RU2014117515A - Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2 - Google Patents

Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2 Download PDF

Info

Publication number
RU2014117515A
RU2014117515A RU2014117515/04A RU2014117515A RU2014117515A RU 2014117515 A RU2014117515 A RU 2014117515A RU 2014117515/04 A RU2014117515/04 A RU 2014117515/04A RU 2014117515 A RU2014117515 A RU 2014117515A RU 2014117515 A RU2014117515 A RU 2014117515A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
het
halogen
optionally
independently substituted
Prior art date
Application number
RU2014117515/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2622104C2 (ru
Inventor
Ян ХОФЛАК
Петра БЛОМ
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Онкодизайн С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С., Онкодизайн С.А. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of RU2014117515A publication Critical patent/RU2014117515A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2622104C2 publication Critical patent/RU2622104C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/18—Bridged systems

Abstract

1. Соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват:где Aи Aвыбирают из С и N; где когда Aпредставляет собой С, тогда Aпредставляет собой Ν; и где когда Aпредставляет собой С, тогда Aпредставляет собой Ν;Rвыбирают из -Н, -галогена, -ОН, -Cлкила, -Сциклоалкила, -O-Салкила, -S-Cалкила, -NRR, -(C=O)-R, SO-R, -CN, -NR-SO-R, -Het; где каждый из указанных Салкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NRR, -O-Cалкила, -S-Cалкила;Rвыбирают из -Н, -галогена, -ОН, -Салкила, -Сциклоалкила, -O-Салкила, -S-Cалкила, -(С=O)-Cалкила, (С=O)-O-Cалкила, -(С=O)-NRR, -Het, -(C=O)-Het, -SO-Cалкила; где каждый из указанных Cалкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-Салкила, -S-Cалкила, -Het, -Ar, -NRR;Rвыбирают из -Η, -галогена, -ОН, -Cалкила, -Сциклоалкила, -O-Салкила, -S-Cалкила, -(C=O)-Салкила, (С=O)-O-Салкила, -Het, -(C=O)-Het, -(С=O)-NRR, -SO-Cалкила; где каждый из указанных Салкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OCалкила, -SCалкила, -NRR, -Het, -Ar;Rвыбирают из -галогена, -ОН, -Салкила, -O-Салкила, -S-Cалкила, -NRR, -Het;Rи R, каждый, независимо выбирают из -Н, -галогена, -Cалкила, -OCалкила, -S-Cалкила, -Het, -Ar, -Сциклоалкила, -SO-Ar, -SO, -SO-Салкила, -(С=O), -(С=O)-Салкила, -O-(С=O)-Cалкила, -(С=O)-O-Салкила; где каждый из указанных Салкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OCалкила, -SCалкила, -Het, -NRR;Rвыбирают из -SO, -SO-Салкила, -(С=O), -(C=S), -(С=O)-O-Салкила, -(C=S)-O-Салкила, -(С=O)-Салкила, -(С=O)-Cалкенила, -(C=S)-Салкила, -(C=S)-Салкенила, -Салкил-(C=O)-NRR, -Салкил-(C=S)-NRR, -Салкил-R(С=O)-NR

Claims (17)

1. Соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват:
Figure 00000001
где A1 и A2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда A2 представляет собой Ν; и где когда A2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой Ν;
R1 выбирают из -Н, -галогена, -ОН, -C1-6лкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR9R10, -(C=O)-R4, SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -NR11R12, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила;
R2 выбирают из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(С=O)-C1-6алкила, (С=O)-O-C1-6алкила, -(С=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het3, -Ar2, -NR13R14;
R3 выбирают из -Η, -галогена, -ОН, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(C=O)-С1-6алкила, (С=O)-O-С1-6алкила, -Het2, -(C=O)-Het2, -(С=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR15R16, -Het2, -Ar4;
R4 выбирают из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR17R18, -Het4;
R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het5, -Ar1, -С3-6циклоалкила, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-С1-6алкила, -(С=O), -(С=O)-С1-6алкила, -O-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-O-С1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -Het5, -NR23R24;
R6 выбирают из -SO2, -SO2-С1-6алкила, -(С=O), -(C=S), -(С=O)-O-С1-6алкила, -(C=S)-O-С1-6алкила, -(С=O)-С1-6алкила, -(С=O)-C2-6алкенила, -(C=S)-С1-6алкила, -(C=S)-С2-6алкенила, -С1-6алкил-(C=O)-NR31R32, -С1-6алкил-(C=S)-NR31R32, -С1-6алкил-R33(С=O)-NR31R32, -C1-6алкил-NR33(C=S)-NR31R32, -SO2-С3-5циклоалкила, -(С=O)-С3-5циклоалкила, -(C=S)-С3-5циклоалкила, -(С=O)-NR31R32, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -Het5, -NR25R26;
R8 выбирают из -NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40, каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -О, -ОН, -O-C1-6алкила, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила или -Het1; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het6, -Ar5;
X1 выбирают из -C1-6алкила-, -O-C1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(С=O)-, -NR3-(С=O)-, -NR3-(С=O)-С1-6алкила, -(С=O)-NR3-С1-6алкила-, -NR3-C1-6алкила-, -C1-6алкил-NR3-C1-6алкила-, -SO2-NR3-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -C1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR37R38;
Х2 выбирают из -С1-6алкила-, -O-С1-6алкила-, -O-С1-6алкил-O-С1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(С=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-C1-6алкила-, -NR2-, -SO2-NR2-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR39R40;
В выбирают из -(С=O)-, -(C=N)-R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-Ο-, -CHR8-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 и Ar6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый из указанных Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5 является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, -C1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 и Het6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -С1-6алкила, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR21R22; каждый из указанных -С1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3-галогенами;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5, каждый, независимо выбирают из С и N.
2. Соединение по п. 1, где
A1 и А2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда A2 представляет собой Ν; и где когда А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбирают из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR9R10, -(С=O)-R4, SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1,- где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -NR11R12, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила;
R2 выбирают из -H, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(С=O)-С1-6алкила, (С=O)-O-С1-6алкила, -(С=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het3, -Ar2, -NR13R14;
R3 выбирают из -Η, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(С=O)-С1-6алкила, (С=O)-O-С1-6алкила, -Het2, -(С=O)-Het2, -(С=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR15R16, -Het2, -Ar4;
R4 выбирают из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR17R18, -Het4;
R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het5, -Ar1, -С3-6циклоалкила, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-С1-6алкила, -(С=O), -(С=O)-С1-6алкила, -O-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-O-С1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -Het5, -NR23R24;
R6 выбирают из -SO2, -SO2-С1-6алкила, -(С=O), -(C=S), -(С=O)-O-C1-6алкила, -(C=S)-O-C1-6алкила, -(С=O)-С1-6алкила, -(С=O)-С2-6алкенила, -(C=S)-С1-6алкила, -(C=S)-С2-6алкенила, -С1-6алкил-(С=O)-NR31R32, -C1-6элкил-(C=S)-NR31R32, -С1-6алкил-NR33 (С=O)-NR31R32, -C1-6алкил-NR33 (C=S)-NR31R32, -SO2-С3-5циклоалкила, -(C=O)-C3-5циклоалкила, -(C=S)-С3-5циклоалкила, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -Het5, -NR25R26;
R8 выбирают из -NR34-(С=O)-R35, -NR36-(С=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(С=O)-O-R35, -О-(С=O)-NR34R35;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40, каждый, независимо выбирают из -Η, -галогена, -О, -ОН, -O-C1-6алкила, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила или -Het1; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het6, -Ar5;
X1 выбирают из -C1-6алкила-, -O-С1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(С=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-NR3-C1-6алкила-, -NR3-С1-6алкила-, -С1-6алкил-NR3-С1-6алкила-, -SO2-NR3-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -C1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR37R38; где когда Х1 представляет собой -O-CH2-, тогда R5 не представляет собой -Н;
X2 выбирают из -С1-6алкила-, -O-С1-6алкила-, -O-С1-6алкил-O-С1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(С=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-С1-6алкила-, -NR2-, -SO2-NR2-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR39R40;
В выбирают из -(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 и Ar6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый из указанных Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5 является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 и Het6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -С1-6алкила, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR21R22; каждый из указанных -С1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3-галогенами;
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5, каждый, независимо выбирают из С и N.
3. Соединение по п. 1, где
A1 представляет собой N и А2 представляет собой С;
R1 выбирают из -Н, -ОН, -C1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR9R10, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -NR11R12, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила;
R2 выбирают из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(C=O)-С1-6алкила, (C=O)-O-C1-6алкила, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-C1-6алкила, где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het3, -Ar2, -NR13R14;
R3 выбирают из -H, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -(C=O)-С1-6алкила, (C=O)-O-C1-6алкила, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-C1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR15R16, -Het2, -Ar4;
R4 выбирают из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-С1-6алкила, -NR17R18, -Het4;
R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het5, -Ar1, -С3-6циклоалкила, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-С1-6алкила, -(C=O), -(C=O)-С1-6алкила, -O-(C=O)-С1-6алкила, -(C=O)-O-С1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, Het5, -NR23R24;
R6 выбирают из -SO2, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-С1-6алкила, -(C=O) -С2-6алкенила, -(C=S)-O-С1-6алкила, -(C=O)-С1-6алкила, -(C=S)-C1-6алкила, -(C=S)-С2-6алкенила, -С1-6алкил-(C=S)-NR31R32, -C1-6алкил-NR33(C=O)-NR31R32, -C1-6алкил-NR33(C=S)-NR31R32, -(C=S)-C3-5циклоалкила, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -OH, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -Het5, -NR25R26;
R8 выбирают из -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O-(C=O)-NR34R35;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40, каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -О, -ОН, -O-С1-6алкила, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила или -Het1; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -Het6, -Ar5;
X1 выбирают из -С1-6алкила-, -O-С1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(C=O)-С1-6алкила, -(C=O)-NR3-С1-6алкила-, -С1-6алкил-NR3-С1-6алкила-, -SO2-NR3-; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR37R38;
X2 выбирают из -С1-6алкила-, -O-С1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -(C=O)-, -(C=O)-NR2-, -NR2-С1-6алкила-, -NR2-, -SO2-NR2-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -C1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила, -NR39R40;
В выбирают из -(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=S)-Ο-, -CHR8-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 и Ar6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S; каждый из указанных Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 и Ar5 является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR19R20, -C1-6алкила, -O-С1-6алкила, -S-C1-6алкила;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 и Het6, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -C1-6алкила, -OC1-6алкила, -SC1-6алкила, -NR21R22; каждый из указанных -С1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3-галогенами;
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5, каждый, представляют собой С.
4. Соединение по п. 1, где
A1 и А2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где когда А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N;
R1 выбирают из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -O-С1-6алкила, (C=O)-R4 и -CN; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -ОН;
R2 выбирают из -H и -С1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -O-С1-6алкила, -NR13R14;
R3 выбирают из -Н и -С1-6алкила;
R4 представляет собой -NR17R18;
R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н, -С1-6алкила; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -NR23R24;
R6 выбирают из -SO2, -(C=O)-O-С1-6алкила, -(C=O)-С1-6алкила, -(C=O)-С2-6алкенила, -С1-6алкил-(C=O)-NR31R32, -SO2-С3-5циклоалкила, -(C=O)-С3-5циклоалкила, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)-Ar6; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -Het5, -NR25R26;
R8 представляет собой -NR34-(C=O)-R35;
R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34 и R35, каждый, независимо выбирают из -Н, -C1-6алкила и -С3-6циклоалкила;
X1 выбирают из -O-С1-6алкила-, -NR3-(C=O)-С1-6алкила, -(C=O)-NR3-C1-6алкила-, -NR3-C1-6алкила-, -С1-6алкил-NR3-C1-6алкила-, -SO2-NR3-; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -C1-6алкилами;
Х2 выбирают из -O-C1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -NR2-С1-6алкила-;
В выбирают из -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-;
Ar6 представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S;
Het5 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 -С1-6алкилами; каждый из указанных -С1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3 -галогенами;
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5, каждый, независимо выбирают из С и N.
5. Соединение по п. 1, где
A1 представляет собой N и А2 представляет собой С;
R1, R2, R3 и R5, каждый, представляют собой -Н;
R6 выбирают из -(C=O)-C1-6алкила, -(C=O)-С3-5циклоалкила и -(C=O)-NR31R32; где каждый из указанных С1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -NR25R26;
R25 и R26, каждый, независимо выбирают из -Н и -С1-6алкила;
R31 и R32, каждый, представляют собой -Н;
X1 выбирают из -O-С1-6алкила и -NR3-С1-6алкила-;
Х2 представляет собой -NR2-С1-6алкил-;
В выбирают из -(C=O)-NR5- и -NR6-;
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5, каждый, представляют собой С.
6. Соединение, выбранное из списка, включающего
Figure 00000002
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где пиразолопиримидиновый остаток связан с арильным или гетероарильным остатком в положении Z1 или Z2, в соответствии с нумерацией, как представлено в Формуле I.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где R1 связан с арильным или гетероарильным остатком в положении Z3, Z4 или Z5, в соответствии с нумерацией, как представлено в Формуле I.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в качестве лекарственного средства для медицины или ветеринарии.
10. Применение соединения по любому из пп. 1-6 при приготовлении лекарственного средства для предотвращения, лечения и/или диагностики неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
11. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-6.
12. Соединение по любому из пп. 1-6, пригодное для ингибирования активности киназы; в частности, киназы LRRK2.
13. Соединение по любому из пп. 1-6, пригодное для предотвращения, лечения и/или диагностики неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
14. Композиция по п. 11, пригодная для ингибирования активности киназы; в частности, киназы LRRK2.
15. Композиция по п. 11, пригодная для предотвращения, лечения и/или диагностики неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
16. Способ предотвращения и/или лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения в соответствии с любым из пп. 1-6.
17. Способ предотвращения и/или лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п. 11.
RU2014117515A 2011-09-30 2012-09-28 Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2 RU2622104C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2011/067086 2011-09-30
EP2011067086 2011-09-30
PCT/IB2012/002318 WO2013046029A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014117515A true RU2014117515A (ru) 2015-11-10
RU2622104C2 RU2622104C2 (ru) 2017-06-13

Family

ID=47326223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117515A RU2622104C2 (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9096609B2 (ru)
EP (1) EP2760453B1 (ru)
JP (1) JP6082397B2 (ru)
KR (1) KR20140095477A (ru)
CN (1) CN104023728B (ru)
AU (1) AU2012314035B2 (ru)
BR (1) BR112014007654A8 (ru)
CA (1) CA2850350A1 (ru)
DK (1) DK2760453T3 (ru)
ES (1) ES2583477T3 (ru)
HK (1) HK1199838A1 (ru)
HU (1) HUE029728T2 (ru)
MX (1) MX342177B (ru)
PL (1) PL2760453T3 (ru)
PT (1) PT2760453T (ru)
RU (1) RU2622104C2 (ru)
UA (1) UA113186C2 (ru)
WO (1) WO2013046029A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014007622A2 (pt) * 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
JP6189948B2 (ja) 2012-06-29 2017-08-30 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
KR20150133765A (ko) * 2013-03-15 2015-11-30 온코디자인 에스.에이. 거대고리 rip2 키나제 억제제
CA2906262A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
CN105143232A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 益普生制药股份有限公司 大环的lrrk2激酶抑制剂
CN105164136B (zh) * 2013-05-06 2017-12-22 默克专利股份公司 作为激酶抑制剂的大环化合物
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2015136073A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Oncodesign Sa Macrocyclic tgf-br2 kinase inhibitors
EP3166637B1 (en) 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
HUE048518T2 (hu) 2014-09-17 2020-07-28 Oncodesign Sa Makrociklusos RIP2 kináz inhibitorok
AU2015316801B2 (en) 2014-09-17 2019-03-07 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
TW201815799A (zh) * 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
WO2018155947A1 (ko) 2017-02-24 2018-08-30 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019012093A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF REACTION KINASE 2 RICH IN LEUCINE
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CA3117200A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Esker Therapeutics, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2021224320A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Les Laboratoires Servier New macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
IL305877A (en) * 2021-03-18 2023-11-01 Servier Lab Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
WO2023073013A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 H. Lundbeck A/S Lrrk2 inhibitors
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2023222005A1 (zh) * 2022-05-18 2023-11-23 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
WO2023224894A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Merck Sharp & Dohme Llc Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
SK283569B6 (sk) 1993-10-01 2003-09-11 Astra Aktiebolag Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva, zariadenie na vykonávanie tohto spôsobu a aglomeráty vyrobené týmto spôsobom
EP0729758A3 (en) 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
PT915880E (pt) 1996-07-24 2007-12-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azol triazinas e pirimidinas
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
ATE375345T1 (de) 2000-12-28 2007-10-15 Ono Pharmaceutical Co Cyclopenta(d)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindun als crf-rezeptor antagonist
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2004298448B2 (en) * 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
DK1802749T3 (da) 2004-10-21 2012-11-26 Mayo Foundation KASPP (LRRK2)-gen, dets fremstilling og anvendelse til påvisning og behandling af neurodegenerative lidelser
NO323175B1 (no) 2004-12-23 2007-01-15 Jan O Aasly Framgangsmate for a pavise en mutasjon som forarsaker arvelig parkinsonisme
FI123725B (fi) 2005-08-01 2013-10-15 Reijo Viljanen Menetelmä sahalaitteen terän jännittämiseksi ja ohjaamiseksi sekä ohjaus- ja jännityslaitteet
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
WO2007058628A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Heteroalkyl linked pyrimidine derivatives
JP5357763B2 (ja) * 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
WO2008075103A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US7732434B2 (en) * 2007-04-20 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
DK2185562T3 (en) * 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
AU2009224804B2 (en) * 2008-03-10 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as PLK kinase inhibitors
DE102008019146A1 (de) 2008-04-16 2009-11-05 Airbus Deutschland Gmbh Enteisungssystem für ein Flugzeug
PE20120506A1 (es) * 2009-03-19 2012-05-14 Medical Res Council Technology Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de quinasas
WO2011033053A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Macrocyclic inhibitors of jak
IN2012DN02763A (ru) 2009-09-29 2015-09-18 Glaxo Group Ltd
RU2598840C2 (ru) * 2011-05-19 2016-09-27 Фундасион Сентро Насиональ Де Инвестигасионес Онколохикас Карлос Iii Новые соединения
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
BR112014007622A2 (pt) * 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos

Also Published As

Publication number Publication date
MX342177B (es) 2016-09-20
MX2014003557A (es) 2014-11-26
US9370520B2 (en) 2016-06-21
US9096609B2 (en) 2015-08-04
BR112014007654A2 (pt) 2018-04-17
AU2012314035B2 (en) 2016-12-15
CA2850350A1 (en) 2013-04-04
AU2012314035A1 (en) 2014-05-15
PT2760453T (pt) 2016-08-02
BR112014007654A8 (pt) 2018-06-12
JP6082397B2 (ja) 2017-02-15
WO2013046029A1 (en) 2013-04-04
CN104023728B (zh) 2016-11-02
DK2760453T3 (en) 2016-08-15
KR20140095477A (ko) 2014-08-01
RU2622104C2 (ru) 2017-06-13
HUE029728T2 (en) 2017-03-28
EP2760453A1 (en) 2014-08-06
EP2760453B1 (en) 2016-05-25
US20150290198A1 (en) 2015-10-15
HK1199838A1 (en) 2015-07-24
UA113186C2 (xx) 2016-12-26
PL2760453T3 (pl) 2016-11-30
CN104023728A (zh) 2014-09-03
JP2014528405A (ja) 2014-10-27
US20140206683A1 (en) 2014-07-24
ES2583477T3 (es) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014117515A (ru) Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2
RU2018106453A (ru) Соединения
RU2017105781A (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
RU2013149174A (ru) Новое имидазооксазиновое соединение или его соль
RU2470017C2 (ru) Производные пиперидина/пиперазина
RU2019107667A (ru) Спироциклические соединения
RU2014103960A (ru) Гетероарилзамещенные пиразолопиридины и их применение в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
RU2017125025A (ru) Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk
RU2016137832A (ru) Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
RU2014151850A (ru) Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
NZ627750A (en) Carbamate compounds and of making and using same
NZ592238A (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-isopropyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives
AU2013243671A1 (en) Methods for improving diaphragm function
RU2012104700A (ru) Азабициклосоединение и его соль
RU2015148189A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИДОПИРИДО[4, 3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ WEE-1
RU2016112568A (ru) Антипролиферативные соединения
JP2012511588A5 (ru)
JP2016510797A5 (ru)
AU2014233411A1 (en) 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
JP2015506355A5 (ru)
CA2647036A1 (en) Tetrahydropyridothienopyrimidine compounds and methods of use thereof
JP2017531677A5 (ru)
RU2013108348A (ru) Конденсированные гетероарилы и их применение
RU2016111659A (ru) Соединение с агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина и его фармацевтическое применение
JP2020527593A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170929