CN104023728B - 大环lrrk2激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作激酶抑制剂、特别是LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)抑制剂的新的大环化合物和含有所述化合物的组合物。此外，本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及使用它们的方法，例如用作药剂或诊断剂，特别是用于治疗和/或诊断以LRRK2激酶活性为特征的疾病如神经病学障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病。

Description

大环LRRK2激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作激酶抑制剂、特别是LRRK2(富亮氨酸重复激酶2(Leucine-RichRepeat Kinase2))抑制剂的新的大环化合物和含有所述化合物的组合物。此外，本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及使用它们的方法，例如用作药剂或诊断试剂，特别是用于治疗和/或诊断以LRRK2激酶活性为特征的疾病如神经病学障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病。
发明背景
帕金森病是一种中枢神经系统的变性障碍。它是由中脑中多巴胺能神经元的死亡造成的。在该疾病的早期，最明显的症状与活性有关，例如摇动、活动缓慢和行走困难。后期还出现认知和行为问题，在该疾病的晚期通常出现痴呆。虽然在最近十年内普遍认为帕金森病是散发的，但是已经将LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)基因中的一些突变与帕金森病关联起来(WO2006068492和WO2006045392)。LRRK2(也被称为dardarin)是具有混合谱系激酶活性(特别是在脑中，以及在遍布机体的其它组织中)的富亮氨酸重复激酶的成员。研究人员已经在具有迟发性帕金森病的族群中鉴定了超过20种LRRK2突变。例如，G2019S突变与常染色体显性帕金森病共分离，并且在欧洲占家族性帕金森病病例的约6％和散发性帕金森病病例的约3％。G2019S突变存在于高度保守的激酶结构域中，因此推测G2019S突变可能对激酶活性具有影响(WO2006068492)。此外，第二残基R1441上的氨基酸取代也与帕金森病相关，还已经表明其升高LRRK2激酶活性。突变型LRRK2蛋白R1441G在转基因小鼠模型中的过表达(Li,Y等，2009,Nature Neuroscience12:826-828)与帕金森病的症状以及多巴胺释放减少相关，这表明LRRK2抑制剂可能也正调节多巴胺释放，在以多巴胺水平降低为特征的病症的治疗中具有潜在效用，所述病症例如与药物成瘾相关的戒断症状/复发；Tau蛋白病(Tauopathy disease)如阿尔茨海默病、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、皮-尼病、皮质基底节变性；遗传性额颞叶痴呆(inherited frontotemporal dementia)；和帕金森病。在临床上已经将LRRK2中的另外两种突变与从轻度认知功能损害(cognitiveimpairment)向阿尔茨海默病的转变关联起来(WO200714979)。这些数据进一步提供了LRRK2激酶活性抑制剂能用于治疗痴呆和相关的神经变性障碍的证据。
因此，对于神经变性障碍如帕金森病和阿尔茨海默病的以机理为基础的治疗而言，LRRK2激酶的药理学抑制是一种有吸引力的策略。因此，本发明的一个目的是提供用作LRRK2激酶抑制剂的化合物和包含所述化合物的组合物。
迄今为止，已经表明一些(非-大环)吡唑并嘧啶类化合物可用于治疗神经元障碍，特别是阿尔茨海默病和/或帕金森病(参见例如EP1908764、US6194410、EP1354884、EP0729758和US6194410)。然而，所述参考文献中所公开的化合物中没有任何一个化合物被证明具有LRRK2抑制活性。
此外，目前研发的LRRK2激酶抑制剂、特别是用于治疗神经元障碍的那些不包含大环吡唑并嘧啶部分(参见例如WO2009127652、WO2011038572)。
然而，仍然需要设计和开发用于治疗神经元障碍的LRRK2激酶抑制剂。我们现在已经发现，本发明的大环吡唑并嘧啶类化合物以及药学上可接受的组合物可用于治疗多种与LRRK2激酶活性相关的神经元障碍。
发明概述
我们已经令人惊奇地发现，本文所述的大环化合物用作激酶抑制剂，特别是LRRK2激酶抑制剂。
在第一个目的中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药(prodrug)或前体药物(predrug)、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)-R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
特定地，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；其中当X1是-O-CH2-时，R5不是-H；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
更特定地，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1是N且A2是C；
R1选自-H、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
更特定地，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-OH取代；
R2选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-O-C1-6烷基、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H和-C1-6烷基；
R4是-NR17R18；
R5和R7各自独立地选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8是-NR34-(C＝O)-R35；
R13、R14、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R34和R35各自独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-；
Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
更特定地，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1是N且A2是C；
R1、R2、R3和R5各自是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-(C＝O)-NR31R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-NR25R26取代；
R25和R26各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R31和R32各自是-H；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2是-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
更特定地，本发明提供了选自包括以下化合物的列表的化合物：
特定地，对于本发明的化合物而言，根据式I中所提供的编号，吡唑并嘧啶部分与在Z1或Z2位置上的芳基或杂芳基部分相连，和/或根据式I中所提供的编号，R1与在Z3、Z4或Z5位置上的芳基或杂芳基部分相连。
本发明的另一个目的是提供包含本发明的化合物的(药物)组合物。特定地，本发明的化合物和组合物适合用作人和兽用药剂。
本发明的化合物和组合物适合用于抑制激酶、特别是LRRK2激酶的活性，可用于治疗和/或预防神经病学障碍如阿尔茨海默病或帕金森病。
在最后一个目的中，本发明提供了预防和/或治疗神经病学障碍如阿尔茨海默病或帕金森病的方法；所述方法包括给需要其的个体施用本发明的化合物或组合物。
附图简要说明
图1：在存在1μM化合物情况下LRRK1的自磷酸化(均值+/-SD,N＝3)
图2：在存在1μM化合物情况下LRRK1的细胞磷酸状态(phosphostatus)(均值+/-SD,N＝3)
图3：在存在1μM化合物情况下LRRK2的细胞磷酸状态(均值+/-SD,N＝4)
发明详述
现在将对本发明进行进一步描述。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非清楚地有相反说明，否则可将所定义的各方面与任何其它一个或多个方面进行组合。特定地，可将说明是优选的或有利的任何特征与说明是优选的或有利的任何一个或多个其它特征进行组合。
除非在上下文中另有说明，否则本文用星号表示所描绘的单价或二价基团与其所连接的结构或该基团形成其一部分的结构进行连接的点。
如前文已经提到的那样，在第一个方面，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)-R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
除非另有说明，否则所有上面的基团都可以以两种方式解读。例如，当B是-(C＝O)-NR5-时，-(C＝O)-与X2相连且-NR5-与X1相连。或者，-(C＝O)-与X1相连且-NR5-与X1相连。
例如当B是-(C＝O)-NR5-时，所谓的基团的“左侧部分”是-(C＝O)-，“右侧部分”是-NR5-。
优选地，B是例如：B的可能含义的左侧部分(即，特别是来自-(C＝N)R39的-(C＝N)、来自-(C＝O)-NR5的-(C＝O)、来自-(C＝S)-NR5的-(C＝S)、来自-CHR8-的-CH、来自-NR5-(C＝O)-NR7、-NR5-(C＝S)-NR7、NR5-(C＝O)-O-和NR5-(C＝S)-O-的-NR5、来自-SO2-NR5的-SO2)与X1相连。或者，B是例如：B的可能含义的右侧部分(即，特别是来自-(C＝N)R39的(R39)-、来自-(C＝O)-NR5、-SO2-NR5和-(C＝S)-NR5的(NR5)-、来自-NR5-(C＝O)-NR7和-NR5-(C＝S)-NR7的(NR7)-、来自NR5-(C＝O)-O-和NR5-(C＝S)-O-的O-、来自-CHR8-的R8-与X1相连。
优选地，X1是例如：X1的可能含义的左侧部分(即，特别是来自-O-C1-6烷基的-O、来自-S-C1-6烷基的-S、来自-NR3-(C＝O)和-NR3-C1-6烷基的-NR3、来自-SO2-NR3的-SO2)与Z1-Z5芳基或杂芳基相连。或者，X是例如：X1的可能含义的右侧部分(即，特别是来自-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基的(C1-6烷基)-、来自-NR3-(C＝O)的-(C＝O)、来自-SO2-NR3的(NR3)-)与Z1-Z5芳基或杂芳基相连。
优选地，X2是例如：X2的可能含义的左侧部分(即，特别是来自-O-C1-6烷基的-O、来自-S-C1-6烷基的-S、来自-(C＝O)-NR2的-(C＝O)、来自-NR2-C1-6烷基的-NR2、来自-SO2-NR2的-SO2)与吡唑并嘧啶部分相连。或者，X2是例如：X2的可能含义的右侧部分(即，特别是来自-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR2-C1-6烷基的(C1-6烷基)-、来自-(C＝O)-NR2和-SO2-NR2的(NR2)-)与吡唑并嘧啶部分相连。
除非另有说明，否则同样的原则适用于本发明的所有基团。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有说明，否则所用的术语均应当按照下面的定义来解释：
术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分时是指完全饱和的烃基。概括而言，本发明的烷基包含1至6个碳原子。烷基可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示的那样被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指所命名的基团可含有的碳原子数。因此，例如，C1-6烷基意指1至6个碳原子的烷基。烷基的实例有甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基及其异构体(例如正-丁基、异-丁基和叔-丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的所有直链的、支链的或环状的烷基，因此包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基及其异构体(例如正-丁基、异-丁基和叔-丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“任选被取代的烷基”是指任选地在任何可用的连接点上被一个或多个取代基(例如1至3个取代基，例如1、2或3个取代基或者1至2个取代基)取代的烷基。该类取代基的非限制性实例包括-卤素、-OH、伯和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、杂芳基、芳基等。
术语“环烷基”本身或作为其它取代基的一部分时是环状的烷基，即，具有环状结构的单价的饱和或不饱和的烃基。环烷基包括具有环状结构的所有饱和的或部分饱和的(含有1或2个双键)的烃基。环烷基在环中可包含3个或更多个碳原子，并且根据本发明，一般包含3至6个原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在所定义的烷基是二价的、即具有两个与其它基团连接的单键的情况下，它们被称为“亚烷基”。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。
概括而言，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基对应物相同的碳原子数。在存在亚烷基或亚环烷基双基的情况下，与其形成其中一部分的分子结构的连接可通过相同碳原子或不同碳原子进行。为了说明这一点，使用了本发明的星号命名法，C3亚烷基可以是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。或者，C3亚环烷基可以是
本文所用的术语“杂环”本身或者作为其它基团的一部分时是指在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳族的完全饱和的或部分不饱和的环状基团(例如，3至6元的单环环系)。含有杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选被取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的杂环，所述取代基选自上文针对被取代的烷基所定义的那些。
杂环基的实例包括哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异唑基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基(succinimidyl)、3H-吲哚基、异吲哚啉基、色烯基、异色满基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二烷基、2,5-二氧杂咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三烷基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-吡咯里嗪基(1H-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文所用的术语“芳基”是指具有单个环的多不饱和的芳族烃基(即苯基)。芳基还包括本文所列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、伸联苯基(biphenylenyl)、5-或6-1,2,3,4-四氢化萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1-、2-、3-或4-芴基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基、和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选被取代的芳基”是指任选地在任何可用的连接点具有一个或多个取代基(例如1至5个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的芳基，所述取代基选自上文针对被取代的烷基所定义的那些。
在芳基中的碳原子被杂原子代替的情况下，所得的环在本文中被称为杂芳基环。
本文所用的术语“杂芳基”本身或作为其它基团的一部分时是指、但不限于其中一个或多个碳原子可以被氧、氮或硫原子代替的5至6个碳原子的芳族环。该类杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嗪基、二烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并异唑基、2,1-苯并异唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
“任选被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上文针对被取代的烷基所定义的那些。
术语“卤代”或“卤素”作为基团或者基团的一部分时是氟、氯、溴或碘以及其任何适合的同位素的总称。
无论何时在本发明中使用术语“被取代的”或“被……取代”，其意指使用“被取代”表述中所给出的原子上的一个或多个氢被选自所给出的基团的选择项代替，前提是不超出所给出的原子的正常原子价，并且该替换产生化学稳定的化合物，即足够强健以耐受从反应混合物中分离成有用纯度的过程和配制治疗和/或诊断药物的过程的化合物。
在基团可任选地被取代的情况下，该类基团可以被取代一次或多次，优选被取代一次、两次或三次。取代基可选自上文针对被取代的烷基所定义的那些。
本文所用的术语如“各自任选被……取代的烷基、芳基或环烷基”或“任选被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基。
更概括地说，本领域技术人员由上面的内容可以清楚地知道，本发明的化合物可以以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学异构体(即对映体和非对映异构体)以及相当于在本发明的化合物中存在的环的不同位置上存在相同取代基的异构体。所有该类可能的异构体、互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
此外，本发明还包括与式(I)化合物相同、但是一个或多个原子被具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替的同位素标记的化合物和盐。可掺入到式(I)化合物中的同位素的实例有氢、碳、氮、氟的同位素，如3H、11C、13N、14C、15O和18F。该类同位素标记的式(I)化合物可用于药物和/或底物组织分布测定法。例如11C和18F同位素特别是可用于PET(正电子发射断层扫描)中。PET可用于脑成像。同位素标记的式(I)化合物通常可通过用同位素标记的试剂代替容易获得的非同位素标记的试剂进行下面所公开的操作来制备。
无论何时在本发明中使用，术语“本发明的化合物”或类似术语意指包括通式I的化合物以及其任何亚组。该术语还指表1中所描绘的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂合物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、旋光异构体、类似物、前体药物、酯和代谢物，以及它们的季铵化氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
如本说明书和所附权利要求书中所用的那样，除非上下文另有清楚说明，否则单数形式也包括复数提及物。例如，“一种化合物”意指一种化合物或超过一种的化合物。
本领域技术人员完全理解上述术语和本说明书中所用的其它术语。
优选地，式I化合物如上文所定义，其中A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；并且其中当A2是C时，A1是N。更优选地，A1是N且A2是C。或者，A2是N且A1是C。
优选地，R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代。
R1选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-OH取代；甚至更优选地，R1是-H。
优选地，R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代。
更优选地，R2选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-O-C1-6烷基、-NR13R14的取代基取代。
甚至更优选地，R2是H。
优选地，R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代。更优选地，R3选自-H和-C1-6烷基；甚至更优选地，R3是H。
优选地，R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4。更优选地，R4是-NR17R18；
优选地，R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代。
更优选地，R5和R7各自独立地选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；甚至更优选地，R5和R7各自是-H。
优选地，R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代。
更优选地，R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代。
甚至更优选地，R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-(C＝O)-NR31R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-NR25R26取代。
优选地，R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35。
更优选地，R8是-NR34-(C＝O)-R35。
优选地，R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代。
更优选地，R13、R14、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R34和R35各自独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基。
甚至更优选地，R25和R26各自独立地选自-H和-C1-6烷基；且R31和R32各自是-H。
优选地，X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代。
更优选地，X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代。
甚至更优选地，X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-。
优选地，X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代。
更优选地，X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-。
甚至更优选地，X2是-NR2-C1-6烷基-。
优选地，B选自-(C＝O)-、-(C＝N)-R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-。
更优选地，B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-。
甚至更优选地，B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-。
优选地，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代。
更优选地，Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环。
优选地，Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代。
更优选地，Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代。
优选地，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
更优选地，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物
其中下面的一项或多项适用
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)-R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中下面的一项或多项适用
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-OH取代；
R2选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-O-C1-6烷基、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H和-C1-6烷基；
R4是-NR17R18；
R5和R7各自独立地选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8是-NR34-(C＝O)-R35；
R13、R14、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R34和R35各自独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-C1-6烷基；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-；
Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中下面的一项或多项适用：
A1是N且A2是C；
R1、R2、R3和R5各自是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-(C＝O)-NR31R32,；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-NR25R26取代；
R25和R26各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R31和R32各自是-H；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2是-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
特定地，本文所用的X1和X2表示与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物的双基(biradicals)。所述双基在大环吡唑并嘧啶中可以以两种说明之一存在，但是，优选地以如下所述的说明存在：
就式I而言：
X1选自包括以下基团的列表：*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、*-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-*，其中所述双基优选通过*与芳基或杂芳基部分连接；X2选自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-*、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、-SO2-NR2-*；其中所述双基优选通过*与吡唑并嘧啶部分连接；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；其中当X1是-O-CH2-时，R5不是-H；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1是N且A2是C；
R1选自-H、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1是N且A2是C；
R1选自-H、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选地被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-OH取代；
R2选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-O-C1-6烷基、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H和-C1-6烷基；
R4是-NR17R18；
R5和R7各自独立地选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8是-NR34-(C＝O)-R35；
R13、R14、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R34和R35各自独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；
X2选自-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-；
Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
A1是N且A2是C；
R1、R2、R3和R5各自是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-(C＝O)-NR31R32,；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-NR25R26取代；
R25和R26各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R31和R32各自是-H；
X1选自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；
X2是-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了式II的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
其中
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-；
R5和R7各自独立地选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8是-NR34-(C＝O)-R35；
R23、R24、R25、R26、R31和R32各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R35是-C3-6环烷基；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式III的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
其中
R3选自-H和-C1-6烷基；
R5是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-OC1-6烷基；其中所述C1-6
烷基各自任选独立地被1至3个-OC1-6烷基取代；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式IV的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，其中
其中
R3选自-H和-C1-6烷基；
R5是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基和-(C＝O)-C3-5环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OC1-6烷基和-NR25R26的取代基取代；
R25和R26各自是-C1-6烷基；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
在另一个特定的实施方案中，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，所述化合物选自包括以下化合物的列表：
特定地，本发明提供了一种化合物，其选自包括以下化合物的列表：
特定地，在本发明的化合物中，根据式I中提供的编号，吡唑并嘧啶部分在Z1或Z2位置上与芳基或杂芳基部分连接。此外，根据式I中提供的编号，本发明的化合物的R1优选在Z3、Z4或Z5位置上与芳基或杂芳基部分连接。
本发明的化合物可以根据下文实施例中提供的反应流程图来制备，但是本领域技术人员会意识到，这些反应流程图仅仅是对本发明的举例说明，本发明的化合物可以用有机化学领域技术人员常用的一些标准合成方法中的任意一种来制备。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于人或兽用药物、特别是用作激酶抑制剂、更特别是用作LRRK2激酶的抑制。
本发明还提供了上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物作为人或兽用药物、特别是用于预防和/或治疗神经病学障碍(例如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病)的药物的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物在预防和/或治疗神经病学障碍(包括但不限于帕金森病和阿尔茨海默病)中的用途。
本发明还提供了用于预防和/或治疗神经病学障碍(包括但不限于帕金森病和阿尔茨海默病)的上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物。
下面以编号陈述的方式详细描述了本发明的一些实施方案：
1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
2.描述项1中所定义的化合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR34-(C＝O)-R35、-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-C1-6烷基-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；其中当X1是-O-CH3-时，R5不是-H；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
3.描述相1中所定义的化合物，其中
A1是N且A2是C；
R1选自-H、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5和R7各自独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)、-(C＝S)、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R8选自-NR36-(C＝O)-NR34R35、-NR34-(SO2)-R35、-NR34-(C＝O)-O-R35、-O-(C＝O)-NR34R35；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-O、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-SO2-NR3-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NR2-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-、-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-、-(C＝N)R39-、-(SO2)-、-(C＝O)-NR5-、-(C＝S)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-NR5-(C＝S)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝S)-O-、-CHR8-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
4.描述项1中所定义的化合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-(C＝O)-R4；
R2选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-O-C1-6烷基取代；
R3选自-H、-C1-6烷基；
R4是-NR17R18；
R5和R7各自独立地选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-卤素取代；
R6选自-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基的取代基取代；
R8是-NR34-(C＝O)-R35；
R17、R18、R31、R32、R34、R35各自独立地选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-；
X2选自-S-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7-、-SO2-NR5-、-NR6,-、-NR5-(C＝O)-O-、-CHR8-；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N。
5.描述项1中所定义的化合物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，A2是N；其中当A2是C时，A1是N；
R1和R2是-H；
R5和R7各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R6选自-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-(CH2)2-OH；
X1是-O-C1-3烷基-；其中当X1是-O-CH3-时，R5不是-H；
X2是-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-NR5-(C＝O)-NR7、-SO2-NR5、-NR6-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
6.描述项1至5中任意一项中所定义的化合物，其中根据式I中提供的编号，吡唑并嘧啶部分在Z1或Z2位置上与芳基或杂芳基部分连接。
7.描述项1至6中任意一项中所定义的化合物，其中根据式I中提供的编号，R1在Z3、Z4或Z5位置上与芳基或杂芳基部分连接。
8.用作人或兽用药物的描述项1至7中任意一项中所定义的化合物。
9.描述项1至7中任意一项中所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗和/或诊断神经病学障碍，如帕金森病或阿尔茨海默病。
10.适合作为人或兽用药物使用的包含描述项1至7中任意一项中所定义的化合物的药物组合物。
11.描述项1至7中任意一项中所定义的化合物或描述项10中所定义的组合物的适合用于抑制激酶、特别是LRRK2激酶的活性的用途。
12.描述项1至7中任意一项中所定义的化合物或描述项10中所定义的组合物用于预防、治疗和/或诊断神经病学障碍如帕金森病或阿尔茨海默病的用途。
13.预防和/或治疗神经病学障碍如帕金森病或阿尔茨海默病的方法；所述方法包括给需要其的个体施用描述项1至7中任意一项的化合物或描述项10中所定义的组合物。
治疗方法
式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂合物是LRRK2激酶活性的抑制剂，因此被认为具有治疗神经病学障碍的潜在用途，所述神经病学障碍包括帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆(包括卢伊体痴呆和血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知功能损害(mild cognitiveimpairment)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、皮-尼病、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、与染色体17有关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(inheritedfrontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome17,FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱导的运动障碍，和肾癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。
在本发明的上下文中，帕金森病的治疗是指特发性帕金森病和家族性帕金森病的治疗。在一个实施方案中，家族性帕金森病包括表达携带G2019S突变或R1441G突变的LRRK2激酶的患者。帕金森病的治疗可以是对症治疗或者可以是改变疾病的治疗。在一个实施方案中，帕金森病的治疗是指对症治疗。本发明化合物也可用于治疗由于一种或多种与疾病进程相关的精细特征而被鉴定为容易进展为严重的帕金森综合征的患者，所述特征如家族史、嗅觉缺陷、便秘、认知缺陷、由分子、生物化学、免疫学或成像技术获得的疾病发展的步态或生物学指标。在该情况中，治疗可以是对症治疗或改变疾病的治疗。
在本发明的上下文中，阿尔茨海默病的治疗是指特发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病的治疗。阿尔茨海默病的治疗可以是对症治疗或改变疾病的治疗。在一个实施方案中，阿尔茨海默病的治疗是指对症治疗。
类似地，痴呆(包括卢伊体痴呆和血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知功能损害、嗜银颗粒病、皮-尼病、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、与染色体17有关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)和肾癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)的治疗可以是对症治疗或改变疾病的治疗。在一个实施方案中，痴呆(包括卢伊体痴呆和血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、皮-尼病、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、与染色体17有关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森症(FTDP-17)和肾癌、乳癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)的治疗是指对症治疗。
在本发明的上下文中，与药物成瘾相关的戒断症状/复发和L-多巴诱导的运动障碍的治疗是指对症治疗。
因此，本发明进一步提供了预防和/或治疗神经病学障碍(例如、但不限于帕金森病和阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的本文所定义的化合物或组合物。本发明的方法可被用于各种情况中，包括例如用于选择患者的最佳治疗过程、当用特定治疗方案对各患者进行治疗时用于预测成功的可能性、用于评估疾病发展、用于监测治疗效率、用于测定各患者的预后和用于评估个体由特定治疗受益的素质。
在本发明中，特别优选在下文所述的LRRK2抑制测定法中以小于10μM、优选小于1μM、更优选小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I化合物或其任何亚组。
所述抑制可以体外或体内实现，并且当体内实现时，如上文所定义的那样优选以选择性方式实现。
本文所用的术语“LRRK2激酶介导的病症”或“疾病”意指已知LRKK2激酶在其中发挥作用的任意疾病或其它有害情况。术语“LRRK2激酶介导的病症”或“疾病”还意指通过用LRRK2激酶抑制剂治疗得到缓解的那些疾病或病症。因此，本发明的另一个实施方案涉及已知LRRK2激酶在其中发挥作用的一种或多种疾病的治疗或严重程度的降低。
对于药学应用而言，本发明的化合物可以以游离酸或碱的形式、和/或以药学上可接受的酸加成盐和/或碱加成盐(例如用无毒的有机或无机酸或碱获得)的形式、以水合物、溶剂合物和/或复合物的形式、和/或以前药或前体药物如酯的形式应用。如本文所用的那样，除非另外说明，否则术语“溶剂合物”包括可以用本发明的化合物与适合的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂形成的任意组合，所述有机溶剂例如但不限于醇、酮、酯等。该类盐、水合物、溶剂合物等以及其制备对本领域技术人员而言是清楚的；例如参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733中描述的盐、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物的药学上可接受的盐(即，水-、油-可溶的或可分散的产物)包括常规的无毒的盐或季铵盐，其是由例如无机或有机酸或碱形成的。该类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、重葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。此外，碱性含氮基团还可以被诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴等。另一些药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇合物和硫酸盐。
一般而言，对于药学应用，本发明的化合物可被配制为包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂(adjuvant)并且任选包含一种或多种其它药学活性化合物的药物制剂或药物组合物。
作为非限制性实例，该类制剂可以是适于口服施用、肠胃外施用(例如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注施用)、吸入施用、皮肤贴剂、植入剂、栓剂等的形式。该类适合的施用形式(根据施用方式，其可以是固体、半固体或液体)以及用于其制备的方法以及载体、稀释剂和赋形剂对本领域技术人员而言是显而易见的；同样可参考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及一些标准手册，如Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本。
该类制剂的一些优选的、非限制性的实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂(lozenge)、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、用于推注施用和/或用于连续施用的无菌注射溶液和无菌的包装的粉末(其通常在使用前进行重构)，其可以用本身适于该类制剂的载体、赋形剂和稀释剂来配制，所述载体、赋形剂和稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉类物质、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其适合的混合物。制剂可任选地含有其它药学活性物质(其可以与本发明的化合物产生或不产生协同作用)和药物制剂中常用的其它物质，如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。组合物还可以被配制用以提供其中所含有的一种或多种活性化合物的快速、持续或延迟释放，例如使用脂质体或以天然凝胶或合成聚合物为基础的亲水聚合基质。为了增强本发明的药物组合物的化合物的溶解性和/或稳定性，可有利地使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物。在EP-A-721,331中已经描述了一种配制与环糊精或其衍生物组合的化合物的有意义的方法。特定地，本发明包括包含有效量的本发明的化合物和药学上可接受的环糊精的药物组合物。
此外，共溶剂如醇可以改善化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制备中，由于它们的水溶性增加，所以加入本发明的化合物的盐可能更适合。
对于局部施用，所述化合物可有利地以喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂的形式或用于局部、透皮和/或皮内施用的其它适合形式被使用。
更特定地，组合物可以被配制成包含治疗有效量的由本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体组成的颗粒的药物制剂。
术语“固体分散体”定义了一种固体状态(与液体或气体状态相对)的系统，其包含至少两种组分，其中一种组分几乎均匀地分散在另一种或另外多种组分中。当所述的组分分散体是化学和物理上完全均匀或同质的系统或者是由在热动力学上所定义的一相组成的系统时，该类固体分散体被称为“固体溶液”。因为其中的组分对于其所施用的生物体而言通常是易于生物利用的，因此固体溶液是优选的物理系统。
另外，可方便地将化合物配制为纳米粒形式，所述纳米粒具有以足以维持低于1000nm的平均有效粒度的量吸附在其表面上的表面改性剂。适合的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药物赋形剂。该类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
另一种感兴趣的配制本发明的化合物的方法涉及通过将化合物混入到亲水聚合物中并将该混合物以包衣膜的形式涂敷在许多小珠粒上、从而产生具有良好生物利用度的组合物而获得药物组合物，其可方便地被制造并且适合用于制备口服施用的药物剂型。适合用作珠粒的芯的材料是多种多样的，只要所述材料是药学上可接受的并且具有适宜的维度和硬度即可。该类材料的实例有聚合物、无机物质、有机物质和糖以及其衍生物。
所述制剂可以用本身已知的方式制备，其通常包括：将至少一种本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且如果需要，与其它药学活性化合物混合，当必要时在无菌条件下进行。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和上文提到的其它现有技术以及标准手册，如Remington’sPharmaceutical Sciences的最新版本。
本发明的药物组合物优选是单位剂型，可适当地被包装于例如盒、泡罩包装、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其它适合的单剂量或多剂量贮器或容器(其可被适当地贴上标签)中；任选与一种或多种含有产品信息和/或使用说明的印刷页一起包装。一般而言，该类单位剂量含有1至1000mg、通常5至500mg至少一种本发明的化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
所述化合物可通过许多途径施用，包括口服、直肠、眼、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，这主要取决于所用的特定制剂和所治疗或预防的病症，通常优选口服和静脉内施用。所述至少一种本发明的化合物通常以“有效量”施用，其意指通式或其任何亚组的化合物在适当施用后足以在其所施用的个体中实现所需的治疗或预防作用的任何量。通常，根据所预防或治疗的病症和施用途径，所述有效量通常为0.01-1000mg/kg患者体重/天，更通常为0.1-500mg、例如1-250mg、例如约5、10、20、50、100、150、200或250mg/kg患者体重/天，其可以以单个日剂量、一个或多个分割的日剂量的形式施用，或者可以基本连续施用，例如使用滴注来进行连续施用。可以由治疗的临床医师根据诸如患者的年龄、性别和总体情况以及所治疗的疾病/症状的性质和严重程度等因素决定施用的量和施用途径以及进一步治疗方案。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和上面提到的其它现有技术，以及标准手册，如Remington’s PharmaceuticalSciences的最新版本。
根据本发明的方法，所述药物组合物可以在治疗期间在不同的时间分别施用，或者以分开的形式或单个组合的形式同时施用。因此本发明被理解为包括所有该类同时或交替治疗的方案，术语“施用”也被相应地解释。
对于口服施用形式，可以将本发明的组合物与适合的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且用常规方法制成适合的施用形式，如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。适合的惰性载体的实例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况中，既可以以干颗粒的形式、也可以以潮湿颗粒的形式进行制备。适合的油性赋形剂或溶剂有植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。用于水溶液或醇溶液的适合的溶剂有水、乙醇、糖溶液或其混合物。对于其它施用形式，也可以用聚乙二醇和聚丙二醇作为另外的辅剂(auxiliary)。当为立即释放片剂时，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻气雾剂或吸入施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域公知的技术来制备，并且可以被制备为在盐水中的溶液，其使用苄醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。用于以气雾剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂有例如本发明的化合物或它们的生理学上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂如乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂还可另外含有其它药物辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。
对于皮下施用，将本发明的化合物(如果需要，与用于其的常规物质如助溶剂、乳化剂或其它辅剂一起)制成溶液、混悬剂或乳剂。也可以将本发明的化合物冷冻干燥并且将获得的冻干物用于例如制备注射剂或输注制剂。适合的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还可以使用糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者使用上述各种溶剂的混合物。可注射的溶液或混悬剂可以根据现有技术用适合的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液、或者适合的分散剂或润湿剂和助悬剂如无菌的温和的不挥发油(包括合成的单-或二-甘油酯)和脂肪酸(包括油酸)来配制。
当以栓剂形式直肠施用时，这些制剂可以通过将本发明的化合物与在常温下是固体、但是在直肠腔中液化和/或溶解从而释放出药物的适合的无刺激性的赋形剂如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇混合来制备。
在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物被口服或肠胃外使用。
现在用下面的合成实施例和生物学实施例对本发明进行举例说明，但是所述实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物合成和理化性质
本发明的化合物可以用有机化学领域的技术人员常用的一些标准合成方法中的任何一种来制备。所述化合物通常是由可商业获得的或者可以用对本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始材料制备的。
通用流程图：
总体而言，式(I)化合物可以如下面的流程图1中所示的那样来制备，其中式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪通过与式(III)的化合物反应而被转化成式(IV)的化合物，然后使式(IV)的化合物与式(V)的(杂-)芳基反应，形成式(VI)的化合物。然后，如果需要，可以任选地将式(VI)的化合物去保护，然后环化，形成式(VII)的化合物。可任选地将式(VII)的化合物转化成通式(I)的化合物。
流程图1
在上面的流程图中：
LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；
X3和X4与它们所连接的官能团一起表示经反应(去保护后)一起产生式I中所定义的X1的未被保护的或被保护的官能团；
E表示可用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直连键的适合的官能团。
D表示官能团例如B或者被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生诸如式I中所定义的B等官能团；
在上面式(II)化合物与式(III)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团如氯或溴基团。该反应可以通过取代、例如通过在具有适宜碱例如二异丙基乙基胺的有机溶剂如乙腈中、在升高的温度下例如在回流下用式(III)的化合物处理式(II)的化合物来实现。
式(III)的化合物可以通过各种选择性保护和去保护步骤来获得。所述保护反应可以用例如异吲哚啉-1,3-二酮在溶剂如甲苯中在升高的温度下例如在回流下实现，或者其可以使用例如叔-丁氧基甲酸酐(tert-butoxycarbonyl anhydride)在存在碱例如三乙胺的情况下在溶剂如四氢呋喃中在室温下实现，或者它可以用例如叔-丁基二甲基硅烷基氯和三乙胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在室温下实现。去保护反应可以以常规方式使用例如肼在溶剂如乙醇中在升高的温度下例如在回流下实现。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式(例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在使用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶的碱性条件下在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理)对式(IV)的化合物进行保护。
所得的化合物(IV)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应有利地通过硼酸E或(杂-)芳基化合物的硼酸酯E衍生物的偶联来实现，所述偶联在Suzuki条件下、例如使用四(三苯膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸三钾在溶剂混合物如1,4-二烷/水中在升高的温度下例如在80℃下进行。
可任选地对所得的式(VI)的化合物进行处理以除去任何需要的保护基团，例如硅烷基醚基团如叔-丁基二甲基硅烷基可以被转化成母体的游离羟基。该类去保护可以以常规方式实现，例如使用氟化四丁基铵在1,4-二烷中在室温下实现。
式(VI)的化合物的环化可以例如在Mitsunobu条件下使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦在溶剂混合物如2-甲基-1,4-二烷和甲苯中在升高的温度如90℃下实现。
可任选地对所得的式(VII)的化合物进行处理以除去任何所需的保护基团，例如叔-丁氧基羰基氨基基团可被转化成母体的游离氨基。该类去保护可以以常规方式实现，例如通过在酸性条件下例如使用4N盐酸的甲醇溶液在室温下进行处理来实现。
可任选地对去保护的化合物进行处理，从而形成式(I)的酰胺化合物。该反应可有利地通过用酰氯和碱如三乙胺在溶剂如四氢呋喃中在室温下处理来实现。该反应还可有利地使用例如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)和二异丙基乙基胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺在例如室温下实现。
化合物1、4、10、11、12、13、14、15、16、20、25和29可根据流程图1中所述的合成来制备。
式(I)的化合物还可以如下面的通用流程图2中所示的那样来制备，其中式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪通过与式(VIII)的化合物反应而被转化成式(IX)的化合物，然后使式(IX)的化合物与式(V)的(杂-)芳基反应，形成式(X)的化合物。可以使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应，从而得到式(XII)的化合物。然后，如果需要，可以将式(XII)的化合物去保护，然后环化，形成式(VII)的化合物。可任选地将式(VII)的化合物转化成通式(I)的化合物。
在下面的流程图2中：
LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；
X4和X5与它们所连接的官能团一起表示经反应(去保护后)一起产生式I中所定义的X1的未被保护的或被保护的官能团；
E表示可用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直连键的适合的官能团。
G和J表示官能团或被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生官能团例如D；
D表示官能团例如B或者被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生诸如式I中所定义的B等官能团；
流程图2
在上面的式(II)化合物与式(VIII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团如氯或溴基团。该反应可以通过取代、例如通过在具有适宜碱例如二异丙基乙基胺的有机溶剂如乙腈中、在升高的温度下例如在回流下用式(VIII)的化合物处理式(II)的化合物来实现。
式(VIII)和(XI)的化合物是可商购获得的或者可以通过各种选择性保护和去保护步骤获得。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式、例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在碱性条件下、例如使用三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理来对所得的式(IX)的化合物进行保护。
所得的化合物(IX)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应有利地通过硼酸E或(杂-)芳基化合物的硼酸酯E衍生物的偶联来实现，所述偶联在Suzuki条件下、例如使用四(三苯膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸三钾在溶剂混合物如1,4-二烷/水中在升高的温度例如80℃下进行。
所得式(X)的化合物与式(XI)的化合物的反应可有利地在Williamson条件下使用碱如碳酸钾在溶剂如乙腈中在升高的温度下例如在回流下进行。该反应也可以在Mitsunobu条件下使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度如90℃下进行。
可任选地对所得的式(XII)的化合物进行处理以除去任何所需的保护基团，例如叔-丁氧基羰基氨基可被转化成母体的游离氨基，例如酯基可被转化成母体的游离羧酸基团。该类去保护可以以常规方式、例如通过在酸性条件下例如使用6N盐酸水溶液在溶剂如乙腈中在升高的温度例如60℃下进行处理或者使用酸如三氟乙酸在溶剂如二氯甲烷中在例如室温下进行处理来实现。
式(XII)化合物的环化可以例如通过用六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)和N,N-二异丙基乙基胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在例如室温下处理来实现。
可任选地对所得的式(VII)化合物进行处理，从而形成式(I)的化合物。
化合物2、3、9、18和27可以根据流程图2中所述的合成来制备。
式(I)的化合物也可以如下面的通用流程图3中所示的那样来制备，其中式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪通过与式(VIII)的化合物反应而被转化成式(IX)的化合物。可任选地将式(IX)的化合物转化成式(XIII)的化合物，然后使式(XIII)的化合物与式(XIV)的(杂-)芳基反应，从而形成式(XV)的化合物。然后，如果需要，可任选地对式(XV)的化合物去保护，然后环化，形成式(VII)的化合物。可任选地将式(VII)的化合物转化成通式(I)的化合物。
流程图3
在上面的流程图中：
LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；
E表示可用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直连键的适合的官能团。
G表示适合的官能团或被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生官能团例如K；
K和L表示官能团或被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生官能团例如D；
D表示官能团例如B或者被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生诸如式I中所定义的B等能团；
在上面的式(II)化合物与式(VIII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团如氯或溴基团。该反应可以通过取代、例如通过在具有适宜碱例如二异丙基乙基胺的有机溶剂如乙腈中、在升高的温度下例如在回流下用式(VIII)的化合物处理式(II)的化合物来实现。
式(VIII)的化合物是可商购获得的或者可以通过各种选择性保护和去保护步骤获得。
可以使用例如酸性条件如4N盐酸溶液在甲醇中在室温下将式(IX)的化合物去保护。
可以将所得的去保护的化合物与例如2-硝基苯磺酰氯和三乙胺在溶剂例如二氯甲烷中在0℃至室温的温度下反应。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式、例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在碱性条件下、例如使用三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理来对所得的化合物进行保护。
可任选地使用例如碘甲烷和碳酸铯在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在诸如室温等温度下将式(IX)的化合物烷基化。
可任选地通过用例如苯硫酚和碳酸铯在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在例如室温下处理来除去硝基苯磺酰基。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式、例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在碱性条件下、例如使用三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理来对所得的化合物进行保护。
式(XIV)的硼酸酯可以例如通过以下方法获得：使用例如碳酸钾在溶剂如乙腈中在例如室温下进行Williamson反应，然后通过例如用双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和乙酸钾在溶剂如1,4-二烷中在例如升高的温度如80℃下处理进行硼化。可能需要一些中间步骤来获得所需的硼酸酯。
式(XIII)的化合物与式(XIV)的(杂-)芳基化合物的反应有利地在Suzuki条件下使用例如四(三苯膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸三钾在溶剂混合物如1,4-二烷/水中在升高的温度例如80℃下实现。
可任选地对所得的式(XV)的化合物进行处理以除去任何所需的保护基团，例如叔-丁氧基羰基氨基可被转化成母体的游离氨基，例如酯基可被转化成母体的游离羧酸基团。该类去保护可以以常规方式、例如通过在酸性条件下例如使用6N盐酸水溶液在溶剂如乙腈中在升高的温度例如60℃下实现。
式(XV)化合物的环化可以例如通过用六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)和N,N-二异丙基乙基胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在例如室温下处理来实现。
可任选地对所得的式(VII)化合物进行处理，从而形成式(I)的化合物。
化合物5和7可根据流程图3中所述的合成来制备。
式(I)的化合物也可以如下面的通用流程图4中所示的那样来制备，其中将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪通过与式(VIII)的化合物反应而转化成式(IX)的化合物，然后使式(IX)的化合物与式(V)的(杂-)芳基反应，从而形成式(X)的化合物。可以使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应，从而生成式(XVI)的化合物。然后，如果需要，可以将式(XVI)的化合物去保护，然后环化，形成式(VII)的化合物。可任选地将式(VII)的化合物转化成通式(I)的化合物。
流程图4
在上面的流程图中：
LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；
X4和X5与它们所连接的官能团一起表示经反应(去保护后)一起产生式I中所定义的X1的未被保护的或被保护的官能团；
E表示可用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直连键的适合的官能团。
G和J表示官能团或被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生官能团例如D；
D表示官能团例如B或者被保护的官能团，其经进一步反应和/或去保护产生诸如式I中所定义的B等官能团；
在上面的式(II)化合物与式(VIII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团如氯或溴基团。该反应可以通过取代、例如通过在具有适宜碱例如二异丙基乙基胺的有机溶剂如乙腈中、在升高的温度下例如在回流下用式(VIII)的化合物处理式(II)的化合物来实现。
式(VIII)和(XI)的化合物是可商购获得的或者可以通过各种选择性保护和去保护步骤获得。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式、例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在碱性条件下、例如使用三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理来对所得的式(IX)的化合物进行保护。
所得的化合物(IX)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应有利地通过硼酸E或(杂-)芳基化合物的硼酸酯E衍生物的偶联来实现，所述偶联在Suzuki条件下、例如使用四(三苯膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸三钾在溶剂混合物如1,4-二烷/水中在升高的温度例如80℃下进行。
可任选地用适合的保护基团如苄基以常规方式、例如通过用苄基溴在溶剂如乙腈中在升高的温度如80℃下处理来对所得的式(X)的化合物进行保护。
可以使用例如酸性条件如4N盐酸溶液在甲醇中在室温下将式(IX)的化合物去保护。
所得的式(X)化合物与式(XI)化合物的反应可有利地使用试剂如1,1’-羰基二咪唑在溶剂如四氢呋喃中在诸如室温等温度下实现。
所得的式(X)化合物与式(XI)化合物的反应也可有利地使用试剂如磺酰氯和碱如三乙胺在溶剂如二氯甲烷中在诸如室温等温度下实现。
可任选地用适合的保护基团如叔-丁氧基羰基氨基以常规方式、例如通过用叔-丁氧基甲酸酐在碱性条件下、例如使用三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度下例如在回流下处理来对所得的式(XVI)的化合物进行保护。
可任选地对所得的式(XVI)的化合物进行处理以除去任何所需的保护基团，例如苄基可以使用1N三溴化硼溶液在溶剂如二氯甲烷中在例如室温下除去或者可以通过使用在活性炭上的钯在氢气氛下在溶剂混合物如四氢呋喃/甲醇中在例如室温下除去。
式(VXI)化合物的环化可以例如通过用碳酸铯、碘化钾和碘化四丁基铵在例如升高的温度如50℃或90℃下在溶剂如N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中处理来实现。
可任选地对所得的式(VII)化合物进行处理，从而形成式(I)的化合物。
化合物6、8、17、19、21、22、23、24、26和28可以根据流程图4中所述的合成来制备。
通过虾米那的描述式(I)化合物制备的特定方法来对上面的通用方法进行举例说明。
实验部分
在获得实施例所述化合物时，除非另外说明，否则遵循下面的实验方案。
除非另外说明，否则将反应混合物在室温下磁力搅拌。在溶液被“干燥”的情况下，它们通常是用干燥剂如硫酸钠或硫酸镁进行干燥。在混合物、溶液和提取物被“浓缩”的情况下，它们典型地在减压下在旋转蒸发器上被浓缩。
对于一些用反相高效液相色谱(HPLC)纯化的化合物而言，所用的方法如下面所述(在使用HPLC方法A的化合物操作中给出)。当必要时，这些方法可以被本领域技术人员进行轻微调整以获得更佳的分离结果。
HPLC方法A
将粗产物用反相HPLC、使用由Gilson UNIPOINT软件操作的Gilson半制备型HPLC系统进行纯化。
纯化在Phenomenex Luna柱(100mm长×21.2mm i.d.；5μm颗粒)上在室温下进行，使用20.0mL/min的恒定流速。在20分钟内，进行从32％(25mM NH4HCO3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mM NH4HCO3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)的梯度洗脱。将UV检测器设定在226nm，其对应于化合物观察到的最大吸收波长。
化合物的制备:
实施例1
实施例1是按照通用流程图1制备的。
中间体1的制备
将2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(14.56g,139.80mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(20.16g,137.00mmol)在甲苯(420ml)中的混合物回流3小时。减压除去溶剂，将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝235,RT＝0.181min
中间体2的制备
将叔-丁基二甲基硅烷基氯(31.0g,205.5mmol)加入到中间体1(32.0g,137.0mmol)和三乙胺(38.0ml,274.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(411ml)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤(3×)。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:16.6g中间体2(35％)
LCMS方法1:MH+＝349,RT＝0.728min
中间体3的制备
将叔-丁氧基甲酸酐(4.3g,19.6mmol)加入到中间体2(6.5g,18.6mmol)和三乙胺(3.1ml,22.4mmol)在四氢呋喃(56ml)中的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤(3×)。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体3不经进一步纯化即用于下一步。
收率:6.0g中间体3(72％)
LCMS方法1:MH+＝349(MW-Boc),RT＝2.185min
中间体4的制备
将中间体3(6.0g,13.4mmol)和肼(1.2ml,40.1mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，过滤并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠和水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体4不经进一步纯化即用于下一步。
收率:3.8g中间体4(89％)
LCMS方法1:MH+＝319,RT＝0.948min
7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯是根据获得中间体7所述的类似的合成操作、用中间体4来进行与骨架的偶联、用(3-羟基苯基)硼酸进行Suzuki偶合来制备的。在TBDMS去保护后，用Mitsunobu条件来实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环-[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯。
实施例1的制备
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯(0.2g,0.6mmol)和三乙胺(208μl,1.5mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的混合物搅拌5分钟，然后加入环丙烷甲酰氯(60μl,0.66mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物在甲醇中研磨，得到所需产物。
收率:156mg实施例1(72％)
LCMS方法1:MH+＝364,RT＝1.059min
实施例2
实施例2是按照通用流程图2制备的。
中间体5的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.0g,21.5mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.22ml,26.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.5ml,25.81mmol)在乙腈(65ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:4.91g中间体5(64％)
LCMS方法1:MH+＝356,RT＝1.035min
中间体6的制备
将中间体5(4.91g,13.79mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(3.31g,15.17mmol)、三乙胺(2.9ml,20.68mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.084g,0.69mmol)在四氢呋喃(41ml)中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:4.37g中间体6(69％)
LCMS方法1:MH+＝456,RT＝1.602min
中间体7的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,26ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡而进行脱气。加入中间体6(4.0g,8.77mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(1.57g,11.40mmol)、四(三苯膦)钯(0)(104mg,0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(167mg,0.35mmol)和磷酸三钾(9.31g,5eq.)将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:3.98g中间体7(97％)
LCMS方法2:MH+＝470,RT＝1.060min
中间体8的制备
将4-溴丁酸乙酯(0.8ml,5.6mmol)加入到中间体7(1.75g,3.7mmol)和碳酸钾(1.0g,7.5mmol)在乙腈(11ml)中的混悬液中。将混合物回流过夜，冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.1g中间体8(97％)
LCMS方法1:MH+＝584,RT＝1.986min
中间体9的制备
将中间体8(2.0g,3.4mmol)溶解于乙腈(42ml)中并加入6N盐酸(12ml/mmol)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却后，将所得固体滤出，用二氯甲烷洗涤并在高真空下干燥。将中间体5不经进一步纯化即用于下一步。
收率:1.3g中间体9(86％)
LCMS方法1:MH+＝356,RT＝0.515min
实施例2的制备
用Marlow蠕动泵历经1小时将中间体8(0.6g,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7ml,4.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(66ml)中的溶液缓慢加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(1.2g,3.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6ml,9.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(33ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用7N氨的甲醇溶液淬灭。减压除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:212mg实施例2(45％)
LCMS方法2:MH+＝338,RT＝2.266min
实施例3
实施例3是按照通用流程图2制备的。
中间体10的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.0g,12.9mmol)、3-氨基丙酸叔丁基酯(2.6g,14.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.7ml,38.7mmol)在乙腈(39ml)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:4.0g中间体10(91％)
LCMS方法2:MH+＝341,RT＝0.918min
中间体11的制备
将中间体10(4.0g,11.8mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(3.2g,14.1mmol)、三乙胺(2.1ml,15.3mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.07g,0.59mmol)在四氢呋喃(35ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:4.9g中间体11(95％)
LCMS方法1:MH+＝441,RT＝1.863min
中间体12的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,7ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡进行脱气。加入中间体11(1.0g,2.3mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(0.4g,2.9mmol)、四(三苯膦)钯(0)(23mg,0.02mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(43mg,0.09mmol)和磷酸三钾(2.6g,5eq.)并将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.0g中间体12(100％)
LCMS方法2:MH+＝455,RT＝1.149min
中间体13的制备
将偶氮二甲酸二异丙酯(857mg,4.24mmol)加入到中间体12(0.9g,2.0mmol)、N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.6g,3.8mmol))和三苯膦(1.0g,3.8mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的混合物中。将该混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.2g中间体13(100％)
LCMS方法1:MH+＝498(MW-Boc),RT＝2.144min
中间体14的制备
将中间体13(1.2g,2.0mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用甲苯处理并减压除去溶剂(3×)。将中间体20不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝342,RT＝0.416min
实施例3的制备
将中间体14(0.6g,2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(140ml)中的溶液历经3小时缓慢加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.3g,6.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.6ml,60.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用氨水溶液(25％)淬灭并搅拌30分钟。减压除去溶剂并加入二氯甲烷。将所得固体滤出，用乙醚和甲醇洗涤。
收率:150mg实施例3(23％)
LCMS方法2:MH+＝324,RT＝2.285min
实施例4
实施例4是按照通用流程图1制备的。
中间体15的制备
将六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(576mg,1.52mmol)加入到7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯(420mg,1.27mmol)、3-乙氧基-3-氧代-丙酸(170μl,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(887μl,1.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将粗品反应混合物倾倒到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:270mg中间体15(52％)
LCMS方法2:MH+＝410,RT＝1.051min
中间体16的制备
将硼氢化钠(150mg,3.96mmol)加入到中间体15(270mg,0.66mmol)在四氢呋喃(1ml)中的混悬液中。将该混合物回流30分钟，小心加入甲醇(1ml)。将混合物回流1小时。在反应完成后，将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，在室温下搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:163mg中间体16(67％)
LCMS方法2:MH+＝368,RT＝0.681min
中间体17的制备
为了增加纯度，将中间体16保护为叔-丁基二甲基硅烷基氯的形式，将其用HPLC纯化。将中间体16(163mg,0.44mmol)、叔-丁基二甲基硅烷基氯(100mg,0.66mmol)和三乙胺(122μl,0.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.3ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤(3×)。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:75mg中间体17(35％)
LCMS方法1:MH+＝482,RT＝1.785min
实施例4的制备
将中间体17(75mg,0.15mmol)混悬于乙酸/四氢呋喃/水(3:1:1,0.5ml)中，将该混合物在室温下搅拌6小时。加入甲苯并减压除去溶剂。
收率:63mg实施例4(95％)
LCMS方法2:MH+＝368,RT＝2,433min
实施例5
实施例5是按照通用流程图3制备的。
中间体18的制备
将中间体6(2.45g,6.88mmol)溶解于4N盐酸的甲醇溶液(21ml)中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将所得固体滤出，用甲醇洗涤，在高真空下干燥。将中间体18不经进一步纯化即用于下一步。
收率:2.12g中间体18(94％)
LCMS方法1:MH+＝256,RT＝0.255min
中间体19的制备
在0℃、氮气氛下，将2-硝基苯磺酰氯(1.57g,7.08mmol)分批加入到中间体18(2.12g,6.44mmol)和三乙胺(3.12ml,22.54mmol)在二氯甲烷(19ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。将粗品反应混合物倾倒到盐水中，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体19不经进一步纯化即用于下一步。
收率:2.67g中间体19(94％)
LCMS方法1:MH+＝443,RT＝0.979min
中间体20的制备
将中间体19(2.6g,5.89mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(1.35g,6.18mmol)、三乙胺(980μl,7.07mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(7mg,0.06mmol)在四氢呋喃(18ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:3.06g中间体20(96％)
LCMS方法1:MH+＝543,RT＝1.407min
中间体21的制备
将中间体20(3.0g,5.54mmol)和碳酸铯(3.61g,11.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(17ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入碘甲烷(520μl,8.31mmol)，将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体21不经进一步纯化即用于下一步。
收率:3.0g中间体21(97％)
LCMS方法1:MH+＝555,RT＝1.650min
中间体22的制备
将中间体21(3.0g,5.4mmol)和碳酸铯(3.52g,10.80mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中。加入苯硫酚(660μl,6.48mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法1:MH+＝372,RT＝0.667min
中间体23的制备
将中间体22(2.0g,5.4mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(1.77g,8.1mmol)和三乙胺(1.5ml,10.8mmol)在四氢呋喃(16ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.82g中间体23(2步的收率为71％)
LCMS方法1:MH+＝472,RT＝1.812min
中间体24的制备
将2-溴乙酸叔丁基酯(1.28ml,8.67mmol)加入到3-溴苯酚(1.0g,5.78mmol)和碳酸钾(1.6g,11.56mmol)在乙腈(17ml)中的混悬液中。将该混合物回流1小时，冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体24不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝309(MW+Na),RT＝1.577min
中间体25的制备
将1,4-二烷(17ml)通过向其中用氮气鼓泡进行脱气。加入中间体24(1.66g,5.78mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.47g,5.78mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(139mg,0.17mmol)和乙酸钾(1.135g,11.56mmol)。将混悬液在80℃下在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.32g中间体25(2步的收率为68％)
LCMS方法1:MH+＝357(MW+Na),RT＝1.806min
中间体26的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,7ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡进行脱气。加入中间体22(1.72g,3.66mmol)、中间体25(1.2g,4.39mmol)、四(三苯膦)钯(0)(46mg,0.04mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(72mg,0.15mmol)和磷酸三钾(3.88g,5eq.)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.78g中间体26(81％)
LCMS方法1:MH+＝598,RT＝2.131min
中间体27的制备
将中间体26(1.78g,2.98mmol)溶解于乙腈(12ml/mmol)中并加入6N盐酸水溶液(12ml/mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。减压除去溶剂。将中间体27不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝342,RT＝0.442min
实施例5的制备
用Marlow蠕动泵历经1小时将中间体27(1.125g,2.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.56ml,8.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液缓慢加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.49g,6.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.64ml,20.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用氨水溶液(25％)淬灭。减压除去溶剂，加入二氯甲烷。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:512mg实施例5(53％)
LCMS方法2:MH+＝324,RT＝2.097min
实施例6
实施例6是按照通用流程图4制备的。
中间体28的制备
将苄基溴(0.53ml,4.47mmol)加入到中间体7(2.0g,4.26mmol)在乙腈(13ml)中的混悬液中。将该混合物在80℃下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体28不经进一步纯化即用于下一步。
收率:2.4g中间体28(100％)
LCMS方法1:MH+＝560,RT＝2.125min
中间体29的制备
将中间体28(2.4g,4.29mmol)溶解于4N盐酸的甲醇溶液(13ml)中。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯并将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体29不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝360,RT＝0.729min
中间体30的制备
将N,N-二异丙基乙胺(2.31ml,13.2mmol)和中间体29(0.79mg,2.2mmol)在干燥四氢呋喃(6.6ml)(+几滴N,N-二甲基甲酰胺)中的溶液滴加到1,1’-羰基二咪唑(0.61g,3.74mmol)在干燥四氢呋喃(6ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，加入2-苄基氧基乙胺(0.998g,6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌。当反应完成时，加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.065g中间体30(90％)
LCMS方法1:MH+＝537,RT＝1.035min
中间体31的制备
将中间体30(1g,1.86mmol)混悬于二氯甲烷(5.6ml)中并在冰浴上冷却。加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中的溶液,3.72ml,3.72mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。得到羟基和溴代衍生物的混合物。将反应混合物在冰浴上冷却并加入甲醇。加入二氯甲烷直至产物完全溶解，将混合物不经进一步纯化即用于下一步。
实施例6的制备
将碳酸铯(3.03g,9.30mmol)混悬于N,N-二甲基乙酰胺(120ml)中并加热至50℃。历经3小时滴加中间体31(780mg,1.86mmol)在二氯甲烷中的溶液。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物混悬于乙酸乙酯中，用水洗涤。将有机层干，过滤并减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分，在冷却的同时减压除去溶剂。
收率:7mg实施例5(1％)
LCMS方法2:MH+＝339,RT＝1.528min
实施例7
实施例7是按照通用流程图3制备的。
中间体32的制备
将叔-丁氧基甲酸酐(2.82g,12.90mmol)加入到中间体6(2.3g,6.45mmol)、三乙胺(1.63ml,16.13mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(16mg,0.13mmol)在四氢呋喃(19ml)中的混合物中。将该混合物回流3小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.65g中间体32(46％)
LCMS方法1:MH+＝556-558,RT＝2.094min
中间体33的制备
将3-溴苯酚(5.26g,30.4mmol)、3-溴丙-1-醇(6.60ml,67mmol)和碳酸钾(14.71g,106.4mmol)在乙腈(91ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体33不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝231-233,RT＝0.967min
中间体34的制备
在0℃下，向中间体33(7.02g,30.4mmol)在丙酮(91ml)中的溶液中加入水和硫酸的混合物(14.9ml；2:1)并将该混合物搅拌几分钟。然后滴加氧化铬(VI)(12.16ml,121.60mmol)，将该混合物在0℃下搅拌5小时。将反应混合物用2-丙醇(5ml)淬灭并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝未电离,RT＝0.208min
中间体35的制备
在0℃下，向搅拌着的中间体34(7.45g,30.4mmol)在乙醇中的溶液中滴加硫酸(1.62ml,30.4mmol)在乙醇中的溶液。将该混合物回流过夜。将反应混合物冷却，浓缩并加入乙酸乙酯。将有机层用碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体35不经进一步纯化即用于下一步。
收率:8.28g中间体35(100％)
LCMS方法1:MH+＝273-275,RT＝1.362min
中间体36的制备
将1,4-二烷(44ml)通过向其中用氮气鼓泡进行脱气。加入中间体35(4.0g,14.65mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.46g,17.58mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(122mg,0.15mmol)和乙酸钾(4.31g,43.95mmol)。将该混悬液在80℃下在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:3.03g中间体36(65％)
LCMS方法1:MH+＝321,RT＝1.591min
中间体37的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,7ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡进行脱气。加入中间体32(1.55g,2.79mmol)、中间体36(1.16g,3.63mmol)、四(三苯膦)钯(0)(35mg,0.03mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(52mg,0.11mmol)和磷酸三钾(2.95g,5eq.)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.78g中间体37(95％)
LCMS方法1:MH+＝670,RT＝2.247min
中间体38的制备
将中间体37(1.78g,2.66mmol)溶解于乙腈(8ml)中并加入6N盐酸水溶液(12ml/mmol)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。减压除去溶剂。将中间体38不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝342,RT＝0.470min
实施例7的制备
用Marlow蠕动泵历经1小时将中间体38(1.005g,2.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0ml,7.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(167ml)中的溶液缓慢加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.22g,5.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.25ml,18.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(83ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用氨水溶液(25％)淬灭。减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:120mg实施例7(2步的收率为14％)
LCMS方法2:MH+＝339,RT＝2.275min
实施例8
实施例8是按照通用流程图4制备的。
中间体39的制备
将三乙胺(1.78ml,12.87mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.79ml,6.44mmol)加入到中间体38(1.7g,4.29mmol)在二氯甲烷(13ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.26ml,2.14mmol)，将反应混合物在室温下搅拌至反应完全。减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法2:MH+＝500,RT＝1.003min
中间体40的制备
将中间体39(2.145g,4.29mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(2.06g,9.44mmol)、三乙胺(1.78ml,12.87mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(53mg,0.43mmol)溶解于四氢呋喃(13ml)中。将该混合物在一根密封管中回流6小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.27g中间体40(2步的收率为42％)
LCMS方法1:MH+＝700,RT＝2.252min
中间体41的制备
将中间体40(0.720g,1.03mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中并加入Pd/C(0.1g)。将该混合物在氢气氛下在室温下搅拌20小时。加入另外的Pd/C(0.1g)和甲醇(5ml)，将该混合物在室温下在氢气氛下搅拌66小时。将反应混合物用celite过滤并将残余物用二氯甲烷和甲醇洗涤。减压除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:100mg中间体41(16％)
LCMS方法1:MH+＝610,RT＝1.034min
实施例8的制备
将在N,N-二甲基乙酰胺(15ml)中的中间体41(0.21g,0.34mmol)滴加到碳酸铯(0.55g,1.70mmol)、碘化钾(113mg,0.68mmol)和碘化四丁基铵(11mg,0.03mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中。将该混合物在90℃下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层分离出来并减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。用反相HPLC进行另一次纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:35mg实施例8(28％)
LCMS方法2:MH+＝374,RT＝2.590min
实施例9
实施例9的制备
实施例9是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(0.15g,0.452mmol)、3-氟丙酸(50mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.269ml,1.58mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.36ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(0.205g,0.54mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:20mg实施例9(12％)
LCMS方法2:MH+＝370,RT＝2.917min
实施例10的制备
实施例10
实施例10是按照通用流程图1制备的。
向7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(0.15g,0.452mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.230ml,1.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.35ml)中的溶液中加入N,N-二甲基氨基甲酰氯(57mg,0.557mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将该混合物在室温下搅拌1小时,将沉淀滤出并减压干燥。
收率:123mg实施例10(74％)
LCMS方法2:MH+＝367,RT＝2.939min
实施例11
实施例11的制备
实施例11是按照通用流程图1制备的。
7-氧杂-10,14,18,19,22-五氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三碳-1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-七烯盐酸盐是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用N-(3-氨基丙基)-N-[2-(叔-丁基(二甲基)硅烷基)氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯与骨架偶联、用(3-羟基苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的7-氧杂-10,14,18,19,22-五氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三碳-1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-七烯盐酸盐。
在0℃下，将氯甲酸乙酯(100μl,1.01mmol)加入到7-氧杂-10,14,18,19,22-五氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三碳-1(21),2(23),3,5,15(22),16,19-七烯盐酸盐(350mg,1.01mmol)和三乙胺(349μl,2.52mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:212mg实施例11(55％)
LCMS方法2:MH+＝382,RT＝3.414min
实施例12
实施例12的制备
实施例12是按照通用流程图1制备的。
将2-溴乙酰胺(80mg,0.58mmol)加入到7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(175mg,0.527mmol)和碳酸氢钾(158mg,1.58mmol)在乙腈(1.58ml)中的混悬液中。将该混悬液在回流下搅拌2小时。加入2-溴乙酰胺(65mg,0.474mmol)和碳酸氢钾(32mg,0.316mmol)并将该混合物在回流下搅拌6小时。减压除去溶剂，将粗品在甲醇/H2O(1:1)中搅拌。滤出沉淀,用甲醇和乙醚洗涤，用热甲醇/二氯甲烷(4:1)重结晶。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,225ml)中，加入4N HCl在1,4-二烷中的溶液(15μl,0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并真空干燥。
收率:146mg实施例12(71％)
LCMS方法2:MH+＝353,RT＝1.889min
实施例13
实施例13的制备
实施例13是按照通用流程图1制备的。
将甲磺酰氯(45μl,0.58mmol)加入到7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(175mg,0.527mmol)和二异丙基乙基胺(269μl,1.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.58ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入甲磺酰氯(12μl,0.16mmol)并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。
收率:155mg实施例13(79％)
LCMS方法2:MH+＝374,RT＝3.011min
实施例14
实施例14的制备
实施例14是按照通用流程图1制备的。
7-[(2-硝基苯)磺酰基]-7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用中间体4与骨架偶联、用((3-氨基苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在Suzuki偶联后，用硝基苯磺酰氯在经典条件下对苯胺NH进行保护。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到Boc-未被保护的7-[(2-硝基苯)磺酰基]-7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯。
中间体42的制备
将7-[(2-硝基苯)磺酰基]-7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯盐酸盐(495mg,0.96mmol)和三乙胺(334μl,2.40mmol)在干燥四氢呋喃(2.88ml)中搅拌。加入丙酰氯(90μl,1.06mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的丙酰氯(9μl,0.106mmol)，将该混合物在室温下再搅拌1小时。减压除去溶剂，将沉淀在甲醇中研磨。滤出固体，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率:417mg中间体42(81％)
LCMS方法1:MH+＝536,RT＝0.877min
实施例14的制备
向中间体42(417mg,0.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.34ml)中的溶液中加入碳酸铯(508mg,1.56mmol)和苯硫酚(100μl,0.94mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:197mg实施例14(72％)
LCMS方法2:MH+＝351,RT＝2.700min
实施例15
实施例15的制备
实施例15是按照通用流程图1制备的。
中间体43的制备
将7-[(2-硝基苯)磺酰基]-7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯盐酸盐(600mg,1.13mmol)、3-甲氧基丙酸(120μl,1.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(494μl,2.83mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(516mg,1.36mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醚，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:558mg中间体43(85％)
LCMS方法1:MH+＝580,RT＝0.858min
实施例15的制备
实施例15是按照通用流程图1制备的。
将碳酸铯(626mg,1.92mmol)和苯硫酚(120μl,1.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入中间体43(558mg,0.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将有机层用1M氢氧化钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:258mg实施例15(68％)
LCMS方法2:MH+＝395,RT＝1.910min
实施例16
实施例16的制备
实施例16是按照通用流程图1制备的。
将实施例15(220mg,0.56mmol)、甲醛(70mg,0.84mmol)和冰醋酸(32μl,0.56mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(237mg,1.12mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:176mg实施例16(77％)
LCMS方法2:MH+＝409,RT＝2.224min
实施例17
实施例17的制备
实施例17是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(300mg,0.904mmol)和二异丙基乙基胺(616μl,3.62mmol)在四氢呋喃(2.5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的混合物滴加到二(咪唑-1-基)甲酮(220mg,1.356mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入1-(2-氟乙基)哌嗪盐酸盐(229mg,1.36mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌63小时、在110℃下搅拌24小时。加入二(咪唑-1-基)甲酮(150mg,0.904mmol)，将混合物在110℃下搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,520μl)中，加入4N HCl在1,4-二烷中的溶液(48μl,0.191mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并真空干燥。
收率:84mg实施例17(19％)
LCMS方法2:MH+＝454,RT＝2.032min
实施例18
实施例18的制备
实施例18是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(175mg,0.527mmol)、3-甲氧基丙酸(54mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(313μl,1.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.10ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(239mg,0.63mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。
收率:167mg实施例18(83％)
LCMS方法2:MH+＝382,RT＝2.813min
实施例19
实施例19的制备
实施例19是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(175mg,0.527mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(64mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(313μl,1.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.10ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(239mg,0.63mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒到乙酸乙酯中，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。加入甲醇并将沉淀滤出。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:64mg实施例19(31％)
LCMS方法2:MH+＝389,RT＝3.208min
实施例20
实施例20的制备
实施例20是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(128mg,0.386mmol)、唑-4-甲酸(48mg,0.425mmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl,1.35mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.16ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(174mg,0.46mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。
收率:125mg实施例20(83％)
LCMS方法2:MH+＝391,RT＝2.988min
实施例21
实施例21的制备
实施例21是按照通用流程图1制备的。
将环丙烷磺酰氯(81mg,0.58mmol)加入到7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(175mg,0.527mmol)和二异丙基乙基胺(269μl,1.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.58ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入环丙烷磺酰氯(22mg,0.16mmol)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。
收率:125mg实施例21(59％)
LCMS方法2:MH+＝400,RT＝3.288min
实施例22
实施例22的制备
实施例22是按照通用流程图1制备的。
中间体44的制备
将7-[(2-硝基苯)磺酰基]-7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯盐酸盐(315mg,0.61mmol)和三乙胺(211μl,1.52mmol)在干燥四氢呋喃(5.00ml)中搅拌5分钟。加入环丙烷甲酰氯(60μl,0.67mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:190mg中间体44(57％)
LCMS方法1:MH+＝548,RT＝0.921min
实施例22的制备
将苯硫酚(40μl,0.42mmol)和碳酸铯(228mg,0.70mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中并在室温下搅拌15分钟。加入中间体43(190mg,0.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:82mg实施例22(65％)
LCMS方法2:MH+＝363,RT＝2.740min
实施例23
实施例23的制备,
实施例23是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(150mg,0.452mmol)、2-吗啉代乙酸盐酸盐(90mg,0.497mmol)和N,N-二异丙基乙胺(384μl,2.26mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.80ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(205mg,0.54mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,100ml)中并加入4N HCl在1,4-二烷中的溶液(90μl,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:155mg实施例23(75％)
LCMS方法2:MH+＝423,RT＝1.942min
实施例24
实施例24的制备,
实施例24是按照通用流程图1制备的。
中间体45的制备
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(125mg,0.377mmol)、2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(79mg,0.415mmol)和N,N-二异丙基乙胺(224μl,1.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.13ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(171mg,0.45mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，加入甲醇，将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出并用热甲醇/二氯甲烷(4:1)重结晶。
收率:122mg中间体45(69％)
LCMS方法2:MH+＝427,RT＝3.412min
实施例24的制备,
将中间体44(119mg,0.255mmol)在4N HCl的1,4-二烷溶液(1,02ml,0.255mmol)中搅拌3小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并真空干燥。
收率:101mg实施例24(98％)
LCMS方法2:MH+＝367,RT＝1.875min
实施例25
实施例25的制备,
实施例25是按照通用流程图1制备的。
将脲(29mg,0.490mmol)加入到7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(125mg,0.377mmol)和N,N-二异丙基乙胺(74μl,0.57mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.13ml)中的溶液中。将该混合物在110℃下搅拌18小时。减压除去溶剂,加入甲醇并将该混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出并用热甲醇/二氯甲烷(4:1)重结晶。
收率:98mg实施例25(77％)
LCMS方法2:MH+＝339,RT＝2.412min
实施例26
实施例26的制备,
实施例26是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(150mg,0.452mmol)、2-吗啉代乙酸盐酸盐(90mg,0.497mmol)和N,N-二异丙基乙胺(384μl,2.26mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.80ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(205mg,0.54mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,200ml)中并加入4NHCl在1,4-二烷中的溶液(84μl,0.368mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:142mg实施例26(67％)
LCMS方法2:MH+＝436,RT＝1.930min
实施例27
实施例27的制备,
实施例27是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(125mg,0.377mmol)、3-吡咯烷-1-基丙酸盐酸盐(75mg,0.415mmol)和N,N-二异丙基乙胺(321μl,1.89mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.50ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(171mg,0.45mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,200ml)中并加入4NHCl的1,4-二烷溶液(65μl,0.259mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:91mg实施例27(53％)
LCMS方法2:MH+＝421,RT＝2.050min
实施例28
实施例28的制备,
实施例28是按照通用流程图1制备的。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(100mg,0.301mmol)、3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(51mg,0.331mmol)和N,N-二异丙基乙胺(255μl,1.50mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.20ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(137mg,0.36mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出并用热甲醇/二氯甲烷(4:1)重结晶。将化合物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,40ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(69μl,0.276mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:102mg实施例28(79％)
LCMS方法2:MH+＝395,RT＝1.977min
实施例29
实施例29的制备,
实施例29是按照通用流程图1制备的。
7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-5-甲腈是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用中间体4进行与骨架的偶联、用2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)苄腈进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。
在酸性条件下进行Boc去保护后，得到Boc-未保护的7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-5-甲腈。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-5-甲腈盐酸盐(580mg,1.63mmol)和三乙胺(498μl,3.59mmol)在干燥四氢呋喃(4.89ml)中搅拌5分钟。加入环丙烷甲酰氯(160μl,1.79mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:220mg实施例29(35％)
LCMS方法2:MH+＝389,RT＝3.056min
实施例30
实施例30的制备,
实施例30是按照通用流程图1制备的。
中间体46的制备
将4-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸(12.0g,59.04mmol)和3-苄氧基丙-1-胺(11.91g,59.04mmol)溶解于二氯甲烷(360ml)中。加入N,N-二异丙基乙胺(27.47ml,212.54mmol)并将该混合物在室温下搅拌2分钟。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(26.87g,70.85mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将两层分开。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化。收集产物级分并减压除去溶剂。
LCMS方法2:MH+＝351,RT＝2.930min
中间体47的制备
将中间体46(4.0g,11,41mmol)溶解于4N HCl的MeOH溶液(34ml)中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用甲苯洗涤。将沉淀用乙醚洗涤并减压干燥。
收率:3,2g中间体47(98％)
LCMS方法1:MH+＝251,RT＝0.241min
中间体48的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.00g,8.60mmol)、中间体47(2.37g,9.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.85ml,34.4mmol)在乙腈(25.8ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。加入另外的一定量的中间体46(646mg,2.58mmol)，将混合物在回流下再搅拌3小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.3g中间体48(60％)
LCMS方法1:MH+＝446,RT＝0.825min
中间体49的制备
将叔-丁氧基甲酸酐(1.18g,5.41mmol)加入到中间体48(2.3g,5.15mmol)、三乙胺(786μl,5.67mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(32mg,0.26mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至33％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.43g中间体49(86％)
LCMS方法1:MH+＝447(-Boc),RT＝1.117min
中间体50的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,13.35ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来脱气。加入中间体49(2.43g,4.45mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(0.64g,4.67mmol)、四(三苯膦)钯(0)(104mg,0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(172mg,0.36mmol)和磷酸三钾(4.717g,5eq.)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.91g中间体50(77％)
LCMS方法1:MH+＝560,RT＝1.141min
中间体51的制备
将中间体50(1.91g,3.41mmol)溶解于甲醇(65ml)中，加入钯(36mg,0.34mmol)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌24小时。将反应混合物用celite过滤，将残余物用甲醇洗涤。减压除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:641mg中间体51(40％)
LCMS方法1:MH+＝470,RT＝0.803min
中间体52的制备
在90℃下，将中间体51(441mg,0.94mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(560μl,2.82mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液历经3小时同时加入到三苯膦(740mg,2.82mmol)在甲苯(75ml/mmol的中间体50)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(20％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:240mg中间体52(57％)
实施例30的制备,
将中间体52(240mg,0.53mmol)溶解于4N HCl的MeOH溶液(1.59ml)中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并加入乙醚。将沉淀滤出并减压干燥。
收率:182mg实施例30(98％)
LCMS方法2:MH+＝352,RT＝2.612min
实施例31
实施例31的制备,
实施例31是按照通用流程图2制备的。
中间体53的制备
将中间体7(1.62g,3.45mmol)、2-溴乙酸甲酯(490mg,5.17mmol)和碳酸钾(954mg,6,90mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10.35ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至33％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.317g中间体53(70％)
LCMS方法1:MH+＝442(-Boc),RT＝1.166min
中间体54的制备
将中间体53(1.317g,2.43mmol)溶解于4N HCl的1,4-二烷溶液(7.29ml)中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并加入乙醚。将沉淀滤出并减压干燥。得到该羧酸。
LCMS方法1:MH+＝328(羧酸)
中间体55的制备
将丙酮(260μl,3.52mmol)加入到中间体54(1.00,2.93mmol)和三乙胺(812μl,5.86mmol)在1,2-二氯乙烷:甲醇(1:1,8.79ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。滴加硼氢化钠(812mg,5.86mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水，用二氯甲烷萃取化合物。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:127mg中间体55(11％)
LCMS方法1:MH+＝370,RT＝0.402min
实施例31的制备
将中间体55(127mg,0.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的混悬液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(390mg,1.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(347μl,2.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:31mg实施例31(26％)
LCMS方法2:MH+＝353,RT＝2.507min
实施例32
实施例32的制备,
实施例32是按照通用流程图1制备的。
8,11,14,18,19,22-六氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三碳-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-七烯-7-酮是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用N-[2-(2-氨基乙基(叔-丁氧基羰基)氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯进行与骨架的偶联、用3-硼苯甲酸进行Suzuki偶联来制备的。在用HBTU条件进行Boc去保护后，实现闭环。
将8,11,14,18,19,22-六氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三碳-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-七烯-7-酮(120mg,0.372mmol)和三乙胺(63μl,0.45mmol)在干燥四氢呋喃(1.12ml)中搅拌5分钟。加入环丙烷甲酰氯(40μl,0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出，用乙醚洗涤并减压干燥。
收率:102mg实施例32(70％)
LCMS方法2:MH+＝391,RT＝2.410min
实施例33
实施例33的制备,
实施例33是按照通用流程图2制备的。
中间体56的制备
将2-硝基苯磺酰氯(1.124g,5.073mmol)在0℃、氮气氛下分批加入到中间体54(1.277g,3.382mmol)和三乙胺(1.646ml,11.84mmol)在二氯甲烷(10.15ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至20％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.568g中间体56(88％)
LCMS方法1:MH+＝527,RT＝0.837min
中间体57的制备
向中间体56(1.468g,2.788mmol)、2-二甲基氨基乙醇(838μl,8.364mmol)和三苯膦(1.828g,6.97mmol)在四氢呋喃(8.36ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1,382ml,6.97mmol)。将混合物在70℃下搅拌90分钟。加入另外的2-二甲基氨基乙醇(83.8μl,0.836mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(138.2μl,0.697mmol)和三苯膦(182.8mg,0.697mmol)，将混合物在70℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。将产物用乙醚洗涤。
收率:1.078g中间体57(65％)
LCMS方法1:MH+＝598,RT＝0.283min
中间体58的制备
向中间体57(1.028g,1.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.16ml)中的溶液中加入碳酸铯(1.121g,3.44mmol)和苯硫酚(211μl,2.064mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氢氧化钠(206mg,5.16mmol)和水(0.86ml)并将混合物在室温下搅拌17小时。减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:632mg中间体58(92％)
LCMS方法2:MH+＝399,RT＝1.410min
实施例33的制备
将中间体58(583mg,1.461mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(44ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(1.66g,4.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.491ml,8.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(102ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出并减压干燥。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物(120mg,0.315mmol)吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,50ml)中，加入4N HCl的1,4-二烷溶液(90μl,0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:122mg实施例33(77％)
LCMS方法2:MH+＝381,RT＝1.603min
实施例34
实施例34的制备,
实施例34是按照通用流程图4制备的。
中间体59的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,20ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来脱气。加入中间体21(1.38g,2.48mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(440mg,3.22mmol),四(三苯膦)钯(0)(58mg,0.05mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(95mg,0.20mmol)和磷酸三钾(2.63g,5eq.)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.21g中间体59(86％)
LCMS方法1:MH+＝569,RT＝1.046min
中间体60的制备
将叔-丁基二甲基硅烷基氯(390mg,2.56mmol)加入到中间体59(1.21g,2.13mmol)和三乙胺(442μl,3.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混悬液中。将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤(3×)。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.10g中间体60(76％)
LCMS方法1:MH+＝583(-Boc),RT＝1.527min
中间体61的制备
将碳酸铯(1.049g,3.22mmol)和苯硫酚(200μl,1.93mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(2.42ml)中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入中间体60(1.10g,1.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.42ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，将有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:310mg中间体61(39％)
LCMS方法1:MH+＝498,RT＝1.038min
中间体62的制备
将3-氯丙烷-1-磺酰氯(80μl,0.68mmol)加入到中间体61(310mg,0.62mmol)和三乙胺(112μl,0.81mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝639,RT＝1.523min
中间体63的制备
将氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液,1ml,0.93mmol)加入到中间体62(396mg,0.62mmol)在四氢呋喃(1.86ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水(3×)和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝525,RT＝1.022min
中间体64的制备
在90℃下，历经1小时，将中间体63(325mg,0.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液滴加到碳酸铯(1.01g,3.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混悬液中。将固体滤出并减压蒸滤液发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤(2×)。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:122mg中间体64(3步的收率为40％)
LCMS方法1:MH+＝488,RT＝1.061min
实施例34的制备,
将中间体64(120mg,0.25mmol)溶解于2N HCl的甲醇溶液(10ml)中并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物混悬于二氯甲烷中并加入7N氨的甲醇溶液(0.5ml)。减压除去溶剂，将残余物用闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨并将产物减压干燥。
收率:74mg实施例34(76％)
LCMS方法1:MH+＝388,RT＝2.887min
实施例35
实施例35的制备,
实施例35是按照通用流程图1制备的。
二甲基(2-{7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-13-基}乙基)胺是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用N-[2-(叔-丁基(二甲基)硅烷基)氧基乙基]-N-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯进行与骨架的偶联、用(3-羟基苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的二甲基(2-{7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-13-基}乙基)胺。
将二甲基(2-{7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-13-基}乙基)胺(197mg,0.49mmol)和三乙胺(340μl,2.45mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并冷却至0℃。在0℃下加入环丙烷甲酰氯(50μl,0.59mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨并将产物减压干燥。
收率:70mg实施例35(33％)
LCMS方法2:MH+＝435,RT＝2.265min
实施例36
实施例36的制备,
实施例36是按照通用流程图2制备的。
中间体65的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,30ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡进行脱气。加入中间体6(2.277g,4.99mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(1.05g,6.487mmol)、四(三苯膦)钯(0)(116mg,0.10mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(191mg,0.40mmol)和磷酸三钾(5.296g,5eq.)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法1:MH+＝469,RT＝0.945min
中间体66的制备
将中间体65(1.209g,2.58mmol)、2-溴乙酸甲酯(240mg,2.58mmol)和碳酸钾(535mg,3.87mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(7.74ml)中。将反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.281g中间体66(92％)
LCMS方法1:MH+＝541,RT＝1.122min
中间体67的制备
将中间体66(1.278g,2.364mmol)和氢氧化锂单水合物(110mg,2.60mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(2:2:1,14.2ml)中在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲苯并蒸发两次。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝527,RT＝0.983min
中间体68的制备
将中间体67(771mg,2.364mmol)溶解于4N HCl的1,4-二烷溶液(7.09ml)中，将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂。加入甲苯并蒸发两次。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝327,RT＝0.275min
实施例36的制备
将中间体68(773mg,2.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(71ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.70g,7.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.092ml,71.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(166ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入25％的氨水溶液(2.5ml)并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:31mg实施例36(26％)
LCMS方法2:MH+＝309,RT＝1.757min
实施例37
实施例37是按照通用流程图1制备的。
实施例37的制备,
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),-15,18-七烯盐酸盐(150mg,0.452mmol)和三乙胺(189μl,1.36mmol)溶解于干燥四氢呋喃(1.36ml)中并将该混合物在室温下搅拌5分钟。加入2-氟乙酰氯(40μl,0.50mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入另外的2-氟乙酰氯(7μl,0.09mmol)和三乙胺(32μl,0.23mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂并加入甲醇。将沉淀滤出，用乙醚洗涤并减压干燥。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:83mg实施例37(52％)
LCMS方法2:MH+＝356,RT＝2.790min
实施例38
实施例38的制备,
实施例38是按照通用流程图1制备的。
中间体69的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.5g,6.45mmol)、中间体4(2.26g,7.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.29ml,19.35mmol)在乙腈(19.3ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(10％至55％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.7g中间体69(81％)
LCMS方法1:MH+＝415(-Boc),RT＝1.395min
中间体70的制备
将中间体69(2.7g,5.25mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(1.26g,5.78mmol)和三乙胺(885μl,6.3mmol)溶解于四氢呋喃(15.75ml)中。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。加入另外的一定量的叔-丁氧基甲酸酐(115mg,0.53mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将中间体3不经进一步纯化即用于下一步。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至25％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:3.2g中间体70(99％)
LCMS方法1:MH+＝515(-Boc),RT＝1.625min
中间体71的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,30ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体70(3.10g,5.04mmol)、[3-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.42g,7.56mmol)、四(三苯膦)钯(0)(232mg,0.20mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(191mg,0.40mmol)和磷酸三钾(5.34g,5eq.)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.53g中间体71(78％)
LCMS方法1:MH+＝641,RT＝0.928min
中间体72的制备
将3-硝基苯磺酰氯(140mg,0.64)在0℃、氮气氛下分批加入到中间体71(370g,0.58mmol)和三乙胺(242μl,1.74mmol)在无水二氯甲烷(1.74ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，从而使其达到室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:380mg中间体72(79％)
LCMS方法1:MH+＝726(MW-Boc),RT＝1.549min
中间体73的制备
将中间体72(380mg,0.46mmol)在氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液,1.38ml)中在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法1:MH+＝612(MW-Boc),RT＝1.121min
中间体74的制备
在90℃下，将中间体73(200mg,0.28mmol)在2-甲基四氢呋喃(5.7ml)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(0.17g,0.84mmol)在甲苯(16ml)中的溶液同时加入到三苯膦(220mg,0.84mmol)在甲苯(21ml)中的溶液中。将该混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至2％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法1:MH+＝694,RT＝1.374min
中间体75的制备
向中间体74(340mg,0.49mmol)在1,4-二烷(1.47ml)中的溶液中加入4N HCl的1,4-二烷溶液(3ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
收率:206mg中间体75(80％)
中间体76的制备
将环丙烷甲酰氯(40μl,0.47mmol)在0℃、氮气氛下滴加到中间体75(206mg,0.39mmol)和三乙胺(271μl,1.95mmol)在无水二氯甲烷(1.17ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。减压除去溶剂并加入二氯甲烷。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
收率:220mg实施例76(100％)
实施例38的制备,
将苯硫酚(50μl,0.47mmol)和碳酸铯(508mg,1.56mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入中间体76(220mg,0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至3％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,10ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(20μl,0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将化合物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:18mg HCl盐形式的实施例38(11％)
LCMS方法2:MH+＝377,RT＝1.685min
实施例39
实施例39的制备,
实施例39是按照通用流程图1制备的。
中间体77的制备
将乙酰氯(30μl,0.46mmol)在0℃、氮气氛下滴加到中间体75(200mg,0.38mmol)和三乙胺(264μl,1.90mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。减压除去溶剂并将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
收率:205mg中间体77(100％)
LCMS方法1:MH+＝536,RT＝0.976min
实施例39的制备
将苯硫酚(50μl,0.47mmol)和碳酸铯(495mg,1.52mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入中间体77(205mg,0.38mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入二氯甲烷，将有机层用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。
将产物用二氯甲烷研磨，过滤并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,25ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将沉淀滤出，用乙醚洗涤。将产物减压干燥。
收率:42mg HCl形式的实施例39(29％)
LCMS方法2:MH+＝351,RT＝1.073min
实施例40
实施例40的制备,
实施例40是按照通用流程图1制备的。
中间体78的制备
将2-甲基丙酰氯(50μl,0.46mmol)在0℃、氮气氛下滴加到中间体75(200mg,0.38mmol)和三乙胺(264μl,1.90mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。减压除去溶剂，将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
收率:215mg中间体78(100％)
LCMS方法1:MH+＝564,RT＝0.977min
实施例40的制备
将苯硫酚(50μl,0.47mmol)和碳酸铯(495mg,1.52mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入中间体78(215mg,0.38mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入二氯甲烷，将有机层用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。
将产物用二氯甲烷研磨，过滤并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,25ml)中，加入4N HCl的1,4-二烷溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将沉淀滤出，用乙醚洗涤。将产物减压干燥。
收率:37mg HCl盐形式的实施例40(23％)
LCMS方法2:MH+＝379,RT＝1.911min
实施例41
实施例41的制备,
实施例41是按照通用流程图1制备的。
中间体79的制备
将中间体75(204mg,0.38mmol)、3-甲氧基丙酸(40μl,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323μl,1.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(174mg,0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并加入二氯甲烷。将有机层用水、1N碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至6％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:210mg中间体79(95％)
LCMS方法1:MH+＝580,RT＝0.897min
实施例41的制备
将苯硫酚(40μl,0.43mmol)和碳酸铯(235mg,0.72mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入中间体79(210mg,0.36mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷，将有机层用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于甲醇(0.57ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将沉淀滤出并用甲醇洗涤。将产物减压干燥。
收率:28mg HCl盐形式的实施例41(18％)
LCMS方法2:MH+＝395,RT＝1.138min
实施例42
实施例42的制备,
实施例42是按照通用流程图1制备的。
中间体80的制备
将丁酰氯(50μl,0.46mmol)在0℃、氮气氛下滴加到中间体75(200mg,0.38mmol)和三乙胺(264μl,1.90mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，从而使其达到室温。减压除去溶剂。将产物用甲醇研磨，过滤并减压干燥。
收率:215mg实施例80(100％)
LCMS方法1:MH+＝564,RT＝0.980min
实施例42的制备
将苯硫酚(390μl,0.47mmol)和碳酸钾(630mg,4.56mmol)混悬于乙腈(4ml)中并将该混合物在70℃下搅拌30分钟。加入中间体80(215mg,0.38mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并加入氢氧化钠(456mg,11.4mmol)。减压除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷(20ml)中并加入4NHCl的1,4-二烷溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将所得油状物与乙醚一起共蒸发(3×)。将产物减压干燥。
收率:8mg HCl盐形式的实施例42(5％)
LCMS方法2:MH+＝379,RT＝1.307min
实施例43
实施例43的制备,
实施例43是按照通用流程图1制备的。
中间体81的制备
将中间体75(203mg,0.38mmol)、3-二甲基氨基丙酸(50μl,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323μl,1.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(174mg,0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并加入二氯甲烷。将有机层用水、1N碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至6％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:196mg中间体81(87％)
LCMS方法1:MH+＝593,RT＝0.696min
实施例43的制备
将苯硫酚(40μl,0.40mmol)和碳酸铯(215mg,0.66mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入中间体81(196mg,0.33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:30mg实施例43(22％)
LCMS方法2:MH+＝408,RT＝0.733min
实施例44
实施例44的制备,
实施例44是按照通用流程图2制备的。
中间体82的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.0g,8.60mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(2.16g,17.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.51ml,43.0mmol)在乙腈(25.8ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至67％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:1.72g中间体82(70％)
LCMS方法2:MH+＝286,RT＝2.402min
中间体83的制备
将中间体82(1.72g,6.03mmol)、叔-丁氧基甲酸酐(1.38g,6.33mmol)、三乙胺(922μl,6.63mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(37mg,0.30mmol)在四氢呋喃(18ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:1.9g中间体83(82％)
LCMS方法1:MH+＝386,RT＝0.998min
中间体84的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,30ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体83(1.90g,4.93mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(1.02g,7.40mmol)、四(三苯膦)钯(0)(116mg,0.10mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(186mg,0.39mmol)和磷酸三钾(5.23g,5eq.)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌16小时。加入另外的(3-羟基苯基)硼酸(0.51g,3.70mmol)、四(三苯膦)钯(0)(58mg,0.05mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(93mg,0.195mmol)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:1.48g中间体84(75％)
LCMS方法2:MH+＝399,RT＝3.462min
中间体85的制备
将中间体84(800mg,2.01mmol)、N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(490mg,2.81mmol)和三苯膦(949mg,3.62mmol)混悬于干燥四氢呋喃(12ml/mmol)中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(713μl,3.62mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:900mg中间体85(81％)
LCMS方法2:MH+＝578(MW+Na),RT＝4.384min
中间体86的制备
将中间体85(0.900g,1.62mmol)和氢氧化锂单水合物(70mg,1.78mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(2:2:1,4.86ml)中在室温下搅拌3小时。加入另外的氢氧化锂单水合物(30mg,0.76mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝442(MW-Boc),RT＝1.100min
中间体87的制备
将中间体86(877mg,1.62mmol)在三氟乙酸(5ml)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中进行搅拌，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用甲苯处理并减压除去溶剂。将中间体87不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝342,RT＝1.573min
实施例44的制备
将中间体87(553mg,1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(55ml)中的混悬液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(1.84g,4.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.244ml,24.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(110ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入氨水溶液并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:115mg实施例44(22％)
LCMS方法2:MH+＝324,RT＝1.071min
实施例45
实施例45的制备
实施例45是按照通用流程图2制备的。
将氢化钠(60％，在矿物油中,30mg,0.85mmol)加入到实施例33(293mg,0.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.31ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌30分钟并加入碘甲烷(57μl,0.92mmol)。将反应在60℃下搅拌90分钟。加入水，将混合物在室温下搅拌5分钟。减压除去溶剂，将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,45ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(80μl,0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:101mg HCl盐形式的实施例45(30％)
LCMS方法2:MH+＝395,RT＝1.225min
实施例46
实施例46的制备,
实施例46是按照通用流程图2制备的。
中间体88的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,16.55ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体6(2.518g,5.518mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(1.076g,7.173mmol),四(三苯膦)钯(0)(128mg,0.11mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(210mg,0.44mmol)和磷酸三钾(5.856g,5eq.)，将该混合物在氮气下在80℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:2.366g中间体88(89％)
LCMS方法2:MH+＝482,RT＝1.186min
中间体89的制备
将中间体88(2.170g,4.797mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.67g,11.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.039ml,11.99mmol)的混合物在1,2-二氯乙烷/甲醇的混合物(1:1,14.39ml)中在室温下搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.541g,11.99mmol)并将该混合物在室温下搅拌15小时。加入另外的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(670mg,4.797mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.63ml,9.594mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.016g,4.797mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，然后用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(50:1至9:1甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:2.170g中间体89(80％)
LCMS方法1:MH+＝569,RT＝0.743min
中间体90的制备
将2-硝基苯磺酰氯(600mg,2.70mmol)在0℃、氮气氛下分批加入到中间体89(1.022g,1.797mmol)和三乙胺(624μl,4.49mmol)在无水二氯甲烷(5.39ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，从而使其达到室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
LCMS方法1:MH+＝775(MW+Na),RT＝1.240min
中间体91的制备
将6N HCl溶液(12ml/mmol,22ml)加入到中间体89(1.373g,1.821mmol)在四氢呋喃(12ml/mmol,22ml)中的溶液中。将该混合物在一根密封管中在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。加入甲苯并蒸发两次。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
中间体92的制备
将中间体91(1.048g,1.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(55ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.07g,5.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.286ml,54.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(127ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(50:1至9:1甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
LCMS方法1:MH+＝522,RT＝0.793min
实施例46的制备,
将苯硫酚(220μl,2.12mmol)和碳酸铯(577mg,1.77mmol)加入到中间体92(923mg,1.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入乙酸乙酯，将沉淀滤出并减压干燥。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,20ml)中，加入4N HCl的1,4-二烷溶液(80μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:96mg HCl盐形式的实施例46(15％)
LCMS方法2:MH+＝337,RT＝0.998min
实施例47
实施例47的制备,
实施例47是按照通用流程图2制备的。
将实施例46(100mg,0.297mmol)和甲醛(37％,10μl,0.36mmol)在1,2-二氯乙烷中在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(125mg,0.59mmol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,30ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(60μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:80mg HCl盐形式的实施例47(70％)
LCMS方法2:MH+＝351,RT＝1.036min
实施例48
实施例48的制备,
实施例48是按照通用流程图2制备的。
将实施例36(170mg,0.551mmol)和碳酸钾(115mg,0.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.65ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入碘甲烷(30μl,0.55mmol)并将该混合物在60℃下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物吸收于二氯甲烷/甲醇(4:1,40ml)中并加入4N HCl的1,4-二烷溶液(60μl)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:69mg HCl盐形式的实施例48(35％)
LCMS方法1:MH+＝323,RT＝1.605min
实施例49
实施例49的制备,
实施例49是按照通用流程图2制备的。
中间体93的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,200ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体5(7.50g,21.05mmol)、(3-甲酰基苯基)硼酸(6.35g,27.37mmol)、四(三苯膦)钯(0)(128mg,0.11mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(487mg,0.42mmol)和磷酸三钾(22g,5eq.)并将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:5.53g中间体93(69％)
LCMS方法2:MH+＝382,RT＝0.882min
中间体94的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(3.00g,14.16mmol)加入到中间体93(2.70g,7.08mmol)、(2R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.99g,7.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.981ml,7.08mmol)在1,2-二氯乙烷(105ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:3.01g中间体94(71％)
LCMS方法1:MH+＝469,RT＝0.532min
中间体95的制备
将6N HCl溶液(12ml/mmol,35ml)加入到中间体94(2.70g,5.76mmol)在四氢呋喃(12ml/mmol,35ml)中的溶液中。将该混合物在70℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝355,RT＝0.204min
实施例49的制备,
将中间体95(2.25g,5.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.06ml,57.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(2.07g,5.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.06ml,57.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。在完全加入后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入7N氨的甲醇溶液。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物用乙腈研磨，过滤并减压干燥。
收率:292mg实施例49(15％)
LCMS方法2:MH+＝337,RT＝1.090min
实施例50
实施例50的制备,
中间体96的制备
13-[2-(苄基氧基)乙基]-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用N-[2-(2-苄基氧基乙基氨基)乙基]-N-[2-(叔-丁基(二甲基)硅烷基)氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯进行与骨架的偶联、用(3-羟基苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的13-[2-(苄基氧基)乙基]-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯。
将环丙烷甲酰氯(10μl,0.08mmol)加入到13-[2-(苄基氧基)乙基]-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯(30mg,0.07mmol)和三乙胺(11μl,0.08mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下在氮气氛下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝498,RT＝1.109min
实施例50的制备,
将中间体96(35mg,0.07mmol)和钯(0.07mmol)在四氢呋喃/甲醇(1:1,10ml))中的混悬液在氢气氛下搅拌2天。通过用celite过滤除去固体。减压蒸发除去滤液的溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:12mg实施例50(42％)
LCMS方法2:MH+＝408,RT＝2.247min
实施例51
实施例51的制备,
实施例51是按照通用流程图2制备的。
实施例51是根据用于获得实施例49的操作制备的，不同之处在于在还原氨基化步骤中用(2S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐代替(2R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐。
LCMS方法2实施例51:MH+＝337,RT＝1.074min
实施例52
实施例52的制备,
实施例52是按照通用流程图1制备的。
中间体97的制备
将中间体52(350mg,0.78mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中,90mg,1.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.34ml)中。将该混合物在室温下搅拌15分钟，滴加碘甲烷(60μl,0.94mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷和二氯甲烷:甲醇(9:1)作为洗脱剂(20％至100％的乙酸乙酯和50％至100％的二氯甲烷:甲醇9:1)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:147mg中间体97(40％)
LCMS方法1:MH+＝366(MW-Boc),RT＝0.739min
实施例52的制备
将中间体92(147mg,0.32mmol)溶解于4N HCl的甲醇溶液(6ml)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将产物用乙醚研磨，过滤并减压干燥。
收率:25mg实施例52(21％)
LCMS方法2:MH+＝366,RT＝2.210min
实施例53
实施例53的制备,
实施例53是按照通用流程图1制备的。
5-甲氧基-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用中间体4进行与骨架的偶联、用(3-羟基-4-甲氧基-苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的5-甲氧基-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯。
将5-甲氧基-7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯盐酸盐(105mg,0.32mmol)和三乙胺(67μl,0.48mmol)在干燥四氢呋喃(0.96ml)中搅拌。加入环丙烷甲酰氯(40μl,0.35mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将产物用甲醇研磨，过滤并减压干燥。
收率:44mg实施例53(35％)
LCMS方法2:MH+＝394,RT＝2.908min
实施例54
实施例54的制备,
实施例54是按照通用流程图4制备的。
7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-8-酮是根据与获得实施例54所述的类似的合成操作用中间体95和[3-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在Boc去保护和用HBTU条件与2-溴乙酸甲酯反应后，实现闭环。在用苯硫酚进行硝基苯磺酰基去保护后，得到未被保护的7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-8-酮。
将7,10,13,17,18,21-六氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-8-酮(25mg,0.08mmol)和三乙胺(14μl,0.10mmol)在干燥四氢呋喃(240μl)中搅拌。加入环丙烷甲酰氯(10μl,0.09mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将产物用甲醇研磨，过滤并减压干燥。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物在热甲醇/二氯甲烷(4:1)中重结晶。
收率:12mg实施例54(40％)
LCMS方法2:MH+＝377,RT＝2.331min
实施例55
实施例55的制备,
实施例55是按照通用流程图2制备的。
中间体98的制备
将氢化钠(60％，在矿物油中,1.032g,25.81mmol)加入到3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.50g,6.452mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(19.36ml)中的溶液中。加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.52g,25.81mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴上冷却并加入水。将该混合物搅拌5分钟。减压除去溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至20％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:1.376mg中间体98(57％)
LCMS方法1:MH+＝372,RT＝0.928min
中间体99的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,21ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体98(1.32g,3.556mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(610mg,3.91mmol)、四(三苯膦)钯(0)(81mg,0.07mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(133mg,0.28mmol)和磷酸三钾(3.778g,5eq.)并将该混合物在氮气下在85℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(25％至66％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:1.115g中间体99(82％)
LCMS方法1:MH+＝384,RT＝0.729min
中间体100的制备
将吡啶(219μl,2.71mmol)加入到中间体99(1.04g,2.712mmol)和四氢呋喃-2,5-二酮(540mg,5.42mmol)在四氢呋喃(8.14ml)中的混悬液中。将该混合物在80℃下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用1NHCl水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
中间体101的制备
将中间体100(1.311g,2.712mmol)在室温下在4N HCl的1,4-二烷溶液(8.14ml)中搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲苯并蒸发(2×)。
LCMS方法1:MH+＝384,RT＝0.352min
实施例55的制备
将中间体101(1.062g,2.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.291ml,7.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液历经1小时滴加到1-羟基苯并三唑水合物(1.03g,7.59mmol)和N,N′-二异丙基碳二亚胺(1.183g,7.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂。
收率:76mg实施例56(8％)
LCMS方法2:MH+＝366,RT＝2.158min
实施例56
实施例56的制备,
7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-4-甲酰胺盐酸盐是根据与获得中间体7所述的类似的合成操作用中间体4进行与骨架的偶联、用(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸进行Suzuki偶联来制备的。在用Mitsunobu条件进行TBDMS去保护后，实现闭环。通过皂化和随后用氯化铵在HBTU偶联条件下形成酰胺将苯环上的甲酯转化成甲酰胺。在酸性条件下进行Boc去保护后，得到未被保护的7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-4-甲酰胺盐酸盐。
将7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18-七烯-4-甲酰胺盐酸盐(120mg,0.32mmol)和三乙胺(111μl,0.80mmol)在干燥四氢呋喃(0.96ml)中搅拌。加入环丙烷甲酰氯(40μl,0.35mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的环丙烷甲酰氯(15μl,0.13mmol)并将该混合物在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:31mg实施例56(24％)
LCMS方法2:MH+＝407,RT＝2.276min
实施例57
实施例57的制备,
实施例57是按照通用流程图1制备的。
实施例57是在进行获得实施例9的酰胺键形成过程中作为副产物得到的。
收率:125mg实施例57
LCMS方法2:MH+＝350,RT＝2.915min
实施例58
实施例58的制备,
实施例58是按照通用流程图1制备的。
将实施例14(117mg,0.33mmol)和碳酸钾(68mg,0.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在室温下搅拌。加入碘甲烷(20μl,0.40mmol)并将该混合物在60℃下搅拌19小时。加入另外的碳酸钾(68mg,0.49mmol)和碘甲烷(20μl,0.40mmol)并将该混合物在60℃下再搅拌10小时。减压除去溶剂，将产物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:14mg实施例58(12％)
LCMS方法1:MH+＝365,RT＝3.060min
实施例59
实施例59的制备,
实施例59是按照通用流程图2制备的。
实施例59是根据获得实施例44所用的操作来制备的，不同之处在于用N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯来进行Mitsunobu反应。根据下面的操作来实现闭环。将2-[[3-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氨基]乙酸(152mg,0.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(28ml)中的溶液加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(470mg,1.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(795μl,6.015mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:44mg实施例59(30％)
LCMS方法2:MH+＝354,RT＝2.218min
实施例60
实施例60的制备,
实施例60是按照通用流程图2制备的。
实施例60是根据与获得实施例44所用的操作类似的操作来制备的，不同之处在于用N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁基酯来进行Mitsunobu反应。根据下面的操作来实现闭环。将2-[[3-[3-(4-氨基丁氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氨基]乙酸(131mg,0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中的溶液加入到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(420mg,1.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(717μl,5.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:24mg实施例60(19％)
LCMS方法2:MH+＝338,RT＝2.425min
实施例61
实施例61的制备,
实施例61是按照通用流程图3制备的。
中间体102的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,6.39ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入N-[3-[(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-叔丁氧基羰基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.00g,2.13mmol)、(3-羟基-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(710mg,2.56mmol)、四(三苯膦)钯(0)(46mg,0.04mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(81mg,0.17mmol)和磷酸三钾(2.26g,5eq.)并将该混合物在氮气下在85℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。得到甲酯和羧酸的混合物。用硅胶闪式柱色谱法分离两种化合物，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。将羧酸用于下一步。
收率:735g中间体102(65％)
中间体103的制备
将1-羟基苯并三唑(243mg,1.80mmol)加入到中间体102(631mg,1.20mmol)、氯化铵(100mg,1.80mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(280μl,1.80mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.60ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:568mg实施例103(90％)
LCMS方法2:MH+＝427(MW-Boc),RT＝1.095min
中间体104的制备
将中间体103(518mg,0.98mmol)、2-溴乙酸甲酯(140mg,1.47mmol)和碳酸钾(271mg,1.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.94ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。加入乙酸乙酯并将有机层用水洗涤。将在有机相中的沉淀滤出。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。加入甲醇，将沉淀滤出并干燥。将两部分沉淀合并。
收率:0.337mg中间体104(57％)
LCMS方法1:MH+＝599,RT＝1.053min
中间体105的制备
将中间体104(287mg,0.48mmol)和氢氧化锂单水合物(40mg,0.96mmol)混悬于四氢呋喃、甲醇和水混合物(2:2:1,1.44ml)中。将该混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝585,RT＝0.936min
中间体106的制备
将中间体105(327mg,0.56mmol)在室温下在4N HCl的1,4-二烷溶液(1.68ml)中搅拌6小时。减压除去溶剂。加入甲苯并减压除去溶剂。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝385,RT＝0.286min
实施例61的制备,
将中间体106(168mg,0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(460mg,1.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1012μl,6.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(28ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:40mg实施例61(27％)
LCMS方法2:MH+＝367,RT＝1.771min
实施例62
实施例62的制备,
实施例62是按照通用流程图4制备的。
中间体107的制备
将3-溴-6-氯-咪唑并[2,1-f]哒嗪(3.00g,12.90mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(11.90g,51.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.52ml,77.40mmol)在正-丁醇(38.7ml)中的混合物在150℃下在一根密封管中加热72小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至3％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.70g中间体107(54％)
LCMS方法1:MH+＝391,RT＝0.650min
中间体108的制备
将叔-丁氧基甲酸酐(760mg,3.48mmol)加入到中间体107(1.13g,2.90mmol)在四氢呋喃(8.70ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:840mg中间体108(59％)
LCMS方法2:MH+＝490,RT＝1.062min
中间体109的制备
将中间体108(840mg,1.71mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(350mg,1.50mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(67mg,0.14mmol)和磷酸三钾(1.80g,5eq.)溶解于1,4-二烷和水的混合物(3:1,5.13ml)中，通过用氮气向其中鼓泡来对该混合物进行脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(81mg,0.07mmol)，将混合物在氮气下在70℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用二氯甲烷研磨，过滤并减压干燥。将产物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至2％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:740g中间体109(86％)
LCMS方法1:MH+＝504,RT＝0.948min
中间体110的制备
将中间体109溶解于甲醇和四氢呋喃的混合物(3:1,30ml)中，通过用氮气向该混合物中鼓泡来对其进行脱气，加入钯(160mg,1.47mmol)。将反应混合物在室温下在氢气氛下搅拌7小时。将反应混合物用decalite过滤并用甲醇洗涤。减压除去溶剂。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝370,RT＝0.451min
中间体111的制备
将中间体110(460mg,1.25mmol)、2-羟基乙酸(100mg,1.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(328μl,1.88mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.75ml)中。加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(569mg,1.38mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒到水中，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至5％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:150mg中间体111(28％)
LCMS方法1:MH+＝428,RT＝0.586min
中间体112的制备
在90℃下，通过向溶液中用氮气鼓泡来对所有溶液进行脱气。将中间体111(150mg,0.35mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(210μl,1.05mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液历经2小时同时加入到三苯膦(275mg,1.05mmol)在甲苯(75ml/mmol中间体111)中的溶液中。将该混合物在90℃下搅拌1小时。加入另外的三苯膦(275mg,1.05mmol)，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(210μl,1.05mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:15mg中间体112(10％)
LCMS方法1:MH+＝410,RT＝2.432min
实施例62的制备,
将中间体112(15mg,0.04mmol)在室温下在4N HCl的1,4-二烷溶液(200μl)中搅拌3小时。减压除去溶剂。加入乙醚并减压除去溶剂。
收率:10mg实施例62(81％)
LCMS方法2:MH+＝310,RT＝1.168min
实施例63
实施例63的制备,
实施例63是按照通用流程图2制备的。
实施例63是根据与获得实施例3所用的操作类似的操作来制备的，不同之处在于用(3-氟-5-羟基-苯基)硼酸来进行Suzuki偶联。根据下面的操作来实现闭环。将3-[[3-[3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氨基]丙酸(27mg,0.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.9ml)中的溶液滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(30mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(204μl,1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.9ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:5mg实施例63(18％)
LCMS方法2:MH+＝342,RT＝2.556min
实施例64
实施例64的制备
实施例64是按照通用流程图1制备的。
中间体113的制备
中间体113是根据用于获得7-氧杂-10,13,17,18,21-五氮杂四环[12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二碳-1(20),2(22),3,5,14(21),15,18-七烯-10,13-二甲酸10,13-二-叔丁基酯的操作类似的操作来制备的，不同之处在于用(3-羟基-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸来进行Suzuki偶联。根据下面的操作来实现闭环。在90℃下，将3-[5-[叔-丁氧基羰基-[2-(叔-丁氧基羰基(2-羟基乙基)氨基)乙基]氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯(8.946g,15.65mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(9.31ml,46.95mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液历经3小时同时加入到三苯膦(12.315g,46.95mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液中。将该混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:7.698mg中间体113(89％)
LCMS方法1:MH+＝554,RT＝1.470min
中间体114的制备
将中间体113(2.00g,3.61mmol)和氢氧化锂单水合物(450mg,10.83mmol)在四氢呋喃/甲醇/水的混合物(2:2:1,40ml)中在50℃下搅拌15小时。减压除去溶剂。加入水，加入1N HCl以便将溶液酸化至pH5-6。滤出沉淀，用甲醇洗涤并减压干燥。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝440,RT＝0.860min
中间体115的制备
将1-羟基苯并三唑(600mg,3.84mmol)加入到中间体114(1.123g,2.56mmol)在干燥四氢呋喃(7.68ml)中的溶液中。加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(598μl,3.84mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。减压除去溶剂，将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝557,RT＝1.190min
中间体116的制备
在0℃下，将硼氢化钠(100mg,2.56mmol)加入到中间体115(1.42g,2.56mmol)在干燥四氢呋喃(7.68ml)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入另外的硼氢化钠(20mg,0.512mmol)，将混合物在室温下再搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产物。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:357mg中间体116(33％)
LCMS方法1:MH+＝426,RT＝0.792min
中间体117的制备
将中间体116(482mg,1.13mmol)在4N HCl的1,4-二烷溶液(4ml/mmol)中在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入甲苯并减压除去溶剂。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法2:MH+＝362,RT＝1.391min
中间体118的制备
将叔-丁基二甲基硅烷基氯(180mg,1.19mmol)分批加入到中间体117(358mg,0.99mmol)和三乙胺(441μl,3.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.97ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的叔-丁基二甲基硅烷基氯(180mg,1.19mmol)和三乙胺(441μl,3.17mmol)。将混合物在室温下再搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:356mg中间体118(82％)
LCMS方法1:MH+＝440,RT＝0.823min
中间体119的制备
将中间体118(356mg,0.81mmol)和三乙胺(170μl,1.22mmol)的混合物在干燥四氢呋喃(2.43ml)中搅拌，加入环丙烷甲酰氯(80μl,0.89mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物在甲醇中研磨，过滤并减压干燥。
收率:343mg中间体119(83％)
LCMS方法2:MH+＝508,RT＝4.608min
实施例64的制备
将氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液,0.48ml,0.48mmol)和中间体119(224mg,0.44mmol)在四氢呋喃(1.32ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物在甲醇中研磨，过滤并减压干燥。
收率:158mg实施例64(91％)
LCMS方法2:MH+＝394,RT＝2.426min
实施例65
实施例65的制备
实施例65是按照通用流程图1制备的。
将实施例38(52mg,0.14mmol)和甲醛(37％溶液,5.4μl,1.17mmol)在1,2-二氯乙烷(0.42ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(59mg,0.28mmol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取产物。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。
收率:28mg实施例65(51％)
LCMS方法1:MH+＝391,RT＝0.314min
实施例66
实施例66的制备
实施例66是按照通用流程图2制备的。
中间体120的制备
将2-氨基乙醇(570μl,9.46mmol)加入到3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.00g,8.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.803ml,10.32mmol)在乙腈(25.80ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。减压除去溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:2.10g中间体120(95％)
LCMS方法1:MH+＝258,RT＝0.386min
中间体121的制备
向中间体120(2.10g,8.17mmol)在二氯甲烷(24.51ml)中的溶液中加入二(咪唑-1-基)甲酮(1.99g,12.25mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀滤出，用二氯甲烷洗涤并减压干燥。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
收率:2.26g中间体121(79％)
中间体122的制备
将3-(叔-丁基(二甲基)硅烷基)氧基丙-1-胺(1.08g,5.70mmol)加入到中间体121(1.00g,2.85mmol)、三乙胺(317μl,3.13mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(17mg,0.14mmol)在四氢呋喃(8.55ml)中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.16g中间体122(86％)
LCMS方法1:MH+＝472,RT＝1.156min
中间体123的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,25ml)通过用氮气向该混合物中鼓泡来进行脱气。加入中间体122(1.16g,2.46mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(440mg,3.20mmol)、四(三苯膦)钯(0)(58mg,0.05mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(95mg,0.20mmol)和磷酸三钾(2.60g,5eq.)并将该混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.10g中间体123(92％)
LCMS方法1:MH+＝486,RT＝1.118min
中间体124的制备
将氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液,3.40ml,3.39mmol)加入到中间体123(1.10g,2.26mmol)在四氢呋喃(6.78ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水(3×)和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝372,RT＝0.459min
实施例66的制备
在90℃下，将中间体124(408mg,1.10mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(650μl,3.30mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液历经2小时同时加入到三苯膦(866mg,3.30mmol)在甲苯(75ml/mmol中间体124)中的溶液中。将该混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分并蒸发掉溶剂。将产物用甲醇研磨，过滤并减压干燥。
LCMS方法2:MH+＝354,RT＝2.785min
实施例67
实施例67的制备,
实施例67是按照通用流程图2制备的。
中间体125的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.55g,6.67mmol)、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酸甲酯(1.08g,6.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.394ml,8.00mmol)在乙腈(20ml)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(5％至70％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:1.05g中间体125(44％)
LCMS方法1:MH+＝358,RT＝1.072min
中间体126的制备
将1,4-二烷和水的混合物(3:1,7.92ml)通过用氮气向其中鼓泡来进行脱气。加入中间体125(943mg,2.64mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(470mg,3.43mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(100mg,0.21mmol)、四(三苯膦)钯(0)(58mg,0.05mmol)和磷酸三钾(3.40g,5eq.)。将反应混合物在氮气氛下在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至10％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。得到该羧酸。
收率:484mg中间体126(51％)
LCMS方法1:MH+＝357,RT＝0.600min
中间体127的制备
将硫酸(80μl,1.51mmol)在0℃下滴加到中间体126(538mg,1.51mmol)在甲醇(4.53ml)中的溶液中。将反应混合物回流4小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至5％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。得到该羧酸。
收率:338mg中间体127(60％)
LCMS方法2:MH+＝371,RT＝2.839min
中间体128的制备
将中间体127(271mg,0.73mmol)、N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg,1.02mmol)和三苯膦(365mg,1.39mmol)混悬于干燥四氢呋喃(5.84ml)中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(274μl,1.39mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入另外的N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg,1.02mmol)、三苯膦(365mg,1.39mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(274μl,1.39mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2天。减压除去溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(10％至90％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:211mg中间体128(56％)
LCMS方法1:MH+＝514,RT＝1.873min
中间体129的制备
将氢氧化锂单水合物(10mg,0.35mmol)加入到中间体128(178mg,0.35mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(2:2:1,1.05ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。加入甲苯并蒸发两次。将残余物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝500,RT＝0.890min
中间体130的制备
将中间体129(175mg,0.35mmol)在4N HCl的1,4-二烷溶液(4ml/mmol)中在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。加入甲苯并减压除去溶剂。将产物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS方法1:MH+＝400,RT＝0.471min
实施例67的制备,
将中间体130(140mg,0.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(23ml)中的溶液历经30分钟滴加到六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HBTU)(400mg,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(917μl,5.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(0％至5％甲醇梯度洗脱)。收集产物级分并减压除去溶剂。将产物进一步用反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分并蒸发掉溶剂。
收率:15mg实施例67(11％)
LCMS方法2:MH+＝382,RT＝2.548min
表1中的化合物是用与上文所述的操作之一类似的操作制备的。
表1
化合物鉴定
熔点
用下面的方法进行了本发明的化合物的熔点测定。
熔点方法
对于大量化合物而言，熔点是在Mettler FP62装置上在开口毛细管中测定的。用50℃至300℃的温度以10℃/分钟的梯度测量了熔点。由数字显示器读取熔点值，对其未进行校正。
表2：熔点
化合物编号 熔点(℃) 化合物编号 熔点(℃)
1 >300 46 ND＊
2 >300 47 258,1
3 >300 48 279,1
4 >300 49 >300
5 >300 50 >300
6 ND＊ 51 ND＊
7 ND＊ 52 >300
8 269 53 275
10 >300 54 ND＊
11 >300 55 ND＊
12 ND＊ 56 179,9
13 >300 57 >300
14 ND＊ 58 >300
17 >300 59 >300
18 251,7 60 239,1
19 >300 61 >300
21 >300 62 >300
22 ND＊ 63 286,8
29 ND＊ 64 >300
30 185,2 65 ND＊
31 ND＊ 66 ND＊
32 >300 67 ND＊
33 >300 68 295,1
34 ND＊ 69 >300
35 >300 70 >300
36 270,4 71 >300
37 ND＊ 72 272,5
38 >300 73 >300
39 230,7 74 ND＊
40 >300 75 ND＊
41 295 76 ND＊
42 >300 77 ND＊
43 ND＊
44 ND＊
45 ND＊
＊未测定
LCMS
对于本发明的化合物的LCMS表征而言，使用了下面的方法。
通过操作LCMS
所有分析都是用Agilent6110系列LC/MSD四级联合Agilent1290系列液相色谱(LC)系统进行的，所述Agilent1290系列液相色谱(LC)系统由具有脱气器的二元泵、自动采样器、恒温柱箱和二极管阵列检测器组成。质谱仪(MS)是用正离子模式的大气压电喷雾电离(API-ES)源进行操作的。毛细管电压被设定为3000V，裂解电压(fragmentor voltage)被设定为70V，四级管温度被维持在100℃。干燥气流和温度值分别为12.0L/min和350℃。用氮气以35psig的压力作为喷雾气体。用Agilent Chemstation软件进行数据采集。
LCMS方法1
除了通用操作LCMS1外：在Phenomenex Kinetex C18柱(50mm长×2.1mm i.d.；1.7μm颗粒)上在60℃下进行分析，流速为1.5mL/min。进行梯度洗脱：在1.50分钟内，90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈，然后将最终的流动相组合物再维持0.40min。标准进样体积为2μL。采集范围被设定为UV-PDA检测器254nm、MS检测器80-800m/z。
LCMS方法2
除了通用操作LCMS1外：在YMC填充ODS-AQ C18柱(50mm长×4.6mm i.d.；3μm颗粒)在35℃下进行分析，流速为2.6mL/min。进行梯度洗脱：在4.80分钟内，95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈，然后将最终的流动相组合物再维持1.00min。标准进样体积为2μL。采集范围被设定为UV-PDA检测器190-400nm、MS检测器100-1400m/z。
表3：LCMS数据
B.激酶活性测定法
在以肽为基础的体外激酶测定法中，用LRRK2和LRRK1重组蛋白层了LRRK2和LRRK1激酶的抑制。
方案1
重组LRRK2蛋白的表达和纯化
LRRK2蛋白是如等((2011)J Neurochem116,304-315.)中所述的那样制备的。使用聚乙烯亚胺将HEK293T细胞用pCHMWS-3xflag-LRRK2质粒转染并在48-72小时后在裂解缓冲液(Tris20mM pH7.5,NaCl150mM,EDTA1mM,Triton1％,甘油10％,蛋白酶抑制剂混合物)中进行裂解。通过在20,000g下离心10分钟使裂解物澄清并将其与结合在琼脂糖珠粒上的正常小鼠IgG一起孵育以除去与琼脂糖或小鼠IgG非特异性结合的蛋白。除去IgG珠粒浆液后，将裂解物与结合在琼脂糖珠粒上的flagM2一起孵育3-18小时。将珠粒用洗涤缓冲液(Tris25mM pH7.5,NaCl400mM,Triton1％)洗涤四次，在激酶缓冲液(Tris-HCl25mMpH7.5,10mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇(DTT),0,02％triton,5mMβ-甘油磷酸酯,0.1mMNa3VO4)中清洗。用5倍体积的含有100μg/ml3×flag肽的激酶缓冲液对蛋白进行洗脱。对于使用与亲和树脂结合的纯化的蛋白的测定法而言，除非另外说明，否则将亲和珠粒重新混悬于等体积的激酶缓冲液中。用SDS-PAGE(3-8％三-乙酸盐SDS凝胶)和考马斯亮蓝染色或银染色法测定纯度和浓度。或者，使用截短的LRRK2酶(氨基酸970-2527的GST标记的LRRK2)和截短的LRRK2-G2019S(氨基酸970-2527的GST标记的LRRK2-G2019S)。
激酶测定法LRRK2
为了进行lrrktide磷酸化，将重组LRRK2与6μCi32P-ATP(3000Ci/mmol)、200μMlrrktide、10μM ATP和化合物或溶剂/40μl反应物一起在30℃下孵育30分钟。在10μM至10pM的浓度范围内对化合物进行测试；在激酶反应中DMSO的终浓度为1％。停止反应，将其点样到P81磷酸纤维素纸上并在75mM磷酸中洗涤4×10分钟。用放射自显影法测量Lrrktide磷酸化水平。对于各条件而言，一式三份地进行激酶测定法。
用LRRKtide磷酸化水平对化合物浓度的对数作图，拟合抑制曲线，由其获得IC50值。
方案2
用放射测量蛋白激酶测定法(33 活性测定法)来测量激酶活性。所有测定法都是在得自Perkin Elmer的96-孔FlashPlatesTM中以50μl的反应体积进行的。按照下面的顺序分4步吸移反应混合物:
10μl非放射性ATP溶液(位于H2O中)
25μl测定缓冲液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl在10％DMSO中的测试样品
10μl酶/底物混合物
该测定含有70mM HEPES-NaOH pH7.5,3mM MgCl2,3mM MnCl2,3μM正钒酸Na,1.2mMDTT,ATP(0.3μM),[γ-33P]-ATP(约4×1005cpm/孔)、蛋白激酶(7,3nM)和底物(GSK3(14-27),1,0μg/50μl)。
所述激酶得自Invitrogen Corporation。
将反应混合物在30℃下孵育60分钟。用50μl2％(v/v)H3PO4停止反应，将板抽吸，用200μl0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。用微量培养板闪烁计数器测定混入的3Pi(“cpm”计数)。
化合物
将化合物溶解在DMSO中至10mM。在需要的情况下，将溶液在浴超声波仪中进行超声处理。将化合物等分试样并储存在-20℃下。
表4提供了用上述激酶测定法获得的本发明的化合物的IC50值。
表4
+表示IC50>1μM，++表示IC50为100nM至1μM，+++表示IC50<100nMN/A表示不可获得
重组LRRK1蛋白的表达和纯化
LRRK1蛋白基本是如等((2011)J Neurochem116,304-315.)所述的那样准备的。使用聚乙烯亚胺将HEK293T细胞用pCHMWS-3xflag-LRRK1质粒转染并在48-72小时后在裂解缓冲液(Tris20mM pH7.5,NaCl150mM,EDTA1mM,Triton1％,甘油10％,蛋白酶抑制剂混合物)中进行裂解。通过在20,000g下离心10分钟使裂解物澄清并将其与结合在琼脂糖珠粒上的正常小鼠IgG一起孵育以除去与琼脂糖或小鼠IgG非特异性结合的蛋白。除去IgG珠粒浆液后，将裂解物与结合在琼脂糖珠粒上的flagM2一起孵育3-18小时。将珠粒用洗涤缓冲液(Tris25mM pH7.5,NaCl400mM,Triton1％)洗涤四次，在激酶缓冲液(Tris-HCl25mMpH7.5,10mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇(DTT),0,02％triton,5mMβ-甘油磷酸酯,0.1mM Na3VO4)中清洗。用5倍体积的含有100μg/ml3xflag肽的激酶缓冲液对蛋白进行洗脱。用SDS-PAGE(3-8％三-乙酸盐SDS凝胶)和考马斯亮蓝染色或银染色法测定纯度和浓度。
激酶测定法LRRK1
为了测定自磷酸化，将重组LRRK1与6μCi32P-ATP(3000Ci/mmol)、10μM ATP和1μM化合物或溶剂/40μl反应物一起在30℃下孵育30分钟。通过加入SDS荷载缓冲液停止反应。将样品荷载到预填装(pre-cast)的Tris-乙酸盐3-8％凝胶或Tris-甘氨酸4-20％凝胶上并转移到聚偏氟乙烯膜上。通过使用Storm840磷光板扫描仪的放射自显影法检测混入的32P-ATP。在马抗-LRRK2激酶结构域抗体中用DR4A/3EDD探测相同的膜以证实存在LRRK1。用Aida分析仪v1.0(Raytest,Straubenhardt,德国)或ImageJ软件(NIH,USA)对斑点放射自显影图(blot autoradiogram)和免疫反应性上的谱带进行密度计分析。以放射自显影信号与免疫反应性水平的比来计算自磷酸化水平。
LRRK1自磷酸化测定法的结果如图1中所示。
对细胞中LRRK1和LRRK2磷酸化水平的影响
为了标记完整的细胞，在HEK293T细胞中表达LRRK1或LRRK2。将细胞在没有磷酸盐的DMEM中清洗2次，然后在没有磷酸盐的DMEM中用5μCi/cm2正磷酸盐-P32在37℃下进行代谢标记。在标记4-8小时后，将细胞用1μM的化合物或溶剂处理2小时。然后将处理的细胞裂解，用flag-M2琼脂糖珠粒对LRRK1或LRRK2进行免疫沉淀。将免疫沉淀的蛋白在3-8％SDS-PAGE凝胶上进行拆分，并点样到pvdf膜上。如上文针对自磷酸化测定法所述的那样对膜进行处理。所有条件都一式三份地进行试验，结果如图2和3中所示。

Claims (15)

1.式I的化合物或其盐，
其中
A2是C，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；R5选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-NR5-、-SO2-NR5-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；
并且其中吡唑并嘧啶部分与在Z2位置上的芳基连接。
2.权利要求1中所定义的化合物，其中
A2是C，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-Ar6、-(C＝S)-Ar6、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；其中当X1是-O-CH2-时，R5不是-H；
X2选自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-NR5-、-SO2-NR5-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5和Ar6各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；
并且其中吡唑并嘧啶部分与在Z2位置上的芳基连接。
3.权利要求1中所定义的化合物，其中
A1是N且A2是C；
R1选自-H、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30、-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR15R16、-Het2、-Ar4的取代基取代；
R4选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-Het4；
R5选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het5、-Ar1、-C3-6环烷基、-SO2-Ar3、-SO2、-SO2-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-O-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-(C＝S)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝S)-C1-6烷基、-(C＝S)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝S)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝O)-NR31R32、-C1-6烷基-NR33(C＝S)-NR31R32、-(C＝S)-C3-5环烷基、-(C＝S)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝S)-Het5、-(C＝O)-NR31-(C＝O)-R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R37、R38、R39和R40各自独立地选自-H、-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het6、-Ar5的取代基取代；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR37R38的取代基取代；
X2选自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR39R40的取代基取代；
B选自-(C＝O)-NR5-、-SO2-NR5-、-NR6-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；所述Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自任选独立地被1至3个选自-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het6各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个选自-卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR21R22的取代基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；
并且其中吡唑并嘧啶部分与在Z2位置上的芳基连接。
4.权利要求1中所定义的化合物，其中
A2是C，A1是N；
R1选自-H、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4-和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-OH取代；
R2选自-H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-OH、-O-C1-6烷基、-NR13R14的取代基取代；
R3选自-H和-C1-6烷基；
R4是-NR17R18；
R5选自-H、-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素和-NR23R24的取代基取代；
R6选自-SO2、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C2-6链烯基、-C1-6烷基-(C＝O)-NR31R32、-SO2-C3-5环烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基、-(C＝O)-NR31R32、-(C＝O)-Het5、-(C＝O)-Ar6；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-OC1-6烷基、-Het5、-NR25R26的取代基取代；
R13、R14、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R31和R32各自独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
X1选自-O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；
X2选自-O-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-、-SO2-NR5-、-NR6-、-NR5-(C＝O)-O-；
Ar6是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环；
Het5是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中各杂环任选独立地被1至3个-C1-6烷基取代；所述-C1-6烷基各自任选被1至3个-卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；
并且其中吡唑并嘧啶部分与在Z2位置上的芳基连接。
5.权利要求1中所定义的化合物，其中
A1是N且A2是C；
R1、R2、R3和R5各自是-H；
R6选自-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-C3-5环烷基和-(C＝O)-NR31R32；其中所述C1-6烷基各自任选独立地被1至3个-NR25R26取代；
R25和R26各自独立地选自-H和-C1-6烷基；
R31和R32各自是-H；
X1选自-O-C1-6烷基-和-NR3-C1-6烷基-；
X2是-NR2-C1-6烷基-；
B选自-(C＝O)-NR5-和-NR6-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
6.化合物，其选自由以下化合物组成的列表：
7.权利要求1至6中任意一项中所定义的化合物，其中根据式I中提供的编号，吡唑并嘧啶部分在Z2位置上与芳基部分连接。
8.权利要求1至6中任意一项中所定义的化合物，其中根据式I中提供的编号，R1在Z3、Z4或Z5位置上与芳基部分连接。
9.权利要求7中所定义的化合物，其中根据式I中提供的编号，R1在Z3、Z4或Z5位置上与芳基部分连接。
10.用作人或兽用药物的权利要求1至9中任意一项中所定义的化合物。
11.权利要求1至9中任意一项中所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗和/或诊断神经病学障碍。
12.权利要求11中所定义的用途，其中所述药物用于预防、治疗和/或诊断帕金森病或阿尔茨海默病。
13.包含权利要求1至9中任意一项中所定义的化合物的组合物。
14.权利要求1至9中任意一项中所定义的化合物或权利要求13中所定义的组合物，其用于预防、治疗和/或诊断神经病学障碍。
15.权利要求14中所定义的化合物或组合物，其用于预防、治疗和/或诊断帕金森病或阿尔茨海默病。
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