JP5250732B2 - Hivアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての芳香族誘導体 - Google Patents
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Description
感染した細胞内で再生するために、HIVは、ウイルス粒子内に運ばれる3種の主な酵素を必要とする。したがってこれら3種の酵素、すなわち逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼは、抗ウイルス療法のための理想的な標的である。当然ながら逆転写酵素は、医薬品産業において標的とされた最初の酵素であった。ウイルスプロテアーゼの阻害剤がより最近になって開発され、それらをAIDS治療のための薬物として使用することが、1996年になってようやく始まった。
逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害剤の開発により、HIV感染患者の生存期間および生活の質が著しく改善したが、それらを使用すると、貧血症や神経毒性、骨髄抑制、リポジストロフィなどの望ましくない副作用が生ずる。現在入手可能な抗プロテアーゼ薬のほとんどは、血液脳関門を横断する能力が限られた大きい分子である。これらの欠点の無い新しい化合物が、HIV感染の治療のために緊急に求められている。さらにHIVは、現在利用されている薬物に対する抵抗力を高める能力を有し、したがって、これまでに無い構造を持つ新しい化合物が、これら耐性ウイルス株と闘うのに望ましい。
但し、nは3または4でよく、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
R2は、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、および式R2A-CO-の基からなる群から選択することができ、但し、R2Aは、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、t-ブチル-CH2-など)、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなど)、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するもの(例えばシクロプロピル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-など)、1〜6個の炭素原子を持つアルキルオキシ基(例えばCH3O-、CH3CH2O-、イソブチルO-、t-ブチルO-(Boc)など)、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、下記の式
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
R4およびR5は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、および3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
R3は、下記の式IV
但し、nは3または4でよく、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
R2は、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、および式R2A-CO-の基からなる群から選択することができ、但し、R2Aは、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、t-ブチル-CH2-など)、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなど)、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するもの(例えばシクロプロピル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-など)、1〜6個の炭素原子を持つアルキルオキシ基(例えばCH3O-、CH3CH2O-、イソブチルO-、t-ブチルO-(Boc)など)、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、下記の式
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
R4およびR5は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、および3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
R3は、下記の式IV
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がCH3O-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-Fであり、Yが3-NH2であり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がCH3O-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がシクロプロピル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が(CH3)2N-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が3-ピリジル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が4-ピリジル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が2-ピコリルO-COである化合物、または
式IIbの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が(CH3)2N-COであり、ナフチル基がナフチル-2-CH2基である化合物
の少なくとも1種とを含む医薬品組成物にも関する。
-炭素原子数に関し、1〜6個の炭素原子の範囲について述べる場合、本明細書では、個々の炭素原子数のそれぞれおよび全てならびに下位範囲を組み込み、例えば1個の炭素原子、3個の炭素原子、4〜6個の炭素原子などが組み込まれると理解すべきであり、
-反応時間に関し、1分以上という時間は、個々の時間のそれぞれおよび全てならびに1分を超える下位範囲を本明細書に特に組み込むものであり、例えば1分、3〜15分、1分〜20時間、1〜3時間、16時間、3〜20時間などが組み込まれると理解すべきであり、
-濃度や元素などのその他のパラメータに関しても同様である。
a) Rは、中間体VIIに存在する遊離第1級アミノ基に結合される、酸分子の「残基」を表す。
a) スキーム2では、XおよびYが同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、-CH2OHを表し、かつXおよびYは、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基としてまたは式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基として一緒に結合することができ(R4およびR5は上記定義した通りである)、
b) Rは、中間体XIIに存在する遊離第1級アミノ基に結合される酸分子の「残基」を表す。
a) スキーム3では、Rが、化合物XIV上に存在する遊離第1級アミノ基に結合される酸分子の「残基」を表す。
b) X'は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHを表す(R4およびR5は上記定義した通りである)。
a) スキーム4では、Rが、化合物XVIII上に存在する遊離第1級アミノ基に結合される分子(酸、酸塩化物、アルデヒド、またはスクシンイミジルカーボネートエステル)の「残基」を表す。
略語 意味
Ac アセチル
AcOH 酢酸
CAN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
ARC AIDS関連症候群
AIDS 後天性免疫不全症候群
AZT 3-アジド-3-デオキシチミン(ジドブジン)
i-C4H9 イソブチル
t-Butyl tert-ブチル
CAM モリブデン酸セリウムアンモニウム
CDI N,N'-カルボニルジイミダゾール
DABCYL 4-[[4'-(ジメチルアミノ)フェニル]アゾ]安息香酸
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
EDAC 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDANS 5-[(2'-アミノエチル)アミノ]ナフタレンスルホン酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
FRET 蛍光共鳴エネルギー転移
g グラム
h 時間
HIV-1,-2 ヒト免疫不全ウイルス1型、2型
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
HTLV-I,-II ヒトT細胞白血病ウイルスI型、II型
IL-2 インターロイキン-2
Kg キログラム
L リットル
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC-MS 液体クロマトグラフィ-質量分析法
M モル
MeOH メチルアルコール
mg ミリグラム
mp 融点
min 分
Moc メトキシカルボニル
mol モル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MTT 3-(ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド
nM ナノモル
rEPO 組換えエリスロポイエチン
RNA リボ核酸
TLC 薄層クロマトグラフィ
3TC 2',3'-ジデオキシ-チアシチジン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Z ベンジルオキシカルボニル
分析薄層クロマトグラフィ(TLC)を、0.25mmのシリカゲルE.Merck 60 F254プレートで実施し、指示された溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィをフラッシュクロマトグラフィによって行ったが、このとき指示された溶媒系と共にシリカゲル60(EM Science)を使用し、かつ適正な溶出速度を可能にする正の空気圧を使用した。化合物の検出は、溶出プレート(分析用または分取用)をヨウ素、UV光に曝露し、かつ/または分析用プレートを、3%硫酸および1%酢酸を含有するエタノールに溶かしたp-アニスアルデヒドの2%溶液で処理し、その後加熱することによって実施した。あるいは分析用プレートを、3%酢酸を含有するエタノールに溶かした0.3%ニンヒドリン溶液、および/または濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)に20gの(NH4)6Mo7O24および8.3gのCe(SO4)2多水和物を溶かしたもので作製したCAM溶液で処理することができる。
HPLCシステム: 2個のGilson #305-25mLポンプ、注入および収集用のGilson #215液体ハンドラと、Gilson #155 UV-Vis吸光度検出器、全てをGilson Unipoint V1.91ソフトウェアにより制御
カラム: Alltech(#96053) Hyperprep PEP、C-18、100Åα、8μm、22×250mm
流量: 15mL/分
溶媒: A:H2O、B:CH3CN
勾配: 40分間でBが25%〜80%
検出器: 吸光度; λ: 210 & 265nm
[α]D t=100α/1・c
上式で、[α]D=比旋光度、
α=観察された旋光度、
c=溶液100mL当たりのサンプルをグラム数で表した濃度、
l=デシメートルで表した旋光計セルの長さ、
t=温度(℃)。
(試験化合物を調製するための基本手順)
A. HOBtおよびEDACを用いた基本的な結合手順
本発明のスキーム1で使用される方法。
凝縮される酸(0.8当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol、1.2当量)を、ジクロロメタン1mLおよび2〜3滴のジメチルホルムアミドに溶かした溶液、すなわち試薬を溶解させる最小限の量に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(26mg、0.14mmol、0.9当量)を添加した。混合物を15分間撹拌した後、アミン((1S)-4-アミノ-N-(4-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(VII、実施例1、ステップF))(50mg、0.15mmol)を1mLのDMFに溶かしたものを添加した。得られた混合物を数時間、一般には一晩撹拌した後、15mLの塩酸1.0Nおよび30mLの酢酸エチルが入っている抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、逆相セミ分取HPLCで精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を最小限の量のアセトニトリルに吸収させ、水で希釈し、凍結乾燥した。
本発明のスキーム2で使用される方法。
適切な容器に100mgのN-置換アミノ酸を添加し、DMFの一定分量1mL、EDAC 150mg、およびHOBt 75mgを添加した。40℃で30分経過した後、1.5当量のアミノアルコール、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII、実施例28、ステップD)を100mgのN-メチルモルホリンと共に添加した。次いでこの溶液を23℃で4〜12時間撹拌した。1M K2CO3(一定分量20mL)を添加し、1時間放置した。次いでEtOAcを添加した(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出した。有機送を分離し、蒸発させた。残留物をセミ分取HPLCで精製し、凍結乾燥した。
アミン(VII)をジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解したものに、すなわち生成物が溶解する最小限の量に、1.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加し、その混合物を、氷浴で10〜15分間撹拌しながら冷却した。酸塩化物(1.1当量)を1滴ずつ添加し、反応を、0℃で20〜30分間、さらに室温で2〜4時間継続させた。反応混合物を、1.0N水酸化ナトリウム水溶液およびEtOAcが入っている抽出漏斗に注ぎ、分離した。有機層を、1.0N塩酸、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に得られた粗製生成物は、既に述べたように(材料および方法のセクション参照)、一般にセミ分取HPLCによって精製した。
乾燥させたフラスコに、窒素雰囲気中で、乾燥アセトニトリル(1mL)、トリエチルアミン(4当量)、およびN-ヒドロキシベンゼントリアゾール(1.2当量)を添加し、室温で撹拌した。対応する酸塩化物(1.1当量)をゆっくり添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1当量)、またはその他の適切なアミン)を添加し、混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。混合物を、酢酸エチル50mLが入っている抽出漏斗に注いだ。有機層を、水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。
N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.9当量)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(2.5当量)、および対応するカルボン酸(0.8当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド1mLに添加し、室温で30〜60分間撹拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1当量)、またはその他の適切なアミン)を添加し、混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。この混合物を、酢酸エチル50mLが入っている抽出漏斗に注いだ。有機層を、水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。
(5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(あるいはオルニチン誘導体に関する実施例8の生成物またはその他のアミン)(1.0当量)をジクロロメタン(1mL)に添加し、0℃で撹拌した。対応するアルデヒド(1.0当量)および酢酸(1.0当量)をこの混合物に添加した。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、その混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、逆相セミ分取HPLCにより精製した。
乾燥したフラスコ内で、不活性雰囲気中、アルコールを乾燥ジクロロメタン(0.2M)に溶解し、炭酸ジスクシンイミジル(1.0当量)を添加した。混合物を室温で2〜3時間撹拌した後、固体アミンを添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで1.0N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルが入っている抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を、1.0N塩酸溶液(アルコール部分が塩基性部位を持っていない場合)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。次いで粗製残留物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、セミ分取HPLCにより精製した。
以下の化合物を、スキーム1、2、3、および4でまとめた手順を使用して、L-リジンまたはL-オルニチン誘導体から調製した。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-61)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム1を基にする。
氷冷メタノール(50mL)中に懸濁させたNε-Z-オルニチン(I)(5.0g、18.8mmol)の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン5.95mL(47mmol、2.5当量)をカニューレ注入した。氷浴を除去し、沈殿物をゆっくり溶解した。次いで混合物を、終了まで2〜3時間加熱還流した。これは、通常の一定分量のNMR分析によって確認される。次いで混合物を、乾燥するまで蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム(120mL)および酢酸エチル(200mL)に吸収させ、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空乾燥した結果、透明な液体4.31g(72%)が得られた。このエステルを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.37〜1.49 (m, 3H)、1.50〜1.57 (m, 1H)、1.79 (br s, 2H)、2.95〜2.98 (m, 2H)、3.26〜3.29 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、5.00 (s, 2H)、7.26 (t, J = 5.3, 1H)、7.29〜7.37 (m, 5H)。
Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(II)(3.5g、12.5mmol)およびトリエチルアミン(3.5mL、25mmol、2当量)をジクロロメタン(DCM)100mLに溶かしたものを、氷浴を使用して冷却した。塩化4-ニトロベンゼンスルホニル90%(3.7g、15mmol、1.2当量)を、10分間にわたり少量ずつゆっくりと添加した。氷浴を除去し、撹拌しながら反応をさらに1時間継続させた。混合物を、100mLのCH2Cl2および50mLの塩酸1.0Nが入っている抽出漏斗に注ぎ、分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空乾燥した結果、褐色固体5.6g(96%)が得られた(TLC:Rf=0.43、50%EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.28〜1.40 (m, 2H)、1.47〜1.45 (m, 1H)、1.60〜1.66 (m, 1H)、2.89〜2.93 (m, 2H)、3.38 (s, 3H)、3.86〜3.91 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、7.20 (t, J = 5.4, 1H)、7.28〜7.37 (m, 5H)、8.00 (d, J = 8.7, 2H)、8.39 (d, J = 8.7, 2H)、8.72 (d, J = 8.7, 1H)。
スルホンアミド(III)(5.0g、10.7mmol)、2-メチル-1-プロパノール(1.2mL、13.0mmol、1.2当量)、およびトリフェニルホスフィン(3.4g、13.0mmol、1.2当量)を、50mLの無水テトラヒドロフランに逐次添加した。混合物を撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD、2.1mL、13.3mmol、1.2当量)を5分間にわたり1滴ずつ添加した。反応を、撹拌しながら室温で一晩継続させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製した。純粋な化合物(5.07g、91%)を、黄色油として単離した(TLC:Rf=0.40、40%EtOAc/ヘキサン、指示薬:CAM)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.83 (d, J = 6.5, 3H)、1.35〜1.37 (m, 2H)、1.54〜1.62 (m, 2H)、1.82〜1.90 (m, 2H)、2.88 (dd, J = 7.7, 14.6, 1H)、2.92〜3.00 (m, 2H)、2.03 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、3.42 (s, 3H)、4.42〜4.45 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、7.25 (t, J = 5.5, 1H)、7.28〜7.37 (m, 5H)、8.08 (d, J = 8.7, 2H)、8.39 (d, J = 8.7, 2H)。
ニトロ化合物(IV)(3.18g、6.1mmol)を40mLの変性エタノールに溶かしたものに、3.03g(12.2mmol、2当量)の酢酸ニッケル4水和物を添加した。この懸濁液を10分間激しく撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol、2当量)を、15分にわたり少量ずつ添加した(泡立ちが制御されるように)。得られた混合物を、TLC(30分)によって示されるように還元が終了するまで撹拌した。水30mLを添加して過剰な水素化物をクエンチし、40分間撹拌し、得られたスラリを乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノールに吸収させ、シリカゲル30gを添加した後に、再び懸濁液を蒸発させた。この乾パックを、シリカ約40gが入っているフラッシュクロマトグラフィカラム上に配置し、酢酸エチルで状態を整えた。同じ溶媒を使用して化合物を溶出し、問題となっている画分をグループ分けし、蒸発させた結果、純粋な生成物が褐色油(2.90g、97%)として得られた(TLC:Rf=0.37、60%EtOAc/ヘキサン、ピンクvsニンヒドリン)。
LC-MS: 492.1 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.84 (d, J = 6.6, 3H)、0.85 (d, J = 6.6, 3H)、1.49〜1.67 (m, 3H)、1.88〜1.99 (m, 2H)、2.93 (dd, J = 7.8, 14.6, 1H)、3.00 (dd, J = 7.1, 14.6, 1H)、3.14〜3.18 (m, 2H)、3.51 (s, 3H)、4.37 (t, J = 7.4, 1H)、5.06 (s, 2H)、5.45 (s, 2H)、6.34 (t, J = 5.0, 1H)、6.73 (d, J = 8.6, 2H)、7.28〜7.36 (m, 5H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)。
室温で激しく撹拌しながら、エステル(V)(4.83g、9.8mmol)を80mLの変性無水エタノールに溶かしたものに、水素化ホウ素リチウム(900mg、41mmol、4当量)を1時間にわたり少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、水50mLを添加した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を200mLの酢酸エチルおよび100mLの水に吸収させ、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。単離した化合物(4.55g、定量的)は、NMR分析から純粋であることが示された(TLC:Rf=0.39、75%EtOAc/ヘキサン、ピンクvsニンヒドリン)。
LC-MS: 464.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, 6.0, 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.19〜1.31 (m, 2H)、1.32〜1.40 (m, 1H)、1.53〜1.59 (m, 1H)、1.81〜1.86 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.83 (dd, J = 7.7, 14.3, 1H)、2.87〜2.93 (m, 2H)、3.19〜3.24 (m, 1H)、3.28〜3.30 (m, 1H)、3.45〜3.49 (m, 1H)、4.60 (t, J = 5.1, 1H)、5.00 (s, 2H)、5.91 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.6, 2H)、7.19 (t, J = 5.5, 1H)、7.28〜7.36 (m, 5H)、7.38 (d, J = 8.6, 2H)。
カルバメート(IV)2.21g(4.8mmol)をメタノール25mLに溶かしたものに、230mgの炭素担持パラジウム10%を添加した。隔壁を使用してフラスコを閉じ、そこに針を通して、水素が充填されたバルーンに接続した。また隔壁には、溶液上に気体の流れを発生させるため、26ゲージ針を使用して排気口としての役割をする穴も開けた。懸濁液を、3個のバルーンを使用して2時間撹拌した後、TLCから出発物質が消えた。混合物を、1枚のセライト上で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、真空乾燥した。この結果、遊離アミンが茶色がかった泡として定量的に(1.57g)得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.1, 3H)、0.83 (d, J = 6.1, 3H)、1.09〜1.28 (m, 3H)、1.53〜1.60 (m, 1H)、1.81〜1.89 (m, 1H)、2.40 (t, J = 6.7, 2H)、2.74 (dd, J = 6.1, 14.3, 1H)、2.86 (dd, J = 7.8, 14.3, 1H)、3.24 (dd, J = 6.9, 10.7, 1H)、3.34 (dd, J = 5.3, 10.7, 1H)、3.44〜3.49 (m, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.6, 2H)、7.39 (d, J = 8.6, 2H)。
13C NMR (DMSO-d6): δ21.4、21.5、28.1、29.5、31.9、42.9、52.9、61.1、64.1、114.0、127.1、130.1、153.9。
[α]D、25℃: -1.7°(c = 1.9, CH3OH)。
標題化合物、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルを、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が60%の収率で得られた。Rf=0.39、EtOAc 100%
LC-MS: 585.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (d, J = 6.6, 3H)、0.89 (d, J = 6.6, 3H)、1.12〜130 (m, 3H)、1.32〜1.43 (m, 1H)、1.81〜1.88 (m, 1H)、2.81 (dd, J = 7.0, 14.4, 1H)、2.91 (dd, J = 7.9, 14.4, 1H)、2.99〜3.02 (m, 2H)、3.05 (dd, J = 8.5, 13.6, 1H)、3.22 (dd, J = 6.6, 13.6, 1H)、3.29〜3.32 (m, 1H)、3.45 (dd, J = 5.7, 10.8, 1H)、3.47〜3.58 (m, 1H)、3.58 (s, 3H)、4.39 (t, J = 7.3, 1H)、6.67 (d, J = 8.7, 2H)、7.39 (d, J = 8.5, 1H)、7.43〜7.48 (m, 2H)、7.47 (d, J = 8.7, 2H)、7.69 (s, 1H)、7.80〜7.84 (m, 3H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-62)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。Rf=0.57、EtOAc 100%
LC-MS: 585.3 (M+H)+、純度 > 97%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.5, 3H)、0.90 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.33 (m, 3H)、1.39〜1.49 (m, 1H)、1.86〜1.93 (m, 1H)、2.84 (dd, J = 7.1, J = 14.5, 1H)、2.94 (dd, J = 7.9, 14.5, 1H)、2.92〜3.01 (m, 3H)、3.29〜3.34 (m, 1H)、3.38 (dd, J = 6.5, 10.5, 1H)、3.49〜3.61 (m, 3H)、3.58 (s, 3H)、4.44 (t, J = 7.5, 1H)、6.68 (d, J = 8.6, 2H)、7.36 (d, J = 6.8, 1H)、7.41 (t, J = 7.5, 1H)、7.48〜7.51(m, 1H)、7.49 (d, J = 8.6, 2H)、7.56 (t, J = 7.5, 1H)、7.78 (d, J = 8.1, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
(1R,S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-63)の調製
標題化合物を、(2R,S)-3-ビフェニル-2-イル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。Rf=0.59、EtOAc 100%
LC-MS: 611.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.3, 3H)、0.90 (d, J = 6.3, 3H)、1.19〜1.37 (m, 3H)、1.45〜1.56 (m, 1H)、1.86〜1.94 (m, 1H)、2.82〜2.87 (m, 2H)、2.92〜3.04 (m, 3H)、3.13 (dd, J = 6.0, 14.0, 1H)、3.40 (dd, J = 6.8, 10.9, 1H)、3.48〜3.60 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、4.11 (t, J = 6.9, 1H)、6.69 (d, J = 8.7, 2H)、7.18 (d, J = 6.9, 1H)、7.26〜7.40 (m, 6H)、7.42〜7.46 (m, 2H)、7.50 (d, J = 8.7, 2H)。
(1S,4S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-99)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が11%の収率で得られた。
LC-MS: 640.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79および0.81 (d, J = 6.8, 2×3H)、1.20〜1.30 (m, 2H)、1.31〜1.42 (m, 1H)、1.49〜1.60 (m, 1H)、1.80〜1.92 (m, 1H)、2.74 (dd, J = 7.2, 14.2, 1H)、2.85 (dd, J = 7.5, 14.2, 1H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.10〜3.60 (m, 11H)、4.39〜4.47 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.57〜6.62 (m, 3H)、7.38〜7.41 (m, 4H)、7.50 (t, J = 7.2, 1H)、7.55 (t, J = 7.3)、7.77 (d, J = 7.0, 7.86〜7.91 (m, 2H)、8.22 (d, J = 8.3, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-120)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が5%の収率で得られた。
LC-MS:675.3(M+H)+、純度>95%
(1S,4S)-[1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-121)の調製
標題化合物を、(2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が34%の収率で得られた。
LC-MS:641.2(M+H)+、純度>98%
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル(MX-124)の調製
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(0.09g、0.17mmol、実施例8の生成物)をK2CO3 1M(3mL)およびTHF(1mL)に溶かした撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタノール、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル、およびトリエチルアミンをテトラヒドロフランに溶かしたものから調製した炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル2,2,2-トリフルオロエチルエステル(0.05g、0.20mmol)を添加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/EtOAcの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた収率は10%であった。
LC-MS: 653.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.2, 6H)、1.22 (m, 4H)、1.40 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.36 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.59 (dd, J = 7.1, 13.9, 1H)、4.45 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (d, J = 7.8, 1H)、7.77 (d, J = 8.0, 1H)、7.87 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.3, 1H)。
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-143)の調製
標題化合物を、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49)の調製に関して記述されるように、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製した。最終生成物が94%の収率で得られた。
LC-MS: 527.81 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.5, 6H)、1.20 (m, 3H)、1.41 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.21 (dd, J = 7.1, 13.4, 1H)、3.41 (m, 1H)、3.50 (m, 3H)、3.63 (d, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.35 (d, J = 7.0, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.47 (m, 3H)、7.53 (m, 1H)、7.77 (d, J = 8.0, 1H)、7.87 (d, J = 8.0, 1H)、8.17 (d, J = 8.3, 1H)。
(1S,4S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-151)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が36%の収率で得られた。Rf=0.15 EtOAc 100%
LC-MS: 666.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.1, 2×31)、0.98〜1.20 (m, 3H)、1.24〜1.38 (m, 1H)、1.84〜1.96 (m, 1H)、2.74〜2.87 (m, 3H)、2.92 (dd, J = 7.7, 14.5, 1H)、3.08〜3.17 (m, 2H)、3.20〜3.53 (m, 11H)、4.39 (d, J = 11.3, 1H)、5.05 (d, J = 11.3, 1H)、6.69 (d, J = 8.5, 2H)、7.18〜7.21 (m, 2H)、7.25〜7.36 (m, 8H)、7.49 (d, J = 8.5, 2H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-152)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が74%の収率で得られた。Rf=0.57 EtOAc 100%
LC-MS: 611.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.2, 2×3H)、0.97〜1.20 (m, 3H)、1.27〜1.38 (m, 1H)、1.84〜1.95 (m, 1H)、2.72〜2.81 (m, 2H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.5, 1H)、2.91 (dd, J = 7.7, 14.3, 1H)、3.37 (dd, J = 6.6, 10.9, 1H)、3.42〜3.52 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、4.30 (d, J = 11.4, 1H)、4.90 (d, J = 11.4, 1H)、6.70 (d, J = 8.5, 2H)、7.15〜7.22 (m, 2H)、7.23〜7.32 (m, 6H)、7.35 (d, J = 7.6, 2H)、7.49 (d, J = 8.5, 2H)。
(1S,4S)-N-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-シュウ酸メチルエステル(MX-165)の調製
標題化合物を、クロロオキソ酢酸メチルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が75%の収率で得られた。
LC-MS: 613.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.2, 6H)、1.22 (m, 4H)、1.43 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.1, 14.5, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.36 (m, 1H)、3.52 (m, 3H)、3.66 (dd, J = 7.1, 14.0, 1H)、3.82 (s, 3H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
(1S,4S)-N-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(MX-169)の調製
標題化合物を、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸を使用して、基本手順Eに記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (2d, J = 6.4, 6H)、1.21 (m, 3H)、1.38 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.91 (m, 3H)、3.19 (m, 2H)、3.37 (m, 2H)、3.48 (m, 3H)、4.72 (t, J = 7.3, 1H)、6.65 (d, J = 8.8, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.19 (d, J = 8.3, 1H)。
(1S,4S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-アミド(MX-171)の調製
標題化合物を、塩化シクロへキサンカルボニルを使用して、基本手順Dに記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が74%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.4, 6H)、1.27 (m, 7H)、1.44 (m, 1H)、1.56 (m, 1H)、1.63 (m, 1H)、1.71 (m, 3H)、1.88 (m, 1H)、2.16.(m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.5, 1H)、2.93 (dd, J = 7.5, 14.3, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 3H)、4.71 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.71 (t, J = 5.2, 1H)、7.75 (d, J = 8.0, 1H)、7.85 (m, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ビフェニル-2-イル-プロピオンアミド(MX-172)の調製
標題化合物を、(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例49参照)の酸加水分解に関して記述されるように、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製した。最終生成物が90%の収率で得られた。
LC-MS: 553.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 6H)、1.24 (m, 2H)、1.30 (m, 2H)、1.48 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.83 (m, 2H)、2.97 (m, 4H)、3.39 (m, 1H)、3.50 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.2, 2H)、7.18 (d, J = 7.2, 1H)、7.32 (m, 6H)、7.42 (d, J = 7.1, 2H)、7.49 (d, J = 8.3, 2H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-酢酸メチルエステル(MX-173)の調製
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)(0.023g、0.044mmol)をDMF(0.7mL)に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.0μL、0.087mmol)およびブロモ酢酸メチル(4.0μL、0.054mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/EtOAcの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた収率は47%であった。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.90 (m, 6H)、1.20 (m, 1H)、1.29 (m, 2H)、1.45 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、2.98 (m, 3H)、3.31 (m, 3H)、3.39 (m, 1H)、3.52 (m, 7H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (d, J = 6.8, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.51 (m, 3H)、7.57 (m, 1H)、7.80 (d, J = 7.9, 1H)、7.89 (d, J = 8.0, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-174)の調製
標題化合物を、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が、定量的収率で得られた。
LC-MS: 653.4 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.2, 2×3H)、0.98〜1.07 (m, 1H)、1.07〜1.23 (m, 2H)、1.33 (s, 9H)、1.35〜1.45 (m, 1H)、1.85〜1.95 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.2, 14.3, 1H)、2.76〜2.85 (m, 2H)、2.92 (dd, J = 7.6, 14.3, 1H)、3.47 (d, J = 11.2, 1H)、4.28 (d, J = 11.2, 1H)、6.70 (d, J = 8.8, 2H)、7.15〜7.23 (m, 2H)、7.23〜32 (m, 6H)、7.35 (d, J = 7.6, 2H)、7.49 (d, J = 8.8, 2H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル(MX-175)の調製
標題化合物を、2-メトキシエタノールを使用して、実施例7で述べたように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が18%の収率で得られた。
LC-MS: 629.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.3, 6H)、1.18 (m, 1H)、1.24 (m, 2H)、1.44 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.9, 14.3, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.38 (m, 1H)、3.51 (m, 4H)、3.60 (dd, J = 6.5, 13.8, 1H)、4.08 (m, 2H)、4.44 (t, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (d, J = 7.9, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸エチルエステル(MX-181)の調製
標題化合物を、クロロギ酸エチルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が60%の収率で得られた。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 7H)、1.16 (m, 3H)、1.28 (m, 2H)、1.43 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、2.83 (m, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.37 (m, 1H)、3.54 (m, 3H)、3.99 (m, 2H)、4.43 (t, J = 7.2, 1H)、6.67 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-182)の調製
標題化合物を、メトキシ酢酸を使用して、基本手順Eで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が30%の収率で得られた。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度97%
1H NMR (CD3OD): δ0.90 (2d, J = 6.4, 6H)、1.26 (m, 3H)、1.46 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.85 (dd, J = 8.2, 15.4, 1H)、2.98 (m, 3H)、3.33 (s, 3H)、3.39 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、3.51 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、3.76 (d, J = 15.1, 1H)、3.88 (d, J = 15.0, 1H)、4.78 (t, J = 7.4, 1H)、6.68 (d, J = 8.4, 2H)、7.37 (d, J = 6.9, 1H)、7.43 (t, J = 7.4, 1H)、7.51 (m, 3H)、7.58 (t, J = 7.4, 1H)、7.79 (d, J = 8.0, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.23 (d, J = 8.4, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-ブチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-183)の調製
標題化合物を、ブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が13%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (m, 9H)、1.23 (m, 5H)、1.33 (m, 1H)、1.42 (m, 2H)、1.88 (m, 1H)、2.46 (m, 1H)、2.54 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.3, 14.5, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.35 (m, 2H)、3.43 (m, 1H)、3.47 (m, 1H)、3.51 (m, 2H)、6.67 (d, J = 8.8, 2H)、7.35 (d, J = 6.9, 1H)、7.43 (t, J = 7.2, 1H)、7.50 (m, 3H)、7.57 (t, J = 7.1, 1H)、7.79 (d, J = 8.2, 1H)、7.89 (d, J = 8.1, 1H)、8.16 (d, J = 8.4, 1H)。
(1S,4S)-酢酸2-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-エチルエステル(MX-185)の調製
標題化合物を、2-ブロモエチルアセテートを使用して、実施例15で述べたように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が21%の収率で得られた。
LC-MS: 613.3 (M+H)+、純度90%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 6H)、1.27 (m, 3H)、1.44 (m, 1H)、1.88 (m, 3H)、2.58 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.5, 1H)、2.93 (dd, J = 7.9, 14.5, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.23 (m, 1H)、3.37 (m, 1H)、3.52 (m, 4H)、3.99 (t, J = 5.3, 2H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.35 (d, J = 6.9, 1H)、7.42 (d, J = 8.2, 1H)、7.49 (m, 3H)、7.56 (t, J = 7.1, 1H)、7.78 (d, J = 8.2, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-2-プロピルアミノ-プロピオンアミド(MX-188)の調製
標題化合物を、プロピオンアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が54%の収率で得られた。
LC-MS: 569.3 (M+H)+、純度90%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (t, J = 7.2, 3H)、0.80 (m, 6H)、1.23 (m, 7H)、1.51 (m, 2H)、1.83 (m, 1H)、2.22 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.4, 14.2, 1H)、2.83 (dd, J = 7.4, 14.2, 1H)、3.00 (m, 2H)、3.11 (m, 1H)、3.16 (d, J = 5.2, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.48 (m, 1H)、4.58 (m, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.8, 2H)、7.34 (d, J = 6.8, 1H)、7.44 (m, 3H)、7.54 (m, 2H)、7.78 (d, J = 7.9, 2H)、7.90 (d, J = 7.9, 1H)、8.12 (d, J = 8.4, 1H)。
(1S,4S)-シクロペンタンカルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-197)の調製
標題化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が52%の収率で得られた。
LC-MS: 623.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.4, 6H)、1.16〜1.27 (m, 3H)、1.41 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.71 (m, 1H)、1.78 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.61 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.2, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.36 (m, 2H)、3.54 (m, 4H)、4.72 (t, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.75 (d, J = 7.9, 1H)、7.85 (d, J = 7.9, 1H)、8.20 (d, J = 8.4, 1H)。
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-198)の調製
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.59gをジクロロメタン5mLに溶かしたものに、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸5mLを添加した。反応後にTLCを実施し、出発物質が消えてから混合物を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに吸収させ、有機層を、1.0N水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、次いで一晩、機械的な真空中に置いた結果、標題化合物0.49g(94%)が薄い褐色の泡として得られた。一連のジフェニル-プロピオンアミドから得られた試験化合物を得るために、この生成物を、さらに精製することなく使用した。
LC-MS: 553.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79および0.81 (2d, J = 6.7, 2×3H)、0.98〜1.20 (m, 3H)、1.31〜1.42 (m, 1H)、1.77〜1.87 (m, 1H)、2.67〜2.84 (m, 4H)、3.13〜3.45 (m, 5H)、3.95 (d, J = 9.1, 1H)、4.11 (d, J = 9.1, 1H)、4.57 (t, J = 4.9, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.7, 2H)、7.11 (t, J = 7.2, 1H); 7.14〜7.22 (m, 3H)、7.25〜7.31 (m, 6H)、7.38 (d, J = 8.7, 2H)、7.70 (t, J = 5.5, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-イソブチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-204)の調製
標題化合物を、イソブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が41%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度97%
1H NMR (CD3OD): δ0.81 (2d, J = 7.5, 6H)、0.87 (2d, J = 6.8, 6H)、1.23 (m, 4H)、1.37 (m, 1H)、1.65 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.27 (d, J = 6.4, 2H)、2.82 (dd, J = 7.3, 14.3, 1H)、2.91 (dd, J = 7.6, 14.3, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.45 (m, 4H)、3.50 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.35 (d, J = 6.8, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.49 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.78 (d, J = 8.1, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.17 (d, J = 8.4, 1H)。
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-エチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-205)の調製
標題化合物を、アセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 555.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.83 (m, 6H)、1.06 (m, 6H)、1.24 (m, 2H)、1.82 (m, 1H)、2.69 (m, 2H)、2.84 (m, 5H)、3.28 (m, 3H)、3.38 (m, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.64 (m, 1H)、6.62 (d, J = 8.6, 2H)、7.31 (d, J = 14.1, 1H)、7.40 (m, 3H)、7.46 (m, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.76 (d, J = 7.9, 1H)、7.85 (d, J = 7.9, 1H)、8.09 (d, J. = 8.4, 1H)。
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-酢酸(MX-206)の調製
標題化合物を、ブロモ酢酸tert-ブチルを使用して、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物を、水酸化リチウムを使用して加水分解した結果、74%の収率で酸が得られた。
LC-MS:585.3(M+H)+、純度90%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-36)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2を基にする。
L-α-アミノ-,-カプロラクタム(22.0g)を、冷却したジクロロエタン(DCM、200mL)に溶解した。イソブチルアルデヒド(12.6g)をゆっくりと添加し、発生した熱が放散するまで撹拌した(表面に水が形成される)。冷却した溶液を、粉状のNaBH(OAc)3 46.5gをDCM(0.5L)に溶かしたものに添加した。AcOH(70mL)を溶液に添加した。微かに濁った混合物を、20℃で4時間撹拌した。2M NaOHの溶液500mLを、この濁った混合物にゆっくりと添加し、濃縮したNaOH溶液を使用してpHを11に調節し、次いで混合物をさらに20分間撹拌した。抽出後、DCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。このようにして得られた油を静置してゆっくりと結晶化させ(27.8g、85%)、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.5, 3H)、0.97 (d, J = 6.5, 3H)、1.39 (t, J = 9.8, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.78〜1.65 (m, 2H)、2.00〜1.93 (m, 2H)、2.32〜2.2 (m, 2H)、2.38 (t, J = 9.7, 1H)、3.16 (m, 3H)、6.62 (s, 1H (NH))。融点52〜54℃ (ヘキサン)。
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(IX)(遊離塩基4.1g)をDCM(200mL)に溶解し、4.0gのトリエチルアミンで処理した後、塩化4-アセトアミドベンゼンスルホニル(5.2g)で処理した。ジメチルアミノピリジンの0.1g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラリを500mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物7.3g(87%)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.90〜2.97 (m, 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.42.(d, J = 8.8, 2H)、7.6 (d, J = 8.8, 2H)。融点230〜233℃ (EtOH)。
Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(X)4.2gを30mLのMeCNに懸濁し、簡単に超音波処理して、大きい塊をすべて破砕した。この白色懸濁液に、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル6.7g(3当量)を10mLのMeCNに溶かしたものを添加した。懸濁液を磁気棒で撹拌し、DMAP 120mgを添加した。この溶液は、2〜3分後に透明な薄黄色になる。TLC(EtOAc)では、1生成物のRf 0.9であることが明らかにされる(出発物質のRfは0.4)。溶液を蒸留水20mLに注ぎ、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した結果、6.90gが得られる。サンプルをヘキサンから再結晶させた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.68 (d, J = 6.0, 3H)、0.85 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (s, 10H)、1.47 (s, 9H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.80 (q, J = 4, 1H)、3.10〜3.36 (m, 2H)、4.01 (d, J = 8.0, 1H)、4.85 (d, J = 8.7, 1H)、7.32 (d, J = 8.8, 2H)、7.87 (d, J = 8.8, 2H)。融点123〜124℃
(3S)-3-[(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(XI、ステップC)3.0g分を40mLのEtOHに溶解し、その後750mLのNaBH4に溶解する。熱線銃で簡単に加熱することにより、透明な溶液が得られる。TLCでは、20分後に1個の縞状のスポットが現れる(EtOAc)。溶液をペースト状に濃縮し、40mLの1N NaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSO4で乾燥し、蒸発させることにより、生成物2.8gが得られる。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.82 (m, 6H)、0.97〜1.12 (m, 2H)、1.15〜1.30 (m, 3H)、1.57 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.40 (t, J = 7.8, 2H)、2.75 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.44 (d, J = 6.4, 2H)、5.92 (br s, 2H)、6.59 (d, J = 8.0, 2H)、7.39 (d, J = 8.0, 2H)。
L-1-ナフチルアラニン(215mg、1mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド(187mg、1.1mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質200mg(73%)が得られた。この中間体(N-置換アミノ酸と呼ぶ)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
適切な容器に100mgのN-置換アミノ酸を加え、DMFの一定分量1mLと、150mgのEDACと、75mgのHOBtを添加した。40℃で30分経過後、1.5当量のアミノアルコール、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(ステップDの生成物)を100mgのN-メチルモルホリンと一緒に添加した。次いで溶液を23℃で4〜12時間撹拌した。1M K2CO3(一定分量20mL)を添加し、1時間放置した。次いでEtOAcを添加した(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出した。有機相を分離し、蒸発させた。残留物をセミ分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した結果、所望の物質が85mg、35%得られた。
LC-MS: 599.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): * 0.83〜0.87 (m, 3H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 2H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜3.09 (m, 4H)、3.33〜3.49 (m, 6H)、3.52 (s, 3H)、4.40 (t, J = 5.1, 1H)、6.70 (d, J = 8.0, 2H)、7.30〜7.38 (m, 2H)、7.41〜7.55 (m, 4H)、7.73 (d, J = 7.6, 1H)、7.83 (d, J = 7.6, 1H)、8.19 (d, J = 7.6, 1H)。
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-70)の調製
標題化合物を、L-2-ナフチルアラニンを使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。L-2-ナフチルアラニンは、L-1-ナフチルアラニンで使用した手順に従って(実施例28、ステップE)、最初にその2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸誘導体に変換した。最終生成物が41%(165mg)の収率で得られた。
LC-MS: 599.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.83〜0.87 (m, 1H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.11〜1.15 (m, 2H)、1.16〜1.24 (m, 1H)、1.41〜1.50 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜2.96 (m, 3H)、3.02〜3.09 (m, 2H)、3.23〜3.28 (m, 1H)、3.39〜3.42 (m, 1H)、3.47〜3.50 (m, 2H)、3.57 (s, 3H)、4.35 (t, J = 5.1, 1H)、6.65 (d, J = 8.0 2H)、7.30〜7.46 (m, 5H)、7.66 (s, 1H)、7.70〜7.85 (m, 3H)。
(1S,5R,S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-39)の調製
この誘導体は、S,Sジアステレオ異性体(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの合成に関して記述されるように(実施例39参照)調製した。最終化合物のスペクトル特性は、S,Sジアステレオ異性体の場合と同じである。
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-85)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3を基にする。
1.0gのL-2-ブロモ-Phe(Peptech Corp.)を6mLの1M K2CO3に溶解し、その後、0.77gのメトキシカルボニルオキシスクシンイミドを20mLのアセトンに溶かしたものに溶解する。得られた透明な2相溶液を4時間撹拌し、次いで10mLに濃縮する。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性にする。油状の沈殿物をEtOAcで抽出し(2×20mL)、蒸発させることにより、透明な油1.16gが得られ、これを放置することによって結晶化させる。
1H NMR (CD3OD): δ2.94〜3.02 (m, 1H)、3.30〜3.36 (m, 1H)、3.51 (s, 3H) 4.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.04 (t, J. = 6.8 1H)、7.20〜7.26 (m, 2H)、7.52 (d, J = 7.0, 2H)。
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)250mgおよび4-メトキシフェニルボロン酸150mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。この混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いで溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、1M NaOHの一定分量(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物201mg、73%が得られる。
1H NMR (CD3OD): δ3.36〜3.39 (m, 1H)、3.50 (br s, 4H)、3.80 (s, 3H) 4.16 (t, J = 7.6, 1H)、6.94 (d, J = 7.8 2H)、7.10 (t, J = 3.6 1H)、7.14〜7.21 (m, 5H)、7.27 (t, J = 4.0 1H)。
この誘導体は、3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が51%の収率(83mg)で得られた。
LC-MS: 655.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD) δ0.87 (d, J = 6.3, 6H)、0.98〜1.15 (m, 2H)、1.19〜1.38 (m, 3H)、1.51〜1.54 (m, 1H) 1.88〜1.97 (m, 1H)、2.74〜3.14 (m, 6H)、3.36〜3.39 (m, 1H)、3.50 (br s, 4H)、3.80 (s, 3H)、4.06 (t, J = 7.6, 1H)、6.63 (d, J = 8.8, 2H)、6.99 (d, J = 7.8, 2H)、7.14 (t, J = 3.6, 1H)、7.23 (d, J = 6.8, 2H)、7.27 (t, J = 4.0, 1H)、7.47 (d, J = 7.8, 2H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-86)の調製
ステップA. (2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の調製
L-1-ナフチルアラニン(215mg、1mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、塩化モルホリン-4-カルボニル(150mg、1.0mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質125mg(38%)が得られた。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
この物質は、2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が32%の収率(33mg)で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.83〜0.87 (m, 1H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.18〜1.21 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜2.89 (m, 2H)、2.90〜2.99 (m, 1H)、3.09〜3.15 (m, 1H)、3.25〜3.36 (m, 3H)、3.44〜3.49 (m, 2H)、3.51〜3.69 (m, 6H)、4.60 (t, J = 4.9, 1H)、6.61 (d, J = 8.0, 2H)、7.30〜7.38 (m, 2H)、7.41 (d, J = 8.0, 2H)、7.50〜7.55 (m, 2H)、7.73 (d, J = 7.6, 1H) 7.83 (d, J = 7.6, 1H)、8.19 (d, J = 7.6, 1H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-95)の調製
標題化合物は、塩化4-モルホリンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が21%の収率で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.4, 6H)、1.02〜0.93 (m, 2H)、1.27〜1.17 (m, 2H)、1.41〜1.37 (m, 1H)、1.98 (五重線, J = 6.8, 1H)、2.80 (dd, J = 6.9, 14.4, 2H)、2.97〜2.90 (m, 2H)、3.12〜3.06 (m, 2H)、3.33〜3.23 (m, 5H)、3.39〜3.36 (m, 1H)、3.54〜3.45 (m, 6H)、4.54 (t, J = 7.8, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.47〜7.39 (m, 5H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-100)の調製
ステップA. (2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の調製
L-ジフェニルアラニン(241mg、1.0mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド(炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルメチルエステル)(180mg、1.1mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質250mg(83%)が得られた。この誘導体をそのまま次のステップで使用した。
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が67%の収率(121mg)で得られた。
LC-MS: 625.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 5H)、0.91〜0.96 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.50〜3.51 (m, 1H)、3.52 (s, 3H)、4.28 (d, J = 11.0 1H)、4.87 (d, J = 41.0, 1H)、6.69 (d, J = 8.0, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.47 (d, J = 7.5, 1H)。
13C NMR (CD3OD): δ20.0、20.1、23.3、25.4、28.1、28.5、28.9、38.1、40.0、51.2、51.6、53.1、57.2、57.4、59.5、61.9、62.4、112.6、125.7、126.2、126.3、127.9、128.1、128.15、128.2、128.4、128.7、141.3、141.9、152.4、155.9、169.9、172.5。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)アミド-(MX-108)の調製
ステップA. Nα-イソブチル-Nα-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)(4.1g遊離塩基)をDCM(200mL)に溶解し、トリエチルアミン4.0gで処理した後、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(5.1g)で処理した。DMAP 0.1g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた溶液を、0.5M HCl 500mL中に注ぎ、激しく振盪させた。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させることにより、清浄な生成物6.6g(75%)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.90〜2.97 (m, 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、3.90 (s, 3H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.11 (d, J = 9.0, 2H)、7.86 (d, J = 8.8, 2H)。
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製に関して述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)でNα-イソブチル-Nα-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が70%の収率で得られた。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸誘導体は、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA)の調製で述べたように、L-2-ナフチルアラニンから調製した。最終生成物が46%の収率(47mg)で得られた。
LC-MS: 669.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (d, J = 6.3 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.29〜1.38 (m, 3H)、1.51〜1.54 (m, 1H) 1.88〜1.97 (m, 1H)、2.84〜3.20 (m, 6H)、3.23〜3.26 (m, 1H)、3.31〜3.35 (m, 4H)、3.50〜3.57 (m, 5H)、3.56〜3.60 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、4.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.04 (d, J = 8.8, 2H)、7.33〜7.43 (m, 2H)、7.66 (s, 1H)、7.71〜7.85 (m, 6H)。
(1S,5S)-[1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-109)の調製
この誘導体を、3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が32%の収率(18mg)で得られた。
LC-MS:670.3(M+H)+、純度>95%
(1S,3R,S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-110)の調製
標題化合物を、(3R,S)-3-テトラフラン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4'-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が6%の収率で得られた。
LC-MS: 639.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.6, 6H)、0.99〜0.93 (m, 2H)、1.25〜1.16 (m, 2H)、1.45〜1.37 (m, 2H)、1.62〜1.59 (m, 1H)、1.93〜1.85 (m, 2H)、3.11〜2.78 (m, 6H)、3.28〜3.23 (m, 1H)、3.46〜3.37 (m, 1H)、3.51〜3.49 (m, 2H)、3.78〜3.63 (m, 3H)、3.89〜3.83 (m, 1H)、4.68〜4.65 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.48〜7.37 (m, 5H)、7.68 (d, J = 6.2, 1H)、7.82〜7.78 (m, 3H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-アミド(MX-117)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3を基にする。
1.0gのL-2-ブロモ-Phe(Peptech Corp.)を6mLの1M K2CO3に溶解し、その後、0.7gの塩化モルホリン-4-カルボニル(4.7mmol)を20mLのアセトンに溶かしたものに溶解する。得られた透明な2相溶液を4時間撹拌し、次いで10mLに濃縮する。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性にする。油状の沈殿物をEtOAcで抽出し(2×20mL)、蒸発させることにより、透明な油1.2g(76%)が得られ、これを放置して結晶化する。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップA)250mgおよび4-メトキシフェニルボロン酸150mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物201mg(73%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
この誘導体は、(2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が33%の収率(100mg)で得られた。
LC-MS: 710.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-118)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3に基づく。
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップAの生成物)91mgおよフェニルボロン酸30mgを、温めた3mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を150mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を10mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×10mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物86mg(89%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が41%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 625.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-119)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸誘導体は、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA)の調製に関して述べたように、L-ジフェニルアラニンから調製した。最終生成物が28%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 680.3(M+H)+、純度>95%
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-125)の調製
標題化合物を、塩化ジメチルカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が11%の収率で得られた。
LC-MS: 612.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.7, 6H)、1.00〜.93 (m, 1H)、1.26〜1.15 (m, 3H)、1.14〜1.37 (m, 1H)、1.88 (五重線, J = 6.8, 1H)、2.83〜2.78 (m, 7H)、2.97〜2.88 (m, 2H)、3.14〜3.06 (m, 2H)、3.26〜3.22 (m, 1H)、3.40〜3.35 (m, 1H)、3.52〜3.49 (m, 2H)、4.51. (t, J = 7.5, 1H)、6.67 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.39 (m, 5H)、7.70 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-126)の調製
標題化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が56%の収率で得られた。
LC-MS: 651.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.4, 6H)、1.01〜0.96 (m, 1H)、1.25〜1.16 (m, 7H)、1.38〜1.30 (m, 2H)、1.55〜1.45 (m, 1H)、1.63〜1.61 (m, 2H)、1.72 (d, J = 10.4, 2H)、1.89〜1.87 (m, 1H)、2.18〜2.15 (m, 1H)、2.89〜2.78 (m, 1H)、2.97〜2.90 (m, 2H)、3.10〜3.04 (m, 2H)、3.26〜3.21 (m, 1H)、3.45〜3.37 (m, 1H)、3.52〜3.49 (m, 2H)、4.64 (t, J = 7.6, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.38 (d, J = 8.3, 1H)、7.47〜7.42 (m, 4H)、7.68 (s, 1H)、7.82〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-アミド(MX-128)の調製
ステップA. (2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(実施例38、ステップAの生成物)300mgおよびフェニルボロン酸100mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物271mg(89%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が54%の収率(61mg)で得られた。
LC-MS: 680.1(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-132)の調製
ステップA. Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)300mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mlで処理した後、塩化4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル(300mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物(310mg)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.30 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.20 (s, 3H)、2.97〜3.11 (m, 3H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.55 (d, J = 8.7, 1H)、7.42 (d, J = 8.8, 1H)、7.61 (d, J = 8.8, 1H)、7.70 (s 1H)、8.05 (d, J = 8.7 1H)、9.54 (s, 1H)。
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製で述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が40%の収率(147mg)で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が41%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-133)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が23%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(MX-134)の調製
標題化合物を、塩化tert-ブチルアセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が58%の収率で得られた。
LC-MS: 625.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (s, J = 6.7, 6H)、1.07 (s, 9H)、1.29〜1.17 (m, 6H)、1.42〜1.33 (m, 1H)、1.92〜1.88 (m, 1H)、2.90〜2.79 (m, 1H)、2.97〜2.91 (m, 1H)、3.17〜3.11 (m, 2H)、3.26〜3.23 (m, 2H)、3.40〜3.38 (m, 1H)、5.51〜3.45 (m, 2H)、4.68〜4.65 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.38 (d, J = 8.6, 1H)、7.47〜7.43 (m, 4H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-135)の調製
標題化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が79%の収率で得られた。
LC-MS: 609.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.68 (m, 1H)、0.81〜0.79 (m, 2H)、0.91〜0.88 (m, 6H)、1.32〜1.10 (m, 5H)、1.64〜1.62 (m, 1H)、1.87〜1.77 (m, 1H)、2.85〜2.76 (m, 2H)、3.12〜2.91 (m, 3H)、3.24〜3.20 (m, 2H)、3.45〜3.36 (m, 1H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.64〜4.62 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.52〜7.38 (m, 5H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.79 (m, 3H)。
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-136)の調製
標題化合物を、塩化アセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が38%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.98〜0.82 (m, 8H)、1.21〜1.09 (m, 3H)、1.44〜1.34 (m, 1H)、1.91〜1.84 (m, 4H)、2.87〜2.77. (m, 2H)、2.96〜2.92 (m, 2H)、3.08〜3.05 (m, 2H)、3.24〜3.19 (m, 1H)、3.40〜3.35 (m, 1H)、3.47〜3.44 (m, 2H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.65〜4.61 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.39 (d, J = 8.5, 1H)、7.48〜7.44 (m, 4H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.79 (m, 3H)。
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-137)の調製
標題の調製は、本発明のスキーム4を基にする。
LC-MS: 541.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-158)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から調製した。最終生成物が43%の収率(48mg)で得られた。
LC-MS: 659.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.98 (d, J = 6.3, 6H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.86〜1.98 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 51H)、3.50〜3.56 (mおよびs, 4H)、4.25 (d, J = 11.0, 1H)、4.88 (d, J = 11.0, 1H) 6.80 (d, J = 7.0, 2H)、7.15〜7.18 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.37 (d, J = 7.0, 1H)、7.60 (s, 1H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-161)の調製
この誘導体は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から、基本手順Bで述べたように、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を使用して調製した。後者の誘導体は、L-1-ナフチルアラニンからの(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の調製で述べたように、L-2-ナフチルアラニンから調製した。最終生成物が25%の収率(51mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-162)の調製
この物質は、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例56、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が33%の収率(41mg)で得られた。
LC-MS: 643.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-170)の調製
ステップA. 塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニルの調製
2-フルオロ-アセトアニリド6.7gを、還流凝縮器およびガストラップを備えた3つ口フラスコで、少量ずつクロロスルホン酸30mLの溶液に添加する。溶液をゆっくりと80℃に加熱し、5時間撹拌する。溶液を冷却し、一晩RTで放置する。次いでこの溶液を、破砕した氷150gおよびCHCl3 200mLが入っている大型のビーカに慎重に注ぐ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、排出する。粗製生成物をそのまま使用する。注記:この調製では、ときどき位置異性体、塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニルならびに塩化4-アミノ-3-フルオロベンゼンスルホニルの混合物が生ずる。しかしこの特定の実施例では、所望の位置異性体だけを単離した。
1H NMR (CHCl3): 7.15 (t, J = 10.2, 1H)、7.37 (dd, J = 7.1, 3.0, 1H)、7.42 (d, J = 7.1, 1H)。
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-,-カプロラクタム300mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mlで処理した後、塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニル(300mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシをmLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物(298mg)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.40 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.23 (s, 3H)、2.97〜3.11 (m, 3H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.55 (d, J = 8.7, 1H)、6.84 (ddd, J = 8.1, 4.1, 2.0, 1H)、7.06 (dd, J = 11.2, 8.1, 1H)、7.15 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H)。
13C NMR (DMSO-d6): * 173.2、152.2 (J = 245.2)、136.9、136.2、114.8 (J = 20)、113.2 (J = 6.5)、112.9 (J = 6.5)、60.0、53.8、40.7、30.2、28.8、28.1、27.7、20.2。
この誘導体は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製で述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップB)から調製した。最終生成物が68%の収率で得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(ステップB)から調製した。最終生成物が34%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 672.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド(MX-176)の調製
標題化合物を、ニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 646.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.88 (m, 7H)、1.20〜1.11 (m, 1H)、1.29〜1.24 (m, 3H)、1.38 (m, 1H)、1.89〜1.86 (m, 1H)、2.82〜2.77 (dd, J = 7.0, 14.3, 1H)、2.96〜2.91 (m, 2H)、3.17〜3.09 (m, 1H)、3.25〜3.21 (m, 1H)、3.45〜3.36 (m, 2H)、3.59〜3.48 (m, 2H)、4.89〜4.87 (m, 1H)、6.67 (d, J = 9.1, 2H)、7.49〜7.44 (m, 5H)、7.88〜7.79 (m, 5H)、8.15 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)。
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-177)の調製
標題化合物を、イソニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が46%の収率で得られた。
LC-MS: 646.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.88 (m, 7H)、1.02〜1.00 (m, 1H)、1.26〜1.16 (m, 3H)、1.40〜1.38 (m, 1H)、1.90〜1.86 (m, 1H)、2.82〜2.78 (dd, J = 6.6, 14.8, 1H)、2.96〜2.91 (m, 2H)、3.13〜3.09 (m, 1H)、3.25〜3.22 (m, 1H)、3.44〜3.36 (m, 2H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.87 (d, J = 7.4, 1H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.45 (m, 5H)、7.83〜7.68 (m, 6H)、8.63 (d, J = 5.1, 2H)。
(1S,5S)-[1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-178)の調製
ステップA. (2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップA)200mgおよび3-フルオロフェニルボロン酸100mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を100mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物210mg(99%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例53、ステップC)から調製した。最終生成物が26%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 661.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-179)の調製
この誘導体を、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例56、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から調製した。最終生成物が22%の収率(19mg)で得られた。
LC-MS: 677.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-180)の調製
この生成物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例53、ステップB)から調製した。最終生成物が71%の収率(34mg)で得られた。
LC-MS: 643.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): * 0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、0.91〜0.96 (m, 2H)、1.21〜1.29 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.49〜3.52 (m, 5H)、4.28 (d, J = 10.0, 1H)、4.87 (d, J = 10.0, 1H) 6.95〜7.06 (m, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 8H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)。
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-4-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-189)の調製
標題化合物を、基本手順Eで述べたように、アミンである(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)および酸である(2S)-3-ビフェニル-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から調製した。最終生成物が67%の収率で得られた。
LC-MS: 667.4(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-シクロペンタンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-190)の調製
標題化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.90〜0.86 (m, 7H)、0.99〜0.96 (m, 1H)、1.29〜1.13 (m, 3H)、1.80〜1.38 (m, 8H)、1.90〜1.88 (m, 1H)、2.64〜2.61 (m, 1H)、2.97〜2.78 (m, 3H)、3.11〜3.04 (m, 2H)、3.26〜3.23 (m, 1H)、3.39〜3.37 (m, 1H)、3.52〜3.45 (m, 2H); 4.65 (t, J = 7.4, 1H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.46〜7.38 (m, 5H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(MX-191)の調製
標題化合物を、3-トリフルオロプロピオン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。生成物が42%の収率で得られた。
LC-MS: 651.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.82〜0.76 (m, 1H)、0.89〜0.88 (m, 7H)、1.15〜1.09 (m, 2H)、1.23〜1.16 (m, 1H)、1.35〜1.29 (m, 1H)、1.89〜1.83 (m, 1H)、2.85〜2.76 (m, 2H)、2.96〜2.92 (m, 1H)、3.17〜3.05 (m, 2H)、3.23〜3.20 (m, 3H)、3.51〜3.34 (m, 3H)、4.66 (t, J = 7.9, 1H)、6.67 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.38 (m, 5H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.78 (m, 3H)。
(1S,5S)-ピラジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-192)の調製
標題化合物を、ピラジン-2-カルボン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 647.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88〜0.86 (m, 7H)、1.00〜0.92 (m, 1H)、1.29〜1.17 (m, 3H)、1.45〜1.39 (m, 1H)、1.89〜1.84 (m, 1H)、2.86〜2.77 (m, 1H)、2.99〜2.91 (m, 2H)、3.13〜3.08 (m, 1H)、3.45〜3.34 (m, 3H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.91〜4.87 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.45〜7.42 (m, 5H)、7.81〜7.73 (m, 4H)、8.63 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-イソブチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-193)の調製
標題化合物を、イソブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 597.3 (M+H)+、純度 > 80%
1H NMR (CD3OD): δ0.96〜0.75 (m, 14H)、1.07〜1.01 (m, 2H)、1.24〜1.10 (m, 1H)、1.33〜1.26 (m, 1H)、1.71〜1.66 (m, 1H)、1.91〜1.83 (m, 1H)、2.34〜2.25 (m, 2H)、2.84〜2.75 (m, 2H)、2.94〜2.90 (m, 1H)、3.10〜3.04 (m, 3H)、3.44〜3.33 (m, 2H)、3.50〜3.45 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.49〜7.36 (m, 5H)、7.65 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-2-プロピルアミノ-プロピオンアミド(MX-194)の調製
標題化合物を、プロピオンアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が40%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.84〜0.74 (m, 1H)、0.89〜0.86 (m, 10H)、1.09〜0.98 (m, 2H)、1.16〜1.12 (m, 1H)、1.27〜1.25 (m, 1H)、1.53〜1.43 (m, 2H)、1.87〜1.83 (m, 1H)、2.47〜2.44 (m, 2H)、2.81〜2.74 (m, 2H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、3.08〜3.01 (m, 3H)、3.48〜3.32 (m, 4H)、6.67 (d, J = 8.3, 2H)、7.49〜7.35 (m, 5H)、7.64 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-エチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-195)の調製
標題化合物を、アセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が37%の収率で得られた。
LC-MS: 569.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.73〜0.70 (m, 1H)、0.89〜0.81 (m, 7H)、1.01〜0.98 (m, 2H)、1.13〜1.07 (m, 4H)、1.29〜1.22 (m, 1H)、1.89〜1.82 (m, 1H)、2.60〜2.48 (m, 2H)、2.79〜2.74 (m, 2H)、2.98〜2.89 (m, 1H)、3.09〜3.00 (m, 3H)、3.47〜3.32 (m, 4H)、6.65 (d, J = 8.3, 2H)、7.46〜7.34 (m, 5H)、7.64 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-199)の調製
ステップA. Nα-イソブチル-Nα-(3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)1.0gを、DCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン2mlで処理した後、塩化3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル(900mg)を添加した。DMAP 0.05g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた溶液を、mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。有機相を乾燥し、蒸発させた結果、清浄な生成物が得られた(1.30mg)。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.26〜1.47 (m, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.28 (mおよびs, 6H)、2.97〜3.07 (m, 1H)、3.11〜3.33 (m, 3H)、4.65 (d, J = 9.0, 1H)、6.02 (s, 2H)、6.88 (d, J = 6.6, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.30 (d, J = 6.7 1H)。
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が75%の収率で得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレ-1-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホン酸(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-アミド(XII)(ステップB)から調製した。最終生成物が51%の収率(52mg)で得られた。
LC-MS: 683.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホン酸(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-アミド(XII)(実施例66、ステップB)から調製した。最終生成物が71%の収率(141mg)で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.6, 6H)、1.01〜1.08 (m, 2H)、1.21〜1.29 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.87 (m, 2H)、2.92〜3.01 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.49〜3.52 (m, 5H)、4.25 (d, J = 11.0, 1H)、4.89 (d, J. = 11.0, 1H)、6.02 (s, 2H) 6.95〜7.06 (m, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 8H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-ブチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-208)の調製
標題化合物を、ブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が13%の収率で得られた。
LC-MS: 597.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.86〜0.75 (m, 1H)、0.97〜0.88 (m, 7H)、1.15〜1.01 (m, 5H)、1.33〜1.23 (m, 4H)、1.48〜1.41 (m, 2H)、1.88〜1.82 (m, 1H)、2.51〜2.46 (m, 2H)、2.81〜2.74 (m, 2H)、2.94〜2.89 (m, 1H)、3.08〜3.01 (m, 3H)、3.47〜3.33 (m, 4H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.47〜7.35 (m, 5H)、7.65 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-209)の調製
標題化合物を、トリメチルアセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が47%の収率で得られた。
LC-MS: 611.4 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.82 (m, 16H)、0.98〜0.94 (m, 1H)、1.20〜1.08 (m, 2H)、1.25〜1.20 (m, 1H)、1.35〜1.31 (m, 1H)、1.89〜1.84 (m, 1H)、2.24 (s, 2H)、2.94〜2.77 (m, 3H)、3.13〜3.03 (m, 3H)、3.37〜3.34 (m, 2H)、3.49〜3.44 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.37 (m, 5H)、7.67 (s, 1H)、7.84〜7.78 (m, 3H)。
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド(MX-210)の調製
標題化合物を、2-ピリジンカルボキスアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が26%の収率で得られた。
LC-MS: 632.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.95〜0.87 (m, 8H)、1.38〜1.12 (m, 4H)、1.89〜1.85 (m, 1H)、2.78 (dd, J = 6.7, 14.3, 1H)、2.95〜2.86 (m, 2H)、3.17〜3.01 (m, 3H)、3.50〜3.36 (m, 4H)、3.71 (d, J = 14.2, 1H)、3.84 (d, J = 14.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.20〜7.23 (m, 1H)、7.33〜7.28 (m, 2H)、7.47〜7.42 (m, 4H)、7.67〜7.64 (m, 2H)、7.83〜7.76 (m, 3H)、8.35 (d, J = 5.0, 1H)。
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-211)の調製
ステップA. (2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の調製
L-ジフェニルアラニン(100mg、0.4mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液に(得られた溶液はpH10)、塩化アセチル(0.5mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固した結果、所望の物質が70mg(60%)得られた。この粗製中間体をそのまま次のステップで使用した。
標題化合物を、(2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が56%の収率(95mg)で得られた。
LC-MS: 609.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 7H)、0.96〜1.02 (m, 1H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.75 (s, 3H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.90〜2.98 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.40〜3.41 (m, 1H)、3.49〜3.52 (m, 3H)、4.28 (d, J = 11.0, 1H)、5.11 (d, J = 11.0, 1H) 6.69 (d, J = 8.0, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.47 (d, J = 7.5 1H)。
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-233)の調製
化合物を、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸および(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンセンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)を使用して基本手順Aから調製したが、その生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した結果、Boc誘導体が49%得られた。この生成物を、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドの調製で述べたものと同じ条件を使用して(実施例24参照)、トリフルオロ酢酸で処理した結果、アミンが96%の収率で得られた。生成物を、さらに精製することなく使用して、一連のジフェニル-プロピオンアミド-リジン由来の試験化合物にした。
LC-MS: 567.3(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-ニコチンアミド(MX-221)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびニコチン酸を使用して、標題化合物が65%の収率で得られた。しかし、標題化合物の調製では、1.0N塩酸の代わりに1.0N NaOHを使用した。
LC-MS: 672.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.69〜0.81 (m, 1H)、0.81〜0.92 (m, 1H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、0.92〜1.02 (m, 1H)、1.18〜1.29 (m, 1H)、1.39〜1.49 (m, 1H)、1.83〜1.93 (m, 1H)、2.64〜2.73 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 6.8, 14.3, 1H)、2.91〜3.03 (m, 2H)、3.40 (dd, J = 6.5, 10.3, 1H)、3.45〜3.52 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.3, 1H)、4.55 (d, J = 11.9, 1H)、5.43 (d, J = 11.9, 1H)、6.71 (d, J = 8.6, 2H)、7.13〜7.24 (m, 2H)、7.25〜7.33 (m, 4H)、7.39 (d, J = 7.5, 2H)、7.40〜7.47 (m, 3H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)、7.96 (dd, J = 1.8, 8.0, 1H)、8.59〜8.64 (m, 2H)。
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-222)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびイソニコチン酸を使用して、標題化合物が76%の収率で得られた。しかし、標題化合物の調製では、1.0N塩酸の代わりに1.0N NaOHを使用した。
LC-MS: 672.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.70〜0.80 (m, 1H)、0.81〜0.90 (m, 1H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、0.93〜1.04 (m, 2H)、1.19〜1.30 (m, 1H)、1.38〜1.47 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.64〜2.73 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.8, 14.4, 1H)、2.91〜3.02 (m, 2H)、3.41 (dd, J = 6.4, 10.3, 1H)、3.45〜3.53 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.3, 1H)、4.55 (d, J = 11.8, 1H)、5.43 (d, J = 11.8, 1H)、6.71 (d, J = 8.7, 2H)、7.15〜7.24 (m, 2H)、7.25〜7.32 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.3, 2H)、7.43 (d, J = 7.5, 2H)、7.46〜7.52 (m, 4H)、8.58 (dd, J = 1.5, 4.7, 2H)。
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-227)の調製
次いで基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、標題化合物が22%の収率で得られた。
LC-MS: 635.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.55〜0.65 (m, 1H)、0.66〜0.74 (m, 3H)、0.75〜0.86 (m, 2H)、0.88〜0.98 (m, 2H)、0.91 (d, J = 6.6, 6H)、1.17〜1.28 (m, 1H)、1.38〜1.50 (m, 2H)、1.83〜1.94 (m, 1H)、2.58〜2.67 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.7, 14.4, 1H)、2.91〜3.02 (m, 2H)、3.41 (dd, J = 6.7, 10.5, 1H)、3.45〜3.52 (m, 1H)、3.55 (dd, J = 5.4, 10.5, 1H)、4.39 (d, J = 11.7, 1H)、5.19 (d, J = 11.7, 1H)、6.71 (d, J = 8.7, 2H)、7.15〜7.21 (m, 2H)、7.22〜7.38 (m, 8H)、7.50 (d, J = 8.7, 2H)。
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-224)の調製
次いで基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、標題化合物が66%の収率で得られた。
LC-MS: 677.4 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.65〜0.85 (m, 2H)、0.88〜0.98 (m, 2H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、1.07〜1.27 (m, 6H)、1.28〜1.46 (m, 2H)、1.54〜1.65 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、1.96〜2.05 (m, 1H)、2.58〜2.66 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 6.7, 14.4, 1H)、2.90〜3.00 (m, 2H)、3.40 (dd, J = 6.6, 10.5, 1H)、3.42〜3.50 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.5, 1H)、4.36 (d, J = 11.8, 1H)、5.17 (d, J = 11.8, 1H)、6.70 (d, J = 8.6, 2H)、7.14〜7.20 (m, 2H)、7.21〜7.29 (m, 4H)、7.30〜7.37 (m, 4H)、7.49 (d, J = 8.6, 2H)。
(1S,3R,S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-223)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および(3R,S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を使用して、標題化合物が72%の収率で得られた。
LC-MS: 665.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.67〜0.89 (m, 2H)、0.90〜1.00 (m, 2H)、0.91 (d, J = 6.6, 6H)、1.18〜1.27 (m, 1H)、1.38〜1.56 (m, 1.5H)、1.72〜1.81 (m, 0.5H)、1.85〜2.06 (m, 2H)、2.60〜2.69 (m, 1H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、2.93〜3.01 (m, 2H)、3.17 (dd, J = 6.3, 8.5, 0.5H)、3.41 (dd, J = 6.6, 10.4, 1H)、3.45〜3.57 (m, 2.5H)、3.59〜3.72 (m, 1.5H)、3.73〜3.82 (m, 1.5H)、4.35および4.36 (2d, J = 11.7, 1H)、5.21および5.22 (2d, J = 11.7, 1H)、6.71 (d, J = 8.6, 2H)、7.16〜7.22 (m, 2H)、7.23〜7.31(m, 4H)、7.32〜7.40 (m, 4H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)。
(1S,5S)-(1-{5-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-220)の調製
ステップA. (2S)-4-フルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)200mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mLで処理した後、塩化4-フルオロ-ベンセンスルホニル(200mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が251mg得られた。
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、(2S)-4-フルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が47%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 628(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-1-{5-[(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-230)の調製
ステップA. (2S)-4-シアノ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)400mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mLで処理した後、塩化4-シアノ-ベンゼンスルホニル(400mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が600mg得られた。
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護、この場合HClの代わりにDCMにトリフルオロ酢酸を溶かす)で、(2S)-4-シアノ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が50%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-シアノ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が7%の収率で得られた。
LC-MS: 635(M+H)+、純度97%
(1S,5S)-(1-{5-[(2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-232)の調製
ステップA. (2S)-2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)147mgをDCM(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン0.17mLで処理した後、塩化2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル(170mg)で処理した。混合物を24時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が289mg得られた。
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、(2S)-2,4-ジフルオロ-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が50%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(5S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が7%の収率で得られた。
LC-MS: 646(M+H)+、純度>95%
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-243)の調製
この標題化合物を、実施例49で述べたように、(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例90)の加水分解から調製した。得られた収率は93%であった。
LC-MS: 559.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-244)の調製
この標題化合物は、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸の調製(実施例28、ステップE)で使用したものと同じ手順を使用して、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が98%の収率で得られた。
LC-MS: 617.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(N-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-ニコチンアミド(MX-245)の調製
標題化合物を、ニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が35%の収率で得られた。
LC-MS: 664.2(M+H)+、純度95%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-246)の調製
標題化合物を、イソニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が66%の収率で得られた。
LC-MS: 664.2(M+H)+、純度85%
(1S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-247)の調製
標題化合物を、(3-R,S)-テトラヒドロ-3-フロン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が34%の収率で得られた。
LC-MS: 657.2(M+H)+、純度94%
(2S,5S)-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-249)の調製
標題化合物を、塩化ジメチルカルバミルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 630.2(M+H)+、純度95%
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-250)の調製
標題化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 627.2(M+H)+、純度94%
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル-アミド(MX-251)の調製
標題化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 669.2(M+H)+、純度>95%
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-252)の調製
標題化合物を、塩化アセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が26%の収率で得られた。
LC-MS: 601.3(M+H)+、純度92%
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-236)の調製
標題化合物は、基本手順Aを使用して、前に述べた(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(実施例53、ステップC、2種の位置異性体を含有する塩化スルホニルの一群から作製されたもの)と(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸との粗製アミン混合物から調製した。粗製残留物は、30分にわたるアセトニトリルの勾配35〜90%、および流量15mL/分、保持時間=23.9分を使用して、80mgずつ数回にわたってセミ分取HPLCにより精製した。全ての純粋な画分を一緒にした結果、標題化合物が460mg(収率38%)得られた。
LC-MS: 659.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-235)の調製
標題化合物を、実施例90の副産物として単離した(収率18%)。出発物質として使用した粗製アミン混合物は、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドの3分の1も含有していた。最終化合物を、実施例90で述べたものと同じセミ分取HPLC精製ステップ内で単離し、保持時間=23.2分であった。
LC-MS: 659.2(M+H)+、純度>85%
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-XX)の調製
標題化合物を、基本手順Aを使用して、前に述べた(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(実施例53、ステップC)と(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸との粗製アミン混合物から調製した。粗製残留物を、30分にわたるアセトニトリルの勾配50〜80%、および流量15mL/分、保持時間=20.2分を使用して、80mgずつ数回にわたってセミ分取HPLCにより精製した。全ての純粋な画分を一緒にした結果、標題化合物が630mg(収率46%)得られた。
LC-MS: 685.2(M+H)+、純度>90%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-XX)の調製
標題化合物を、収率17%で、実施例92の副産物として単離した。出発物質として使用した粗製アミン混合物は、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドの3分の1も含有していた。最終化合物を、実施例92で述べたものと同じセミ分取HPLC精製ステップ内で単離し、保持時間=19.1分であった。
LC-MS: 685.2(M+H)+、純度>85%
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-237)の調製
標題化合物は、基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化ジメチルカルバモイルを使用して、53%の収率で得られた。
LC-MS: 638.3(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-2-イルメチルエステル(MX-238)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Gに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化ジメチルカルバモイルを使用して、34%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-ピリジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-254)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびプロピオン酸を使用して、73%の収率で得られた。
LC-MS: 672.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-ピリジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-255)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピラジン-2-カルボン酸を使用して、30%の収率で得られた。
LC-MS: 673.2(M+H)+、純度>93%
(1S,5S)-ピロール-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-256)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピロール-2-カルボン酸を使用して、70%の収率で得られた。
LC-MS: 660.3(M+H)+、純度>98%
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-2-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド(MX-257)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-3-イル-酢酸を使用して、80%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>96%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-3-イルメチルエステル(MX-267)の調製
標題化合物は、基本手順Gにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-3-イル-メタノールを使用して、38%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-4-イルメチルエステル(MX-270)の調製
標題化合物は、基本手順Gにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-4-イル-メタノールを使用して、36%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-268)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ安息香酸を使用して、55%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド(MX-269)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ-3-ニトロ-安息香酸を使用して、55%の収率で得られた。
LC-MS: 732.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-271)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびサリチル酸を使用して、73%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-272)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-安息香酸を使用して、50%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアミド(MX-273)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸を使用して、31%の収率で得られた。
LC-MS: 717.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-3-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンズアミド(MX-274)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-4-ニトロ-安息香酸を使用して、43%の収率で得られた。
LC-MS: 732.2(M+H)+、純度>96%
(1S,5S)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-275)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-ピコリン酸を使用して、15%の収率で得られた。
LC-MS: 688.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-6-アミノ-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-ニコチンアミド(MX-276)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-アミノ-ニコチン酸を使用して、33%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド(MX-277)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-ヒドロキシ-ニコチン酸を使用して、18%の収率で得られた。
LC-MS: 688.2(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-2-メチル-ニコチンアミド(MX-278)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および2-メチル-ニコチン酸を使用して、66%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>98%
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-6-メチル-ニコチンアミド(MX-279)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-メチル-ニコチン酸を使用して、74%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>98%
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-260)の調製
この標題化合物を、実施例49で述べたように、(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例91)の加水分解から調製した。得られた収率は65%であった。
LC-MS: 559.2(M+H)+、純度90%
(1S,5S)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-261)の調製
この標題化合物を、4-イミダゾールカルボン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が20%の収率で得られた。
LC-MS: 653.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)ピロリジン-1-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-263)の調製
この標題化合物を、塩化1-ピロリジンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 656.2(M+H)+、純度>95%
(1S,5S)(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-266)の調製
この標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸の調製(実施例28、ステップE)で使用したものと同じ手順を使用して、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例113の生成物)から調製した。最終生成物が61%の収率で得られた。
LC-MS: 617.3(M+H)+、純度>95%
これは、Matayoshi他(Science 247:954〜954、1990)によって記述されるように、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を介して一緒に相互に作用する、切断部位のそれぞれの側にドナー基(EDANS)およびアクセプター基(DABCYL)を持つ基質のプロテアーゼによる切断に基づいた蛍光アッセイである。
Vi=阻害化合物の存在下での酵素の速度
[I]=阻害剤の濃度、[S]=基質濃度、
Km=Michaelis-Menten定数、およびKiapp=見掛けのKiである。
GraphPad Prismソフトウェアv.3.0を使用して、グラフとトレースしKiを決定する。
・本発明者等の化合物のEC50を評価するために、様々な薬物濃度を感染細胞と共に6日間インキュベートし、次いでその細胞の代謝活性をMTTアッセイでモニタする(A.J.Japour他、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、37、1095〜1101、1993、およびR.Pauwels他、Journal of Virological Methods、20、309〜321、1988参照)。
・本発明者等は、実験室用ウイルス株NL4.3を野生型ウイルスとして使用し、使用した細胞系は、HIV-1に対する感受性が高いT細胞系であるMT-4である。本発明者等は、いくつかのWT臨床株も使用する。耐性に関する問題に取り組むため、本発明者等は、特定の市販の阻害剤に耐性を持つよう設計されたNL4.3変異体で、阻害剤のアッセイを行う。
・ウイルスを取り除くこと以外、同じMTTアッセイを使用して、本発明者等の化合物のCCIC50(細胞培養IC50)を評価する。
Claims (21)
- R3が、ジフェニルメチル基である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ナフチル-1-CH2-基である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ナフチル-2-CH2-基である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ビフェニルメチル基である、請求項1に記載の化合物。
- nが3である、請求項1に記載の化合物。
- nが4である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジル-CO、及び4-モルホリン-COからなる群から選択される、請求項9または10に記載の化合物。
- R2がCH3O-COである、請求項11に記載の化合物。
- R2が(CH3)2N-COである、請求項11に記載の化合物。
- R2が3-ピリジル-COである、請求項11に記載の化合物。
- R2が4-ピリジル-COである、請求項11に記載の化合物。
- R2が4-モルホリン-COである、請求項11に記載の化合物。
- Xが4-NH2であり、YがHである、請求項11に記載の化合物。
- Xが4-NH2であり、Yが3-Fである、請求項11に記載の化合物。
- Xが4-Fであり、Yが3-NH2である、請求項11に記載の化合物。
- Xが3-NH2であり、Yが4-Fである、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と、医薬品として許容される担体とを含む医薬品組成物。
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