JPH07508020A - レトロウイルスプロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼインヒビタ一本発明は、レトロウィルスプロテアー ゼインヒビターに関し、さらに詳しくはレトロウィルスプロテアーゼを阻害する 新規な化合物ならびに組成物および方法に関する。本発明はとくに、ヒト免疫不 全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼのようなレトロウィルスプロテアーゼの阻害 のため、ならびにレトロウィルス感染症たとえばＨＴＶ感染症の処置または予防 のための、Ｎ−へテロ環残基含有ヒドロキシエチルアミンプロテアーゼインヒビ ター化合物１組成物および方法に関する。

本発明はまた。このような化合物の製造方法およびそのような方法に作用な中間 体に関する。

２、関連技術 レトロウィルスの複製サイクルの間に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子産物 は蛋白質として翻訳される。これらの蛋白質はついてウィルスによってコードさ れたプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）によってプロセスを受けてウィルス 酵素およびウィルスコアの構造蛋白質が生成される。最も一般的には、ｇａｇ前 駆蛋白質はコア蛋白質にプロセスされ、ｐ０１前駆蛋白質はウィルス酵素たとえ ば逆転写酵素およびレトロウィルスプロテアーゼにプロセスされる。感染性のウ ィルス粒子のアッセンブリーには、レトロウィルスプロテアーゼによる前駆蛋白 質の正しいプロセッシングが必須であることが示されてきた。たとえばＨＩＶの ｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異は＋ｇａｇ前駆蛋 白質のプロセッシングを妨害することが示されている。ＨＩＶプロテアーゼのア スパラギン酸残基の部位特異的突然変異誘発によって、ｇａｇ前駆蛋白質のプロ セッシングが妨害されることも示されている。したがって、レトロウィルスプロ テアーゼの作用の阻害によってウィルスの複製を阻害する試みが行われてきた。

レトロウィルスプロテアーゼの阻害には１通常、遷移状態の擬似（ｍｉｍｅｔｉ ｃ）が関与し、この場合レトロウィルスプロテアーゼはｇａｇおよびｇａｇ−ｐ ｏｔ蛋白質と競合してこの酵素に結合する（通常は可逆的様式で）擬似化合物に 暴露され、それにより構造蛋白質、さらにはもっと重要なレトロウィルスプロテ アーゼ自体の複製が阻害される。この様式で、レトロウィルスプロテアーゼを効 果的に阻害することができる。

いくつかのクラスの擬似化合物が、蛋白分解酵素レニンの阻害剤として有用であ ることが知られている。たとえばＵ、　Ｓ、４．５９９．１９８　；　Ｇ、Ｂ、 ２．１８４．７３０　、　Ｇ。

Ｂ、２．２０９．７５２　；　Ｅ　Ｐ　０２６４７９５　：　Ｇ、Ｂ、２，２０ ０．１１５およびＵ、　Ｓ、　Ｓ　ＩＲＩ−１７２８参ＩＫ（、、これらのうち で、Ｇ、Ｂ、２．２００．１＋５．０．　Ｂ、２，２０９．７５２．ＥＰＯ２６ ４７９５：Ｕ、　ｓ、５ＩＲＨ７２５およびＵ、　Ｓ、４，５９９．１９８には 尿素含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤が開示されている。レニンおよび ＨＩＶプロテアーゼはいずれもアスパラギン酸系プロテアーゼに分類されるもの であるが、しかしながら。

レニンインヒビターである化合物が有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターであ るとは一般的に予測できないことが知られている。

いくつかのクラスの擬似化合物が、とくにプロテアーゼの阻害たとえばＨＩＶプ ロテアーゼの阻害用に提案されている。このような擬似化合物にはヒドロキシエ チルアミンアイソターおよび還元アミドアイソターが包含される。たとえば。

Ｅ　Ｐ　０３４６８４７　；　Ｅ　Ｐ　Ｏ３４２５４１；　Ｒｏｂｅｒｔｓ　ら 、”Ｒａｔｉｏｎａｌ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄ■| Ｂａｓｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、”　５ｃｉｅｎｃ ｅ　、２４８．３５８　（１９９０）　；およびＥｒ１ｃｋ唐盾■ ら、−Ｄｅｓｉｇｎ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ、ａｎｄ　２．８Ａ　Ｃｒｙｓｔａｌ　 ５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ａ　Ｃｔ　ＳｙｒｍｙｅけＩＣＩｎｈｉｂｉｔｏｒ 　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ　ｔｏ　ＨＩＶ−Ｉ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ、”　５ｃｉｅｎ ｃｅ　、２４９．５２７　（１９９の参■B Ｅ　ＰＯ３４６８４７には、ある種のＮ−ヘテロ環残基含有ヒドロキシエチルア ミンプロテアーゼインヒビター化合物が開示されているが１本発明の化合物を示 唆または開示するものではない。

Ｐ２アスパラギンを含有するＨＩＶ−プロテアーゼのヒドロキシエチル−アミン ベースのインヒビターのインビトロおよびエクスビボにおける効力には改善はな し得ないことが示唆されているが（Ｓｃｉｅｎｃｅ　、Ｒｏｂｅｒｔｓら）９本 発明者らはこれは真実ではないことを見出している。本発明者らは、Ｐ、アスパ ラギン含有インヒビターを越えるインビトロおよびエクスビボでの改善をなし得 たのみでなく。

本明細書に記載の新規な残基では、蛋白分解安定性、インビボでの作用の持続お よびファーマコキネティック像を含めて、上述の引例を越えるある種の付加を可 能にすることが期待される。

発明の詳細な説明 本発明はウィルス阻害化合物および組成物を意図するものである。さらに詳しく は１本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レトロウ ィルスプロテアーゼの阻害方法、これらの化合物の製造方法およびこのような方 法に有用な中間体を意図する。本発明の化合物はＮ−ヘテロ環残基含有ヒドロキ シエチルアミンインヒビター化合物として特徴づけられる。

好ましい実施態様の詳細な説明 本発明によれば、いくつかの新規なレトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物また はその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステルが提供される。

本発明の好ましいクラスのレトロウィルスインヒビター化合物は１式［式中。

ヒドロキシ基についての立体化学は（Ｒ）と選定され。

Ｒは、水素、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラ ールコキシーカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル。

シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノ イル、アラールカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキ ジアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクロキシカルボニル、ヘ テロアラールコキシ力ルボニル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリル アルコキソ力ルポニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール才キシカル ボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール。

アラールキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒド ロキシアルキル、アラールキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイル 。

アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキルカルボ ニル、ならびにモノ−およびジー置換アミノカルボニルおよびアミノアルカノイ ル基を表し、この場合、置換基はアルキル、アリール、アラールキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラールキル、ヘテ ロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群より選ばれ るか、またはジ置換アミノアルカノイルの場合にはそれらの置換基はそれらが結 合した窒素原子とともにヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し二Ｒ ゛は　Ｒ１について定義した基であるかまたはＲおよびＲｏはそれらが結合した 窒素原子とともにヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基を形成し： Ｒ１は、水素、　−ＣＨ，ＳＯ，ＮＨ２，−ｃｏｚｃｎｓ　、　−ｃｏｔｃｏｔ ｃＨｓ、　−Ｃ（０）ＮＨ，、−Ｃ（０）ＮＨＣＩ（、。

−Ｃ（０）Ｎ（ＣＨｓ）ｘ、　−ＣＨｓＣ（０）ＮｔｌＣｆｂ　、　−ＣＨ−Ｃ （０）Ｎ（ＣＨ−）ｔ　、アルキル、チオアルキルおよびその相当するスルホキ シドおよびスルホン誘導体、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、 ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシスティンおよびその相当するスルホキシド およびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン 、　ｔｅｒｔ−ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジ ン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、アロスレオニン、セリン 、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群より選ばれるアミノ 酸側鎖を表し； Ｒ１およびＲ”は、独立に水素およびＲ１について定義した基を表すか、または Ｒ’およびＲ１−の一方はＲ１およびそれらが結合した炭素原子とともにシクロ アルキル基を表し。

Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し、これらの基は所望により、　−ＮＯ２，−０ＲＩＩ　、 −ＳＲ”およびハロゲン基（Ｒ１５は水素およびアルキル基を表す）からなる群 より選ばれる置換基で置換されていてもよく： Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキ ルおよびヘテロアラールキル基を表し：Ｙ°は、０．ＳおよびＲＲ２を表し； ＲｏおよびＲｏはそれらが結合した窒素原子とともにＮ−へテロ環残基を表し： Ｒｏは、水素およびアルキル基を表す］によって表される化合物、またはそれら の医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステルである。

本発明の他のクラスの好ましいインヒビター化合物は式：［式中。

Ｒｏは計について定義された基、ならびにアルルコキシカルボニルカルポニルア ルキルおよびアミノカルボニル基（この場合、アミノ基はアルキル、アリール、 アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール。

ヘテロアラールキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルアルキル基か ら選ばれる置換基でモノ−またはジ置換されていてもよい）を表し；ｔは０また はＩであり； Ｒ１は、水素、　−ＣＨ２ＳＯ，ｚＮＨ２，−ｃｏｚｃｎｓ　、　−ＣＨ，ＣＯ ，ＣＨ，、−Ｃ（０）ＮＨ２，−Ｃ（のＮＨＣＨｘ。

−Ｃ（０）Ｎ（Ｃ）１．）！、　−ＣＨ，Ｃ（０）Ｎ）ＩＣ）１．　、−Ｃ）１ ．Ｃ（０）Ｎ（ＣＨ，）！　、アルキル、チオアルキルおよびその相当するスル ホキシドおよびスルホン誘導体、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル 基、ならびにアスパラギン、Ｓ〜メチルシスティンおよびその相当するスルホキ シドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイ シン、　ｔｅｒｔ−ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒス チジン１　ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、アロスレオニン、 セリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群より選ばれる アミノ酸側鎖を表し； Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し、これらの基は、所望により−ＮＯｘ　、−ＯＲ”　、− ＳＲ”およびハロゲン基（Ｒ’″は水素およびアルキル基を表す）からなる群よ り選ばれる置換基で置換されていてもよく： Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルギルアルギル、アリール、アラールキ ルおよびヘテロアラールキル基を表し：Ｙ゛は、０．ＳおよびＮＲ”を表し； Ｒ４およびＲ６はそれらが結合した窒素原子とともにＮ−ヘテロ環残基を表し： Ｒｏは、水素およびアルキル基を表し；Ｒ”およびＲ”はＲ１について定義され た基を表す］によって表される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、プ ロドラッグもしくはエステルである。

本発明のさらに池の好ましいクラスの化合物は式：ｒ式中。

ｔは０または１であり。

Ｒ１は、水素、　−ＣＩ（、ＳＯ□ＮＨ，、−ＣＯｔＣＨ，、−ＣＨ２ＣＯ，Ｃ ）１．、−Ｃ（０）ＮＨ，、−Ｃ（０）ＮＨｃＨ，。

−Ｃ（０）Ｎ（ＣＨｓ）、、　−ＣＨ，Ｃ（０）ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（０） Ｎ（ＣＨ，）　ｌ＋　アルキル、チオアルキルおよびその相当するスルホキシド およびスルホン誘導体、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、なら びにアスパラギン、Ｓ−メチルシスティンおよびその相当するスルホキッドおよ びスルホン誘導体、グリノン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイフン、　 ｔｅｒｔ−ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、 ノルロインン、グルタミン、バリン、スレオニン、アロスレオニン、セリン、ア スパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群より選ばれるアミノ酸側 鎖を表し： Ｒ２は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し、これらの基は、所望により−ＮＯ２，−ＯＲ”　、−３ Ｒ”およびハロゲン基（Ｒ’は水素およびアルキル基を表す）からなる群より選 ばれる置換基で置換されていてもよく。

Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アル コギンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロアリール、ヘテロソクロアルキルアルキル、アリール、アラールキ ルおよびヘテロアラールキル基を表し：Ｘ゛はＯ，ＮおよびＣ（Ｒｔ７）を表し くＲ１７は水素およびアルキル基を表す）：ＹｏおよびＹ”は独立に、０．Ｓお よびＮＲ’を表し；Ｒ４およびＲ６はそれらが結合した窒素原子とともにＮ−ヘ テロ環残基を表し： Ｒ＠は、水素およびアルキル基を表し。

Ｒ３８１Ｒ”およびＲ”は、　ｌ！ｉ！立にＲ１について定義された基を表すか 、またはＲ１およびＲ′６の一方はＲ”およびＲ”の一方と、それらが結合した 炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し。

Ｒ２″およびＲ”は、独立にＲ２について定義された基を表すか、またはＲ”お よびＲ”はＸｏ　とともにシクロアルキル、アリール、ヘテロンクリルおよびヘ テロアリールを表す（ただし、Ｘｏ　が０である場合Ｉ　Ｒ”は存在しない）］ によって表される化合物または、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ もしくはエステルである。

本発明のまたさらに他の好ましいクラスの化合物は式：［式中。

Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラールキル 、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ アリールオキシアルキルおよびヒドロキソアルキル基を表し。

Ｒ′　はＲ１について定義された基であるか、またはＲおよびＲ゛はそれらが結 合した窒素原子とともにヘテロシクロアルキルまたはへテロアリール基を形成し ： ｎは１または２てあり： 削は、水素、　−ＣＩｌＩＳＯ，ＮＨｌ、　−ＣＯ，ＣＨｓ　、　−Ｃ１１２Ｃ Ｏ，Ｃ）ＩＩ、　−Ｃ（０）ＮＨｌ、　−Ｃ（０）ＮＩＩＣgＩ。

−Ｃ（０）Ｎ（ＣＨ，）、、　−ＣＨ２Ｃ（０）ＮＩＩＣＨＩ、　、　−ＣＩｌ □Ｃ（０）Ｎ（ＣＨ，）、　、アルキル、チオアルキルおよびその相当するスル ホキシドおよびスルホン誘導体、アルケニル、アルキニル。

およびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、Ｓ−メチルシスティンおよび その相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロ イシン、アロイソロイシン、　ｔｅｒｔ−ロイシン、アラニン、フェニルアラニ ン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン 、アロスレオニン、セリン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖から なる群より選ばれるアミノ酸側鎖を表し： Ｒ１およびＲ１”は独立に、水素およびＲ１について定義した基を表し；Ｒｔは 、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラー ルキル基を表し、これらの基は所望により、　−ＮＯ，、−ＯＲ”　、−ＳＲ” およびハロゲン基（Ｒ１′は水素およびアルキル基を表す）からなる群より選ば れる置換基で置換されていてもよく： Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アル コキンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルギル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラールキ ルおよびヘテロアラールキル基を表し；ＹｏおよびＹ“は独立（二　〇、Ｓおよ びＮＲ’を表し：Ｒ４およびＲ１はそれらが結合した窒素原子とともにＮ−へテ ロ環残基を表し： Ｒ６およびＲ１’は独立に、水素およびアルキル基を表すコによって表される化 合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステルで ある。

本明細書において単独でまたは組合わせて用いられる「アルキル」の語は、１〜 約ｌＯ個、好ましくは１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状ア ルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチ ル、ペンチル。

イソアミル、ヘキシル、オクチル等が包含される。［チオアルキル」の語は、少 なくとも１個の硫黄原子を有するアルキル基を意味し、この場合、アルキルは上 記の意味を有する。チオアルキルの例には−Ｃ（Ｃ１＋、）、ＳＣＨ，がある。

このチオアルキルの相当するスルホキシドおよびスルホンは、それぞれ−Ｃ（Ｃ ｔｉ、）２（０）ＣＨ，および−Ｃ（ＣＨ，）２Ｓ（０）２ＣＨ２である。単独 または組合わさった「アルケニルｊの語は。

１個または２個以上の二重結合を有し、２〜約１８個、好ましくは２〜約８個の 炭素原子を含汀する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。適当なアル ケニル基の例には、エチニル、プロペニル、アリル、１，４−ブタジェニル等が 包含される。単独または組合わさった「アルキニル」のｊｎは、１個または２個 以上の三重結合を有し、２〜約ｌＯ個の炭素原子を含有する直鎖状の炭化水素基 を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル（プロパギル）、ブ チニル等か包含される。単独または組合わさった「アルコキノ」の語は、アルキ ルエーテル基を意味し、この場合のアルキルの語は上に定義した通りである。適 当なアルキルエーテル基の例には、メトギスエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ ロポキン、ｎ−ブトキン、イソブトキン、　５ｅｃ−ブトキン、　ｔｅｒｔ−ブ トキシ等が包含される。単独または組合わさった「シクロアルキル」の語は、約 ３〜約８個の炭素原子を含有する環状のアルキル基を意味する。このようなシク ロアルキル基の例には、ソクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル等か包含される。［シクロアルキルアルキル」の語は、約３〜約８個 好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基によって置換さ れた。上に定義したアルキル基を意味する。単独または組合わさった［アリール 」の語は、所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ等から選ばれる１個または２個以上の置換基をもっていてもよいフェニル またはナフチル基を意味し、たとえばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェ ニル、４−（ｌｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ ロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、！−ナフチル、２−ナフチル等である。

単独または組合わさった「アラールキル」の語は、上に定義されたアルキル基で １個の水素原子が上に定義されたアリール基によって置換されているアルキル基 を意味し、たとえばベンジル、２−フェニルエチル等がある。単独または組合わ さった「アラールコキシカルボニル」の語は１式−Ｃ（０）−０−アラールキル の基を意味し、この「アラールキル」の語は上述の意味を有する。アラールコキ シカルボニル基の例にハベンジルオキシ力ルボニルがある。単独または組合わさ った「アリールオキシ」の語は９式アリール−〇−の基を意味し、この［アリー ル」の語は上述の意味を存する。単独または組合わさった［アルカノイルＪの詔 は、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例にはアセチル 、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等が包含される。「 シクロアルキルカルボニルＪの話は、単環または架橋シクロアルカンカルボン酸 から誘導されるアシル基を意味し、たとえば、シクロプロパンカルボニル、シク ロヘキサンカルボニル。

アダマンタンカルボニル等であるか、または任意にたとえばアルカノイルアミノ で置換されたヘンゾ融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基 を意味し、たとえば、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、 ２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルを意味する 。「アラールキルイル」の語は、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導さ れるアシル基を意味し、たとえば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニ ル（ヒクロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロノンナモイル、４−メトキ シヒドロシンナモイル等である。「アロイル」のａ６は芳香族カルボン酸から誘 導されるアシル基を意味する。このような基の例には芳香族カルボン酸、任意に 置換された安息香酸またはナフトエ酸を包含し、たとえば、ベンゾイル、４−ク ロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−　（ベンジルオキシカルボニ ル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフ トイル、６−　（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジル オキシ−２＝ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−　（ベンジル オキシホルムアミド）−２−ナフトイル等である。ヘテロシクリルカルボニル、 ヘテロシクリルオキソカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルまたは へテロシクリルアルキル基等のへテロシクリルまたはへテロシクロアルキル部分 は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１個または２個以上のへテロ原子を含有 し、１個または２個以上の炭素原子がハロゲン、アルキル、アルコキン、オキソ 等でおよび／もしくは二級窒素原子（すなわち、−Ｎｌ＋−）がアルキル、アラ ールコキシヵルボニル。

アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルギルでまたは三級ｇ素原子（すなわ ち、＝Ｎ−）がオキシドによって置換されていてもよく、炭素原子を介して結合 している。飽和または部分不飽和単環、二環または二環性ヘテロ環である。ヘテ ロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはへテロアラールコキシ力 ルボニル基等のへテロアリール部分は、ヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルの 定義に関して上に定義したように任意に置換されている芳香族単環、二環または 二環性ヘテロ環である。このようなヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例 には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホ リニル、ピロリル、イミダゾリル（たとえば、イミダゾール−４−イル、！−ベ ンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル等）、ピラゾリル、ピリジル。

ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チェニル、トリアゾリル、オキサシリル。

チアゾリル、インドリル（たとえば、２−インドリル等）、キノリニル（たとえ ば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル等）、イ ソキノリニル（たとえば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル等）、テト ラヒドロキノリニル（たとえば、！、２．　３．　４−テトラヒドロ−２−キノ リニル等）、１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリニル（たとえば、 １．　２．　３゜４−テトラヒドロ−１−オキソーイソギノリニル等）、キノキ サリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、ｌ、２−．４−ま たは５−ベンゾイミダゾリル等がある。「シクロアルキルアルコキシカルボニル 」の語は１式シクロアルキルアルキル−〇−ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキルア ルキルは上述の意味を有する）のシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導 されるアシル基を意味する。［アリールオキジアルカノイル」の語は１式アリー ル−０−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは上述の意味を有す る）のアシル基を意味する。　「ヘテロシクリルアルカノイル」の語は、ヘテロ シクリル−置換アルカンカルボン酸くヘテロシクリルは上述の意味を有する）か ら誘導されるアシル基である。「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の飴はへテ ロシクリル−０−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクリルは上に定義した通りである） から誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロシクリルアルカノイル」の語は式 アリールー０−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは上述の意味 を有する）のアシル基を意味する。「ヘテロシクリルアルコキンカルボニル」の 語はへテロシクリル−置換アルカン−〇−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクリルは上 述の意味を有する）から誘導されるアシル基を意味する。［ヘテロアリールオキ シカルボニル」の語はへテロアリール−橿Ｃ０ＯＨ（式中、ヘテロアリールは上 述の意味を有する）で表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。

単独または組合わされた「アミノカルボニル」の語はアミノ−置換カルボン酸（ この場合、アミノ基は、水素、およびアルキル、アリール、アラールキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級、 二級または三級アミノ基とすることができる）から誘導されるアミン置換カルボ ニル（カルバモイル）基を意味する。

［アミノアルカノイルＪの語は、アミノ置換アルカンカルボン酸（この場合、ア ミノ基は、水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等からなる群より 選ばれる置換基を含有する一級、二級または三級アミノ基とすることができる） から誘導されるアシル基を意味し、その例には、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノア セチルおよびＮ−ベンジルアミノアセチルが包含される。「ハロゲン」の語は、 フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「離脱基」の語は、一般的には請 求核試薬によって容易に置換できる基、たとえばアミン、チオールまたは請求核 試薬を意味する。このような離脱基はよく知られていて、カルボキシレート。

Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド 。

トルフレート、トシレート、−ＯＲおよび−ＳＲ等が包含される。好ましい離脱 基は本明細書において必要に応じて指示される。「Ｎ−へテロ環残基」は窒素ラ ジカル結合部位を有するヘテロ環基てあり、これらはへテロシクロアルキルまた はヘテロアリールであってよく（ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは 上述の意味を存する）、さらに多環へテロアリールは完全に芳香性でも部分芳香 性で。

たとえば融合へテロシクロアルキルアリールおよび融合へテロアリールシクロア ルキルであってもよく、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルはまた架橋 されていてもよい。好ましくは、Ｎ−へテロ環残基は、単環の場合には５．６ま たは７員、架橋単環の場合には環に５．６または７員、架橋部に１．２または３ 員を存し、二環の場合には１１．１２または１３員、二環の場合には１１〜１６ 員を有する。

Ｎ−へテロ環残基の例には、それらに限定されるものではないが、以下の式：％ 式％（） ［式中。

Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル。

モノアラ−キルカルバモイル、モノアリールカルバモイルまたは式（式中、Ｒ１ ０およびＲ１はそれぞれアルキルを表す）の基を表し。

Ｒ１″は水素、ヒドロキシ、アルコキンカルボニルアミノまたはアシルアミノを 表し。

Ｒ”は水素、アルキル、アリール、アルコキンカルボニルまたはアシルを表し。

、ｍはＩ、２．　３または４であり； ｐは１または２であり。

ｑはＯ，Ｉまたは２である］によって表される基が包含される。

式Ｉ〜■の化合物の製造方法は以下に掲げる。一般的な操作は特定の立体化学を 有する化合物、たとえばヒドロキシル基についての立体化学は（Ｒ）と指定され る化合物の製造に関して示されることに留意すべきである。しかしながら、この ような操作は反対のコンフィギユレーションたとえばヒドロキシル基についての 立体化学が（Ｓ）である化合物にも一般的に適用可能である。（Ｒ）および（Ｓ ）：Ｉンフギュレーンヨンの記号については、　ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｌ ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒ　５ｅｃｔｉｏｎ　Ｅ、　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ 　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、Ｃｈｅｍ、　（１ ９V６）４５．１３− 布によって定義された通りである。

式Ｉの化合物の製造 上記式Ｉによって表される本発明の化合物は、以下の一般的操作を用いて製造す ることができる。式： （式中、Ｐはアミノ保護基を表し　Ｒ４は上に定義した通りであり、Ｚは塩素。

臭素またはヨウ素を表す）を存するアミノ酸のＮ−保護ハロケトン誘導体を、適 当な還元剤を用いて相当するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は本技 術分野においてよく知られていて、カルボベンゾキシ、ブチリル、ｔ−ブトキシ カルボニル、アセチル、ベンゾイル等が包含される。好ましいアミノ保護基はカ ルボベンゾキンおよびｔ−ブトキシカルボニルである。好ましいＮ−保護ハロケ トンはＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケト ンである。好ましい還元剤はテトラヒドロホウ酸ナトリウムである。還元反応は 一１０°Ｃ〜約２５°Ｃの温度好ましくは約０°Ｃにおいて適当な溶媒系中たと えばテトラヒドロフラン等の中で行われる。Ｎ−保護ハロケトンは、　Ｂａｄｌ ｅａ　Ｉｎｃ、　。

Ｔｏｒｒａｎｃｅ、　Ｃａｌ　１ｆｏｒｎｉａから市販されている。またハロケ トンは、　Ｓ、Ｊ、Ｆｉｔｔｋａｕ、Ｊ。

Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、　、　３１５．１０３７（１９７３）に記載の操作に よって製造し、ついで本技術分野においてよく知られている操作を用いてＮ−保 護することができる。

得られたアルコールをついで、好ましくは室温において、適当な溶媒系中、適当 な塩基と反応させて１式： （式中、ＰおよびＲ２は上に定義した通りである）のＮ−保護アミノエポキシド を製造する。アミノエポキシドの製造に適当な溶媒系にはメタノール、エタノー ル、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等およびそれらの混合 物が包含される。還元されたハロケトンからエポキシドを製造するのに適当な塩 基には水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵ等 が包含される。好ましい塩基は水酸化カリウムである。

別法として、保護アミノエポキシドはＬ−アミノ酸に出発して製造することもで きる。Ｌ−アミノ酸を適当な溶媒中、適当なアミノ−およびカルボキシル−保護 基と反応させ９式。

（式中、ＰｌおよびＲ２は独立に水素およびＰに関連して上に定義したアミノ− 保護基であるが、ただしＰｌおよびＲ２は両者が水素ではなく、Ｒ４は水素、お よびカルボキシ−保護基、好ましくはＰに関連して上に定義したアミノ−保護基 でもある保護基であり、Ｒ″は上に定義した通りである）のアミノ−保護し一ア ミノ酸エステルを製造する。

このアミノ−保ＩＬ−アミノ酸エステルをついで、相当するアルコールに還元す る。たとえば、アミノ−保護し一アミノ酸エステルは、適当な溶媒たとえばトル エン中−７８°Ｃにおいて、水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元でき る。得られたアルコールをついてズワーン酸化によって式：（式中　ｐｔ、ｐｔ およびＲ″は上に定義した通りである）の相当するアルデヒドに変換する。すな わち、アルコールのジクロロメタン溶液を冷却した（−７５〜−６８°Ｃ）シュ ウ酸クロＩ月・のジクロロメタン溶液およびＤＭＳＯのジクロロメタン溶液に添 加し、３５分間撹拌する。

ズワーン酸化によって得られたアルデヒドをついで、ハロメチルリチウム試薬と 反応させる。この試薬は、アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を式 Ｘ’　ＣＨ２Ｘ２　（式中、Ｘ′およびＸ″は独立にＬＢｒまたはＣ１を表す） で表されるジハロメタンと反応させることによってインシトゥで生成させる。た とえば、アルデヒドとクロロヨードメタンのＴＨＦＨＦ液溶液７８℃に冷却し。

ｎ−ブチルリチウムのへキサン中溶液を加える。得られた生成物は式：の相当す るアミノ−保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。これらのジアス テレオマーはクロマトグラフィーで分離することができるが、別法として以下の 工程で反応させたのちに、ジアステレオマー生成物を分離することもできる。

アミノエポキシドをついで、適当な溶媒系中で２式：％式％ （式中　Ｒ１およびＲ“は上に定義した通りである）の当ｌと反応させる。この 反応は不活性打機溶媒中、広範囲の温度たとえば約り０℃〜約１２０℃で実施で きるが、必須ではないものの好ましくは、溶媒が還流を始める温度で実施される 。

適当な溶媒系には、アルコールたとえばメタノール、エタノール、イソプロパツ ール等、エーテルたとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン等、トルエン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物が包 含される。好ましい溶媒はイソプロパツールである。式ＨＮＲ’Ｒ’　ｌこ相当 するアミンの例には、以下の式： ％式％（ （式中Ｉ　Ｒ”　ｌ　Ｒ１’ｌ　Ｒ１１，Ｒ１”ｌ　Ｒ’″＋　ｍ、ｐおよびｑ は上述の意味を有する）を存するアミン等が包含される。得られた生成物の、３ −　（Ｎ−保護アミ力−３−（Ｒ”　）−１−（ＮＲ’Ｒ’　）−プロパン−２ −オール誘導体（以下、アミノアルコールと呼ぶ）は所望のＮ−へテロ環残基を 含有する中間体もしくはその中間体で１式。

（式中　ｐｌ　、ｐｌ、Ｒ２，Ｒ４およびＲ１は上に定義した通りである）によ って表すことかできる。

別法として、上記式Ｉによって表される本発明の化合物は以下の一般操作を用い て製造することができる。式： （式中　ｐ　＋およびＲ２はアミノ保護基を表し＋Ｒ’は上に定義した通りであ り。

Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す）を有するアミノ酸のＮ−保護ハロケト ン誘導体を、適当な不活性有機溶媒系中１式：％式％ （式中　Ｒ４およびＲ８は上に定義した通りである）の所望のアミンの当量と反 応させる。この反応により一般式。

（式中　ｐｌ、Ｐｌ、Ｒ４，Ｒ１およびＲ１は先に定義した通りである）の化合 。

物が生成する。

アミノ酸のＮ−保護ハロケトン誘導体好ましくはＰｌおよびｐｍの一方がベンジ ルオキシカルボニルを表す誘導体の、所望のアミン、式＋（ＮＲ’　Ｒ’の化合 物との反応は、任意の既知の方法により、たとえば不活性有機溶媒系たとえばハ ロゲン化脂肪族炭化水素（たとえばジクロロメタン、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホル ムアミド。

テトラヒドロフラン、イソプロパツールおよびエタノール）中、塩基（たとえば トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミ ン、炭酸水素ナトリウム、ＤＢＵ等）の存在下（二便利にはほぼ室温で実施でき る。

式■のアミノケトン化合物の還元では、一般式：（式中　ｐｌ　、ｐｌ　、Ｒ１ 、Ｒ４およびＲ１は先に定義した通りである）の化合物が生成する。式Ｖのアミ ノケトン化合物のＮ−へテロ環残基含有誘導体（式■）への還元はカルボニル基 のヒドロキシ基への還元について既知の方法に従って実施できる。すなわち、還 元はたとえば、水素化金属錯化合物たとえばテトラヒドロホウ酸アルカリ金属、 とくにテトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いて、適当な有機溶媒たとえばアルカ ノール（たとえばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール等 ）中で実施できる。反応はほぼ室温で行うのが便利である。

Ｎ−へテロ環残基含有誘導体の製造に続いて、アミノ保護基Ｐ、またはＰｌおよ びＰｌは１分子の他の部分には影響を与えない条件下で除去される。これらの方 法は本技術分野においてよく知られていて、酸加水分解、加水素分解等が包含さ れる。好ましい方法には、保護基たとえばカルボベンゾキシ基の、適当な溶媒系 たとえばアルコール、酢酸等またはそれらの混合物中、パラジウム−炭を用いる 加水素分解による除去がある。保護基がＮ、　Ｎ−ジベンジルである場合には。

これらの基はパラジウム−炭を用いる加水素分解によって除去できる。保護基が ｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、それは、適当な溶媒系たとえばジオ キサンまたはメチレンクロリド沖、無機または存機酸、たとえＵＣＩまたはトリ フルオロ酢酸を用いて除去できる。得られた生成物はアミン塩の誘導体である。

塩を中和したのち、アミンをついてアミノ酸または式ＰＮＨ［ＣＲ”　Ｒ”　］ 　Ｃ８（Ｒ’　）ＣＯＯＨ（式中　Ｒ１，Ｒ１およびＲ１−は上に定義した通り である）で表されるその相当する誘導体と反応させて１式 （式中、Ｐ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ”　、Ｒ’　およＵＲ”　Ｉｉ先１：定 義したａすＣある）を存する本発明の抗ウイルス性化合物が製造される。この場 合の好ましい保護基は、ヘンシルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボ ニル基である。

アミンをアミノ酸の誘導体と反応させ　Ｒ１およびＲじはいずれも水素である場 合、すなわちアミノ酸がβ−アミノ酸である場合、このようなβ−アミノ酸は同 時に係属中の出願Ｕ、　Ｓ、一連番号０７／８３６．＋　６３　（光学活性β− アミノ酸の製造方法、１９９２年２月１４日出願、事件番号０７−２１　（８５ ５）Ａ）（現在は放棄されたＵ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、０７／３４５，８０８の一部継続 出願である現在は放棄されたＵ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、０７／７０６，５０８の一部継続 出願）に記載された操作によって製造てきる。Ｒ１およびＲ１−の一方が水素で ありｌ　Ｒ’が水素であり、したがってアミノ酸がホモ−β−アミノ酸である場 合、このようなホモ−β−アミノ酸は同時に係属中の出願Ｕ、　Ｓ、一連番号０ ７／８５３，５６１（光学活性ホモ−β−アミノ酸の製造方法、　出願：事件番 号０７−２１（７２２）Ａ）に記載された操作によって製造できる。この操作で は出発したスクシネートのキラリティーが保存される。この方法は、光学活性を 示すのに十分な純度のキラルな３−モノー置換スクシネート（コハク酸半エステ ノりのクルチウス転位を包含する。クルチウス転位は好ましくは、キラルな３− モノー置換スクシネートを１当量のジフエノキシホスホリルアジド（ＰｈＯ）２ ＰＯＮ、およびトリエチルアミンで処理してアシルアジドを形成させ、ついで不 活性溶媒たとえば温トルエン中、好ましくは約８０°Ｃに約３時間加熱すること によって行われ、イフンアネート誘導体を与える。これをついて加水分解すると アミンが得られる。

３−モノー置換スクノネートは１９８９年Ｉ月２３日出願のＵ、　Ｓ、４．　９ ３９゜２８８（参考として本明細書に導入する）の記載と同様な操作によって製 造するＮ−保護基はついで、所望により、上述の操作を用いて除去し、ついで式 ＝（式中、Ｒは上に定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基たとえばハライドで ある）によって表されるカルボキシレートと反応させることができる。このよう なカルボキンレートの例には、アセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド 。

ベンゾイルクロリド、２−ナフチルオキシカルボニルクロリド、および２−ベン ゾフランカルボニルクロリドがある。遊離アミン（またはアミンアセテート塩） の溶液および約１．　０当量のカルボキシレートを適当な溶媒系中に混合し、任 意に、５当量までの塩基たとえば、Ｎ−メチルモルホリンにより、はぼ室温で処 理する。適当な溶媒系には、テトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはＮ、 　Ｎ−ジメチルホルムアミド等およびそれらの混合物が包含される。

別法として１式： （式中、Ｒは上に定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基たとえばハライドであ る）によって表されるスルホニル−含有化合物を上述のカルボキノレートの代わ りに用いることもできる。

式Ｒ’　ＳＨのメルカプタンを式 の置換メタクリレートとマイケル（ｊ加によって反応させる。マイケル付加は適 当な溶媒中、適当な塩基の存在下に行われ１式。

（式中、Ｒ′　およびＲ’は上に定義した基を表し、Ｒ２０およびＲ２＋は、水 素およびＲ１について定義した基を表し、Ｒ２２はアルキル、アリールまたはア ラールキルを表し、好ましくはＲ２２はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベン ジルである）によって表される相当するチオール誘導体が製造される。マイケル 付加の実施に使用できる適当な溶媒には、アルコールたとえばメタノール、エタ ノール。

ブタノール等、ならびにエーテルたとえばＴＨＦ、およびアセトニトリル。

ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、およびそれらの混合物が包含される。適当な塩基には、■ 族金属のアルコキシド、たとえばナトリウムメトキンド、ナトリウムエトキシド 。

ナトリウムブトキシド等、ならびにＩ族金属の水素化物、たとえば水素化ナトリ ウム、ならびにそれらの混合物が包含される。

千オール誘導体は、チオール誘導体を適当な溶媒中、適当な酸化剤で酸化して。

式。

の相当するスルホンに変換される。適当な酸化剤にはたとえば過酸化水素、メタ 過ホウ酸ナトリウム、オキフン（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、メタクロロ過 安息香酸等、およびそれらの混合物が包含される。適当な溶媒には、酢酸（メタ 過ホウ酸ナトリウムの場合）および他のめ酸についてはエーテルたとえばＴＨＦ およびノオキサン、ならびにアセトニトリル、ＤＭＦ等、またそれらの混合物が 包含される。

スルホンはついで、適当な塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等 およびそれらの混合物を用い、適当な溶媒、たとえばＴＨＦ、アセトニトリル。

ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，メチレンクロリド等およびそれらの混合物中で２式の相当す る遊離酸に変換される。Ｒ”がベンジルである場合には、遊離酸はパラジウム− 炎上加水素分解によって得ることができる。

遊離酸をついて、上述のように本技術分野でよく知られた操作を用いて１式■の 化合物の製造について上述したアミノアルコールのＮ−へテロ環残基含有誘導体 にカップリングされる。得られた生成物は式■によって表される。

別法として、Ｎ−へテロ環残基含有誘導体を、市販品を入手可能な酸とカップリ ングさせ、適当な塩基たとえば水酸化物、アミンまたはアンモニアでチオアセチ ル基を除去し、ついて得られた千オールをアルキル化剤たとえばアルキルハライ ド、トシレートまたはメル−トと反応させると、以下の構造：の化合物が得られ る。

次に硫黄を、上述のような適当な酸化剤を用いて相当するスルホンに酸化すると 、以下の構造： の所望の化合物が得られる。

別法として１式■の化合物を製造するには１式。

（式中、Ｌは先に定義したような離脱基を表しＩ　Ｒ”およびＲ”は水素ならび Ｒ１について定義された基を表し、Ｒ２７はアルキル、アラールキル、シクロア ルキルおよびソクロアルキルアルキル基を表す）の置換メタクリレートを、適当 なスルホン化剤たとえば式Ｒ’５０２Ｍ　（式中、Ｒ゛　は上に定義した通りの 基を表し。

Ｍは酸の塩を形成するのに適当な金属たとえばナトリウムである）と反応させて 。

式： （式中、Ｒ′、Ｒ”ｌ　Ｒ”およびＲ”は上に定義した通りである）によって表 される相当するスルホンを生成させる。このスルホンをついで適当な塩基たとえ ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の存在下に１式：（式中　Ｒ’　、Ｒｌ ｉおよびＲ”は上に定義した通りである）によって表される化合物に加水分解す る。得られた化合物を、ついで不斉水素化触媒たとえばルテニウム−ＢＴＮＡＰ 錯体を用いて不斉水素化すると、より活性なアイソマーが実質的に濃縮された１ 式・ （式中　ａ′、　ｒ；ｕ％、　Ｒ１＠およびＲ”は上に定義した通りである）に よって表される還元生成物が生成する。より活性なアイソマーがＲ−立体化学を 有する場合には、Ｒｕ　（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素化触媒を使用できる。逆に 、より活性なアイソマーがＳ−立体化学を有する場合には、Ｒｕ　（Ｓ−ＢＩＮ ＡＰ）触媒を使用できる。両アイソマーともに活性な場合、または２つのジアス テレオマーの混合物が所望の場合には、白金、パラジウム−炭のような水素化触 媒を上記化合物の還元に使用することができる。還元された化合物をついで、上 述したようにＮ−へテロ環残基含有誘導体にカップリングさせて１式■の化合物 を生成させる。

別法として、以下に概略を示した反応式に従い、市販品を入手可能なり−（−） −３−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに出発し て、好ましい２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を製造 することができる。Ｄ−（−）−３−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステルをメタノール性アンモニア溶液で処理すると、Ｄ−（−） −β−メルカプトイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと安息香酸アミドが形成さ れる。このようにして生成した遊離のメルカプタンをろ過して安息香酸アミドを 除き、ついて結晶化してさらに精製する。Ｄ−（−）−β−メルカプトイソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適当な塩基、たとえば１．　８−ジアザビシクロ ［５，４，０１ウンデカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）の存在下にヨウ化メチルで処 理すると、相当するチオエーテル、Ｓ−メチル＝Ｄ−（−）−β−メルカプトイ ソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが優れた収率で形成される。チオエーテルをつ いて適当な酸化剤たとえば酢酸中メタ過ホウ酸ナトリウムで酸化すると、相当す るスルホンが得られる。とくに、Ｓ−メチル−Ｄ−（−）−β−メルカプトイソ 酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、酢酸中メタ過ホウ酸ナトリウムで酸化すると 、２　（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステルが高収率で生成する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルはジオキサン中４Ｎ 塩酸で処理して選択的に除去することができて、２　（Ｓ）−メチル−３−（メ チルスルホニル）プロピオン酸が結晶性の酸として、きわめて高収率で生成する 。

２　（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸およびその類縁体 の製造には、各種の硫黄およびカルボキシレーｌ−保護基を使用できるものと考 えられる。

式■の化合物の製造には１式。

（式中、Ｐ”は、アルキルおよびアラールキル基、たとえばエチル、メチル、ベ ンジル等を表す）のラクテートに出発する。ラクテートのヒドロキシル基は適当 な溶媒系中適当な酸の存在下に　メチルイソプロペニルエーテル（１，２−メト キシプロペン）と反応させることにより、そのケタールとして保護される。適当 な溶媒系には、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン等およびそれらの混合物 が包含される。適当な酸には、　ＰＯＣｌｘ等が包含される。メチルイソプロペ ニルエーテル以外のよく知られた基がケタールの形成に使用できることを留意す べきである。ケタールをついて水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ） により−７８°Ｃて還元すると、相当するアルデヒドが生成し、これをついてエ チリデンｉ−リフェニルホスホランで処理すると（ウイテイッヒ反応）１式；に よって表される化合物が生成する。

ケタール保護基はついて本技術分野でよく知られた操作を用いて、たとえば緩和 な酸加水分解によって除去される。得られた化合物はついで、イソブチリルクロ リドてエステル化して１式： の化合物を製造する。

この化合物をついて一７８°Ｃてリチウムジイソプロピルアミドによって処理し 。

続いて反応混合物を室温まで加温してクライゼン転位（［３，３］）を行い。

式− によって表される相当する酸を製造する。

この酸をベンジルプロミド（ＢｎＢｒ）により、三級アミンたとえばＤＢＵの（ ｒ扛下に処理して相当するエステルを生成させ、これをついて酸化的に切断する とトリ置換コハク酸 が得られる。

１・り置換コハク酸をついで、上述のようにして、Ｎ−へテロ環残基含有誘導体 にカンブリングさせる。遊離酸の製造には、ベンジルエステルを加水素分解によ って除去して、相当する酸を生成させる。酸はついて本技術分野でよく知られた 方法によって、−級アミドに変換することができる。

トリ置換コハク酸を製造する別法には１式。

（式中、Ｒは適当な保護基たとえばメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチル である）によって表されるアセト酢酸のエステルを、適当な溶媒たとえばＴＨＦ 中で、水素化ナトリウムおよびヒドロカルビルハライド（Ｒ”ＸまたはＲ”Ｘ） と反応させて１式。

によって表される相当するジ置換誘導体を製造する。

このノｒＩｔ換アセト酢酸誘導体をついて約−１０″Ｃで、ＰｈＮ（）リフレー ト）２の存在下に、リチウムジイソプロピルアミドによって処理して１式。

のビニルトリフレートを生成させる。

ビニルトリフレー１・をついて、アルコール（Ｒ″ＯＨ）または水（Ｒ”　＝Ｈ ）および塩基たとえばトリエチルアミンの存在下適当な溶媒たとえばＤＭＦ中、 ツクラジウム触媒たとえばＰｄ（０Ａｃ）、（Ｐｈ）、Ｐを用いてカルボニル化 すると１式・ のオレフィンエステルまたは酸か生成する。

このオレフィンをついて上述のようにして不斉水素化すると１式：のトリ置換コ ハク酸誘導体が生成する。

Ｒ゛がＨてはない場合には、Ｒ“は加水分解、酸分解または加水素分解によって 除去して、相当する酸を得、これをついで上述のようにして、Ｎ−へテロ環残基 含有誘導体にカップリングさせ、さらに所望によりＲ基を除去して相当する酸を 生成させ、また所望によりさらにアミドに変換させることができる。

別法として、Ｎ−へテロ環残基含有誘導体を、適当なモノ保護コハク酸または以 下の構造。

のゲルタール酸のいずれかと反応させ、続いて保護基を除去し、得られた酸をア ミドに変換することもてきる。また、以下の構造：の無水物を、Ｎ−へテロ環残 基含有誘導体と反応させ、ついでアイソマーを分離するか、または得られた酸を アミドに変換しついでアイソマーに分離することも上記式■によって表される本 発明の化合物の製造は１式Ｉによって表される本発明の化合物の製造の一般操作 を用い、参考のために本明細書に導入されたＮ−ヘテロ環残基含有誘導体の製造 を介して製造できる。

Ｎ−へテロ環残基含有誘導体の製造後、アミノ保護基Ｐ、またはＰｌおよびＰ２ は分子の他の部分に影響しない条件下に除去される。これらの方法は本技術分野 においてよく知られていて、加水分解、加水素分解等を包含する。好ましい方法 には、適当な溶媒系たとえばアルコール、酢酸等またはそれらの混合物中。

たとえばパラジウム−炭を用いる加水素分解による。保護基たとえばカルボベン ゾキシ基の除去を包含する。保護基がＮ、　Ｎ−ジベンジルである場合には、こ れらの基はパラジウム−炭を用いる加水素分解によって除去できる。保護基が１ −ブトキンカルボニル基である場合には、適当な溶媒系たとえばジオキサンまた はメチレンクロリド中、無機または有機酸たとえば］ＩＣ１またはトリフルオロ 酢酸を用いて除去できる。得られた生成物はアミン塩誘導体である。塩の中和後 、ついでアミンを１式： （式中、Ｐ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ’、Ｙ’　およびＹ″は上に定義した通り である）によって表されるアシル化アミノ酸またはその相当する類縁体もしくは 誘導体と反応させて２式 （式中、Ｐ、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠、Ｙ’およびＹ”は 上に定義した通りである）を有する本発明の抗ウィルス化合物が製造される。こ の場合の好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキンカル ボニル基である。

Ｎ−保護基は次に所望により、上述の操作を用いて除去し、ついで式＝（式中、 Ｒは上に定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基たとえばハライドである）によ って表されるカルボキシレートと反応させる。このようなカルボキシレートの例 には、アセチルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、 ２−ナフチルオキシカルボニルクロリド、および２−ベンゾフランカルボニルク ロリドか包含される。遊離アミン（またはアミンアセテート塩）の溶液と約１． 　０当量のカルボキシレートを適当な溶媒系中に混合し、所望により、５当量ま での塩基たとえばＮ−メチルモルホリンにより室温で処理する。適当な溶媒系に は、テトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア ミドおよびそれらの混合物が包含される。

別法として１式・ （式中、Ｒは上に定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基たとえばハライドであ る）によって表されるスルホニル含有化合物を上述のカルボキシレートの代わり に使用することができる。

式においてＲ６が水素以外である化合物の製造に際しては、その化合物は上述の 操作に従って製造できるが、Ｎ−ヘテロ環残基含有誘導体を相当する酸にカップ リングさせる前に、その誘導体に本技術分野において還元アミノ化と呼ばれる操 作を行うことが考えられる。すなわち、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムおよ び適当なアルデヒドたとえばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等を２式Ｉ〜 ■の化合物を還元的にアミノ化するために、Ｎ−へテロ環残基含有誘導体化合物 と室温で反応させることができる。

抗ウイルス性化合物および誘導体ならびに中間体についての上述の各一般式の均 等体としては、それらに相当はしないが同一の一般的性質を有し、各種Ｒ基の１ 個または２個以上が定義された置換基の単純な変更であるもの、たとえばＲが指 示されたよりも高級なアルキル基である化合物が意図される。さらに、置換基は 水素としてまたは水素でもよいとして指定されている場合で、その位置における 水素以外の置換基たとえばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ等の官能基の正確な化学的性質は、全体的な活性および／または合成操作に悪 影響を与えない限り重要ではない場合が意図される。

上述の化学反応は１本発明の化合物の製造への最も広い適用という観点で開示さ れている。その開示の範囲内に包含される各化合物については、記載のようには 適用不能な場合も考えられる。これが起こる化合物は本技術分野の熟練者には自 明であろう。このような場合はすべて１反応が２本技術分野の熟練者には既知の 慣用の修飾により、たとえば干渉する基の適当な保護、別の慣用試薬への変更反 応条件のルーチンな修飾等により効果的に実施できるか、または本明細書に開示 された他の反応もしくは他の慣用方法が本発明の相当する化合物の製造に適用で きるかのいずれかである。すべての製造法において、出発原料はすべて既知であ るかまたは既知の出発原料から容易に製造可能である。

さらに詳細な説明がなくても９本技術分野の熟練者には以上の記載を用いれば。

本発明をその完全な範囲で利用できるものと確信する。したがって、以下の好ま しい特定の実施態様は単なる例示的な意味であり、いかなる意味においても開示 の他の部分を限定するものではない。

以下の実施例において、融点はフィッシャー・ジョーンズの融点測定装置によっ て測定し補正していない。すべての試薬は入手したまま精製しないで用いた。

すべてのプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ −４００核磁気共鳴スペクトロメーターにより、内部標準としてテトラメチルシ ランを用いて測定した。ガスクロマトグラフィーはＶａｒｉａｎ　３４００クロ マトグラフイー系で実施した。すべての装置は製造業者の指示に従って使用した 。

実施例 例１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポ キシ−４−フェニルブタンの製造 ７５．０ｇ　（０，２２６モル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニ ルアラニンクロロメチルケトンの８０７ａｔメタノールおよび８０７ｍテトラヒ ドロフランの混合物中溶液に一２°Ｃで１３．１７ｇ（０，３４８モル、１．５ ４当量）の固体のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを、１００分間を要して添加し た。

溶媒を真空中４０°Ｃで除去し、残留物を酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解した。こ の溶液を１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよびついで飽和食塩 溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥しろ過したのち、溶液を真 空中で除去した。得られた油状物にヘキサン（約ＩＬ）を加え、混合物を撹拌し ながら６０°Ｃに加温した。室温に冷却したのち、固体を集め、２Ｌのへキサン で洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−Ｉ−クロロ−４−フェニル− ２（Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ（収率４３％）が得られた。融点１５０〜１５ １℃。Ｍ＋Ｌｉ’＝３４０゜式： ６．５２ｇ（０，１１６モル、１．２当量）の水酸化カリウムの無水エタノール ９６８ｍＬ中溶液に室温で、３２．３ｇ（０，０９７モル）のＮ−ＣＢＺ−３（ Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（ＣＢＺはベ ンジルオキシカルボニルを示す）を加えた。１５分間撹拌したのち、溶媒を真空 中で除去し、固体をメチレンクロリドに溶解した。水で洗浄したのちに、無水硫 酸マグネシウム（ＭｇＳＯｓ）上で乾燥し、ろ過し、蒸発させると白色の固体２ ７．　９ｇが得られた。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると、Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フ ェニルブタン２゜３ｇ（収率７７％）が得られた。融点１０２〜１０３°Ｃ，Ｍ Ｈ”　＝２９８゜式二例２：カルバミン酸、［３−［３−［［（１，１−ジメチ ルエチル）アミノ１カルボニル１オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１ −２−ヒドロキシ−１（フェニル−メチル）プロピル１−、フェニルメチルエス テル、［３Ｓ−［２（ＩＲ”　。

２Ｓ”）、３ｃｚ、４ａβ、８ａβ１］−の製造。カルバミン酸、［３−［３− ［［（＋、■−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１オクタヒドロ−イソキノ リニル１−２−ヒドロキシ−１（フェニル−メチル）プロピル］−，フェニルメ チルエステル。

［３Ｓ−［２（ＩＲ”、２Ｓ”）、３（Ｚ、４ａβ、８ａβ１１−としても知ら れる。

Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（２４，８３ｇ、０．１４０モ ル）を８０ｍＬの２．５Ｎ水酸化ナトリウム、８０ｍＬの水、および８０ｍＬの テトラヒドロフランの溶液中に懸濁した。これに、激しく撹拌しながら、２０ｍ Ｌのテトラヒドロフラン中３２．０ｇ（０，１４７モル）のｔｅｒｔ−ブチルピ ロカルボネートを加えた。１時間後、　ｐＨはＩ３から８．２に低下し、　ｐＨ ＝７．　８で水酸化ナトリウム（２，５Ｎ）を滴加してｐＨを８．８に維持した 。ｐＨが安定化したのち。

内容物をジエチルエーテル（２Ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。溶液を水浴中で冷却 したのち、さらにＨＣＩを加えて水相を酸性（ｐＨ〜２．０）とした。沈殿をエ ーテルで抽出し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過し、濃縮すると精製を必要と しない粗生成物３６．８ｇ（収率９５％）が生成した。生成物は以下の式：を存 するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−２− カルボン酸であった。

２７．７ｇ　（０，１０モル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−し−テト ラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸を５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶 解し、これに、２１ｇのＮ−ヒドロギシベンゾトリアゾールのジメチルホルムア ミド３０１中の温溶液を加えた。この溶液をｌＯｏＣに冷却し、これに１９．　 １ｇ（０，１０モル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−エチルカル ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加え、溶液を１０〜１５分間撹拌し、この時点で 、蒸留したｔｅｒｔ−ブチルアミン７．３ｇ（０，１００モル）を添加した。１ ４時間後に、溶液を濃縮し、２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を５％硫 酸水素カリウム水溶液。

飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し。

ろ過し、ｍ縮すると黄色の油状物が生成し、これを熱へキサンから結晶化すると 。

１５．０ｇの第一の結晶、収率４５．５％が得られた。生成物は以下の式：を存 する。　Ｎ−ｊｃｒｔ−ブトキシカルボニル−３−テトラヒドロイソキノリン− ２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドである。

６部。

５０ｍＬのメタノール中にＮ−ｔｅｒｔ−ブＩ・キシカルボニル−８−テトラヒ ドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１０，０ｇ、３０ ミリモル）を溶解し、３．２ｇの湿潤ロジウム（５０重量％Ｈ２０，１０重量％ ロジウム−炭）とともにフィッシャー・ポーター瓶に加えた。瓶を窒素で清浄化 し、５０ｐｓｉｇの水素を充填して５０°Ｃに２４時間加熱した。触媒をろ過し て除き、メタノールを蒸発させると所望のアイソマー（Ｓ、Ｓ、Ｓ）と望ましく ないアイソマー（Ｓ。

Ｒ，Ｒ）のそれぞれ２：ｌの混合物が生成する。所望のアイソマー（Ｓ、　Ｓ。

Ｓ）を、シリカゲル上１５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶出を用いたカラ ムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なアイソマー６．１ｇ（収率６ ６％）が得られた。生成物は以下の式 を有するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ、Ｓ、Ｓ）デカヒドロイ ソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドであった。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ、　Ｓ、　Ｓ）デカヒドロイソキ ノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（６，３ｇ、１８．　６ミリモ ル）を、ジオキサン中４Ｎ　−ＨＣｌ　、３０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下に１ 時間撹拌した。溶媒を除去し、白色の固体を２００ｍＬのジクロロメタン中に懸 濁し、飽和炭酸水素ナトリウムで数回洗浄した。ジクロロメタン（ＣＨ，Ｃ１， ）層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ｍ縮すると、３．６８ｇの遊離塩 基（収率８５％）が得られた。アミン生成物は以下の構造を有する。

Ｄ部からのアミン（３，６８ｇ、１５．４ミリモル）と１例１からのエポキシド ４．５８ｇ（１５，４ミリモル）を５０ｍＬのイソプロパツールに溶解し、窒素 雰囲気下に４８時間還流した。イソプロパツールを除去し、粗製の固体をシリカ ゲル上メタノール−メチレンクロリド溶出液を用いてクロマトグラフィーに付す と、純粋な生成物８．０ｇ（収率９７％）が得られ、カルバミン酸、［３−［３ −［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ１カルボニルｊオクタヒドロ−２（Ｉ Ｈ）−イソキノリニル１−２−ヒトでキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル １−、フェニルメチルエステル、［３Ｓ−［２（ｌＲ”、２Ｓ”）、３α、４ａ β、８ａβ月−と同定された。

例３゜ 水（５００ｍＬ）中Ｌ−フェニルアラニン（５０，０ｇ、０．３０２モル）、水 酸化ナトリウム（２４，２ｇ、０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３，６ ｇ、０．６０５モル）の溶液を９７℃に加熱する。ついで、徐々にベンジルプロ ミド（１０８，５ｍＬ、０．９１２モル）を加える（添加時間〜２５分）。この 混合物を次に９７°Ｃで３０分間撹拌する。溶液を室温に冷却し、トルエン（２ ×２５０ｍＬ）で抽出する。ついて有機層を合せて水１食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると油状の生成物が得られる。粗生成物 を精製することなく、ついて次工程に使用する。

工程Ｂ： 上記工程における粗製のベンジル化生成物をトルエン（７５０ｍＬ）に溶解し。

−５５°Ｃに冷却する。次にトルエン中ＤＩＡＢＡＬ−Ｈ１，５Ｍ溶液（４４３ ゜９ｍＬ　０．６６６モル）を温度が一５５℃〜−５０℃に維持される速度で加 える（添加時間〜１時間）。混合物を一５５°Ｃて２０分間撹拌する。−５５° Ｃでメタノール（３７ｍＬ）を徐々に加えて反応を停止させる。冷溶液をついで 冷（５°Ｃ）１、　５Ｎ−ＨＣＩ溶液（１，８ｍＬ）中に注ぐ。沈殿した固体（ 約１３８ｇ）をろ過しトルエンで洗浄する。固体物質をトルエン（４００ｍＬ） および水（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁する。混合物を５°Ｃに冷却し２．　 ５　Ｎ　−ＮａＯＨ（１８６ｍＬ）て処理し、ついで室温で固体が溶解するまで 撹拌する。トルエン層を水相から分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、ろ過し、容量７５ｍＬ（８９ｇ）に濃縮する。ついで残留物 に酢酸エチル（２５ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）を加えると、アルコール 生成物が結晶し始める。３０分後に、さらに５０ｍＬのヘキサンを加えると結晶 化がさらに促進される。固体をろ過し、５０ｍＬのヘキサンで洗浄すると約３５ ｇの物質が得られる。この物質の第二の結晶は母液を再ろ過することによって単 離てきる。固体を合せて酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（３０＋ｎＬ） から再結晶すると、２回（二分析的に純粋なアルコール生成物約４０ｇ（Ｌ−フ ェニルアラニンから４０％）が得られる。母液を合せて濃縮する（３４　ｇ）。

残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで処理すると、さらに７ｇ（〜７％）のわず かに不純な固体生成物を与える。母液からの回収をさらに至適化できる可能性が 考えられる。

工■ｑニ ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中シュウ酸クロリド（８，４ｍＬ　Ｏ，０９６モ ル）の溶液を一７４°Ｃに冷却する。次にジクロロメタン（５０ｍＬ）中ＤＭＳ Ｏ（１２，０ｍＬ、ｏ、１５５モル）の溶液を温度が一７４°Ｃに維持される速 度で除徐に添加する（添加時間〜１．２５時間）。混合物を５時間撹拌し、つい でジクロロメタンｌｏｏｍＬ中アルコール（０，０７４モル）の溶液を加える（ 添加時間〜２０分、温度−７５°Ｃ〜−６８°Ｃ）。溶液を一７８℃で３５分間 撹拌する。トリエチルアミン（４１，２ｍＬ、０．２９５モル）をついで１０分 間を要して添加すると（温度−７８°Ｃ〜−６８℃）、アンモニウム塩が沈殿す る。冷混合物を３０分間撹拌し、ついて水（２２５ｍＬ）を加える。ジクロロメ タン層を水相から分離し、水１食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ろ過し、濃縮する。

残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、ついでろ過してさらにアンモニウ ム塩を除去する。ろ液を濃縮すると所望のアルデヒド生成物が得られる。アルデ ヒドはさらに精製することなく次工程に用いられた。

−７０°Ｃより高い温度もズワーン酸化についての文献に報告されている。他の ズワーンの修飾およびズワーン酸化の別法もまた可能である。

テトラヒドロフラン（２８５ｍｌ、）中ｔｌｌｔｉ！のアルデヒド０．０７４モ ルおよびクロロヨードメタン（７，０ｍＬ、０．　０９６モル）の溶液を一７８ °Ｃに冷却する。

ヘキサン窒息−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ｍＬ、０．０４０モル）を ついで温度が一７５℃に維持される速度で加える（添加時間〜１５分）。最初の 添加後、さらにクロロヨードメタン（１，６ｍＬ　０．　０２２モル）を再添加 し、続いてｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、０．０３７モル）を、温度を一７５ °Ｃに維持しながら加える。混合物を１５分間撹拌する。それぞれの試薬、りａ ロヨードメタン（０，７０ｍＬ　０．０１０モル）とｎ−ブチルリチウム（５ｍ Ｌ　０．　００８モル）をさらに４回、−７５°Ｃで４５分間を要して加える。

ついで冷却浴を除去し、溶液を１．　５時間を要して２２°Ｃに加温する。混合 物を３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐ。テトラヒドロフラン層 を分離する。水相を酢酸エチル（Ｉｘ３００＋ｎＬ）で抽出する。有機層を合せ て食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上て乾燥し、ろ過し、濃縮すると褐色の油 状物（２７，４ｇ）が得られる。

生成物はさらに精製することなく次工程に使用できる。所望のジアステレオ−マ ーは次の工程での再結晶により精製できる。別法として、生成物をクロマトグラ フィーによって生成することも可能であった。

得られたエポキシドは１例２．　Ｅ部で使用されたエポキシドの代わりに使用で きる。

β−アミノ酸誘導体 例４・カルバミン酸、［３−［［３−［３−［［（１，１−ツメチルエチル）ア ミノ１カルボニル１オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２−ヒドロ キシ−１−（フェニル−メチル）プロピル１アミノ１−２−メチル−３−オキソ プロピル］−。

（４−メトキシフェニル）メチルエステル、［３Ｓ−［２［（ＩＲ”　（Ｓ”　 ）。

２Ｓ”　）、３ａ、４ａβ、８ａβ１１−の製造が均一になるまで撹拌した。こ の溶液をついて５℃に冷却し、３０８ｇ（＋−Ｒカルバミン酸、［３−（３−ｆ ［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）アミノ１カルボニル１オクタヒドロー２（ＩＨ） −イソキノリニル１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル１．フェ ニルメチルエステル、［３Ｓ−［２（ＩＲ”　、２Ｓ″″）、３α。

４ａβ、８ａβ］］−（１，０Ｏｇ、１．８７ミリモル）のメタノール（５０ｍ Ｌ）中溶液を、１０％のＰｄ／炭０．５０ｇ（５０重量％）の存在下、室温、Ｈ ３：５０ｐｓｉｇで１９．５時間水素化した。セライトの短いプラグを通して真 空ろ過して触媒を除去し、溶媒を真空中で除去すると、白色の泡状物０．６９ｇ （９２％）が得られた。ついて、粗製の物質をジエチルエーテル（Ｅｔ２０）で 磨砕すると。

０．５１ｇ（６８％）の白色粉末が得られた。このアミン生成物は以下の式を有 する。

Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−α−メチル−β−アラニン（４３ ０、５ｍｇ、１．　６ミリモル）を２．　０ｍＬのツメチルホルムアミドに溶解 し、これに、３２６［（１，５ｅｑ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加 え、溶液’：ｉ！ＩＩ：１ｌｌｌｒｒ７−　；Ｉ−舅襠乃ム＃＋５！！　サ、ｔ ＝；首１　側ｉト１−　ｒ１嵩−■６Ｍ＋’１ｌｔｊｋ弛Ｉ　Ｊ−ｅ@ｔ　／ｌ ｓ＝ ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド を加え１反応液を２０分間撹拌した。この溶液に、Ａ部からのアミン５４７ｍｇ （１゜６ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ＳｍＬ中溶液を添加し、 １６時間撹拌した。ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレーターによって 除去して酢酸エチルで置換した。有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し濃縮すると、７３０■の粗製の生成 物が得られた。シリカゲル上酢酸エチル：ジクロロメタン・エタノール２５：２ ５：１溶出液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すと、生成物２ ５０ｍｇ（収率２５％）が得られた。Ｍ＋Ｈミロ５１０カルバミン酸、［３−［ ［３−［３−［（１，トジメチノはナノリアミノ１カルボニルｊオクタヒドロ− ２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル１アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル］−，（４−メトキシフェニ ル）メチルエステル。

［３Ｓ−［２［ＩＲ”（Ｓ’）、２Ｓ”］、３ａ、４ａβ、８ａβ１１−と同定 された。

例５：３−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２（Ｒ）−メチ ルプロピオン酸。Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルα−メチル−β− アラニン（Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ）およびＮ−ｐ−メトキシベンジルオキシカル ボニル−α−メチル−β−アラニンとしても知られている。

頚丸底フラスコに、無水イタコン酸（６６０，８ｇ、５．８８モル）およびトル エン（２３００ｍＬ）を充填した。この溶液を加温して還流させ、４−メトキシ ベンジルアルコール（８１２，４ｇ、５．８８モル）を２．６時間を要して滴下 した。溶液をさらに１．５時ＲＪ１！流を続けさせ、ついて内容物を結晶化させ るため３個の２Ｌのエルシンマイヤーフラスコ中に注いだ。溶液を放置して室温 に冷却させると、所望のモノエステルが結晶化した。生成物をブフナーろ拝上に ろ過して単離し風乾すると、融点８３〜８５℃の物質８５０．２ｇ、５８％か得 られ。

水浴中でろ液を冷却すると第二の結晶１７％が単離された。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ＋）３００ＭＨｚ　、７．　３２　（ｄ、　Ｊ＝８．　７１１ｚ、２Ｈ）　 、６．　９１　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、ＩＨ）、５． ８５（ｓ、ＩＨ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．　８３　（ｓ、３Ｈ）、３．４ ０　（ｓ、２Ｈ）。

還流冷却器、窒素導入管、定圧滴下ろ斗および機械撹拌器を装着した５Ｌの三頚 丸底フラスコに、４−（４メトキシベンジル）イタコン酸エステル（４５３，４ ｇ、１．８１モル）を充填し、これに１．　５−ジアザビシクロ［４，３，０］ ノナ−５−エン（２７５，６ｇ、１．８１モル）、（ＤＢＮ）を温度が１５℃以 上に上がらないように滴下した。この撹拌した混合物にヨウ化メチル（２５６， ９ｇ、１．８１モル）のトルエン２５ＯｍＬ中溶液を４５分間を要して滴下ろ斗 から加えた。この溶液を放置して室温まで加温し、さらに３．２５時間撹拌した 。

沈殿したＤＢＮ塩酸塩をろ過して除き、トルエンで洗浄し、ろ液を分液ろ斗にに 注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液（２Ｘ５００ｍＬ）、０．２Ｎ−ＨＣＩ 　（ｌＸ５００ｍＬ）および食塩水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。これによって澄明な無色の油 状物、４５０．２ｇ。

９４％が得られ、そのＮＭＲは帰属した構造に一致した。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ＩＩ）３００ＭＨｚ、７．　３０　（ｄ、　Ｊ＝８．　７Ｈｚ、２Ｈ）、６．　 ９０　（ｄ、　Ｊ＝８．　７）ＩＺ。

２Ｈ）、　６．３４　（ｓ、　ＩＨ）、　５．７１　（ｓ、　ＩＨ）、　５．０ ９（ｓ、　２Ｈ）。

３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３８　（ｓ、２Ｈ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）、ｌ　７０．　４６．　１６６、　４７．１５９． 　５１．　１３３゜５５．１２９．９７，１２８．４５．１２７．７２，１１３ ．７７．６６．３６゜５５．１２．５１．９４．３７．６４゜メチル４−（４− メトキンベンカリイタコン酸エステル（７１，１ｇ、０．　２６９モ／ｌ／）、 ロジウム（Ｒ，Ｒ）Ｄｉ　ＰＡＭＰ触媒（２０４ｍｇ、０．２９６ミリモル、０ １モル％）および脱気したメタノール（２１５ｍＬ）を５００ｍＬのフィッシャ ー・ポーター瓶に充填した。瓶を窒素で５回、水素で５回清浄化し、最終圧力を ４０ｐｓｉｇとした。水素化は直ちに始まり、約１時間後に取り込みは次第に遅 くなり、３時間後に水素の取り込みは停止した。瓶に窒素を吹込み、開口し、内 容物をロータリーエバポレーターで濃縮すると、褐色の油状物が得られ、これを 沸騰イソオクタンに取り（約２００ｍＬ、　これを２回反復した）、セライトの バットを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、６６．６ｇ、９３％の澄明 な油状物が得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）３００Ｍ）ｌｚ　、７．　３０ 　（ｄ、　Ｊ＝８．　７Ｈｚ、２Ｈ）、６．　９１　（ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ、 ２Ｈ）、５．　０８（ｓ、２　Ｈ）。

３、　８２　（ｓ、３Ｈ）、３．　６７　（ｓ、３Ｈ）、２．　９５　（ｄｄｑ 、Ｊ＝５．　７゜７、　５．　８．　７Ｈｚ、ＩＨ）、２７９　（ｄｄ、Ｊ＝８ ．　１．　！　６．　５Ｈｚ、ＩＨ）。

２、　４５（ｄｄ、Ｊ＝５．　７．　１６．　５Ｈｚ、ＩＨ）、１．　２３（ｄ 、Ｊ＝７．　５Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｄ、メチル２（Ｒ）−メチルコハク酸エステルの製造窒素導入管１機械撹拌器、 還流冷却器および定圧滴下ろ耳装着した３Ｌの三層丸底フラスコに、メチル４− （４メトキシベンジル）　２　（Ｒ）−メチルコハク酸エステル（４３２，６ｇ 、１．６５モル）およびトルエン（１２００１１１，）を充填した。

撹拌器を始動し、この溶液（二滴下ろ斗がらトリフルオロ酢酸（６００＋＋＋１ ）を０゜２５時間を要して加えた。溶液は濃い紫色に変わり、内温は４５℃に上 昇した。

これを２，２５時間撹拌すると、温度は２７℃となり、溶液は桃色を呈した。溶 液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を水（２２００ｍ１）および 飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（１０００ｍＬ）で希釈した。さらに酸が中和されるま で、　ＮａＨＣＯｌを加えた。水相を酢酸エチル（２ＸＩ０００１１１Ｌ）で抽 出して副生成物を除去し。

水層を濃塩酸でｐＨ＝１，８の酸性にした。この溶液を酢酸エチル（４ＸＩＯ０ ０ｍＬ）で抽出し１食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロー タリーエバポレーターによって濃縮すると、無色の液体、２５１ｇ、＞１００％ が得られこれを短い搭の装置で真空蒸留すると、カット１：浴温１２０”Ｃ＠＞ 　Ｉ醜沸点２５〜２９℃：カット２・浴温１４０″Ｃ＠０．　５ａ＋ａ　沸点９ ５〜１０８℃、１５Ｉ　ｇ、（α）　ｏ　＠２５°Ｃ＝＋１．３８°Ｃ（ｃ＝　 １５．　４７５．　ＭｅＯＨ）　、（ｃｒ）。

＝＋８．　４８°Ｃ（純）：カット３・浴温１４０″Ｃ１沸点１０８℃、３６ｇ 。

（（Ｚ）　ｏ　＠　２５℃＝＋１．４９°Ｃ（ｃ＝　＋　５．　００．　ＭｅＯ ｔｌ）　、（α）　ｎ　＝＋８゜９８°Ｃ（純）が得られた。カット２および３ を合せると１８９ｇ、７８の生成物か得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）３ ００ＭＨｚ、１１．　６　（ｂｒｓ、ＩＨ）。

３、　７２　（ｓ、３Ｈ）、２．　９２　（ｄｄｑ、　Ｊ＝５．　７．　６．　 ９．　８．　０Ｈｚ。

ＩＨ）、２．　８１　（ｄｅｌ、　Ｊ＝８．　０．　１６．　８Ｈｚ、ＩＨ）、 ２．４７（ｄｄ。

Ｊ＝５．　７．　１６．　８Ｈｚ、ＩＨ）、１．　２６　（ｄ、　Ｊ＝６．　９ Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｅ、イタコン酸メチルエステルの製造 還流冷却器、窒素導入管および機械撹拌器を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに 。

メチル４−（４メトキシベンジル）イタコン酸エステル（４，ＯＯｇ、１６ミリ モル）、１０ｍＬのトルエンおよびｌ０ｏｔのトリフルオロ酢酸を充填した。こ の溶液を室温に１８時間保持し、ついで揮発性物質を真空中で除去した。残留物 を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。水性の抽 出液を合せて硫酸水素カリウム水溶液でｐ）ｌ＝１の酸性とし、ついで酢酸エチ ルで３回抽出した。酢酸エチル溶液を合せて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をついで真空蒸 留すると。

純粋な生成物１．２３ｇ、７５％、沸点８５〜８７＠０．　ｌａｗｎが得られた ６　’Ｈ−ＮＭＲｌ：ｃＤｃｌ＊）３００Ｍｌｌｚ、６．　３４　（ｓ、ＩＨ） 、５．　７３　（ｓ、２Ｈ）。

３、　７６　（ｓ、３Ｈ）　、３．　３８　（ｓ、２Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ）、＋　７７゜０３、＋６６．６５，１２９，２２０，１３２．９９，５ ２．２７，３７．４６゜−α−メチルβ−アラニンメチルエステルの製造窒素導 入管、還流冷却器１機械撹拌器、定圧滴下ろ斗および温度Ｊ１アダプターを装着 した５Ｌの四層丸底フラスコに、メチル２（Ｒ）−メチルコハク酸エステル（１ ８４，１ｇ、１．２６モル）、トリエチルアミン（１６５，６ｇ、２１８ｍＬ。

１．６４モル、１．３当量）、およびトルエン（１０６３ｍＬ）を充填した。溶 液を８５°Ｃに加温し、ついてジフェニルホスホリルアジド（３４６，８ｇ、１ ．　２６モル）の溶液を１．　２時間を要して滴下した。溶液をその温度にさら に１．　０時ｕＩＩ維持し、ついて混合物にｍ下る斗から０．３３時間を要して ４−メトキシベンジルアルコール（１７４，１ｇ、１．２６モル）を加えた。溶 液を、８８℃でさらに２．２５時間撹拌し、ついで室温に冷却した。フラスコの 内容物を分液ろ耳中に注いで、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶に！（２ｘ５００ａｔ）、 ０．　２Ｎ　−Ｈｃｌ　（２ｘ５００ｍＬ）　、　オヨび食塩水（ＩＸ５００ｍ Ｌ）で洗浄し、無水Ｍｇ５ＣＬ上で乾燥し。

ろ過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物３０２．３ｇ、８５％が、ゎずかに 褐色を帯びた油状物として得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）３００ＭＨｚ　 、７．　３２　（ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ、２Ｈ）、６．　９１　（ｄ、　Ｊ＝８ ．　４Ｈｚ、２Ｈ）、５．　２（ｂｒｍ、ＩＨ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ）、３ ．８３　（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２８）、２．７ ０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

還流冷却器、窒素導入管および機械撹拌器を装着した５Ｌの三層丸底フラスコに 、Ｎ−Ｍｏｚ−α−メチルβ−アラニンメチルエステル（２１８，６ｇ、０゜７ ８モル）、氷酢酸（９７５ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（１９６０ｍＬ）を充填した 。

溶液を３時間還流加熱した。溶液が室温まで冷却したのち（約１時ｒｒ！Ｉ）、 水相を有機残留物（重合物）から傾瀉し、水相をロータリーエバポレーターで濃 縮した。

濃縮された残留物にアセトンを添加すると、わずかに黄色を帯びた固体が形成し 。

これをアセトンに懸濁し、白色の固体をブフナーろ４上にろ過して単離した。最 後の痕跡のアセトンを吸引によって除去すると純粋な生成物、９７．　７ｇ、９ ０％が得られた。融点１２８．　５〜＋３０．　５°Ｃ，（（Ｚ）、＠２５℃＝ ９．０’Ｃ（ｃ＝２．５３５．　メ９／−ル）。　’ＨＮＭＲ（Ｃ２０）　３０ ０ＭＨｚ　、３．　２９（ｄｄ、Ｊ＝８．　６．　１３．　０Ｈｚ、ＩＨ）、３ ．　１６　＜ｄｄ、、Ｊ−５，０，Ｉ　３゜ＯＨｚ、ＩＨ）、２．　９４　（ｄ ｄｑ、Ｊ＝７．　２．　５．　０．　８．　６Ｈｚ、ＩＨ）。

１、　３０　（ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ、３Ｈ）　。Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤｔＯ）１８ ０．　８４．　４４゜５６．４０．２７．　１７．４９゜ α−メチルβ−アラニン塩酸塩（９７，７ｇ、０．７０モル）の、水（１０５０ ｍＬ）およびジオキサン（１０５０ｍＬ）中継液のｐ＋＋を、２．　９Ｎ−Ｎａ ＯＨ溶液で８゜９に調整した。ついでこの溶液を撹拌しながら、ピロカルボン酸 ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３，３ｇ、０．８４モル、１．２当量）を すべて一度に加えた。

溶液のｐＨは、ときとき２．５　Ｎ　−Ｎａ０１＋溶液を加えて８．７〜９．０ に維持した。

２．５時間後、　ｐＨは安定し２反応は完結したものと判断された。溶液をロー タリーエバポレーターで濃縮した（温度は＜４０°Ｃに維持した）。過剰のピロ カルボン酸ノーｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタンで抽出して除去し、 ついて水性溶液を冷ｌＮ−ＨＣｌで酸性とし、直ちに酢酸エチル（４ｘｌＯＯＯ ｍＬ）で抽出した。

酢酸エチル抽出液を合せて食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、ろ過し 、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、１２７．３ｇ、組成率９０％の粘稠 な油状物が得られ、これをｎ−ヘキサンと撹拌すると純粋な生成物の結晶が形成 した。

９５．６５ｇ、６７％、融点７６〜７８°Ｃ，（α）、＠２５°Ｃ＝−１１，８ °Ｃ（ｃ＝２．４．ＥｔＯＨ）。ろ液を濃縮してヘキサンで希釈すると、第二の 結晶１５．４ｇが得られ、総収量はＩｌｌ、０５ｇ、７８％であった。’Ｈ−Ｎ ＭＲ（アセトンＤ＊）３００ＭＨｚ　Ｉ　１．７　（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．０５ 　（ｂｒｓ。

ＩＨ）、３．３５（ｍ、ＩＨ）、３．２２（ｍ、ＩＨ）、２．５０（ｍ、ＩＨ） 。

１、　４５　（ｓ、９Ｈ）、１．　ｌ　９　（ｄ、Ｊ＝７．　３Ｈｚ、３Ｈ）　 ；”Ｃ−ＮＭＲ（アセトンＤＩ）１７７、　０１．　７９．　２８．　４４．　 ４４．　４０．　９２．　２９．　０８．１５．５０゜元素分析、　Ｃ，）Ｉ、 、ＮＯ，とじて計算値：Ｃ５３，１９，Ｈ８，４２゜Ｎ６．　８９．分析値：Ｃ ５３，３６，Ｈ８，４６，Ｎ６．９９゜Ｎ−４−メトキンベンジルオキシカルボ ニル−α−メチルβ−アラニンメチルエステル（２，８１ｇ、１０．０ミリモル ）の２５％メタノール水溶液３００ｍＬ中溶液を、室温で２時間、水酸化リチウ ム（１，３当量）によって処理した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水および エーテルの混合物中に取り、相を分離し。

有機相は捨てた。水相を硫酸水素カリウム水溶液によって９Ｈ＝１．５の酸性と し。

ついてエーテルで３回抽出した。エーテル相を合せて飽和食塩水溶液で洗浄し。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、２．　６０ｇ 。

９７％のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニル−α−メチルβ−アラニン （Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ）が得られ、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物から 再結晶して精製すると、２．４４ｇ、９１％の純粋な生成物が得られた。融点＝ ９６〜９７°Ｃ，ＭＨ＋＝２６８゜　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−７セトン／　３００ 　ＭＨｚ）１、　１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、２．　７０　（ＩＨ ，ｍ）、３．　３１　（２Ｈ。

ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，４，Ｊ ＝８．　７）ＩＺ）、７．　Ｉ　３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．　７Ｈｚ）。

スルホン誘導体 例６：３−イソキノリンカルボキシアミド、Ｎ−（１，Ｉ−ジメチルエチル）デ カヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−３−（メチルスルホニ ル）−１−オキシブロピル］アミノ］−４−フェニルブチル］−＋　［３Ｓ−［ ２［２Ｓ”　、３Ｒ”（Ｒ”）］、３ａ、４ａβ、８ａβ１１−の製造カルバミ ン酸、［３−［３−［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）アミノｌカルボニル１オク タヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル］−２−ヒドロキシ＝１−（フェニルメ チル）プロピル］−，フェニルメチルエステル、［３Ｓ−［２＜ＩＲ”、２Ｓ” ）、３α。

４ａβ、８ａβ月−（＋、ＯＯｇ、１．８７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ ）中継液を、１０％のＰｄ／炭０．５０ｇ　（５０ｆｆｉ量％）の存在下に、室 温、Ｈ１５０ｐｓｉｇて１９，５時間水素化した。セライトの短いプラグを通し て真空ろ過して触媒を除去し、溶媒を真空中で除去すると、白色の泡状物０．６ ９ｇ（９２％）が得られた。ついて、粗製の物質をジエチルエーテル（Ｅ【、の で磨砕すると。

０．５１ｇ（６８％）の白色粉末が得られた。このアミン生成物は以下の式を有 する。

２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸２３０■（１，３８ ミリモル）の無水ＤＭＦ　（４ｍＬ）中継液に粉末としてＮ−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（ＨＯＢｔン　（２９０■、２．１５ミリモル）、ならび（こ粉末 とじてＥＤＣ（３９０ｍｇ、２．　０３　ミリモル）を加えた。得られた溶液を 窒素下に撹拌し、この間１．：、　ＤＭＦ　（６ｍＬ）中Ａ部からのアミン５０ ０ｍｇ（１，２４ミリモル）を添加し、撹拌を１７時間継続した。ついて反応混 合物を、５０％飽和ＮａｔｌＣＯｓ　（水溶液）中に注ぎ、１時間冷却すると、 淡青色の沈殿が形成した。これをろ過し、水洗し、減圧下に乾燥すると、４３０ ｍｇ（６３％）の淡青色の粉末が得られた。粗生成物をシリカゲル上クロマトグ ラフィーに付し、酢酸エチル中５％エタノールでゲル溶出すると８０ｍｇ（１２ ％）の３−イソキノリンカルボキシアミド、Ｎ−（１，Ｉ−ジメチルエチル）デ カヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−３−（メチルスルホニ ル）−１−オキソプロピルｌアミノ１−４−フェニルブチル］−，［３Ｓ−［２ ［２Ｓ″″ｌ　３Ｒ”　（Ｒ”）］、３（２１４ａβ、８ａβ１］−が白色粉末 として得られた。マススペクトル、　ｍ／ｅ　５５６　（ＦＡＢ、　Ｍ＋Ｌｉ） 。

２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸く製造は例７参照） に代えて、スルホニルアルキル酸たとえば２　（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（メチ ルスルホニル）プロピオン酸（製造は例８参照）および２　（Ｒ，Ｓ）−メチル −３−（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸（製造は例９参照）を使用 できる。

１０ｇのＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−ｂ−メルカプトイソ酪酸ｔ−ブチルエス テルのメタノール２０ｍＬ中溶液に、０°Ｃで、アンモニアガスを通じた。反応 液を放置して温度を室温まで上昇させ、−夜撹拌して、真空中で濃縮した。得ら れた固体（ベンズアミド）と液体の混合物をろ過すると、淡青色の油状物５．２ １ｇが得られついで固化した。これは２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピ オン酸ｔ−ブチルエステルと同定された。

Ｈ３ ２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステル５．２１ｇ のトルエン７５ｍＬ中溶液に、０°Ｃで、４．５０ｇの１．　８−ジアザビシク ロ［５゜４．０１ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１．９４ｍＬのヨウ化メ チルを加えた。室温で２．５時間撹拌したのち、揮発性物質を除去し、酢酸エチ ルを加え。

希塩酸、水９食塩水で洗浄し、乾燥し、＃Ｉ縮すると、淡青色の油状物２．８２ ｇが得られ、２　（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチル エステルと同定された。

Ｈ３ ２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．８ ２ｇの酢酸５０ｍＬ中溶液に、過ホウ酸ナトリウム５．５８ｇを加え１混合物を ５５℃に１７時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、メチレンクロリドで抽出 し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、１Ｎ縮すると、２（Ｓ）−メチル− ３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．６８ｇ力泊色の 固体として得られた。

２．６８ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブ チルエステルに４Ｎ−塩酸／ジオキサン２０＋ｎＬを加え、混合物を室温で１９ 時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、粗生成物２．１８ｇが得られ７　こ れを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、２　（Ｓ）−メチル−３−（メチ ルスルホニル）プロピオン酸１．４４ｇが白色結晶として生成した。

例８：不斉水素化による２　（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プ ロピオン酸の製造 ２−　（ブロモメチル）−アクリル酸メチルエステル（２６，４ｇ、０．　１４ ８モル）のメタノール１００ｍＬ中等液に、メタスルフィン酸（１５，１ｇ、０ ．　１４８モル）を、室温で１０分間を要して、少量ずつ添加した。この溶液を ついで室温で１．２５時間撹拌し、溶液を真空中で濃縮した。残留物をついで水 に取り。

酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル溶液を合せて、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、１Ｎ縮すると、白色の固体２０．７ｇ が得られ、これを沸騰アセトン／メチルｔ−ブチルエーテルに取り、放置すると 。

純粋な２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸メチルエステルの結晶、■８ ゜０ｇ、６８％が形成した。融点６５〜６８℃。式９７０ｍｇ（５，４４ミリモ ル）の２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸メチルエステルのテトラヒド ロフラン１５ｍＬ中溶液に、水酸化リチウム（２７０ｍｇ。

６．４ミリモル）の水７ｍＬ中溶液溶液えた。この溶液を室温で５分間撹拌した のち、ＩＮ−硫酸水素カリウム水溶液でｐｌ＝１の酸性とし、この溶液を酢酸エ チルで３回抽出した。酢酸エチル溶液を合せて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し。

ろ過し、濃縮すると、７９３ｍｇ、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）ア クリル酸、融点１４７〜１４９°Ｃが得られた。式２−（メチルスルホニルメチ ル）アクリル酸（７００ｍｇ、４．２６ミリモル）のメタノール２０ｍＬ中溶液 を、窒素雰囲気下、フィッシャー・ポーター瓶に１０％パラジウムー炭とともに 充填した。反応容器を密閉し、５回窒素でついで５回水素を流して洗浄した。圧 力を５０ｐｓｉｇに１６時間保持し、ついで水素を窒素で置換し、溶液をセライ トのパッドを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を真空中で濃縮すると、６８２ ■、９６％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸が得 られた。式： 例９．メタクリル酸メチルエステルへのマイケル付加（こよるスルホンの製造チ ルメルカプタン（１０，０ｇ、７２．５ミリモル）のメタノール１００ＩＩＩＬ 中溶液を水浴中で冷却し、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ、１．８５ミ１ノ モル）て処理した。この溶液を窒素下に３時間撹拌し、つ（１て真空中で濃縮す ると油状物が得られ、これをエーテルに取り、ＩＮ−硫酸水素力ＩＪウム、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し濃縮すると１６．８ ３ｇ、９７゜５％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサン 酸メチルエステルが油状物として得られた。Ｓ＋Ｏｚ上ＴＬＣ，２ｏ　：　Ｉ　 （ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチルて溶出，　Ｒｆ＝ｏ，　４　１。式：２−（Ｒ ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサン酸メチルエステル（４゜００ ｇ、１６．８ミリモル）のジクロロメタンｌｏＯｍＬ中溶液を室温で撹拌しなが ら、メタクロロ過安息香酸（７，３８ｇ、３９．２ミリモノりを少量ずつ約４０ 分を要して加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌し、ついてろ過し、ろ液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、ＩＮ−水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し濃縮すると４．５０ｇ、９９％の所望 のスルホンが得られた。未精製のスルホンをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶 解し、水酸化リチウム（１，０４ｇ、２４．５ミリモル）の水４０ｍＬ中溶液で 処理した。この溶液を室温で２分間撹拌したのち、真空中で濃縮した。残留物を ＩＮ−硫酸水素カリウム水溶液でｐｌ＝１の酸性とし、ついて酢酸エチルで３回 抽出した。酢酸エチル溶液を合せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、ろ過し、ａｌ縮すると白色の固体が得られた。固体を沸騰酢酸エチ ル／ヘキサンに取り、静かに放置すると白色針状晶が形成し、これをろ過して単 離し。

風乾すると３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチ ルスル　・ホニル）−プロピオン酸、融点９１〜９３°Ｃが得られた。式％式％ ） ノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２〜ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニル）アミノ］− ＋　ｒ　３Ｓ−［２［ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”）、３ｃｒ、４ａβ、８ａβ１ １−の製造カルバミン酸、［３−［３−［［（１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノ コカルボニル１オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２−ヒドロキシ −１−（フェニルメチル）プロピル１．フェニルメチルエステル、［３Ｓ−［２ （ＩＲ”　、２Ｓ＠）、３α。

４ａβ、８ａβ］］−（１，２ｇ、２．　２ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ ）中溶液をフィッシャー・ポーター管に充填した。内容を窒素で清浄化し、２５ 重量％の１０％パラジウム−炭３００ｍｇを注意深く添加した。この溶液に、５ ０ｐｓｉｇの水素を負荷し、２．５時間激しく撹拌した。ろ過して触媒を除去し 、溶液を濃縮すると、以下の式を存する純粋なアミン８４９ｍｇ（収率９６％） が得られた。

Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−イソアスパラギン（３６６ｍｇ、１． 　２ミリモル）を４．０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、これに２５ ０ｍｇ（１，８ミリモル）のＮ−ヒドロキノベンゾトリアゾールを加えた。溶液 が均一になったのち、２３０ｍｇ（１，２ミリモル）の１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを加え１反応混合物を°１５分間撹拌 した。この溶液に、Ａ部からのアミン５１０ｍｇ（１，２ミリモル）の４．　０ ｍＬジメチルホルムアミド中溶液溶液加し１６時間撹拌した。大部分の溶媒を除 去して、酢酸エチルに置換した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽 出し、濃縮すると。

白色の泡状物６９３１１１［ｉが得られた。シリカゲル上フラッシュクロマトグ ラフィーに付し、５％〜１０％メタノール／ジクロロメタンで勾配溶出すると、 純粋な精製物３４６ｍｇが得られ、ブタンジアミド、Ｎ’−［３−［３−［［（ １，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イ ソキノリニル１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメチル）プロピル］−２−［（ ２−キノリニルカルボニル）アミノ］−＋　［３Ｓ−［２［ＩＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ＠）、３ａ、４ａβ、８ａβ］１−と同定された。Ｍ＋Ｌｉ＝６７７．３゜ 式：例＋１：Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−イソアスパラギンの製造 ０．５０ｍｇ（３，７８ミリモル）のし−イソアスパラギンの水５．　ＯｍＬ中 溶液溶液体の重炭酸塩的４５ｍｇ（１，５当量）を加えた。これに、キナルジン 酸、Ｎ−ヒドロキシコハク酸アミドエステル、１．０２ｇ（３，７８ミリモル） のエチレングリコールジメチルエーテル中懸濁液を加え、ｌｏｍＬのジメチルホ ルムアミドを添加して靜濁物を溶解させた。３時間後、５％塩酸（水溶液）を加 えて酸性とし、生成物をろ過し、水て洗浄し、真空下に乾燥するとＮ−（２−キ ノリニルカルボニル）−Ｌ−イソアスパラギン７５０ｍｇ（収率７０％）が得ら れた。

コハク酸アミド誘導体 例１２．酪酸アミド、４−［［３−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミ ノコカルボニル１オクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２−ヒドロキ シ−１−（）工二ルメチル）プロピルｊアミ／］−２，２，３−トリメチル−４ −オキソ−１［３Ｓ−［２［ＩＲ”　（Ｓ”）、２Ｓ”］、３α、４ａβ、８ａ β１１−の製造カルバミン酸、［３−［３−［［（＋、Ｉ−ジメチルエチル）ア ミノ］カルボニルＪオクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリニル１−２−ヒドロ キシ−１（フェニルメチル）プロピル１−、フェニルメチルエステル、［３Ｓ− ［２（ＩＲ”、２Ｓ”）、３α。

４ａβ、８ａβ］］−（１，２ｇ、２．　２ミリモル）をメタノール５０吐に溶 解し。

この溶液を、フィッシャー・ポーター管に充填した。内容を窒素で清浄化し、２ ５重量％の１０％パラジウム−炭３００ｍｇを注意深く添加した。この溶液に５ ０ｐｓｉｇの水素を負荷し、２．５時間激しく撹拌した。ろ過して触媒を除去し 、溶液を濃縮すると、以下の式を有する純粋なアミン８４９ｍｇ（９６％）が得 られた。

２、　３．　３　（Ｒ）−トリメチルコハク酸ベンジルエステル（１２５ｍｇ、 ０．５ミリモル）のＤＭＦ　（１，５ｍＬ）中温液にＨＯＢｔ　（１５３ｍｇ、 １．Ｏミリモル）を加えた。固体が溶解したのち溶液を０°Ｃに冷却し、これに ＥＤＣ（１４３ｍｇ。

０．７５ミリモル）を加え、０°Ｃで２時間撹拌を続けた。この冷溶液に、Ａ部 からのアミン２００ｍｇ（０，５ミリモル）を添加し、０℃で２時間、室温で３ ２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去しく５４０°Ｃ）、ついて残留物を酢酸エ チル（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を６０％飽和ＮａＨＣＯ＊　（２ｍＬｘ２ ）　、５％クエン酸（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ　（２ｍＬｘ２）で洗浄した 。有機層を合せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）すると、白色の固体が得られた。粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＩ　 りによって精製すると、所望の精製物１８８■（５９％）が白色の固体として得 られ、［Ｍ＋Ｌｉｌ”″＝６４０．酪酸アミド、４−［［３−［３−［３−［［ （１，Ｉ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル１オクタヒドロ−２（ＩＨ）− イソキノリニル］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ ］−２，２，３−１−ジメチル−４−オキソ−、フェニルメチルエステル。

［３Ｓ−［２［ＩＲ”　（Ｓ”　）、２Ｓ”］、３α、４ａβ、８ａβ１］−と 同定された。

式： Ｂ部からのベンジルエステル（１８０ａｔｇ、０．　２８４ミリモル）、１０％ のＰｄ／炭の（１２５ｍｇ）のメタノール（ＭｅＯｌｌ）　（２ｍＬ）中温合物 を室温で３０分間、水素化した（Ｈ２，５０ｐｓｉｇ）　ｏ固体をろ過し、　Ｍ ｅｎ）！　（３ｍｌＸ２）で洗浄した。

ろ液を合せて濃縮すると、酸１２２ｍｇ（７９％）が淡黄色の固体として得られ 。

ｒＭ＋Ｈ］’＝５４４および［Ｍ＋Ｌｉ］　”　＝５５０を示し、酪酸アミド、 ４−［［３−［３−［［（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル１オク タヒドロ−２（Ｉ　Ｈ）−イソキノリニル１−２−ヒドロキシ−１（フェニルメ チル）プロピル１アミノ］−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−、［３Ｓ− ［２［ＩＲ”　（Ｓ”　）。

２Ｓ”］、３α、４ａβ、８ａβ１１−と同定された。式：０部からの酸（１２ ０ｍｇ、０．２２ミリモル）のＤＭＦ　（０，５ｍＬ）中温液にＨＯＢｔ　（６ ８ｍｇ、０．４４ミリモル）　、　ＮＨ４Ｃｌ　（１１，８ｍｇ、０．　２２ミ リモル）を室温で加えた。すべての固体が溶解したのち、この溶液に０°Ｃで、 ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）を加え、この温度で２時間撹拌した。こ の冷溶液に、３０％Ｎｔ（、ＯＨ（０，＋　２４ｍＬ、１．　１ミリモル）を滴 Ｆして加え、得られた混合物をＯ″Ｃで６時間、室温で１６時間撹拌した。溶媒 を真空中で除去しく５４０°Ｃ）、ついて残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解 した。この溶液を６０％飽和Ｎａ）ｌｃＯｚ　（２ｍＬｘ　２）　、５％クエン 酸（２ｍＬ）、および飽和ＮａＣ１（２ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を合せて 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濃縮すると、白色の固体が得られた。

粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌりによって精製すると、純粋なアミド７２ｍｇ（６０％）、［Ｍ＋Ｌｉ］　 ’　＝５４３が得られ、酪酸アミド、４−［［３−［３’［３−［［（１，１− ジメチルエチル）アミノ］カルボニルｊオクタヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリ ニノリー２−ヒドロキシ＝　１−（フェニルメチル）プロピル１アミノ］−２， ２，３−トリメチル−４−オキソ−。

［３Ｓ−［２［ＩＲ”　（シ）、２Ｓ”］、３α、４ａβ、８ａβｊ１−と同定 された。

式： 例１２．Ｂ部において、２．　２．　３　（Ｒ）−トリメチルコハク酸ベンジル エステル（製造は例１３参照）を１例１３〜２０て製造された各種コハク酸エス テル。

コハク酸アミドの９本技術分野の熟練者には容易に決定できる適当量に置換する 例１３：２．　２．　３　（Ｒ）−トリメチルコハク酸ベンジルエステルの製造 Δ匹：　（Ｓ）−乳酸メチルエステル、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの 製造 （Ｓ）−（−）−乳酸メチルエステル（１３，２ｇ、ｌｏｏミリモル）および、 ２−メトキシプロペン（２１，６ｇ、３００ミリモル＞　（７）ｔＪＩ、Ｃ１１ （１５０ｍｌ、）中温合物にｐｏｃｋｓ　（約１５ｍＬ）を室温で加え、得られ た混合物をこの温度で１６時間撹拌した。トリエチルアミン（ＮＥｔ２）　（約 ２　ｍＬ）を加えたのち、溶媒を真空中で除去すると、所望の精製物２０．０ｇ （９８％）が得られた。

１：２（Ｓ）−ヒドロキシプロパノール、２−メトキシ−２−プロピルエーテル の製造 Ａ部からの化合物（２０，０ｇ）　（ＤＣＨｚＣＩ２　（１００ｍＬ）中温液に 、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（トルエン中１．５Ｍ溶液６ ５ｍＬ９７゜５ミリモル）を−７８°Ｃにおいて４５分間で滴下し、ついでこの 温度でさらに４５分間撹拌を続けた。コノ冷溶液ｆ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）　、 飽和ＮａＣ＋溶液（１０ｍＬ）を加え１反応混合物を放置して温度を室温まで上 昇させ、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、　Ｍｇ５ｏ４　（１５０ｍＬ）を加 え、さらに２時間撹拌した。混合物をろ過し。

固体をエーテルで２回洗浄した。ろ液を合せて蒸発させると、所望のアルデヒド １１．　２ｇ　（７８％）が得られた。

エーテルの製造 ＴＨＦ　（１２５ｍＬ）中エチルトリフェニルホスホニウムプロミド（２８ｇ、 ７５．５ミリモル）の懸濁液に０°Ｃで、ビス（トリメチルシリル）アミドカリ ウム［ＫＮ　（ＴＭＳ）ｌ］　（１５，７ｇ、９５％、７５ミリモノりを少量ず つ加え、この温度で１時間撹拌した。この赤色の反応混合物を一７８°Ｃに冷却 し、これにＢ部からのアルデヒド（ｌ１ｇ、７５ミリモル）のＴＨＦ　（２５ｍ Ｌ）中溶液を加えた。添加完了後、得られた反応混合物を放置して温度を室温ま で上昇させ、１６時間撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ，ＣＩ　（７，５ｍＬ） を加え、上部にシリカゲルの薄層を置いたセライトのパッドを通してろ過した。

固体をエーテルで２回洗浄した。ろ液を合せて真空中で濃縮すると粗生成物１１ ．５ｇが得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｉ Ｏ：Ｉヘキサン／酢酸エチル）で精製すると純粋なアルケン８．２ｇ（６９％） が得られた。

０部からのアルケン（８，２ｇ）および３０％酢酸水溶液（２５ｍＬ）の混合物 を室温で１時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ＊を徐々にｐＨ〜７になるま で加え。

ついでエーテル（ｌｏｍＬｘ５）で抽出した。エーテル溶液を合せて乾燥（Ｎａ ｆｆｉＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を蒸留させてエーテルを除くと、純粋なアル コール２．８５ｇ（６４％）、ｍ／ｅ＝８７　（Ｍ＋Ｈ）が得られた。

１：２．　２．　３−）リメチルベキサー（トランス）−４−エン酸の製造り部 からのアルコール（２，５ｇ、２９ミリモル）とピリジン（２，５ｍＬ）のＣＨ ，Ｃ１，（６０ｍ１）中温合物にイソブチルクロリド（３，１ｇ、２９ミリモル ）を０°Ｃて徐々に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌しついでＩｎｔ ｏ　（３０ｎＩＬ×２）および飽和ＮａＣ１（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を 合せて乾燥（ＮａｔＳＯＪ　シ。

濃縮するイソ酪酸２（Ｓ）−ヒドロキソ−シス−３−ブテニルエステル４．２ｇ （９３％）が得られた。このエステルを、　ＴＨＦ　（Ｉ　ＯｍＬ）に溶解し、 −７８°Ｃで、１．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（２，０ Ｍ−ＬＤＡのＴＨＦ中溶液１３．５ｍＬおよびＴＨＦＩ３．５ｍＬ）に徐々に加 えた。得られた混合物を放置して温度を室温まで上昇させ、２時間撹拌し、５％ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）て希釈した。有機層を分離し、水相をＥ１２０　（Ｉ　０ ＩＩＩＬ）で洗浄した。水溶液を集め。

６Ｎ−ＨＣＩてｐＨ〜３の酸性とした。混合物をエーテル（３０ｍＬＸ３）で抽 出した。

エーテル層を合せて、飽和ＮａＣｌ　（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ ４）　Ｌｌ濃縮すると、所望の酸２．５ｇ（６０％）が得られた。ｍ／　ｅ　＝ 　＋　５７　（Ｍ十Ｈ）。

Ｆ部：　２．　２．　３　（Ｓ）−トリメチル−トランス−４−ヘキセン酸ベン ジルエステルの製造 Ｅ部からの酸（２，５ｇ、１６Ｅリモノリ、ベンジルプロミド（ＢｎＢｒ）（２ ，７ｇ、１５．　８ミリモル）、にｚｃＯｓ　（２，２ｇ、＋　６ミリモル）、 Ｎａ１（２，４ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）中温合物を７５’Ｃ（油浴）に１６ 時間加熱した。アセトンを蒸発させ、残留物をＨｓＯ（２５ｍＬ）およびエーテ ル（３５ｍＬ）に溶解した。エーテル層を分離し、乾燥（ＮａｘＳＯａ）　Ｌ＋ 濃縮すると、ベンジルエステル３．７ｇ（９５％）が得られた。ｍ／ｅ　＝　２ ４７　（Ｍ＋Ｈ）。

ＫＭｎＯ４（５，４ｇ、３４．２ミリモル）　、）１２０　（３４ｍＬ）　、　 ＣＨ２Ｃｌ１　（６ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２ ００ｍｇ）の混合物をよく撹拌し、これにＦ部からのエステル（２，１ｇ、８． 　５４ミリモル）と酢酸（６ｍＬ）のＣＨｚＣＩｚ　（２８ｍＬ）中溶液をＯ″ Ｃで徐々に加えた。得られた混合物をその温度で２時間、ついて室温で１６時間 撹拌した。混合物を氷−水浴中で冷却し、これに６　Ｎ−ＨＣｌ　（３ｍＬ）お よび固ＢＮａＨＳＯ１を少量ずつ、赤色が消失するまで添加した。

澄明な溶液をＣＨｚＣＩｔ　（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出液を合せて、飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ＜）　Ｌ、　ａ縮すると油状物が得 られた。この油状物をＥｔｚＯ（５ＯｍＬ）に溶解し、これに飽和ＮａＨＣＯ２ （５ＯｍＬ）を加えた。水層を分離し。

６Ｎ−ＨＣＩてＰＨ〜３の酸性とし、ついで、ＥｈＯ（３０ｍＬＸ３）で抽出し た。抽出液を合せて、飽和ＮａＣｌ　（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ＊５０ ４）　Ｌ、濃縮すると所望の酸、２．　２．　３　（Ｒ）−トリメチルコハク酸 ベンジルエステル７２５ｍｇ（３４％）ｈ＜？ＦＡ’した。ｍ／ｅ＝２５１　（ Ｍ＋Ｈ）。

例１４：２．２−ジメチルー３−メチル−コノ１り酸メチルエステル、　（Ｒ） および（Ｓ）アイソマーの製造 電磁撹拌棒およびＮ、導入管を装着した２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１００ｍ Ｌの乾燥ＴＨＦと４．５７ｇ（１８０ミリモル）の９５％ＮａＨを充填した。こ のスラリーを一２０°Ｃに冷却し、ｌｏｇ（８７ミリモル）のアセト酢酸メチル を滴下し、ついでＩｌ、３ｍＬ（１８１ミリモル）のＣＨｄを加えた。反応混合 物を０℃で２時間撹拌し、−夜室温に放置した。反応液をろ過してＮａｌを除き 、１２５ｍＬのＥｔ２０て希釈した。有機層を１ｘｌＯＯＬの５％食塩水で洗浄 し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黒みを帯びた金色の油状物が得られ　これを シリカゲルの３０ｇプラグを通しへキサンを用いてろ過した。真空中で濃縮する と、所望のメチルエステル１０．０５ｇが淡黄色の油状物として得られ、さらに 精製することなく次工程に使用するのに適当てあった。

Ｂ部：２，２−ジメチル−３−０−（トリフルオロメタンスルホネート）−３− ブテン酸メチルエステルの製造 電磁撹拌棒およびＮ、導入管を装着した２５０ｎｔのＲＢフラスコに８０１１Ｉ ＬのＴＨＦを充填し、５．２５ｍＬ（３７，５ミリモル）のジイソプロピルアミ ンを加えた。この溶液を一２５°Ｃ（ドライアイス／エチレングリコール）に冷 却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）１５ｍＬ（３ ７，５ミリモル）を添加した。１０分後に、Ａ部からの２．２−ジメチル−３− オキソ酪酸メチルエステル５ｇ（３５ミリモル）の乾燥ＴＨＦＢｎｔ中溶液を加 えた。濃い黄色の溶液を一２０℃で１０分間撹拌し、ついで１２．４ｇのＮ−フ ェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（３５ミリモル）を加えた。

反応液を＠−１０°Ｃで２時間撹拌し、真空中て濃縮し、酢酸エチルと飽和Ｎａ ＨＣＯ，に分配した。

有機相を合せて、　ＮａＨＣＯｔ、食塩水で洗浄し、濃縮すると、コハク色の油 状物が得られ、これを６０ｇのシリカゲルプラグを通し、５％酢酸エチル／ヘキ サンを用いてろ過した。真空中で濃縮すると、９．０ｇの明るい黄色の油状物が 生成し。

これを６５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２Ｘ５０ｍＬの５％Ｋｔｃｏｓ水溶液、 ＩＸＩＯｍＬの食塩水で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中て濃縮する と、７．５ｇ（８７％）のビニルトリフレート、ｍ／ｅ＝２７７　（Ｍ＋Ｈ）が 得られた。さらに精製することなく次工程に使用するのに適当であった。

０部：２．２−ジメチル−３−カルボキシル−３−ブテン酸メチルエステルの製 造 ２５０ｎｔのフィッシャー・ポーター瓶に、Ｂ部で製造された化合物７．５ｇ（ ２７ミリモル）、５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ、３６０■（１，３７ミリモル）のトリ フェニルホスフィンおよび１５５■（０，６９ミリモル）の酢酸パラジウム（１ １）を添加した。反応混合物を２回窒素て清浄化し９ついで、３０ｐｓｉｇのＣ Ｏを充填した。一方、２０ｍＬの乾燥ＤＭＦと７．５６１ｔ（５４ミリモル）の ＮＥｔｔの溶液を０°Ｃに冷却し、これに２．０ｇ（４３ミリモル）の９９％ギ 酸を加えた。この混合物を撹拌しながら、気体を抜いたフィッシャー・ポーター 瓶に加えた。反応容器に４０ｐｓｉｇのＣＯを再充填し、６時間＠室温で撹拌し た。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬと５％にＩＣ０Ｉ水溶 液７５ｍＬに分配した。水相を。

さらにＩＸ４０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ついて濃ＨＣ／氷で酸性とした。水 相を２Ｘ７０ｏ＋Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮すると、３． 　５ｇ（７５％）の白色の結晶、融点７２〜７５℃が得られ、所望の化合物と同 定された。ｍ／　ｅ　＝　１７３　（Ｍ＋Ｈ）。

＃ｌの製造 スチール製の水素化容器に、０部からのアクリル酸５１０■（３，０ミリモル） と脱気したＭｅＯＨ（１０ｎｔ）中６ｍｇのＲｕ　（ａｃａｃ）ｔ（Ｒ−Ｂ　Ｉ 　ＮＡ　Ｐ）を充填した。反応液を５０ｐｓｉｇ、室温で１２時間水素化した。

ついで反応液をセライトを通してろ過し、濃縮すると、５００ｍｇの澄明な油状 物が得られ、これは５０Ｍβ−ンクロデシクトリン力ラム（キラルＧＣ）を用い たＧＣ分析によって、アイソマー＃ｌおよび＃２のそれぞれ９３ニア混合物であ ることが示された。１５０°Ｃ−１５分ついで温度勾配２℃／分、アイソマー＃ ｌの保持時間１７．８５分、アイソマー＃２の保持時間１８〜２０分。

＃２の製造 スチール製の水素化容器に、０部からのアクリル酸５００ｍｇ（２゜９ミリモル ）と脱気したＭｅＯＨ（ｌ　ＯｎＤ中６ｍｇのＲｕ（ａｃａｃ）　（Ｓ−Ｂ　Ｉ ＮＡＰ）を充填した。反応液を５０ｐｓｉｇ／室温で１０時間水素化した。反応 混合物をセライトを通してろ過し、真空中で濃縮すると、４９０ｍｇの生成物が 、上述のキラルＧＣで定量して、アイソマー＃ｌおよび＃２それぞれｌ：９９の 混合物として得られた。

例１５　無水イタコン酸からのキラルなコノ＼り酸アミドの製造滴下ろ斗１機械 撹拌器、窒素導入管および還流冷却器を装着した５００ｎｔの三層丸底フラスコ に、無水イタコン酸（３３，６ｇ、０．　３モル）と１５０ｎｔのトルエンを充 填した。この溶液をトルエン５０ｍＬ中ベンジルアミン（３２，１ｇ。

０．３モル）の溶液に、室温で３０分を要して滴下した。溶液をこの温度でさら に３時間撹拌し、ついて固体生成物をブフナーろ拝上にろ過して単離した。粗生 成物、６４．６ｇ、９８％を３００ｄ、のイソプロピルアルコールから再結晶す ると、純粋な生成物が２回の結晶として得られた。５２．１ｇ、７９％。融点１ ４大きなフィッシャー・ポーター瓶に上記反応からの酸（１０，９５ｇ、０．　 ０５モル）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）−ＤｉＰＡＭＰ　（２２０■、０．２９１ミリ モル）および脱気したメタノール１２５ｍＬを充填した。この溶液をついで、４ ０ｐＳｉｇ。

室温て、１６時間水素化した。水素の取り込みが停止したのち、容器を開き、溶 液を真空中で濃縮すると、黄色の固体１１．０５ｇ、１００％が得られた。生成 物をついて無水エタノールに取り放置すると、所望の生成物の結晶７．９８ｇ。

７２％が形成された。融点１２７〜１２９℃。〔α〕。＠２５℃＝１４．９゜（ ｃ＝１．３３２．ＥｔＯＨ）、’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）３００Ｈｚ、７． ３０　（ｍ。

５）（）、６．　８０　（ｂｒｓ、ＩＨ）、４．　４１　（ｄ、　Ｊ＝５．　８ Ｈｚ、２Ｈ）。

２、　９４　（ｍ、ＩＨ）、２．　６２　（ｄｄ、　Ｊ＝８．　１．　１４．　 ９Ｈｚ、ＩＨ）。

２、　３３　（ｄｄ、Ｊ＝５．　５．　１４．　９Ｈｚ、ＩＨ）、！、２３（ｄ 、　Ｊ＝７．　２滴下る斗１機械撹拌器、窒素導入管および還流冷却器を装着し た５００ｎｔの三層丸底フラスコに、無水イタコン酸（４４，８ｇ、０．　４モ ル）と１５０ｎｔのトルエンを充填した。この溶液をトルエン５０ｍＬ中４−メ トキシベンジルアミン（５４，８ｇ、０．　４モル）の溶液に、室温で３０分を 要して滴下した。溶液をこの温度でさらに２時間撹拌し、ついで固体生成物をブ フナーろ拝上にろ過して単離した。粗生成物を酢酸エチル／エタノールから再結 晶すると、純粋な生成物が２回の結晶として得られた。６４．８ｇ、６５％。謙 点１３２〜＋３４°ｃ０’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ）３００Ｈｚ、７．　０９ 　（ｄ、Ｊ＝９．　１Ｈｚ、２Ｈ）、６．　９０　（ｂｒｔ、Ｊ＝５．　９Ｈｚ 、ＩＨ）、６．　７４　（ｄ、Ｊ＝９．　１Ｈｚ、２Ｈ）。

６．２２（ｓ、ＩＨ）、５．６９（ｓ、ＩＨ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ 。

２Ｈ）、３．　６９　（ｓ、３Ｈ）、３．　１５　（ｓ、２Ｈ）、　”Ｃ−ｎｍ ｒ　（ＣＤＣＩｓ）。

＋７０．５２，１６９．２９，１５９．２４，１３５．６１，１３１．０８，１ ２９．３７，１２８．９７，１１４．３６，５５．７２，４３．３７，４０．５ ８゜ Ｄ匹：　２　（Ｒ）−メチル４−Ｎ−（４−メトキシベンジル）コハク酸アミド の製造 大きなフィッシャー・ポーター瓶に上記反応からの酸（５，００ｇ、０．　０２ モル）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）−ＤｉＰＡＭＰ　（ｌ　ｌ０ｍｇ、０．１４６ミリ モル）および脱気したメタノール５０ｍＬを充填した。出発原料の酸は最初は完 全には溶解しないが１反応が進行するに従い、溶液は均一になった。この溶液を ついで４０ｐｓｉｇ、室温で、１６時間水素化した。水素の取り込みが停止した のち、容器を開き、溶液を真空中で濃縮すると、黄色の固体が得られた。粗生成 物をついで酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で３回洗浄した。水抽出 液を合せて、３Ｎ−ＨＣＩでｐＨ＝１の酸性とし、ついて酢酸エチルで３回抽出 した。酢酸エチル抽出液を合せて１食塩水で洗浄し、　ＭｇＳＯ４上で乾燥しろ 過し、１１縮すると１期待された生成物、４．８ｇ（９５％）が白色の固体とし て得られた。この物質をメチルエチルケトン／ヘキサンの混合物から再結晶する と、純粋な生成物、３．　８０ｇ。

７５％が得られた。（（Ｚ）、＠２５℃＝＋１１．６°　（ｃ＝　１．　５７２ ．１ＪｅＯＨ）。

’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）３００Ｈｚ、Ｉ　１．　９　（ｂｒｓ、ＩＨ）、 ７．　１８　（ｄ、Ｊ＝９．　２Ｈｚ、２Ｈ）、６．　８２　（ｄ、Ｊ＝９．　 ２Ｈｚ、２Ｈ）、６．　６８　（ｂｒｔ。

Ｊ＝５．　６Ｈｚ、ＩＨ）、４．　３３　（ｄ、Ｊ＝５．　６Ｈｚ、２Ｈ）、３ ．　７７　（ｓ。

３Ｈ）、２．　９２　（ｄｄｑ、Ｊ＝７．　９．　５．　４．　７．　３１（ｚ 、ＩＨ）、２．　６０（ｄｄ、Ｊ＝５．　４．　＋　５．　０ＩＩＺ、ＩＨ）、 ２．　３０　（ｄｄ、Ｊ＝７．　９．　＋５゜ＯＨｚ、ＩＨ）、１．　２２　（ ｄ、Ｊ＝７．　３）ＩＺ、３Ｈ）。

例＋６　トランス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステルの 製造 ４．６０ｇ　（２４，７ミリモル）のトランス−１，２−シクロプロパンジカル ボン酸ジエチルエステルの５０：５０ｖ：ｖテトラヒドロフラン／水１００１１ １Ｌ中溶液に、水酸化リチウム１．２４ｇ（２９，６ミリモル）を加えた。１７ 時間後。

テトラヒドロフランを真空中で除去し、水層を酢酸エチルで洗浄しＩＮ塩酸で酸 性とし、酢酸エチルで再抽出した。有機層を乾燥し蒸発させると、粗生成物２゜ １ｇが得られた。酢酸エチル／ヘキサン、ついでメチレンクロリド／ヘキサンか ら再結晶すると、１．１ｇ（２８％）のトランス−１，２−シクロプロパンジカ ルボン酸モノエチルエステルが得られた。ｍ／　ｅ　＝　１５９　（Ｍ十Ｈ）。

例１７：２（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸エステルの製造Ａ部： 無水イタコン酸２４．７ｇ　（０，２２モル）の無水トルエン１００ｍＬ中懸濁 液を窒素雰囲気下に還流しながら、ベンジルアルコール２３．９ｇ　（０，２２ モノりを３０分て滴下した。不溶性物質が溶解して均一な溶液が得られ　これを １゜５時間還流した。溶液を室温に冷却し、ついで水浴中に置き、得られた白色 の沈参　殿をろ集すると、イタコン酸４−ベンノルエステル２４．８ｇ（５１％ ）が得られた。

Ｂ部： Ａ部からの生成物２．１３ｇ（９，５ミリモノりのメチレンクロリド１２ｍＬ中 溶液にＯ″Ｃてバラ−メトキシベンジルアルコール４．０２ｇ（２９，１ミリモ ノリ、　Ｎ、　Ｎ−ジメチル４−アミノピリジン６０５ｍｇ（４，９５ミリモル ）、Ｎ。

Ｎ−ジメチル４−アミノピリジン塩酸塩１２８ｍｇ、およびついでジシクロへキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．０２ｇ　（４，７ミリモル）を加えた。０° Ｃで１時間ついで室温で２時間撹拌したのち、沈殿を集めて捨でた。ろ液を０． ５Ｎ−１１ＣＩ　、飽和Ｎａ）ＩＣＯｓて洗浄し、乾燥し、蒸発させると粗生成 物４．７６ｇが得られた。これをシリカゲル上、０〜５９９６酢酸エチル／ヘキ サンを用いてクロマトグラフィーに付すと、純粋な１．２４ｇの４−メトキシベ ンジル−４−ベンジルイタコン酸エステルが得られた。

０部： Ｂ部からの生成物（１，２４ｇ、３．６５ミリモル）および［（Ｒ，Ｒ）−Ｄ　 ｉ　ＰＡＭＰシクロオクタジェニルロジウムｊテトラフルオロボレート２０ｍｇ の、完全に脱気したメタノール３０ｍＬ中溶液を、窒素ついて水素を流して洗浄 化したのち。

水素５０ｐＳｉｇ下に１５時間撹拌した。溶液をろ過し、蒸発させ、メチレンク ロリドに溶解して、飽和ＮａＨＣＯｓて洗浄し、乾燥し、蒸発させると褐色の油 状物０．９９ｇ′ｈ＜Ｈ４られた。これをついで４０ｍ１のメチレンクロリドに 溶解し、３部シのトリフルオロ酢酸を加え、この溶液を室温で３．５時間撹拌し た。水を加え２分離し。

有機層を飽和ＮａＨＣＯｓで抽出した。水層を酸性とし、酢酸エチルで再抽出し １分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると２（Ｒ）−メチル− ４−ベンジルコハク酸エステル３２０ｍｇ（５０％）か得られた。

例１８．２（Ｓ）−メチル−４−ベンジルコハク酸エステルの製造４′−メトキ ンベンジル−４−ベンジルイタコン酸エステル１．　４１ｇ（４，１ミリモル） および［（Ｓ、５）−Ｄｉ　ＰＡＭＰシクロオクタジェニルロジウム１テトラフ ルオロボレート２５ｍｇの、完全に脱気したメタノール２ＯｍＬ中溶液を、窒素 ついて水素を流して洗浄化したのち、水素４０ｐｓｉｇ下に７２時間撹拌した。

この溶液をろ過し濃縮すると褐色の油状物１．３４ｇが得られた。これを４０ｍ Ｌのメチレンクロリドに溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。４時間撹 拌したのち、水を加え１分離し、有機層を飽和Ｎａ）ＩＣＯ，て抽出した。水層 を分離し、再び酸性とし、酢酸エチルで抽出し、これを分離し２食塩水で洗浄し 、乾燥し、蒸発させると２（Ｓ）−メチル−４−ヘンシルコハク酸（コハク酸２ （Ｓ）−メチル−４−ベンノルエステルともいう）４４０ｍｇが得られた。

例１９　：　３　（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸エステルの製造Ａ部： 例１７のＡ部において上に用いた操作と同様にして、ｐ−メトキシベンジルアル コールを無水イタコン酸と還流トルエン中で反応させると、４−（ｐ−メトキン ベンジル）イタコン酸エステルが得られた。

Ｂ部： Ａ部からの生成物３．３０ｇ（１３，２ミリモル）のトルエン１７ｍＬ中溶液に 。

１、　８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−ニン２．　０８ｇ　（ １３゜７ミリモル）およびついでベンジルプロミド２．３５ｇ　（１３，７ミリ モル）を加えた。２時間後に、溶液をろ過し、ろ液を飽和Ｎａ１（ＣＯｓ、３Ｎ 　ＨＣＩ　、食塩水で洗浄し、乾燥し、ａ縮すると３．１２ｇの油状物が得られ た。これをシリカゲル上、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラ フィーに付すと、４−（４−メトキシベンジノリイタコン酸エステル２．１９ｇ （４９％）が得られた。

０部： Ｂ部からの生成物（１，２２ｇ、３．　６ミリモル）および［（（Ｒ，Ｒ）−Ｄ 　ｉ　ＰＡＭＰ）シクロオクタジェニルロジウム１テトラフルオロボレート１５ ０ｍｇの。

完全に脱気したメタノール＋５ｍＬ中溶液を、窒素ついで水素を流して洗浄化し たのち、５０ｐｓｉｇ下に＋６時間水素化した。溶液をろ過し、！！縮すると、 　Ｈ４色の油状物１．２ｇが得られた。これを５ｍＬのメチレンクロリドに溶解 し、５ｍＬのトルエンおよび３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。４時間後、溶 媒を真空中で除去し。

残留物をメチレンクロリドに溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯｓで抽出した。分離 後、水層を酸性にし、メチレンクロリドで再抽出し、これをついで乾燥し、１１ 縮すると３（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸（コハク酸３（Ｒ）−メチル −４−ベンジルエステルともいう）４７０ｍｇ（６０％）が得られた。

例２０・３（Ｓ）−メチル−４−ベンジルコハク酸エステルの製造これは、不斉 水素化工程を、触媒として［（（Ｓ、Ｓ）−ＤｉＰＡＭＰ）シクロオクタジェニ ルロジウム１テトラフルオロボレートの存在下に実施したほかは、前例（例１９ ）と同様にして製造した。

例２１・アッセイ Ａ部：酵素アッセイ 本発明の化合物は有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターである。以下に記載す る酵素アッセイを用いると１例４．　６．　１０．　１２および１２Ｃに掲げた 化合物は１０μジの濃度においてＨＩＶ酵素を約３〜約１００％の範囲で阻害し た。

計算したＩｃｅ。（５０％阻害濃度、すなわち、インヒビター化合物が酵素活性 を５０％低下させる濃度）値を表１に示す。酵素法は以下の通りである。基質は ２−アミノベンゾイル−１１ｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯｘ）−Ｇｉｎ−＾ｒ ｇＮＨｔとした。陽性対照にはＭＶＴ　−１０１［Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｍ、ら、　 ５ｃｉｅｎｃｅ、２４６．　１１４９　（１９８９）］を用いた。

アッセイ条件は次の通りである： アッセイ緩衝液＝２０−リン酸ナトリウム、　ｐｉ（６，４２０％グリセロール ｌ繭−ＥＤＴＡ ＋＋ｎＭ−ＤＴＴ ０１％ＣＨΔＰＳ 上述の基質をＤＭＳＯに溶解し、ついでアッセイ緩衝液で１０倍に希釈する。

最終基質濃度は８０μＭである。ＨＩＶプロテアーゼはアッセイ緩衝液中１分子 量１０，７８０に基づいて最終酵素濃度が１２．３ナノモルになるように希釈す る。

ＤＭＳＯの最終濃度は１４％、グリセロールの最終濃度は１８％である。試験化 合物はＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯでＩＯＸ試験濃度に希釈する。すなわち。

１０μＬの酵素プレバレージョンを加え、材料を混合し、ついで混合物を室温で １５分間インキュベートする。酵素反応は４０μＩの基質を加えて開始させる。

蛍光の増加を４時点（０，８，１６および２４分）において室温でモニタリング する。各アッセイは二重のウェルて実施する。

８部：ＣＥＭ細胞アッセイ Ａ部において試験した化合物の有効性はＣＥＭ細胞アッセイでも測定した。実際 に感染した細胞のＨＩＶ阻害アッセイ方法は、　Ｐａｗｌｅｓら、Ｊ、　Ｖｉｒ ｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ。

２０．３０９−３２１　（１９８８）の報告にほぼ従った自動テトラゾリウムベ ース比色法である。アッセイは９６−ウェル組織培養プレートで実施した。ＣＥ Ｍ細１１Ｌ　ＣＤ４”細胞系は、１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６ ４０培地（Ｇ　ｉ　ｂ　ｃ　ｏ）中で増殖させ、ついでポリブレン（２μｇ／＋ １１１．）で処理した。

細胞ｌＸｌ０’を含有する８０μＬ容量の培地を組織培養プレートの各ウェルに 分配した。各ウェルに１組織培養培地に所望の最終濃度になるように溶解した試 験化合物（または対照として試験化合物を含まない培地）１００μし容量を加え て、細胞を３７°Ｃで１時間インギュベートした。ＨＩＶ−１の凍結培養液を濃 度５　Ｘ　Ｉ　Ｏ’　ＴＣＩ　Ｄｉｍ／ｍＬ　（ＴＣＩ　Ｄｓｏ＝組織培養液中 の細胞の５０％が感染するウィルスの用量）に培養培地に希釈し、ウィルスサン プル２００μＬ容量（ウィルスＴＣＩＤｓ。を含有）を、試験化合物含有ウェル および培地のみを含むウェル（感染対照細胞）に添加した。いくつかのウェルに はウィルスを含まない培養培地を加えた（非感染対照細胞）。同様に、試験化合 物の固存の毒性は、試験化合物を含む数個のウェルにウィルスを含まない培地を 加えて測定した。要約すると１組織培養プレートには以下の実験が包含された。

実験２および４ては、試験化合物の最終濃度は１．１０，１００および５００μ ｇ　／ｍＬとした。陽性薬剤対照としてはアジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデ オキシイノシン（ｄｄｌ）のいずれかを包含させた。試験化合物は、ＤＭＳＯの 最終濃度がいかなる場合も１．　５％を越えないようにＤＭＳＯに溶解し１組織 培養培地に希釈した。ＤＭＳＯはすべての対照ウェルに適当な濃度で加えた。

ウィルスの添加後、細胞は、含湿５％ＣＯ１雰囲気下、３７℃で７日間インキュ ベートした。試験化合物は、所望により１日０，２および５に添加できることと した。日７に、感染後、各ウェル中の細胞を再懸濁し、各細胞懸濁液の１００μ しサンプルをアッセイ用に採取した。各１００μＬ細胞懸濁液に３−（４，５− ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド （ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬ容量を加え、細胞を２７°Ｃ，５％ＣＯ ３環境において２４時間インキュベートシた。インキュベ−１・時には、ＭＴＴ は生存細胞によって代謝的に還元され、細胞中に着色したホルマリン産物を生じ る。各サンプルにＯ，ＯｌＮ−ＨＣｌ中！０％ドデンル硫酸ナトリウム１００μ Ｌを細胞を溶解するために加え、サンプルを一夜インキユベートした。５９０μ ｍにおける吸収を各サンプルについて、　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ のマイクロプレートリーダーを用いて測定した。各セットのウェルの吸収値を比 較して、ウィルス対照感染、非感染対照細胞応答ならびに試験化合物を細胞毒性 および抗ウイルス効率で評価した。

これらの化合物についてＢ１算されたＥＤ”（５０％有効濃度、すなわちインヒ ビター化合物が細胞変性を５０％低下させる濃度）およびＴ’Ｄ”　（５０％毒 性用量、すなわちインヒビター化合物が細胞の生存率を５０％低下させる用１） 値をまた表１に示す。

酵　素　培養細胞中　細　胞 阻害　抗ウィルス　毒性 （ＩＣ，、）　活性（ｓｃｓｅ）　（ＴＤｓｓ）例２２ニアセチル化アミノ酸誘 導体 弐■による化合物の製造のための一般操作および例４（β−アミノ酸誘導体）お よび例１０（β−アスパラギン誘導体）の場合と同様の操作を参考に１本技術分 野の熟練者には適当なアシルアミノ酸を適宜選択すること、および表２に掲げた 化合物の製造に使用することは自明であろう。これらの化合物は２式■において 、ｎ”Ｉ、Ｙ’　＝Ｏ，Ｙ’　＝Ｏ，Ｒ”＝Ｈ，Ｒ＝ＣＨｓ　、Ｒ’　＝ＣＨ５ 、Ｒ’＝ＨおよびＲ”　＝Ｈの化合物である。

同様に１式■において、ｎはＩ、Ｒ２はベンジル、Ｒ１はＨ，Ｒ’はｔｅｔ−ブ チルｌ　Ｒ”はＨ，Ｙ’　はＯ，Ｙ“はＯ，Ｒ”はＨの表３に掲げた化合物が製 造できる。

例２３゜ 表４および５に示す化合物は一般的に例４に記載の操作および式Ｉの化合物の製 造のための一般操作に従って製造できる。

表４ 登載番号　ＲＳ　鼠 」（つづき） 登載番号　１１　１ 青ユ（つづき） 登載番号　Ｒｉ　Ｒ １１倶　（Ｇｙ１々毎 ＲＩＩＬ１°　Ｗ″　Ｒ 表５（つづき） −ｌパ　又“°　１ ＨＨＣ０ＮＨ，Ｃｂｚ 例２４ 表６．７および７Ａに示す化合物は一般的に例６に記載の操作および式■の化合 物の製造のための一般操作に従って製造できる。

表６ Ｒ′ ｐｈ＝フェニル Ｒ，ＮＲ’Ｒ’ ヘンシル　Ｎ−ｔ−ブチル−し−プロリンアミドベンジル　Ｎ−ｔ−ブチル−し −ピペコリン酸アミドヘンシル　Ｎ−ｔ−ブチルデカヒドロ−イソキノリン−３ −カルボキシアミド 表７Ａ Ｃｈ、　−０１（α山 側２５： 表８および９に示す化合物は一般的に例Ｉ２に記載の操作および式■の化合物の 製造のための一般操作に従って製造できる。

ＲＩＲＩＩＲｌＩＲ”ｒＲ鱒Ｒ１ ＨＨＨＨＮ　ＨＨ ＨＨＨＨＯｉｆ ＨＨＨｌｌｌｏＣＨ。

表８（つづき） １−；、鳳　Ｒ”　Ｒ”　Ｒ”　ｒ　Ｒ”　？０ＨＩｉＨＨＯＩＩ　Ｈ ＨＨＯＩＩＨＮＨＨ ＨＨＯＩＩ　ＨＯＨ 鵠　１ｉＨＩｆ　Ｎ　Ｉｉ　■ ＯちＣ（０）ＮＨＩＨＨＨＮ　ＨＨ Ｃｌ１．Ｃ（０）ＮＨ，ＨＨＨＯＨＨ ＣＨ２Ｃ（０）Ｎｌｌ、ｉｉ　ＨＨＯＣＨ。

表９（つづき） 本発明の化合物は有効な抗ウィルス化合物であり、とくに、上に示したように有 効なレトロウィルスインヒビターである。すなわち１本発明の化合物は有効なＨ ＩＶプロテアーゼインヒビターである。本発明の化合物はまた。翻訳後蛋白分解 プロセッシング過程の提案された阻害によって、他のウィルス、たとえばＴ−細 胞白血病ウイルス、呼吸シンサイタルウィルス、ヘパドナウィルス、サイトメガ ロウィルスおよびピコルナウィルスを阻害することも考慮される。すなわち。

本発明の化合物はレトロウィルス感染症の処置および予防に有効である。

本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形で使用することがで きる。これらの塩としては、それらに限定されるものではないが、酢酸塩アジピ ン酸塩、アルギン酸塩　クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン スルホン酸塩２重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグル コン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸 塩、グルコヘプタン酸塩、グリ七ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ サン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ キシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコ チン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルム酸塩、ペクチン酸 塩、過硫酸塩、３フエニルプロピオン酸塩　ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク 酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレートおよびウンデカン酸 塩が包含される。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルレノ１ライドたとえ ばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、プロミド、およびヨーシ ト、ジアルキル硫酸たとえばジメチル、ノエチル、ジブチル、およびシアミル硫 酸、長鎖ハライドたとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステア１」ルク ロリド、プロミドおよびヨーシト、アラールキルノＡライドたとえ（ｆベンジル およびフェネチルプロミド等によって四級化することもできる。これら（こよっ て水まｔこは油可溶性または分散性の生成物が得られる。

医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例（こ（ま、無機酸たとえ １よ塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえばシュウ酸、マレイン酸、 コノ１り酸およびクエン酸が包含される。他の例には、アルカリ金属また（よア ルカリ土類金属たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムもしく（よマグネシ ウムまた（よ有機塩基が包含される。

宿主に１回でまたは分割して投与される総１日用量は、ｔことえｉ？、０．　０ ０１〜Ｉ　Ｏ＋ｎｇ／ｋｇ体重／ＵＪ、もつと通常には０．０１〜１■とするこ と力（できる。投与量単位の組成物には、その１日用１を形成できるその約数の 凰を含有させる。

本発明の化合物および／または組成物によって、疾患状態力１らの緩解もしく： よ緩和を得るため（すなわち、処置）または感染の更なる（云１１１こ対して防 御するため（すなわち、予防）の投与基準は、様々な因子、たとえ（ｆ患者の種 類１年齢。

体重、性別１食餌および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考察。

たとえば採用する特定の化合物の活性、存効性、ファーマコキネテイ・ツクおよ び毒性像、薬剤送達システムが利用されるのかならび）こ（ヒ合物力（薬剤組成 物の部分として投与されるのかによって選択される。すなわち、実際（こ用０ら れる投与基準は広範囲に変動させることが可能てあり、Ｌｔこ力（つて、１掲の りＴまし０投与基準から逸脱することがあり得る。

本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー（こより、経直腸的（ 二。

または局所的に、所望により慣用の非毒性の医薬的（こ許容される担体、補助剤 およびビヒクルを含有する投与量単位の製剤として投与される。局所投与（こ（ ままだ。

経皮投与用パッチまたはイオントホレーシスデｌ（イスのような経皮投与法の使 用を包含する。本明細書で用いられる非経口の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内 。

胸骨内注射、また注入技術を包含する。

注射用製剤、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または 湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術により製剤化できる。滅菌注射用製剤 はまた。非毒性の非経口的投与に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶 液または懸濁液、たとえば１．　３−ブタンジオール中溶液とすることもできる 。

使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性 食塩水がある。さらに、滅菌した不揮発性の油が溶媒または懸濁剤として慣用的 に用いられる。この目的では、任意の不活性不揮発性の油、たとえば合成モノま たはジグリセリドを使用できる。さらに、脂肪酸たとえばオレイン酸も注射用の 製剤に使用可能である。

薬剤の経直腸投与のための坐剤は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では 液体であり、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出する非刺激性の賦形剤たと えばカカオ脂およびポリエチレングリコールと混合して製造できる。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤１錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含 さ第１る。このような固体剤形においては、活性化合物は少な（とも１種類の不 活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合される。こ のような剤形にはまた１通常の実務においては、不活性希釈剤以外の他の付加的 物質たとえば滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムを加えることもできる。

カプセル剤１錠剤、および丸剤の場合は、剤形にはさらに緩衝剤を加えることも てきる。錠剤および丸剤にはさらに腸溶性コーティングを施すこともできる。

経口投与用の液体剤形には１本技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤たとえ ば水を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ。

およびエリキシールが包含される。このような組成物にはまた。補助剤たとえば １１！潤剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味剤、フレーバー、ならびに香料を 加えることができる。

医薬的に許容される担体にはすべての前述の物質等が包含される。

本発明の化合物はそれを単独の薬剤として投与できるが、また１種類または２種 類以上の免疫調節剤２抗ウイルス剤または他の抗感染剤と配合して用いることも できる。たとえば０本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防および／または処置のた めに、ＡＺＴまたはＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンと配合して投与す ることができる。配合物として投与する場合には、治療剤は、同時にまたは別の 時間に服用させる別個の組成物として製剤化することができるし、あるいは治療 剤は単一の組成物として服用させることもできる。

以上は本発明の単なる例示であり１本発明を開示された化合物に限定するもので はない。本技術分野の熟練者に自明の改変および変更は、添付の請求の範囲にお いて定義される本発明の範囲および性質内に含まれるものである上述の実施例は 、上述の実施例に用いられた反応剤および／または操作条件に代えて一般的にま たは特定的に記載された反応剤および／または操作条件を用い。

同様に効果的に反復することが可能である。

上述の記載から１本技術分野の熟練者には本発明の本質的な特徴の認識は容易で あり１本発明の精神および範囲から逸脱することなく９本発明を様々な利用およ び条件に適用するために１本発明に様々な改変および変更を行うことが可能であ ると確信する。

国際調査報告 ＋＋ｕ＋＋＋＋ｍｍ＋ｍ＋＋＋＋ｘ＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９３７０４２０８、−ｍ −”−ｍ−−−ＰＣＴ／ＩＩｓ　９３１０４２０ｇフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１５５ ＣＯ７Ｄ　２１１／６０　９２８４−４Ｃ２１７／２６　７０１９−４Ｃ ２４１１０４８６１５−４Ｃ ４０１／１２　２１５　７６０２−４ＣＣ０７Ｋ　５１０６　８３１８−４Ｈ （７２）発明者　フレスコス、ジョン　ニコラスアメリカ合衆国　６３１０５　 ミズーリ州クレイトン、ヨーク　７５７２ （７２）発明者　ゲットマン、ダニエル　ポールアメリカ合衆国　６３０１７　 ミズーリ州チェスターフイールド、サニー　ヒル　コート（７２）発明者　ハイ ンツ、ロバート　マーチンアメリカ合衆国　６３０２１　ミズーリ州ポールウィ ン、ナシシー　ブレイス　６０３（７２）発明者　リン、コ　−　チユングアメ リカ合衆国　０２１３９　マサチューセッツ州ケンブリッジ、バサー　ストリー トＩ （７２）発明者　ミューラー、リチャード　オーガストアメリカ合衆国　６００ ２２　イリノイ州グレンコウ、ストーンゲイト　テラス　５６２（７２）発明者 　リード、キャスリン　リーアメリカ合衆国　２７６１３　ノースカロライナ州 うレイ、プルックモント　ドライブ（７２）発明者　ロジェ、ドナルド　ジョセ フ、ジュニアアメリカ合衆国　６３１１４　モンタナ州セント　ルイス、ハーフ ムーン　ドライブ ２３４６　、アパートメント　１ （７２）発明者　タリー、ジョン　ジェフリーアメリカ合衆国　６３１３２　ミ ズーリ州セント　ルイス、ダーウィック　コート　１０７９（７２）発明者　バ ズケズ、マイクル　ローレンスアメリカ合衆国　６００３１　イリノイ州ガーニ ー、サラトガ　コート２３３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中， Ｒは，水素，アルコキシカルボニル，アリールオキシカルボニルアルキル，アラ ールコキシカルボニル，アルキルカルボニル，シクロアルキルカルボニル，シク ロアルキルアルコキシカルボニル，シクロアルキルアルカノイル，アルカノイル ，アラールカノイル，アロイル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシア ルカノイル，ヘテロシクリルカルボニル，ヘテロシクリルオキシカルボニル，ヘ テロアラールコキシカルボニル，ヘテロシクリルアルカノイル，ヘテロシクリル アルコキシカルボニル，ヘテロアリールカルボニル，ヘテロアリールオキシカル ボニル，ヘテロアロイル，アルキル，アリール，アラールキル，アリールオキシ アルキル，ヘテロアリールオキシアルキル，ヒドロキシアルキル，アルキルアミ ノカルボニル，アリールアミノカルボニル，アラールキルアミノカルボニル，ア ミノアルカノイル，アミノカルボニル，アミノカルボニルアルキル，アルキルア ミノアルキルカルボニル，ならびにモノおよびジ置換アミノアルカノイル基を表 し，この場合，置換基はアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル， シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，ヘテロアラールキル，ヘテロシクロ アルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群より選ばれるか，ま たはジ置換アミノアルカノイルの場合にはそれらの置換基はそれらが結合した窒 素原子とともにヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒ′は，ア ルキル，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，シクロアルキ ル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロアリール，ヘテロ シクロアルキルアルキル，アリール，アラールキルおよびヘテロアラールキル基 を表すか，またはＲおよびＲ′はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシク ロアルキルもしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒ１は，水素，−ＣＨ２ＳＯ２ ＮＨ２，−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣ Ｈ３，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ ３）２，アルキル，アルケニル，アルキニル，フッ素化アルキルおよびシクロア ルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよびその相当するス ルホキシドおよびスルホン誘導体，グリシン，ロイシン，イソロイシン，アロイ ンロイシン，ｔｅｒｔ−ロイシン，アラニン，フェニルアラニン，オルニチン， ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，バリン，スレオニン，アロスレオニン ，セリン，アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群より選ばれ るアミノ酸側鎖を表し，Ｒ１′およびＲ１′′は，独立に水素およびＲ１につい て定義した基を表すか，またはＲ１′およびＲ１′′の一方はＲ１およびそれら が結合した炭素原子とともにシクロアルキル基を表し， Ｒ２は，アルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し，これらの基は所望により，−ＮＯ２，−ＯＲ１５，−Ｓ Ｒ１５（Ｒ１５は水素およびアルキル基を表す）およびハロゲン基からなる群よ り選ばれる置換基で置換されていてもよく， Ｒ２は，水素，アルキル，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキ ル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロ アリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキルおよびヘテ ロアラールキル基を表し Ｙ′は，Ｏ，ＳおよびＮＲ２を表し， Ｒ４およびＲ５は，それらが結合した窒素原子とともにＮ−ヘテロ環残基を表し ， Ｒ６は，水素およびアルキル基を表し，この式は，それらの医薬的に許容される 塩，プロドラッグまたはエステルを包含する］によって表される化合物 ２．Ｒはアラールコキシカルボニルおよびヘテロアロイル基を表す「請求項１」 の化合物 ３．Ｒはカルボベンゾキシ，２−ベンゾフランカルボニルおよび２−キノリニル カルボニル基を表す「請求項１」の化合物４．Ｒはカルボベンゾキシを表す「請 求項１」の化合物５．Ｒは２−キノリニルカルボニルおよび２−ベンゾフランカ ルボニル基を表す「請求項１」の化合物 ６．Ｒ１はアルキル基，ならびにアスパラギン，バリン，スレオニン，アロスレ オニン，イソロイシン，Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホ キシド誘導体，アラニンおよびアロインロイシンからなる群より選ばれるアミノ 酸側鎖を表す「請求項１」の化合物 ７．Ｒ１は，水素，メチル，トリフルオロメチル，ｔ−ブチル，イソプロピル， ヘキサフルオロイソプロピルおよびｓｅｃ−ブチル基，ならびびアスパラギン， バリン，Ｓ−メチルシステイン，アロイソロイシン，イソロイシン，スレオニン ，セリン，アスパラギン酸，β−シアノアラニンおよびアロスレオニン側鎖から なる群より選ばれるアミノ酸側鎖を表す「請求項１」の化合物８．Ｒ１はメチル および水素を表す「請求項１」の化合物９．Ｒ１はアスパラギン，バリン，アラ ニンおよびイソロイシン側鎖から選ばれるアミノ酸側鎖を表す「請求項１」の化 合物１０．Ｒ１はアスパラギン，イソロイシンおよびバリン側鎖から選ばれるア ミノ酸側鎖を表す「請求項１」の化合物 １１．Ｒ１はメチル基を表す「請求項１」の化合物１２．Ｒ１はイソプロピルお よびｓｅｃ−ブチル基を表す「請求項１」の化合物１３．Ｒ２はアルキル，シク ロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表し，これらの基は所望により，ハ ロゲン基ならびに式−ＯＲ９および−ＳＲ９（式中Ｒ９は水素およびアルキル基 を表す）で表される基によって置換されている「請求項１」の化合物 １４．Ｒ２はアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表す「 請求項１」の化合物 １５．Ｒ２はアラールキル基を表す「請求項１」の化合物１６．Ｒ２はＣＨ３Ｓ ＣＨ２ＣＨ２−，イソブチル，ｎ−ブチル，ベンジル，４−フルオロベンジル， ２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す「請求項１」の化合物 １７．Ｒ２はｎ−ブチルおよびイソブチル基を表す「請求項１」の化合物１８． Ｒ２はベンジル，４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表す「請 求項１」の化合物 １９．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表す「請求項１」の化合物２０．Ｒ１お よびＲ１′はいずれも水素であり，Ｒ１′′は炭素原子１個〜約４個を有するア ルキル基である「請求項１」の化合物２１．Ｒ１およびＲ１′はいずれも水素で ありは−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯ２ＣＨ２，アルキルおよび シクロアルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよびそのス ルホンおよびスルホキシド誘導体，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，グ リシン．アロインロイシン，アラニン，スレオニン，イソロイシン，ロイシン， ｔｅｒｔ−ロイシン，フェニルアラニン，オルニチン，アロスレオニン，セリン ，アスパラギン酸，β−シアノアラニンおよびバリン側鎖からなる群より選ばれ るアミノ酸側鎖を表す「請求項１」の化合物２２．Ｒ１はメチル基である「請求 項１」の化合物２３．Ｒはアルカノイル，アリールアルカノイル，アリールオキ シアルカノイルまたはアリールアルキルオキシカルボニル基を表す「請求項２２ 」の化合物２４．Ｒは，フェノキシアセチル，２−ナフチルオキシアセチル，ベ ンジルオキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を表す 「請求項２２」の化合物 ２５．Ｒ１およびＲ１′はいずれも水素であり，Ｒ１′′はＣＯＮＨ２である「 請求項１」の化合物 ２６．Ｒは２−キノリニルカルボニルまたは２−ベンゾフラノイルであり，Ｒ′ は水素を表す「請求項２５」の化合物 ２７．Ｒはアルキルアミノカルボニルおよびアラールキルアミノカルボニル基を 表す「請求項２２」の化合物 ２８．ＲはＮ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル基 を表す「請求項２２」の化合物 ２９．Ｎ−ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）［式中， Ｒ９は，アルコキシカルボニル．モノアルキルカルバモイル，モノアラーキルカ ルバモイル，モノアリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれアルキルを表す）の基を表し；Ｒ１２は 水素，ヒドロキシ，アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノを表し； Ｒ１３は水素，アルキル，アリール，アルコキシカルボニルまたはアシルを表し ，ｍは１，２，３または４であり； ｐは１または２であり； ｑは０，１または２である］からなる群より選ばれる「請求項１」の化合物３０ ．Ｒ９はアルコキシカルボニルおよびモノアルキルカルボニルを表す「請求項２ ９」の化合物 ３１．Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３ を表す「請求項２９」の化合物 ３２．Ｎ−ヘテロ環残基は式（Ｄ）の基を表し，この場合，ＲｑはＮ−ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイルを表し，ｑは１である「請求項２９」の化合物３３．Ｎ− ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼ である「請求項２９」の化合物 ３４．カルバミン酸，［３−［［３−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）− アミノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（１Ｈ）−インキノリニル］−２−ヒド ロキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル］アミノ］−２−メチル−３−オキ ソプロピル］−，（４−メトキシフェニル）メチルエステル，［３Ｓ−［２［１ Ｒ■（Ｓ■），２Ｓ■］，３α，４ａβ，８ａβ］］−である「請求項１」の化 合物３５．ブタンジアミド，Ｎ４−［３−［３−［［（１，１−ジメチルエチル ）−アミノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２− ヒドロキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカ ルボニル）アミノ］−，［３Ｓ−［２［１Ｒ■（Ｒ■），２Ｓ■］，３α，４ａ β，８ａβ］］−である「請求項１」の化合物 ３６．「請求項１］の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 ３７．「請求項３６」の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することからなるレ トロウイルスプロテアーゼの阻害方法 ３８．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである「請求項３７」 の方法 ３９．「請求項３６」の組成物の有効量を投与することからなるレトロウイルス 感染症の処置方法 ４０．レトロウイルス感染症はＨＩＶ感染症である「請求項３９」の方法４１． 「請求項３６」の組成物の有効量を投与することからなるＡＩＤＳの処置方法 ４２．レトロウイルスに感染した細胞を，そのレトロウイルス感染細胞中でのレ トロウイルスの複製を中断させるのに有効な量の「請求項１」の化合物に暴露す ることからなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法４３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中， Ｒ′はＲ３について定義された基およびアミノアルキル基（この場合，アミノ基 はアルキル，アリール，アラールキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキ ル，ヘテロアリール，ヘテロアラールキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロ アルキルアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい） を表し； ｔは０または１であり； Ｒ１は，水素，−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ２，−ＣＯＮ（ＣＨ２）２，−ＣＨ２ＣＯＮＨ ＣＨ２，−ＣＨ２ＣＨＣＯＮ（ＣＨ２）２，アルキル，アルケニル，アルキニル およびシクロアルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよび その相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体，グリシン，ロイシン，イソロ イシン，アロインロイシン，ｔｅｒｔ−ロイシン，アラニン，フェニルアラニン ，オルニチン，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，バリン，スレオニン， アロスレオニン，セリン，アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からな る群より選ばれるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ２は，アルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し，これらの基は，所望により，−ＮＯ２，−ＯＲ９−ＳＲ ９（Ｒ９は水素およびアルキル基を表す）およびハロゲン基からなる群より選ば れる置換基で置換されていてもよく； Ｒ３は，アルキル，水素，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキ ル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロ アリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキルおよびヘテ ロアラールキル基を表し； Ｙ′は，Ｏ，ＳおよびＮＲ３を表し； Ｒ４およびＲ６はそれらが結合した窒素原子とともにＮ−ヘテロ環残基を表し； Ｒ６は，水素およびアルキル基を表し；Ｒ２０およびＲ２１はＲ１について定義 された基を表し；この式は，それらの医薬的に許容される塩，プロドラッグまた はエステルを包含する］によって表される化合物 ４４．ｔは０である「請求項４３」の化合物４５，Ｙ′はＯを表す「請求項４３ 」の化合物４６．Ｒ６は水素である「請求項４３」の化合物４７．Ｒ１は水素お よび１個〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を表す「請求項４３」の化合物 ４８．Ｒ１はメチル基を表す「請求項４３」の化合物４９．Ｒ１はメチル，トリ フルオロメチル，エチル，イソプロピル，ヘキサフルオロイソプロピルおよびｔ −ブチル基を表す「請求項４３」の化合物５０．Ｒ２０およびＲ２１は独立に水 素およびアルキル基を表す「請求項４３」の化合物 ５１．Ｒ２０およびＲ２１は独立に水素およびメチル基を表す「請求項４３」の 化合物 ５２．Ｒ２０は水素，Ｒ２１はアルキル基である「請求項４３」の化合物５３． Ｒ′はアルキル，アリールおよびアラールキル基を表す「請求項４３」の化合物 ５４．Ｒ′はメチルおよびフェネチル基をから選ばれる「請求項４３」の化合物 ５５．Ｒ２はアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表し， これらの基は，所望によりハロゲン基ならびに式−ＯＲ１５および−ＳＲ１６（ Ｒ１６は水素およびアルキル基を表す）によって表される基で置換されていても よい「請求項４３」の化合物 ５６．Ｒ２はアルキル，シクロアルキルおよびアラールキル基を表す「請求項４ ３」の化合物 ５７．Ｒ２はアラールキル基を表す「請求項４３」の化合物５８．Ｒ２はＣＨ３ ＳＣＨ２ＣＨ２−，イソブチル，ｎ−ブチル，ベンジル，４−フルオロベンジル ，２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表す「請求項４３」の化 合物 ５９．Ｒ２はｎ−ブチルおよびイソブチル基を表す「請求項４３」の化合物６０ ．Ｒ２はベンジル，４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表す「 請求項４３」の化合物 ６１．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表す「請求項４３」の化合物６２．Ｎ− ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）［式中， Ｒ９は，アルコキシカルボニル，モノアルキルカルバモイル，モノアラーキルカ ルバモイル，モノアリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれアルキルを表す）の基を表し；Ｒ１２は 水素，ヒドロキシ，アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノを表し； Ｒ１３は水素，アルキル，アリール，アルコキシカルボニルまたはアシルを表し ，ｍは１，２，３または４であり； ｐは１または２であり； ｑは０，１または２である〕からなる群より選ばれる「請求項４３」の化合物６ ３．Ｒ９はアルコキシカルボニルおよびモノアルキルカルバモイルを表す「請求 項６２」の化合物 ６４．Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ２）２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３ を表す「請求項６２」の化合物 ６５．Ｎ−ヘテロ環残基は式（Ｄ）の基を表し，この場合，Ｒ９はＮ−ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイルを表し，ｑは１である「請求項６２」の化合物６６．Ｎ− ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼ である「請求項６２」の化合物 ６７．３−イソキノリンカルボキシアミド，Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デ カヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−３−（メチルスルホニ ル）−１−オキソプロピル］アミノ］−４−フェニルブチル］−，［３Ｓ−［２ ［２Ｓ■，３Ｒ■（Ｒ■）］，３α，４ａβ，８ａβ］］−である「請求項４３ 」の化合物６８．「請求項４３」の化合物および医薬的に許容される担体からな る医薬組成物 ６９．「請求項６８」の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することからなるレ トロウイルスプロテアーゼの阻害方法 ７０．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである「請求項６９」 の方法 ７１．「請求項６８」の組成物の有効量を投与することからなるレトロウイルス 感染症の処置方法 ７２．レトロウイルス感染症はＨＩＶ感染症である「請求項７１」の方法７３． 「請求項６８」の組成物の有効量を投与することからなるＡＩＤＳの処置方法 ７４．レトロウイルスに感染した細胞を，そのレトロウイルス感染細胞中でのレ トロウイルスの複製を中断させるのに有効な量の「請求項４３」の化合物に暴露 することからなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法７５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中， ｔは０または１であり； Ｒ１は，水素，−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＯ２ＣＨ２，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３ ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＯＮＨ ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨＣＯＮ（ＣＨ３）２，アルキル，アルケニル，アルキニル およびシクロアルキル基，ならびにアスパラギン，Ｓ−メチルシステインおよび その相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体，グリシン，ロイシン，イソロ イシン，アロインロイシン，ｔｅｒｔ−ロイシン，アラニン，フェニルアラニン ，オルニチン，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタミン，バリン，スレオニン， アロスレオニン，セリン，アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からな る群より選ばれるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ２は，アルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよび アラールキル基を表し，これらの基は，所望により−ＮＯ２，−ＯＲ１６，−Ｓ Ｒ１５（Ｒ１５は水素およびアルキル基を表す）およびハロゲン基からなる群よ り選ばれる置換基て置換されていてもよく； Ｒ３は，水素，アルキル，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキ ル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロ アリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキルおよびヘテ ロアラールキル基を表し； Ｘ′はＯ，ＮおよびＣ（Ｒ１７）を表し（Ｒ１７は水素およびアルキル基を表す ）；Ｙ′およびＹ′′は独立に，Ｏ，ＳおよびＮＲ２を表し；Ｒ４およびＲ５は それらが結合した窒素原子とともにＮ−ヘテロ環残基を表し； Ｒ６は，水素およびアルキル基を表し；Ｒ３０，Ｒ３１およびＲ３２は，独立に Ｒ１について定義された基を表すか，またはＲ１およびＲ３０の−方はＲ３１お よびＲ３２の−方と，それらが結合した炭素原子とともにシクロアルキル基を形 成し； Ｒ３３およびＲ３４は，独立にＲ２について定義された基を表すか，またはＲ３ ２およびＲ３４はＸ′とともにシクロアルキル，アリール，ヘテロシクリルおよ びヘテロアリールを表し（ただし，Ｘ′がＯである場合，Ｒ３４は存在しない） ，この式は，それらの医薬的に許容される塩，ブロドラッグまたはエステルを包 含する］によって表される化合物 ７６．Ｙ′およびＹ′′は０である「請求項７５」の化合物７７．ｔは０である 「請求項７５」の化合物７８．Ｘ′はＮおよびＯを表す「請求項７５」の化合物 ７９．Ｒ１は水素，１個〜約４個の炭素原子を有するアルキル基，アラールキル 基，ヒドロキシル基，および式−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ′′（式中，Ｒ′′はＲ３８ ，−ＮＲ３８Ｒ３８および−ＯＲ３８を表し，この場合，Ｒ３８およびＲ３８は 独立に水素および１個〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）によって 表される基を表す「請求項７５」の化合物 ８０．Ｒ１は，水素，メチル，エチル，ベンジル，フェニルプロピル，ヒドロキ シル，および式−ＣＨ２Ｃ（０）Ｒ′′（式中，Ｒ′′は−ＣＨ２，−ＮＨ２お よび−ＯＨを表す）によって表される基を表す「請求項７５」の化合物８１．Ｒ １およびＲ３１はいずれも水素であり，Ｒ３０およびＲ３２はいずれもメチルで ある「請求項７７」の化合物 ８２．Ｒ３０は水素であり，Ｒ１，Ｒ３１およびＲ３２はすべてメチルである「 請求項７７」の化合物 ８３．Ｒ３０，Ｒ３１およびＲ３２は水素であり，Ｒ１はメチルである「請求項 ７７」の化合物 ８４．Ｒ１およびＲ３１はいずれも水素であり，Ｒ３０とＲ３２はそれらが結合 した炭素原子とともに３〜６員のシクロアルキル基を形成する「請求項７７」の 化合物８５．Ｘ′はＯであり，Ｒ３３は水素またはアルキル基である「請求項７ ７」の化合物 ８６．Ｘ′はＯであり，Ｒ３４は存在せず，Ｒ３３はアラールキル基を表す「請 求項７７」の化合物 ８７．Ｒ２はアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表し， これらの基は所望によりハロゲン基ならびに式−ＯＲ１５および−ＳＲ１６（Ｒ １６は水素およびアルキル基を表す）によって表される基で置換されていてもよ い「請求項７７」の化合物 ８８．Ｒ２は，アルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表す 「請求項７７」の化合物 ８９．Ｒ２はアラールキル基を表す「請求項７７」の化合物９０．Ｒ２はＣＨ３ ＳＣＨ２ＣＨ２−，イソブチル，ｎ−ブチル，ベンジル，２−ナフチルメチルお よびシクロヘキシルメチル基を表す「請求項７７」の化合物９１．Ｒ２はｎ−ブ チルおよびイソブチル基を表す「請求項７７」の化合物９２．Ｒ２はベンジル， ４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表す「請求項７７」の化合 物 ９３．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表す「請求項７７」の化合物９４．Ｎ− ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）［式中， Ｒ９は，アルコキシカルボニル，モノアルキルカルバモイル，モノアラーキルカ ルバモイル，モノアリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれアルキルを表す）の基を表し；Ｒ１２は 水素，ヒドロキシ，アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノを表し； Ｒ１３は水素，アルキル，アリール，アルコキシカルボニルまたはアシルを表し ，ｍは１，２，３または４であり； ｐは１または２であり； ｑは０，１または２である］からなる群より選ばれる「請求項７５」の化合物９ ５．Ｒ９はアルコキシカルボニルおよびモノアルキルカルバモイルを表す「請求 項９４」の化合物 ９６．Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ２）３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２）３ を表す「請求項９４」の化合物 ９７．Ｎ−ヘテロ環残基は式（Ｄ）の基を表し，この場合，Ｒ９はＮ−Ｔｅｒｔ −ブチルカルバモイルを表し，ｑは１である「請求項９４」の化合物９８．Ｎ− ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼ である「請求項９４」の化合物 ９９．酪酸，４−［［３−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カル ボニル］オクタヒドロ−２（１Ｈ）−インキノリニル］−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル］アミノ］−２，２，３−トリメチル−４−オキソ −［３Ｓ−［２［１Ｒ■（Ｓ■），２Ｓ■］，３α，４ａβ，８ａβ］］−であ る「請求項７５」の化合物１００．酪酸アミド，４−［［３−［３−［［（１， １−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イン キノリニル］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ１− ２，２，３−トリメチル−４−オキソ−［３Ｓ−［２［ＩＲ■（Ｓ■），２Ｓ■ ］，３α，４ａβ，８ａβ］］−である「請求項７５」の化合物 １０１．「請求項７５」の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組 成物 １０２．「請求項１０１」の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することからな るレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法１０３．レトロウイルスプロテアーゼ は，ＨＩＶプロテアーゼである「請求項１０２」の方法 １０４．「請求項１０１」の組成物の有効量を投与することからなるレトロウイ ルス感染症の処置方法 １０５．レトロウイルス感染症は，ＨＩＶ感染症である「請求項１０４」の方法 １０６．「請求項１０１」の組成物の有効量を投与することからなるＡＩＤＳの 処置方法 １０７．レトロウイルスに感染した細胞を，そのレトロウイルス感染細胞中での レトロウイルスの複製を中断させるのに有効な量の「請求項７５」の化合物に暴 露することからなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法１０８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中， ＲおよびＲ′は独立に，水素，アルキル，アリール，アラールキル，シクロアル キル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，ヘテロアラールキル，ヘテロ シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基を表すか，またはＲおよ びＲ′はそれらが結合した窒素原子とともにヘテロシクリルもしくはヘテロアリ ール基を形成し； ｎは１または２であり； Ｒ１は，水素，−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３ ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ３，−Ｃ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３，−ＣＯＮ（Ｃ Ｈ３）２，−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ ３）２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３，アルキル，アルケニル ，アルキニル，チオアルキルおよびシクロアルキル基，ならびにアスパラギン， Ｓ−メチルシステインおよびその相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体， グリシン，ロイシン，イソロイシン，アロインロイシン，ｔｅｒｔ−ロイシン， アラニン，フェニルアラニン，オルニチン，ヒスチジン，ノルロイシン，グルタ ミン，バリン，スレオニン，アロスレオニン，セリン，アスパラギン酸およびβ −シアノアラニン側鎖からなる群より選ばれるアミノ酸側鎖を表し； Ｒ１およびＲ１′は独立に，水素およびＲ１について定義した基を表し；Ｒ２は ，アルキル，アリール，シクロアルキル，シクロアルキルアルキルおよびアラー ルキル基を表し，これらの基は所望により，−ＮＯ２，−ＯＲ１５，−ＳＲ１５ （Ｒ１６は水素およびアルキル基を表す）およびハロゲン基からなる群より選ば れる置換基で置換されていてもよく； Ｒ３は，水素，アルキル，アルケニル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキ ル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロ アリール，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリール，アラールキルおよびヘテ ロアラールキル基を表し； Ｙ′およびＹ′′は独立に，Ｏ，ＳおよびＮＲ３を表し；Ｒ４およびＲ５はそれ らが結合した窒素原子とともにＮ−ヘテロ環残基を表し；Ｒ６およびＲ６′は独 立に，水素およびアルキル基を表し；この式は，それらの医薬的に許容される塩 ，プロドラッグまたはエステルを包含する］によって表される化合物 １０９．ｎは１である「請求項１０８」の化合物１１０．Ｒ１は，水素，アルキ ル，チオアルキル，ヒドロキシアルキル，アルケニルおよびアルキニル基を表す 「請求項１０８」の化合物１１１．Ｒ１はイソプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，イ ソブチル，ｓｅｃ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（ Ｏ）ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３およびプロパルギル基を表す「請求 項１０８」の化合物 １１２．Ｒ１は，１個〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を表す「請求項１ ０８」の化合物 １１３．Ｒ１′およびＲ１′′は独立に，水素，アルキル，ヒドロキシアルキル およびアラールキル基を表す「請求項１０８」の化合物１１４．Ｒ１′およびＲ １′′は水素を表す「請求項１０８」の化合物１１５．Ｒ１′は，水素，メチル ，ヒドロキシメチル，１−ヒドロキシエチルおよびベンジル基を表す「請求項１ ０８」の化合物１１６．Ｒ１′′は水素である「請求項１０８」の化合物１１７ ．Ｒ１′は水素である「請求項１０８」の化合物１１８．ＲおよびＲ′は独立に アルキル基を表す「請求項１０８」の化合物１１９．ＲおよびＲ′はいずれもメ チル基である「請求項１０８」の化合物１２０．ＲおよびＲ′は，独立に，アル キルおよびアリール基を表す「請求項１０８」の化合物 １２１．ＲおよびＲ′は独立にメチル，エチルおよびベンジル基を表す「請求項 １０８」の化合物 １２２．ＲおよびＲ′はそれらが結合した窒素原子とともに３〜８員環のヘテロ シクロアルキルまたはヘテロアリール基を表す「請求項１０８」の化合物１２３ ．ＲおよびＲ′はそれらが結合した窒素原子とともに，ピロリジニルまたはイミ ダゾリル基を形成する「請求項１０８」の化合物１２４．Ｒ２は，アルキル，シ クロアルキルおよびアラールキル基を表し，これらの基は所望によりハロゲン基 ならびに式−ＯＲ１５および−ＳＲ１５（Ｒ１５は水素およびアルキル基を表す ）によって表される基で置換されていてもよい「請求項１０８」の化合物 １２５．Ｒ２は，ｎ−ブチル，シクロヘキシルメチル，ベンジルおよびｐ−フル オロベンジル基を表す「請求項１０８」の化合物１２６．Ｒ２は，アルキル，シ クロアルキルアルキルおよびアラールキル基を表す「請求項１０８」の化合物 １２７．Ｒ２はアラールキル基を表す「請求項１０８」の化合物１２８．Ｒ６お よびＲ６′は独立に水素を表す「請求項１０８」の化合物１２９．Ｒ６およびＲ ６′は水素である「請求項１０８」の化合物１３０．Ｙ′およびＹ′′はＯであ る「請求項１０８」の化合物１３１．Ｎ−ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）［式中， Ｒ６は，アルコキシカルボニル，モノアルキルカルバモイル，モノアラーキルカ ルバモイル，モノアリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中，Ｒ１０およびＲ１１は，それそぞれアルキルを表す）の基を表し；Ｒ１ ２は，水素，ヒドロキシ，アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノを表 し； Ｒ１２は，水素，アルキル，アリール，アルコキシカルボニルまたはアシルを表 し； ｍは１，２，３または４であり； ｐは１または２であり； ｑは０，１または２である］からなる群より選ばれる「請求項１０８」の化合物 １３２．Ｒ８はアルコキシカルボニルおよびモノアルキルカルバモイルを表す「 請求項１３１」の化合物 １３３．Ｒ■は，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ２）３ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３ ）３を表す「請求項１３１」の化合物 １３４．Ｎ−ヘテロ環残基は式（Ｄ）の基を表し，この場合，Ｒ９はＮ−ｔｅｒ ｔ−ブチルカルバモイルを表し，ｑは１である「請求項１３１」の化合物１３５ ．Ｎ−ヘテロ環残基は ▲数式、化学式、表等があります▼ である「請求項１３１」の化合物 １３６．以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する「請求項１０８」の化合物 １３７．「請求項１０８」の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬 組成物 １３８．「請求項１３７」の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することからな るレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法１３９．レトロウイルスプロテアーゼ は，ＨＩＶプロテアーゼである「請求項１３８」の方法 １４０．「請求項１３７」の組成物の有効量を投与することからなるレトロウイ ルス感染症の処置方法 １４１．レトロウイルス感染症は，ＨＩＶ感染症である「請求項１４０」の方法 １４２．「請求項１３７」の組成物の有効量を投与することからなるＡＩＤＳの 処置方法 １４３．レトロウイルスに感染した細胞をそのレトロウイルス感染細胞中でのレ トロウイルスの複製を中断させるのに有効な量の「請求項１０８」の化合物に暴 露することからなるレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法発明の詳細な説明