CZ289475B6 - Sulfonamidy působící jako inhibitory HIV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití - Google Patents

Sulfonamidy působící jako inhibitory HIV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289475B6
CZ289475B6 CZ1995587A CZ58795A CZ289475B6 CZ 289475 B6 CZ289475 B6 CZ 289475B6 CZ 1995587 A CZ1995587 A CZ 1995587A CZ 58795 A CZ58795 A CZ 58795A CZ 289475 B6 CZ289475 B6 CZ 289475B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
syn
hydroxy
phenyl
butyl
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
CZ1995587A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ58795A3 (en
Inventor
Roger D. Tung
Mark A. Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ58795A3 publication Critical patent/CZ58795A3/cs
Publication of CZ289475B6 publication Critical patent/CZ289475B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Sulfonamidy obecn ho vzorce I, ve kter m A m specifick² v²znam, B, pokud je p° tomno, p°edstavuje skupinu -N(R.sup.2.n.)-C(R.sup.3.n.)(R.sup.3.n.)-C(O)-, x m hodnotu 0 nebo 1, R.sup.2.n. je vod k nebo m specifick² v²znam, R.sup.3.n. je vod k nebo m specifick² v²znam, a symboly D, D' a E maj specifick² v²znam. Tyto sulfonamidy jsou · inn jako inhibitory aspartyl-prote zy a pat° do nov skupiny inhibitor HIV-aspartyl-prote zy. Farmaceutick prost°edky, kter obsahuj v² e uveden slou eniny. Slou eniny a farmaceutick prost°edky podle vyn lezu jsou zejm na vhodn jako inhibitory aktivity HIV-1-prote zy a HIV-2-prote zy, a lze je tedy v²hodn pou t jako antivirov inidla proti vir m HIV-1 a HIV-2.\

Description

Sulfonamidy působící jako inhibitory HlV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartyl-proteáz a o kterých se má za to, že spadají do nové skupiny inhibitorů HlV-aspartyl-proteázy, která se vyznačuje specifickými strukturami a fyzikálně chemickými vlastnostmi. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro inhibici proteázové aktivity HTV-1 a HTV-2 a v důsledku toho je lze výhodně použít jako antivirová činidla proti virům HIV-1 a HTV-2. Vynález se rovněž týká způsobů inhibice aktivity HTV-aspartyl-proteázy za použití sloučenin podle vynálezu a způsobů vyhledávání sloučenin, které působí proti HTV.
Dosavadní stav techniky
Virus selhání imunity člověka (HIV, human immunodeficiency virus) je činitelem způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome) - choroby, která se vyznačuje destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4+, s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDSrelated complex) - syndrom charakterizovaný symptomy jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.
Stejně jako v případě některých jiných retrovirů kóduje HTV tvorbu proteázy, která provádí štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (S. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins“, J. Virol., 53, str. 899 (1985)). Tyto genové produkty zahrnují část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNA-polymerázu (reverzní transkriptázu), endonukleázu, HTV-proteázu, a část gag, která kóduje jaderné proteiny virionu (H. Toh a kol., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymeraze of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus“, EMBO J., 4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., „A Structural Model for the Retroviral Proteases“, Nátuře, str. 329 - 351 (1987), M. D. Power a kol., „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus“, Science, 231, str. 1567 (1986).
Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel cílených na různá stadia replikačního cyklu HIV. Mezi tato činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na T-lymfocyty CD4+ (například rozpustné CD4), a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice virové reverzní transkriptázy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. DAqulia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection“, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na počáteční stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích bylo navíc toxické pro buňky, a vedlo k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně.
V poslední době je vytváření antivirových léčiv zaměřeno na získání sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyproteinových prekurzorů. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteáz, které jsou pro replikaci nepostradatelné (Kohl, N. E. a kol., „Active HTV Protease is Required for Viral Infectivity“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteázy byl demonstrován za použití peptidových inhibitorů.
- 1 CZ 289475 B6
Tyto peptidy mají však typicky velké a komplexní molekuly, které obvykle vykazují špatnou biologickou dostupnost a obecně nejsou vhodné pro orální podání. Viz též mezinárodní patentová přihláška WO-A-92 08701 a J. R. Huff, Joumal of Medicinal Chemistry, 34(8), str. 2305 - 14 (1991). V souladu stím stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat činnost virových proteáz, pro použití jako činidel pro prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje novou skupinu sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory aspartyl-proteáz, zejména HlV-aspartyl-proteázy. Tyto sloučeniny lze použít samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny, pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských T-buňkách CD4 +. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčení nebo prevenci infekce HTV-1 a příbuznými viry, které mohou způsobovat asymptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS (ARC), syndrom získaného selhání imunity (AIDS), nebo podobné choroby imunitního systému.
Hlavním předmětem vynálezu je nová skupina sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteáz, a zejména inhibitory HTV-aspartyl-proteázy. Tato nová skupina sulfonamidů má obecný vzorec I
D
A—(B)x-N-CH—CH—CH2-N—SO2-E <1),
H OH D* ve kterém
A je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, -R*-Het, skupiny -R'-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), a skupiny -R’-alkenyl obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)r-, -C(O}-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, NR--C(O)- a -NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylová skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a pěti- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny N(R2), kyslík, síru a skupiny S(O)„, na kterýžto heterocyklus může být popřípadě nakondenzované benzenové jádro, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být
- 2 CZ 289475 B6 popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CO-N(R2)(R), -S(O)2N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R, —S(O)n—R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-Ar, methylendioxyskupinu, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny Ar a -O-Ar, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou Ar,
B pokud je přítomno, představuje skupinu -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, x má hodnotu 0 nebo 1, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
DaD' nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Ar, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, symboly Ar nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, tří- až šestičlenné karbocyklické kruhy a pěti- až šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík, síru, skupiny S(O)„ a N(R2), přičemž uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CON(R2)(R2), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
E je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny Het, O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, nasycené karbocyklické kruhy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze
- 3 CZ 289475 B6 souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a nenasycené karbocyklické kruhy obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2C(O)-R2 a kyanoskupinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující sulfonamidy obecného vzorce I, a způsoby jejich použití jako inhibitorů HTV-aspartyl-proteázy.
Aniž by byl vynález vázán na tuto teorii, má se za to, že sloučeniny obecného vzorce I spadají do nové skupiny sloučenin inhibujících HTV-aspartyl-proteázu, která se vyznačuje následující novou kombinací strukturních a fyzikálně chemických vlastností:
(1) obsahuje první a druhý zbytek působící jako akceptor vodíkové vazby, z nichž alespoň jeden je více polarizovatelný než karbonyl, přičemž tyto zbytky jsou stejné nebo rozdílné, a jsou schopné vytvářet vodíkovou vazbu s atomy vodíku v chlopňové molekule vody (flap water molecule) HTV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána, (2) obsahuje v podstatě hydrofobní zbytky, které se spojují s vazebnými kapsami (binding pockets) P[ a Pf uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána, (3) obsahuje třetí zbytek vázající vodík, který může být buď donorem nebo akceptorem vodíkové vazby, schopný současné vodíkové vazby sAsp25 a Asp25' uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána, (4) tato sloučenina, pokud je navázána na aktivní centrum uvedené HTV-aspartyl-proteázy, zabírá další prostor o objemu nejméně 0,1 nm3. kterýžto prostor se překrývá s prostorem, který by byl zaplněn nativním substrátem uvedené HTV-aspartyl-proteázy nebo jeho nehydrolyzovatelným izosterem, (5) deformační energie vazby této sloučeniny na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu není vyšší než 41,868 kJ / mol, a (6) pokud je tato sloučeniny navázána na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, vykazuje neutrální nebo příznivý entalpický příspěvek součtu všech elektrostatických interakcí mezi touto sloučeninou a proteázou.
Inhibitory HlV-aspartyl-proteázy lze identifikovat, projektovat nebo navrhovat pomocí způsobu, který zahrnuje následující kroky:
(a) výběr sloučeniny přicházející v úvahu definované chemické struktury, která obsahuje první a druhý zbytek působící jako akceptor vodíkové vazby, z nichž alespoň jeden je více polarizovatelný než karbonyl, kteréžto zbytky jsou stejné nebo rozdílné, třetí zbytek vázající vodík, který může být buď donorem nebo akceptorem vodíkové vazby, a alespoň dva v podstatě hydrofobní zbytky, (b) stanovení konformace s nízkou energií pro vazbu této sloučeniny na aktivní centrum HTVaspartyl-proteázy, (c) zhodnocení schopnosti zmíněného prvního a druhého zbytku působícího jako akceptor vodíkové vazby vytvářet vodíkové vazby s chlopňovou molekulou vody uvedené HTV-aspartylproteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci,
- 4 CZ 289475 B6 (d) zhodnocení schopnosti uvedených v podstatě hydrofobních zbytků spojovat se s vazebnými kapsami Pj a Pf uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, (e) zhodnocení schopnosti uvedeného třetího zbytku vázajícího vodík vytvářet vodíkové vazby s Asp25 a Asp25' uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, (f) zhodnocení překrytí prostoru zabíraného touto sloučeninou, pokud je tato sloučenina navázána v uvedené konformaci na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, a prostoru zabíraného nativním substrátem HTV-aspartyl-proteázy nebo jeho nehydrolyzovatelným izosterem, pokud je tento polypeptid navázán na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, (g) zhodnocení deformační energie vazby této sloučeniny na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, (h) zhodnocení entalpického příspěvku součtu všech elektrostatických interakcí mezi touto sloučeninou a uvedenou HTV-aspartyl-proteázou, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, a (i) přijetí nebo zamítnutí zmíněné sloučeniny přicházející v úvahu jako inhibitor HTV-proteázy na základě stanovení a zhodnocení prováděných v krocích (b) až (h).
Popis obrázků
Obrázek 1 znázorňuje stereoskopické znázornění konformace sloučeniny 140 s nízkou energií, jak je předpovězena modelováním na počítači.
Obrázek 2 představuje stereoskopické znázornění skutečné krystalové struktury sloučeniny 140, jak je zjištěna pomocí krystalografie za použití paprsků X.
Obrázek 3 znázorňuje stereoskopické znázornění korelace mezi předpovězenou (zakresleno tenkou čarou) a pozorovanou (zakresleno silnou čarou) konformaci sloučeniny 140.
Podrobný popis vynálezu
Aby bylo možné zde popsaný vynález lépe pochopit, je nyní zařazen následující podrobný popis.
Používají se následující termíny:
Pokud není výslovně uvedeno, že jde o opak, označují termíny „-SO2-,, a ,,-Š(O)2-“, jak jsou zde používány, sulfon nebo derivát sulfonu (to znamená, že obě napojené skupiny jsou navázány na atom síry), a nikoliv sulfinát.
V případě sloučenin obecného vzorce I a jejich meziproduktů, je stereochemické umístění explicitně uvedeného hydroxylu definováno relativně ke zbytku D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula zobrazena v rozšířeném cik-cak znázornění (jako je atomu v případě sloučenin obecných vzorců XI, XV, XXII, XXIII a XXXI). Pokud jsou jak hydroxyl tak zbytek D umístěny na stejné straně roviny definované prodloužením hlavního řetězce sloučeniny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako „syn“. Pokud jsou hydroxyl a zbytek D umístěny na opačných stranách této roviny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako „anti“.
- 5 CZ 289475 B6
Termín „heterocyklus“ označuje stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo osmi až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklus, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a na který může být v případě, že je monocyklický, popřípadě nakondenzováno benzenové jádro. Každý heterocyklus je tvořen z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Termín „heteroatomy dusík a síra“, jak je zde používán, zahrnuje libovolné oxidované formy dusíku a síry, a kvartémí formu libovolného bazického dusíku. Heterocyklický kruh může být navázán přes libovolný heteroatom cyklu, pokud tím vzniká stabilní struktura. Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například benzimidazolylový, imidazolylový, imidazolinoylový, imidazolidinylový, chinolylový, izochinolylový, indolylový, pyridylový, pyrrolylový, pyrrolinylový, pyrazolylový, pyrazinylový, chinoxolylový, piperidinylový, morfolinový, thiamorfolinylový, furylový, thienylový, triazolylový, thiazolylový, β-karbolinylový, tetrazolylový, thiazolidinylový, benzofuranoylový, thiamorfolinyl-sulfonový, benzoxazolylový, oxopiperidinylový, oxopyrrolidinylový, oxoazepinylový, azepinylový, izoxazolylová, tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, thiadiazolylový, benzodioxolylový, thiofenylový, tetrahydrothiofenylový a sulfolanylový kruh.
Termíny „HlV-proteáza“ a „HTV-aspartyl-proteáza“ jsou navzájem zaměnitelné a označují aspartyl-proteázu kódovanou virem selhání imunity člověka (HIV) typu 1 nebo 2. Podle výhodného provedení vynálezu tyto termíny označují aspartyl proteázu viru selhání imunity člověka typu 1.
Termín „hydrofobní“ označuje zbytek, který má sklon ktomu, aby se nerozpouštěl snadno ve vodě a často je rozpustný v tucích. Jako příklady hydrofobních zbytků je možno uvést, aniž by se tím však rozsah tohoto termínu nějak omezoval, uhlovodíky, jako jsou alkany, alkenyl, alkiny, cykloalkany, cykloalkenyl, cykloalkiny a aromatické uhlovodíky, jako jsou aryly, některé nasycené a nenasycené heterocykly a zbytky, které jsou podstatně podobné postranním řetězcům hydrofobních přirozených nebo nepřirozených α-aminokyselin, včetně valinu, leucinu, izoleucinu, methioninu, fenylalaninu, α-aminoizomáselné kyseliny, alloizoleucinu, tyrosinu a tryptofanu.
Termín „v podstatě hydrofobní“ označuje hydrofobní zbytek, který může popřípadě obsahovat polární atomy nebo skupiny v té oblasti zbytku, která je vystavená účinkům rozpouštědla když je tato sloučenina navázána na aktivní centrum aspartyl-proteázy.
Termín „spojovací zbytek“ označuje skupinu v rámci sloučeniny, kteroužto skupinu tvoří hlavní řetězec obsahující 1 až 6 atomů vybraných ze souboru zahrnujícího uhlík, dusík, kyslík, síru a fosfor, kteiýžto hlavní řetězec je substituován v podstatě hydrofobní skupinou schopnou spojovat se s vazebnými kapsami P, nebo Pf HlV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni uvedená sloučenina navázána, nebo je tato v podstatě hydrofobní skupina na hlavní řetězec nakondenzována nebo je kněmu jinak napojena. Podle alternativního provedení vynálezu mohou být tyto spojovací zbytky popřípadě substituovány skupinou nebo skupinami, které zabírají prostor, který se překrývá s prostorem, který by byl zaplněn nativním substrátem HlV-aspartyl-proteázy nebo jeho nehydrolyzovatelným izosterem.
Termín „více polarizovatelný než karbonyl“ se týká zbytku, který vykazuje vyšší polarizovatelnost (a) než karbonylová skupina odpovídajícího aldehydového, ketonového, esterového nebo amidového zbytku.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ označuje množství, které je účinné při léčení infekce HTV u pacienta. Termín „profylakticky účinné množství“ označuje množství, které je účinné při prevenci infekce HIV u pacienta. Termín „pacient“, jak je zde používán, označuje savce včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocná látka“ označuje netoxický nosič nebo pomocnou látku, které lze podat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu, a které neruší farmakologickou účinnost této sloučeniny.
- 6 CZ 289475 B6
Definice sloučenin podle vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I, jak je zde používána, zahrnuje jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje libovolné farmaceuticky přijatelné soli, estery, nebo soli těchto esterů, se sloučeninou podle vynálezu nebo libovolnou jinou sloučeninou, které jsou po podání příjemci schopny poskytovat (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její antivirově účinný metabolit nebo zbytek.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu patří soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina toluen-psulfonová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Při přípravě solí použitelných jako meziproduktů při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami lze použít i jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoliv samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli s alkalickými kovy (například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (například hořečnaté soli), amoniové soli a soli s kationtem N(alkyl)/, obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „thiokarbamáty“ označuje sloučeniny, které obsahují funkční skupinu N-SO2-O.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemát a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerické směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin výslovně spadají do rozsahu vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo S. Je též výhodné, pokud je explicitně uvedený hydroxyl ve stereochemickém umístění syn relativně k D, při zobrazení v rozšířené cik-cak konformaci mezi dusíky uvedenými u sloučenin obecného vzorce I.
Mezi kombinace substituentů a proměnných zahrnované vynálezem patří pouze ty, jejichž výsledkem je vytvoření stabilních sloučenin. Termín „stabilní“, jak je zde používán, označuje sloučeniny, které vykazují dostatečnou stabilitu, aby mohly být vyráběny a podány savci za použití způsobů známých v oboru. Typicky jsou také sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo méně, za nepřítomnosti vlhkosti a za neexistence jiných chemicky reaktivních podmínek, po dobu alespoň týdne.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli s kyselinami patří například následující: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.
Vynález též předpokládá kvartemizaci libovolných bazických skupin obsahujících dusík ve zde popsaných sloučeninách. Bazický dusík může být kvartemizován libovolným činidlem známým odborníkovi, mezi kterážto činidla patří například nižší alkylhalogenidy, jako jsou methylethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, včetně dimethyl-, diethyl—, dibutyl— a diamylsulfátů, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkylhalogenidy, včetně benzylbromidu a fenyl
- 7 CZ 289475 B6 ethylbromidu. Takovouto kvartemizací lze získat ve vodě či voleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Nové sulfonamidy podle vynálezu mají obecný vzorce I
O
A—(Β)χ-Ν—CH—CH—CHj-N—SO2-E (1 >,
H OH D’ ve kterém
A je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, -R-Het, skupiny -R’-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), a skupiny -R*-alkenyl obsahující valkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)r-, -C(O)-C(O}-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-,
-NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- a -NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a pěti- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny N(R2), kyslík, síru a skupiny S(O)n, na kterýžto heterocyklus může být popřípadě nakondenzované benzenové jádro, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, —C(O)—R2, —S(O)„—R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-Ar, methylendioxyskupinu, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny Ar a -O-Ar, symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou Ar,
B pokud je přítomno, představuje skupinu -N(R2)-C(R2)(R3)-C(O)-, x má hodnotu 0 nebo 1, symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty
- 8 CZ 289475 B6 vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR , -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
D a D' nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Ar, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, symboly Ar nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, tří- až šestičlenné karbocyklické kruhy a pěti- až šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík, síru, skupiny S(O)n a N(R2), přičemž uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R‘)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CO-N(R2)(R2), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
E je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny Het, O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, nasycené karbocyklické kruhy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a nenasycené karbocyklické kruhy obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2C(O)-R2 a kyanoskupinu.
Pokud není výslovně uveden opak, mají v tomto textu symboly A, R1 - R4, Het, B, x, n, D, D', Ar a E význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I.
Jednou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
A je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny -R’-Het, skupiny -R1-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het a -O-Het, a skupiny -R1-alkenyl obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými
- 9 CZ 289475 B6 ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het a -O-Het, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2- a -NR2-S(O)2-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a pěti- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, na kterýžto heterocyklus může být popřípadě nakondenzované benzenové jádro, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, kyanoskupinu, skupiny -COR2, -C(O)~ N(R2)2 a-S(O)2-N(R2)2, symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
B pokud je přítomno, představuje skupinu -NH-CH(R3)-C(O)-, x má hodnotu 0 nebo 1, symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3 může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)„-N(R2)2, Het a kyanoskupinu, n má hodnotu 1 nebo 2,
DaD' nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Ar, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, s tím, že pokud je substituent D navázán na atom dusíku, neznamená D methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku,
Ar je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, tří- až šestičlenné karbocyklické kruhy a pěti- až šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CO-N(R2)2, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
- 10CZ 289475 B6
E je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-R3, -NR2R5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, nasycené karbocyklické kruhy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, a nenasycené karbocyklické kruhy obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů a kyanoskupinu, a symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupiny RJ, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R3 nepředstavuje atom vodíku.
Výhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, které mají molekulovou hmotnost méně než přibližně 700 g / mol. Ještě výhodnější podskupina sloučenin obecného vzorce I má molekulovou hmotnost méně než přibližně 600 g / mol.
Další výhodné podskupiny podle vynálezu tvoří sloučeniny obecných vzorců XXII, XXIII a XXXI
(xxii),
(XXIII),
OH D'
NH^A^N-802-E (XXXI),
- 11 CZ 289475 B6 ve kterých mají symboly A, R3, Het, D, D', x a E význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Pro snadné provádění odkazů byly dva zbytky R3 přítomné v obecném vzorci XXXI označeny R3 a R3.
V případě sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ jsou nejvýhodnější ty sloučeniny, ve kterých A představuje skupinu R’-Het a D' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -OAr a Ar (přičemž všechny ostatní symboly mají význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I). V případě sloučenin obecného vzorce XXIII jsou nejvýhodnější ty sloučeniny, ve kterých R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3 může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -C(O)2R2 a NR2-C(O)-R2, a D' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -Ο-Ar a Ar (s tím, že všechny ostatní symboly mají význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I).
V případě sloučenin obecného vzorce XXXI jsou nejvýhodnější ty sloučeniny, ve kterých A představuje skupinu R*-Het, symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituována substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, D' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2 a-O-Ar, a E znamená skupinu Het, Het-Het nebo -NR2R3.
Mezi sulfonamidy podle vynálezu patří následující konkrétní sloučeniny uvedené v tabulkách I VI. V tabulkách I - IV a VI je substituent A, pokud není výslovně poznamenáno jinak, navázán přes vazbu, která je nejvíce vpravo. Všechny ostatní substituenty v tabulkách I - VI jsou, pokud není výslovně poznamenáno jinak, navázány přes vazbu, která je nejvíce vlevo.
-12CZ 289475 B6
Tabulka I
Sloučenina A R3 D’ E
1 CCr1' 0 UO -Ό
2 O wO -q-' NHCOCHj --f f*CQCHj r ¢2:1)
3 co1· O Ϊ 'XCH2'X^'NH2 CH, λ.
- 13CZ 289475 B6
Tabulka I - pokračování
4 0 X -«o cf3
5 oo1 0 X S-^NHCOCH, “H CHj
6 oG 0 -„<0 N—O
7 oG 0 wO -Ώ CO2H
8 oG O X ch3
9 oG 0 X -.<0 í;
- 14CZ 289475 B6
Tabulka I - pokračování
10 OO1 0 SOjNHj
11 οά o ,c ch3 —N ch3
12 co1 0 -CH, AVq
13 oy o pCH, -CH2
14 οά u -CHj
15 ocA 0 I 'XCH2-x^NH2 -CH2 —NHCOCHj
- 15CZ 289475 B6
Tabulka I - pokračování
16 OCr1· o CH, /-CHs -CHj -Q-f NHCOCHj
17 O 1 CHg /-C«j —CHj —NHcocHi
18 CO1 O CH3 /-CHa -CH2 S^JÍHCOCH, -μ CH,
19 O ^CH, -CH2 NHCOCHj -<5
20 CHa 2-CHa -CHj V
21 o/ 0 ' CH3 /-CH3 -CHj CH, / J —N ch3
- 16CZ 289475 B6
Tabulka I - pokračování
22 ΪΓΛ CFjCOO' ch3 aCH3 CH, /-CHa -CHj --—NHCOCHj
23 CFjCOO ch3 Λ CHa ý-CHa -CHj --NHCOCH,
24 H O CFjCOO' ch3 -CH, CH, —N\ CH3
25 ΰν CFjCOO’ i O ch3 A. CH, y-CHa -CHj A v
26 H O CFjCOO* )—o -CHj
-17CZ 289475 B6
Tabulka II
OH D’
Sloučenina A D’ E
27 ^°r 0 PcH, -CHg —HHCOCHj
28 0 CH3 )-0¾ -ch2 --NHCOCHj
29 YY 2~ch3 -ch2 —nhcoch3
-18CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
30 0 CH, }-CH3 -CHj --NHCOCHj
31 ΟΎ CHa 2-CHj -CHj --NHCOCH3
32 CH, }“CH3 -CHj
33 -CHj —NHCOCHj
34 0 CH, /“CHs -CHj --NHCOCHj
35 UA CH, /“CHs -CHj
- 19CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
36 H 0 CH, )-CH, -CH2 --^y-HHCOCHj
37 /---l 0 o' .k JL X··· ΊΤ \ -CHg
38 OJ' ^CH, -C»2 -Q-f
39 CH3 /-CHs -CHj —NHCOCHj
40 A I -Cl4 -Q-NHCCCHj
41 H 0 CH3 ý-CHa -Ch4 —NHCOCHj
-20CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
42 0 O CH, YcHj —CHj —nhcochj
43 ΥΝΥ 0 CH, j-CK, -CH2 --NHCOCHj
44 CY CH3 YCH3 -CH2 --NHCOCHj
45 Yy 1 0 CH, /-CHg -CHz _θ
46 γγ 1 0 CHa YcHs -CHj ý-ϊ ch3
47 γγ 1 0 CH, j-CHa —CH·? ”P F
-21 CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
48 O-Y CH* j-CH, —CHj —^2^—NHCOCH,
49 YY -CHj
50 YY -CHj -Q F
51 ΟΎ CH* j-CH, -CHj o'-
52 dY -CHz
53 CrY CH* ^-CHa -CHj --NHCOCHj Cl
-22CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
54 >fV 1 0 CH3 /-CHa —CHj NHCOCH,
55 w CHa /“CHa -CHj NHCOCHj -c/
56 Oyo r CHj 0 -CHj VN
57 O-Á CHa )—CHa -CHa s/
58 CH3 /-CH3 -CHa -n VN
59 Ογν ČH3 o CH3 /-CH3 -CHa V
-23CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
60 CH3 /-CHs -CH2 ”O -V
61 crA CH, /CHa -CHs —NHCOCH3
62 y°y CHa /-CH3 -CH2 ---NH, NOj
63 crA CH3 CH3 -CH2 —NHz NO2
64 Y°Y CH3 /CHs -CHj
65 crÁ CH3 /-CH, -CH, •v
-24CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
66 °Crv '----' 0 CHa /-CHa -CHj
67 0 0 NH^NHj 0 CH3 /-CH3 -Ch4 --NHCOCHj
68 γγ 1 0 CH3 -CHa ch3 —N ch3
69 °CrV '—' 0 ^CH, -CHa ch3 —N ch3
70 NHCOCHj F-Ó_Kb“ OH, ^-CHa -CHa NHCOCHa
71 ch3 N— SO2ch3 CH3 /-CHa -CHj Y NVN
-25CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
72 ch3 N-S02- ch3 CHa /-CH» “CH2 ch3 —N ch3
73 OCH, Y- OCHa CH3 }-CH3 -CHj NHCOCřk -<Y
74 γγ 1 0 —CHj-O γγ
75 YY 1 Ό PH3 ch3
76 TY r~\ —N 0 vy
77 τγ -O-’
-26CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
78 γγ 1 0 -Ό
79 γγ 1 0 o
80 γγ 1 0
81 0 ch3 /-CHa -ch2 -<Y
82 Ouv 0 CH3 /-ch3 -ch2 v
83 0 CH3 Ych3 -ch2 --f J—NHCOCHj Cl
-27CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
84 >r°r 1 0 —CH2— Cl -c5ci
85 o CH3 )—ch3 -ch2 Cl -<Y'
86 ίΧΛ ch3 ACH3 -ch2 —NHCOCHj
87 0 CHa )—CH3 -CHs NHCOCH,
88 <AA ch3 )—ch3 -ch2 NHCOCH3
89 ^°Y 0 ch3 )~CHj -CK2 Cl
-28CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
90 -^v 0 CH3 )—ch3 -ch2 --NHCQCHj Cl
91 r~—\ 0 ch3 )—CH3 -ch2 NHCOCHj
92 ch3 /-CH, -ch2 --NHCOCHj
93 Γ~Λ 0 »cv. CH, /-CH, -ch2
94 Γ \ 0 c,- „4 0 1 --NHCOCHj
95 /----y 0 <10a ch3 /-CH, -ch2 Cl
-29CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
96 “ΊΧν 0 ch3 ch3 -ch2 -Q-^OC^
97 •'ί o CA /-CHj -CH2 -O
98 0, o ch3 /~ch3 -ch2 -/y-
99 ch3 Ach, -CI-Í2 -Oci
100 /~CH3 -ca
101 <λΑ ch3 --NHCOCHj
-30CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
102 V 0 ch3 ^-CH, -ch2 —NHCOCH3
103 /0Y 0 ch3 /-CH3 —ch2
104 0 ch3 ^-CHj -CK2
105 0 CHa /-CHs -ch2 —NHCOCHj
106 Ύ' 0 ch3 /“CH3 -ch2
107 0 0 1 0-
-31 CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
108 H 0 CFaCOO’ ch3 2“CH3 -ch2 /Z/f F
109 C) 0 ch3 /CH, —CHj O
110 C) 0 CHa /-CH, -CHj —//—NHCOCHa
111 o.v o —cH2—CZ-? —F
112 1----. 0 CXa £ O-k^. o 1 X3 SO2NH2
113 r—\ 0 <XA CH, /-CH, -ch2 <?
-32CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
114 0 —CH2— -Cl·'
115 0 —ch2— o
.116 <Xa —CHj—Zj} -CC1
117 0 --CH2-- —y~ci
118 o --CH2-- ^Q-Cl
119 0 ch3 ^-CHj -ch2 Cl —Cl
-33CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
120 0 ch3 ý-CHj -ch2 --NHCOCHj
121 0 CHa /“CHa -ΟΙΨ,
122 0 CH3 pCHa -ch2
123 ......\ 0 OA u 1 OCHj
124 /—\ 0 °C\A CH3 y- cho -ch2 F
125 1 l 0 —ch2— --NHCOCHj
-34CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
126 γγ 1 0 ch3
127 >r°r 1 0 ch3
128 Y°r ’ 0 ch3 —^2^—nhcochj
129 Y°r 1 0 Ck _£yF
130 Y°Y 1 0 CHj -mm
131 Y°r 1 0 CH, A. —ς V-nhcochj v····/
-35CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
132 / v 0 CL·
133 αΛ -CH2-£) --NHCOCH,
134 CH, —NHCOCHj
135 [—\ 0 CH2
136 -ch2—o
137 ru. ~cH2~O --NHCOCHj
-36CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
138 AI ch3 )— CH3 -ch2 Cl A
139 c> %-NH 0 —CH2—
140 ! \ 0 °AA —ch 2— _Q^
141 /Y —ch2—
142 o q-a --CH2--
143 C *H —CH2— --—OCHj
-37CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
144 ch3 )—CH3 -ch2 CF3COO’H
145 ch3 X-CH, -CHj N-0
146 0 --CH2-- —NHCOCHj
147 Ócv CF3COO‘ n 3 o --CH2-- —NHCOCHa
148 /—\ 0 —CH2— ~o
149 /----1 0 ίλΑ 0
-38CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
150 i----1 0 ch3 /-ch3 —CHj o 1
151 —CH2— —^~y~ocF3
152 /---y 0 0. X JL x · CH3 ý-CHa -ch2 -θ-CCF,
153 Clv 0 ch3 /-CHj -ch2
154 0 CHa /-CH3 -CHj —
155 o ch3 )— CK3 -CH2 --NHCOCHj
-39CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
156 0 —CH2— ~CP'COCH,
157 OJ —CH2— \—/ COCHj
158 OA _ch2_O
159 !---\ θ OA
160 /----k 0 -chKD —NHCOCHa
161 /—\ 0 Ο,Α ch3 I-CH, -ch2 f~\ —N 0
-40CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
162 O —ch2—O —O-0CH,
163 CH3 /-CH» —ch2
164 CH3 /—ch3 -ch2 --—NHCOCHj
165 i—\ θ :£ o 1
166 o —ch2— ~O~°h
167 i-----\ 0 °C\A ch3 )- ch3 -ch2 -θ-ΝΟ,
-41 CZ 289475 B6
Tabulka Π - pokračování
168 r—-y 0 ch3 )—CH3 —ch2 ^O~nh2
169 —CH2— ^0“°H
170 / \ 0 —CH2— ~ch
171 !—\ 0 --CH2--
172 Γ~\ 0 °JsA ~ch2—0 -θ-ΝΟ, NO2
173 i—\ 0 <\A —C>^ NHj
-42CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
174 / ' λ 0 Ο,Α CH3 /-ch3 -ch2 xY
175 / 0 CTA ch3 /-ch3 -ch2 —OH
176 r· \ 0 —CH2— °xz°
177 —ch2— “CY*
178 o --CH2--
179 OCH, 0 --CH2-- -^^-OCHa
-43CZ 289475 B6
Tabulka II - pokračování
180 r 1 v 0 —ch2—
181 —ch2— —y~cN
182 \ 0 <XA —CH2—
183 /—\ 0 CXa —CH2— Cl ~€υ°'
184 -c^-Q —CCHj
185 —°H2—Zj O^
-44CZ 289475 B6
Tabulka III
Sloučenina A Ί)’ E
186 —CH,—
187 ch3 ACH3 -ch2 NHCOCHj
188 aý ch3 CH3 -ch2 NHCOCHa
-45CZ 289475 B6
Tabulka IV
Sloučenina A
189
190 oY
-46CZ 289475 B6
Tabulka V
Sloučenina E
191 NHCOCH3 —NHCOCH3 + ——p (2:1) ~
192
193 --NHCOC H3
194 N—0
-47CZ 289475 B6
Tabulka VI
OH D'
Sloučenina D D·
195 -ch-O —ChXJ
196 CH3 /-CHa -ch2 CH, /-CH, -CHj
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
(S)-N-l-(3-((3-acetylamino-4-fluorbenzensulfbnyl)benzylamino)-( 1 S,2 syn)-l-ben2yl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid a (S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3fluorbenzensulfonyl)benzylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2karbonyl)amino)sukcinamid (sloučeniny 2), (S)-N-l-(3-((5-acetylamino-3-methylthiofen-2-sulfonyl)benzylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-
2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 5), (S)-N-l-(l-benzyl-3-(benzyl-(5-izoxazol-3-ylthiofen-2-sulfonyl)amino)-(lS,2syn)-lbenzyl-2-hydroxypropyl)-2ď(chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 6), (S}-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)benzylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 9),
N-l-(l-(S)-benzyl-3-(benzyl-(3-sulfamoylbenzensulfonyl)amino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-
2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 10), (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-2-(syn)-hydroxy-3-(izobutyl-(5-pyridin-2-ylthiofen-2sulfonyl)amino)propyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 12),
-48CZ 289475 B6 (S)-N-l-(3-((4-benzensulfonylthiofen-2-sulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 13), (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-fluorbenzensulfbnyl)izobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 14), (S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 15), (S)-N-l-(3-((3-acetylamino-4-fluorbenzensulfbnyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 16), (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-2-(syn)hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 17), (S)-N-l-(3-((5-acetylamino-3-methylthiofen-2-sulfbnyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-lbenzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 18), (S)-N-l-(3-((3-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)aniino)sukcinamid (sloučenina 19), (S)-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 20),
N-1-((1S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(l-izobutyl-3,3-dimethylsulfonylureido)propyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 21),
N-l-(3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-(pyridin-2-ylmethoxykarbonyl)sukcinamid (sloučenina 22),
N-l-(3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxykarbonyl)sukcinamid (sloučenina 23),
N-l-(3-((4-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino}-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-2(pyridin-2-ylmethoxykarbonyl)sukcinamid (sloučenina 26),
4-fluor-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4~fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 35),
3,4-dichlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3- yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobuty lbenzensulfonamid (sloučenina 3 7),
N-(4-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3ylmethoxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 44), (1, l-dimethylethoxykarbonylamino)-2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)izobutylamid 2,4dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny (sloučenina 46),
N-(4-(((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 48),
4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yIoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid a 4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyI-3-49CZ 289475 B6 ((R)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučeniny
52), ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)izobutylamid benzo(l,2,5)oxadiazol-5-sulfonové kyseliny (sloučenina 66),
N—(4—(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid a N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy—4—fenyl-3-((S)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučeniny 86),
N-(2-fluor-5-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 88),
N-(3-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 91),
4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 93),
N-(4-(((syn)-2-hydroxy-(S)-4-fenyl-3-((tetrahydrofuran-{R)-3-yl)oxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 94),
4-fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid a 4-fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3((tetrahydrofuran-(S)-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučeniny 97),
4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-Nizobutylbenzensulfonamid (sloučenina 98),
4-chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylbenzensu!fonamid (sloučenina 99),
N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 100),
4-fluor-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-(S)-4-yl)methoxykarbonylamino)-4-(S)fenylbutyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 109), l-amid-3-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-(S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid benzen-l,3-disulfonové kyseliny (sloučenina 112), ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid furan-3-sulfonové kyseliny (sloučenina 113),
N-((3-allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-cyklopentylmethyMfluorbenzensulfonamid (sloučenina 114),
N-cyklopentylmethyl-N-((3-ethoxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-4fluorbenzensulfonamid (sloučenina 115),
4-chlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 116),
-50CZ 289475 B6
4-chlor-N-cykIopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonyl)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 118),
N-(4-(cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)sulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 125),
3- chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4—fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 138),
4- chlor-N-cyklopentylmethyl-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-4-(S)-ylmethyl)oxykarbonylamino)-4-fenylbutyl)benzensulfonamid (sloučenina 139),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S}-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofúran-3yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 140),
N-((3-allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-cyklopentylmethyl-4methoxybenzensulfonamid (sloučenina 141),
N-cyklopentylmethyI-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 142), sůl ((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)buty 1)izobutylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou (sloučenina 144), ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid 5-izoxazol-3-ylthiofen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina 145),
N-(4-((3-(allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)cyklopentylmethylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 146),
N-(4-(cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)sulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 147),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 148), cyklopentylmethyl-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(( S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)amid pyridin-3-sulfonové kyseliny (sloučenina 149), ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid piperidin-l-sulfonové kyseliny (sloučenina 150),
N-4-((2-(syn)-hydroxy-3-((2-methoxymethylallyloxykarbonylamino)-4-(S)-fenylbutyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)-acetamid (sloučenina 155), ((allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)cyklopentylmethylamid 1acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny (sloučenina 156), cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)amid l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny (sloučenina 157),
N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 158),
-51 CZ 289475 B6
N-cyklohexylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 159),
N-(4-(cyklohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)sulfamoylfenyl)acetamid (sloučenina 160),
N-((2 syn,3S)-2-hydiOxy-4-fenyl-3-(pyridin-4-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutyl4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 163),
N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((syn)-tetrahydroluran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methylbenzensulfonamid (sloučenina 165),
N-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 166),
N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-nitrobenzensulfonamid (sloučenina 167),
4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 168),
N-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 169),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-nitrobenzensulfonamid (sloučenina 170),
4- amino-N-eyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 171),
2.4- diamino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 173),
4- hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 175),
N-cyklopentylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 182),
3.4- dichlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 183), benzyloxykarbonyl-(L)-izoleucin-N-(5-((3-amino-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)izobutylsulfamoyl)-2-fluorfenyl)acetamid (sloučenina 187), a
N-((2 syn,3S)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-3-((S)~tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-cyklopentylmethyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 195).
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:
(S)-N-l-(l-(S)-benzyl-2-(syn)-hydroxy-3-(izobutyl-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfbnyl)amino)propyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 12), (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 14),
-52CZ 289475 B6 (S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinainid (sloučenina 15), (S)-N-1 -(3-((benzo( 1,2,5)oxadiazol—4-sulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzy 1-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 20),
N-l-((1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxy-3-( 1 -izobutyl-3,3-dimethylsulfonylureido)propyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid (sloučenina 21),
N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid (sloučenina 48),
N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S}-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 100),
4-chlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 116),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 140),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 142),
N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 148),
N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 158),
N-(4-(cyklohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)sulfamoylfenyl)acetamid (sloučenina 160),
N-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 166),
4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid (sloučenina 168),
4-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 171),
2,4-diamino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S}-tetrahydrofuran-
3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid (sloučenina 173),
4- hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfbnamid (sloučenina 175), a
N-((2 syn,3S)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-cyklopentylmethyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 195).
Sulfonamidy podle vynálezu lze syntetizovat za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny účelně syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů.
-53CZ 289475 B6
Sloučeniny podle vynálezu patří mezi nejsnáze syntetizovatelné inhibitory HTV-proteázy. Dříve popsané inhibitoiy HTV-proteázy často obsahují čtyři nebo více center chirality, řadu peptidických vazeb nebo/a jsou pro provádění jejich syntézy nutná činidla citlivá na působení vzduchu (jako jsou organokovové komplexy). To, že lze sloučeniny podle vynálezu syntetizovat relativně snadno, představuje velikou výhodu při produkci těchto sloučenin ve velkém rozsahu.
Obecně se sulfonamidy obecného vzorce I účelně získají z derivátů α-aminokyselin obecného vzorce A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, ve kterém mají symboly A, B, x a D význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Tyto deriváty α-aminokyselin jsou často komerčně dostupné nebo je lze za použití známých postupů snadno připravit z komerčně dostupných derivátů α-aminokyselin. Viz například T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991). Ačkoli vynález popisuje použití racemických směsí těchto výchozích materiálů, pokud x má hodnotu 0, je výhodné použít jediný enantiomer v konfiguraci S.
Za použití známých postupů lze derivát α-aminokyseliny obecného vzorce A-(B)X-NH-CH(D)COOH snadno přeměnit na derivát aminoketonu obecného vzorce A-(B)X-NH-CH(D)-COCH2-X, ve kterém X představuje odštěpitelnou skupinu, která vhodně aktivuje atom a-uhlíku (t.j. způsobuje, že je methylenová skupina citlivá na nukleofilní napadení). Vhodné odštěpitelné skupiny jsou v oboru známé a patří mezi ně skupiny tvořící halogenidy a sulfonáty, jako jsou methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo 4-toluensulfonát. X může rovněž představovat hydroxylovou skupinu, která se in šitu přemění na odštěpitelnou skupinu (například reakcí s trialkyl— nebo triarylfosfínem za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu). Způsoby vytvoření takovýchto derivátů aminoketonů jsou odborníkovi rovněž dobře známé (viz například S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Alternativně jsou některé deriváty aminoketonů komerčně dostupné (například od firmy Bachem Biosciences, lne., Filadelfie, Pennsylvánie).
Derivát aminoketonu lze poté redukovat na odpovídající aminoalkohol obecného vzorce A-(B)XNH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X. Odborníkovi je známá řada postupů redukce derivátů aminoketonů, jako jsou deriváty aminoketonů obecného vzorce A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2(Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations“, str. 527 - 547, VCH Publishers, lne., 1989, a v této práci citované odkazy). Výhodným redukčním činidlem je natriumborohydrid. Redukční reakce se provádí při teplotě od přibližně -40 °C do přibližně 40 °C (výhodně od přibližně 0 °C do přibližně 20 °C) ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je, například, vodný nebo čistý tetrahydrofuran nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo ethanol. Ačkoliv vynález popisuje jak stereospecifickou tak stereonespecifickou redukci derivátu aminoketonu A(B)x-NH-CH(D)UZO-CH2-X, je výhodná stereoselektivní redukce. Stereoselektivní redukci lze provádět za použití chirálních činidel známých v oboru. Podle vynálezu lze stereoselektivní redukci účelně provádět například za redukčních podmínek nepodporujících tvorbu chelátů, kdy je chirální zavedení nově vytvořené hydroxylové skupiny řízeno stereochemií skupiny D (t.j. jde o Felkin-Ahnovu adici hydridu). Zejména jsou výhodné stereoselektivní redukce, při kteiých je výsledná hydroxylová skupina relativně ke skupině D v konfiguraci syn. Bylo zjištěno, že pokud je hydroxylová skupina v konfiguraci syn relativně ke skupině D, je výsledný sulfonamid účinnějším inhibitorem HTV-proteázy než diastereomer anti.
Hydroxylová skupina aminoalkoholu může být popřípadě chráněna jakoukoli známou chránící skupinou pro kyslík (jako je trialkylsilylová, benzylová nebo alkyloxymethyíová skupina), a jde tedy o chráněný aminoalkohol obecného vzorce A-(B)x-NH-CH(D)-CH(OR6)-CH2-X, ve kterém R6 představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové skupiny. Některé vhodné chránící skupiny jsou popsány v práci, kterou publikovali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991).
-54CZ 289475 B6
Aminoalkohol lze poté podrobit reakci s nukleofilním aminem, čímž se vytvoří meziprodukt obecného vzorce III
ve kterém mají symboly D a R6 výše popsaný význam a L znamená buď skupinu D' (jak je popsána pro sloučeniny obecného vzorce I) nebo atom vodíku.
Podle zejména vhodného postupu syntézy lze provést současnou aktivaci methylenové skupiny a chránění alkoholové skupiny pomocí vytvoření na dusíku chráněného aminoepoxidu z kyslíku a s ním sousedící methylenové skupiny, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce Π
A-B-NH-CH(D) -CH-CHj
ve kterém mají symboly A, B a D význam definovaný výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Mezi vhodné rozpouštědlové systémy pro přípravu na dusíku chráněného aminoepoxidu patří ethanol, methanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid a podobně (včetně jejich směsí). Mezi vhodné báze pro vytvoření epoxidu patří hydroxidy alkalických kovů, terc.butoxid draselný, l,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en (DBU) a podobně). Výhodnou bází je hydroxid draselný.
Reakce na dusíku chráněného aminoepoxidu nebo jiných vhodně aktivovaných meziproduktů s aminem se provádí bez ředění, t.j. za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo za přítomnosti polárního rozpouštědla jako jsou nižší alkanoly, voda, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakci lze účelně provádět při teplotě mezi přibližně 0 °C a 120 °C, výhodně mezi přibližně 20 °C a 100 °C. Alternativně lze reakci provádět za přítomnosti aktivačního činidla, jako je aktivovaný oxid hlinitý v inertním rozpouštědle, výhodně etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, nebo terc.butylmethylether, účelně při teplotě od teploty místnosti do přibližně 110 °C, jak popsali Posner a Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977). Mezi další aktivační činidla patří nižší trialkylaluminia, jako je triethylaluminium, nebo halogenidy dialkylaluminia, jako je diethylaluminiumchlorid (Overman a Flippin, Tetrahedron Letters, str. 195 (1981)). Reakce za použití těchto aktivačních činidel se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, toluen nebo acetonitril při teplotě mezi přibližně 0°C a přibližně 110°C. Další způsoby vytěsnění odštěpitelných skupin nebo reakce epoxidů s aminy nebo jejich ekvivalenty jako jsou azidy nebo trimethylsilylkyanid (Gassman a Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, str. 5849 (1982)) jsou známé a odborníkovi zřejmé.
Sloučeniny obecných vzorců II a ΠΙ a jejich deriváty s chráněnými funkčními skupinami jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. V případech, kdy L představuje skupinu D', lze sloučeniny obecného vzorce ΠΙ přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I reakcí se sloučeninami obsahujícími aktivovaný sulfonyl, čímž se získají sulfonamidy, sulfonylmočoviny, thiokarbamáty a podobně. Způsoby přípravy takových sloučenin obsahujících aktivovaný sulfonyl jsou odborníkovi dobře známé. Typicky se pro získání sulfonamidů používají sulfonylhalogenidy. Mnohé sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné. Další lze snadno získat za použití běžných postupů syntézy (Gilbert, E. E. „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation“, Synthesis 1969, 3 (1969) a odkazy v této práci citované, Hoffman, R. V. „M-Trifluoromethylbenzensulfonyl Chloride“, Org. Synth. Coll. Svazek VII,
-55CZ 289475 B6
John Wiley and Sons (1990), Hartman, G. D. a kol., „4-Substituted Thiophene and Furan-2sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors“, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) a odkazy v této práci citované). Sulfonylmočoviny se obvykle získají reakcí aminu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol. Thiokarbamáty se typicky získají reakcí alkoholu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-Nmethylimidazol.
V případě sloučenin obecného vzorce ΙΠ, ve kterém L znamená atom vodíku, lze přeměnu výsledného primárního aminu na sekundární amin provádět známými způsoby. Mezi tyto způsoby patří reakce s alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty, nebo redukční alkylace s aldehydem nebo karboxylovou kyselinou nebo jejich aktivovaným derivátem, za použití například katalytické hydrogenace nebo natriumkyanborohydridu (Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897 (1971)). Alternativně může být primární amin acylován s následující redukcí boranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem, například jak popsali Cushman a kol., J. Org. Chem., 56, str. 4161 (1991). Tento způsob je zejména vhodný u sloučenin obecného vzorce III, ve kterém B není přítomno a A představuje chránící skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Pokud symbol A konkrétní sloučeniny obecného vzorce I představuje odštěpitelnou chránící skupinu, získá se výhodně odštěpením této skupiny a následnou reakcí výsledného aminu s příslušným aktivačním činidlem jiná sloučenina obecného vzorce I. Odpovídající amid se získá například reakcí s aktivovaným karboxylátem, jako jsou acylhalogenidy (například fluoridy kyselin, chloridy kyselin a bromidy kyselin), aktivovaným esterem, jako je nitrofenylester nebo 1-hydroxysukcinimidester, anhydridem, jako je symetrický anhydrid nebo izobutylanhydrid, nebo směsné anhydridy kyseliny uhličité a kyseliny fosforečné nebo kyseliny uhličité a kyseliny fosfmové. Močoviny lze získat reakcí s izokyanáty nebo aminy za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo karbonyldiimidazol. Karbamáty lze získat reakcí s chlorkarbonáty, s karbonáty esterifíkovanými odštěpitelnou skupinou, jako je 1-hydroxybenzotriazolová skupina nebo 1-hydroxysukcinimidová skupina, nebo s alkoholy, za přítomnosti bisaktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo karbonyldiimidazol. Je zřejmé, že z důvodů usnadnění konkrétních reakcí může být nutné chránění jedné nebo několika potenciálně reaktivních skupin s tím, že poté následuje odstranění těchto skupin. Takovéto modifikace výše popsaných reakčních schémat jsou v oboru známé.
Pokud B v konkrétní sloučenině obecného vzorce I není přítomno a symbol A v této sloučenině představuje odštěpitelnou chránící skupinu, získá se odstraněním skupiny A, následnou reakcí výsledného aminu s aminokyselinou nebo jejím vhodným na dusíku chráněným derivátem a následující reakcí volného α-aminu, pokud je přítomen, jak je popsáno výše, další sloučenina obecného vzorce I. Adice aminokyselin a jejich derivátů se provede známými způsoby používanými při syntéze peptidů. Některé z těchto způsobů obecně popsali Bodanszky a Bodanszky, „The Practice of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag, Berlin, SRN (1984) a v práci „The Peptides“, Gross a Meinhofer (Eds), Academie Press, 1979, svazek I - III.
Typicky je pro syntézu peptidů v roztoku α-aminoskupina připojované aminokyseliny chráněna terc.butoxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou, zatímco volná karboxylová skupina se aktivuje reakcí s karbodiimidem, jako je dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethyiaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid nebo diizopropylkarbodiimid, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru jako je 1-hydroxybenzotriazol, 1-hydroxysukcinimid nebo dimethylaminopyridin. Vhodné jsou i další způsoby, které využívají jako intermediámích sloučenin aktivovaných esterů, halogenidů kyselin, enzymově aktivovaných aminokyselin a anhydridů včetně N-karboxyanhydridů, symetrických anhydridů, směsných anhydridů kyseliny uhličité, anhydridů kyseliny uhličité s kyselinou fosfinovou a anhydridů kyseliny uhličité s kyselinou fosforečnou. Po vytvoření peptidu lze chránící skupiny odstranit způsobem popsaným ve výše
-56CZ 289475 B6 uvedených literárních odkazech, jako je hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, platiny nebo rhodia, reakcí se sodíkem v kapalném amoniaku, kyselinou chlorovodíkovou, fluorovodíkovou, bromovodíkovou, mravenčí, trifluormethansulfonovou nebo trifluoroctovou, sekundárními aminy, fluoridovým iontem, trimethylsilylhalogenidy včetně 5 bromidu a jodidu, nebo alkalickým kovem.
Jedno ze zejména vhodných schémat syntézy sulfonamidů obecného vzorce XV je znázorněno níže:
Sloučeniny obecného vzorce X lze výhodně syntetizovat ze snadno dostupných výchozích materiálů (viz D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, str. 288 (1993)). Každý z kroků výše uvedeného způsobu syntézy lze provádět jak je obecně popsáno výše.
Zejména vhodné schéma syntézy výhodných sulfonamidů obecného vzorce XXII je znázorněno níže:
-57CZ 289475 B6 * ,.0
H QH D' /N\^\Y“SO2~E
XXII
Sloučeniny obecného vzorce XX lze výhodně syntetizovat ze snadno dostupných výchozích materiálů (viz Β. E. Evans a kol., J. Orch. Chem., 50, str. 4615 (1985)). Každý z kroků výše uvedeného způsobu syntézy lze provádět jak je obecně popsáno výše.
Po přeměnění sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXI, jak je io znázorněno v předchozím reakčním schématu, lze sloučeninu obecného vzorce XXI alternativně podrobit reakci s aminokyselinou nebo derivátem aminokyseliny, jak je obecně popsáno výše, čímž se získá výhodná sloučenina obecného vzorce XXXI. Zejména vhodné schéma syntézy za použití tohoto postupuje znázorněno níže:
-58CZ 289475 B6
Pro odborníka je zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají obsahovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými lze syntetizovat sloučeniny popsané a nárokované v této přihlášce vynálezu. Další způsoby jsou pro odborníka zjevné.
Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením příslušných funkčních skupin pro rozšíření selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří mezi ně modifikace zvyšující biologické pronikání do daného biologického systému (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují dostupnost při orálním podání, zvyšují rozpustnost pro usnadnění injekčního podání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují mimořádnou schopností inhibovat aktivitu HTVproteázy a virovou replikaci. Pravděpodobně je to způsobeno specifickou prostorovou a elektronovou interakcí mezi proteázou a sloučeninami obecného vzorce I. Tato hypotéza vychází z analýzy strukturních základů aktivity sloučenin obecného vzorce I, ve vztahu ke známé krystalové struktuře HTV-proteázy a souvisejících inhibitorů, jako je struktura, kterou uvedli Miller a kol., „Structure of Complex of Synthetic HTV-1 Protease with a Substrate-Based Inhibitor at 2,3 Á Resolution“, Science, svazek 246, str. 1149- 1152 (1989), jakož i struktur stanovených v laboratoři. Na základě těchto struktur je aktivní centrum HTV-aspartyl-proteázy definováno jako hluboká rýha obsahující pomocné kapsy pro umístění různých postranních řetězců substrátu proteázy, označované jako P] - Pn a Pf - Pn', podle běžné nomenklatury proteáz. Ve středu rýhy leží dva zbytky kyseliny asparagové (Asp25 a Asp25', na základě systému číslování podle Millera a kol.) způsobem typickým pro aspartáty aktivních center známých aspartyl-proteáz, o kterých se předpokládá, že jsou katalytickými zbytky enzymu. Rýha je překryta dvěma symetricky umístěnými dvouuhlíkatými „chlopněmi“ („flaps“), které jsou též v různém přímém i nepřímém styku s vázanými substráty.
Předpokládá se, že se substituenty A, D, D' a E sloučenin obecného vzorce I spojují s HIVproteázou pomocí hydrofobních sil ve vazebných kapsách enzymu. Též se předpokládá, že se sulfonamidová skupina váže pevně vodíkovou vazbou na molekulu vody, která je vázána
-59CZ 289475 B6 vodíkovou vazbou na chlopně proteázy („chlopňová molekula vody“, molekula vody 511, na základě systému číslování podle Millera a kol.).
Vzhledem k výše uvedenému zjištění se má za to, že sloučeniny podle vynálezu patří do skupiny nových inhibitorů HTV-proteázy, které vykazují určité strukturní a fyzikálně chemické vlastnosti. Bylo zjištěno, že překvapivě účinnými inhibitory HTV-proteázy jsou sloučeniny, které se vyznačují následující novou kombinací vlastností:
(1) obsahují první a druhý zbytek působící jako akceptor vodíkové vazby, z nichž alespoň jeden je více polarizovatelný než karbonyl, přičemž tyto zbytky jsou stejné nebo rozdílné, a jsou schopné vytvářet vodíkovou vazbu s atomy vodíku v chlopňové molekule vody HTV-aspartylproteázy, pokud jsou na ni tyto sloučeniny navázány, (2) obsahují v podstatě hydrofobní zbytky, které se spojují s vazebnými kapsami Pi a P/ uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud jsou na ni tyto sloučeniny navázány, (3) obsahují třetí zbytek vázající vodík, který může být buď donorem nebo akceptorem vodíkové vazby, schopný současné vodíkové vazby s Asp25 a Asp25' uvedené HTV-aspartyl-proteázy, pokud jsou na ni tyto sloučeniny navázány, (4) tyto sloučeniny, pokud jsou navázány na aktivní centrum uvedené HTV-aspartyl-proteázy, zabírají další prostor o objemu nejméně 0,1 nm3, kterýžto prostor se překrývá s prostorem, který by byl zaplněn nativním substrátem uvedené HTV-aspartyl-proteázy nebo jeho nehydrolyzovatelným izosterem, (5) deformační energie vazby těchto sloučenin na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu není vyšší než 41,868 kJ / mol, a (6) pokud jsou tyto sloučeniny navázány na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, vykazují neutrální nebo příznivý entalpický příspěvek součtu všech elektrostatických interakcí mezi těmito sloučeninami a proteázou.
Sloučeniny, které mají výše uvedené vlastnosti, může odborník snadno identifikovat nebo projektovat za použití kombinace chemických dedukcí a počítačových metod. Odborník například může snadno identifikovat nebo vybrat vodík vázající a hydrofobní zbytky nebo skupiny, které jsou požadovány jako vlastnosti (1) - (3), zatímco vlastnosti (4) - (6) lze stanovit za použití známých počítačových metod pro stanovení strukturních (například pokud jde o konformaci) a energetických vlastností molekul.
Dále lze sloučeniny, které se vyznačují výše uvedenými vlastnostmi (1)-(6) získat za použití libovolných běžných postupů, včetně chemické syntézy a izolace přírodních produktů. Výhodné je použití schémat syntézy podrobně popsaných výše pro sloučeniny obecného vzorce I.
Bylo zjištěno, že pokud inhibitor HTV-proteázy vytváří vodíkové vazby s chlopňovou molekulou vody pomocí dvou zbytků vázajících vodík, z nichž alespoň je více polarizovatelný než karbonyl, dramaticky se zvyšuje schopnost těchto sloučenin inhibovat aktivitu HTV-proteázy ve srovnání s běžnými inhibitory HTV-proteázy.
Má se za to, že silné vodíkové vazby, které se vytvářejí mezi chlopňovou molekulou vody a dvěma zbytky vázajícími vodík, z nichž alespoň jeden je více polarizovatelný než karbonyl, snižují celkovou vazebnou energii inhibitoru. Většina známých inhibitorů HTV-proteázy používá pro vodíkovou vazbu s chlopňovou molekulou vody pouze karbonylové skupiny, a tyto inhibitory jsou tedy horší než inhibitory podle vynálezu. Předpokládá se, že zvýšená polarizace, která je výsledkem většího dipólového momentu vysoce polarizovatelného zbytku vázajícího vodík (při srovnání s dipólovým momentem karbonylového zbytku) způsobuje silnější a pevnější vodíkovou
-60CZ 289475 B6 vazbu s chlopňovou molekulou vody. Výhodné je jako vysoce polarizovatelný zbytek vázající vodík použít čtyřvaznou síru s navázaným kyslíkem, šestivaznou síru s navázaným kyslíkem nebo pětivazný fosfor s navázaným kyslíkem. Výhodnější je jako vysoce polarizovatelný zbytek vázající vodík použít čtyřvaznou síru s navázaným kyslíkem, šestivaznou síru s navázaným kyslíkem. Nejvýhodnější je šestivazná síra s navázaným kyslíkem (-SO2~).
Bylo zjištěno, že pokud je vysoce polarizovatelným zbytkem vázajícím vodík sulfonamid, je celková vazebná energie inhibitoru zejména nízká. Předpokládá se, že je tato zvýšená stabilita způsobená zvláštními charakteristikami konformace sulfonamidové vazby S-N. Specificky sulfonamidová vazba S-N existuje pouze ve formě dvou rotamerů s nízkou energií (viz J. B. Nicholas a kol., J. Phys. Chem., 95, str. 9803 (1991) a R. D. Bindal a kol., J. Am. Chem. Soc., 112, str. 7861 (1990)). To způsobuje zablokování této části molekuly ve výhodné konformaci, přičemž jeden nebo oba vysoce polarizované kyslíky vazby S=O mohou být využity pro vodíkovou vazbu s chlopňovou vodou.
Zbývajících pět strukturních a fyzikálně chemických vlastností uvedených výše (t.j. vlastností (2) až (6)) je v oboru obecně považováno za vlastnosti zlepšující schopnost sloučeniny kompetitivně inhibovat aktivitu HTV-proteázy. Ačkoliv existují ještě některé další vlastnosti, o kterých se má za to, že zvyšují inhibiční vlastnosti (jako je vazba hlavního řetězce inhibitoru na enzym), bylo zjištěno, že samotná kombinace pěti výše uvedených vlastností, společně s novou vlastností (1), reprezentuje účinné inhibitory HTV-proteázy.
Obecně je vazebná energie konkrétního inhibitoru proteázy snížena, pokud jsou hydrofobní zbytky inhibitoru umístěny tak, aby se spojovaly s hydrofobními vazebnými kapsami enzymu.
V případě HIV-1-proteázy je umístění a charakter vazebných kapes Pi a Pf odborníkovi známé (viz například M. Miller a kol., citováno výše). V podstatě hydrofobní postranní řetězce, které zapadají do dobře definovaných vazebných kapes P] a Pf jsou odborníkovi též dobře známé. Výhodné postranní řetězce jsou při navázání na HTV-proteázu umístěny v rámci 0,4 nm od enzymu. Mezi výhodné hydrofobní postranní řetězce patří ty, které jsou v podstatě podobné postranním řetězcům hydrofobních přirozených nebo nepřirozených α-aminokyselin, včetně alaninu, valinu, leucinu, izoleucinu, methioninu, fenylalaninu, α-aminoizomáselné kyseliny, alloizoleucinu, tyrosinu a tryptofanu. Pokud je část tohoto postranního řetězce ve styku s rozpouštědlem nebo vyčnívá z enzymu, není na ni pohlíženo tak, že by byla zcela v rámci Pi nebo Pf a může v tomto místě obsahovat polární funkční skupiny, jako je nabitá aminoskupina.
V oboru bylo rovněž stanoveno, že přítomnost hydroxylové skupiny ve vzdálenosti umožňující vodíkovou vazbu od dvou katalytických zbytků kyseliny asparagové HTV-proteázy (Asp25 a Asp25') je důležitou vlastností účinného inhibitoru HTV-proteázy (viz například R. Bone a kol., „X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700, 417, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry“, J. Am. Chem. Soc., 113, str. 9382 - 84 (1991)). Dále se má za to, že je zejména důležitá geometrie na Asp navázaného zbytku vázajícího vodík. Ačkoli je na tomto místě výhodné použít hydroxylovou skupinu, je přijatelný libovolný zbytek vázající vodík, který je schopen vytvářet vodíkové vazby se zbytky Asp. Odborníkovi jsou takovéto zbytky vázající vodík známé (například kyselina fosfinová (D. Grobelny a kol., Biochem. Biophys, Res. Commun., 169, str. 1111 (1990)).
Dále se má za to, že je vazba kompetitivních inhibitorů na HTV-proteázu optimálně provedena tak, že inhibitor prochází prostorem, který se překrývá s prostorem zaujímaným nativním polypeptidovým substrátem, pokud je navázán na aktivní centrum enzymu. Účinné inhibitory HTV-proteázy vykazují typicky relativně malý rozdíl mezi energií ve stavu jejich vazby a ve volném stavu (t.j. malou deformační energii vazby). Nejvýhodnější inhibitory HTV-proteázy podle vynálezu nevykazují deformační energii vazby vyšší než 41,868 kJ / mol (s výhodou na vyšší než 29,308 kJ / mol). Je však třeba uvést, že inhibitory HTV-proteázy mohou vstupovat do interakce s IV-proteázou ve více než jedné konformaci, které jsou si podobné celkovou
-61 CZ 289475 B6 vazebnou energií (viz K. Η. M. Murthy, J. Biol. Chem., 267, (1992)). V těchto případech je za deformační energii vazby považován rozdíl mezi energií volné sloučeniny a průměrnou energií konformaci pozorovaných při vazbě inhibitoru na enzym.
Dále je třeba uvést, že u nej účinnějších inhibitorů proteázy v jejich vázaném stavu též nedochází k elektrostatickému odpuzování s cílenou proteázou. Mezi takovéto nekomplementámí (například elektrostatické) interakce patří odpuzování náboj - náboj, dipól-dipól a náboj - dipól. Specificky u nejvýhodnějších inhibitorů HTV-proteázy podle vynálezu představuje součet všech elektrostatických interakcí mezi touto sloučeninou a enzymem, pokud je tato sloučenina navázána na HTV-proteázu, neutrální nebo příznivý příspěvek k entalpii vazby.
Výhodnými sloučeninami, které se vyznačují výše uvedenými vlastnostmi (1) - (6), jsou sloučeniny obecného vzorce XL ζ’-ο’-ι,'-μ-ιΛ^-ζ2 (XL) ve kterém symboly Q1 a Q2 nezávisle na sobě představují zbytky působící jako akceptory vodíkové vazby, schopné vázat se s atomy vodíku chlopňové molekuly vody HÍV-aspartyl-proteázy, s tím, že alespoň jeden ze zbytků Q1 a Q2 je více polarizovatelný než karbonyl,
M znamená zbytek vázající vodík, který může být buď donorem nebo akceptorem vodíkové vazby, schopný současné vodíkové vazby s Asp25 a Asp25' uvedené HTV-aspartylproteázy, symboly L1 a L2 nezávisle na sobě představují necyklické nebo cyklické spojovací zbytky, a každý ze symbolů Z1 a Z2 může být popřípadě přítomen, a pokud je přítomen, je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny, které zabírají prostor, který se překrývá s prostorem, který by byl zaplněn nativním substrátem uvedené HTV-aspartyl-proteázy.
U výhodnějších sloučenin obecného vzorce XL obsahuje alespoň jedna ze skupin Q1 a Q2 skupinu -SOr-. U nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce XL obsahuje alespoň jedna ze skupin Q1 a Q2 substituovanou sulfonamidovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce XL mohou být dále omezeny „konformační zámky“, jako je makrocyklická kruhová struktura. Takováto omezení jsou dobře známá v oboru peptidomimetiky a mohou mít za následek vytvoření sloučenin se silnou biologickou účinností. (Viz například Dhanoa, D. S. a kol., „The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors“ Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) a Flynn, G. A. a kol., „An Acyl-Iminium Ion Cyclization Routě to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition“ J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).
Bylo zjištěno, že zejména vhodný způsob přesné identifikace, projektování nebo navrhování účinných inhibitorů HlV-proteázy, které se vyznačují strukturními a fyzikálně chemickými vlastnostmi (1) až (6), jehož pomocí může odborník rutinně předpovídat a vytvářet zejména účinné inhibitory HlV-proteázy, zahrnuje následující kroky:
(a) vybere se sloučenina přicházející v úvahu definované chemické struktury, která obsahuje první a druhý zbytek působící jako akceptor vodíkové vazby, z nichž alespoň jeden je více polarizovatelný než karbonyl, kteréžto zbytky jsou stejné nebo rozdílné, třetí zbytek vázající vodík, který může být buď donorem nebo akceptorem vodíkové vazby, a alespoň dva v podstatě hydrofobní zbytky,
-62CZ 289475 B6 (b) stanoví se konformace s nízkou energií pro vazbu této sloučeniny na aktivní centrum HIVaspartyl-proteázy, (c) zhodnotí se schopnost zmíněného prvního a druhého zbytku působícího jako akceptor vodíkové vazby vytvářet vodíkové vazby s chlopňovou molekulou vody uvedené HTV-aspartylproteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, (d) zhodnotí se schopnost uvedených v podstatě hydrofobních zbytků spojovat se s vazebnými kapsami Pj a P/ uvedené HlV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, (e) zhodnotí se schopnost uvedeného třetího zbytku vázajícího vodík vytvářet vodíkové vazby s Asp25 a Asp25' uvedené HlV-aspartyl-proteázy, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, (f) zhodnotí se překrytí prostoru zabíraného touto sloučeninou, pokud je tato sloučenina navázána v uvedené konformaci na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, a prostoru zabíraného nativním substrátem HlV-aspartyl-proteázy, nebo jeho nehydrolyzovatelným izosterem, pokud je tento polypeptid navázán na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, (g) zhodnotí se deformační energie vazby této sloučeniny na uvedenou HTV-aspartyl-proteázu, (h) zhodnotí se entalpický příspěvek součtu všech elektrostatických interakcí mezi touto sloučeninou a uvedenou HTV-aspartyl-proteázou, pokud je na ni tato sloučenina navázána v uvedené konformaci, a (i) zmíněné sloučenina přicházející v úvahu se přijme nebo zamítne jako inhibitor HTV-proteázy na základě stanovení a zhodnocení provedených v krocích (b) až (h).
Za použití nové kombinace kroků ve výše uvedeném způsobu vyhledávání se odborník může výhodně vyhnout časově náročnému a finančně nákladnému experimentování pro stanovení účinnosti enzymové inhibice vykazované konkrétními sloučeninami. Tento způsob je rovněž vhodný pro usnadnění racionálního projektování inhibitorů HTV-proteázy a antivirových činidel působících proti HTV, včetně terapeutických a profylaktických činidel proti infekci HIV. V souladu s tím se vynález týká takovýchto inhibitorů a antivirových činidel vytvořených pomocí výše popsaného způsobu vyhledávání.
Pro provedení každého z výše uvedených zhodnocení lze použít řadu běžných postupů. Obecně tyto postupy zahrnují stanovení umístění a vazebné blízkosti daného zbytku, prostoru zabíraného vázanou sloučeninou, deformační energie vazby dané sloučeniny a energií elektrostatických interakcí. Mezi příklady běžných postupů vhodných pro výše uvedená zhodnocení patří postupy, které používá kvantová mechanika, molekulární mechanika, molekulární dynamika, metoda Monte Carlo, systematické vyhledávání a metody vzdálenostní geometrie (distance geometry) (G. R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, str. 193 (1987)). Pro použití při provádění těchto způsobů byl vyvinut speciální počítačový software. Mezi příklady programů vytvořených pro toto použití patří: Gaussian 92, revize C (M. J. Frisch, Gaussian, lne., Pittsburgh, PA, 1992), AMBER, verze 3,0 (U. C. Singh, University of Califomia at San Francisco, 1992), QUANTA / CHARMM (Molecular simulations, lne., Burlington, MA, 1992), a Insight Π / Discover (Biosysm Technologies lne., San Diego, CA, 1992). Tyto programy lze použít například na pracovní stanici Silicon Graphics workstation IRIS 4D(35 nebo pracovní stanici IBM RISC/6000 workstation model 550. Odborníkovi jsou známé další použitelné hardwarové systémy a softwarové vybavení.
Pro přesnější stanovení vazebného spojení mezi enzymem a navázaným inhibitorem může být použita další analýza skutečných detailních interakcí komplexu HTV-proteáza - inhibitor.
-63CZ 289475 B6
Takovou analýzu lze provádět například studiem roztoku tohoto komplexu jednorozměrnou nebo vícerozměrnou technikou nukleární magnetické rezonance (NMR). Výhodně lze enzym nebo/a inhibitor pro snadné stanovení vazebné konformace a vzdálenosti obohatit stabilními izotopy jako je 13C, ISN a 2H. Je možné použít techniky pro rozšíření rozlišení, se kterým jsou interakce pozorovány, jako je editace izotopu (isotope editing).
Pro studium komplexu HTV-proteáza - inhibitor je možno jako alternativní nebo doplňkovou analýzu použít zkoumání difrakce paprsků X monokrystalem. Způsob stanovení struktur komplexů protein - inhibitor za použití výše popsaných postupů používajících paprsků X je dobře známý a byl použit u řady různých komplexů (viz T. L. Blundel a L. N. Johnson, Protein Ciystallography, Academie Press (1976) a Methods in Enzymology, svazky 114 a 115, H. W. Wyckoff a kol., eds., Academie Press (1985)). Tyto techniky mohou používat například vysoce vyčištěný vzorek HTV-proteázy v komplexu se zkoumaným inhibitorem v pufrovaném roztoku (typicky při pH mezi přibližně 4,5 a přibližně 8,0). Komplex se nechá krystalizovat za přítomnosti srážecího činidla (jako je síran amonný) za podmínek, za kterých se získají monokrystaly komplexu. Specifické podmínky krystalizace HTV-proteázy s různými inhibitory byly dobře zdokumentovány (viz například G. B. Dreyer a kol., Biochemistry, 31, str. 6646 (1992)). Ozářením příslušně připraveného a upevněného krystalu soustředěným svazkem paprsků X (s výhodou svazkem paprsků X z rotační anody generátorů paprsků X nebo synchrotronu) se z odraženého svazku paprsků X získá model difrakce.
Detekci difraktovaných paprsků lze provádět vyvoláním fotografického papíru exponovaného difraktovanými paprsky X nebo alternativně za použití detektoru plochy multiwire area detector (jako je detektor vyráběný firmou Siemens Analytical X-Ray Instruments, lne. (Madison, WI)) nebo za použití systému zobrazovacích desek R-axis II image plate systém od firmy Rigaku Corporation (který distribuuje Molecular Structure Corporation (který distribuuje Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Odborníkovi jsou známé další systémy vytváření a sběru dat týkajících se difrakce paprsků X.
Zpracováním dat týkajících se difrakce paprsků X se získá třírozměrná struktura. Pro toto zpracování byl vyvinut počítačový software (jako je X-PLOR (Yale University, 1992, který distribuuje firma Molecular Simulations, lne.)).
Obecně může být za použití výše uvedených technik s příslušně připraveným krystalickým komplexem struktura vyhodnocena s přesností přibližně 0,2 - 0,3 nm, s hodnotou R přibližně 0,25 nebo nižší. Odborníkovi je zřejmé, že tyto hodnoty jsou adekvátní pro stanovení interakcí mezi HTV-proteázou a danou sloučeninou, takže je jasné, zda tato sloučenina vykazuje vlastnosti (1) až (6) a v důsledku toho, zda je daná sloučenina inhibitorem HTV-aspartylproteázy. Na základě kombinace krystalografických strukturních informací a počítačové analýzy mohou být tedy projektovány a navrhovány další inhibitory podle vynálezu.
Například pro předpovězení vázání sloučeniny podle vynálezu přicházející v úvahu jako inhibitor se tento inhibitor zkoumá kvůli stanovení, zda molekula obsahuje funkční skupinu, která není dobře reprezentována existujícími modely silových polí v CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) nebo AMBER (profesor P. A. Kollman, UCSF). Pokud jakákoli funkční skupina není dobře reprezentována, zkoumají se všechny informace o struktuře publikované o molekulách obsahujících takovou funkční skupinu, a v některých případech se na jednoduchých molekulách obsahujících tyto funkční skupiny provádějí propočty ab initio na vysoké úrovni pro stanovení jejich upřednostňovaných konformací a energetických rozdílů mezi různými konformacemi. Pro silová pole CHARMM nebo/a AMBER lze poté odvodit přesnější parametry popisující tyto funkční skupiny a použít je v následujících výpočtech.
Poté se sloučenina přicházející v úvahu jako inhibitor srovná v trojrozměrném prostoru s jinými příbuznými inhibitory, jejichž vazebná konformace byla již dříve stanovení pomocí krystalografie za použití paprsků X. Pro řízení procesu srovnávání se používají jak Van de Wallsův
-64CZ 289475 B6 objem tak elektrostatické potenciály. Srovnání se typicky provádí za použití softwaru jako je Quanta (Molecular Simulations) nebo InsightlI (Biosysm Technologies, San Diego, CA). Toto srovnání může být pomocí tohoto softwaru provedeno manuálně, nebo lze použít více automatizované postupy srovnání v rámci tohoto softwaru (například volba „superimpose“ programu Quanta nebo modul „APEX“ programu InsightlI). Výsledkem tohoto srovnání je první odhad „vazebné“ konformace sloučeniny přicházející v úvahu jako inhibitor. Tento inhibitor se poté umístí do aktivního centra HlV-proteázy a konformace se energeticky minimalizuje za pevného umístění atomů enzymu v prostoru. Tato minimalizace se typicky provádí za použití silových polí CHARMM nebo AMBER.
Jelikož se inhibitory v aktivním centru někdy mohou vázat ve větším počtu konfórmací nebo neočekávaných konformacích, často se provádí další průzkum vazebné konformace komplexu enzym - inhibitor. Lze použít například velké množství průzkumových metod Monte Carlo (například jak se nacházejí v modulu Conformational Search Module programu Quanta) společně s dynamikou při vysokých teplotách a simulovaným temperováním (annealing). Těmito metodami se zjistí, zda existují alternativní konformace s dostatečně nízkou energií, ve kterých se inhibitor může vázat na enzym. Účinek solvatace a desolvatace při vytváření různých komplexů enzym - inhibitor lze stanovit za použití programů jako je DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) a AMSOL (profesor C. Crameer, Ůniversity of Minnesota). Výsledkem tohoto průzkumu je soubor jedné nebo několika vazebných konformací sloučeniny přicházející v úvahu jako inhibitor.
U všech konformací s nízkou energií lze poté do aktivního centra enzymu přidat molekuly vody a celý systém může být relaxován. Nakonec lze pro studium detailních pohybů enzymu, inhibitoru a souvisejících molekul vody použít simulace molekulárních dynamik.
Poslední soubor zbývajících konformací s nízkou energií (typicky je jich velmi malý počet) představuje předpověď vazebných konformací sloučeniny přicházejících v úvahu jako inhibitor. Každá konformace zahrnuje odhad dynamické proměnlivosti celého systému (inhibitor, enzym, molekuly vody).
Při studiu několika prvních sloučenin skupiny, kdy je největší nejistota ohledně možných způsobů vazby v aktivním centru enzymu, se typicky používá složitější metodologie. U později zkoumaných sloučenin skupiny poskytují konformace s nízkou energií získané při průzkumu dříve zkoumaných sloučenin informace o možných konformacích inhibujících sloučenin s nízkou energií. Kromě toho jsou často dostupné krystalografické informace o konformací vázaných komplexů dříve zkoumaných sloučenin skupiny. Tento dříve provedení počítačový a strukturní průzkum výhodně usnadňuje předpovídání vazebné konformace molekul sloučeniny přicházející v úvahu jako inhibitor.
Jako příklad výše popsaného způsobu vyhledávání bylo provedeno následující zhodnocení sloučeniny 140 (tabulka II), výhodné sloučeniny podle vynálezu.
Předpovězení vazebné konformace a energie sloučeniny 140 při vazbě na HTV-proteázu
Silové pole benzensulfonamidové části sloučeniny 140 bylo získáno z výpočtů ab initio a začleněno do silového pole AMBER. Bylo zjištěno, že poslední parametry silového pole CHARMM pro tento zbytek jsou adekvátní pro studium minimalizace energie a používají se ve všech výpočtech využívajících programy Quanta / CHARMM.
Konformace s nízkou energií získané při průzkumech konformace dříve zkoumaných sloučenin sulfonamidové skupiny (jako je sloučenina 16) poskytly informace o možných konformacích sloučeniny 140 s nízkou energií. Tyto konformace s nízkou energií byly v trojrozměrném prostoru srovnány s dalšími příbuznými inhibitory, jejichž vazebné konformace byly dříve stanoveny pomocí krystalografie za použití paprsků X. Tento proces srovnávání byl proveden
-65CZ 289475 B6 manuálně v rámci programu Quanta a v některých případech za pomocí volby „conformational search“ programu Quanta. Referenční krystalovou strukturou používanou při tomto srovnání byl komplex HTV-l-proteázy se sloučeninou 16. Tato struktura inhibitoru byla v aktivním centrum enzymu energeticky minimalizována za použití programů Quanta / CHARM. Atomy enzymu byly během této minimalizace fixovány. Zahrnuta byla pouze chlopňová voda. Při dalších simulacích se nechal enzym relaxovat a byla použita řada dielektrických aproximací. Byla získána jediná konformace s nízkou energií, která byla v souladu se všemi dříve prováděnými konformačními simulacemi a byla získána krystalografická data (viz obrázek 1). Později bylo zjištěno, že tato předpovídaná vazebná konformace je v podstatě v souladu s výsledky získanými pomocí krystalografie za použití paprsků X (viz obrázky 2 a 3).
Jak bylo uvedeno výše, jsou nové sloučeniny podle vynálezu výbornými ligandy aspartylproteáz, zejména HIV-1-proteázy a HTV-2-proteázy. V souladu s tím jsou tyto sloučeniny schopné zaměřovat se a inhibovat procesy pozdního stadia replikace HIV, t.j. úpravu (processing) virových polyproteinů proteázami kódovanými HTV. Tyto sloučeniny inhibují proteolytickou úpravu virových polyproteinových prekurzorů pomocí inhibice aspartyl-proteázy. Jelikož je aspartyl-proteáza nezbytná pro vytváření maturovaných virionů, blokuje inhibice této úpravy účinně šíření virů pomocí inhibice vytváření infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu výhodně inhibují schopnost viru HTV-1 infikovat nesmrtelné lidské T-buňky po dobu řádově dnů, jak se stanoví testem s extracelulámím antigenem p24 - specifickým markérem virové replikace. Další antivirové testy potvrdily účinnost těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít běžným způsobem pro léčení infekcí viry jako jsou HTV a HTLV, v jejichž životním cyklu závisí nezbytné procesy na aspartyl-proteázách. Způsoby tohoto léčení, používané dávky a podmínky těchto způsobů může odborník vybrat z dostupných způsobů a technik. Například lze sloučeninu podle vynálezu pro podání pacientovi infikovanému virem farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení prudkosti virové infekce zkombinovat s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu použít ve vakcínách a způsobech pro ochranu jednotlivců proti virové infekci po delší dobu. V těchto vakcínách lze sloučeniny použít buďto samotné nebo společně s dalšími sloučeninami podle vynálezu způsobem, který je v souladu s běžným využitím inhibitorů proteáz ve vakcínách. Například lze sloučeniny podle vynálezu zkombinovat s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami běžně používanými ve vakcínách a podat v profylakticky účinných množstvích jednotlivcům na ochranu před infekcí HIV po delší dobu. Takto mohou být nové inhibitory proteáz podle vynálezu podávány jako činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV u savců.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty z nich, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 700 g / mol, mohou být po orálním podání snadno vstřebány do krevního řečiště savců. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 600 g/ mol nejlépe demonstrují orální dostupnost. Tato překvapivě dobrá orální dostupnost způsobuje, že jsou tyto sloučeniny výbornými činidly pro systémy léčení a prevence infekce HTV využívající orální podání.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat zdravému jedinci nebo pacientovi infikovanému HTV buďto jako jediné činidlo nebo v kombinaci s dalšími antivirovými činidly, které narušují replikační cyklus HTV. Při podání sloučenin podle vynálezu s dalšími antivirovými činidly, která se zaměřují na odlišné procesy v životním cyklu viru je terapeutický účinek těchto sloučenin zesilován. Společně podávaným antivirovým činidlem může být například činidlo, které se zaměřuje na časné procesy v životním cyklu viru, jako je průnik do buněk, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Mezi činidla působící proti HTV, která se zaměřují na tyto časné procesy v životním cyklu patří didanosin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), polysulfátované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovir, dideoxycytidin, fosfonoformiát
-66CZ 289475 B6 trisodný, eflomithin, ribavirin, acyclovir, alfa-interferon a trimenotrexat. Kromě toho lze k zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít nonukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO nebo nevirapin, jakož i inhibitory rozbalování viru (viral uncoating inhibitors), inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo řev, nebo inhibitory virové integrázy.
Kombinační terapie podle vynálezu vykazují synergický účinek v inhibici replikace HIV, jelikož každé z činidel jako složek této kombinační terapie působí v jiném místě replikace HTV. Použití takových kombinací též výhodně snižuje dávku daného běžného antiretrovirového činidla, která by byla nutná pro požadovaný terapeutický nebo profylaktický účinek, ve srovnání se situací, kdy je toto činidlo podáváno samotné (monoterapií). Tyto kombinace mohou snižovat nebo odstraňovat vedlejší účinky běžných terapií používajících jediné antiretrovirové činidlo, aniž by docházelo k vzájemnému narušování antivirové účinnosti těchto činidel. Tyto kombinace snižují možnost vzniku rezistence na terapie používající jediné činidlo, přičemž minimalizují libovolnou související toxicitu. Tyto kombinace rovněž mohou zvyšovat účinnost běžných činidel, aniž by zvyšovaly související toxicitu. Zejména bylo zjištěno, že tyto sloučeniny působí synergicky při prevenci replikace HIV v T-buňkách člověka. Mezi výhodné kombinační terapie patří podání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu pro zvýšení účinku terapie nebo profylaxe proti různým virovým mutantám nebo členům jiných kvazidruhů HTV podávat též společně s dalšími inhibitory HTV-proteázy, jako je Ro 31—8959 (Roche), L-735 524 (Měrek), XM 323 (DuPont Měrek) a A-80 987 (Abbott).
Výhodné je podávání sloučenin podle vynálezu jako jediných činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT, nebo jinými inhibitory HTV-aspartyl-proteázy. Má se za to, že podání sloučenin podle vynálezu společně s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy nebo inhibitory HTV-aspartyl-proteázy může vyvolávat podstatný synergický účinek, čímž se provádí prevence, podstatné snížení nebo úplná eliminace infektivity viru a s ní spojených symptomů.
Sloučeniny podle vynálezu lze též pro prevenci nebo potírání infekcí a chorob spojených s infekcemi HTV, jako je AIDS a ARC, podávat v kombinaci s imunomodulátory (jako je například bropirimin, protilátka anti-humánního alfa-inter/feronu, IL-2, GM-CSF, methioninenkefalin, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, tumorový nekrózní faktor (tumor neerosis factor), naltrexon a rEPO), a antibiotika (například pentamidin isethiorat).
Pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinačních terapiích s dalšími činidly, mohou být pacientovi podávány postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle vynálezu obsahovat kombinaci inhibitoru aspartyl-proteázy podle vynálezu a jiného terapeutického nebo profylaktického činidla.
Ačkoli se vynález zaměřuje na použití zde popsaných sloučenin pro prevenci a léčení infekcí HTV, lze sloučenin podle vynálezu použít rovněž jako inhibičních činidel pro jiné viry, u nichž jsou nezbytné procesy vjejich životním cyklu závislé na podobných aspartyl-proteázách. Mezi tyto viry patří, aniž by tím byl nějak omezen jejich rozsah, HTLV-1 a HTLV-II, stejně jako jiné AIDSu podobné choroby způsobené retroviry, jako jsou viry opičího selhání imunity (simian immunodeficiency viruses). Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít též pro inhibici jiných aspartyl-proteáz, a zejména jiných aspartyl-proteáz člověka, včetně renin- a aspartylproteáz, které provádějí úpravy prekurzorů endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by tím byl
-67CZ 289475 B6 jakkoli omezen jejich rozsah, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je albumin séra člověka, látky působící jako pufry, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních esterů glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protamin-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní silikagel, magneziumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natrium-karboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a vosk z ovčí vlny.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo ředidla. Termín parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intratekální, intralézní a intrakraniální injekce nebo infuzní techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olejovitá suspenze. Tuto suspenzi lze vytvořit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze vnetoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoli nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mononebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylenovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze orálně podávat v orálně přijatelných dávkovačích formách mezi které patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, kapsle, tablety a vodné suspenze a roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají, laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktóza a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li orálně podávány vodné suspenze, je účinná látka v kombinaci semulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla nebo/a chuťové přísady nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též podávat ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní účinné složky. Mezi takovéto materiály patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní aplikace farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodná, pokud žádoucí ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou pro místní aplikaci snadno přístupné. Pro místní aplikaci na kůži je vhodné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast obsahující účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, petrolej, albolen, propylenglykol, kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří,
-68CZ 289475 B6 aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též místně aplikovat na spodní části intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodných klystýrech. Vynález též zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat jako nasální aerosol nebo inhalaci. Takovéto prostředky se připraví známými způsoby pro vytváření farmaceutických prostředků, a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickým roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro rozšíření biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných v oboru známých rozpouštědel nebo dispergátorů.
Při prevenci a léčení virových infekcí, včetně infekce HTV, jsou vhodné dávky účinné sloučeniny mezi přibližně 0,01 a přibližně 100 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně mezi přibližně 0,5 a přibližně 50 mg / kg tělesné hmotnosti a den. Typicky se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají přibližně jednou až přibližně pětkrát denně, nebo alternativně jako plynulá infuze. Takové podání lze použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné látky, která může být v kombinaci s nosiči pro vytvoření jednotkové dávkovači formy se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Typický přípravek obsahuje od přibližně 5 % do přibližně 95 % účinné sloučeniny (hmotnost / hmotnost). Výhodně takové přípravky obsahují od přibližně 20 % do přibližně 80 % účinné sloučeniny.
Po zlepšení pacientova stavu může být, pokud je to nutné, podávána udržovací dávka sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle vynálezu. Následně může být dávka nebo frekvence podávání, nebo dávka i frekvence, snižována jako funkce symptomů na úroveň při které je zachováván zlepšený stav pacienta, a poté co jsou symptomy zmírněny na požadovanou úroveň, může se s léčbou přestat. U pacientů však může být nutné periodické léčení na dlouhodobém základě při
Odborníkovi je zřejmé, že mohou být nutné nižší nebo vyšší dávky než jsou uvedené výše. Specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, typu stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léků, závažnosti a průběhu infekce, pacientovy dispozice k infekci a úsudku ošetřujícího lékaře.
Sloučeniny podle vynálezu jsou též použitelné jako komerční činidla, která se účinně vážou na aspartyl-proteázy, zejména HTV-aspartyl-proteázu. Jako komerční činidla mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použity k blokové proteolýze cílového peptidu nebo z nich lze vytvořit takové deriváty, které se vážou na stabilní pryskyřice jako navázaný substrát pro použití pro afinitní chromatografií. Tato a další použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartyl-proteázy, jsou odborníkovi zřejmá.
Z důvodů úplnějšího pochopení vynálezu jsou dále popsány příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné materiály a metody
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí za použití silikagelových desek E. Měrek silica gel 60 F254 plates o síle 0,25 mm, přičemž se jako eluční činidlo použije uvedený rozpouštědlový systém. Detekce sloučenin se provádí tak, že se desky ošetří příslušným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydrinu
-69CZ 289475 B6 v ethanolu, s následným zahřátím, nebo/a tak, že se desky v případě, že je to vhodné, vystaví účinkům ultrafialového světla nebo jodových par. Provádí se též chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití desek E. Měrek 60 F254 plates („prep plates“) o síle 0,5, 1,0 nebo 2,0 mm. Po vyvolání desky se pás silikagelu obsahující požadovanou sloučeninu izoluje a eluuje příslušným rozpouštědlem. Analytická vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí za použití kolony Cig-silikagelu s obrácenými fázemi Water's Delta Pak, 5 μΜ silikagelu o rozměrech 3,9 mm x 15 cm s rychlostí průtoku 1,5 ml / min pomocí následujícího schématu:
Mobilní fáze: A = 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě,
B = 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu
Gradient: v čase 0 min: 95 % A, 5 % B, v čase 20 min: 0 % A, 100 % B, v čase 22,5 min: 0 % A, 100 % B
Preparativní vysoceúčinná kapalinová chromatografie se provádí rovněž za použití kolony Cigsilikagelu s obrácenými fázemi. Retenční časy při provádění vysoceúčinné kapalinové chromatografie se zaznamenávají v minutách. Spektrální data NMR se stanoví za použití přístroje Bruker AMX500 vybaveného reverzní sondou nebo sondou QNP, při frekvenci 500 MHz, a toto stanovení se provádí v uvedeném rozpouštědle.
Měření inhibičních konstant každé ze sloučenin proti HIV—1-proteáze se provádí za použití způsobů, který v podstatě popsali M. W. Pennington a kol., Peptides 1990, Gimet, E. a D. Andrew, Eds. E4scom, Leiden, Nizozemí (1990).
U sloučenin obecného vzorce I se v několika virologických testech zjišťuje jejich antivirová účinnost. V prvním testu se sloučeniny ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu přidají k testovací buněčné kultuře buněk CCRM-CEM, kmenu lymfomatických buněk lidských T-buněk CD4+, předtím akutně infikované HrVinb za použití běžných postupů (Viz Meek, T. D. a kol., „Inhibition of HTV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues“, Nátuře, 343, str. 90 (1990)). Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 1 μΜ nebo nižší. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 100 nM nebo nižší.
Účinek sloučenin na inhibici replikace viru se měří stanovení koncentrace antigenů HTV extracelulámího p24 za použití komerčního enzymového imunologického testu (získaného od firmy Coulter Corporation, Hialeah, FL).
V závislosti na typu buněk a na tom, jaké hodnoty mají být získány, lze pro stanovení antivirové účinnosti použít též hodnocení vytváření buněčných celků, aktivity reverzní transkriptázy (RT) nebo cytopatických účinků, jak se stanoví metodou používající příjmu barviva (viz H. Mitsuya a S. Broder, „Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effectof human T-lymphotropic virus type III / lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'dideoxynucleosides“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 83, str. 1911 -1915 (1986)). Účinek sloučenin obecného vzorce I na klinické izoláty jiných kmenů HTV-1 se stanoví pomocí získání nízkopasážovaného viru z pacientů infikovaných HTV a testováním účinku inhibitorů při prevenci infekce viru HTV v čerstvě připravených periferních krevních mononukleámích buňkách (PBMCs) člověka.
Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné inhibovat replikaci viru HIV v T-buňkách člověka a navíc je lze podávat orálně savcům, lze je evidentně klinicky využít pro léčení infekce HTV. Tyto testy předpovídají schopnost sloučenin inhibovat HTV-proteázu in vivo.
-70CZ 289475 B6
Příklad 1
A. Sloučenina XI ((syn)-OH, D' - benzylová skupina)
184 g neutrálního oxidu hlinitého Brockman Super, aktivita I, se suspenduje v diethyletheru v množství dostatečném pro vytvoření husté, míchatelné suspenze a přidá se 7,48 ml benzylaminu. Směs se míchá po dobu 5 minut, poté se přidá 7,28 g (1S,2S)-1-(Nbenzyloxykarbonyl)amino-2-fenylethyloxiranu a směs se míchá po dobu dalších 15 hodin. Ke směsi se přidá 15,28 g diterc.butylpyrokarbonátu a 4,70 ml diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3,5 hodiny, poté se přidá 600 ml methanolu, směs se nechá stát po dobu 3,5 hodiny, a poté se zfíltruje, čímž se získá žlutě zbarvená olejovitá látka, která se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití gradientu 0,5 až 1,5% methanolu v methylenchloridu. Získá se tak 3,88 g požadovaného produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky. Dalším promytím filtračního koláče methanolem a 3% hydroxidem amonným v methanolu se získá v několika částech 2,2 g 4-benzylamino-2-N-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxy-lfenylbutanu. Každá z těchto částí se zpracovává odděleně, a to tak, že se převede do roztoku v methylenchloridu a přidá se po 1,1 mol ekvivalentu diterc.butylpyrokarbonátu a diizopropylethylaminu, poté se směs zpracuje vodou, 10% vodným hydrogensíranem draselným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Smíchané produkty těchto reakcí se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití gradientu 5 až 15 % methanolu v methylenchloridu. Výsledné čisté frakce se izolují a smíchají s dříve vyčištěným produktem, čímž se získá 5,49 g bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu). ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XII ((syn)-OH, D' = benzylová skupina)
Roztok 5,49 g výsledné sloučeniny z příkladu 1A ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku za přítomnosti 380 mg 10% palladia na uhlí po dobu 16 hodin. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 4,03 g požadovaného produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5).
C. Sloučenina XIII ((syn)-OH, A = benzyloxykarbonylová skupina, D' = benzylová skupina)
K roztoku 3,02 g výsledné sloučeniny z příkladu 1B ve 150 ml methylenchloridu se přidá 4,35 g Na-benzyloxykarbonyl-N“-trityl-asparaginu, 1,16 g hydroxybenzotriazol-hydrátu a 1,64 g 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin, poté se naředí trojnásobným objemem diethyletheru a postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem horečnatým a zahuštění ve vakuu se získá žlutě zbarvená olejovitá látka, která se chromatograficky vyčistí na koloně Florisil elucí za použití gradientu 0 % až 25 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 8,00 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pěnovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,51 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu). ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina XIV ((syn)-OH, A = vodík, D' = benzylová skupina)
-71 CZ 289475 B6
Roztok 7,90 g výsledné sloučeniny z příkladu 1C ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku v přítomnosti 550 mg 10% palladia na uhlí po dobu 2,5 hodiny, a poté se přidá dalších přibližně 50 mg 10% palladia na uhlí. Směs se poté zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 6,66 g požadovaného produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,26 (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5).
E. Sloučenina XIV ((syn)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = benzylová skupina)
K suspenzi 1,51 g kyseliny chinaldové a 6,17 g výsledné sloučeniny z příkladu ID ve 150 ml acetonitrilu se přidá 1,52 ml diizopropylethylaminu a 3,58 benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (BOP). Směs se míchá po dobu 14 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Gumovitý zbytek se roztřepe mezi ether a vodu, a organická vrstva se postupně promyje roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Následujícím chromatografickým vyčištěním na silikagelu za použití gradientu 0 % až 8,5 % rozpouštědla A v methylenchloridu (přičemž rozpouštědlem A je směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) se získá 5,79 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pěnovité látky, společně s přibližně 600 mg slabě znečištěných vedlejších frakcí.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,41 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu). (‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
F. Sloučenina 1
K 58 g výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 17 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 3 ml dichlormethanu, přidá se kněmu 100 μΐ diizopropylethylaminu, a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 26 μΐ benzensulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a následující preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 40% až 100% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 8,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,8 min.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) - hodnoty δ: 2,62 (dd, IH), 2,76 (d, 2H), 2,80 (dd, IH), 3,11 (d, 2H), 3,34 (dd, IH), 4,59 (široký s, IH), 4,68 (široký s, IH), 3,97 (m, IH), 4,20 (d, IH), 4,35 (d, IH), 4,68 (dd, IH), 6,39 (d, IH), 6,74 (t, IH), 6,81 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,12 7,24 (m, 6H), 7,51 (t, 2H), 7,57 (t, IH), 7,62 (dd, IH), 7,77 (t, 2H), 7,96 (d, IH), 8,09 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,31 (d, IH), 8,53 (d, IH).
-72CZ 289475 B6
Příklad 2
Sloučenina 2
150 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se rozpustí v 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové, směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek, kterým je surová sůl kyseliny trifluoroctové, se rozpustí v 7 ml suchého methylenchloridu a pH roztoku se upraví na pH 8 IN hydroxidem sodným. Přidá se 56 mg směsi 4-fluor-3-acetamidobenzensulfonylchloridu a 3-fluor—4-acetamidobenzensulfonylchloridu v poměru přibližně 1:1, směs se intenzivně míchá po dobu 3 hodin, poté se přidá dalších 25 mg a reakce se nechá pokračovat po dobu dalších 12 hodin. Poté se reakční směs naředí 50 ml ethylenchloridu, organická vrstva se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografle na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 3 % až 5 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 13,93 min.
NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 0,5H), 8,58 (t, 0,5H), 8,20 (dd, 0,5H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 0,5H), 7,45 - 7,63 (m, 1,5H), 7,14 - 7,25 (m, 6H), 6,78 6,95 (m, H), 6,70 (d, 1H), 6,41 (s, 0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m, 0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,46 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,27 (d, 0,5H), 3,16 (d, 0,5H), 3,14 (d, 1H), 2,45-2,75 (m, 5H), 2,16, 2,20 (2s, celkem 3H).
Příklad 3
Sloučenina 3
K. 23 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 15 hodin. Směs se poté zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 2 ml dichlormethanu, přidá se k němu 6 μΐ diizopropylethylaminu, a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 23 mg 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografle s obrácenými fázemi na Cjs-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,55 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 14,5 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu
Příklad 4
Sloučenina 4
K 33 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 15 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 3 ml dichlormethanu, přidá se k němu 16 μΐ diizopropylethylaminu, a ochladí se na teplotu 0 °C.
-73CZ 289475 B6
K. tomuto roztoku se přidá 10 μΐ 3-trifluormethylbenzensulfbnylchloridu a směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,55 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,5 min.
ČHj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 5
Sloučenina 5
K 20 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 18 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 1 ml dichlormethanu, přidá se kněmu 10 μΐ diizopropylethylaminu, a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 113 mg 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolsulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 17 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 0,40 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,5 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,8 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 6
Sloučenina 6
K 33 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 16 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 2 ml dichlormethanu, přidá se kněmu 16 μΐ diizopropylethylaminu a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 11 mg 5-(izoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C^silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,5 mg sloučeniny uvedené V názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,7 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : relativní čas = 14,7 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-74CZ 289475 B6
Příklad 7
Sloučenina 7
K 35,5 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1E se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 18 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 3 ml dichlormethanu, přidá se kněmu 16 μΐ diizopropylethylaminu, a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 10 mg 3-chlorsulfonylbenzoové ky seliny a směs se míchá po dobu 16 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,7 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =13,6 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 8
Sloučenina 8
0,04 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 10A se přemění na volnou bázi pomocí roztřepání mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. K výsledné sloučenině se přidá v nadbytku 1% kyselina chlorovodíková v methanolu a zahuštěním ve vakuu se získá hydrochlorid ve formě bíle zbarvené pevné látky. Tato sloučenina se suspenduje v dichlormethanu, přidá se diizopropylethylamin v množství dostačujícím na upravení pH na hodnotu více než 10, což se zjistí navlhčením pH-papírku. K roztoku se přidá 7 molekvivalentů chlortrimethylsilanu, směs se míchá po dobu 15 hodin v atmosféře dusíku, poté se přidá 0,06 mol methansulfonylchloridu a směs se míchá po dobu další 1 hodiny. Výsledná směs se zahustí na malý objem, nanese se přímo na desku se silnou vrstvou silikagelu a eluuje se 7% methanolem v dichlormethanu. Hlavní pás zeslabující UV-záření se izoluje a dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,65 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,3 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 9 a 192
A. Sloučenina XIV ((syn, anti)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = izobutylová skupina)
K roztoku 317 mg (0,425 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B a 0?l 1 ml (0,637 mmol) diizopropylethylaminu v 7 ml dichlormethanu se přidá 139,1 mg (0,637 mmol) diterc.butyl-dikarbonátu. Po uplynutí 24 hodin se směs naředí dichlormethanem. Poté se směs promyje vodou, 5% hydrogenuhličitanem sodným, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 81,2 mg rychle se pohybujícího
-75CZ 289475 B6 hydroxylového diastereomeru, 65,8 mg pomaleji se pohybujícího hydroxylového diastereomeru a 65,8 mg smíchaných diastereomerů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60, 0,67 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučeniny 9 a 192
Roztok 35,1 mg (0,041 mmol) výsledných smíchaných diastereomerů (v přibližném poměru 1 : 1) z příkladu 9/192A v 0,8 ml dichlormethanu se přidá 0,8 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 4 hodin se směs zahustí ve vakuu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K roztoku celého výtěžku výsledné soli kyseliny trifluoroctové v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,3 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 11,8 mg (0,054 mmol) benzofuran-4-sulfonylchloridu. Po uplynutí 4 hodin se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 2,0 mg sloučeniny 9 ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,2 min.
Získá se rovněž 2,7 mg sloučeniny 192 ve formě bíle zbarvené pevné látky, o níž se stanoví pomocí nukleární magnetické rezonance a vysoceúčinné kapalinové chromatografie, že je znečištěna přibližně 25 % sloučeniny 9.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas - 14,2 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 10
A. Sloučenina XV ((syn)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = benzylová skupina, sůl s kyselinou trifluoroctovou)
K roztoku o teplotě 0 °C připravenému z 1,027 g výsledné sloučeniny z příkladu 1E v 5 ml dichlormethanu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 3 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu, čímž se získá 0,95 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
B. Sloučenina 10
K roztoku 30,2 mg výsledné sloučeniny z příkladu 10A ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,33 ml diizopropylethylaminu a 31,1 mg m-benzendisulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, a poté se přidají 2 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného. Dvoufázová směs se míchá po dobu dalších 16 hodin, zahustí se ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a
-76CZ 289475 B6 roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 4,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,5 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,4 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 11
Sloučenina 11
K roztoku 57,9 mg výsledné sloučeniny z příkladu 10A v 5 ml dichlormethanu se přidá 30 μΐ diizopropylethylaminu a 9,3 μΐ dimethylsulfamoyl-chloridu. Směs se míchá po dobu 12 hodin, poté se přidá dalších 30 μΐ diizopropylethylaminu a 9,3 μΐ dimethylsulfamoyl-chloridu a reakce se nechá pokračovat po dobu dalších 12 hodin. Směs se poté naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, vodná vrstva se promyje dichlormethanem a smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrace a zahuštění poskytne zbytek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 2,5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá mírně znečištěný produkt, který se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové.
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,0 min.
NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 9,15 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,16 - 7,38 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,85 (široký s, 1H), 5,62 (široký s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,59 - 2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 6H).
Příklad 12
A. Sloučenina XIV ((syn)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = benzylová skupina, sůl s kyselinou trifluoroctovou)
K roztoku 1,027 g (1,164 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 1E v 5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C až 5 °C přidá 5 ml trifluormethansulfonové kyseliny. Po míchání po dobu 3 hodin se reakční směs zahustí ve vakuu, čímž se získá 0,95 g světle žlutého gumovitého produktu s obsahem jednoho ekvivalentu trifenylmethanolu, kterýžto produkt se použije bez dalšího čištění.
B. Sloučenina 12
K roztoku 30,2 mg (0,038 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 12A ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,33 ml (0,189 mmol) diizopropylethylaminu a 13 mg (0,249 mmol) 2-(pyridy-2yl)thiofen-5-sulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie s obrácenými fázemi za použití eluce gradientem 5 % až 100 % vody v acetonitrilu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-77CZ 289475 B6
Příklad 13
Sloučenina 13
K roztoku 30 mg (0,038 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 12A ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,33 ml (0,189 mmol) diizopropylethylaminu a 0,113 mmol 2-(3-fenylsulfonyl)thiofensulfonylchloridu. Po míchání po dobu 2 hodin se reakční směs převede přidáním 2 ml 30% roztoku hydroxidu amonného na dvoufázovou směs. Po míchání po dobu dalších 16 hodin se výsledná směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a znovu zahustí ve vakuu. Vyčištěním pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě se získá požadovaná sloučenina.
Příklad 14
Sloučenina 14
Ke 170 mg výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme 5 ml suchého dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidají 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 mg 4-fluorbenzensulfonylchloridu, a směs se míchá po dobu 3 hodin. Výsledná směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Po zahuštění směsi ve vakuu se část zbytku vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Ctg-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 3,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,78 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 15
Sloučenina 15
Směs 4-fluor-3-acetamidobenzensulfonylchloridu a 3-fluor-4-acetamidobenzensulfonylchloridu v poměru přibližně 1 : 1, získaná od firmy Maybridge Chemicals, se rozštěpí na její jednotlivé polohové izomery pomocí chromatografie na silikagelu za použití 10% izopropylalkoholu v hexanu jako elučního činidla. Roztok 30 mg 4-acetamido-3-fluorbenzensulfonylchloridu a 80 ml výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, v 10 ml dichlormethanu se podrobí reakci stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění části produktu preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na Cjgsilikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 1,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,25 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,91 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-78CZ 289475 B6
Příklad 16
Sloučenina 16 mg výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, se podrobí reakci se 45 mg 3acetamido-4-fluorbenzensulfonylchloridu stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění části produktu preparativní vysoceůčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na C18-silikagelu, za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % ácetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 1,4 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =12,91 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 17
A. (2S)—2-((1S, 2R syn, anti)-3-(2-methylpropyl)amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-Nl((chinolin-2-karbonyl)amino)-N4-trityl-sukcinamid
Roztok 683,1 mg (0,96 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 191D a 1,9 ml (19,2 mmol) izobutylaminu v 10 ml ácetonitrilu se v uzavřené zkumavce zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 90-100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 783,8 mg směsi diastereomemích produktů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XIII ((syn, anti)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = izobutylová skupina)
K roztoku 583,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 17A a 0,2 ml diizopropylethylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá 256 mg diterc.butyl-dikarbonátu. Po 24 hodinách se směs naředí dichlormethanem. Poté se směs promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí nízkotlakou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 154,6 mg rychle se pohybujícího diastereomeru A, později určeného jako diastereomeru, který má na hydroxylovém centru konfiguraci anti, 98,8 mg pomaleji se pohybujícího diastereomeru B, který má na hydroxylovém centru konfiguraci syn, a 204,6 mg směsi diastereomerů A a B.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60, 0,67 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
C. Sloučenina 17
K roztoku 64,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, v 1,5 ml dichlormethanu se přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se směs zahustí ve vakuu, čímž se získá trifluoracetát aminu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
-79CZ 289475 B6
K roztoku 17,8 mg výsledného trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného, a 10,7 mg 4-acetamidobenzensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 14,4 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,54 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,35 min.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 19
A. Natrium-3-acetamidobenzensulfonát
K roztoku 118,6 mg (0,55 mmol) 3-acetamidobenzensulfonové kyseliny v 0,5 ml vody se při teplotě 0 °C přidá 0,55 ml (0,55 mmol) l,0N hydroxidu sodného. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 hodin se směs zahustí do sucha a zbytek se použije bez dalšího čištění.
B. 3-acetamidobenzensulfonylchlorid
Surová směs z příkladu 19A se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,29 g (1,38 mmol) chloridu fosforečného. Směs pevných látek se míchá po dobu 3 hodin a poté se přidá 5 ml dichlormethanu. Po 24 hodinách se suspenze zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 81,4 mg pevného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
C. Sloučenina 19
K roztoku 82,7 mg (0,098 mmol) diastereomeru B, získaného v příkladu 17B ve 2 ml dichlormethanu, se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se směs zahustí ve vakuu, čímž se získá trifluoracetát aminu, který se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K roztoku celého výtěžku této soli ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného, a roztoku 81,4 mg (0,046 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 19B. Po 3 hodinách se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 24,7 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,42 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,8 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-80CZ 289475 B6
Příklad 20
Sloučenina 20
K roztoku 209,0 mg (0,24 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, v 5 ml dichlormethanu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se směs zahustí ve vakuu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K roztoku tohoto zbytku ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 70,2 mg (0,32 mmol) benzofuran-4-sulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se extrahuje jednou dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografíe, čímž se získá 108,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 14,95 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 21
Sloučenina 21
228 mg (0,27 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, se rozpustí v 10 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1, reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodiny, a poté se zahustí do sucha, čímž se získá trifluoracetát ve formě žlutě zbarvené pevné látky, který se použije bez dalšího čištění v následující reakci. K roztoku 34,7 mg (0,05 mmol) tohoto zbytku ve 3 ml dichlormethanu se přidá 41 μΐ (0,24 mmol) Heunigovy báze a 11 μΐ (0,09 mmol) dimethylsulfamoylchloridu, a reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrace a zahuštění poskytne zbytek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 8% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografíe.
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,8 min.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 22
A. Methylester N“-izokyan-L-valinu
K 2,08 g (12,40 mmol) soli methylesteru valinu s kyselinou chlorovodíkovou ve 20 ml toluenu se přidá 32 ml (62,00 mmol) 20% roztoku fosgenu v toluenu, a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a
-81 CZ 289475 B6 zahustí ve vakuu, čímž se získá světle žlutá kapalina, která se použije v dalších reakcích bez čištění.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,88 (eluční činidlo: 50% hexan v ethylacetátu). (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Methylester N“-(2-pyridylmethyl)oxykarbonyl-L-valinu
Směs 941 μΐ (9,75 mmol) 2-pyridylmethanolu a 1,28 g (8,12 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 22A se míchá v 7 ml dichlormethanu po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se podrobí chromatografií za použití 50% hexanu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 2,03 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé olejovité látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,26 (eluční činidlo: 50% hexan v ethylacetátu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. N“-(2-pyridylmethyl)oxykarbonyl-L-valin
Roztok 634 mg (2,38 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 22B v 6 ml směsi IN kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 s obsahem 0,5 ml 12N kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, ale pomocí chromatografíe na tenké vrstvě se po této době ještě zjistí přítomnost velkého množství výchozího materiálu. Přidá se proto další 1 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu dalších 48 hodin. Poté se reakční směs zahustí do sucha a naředí dichlormethanem, čímž se získá požadovaná karboxylová kyselina ve formě nerozpustné pryskyřice, která se promyje dalším množstvím dichlormethanu, a získá se tak sloučenina 22C obsahující malé množství sloučeniny 22B. Tento materiál se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu). ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina XXX (A = (2-pyridylmethyl)oxykarbonylová skupina, R3 = izopropylová skupina, R3 = vodík, D' = izobutylová skupina, A' = terc.butoxykarbonylová skupina)
K 277 mg (0,82 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 21B v 5 ml dichlormethanu se přidá 210 mg (1,10 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, 402 mg (1,10 mmol) kyseliny 22C, a 148 mg (1,10 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu. Reakce se nechá probíhat po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, poté se reakční směs naředí dichlormethanem, promyje postupně nasyceným roztokem chloridu amonného a hydrogenuhličitanu sodného, a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrace a zahuštění poskytne zbytek, který se podrobí chromatografíi na sloupci silikagelu za použití 17% tetrahydrofuranu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 396 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,26 (eluční činidlo: 17% tetrahydrofuran v dichlormethanu).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. Sloučenina 22
396 mg (0,69 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 22D se rozpustí v 11 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové, reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se zahustí do sucha. K roztoku 231 mg (0,33 mmol) tohoto zbytku v 5 ml dichlormethanu se přidá nadbytek pevného hydrogenuhličitanu sodného (přibližně 1 g) a 20 μΐ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 116 mg (0,50 mmol) N-acetylsulfanilylchloridu a po
-82CZ 289475 B6 dobu 12 hodin při teplotě místnosti se nechá probíhat reakce. Poté se reakční směs naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrace a zahuštění poskytne zbytek, který se podrobí chromatografíi na sloupci silikagelu za použití 8% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinná kapalinová chromatografie (získá se 76,1 mg produktu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =12,1 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu).
NMR (deuterochloroform): 8,76 (d, 1H), 8,40 (široký s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,16 (široký d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,68-3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
Příklad 23
Sloučenina 23
Připraví se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 22, s tím rozdílem, že se pro reakci s produktem z příkladu 22A použije 4-pyridylmethanol.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,0 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu). (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 24
Sloučenina 24
Na roztok 215 mg (0,31 mmol) výsledné sloučeniny po odstranění chránící skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové ze sloučeniny z příkladu 22D (jak je popsáno v příkladu 22E) v dichlormethanu se při teplotě místnosti nechá působit po dobu 12 hodin 214 μΐ (1,23 mmol) diizopropylethylaminu a 40 μΐ (0,37 mmol) dimethylsulfamoylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se zahustí a podrobí chromatografíi na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie (obdrží se 9,5 mg produktu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,4 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,88 (eluční činidlo: 11% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-83CZ 289475 B6
Příklad 25
Sloučenina 25
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 22, s tím rozdílem, že se pro reakci se sloučeninou vyrobenou v příkladu 22A použije 3-pyridylmethanol a v reakci odpovídající 22E se reakci s benzofurazan-4-sulfonylchloridem podrobí materiál, z něhož byly odstraněny chránící skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 9,4 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 11% methanol v dichlormethanu). ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 26
Sloučenina 26
K roztoku 27 mg (0,14 mmol) výsledné sloučeniny po odstranění chránící skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové ze sloučeniny z příkladu 22D (jak je popsáno v příkladu 22E) v dichlormethanu se přidá v nadbytku pevný hydrogenuhličitan sodný (přibližně 1 g) a 7 μΐ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se oddekantuje od pevných látek, zahustí, a zbytek se poté přímo vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 3,0 mg bíle zbarvené pevné látky .
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,7 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 27
Sloučenina 27
K roztoku 33 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 20 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 9,3 mg allylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 24 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,53 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,53 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-84CZ 289475 B6
Příklad 28
Sloučenina 28
K roztoku 47,5 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 28,7 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 15,2 mg izobutylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,58 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 29
Sloučenina 29
K roztoku 35,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 21,5 mgΝ,Ν-diizopropylethylaminu a 0,083 ml l,0M roztoku izopropylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5: 10:85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 33,2 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas - 14,81 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 30
A. (2-pyrrolidinonylhydroxyethyl-N-hydroxysukcinimidyl)karbonát
K roztoku 572 mg l-(2-hydroxyethyl)-2-pynOlidinonu a 1,70 g N,N'-disukcinimidylkarbonátu v acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 1717 mg Ν,Νdiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 200 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: 10% izopropanol v dichlormethanu).
-85CZ 289475 B6 (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 30
K roztoku 32 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A a 39 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku roztok 68 mg výsledné sloučeniny z příkladu 30A v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 10 : 85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 45 mg materiálu. Přibližně 20 mg tohoto materiálu se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 13,5 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,79 min.
(^j-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 31
Sloučenina 31
K roztoku 39,7 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 24 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 14,5 mg fenylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10:85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 39,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,53 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,22 min.
^Hy-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 32
Sloučenina 32
K roztoku 391 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 271 mg 4-fluorbenzensulfonylchloridu a 117 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru
-86CZ 289475 B6 v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 420 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =17,41 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 33
Sloučenina 33
K roztoku 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 18,1 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 9,3 mg benzylizokyanátu. Směs se míchá po dobu 14 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 10 : 85 jako elučního činidla, čímž se získá 30,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,36 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 34
Sloučenina 34
K roztoku 55 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 33,3 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 17,8 mg 2-methoxyethylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 10: 85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 48,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,43 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 35
A. Sloučenina XXI (D' = izobutylová skupina, A' = 4-fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
-87CZ 289475 B6
Na roztok 398 mg výsledné sloučeniny z příkladu 32 v ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá působit plynný chlorovodík. Chlorovodík se nechá směsí procházet po dobu 20 minut a v průběhu této doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směsí probublává dusík po dobu 15 minut a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 347 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,82 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 35
K roztoku 118 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 133 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 111 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 98,8 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,18 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 36
Sloučenina 36
K roztoku 48 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 29,0 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu a 15,1 mg 3-buthenylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi, která se skládá ze (směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10:85) a diethyletheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 43,8 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,83 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Rf = 0,24 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,76 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-88I
Příklad 37
Sloučenina 37
K roztoku 99 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5 ID ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se přidá postupně při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 83,2 mg 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu a 29 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 107 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,27 min. ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 38
Sloučenina 38
K roztoku 32 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 14 mg benzylchlorformiátu a 21 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití 10% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 33 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,62 (eluční činidlo: 10% diethylether v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,27 min. ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 39
A. Sloučenina XXI (D' = izobutylová skupina, A = terc.butoxykarbonylová skupina, A' = vodík)
K roztoku 4,1 g epoxidu XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) ve 30 ml ethanolu se přidá 22,4 ml izobutylaminu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 0,91 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (široký s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,75 (široký s, 1H), 3,80 (široký s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 4H).
-89CZ 289475 B6
B. Sloučenina 39
K roztoku 514,1 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 10 ml dichlormethanu se přidá 5 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 428,4 mg N-acetylsulfanilylchloridu. Po 14 hodinách se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké sloupcové chromatografie na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 714,4 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,63 (eluční činidlo: 60% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,3 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 40
A. Sloučenina XXII (D' = izobutylová skupina, A = vodík, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 691,4 mg (1,296 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39B ve 20 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C po dobu 10 minut nechá procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po dalších 15 minutách se na reakční směs nechá působit dusík, a poté se směs zahustí ve vakuu, čímž se získá 610 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
B. Sloučenina 40
K roztoku 41,5 mg výsledné surové sloučeniny z příkladu 40A v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 18,1 mg L-dihydrooctové kyseliny, 0,031 ml (0,176 mmol) diizopropylethylaminu, 15,5 mg (0,115 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 22 mg (0,115 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Po uplynutí 1 hodiny se k suspenzi přidá 1 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 2 : 17 (objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 34,2 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: směs 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:2:17 (objem / objem / objem)).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 11,3 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 41
Sloučenina 41
K roztoku 42,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 17,2 mg N-terc.butylglyoxylové kyseliny, 0,032 ml diizopropylethylaminu, 16 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 22,6 mg l-(3-dimethylamino
-90CZ 289475 B6 propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, dále se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 40% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 14,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,2 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 42
Sloučenina 42
K roztoku 43,5 mg výsledné surové sloučeniny z příkladu 40A v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 13,0 mg sukcinamové kyseliny, 0,024 ml diizopropylethylaminu, 15,0 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 21,3 mg l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:2:11 (objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 35,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: směs 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:2:11 (objem / objem / objem).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 11,6 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 43
Sloučenina 43
K. roztoku 42,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 14,1 mg L-pyroglutamové kyseliny, 0,024 ml diizopropylethylaminu, 14,8 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 20,9 mg l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, dále se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:2:11 (objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 29,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: směs 30% hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:2:11 (objem / objem / objem)).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 11,7 min.
-91 CZ 289475 B6 ('H)-HMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 44
A. 3-pyridylmethyl-N-hydroxysukcinimidyl-karbonát
K roztoku 181,0 mg 3-pyridinmethanolu v 5 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,72 ml diizopropylethylaminu a 354,1 mg N,N'-disukcinimidylkarbonátu. Po uplynutí 4 hodin se výsledná směs zahustí ve vakuu, čímž se získá žlutě zbarvená pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
B. Sloučenina 44
K roztoku 58,1 mg výsledné surové sloučeniny z příkladu 40A ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,075 ml diizopropylethylaminu a 46,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 44A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme diethyletherem a extrahuje třikrát vždy 25 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. pH smíchaných vodných extraktů se upraví pevným hydrogenuhličitanem sodným na pH 8 a směs se extrahuje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi 30% hydroxidu amonného, metanolu, dichlormethanu a diethyletheru v poměru 1: 2:17:20 (objem / objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 10,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: směs 30% hydroxidu amonného, methanolu, dichlormethanu a diethyletheru v poměru 1:2:17:20 (objem / objem/objem / objem)).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 11,8 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 45
Sloučenina 45
K roztoku 28,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 9,2 mg hydrogenuhličitanu sodného, a 0,013 ml benzensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 10% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 19,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,84 (eluční činidlo: 25% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,2 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-92CZ 289475 B6
Příklad 46
Sloučenina 46
K roztoku 47,0 mg (0,140 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 17,6 mg pevného hydrogenuhličitanu sodného a 41,4 mg 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 25% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 34,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: 25% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,4 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 47
Sloučenina 47
K roztoku 50,7 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 15,2 mg pevného hydrogenuhličitanu sodného a 35,2 mg 2-fluorbenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 10% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 40,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: 25% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,2 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 48
A. -sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuryl-karbonát
K roztoku 12,5 ml 1,93M roztoku fosgenu v toluenu se při teplotě 0 - 5 °C přidá 1,3 g (S)—(+)3-hydroxytetrahydrofuranu. Po míchání po dobu 2 hodin se reakční směsí nechá procházet dusík, a poté se zahustí do sucha ve vakuu, čímž se získá 1,486 g surového chlorformiátu. Tento materiál se vyjme 10 ml acetonitrilu a při teplotě místnosti v atmosféře dusíku se postupně přidá 1,17 g N-hydroxysukcinimidu a 1,41 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin, poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá 3,44 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
B. Sloučenina 48
K roztoku 87,2 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,113 ml diizopropylethylaminu a 68 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48 A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným
-93CZ 289475 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi 30% hydroxidu amonného, methanolu, diethyletheru a dichlormethanu v poměru 3 : 6 : 20 : 65 (objem / objem / objem / objem) jako elučního činidla a následnou krystalizací ze směsi dichlormethanu, diethyletheru a hexanu, čímž se získá 58 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo: 75% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,1 min.
( Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 49
Sloučenina 49
Podle postupu popsaného v příkladu 83 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 39A v dichlormethanu podrobí reakci s 2,4-difluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá produkt uvedený v názvu.
Příklad 50
Sloučenina 50
Roztok 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 58 a 9 μΐ dimethylsulfamoylchloridu v 10 ml dichlormethanu se podrobí reakci stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 6,5 mg sloučeniny uvedené v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,96 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 51
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina,
A' = benzyloxykarbonylová skupina)
K roztoku 2,5 g (7,43 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,1 ml (14,9 mmol) triethylaminu a následně 1,2 ml (8,1 mmol) benzyl-chlorformiátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 1 1 dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku, a poté se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití gradientového rozpouštědlového systému tvořeného nejprve dichlormethanem a poté směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97. Získá se 2,97 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé olejovité látky.
-94CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,14 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXI (A = vodík, D' = izobutylová skupina, A' = benzyloxykarbonylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 1,5 g (3,187 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 51A ve 25 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní a po uplynutí dalších 15 minut se reakční směsí nechá probublávat dusík, a poté se směs zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,29 g produktu uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, který se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
C. Sloučenina XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, A' = benzyloxykarbonylová skupina)
K roztoku 1,077 g (2,647 mmol) výsledné surové sloučeniny z příkladu 51B v 10 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 1,61 ml (9,263 mmol) diizopropylethylaminu a 910 mg (3,97 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se přidá dalších 223 mg (0,973 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie n sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 10 % až 25% ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 1,025 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 10% ethylacetát v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, A' = vodík)
K suspenzi 87 mg 10% palladia na uhlí (10 % hmot.) v 5 ml ethylalkoholu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 872 mg (1,799 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 51C v 10 ml ethylalkoholu, a hydrogenuje se po dobu 16 hodin za mírně zvýšeného tlaku vodíku. Směs se zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 553,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé sklovité látky, která se použije přímo pro další reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
E. Sloučenina 51
K roztoku 72,7 mg (0,207 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 22,6 mg (0,27 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 64,6 mg (0,249 mmol) 2-(pyrid-2-yl)thiofen-5-sulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 15 až 30% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 53 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
-95CZ 289475 B6
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 25% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 15,3 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 52
A. N-hydroxysukcinimidyl-(RS)-3-hydroxytetrahydrofiiryl-karbonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 48A, s tím, že se jako výchozí materiál použije 1,0 g (RS)-3-hydroxytetrahydrofuranu a získá se 2,33 g bíle zbarvené pevné látky.
B. Sloučenina 52
K roztoku 105 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 112 mg výsledné sloučeniny z příkladu 52A a 126 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 101,4 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 15,05 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 53
Sloučenina 53
K roztoku 72,3 mg (0,19 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 19,2 mg (0,228 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 61,1 mg (0,228 mmol) 4-acetamido-3-chlorbenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 20 % až 45 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 49,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas - 13,9 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 54
Sloučenina 54
Roztok 260 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A a 45 mg 3-acetamido-4-fluorbenzensulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se podrobí reakci stejným způsobem jako je popsáno
-96CZ 289475 B6 v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografle s obrácenými fázemi na Cjg-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 1,4 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas - 15,63 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 55
Sloučenina 55
K 35,0 mg výsledné sloučeniny z příkladu 54 se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme 10 ml suchého dichlormethanu, přidá se 34 μΐ (0,23 mmol) diizopropylethylaminu a 20 mg 1-benzyl3-terc.butyl-lH-pyrazol-5-karbonylchloridu. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny, poté se naředí dichlormethanem, a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se část směsi vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografle s obrácenými fázemi na Ciy-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,8 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 18,25 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 56
A. S-(-)-l-fenylethyl-N-hydroxysukcinimidyl-karbonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 9,5 μΐ S-(-)-l-fenylethanolu a 30 mg N,Ndisukcinimidyl-karbonátu jak je popsáno v příkladu 44A. Výsledný materiál se použije bez dalšího čištění.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 56
Ke 45,0 mg výsledné sloučeniny z příkladu 58 se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 15 ml suchého dichlormethanu, přidá se výše uvedený směsný anhydrid a 65 μΐ triethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, poté se naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zflltruje a zahustí ve vakuu. Část směsi se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografle s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 1,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,5 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
-97CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 17,44 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 57
Sloučenina 57
Ke 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 58 se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 25 ml suchého dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. K roztoku 14 mg výsledného volného aminu v 10 ml dichlormethanu se přidá 6 μΐ fenoxyacetylchloridu a 12 μΐ triethylaminu. Směs se míchá v inertní atmosféře po dobu 1 hodiny, poté se naředí dichlormethanem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Část směsi se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na C]gsilikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 16,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf= 0,25 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,6 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 58
Sloučenina 58
Roztok 500 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A a 370 mg benzofurazan-4-sulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se podrobí reakci stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 14. Po zpracování se sloučenina uvedená v názvu získá krystalizaci z horkého ethanolu. Dalším vyčištěním tohoto materiálu pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na C^silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,-1 % kyseliny trifluoroctové se získá 2,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 17,00 min.
(’Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 59
A. R-(+)-l-fenylethyl-N-hydroxysukcinimidyl-karbonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z R-(+j-l-fenylethanolu jak je popsáno v příkladu 56A, čímž se získá bíle zbarvená pevná látka. Výsledný materiál se použije přímo pro další reakci. ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 59 mg výsledné sloučeniny z příkladu 58 a 0,21 pmol výsledné sloučeniny z příkladu 59A se podrobí reakci způsobem popsaným v příkladu 56B. Po zpracování a vyčištění pomocí
-98CZ 289475 B6 preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cis—silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100% ácetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové se získá 1,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,34 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 60
Sloučenina 60
K roztoku 70 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5ID v 10 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 mg hydrogenuhličitanu sodného a 53 mg benzofurazan-4-sulfonylchloridu. Směs se intenzivně míchá po dobu 4 hodin, poté se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 80 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,80 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,96 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 61
Sloučenina 61
K roztoku 35,5 mg (0,076 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 16 v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 27,6 μΐ (0,159 mmol) diizopropylethylaminu a 12 μΐ (0,083 mmol) benzylchlorformiátu. Po uplynutí jedné hodiny se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 50% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 38,7 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,63 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,45 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 62
A. benzofuran—4-sulfonová kyselina
K roztoku 252,0 mg (1,05 mmol) sodné soli o-nitroanilin-m-sulfonové kyseliny v 1 ml vody se přidá 0,52 ml 2,ON kyseliny chlorovodíkové. Po uplynutí 0,5 hodiny se přidá 0,68 ml (1,05 mmol) 40% tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě. Po uplynutí 2 hodin se směs zahustí ve vakuu. K roztoku zbytku v 7 ml kyseliny octové se přidá 488,5 mg (1,10 mmol) tetraacetátu
-99CZ 289475 B6 olova. Po uplynutí 24 hodin se sraženina odfiltruje a promyje malým množstvím kyseliny octové. Pevná látka se dále vysuší ve vakuu, čímž se získá 267,9 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,09 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
B. Benzofurazan-4-sulfonylchlorid
K roztoku 137,0 mg (0,522 mmol) trifenylfosfmu v 0,5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 47 μΐ (0,594 mmol) kyseliny sírové. Lázeň tvořená směsí ledu a vody se odstraní a pomalu se přidá surová výsledná sloučenina z příkladu 62A v 0,5 ml dichlormethanu. Po uplynutí 3 hodin se ke směsi přidá 30 ml 50% etheru v hexanu. Supematant se oddekantuje do suché baňky a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí přefiltrováním přes silikagel za použití 25% ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 23 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,6 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 62
K roztoku 55,7 mg (0,166 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sloučenina z příkladu 62B. Po uplynutí 3 hodin se směs naředí dichlormethanem. Vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe, čímž se získá 5,3 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,5 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 63
A. Roztokem 3,0 mg (0,0058 mmol) výsledné sloučeniny uvedené v názvu z příkladu 62 ve 2 ml ethylacetátu se nechá po dobu 3 minut procházet mírný proud plynného chlorovodíku. Směs se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový amin-hydrochlorid.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
B. Sloučenina 63
K roztoku surové výsledné sloučeniny z příkladu 63A v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 2,1 μΐ (0,0121 mmol) diizopropylethylaminu a 0,9 μΐ (0,0064 mmol) benzyl-chlorformiátu. Po uplynutí 1 hodiny se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 90% dichlormethanu v methanolu jako elučního činidla, čímž se získá 2,6 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =17,1 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-100CZ 289475 B6
Příklad 64
A. 5-((dimethylamino)thioxomethoxy)benzofurazan
K roztoku 500 mg (3,67 mmol) 5-hydroxybenzofurazanu v 10 ml dimethylformamidu se přidá po malých částech 140 mg (4,59 mmol) natriumhydridu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do doby, kdy se již nevyvíjí plyn. Baňka se poté vloží do studené vody a přidá se 540 mg (4,41 mmol) dimethylthiokarbamoylchloridu od firmy Aldrich. Po uplynutí 5 minut se io vodní lázeň odstraní a směs se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vylije třikrát do 20 ml 0,5N hydroxidu sodného a třikrát do vody. Pevná látka se vysuší ve vakuu, čímž se získá 580 mg produktu, který se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. 5-((dimethylaminokarbonyl)thio)benzofurazan
5 1 0 mg (2,28 mmol) surového produktu z příkladu 64A se zahřívá v uzavřené zkumavce na teplotu 190 °C. Po uplynutí pěti hodin se obsah zkumavky ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát. Roztok se zfiltruje přes vrstvu silikagelu a zahustí ve vakuu, čímž se získá 360 mg produktu, který se opět použije v následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
C. 5-merkaptobenzofurazan
K roztoku 357,4 mg (1,60 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 64B ve 2 ml methanolu se přidá 30 7 ml 6N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Poté se směs vylije do 100 ml ledu a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenze se zfiltruje a promyje třikrát vodou. Zbytek se usuší ve vakuu, čímž se získá 145,6 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,70 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Benzofiirazan-5-sulfonylchlorid
Roztokem 39,9 mg (0,26 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 64C ve směsi 1 ml ethylacetátu a 40 0,5 ml vody se po dobu 3 minut nechá probublávat plynný chlor. Směs se poté opakovaně promývá roztokem chloridu sodného až do té doby, kdy se již nevytváří sraženina. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 30 mg produktu. Výtěžek činí 52 %.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
E. Sloučenina 64
Roztok celých výtěžků výsledných sloučenin z příkladů 52D a 39A ve směsi 1 ml dichlor50 methanu a 0,3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s přídavkem malého množství pevného hydrogenuhličitanu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se naředí 30 ml dichlormethanu a obě vrstvy se od sebe oddělí. Vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké
-101CZ 289475 B6 vrstvě za použití 90% dichlormethanu v etheru jako elučního činidla, čímž se získá 30 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 10% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,6 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,65 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 6H).
Příklad 65
Sloučenina 65
Roztokem 13,1 mg (0,025 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 64E v 1,5 ml ethylacetátu se nechá při teplotě 0 °C po dobu 3 minut procházet mírný proud plynného chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá pevný zbytek, který se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K roztoku celého výtěžku tohoto hydrochloridu v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 9,2 μΐ (0,053 mmol) diizopropylethylaminu a 4,0 μΐ (0,028 mmol) benzyl-chlorformiátu. Po uplynutí 3 hodin se směs zahustí a vyčistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití 90% dichlormethanu v etheru jako elučního činidla, čímž se získá 11,7 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,65 (eluční činidlo: 10% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,6 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 10H), 5,00 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,60 (široký s, 1H), 3,25 (m, 12H), 3,05 (d, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H).
Příklad 66
Sloučenina 66
Roztok 100 mg (0,46 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 64D a 101 mg (0,286 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A ve směsi 2 ml dichlormethanu a 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s přídavkem malého množství pevného hydrogenuhličitanu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se naředí 50 ml dichlormethanu a obě vrstvy se od sebe oddělí. Vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 82 mg sloučeniny uvedené v názvu jako mírně znečištěné světle žluté pevné látky. Tento materiál se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie za použití rozpouštědlového systému s lineárním gradientem 35 % až 80 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 80 minut. Po odstranění rozpouštědel se získá 50 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 10% diethylether v dichlormethanu).
-102CZ 289475 B6
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,6 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,50 (široký s, 1H), 0,90 (dd, 6H).
Příklad 67
Sloučenina 67
Podle postupu popsaného v příkladu 40B se k roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu přidá bis((karboxamido)amino)octová kyselina, diizopropylethylamin, 1hydroxybenzotriazol a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid v molárním poměru 1:1: 1:1. Směs se míchá za nepřístupu vlhkosti při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté se naředí dalším dichlormethanem a promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 68
Sloučenina 68
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 26, s tím rozdílem, že aminem použitým pro reakci je 146 mg (0,43 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A a acylačním činidlem je 27 mg (0,14 mmol) 4-fluorfenylsulfonylchloridu. Po chromatografickém vyčištění na sloupci silikagelu za použití 8% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 92,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,9 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,54 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 69
A. 72,1 mg (0,167 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 68 se rozpustí ve 3,3 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové, reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se zahustí do sucha.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (eluční činidlo: 8% methanol v dichlormethanu).
B. Sloučenina 69
K roztoku 41,7 mg (0,09 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 69A ve 2 ml dichlormethanu se přidá 47 μΐ (0,27 mmol) diizopropylethylaminu a 33 mg (0,15 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A, a po dobu 14 hodin při teplotě místnosti se nechá probíhat reakce. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 8% tetrahydrofuranu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, která poskytne 7,8 mg bíle zbarvené pevné látky.
-103CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,5 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (eluční činidlo: 8% tetrahydrofuran v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 70
Sloučenina 70
Roztok 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 54 a 17,6 mg 3-acetamido-4-fluorbenzensulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se podrobí reakci stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cjg-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 2,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,5 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =13,74 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 71
Sloučenina 71
Z 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 58 se odstraní chránící skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové a výsledná sloučenina se podrobí reakci s 9 μΐ dimethylsulfamoylchloridu v 10 ml dichlormethanu způsobem popsaným v příkladu 14. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 6,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,96 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 72
Sloučenina 72
K roztoku 31 mg (0,07 mmol) výsledné sloučeniny vzniklé odstraněním chránících skupin pomocí kyseliny trifluoroctové v příkladu 69A ve 2 ml dichlormethanu se přidá 47 μΐ (0,27 mmol) diizopropylethylaminu a 22 μΐ (0,20 mmol) dimethylsulfamoylchloridu, a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti se nechá probíhat reakce. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se podrobí chromatografií na desce se silnou vrstvou (1,0 mm) silikagelu za použití 5% tetrahydrofuranu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se dále vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, která poskytne 7,8 mg bíle zbarvené pevné látky.
-104CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,8 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: 5% tetrahydrofúran v dichlormethanu).
Příklad 73
Sloučenina 73
Ke 43 mg výsledné sloučeniny z příkladu 54 se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme 5 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 mg 2,5-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 12 hodin, přičemž se pomalu ohřívá na teplotu místnosti. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a následně preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cjg-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 5,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =15,15 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 74
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopropylmethylová skupina, A' = vodík)
K roztoku 0,8 g (2,67 mmol) sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) ve 30 ml ethanolu se přidá roztok 0,18 g (3,2 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. V jiné baňce se k roztoku 1,44 g (13,3 mmol) cyklopropylmethylamin-hydrochloridu ve 20 ml ethanolu přidá 0,75 g (13,3 mmol) hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztoky se smíchají a zahřívají po dobu 3 hodin na teplotu 85 °C. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se suspenduje v diethyletheru a zfíltruje. Etherická vrstva se zahustí, čímž se získá 0,32 g bíle zbarvené pevné látky.
(’H}-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 74
K roztoku 0,1 g (0,30 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 74A ve 20 ml dichlormethanu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, a následně se přidá 30 mg (0,36 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,07 g (0,36 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Organické látky se extrahují 250 ml dichlormethanu, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového elučního systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 99,5 a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99. Získá se 35 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,8 min.
-105CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,32 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 75
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izopropylová skupina,
A' = vodík)
K roztoku 1,67 mmol sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v 10 ml ethanolu se přidá 10 ml izopropylaminu. Roztok se zahřívá po dobu 72 hodin na teplotu 85 °C. Poté se roztok zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 75
K roztoku 0,2 g (0,65 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 75 A v 10 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se přidá 0,11 g (1,31 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,25 g (1,28 mmol) p-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového elučního systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99. Získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,48 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 76
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' - morfolinylová skupina, A' = vodík)
K roztoku sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v ethanolu se přidají 3 molámí ekvivalenty N-aminomorfolinu. Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, ochladí se, a poté se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie s obrácenými fázemi za použití eluce lineárním gradientem 5 % až 100 % acetonitrilu ve vodě, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
B. Sloučenina 76
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 76A v dichlormethanu podrobí reakci s 4-fluorbenzensulfonylchIoridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-106CZ 289475 B6
Příklad 77
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = 4-(N,N-dimethylamino)benzylová skupina, A' = vodík)
K roztoku sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v ethanolu se přidají 3 molámí ekvivalenty 4-aminomethyl-(N,N-dimethyl)anilinu. Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, ochladí se, a poté se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
B. Sloučenina 77
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 77A v dichlormethanu podrobí reakci s 4-fluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 78
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylová skupina, A' = vodík)
K roztoku sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v ethanolu se přidá 10 molámích ekvivalentů cyklopentylaminu. Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, ochladí se, a poté se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se použije bez dalšího čištění.
B. Sloučenina 78
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 78A v dichlormethanu podrobí reakci s 4-fluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 79
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, A' = vodík)
K roztoku sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v ethanolu se přidají 3 molámí ekvivalenty 4-aminoethylpyridinu. Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, ochladí se, a poté se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie s obrácenými fázemi za použití eluce lineárním gradientem 5 % až 100 % acetonitrilu ve vodě, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-107CZ 289475 B6
B. Sloučenina 79
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 79A v dichlormethanu podrobí reakci s 4-fluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 80
A. 4-kyantetrahydro-4H-pyran
Podle postupu, který v podstatě popsal Yoned, R. „Cyanophosphate: An Efficient Intermediate for Conversion of Carbonyl Compounds to Nitriles“, Tetrahedron Lett., 30, 3681 (1989) se roztok 9,9 g (97,8 mmol) tetrahydro-4H-pyranonu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu podrobí reakci s 9,7 g (294 mmol) kyanidu lithného a 24 g (146 mmol) diethylkyanfosfonátu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním 100 ml vody. Produkt se extrahuje 1,5 1 diethyletheru, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a poté se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu a 7,25 g (97,8 mmol) terc.butylalkoholu. Tento roztok se pomalu přidá k 75 ml 1M roztoku Sml2. Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem, organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.
Chromatografíckým vyčištěním na silikagelu se získá sloučenina uvedená v názvu.
B. 4-(aminomethyl)tetrahydro-4H-pyran
K roztoku 10 g (89,9 mmol) sloučeniny z příkladu 80A ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 2,0 g Raney-niklu (50% suspenze ve vodě). Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,385 MPa. Roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 2 1 etheru, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a poté se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
C. (1 S,2R)-N-( l-benzyl-3-(N-(4-(aminomethyl)tetrahydro-4H-pyran))-2-hydroxypropyl)terc.butoxykarbonylamin
K roztoku 5 g (48,5 mmol) sloučeniny z příkladu 80B ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 2,55 g (9,7 mmol) sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina). Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se zpracuje sloupcovou chromatografií, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
D. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = (4-tetrahydro-4H-pyranyl)methylová skupina, A' = vodík)
K roztoku sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) v ethanolu se přidají 3 molámí ekvivalenty výsledné sloučeniny z příkladu 80C. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, ochladí se, a poté se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie s obrácenými fázemi za použití eluce lineárním gradientem 5 % až 100 % acetonitrilu ve vodě, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
-108CZ 289475 B6
E. Sloučenina 80
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok výsledné sloučeniny z příkladu 80D v dichlormethanu podrobí reakci s 4-fluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti vody a hydrogenuhličitanu sodného. Po naředění dalším dichlormethanem a promytí vodou se výsledný produkt vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se poté chromatograficky vyčistí na silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 81
A. Sloučenina ΧΧΠ (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4dichlorfenylová skupina)
K roztoku 316 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 276 mg 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu a 95 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 490 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,26 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 18,92 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3,4-dichlorfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 467 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81A v ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá procházet plynný chlorovodík. Chlorovodík se směsí probublává po dobu 20 minut, a v průběhu této doby se teplota nechá stoupnout na 20 °C. Poté se směsí probublává dusík po dobu 15 minut a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá 412 mg produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky, který se použije bez dalšího čištění.
C. Sloučenina 81
K roztoku 91 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 25 mg allyl-chlorformiátu a 52 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 4 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 89 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,53 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,95 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 82
A. (3-pyridyl)methyl-4-nitrofenyl-karbonát
-109CZ 289475 Β6
Κ roztoku 3,65 g bis(nitrofenyl)-karbonátu ve 25 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupně přidá 0,97 ml 3-pyridylmethanolu a 1,3 ml 4-methylmorfmu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, výsledná směs se poté naředí 100 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí filtrací přes vrstvu silikagelu za použití eluce gradientem 0-40 % ethylacetátu v dichlormethanu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina ΧΧΠ (A - terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4benzofurazanová skupina)
K roztoku 498,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 10 ml dichlormethanu se postupně přidají 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 518,4 mg výsledné sloučeniny z příkladu 64D. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, výsledná směs se poté naředí 60 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití 5% diethyletheru v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 300 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,80 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu).
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3,4-benzofurazanová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 60,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 82B ve 3 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá procházet po dobu 5 minut bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní a po dalších 10 minutách se reakční směs profouká dusíkem, poté se zahustí ve vakuu a výsledná bíle zbarvené pevná látka se bez dalšího čištění použije pro následující reakci.
D. Sloučenina 82
K roztoku celého výtěžku výsledné sloučeniny z příkladu 82C ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 45 μΐ diizopropylethylaminu a 35,1 mg výsledné sloučeniny z příkladu 82A. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 60% etheru v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C|gsilikagelu za použití eluce gradientem 40% až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Výsledná sůl sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou trifluoroctovou se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá 6,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,15 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,52 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 83
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 4acetamido-3-chlorfenylová skupina)
-110CZ 289475 B6
K roztoku 339 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 324 mg 4-acetamido-3-chlorbenzensulfonylchloridu a 102 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 498 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,27 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,20 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 4-acetamido-3-chlorfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 474 mg výsledné sloučeniny z příkladu 83A v ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá procházet plynný chlorovodík. Chlorovodík se směsí probublává po dobu 20 minut, a v průběhu této doby se teplota nechá stoupnout na 20 °C. Poté se směsí probublává dusík po dobu 15 minut a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá 421 mg produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky, který se použije bez dalšího čištění.
C. Sloučenina 83
K roztoku 92 mg výsledné sloučeniny z příkladu 83B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 24 mg allyl-chlorformiátu a 52 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 4 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 106 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,28 min.
('HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 84
Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4dichlorfenylová skupina)
K roztoku 220 mg (0,61 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5ID v 10 ml dichlormethanu se přidá 300 mg (1,22 mmol) 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu, pak se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,1 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,17 g surového produktu. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 99,5 a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 103 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
-111CZ 289475 B6
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 19,78 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 85
A. (3-tetrahydrofuryl)methyl-4-nitrofenyl-karbonát
K roztoku 1,21 g p-nitrofenyl-chlorformiátu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupně přidá 0,51 g tetrahydro-3-furanmethanolu a 0,66 ml 4-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 2 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí filtrací přes vrstvu silikagelu 15 za použití eluce gradientem 0-50% ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina 85
K roztoku 70 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá μΐ diizopropylethylaminu a roztok 46,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 85A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se naředí 25 60 ml dichlormethanu, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 120 mg surového produktu, který se vyčistí pomocí preparativní chromatografíe na tenké vrstvě za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 82 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 17,08 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 86
Sloučenina 86
K roztoku 42 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 41 mg produktu z příkladu 52A a 46 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté 45 se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 43 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf - 0,44 (eluční činidlo: 20% ethylacetát).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,14 min.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-112CZ 289475 B6
Příklad 87
A. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 4-acetamidoskupina, 3-fluor)
Roztokem 25 mg výsledné sloučeniny z příkladu 54 v 10 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík, a směs se nechá stát po dobu 12 hodin, během kteréžto doby se ohřeje na teplotu místnosti. Výsledná směs se poté zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění pro následující reakci.
B. Sloučenina 87
0,045 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 87A se vyjme 5 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přidá 40 μΐ diizopropylethylaminu a 6 μΐ allyl-chlorformiátu, a směs se míchá po dobu 12 hodin, během kteréžto doby se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Výsledná směs se naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Po zahuštění ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cu-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 11,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,6 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 88
Sloučenina 88
0,033 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 87A se vyjme 5 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 26 μΐ triethylaminu a 12 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A, a směs se míchá po dobu 12 hodin. Výsledná směs se naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, a poté preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 7,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,30 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,38 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 89
Sloučenina 89
K roztoku 28 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg n-propyl-chlorformiátu a 17 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethyl
-113CZ 289475 B6 acetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 31 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky,
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 18,12 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 90
Sloučenina 90
K roztoku 28 mg výsledné sloučeniny z příkladu 83B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 7 mg n-propyl-chlorformiátu a 15 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se 20 získá 30 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =15,41 min.
(!H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 91
A. 3-acetamidobenzensulfonová kyselina
K roztoku 1,48 g 3-aminobenzensulfonové kyseliny ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 se při teplotě 0 °C přidá 1,43 g hydrogenuhličitanu sodného. Po uplynutí 5 minut se po kapkách přidá 1,30 g anhydridu kyseliny octové a reakční směs se během 14 hodin v atmosféře 35 dusíku nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se nechá projít přes sloupec iontoměniče Amberlyst 15 za použití eluce vodou, a zahustí se ve vakuu, čímž se získá olejovitá látka ze které se reakcí s benzenem za azeotropického odstraňování vody ve vakuu získá 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sodná sůl 3-acetamidobenzensulfonové kyseliny
K výsledné sloučenině z příkladu 91A ve vodě se při teplotě 0 °C přidá 8,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 3 hodin a zahustí ve vakuu, čímž se získá olejovitá látka zé 45 které se reakcí s benzenem za azeotropického odstraňování vody ve vakuu získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, která se použije přímo v další reakci.
C. 3-acetamidobenzensulfonylchlorid
K výsledné sloučenině z příkladu 91B v dichlormethanu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 4,5 g chloridu fosforečného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, extrahuje se dichlormethanem, a zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědě zbarvené olej ovité látky.
-114CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (eluční činidlo: směs toluenu a diethyletheru v poměru 1:1).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina ΧΧΠ (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3acetamidofenylová skupina)
K roztoku 280 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 252 mg výsledné sloučeniny z příkladu 91C a 105 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 60 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 156 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,39 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 123 mg výsledné sloučeniny z příkladu 91D v ethylacetátu se nechá při teplotě -20 °C procházet plynný chlorovodík. Chlorovodík se nechá probublávat směsí po dobu 20 minut, a v průběhu této doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směsí po dobu 15 minut probublává dusík a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 118 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo v následujících reakcích.
F. Sloučenina 91
K roztoku 48 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 54 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 49 mg výsledné sloučeniny z příkladu 91E v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografíi na tenké vrstvě na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 42 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,32 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,27 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 92
Sloučenina 92
K roztoku 63,5 mg výsledné sloučeniny z příkladu 17B, diastereomeru B, v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 52 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 43,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 85A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se naředí 60 ml dichlormethanu, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve
-115CZ 289475 B6 vakuu, čímž se získá 70,7 mg surového produktu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografle s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 30 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 43,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (eluční činidlo: 100% ethylacetát).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 13,24 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 93
A. N-hydroxysukcinimidyl-(R)-3-hydroxytetrahydrofiiryl-karbonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 48A za použití 81 mg (R)-3hydroxytetrahydrofuranu jako výchozího materiálu pro získání 56 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 93
K roztoku 43 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 27 mg výsledné sloučeniny z příkladu 93A a 39 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografle na tenké vrstvě na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf= 0,52 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 14,94 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 94
Sloučenina 94
K roztoku 47 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 28 mg produktu z příkladu 93A a 39 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografle na tenké vrstvě na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: ethylacetát).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 13,09 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-116CZ 289475 B6
Příklad 95
Sloučenina 95
K roztoku 72,0 mg (0,189 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 19,1 mg (0,227 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 57,1 mg (0,227 mmol) 2,3-dichlorthiofensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 5% až 12% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 49,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,62 (eluční činidlo: 25% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,3 min.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 96
A. (4-acetamido)fenylmethyl-4-nitrofenyl-karbonát
K roztoku 242,8 mg p-nitrofenyl-chlorformiátu v 5 ml ácetonitrilu se při teplotě 0 °C postupně přidá 165,2 mg 4-acetamidobenzylalkoholu a 0,13 ml 4-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem,, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 320 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina 96
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 40A v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 56 μΐ diizopropylethylaminu a 63 mg výsledné sloučeniny z příkladu 96A. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinná kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 30% až 100% ácetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 50,2 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,43 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,54 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 97
Sloučenina 97
K roztoku 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 54 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 48,9 mg výsledné sloučeniny z příkladu 85A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se naředí
-117CZ 289475 B6 ml dichlormethanu, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografíe na tenké vrstvě za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 46,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =15,18 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 98
Sloučenina 98
K roztoku 61,0 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 49 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 44 mg výsledné sloučeniny z příkladu 82A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografíe na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 61,0 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,28 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 99
Sloučenina 99
Roztok 75 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5 ID a 45 mg 4-chlorbenzensulfonylchloridu se podrobí reakci způsobem popsaným v příkladu 60. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 24,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,3 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 15,87 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 100
Sloučenina 100
Roztok 40 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5 ID a 45 mg 4-methoxybenzensulfonylchloridu se podrobí reakci způsobem popsaným v příkladu 60. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 21,4 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
-118CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 14,85 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 101
Sloučenina 101
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 128 působením plynného chlorovodíku a následnou reakcí s výslednou sloučeninou z příkladu 48A způsobem popsaným v příkladu 132. Po zpracování a vyčištění části surové směsi pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 4,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 11,53 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 102
Sloučenina 102
K. roztoku 36 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg methyl-chlorformiátu a 22 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 30% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 27 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 30% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =13,49 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 103
Sloučenina 103
K roztoku 29 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 6 mg methyl-chlorformiátu a 17 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 29 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
-119CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,24 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,07 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 104
Sloučenina 104
K roztoku 31 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg methyl-chlorformiátu a 21 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 24 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =15,41 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 105
A. N-hydroxysukcinimidyl-methylallyl-karbonát
K roztoku 2,9 ml 1,93M fosgenu v toluenu se při teplotě -10 °C přidá 857 mg methylallylalkoholu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C, čímž se získá 1,9M roztok sloučeniny uvedené v názvu, který se použije přímo v dalších reakcích.
B. Sloučenina 105
K roztoku 39 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,05 ml výsledné sloučeniny z příkladu 105A a 24 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 18 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,67 (eluční činidlo: ethylacetát).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,97 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-120CZ 289475 B6
Příklad 106
Sloučenina 106
K roztoku 31 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,04 ml výsledné sloučeniny z příkladu 105 A a 18 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0.5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 19 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 18,24 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 107
Sloučenina 107
K roztoku 28 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,05 ml výsledné sloučeniny z příkladu 105 A a 19 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 18 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,68 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 108
Sloučenina 108
K roztoku 62,5 mg sloučeniny z příkladu 124B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 56 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 49,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 82A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Část surové směsi se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 50% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C)8-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 30% až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 4,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,16 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,67 min.
-121CZ 289475 B6 (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 109
A. (S)-4-methoxykarbonyloxazolidin-2-on
K roztoku 4,88 g hydrochloridu methylesteru šeřinu ve 25 ml vody se přidá 6,94 g uhličitanu draselného. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 19,5 ml fosgenu; Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, a poté se odstraní voda, čímž se získá bíle zbarvená pevná látka, která se promyje větším množství dichlormethanu. Organický roztok se poté vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 3,26 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě průhledné olejovité látky.
('H)-NMR (deuteriumoxid) - hodnoty δ: 3,82 (s, 3H), 4,43 (dd, IH), 4,53 (dd, IH), 4,67 (t, IH), 6,29 (s, IH).
B. (S)-4-hydroxymethyloxazolidin-2-on
K roztoku 3,26 g výsledné sloučeniny z příkladu 109A ve 20 ml ethanolu se při teplotě 0 °C přidá po malých částech 0,85 g natriumborohydridu. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 3 hodin se ke směsi přidá 20 ml 2,ON kyseliny chlorovodíkové a směs se poté zahustí, čímž se získá olejovitá látka. Zbytek se extrahuje ethylacetátem, organický roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 2,50 g sloučeniny uvedené v názvu.
(’H)-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,48 (s, IH), 3,69 (dd, IH), 4,08 (m, IH), 4,31 (t,lH),4,57(t,lH).
C. 4-nitrofenyl-((S)-4-oxazolidin-2-onyl)-methyl-karbonát
K roztoku 1,04 g p-nitrofenyl-chlorformiátu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá postupně 0,5 g výsledné sloučeniny z příkladu 109B a 0,6 ml 4-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,57 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu).
D. Sloučenina 109
K roztoku 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 56 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 51,1 mg výsledné sloučeniny z příkladu 109C v 1 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 60,4 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,11 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-122CZ 289475 B6
Příklad 110
Sloučenina 110
K roztoku 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v 1 ml acetonitrilu se postupně přidá 51 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 46,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 109C a 1 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 48 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 30% až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 16 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,47 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 111
Sloučenina 111
K roztoku 0,067 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 114D v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 μΐ diizopropylethylaminu a poté se po kapkách v průběhu 1 hodiny přidá roztok výsledné sloučeniny z příkladu 82A v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Surový zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 21,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu). ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 112
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3sulfonamidofenylová skupina)
K roztoku 96,6 mg (0,287 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 36,2 mg (0,431 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 86,9 mg (1,08 mmol) m-benzendisulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se přidá 10 ml 30% hydroxidu amonného. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce s gradientem 0 % až 10 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 49,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík D' = izobutylová skupina, E = 3-sulfonamidofenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 49,3 mg (0,089 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 112A v 10 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem, a poté se zahustí ve
-123CZ 289475 B6 vakuu, čímž se získá 53,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 112
K roztoku 53,1 mg (0,089 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 112B ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,031 ml (0,177 mmol) diizopropylethylaminu a 24,3 mg (0,106 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 5 % až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 10,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 25% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,3 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 113
A. 3-furansulfonylchlorid
Ve skleněné nádobě usušené v plameni se při teplotě -78 °C v atmosféře dusíku k roztoku 428 mg (2,909 mmol) 3-bromfuranu v bezvodém tetrahydrofuranu přidá 2,0 ml 1,6M roztoku nbutyllithia v hexanu (3,2 mmol). Po uplynutí 45 minut se výsledný roztok pomocí kanyly přidá k roztoku sulfurylchloridu v diethyletheru (5 ml plus 2 ml promytí) o teplotě 20 °C. Po 1 hodině se reakce přeruší 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, čímž se získá 158 mg sloučeniny uvedené v názvu.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3fuiylová skupina)
K roztoku 289,7 mg (0,861 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 8 ml dichlormethanu se přidají 2 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 108 mg (1,292 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 157,8 mg (1,08 mmol) výsledného produktu z příkladu 113A. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se přidá 10 ml 30% hydroxidu amonného. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce s gradientem 1 % až 15 % ethylacetátu v dichlormethanu.
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3-fuiylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 217,3 mg (0,581 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 113B v 15 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem, a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá 228 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
-124CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
D. Sloučenina 113
K roztoku 65,3 mg (0,162 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 113C ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,056 ml (0,324 mmol) diizopropylethylaminu a 44,6 mg (0,194 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 3 % až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 10,8 mg sloučeniny uvedené v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,6 (eluční činidlo: 25% ethylacetát v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,9 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 114
A. Aminomethylcyklopentan
K roztoku 38 g (1,0 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 21 diethyletheru se přidá 73,2 g (0,77 mol) cyklopentankarbonitrilu ve formě roztoku ve 250 ml etheru. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se reakce přeruší přidáním roztoku v organickém rozpouštědle ke 3 1 nasyceného roztoku vinanu sodnodraselného. Amin se extrahuje 3 1 etheru, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným a poté se zahustí destilací na celkový objem přibližně 400 ml. Surový produkt se vyčistí destilací, čímž se získá 58,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé olej ovité látky.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, A' = vodík)
Ke 20 g (0,2 mol) výsledné sloučeniny z příkladu 114A se přidá 5,84 g sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, pevná látka se izoluje vakuovou filtrací a promyje se hexanem, čímž se získá 7,08 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,59 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina)
K roztoku 200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 10 ml dichlormethanu se přidá 210 mg (1,1 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu, poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,33 g surového produktu. Tento materiál se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 99,5 a poté směs methanolu a dichlormethanu
-125CZ 289475 B6 v poměru 1 : 99, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky. Výtěžek činí 42 %.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 18,22 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina XXH (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 266 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114C v ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 20 minut procházet plynný chlorovodík a během této doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směs probublává dusíkem po dobu 15 minut, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 224 mg bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
E. Sloučenina 114
K roztoku 31 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114D v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 9 mg allyl-chlorformiátu a 19 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 34 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =17,21 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 115
Sloučenina 115
K roztoku 31 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg ethyl-chlorformiátu a 19 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 35 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,32 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,86 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 116
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-chlorfenylová skupina)
-126CZ 289475 B6
252 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114B se způsobem popsaným v příkladu 166A podrobí reakci se 175 mg 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Zpracováním a vyčištěním pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu jako elučního činidla se získá produkt ve formě bíle zbarvené pevné látky.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-chlorfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 320 mg výsledné sloučeniny z příkladu 116A ve 20 ml ethylacetátu se po dobu 5 minut nechá procházet bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se profouká dusíkem, a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá bíle zbarvená pevná látka, která se použije přímo pro následující reakci.
C. Sloučenina 116
K roztoku 63,4 mg výsledné sloučeniny z příkladu 116B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 54 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 39,9 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,62 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,71 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,88 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 117
Sloučenina 117
K roztoku 66,1 mg výsledné sloučeniny z příkladu 116B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 56 μΐ diizopropylethylaminu a 19,3 μΐ allyl-chlorformiátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme 50 ml ethylacetátu a promyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 69,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,83 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 118
Sloučenina 118
K roztoku 65,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 116B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 55 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 49,2 mg výsledné sloučeniny z příkladu 82A v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí
-127CZ 289475 B6 pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 40% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 40% až 80% acetonitrilu ve vodě, čímž se získá 70,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,27 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,85 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 119
Sloučenina 119
K roztoku 26 mg výsledné sloučeniny z příkladu 81B v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 6 mg ethyl-chlorformiátu a 15 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 26 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,50 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 120
Sloučenina 120
K roztoku 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 40A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg ethyl-chlorformiátu a 18 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 25 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: ethylacetát).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,86 min.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-128CZ 289475 B6
Příklad 121
Sloučenina 121
K roztoku 26 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 7 mg ethyl-chlorformiátu a 17 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 22 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,95 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 122
Sloučenina 122
K roztoku 27 mg výsledné sloučeniny z příkladu 35A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 8 mg allyl-chlorformiátu a 18 mg N,N-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 23 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,28 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 123
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4dimethoxyfenylová skupina)
K roztoku 401 mg (1,192 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 12 ml dichlormethanu se přidají 3 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 130 mg (1,549 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 33,8 mg (1,43 mmol) 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce gradientem 5 % až 25 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 440,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,72 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
-129CZ 289475 B6
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3,4-dimethoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 440 mg (0,820 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 123 A v 15 ml ethylacetátu se při teplotě-20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem, a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá 610 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf - 0,44 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
C. Sloučenina 123
K roztoku 38,9 mg (0,170 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 123B ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,049 ml (0,283 mmol) diizopropylethylaminu a 66,9 mg (169,6 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 10% až 25 % diethyletheru v dichlormethanu, čímž se získá 57,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,39 (eluční činidlo: 25% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 14,3 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 124
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4difluorfenylová skupina)
K roztoku 332,7 mg (0,989 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve 12 ml dichlormethanu se přidají 3 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 125 mg (1,483 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 231 mg (1,088 mmol) 3,4-difluorbenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití eluce gradientem 5 % až 25 % diethyletheru v dichlormethanu, čímž se získá 313,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3,4-difluorfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 312,6 mg (0,610 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 124A v 15 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem, a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
-130CZ 289475 B6
C. Sloučenina 124
K roztoku 64,7 mg (0,144 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 124B ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,050 ml (0,288 mmol) diizopropylethylaminu a 39,6 mg (172,9 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 5 % až 20 % diethyletheru v dichlormethanu, čímž se získá 44 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,54 (eluční činidlo: 25% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,4 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 125
Sloučenina 125
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 146B způsobem popsaným v příkladu 88. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na ig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100% ácetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 10,5 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas - 14,06 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 126
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = methylová skupina, A' = vodík)
Roztokem 1,7 mmol sloučeniny XX ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti po dobu 30 minut nechá procházet plynný methylamin. Roztok se míchá přes noc, poté se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 126
K roztoku 0,15 g (0,51 mmol) produktu z příkladu 126A v 10 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 90 mg (1,1 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,25 g (1,0 mmol) 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 5 : 95. Získá se 210 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-131CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,42 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 :97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,2 min.
( H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 127
Sloučenina 127
K roztoku 0,15 g (0,51 mmol) produktu z příkladu 126A v 10 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 100 mg (1,0 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,20 g (1,0 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 5 : 95. Získá se 104 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,86 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 128
Sloučenina 128
K roztoku 0,15 g (0,51 mmol) produktu z příkladu 126A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 90 mg (1,0 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,24 g (1,02 mmol) acetamidobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 5:95, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90. Získá se 244 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě; Rf =0,13 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,47 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 129
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = (2-tetrahydrofuryl)methylová skupina, A' = vodík)
-132CZ 289475 B6
K roztoku 3,3 mmol sloučeniny XX ve 30 ml ethanolu se přidá 1,03 ml (10 mmol) tetrahydrofurfurylaminu. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C a míchá se přes noc. Roztok se zfiltruje a výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 1,29 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 129
K roztoku 200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 129A v 6 ml dichlormethanu se přidá 320 mg (1,6 mmol) 4—fluorbenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 130 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,37 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 130
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutenylová skupina, A' = vodík)
K roztoku 2,5 mmol sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) ve 30 ml ethanolu se přidá roztok 1,34 g (12,5 mmol) 2-methylallylamin-hydrochloridu a 0,70 g (12,5 mol) hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztoky se smíchají a zahřívají po dobu 24 hodin na teplotu 85 °C. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,82 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 130
K roztoku 0,20 g (0,60 mmol) produktu z příkladu 130A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,35 g (1,78 mmol) p-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 :99. Získá se 180 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
-133CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,82 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 131
Sloučenina 131
K roztoku 200 mg (0,60 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 130A v 6 ml dichlormethanu se přidá 410 mg (1,76 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, čímž se získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf =0,19 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 15,06 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 132
A. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = (2-tetrahydrofúryljmethylová skupina, E = 4fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 30 mg (0,057 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 129B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 16 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 132
K roztoku 16 mg výsledné sloučeniny z příkladu 132A v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20: 80 jako rozpouštědlového systému, čímž se získá 7,4 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =14,19 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-134CZ 289475 B6
Příklad 133
A. Sloučenina XXH (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = (2-tetrahydrofuryl)methylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina)
K roztoku 200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 129A v 6 ml dichlormethanu se přidá 380 mg (1,6 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,13 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina ΧΧΠ (A = vodík, D' = (2-tetrahydrofuryl)methylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 120 mg (0,22 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 133A v 5 ml ethylacetátu se přidají 2 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
C. Sloučenina 133
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 133B v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,4 mmol) triethylaminu a poté 73 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 87,8 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,09 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,53 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 134
A. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutenylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 40 mg (0,075 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 131 v 5 ml ethylacetátu se přidají 2 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě
-135CZ 289475 B6 místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 134
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 134A v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 26 mg (0,11 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 10,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf =0,11 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 12,86 min.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 135
A. Sloučenina XXI (A = vodík, D' = izobutenylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 50 mg (0,10 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 130B v 5 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 135
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 135A v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 35 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80, čímž se získá 12 mg produktu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 14,64 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-136CZ 289475 B6
Příklad 136
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = 2-furfurylová skupina, A' = vodík)
K roztoku 2,5 mmol sloučeniny XX ve 30 ml ethanolu se přidá 0,67 ml (7,5 mmol) furfuiylaminu a směs se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 85 °C. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina ΧΧΠ (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = 2-furylová skupina, E = 4fluorfenylová skupina)
K roztoku 0,20 g (0,60 mmol) produktu z příkladu 136A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,32 g (1,6 mmol) p-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tato směs se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99. Získá se 86,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf =0,17 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,5 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = 2-furylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 16 mg (0,031 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 136B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
D. Sloučenina 136
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 136C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 11 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80, čímž se získá 4,9 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,57 min.
-137CZ 289475 B6 ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 137
A. Sloučenina ΧΧΠ (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = 2-furylová skupina, E = 4acetamidofenylová skupina)
K roztoku 200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 136B v 6 ml dichlormethanu se přidá 390 mg (1,7 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografle za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, čímž se získá 100 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf =0,19 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = 2-furylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 30 mg (0,054 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 137A ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
C. Sloučenina 137
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 137A v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 19 mg (0,083 mmol) sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografle za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 :99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 8,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf =0,11 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 12,69 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-138CZ 289475 B6
Příklad 138
Sloučenina 138
Roztok 75 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5 ID a 45 mg 3-chlorbenzensulfonylchloridu se podrobí reakci způsobem popsaným v příkladu 60. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cir-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 29,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,3 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,83 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 139
Sloučenina 139
K roztoku 67,9 mg výsledné sloučeniny z příkladu 116B v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 57 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 52,6 mg výsledné sloučeniny z příkladu 109C v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 70,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,30 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,78 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 140
A. 3(S)-amino-2(syn)-hydroxy-4-fenyl-l-chlorbutan-formiát
K suspenzi 16,33 g 10% palladia na uhlí (25% hmot.) ve 400 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku přidá 65,35 g (195,77 mmol) 3(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-l-chlor-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutanu ve formě roztoku v 1,21 směsi methanolu a tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidá 540 ml kyseliny mravenčí. Po uplynutí 15 hodin se reakční směs zfíltruje přes vrstvu křemeliny a poté se zahustí do sucha. Výsledná olejovitá látka se suspenduje v toluenu a odpaří, a poté se postupně trituruje s diethyletherem a dichlormethanem, čímž se získá 47,64 g produktu ve formě granulí světle hnědé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo: 5% kyselina octová v ethylacetátu).
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl)amino-l-chlor-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutan
K roztoku 1,97 g (7,95 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 140A ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 1,33 g (17,9 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 2,0 g (8,7 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se
-139CZ 289475 B6 překrystaluje z ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,01 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XX (A = 3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonylová skupina)
K roztoku 1,0 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 140B v 15 ml absolutního ethanolu se přidá 0,21 g (3,8 mmol) pevného hydroxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Roztok se zfíltruje přes vrstvu celitu, a poté se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml etheru, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a poté se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,88 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné láky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,49 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, A' = vodík)
K 5,0 g (50,4 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114A se přidá 0,88 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu MOC, a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, pevná látka se izoluje vakuovou filtrací a promyje se hexanem, čímž se získá 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. Sloučenina 140
K roztoku 0,93 g (2,47 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 140D ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,42 g (4,94 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 0,61 g (2,96 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového elučního systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 1,28 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,26 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,66 min. ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-140CZ 289475 B6
Příklad 141
A. Sloučenina XXII (A = vodík, D' - cyklopentylmethylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 71,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 166A ve 25 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nechá procházet po dobu 10 min bezvodý plynný chlorovodík. Směs se nechá stát po dobu 12 hodin, během kteréžto doby se ohřeje na teplotu místnosti, poté se zahustí za sníženého tlaku a výsledná bíle zbarvená pevná látka se použije bez čištění pro další reakci.
B. Sloučenina 141
0,134 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 141A se podrobí reakci s allyl-chlorformiátem způsobem popsaným v příkladu 87B. Po zahuštění směsi ve vakuu a zpracování se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 21,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,96 min.
Příklad 142
Sloučenina 142
K roztoku 4,0 g výsledné sloučeniny z příkladu 141A ve 45 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 1,96 ml diizopropylethylaminu a roztok 2,68 g výsledné sloučeniny z příkladu 82A ve 45 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 20 % až 40 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 3,69 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,41 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 143
Sloučenina 143
Roztokem 3,69 g výsledné sloučeniny z příkladu 142 ve 100 ml ethyletheru se nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se profouká dusíkem a poté se zfiltruje. Pevná látka se vyjme methanolem a zahustí, čímž se získá 3,71 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,62 (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 1).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,87 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-141CZ 289475 B6
Příklad 145
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 2-(5izoxazol-3-yl)thiofenová skupina)
K roztoku 342,5 mg (1,02 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 8 ml dichlormethanu se přidají 2 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 257 mg (3,1 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 254,2 mg (1,02 mmol) 5-(izoxazol-3-yl)thiofensuIfonylchloridu. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce gradientem 5 % až 25 % ethylacetátu v dichlormethanu, a produkt se překrystaluje ze směsi etheru a dichlormethanu, čímž se získá 228,6 mg sloučeniny uvedené v názvu.
( H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 2-(5-izoxazol-3-yl)thiofenová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 228,6 m (0,416 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 145A v 15 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem, a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá 223,6 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,48 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
C. Sloučenina 145
K roztoku 78,5 mg (0,162 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 145B ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,07 ml (0,408 mmol) diizopropylethylaminu a 55,6 mg (0,243 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 48,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (eluční činidlo: 25% ethylacetát v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,2 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 146
A. Sloučenina XXI (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4~acetamidofenylová skupina)
K roztoku 300 mg (0,83 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 15 ml dichlormethanu se přidá 580 mg (2,48 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté se přidají 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,14 g (1,67 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 150 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za
-142CZ 289475 B6 použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 310 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf =0,10 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,96 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina ΧΧΠ (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 210 mg (0,38 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 146A se přidá 15 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 180 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
C. Sloučenina XXII (A = allyloxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina)
K. roztoku 100 mg (0,20 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 146B v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 0,04 ml (0,3 mmol) allyl-chlorformiátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se naředí 150 ml dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 103 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,29 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 147
Sloučenina 147
K roztoku 80 mg (0,16 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 146B v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,07 ml (0,48 mmol) triethylaminu a poté se v průběhu 3 hodin pomalu přidá 53 mg (0,19 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 82A ve formě roztoku ve 3 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, čímž se získá 71,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
-143CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,06 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,61 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 148
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = fenylová skupina)
K roztoku 297 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114B ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 217 mg benzensulfonylchloridu a 103 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 6 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 426 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,32 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = fenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 400 mg výsledné sloučeniny z příkladu 148A v ethylacetátu se při počáteční teplotě 20 °C po dobu 20 minut nechá procházet plynný chlorovodík, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směs probublává dusíkem po dobu 15 minut a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 349 mg bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
C. Sloučenina 148
K roztoku 31 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 35 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 40 mg výsledné sloučeniny z příkladu 148B v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,78 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 149
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 3-pyridylová skupina)
-144CZ 289475 B6
K roztoku 153 mg (0,422 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B ve 4 ml dichlormethanu se přidá 1 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 141,7 mg (1,69 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 156,1 mg (0,879 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 144A. Po uplynutí 14 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití eluce gradientem 20 % až 40 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 64,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,24 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 3-pyridylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 273,1 mg (0,572 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 149A v 15 ml ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstraní, po uplynutí dalších 15 minut se reakční směs profouká dusíkem a zahustí ve vakuu. K roztoku výsledného zbytku ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,076 ml (0,437 mmol) diizopropylethylaminu a 34,3 mg (0,150 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 20 % až 50 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 11,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,15 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,7 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 150
A. 1-piperidinsulfonylchlorid
K roztoku 4 g sulfurylchloridu v acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po kapkách přidá 861 mg piperidinu. Po dokončení přidávání se směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě červeně zbarvené olej ovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,86 (eluční činidlo: dichlormethan).
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = piperidinylová skupina)
K roztoku 73 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 121 mg výsledné sloučeniny z příkladu 150A a 84 mg N,Ndiizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 70 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
-145CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,40 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = piperidinylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 70 mg výsledné sloučeniny z příkladu 15 OB v ethylacetátu se při počáteční teplotě 20 °C nechá po dobu 20 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směsí po dobu 15 minut probublává dusík, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá viskózní olejovitá látka, která se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina 150
K roztoku 50 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 56 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok výsledné sloučeniny z příkladu 150C v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 16 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,00 min.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 151
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-trifluormethoxyfenylová skupina)
K roztoku 71 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114B ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 76 mg 4-trifluormethoxybenzensulfonylchloridu a 25 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 92 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-trifluormethoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 92 mg výsledné sloučeniny z příkladu 151A v ethylacetátu se při počáteční teplotě -20 °C po dobu 20 minut nechá procházet plynný chlorovodík, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směs probublává dusíkem po dobu 15 minut a rozpouštědlo se
-146CZ 289475 B6 odstraní ve vakuu, čímž se získá 83 mg bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
C. Sloučenina 151
K roztoku 15 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 16 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 22 mg výsledné sloučeniny z příkladu 151B v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 60 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 23 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,99 min. ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 152
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 4trifluormethoxyfenylová skupina)
K roztoku 97 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 113 mg 4-trifluormethoxybenzensulfonylchloridu a 36 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 18,54 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D'= izobutylová skupina, E= 4-trifluormethoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 100 mg výsledné sloučeniny z příkladu 152A v ethylacetátu se při počáteční teplotě 20 °C po dobu 20 minut nechá procházet plynný chlorovodík, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směs probublává dusíkem po dobu 15 minut a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 89 mg bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
C. Sloučenina 152
K roztoku 28 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 32 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 41 mg výsledné sloučeniny z příkladu 152B v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se
-147CZ 289475 B6 dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 30 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,08 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,52 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 153
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 4methoxyfenylová skupina)
K roztoku 600 mg (1,77 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,55 g (2,66 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchíoridu a poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,30 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, a poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 5 : 95, čímž se získá 630 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 0,63 g (1,24 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 153 A v 5 ml ethylacetátu se přidá 5 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,59 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,12 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
C. Sloučenina XXII (A = (3-pyridyl)methyloxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina)
K roztoku 100 mg (0,23 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 153B v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté se v průběhu 3 hodin pomalu přidá 75 mg (0,27 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 82A ve formě roztoku v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Organická část se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 49,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
-148CZ 289475 B6
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,18 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 154
Sloučenina 154
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 153B v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,25 ml (1,8 mmol) triethylaminu a poté 0,1 ml (0,94 mmol) allyl-chlorformiátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 94 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,71 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,12 min.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 155
A. N-hydroxysukc inimidyl- l-methoxypropan-3-karbonát
K roztoku 355 mg 2-methylen-l,3-propandiolu ve 30 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti postupně přidá 65 mg natriumhydridu a 0,25 ml jodmethanu. Směs se míchá po dobu 12 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme 15 ml acetonitrilu a při teplotě místnosti v atmosféře dusíku se ke směsi postupně přidá 1,3 g Ν,Ν-disukcinimidylkarbonátu a 1,6 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, poté se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se naředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 95 mg sloučeniny uvedené v názvu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 155
Roztok 0,056 mol výsledné sloučeniny z příkladu 40A se podrobí reakcí s výslednou sloučeninou z příkladu 155A způsobem popsaným v příkladu 132. Po zahuštění ve vakuu a zpracování se zbytek vyčistí pomocí chromatografíe na silné vrstvě silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 3,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 7% methanolu v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,78 min.
-149CZ 289475 B6
Příklad 156
A. l-acetylindolin-5-sulfonylchlorid
K 1,02 g 1-acetylindolinu se při teplotě 0 °C přidají 2 ml kyseliny chlorsulfonové. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 60 °C, poté se zpracuje za použití drceného ledu, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v hexanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 5-(N-acetyl)indolin)
K roztoku 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50,0 mg hydrogenuhličitanu sodného a 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 156A. Po uplynutí 4 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Směs se poté zahustí ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt, který se použije přímo pro následující reakci.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 156
Roztokem 37 mg výsledné sloučeniny z příkladu 156B v 15 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík, a směs se nechá stát po dobu 12 hodin, během kteréžto doby se ohřeje na teplotu místnosti. Tento surový materiál se poté podrobí reakci s allyl-chlorformiátem způsobem popsaným v příkladu 87B. Po zahuštění směsi ve vakuu a zpracování se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cis-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 10,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,75 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,78 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 157
Sloučenina 157
Roztokem 37 mg výsledné sloučeniny z příkladu 156B v 15 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík, a směs se nechá stát po dobu 12 hodin, během kteréžto doby se ohřeje na teplotu místnosti. Tento surový materiál se poté podrobí reakci s výslednou sloučeninou z příkladu 48A způsobem popsaným v příkladu 88. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 17,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
-150CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,6 (eluční činidlo: methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,68 min.
('l-O-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 158
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = vodík)
K. roztoku 5,0 mmol sloučeniny XX (A = terc.butoxykarbonylová skupina) ve 20 ml ethanolu se přidá 3,25 ml (2,83 mmol) cyklohexylmethylaminu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 1,49 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina)
K roztoku 400 mg (1,06 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 158A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,66 g (3,1 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu a poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 340 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,39 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXI (A = vodík, D'= cyklohexylmethylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 0,34 g (0,62 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 158B v 10 ml ethylacetátu se přidá 5 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,3 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,12 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
D. Sloučenina 158
K roztoku 100 mg (0,21 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 158C v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,44 mmol) triethylaminu a poté 71 mg (0,31 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 200 ml
-151CZ 289475 B6 dichlormethanu, promyje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 84,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,35 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 159
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina)
K roztoku 400 mg (1,06 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 158A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,62 g (3,2 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu, poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 280 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(!H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = 4-fluorfenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 0,28 g (0,52 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 159A se přidá 10 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,23 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,13 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 159
K roztoku 100 mg (0,21 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 159B v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,44 mmol) triethylaminu a poté 73 mg (0,32 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, organická část se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografíe za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 54 mg sloučeniny uvedené v názvu.
-152CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,48 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 160
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina)
K roztoku 400 mg (1,06 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 158A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,75 g (3,2 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 :99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 2: 98, čímž se získá 290 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklohexylmethylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 0,29 g (0,51 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 160A se přidá 10 ml 30% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,28 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
C. Sloučenina 160
K roztoku 100 mg (0,20 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 160B v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,44 mmol) triethylaminu a poté 67 mg (0,30 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, organická část se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, kteiý tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80, čímž se získá 56,8 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,65 min.
-153CZ 289475 B6 (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 161
A. 4-morfolinsulfonylchlorid
K roztoku 4,6 g sulfurylchloridu v acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po kapkách přidá 996 mg morfolinu. Po dokončení přidávání se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, a zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě červeně zbarvené olejovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,65 (eluční Činidlo: dichlormethan).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = morfolinylová skupina)
K roztoku 98 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 270 mg výsledné sloučeniny z příkladu 161A a 122 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 22 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejovité pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,46 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,50 min.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = morfolinylová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 22 mg výsledné sloučeniny z příkladu 161B v ethylacetátu se při teplotě -20 °C nechá procházet plynný chlorovodík. Poté se směs po dobu 15 minut probublává dusíkem, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá olej ovitý částečně pevný materiál, který se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina 161
K roztoku 16 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 18 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok výsledné sloučeniny z příkladu 161C v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 21 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejovité pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =13,01 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-154CZ 289475 B6
Příklad 162
Sloučenina 162
Roztok 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 166A se podrobí odstranění chránících skupin plynným chlorovodíkem a výsledná sloučenina se zreaguje s výslednou sloučeninou z příkladu 155A způsobem popsaným v příkladu 155B. Po zahuštění směsi ve vakuu a zpracování se zbytek vyčistí pomocí chromatografie na silné vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 6,2 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,65 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,93 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 163
Sloučenina 163
120,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 153B se podrobí reakci s výslednou sloučeninou z příkladu 82A jak je popsáno v příkladu 82B. Po zpracování a zahuštění ve vakuu se zbytek vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 50% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla a poté preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 40 % až 100 % acetonitrilu ve vodě, čímž se získá 44,3 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,13 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 164
A. N-hydroxysukcinimidyl-(2-fenyl)ethyl-karbonát
K roztoku 306 mg fenylethylalkoholu a 535 mg Ν,Ν'-disukcinimidyl-karbonátu v acetonitrilu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 810 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Směs se míchá po dobu 60 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutě zbarvené olejovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu). (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-155CZ 289475 B6
B. Sloučenina 164
K roztoku 41 mg výsledné sloučeniny z přikladu 40A v 45 mg N,N-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 81 mg výsledné sloučeniny z příkladu 164 A v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografii, čímž se získá 18 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,83 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,78 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 165
Sloučenina 165
K roztoku 36 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 20 mg p-toluensulfonylchloridu a 18 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 3 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 38 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,15 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,27 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 166
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina)
K roztoku 1,8 g (4,96 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 10 ml dichlormethanu se přidá 2,10 g (9,93 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu, poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,83 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, čímž se získá 1,49 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-156CZ 289475 B6
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-hydroxyfenylová skupina)
K 10,4 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přidá roztok 1,11 g (2,08 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 166A ve 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se vylije do 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 250 ml dichlormethanu a poté se provede extrakce 250 ml ethylacetátu. Smíchané roztoky v organických rozpouštědlech se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografle za použití gradientového rozpouštědlového systému, kteiý tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, poté směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 5 : 95, čímž se získá 0,38 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 166
K roztoku 300 mg (0,69 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 166B v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,12 ml (8,6 mmol) triethylaminu a poté se v průběhu 3 hodin pomalu přidává 0,21 g (0,77 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 82A ve formě roztoku v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se naředí 250 ml dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografle za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, čímž se získá 110 mg bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 12,69 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 167
Sloučenina 167
K roztoku 102 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 65 mg p-nitrobenzensulfonylchloridu a 51 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografle na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 124 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografle : retenční čas = 15,15 min.
-157CZ 289475 B6 (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 168
Sloučenina 168
K roztoku 124 mg výsledné sloučeniny z příkladu 167 v ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 13 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá po dobu 14 hodin v atmosféře dusíku, zfiltruje se přes vrstvu celitu a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 82 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 20% ether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =13,16 min. ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 169
Sloučenina 169
K. roztoku 80 mg (0,18 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 166B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 55 mg (0,24 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 56 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,24 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,29 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 170
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-nitrofenylová skupina)
K roztoku 250 mg (0,69 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 0,12 g (1,37 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 200 mg (0,9 mmol) 4-nitrobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 360 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžově zbarvené pevné látky.
-158CZ 289475 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(]H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXH (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 4-nitrofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 360 mg (0,66 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 170A se přidá 15 ml 10% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 310 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžově zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,70 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
C. Sloučenina 170
K roztoku 310 mg (0,64 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 170B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,11 g (1,3 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g (0,77 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 150 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,06 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 171
Sloučenina 171
K roztoku 0,19 g (0,34 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 170C v 10 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 72 hodin za mírně zvýšeného tlaku vodíku. Směs se zfíltruje a zahustí ve vakuu, a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 97 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,28 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-159CZ 289475 B6
Příklad 172
A. Sloučenina XXII (A = terc.butoxykarbonylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 2,4-dinitrofenylová skupina)
K roztoku 500 mg (1,38 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 114B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 0,23 g (2,76 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 440 mg (1,65 mmol) 2,4-dinitrobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 700 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = cyklopentylmethylová skupina, E = 2,4-dinitrofenylová skupina, hydrochlorid)
K 700 mg (1,18 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 172A se přidá 20 ml 10% chlorovodíku v ethylacetátu (hmotnost / hmotnost). Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 590 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědě zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,55 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
C. Sloučenina 172
K roztoku 590 mg (1,11 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 172B v 15 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,19 g (2,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 0,31 g (1,3 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 48A. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 150 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití eluce gradientem methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 0,59 g produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,36 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 173
Sloučenina 173
K roztoku 0,20 g (0,33 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 172C v 10 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 72 hodin za mírně zvýšeného tlaku vodíku. Směs se zfíltruje a zahustí ve vakuu, a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, poté
-160CZ 289475 B6 směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 :97 a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 120,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,47 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 174
A. 4-benzyloxybenzensulfonylchlorid
K 0,87 g dimethylformamidu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 1,61 g sulfurylchloridu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se přidá 2,00 g benzylfenyletheru. Směs se poté zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 100 °C, ochladí se na teplotu přibližně 40 °C, vylije do ledu, extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,78 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 10% ethylacetát v hexanu). ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 174
K roztoku 30 mg výsledné sloučeniny z příkladu 5ID ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 24 mg výsledné sloučeniny z příkladu 174A a 18 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 14 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
VysoceúČinná kapalinová chromatografie : retenční čas =17,01 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 175
Sloučenina 175
K roztoku 11 mg výsledné sloučeniny z příkladu 174B v ethylacetátu se při teplotě místnosti přidají 2 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá po dobu 14 hodin v atmosféře vodíku, zfiltruje se přes vrstvu celitu, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 9 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
-161CZ 289475 B6
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,37 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 176
A. 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid
K 3,50 g dimethylformamidu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 6,47 g sulfurylchloridu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se přidá 5,32 g 1,3-benzodioxolu. Směs se poté zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 120 °C, ochladí se na teplotu přibližně 40 °C, vylije do ledu, extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 40% dichlormethanu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 2,70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (eluční činidlo: 40% dichlormethan v hexanu). ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina XXII (A = terc.butoxyskupina, D' = izobutylová skupina, E = 3,4- benzodioxolová skupina)
K roztoku 49 mg výsledné sloučeniny z příkladu 39A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 45 mg výsledné sloučeniny z příkladu 176A a 28 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 71 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě voskovité pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,65 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu). ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina XXII (A = vodík, D' = izobutylová skupina, E = 3,4-benzodioxolová skupina, hydrochlorid)
Roztokem 71 mg výsledné sloučeniny z příkladu 176B v ethylacetátu se při počáteční teplotě 20 °C nechá procházet plynný chlorovodík. Chlorovodík se směsí nechá procházet po dobu 20 minut, a v průběhu této doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Poté se směs po dobu 15 minut probublává dusíkem, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 66 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina 176
K roztoku 13 mg výsledné sloučeniny z příkladu 48A a 14 mg Ν,Ν-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 18 mg výsledné sloučeniny z příkladu 176C v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 16 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru
-162CZ 289475 B6 v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 9 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,52 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 177
A. (4-methoxyfenyl)methyl-4-nitrofenyl-karbonát
K roztoku 1,50 g p-nitrofenyl-chlorformiátu ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupně přidá 0,77 ml 4-methoxybenzylalkoholu a 0,82 ml 4-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti, výsledná směs se poté naředí dichlormethanem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá světle žlutá pevná látka, která se trituruje se směsí dichlormethanu a hexanu a zfíltruje, čímž se získá 1,51 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina 177
K roztoku 96,7 mg výsledné sloučeniny z příkladu 141A ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 90 μΐ diizopropylethylaminu a 81,3 mg výsledné sloučeniny z příkladu 177A. Směs se míchá po dobu 24 hodin, poté se naředí dichlormethanem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 104,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas - 17,66 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 178
A. (3-methoxyfenyl)methyl-4-nitrofenyl-karbonát
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako je popsán v příkladu 177A, s tím rozdílem, že se pro reakci s p-nitrofenyl-chlorformiátem použije 3-methoxybenzylalkohol. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina 178
K roztoku 97,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 141A ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 91 μΐ diizopropylethylaminu a 82,2 mg výsledné sloučeniny z příkladu 178A. Směs se míchá po dobu 24 hodin, poté se naředí dichlormethanem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí
-163CZ 289475 B6 preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 25,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas - 17,75 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 179
A. (2-methoxyfenyl)methyl-4-nitrofenyl-karbonát
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako je popsán v příkladu 177A, s tím rozdílem, že se pro reakci s p-nitrofenyl-chlorformiátem použije 2-methoxybenzylalkohol. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
B. Sloučenina 179
K roztoku 97,8 mg výsledné sloučeniny z příkladu 141A ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 99 μΐ diizopropylethylaminu a 89,2 mg výsledné sloučeniny z příkladu 179A. Směs se míchá po dobu 24 hodin, poté se naředí dichlormethanem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 107,0 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v hexanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 17,58 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 180
A. 2,3-dihydrobenzofiiran-5-suIfonylchlorid
K 3,35 g dimethylformamidu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 6,18 g sulfurylchloridu. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se přidá 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu. Směs se poté zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 100 °C, ochladí se na teplotu přibližně 40 °C, vylije do ledu, extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, chladí se po dobu 16 hodin na teplotu 5 °C, a výsledné růžově zbarvené kiystaly se izolují vakuovou filtrací, čímž se získá 6,12 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,41 (eluční činidlo: 10% ethylacetát v hexanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 180
K roztoku 32 mg výsledné sloučeniny z příkladu 140D ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 22 mg výsledné sloučeniny z příkladu 180A a 18 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným
-164CZ 289475 B6 roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 20 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,49 min.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 181
Sloučenina 181
K roztoku 150 mg (0,4 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 140D v 10 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (0,48 mmol) 4-kyanbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a organická část se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky. Výtěžek činí 86 %.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,02 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 182
Sloučenina 182
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 114 D a výsledné sloučeniny z příkladu 48A stejným způsobem jako je popsán v příkladu 88. Po zpracování a vyčištění pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na CIgsilikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 32,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 16,06 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 183
Sloučenina 183
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 84 vystavením účinkům plynného chlorovodíku a následnou reakcí s výslednou sloučeninou z příkladu 48A způsobem popsaným
-165CZ 289475 B6 v příkladu 132. Po zpracování a vyčištění krystalizaci z ethylacetátu se získá 33,0 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =17,71 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 184
A. (N-terc.butoxykarbonyl)-(R)-3-pyrrolidinyl-N-hydroxysukcinimidyl-karbonát
K roztoku 1,0 g (R)-3-hydroxypyrrolidonu v 50 ml tetrahydrofúranu se při teplotě místnosti postupně přidá 3,75 g diterc.butyl-dikarbonátu a 1 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Výsledná sloučenina se podrobí reakci s N,Ndisukcinimidyl-karbonátem způsobem popsaným v příkladu 155A. Zpracováním a vyčištěním pomocí chromatografíe na silné vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 184
Roztok 350 mg výsledné sloučeniny z příkladu 166A se podrobí odstranění chránících skupin plynným chlorovodíkem a výsledná sloučenina se zreaguje s výslednou sloučeninou z příkladu 184A způsobem popsaným v příkladu 88. Po zahuštění směsi ve vakuu a zpracování se zbytek vyčistí pomocí chromatografíe na silné vrstvě silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,97 min.
(‘Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 185
Sloučenina 185
Roztokem 120 mg výsledné sloučeniny z příkladu 184B ve 25 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nechá po dobu 10 minut procházet bezvodý plynný chlorovodík, a směs se poté nechá stát po dobu 12 hodin, v průběhu kteréžto doby se ohřeje na teplotu místnosti. Zahuštěním ve vakuu se získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: směs tvoření z 10% methanolem, z 89 % dichlormethanem a z 1 % hydroxidem amonným).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 13,72 min. (‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-166CZ 289475 B6
Příklad 186
A. Sloučenina XXX ((syn,anti)-OH, A = benzyloxykarbonylová skupina, R3 = (S)sek.butylová skupina, R3 = vodík, D' = benzylová skupina, A' = terc.butoxykarbonylová skupina)
K roztoku 1,37 g výsledné sloučeniny z příkladu 1B ve 150 ml methylenchloridu se přidá 1,03 g benzyloxykarbonyl-izoleucinu, 523 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 742 mg l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 18 hodin, poté se naředí trojnásobným objemem diethyletheru a postupně se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se zbytek chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem l%až 1,5% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá 2,10 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pěnovité látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,51 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
B. Sloučenina XXX ((syn,anti)-OH, A = benzyloxykarbonylová skupina, R3 = (S)-sek.butylová skupina, R3 = vodík, D' = benzylová skupina, A' = vodík, hydrochlorid)
Roztok 650 mg výsledné sloučeniny z příkladu 186A ve 12 ml ethylacetátu se chladí v lázni tvořené směsí ledu a vody a za intenzivního míchání se jím po dobu přibližně 6 minut nechá procházet pomalý proud plynného chlorovodíku. Směs se přikryje a míchá se po dobu dalších 10 minut, poté se probublává po dobu 15 minut proudem dusíku a zahustí ve vakuu, čímž se získá bíle zbarvená pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5).
C. Sloučenina 186
Roztok 20 mg výsledné sloučeniny z příkladu 186B v 0,8 ml methylenchloridu se chladí ve směsi ledu a methanolu na teplotu přibližně 15 °C, poté se k němu přidá 13,8 μΐ diizopropylethylaminu a následně 7,6 mg α-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 15 hodin, přičemž se pomalu ohřeje na teplotu místnosti. Směs se zahustí na malý objem, nanese se na desku pro preparativní chromatografií s vrstvou silikagelu o síle 0,5 mm a eluuje se 3,5% methanolem v dichlormethanu. Pás obsahující požadovaný diastereomer se izoluje a eluuje 8% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 4,8 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,42 (eluční činidlo: 15% diethylether v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas =17,81 min.
NMR (deuterochloroform): 0,78 (dd, 6H), 0,84 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,97 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 17H).
-167CZ 289475 B6
Příklad 187
Sloučenina 187
Ke 100 mg výsledné sloučeniny z příkladu 54A se přidá 1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát po dobu 12 hodin. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 10 ml suchého dichlormethanu, přidá se kněmu 65 mg (0,235 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-izoleucinu, 50 μΐ (0,27 mmol) diizopropylethylaminu, 30 mg (0,22 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 42 mg (0,22 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin, poté se naředí dichlormethanem a promyje postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se směs chromatografícky vyčistí na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, a část z tohoto produktu se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 36,0 mg produktu o čistotě 99,0 %.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf= 0,25 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas = 16,45 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 188
Sloučenina 188
Roztok 51 mg výsledné sloučeniny z příkladu 187A v 15 ml methanolu se hydrogenuje za mírně zvýšeného tlaku vodíku v přítomnosti 10 mg 10% Pd(OH)2 po dobu 14 hodin. Po filtraci a zahuštění ve vakuu se surová směs vyjme 10 ml dichlormethanu a přidá se kní 0,203 ml diizopropylethylaminu a 19,0 mg 2-chinoxaloylchloridu. Směs se míchá po dobu 6 hodin, poté se naředí dichlormethanem a promyje vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se část směsi vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografíe s obrácenými fázemi na Cis-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35% až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá 2,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (eluční činidlo: 6% methanol v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografíe : retenční čas =16,21 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 189
A. Sloučenina XXII (D' = izobutylová skupina, A = vodík, E = 4-acetamidofenylová skupina, trifluoracetát)
K roztoku 89,3 mg (0,167 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 39B v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C až 5 °C přidá 1 ml kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se míchá po dobu
0,5 hodiny a poté se výsledná směs zahustí ve vakuu, čímž se získá výsledná žlutě zbarvená pryskyřice, která se použije bez dalšího čištění.
-168CZ 289475 B6
B. Sloučenina 189
K roztoku 0,167 mmol výsledné sloučeniny z příkladu 189A v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 44,2 mg (0,217 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-aaminoizomáselné kyseliny, 0,044 ml (0,251 mmol) diizopropylethylaminu, 27,1 mg (0,201 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 38,5 mg (0,201 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, dále se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 10% až 35% ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 69,3 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (eluční činidlo: 60% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,0 min. (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 190
A. Sloučenina XXXI (A = vodík, R3 = methylová skupina, R3 = methylová skupina, D' = izobutylová skupina, E = 4-acetamidofenylová skupina, hydrochlorid)
K roztoku 60,1 mg výsledné sloučeniny z příkladu 189B v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C až 5 °C přidá 1 ml kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se míchá po dobu 0,75 hodiny, poté se výsledná směs zahustí ve vakuu a výsledná bíle zbarvená pevná látka se použije přímo pro další reakci.
B. Sloučenina 190
K roztoku 37 mg (0,059 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 190A ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 15,4 mg (0,089 mmol) 1hydroxybenzotriazol-hydrátu a 17,8 mg (0,089 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 32,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo: 50% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,65 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 191
A. (2S, 3RS)-S-amino-l-chlor-2-hydroxy-4-fenylbutan
K suspenzi 0,22 g (10 % hmot.) 10% palladia na uhlí v 60 ml methanolu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 2,24 g (6,71 mmol) (1S, 2RS)-N-(l-benzyl-3-chlor-2hydroxypropyl)benzyloxykarbonylaminu v 5 ml methanolu a směs se hydrogenuje po dobu
-169CZ 289475 B6 hodin za mírně zvýšeného tlaku vodíku. Směs se zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,34 g produktu, kterým je směs diastereomerů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
B. (2 S)-2-benzyloxykarbonylamino-N'-(( 1S, 2RS)-1 -benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)N4-trityl-sukcinamid
K roztoku 1,34 g (6,71 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191A v 60 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 3,58 g (7,05 mmol) benzyloxykarbonylNs-trityl-asparaginu, 0,95 g (7,05 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá celkem 3,08 g produktu, kteiým je směs diastereomerů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,75, 0,83 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. (žSJ-ž-amino-N1-^ 1S, 2RS)-l-benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-N4-trityl-sukcinamid
K suspenzi 0,28 g (10% hmotn.) 10% palladia na uhlí ve 100 ml methanolu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá roztok 2,80 g (4,06 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191B v 5 ml methanolu a směs se hydrogenuje po dobu 24 hodin za mírně zvýšeného tlaku vodíku. Směs se zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 2,26 g produktu, kterým je směs diastereomerů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,42 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
D. (2S)-2-(( 1S, 2RS)-l-benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-N1-((chinolin-2-karbonyl)amino)-N4-trityl-sukcinamid
K roztoku 2,26 g (4,06 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191C v 60 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 0,74 g (4,27 mmol) kyseliny chinaldové, 0,58 g (4,27 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 0,82 g (4,27 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Po uplynutí 24 hodin se přidá 30 ml dichlormethanu. Směs se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50% ethylacetátu v hexanu a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Odstraněním rozpouštědla se získá 2,30 g produktu, kterým je směs diastereomerů.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,53, 0,58 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. (2 S)—2—((1S, 2RS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-jodpropyl)-NI-((chinolin-2-karbonyl)amino)N4-trityl-sukcinamid
Roztok 1,05 g (1,48 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191D a 0,36 g (2,37 mmol) jodidu sodného v 15 ml methylethylketonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlor
-170CZ 289475 B6 methanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,3 g produktu, kterým je směs diastereomeru.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,58, 0,65 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
F. (2S)—2-((1 S, 2 syn, antij-S-ýž-methylpropyOamino-l-benzyl-ž-hydroxypropylj-N1((chinolin-2-karbonyl)amino}-N4-trityl-sukcinamid
Roztok 207,6 mg (0,26 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191E a 0,5 ml (5,17 mmol) izobutylaminu v 9 ml acetonitrilu se v uzavřené zkumavce zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme dichlormethanem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, xysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 209,2 mg produktu, kterým je směs diastereomerů.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu). (’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
G. Sloučenina XIV ((syn, anti)-OH, A = chinolin-2-karbonylová skupina, D' = izobutylová skupina)
K roztoku 192,9 mg (0,26 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191F a 0,07 ml (0,388 mmol) diizopropylethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá 112,9 mg (0,517 mmol) diterc.butyldikarbonátu. Po uplynutí 24 hodin se směs naředí dichlormethanem. Směs se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na sloupci silikagelu za použití 40% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 147,3 mg produktu, kterým je směs diastereomerů.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,60, 0,67 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
H. Sloučenina 191
K roztoku 147,3 mg (0,174 mmol) výsledných sloučenin z příkladu 191G ve 2 ml dichlormethanu se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 4 hodin se směs zahustí ve vakuu.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K roztoku výsledné sloučeniny ve 2 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 67 mg (0,226 mmol) směsi 4-acetamido-3-fluorbenzensulfonylchloridu a 3-acetamido-4fluorbenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 64 mg směsi diastereoizomerů a polohových izomerů, kterážto směs se dále vyčistí pomocí preparativní
-171CZ 289475 B6 vysoceůčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 18,9 mg směsi polohových izomerů, která obsahuje sloučeniny 191 ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 13,36 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 193
Sloučenina 193
K. roztoku 81,2 mg (0,096 mmol) výsledného diastereomeru s nižší hodnotou Rf z příkladu 9/192A ve 3 ml dichlormethanu se přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po uplynutí 4 hodin se směs zahustí ve vakuu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: 10% methanol v dichlormethanu).
K. roztoku 20,6 mg (0,0431 mmol) výsledného zbytku v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 12,4 mg (0,053 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 8,3 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 12,7 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 194
Sloučenina 194
K roztoku 13,0 mg (0,026 mmol) produktu vzniklého odstraněním chránících skupin působením kyseliny trifluoroctové, jak je popsáno v příkladu 193, v 1 ml dichlormethanu se postupně přidá 0,3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, malé množství pevného hydrogenuhličitanu sodného a 8,4 mg (0,033 mmol) 5-(izoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se směs naředí dichlormethanem. Obě vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografie, čímž se získá 5,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,27 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
Vysoceúčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 14,4 min.
^Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-172CZ 289475 B6
Příklad 195
A. Sloučenina XXII (A = (S)-3-tetrahydrofurylová skupina, D' = cyklopentylmethylová skupina, A' = terc.butoxykarbonylová skupina)
K roztoku 264 mg výsledné sloučeniny z příkladu 140D v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,14 ml diizopropylethylaminu a 175 mg diterc.butylpyrokarbonátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, poté se naředí 50 ml dichlormethanu, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 364 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,58 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
B. Roztok 334 mg výsledné sloučeniny z příkladu 195A v 5 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,213 MPa v přítomnosti 80 mg oxidu platičitého po dobu 24 hodin. Směs se zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografle na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 268 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,55 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu). ('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Roztokem 268 mg výsledné sloučeniny z příkladu 195B v 10 ml ethylacetátu se nechá procházet po dobu 5 minut bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se probublá dusíkem, poté se zahustí ve vakuu a výsledná bíle zbarvená pevná látka se použije bez dalšího čištění pro následující reakci.
D. Sloučenina 195
K roztoku 233 mg surové výsledné sloučeniny z příkladu 195C v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 149 mg 4-methyloxybenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 0 % až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 225 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
Vysoceůčinná kapalinová chromatografie : retenční čas = 15,65 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 196
A. (1 S,2S)-N-( l-izobutyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)benzyloxykarbonylamin
K roztoku 2,0 g N-benzyloxykarbonylleucin-chlormethyl-ketonu ve 20 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 1,0 g natriumborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 500 ml diethyletheru. Organická frakce se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu, a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu, čímž se získá 1,8 g bíle zbarvené pevné látky.
-173CZ 289475 B6
B. (lS)-l-l(S)(benzyloxykarbonyl)amino-2-izobutyI-oxiran
K roztoku 300 mg výsledné sloučeniny z příkladu 196A v absolutním ethanolu se přidá 67 mg práškového hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 230 mg bezbarvé olejovité látky, která se použije přímo pro následující reakci.
C. (2R,3 Sý-N3-benzyloxykarbonyl-N’-izobutyl-l ,3-diamino-2-hydroxy-5-methylhexan
230 mg výsledné sloučeniny z příkladu 196B se suspenduje v 5 ml izobutylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu, čímž se získá 179 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina I (A = terc.butoxykarbonylová skupina, x = 0, D = izobutylová skupina, E = 4methoxyfenylová skupina, (S)-hydroxylová skupina)
Podle postupu popsaného v příkladu 81 se roztok 170 mg výsledné sloučeniny z příkladu 196C v dichlormethanu podrobí reakci se 150 mg 4-methoxybenzensulfonylchloridu v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracováním a provedením chromatografie na silikagelu se získá 90 mg produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
E. Sloučenina I (A = vodík, X = O, D = izobutylová skupina, E = 4-methoxyfenylová skupina, (S)-hydroxylová skupina)
K roztoku 90 mg výsledné sloučeniny z příkladu 196D v ethanolu se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a směs se míchá v atmosféře vodíku. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije přímo pro následující reakci.
F. Sloučenina 196
Roztok 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 196E v dichlormethanu se podrobí reakci se 150 mg výsledného produktu z příkladu 48A jak je popsáno výše, a po promytí vodou, vysušeni nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu se získá zbytek, který se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 197
Byly měřeny inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce VII proti HIV-1-proteáze za použití výše zmíněného způsobu, který popsali M. W. Pennington a kol.
Rovněž byl měřen antivirový potenciál těchto sloučenin u buněk CCRM-CEM za použití výše zmíněného způsobu, který popsali Meek a kol. V níže uvedených tabulkách jsou hodnoty Kj a IC90 vyjádřeny v nM.
-174CZ 289475 B6
Tabulka VII
Slouče- hodnota Slouče- hodnota Slouče- hodnota
nina K± nina Ki nina Kx
1 4,0 29 17 56 60
2 2,0 30 61 57 200
3 32 58 34
4 19 31 nt 59 206
5 2,0 32 2,5 60 4,0
6 3,0 33 80
7 8,0 34 17 61 4,0
8 850 35 4,0 62 72
9 4,0 36 19 63 7,0
10 4,0 37 0,1 64 3,0
38 1,5 65 0,7
11 34 39 17 66 0,4
12 0,1 40 1100 67 7400
13 0,2 68 120
14 0,1 41 220 69 42
15 pod 0,1 42 46 70 25
16 pod 0,1 43 4200
17 pod 0,1 44 5,0 71 470
18 pod 0,1 45 6,0 72 4000
19 pod 0,1 46 15-4 73 140
20 0,1 47 4,0 74 11
48 1,4 75 290
21 0,7 49 9,0 76 nt
22 1,0 50 11 77 nt
23 1,5 78 nt
24 32500 51 nt 79 nt
25 3000 52 0,4 80 nt
26 0,1 53 27
27 8,0 54 22 81 2,3
28 17 55 430 82 1,5
-175CZ 289475 B6
Tabulka VII - pokračování
Slouče- hodnota Sloučenina hodnota Ki Slouče- hodnota
nina Ki nina Κχ
83 nt 111 0,3 139 1,2
84 1,4 112 4,0 140 pod 0,1
85 4,0 113 3,0
86 5,0 114 0,35 141 0,1
87 10 115 0,5 142 pod 0,1
88 1,4 116 pod 0,1 143 pod 0,1
89 2,0 117 0,26 144 8,0
90 93 118 pod 0,1 145 1,4
119 1,8 146 2,0
91 2,5 120 11 147 1,6
92 20 148 0,2
93 0,8 121 2,0 149 1,7
94 1,7 122 1,2 150 6,0
95 1,3 123 10
96 8,0 124 1,1 151 0,8
97 2,5 125 0, 3 152 2,5
98 0,5 126 310 153 0,2
99 0,24 127 650 154 0,5
100 0,16 128 přes 5000 155 1,7
129 19 156 2,8
101 250 130 14 157 0,7
102 33 158 pod 0,1
103 4,5 131 60 159 0,2
104 5,5 132 6,0 160 1,0
105 7,5 133 24
106 1,4 134 8,4 161 20
107 1,4 135 2,7 162 0,5
108 2,0 136 18 163 0,5
109 6,0 137 26 164 130
110 28 138 1,4 165 0,4
-176CZ 289475 B6
Tabulka VII - pokračování
Sloučenina hodnota Ki Sloučenina hodnota KA Sloučenina hodnota Ki
166 pod 0,1 177 pod 0,1 187 0,3
167 0,45 178 0,1 188 11,5
168 0, 6 179 0,4 189 5500
169 pod 0,1 180 pod 0,1 190 nt
170 0,2
181 0,3 191 33
171 0,2 182 0,2 192 67
172 21 183 0,1 193 400
173 0,6 184 5,0 194 350
174 10 185 3,5 195 0,2
175 0,1 186 140 196 nt
17 6 pod 0,1
Legenda k tabulce VII: nt = netestováno
-177CZ 289475 B6
Tabulka VIII
Sloučenina rozmezí ic,0 Sloučenina rozmezí ic90 Sloučenina rozmezí IC90
1 C 29 c 56 nt
2 B 30 nt 57 nt
3 C 58 nt
4 C 31 nt 59 nt
5 B 32 C 60 C
6 B 33 nt
7 D 34 nt 61 c
8 nt 35 B 62 nt
9 B 36 nt 63 C
10 B 37 B 64 c
38 C 65 c
11 nt 39 C 66 B
12 A 40 nt 67 nt
13 A 68 nt
14 A 41 nt 69 nt
15 A 42 nt 70 nt
16 B 43 nt
17 B 44 B 71 nt
18 B 45 C 72 nt
19 B 46 nt 73 nt .
20 A 47 C 74 nt
48 B 75 nt
21 A 49 C 76 nt
22 B 50 C 77 nt
23 B 78 nt
24 nt . 51 C 79 nt
25 nt 52 B 80 nt
26 B 53 nt
27 C 54 C 81 C
28 nt 55 nt 82 c
-178CZ 289475 B6
Tabulka VIII - pokračování
Slouče- rozmezí Slouče- rozmezí Slouče- rozmezí
nina IC90 nina ic90 nina icso
83 nt 111 C 139 B
84 C 112 B 140 A
85 c 113 B
86 B 114 B 141 B
87 C 115 B 142 A
88 B 116 A 143 A
89 C 117 C 144 B
90 nt 118 B 145 B
119 C 146 B
91 B 120 nt 147 B
92 nt 148 A
93 B 121 C 149 B
94 B 122 C 150 B
95 C 123 nt
96 nt 124 D 151 C
97 B 125 B 152 nt
98 B 126 nt 153 nt
99 B 127 nt 154 nt
100 A 128 nt 155 B
129 nt 156 B
101 nt 130 nt 157 B
102 nt 158 A
103 C 131 nt 159 B
104 C 132 nt 160 A
105 nt 133 nt
106 C 134 nt 161 nt
107 C 135 C 162 C
108 C 136 nt 163 B
109 B 137 nt 164 nt
110 nt 138 B 165 B
-179CZ 289475 B6
Tabulka VIII - pokračování
Slouče- rozmezí Slouče- rozmezí Slouče- rozmezí
nina ic90 nina IC90 nina ic90
166 A . 177 nt 187 B
167 B 178 nt 188 C
168 A 179 nt 189 nt
169 A 180 nt 190 nt
170 B
181 nt 191 C
171 A 182 B 192 c .
172 nt 183 B 193 nt
173 A 184 nt 194 nt
174 nt 185 nt 195 A
175 A 186 nt 196 nt
176 nt
Legenda k tabulce VIII:
A inhibuje replikaci HTV v koncentraci 100 nM nebo nižší
B inhibuje replikaci HTV v koncentraci mezi 101 nM a 1000 nM
C inhibuje replikaci HTV v koncentraci mezi 1001 nM a 10000 nM
D inhibuje replikaci HIV v koncentraci mezi 10001 nM a 40000 nM nt netestováno
Jak vyplývá z tabulek VII a VIII, všechny testované sloučeniny vykazují inhibiční a antivirovou účinnost. Některé z těchto sloučenin navíc vykazují mnohem vyšší úrovně účinnosti než známé inhibitory HTV-proteázy.
Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že základní interpretace se mohou lišit pro vytvoření jiných provedení, která využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu je definován připojenými patentovými nároky a nikoliv konkrétními provedeními, která byla uvedena jako příklady.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonamid obecného vzorce I
    D
    A—(Β)χ-Ν-€Η—CH—CHj-N—SO2-E
    H OH D'
    -180CZ 289475 B6 ve kterém
    A je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, -R’-Het, skupiny -R1alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), a skupiny -R’-alkenyl obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) a -CO-N(R2)(R2), symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- a -NR2-C(O)-C(O>-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a pěti- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny N(R2), ky slík, síru a skupiny S(O)„, na kterýžto heterocyklus může být popřípadě nakondenzované benzenové jádro, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -CÍOj-RA -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-Ar, methylendioxyskupinu, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny Ar a -O-Ar, symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou Ar, B pokud je přítomno, představuje skupinu -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, X má hodnou 0 nebo 1, symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2, DaD' nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Ar, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě
    -181CZ 289475 B6 substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -R3, -Ο-Ar a Ar, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, symboly Ar nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, tří- až šestičlenné karbocyklické kruhy a pěti- až šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík, síru, skupiny S(O)„ a N(R2), přičemž uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R )(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CON(R2)(R2), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
    E je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny Het, O-Het, Het-Het, -O-RJ, -NR2R3, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, nasycené karbocyklické kruhy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a nenasycené karbocyklické kruhy obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, a jeho izomery.
  2. 2. Sulfonamid podle nároku 1, obecného vzorce XXII (XXII), ve kterém mají symboly A, D' a E význam definovaný v nároku 1.
  3. 3. Sulfonamid podle nároku 1, obecného vzorce XXIII
    -182CZ 289475 B6 (χχιιΐ), ve kterém mají symboly x, Het, R3, D' a E význam definovaný v nároku 1.
  4. 4. Sulfonamid podle nároku 1, obecného vzorce XXXI (XXXI), ve kterém mají symboly A, R3, D' a E význam definovaný v nároku 1.
  5. 5. Sulfonamid podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém
    A je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny -R*-Het, skupiny -R’-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het a -O-Het, a skupiny -R*-alkenyl obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny Het a -O-Het, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2- a -NR2-S(O)2symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a pěti- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, na kterýžto heterocyklus může být popřípadě nakondenzované benzenové jádro, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)2 a -S(O)2N(R2)2, symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    -183CZ 289475 B6
    B pokud je přítomno, představuje skupinu -NH-CH(R3)-C(O)-, x má hodnotu 0 nebo 1,
    R3 znamená substituenty vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3 může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Het a kyanoskupinu, n má hodnotu 1 nebo 2,
    D a D' nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Ar, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar, alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, a cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány Ar nebo na ně může být nakondenzován Ar, s tím, že pokud je substituent D navázán na atom dusíku, neznamená D methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku,
    Ar je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, tří- až šestičlenné karbocyklické kruhy a pěti- až šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž uvedený karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)R2, -R2-OH, v případě, že R2 není atom vodíku, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -CO-N(R2)2, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
    E je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-R3, -NR2R5, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, nasycené karbocyklické kruhy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, a nenasycené karbocyklické kruhy obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami R4 nebo Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů a kyanoskupinu, a symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupiny R3, stím, že alespoň jeden ze symbolů R5 nepředstavuje atom vodíku.
    -184CZ 289475 B6
  6. 6. Sulfonamid podle nároku 2, obecného vzorce XXII, ve kterém
    A představuje skupinuR-Het a
    D' znamená substituent vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkenylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -Ο-Ar a Ar.
  7. 7. Sulfonamid podle nároku 3, obecného vzorce XXIII, ve kterém
    R3 představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku a pěti- až šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocykly, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3 může být popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -C(O)2R2 a NR2-C(O)R2, a
    D' znamená substituent vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkenylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -Ο-Ar a Ar.
  8. 8. Sulfonamid podle nároku 4, obecného vzorce XXXI, ve kterém
    A představuje skupinu R'-Het, symboly R3 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituována substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2>
    D' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupiny -OR2, -Ο-Ar a Ar, a
    E znamená substituent vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, Het-Het a -NR2R3.
  9. 9. Sulfonamid podle nároku 1 vybraný ze souboru zahrnujícího (S)-N-l-(3-((3-acetylamino-4-fluorbenzensulfonyl)benzylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid a(S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3fluorbenzensulfonyl)benzylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((5-acetylamino-3-methylthiofen-2-sulfonyl)benzylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-
    2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(l-benzyl-3-(benzyl-(5-izoxazol-3-ylthiofen-2-sulfonyl)amino)-(lS,2 syn)-lbenzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    -185CZ 289475 B6 (S)-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)benzylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    N-l-(l-(S)-benzyl-3-(benzyl-(3-sulfamoylbenzensulfonyl)amino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-
    2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-2-(syn)-hydroxy-3-(izobutyl-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyl)amino)propyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((4-benzensulfonylthiofen-2-sulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-{3-((3-acetylainino-4-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-2-(syn}-hydroxypropyI)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((5-acetylamino-3-methylthiofen-2-sulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-lbenzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((3-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-{ 1 S,2 syn)-l-benzy!-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oxadiazol-4—sulfonyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    N-l-(( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxy-3-( l-izobutyl-3,3-dimethylsulfonylureido)propyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    N-l-(3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-(pyridin-2-ylmethoxykarbonyl)sukcinamid,
    N-l-(3-((4-acetylaminobenzensulfonyl)izobutylainino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridinM—ylmethoxykarbonyljsukcinamid,
    N-l-(3-{(4-fluorbenzensulfonyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxypropyl)-2(pyridin-2-ylmethoxykarbonyl)sukcinamid,
    4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    3,4-dichlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    -186CZ 289475 B6 (1,1 -dimethylethoxykarbonylamino)-(2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)izobutylamid 2,4dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny,
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofúran-3-yloxykarbonylaniino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid a 4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((R)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyI)-N-izobutylbenzensulfonamid, ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)izobutylamid benzo(l,2,5)oxadiazol-5-sulfonové kyseliny,
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid a N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    N-(2-fluor-5-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    N-(3-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)ízobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)buty l)-N-izobuty lbenzensu lfonamid,
    N-(4-(((syn)-2-hydroxy-(S)-4-fenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-yl)oxykarbonylamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    4-fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid a 4-fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3((tetrahydrofuran-(S)-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl}-Nizobutylbenzensulfonamid,
    4-chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylbenzensulfonamid,
    N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methoxybenzensulfonamid,
    4-fluor-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-(S)-4-yl)methoxykarbonylamino)-4-(S)fenylbutyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, l-amid-3-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-(3-(S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid benzen-l,3-disulfonové kyseliny, ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid furan-3-sulfonové kyseliny,
    N-((3-allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-cyklopentylmethyl-4fluorbenzensulfonamid,
    -187CZ 289475 B6
    N-cyklopentylmethyl-N-((3-ethoxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-4fluorbenzensulfonamid,
    4-chlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-35 yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    4-chlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonyl)butyl)benzensulfonamid, i o N-(4-(cyklopentylmethyl-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-feny l-3-((S)-tetrahydrofuran-3-y loxykarbonylamino)butyl)sulfamoyl)fenyl)acetamid,
    3- chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    4- chlor-N-cyklopentylmethyl-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-4-(S)-ylmethyl)oxykarbonylamino)-4-fenylbutyl)benzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy20 karbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid,
    N-((3-allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-N-cyklopentylmethyl-4methoxybenzensulfonamid,
    25 N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-pyr idin-3-y lmethoxykarbony 1amino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid, sůl ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou, ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid 5-izoxazol-3-ylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
    N-(4-((3-(allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)cyklopentylmethyl35 sulfamoyl)fenyl)acetamid,
    N-(4-(cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)sulfamoyl)fenyl)acetamid,
    40 N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid, cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)amid pyridin-3-sulfonové kyseliny, ((2 syn,3S)-2-hydroxy-4—fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)izobutylamid piperidin-l-sulfonové kyseliny,
    N-4-((2-(syn)-hydroxy-3-((2-methoxymethylallyloxykarbonylamino)-4-{S)-fenyl50 butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid, ((allyloxykarbonylamino)-(2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)cyklopentylmethylamid 1acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny,
    -188CZ 289475 B6 cyklopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)amid l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny,
    N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl}-4-methoxybenzensulfonamid,
    N-cyklohexylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    N-(4-(cyklohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)sulfamoylfenyl)acetamid,
    N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-^4-fenyl-3-(pyridin-4-ylmethoxykarbonylamino)butyl)-N-izobutyl4-methoxybenzensulfonamid,
    N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methylbenzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethy l-4-hydroxy-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4—feny 1—3—(pyrid in-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S}-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-nitrobenzensulfonamid,
    4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy—4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
    3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-nitrobenzensulfonamid,
    4- amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofiiran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    2.4- diamino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
    3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    4- hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-^l-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    3.4- dichlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-feny l-3-((S)-tetrahydrofuran-
    3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid, benzyloxykarbonyl-(L)-izoleucin-N-(5-((3-amino-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenylbutyl)izobutylsulfamoyl)-2-fluorfenyl)acetamid, a
    N-((2 syn,3S)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-cyklopentylmethyl-4-methoxybenzensulfonamid.
    -189CZ 289475 B6
  10. 10. Sulfonamid podle nároku 9, vybraný ze skupiny zahrnující (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-2-(syn}-hydroxy-3-(izobutyl-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfbnyl)amino)propyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    5 (S)-N-l-(l-(S)-benzyl-3-((4-fluorbenzensulfbnyl)izobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((4-acetylamino-3-fluorbenzensulfbnyl)izobutylamino)-( 1 S,2 syn)-l-benzyl-21 o hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid, (S)-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oxadiazol-4-sulfbnyl)izobutylamino)-(lS,2 syn)-l-benzyl-2hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    15 N-1-((1S,2 syn)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(l-izobutyl-3,3-dimethylsulfonylureido)propyI)-2((chinolin-2-karbonyl)amino)sukcinamid,
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyIamino)butyl)izobutylsulfamoyl)fenyl)acetamid,
    N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4~fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-Nizobutyl-4-methoxybenzensulfonamid,
    4—chlor-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-325 yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid,
    30 N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid,
    N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-4-methoxybenzensulfonamid,
    N-(4-(cyklohexylmethyl)-((2 syn,3S}-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy40 karbonylamino)butyl)sulfamoylfenyl)acetamid,
    N-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    45 4-amino-N-((2 syn,3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyIamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid,
    4-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    2,4-diamino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-
    3- yloxykarbonylamino)butyl)benzensulfonamid,
    4- hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-
    55 butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, a
    -190CZ 289475 B6
    N-((4S,2S)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)N-cyklopentylmethyl-4-methoxybenzensulfonamid.
  11. 11. Sulfonamid podle nároku 1, který má molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 700 g / mol.
  12. 12. Sulfonamid podle nároku 11, který má molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 600 g / mol.
  13. 13. Farmaceutický prostředek účinný proti virové infekci, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sulfonamidu podle libovolného z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
  14. 14. Sulfonamid podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití jako terapeutické činidlo proti infekci virem, který pro nezbytný proces životního cyklu potřebuje aspartyl-proteázu.
  15. 15. Sulfonamid podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití jako terapeutické činidlo proti virové infekci způsobené HIV-1, HTV-2 nebo HTLV.
  16. 16. Sulfonamid podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití jako činidlo k inhibici enzymatické aktivity aspartyl-proteázy.
  17. 17. Sulfonamid podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití jako činidlo k inhibici enzymatické aktivity HlV-proteázy.
  18. 18. Farmaceutický prostředek kprevenci infekce HIV, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sulfonamidu podle libovolného z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
  19. 19. Farmaceutický prostředek k léčení infekce HIV, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sulfonamidu podle libovolného z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
  20. 20. Farmaceutický prostředek k prevenci nebo léčení infekce HTV pro orální podání nebo injekční podání, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sulfonamidu podle libovolného z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
CZ1995587A 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamidy působící jako inhibitory HIV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití CZ289475B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ58795A3 CZ58795A3 (en) 1995-12-13
CZ289475B6 true CZ289475B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995587A CZ289475B6 (cs) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamidy působící jako inhibitory HIV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (cs)
EP (2) EP0885887B1 (cs)
JP (1) JP3012002B2 (cs)
KR (1) KR100262056B1 (cs)
CN (1) CN1061339C (cs)
AP (1) AP390A (cs)
AT (2) ATE241602T1 (cs)
AU (1) AU691160B2 (cs)
BG (1) BG62488B1 (cs)
BR (1) BR1100824A (cs)
CA (1) CA2143208C (cs)
CO (1) CO4870779A1 (cs)
CY (1) CY2164B1 (cs)
CZ (1) CZ289475B6 (cs)
DE (3) DE69333012T2 (cs)
DK (2) DK0885887T3 (cs)
ES (2) ES2200243T3 (cs)
FI (1) FI120685B (cs)
GE (1) GEP20012579B (cs)
GR (1) GR3030719T3 (cs)
HK (2) HK1012631A1 (cs)
HU (1) HU228198B1 (cs)
IL (1) IL106927A (cs)
IS (1) IS2334B (cs)
LT (1) LT3302B (cs)
LU (1) LU90736I2 (cs)
MX (1) MXPA03010538A (cs)
MY (1) MY142901A (cs)
NL (1) NL300039I2 (cs)
NO (2) NO303444B1 (cs)
NZ (2) NZ314376A (cs)
PH (1) PH31251A (cs)
PL (1) PL185635B1 (cs)
PT (1) PT885887E (cs)
RO (1) RO118747B1 (cs)
RU (1) RU2135496C1 (cs)
SG (1) SG43862A1 (cs)
SK (1) SK281360B6 (cs)
TW (1) TW254927B (cs)
UA (1) UA44694C2 (cs)
WO (1) WO1994005639A1 (cs)

Families Citing this family (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
WO1993020525A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Akiko Itai Method of searching the structure of stable biopolymer-ligand molecule composite
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK0885881T3 (da) * 1992-10-30 2003-07-14 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der er anvendelige som retrovirale proteaseinhibitorer
DE69319351T2 (de) * 1992-10-30 1998-11-19 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
ES2303337T3 (es) 1995-01-20 2008-08-01 G.D. Searle Llc Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida.
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ297676B6 (cs) * 1995-03-10 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
EP0774453B1 (en) 1995-11-17 2002-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CN1225587A (zh) * 1996-03-22 1999-08-11 葛兰素集团有限公司 含有vx478之类的hiv蛋白酶抑制剂并含维生素e－tpgs之类的水溶性维生素e化合物的组合物
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
HUP9903098A3 (en) * 1996-06-25 2000-01-28 Glaxo Group Ltd Combination comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 and pharmaceutical composition containing them
HUP9903249A3 (en) * 1996-06-25 2001-04-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
IN183408B (cs) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EA002593B1 (ru) 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
HU227183B1 (en) 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
CA2289602A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 William Edward Bondinell Protease inhibitors
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CA2295239A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1042280A2 (en) * 1997-12-24 2000-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN1295561A (zh) 1998-06-03 2001-05-16 Gpinil控股公司 N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
JP2002516843A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU771780B2 (en) * 1998-06-23 2004-04-01 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Fitness assay and associated methods
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
EP1100952B1 (en) 1998-07-24 2002-10-09 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (s)-3,4-dihydroxybutyric acid derivatives
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
AU3485800A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
CZ300031B6 (cs) * 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
EP2314564A3 (en) 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
ES2275866T3 (es) 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
AP1544A (en) * 2001-04-09 2006-01-12 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2- (substituted-amino) -benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
US7109230B2 (en) * 2002-01-07 2006-09-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EA200401437A1 (ru) 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
ATE371652T1 (de) * 2002-05-17 2007-09-15 Tibotec Pharm Ltd Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
JP4681296B2 (ja) * 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7642290B2 (en) * 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
EP1562897B1 (en) 2002-11-12 2009-09-16 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
JP2006524710A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターホスホネート抱合体
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
EP1671937A4 (en) * 2003-09-19 2007-08-08 Ube Industries METHOD FOR PRODUCING A NITRILE COMPOUND, CARBOXYLIC COMPOUND OR CARBOXYLATE COMPOUND
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20080287471A1 (en) * 2003-12-22 2008-11-20 Maria Fardis 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
EP1750691B1 (en) * 2004-03-26 2016-08-10 Novaremed Ltd. Compounds for treatment of aids and other diseases
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
CA2588517A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen N.V. 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
JP4326575B2 (ja) 2004-12-17 2009-09-09 デブゲン・エヌ・ブイ 殺線虫性組成物
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
WO2007129226A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 New Era Biotech Ltd Use of syk tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
DE602008005012D1 (de) 2007-04-27 2011-03-31 Little Island Co Cork Herstellungsverfahren für n-isobutyl-n-(2-hydroxy-rivate
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
JP5025795B2 (ja) * 2008-06-05 2012-09-12 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその用途
WO2010002994A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
US20100093667A1 (en) 2008-07-08 2010-04-15 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20120328568A1 (en) 2010-02-12 2012-12-27 Emory University Compositions and uses of lectins
MX2012010174A (es) 2010-03-02 2012-11-30 Amakem Nv Inhibidores novedosos de rock.
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
US20130115237A1 (en) 2010-06-09 2013-05-09 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment
CA2803697A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
CA2808655C (en) 2010-08-18 2019-11-26 Emory University Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
WO2012032389A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2632466A4 (en) 2010-10-29 2014-03-19 Univ Emory QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
EP2646430B1 (en) 2010-12-03 2016-09-21 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
WO2012116137A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2691095B1 (en) 2011-03-31 2017-07-05 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
US20140045936A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Wake Forest University Health Sciences Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
WO2012152807A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
CA2839956A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
CA2848726C (en) 2011-08-19 2019-09-10 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CN103874682A (zh) 2011-08-31 2014-06-18 阿玛克姆股份有限公司 作为rock激酶抑制剂的联苯基羧酰胺
WO2013045653A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Oncodesign S.A. Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
PT2760453T (pt) 2011-09-30 2016-08-02 Ipsen Pharma Sas Inibidores macrocíclicos da cinase lrrk2
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
US9290427B2 (en) 2012-01-30 2016-03-22 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
EP3369730B1 (en) 2012-11-05 2020-08-05 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9682963B2 (en) 2013-01-29 2017-06-20 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock inhibitors
US9586975B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
JP6595463B2 (ja) 2013-10-16 2019-10-23 ユニベルシテ リブレ デ ブリュッセル 気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な製剤
EA035313B1 (ru) 2013-11-12 2020-05-27 Врейе Университейт Брюссель Транскрипционный днк-вектор и его применения
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015150472A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
AU2015256266B2 (en) 2014-05-05 2019-01-17 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
US10450293B2 (en) 2014-05-16 2019-10-22 Emory University Chemokine CXCR4 and CCR5 receptor modulators and uses related thereto
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
AU2015316799B2 (en) 2014-09-17 2019-07-11 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors
PL3194405T3 (pl) 2014-09-17 2019-07-31 Oncodesign S.A. Makrocykliczne inhibitory kinazy lrrk2
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
CA2969372C (en) 2014-12-15 2023-05-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
DK3288637T3 (da) 2015-04-28 2022-10-17 Newsouth Innovations Pty Ltd Målretning af nad+ til behandling af kemoterapi- og radioterapi-induceret, kognitiv funktionsnedsættelse, neuropatier og inaktivitet
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
ES2833959T3 (es) 2016-02-29 2021-06-16 Oncodesign Sa Inhibidor del EGFR macrocíclico radiomarcado
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017198753A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of par-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
CN109923123B (zh) 2016-10-14 2024-01-23 爱默蕾大学 具有结合或阻断pd-l1的分子的纳米颗粒及其在治疗癌症中的用途
CN110049866B (zh) 2016-10-26 2022-04-05 爱默蕾大学 多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物
WO2018096088A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
JP2020513418A (ja) 2016-12-13 2020-05-14 エモリー ユニバーシティ ウイルス感染を管理するためのポリペプチド
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
AU2018225556A1 (en) 2017-02-21 2019-10-03 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
WO2018206760A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
SG11202004019SA (en) 2017-11-17 2020-05-28 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of eye disorders
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
WO2019193091A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
IL309939A (en) 2018-06-29 2024-03-01 Rejuvenate Biomed Medicinal combination for use in age-related and/or degenerative diseases
US20210292335A1 (en) 2018-08-07 2021-09-23 Emory University Heterocyclic Flavone Derivatives, Compositions, and Methods Related Thereto
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
AU2020274407B2 (en) 2019-05-14 2023-09-28 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives as PARP inhibitors
US20230130598A1 (en) 2020-02-24 2023-04-27 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
WO2023006893A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024009120A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (cs) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0665215A1 (en) * 1990-06-01 1995-08-02 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-Diamino-2,3-dihydroxybutanes
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
EP0558657B1 (en) * 1990-11-19 1997-01-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2096408C (en) 1990-11-19 2005-02-08 Gary Anthony Decrescenzo Retroviral protease inhibitors
WO1992008701A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE69118907T2 (de) 1990-11-19 1996-11-14 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
EP0541168B1 (en) 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0641333B1 (en) * 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
CA2142998C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5843946A (en) * 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK0885881T3 (da) * 1992-10-30 2003-07-14 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der er anvendelige som retrovirale proteaseinhibitorer
DE69319351T2 (de) * 1992-10-30 1998-11-19 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
MY128102A (en) * 1993-02-17 2007-01-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Indolin-2-one-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
TW254927B (cs) 1995-08-21
BR1100824A (pt) 1999-08-31
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
GEP20012579B (en) 2001-11-26
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
RU95109928A (ru) 1997-03-20
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
NZ256238A (en) 1997-04-24
US5856353A (en) 1999-01-05
SK29395A3 (en) 1995-09-13
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
FI120685B (fi) 2010-01-29
FI951059A (fi) 1995-04-18
NO950876D0 (no) 1995-03-07
NZ314376A (en) 1998-10-28
MY142901A (en) 2011-01-31
IL106927A (en) 2001-01-11
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
CY2164B1 (en) 2002-08-23
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
NO950876L (no) 1995-05-08
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
PT885887E (pt) 2003-10-31
LT3302B (en) 1995-06-26
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
PH31251A (en) 1998-05-05
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
SG43862A1 (en) 1997-11-14
LTIP917A (en) 1994-11-25
BG99540A (bg) 1995-11-30
CA2143208C (en) 2003-01-07
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
AU4852093A (en) 1994-03-29
IS2334B (is) 2008-02-15
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
HU228198B1 (en) 2013-01-28
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
US6372778B1 (en) 2002-04-16
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
HUT71892A (en) 1996-02-28
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
NO303444B1 (no) 1998-07-13
AP390A (en) 1995-08-02
IL106927A0 (en) 1993-12-28
CN1061339C (zh) 2001-01-31
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
US5585397A (en) 1996-12-17
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
CN1087347A (zh) 1994-06-01
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
US7608632B2 (en) 2009-10-27
IS4068A (is) 1994-03-09
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
AU691160B2 (en) 1998-05-14
EP0659181A1 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289475B6 (cs) Sulfonamidy působící jako inhibitory HIV-aspartyl-proteázy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
RU2146668C1 (ru) Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
JP5250732B2 (ja) Ｈｉｖアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての芳香族誘導体
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
CA2440931C (en) Hiv protease inhibitors based on amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130907

MK4A Patent expired

Effective date: 20160530