KR20140095477A

KR20140095477A - 마크로시클릭 lrrk2 키나제 억제제

Info

Publication number: KR20140095477A
Application number: KR1020147011284A
Authority: KR
Inventors: 얀 호플락; 페트라 블롬
Original assignee: 입센 파마 에스.에이.에스; 온코디자인 에스.에이.
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2014-08-01
Also published as: RU2622104C2; US20140206683A1; CN104023728A; US20150290198A1; US9096609B2; ES2583477T3; US9370520B2; CA2850350A1; JP2014528405A; HK1199838A1; AU2012314035B2; DK2760453T3; EP2760453B1; WO2013046029A1; JP6082397B2; BR112014007654A2; EP2760453A1; MX342177B; CN104023728B; PL2760453T3

Abstract

본 발명은 키나제 억제제, 특히 LRRK2 (류신-풍부 반복 키나제 2)의 억제제로서 작용하는 신규 마크로시클릭 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 개시된 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 특히 LRRK2 키나제 활성을 특징으로 하는 질환, 예컨대 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료 및/또는 진단을 위해, 예를 들어 의약 또는 진단제로서 이들을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

마크로시클릭 LRRK2 키나제 억제제 {MACROCYCLIC LRRK2 KINASE INHIBITORS}

본 발명은 키나제 억제제, 특히 LRRK2 (류신-풍부 반복 키나제 2)의 억제제로서 작용하는 신규 마크로시클릭 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 개시된 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 특히 LRRK2 키나제 활성을 특징으로 하는 질환, 예컨대 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료 및/또는 진단을 위해, 예를 들어 의약 또는 진단제로서 그들을 사용하는 방법을 제공한다.

파킨슨병은 중추 신경계의 퇴행성 장애이다. 이는 중뇌에서 도파민성 뉴런의 사멸로부터 유래한다. 질환의 초기 단계에서, 가장 명백한 증상은 운동과 관련되고, 예컨대 떨림, 움직임의 둔화 및 보행 장애이다. 이후에 또한 인지 및 행동 문제가 질환의 진행 단계에서 통상적으로 발생하는 치매와 함께 유발된다. 파킨슨병은 일반적으로 산발성인 것으로 간주되지만, 최근 10년 이내에, LRRK2 (류신 풍부 반복 키나제 2) 유전자의 소수 돌연변이가 파킨슨병과 연관되어 있다 (WO2006068492 및 WO2006045392). LRRK2 (또한, 다다린(dardarin)으로 알려져 있음)는 특히 뇌에서 뿐만 아니라 신체 전체의 다른 조직에서, 혼합-직계성 키나제 활성을 갖는 류신-풍부 반복 키나제 패밀리의 구성원이다. 연구원들은 후기-발병 파킨슨병을 갖는 집단에서 20개 초과의 LRRK2 돌연변이를 확인하였다. 예를 들어 G2019S 돌연변이는 상염색체 우성 파킨슨증과 함께 공동-분리하고, 유럽에서 가족성 파킨슨병 사례의 약 6% 및 3% 산발성 파킨슨병 사례를 차지한다. G2019S 돌연변이는 고도의 보존 키나제 도메인에서 발생하며, 이에 따라 G2019S 돌연변이가 키나제 활성에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 세워졌다 (WO2006068492). 추가로, 제2 잔기 R1441에서의 아미노산 치환은 또한 파킨슨병과 연관되고, 또한 LRRK2 키나제 활성을 상승시키는 것으로 제시하였다. 트랜스제닉 마우스 모델의 돌연변이체 LRRK2 단백질 R1441G의 과다-발현 (문헌 [Li, Y et al. 2009, Nature Neuroscience 12:826-828])은 파킨슨병의 증상과 연관될 뿐만 아니라 도파민 방출을 감소시키며, 이는 LRRK2의 억제제가 또한 도파민 방출을 양성적으로 조절하고, 감소된 도파민 수준을 특징으로 하는 상태, 예컨대 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발; 타우병증 질환, 예컨대 알츠하이머병, 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성; 유전된 전두측두엽 치매; 및 파킨슨병의 치료에 잠재적 유용성을 가질 수 있는 것으로 제시한다. LRRK2에서의 2종의 추가 돌연변이는 경도 인지 장애로부터 알츠하이머병으로의 전이와 임상적으로 연관되어 있다 (WO200714979). 이들 데이터는 추가로 LRRK2 키나제 활성의 억제제가 치매 및 관련된 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다는 증거를 제공한다.

따라서, LRRK2 키나제의 약리학적 억제는 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병의 메카니즘-기반 요법에 대해 매력적인 전략이다. 따라서 본 발명의 목적은 LRRK2 키나제의 억제제로서 작용하는 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이었다.

오늘날까지 여러 (비-마크로시클릭) 피라졸로피리미딘은 뉴런 장애, 특히 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료를 위해 제안되어 왔다 (예를 들어, EP1908764, US6194410, EP1354884, EP0729758 및 US6194410 참조). 그러나, 상기 참고문헌에 개시된 화합물 중 어느 것도 LRRK2 억제 활성을 갖는 것으로 제시되지 않았다.

또한, 현재 개발된 LRRK2 키나제 억제제, 특히 뉴런 장애의 치료를 위한 것들은 마크로시클릭 피라졸로피리미딘 모이어티를 포함하지 않는다 (예를 들어, WO2009127652, WO2011038572 참조).

그럼에도 불구하고, 뉴런 장애의 치료를 위한 LRRK2 키나제 억제제를 설계하고 개발하는데 지속적인 요구가 존재한다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 마크로시클릭 피라졸로피리미딘 및 제약상 허용되는 조성물이 LRRK2 키나제 활성과 연관된 여러 뉴런 장애의 치료에 유용하다는 것을 밝혀내었다.

본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 마크로시클릭 화합물이 키나제 억제제, 특히 LRRK2 키나제 억제제로 작용하는 것을 밝혀내었다.

제1 목적에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서

A₁ 및 A₂는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C인 경우에, A₂는 N이고; 여기서 A₂가 C인 경우에, A₁은 N이고;

R₁은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₄는 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -Het₄로부터 선택되고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₆은 -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ 및 R₄₀은 각각 독립적으로 -H, -할로, -O, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬 또는 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₆, -Ar₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

B는 -(C=O)-, -(C=N)-R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;

Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ 및 Ar₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 각각의 상기 Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ 및 Ar₅는 -NR₁₉R₂₀, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ 및 Het₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C_1-6알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된다.

특히, 본 발명은

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 X₁이 -O-CH₂-인 경우에, R₅는 -H가 아니고;

B는 -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된 것인

화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

보다 특히 본 발명은

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₁은 -H, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _-6알킬은 -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₆은 -SO₂, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₈은 -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _-6알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

B는 -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

보다 특히 본 발명은

R₁은 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄ 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -OH로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₂는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -O-C_1-6알킬, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₆은 -SO₂, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=O)-Ar₆으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC_1-6알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;

R₁₃, R₁₄, R₁₇, R₁₈, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, R₃₄ 및 R₃₅는 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C_1-6알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -C₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;

B는 -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;

Ar₆은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;

Het₅는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 -C₁ _-6알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;

보다 특히 본 발명은

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₅는 각각 -H이고;

R₆은 -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬 및 -(C=O)-NR₃₁R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -NR₂₅R₂₆으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₂₅ 및 R₂₆은 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₃₁ 및 R₃₂는 각각 -H이고;

X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;

X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이고;

B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

보다 특히 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

특히 본 발명에 따른 화합물에 대해, 피라졸로피리미딘 모이어티는 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₁ 또는 Z₂에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있고/거나, R₁은 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₃, Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있다.

본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 (제약) 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 키나제, 특히 LRRK2 키나제의 활성을 억제하는데 적합하고, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

최종 목적에서, 본 발명은 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.

도 1: 1 μM 화합물의 존재 하의 LRRK1의 자가인산화 (평균 +/- SD, N=3)
도 2: 1 μM 화합물의 존재 하의 LRRK1의 세포 인산화상태 (평균 +/- SD, N=3)
도 3: 1 μM 화합물의 존재 하의 LRRK2의 세포 인산화상태 (평균 +/- SD, N=4)

본 발명은 이제 추가로 기재될 것이다. 하기 절에서, 본 발명의 다른 측면이 보다 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각 측면은 반대되는 것으로 명확하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 합쳐질 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 합쳐질 수 있다.

문맥상 달리 나타내지 않는 한, 별표는 도시된 1가 또는 2가 라디칼이 관련되고 라디칼이 일부를 형성하는 구조와 연결되어 있는 지점을 나타내도록 본원에서 사용된다.

상기에 이미 언급된 바와 같이, 제1 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

달리 나타내지 않는 한, 모든 상기 라디칼은 양쪽 방식으로 이해될 수 있다. 예를 들어, B가 -(C=O)-NR₅-인 경우에, -(C=O)-는 X₂에 부착되고, -NR₅-는 X₁에 부착된다. 다르게는 -(C=O)-는 X₁에 부착되고, -NR₅-는 X₁에 부착된다.

이른바 라디칼의 "좌측부"는 예를 들어 B가 -(C=O)-NR₅-인 경우에 -(C=O)-이고, "우측부"는 -NR₅-이다.

바람직하게는, B는 예컨대 B의 가능한 값의 좌측부 (즉, 특히 -(C=N)R₃₉로부터의 -(C=N), -(C=O)-NR₅로부터의 -(C=O), -(C=S)-NR₅로부터의 -(C=S), -CHR₈-로부터의 -CH, -NR₅-(C=O)-NR₇, -NR₅-(C=S)-NR₇, NR₅-(C=O)-O- 및 NR₅-(C=S)-O-로부터의 -NR₅, -SO₂-NR₅로부터의 -SO₂)가 X₁에 부착되는 것이다. 다르게는, B는 예컨대 B의 가능한 값의 우측부 (즉, 특히 -(C=N)R₃₉로부터의 (R₃₉)-, -(C=O)-NR₅, -SO₂-NR₅ 및 -(C=S)-NR₅로부터의 (NR₅)-, -NR₅-(C=O)-NR₇ 및 -NR₅-(C=S)-NR₇로부터의 (NR₇)-, NR₅-(C=O)-O- 및 NR₅-(C=S)-O-로부터의 O-, -CHR₈-로부터의 R₈-)가 X₁에 부착되는 것이다.

바람직하게는, X₁은 예컨대 X₁의 가능한 값의 좌측부 (즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬로부터의 -O, -S-C₁ _- ₆알킬로부터의 -S, -NR₃-(C=O) 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬로부터의 -NR₃, -SO₂-NR₃으로부터의 -SO₂)가 Z₁-Z₅ 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착되는 것이다. 다르게는, X₁은 예컨대 X₁의 가능한 값의 우측부 (즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _-6알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬로부터의 (C₁ _- ₆알킬)-, -NR₃-(C=O)로부터의 -(C=O), -SO₂-NR₃으로부터의 (NR₃)-)가 Z₁-Z₅ 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착되는 것이다.

바람직하게는, X₂는 예컨대 X₂의 가능한 값의 좌측부 (즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬로부터의 -O, -S-C₁ _- ₆알킬로부터의 -S, -(C=O)-NR₂로부터의 -(C=O), -NR₂-C₁ _- ₆알킬로부터의 -NR₂, -SO₂-NR₂로부터의 -SO₂)가 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착되는 것이다. 다르게는, X₂는 예컨대 X₂의 가능한 값의 우측부 (즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _-6알킬 및 -NR₂-C₁ _- ₆알킬로부터의 (C₁ _- ₆알킬)-, -(C=O)-NR₂ 및 -SO₂-NR₂로부터의 (NR₂)-)가 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착되는 것이다.

달리 나타내지 않는 한 동일한 원칙이 본 발명의 모든 라디칼에 적용된다.

본 발명의 화합물을 기재하는 경우에, 사용된 용어는 문맥상 달리 나타내지 않는 한 하기 정의에 따라 해석될 것이다:

그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 완전 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에서 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 아래첨자가 본원에서 탄소 원자 다음에 사용되는 경우에, 아래첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, C₁ _- ₆알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 그의 이성질체 (예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체이다. C₁-C₆ 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 기를 포함하고, 이에 따라 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 그의 이성질체 (예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "임의로 치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1 내지 3개의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기 또는 1 내지 2개의 치환기)로 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적 예는 -할로, -OH, 1급 및 2급 아미드, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴, 아릴 등을 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기이고, 말하자면 시클릭 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기이다. 시클로알킬은 시클릭 구조를 갖는 모든 포화 또는 부분 포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬 기는 고리에서 3개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 일반적으로 본 발명에 따라 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

정의된 바와 같은 알킬 기가 2가, 즉, 2개의 다른 기에 대한 부착을 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우에, 이들은 "알킬렌" 기로 지칭된다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 알킬렌 기는 바람직하게는 그의 알킬 대응부로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함한다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 비라디칼이 존재하는 경우에, 그것이 일부를 형성하는 분자 구조로의 연결성은 공통 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자를 통할 수 있다. 본 발명의 별표 명명법을 적용하여 이를 설명하자면, C₃ 알킬렌 기는 예를 들어 *-CH₂CH₂CH₂-*, *-CH(-CH₂CH₃)-* 또는 *-CH₂CH(-CH₃)-*일 수 있다. 마찬가지로 C₃ 시클로알킬렌 기는 하기일 수 있다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 비-방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 시클릭 기 (예를 들어, 3 내지 6원 모노시클릭 고리계)를 지칭하고, 이는 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리에서 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 임의로 치환된 헤테로시클릭은 임의로 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1 내지 4개의 치환기 또는 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)를 갖는 헤테로시클릭을 지칭하고, 이는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택된다.

예시적인 헤테로시클릭 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카르바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드, 티오모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐 및 모르폴리닐; 특히 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리 (즉, 페닐)를 갖는 다중불포화, 방향족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 아릴은 또한 본원에서 열거된 카르보시클릭 시스템의 부분 수소화 유도체를 포함하도록 의도된다. 아릴의 비제한적 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트랄리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2- 또는 3-인데닐, 1-, 2- 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4- 또는 5-아세나프틸렌, 3-, 4- 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜탈레닐, 1, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피레닐; 특히 페닐을 포함한다.

아릴 고리는 임의로 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 임의로 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)를 임의로 갖는 아릴을 지칭하고, 이는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택된다.

아릴 기에서의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환될 경우에, 생성된 고리는 본원에서 헤테로아릴 고리로서 지칭된다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있는 5 내지 6개의 탄소-원자 방향족 고리를 지칭하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴, 4-아자인돌릴을 포함한다.

"임의로 치환된 헤테로아릴"은 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)를 임의로 갖는 헤테로아릴을 지칭하고, 이는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택된다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 뿐만 아니라 임의의 적합한 그의 동위원소가 일반적이다.

용어 "치환된"이 본 발명에서 사용되는 경우에, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 지정된 군으로부터 선택된 것으로 대체되지만, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 이러한 치환으로 인해 화학적으로 안정적인 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 치료제 및/또는 진단제로 제제화되는 것을 견딜만큼 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.

기가 임의로 치환될 수 있는 경우에, 이러한 기는 1회 이상, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다. 치환기는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 것으로부터 선택될 수 있다.

본원에 사용된 용어, 예컨대 "~로 각각 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 시클로알킬" 또는 "~로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 시클로알킬"은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 시클로알킬을 지칭한다.

보다 일반적으로, 상기로부터, 본 발명의 화합물이 기하 이성질체, 형태 이성질체, E/Z-이성질체, 입체화학적 이성질체 (즉, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 중 상이한 위치 상의 동일한 치환기의 존재와 부합하는 이성질체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 이성질체 및/또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 가능한 그의 이성질체, 호변이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

추가로, 본 발명은 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물 및 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹³N, ¹⁴C, ¹⁵O 및 ¹⁸F가 있다. 이러한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 예를 들어, ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 용이하게 이용가능한 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 그의 임의의 하위군을 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 표 1에 도시된 바와 같은 화합물, 그의 유도체, N-옥시드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 프로드러그, 에스테르 및 대사물, 뿐만 아니라 그의 4급화 질소 유사체를 지칭한다. 상기 화합물의 N-옥시드의 형태는 1개 또는 여러 개의 질소 원자가 소위 N-옥시드로 산화된 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 예로서, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 초과의 화합물을 의미한다.

상기 기재된 용어 및 본 명세서에 사용된 다른 용어는 당업자에게 널리 이해된다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 상기 정의되며, 예컨대

A₁ 및 A₂는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C인 경우에, A₂는 N이고; 여기서 A₂가 C인 경우에, A₁은 N이다.

보다 바람직하게는, A₁은 N이고, A₂는 C이다. 다르게는, A₂는 N이고, A₁은 C이다.

바람직하게는, R₁은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

R₁은 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄ 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -OH로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 더 바람직하게는, R₁은 -H이다.

바람직하게는, R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₂는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 더 바람직하게는, R₂는 H이다.

바람직하게는, R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC_1-6알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

보다 더 바람직하게는, R₃은 H이다.

바람직하게는, R₄는 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -Het₄로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, R₄는 -NR₁₇R₁₈이다.

바람직하게는, R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -Het₅, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C_1-6알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 더 바람직하게는, R₅ 및 R₇은 각각 -H이다.

바람직하게는, R₆은 -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-5시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₆은 -SO₂, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_2-6알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=O)-Ar₆으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _-6알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 더 바람직하게는, R₆은 -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬 및 -(C=O)-NR₃₁R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -NR₂₅R₂₆으로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

바람직하게는, R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이다.

바람직하게는, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ 및 R₄₀은 각각 독립적으로 -H, -할로, -O, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬 또는 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -Het₆, -Ar₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, R₁₃, R₁₄, R₁₇, R₁₈, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, R₃₄ 및 R₃₅는 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택된다.

보다 더 바람직하게는, R₂₅ 및 R₂₆은 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; R₃₁ 및 R₃₂는 각각 -H이다.

바람직하게는, X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _-6알킬-, -SO₂-NR₃으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _-6알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -C₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 더 바람직하게는, X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택된다.

바람직하게는, X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택된다.

보다 더 바람직하게는, X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이다.

바람직하게는, B는 -(C=O)-, -(C=N)-R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, B는 -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -CHR₈-로부터 선택된다.

보다 더 바람직하게는, B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택된다.

바람직하게는, Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ 및 Ar₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 각각의 상기 Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ 및 Ar₅는 -NR₁₉R₂₀, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.

보다 바람직하게는, Ar₆은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.

바람직하게는, Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ 및 Het₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환된다.

보다 바람직하게는, Het₅는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 -C₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환된다.

바람직하게는, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C이다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다

<화학식 I>

상기 식에서, 하기 중 하나 이상이 적용된다:

R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상이 적용된 화학식 I의 화합물을 제공한다:

R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₅는 각각 -H이고;

R₃₁ 및 R₃₂는 각각 -H이고;

X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이고;

B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C이다.

특히, 본원에서 사용된 X₁ 및 X₂는 비라디칼을 나타내고, 이는 이들이 부착되어 있는 라디칼과 함께 마크로시클릭 피라졸로피리미딘 화합물을 형성한다. 상기 비라디칼은 마크로시클릭 피라졸로피리미딘에서 양쪽 방향 중 어느 한 방향으로 존재할 수 있지만, 바람직하게는 하기 기재된 바와 같은 방향으로 존재한다:

화학식 I에 대하여:

X₁은 *-C₁ _- ₆알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-, *-S-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-, *-NR₃-(C=O)-, *-NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, *-(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, *-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, *-C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-*를 포함하는 목록으로부터 선택되고, 여기서 상기 비라디칼은 바람직하게는 *를 통해 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착되고;

X₂는 *-C₁ _- ₆알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-, *-S-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-, -(C=O)-NR₂-*, *-NR₂-C_1-6알킬-, *-NR₂-, -SO₂-NR₂-*로부터 선택되고; 여기서 상기 비라디칼은 바람직하게는 *를 통해 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은

특정한 실시양태에서, 본 발명은

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₆은 -SO₂, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-C_3-5시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

특정한 실시양태에서, 본 발명은

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은

R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;

또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₁, R₂, R₃ 및 R₅는 각각 -H이고;

R₃₁ 및 R₃₂는 각각 -H이고;

X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이고;

B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 II>

상기 식에서

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₆은 -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -C_1-6알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;

R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁ 및 R₃₂는 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₃₅는 -C₃ _- ₆시클로알킬이고;

Het₅는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 -C₁ _-6알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환된다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 III>

상기 식에서

R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₅는 -H이고;

R₆은 -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬 및 -OC₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -OC₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택된다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 IV>

상기 식에서

R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₅는 -H이고;

R₆은 -(C=O)-C₁ _- ₆알킬 및 -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OC₁ _- ₆알킬 및 -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₂₅ 및 R₂₆은 각각 -C₁ _- ₆알킬이고;

B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택된다.

또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물을 제공한다.

특히 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

특히 본 발명에 따른 화합물에서, 피라졸로피리미딘 모이어티는 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₁ 또는 Z₂에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 R₁은 바람직하게는 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₃, Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된다.

본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있지만, 그러나 당업자는 이들이 본 발명을 위해 단지 예시적일 뿐이고 본 발명의 화합물이 유기 화학 업계의 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 알 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 특히 키나제 억제제로 사용하기 위한, 보다 특히 LRRK2 키나제의 억제를 위한 인간 또는 수의학적 의약에 유용하다.

본 발명은 특히 신경계 장애, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 인간 또는 수의학적 의약으로서의 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 추가로 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 신경계 장애, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에서의 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 신경계 장애, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 추가의 실시양태는 넘버링된 항목 형태로 본원에서 하기 상술된다:

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서

R₆은 -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C_1-6알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

2. 항목 1에 있어서,

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C_1-6알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 X₁이 -O-CH₃-인 경우에, R₅는 -H가 아니고;

화합물.

3. 항목 1에 있어서,

A₁은 N이고, A₂는 C이고;

R₆은 -SO₂, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -OC_1-6알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

화합물.

4. 항목 1에 있어서,

R₁은 -H, -할로, -(C=O)-R₄로부터 선택되고;

R₂는 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -O-C₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₃은 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 및 독립적으로 치환되고;

R₆은 -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=O)-Ar₆으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;

R₁₇, R₁₈, R₃₁, R₃₂, R₃₄, R₃₅는 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;

X₂는 -S-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;

Het₅는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 -C_1-6알킬로 임의로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;

화합물.

5. 항목 1에 있어서,

R₁ 및 R₂는 -H이고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₆은 -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-(CH₂)₂-OH로부터 선택되고;

X₁은 -O-C₁ _- ₃알킬-이고; 여기서 X₁이 -O-CH₃-인 경우에, R₅는 -H가 아니고;

X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이고;

B는 -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇, -SO₂-NR₅, -NR₆-으로부터 선택되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인

화합물.

6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 설명에 있어서, 피라졸로피리미딘 모이어티가 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₁ 또는 Z₂에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된 것인 화합물.

7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 설명에 있어서, R₁이 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₃, Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된 것인 화합물.

8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 있어서, 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기 위한 화합물.

9. 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방, 치료 및/또는 진단을 위한 의약의 제조에 있어서 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 따른 화합물의 용도.

10. 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기에 적합한, 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.

11. 키나제; 특히 LRRK2 키나제의 활성을 억제하는데 적합한, 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 따른 화합물 또는 항목 10의 조성물의 용도.

12. 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방, 치료 및/또는 진단을 위한, 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 따른 화합물 또는 항목 10의 조성물의 용도.

13. 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 7 중 어느 한 설명에 따른 화합물 또는 항목 10의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료 방법.

치료 방법

화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물은 LRRK2 키나제 활성의 억제제이고, 이에 따라 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨증 (FTDP-17), 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발, L-도파 유발 운동이상증, 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수 백혈병 (AML)의 치료에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명의 문맥에서, 파킨슨병의 치료는 특발성 파킨슨병 및 가족성 파킨슨병의 치료를 지칭한다. 한 실시양태에서, 가족성 파킨슨병은 G2019S 돌연변이 또는 R1441G 돌연변이를 보유하는 LRRK2 키나제를 발현하는 환자를 포함한다. 파킨슨병의 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 완화 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 파킨슨병의 치료는 대증 치료를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 또한 질환 진행과 연관된 하나 이상의 미묘한 특징, 예컨대 가족력, 후각 결핍, 변비, 인지 결함, 보행, 또는 분자, 생화학적, 면역학적 또는 영상화 기술로부터 얻은 질환 진행의 생물학적 지표에 의해 중증 파킨슨증으로 진행되기 쉬운 것으로 확인된 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 문맥에서, 치료는 대증 치료 또는 질환 완화 치료일 수 있다.

본 발명의 문맥에서, 알츠하이머병의 치료는 특발성 알츠하이머병 및 가족성 알츠하이머병의 치료를 지칭한다. 알츠하이머병의 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 완화 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 알츠하이머병의 치료는 대증 치료를 지칭한다.

유사하게, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨증 (FTDP-17), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료는 대증 치료 또는 질환 완화 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨증 (FTDP-17), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료는 대증 치료를 지칭한다.

본 발명의 문맥에서, 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발 및 L-도파 유발 운동이상증의 치료는 대증 치료를 지칭한다.

따라서, 본 발명은 신경계 장애, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 예컨대 비제한적으로 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 방법은, 예를 들어 환자를 위한 최적의 치료 과정을 선택할 때, 특정한 치료 요법으로 개별 환자를 치료하는 경우에 그 성공 가능성을 예측할 때, 질환 진행을 평가할 때, 치료 효능을 모니터링할 때, 개별 환자에 대한 예후를 결정할 때 및 특정한 요법으로부터 이익을 얻는 개체의 소인을 평가할 때를 비롯한 다양한 환경에서 사용될 수 있다.

본 발명에서, 하기 기재된 LRRK2에 대한 억제 검정에서 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC₅₀ 값으로 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 하위군이 특히 바람직하다.

상기 억제는 시험관내 및/또는 생체내에서 수행될 수 있고, 생체내에서 수행되는 경우에 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 선택적 방식으로 수행된다.

본원에 사용된 용어 "LRRK2 키나제-매개 상태" 또는 "질환"은 LRRK2 키나제가 소정의 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 용어 "LRRK2 키나제-매개 상태" 또는 "질환"은 또한 LRRK2 키나제 억제제를 사용한 치료에 의해 완화된 상기 질환 또는 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 LRRK2 키나제가 소정의 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는 것에 관한 것이다.

제약 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서 및/또는 제약상 허용되는 산-부가 및/또는 염기-부가 염 형태로 (예를 들어, 비독성 유기 또는 무기 산 또는 염기를 사용하여 수득됨), 수화물, 용매화물 및/또는 착물의 형태로, 및/또는 프로드러그 또는 프리드러그의 형태로, 예컨대 에스테르로서 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 적합한 무기 용매 (예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 알콜, 케톤, 에스테르 등을 사용하여 본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합물을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 그의 제조법은 당업자에 명백할 것이고; 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733에 기재된 염, 수화물, 용매화물 등을 참조한다.

본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 즉, 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물의 형태의 염은 예를 들어, 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌-술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸-브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 다른 제약상 허용되는 염은 술페이트 염 에탄올레이트 및 술페이트 염을 포함한다.

일반적으로, 제약 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 아주반트, 및 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.

비제한적 예로서, 이러한 제제는 경구 투여, 비경구 투여 (예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입에 의한), 흡입, 피부 패치, 이식물, 좌제 등에 의한 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 적합한 투여 형태 - 투여의 방식에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있음 - 뿐만 아니라 방법 및 그의 제조에 사용하기 위한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 명백할 것이고; 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 뿐만 아니라 표준 편람, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 다시 참조한다.

일부 바람직한 상기 제제의 비제한적 예는 볼루스로서의 투여를 위한 및/또는 연속적 투여를 위한 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 점안제, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장 분말 (이는 통상적으로 사용 전에 재구성됨)을 포함하고, 이는 상기 제제에 그 자체로 적합한 담체, 부형제 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스, (멸균) 물, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 식용 오일, 식물성 오일 및 미네랄 오일 또는 그의 적합한 혼합물을 사용하여 제제화될 수 있다. 제제는 임의로 다른 제약 활성 물질 (이는 본 발명의 화합물과 함께 상승작용 효과를 초래하거나 초래하지 않을 수 있음), 및 제약 제제, 예컨대 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 분산제, 붕해제, 벌킹제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동 조절제, 이형제 등에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 천연 겔 또는 합성 중합체를 기재로 하는 리포솜 또는 친수성 중합 매트릭스를 사용하여, 그 안에 함유된 활성 화합물(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조성물의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선하기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 시클로덱스트린 또는 그의 유도체와 조합된 화합물을 제제화하는 흥미로운 방법이 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용되는 시클로덱스트린과 함께 포함하는 제약 조성물을 포괄한다.

또한, 공-용매, 예컨대 알콜은 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 본 발명의 화합물의 염의 첨가는 그의 증가된 수용해도로 인해 보다 적합할 수 있다.

국부 투여를 위해, 화합물은 국소, 경피 및/또는 피내 투여를 위한 스프레이, 연고 또는 경피 패치의 형태 또는 또 다른 적합한 형태로 유리하게 사용될 수 있다.

보다 특히, 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산액 및 하나 이상의 제약상 허용되는 수용성 중합체로 이루어진 치료 유효량의 입자를 포함하는 제약 제제로 제제화될 수 있다.

용어 "고체 분산액"은 둘 이상의 성분을 포함하는 고체 상태 (액체 또는 기체 상태에 반대되는 것으로서)의 시스템을 정의하며, 여기서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들 전체에 거의 고르게 분산된다. 성분의 상기 분산액은 시스템이 전체에서 화학적으로 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나 열역학에서 정의된 바와 같은 하나의 상으로 이루어지도록 존재하는 경우에, 상기 고체 분산액은 "고체 용액"로 지칭된다. 고체 용액은 그 안의 성분이 통상적으로 그들이 투여된 유기체에 용이하게 생체이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다.

또한, 1000 nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지하는데 충분한 양으로 그의 표면 상에 흡수된 표면 개질제를 갖는 나노입자 형태로 화합물을 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게는 공지된 유기 및 무기 제약 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 또 다른 흥미로운 방법은, 화합물을 친수성 중합체에 혼입시키고, 이 혼합물을 다량의 작은 비드 상에 코팅 필름으로서 적용하고, 이에 따라 편리하게 제조할 수 있고 경구 투여를 위한 제약 투여 형태를 제조하는데 적합한 우수한 생체-이용률을 갖는 조성물을 수득하는 것에 의한 제약 조성물을 포함한다. 비드 중 코어로서 사용하기에 적합한 물질은 매니폴드이며, 단 상기 물질은 제약상 허용가능하고, 적절한 치수 및 견고성을 갖는다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.

상기 제제는 공지된 방식 그 자체로 제조될 수 있으며, 이는 통상적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와, 및 원하는 경우에, 다른 제약 활성 화합물과 함께, 필요한 경우에 무균 조건 하에 혼합하는 것을 포함한다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 및 상기 언급된 추가의 선행 기술 뿐만 아니라 표준 편람, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 다시 참조한다.

본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이고, 예를 들어 박스, 블리스터, 바이알, 병, 사쉐, 앰플 또는 임의의 다른 적합한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 용기 (이는 적절하게 표지될 수 있음)로, 임의로 제품 정보 및/또는 사용 지침서를 함유하는 하나 이상의 리플릿과 함께 적합하게 포장될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투여량은 단위 투여량당 1 내지 1000 mg, 통상적으로 5 내지 500 mg, 예를 들어 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400 mg의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유할 것이다.

화합물은 주로 사용된 특정한 제제 및 치료 또는 예방될 상태에 따라 경구, 직장, 안구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 경구 및 정맥내 투여가 통상적으로 바람직하다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 일반적으로 "유효량"으로 투여될 것이며, 이는 적합한 투여시 그것이 투여된 개체에서 바람직한 치료 또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 화학식의 화합물 또는 그의 임의의 하위군의 임의의 양을 의미한다. 통상적으로, 예방 또는 치료될 상태 및 투여 경로에 따라, 상기 유효량은 통상적으로 1일에 환자의 체중 1 킬로그램당 0.01 내지 1000 mg, 보다 종종 0.1 내지 500 mg, 예컨대 1 내지 250 mg, 예를 들어 1일에 환자의 체중 1 킬로그램당 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg일 것이고, 이는 단일 1일 용량으로, 1회 이상에 걸쳐 분할된 1일 용량으로 또는 본질적으로 연속적으로, 예를 들어 점적 주입을 사용하여 투여될 수 있다. 투여될 양(들), 투여 경로 및 추가의 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반 조건 및 치료될 질환/증상의 특성 및 중증도와 같은 인자에 따라 치료하는 임상의에 의해 결정될 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 및 상기 언급된 추가의 선행 기술 뿐만 아니라 표준 편람, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 다시 참조한다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 제약 조성물은 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 본 발명은 따라서 그러한 모든 동시적 또는 교대적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 그에 따라 해석되어야 한다.

경구 투여 형태를 위해, 본 발명의 조성물은 적합한 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 적합한 투여 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액 내로 통상적인 방법에 의해 도입될 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우에, 제조는 건조 및 습윤 과립 둘 다로 수행될 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 식물성 또는 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일 또는 대구 간 오일이다. 수성 또는 알콜성 용액에 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 또한 다른 투여 형태를 위한 추가의 보조제로서 유용하다. 즉시 방출 정제로서, 이러한 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및/또는 당업계에 공지된 기타 부형제, 결합제, 연장제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.

비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여하는 경우에, 이러한 조성물은 제약 제제 업계에 널리 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 강화시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여에 적합한 제약 제제는 예를 들어 제약상 허용되는 용매, 예컨대 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 필요한 경우에, 제제 또한 다른 제약 보조제, 예컨대 계면활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제를 추가로 함유할 수 있다.

피하 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은, 원하는 경우에 통상적인 물질, 따라서 예컨대 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께, 용액, 현탁액 또는 에멀젼에 도입된다. 본 발명의 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예를 들어, 주사 또는 주입 제제의 제조를 위해 사용된다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 생리 염수 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 추가로 또한 당 용액, 예컨대 글루코스 또는 만니톨 용액 또는 대안적으로 언급된 다양한 용매의 혼합물이다. 주사가능한 용액 또는 현탁액은 적합한 비-독성, 비경구-허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 멸균, 무해, 고정 오일, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예를 들어 올레산을 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.

좌제 형태로 직장 투여되는 경우에, 이러한 제제는 본 발명에 따른 화합물을 적합한 비-자극 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이들은 상온에서 고체이나 약물을 방출시키기 위해 직장강에서 액상화 및/또는 용해된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구로 사용된다.

본 발명은 이제 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 설명될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는다.

실시예

A. 화합물 합성 및 물리화학적 특성

본 발명의 화합물은 유기 화학 업계의 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 명백한 표준 수단에 의해 제조된 출발 물질로부터 제조된다.

일반적 반응식:

일반적으로 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진을 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IV의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 V의 (헤테로-) 아릴과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 이어서, 원하는 경우에 화학식 VI의 화합물을 임의로 탈보호시킨 후, 고리화하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.

<반응식 1>

상기 반응식에서:

LG₁ 및 LG₂는 각각 독립적으로 적합한 이탈기 또는 관능기를 나타내고;

X₃ 및 X₄는 이들이 부착되어 있는 관능성 모이어티와 함께 비보호 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 반응시 (탈보호 후) 화학식 I에 정의된 바와 같은 X₁을 함께 생성하고;

E는 (헤테로-)아릴 기 및 스캐폴드 사이에 직접 결합을 형성하는데 사용될 수 있는 적합한 관능기를 나타내고;

D는 관능기, 예컨대 B 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 추가의 반응 및/또는 탈보호시 관능기, 예컨대 화학식 I에 정의된 바와 같은 B를 생성한다.

화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 상기 반응에서, 이탈기 LG₁ 및 LG₂는 유리하게는 할로 기, 예컨대 염소 또는 브로민 기이다. 반응은 치환에 의해, 예를 들어 승온에서 예를 들어 환류 하에 적절한 염기, 예컨대 예를 들어 디이소프로필에틸아민을 갖는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 다양한 선택적 보호 및 탈보호 단계를 통해 수득할 수 있다. 보호 반응은 승온에서 예를 들어 환류하에 예를 들어 용매, 예컨대 톨루엔 중의 이소인돌린-1,3-디온을 사용하여 수행할 수 있거나, 또는 실온에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용하여 수행할 수 있거나, 실온에서 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다. 탈보호 반응은 승온에서 예를 들어 환류 하에 예를 들어 용매, 예컨대 에탄올 중의 히드라진을 사용하여 통상의 방법으로 수행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 통상의 방법으로 예를 들어 승온에서 예컨대 환류 하에 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여 염기성 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용한 처리에 의해 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기로 임의로 보호할 수 있다.

생성된 화합물 IV의 화학식 V의 (헤테로-)아릴 화합물과의 반응은 승온, 예를 들어 80℃에서 예를 들어 용매 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산/물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) 및 제3 인산칼륨을 사용하여 스즈키(Suzuki) 조건 하에 (헤테로-)아릴 화합물의 보론산 E 또는 보론산 에스테르 E 유도체의 커플링을 통해 유리하게 수행한다.

생성된 화학식 VI의 화합물을 임의로 처리하여 임의의 바람직한 보호기, 예를 들어 실릴 에테르 기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 기를 제거할 수 있고, 이를 모 유리 히드록시 기로 전환시킬 수 있다. 이러한 탈보호는 통상의 방법으로 예를 들어 실온에서 1,4-디옥산 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 VI의 화합물의 고리화는 예를 들어 승온, 예컨대 90℃에서 예를 들어 용매 혼합물, 예컨대 2-메틸-1,4-디옥산 및 톨루엔 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 수행할 수 있다.

생성된 화학식 VII의 화합물을 임의로 처리하여 임의의 바람직한 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기를 제거할 수 있고, 이를 모 유리 아미노 기로 전환시킬 수 있다. 이러한 탈보호는 통상의 방법으로 예를 들어 산성 조건 하의 처리에 의해 예를 들어 실온에서 메탄올 중의 4N 염산 용액을 사용하여 수행할 수 있다.

탈보호된 화합물을 임의로 처리하여 화학식 I의 아미드 화합물을 형성할 수 있다. 본 반응은 실온에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 아실클로라이드 및 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용한 처리에 의해 유리하게 수행할 수 있다. 본 반응은 또한 예를 들어 실온에서 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다.

화합물 1, 4, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 25 및 29는 반응식 1에 기재된 합성에 따라 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진을 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 V의 (헤테로-)아릴과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성한다. 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 원하는 경우에 화학식 XII의 화합물을 탈보호시킨 후, 고리화하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.

하기 반응식 2에서:

X₄ 및 X₅는 이들이 부착되어 있는 관능성 모이어티와 함께 비보호 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 반응시 (탈보호 후) 화학식 I에 정의된 바와 같은 X₁을 함께 생성하고;

G 및 J는 관능기 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 추가의 반응 및/또는 탈보호시 관능기, 예컨대 D를 생성하고;

<반응식 2>

화학식 II의 화합물의 화학식 VIII의 화합물과의 상기 반응에서, 이탈기 LG₁ 및 LG₂는 유리하게는 할로 기, 예컨대 염소 또는 브로민 기이다. 반응은 치환에 의해, 예를 들어 승온에서 예를 들어 환류 하에 적절한 염기, 예컨대 예를 들어 디이소프로필에틸아민을 갖는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.

화학식 VIII 및 XI의 화합물은 상업적으로 입수하거나 다양한 선택적 보호 및 탈보호 단계를 통해 수득할 수 있다.

생성된 화학식 IX의 화합물은 통상의 방법으로 예를 들어 승온에서 예컨대 환류 하에 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여 염기성 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용한 처리에 의해 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기로 임의로 보호할 수 있다.

생성된 화합물 IX의 화학식 V의 (헤테로-)아릴 화합물과의 반응은 승온, 예를 들어 80℃에서 예를 들어 용매 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산/물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) 및 제3 인산칼륨을 사용하여 스즈키 조건 하에 (헤테로-)아릴 화합물의 보론산 E 또는 보론산 에스테르 E 유도체의 커플링을 통해 유리하게 수행한다.

생성된 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물과의 반응은 승온, 예컨대 환류 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 윌리엄슨(Williamson) 조건 하에 유리하게 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 승온, 예컨대 90℃에서 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 미츠노부 조건 하에 수행할 수 있다.

생성된 화학식 XII의 화합물을 임의로 처리하여 임의의 바람직한 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기를 제거할 수 있고, 이를 모 유리 아미노 기로 전환시킬 수 있고, 예를 들어 에스테르 기를 모 유리 카르복실산 기로 전환시킬 수 있다. 이러한 탈보호는 통상의 방법으로 예를 들어 산성 조건 하의 처리에 의해, 예를 들어 승온, 예를 들어 60℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 수성 6N 염산 용액을 사용하거나, 또는 예를 들어 실온에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 XII의 화합물의 고리화는 예를 들어, 예를 들어 실온에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한 처리에 의해 수행할 수 있다.

생성된 화학식 VII의 화합물을 임의로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

화합물 2, 3, 9, 18 및 27은 반응식 2에 기재된 합성에 따라 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진을 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환시킨다. 화학식 IX의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 임의로 전환시킨 후, 화학식 XIV의 (헤테로-)아릴과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 원하는 경우에 화학식 XV의 화합물을 임의로 탈보호시킨 후, 고리화하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.

<반응식 3>

상기 반응식에서:

G는 적합한 관능기 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 추가의 반응 및/또는 탈보호시 관능기, 예컨대 K를 생성하고;

K 및 L은 관능기 또는 보호된 관능기를 나타내고, 이는 추가의 반응 및/또는 탈보호시 관능기, 예컨대 D를 생성하고;

화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수하거나 다양한 선택적 보호 및 탈보호 단계를 통해 수득할 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 예를 들어 실온에서 산성 조건, 예컨대 메탄올 중의 4N 염산 용액을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.

생성된 탈보호된 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 예를 들어 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킬 수 있다.

생성된 화합물은 통상의 방법으로 예를 들어 승온에서 예컨대 환류 하에 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여 염기성 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용한 처리에 의해 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기로 임의로 보호할 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 소정의 온도, 예컨대 실온에서 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 아이오도메탄 및 탄산세슘을 사용하여 임의로 알킬화시킬 수 있다.

니트로벤젠술포닐은 예를 들어 실온에서 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 티오페놀 및 탄산세슘을 사용한 처리에 의해 임의로 제거될 수 있다.

화학식 XIV의 보론산 에스테르는 예를 들어 실온에서 예를 들어 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 탄산칼륨을 사용한 후, 예를 들어 승온 예컨대 80℃에서 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중의 비스(피나콜레이토)디보론, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 아세트산칼륨을 사용한 처리를 통해 보론화하여 예를 들어 윌리엄슨 반응을 통해 수득할 수 있다. 약간의 중간체 단계는 바람직한 보론산 에스테르를 수득하도록 요구될 수 있다.

화학식 XIII의 화합물의 화학식 XIV의 (헤테로-)아릴 화합물과의 반응은 승온, 예를 들어 80℃에서 예를 들어 용매 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산/물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) 및 제3 인산칼륨을 사용하여 스즈키 조건 하에 유리하게 수행한다.

생성된 화학식 XV의 화합물을 임의로 처리하여 임의의 바람직한 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기를 제거할 수 있고, 이를 모 유리 아미노 기로 전환시킬 수 있고, 예를 들어 에스테르 기를 모 유리 카르복실산 기로 전환시킬 수 있다. 이러한 탈보호는 통상의 방법으로 예를 들어 산성 조건 하의 처리에 의해, 예를 들어 승온, 예를 들어 60℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 수성 6N 염산 용액을 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 XV의 화합물의 고리화는 예를 들어, 예를 들어 실온에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한 처리에 의해 수행할 수 있다.

화합물 5 및 7은 반응식 3에 기재된 합성에 따라 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 화학식 II의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 또는 이미다조[2,1-f]피리다진을 화학식 VIII의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 V의 (헤테로-)아릴과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성한다. 화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 원하는 경우에 화학식 XVI의 화합물을 탈보호시킨 후, 고리화하여 화학식 VII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.

<반응식 4>

상기 반응식에서:

화학식 II의 화합물의 화학식 VIII의 화합물과의 상기 반응에서, 이탈기 LG₁ 및 LG₂는 유리하게는 할로 기, 예컨대 염소 또는 브로민 기이다. 반응은 치환에 의해, 예를 들어 승온에서 예를 들어 환류 하에 적절한 염기, 예컨대 예를 들어 디이소프로필 에틸아민을 갖는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 처리함으로써 수행할 수 있다.

생성된 화학식 X의 화합물은 통상의 방법으로 예를 들어 승온, 예컨대 80℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 벤질브로마이드를 사용한 처리에 의해 적합한 보호기, 예컨대 벤질 기로 임의로 보호할 수 있다.

생성된 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물과의 반응은 소정의 온도, 예컨대 실온에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 시약, 예컨대 1,1'-카르보닐 디이미다졸을 사용하여 유리하게 수행할 수 있다.

생성된 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물과의 반응은 또한 소정의 온도, 예컨대 실온에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 시약, 예컨대 술포닐클로라이드 및 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 유리하게 수행할 수 있다.

생성된 화학식 XVI의 화합물은 통상의 방법으로 예를 들어 승온에서 예컨대 환류 하에 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여 염기성 조건에서 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용한 처리에 의해 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐아미노 기로 임의로 보호할 수 있다.

생성된 화학식 XVI의 화합물을 임의로 처리하여 임의의 바람직한 보호기, 예를 들어 벤질 기를 제거할 수 있고, 이는 예를 들어 실온에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 1N 삼브로민화붕소 용액을 사용하거나 또는 예를 들어 실온에서 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란/메탄올 중에서 수소 분위기 하에 활성탄 상의 팔라듐을 사용하여 제거할 수 있다.

화학식 VXI의 화합물의 고리화는 예를 들어, 예를 들어 승온, 예컨대 50℃ 또는 90℃에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 탄산세슘, 아이오딘화칼륨 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 사용한 처리에 의해 수행할 수 있다.

화합물 6, 8, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 26 및 28은 반응식 4에 기재된 합성에 따라 제조할 수 있다.

상기 일반적 과정은 화학식 I의 화합물의 제조를 기재한 하기 특정한 방법에 의해 설명된다.

실험 부분

실시예에 기재된 화합물을 수득함에 있어, 달리 나타내지 않는 한 하기 실험 프로토콜을 따른다.

달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 실온에서 자기적으로 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에, 이들을 일반적으로 건조제, 예컨대 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에, 이들을 전형적으로 감압 하에 회전 증발기 상에서 농축시켰다.

역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제된 일부 화합물에 대해, 사용된 방법은 하기 기재되어 있다 (HPLC 방법 A로 화합물 절차에 나타냄). 필요한 경우에, 이러한 방법은 당업자에 의해 약간 조정되어 보다 최적의 분리 결과를 수득할 수 있다.

HPLC 방법 A

조 생성물을 길슨 유니포인트(Gilson UNIPOINT) 소프트웨어에 의해 작동되는 길슨 반-정제용 HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC에 의해 정제하였다.

20.0 mL/분의 일정 유량으로, 실온에서 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 칼럼 (100 mm 길이 x 21.2 mm i.d.; 5 μm 입자) 상에서 정제를 수행하였다. 32% (25 mM NH₄HCO₃ 수용액) / 68% (아세토니트릴-메탄올 1:1) → 4% (25 mM NH₄HCO₃ 수용액) / 96% (아세토니트릴-메탄올 1:1) 20분 내 구배 용리를 수행하였다. UV 검출기를 226nm로 설정하였고, 이는 화합물에 대해 관찰된 최대 흡광도의 파장에 해당한다.

화합물의 제조:

실시예 1

실시예 1을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 1의 제조

톨루엔 (420 ml) 중 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 (14.56 g, 139.80 mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온 (20.16 g, 137.00 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 2의 제조

tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (31.0 g, 205.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (411 ml) 중 중간체 1 (32.0 g, 137.0 mmol) 및 트리에틸아민 (38.0 ml, 274.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 2의 16.6 g (35%)

중간체 3의 제조

tert-부톡시카르보닐 무수물 (4.3 g, 19.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (56 ml) 중 중간체 2 (6.5 g, 18.6 mmol) 및 트리에틸아민 (3.1 ml, 22.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 3을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 3의 6.0 g (72%)

중간체 4의 제조

중간체 3 (6.0 g, 13.4 mmol) 및 히드라진 (1.2 ml, 40.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 4를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 4의 3.8 g (89%)

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시페닐)보론산과의 커플링을 위해 중간체 4를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로-[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔을 수득하였다.

실시예 1의 제조

건조 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (208 μl, 1.5 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (60 μl, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 목적 생성물을 수득하였다.

수율: 실시예 1의 156 mg (72%)

실시예 2

실시예 2를 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 5의 제조

아세토니트릴 (65 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.0 g, 21.5 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 (4.22 ml, 26.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.5 ml, 25.81 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 5의 4.91 g (64%)

중간체 6의 제조

테트라히드로푸란 (41 ml) 중 중간체 5 (4.91 g, 13.79 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (3.31 g, 15.17 mmol), 트리에틸아민 (2.9 ml, 20.68 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.084 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 6의 4.37 g (69%)

중간체 7의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 26 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 6 (4.0 g, 8.77 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (1.57 g, 11.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 mg, 0.09 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (167 mg, 0.35 mmol) 및 제3 인산칼륨 (9.31 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 7의 3.98 g (97%)

중간체 8의 제조

에틸 4-브로모부타노에이트 (0.8 ml, 5.6 mmol)를 아세토니트릴 (11 ml) 중 중간체 7 (1.75 g, 3.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.0 g, 7.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 8의 2.1 g (97%)

중간체 9의 제조

중간체 8 (2.0 g, 3.4 mmol)을 아세토니트릴 (42 ml) 중에 용해시키고, 6N 염산 (12 ml/mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 중간체 5를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 9의 1.3 g (86%)

실시예 2의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (66 ml) 중 중간체 8 (0.6 g, 1.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 ml, 4.2 mmol)의 용액을 말로우(Marlow) 연동 펌프를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (33 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.2 g, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.8 mmol)의 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 중 7N 암모니아로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 2의 212 mg (45%)

실시예 3

실시예 3을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 10의 제조

아세토니트릴 (39 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.0 g, 12.9 mmol), tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 (2.6 g, 14.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.7 ml, 38.7 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 10의 4.0 g (91%)

중간체 11의 제조

테트라히드로푸란 (35 ml) 중 중간체 10 (4.0 g, 11.8 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (3.2 g, 14.1 mmol), 트리에틸아민 (2.1 ml, 15.3 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.07 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 11의 4.9 g (95%)

중간체 12의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 7 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 11 (1.0 g, 2.3 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (0.4 g, 2.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (43 mg, 0.09 mmol) 및 제3 인산칼륨 (2.6 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 12의 1.0 g (100%)

중간체 13의 제조

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (857 mg, 4.24 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 중간체 12 (0.9 g, 2.0 mmol), tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.6 g, 3.8 mmol)) 및 트리페닐포스핀 (1.0 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 13의 1.2 g (100%)

중간체 14의 제조

중간체 13 (1.2 g, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로 아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 용매를 감압 (3x) 하에 제거하였다. 중간체 20을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 3의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (140 ml) 중 중간체 14 (0.6 g, 2.0 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.3 g, 6.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.6 ml, 60.6 mmol)의 용액에 3시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아의 수용액 (25%)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 및 메탄올로 세척하였다.

수율: 실시예 3의 150 mg (23%)

실시예 4

실시예 4를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 15의 제조

O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (576 mg, 1.52 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 (420 mg, 1.27 mmol), 3-에트옥시-3-옥소-프로판산 (170 μl, 1.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (887 μl, 1.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 15의 270 mg (52%)

중간체 16의 제조

수소화붕소나트륨 (150 mg, 3.96 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 중간체 15 (270 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하고, 메탄올 (1 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 16의 163 mg (67%)

중간체 17의 제조

순도를 증가시키기 위해, 중간체 16을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 보호하고, 이를 HPLC에 의해 정제하였다. N,N-디메틸포름아미드 (1.3 ml) 중 중간체 16 (163 mg, 0.44 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (100 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (122 μl, 0.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 17의 75 mg (35%)

실시예 4의 제조

중간체 17 (75 mg, 0.15 mmol)을 아세트산/테트라히드로푸란/물 (3:1:1, 0.5 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 4의 63 mg (95%)

실시예 5

실시예 5를 반응식 3에 따라 제조하였다.

중간체 18의 제조

중간체 6 (2.45 g, 6.88 mmol)을 메탄올 (21 ml) 중 4N 염산 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 중간체 18을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 18의 2.12 g (94%)

중간체 19의 제조

2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.57 g, 7.08 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (19 ml) 중 중간체 18 (2.12 g, 6.44 mmol) 및 트리에틸아민 (3.12 ml, 22.54 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 염수에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 19를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 19의 2.67 g (94%)

중간체 20의 제조

테트라히드로푸란 (18 ml) 중 중간체 19 (2.6 g, 5.89 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (1.35 g, 6.18 mmol), 트리에틸아민 (980 μl, 7.07 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (7 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 20의 3.06 g (96%)

중간체 21의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (17 ml) 중 중간체 20 (3.0 g, 5.54 mmol) 및 탄산세슘 (3.61 g, 11.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (520 μl, 8.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 21을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 21의 3.0 g (97%)

중간체 22의 제조

중간체 21 (3.0 g, 5.4 mmol) 및 탄산세슘 (3.52 g, 10.80 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중에 현탁시켰다. 티오페놀 (660 μl, 6.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 23의 제조

테트라히드로푸란 (16 ml) 중 중간체 22 (2.0 g, 5.4 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (1.77 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 ml, 10.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 23의 1.82 g (2 단계에 걸쳐 71%)

중간체 24의 제조

tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1.28 ml, 8.67 mmol)를 아세토니트릴 (17 ml) 중 3-브로모페놀 (1.0 g, 5.78 mmol) 및 탄산칼륨 (1.6 g, 11.56 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 24를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 25의 제조

1,4-디옥산 (17 ml)을 그것을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 24 (1.66 g, 5.78 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.47 g, 5.78 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (139 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.135 g, 11.56 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 25의 1.32 g (2 단계에 걸쳐 68%)

중간체 26의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 7 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 22 (1.72 g, 3.66 mmol), 중간체 25 (1.2 g, 4.39 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (72 mg, 0.15 mmol) 및 제3 인산칼륨 (3.88 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 26의 1.78 g (81%)

중간체 27의 제조

중간체 26 (1.78 g, 2.98 mmol)을 아세토니트릴 (12 ml/mmol) 중에 용해시키고, 6N 수성 염산 (12 ml/mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 27을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 5의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중 중간체 27 (1.125 g, 2.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.56 ml, 8.94 mmol)의 용액을 말로우 연동 펌프를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (75 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.49 g, 6.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.64 ml, 20.86 mmol)의 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아의 수용액 (25%)으로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 5의 512 mg (53%)

실시예 6

실시예 6을 반응식 4에 따라 제조하였다.

중간체 28의 제조

벤질브로마이드 (0.53 ml, 4.47 mmol)를 아세토니트릴 (13 ml) 중 중간체 7 (2.0 g, 4.26 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 28을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 28의 2.4 g (100%)

중간체 29의 제조

중간체 28 (2.4 g, 4.29 mmol)을 메탄올 (13 ml) 중 4N 염산 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 29를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 30의 제조

건조 테트라히드로푸란 (6.6 ml) (+ N,N-디메틸포름아미드 수 방울) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.31 ml, 13.2 mmol) 및 중간체 29 (0.79 mg, 2.2 mmol)의 용액을 건조 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.61 g, 3.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-벤질옥시에탄아민 (0.998 g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 때, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 30의 1.065 g (90%)

중간체 31의 제조

중간체 30 (1 g, 1.86 mmol)을 디클로로메탄 (5.6 ml) 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 삼브로민화붕소 (디클로로메탄 중 1M 용액, 3.72 ml, 3.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 히드록실 및 브로모 유도체의 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 메탄올을 첨가하였다. 생성물이 완전히 용해될 때까지 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 6의 제조

탄산세슘 (3.03g, 9.30 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (120 ml) 중에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 디클로로메탄 중 중간체 31 (780 mg, 1.86 mmol)의 용액을 3시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 냉각시키면서 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 5의 7 mg (1%)

실시예 7

실시예 7을 반응식 3에 따라 제조하였다.

중간체 32의 제조

tert-부톡시카르보닐 무수물 (2.82 g, 12.90 mmol)을 테트라히드로푸란 (19 ml) 중 중간체 6 (2.3 g, 6.45 mmol), 트리에틸아민 (1.63 ml, 16.13 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (16 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 32의 1.65 g (46%)

중간체 33의 제조

아세토니트릴 (91 ml) 중 3-브로모페놀 (5.26 g, 30.4 mmol), 3-브로모프로판-1-올 (6.60 ml, 67 mmol) 및 탄산칼륨 (14.71 g, 106.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 33을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 34의 제조

아세톤 (91 ml) 중 중간체 33 (7.02 g, 30.4 mmol)의 용액에 0℃에서 물 및 황산의 혼합물 (14.9 ml; 2:1)을 첨가하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 이어서, 크로뮴 (VI) 옥시드 (12.16 ml, 121.60 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-프로판올 (5 ml)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

중간체 35의 제조

에탄올 중 중간체 34 (7.45 g, 30.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 에탄올 중 황산 (1.62 ml, 30.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 35를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 35의 8.28 g (100%)

중간체 36의 제조

1,4-디옥산 (44 ml)을 그것을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 35 (4.0 g, 14.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.46 g, 17.58 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (122 mg, 0.15 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.31 g, 43.95 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 36의 3.03 g (65%)

중간체 37의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 7 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 32 (1.55 g, 2.79 mmol), 중간체 36 (1.16 g, 3.63 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.03 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (52 mg, 0.11 mmol) 및 제3 인산칼륨 (2.95 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 37의 1.78 g (95%)

중간체 38의 제조

중간체 37 (1.78 g, 2.66 mmol)을 아세토니트릴 (8 ml) 중에 용해시키고, 6N 수성 염산 (12 ml/mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 38을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 7의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (167ml) 중 중간체 38 (1.005 g, 2.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 ml, 7.98 mmol)의 용액을 말로우 연동 펌프를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (83 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.22 g, 5.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.25 ml, 18.62 mmol)의 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아의 수용액 (25%)으로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 7의 120 mg (2 단계에 걸쳐 14%)

실시예 8

실시예 8을 반응식 4에 따라 제조하였다.

중간체 39의 제조

트리에틸아민 (1.78 ml, 12.87 mmol) 및 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.79 ml, 6.44 mmol)를 디클로로메탄 (13 ml) 중 중간체 38 (1.7 g, 4.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.26 ml, 2.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 40의 제조

중간체 39 (2.145 g, 4.29 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (2.06 g, 9.44 mmol), 트리에틸아민 (1.78 ml, 12.87 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (53 mg, 0.43 mmol)을 테트라히드로푸란 (13 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 40의 1.27 g (2 단계에 걸쳐 42%)

중간체 41의 제조

중간체 40 (0.720 g, 1.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd/C (0.1 g) 및 메탄올 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 41의 100 mg (16%)

실시예 8의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 중 중간체 41 (0.21 g, 0.34 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 탄산세슘 (0.55 g, 1.70 mmol), 아이오딘화칼륨 (113 mg, 0.68 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (11 mg, 0.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 또 다른 정제를 역상 HPLC (HPLC 방법 A)를 사용하여 수행하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 8의 35 mg (28%)

실시예 9

실시예 9의 제조

실시예 9를 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.452 mmol), 3-플루오로프로판산 (50 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.269 ml, 1.58 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.36 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (0.205 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 9의 20 mg (12%)

실시예 10의 제조

실시예 10

실시예 10을 반응식 1에 따라 제조하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (1.35 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.452 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.230 ml, 1.35 mmol)의 용액에 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (57 mg, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 10의 123 mg (74%)

실시예 11

실시예 11의 제조

실시예 11을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,14,18,19,22- 펜타아자테트라시클로[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]트리코사- 1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-헵타엔 히드로클로라이드를 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시페닐)보론산과의 커플링을 위해 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)-N-[2-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시에틸]카르바메이트를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 7-옥사-10,14,18,19,22-펜타아자테트라시클로[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]트리코사- 1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-헵타엔 히드로클로라이드를 수득하였다.

에틸 카르보노클로리데이트 (100 μl, 1.01 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 7-옥사-10,14,18,19,22- 펜타아자테트라시클로[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]트리코사- 1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-헵타엔 히드로클로라이드 (350 mg, 1.01mmol) 및 트리에틸아민 (349 μl, 2.52 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 11의 212 mg (55%)

실시예 12

실시예 12의 제조

실시예 12를 반응식 1에 따라 제조하였다.

2-브로모아세트아미드 (80 mg, 0.58 mmol)를 아세토니트릴 (1.58 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (175 mg, 0.527 mmol) 및 중탄산칼륨 (158 mg, 1.58 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 2-브로모아세트아미드 (65 mg, 0.474 mmol) 및 중탄산칼륨 (32 mg, 0.316 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올/H₂O (1:1) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (4:1)으로부터 재결정화하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 225 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (15 μl, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 12의 146 mg (71%)

실시예 13

실시예 13의 제조

실시예 13을 반응식 1에 따라 제조하였다.

메탄술포닐 클로라이드 (45 μl, 0.58 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.58 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (175 mg, 0.527 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (269 μl, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (12 μl, 0.16 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 13의 155 mg (79%)

실시예 14

실시예 14의 제조

실시예 14를 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-[(2-니트로벤젠)술포닐]-7,10,13,17,18,21- 헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 ((3-아미노페닐)보론산과의 커플링을 위해 중간체 4를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 스즈키 커플링 후 아닐린계 NH를 전형적인 조건 하에 노실 클로라이드로 보호하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 Boc-비보호된 7-[(2-니트로벤젠)술포닐]-7,10,13,17,18,21-헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 수득하였다.

중간체 42의 제조

7-[(2-니트로벤젠)술포닐]-7,10,13,17,18,21-헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (495 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (334 μl, 2.40 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (2.88 ml) 중에서 교반하였다. 프로파노일 클로라이드 (90 μl, 1.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 양의 프로파노일 클로라이드 (9 μl, 0.106 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 침전물을 메탄올로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

수율: 중간체 42의 417 mg (81%)

실시예 14의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.34 ml) 중 중간체 42 (417 mg, 0.78 mmol)의 용액에 탄산세슘 (508 mg, 1.56 mmol) 및 티오페놀 (100 μl, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 14의 197 mg (72%)

실시예 15

실시예 15의 제조

실시예 15를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 43의 제조

7-[(2-니트로벤젠)술포닐]-7,10,13,17,18,21-헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (600 mg, 1.13 mmol), 3-메톡시프로판산 (120 μl, 1.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (494 μl, 2.83 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (516 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 43의 558 mg (85%)

실시예 15의 제조

실시예 15를 반응식 1에 따라 제조하였다.

탄산세슘 (626 mg, 1.92 mmol) 및 티오페놀 (120 μl, 1.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 중간체 43 (558 mg, 0.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 15의 258 mg (68%)

실시예 16

실시예 16의 제조

실시예 16을 반응식 1에 따라 제조하였다.

실시예 15 (220 mg, 0.56 mmol), 포름알데히드 (70 mg, 0.84 mmol) 및 빙초산 (32 μl, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (237 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 16의 176 mg (77%)

실시예 17

실시예 17의 제조

실시예 17을 반응식 1에 따라 제조하였다.

테트라히드로푸란 (2.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (300 mg, 0.904 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (616 μl, 3.62 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 디(이미다졸-1-일)메타논 (220 mg, 1.356 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1-(2-플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드 (229 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 63시간 동안 및 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디(이미다졸-1-일)메타논 (150 mg, 0.904 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 520 μl) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (48 μl, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 17의 84 mg (19%)

실시예 18

실시예 18의 제조

실시예 18을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (175 mg, 0.527 mmol), 3-메톡시프로판산 (54 mg, 0.58 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (313 μl, 1.84 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.10 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (239 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 18의 167 mg (83%)

실시예 19

실시예 19의 제조

실시예 19를 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (175 mg, 0.527 mmol), 1H-피롤-2-카르복실산 (64 mg, 0.58 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (313 μl, 1.84 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.10 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (239 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 19의 64 mg (31%)

실시예 20

실시예 20의 제조

실시예 20을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (128 mg, 0.386 mmol), 옥사졸-4-카르복실산 (48 mg, 0.425 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.35 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.16 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (174 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 20의 125 mg (83%)

실시예 21

실시예 21의 제조

실시예 21을 반응식 1에 따라 제조하였다.

시클로프로판술포닐 클로라이드 (81 mg, 0.58 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.58 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (175 mg, 0.527 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (269 μl, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (22 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 21의 125 mg (59%)

실시예 22

실시예 22의 제조

실시예 22를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 44의 제조

7-[(2-니트로벤젠)술포닐]-7,10,13,17,18,21-헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (315 mg, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (211 μl, 1.52 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (5.00 ml) 중에서 5분 동안 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (60 μl, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 44의 190 mg (57%)

실시예 22의 제조

티오페놀 (40 μl, 0.42 mmol) 및 탄산세슘 (228 mg, 0.70 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 중간체 43 (190 mg, 0.35 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 22의 82 mg (65%)

실시예 23

실시예 23의 제조

실시예 23을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (150 mg, 0.452 mmol), 2-모르폴리노아세트산 히드로클로라이드 (90 mg, 0.497 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (384 μl, 2.26 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (205 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 100 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (90 μl, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 23의 155 mg (75%)

실시예 24

실시예 24의 제조

실시예 24를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 45의 제조

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (125 mg, 0.377 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)아세트산 (79 mg, 0.415 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (224 μl, 1.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.13 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (171 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (4:1)으로부터 재결정화하였다.

수율: 중간체 45의 122 mg (69%)

실시예 24의 제조

중간체 44 (119 mg, 0.255 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.02 ml, 0.255 mmol) 중에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 24의 101 mg (98%)

실시예 25

실시예 25의 제조

실시예 25를 반응식 1에 따라 제조하였다.

우레아 (29 mg, 0.490 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (1.13 ml) 중 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (125 mg, 0.377 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (74 μl, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (4:1)으로부터 재결정화하였다.

수율: 실시예 25의 98 mg (77%)

실시예 26

실시예 26의 제조

실시예 26을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (150 mg, 0.452 mmol), 2-모르폴리노아세트산 히드로클로라이드 (90 mg, 0.497 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (384 μl, 2.26 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.80 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (205 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 200 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (84 μl, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 26의 142 mg (67%)

실시예 27

실시예 27의 제조

실시예 27을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (125 mg, 0.377 mmol), 3-피롤리딘-1-일프로판산 히드로클로라이드 (75 mg, 0.415 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (321 μl, 1.89 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.50 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (171 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 200 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (65 μl, 0.259 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 27의 91 mg (53%)

실시예 28

실시예 28의 제조

실시예 28을 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (100 mg, 0.301 mmol), 3-디메틸아미노프로판산 히드로클로라이드 (51 mg, 0.331 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (255 μl, 1.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.20 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (137 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (4:1)으로부터 재결정화하였다. 화합물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 40 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (69 μl, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 28의 102 mg (79%)

실시예 29

실시예 29의 제조

실시예 29를 반응식 1에 따라 제조하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-5-카르보니트릴을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 2-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴과의 커플링을 위해 중간체 4를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다.

산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 Boc-비보호된 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-5-카르보니트릴을 수득하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (580 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (498 μl, 3.59 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (4.89 ml) 중에서 5분 동안 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (160 μl, 1.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 29의 220 mg (35%)

실시예 30

실시예 30의 제조

실시예 30을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 46의 제조

4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (12.0 g, 59.04 mmol) 및 3-벤질옥시프로판-1-아민 (11.91 g, 59.04 mmol)을 디클로로메탄 (360 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (27.47 ml, 212.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (26.87 g, 70.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

중간체 47의 제조

중간체 46 (4.0 g, 11.41 mmol)을 MeOH 중 4N HCl (34 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 세척하였다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 중간체 47의 3.2 g (98%)

중간체 48의 제조

아세토니트릴 (25.8 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.00 g, 8.60 mmol), 중간체 47 (2.37 g, 9.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.85 ml, 34.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 또 다른 양의 중간체 46 (646 mg, 2.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 초과 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 20% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 48의 2.3 g (60%)

중간체 49의 제조

tert-부톡시카르보닐 무수물 (1.18 g, 5.41 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 중간체 48 (2.3 g, 5.15 mmol), 트리에틸아민 (786 μl, 5.67 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (32 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 33% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 49의 2.43 g (86%)

중간체 50의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 13.35 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 49 (2.43 g, 4.45 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (0.64 g, 4.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (104 mg, 0.09 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (172 mg, 0.36 mmol) 및 제3 인산칼륨 (4.717 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 50의 1.91 g (77%)

중간체 51의 제조

중간체 50 (1.91 g, 3.41 mmol)을 메탄올 (65 ml) 중에 용해시키고, 팔라듐 (36 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 51의 641 mg (40%)

중간체 52의 제조

2-메틸테트라히드로푸란 (20 ml/mmol) 중 중간체 51 (441 mg, 0.94 mmol)의 용액 및 톨루엔 (20 ml/mmol) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (560 μl, 2.82 mmol)의 용액을 톨루엔 (중간체 50의 75 ml/mmol) 중 트리페닐포스핀 (740 mg, 2.82 mmol)의 용액에 90℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 20% → 80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 52의 240 mg (57%)

실시예 30의 제조

중간체 52 (240 mg, 0.53 mmol)를 MeOH 중 4N HCl (1.59 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 30의 182 mg (98%)

실시예 31

실시예 31의 제조

실시예 31을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 53의 제조

중간체 7 (1.62 g, 3.45 mmol), 메틸 2-브로모아세테이트 (490 mg, 5.17 mmol) 및 탄산칼륨 (954 mg, 6,90 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10.35 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 33% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 53의 1.317 g (70%)

중간체 54의 제조

중간체 53 (1.317 g, 2.43 mmol)을 1,4-디옥산 중 4N HCl (7.29 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 카르복실산을 수득하였다.

중간체 55의 제조

아세톤 (260 μl, 3.52 mmol)을 1,2-디클로로에탄:메탄올 (1:1, 8.79 ml) 중 중간체 54 (1.00, 2.93 mmol) 및 트리에틸아민 (812 μl, 5.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (812 mg, 5.86 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 20% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 55의 127 mg (11%)

실시예 31의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 중간체 55 (127 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 N,N-디메틸포름아미드 (24 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (390 mg, 1.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (347 μl, 2.04 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 31의 31 mg (26%)

실시예 32

실시예 32의 제조

실시예 32를 반응식 1에 따라 제조하였다.

8,11,14,18,19,22- 헥사아자테트라시클로[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]트리코사- 1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-헵타엔-7-온을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 3-보로노벤조산과의 커플링을 위해 tert-부틸 N-[2-(2-아미노에틸(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸]카르바메이트를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. HBTU 조건을 사용한 Boc 탈보호 폐환을 수행하였다.

8,11,14,18,19,22- 헥사아자테트라시클로[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]트리코사- 1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-헵타엔-7-온 (120 mg, 0.372 mmol) 및 트리에틸아민 (63 μl, 0.45 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (1.12 ml) 중에서 5분 동안 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (40 μl, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 32의 102 mg (70%)

실시예 33

실시예 33의 제조

실시예 33을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 56의 제조

2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.124 g, 5.073 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (10.15 ml) 중 중간체 54 (1.277 g, 3.382 mmol) 및 트리에틸아민 (1.646 ml, 11.84 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 20% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 56의 1.568 g (88%)

중간체 57의 제조

테트라히드로푸란 (8.36 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 중간체 56 (1.468 g, 2.788 mmol), 2-디메틸아미노에탄올 (838 μl, 8.364 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.828 g, 6.97 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1,382 ml, 6.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 2-디메틸아미노에탄올 (83.8 μl, 0.836 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (138.2 μl, 0.697 mmol) 및 트리페닐포스핀 (182.8 mg, 0.697 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하였다.

수율: 중간체 57의 1.078 g (65%)

중간체 58의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5.16 ml) 중 중간체 57 (1.028 g, 1.72 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.121 g, 3.44 mmol) 및 티오페놀 (211 μl, 2.064 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (206 mg, 5.16 mmol) 및 물 (0.86 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 58의 632 mg (92%)

실시예 33의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (44 ml) 중 중간체 58 (583 mg, 1.461 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (102 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.66 g, 4.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.491 ml, 8.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물 (120 mg, 0.315 mmol)을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 50 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (90 μl, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 33의 122 mg (77%)

실시예 34

실시예 34의 제조

실시예 34를 반응식 4에 따라 제조하였다.

중간체 59의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 20 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 21 (1.38 g, 2.48 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (440 mg, 3.22 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (95 mg, 0.20 mmol) 및 제3 인산칼륨 (2.63 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 59의 1.21 g (86%)

중간체 60의 제조

tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (390 mg, 2.56 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 중간체 59 (1.21 g, 2.13 mmol) 및 트리에틸아민 (442 μl, 3.19 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 60의 1.10 g (76%)

중간체 61의 제조

탄산세슘 (1.049 g, 3.22 mmol) 및 티오페놀 (200 μl, 1.93 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.42 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.42 ml) 중 중간체 60 (1.10 g, 1.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 61의 310 mg (39%)

중간체 62의 제조

3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (80 μl, 0.68 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 중 중간체 61 (310 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (112 μl, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 63의 제조

테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 1 ml, 0.93 mmol)를 테트라히드로푸란 (1.86 ml) 중 중간체 62 (396 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 64의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 중간체 63 (325 mg, 0.62 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 탄산세슘 (1.01 g, 3.10 mmol)의 현탁액에 90℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 64의 122 mg (3 단계에 걸쳐 40%)

실시예 34의 제조

중간체 64 (120 mg, 0.25 mmol)를 메탄올 중 2N HCl (10 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 메탄올 중 7N 암모니아 (0.5 ml)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 34의 74 mg (76%)

실시예 35

실시예 35의 제조

실시예 35를 반응식 1에 따라 제조하였다.

디메틸(2-{7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-13-일}에틸)아민을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시페닐)보론산과의 커플링을 위해 tert-부틸 N-[2-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시에틸]-N-[2-(2-디메틸아미노에틸아미노)에틸]카르바메이트를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 디메틸(2-{7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-13-일}에틸)아민을 수득하였다.

디메틸(2-{7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-13-일}에틸)아민 (197 mg, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민 (340 μl, 2.45 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (50 μl, 0.59 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 35의 70 mg (33%)

실시예 36

실시예 36의 제조

실시예 36을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 65의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 30 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 6 (2.277 g, 4.99 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (1.05 g, 6.487 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg, 0.10 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (191 mg, 0.40 mmol) 및 제3 인산칼륨 (5.296 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 20% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 66의 제조

중간체 65 (1.209 g, 2.58 mmol), 메틸 2-브로모아세테이트 (240 mg, 2.58 mmol) 및 탄산칼륨 (535 mg, 3.87 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (7.74 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 66의 1.281 g (92%)

중간체 67의 제조

혼합물 테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 14.2 ml) 중 중간체 66 (1.278 g, 2.364 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (110 mg, 2.60 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 68의 제조

중간체 67 (771 mg, 2.364 mmol)을 1,4-디옥산 중 4N HCl (7.09 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 36의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (71 ml) 중 중간체 68 (773 mg, 2.37 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (166 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.70 g, 7.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.092 ml, 71.10 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 25% 수성 암모니아 용액 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 36의 31 mg (26%)

실시예 37

실시예 37을 반응식 1에 따라 제조하였다.

실시예 37의 제조

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (150 mg, 0.452 mmol) 및 트리에틸아민 (189 μl, 1.36 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (1.36 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-플루오로아세틸 클로라이드 (40 μl, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 2-플루오로아세틸 클로라이드 (7 μl, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (32 μl, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 37의 83 mg (52%)

실시예 38

실시예 38의 제조

실시예 38을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 69의 제조

아세토니트릴 (19.3 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.5 g, 6.45 mmol), 중간체 4 (2.26 g, 7.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.29 ml, 19.35 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 10% → 55% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 69의 2.7 g (81%)

중간체 70의 제조

중간체 69 (2.7 g, 5.25 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (1.26 g, 5.78 mmol) 및 트리에틸아민 (885 μl, 6.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (15.75 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 tert-부톡시카르보닐 무수물 (115 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 3을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 70의 3.2 g (99%)

중간체 71의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 30 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 70 (3.10 g, 5.04 mmol), [3-(아미노메틸)페닐]보론산 히드로클로라이드 (1.42 g, 7.56 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (232 mg, 0.20 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (191 mg, 0.40 mmol) 및 제3 인산칼륨 (5.34 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 질소 기체 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 71의 2.53 g (78%)

중간체 72의 제조

3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (140 mg, 0.64 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (1.74 ml) 중 중간체 71 (370 g, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (242 μl, 1.74 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 72의 380 mg (79%)

중간체 73의 제조

중간체 72 (380 mg, 0.46 mmol)를 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 1.38 ml) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 74의 제조

2-메틸테트라히드로푸란 (5.7 ml) 중 중간체 73 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액 및 톨루엔 (16 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.17 g, 0.84 mmol)의 용액을 90℃에서 톨루엔 (21 ml) 중 트리페닐포스핀 (220 mg, 0.84 mmol)의 용액에 동시에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 2% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 75의 제조

1,4-디옥산 (1.47 ml) 중 중간체 74 (340 mg, 0.49 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 75의 206 mg (80%)

중간체 76의 제조

시클로프로판카르보닐 클로라이드 (40 μl, 0.47 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 (1.17 ml) 중 중간체 75 (206 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (271 μl, 1.95 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 실시예 76의 220 mg (100%)

실시예 38의 제조

티오페놀 (50 μl, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (508 mg, 1.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 76 (220 mg, 0.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 3% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 10 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (20 μl, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 38의 18 mg (11%)

실시예 39

실시예 39의 제조

실시예 39를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 77의 제조

아세틸 클로라이드 (30 μl, 0.46 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중 중간체 75 (200 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (264 μl, 1.90 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 77의 205 mg (100%)

실시예 39의 제조

티오페놀 (50 μl, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (495 mg, 1.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 77 (205 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 25 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 39의 42 mg (29%)

실시예 40

실시예 40의 제조

실시예 40을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 78의 제조

2-메틸프로파노일 클로라이드 (50 μl, 0.46 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중 중간체 75 (200 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (264 μl, 1.90 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 78의 215 mg (100%)

실시예 40의 제조

티오페놀 (50 μl, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (495 mg, 1.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 78 (215 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 25 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 40의 37 mg (23%)

실시예 41

실시예 41의 제조

실시예 41을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 79의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 75 (204 mg, 0.38 mmol), 3-메톡시프로판산 (40 μl, 0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (323 μl, 1.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (174 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 물, 1N 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 6% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 79의 210 mg (95%)

실시예 41의 제조

티오페놀 (40 μl, 0.43 mmol) 및 탄산세슘 (235 mg, 0.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 현탁시켰다. 중간체 79 (210 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올 (0.57 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 41의 28 mg (18%)

실시예 42

실시예 42의 제조

실시예 42를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 80의 제조

부타노일 클로라이드 (50 μl, 0.46 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중 중간체 75 (200 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (264 μl, 1.90 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 80의 215 mg (100%)

실시예 42의 제조

티오페놀 (390 μl, 0.47 mmol) 및 탄산칼륨 (630 mg, 4.56 mmol)을 아세토니트릴 (4 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 80 (215 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨 (456 mg, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 층을 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 디에틸 에테르 (3x)와 공증발시켰다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 42의 8 mg (5%)

실시예 43

실시예 43의 제조

실시예 43을 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 81의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 75 (203 mg, 0.38 mmol), 3-디메틸아미노프로판산 (50 μl, 0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (323 μl, 1.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (174 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 물, 1N 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 6% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 81의 196 mg (87%)

실시예 43의 제조

티오페놀 (40 μl, 0.40 mmol) 및 탄산세슘 (215 mg, 0.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 현탁시켰다. 중간체 81 (196 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 43의 30 mg (22%)

실시예 44

실시예 44의 제조

실시예 44를 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 82의 제조

아세토니트릴 (25.8 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.0 g, 8.60 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (2.16 g, 17.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.51 ml, 43.0 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 67% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 82의 1.72 g (70%)

중간체 83의 제조

테트라히드로푸란 (18 ml) 중 중간체 82 (1.72 g, 6.03 mmol), tert-부톡시카르보닐 무수물 (1.38 g, 6.33 mmol), 트리에틸아민 (922 μl, 6.63 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (37 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 83의 1.9 g (82%)

중간체 84의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 30 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 83 (1.90 g, 4.93 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (1.02 g, 7.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg, 0.10 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (186 mg, 0.39 mmol) 및 제3 인산칼륨 (5.23 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가의 (3-히드록시페닐)보론산 (0.51 g, 3.70 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (93 mg, 0.195 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 중간체 84의 1.48 g (75%)

중간체 85의 제조

중간체 84 (800 mg, 2.01 mmol), tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트 (490 mg, 2.81 mmol) 및 트리페닐포스핀 (949 mg, 3.62 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (12 ml/mmol) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (713 μl, 3.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 85의 900 mg (81%)

중간체 86의 제조

혼합물 테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 4.86 ml) 중 중간체 85 (0.900 g, 1.62 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (70 mg, 1.78 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 1수화물 (30 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 87의 제조

중간체 86 (877 mg, 1.62 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 트리플루오로 아세트산 (5 ml)의 혼합물 중에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중간체 87을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 44의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (55 ml) 중 중간체 87 (553 mg, 1.62 mmol)의 현탁액을 N,N-디메틸포름아미드 (110 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.84 g, 4.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.244 ml, 24.30 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 중 암모니아의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 44의 115 mg (22%)

실시예 45

실시예 45의 제조

실시예 45를 반응식 2에 따라 제조하였다.

수소화나트륨 (광유 중 60%, 30 mg, 0.85 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.31 ml) 중 실시예 33 (293 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (57 μl, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 45 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (80 μl, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 45의 101 mg (30%)

실시예 46

실시예 46의 제조

실시예 46을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 88의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 16.55 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 6 (2.518 g, 5.518 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (1.076 g, 7.173 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (128 mg, 0.11 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (210 mg, 0.44 mmol) 및 제3 인산칼륨 (5.856 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 88의 2.366 g (89%)

중간체 89의 제조

중간체 88 (2.170 g, 4.797 mmol), 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.67 g, 11.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.039 ml, 11.99 mmol)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄/메탄올의 혼합물 (1:1, 14.39 ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.541 g, 11.99 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (670 mg, 4.797 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.63 ml, 9.594 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.016 g, 4.797 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 100% 에틸 아세테이트)에 이어서 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 50:1 → 9:1 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 89의 2.170 g (80%)

중간체 90의 제조

2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (600 mg, 2.70 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (5.39 ml) 중 중간체 89 (1.022 g, 1.797 mmol) 및 트리에틸아민 (624 μl, 4.49 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

중간체 91의 제조

6N HCl 용액 (12 ml/mmol, 22 ml)을 테트라히드로푸란 (12 ml/mmol, 22 ml) 중 중간체 89 (1.373 g, 1.821 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 92의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (55 ml) 중 중간체 91 (1.048 g, 1.82 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (127 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.07 g, 5.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.286 ml, 54.60 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 50:1 → 9:1 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

실시예 46의 제조

티오페놀 (220 μl, 2.12 mmol) 및 탄산세슘 (577 mg, 1.77 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 중간체 92 (923 mg, 1.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 20 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (80 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 46의 96 mg (15%)

실시예 47

실시예 47의 제조

실시예 47을 반응식 2에 따라 제조하였다.

실시예 46 (100 mg, 0.297 mmol) 및 포름알데히드 (37%, 10 μl, 0.36 mmol)를 1,2-디클로로에탄 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (125 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 30 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (60 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 47의 80 mg (70%)

실시예 48

실시예 48의 제조

실시예 48을 반응식 2에 따라 제조하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (1.65 ml) 중 실시예 36 (170 mg, 0.551 mmol) 및 탄산칼륨 (115 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (30 μl, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 40 ml) 중에 녹이고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (60 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: HCl 염으로서의 실시예 48의 69 mg (35%)

실시예 49

실시예 49의 제조

실시예 49를 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 93의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 200 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 5 (7.50 g, 21.05 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (6.35 g, 27.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (128 mg, 0.11 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (487 mg, 0.42 mmol) 및 제3 인산칼륨 (22 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 중간체 93의 5.53 g (69%)

중간체 94의 제조

소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.00 g, 14.16 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (105 ml) 중 중간체 93 (2.70 g, 7.08 mmol), 메틸 (2R)-2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (0.99 g, 7.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.981 ml, 7.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 94의 3.01 g (71%)

중간체 95의 제조

6N HCl 용액 (12 ml/mmol, 35 ml)을 테트라히드로푸란 (12 ml/mmol, 35 ml) 중 중간체 94 (2.70 g, 5.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 49의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 중간체 95 (2.25 g, 5.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.06 ml, 57.6 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (2.07 g, 5.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.06 ml, 57.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 7N 암모니아 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 49의 292 mg (15%)

실시예 50

실시예 50의 제조

중간체 96의 제조

13-[2-(벤질옥시)에틸]-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시페닐)보론산과의 커플링을 위해 tert-부틸 N-[2-(2-벤질옥시에틸아미노)에틸]-N-[2-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시에틸]카르바메이트를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 13-[2-(벤질옥시)에틸]-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 수득하였다.

시클로프로판카르보닐 클로라이드 (10 μl, 0.08 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 중 13-[2-(벤질옥시)에틸]-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔 (30 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (11 μl, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 50의 제조

테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 10 ml) 중 중간체 96 (35 mg, 0.07 mmol) 및 팔라듐 (0.07 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 하에 2일 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 50의 12 mg (42%)

실시예 51

실시예 51의 제조

실시예 51을 반응식 2에 따라 제조하였다.

실시예 51을, 환원성 아미노화 단계에서 메틸 (2R)-2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 대신에 메틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 49를 수득하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 52

실시예 52의 제조

실시예 52를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 97의 제조

중간체 52 (350 mg, 0.78 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중 60%, 90 mg, 1.17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.34 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (60 μl, 0.94 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 디클로로메탄:메탄올 (9:1) (20% → 100% 에틸 아세테이트 및 50% → 100% 디클로로메탄:메탄올 9:1)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 97의 147 mg (40%)

실시예 52의 제조

중간체 92 (147 mg, 0.32 mmol)를 메탄올 중 4N HCl 용액 (6 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 52의 25 mg (21%)

실시예 53

실시예 53의 제조

실시예 53을 반응식 1에 따라 제조하였다.

5-메톡시-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시-4-메톡시-페닐)보론산과의 커플링을 위해 중간체 4를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 5-메톡시-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔을 수득하였다.

5-메톡시-7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔 히드로클로라이드 (105 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (67 μl, 0.48 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (0.96 ml) 중에서 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (40 μl, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 53의 44 mg (35%)

실시예 54

실시예 54의 제조

실시예 54를 반응식 4에 따라 제조하였다.

7,10,13,17,18,21- 헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-8-온을 스즈키 커플링을 위한 중간체 95 및 [3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]보론산을 사용하여 실시예 54를 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. Boc 탈보호 및 HBTU 조건을 사용한 메틸 2-브로모아세테이트와의 반응 후 폐환을 수행하였다. 티오페놀을 사용한 노실 탈보호 후 비보호된 7,10,13,17,18,21- 헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-8-온을 수득하였다.

7,10,13,17,18,21- 헥사아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-8-온 (25 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (14 μl, 0.10 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (240 μl) 중에서 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (10 μl, 0.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 뜨거운 메탄올/디클로로메탄 (4:1) 중에서 재결정화하였다.

수율: 실시예 54의 12 mg (40%)

실시예 55

실시예 55의 제조

실시예 55를 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 98의 제조

수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.032 g, 25.81 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (19.36 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.50 g, 6.452 mmol)의 용액에 첨가하였다. tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (4.52 g, 25.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 20% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 98의 1.376 mg (57%)

중간체 99의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 21 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 98 (1.32 g, 3.556 mmol), (3-아미노페닐)보론산 (610 mg, 3.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (81 mg, 0.07 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (133 mg, 0.28 mmol) 및 제3 인산칼륨 (3.778 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 질소 기체 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 25% → 66% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 99의 1.115 g (82%)

중간체 100의 제조

피리딘 (219 μl, 2.71 mmol)을 테트라히드로푸란 (8.14 ml) 중 중간체 99 (1.04 g, 2.712 mmol) 및 테트라히드로푸란-2,5-디온 (540 mg, 5.42 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 1N 수성 HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

중간체 101의 제조

중간체 100 (1.311 g, 2.712 mmol)을 1,4-디옥산 중 4N HCl (8.14 ml) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고 증발시켰다 (2x).

실시예 55의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중 중간체 101 (1.062 g, 2.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.291 ml, 7.59 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (18 ml) 중 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.03 g, 7.59 mmol) 및 N,N′-디이소프로필카르보디이미드 (1.183 g, 7.59 mmol)의 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 56의 76 mg (8%)

실시예 56

실시예 56의 제조

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-4-카르복스아미드 히드로클로라이드를 스즈키 커플링을 위한 스캐폴드 및 (3-히드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)보론산과의 커플링을 위해 중간체 4를 사용하여 중간체 7을 수득하도록 기재된 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 제조하였다. 미츠노부 조건을 사용한 TBDMS 탈보호 후 폐환을 수행하였다. 페닐 고리 상의 메틸 에스테르를 비누화하고, 후속적으로 HBTU 커플링 조건 하에 암모늄클로라이드를 사용하여 아미드를 형성함으로써 카르복스아미드로 전환시켰다. 산성 조건 하의 Boc 탈보호 후 비보호된 7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-4-카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.

7-옥사-10,13,17,18,21-펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-헵타엔-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (120 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (111 μl, 0.80 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (0.96 ml) 중에서 교반하였다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (40 μl, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (15 μl, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 56의 31 mg (24%)

실시예 57

실시예 57의 제조

실시예 57을 반응식 1에 따라 제조하였다.

실시예 57을 실시예 9를 수득하기 위해 수행된 아미드 결합 형성 동안에 부산물로서 수득하였다.

수율: 실시예 57의 125 mg

실시예 58

실시예 58의 제조

실시예 58을 반응식 1에 따라 제조하였다.

N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 실시예 14 (117 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아이오도메탄 (20 μl, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol) 및 아이오도메탄 (20 μl, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 58의 14 mg (12%)

실시예 59

실시예 59의 제조

실시예 59를 반응식 2에 따라 제조하였다.

실시예 59를, 미츠노부 반응을 위해 tert-부틸 N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 44를 수득하는데 적용된 절차에 따라 제조하였다. 폐환을 하기 절차에 따라 수행하였다. N,N-디메틸포름아미드 (28 ml) 중 2-[[3-[3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노]아세트산 (152 mg, 0.41 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (470 mg, 1.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (795 μl, 6.015 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 59의 44 mg (30%)

실시예 60

실시예 60의 제조

실시예 60을 반응식 2에 따라 제조하였다.

실시예 60을, 미츠노부 반응을 위해 tert-부틸 N-(4-히드록시부틸)카르바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 44를 수득하는데 적용된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 폐환을 하기 절차에 따라 수행하였다. N,N-디메틸포름아미드 (24 ml) 중 2-[[3-[3-(4-아미노부톡시)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노]아세트산 (131 mg, 0.37 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (420 mg, 1.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (717 μl, 5.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 60의 24 mg (19%)

실시예 61

실시예 61의 제조

실시예 61을 반응식 3에 따라 제조하였다.

중간체 102의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 6.39 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. tert-부틸 N-[3-[(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-tert-부톡시카르보닐-아미노]프로필]카르바메이트 (1.00 g, 2.13 mmol), (3-히드록시-4-메톡시카르보닐-페닐)보론산 (710 mg, 2.56 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (81 mg, 0.17 mmol) 및 제3 인산칼륨 (2.26 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 질소 기체 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 메틸에스테르 및 카르복실산의 혼합물을 수득하였다. 2종의 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 분리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 카르복실산을 후속 단계에 사용하였다.

수율: 중간체 102의 735 g (65%)

중간체 103의 제조

1-히드록시벤조트리아졸 (243 mg, 1.80 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.60 ml) 중 중간체 102 (631 mg, 1.20 mmol), 암모늄클로라이드 (100 mg, 1.80 mmol) 및 N,N'-디이소프로필메탄디이민 (280 μl, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 103의 568 mg (90%)

중간체 104의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.94 ml) 중 중간체 103 (518 mg, 0.98 mmol), 메틸 2-브로모아세테이트 (140 mg, 1.47 mmol) 및 탄산칼륨 (271 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 상 중의 침전물을 여과하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 2개의 침전물을 합하였다.

수율: 중간체 104의 0.337 mg (57%)

중간체 105의 제조

중간체 104 (287 mg, 0.48 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (40 mg, 0.96 mmol)을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물 (2:2:1, 1.44 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 106의 제조

중간체 105 (327 mg, 0.56 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액 (1.68 ml) 중에서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에 제거하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 61의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 중간체 106 (168 mg, 0.40 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (28 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (460 mg, 1.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1012 μl, 6.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 61의 40 mg (27%)

실시예 62

실시예 62의 제조

실시예 62를 반응식 4에 따라 제조하였다.

중간체 107의 제조

n-부탄올 (38.7 ml) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[2,1-f]피리다진 (3.00 g, 12.90 mmol), 벤질 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드 (11.90 g, 51.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.52 ml, 77.40 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브로 150℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 1N 수성 HCl 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 3% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 107의 2.70 g (54%)

중간체 108의 제조

tert-부톡시카르보닐 무수물 (760 mg, 3.48 mmol)을 테트라히드로푸란 (8.70 ml) 중 중간체 107 (1.13 g, 2.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 108의 840 mg (59%)

중간체 109의 제조

중간체 108 (840 mg, 1.71 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (350 mg, 1.50 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (67 mg, 0.14 mmol) 및 제3 인산칼륨 (1.80 g, 5 당량)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 5.13 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 이를 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (81 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 질소 기체 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 2% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 109의 740 g (86%)

중간체 110의 제조

중간체 109를 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (3:1, 30 ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시키고, 팔라듐 (160 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 데칼라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 111의 제조

중간체 110 (460 mg, 1.25 mmol), 2-히드록시아세트산 (100 mg, 1.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (328 μl, 1.88 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.75 ml) 중에 용해시켰다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (569 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 5% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 111의 150 mg (28%)

중간체 112의 제조

모든 용액을, 용액을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란 (20 ml/mmol) 중 중간체 111 (150 mg, 0.35 mmol)의 용액 및 톨루엔 (20 ml/mmol) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (210 μl, 1.05 mmol)의 용액을 톨루엔 (중간체 111의 75 ml/mmol) 중 트리페닐포스핀 (275 mg, 1.05 mmol)의 용액에 90℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (275 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (210 μl, 1.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 112의 15 mg (10%)

실시예 62의 제조

중간체 112 (15 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액 (200 μl) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 62의 10 mg (81%)

실시예 63

실시예 63의 제조

실시예 63을 반응식 2에 따라 제조하였다.

실시예 63을 스즈키 커플링을 위해 (3-플루오로-5-히드록시-페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3을 수득하는데 적용된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 폐환을 하기 절차에 따라 수행하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.9 ml) 중 3-[[3-[3-(2-아미노에톡시)-5-플루오로-페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노]프로판산 (27 mg, 0.08 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (1.9 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (30 mg, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (204 μl, 1.20 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 63의 5 mg (18%)

실시예 64

실시예 64의 제조

실시예 64를 반응식 1에 따라 제조하였다.

중간체 113의 제조

중간체 113을, 스즈키 커플링을 위해 (3-히드록시-5-메톡시카르보닐-페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고 10,13-디-tert-부틸 7-옥사-10,13,17,18,21- 펜타아자테트라시클로[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]도코사- 1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-헵타엔-10,13- 디카르복실레이트를 수득하는데 적용된 유사한 절차에 따라 제조하였다. 폐환을 하기 절차에 따라 수행하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (20 ml/mmol) 중 메틸 3-[5-[tert-부톡시카르보닐-[2-(tert-부톡시카르보닐(2-히드록시에틸)아미노)에틸]아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-5-히드록시-벤조에이트 (8.946 g, 15.65 mmol)의 용액 및 톨루엔 (20 ml/mmol) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.31 ml, 46.95 mmol)의 용액을 톨루엔 (75 ml/mmol) 중 트리페닐포스핀 (12.315 g, 46.95 mmol)의 용액에 90℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 113의 7.698 mg (89%)

중간체 114의 제조

혼합물 테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 40 ml) 중 중간체 113 (2.00 g, 3.61 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (450 mg, 10.83 mmol)을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl을 첨가하여 용액을 pH 5-6로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 115의 제조

1-히드록시벤조트리아졸 (600 mg, 3.84 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (7.68 ml) 중 중간체 114 (1.123 g, 2.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. N,N'-디이소프로필메탄디이민 (598 μl, 3.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 116의 제조

수소화붕소나트륨 (100 mg, 2.56 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (7.68 ml) 중 중간체 115 (1.42 g, 2.56 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (20 mg, 0.512 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 초과 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 0% → 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 중간체 116의 357 mg (33%)

중간체 117의 제조

중간체 116 (482 mg, 1.13 mmol)을 1,4-디옥산 중 4N HCl (4 ml/mmol) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에 제거하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 118의 제조

tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (180 mg, 1.19 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.97 ml) 중 중간체 117 (358 mg, 0.99 mmol) 및 트리에틸아민 (441 μl, 3.17 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (180 mg, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (441 μl, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 118의 356 mg (82%)

중간체 119의 제조

건조 테트라히드로푸란 (2.43 ml) 중 중간체 118 (356 mg, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.22 mmol)의 혼합물을 교반하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (80 μl, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 중간체 119의 343 mg (83%)

실시예 64의 제조

테트라히드로푸란 (1.32 ml) 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 0.48 ml, 0.48 mmol) 및 중간체 119 (224 mg, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

수율: 실시예 64의 158 mg (91%)

실시예 65

실시예 65의 제조

실시예 65를 반응식 1에 따라 제조하였다.

1,2-디클로로에탄 (0.42 ml) 중 실시예 38 (52 mg, 0.14 mmol) 및 포름알데히드 (37% 용액, 5.4 μl, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (59 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9:1)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.

수율: 실시예 65의 28 mg (51%)

실시예 66

실시예 66의 제조

실시예 66을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 120의 제조

2-아미노에탄올 (570 μl, 9.46 mmol)을 아세토니트릴 (25.80 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.00 g, 8.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.803 ml, 10.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 120의 2.10 g (95%)

중간체 121의 제조

디클로로메탄 (24.51 ml) 중 중간체 120 (2.10 g, 8.17 mmol)의 용액에 디(이미다졸-1-일)메타논 (1.99 g, 12.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

수율: 중간체 121의 2.26 g (79%)

중간체 122의 제조

3-(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시프로판-1-아민 (1.08 g, 5.70 mmol)을 테트라히드로푸란 (8.55 ml) 중 중간체 121 (1.00 g, 2.85 mmol), 트리에틸아민 (317 μl, 3.13 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (17 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 122의 1.16 g (86%)

중간체 123의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 25 ml)을 상기 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 122 (1.16 g, 2.46 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (440 mg, 3.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (95 mg, 0.20 mmol) 및 제3 인산칼륨 (2.60 g, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 질소 기체 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 123의 1.10 g (92%)

중간체 124의 제조

테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 3.40 ml, 3.39 mmol)를 테트라히드로푸란 (6.78 ml) 중 중간체 123 (1.10 g, 2.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 66의 제조

2-메틸테트라히드로푸란 (20 ml/mmol) 중 중간체 124 (408 mg, 1.10 mmol)의 용액 및 톨루엔 (20 ml/mmol) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (650 μl, 3.30 mmol)의 용액을 톨루엔 (중간체 124의 75 ml/mmol) 중 트리페닐포스핀 (866 mg, 3.30 mmol)의 용액에 90℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다.

실시예 67

실시예 67의 제조

실시예 67을 반응식 2에 따라 제조하였다.

중간체 125의 제조

아세토니트릴 (20 ml) 중 3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.55 g, 6.67 mmol), 메틸 3-(2-메톡시에틸아미노)프로파노에이트 (1.08 g, 6.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.394 ml, 8.00 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 5% → 70% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 125의 1.05 g (44%)

중간체 126의 제조

1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 7.92 ml)을 이를 통해 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 중간체 125 (943 mg, 2.64 mmol), (3-히드록시페닐)보론산 (470 mg, 3.43 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos) (100 mg, 0.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol) 및 제3 인산칼륨 (3.40 g, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 10% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 카르복실산을 수득하였다.

수율: 중간체 126의 484 mg (51%)

중간체 127의 제조

황산 (80 μl, 1.51 mmol)을 메탄올 (4.53 ml) 중 중간체 126 (538 mg, 1.51 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 5% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 카르복실산을 수득하였다.

수율: 중간체 127의 338 mg (60%)

중간체 128의 제조

중간체 127 (271 mg, 0.73 mmol), tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (160 mg, 1.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (365 mg, 1.39 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (5.84 ml) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (274 μl, 1.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (160 mg, 1.02 mmol), 트리페닐포스핀 (365 mg, 1.39 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (274 μl, 1.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (구배 용리 10% → 90% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 중간체 128의 211 mg (56%)

중간체 129의 제조

수산화리튬 1수화물 (10 mg, 0.35 mmol)을 혼합물 테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 1.05 ml) 중 중간체 128 (178 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증발시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 130의 제조

중간체 129 (175 mg, 0.35 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N HCl (4 ml/mmol) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에 제거하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 67의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (23 ml) 중 중간체 130 (140 mg, 0.35 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (400 mg, 1.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (917 μl, 5.25 mmol)의 용액에 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (구배 용리 0% → 5% 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC (HPLC 방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

수율: 실시예 67의 15 mg (11%)

표 1의 화합물을 상기 기재된 절차 중 하나와 유사하게 제조하였다.

<표 1>

화합물 확인

융점

본 발명의 화합물의 융점 결정을 위해, 하기 방법을 사용하였다.

융점 방법

다수의 화합물이 대해, 융점 (m.p.)을 메틀러(Mettler) FP62 장치 상의 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 10℃/분의 구배를 사용하여, 50℃ 내지 300℃ 범위의 온도로 측정하였다. 융점 값을 디지털 디스플레이로부터 판독하고, 보정하지 않았다.

<표 2> 융점

* 결정되지 않음

LCMS

본 발명의 화합물의 LCMS-특성화를 위해, 하기 방법을 사용하였다.

일반적 절차 LCMS

모든 분석을 탈기기, 오토샘플러, 온도조절 칼럼 컴파트먼트 및 다이오드 어레이 검출기를 갖는 이원 펌프로 구성된 애질런트(Agilent) 1290 시리즈 액체 크로마토그래피 (LC) 시스템에 결합된 애질런트 6110 시리즈 LC/MSD 사중극자를 사용하여 수행하였다. 질량 분광계 (MS)는 양이온 모드에서 대기압 전기-분무 이온화 (API-ES) 공급원으로 작동하였다. 모세관 전압은 3000 V로, 프래그멘터 전압은 70 V로 설정하고, 사중극자 온도는 100℃로 유지하였다. 건조 기체 유동 및 온도 값은 각각 12.0 L/분 및 350℃였다. 질소를 35 psig의 압력에서 네뷸라이저 기체로서 사용하였다. 데이터 획득을 애질런트 켐스테이션(Agilent Chemstation) 소프트웨어로 수행하였다.

LCMS 방법 1

일반적 절차 LCMS1 이외에: 분석을 1.5 mL/분의 유량으로, 60℃에서 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18 칼럼 (50 mm 길이 x 2.1 mm i.d.; 1.7 μm 입자) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 90% (물 + 0.1% 포름산) / 10% 아세토니트릴 → 10% (물 + 0.1% 포름산) / 90% 아세토니트릴 1.50분 내로 수행한 후, 최종 이동상 조성물을 추가의 0.40분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기에 대해 254 nm 및 MS 검출기에 대해 80-800 m/z로 설정하였다.

LCMS 방법 2

일반적 절차 LCMS1 이외에: 분석을 2.6 mL/분의 유량으로, 35℃에서 YMC 팩 ODS-AQ C18 칼럼 (50 mm 길이 x 4.6 mm i.d.; 3 μm 입자) 상에서 수행하였다. 구배 용리를 95% (물 + 0.1% 포름산) / 5% 아세토니트릴 → 5% (물 + 0.1% 포름산) / 95% 아세토니트릴 4.80분 내로 수행한 후, 최종 이동상 조성물을 추가의 1.00분 동안 유지하였다. 표준 주입 부피는 2 μL였다. 획득 범위는 UV-PDA 검출기에 대해 190-400nm 및 MS 검출기에 대해 100-1400 m/z로 설정하였다.

<표 3> LCMS 데이터

B. 키나제 활성 검정

LRRK2 및 LRRK1 키나제의 억제를 시험관내 펩티드-기반 키나제 검정에서 LRRK2 및 LRRK1 재조합 단백질을 사용하여 평가하였다.

프로토콜 1

재조합 LRRK2 단백질의 발현 및 정제

LRRK2 단백질을 문헌 [Daniels et al. ((2011) J Neurochem 116, 304-315.)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. HEK293T 세포를 폴리에틸렌이민을 사용하여 pCHMWS-3xflag-LRRK2 플라스미드로 형질감염시키고, 용해 완충제 (트리스 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, 트리톤 1%, 글리세롤 10%, 프로테아제 억제제 칵테일) 중에서 48-72시간 후 용해시켰다. 용해물을 10분 동안 20,000 g에서 원심분리에 의해 제거하고, 아가로스 비드에 결합된 정상 마우스 IgG와 함께 인큐베이션하여 아가로스 또는 마우스 IgG에 비특이적으로 결합한 단백질을 제거하였다. IgG 비드 슬러리의 제거 후, 용해물을 아가로스 비드와 결합된 flagM2와 함께 3 내지 18시간 동안 인큐베이션하였다. 비드를 세척 완충제 (트리스 25 mM pH 7.5, NaCl 400 mM, 트리톤 1%)로 4회 세척하고, 키나제 완충제 (트리스-HCl 25 mM pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.02% 트리톤, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 0.1 mM Na₃VO₄) 중에서 헹구었다. 단백질을 100 μg/ml 3xflag 펩티드를 함유하는 키나제 완충제의 5 부피에서 추출하였다. 친화성 수지에 결합된 정제된 단백질을 사용하는 검정을 위해, 친화성 비드를 달리 나타내지 않는 한 키나제 완충제의 동등한 부피에서 재현탁시켰다. 순도 및 농도를 SDS-PAGE (3-8% 트리스-아세테이트 SDS 겔) 및 쿠마시 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) 염색 또는 실버 염색에 의해 평가하였다. 대안적으로, 말단절단된 LRRK2 효소 (아미노산 970-2527의 GST 태그부착된 LRRK2) 및 말단절단된 LRRK2-G2019S (아미노산 970-2527의 GST 태그부착된 LRRK2-G2019S)를 사용하였다.

키나제 검정 LRRK2

LRRKtide 인산화를 위해, 재조합 LRRK2를 30℃에서 30분 동안 40 μl 반응당 6 μCi의 ₃₂P-ATP (3000 Ci/mmol), 200 μM LRRKtide, 10 μM ATP 및 화합물 또는 용매와 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 10 μM 내지 10 pM 범위의 농도에서 시험하였고; 키나제 반응에서의 DMSO의 최종 양은 1%였다. 반응을 정지하고, P81 포스포셀룰로스 종이에 스팟팅하고, 75 mM 인산에서 4x 10분 세척하였다. LRRKtide 인산화 수준을 자가방사선촬영을 통해 측정하였다. 키나제 검정을 각 조건에 대해 3회 수행하였다.

LRRKtide 인산화 수준을 화합물 농도의 로그에 대해 플로팅하고, 억제 곡선을 적합화하고, 이로부터 IC₅₀ 값을 도출하였다.

프로토콜 2

방사측정 단백질 키나제 검정 (³³팬퀴나제(PanQinase)® 활성 검정)을 키나제 활성을 측정하기 위해 사용하였다. 모든 검정을 50 μl 반응 부피에서 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터의 96-웰 플래쉬플레이츠(FlashPlates)™에서 수행하였다. 반응 칵테일을 하기 순서의 4 단계로 피펫팅하였다:

비-방사성 ATP 용액 10 μl (H₂O 중)

검정 완충제/ [γ-³³P]-ATP 혼합물 25 μl

10% DMSO 중 시험 샘플 5 μl

효소/기질 혼합물 10 μl

검정은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 3 μM Na-오르토바나데이트, 1.2 mM DTT, ATP (0.3 μM), [γ-³³P]-ATP (웰당 대략 4 x 1005 cpm), 단백질 키나제 (7.3 nM) 및 기질 (GSK3(14-27), 1.0 μg/50 μl)을 함유하였다.

키나제를 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)으로부터 수득하였다.

반응 칵테일을 60분 동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 반응을 50 μl의 2% (v/v) H₃PO₄로 정지하고, 플레이트를 흡인하고, 200 μl 0.9% (w/v) NaCl로 2회 세척하였다. ³³Pi ("cpm"의 카운팅)의 혼입을 마이크로플레이트 섬광 계수기로 결정하였다.

화합물

화합물을 DMSO 중에 10 mM로 용해시켰다. 필요한 경우에, 용액을 조 소니케이터에서 초음파 처리하였다. 화합물을 분취하고, -20℃에서 저장하였다.

표 4는 상기 언급된 키나제 검정을 사용하여 수득된 본 발명에 따른 화합물의 IC₅₀ 값을 제공한다.

<표 4>

+는 IC50 > 1μM을 나타내고, ++는 100 nM 내지 1μM의 IC50을 나타내고, +++는 IC50 < 100nM을 나타냄

N/A는 가용하지 않음을 나타냄

재조합 LRRK1 단백질의 발현 및 정제

LRRK1 단백질을 문헌 [Daniels et al. ((2011) J Neurochem 116, 304-315.)]에 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하였다. HEK293T 세포를 폴리에틸렌이민을 사용하여 pCHMWS-3xflag-LRRK1 플라스미드와 함께 형질감염시키고, 용해 완충제 (트리스 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, 트리톤 1%, 글리세롤 10%, 프로테아제 억제제 칵테일) 중에서 48-72시간 후 용해시켰다. 용해물을 10분 동안 20,000 g에서 원심분리에 의해 제거하고, 아가로스 비드에 결합된 정상 마우스 IgG와 함께 인큐베이션하여 아가로스 또는 마우스 IgG에 비특이적으로 결합한 단백질을 제거하였다. IgG 비드 슬러리의 제거 후, 용해물을 아가로스 비드에 결합된 flagM2와 함께 3-18시간 동안 인큐베이션하였다. 비드를 세척 완충제 (트리스 25 mM pH 7.5, NaCl 400 mM, 트리톤 1%)로 4회 세척하고, 키나제 완충제 (트리스-HCl 25 mM pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.02% 트리톤, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 0.1 mM Na₃VO₄) 중에서 헹구었다. 단백질을 100 μg/ml 3xflag 펩티드를 함유하는 키나제 완충제의 5 부피에서 추출하였다. 순도 및 농도를 SDS-PAGE (3-8% 트리스-아세테이트 SDS 겔) 및 쿠마시 브릴리언트 블루 염색 또는 실버 염색에 의해 평가하였다.

키나제 검정 LRRK1

자가인산화의 검정을 위해, 재조합 LRRK1을 30℃에서 30분 동안 40 μl 반응당 6 μCi ³²P-ATP (3000 Ci/mmol), 10 μM ATP 및 1 μM 화합물 또는 용매와 함께 인큐베이션하였다. 반응을 SDS 로딩 완충제를 첨가함으로써 종결하였다. 샘플을 프리-캐스트 트리스-아세테이트 3-8% 겔 또는 트리스-글리신 4-20% 겔 상에 로딩하고, 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 상으로 이동시켰다. 혼입된 ³²P-ATP를 스톰(Storm) 840 인광 플레이트 스캐너를 사용하여 자가방사법에 의해 검출하였다. 동일한 막을 하우스 항-LRRK2 키나제 도메인 항체에서 DR4A/3EDD로 탐침하여 LRRK1의 존재를 확인하였다. 블롯 자가방사도 상의 밴드 및 면역반응성의 밀도계측 분석을 아이다(Aida) 분석기 v1.0 (레이테스트(Raytest), 독일 슈트라우벤하르트) 또는 이미지J(ImageJ) 소프트웨어 (국립보건원, 미국)를 사용하여 수행하였다. 자가인산화 수준을 면역반응성 수준에 대한 방사선사진 신호의 비로 계산하였다.

LRRK1의 자가인산화 검정의 결과는 도 1에 제시하였다.

세포에서의 LRRK1 및 LRRK2 인산화 수준에 대한 효과

무손상 세포의 표지를 위해, LRRK1 또는 LRRK2를 HEK293T 세포에서 발현시켰다. 세포를 포스페이트가 없는 DMEM 중에서 2x 헹군 후, 37℃에서 포스페이트가 없는 DMEM 중에서 5 μCi/cm² 오르토포스페이트-P³²로 대사적으로 표지하였다. 4-8시간 표지 후, 세포를 1 μM의 화합물 또는 용매로 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 처리된 세포를 용해시키고, LRRK1 또는 LRRK2를 flag-M2 아가로스 비드를 사용하여 면역침전시켰다. 면역침전된 단백질을 3-8% SDS-PAGE 겔에서 용해시키고, pvdf 막에 블롯팅하였다. 막을 자가인산화 검정을 위해 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 모든 조건을 3회 시험하고, 결과를 도 2 및 3에 제시하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미, 대사물, 프로드러그 또는 프리드러그, 염, 수화물, N-옥시드 형태 또는 용매화물.
<화학식 I>

상기 식에서
A₁ 및 A₂는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C인 경우에, A₂는 N이고; 여기서 A₂가 C인 경우에, A₁은 N이고;
R₁은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₄는 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -Het₄로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -Ar₁, -C_3-6시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₆은 -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C_3-5시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ 및 R₄₀은 각각 독립적으로 -H, -할로, -O, -OH, -O-C_1-6알킬, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬 또는 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₆, -Ar₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C_1-6알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
B는 -(C=O)-, -(C=N)-R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;
Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ 및 Ar₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 각각의 상기 Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ 및 Ar₅는 -NR₁₉R₂₀, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ 및 Het₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
A₁ 및 A₂는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C인 경우에, A₂는 N이고; 여기서 A₂가 C인 경우에, A₁은 N이고;
R₁은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₄는 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -Het₄로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -Ar₁, -C_3-6시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₆은 -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C_3-5시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ 및 R₄₀은 각각 독립적으로 -H, -할로, -O, -OH, -O-C_1-6알킬, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬 또는 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₆, -Ar₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 X₁이 -O-CH₂-인 경우에, R₅는 -H가 아니고;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
B는 -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;
Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ 및 Ar₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 각각의 상기 Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ 및 Ar₅는 -NR₁₉R₂₀, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ 및 Het₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된 것인
화합물.
제1항에 있어서,
A₁은 N이고, A₂는 C이고;
R₁은 -H, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₃은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₄는 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -Het₄로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _-6알킬은 -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₆은 -SO₂, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C_1-6알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C₁ _- ₆알킬-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₈은 -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ 및 R₄₀은 각각 독립적으로 -H, -할로, -O, -OH, -O-C_1-6알킬, -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬 또는 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₆, -Ar₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _-6알킬, -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -NR₃₉R₄₀으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
B는 -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;
Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ 및 Ar₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 각각의 상기 Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ 및 Ar₅는 -NR₁₉R₂₀, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ 및 Het₆은 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 -할로, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인
화합물.
제1항에 있어서,
A₁ 및 A₂는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C인 경우에, A₂는 N이고; 여기서 A₂가 C인 경우에, A₁은 N이고;
R₁은 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄ 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -OH로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₂는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₃은 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₆은 -SO₂, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -C₁ _- ₆알킬-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=O)-Ar₆으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 -할로, -OH, -OC_1-6알킬, -Het₅, -NR₂₅R₂₆으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅이고;
R₁₃, R₁₄, R₁₇, R₁₈, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, R₃₄ 및 R₃₅는 각각 독립적으로 -H, -C₁ _- ₆알킬 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -C_1-6알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -SO₂-NR₃-으로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -C₁ _- ₆알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;
B는 -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -CHR₈-로부터 선택되고;
Ar₆은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
Het₅는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 -C₁ _-6알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 상기 -C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -할로로 임의로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택된 것인
화합물.
제1항에 있어서,
A₁은 N이고, A₂는 C이고;
R₁, R₂, R₃ 및 R₅는 각각 -H이고;
R₆은 -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₅시클로알킬 및 -(C=O)-NR₃₁R₃₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬은 1 내지 3개의 -NR₂₅R₂₆으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R₂₅ 및 R₂₆은 각각 독립적으로 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R₃₁ 및 R₃₂는 각각 -H이고
X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고;
X₂는 -NR₂-C₁ _- ₆알킬-이고;
B는 -(C=O)-NR₅- 및 -NR₆-으로부터 선택되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 C인
화합물.
하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸로피리미딘 모이어티가 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₁ 또는 Z₂에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 화학식 I에 제공된 바와 같은 넘버링에 따라 위치 Z₃, Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결된 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방, 치료 및/또는 진단을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제; 특히 LRRK2 키나제의 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
제1항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방, 치료 및/또는 진단에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료 방법.