ＋Ｈ＝４３０（６分間勾配）。
段階５．（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−フルオロフェノキシ）メチル］−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階４からの生成物の溶液（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素気流で１０分間脱気した。その脱気溶液に、５％パラジウム／活性炭（４００ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気下、環境温度で１６時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液溶媒を減圧下に除去した。残留物を２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる１２ｇＳｉＯ２カラムで精製して、生成物（７００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４９分、Ｍ＋Ｈ＝４００（６分間勾配）。
段階６．（βＳ）−Ｎ−［２−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および段階５の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８
（βＳ）−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−フルオロ−６−ニトロスチリル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
実施例９９段階２からの（２Ｒ、５Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−フルオロ−６−ニトロスチリル）−５−（ヒドロキシメチル）］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（８．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、封管中６０℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＮＨ３ガスで５分間パージし、封管中６０℃で１６時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いる８０ｇＳｉＯ２カラムで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物（５．５０ｇ）を淡黄色ガム状物として得た。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−フルオロフェネチル）−５−（（カルバモイルオキシ）メチル）］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１からの生成物（５．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に５分間脱気した。その脱気した溶液に、窒素雰囲気下、５％パラジウム／炭素（１．３ｇ）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気下に環境温度で１６時間撹拌した。セライト層での濾過によって触媒を除去し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液溶媒を減圧下に除去して、生成物（４．８０ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３７分、Ｍ＋Ｈ＝３９８（５分間勾配）。
段階３．（βＳ）−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３、ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例１１７、段階１）および段階２からの生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９
Ｎ−［４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例１１８段階１および実施例９０段階６で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階７）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０
（βＳ）−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例１１７、段階１）および実施例１１８の段階２からの生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例８１および実施例９１の段階２について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階７）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールから製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例８１について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階７）および（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンから製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３
４−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例８１について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階７）および（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンから製造した。
実施例１２４
（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例１５０段階４、および（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを用いる実施例１５１、および実施例９１段階２について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例９４、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５
（βＳ）−β−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例１２４について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例９０、段階３）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６
４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例８１および実施例９１の段階２について記載の手順を用い、標題化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７９、段階７）および（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンから製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７
（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３、実施例８９の段階６および７、ならびに実施例９０の段階１から３で提供された手順を用い、標題化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例８９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８
（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（実施例１０３３、段階１）および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９
（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階１から３、実施例８９の段階６および７、ならびに実施例９０の段階１から３で提供された手順を用い、標題化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０
（βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例１２９の段階２で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（実施例１２７、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１
（βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９９の段階４の手順および生成物を用い、実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（実施例１０３５、段階１）から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２
（βＳ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および４で提供された手順を用い、標題化合物を、５−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよび４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３
［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３ならびに実施例８９の段階６および７で提供された手順を用い、標題化合物を、２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシアルデヒドおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例８９の段階８および９で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４
（βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および４で提供された手順を用い、標題化合物を、３−フルオロピリジン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９からの段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５
（βＳ）−３，４−ジフルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および４で提供された手順を用い、標題化合物を、３−フルオロピリジン−５−カルボキシアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−３，４−ジフルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６
（βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
実施例９３の段階２から４で提供された手順を用い、標題化合物を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン酸（実施例１０４０、段階１）および実施例９９の段階４からの生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７
（βＳ）−４−クロロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および４で提供された手順を用い、標題化合物を、３−フルオロピリジン−５−カルボキシアルデヒドおよび４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．（βＳ）−４−クロロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例９３の段階２および３ならびに実施例９１の段階１および２で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン酸
Figure 2015527403
実施例１００の段階３および実施例８９の段階６および７で提供された手順を用い、標題化合物を、３−フルオロピリジン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例８９の段階８および９で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９
［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
Figure 2015527403
段階１．（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2015527403

実施例１００の段階３ならびに実施例８９の段階６および７で提供された手順を用い、標題化合物を、３−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシアルデヒドおよび４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドから製造した。
段階２．［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
実施例８９の段階８および９で提供された手順を用い、標題化合物を、段階１の生成物および実施例９９の段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４０
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１：４−モルホリンカルボン酸、２−［２−［３−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジニル］エチル］−５−［［［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−、１，１−ジメチルエチルエステル、（２Ｒ，５Ｓ）−
Figure 2015527403
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド・３塩酸塩（実施例７９）（１５７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＢｏｃ２Ｏ（５１μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を１２ｇシリカカラムに直接乗せ、０−１００％のＣＨＣｌ３から７０：２０：１０ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの勾配溶出を行って、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
段階２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛２−［３−フルオロ−５−（｛４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2015527403
段階１の生成物（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にクロルギ酸イソブチル（３．７μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を４ｇシリカカラムに直接乗せ、０−１００％のヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配溶出を行って、標題化合物（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
段階３．４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ）を段階２からの生成物（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｍｏｌ）に直接加え、反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、４００ｍｇＰｏｒａｐａｋカートリッジ（ＭｅＯＨ ５ｍＬで前コンディショニングしたもの）に負荷した。カートリッジをＭｅＯＨ １０ｍＬで洗浄し、次に所望の生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ １０ｍＬで溶出した。溶媒を減圧下に除去して、４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９４分、Ｍ＋Ｈ＝７４０．４（４分間勾配）。
実施例１４１
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階２でクロルギ酸トリフルオロエチルを用いる実施例１４０段階１から３について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４２
４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階２で１−メチルシクロプロパンカルボン酸およびＥＤＣを用いて、実施例１４０段階１から３について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３
Ｎ−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 2015527403
３，３，３−トリフルオロプロパン酸を用いて、実施例８５について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４
Ｎ−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 2015527403
３，３，３−トリフルオロプロパン酸を用いて、実施例８７について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５
（βＳ）−β−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−４−フルオロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Figure 2015527403
段階１．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジフルオロフェニル）イミドジカーボネート
Figure 2015527403
２，５−ジフルオロアニリン（０．５６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．３ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．０５３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を、窒素下、７５℃で１時間還流させ、その時点でＬＣ／ＭＳは反応完結を示している。溶媒を留去して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジフルオロフェニル）イミドジカーボネート（１．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を褐色泡状物として得て、次の段階にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ−［ｔ−Ｂｕ］２）。
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジフルオロフェニル）カーバメート
Figure 2015527403
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジフルオロフェニル）イミドジカーボネート（１．４８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶かした。反応液にＴＦＡ（０．４８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１時間撹拌した。この時点でのＬＣ／ＭＳにより、原料が消費されていることが示される。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、３２分間かけて、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ溶出を行うシリカゲルで精製して、標題化合物（７５８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．２（Ｍ＋Ｈ−［ｔ−Ｂｕ］）。
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジフルオロ−２−ヨードフェニル）カーバメート
Figure 2015527403
内部温度が−７０℃以下のままとなるようにしながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジフルオロフェニル）カーバメート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２．１４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中溶液に、−７８℃で２０分間かけてｎＢｕＬｉ（５．６７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。やはり内部温度を−７０℃以下にしながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（３．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られた反応液を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で水によって反応停止し、反応液を室温に昇温させた。ヨウ素の色が消失するまで１０％チオ硫酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗取得物を、２８分間かけて、ヘキサン中の０％から６０％ＥｔＯＡｃ溶出を行うシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジフルオロ−２−ヨードフェニル）カーバメート（１．１４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ−［ｔ−Ｂｕ］）。
段階４．３，６−ジフルオロ−２−ヨードアニリン
Figure 2015527403
ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジフルオロ−２−ヨードフェニル）カーバメート（１．０８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６０ｍＬ）中溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌ（７．６０ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、内容物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、１６分間かけて、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ溶出を行うシリカゲルで精製して、３，６−ジフルオロ−２−ヨードアニリン（３７３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ）。
段階５．（βＳ）−β−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−４−フルオロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例１３０に記載の手順を用い、標題化合物を、段階４の生成物から製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝７３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１：上記の手順を用いて、下記の実施例を製造することができる。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
表２：上記の手順を用いて、下記の実施例を製造することができる。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
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Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
表３：上記の手順を用いて、下記の実施例を製造することができる。
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
微生物発現ＨＩＶプロテアーゼ阻害のアッセイ（「Ｐｅｐｃｌｅａｖ」）
野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）で発現）阻害の研究を、ペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（βナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ（配列番号１）］を用いて行った。最初に、阻害剤を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）中室温で３０分間にわたりＨＩＶ−１プロテアーゼ（野生型）酵素と前インキュベートする。２０ｐＭ ＨＩＶ−１プロテアーゼ（最終）を含む合計容量２００μＬで基質を加えて４００μＭとし、反応液を３０℃で１時間インキュベートする。ギ酸およびインジナビルを、それぞれ０．０１２％および１５０ｎＭの最終濃度まで加えることで反応停止する。多重反応モニタリング（トランジションは、生成物およびインジナビルそれぞれについて６４４．５／４２８．９および６１５．４／４２２．２（Ｍ１／Ｍ３）であった。）を行うＡＰＩ４０００質量分析装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に接続されたＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８カラムでの生成物および基質の分離後に、生成物の生成を確認する。反応阻害の程度を、生成物のピーク面積から求める。独立に合成された生成物の分析により定量標準を得て、生成物組成の確認を行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害を示す。
細胞培養での抗ウィルスアッセイ（「Ｓｐｒｅａｄ」）
１０％ＦＢＳ中のＭＴ−４ヒトＴ−リンパ球様細胞のＨＩＶ−１（Ｈ９ＩＩＩＢ株）感染を用い、Ｊ． Ｐ． Ｖａｃｃａ ｅｔ ａｌ， ″Ｌ−７３５５２４： Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，″ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ｖｏｌ． ９１， ｐｐ．４０９６−４１００（１９９４年４月）による開示の方法に従って、急性感染アッセイ（「Ｓｐｒｅａｄ」）データを得た。
データ表１から５は、各実施例化合物についてのＰｅｐｃｌｅａｖｅおよびＳｐｒｅａｄデータに関するデータを示すものである。表中のデータ欄は、両方とも少なくとも二つの独立の実験の平均を反映している。
データ表１
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
データ表２
Figure 2015527403
Figure 2015527403
データ表３
Figure 2015527403
Figure 2015527403
データ表４
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
Figure 2015527403
データ表５
Figure 2015527403
Figure 2015527403
上述の明細書は、例示の目的で提供される実施例と併せて、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、適用および／または修正がすべて包含される。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によってそれらの全体が本開示に組み込まれるものとする。

Claims (23)

  1. 式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2015527403
     ［式中、
    Ｖは、ＣＨ２またはＯであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立に、Ｃ（Ｒ）およびＮから選択され；
    各Ｘは、独立に、ＨおよびＮＲ７Ｒ８から選択され；
    Ｚは、
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
    Figure 2015527403
     および
    Figure 2015527403
     からなる群から選択され；
    Ｌは、
    （ａ）結合、
    （ｂ）−ＣＨ２−、
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、
    （ｄ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＊＊または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＊＊、
    （ｅ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＊＊または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、および
    （ｆ）
    Figure 2015527403
     から選択される連結基であり、
    ＊＊は、モルホリンへの結合点を示し、そして、Ｚが、
    Figure 2015527403
     である場合、Ｌは結合以外であり；
    Ｒは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、ＣＦ３、ＣＮ、ベンジルから選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲ基が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合したフェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンを形成していても良く、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていても良く；
    各ｋは、独立に、０、１または２であり；
    各ｒおよびｔは、独立に、１、２、３または４であり；
    ＺＡは、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、
    （４）Ｃ３−７シクロアルキル、
    （５）ＡｒｙＡ、
    （６）ＨｅｔＡ、
    （７）ＨｅｔＢ、
    からなる群から選択され、
    ここで、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢからなる群から独立に選択される、価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良く；
    各ＲＡは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    または、ＺＡおよびＲＡおよびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、５員、６員もしくは７員の単環式、または９員もしくは１０員の二環式の、飽和芳香族もしくは部分芳香族環を形成していても良く、前記環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、そして、前記環は、１から３個のＸＡで置換されていても良く；
    各Ｒ６は、独立に、
    Figure 2015527403
     であり、
    ここで、星印（＊）は化合物の残りの部分への結合箇所を示し、そして、Ｕ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢから選択され；
    各Ｒ６Ａは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、フェニルで置換されていても良いＣ３−６シクロアルキルを形成しており、ここで、フェニルは、１から３個のＸＤで置換されていても良く；
    各ＸＡ、各ＸＢ、各ＸＣ、各ＸＤ、各ＹＢおよび各ＹＣは、独立に、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （３）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （４）ＯＨ、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （８）ＳＨ、
    （９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
    （１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （１２）ハロ、
    （１３）ＣＮ、
    （１４）ＮＯ２、
    （１５）ＮＨ２、
    （１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
    （１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
    （１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    （１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
    （２０）ＣＨ（Ｏ）、
    （２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    （２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    （２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （２４）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （２５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
    （２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
    （２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    （２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
    （２９）ＳＯ２Ｈ、
    （３０）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
    （３１）それぞれハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、フェニル、ベンジルまたはフェノキシ、
    （３２）ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１から５個の置換基で置換されていても良い、ＨｅｔＡ、−Ｏ−ＨｅｔＡまたは−ＣＨ２−ＨｅｔＡ、
    （３３）トリメチルシリル、および、
    （３４）Ｃ２−６アルケニル、
    からなる群から選択され、
    ここで、上記の（１）、（３）、（５）、（６）、（９）、（１０）、（１６）、（１７）、（１８）、（２１）、（２３）、（２５）、（２６）、（２７）、（３０）、（３１）および（３２）の各場合におけるＣ１−６アルキルは、
    （ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （ｂ）ＯＨ、
    （ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｆ）ＳＨ、
    （ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｈ）ハロ、
    （ｉ）ＣＮ、
    （ｊ）ＮＯ２、
    （ｋ）ＮＨ２、
    （ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
    （ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
    （ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および、
    （ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
    からなる群から選択される価数によって許容される、１から６個の置換基で置換されていても良く；
    Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
    ｍは、０、１、２または３に等しい整数であり；
    ｎは、０、１、２または３に等しい整数であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＲＫまたはＳＯ２−ＲＫであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルであり；
    ＲＫは、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
    （４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
    （７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
    （９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、
    （１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
    （１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
    （１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
    （１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキルまたはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換された、Ｃ１−６アルキル、
    （１４）ＡｒｙＡ、
    （１５）ＡｒｙＡで置換されたＣ１−６アルキル、
    （１６）ＡｒｙＡで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
    （１７）ＨｅｔＡ、
    （１８）ＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキル、
    （１９）ＨｅｔＡで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
    （２０）ＨｅｔＢ、
    （２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、または
    （２２）ＨｅｔＢで置換されたＯ−Ｃ１−６アルキル、
    であり；
    各ＡｒｙＡは、独立に、フェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、１から３個のＹＢで置換されていても良く；
    各ＨｅｔＡは、ヘテロアリールであり、それは独立に、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環式ヘテロ芳香環であるか、または、（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９員、１０員もしくは１１員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここで、単環式環（ｉ）または二環式環（ｉｉ）は、１から３個のＹＣで置換されていても良く；そして、
    各ＨｅｔＢは、独立に、少なくとも１個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環であり、ここで、各Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く、そしてここで、飽和もしくは不飽和の複素環は、１から３個の置換基で置換されていても良く、その各置換基は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨまたはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである］。
  2. Ｒ６が、
    Figure 2015527403
     であり、ここで、Ｗ１からＷ５が、独立に、ＣまたはＮであり、ただし３個以下がＮであり、そして、Ｒ６ＡがＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  9. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
  10. Ｚが、
    Figure 2015527403
     であり、そして、Ｌが
    Figure 2015527403
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  11. 式Ｉａの請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2015527403
     ［式中、Ｗ１は、ＣまたはＮである］。
  12. Ｒが、Ｈまたはフルオロであり、
    Ｙ３が、ＣＨまたはＮであり、
    ＸＢおよびＸＣが、独立に、ハロ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択され、そして、
    ｍおよびｎが、独立に、０、１または２である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが、Ｈ、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｗ１がＣであり、１個のＸＢ基が存在し、４位で置換されており、１個もしくは２個のＸＣ基が存在し、それぞれ３位もしくは３，５位で置換されており、そして、ＸＢ基がいずれかのＸＣ基に関して異なる基である、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ＺＡが、
    （１）水素、
    （２）Ｃ１−１０アルキル、
    （３）Ｃ２−１０アルケニル、および
    （４）Ｃ３−７シクロアルキル、
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルは、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、アリールＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢからなる群から選択される、価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良い、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ＺＡが、フルオロおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される、価数によって許容される１から６個の置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルである請求項１５に記載の化合物。
  17. ＺＡが−（ＣＨ２）０−４−ＣＦ３である請求項１６に記載の化合物。
  18. （３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（エチルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フェニルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−フェニルヒドラジニル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチル［（１Ｓ）−２−［（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノカルボニル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェニル）メチルカルバモイルオキシメチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（８−イソキノリルメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（チアゾール−５−イルメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−ピリジルメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（シクロプロピルメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（シクロブチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジエチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−［２−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフェニル−プロパノイル］アミノ］フェニル］エチル］モルホリン−３−イル］メチル ピロリジン−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（メチルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（３−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリミジン−５−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリミジン−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルカルバモイル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（ピリダジン−３−イルカルバモイルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−ピリジルカルバモイルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルスルホニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニルアミノ］メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（２−ピリジルスルホニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（ピリダジン−３−カルボニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［［（２−クロロベンゾイル）アミノ］メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［［（３−フルオロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］メチル］モルホリン−４−イウム−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニルアミノ）メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［［［５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ］メチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（フェニルスルファニル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フェノキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−２−［（２−｛２−［（２Ｒ、５Ｒ）−５−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カーバメート；
    ジメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−モルホリン−２，５−ジイルビス｛エタン−２，１−ジイルベンゼン−２，１−ジイルイミノ［（２Ｓ）−１−オキソ−３，３−ジフェニルプロパン−１，２−ジイル］｝］ビスカーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−［［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−［（２−メトキシアセチル）アミノ］フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−オキソ−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−（３−フェニルプロパノイルアミノ）フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］カルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル］カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−（ベンジルカルバモイルアミノ）フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    メチルＮ−［（１Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［［２−［２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［２−（エチルカルバモイルアミノ）フェニル］エチル］モルホリン−２−イル］エチル］フェニル］アミノ］−２−オキソ−エチル］カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−フルオロ−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド３塩酸塩；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド２塩酸塩；
    （（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−（３−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル）モルホリン−３−イル）メチル（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）カーバメート；
    （（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）−６−フルオロフェノキシ）メチル）モルホリン−３−イル）メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ２Ｓ−アミノ−３，３−ジ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロエチル（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）カーバメート；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロエチル（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）カーバメート；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルオキシメチル）モルホリン−２−イル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（βＳ）−４−クロロ−β−（キノリン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    （βＲ）−β−（４−シアノフェニル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−クロロ−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−β−フェニル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＳ）−β−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−ピリジン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−［２−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−［４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−クロロ−３−フルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    （βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３，４−ジフルオロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−クロロ−β−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−クロロ−β−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
    Ｎ−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
    （βＳ）−β−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−４−フルオロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−｛３−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］−５−フルオロピリジン−４−イル｝エチル）モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（２−｛２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］−６−フルオロフェニル｝エチル）モルホリン−３−イル］メチルカーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチルカーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチルカーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−５−｛［（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝ピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−３−フェニル−３−ピリジン−４−イルプロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−フェニルブタノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（｛（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）−６−フルオロフェニル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［２−（フェニルアミノ）エチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２−フェノキシエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチルテトラヒドロフラン−３−イルカーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（４−フルオロベンジル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチルメチルカーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−（２−シアノピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６−フルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（２−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−チオフェン−３−イルプロパノイル］アミノ｝フェニル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ［（３Ｓ，６Ｒ）−６−｛２−［３−フルオロ−５−（｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）ピリジン−４−イル］エチル｝モルホリン−３−イル］メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［２−メチル−１−（１−メチルエチル）プロピル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル［（２Ｓ）−２−カルバモイルシクロヘキシル］カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（イソオキサゾール−５−イルメチル）カーバメート；
    ２−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−１−イルプロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−１−イルプロパノイル］アミノ｝−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（４−フルオロベンジル）カーバメート；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−４−フルオロフェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝フェニル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−５−｛［４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル モルホリン−４−カルボキシレート；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−プロピル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（メチルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−［４−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（エチルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−［４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）フェニル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）フェニル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（｛（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−フェノキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−キノリン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｏ，β−ジフェニル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−プロピル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（１−メチルピロリジン−３−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｏ−フェニル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    Ｎ−［３−フルオロ−２−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）フェニル］−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    β−フェニル−Ｎ−［２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−５−フルオロフェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−フェニル−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−５−｛［４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（イソキノリン−３−イルメチル）カーバメート；
    ４−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−５−｛［４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）エチル］モルホリン−３−イル｝メチル（キノリン−２−イルメチル）カーバメート；
    （βＲ）−３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２−エトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−キノリン−４−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＳ）−３，５−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（イソオキサゾール−５−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｏ−メチル−β−フェニル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＲ）−β−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−［２−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−６−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎ−（２−クロロ−６−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−β−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３，４−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−３−クロロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−２，５−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−β−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−ブロモ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛［３，３，３−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）ピリジン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    Ｎα−［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−Ｎα−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    Ｎ−［２−（２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（カルバモイルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝エチル）−３−フルオロフェニル］−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    ４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３，４−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−ナフタレン−２−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＳ）−３，５−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−プロピル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−β−フェニル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＲ）−３，４−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＳ）−２，５−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−３−クロロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−２，３−ジフルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロメチル）−Ｌ−チロシンアミド；
    （βＲ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−３−メトキシ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    （βＲ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−（３−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；および
    ３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）モルホリン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
    からなる群から選択される化合物、および医薬として許容されるその塩。
  19. 有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  20. 処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症の遅延方法であって、当該対象者に対して、有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む方法。
  21. 処置を必要とする対象者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症の遅延のための医薬の製造に使用するための、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  22. 有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含み、そして、有効量のＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤をさらに含む医薬組成物。
  23. 前記抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019515937A (ja) * 2016-05-04 2019-06-13 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）のＰＥＴイメージング用１８Ｆ−ＦＮＤＰ

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3113780B1 (en) * 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
CN104829627A (zh) * 2015-05-08 2015-08-12 东南大学 一种手性六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-甲胺及其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852195A (en) * 1994-05-06 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Company Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
JP2010531358A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル誘導体
WO2010138338A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2012030685A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
AU777824B2 (en) 1999-11-24 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors
WO2002030930A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2009042093A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO2009042094A2 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
AR078126A1 (es) * 2009-06-04 2011-10-19 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Antagonistas de glicina b, composiciones farmaceuticas, usos y proceso de preparacion de los mismos
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
US9187415B2 (en) 2010-10-29 2015-11-17 Merck Canada Inc. Sulfonamides as HIV protease inhibitors
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852195A (en) * 1994-05-06 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Company Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
JP2010531358A (ja) * 2007-06-27 2010-09-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル誘導体
WO2010138338A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2012030685A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019515937A (ja) * 2016-05-04 2019-06-13 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）のＰＥＴイメージング用１８Ｆ−ＦＮＤＰ

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