PT915880E

PT915880E - Azol triazinas e pirimidinas

Info

Publication number: PT915880E
Application number: PT97936222T
Authority: PT
Inventors: Paul Joseph Gilligan; Liqi He; Argyrios Georgious Arvanitis; Robert John Chorvat; He Liqi; Joseph Gilligan Paul
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2007-12-31
Also published as: RO121272B1; DK0915880T3; LV12292A; ES2294800T3; DE69738197T2; HK1052693A1; HU0500549D0; TWI238164B; HUP0102187A3; EA006626B1; EP1908764A1; DE69738197D1; EP0915880B1; AU3894297A; WO1998003510A1; KR20000068010A; HU228962B1; HU229024B1; TW542827B; ATE375344T1

Description

Esta invenção refere-se a um tratamento de perturbações psiquiátricas e doenças neurológicas incluindo depressão major, perturbações associadas i ansiedade, perturbação pós-stress traumático, paralisia supranuclear e perturbações alimentares, assim como o tratamento de doenças imunologicas, cardiovasculares ou do foro cardiaco e na hipersensibilidade do cólon associada a perturbações psicopatológicas e stress, através da utilização de determinadas [1,5-a]-pirazol-l,3,5-triazinas. ?ζ;Αί

ANTECEDENTES DA A hormona libertadora de corticotropina (aqui referida como CRI-I), um péptido com 41 aminoácidos, é o principal regulador fisiológico da secreção de péptidos derivados da pro-opiomelanocortina (POMC) na hipófise anterior (J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sei. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)). Para além da sua função endócrina na hipófise, a localização imunohistoquimica da CRH mostrou que a hormona possui uma ampla distribuição extra-hipotalâmica no sistema nervoso central, e produz um largo espectro de efeitos electrofisiológicos e comportamentais autónomos consistentes com um papel como neurotransmissor ou neuromodulador no cérebro (W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J: Neurosci. 5:3189 (1985)). que CRJi U:·· pap% A i λ .) na integração i resposta i . a i i a aqi í ps de siress i mssno] ógl >·:<';Γ I :·; i .·>i bg ! οη s? ps ; coj Ag i

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Os dados cliMsss evidência de que a CRH desempenha uiíi papel nas doenças psiquiátricas e neurológicas incluindo a cteptêsspiò; perturbações associadas à ansiedade e perturbações alimentares. Também foi proposto para a CRI-I im papel na etiologia e fisiopatologia da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, ria paralisia supranuclear progressiva e esclerose lateral amiotrófica, pois estas condições patológicas estão associadas à disfunção de neurónios secretores de CRH no sistema nervoso central (para uma descrição geral veja-se E.B. De Souza, I-losp. Practice 23:59 ( 1 98 8)).

Pa perturbação afectiva, ou depressão major, a concentracão de CRH aumenta significativamente no liquido céfalo-raquidiano (LCR) em indivíduos não medicados (C.B. Nemeroff et ai,, Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J.

Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et ai,, Biol,

Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al,, Biol Psychiatry 25:355 (1989)). Além disso, a densidade de receptores de CRH diminui significativamente no córtex frontal de vitimas de suicídio, o que é consistente com uma hipersecreção de CRI-I {C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 ( 1 98 8)). n de referir ainda que em pacientes deprimidos se observa uma resposta atenuada da hormona adrenocorticotrópica em resposta a CRH (administrada por via intravenosa) (P.W, Gold et al., Am J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al.,

Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)). Estudos pré-clínicos com ratos e primatas não humanos fornecem evidência adicional em apoio da hipótese de que a hipersecreção de CRH pode estar TÇWÇíi V . = . :.'ΐ-ίί ; ; ?ϊ:ίΐ ; : : : : ··:···: :;^s;í ;:í:*í 5: V ^s:s JÍIi:Í? :":··: <;'ϊϊ 'í-Sí-í·.|3<;:: Γ:ί:χ·;:\:··:·:- ( Α .. íi .. Sêpa&KVy Aict L Π· : : . Γ'·> y:/;: I .:5-.: y '-U: : 'i : · p.SSfj·'} ν C h- í ": .:. :.;· .·!;:·:'·:·· : ::: i ; y: 5 Ivi r -:5-:- : :-5.5 í ’ 7 -:’j ::;-p ;/> 5 f tlC líj-l 1-f' í';:'v ,».Μ: ΐΐ: !: ÍU' OiS ::5 5-·-... 5 \: Siífii :. írifsáí.f I SO níiíS5; i::S ::::-a íjy: Q|y.í Π;·;: 5:^ y yp ΓΟ (fcl « ί>Γ 1 ·?! d I 3 tó -7 Í -. .- í2;:ulGV22 :. Ά {I SiS| j -

Também foi. proposto que a CRH desempenha um papel na etiologia de perturba©Ass associadas a ansiedade. A CRI-I produz efeitos ansiogénicos em animais e foi demonstrada a interacção entre ansiolíticos benzodiazepínicos / não-benzodiazepinicos e a CRH em vários modelos comportamentais de ansiedade (D.R. Britton et alLife Sei. 31:363 (1982); C.W. Berridge e A.J. Dunn Regul.. Peptides 16:83 (1986)).

Estudos preliminares que utilizaram o suposto antagonista do receptor de CRH, a CRH (9-41) ovina hélice-a, em vários paradigmas comportamentais demonstraram que o antagonista produz efeitos "simil-ares aos dos ansiolíticos" que são qualitativamente semelhantes aos das benzodiazepinas (C.W. Berridge e A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain

Research Reviews 15:71 (1990)). Estudos neuroquímicos, endócrinos e de ligação a receptores revelaram interaeções entre a CRH e ansiolíticos benzodiazepinicos, fornecendo evidência adicional do envolvimentos da CRH nestas perturbações. 0 clorodiazepóxido atenua os efeitos "ansiogénicos" da CRH em ratos, tanto no teste de conflito (K.T. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et $1), Psychopharmacology 94:306 (1988)) como no teste de sobressalto a estímulo acústico (N.R. Swerdlow et Psychopharmacology 88:147 (1986)). 0 antagonista do receptor da benzodiazepina (RolS-1788), que só não afectou a actividade comportamental no teste de conflito operante, inverteu os efeitos da CRH de uma forma dependente da dose, enquanto o agonista inverso da benzodiazepina (FG7142) potenciou a acção da CRH (K.T. Britton et al.,

Psychopharmacology 94:306 (1 988)). sís-os: íi;· vil . O • ? ··· UOÇÀO ^ppspdO dôP ínn i.vKi Ό T. ,-i.'· píp n «f: hiilí? çs: voo; ρρρroo ρ r .:,.0¾ PO erppòo:' ti Voo ρ·~χ "· ·:····<·: ρρρ ·.·<':'!dí;:·:', Ooutíiíi .í ãXl (yM.5:S :s IdpÀtoope ί'Ιίί:·: ό :·.? ΪΛ l píSísSC SP ioJa da CRH que se observa nestas ΟΡΡΟ fCsd © -ifi São

Ibte-béa&ímbeS:, os estudos pi^aiimisâris que, ao lúv«u;stiosf os efeitos de m?· antagonista do receptor de GKH hélice-σ) em vários paradigmas comport amen t a i s, demonstraram que o antagonista de CRH produz efeitos "similares aos dos ansiolíticos", qualitativamente semelhantes aos das benzodiazepinas (para uma descrição geral, veja-se G.F. Koob e K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinicai Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza e C.B. Nemeroff eds., CRC Press p. 221 (1990)). Várias publicações descrevem compostos antagonistas da hormona libertadora de corticotropina e a sua utilização no tratamento de perturbações psiquiátricas e doenças neurológicas. Exemplos dessas publicações incluem o pedido internacional de patente PCT DuPont Merck US 94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 e Pfizer EP 0778 277 Al.

Tanto quanto se sabe, [1,5-a]-pirazol-1,3,5-triazinas, [1,5-a]-1,2,3-triazol-l,3,5-triazinas, [1,5-a]-pirazol-pirimidinas e [1,5-a]-1,2,3-triazol-pirimidinas não foram descritas anteriormente como compostos antagonistas da hormona libertadora de corticotropina úteis no tratamento de perturbações psiquiátricas e doenças neurológicas. Contudo, foram publicados estudos que descrevem alguns destes compostos para outras utilizações.

Por exemplo, EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) revela compostos de pirazoltriazina de fórmula estrutural: i?" em que o símbolo R! representa OH ou acilo, o

ta un grupo representa H, OH, ou SI-I e o símbolo P;í heterocíclico insaturado, naftilo ou fenilo substituído, e âiltmê que os compostos possuem actividade inibitória da xantina oxidase e são uteis para o tratamento da gota. EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) revela compostos de pirazoltriazina e pirazolpirimidina de fórmula estrutural:

. ^ 3 em que o símbolo A representa CH ou II., os símbolos IR" e R representam H ou alquilo, e os símbolos R' e R' representam H, alquilo, alcoxilo, alquíltio, nitro, etc., e afirma que os compostos iíiibsf: o androgénio e são úteis no tratamento de hipertrofia benigna da próstata e no carcinoma da próstata. US 3.910.907 (ICI, 1975) revela pirazoltriazinas de fórmula estrutural:

s

em que o símbolo RI representa CB3, C2H5 c.e.5 o símbolo X representa H, m-CH3C6H.i, CN, COOEt, Cl, I ou Br, 0 símbolo Y representa H, CgH ,, 0-ClbCUL: ou p--€HvC::.jb e 0 símbolo 2 representa OH, H, CH Γ "Carb, SH, SCH3, HHC* íH? ou :j,f e afirma que os compostos são inibidores da cAMP fosfodiesterase, úteis como broncodilatadores. US 3.995.039 revela pirazoltríazinas de fórmula estrutural:

& em que o símbolo B'1 representa li ou alquilo, o símbolo R" representa 1-1 ou alquilo, o símbolo B5 representa H, alquilo, acilo, carbamilo, ou alquilcarbamilo de cadeia curta e o símbolo R representa piridilo, pirimidinilo ou pirazinilo, e afirma que os compostos são úteis como broncodilatadores. US 5.137.887 revela pirazoltriazinas de fórmula estrutural: •js-;

&í?i que o símbolo R representa alcoxilo de cadeia curta, e refere que os compostos são ínibidores da xantina oxidase e úteis para o tratamento da gota. US 4.892.5 16 revela de fórmula estrutural.: »r -¾. r ^ em que o símbolo X representa 0 ou S, o símbolo Ar representa um grupo fenilo, naftilo, piridilo ou tienilo, os símbolos Rv a R8 representam H, alquilo, etc. e o símbolo Rg representa H, alquilo, fenilo, etc. A patente afirma que os compostos são úteis como herbicidas e reguladores do crescimento vegetal. US 5.484.760 e WO 92/10098 revelam composições herbicidas que contêm, entre outras coisas, um composto herbicida de fórmula estrutural.:

em que o símbolo A pode representar N, o símbolo B pode representar CR3, o símbolo R3 pode representar fenilo ou fenilo substituído, etc., o símbolo R representa -NÍR^SOaRg ou -SO2N (R6> R7 e os símbolos 1¾ e 1¾ podem ser considerados em ί i sixbo.:os , i -3 a representam H, alquilo, acilo, etc. e o símbolo D representa 0 ou S. US 3.910.901 e Senga et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249, revela triazoltriazinas inibidoras da cAMP fosfodiesterase de fórmula estrutural.:

em ípo o símbolo Z representa H, OH, Gly n-C3H7,

iso-'íbiH';f SH, SCH3, NHÍn-Cdig) ou N(C2H5)2f o símbolo R

representa H ou CÍ-I3 e o símbolo R] representa CHs ou . A referência apresenta uma lista de oito áreas terapêuticas onde os inibidores da cAMP fosfodiesterase poderão ser úteis: asma, diabetes mellitus, controlo da fertilidade feminina, infertilidade masculina, psoríase, trombose, ansiedade e hipertensão. W095/35298 {Otsuka, 1995) revela pirazolpirimidinas e afirma que são úteis como analgésicos. Os compostos são representados pela fórmula estrutural:

*3 em que o símbolo Q representa carbonilo ou sulfonilo, o , imbol.n i i i 0 >u 1 , ·; :·· i mie :: 1 ·, r. í: eqírs Sopf.íi ris I ίίρκρίη 'i.!: Les, i i len<s i a 1 ceni leno, i i mbolo R1 : :' l.ã H, a "1 c i i··· . etc., . simbolj R'; rqqv-çiv 1.1 íííj 11 i j ,· c:i f::l fmlútii 1 o, h'."fri lo, i co i ) o ou fenox iíiibstii i , r rnà;<: 1 o R':l representa H, alquilo ou qptyKq O :.i iífibPlxj R’! rcpxorrní..;; H, fiKlquIiílf òlc- :»:S çavbçnl].:·:, frni j ,.::S .·. lOÇ fenilo substituído com feniltio ou halogéneo, os âitÉb&l-oâ R1 e R6 representam H ou alquilo, 1F 0 591 528 (Otsuka, 1991) revela uma utilização para fins anti-inflamatórios de pirazolpirimídinas representadas pela fórmula estrutural: P:.

St em que os símbolos Rj, Rj, R3 e R^ representam H, carboxilo, alcoxicarbonilo, facultativamente alquilo substituído, cicloalquilo ou fenilo, o símbolo Ps representa SRG ou o símbolo Rg representa piridilo ou facultativamente fenilo substituído e os símbolos R7 e :¾ representam H ou .facultativamente fenilo substituído,

Springer et al., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, n.° 2, 291-296 e Springer Patentes U.S. 4,021.556 e 3.920.652 revelam pirazolpirimídinas de fórmula estrutural: m

em que o símbolo R pode representar fenilo, fenilo substituído ou piridilo, e sua utilização no tratamento da Τ'·:':'ί; 'ΤΤ',ΤΤ TS m.Tí í'::a#ãTÍ'd&dí:i ífc 1 í'IST:?:5 :ί:' Τ T-TOt UV3 Pípplri :·:·:'. . <2 ... J. p ·;τ 1:1;... Ch-áíísl a, ττΐ/ 21 1213 < .141--3 TjTxTTT :;Τ' dp ? pppplí. <ίί pp Ρ "'/'Ρίί,ΓΤρ Ι :

em que ο símbolo B:s representa CF3, CpBP ou tipi# e 0 símbolo R' representa CH3, CP%f CF3 ou

Maquestiau et al., Buli, Soc. Belg., vol.101, n° 2, 1992, páginas 131-136 revela um pirazol[1,5-a]pirimidina de fórmula estrutural:

Ibrahim et al., Arch. Pharm. (weinheim) 320, 487-491 (1987) revela pirazol[1,5-a]pirimidinas de fórmula estrutural.:

em que o símbolo R representa NH2 ou OH e o símbolo Ar representa 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilo.

Outras referências que revelam azolpirimidinas incluem EP 0 (] cw, 119/), ep o vil poí

.) 990), iiS i /1 N s :? 5 n . 4 .. S 21.5.

Hhij· awa ' !9::n), i 19 9 . 7. ;,:ip9 (BAS i , 9)16) E í : 0 9 62 9 / 7 ( sagi , 1995), DE S í 1 li I) (Baye, I i i ) r jll 'Ί . . 79 ?.'//(! (Upji , 1995), EF 0 521 622 (Upj 1991), fJO 9 4 V 0901 ! (Upj ohn, i ) J - i lâd Chern. , V::!, 610- 113 Π11Π l í 0 L J. Het. ihem., 22 , 601 (1985 ) - ABREVIADA DA INVENÇÃO

De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece novos compostos e composições farmacêuticas e a utilização dos compostos mencionados no tratamento de perturbação afectiva, ansiedade, depressão, sindrome do cólon irritável, perturbação pós-stress traumático, paralisia supranuclear, imunossupressão, doença de Alzheimer, doença gastrointestinal, anorexia nervosa ou outras perturbações sintomas de abstinência de álcool ou drogas, dependência de drogas, doenças inflamatórias, problemas de fertilidade, perturbações cujo tratamento possa ser

Ihflmn&ládb ou facilitado por meio de uma accão antagonista da CRH, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, perturbações induzidas ou facilitadas pela CRH, ou uma perturbação seleccionada entre doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide e osteoartrite, dor, asma, psoriase e alergias; perturbação de ansiedade generalizada; pânico, fobias, perturbação obsessivo-compulsiva; perturbação pós-stress traumático; perturbações do sono induzidas pelo stress; distúrbios na percepção da dor, tais como fibromialgía; perturbações do humor tais como depressão, incluindo depressão major, episódio único de depressão, depressão recidiva, depressão induzida por abuso infantil e depressão pós-parto; distimia; perturbações bipolares; ciclotimia; sindrome de fadiga crónica; cefaleia induzida pe l, s 533333: ίίΊΐϊ'ΐ','ό 5 ·ή A^cpAxcs. ρο> ν ί r u 5 (ia ί mur-cAc 3 ·.; ί"' iSnçi 33 numa Ha (V) ; (.ksxnca 5 nam ríXdídana caLUriiíS, tais o:xí;?:; díXftnca ;:d:·: Ai alie :i av::; r; doença do darlocson c (::)35353 ça de idiet:: 3gln33:

\l· :(355 ί"((.5 3 :(( 11: 1: :5::; : : : : : ) :5.(.:: 1 1; . 1.:3(: 3 COITU) U 1.00.)133, 11)1511511.1:(:3( (ÍO iidiCíSi inritáxsi, diiaeci) ds Crohsi f cóLon i i r:i távsiú., diaireia, (U.ius pâ(S:A:idpd;rsté'íiÍ3i e h Ϊ pé .is >e si e ib i 11 í i&dA do cólon associada a peiriííiribAçdeS ped:Cp|»iS.feid^i'K'sS.íi; ou stress; perturbações alimentares tais como imcssiexla e bílllAiA neicvosa; choque hemorrágico; episódios psicóticos induzidos pelo stress; sindrome do doente eutiroideu; sindrome da secrecão XAApróprida hormona antidiurética (ADH) ; obesidade; infertilidade; tiiaumatismos ciianianos; traumatismo da espinal medula; danos resultantes de isquemia neuronal (por exemplo, isquernias cerebrais, tais como isquemia do hipocampo); danos neuronais resultantes de excitotoxicidade; epilepsia; patologias cardiovasculares e do foro cardíaco, incluindo hipertensão, taquicardia e ínsuficiência cardíaca congestiva; disfunções imunológicas, incluindo disfunções imunológicas induzidas por stress (por exemplo, febre induzida por stress, hipertermia maligna, febre de transpoiite em bovinos, fibrilhação paroxística em equinos, e disfunções causadas pelo confinameni-o em galinhas, stress induzido pela tosquia em ovinos, stress an cães associado à interseção homem-animal) ; espasmos musculares; incontinência urinária; demência senil do tipo Alzheímer; demência do enfarte múltiplo; esclerose lateral amiotrófica.; dependência e adição de substâncias químicas (por exemplo, dependência do álcool, cocaína, heroína, benzodiazepinas ou outras substâncias) ; sintomas de abstinência de álcool e drogas; osteoporose; nanismo psicossocial e hipoglicemia em mamíferos. A presente invenção fornece novos compostos que se ligam aos receptores da hormona libertadora de corticotropina, alterando dessa forma os efeitos ansiogénicos da secreção de . . ! pç;·1; UR ·<>ψ príirfUA o, w Ή ·* J « ;·:! l.íte ençiki gau í te; s i ra ': íu-í:e íUU ii <.; vi-ϊ: perleu bi .. :-j ,·.· li v ví·'vl'.'· ps i UiU á i: ;J -,:as •3 vò hl Ϊ í '.V: 8. i; A". : ; : < ·$ Λ-ri j :UU·; .η ÍA c i :¾ da 1 ;>5 *·: £ ;adaOa, ÇO U ÍU.Í ph:¥-q::u::hs;:r ti- aueu; i: * c i :~.l itsia . ;; J pertu a!Lmentares, assim a L :íi'..iS-íUU·; to de doenças ,v í cardiovasci □lares OU do foro cardíaco e h iper rcou iMH oPoe do cólon associada a distúrbios psicopatológicos e stress em mamíferos.

De acordo com ui outro aspecto, a ρ££$ΜϊΙ® invenção fornece novos compostos de fórmula estrutural. (I.) (a seguir descritos) que são úteis como antagonistas da hormona libertadora de corticotropina. Os compostos da presente invenção exibem uma actividade antagonista da hormona libertadora de corticotropina e parecem suprimir a hipersecrecào da CRH. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos de fórmula estrutural (I) e a utilização desses compostos para a supressão da hipersecreção da CRH e/ou para o tratamento de perturbações ansiogénicas.

De acordo ainda com um outro aspecto da invenção, os compostos fornecidos por esta invenção (e denominados especialmente compostos desta invenção) são também úteis como substâncias padrão e reagentes na determinação da capacidade que um potencial fármaco possui de se ligar ao receptor da CKE-I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[1] A presente invenção compreende [I, 5-a] 3, H·» triazinas de fórmula estrutural (1): o símbolo Ar irepresenta fenilo, piridilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, podendo cada símbolo fEld ser facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes R'*. o símbolo R! é seleccionado independentemente a cada ocorrência entre H, alquilo alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, halogéneo, CN, alquilo haiogenado, hidroxialquilo , alcoxialquilo C;·. 0!:·, cianoalquilo C;>cicloalquilo cicloalquilalquilo NR9R10, alquilo OR11 f SI-I 3(0)*Λ o símbolo R~ é seleccionado entre H, alquilo alcenilo alcinilo CrvCí> cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C^-Cio, hidroxialquilo C1-C4, halogéneo, C , -NR6R7, (0)nR7, S(0)nNR6R7, alquilo Ci-C4 haiogenado, -OIT,. SH ou -S (0)rMu-t q ί:*ϊ ·>»»·· o símbolo R representa o símbolo R" é seleccionado independentemente a cada ocorrência entre: alquilo alcenilo C2-Ciof alcinilo C2- C10, cicloalquilo Cj-Cs, cicloalquilalquilo C-rCm N02, halogéneo, CN, alquilo C3-C4 haiogenado, NpM\f i#QSÍ% ÍÍR%QSE% C0S7# OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, Ç02Rv ou S(0)JÇ, em Í ,C qiíi :tv gy Uglq lí,y VíC”:· 5':; t ,1 1 : ;; i: : : 1 siibs I i i ui do 1 1 ± ,?I Ϊ- ί i:,l Ϊ rii-í^iixi i ndeoendis-r·; temenu n &co V- í; è; cs; d'0;;.· halogéneo, CN, RkV, HrfCOid, NR:;Ç::g;;.?í7, COR1 CM7, CORPidi' j. CO:;R.' f CO íRQRg R7 ou StS5)nR7; os símbolos íP § R', Ristó s ΙΓ* são seleccionados independentemente a cada ocorrência entre: o alquilo CrCy, alcenilo €3¾¾ alcinilo alquilo halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo €r-€r* cicloalquilo cicloalquilalquilo C4-C12, cicloalcenilo 0:3-¾ ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo Q"€<s halogenado, ciano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, CQ#5, 0C(O)^:f !3B%!0RÍ5, N (COR")OTfiW®, arilo, heteroarilo ou heterociclo, 9 arilo, aril (alquilo CrvC^í , heteroarilo, heteroaril (alquilo CrCPr heterociclo ou alquilo Ci-C4 heterocíclico; sStvV ίΛ·. 0 j.\. pirrolidina, tiomoriolina, a 3 grupos alternativamente, os símbolos representam independentemente piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou cada um facultativamente substituído com 1 alquilo Ci-Q; ύ;: >0 j : ;· y<χ;' ddiqd >d '· ΡΪ·ϊ-::ΐ·:1;?:ύ:: ': «; Xy-vj -;:·::<·^ ·:·_ .'-:·: :.···';:>:::· :::>C;-VÍ·;' -d ·νΓ:?. ;. ν; $ί :'>>- vi ί QU.Í. ; 'Q \- ν \>t t. ::: Κ"’ ;·>ί;: l-fcC ϊ «ί'ϊ Ιί','ίίί ,ΐί ÍU : J.:l! p·:::: ::. ί .ij Πί! ί:::: ·. ί.Ή: 'ΐ.ΐΐ.ΐΐ;.?:?!' Γ·ΐΐí'í"C:l':\S S|;t 5::¾ Η, ¢/:^¾ CU ciclo» l^UÍÍO: ϊ· o símbolo Rn é seleccionado entre Hf alquilo C,-C,), alqui.l.o Ci—C4 halogenado ou cicloalquilo Cs-Cg; o símbolo R12 representa alquilo Cy-Q ou alquilo Ci-Cfl halogenado; o símbolo RvS é seleccionado entre alquilo C,-C,,, alquilo CrC-í halogenado, alconialquilo Cs;«€sf cicloalquilo ÇyC*, cicloalquilalquilo arilo, aril (alquilo heteroarilo ou heteroaril(alquilo Q-C^)-;

0 símbolo R 14 é seleccionado entre alquilo C^Chu alcenilo d:: "v-íív alcinilo ··€;?., cicloalquilo Cr€s ou cicloalquilalquilo Cr^á* cada ot facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo dr'Ccf cicloalquilo Cr-Cs, halogéneo, alquilo Ci-C4 halogenado, ciano, OR15, SH, S{0)f;irs:f cor15, ccy* 0C(0)

v.y.S alquiltio

Cr-Cg* alquilsulfinilo e alquilsulfonilo os símbolos R15 e ^'ãô seleccionados independentemente a cada ocorrência entre li* alquilo CH&, cicloalquilo cicloalquilalquilo C4-v%§., excepto que para S(0)nR15, o símbolo h:::: não pode representar H; é fen i !. ου i i !: i 1 o, ;;! ;iv.·: t i.; ;í ϊ;:ίο cmiii --η· Γ.:;.o;; tstivaffi-írnfcsí , nl síi i fui n>:. sol eoi-i orioiios < :V ?>·: Ç;; o c a d a o c o r r e n c i a e η 1: r e a 1 q u i 1 o c-i c loa 1 quilo C 3 - ( b r halogéneo, alquilo €s~C4 halogenado, ciano, 0

Si-i, S (0),,!?' COR’

CXbR OC(0)R’ C0í-íRí;:R o ÚiCÚá^hi heteroarilo é piridiis,. pirimidinilor triazinilo, íor-isnij<>, piranilo, guínolins lo, iMStptinoiirttlíj, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 2,3 di-hidrobenzotienilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, sendo cada un facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independenteinente a cada ocorrência entre alquilo Cs:KOf cicloalquilo Cr»C$f halogéneo, alquilo Cv*Ç* halogenado, ciano, OR15, SI-!, S (O).R1’, -COR15, 00 í-'\ C0(0)R15, N(COR15)2, PRí:€0;:lÇ% e COBRAS o heterociclo é saturado ou parcialmente saturado ou um heteroarilo parcialmente saturado, facultativamente RubetitRlPb com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Cg, cicloalquilo halogéneo, alquilo Cv~ç.5 halogenado,

ciano, OR 15

Si-I, SíO) b;>.

>, 0E:íC0PR m*· cor”, co-ic% oc(0)r-f mrçm**. o símbolo n representa independentemente a cada ocorrência 0, 1 ou 2. sob as seguintes condiçoes: (1) quando o símbolo R3 representa metilo ou etilo, o símbolo R representa H e o símbolo representa NH{n-C<s%5 ou iílbMiíls# então o símbolo Ar não representa : 1 '· nêc? m-tmi 1 huífe ou a-; · u- ;· | s Γ -n : ;: ·. e símbolo Λ.γ (2) I >"> sifebolo i-! represeni H, o : , t:a pi. i;i d?.! o « jísfeãjo !<" ; òpoexuru..;· Λ^:"'η :\ ofO.-So Cííí R::"· a R7'J não rapr--: arn. ·;:« d ou n s qn i l o:. e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisomérícas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[2] A presente invenção compreende ainda a utilização dos compostos mencionados para o tratamento de perturbação afectiva, ansiedade, depressão, cefaleia, síndrome do cólon irritável, perturbação pós-stress traumático, paralisia supranuclear, imunossupressão, doença de Alzheimer, doenças gastrointestinais, anorexia nervosa ou outras perturbações alimentares, dependência de drogas, sintomas de abstinência de álcool ou drogas, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares ou do foro cardíaco, problemas de fertilidade, infecções do vírus da imunodeficiência humana, choque hemorrágico, obesidade, infertilidade, traumatismos cranianos e da espinal medula, epilepsia, acidente vascular cerebral, úlceras, esclerose lateral amiotrófica, hipoglicemia ou perturbações cujo tratamento possa ser influenciado ou facilitado por meio de uma acção antagonista da CRH, mas sem que isso constitua qualquer limitação, perturbações induzidas ou facilitadas pela CRH em mamíferos.

[3] Os compostos preferidos da invenção mencionada são os compostos de fórmula estrutural (1) e os seus isómeros, as Ç;:ó. ·:··;;'«!/$ . í!'í| ftáo rãs :1: sís bátná ft S iv V ·ί>:§ 0 5. iS áVád ΙΓ.¾ pá ii Α bás iNS/P <:Ç /¾¾¾ íMÍSd i η ábáí PíSO R Pá -á ΡΟΟ t á ses: 11, ri z '***: : ·< 70b ãS gn :i ri i :ás condi^õ; adicionais: (1) qíiá.?:?<!: ss s ilb-bislo R1 ! Γο/ii p: |ί· C h 1 i, á 1 íçui. t-o 0 , halogéneo, CN, hidbbbái Nsl ípl .ba C;i 2 / ò:: À\'·C;X- iiábaui iáí (dp- ou Ci -C.i) e 0 : SiíáivíOlb i?"" alquilo Ci~ não substituído, então o símbolo R,a não representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pírazinílo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo ou cicloalquilo e (2) quando o simbol.oR" representa H, alquilo halogéneo, CN, hidroxialquilo Qí*Cm alcoxialquilo C1-C4 ou S02{alquilo C-^Ca) e o símbolo R?a representa alquilo £1:-¾ não substituído, então o símbolo R6a não é fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo ou cicloalquilo C3-”C5. 14] Os compostos preferidos da iswSidçlo mencionada também incluem os compostos de fórmula estrutural (1) e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que 0 símbolo Ar representa fenilo, piridilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, cada um facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes R'1. 1

Os compostos preferi-dos da invenção mencionada também incluem os compostos de fórmula estrutural (1) e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que o símbolo Ar representa 2,4-diclorofenilo, 2,4-dimetilfenilo ou 2,4,6-trimetilfenilo, os símbolos I·1 e R2 representam £-¾ e o símbolo R3 representa [6] Os /nais preferidos úa ízvm nç$o imacioni^M iaiitiém OnO-ir-ri « compostos e os seus tsfeípSj as seres ?'·.·rmas osteí-eed^oss-êri cas ou a1 ;n.i s i:as das suas iasnaas esceroe-isõddrisae e os seus eeis; oa μι é- tárrecos ta·:i-tsceu:·.ica.eto aceitáveis rss our o símbolo R6a é independentemente seíeccionado entre: ® alquilo Ci-C10f alcenilo C3-C10, alcinilo £$··«€1.§> alquilo C]-Cio halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo Cj-Cb, cicloalquilo cicloalquilalquilo cicloalcenilo Cg-Cia ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cj-Cg, cicloalquilo Cr”-% halogéneo, alquilo C?--C.s halogenado, ciano, 0R15,

S(0)nR 13 CP§ CC^R'% oc (0)Êu.f arilo, heteroarilo ou heterociclo, » arilo, aril {alquilo Pr:'C,n-, heteroarilo, heteroaril (alquilo heterociclo ou alquilo Ci-C/]- heterocíclico; e o símbolo R7a i seíeccionado independentemente a cada ocorrência entre: 1 H, • alquilo C5-C10/ alcenilo alcinilo GârC.^·1 alquilo Cr-diiíi halogenado com 1 a 10 átomos de • !,! 1 OÇg; *ií/r ria í iqu Ur ;‘,v., u i ui o-a 1 · 5¾ i; .10 s: i ci oa lnu: i âlqu i ] ri ,· clch .1 í.·;{£·:Λ>. i JB CV \-:Κΐ :·ϋ; í <·:*>-! i lis liÇs i iO cada uin ís riltdti :ΐ ΐ! ΐ:': s;.(b® i. i i:.u í (li com 5 a 3 Swmti ti: iiures :§sd ecc: i onadós ÍSid©|># ndCrs! çrcics : ίΰ 4M: té alqu l ie? ·'* · , i(: v.·.·. i: .U|ái lO C;C"C4o U-ii ióyè ϊί·* V ,· alquilo h ί "ύ·.: ; \ ;Vj r' s\ : ' \.' ; ciano, OR15, SH, 5 (0)„R13 f isvtóííV'' ο 00(0)1¾ Ϊ v.*V>K .>· N (COR15 ) 2 / Í$X*/ S··;..... ... 1 \ arilo, heteroarilo ou heterociclo, » srilo, aril(alquilo C1-C4), heteroarilo, heteroaril(alquilo C2-C4), heterociclo ou alquilo Cr heterocíclico; alternativamente, os símbolos f^R'- e representam independentemente piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou tiomorfolina, cada um facultativamente substituído com 1 a 3 grupos alquilo [7] Os compostos ma is preferidos da invenção mencionada também inclua os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R6a e sV" são idênticos e são seleccionados entre: • alquilo CrC-s ou cicloalquilo C3-Ce, cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~Cg, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo Crdr halogenado, ciano, 0R*% SH, S(0|- oc(o) n{cor58)Sí arilo, heteroarilo ou compostos mais seus isómeros, as suas ráé das suas formas sais ou pró-f árinacos também Mifiliiets os compostos o ot formas estereoisoméricas o·.· as estereoisoméricas e os seus farmaceuticamente aceitáveis an que o símbolo R" é seleccionado entre: ® li, alquilo Ci-Cm* alcenilo C3-C10, alcinilo C3-C10, alquilo Cr'€;ÍS halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo Cb-Ce, cicloalquilo Or-Cp* cicloalquilalquilo cicloalcenilo Cj-Cjg ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com L a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cj-Cer cicloalquilo halogéneo, alquilo Cé-bb halogenado, ciano, OR15, SH, S(0)nR13, f 0C(0)íp, ÍBpPlp, NÍC«pÍ2, BRi:CO;?Pi:b òOÍRA%s;;f arilo, heteroarilo ou heterociclo, • arilo, aril(alquilo Gr"Cb), heteroarilo, heteroaril{alquilo C1-C4), heterociclo ou alquilo Cj-C4 heterocíclico; o símbolo Ríi3 é seleccionado entre: alquilo C1-C4 e cada alquilo C1-C4 é substituído com i :--í i ;Sí.;b <; :· í;:U'S íi V: 1 ii: < ::áscK?s 1 ad Κ’&ϊ? í:í ·. ·.··: : :: C'\y£ r ara:: i » ent :;a a ;.:>u i h> ; : -1 . ; ·.: i ·.: 1 va i.uv s; 1 a C i C;,, na · ta -a qui .1··· €;<: ha 1 agaaa da; c:i ·'···-cu OR’s -..1:.. 3 {0 :i Hp - Cim' ·. : ·:, fC i. : ;r :. arrsCõl-;:" H (COK'' ):- >.aá r.aàr a hl r ·;ΐ:Ηί oms -V ar ii ira -raras?:;· já ou hataaí' >via!a. |;ij Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticarnente aceitáveis em que um dos símbolos R e R é seleccionado entre: ® -cicloalquilo ··"£*? cada cicloalquilo €3--1¾ facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cj-Cg, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo €-0---¾ OR15, SH, S(0)pi !;5:S COR15, CC htfc "HV;· halogenado, ciano, 0C(0)R:'q. ÇOilR'arilo, heteroarilo ou heterociclo, » ^artaaasrilrí ou * -----hetexaau.clo., e o outro dos símbolos R" e R7a representa alquilo ¢^-¾ não substituído.

[10] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos t-Sít :· > ·Λ : : : s Iquί 1 ο \·.ι C| I ίίι i 1 i :i vameni«? ;\\uhsi i.tiíi ;i: -33 ais j ser: Umsdos j Dcorrinciá entre alquilo Ct-Cg, bi alquilo 11---1:5 halogenado, ciano, e x:.: ;v::bx> J -a il'': e κ XxX,! :S 5. qX.;X:. í- « 3.5 - - ::ulaíst-i i iiido -soa- ] 3 :· ndependen t emen km a a-selas i ases .las as 1 a ss C 3 - C g , iã a x tKtti 3¾ ft < or15, mr :s!ityiiS, oc(0)Rn, n fcoR35) 2, SOilfv'ir''"1 a o , heteroarilo ou heterociclo.

[11] Cb. compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que o símbolo R” é independentemente seleccionado entre: li, ® alquilo CrCris alcenilo alcinilo C3-“Cior alquilo CrC;.g halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo ? cicloalquilo C3-CG, cicloalquilalquilo C^-Ci?, cicloalcenilo C5-~Cio ou cicloalcenilalquilo cada im facultativamente substituído com I a 3 substituintes seleccionado s independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~ C6, cicloalquilo halogéneo, alquilo QirCs halogenado, ciano, 0!^% SH, 5 COR-% t tV-SV· N(C0R”)2, $.R?®Q*SPf í arilo, heteroarilo ou heterociclo, oc(o)r% s arilo, aril (alquilo Ci~Cn] -, heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4), heterociclo ou alquilo Ço&i heterociclico, i ·;$ SSS.5

ία ί c W"' à M - i eeci fmacio í.I íisr rèncientre: ® alquilo alcenilo C - , alcinilo £·* ·?€$«» alquilo Ci-Cis halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo cicloalquilo Ç;v»C«> cicloalquilalquilo cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo C6-Cir1, cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados a cada ocorrência entre alquilo Ci~ C6, cicloalquilo halogéneo, alquilo Ci~Ct 13 halogenado, ciano, 0Rli>, Sl-1, s(0)nR13; COR", OC(C)»ív\ dRsCORSÍ'r RRv:YbR:\ vOdR'"R^v arilo, heteroarilo ou hetercciclíc * arilo, aril (alquilo , heteroarilo, heteroaril(alquilo C5."€.^, heterociclo ou alquilo Cr····· Cl} heterocíclico, alternativamente, os símbolos MR*R'' e representam independentemente piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou tiomorfolina, cada um facultativamente substituído com 1-3 grupos alquilo Ci~ C4.

[12] Os Compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisomérícas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos e são idênticos e são seleccionados entre: ® i lo Ci-Ci ou cic.Loalqu.il·::! , cada íuu ; r ! , vameni 1 i i inicio i Ia, cuba;.: '.n i o;uí:c íí:J:¾Í !'!>:j·:Κ OOmsnOé a cada :' S:· ! o éntm Cl·!!!: :: 8 Ci-Cè, Çl: £ 1 <>1 ; : ·': C3-C6, 1 v£ alquilo 11:-¾ halogenado, ciano, OR13, SH, S (0) nR13, - COR", 0C(0)Rn, m 1001:¾ i\] (C0R1ÍJ), :¾¾}¾^% CíMR-:W% h®t??co«r i lo ou heterociclo e * arilo ou heteroarilo [13] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R6a s? Ά** são idênticos e representam: alquilo C1--C4, substituído com ir · í; ορ-e nden tejnçcvl .« Cg, cicloalquilo halogenado, ciano 0C(0)R13, RR°€ORíí; cada alquilo Ci-Cb facultativamente 1 a 3 substituintes seleccionados a cada ocorrência entre alquilo Ci-halogéneo, alquilo , OR15, SH, 3¾)¾¾ -00¾% 00¾¾

.. M( COR aril, heteroarilo ou heterociclo.

[14] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que s Μ >-1 .ΐ.'.:1::,:· V ?'Λ"'··'!; ^ ; >::ί i Οϊίίί;ϊ 'Á. À ivS L 3 “ C- Ί () { ÍÃ 1 C i. ΐΛ. J.Ό ji ,. alquilo Cj-Cio halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo C2-C8, cidlo«lipiIí.s C3-CG, cicloalqullalquilo CtrC:·:·.· cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo Cn^Cjíó cada um facultativamente substituído com I a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cj-C , cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo Cr'Ci halogenado, ciano, OR'% SH, s(0}#-5.f COR15, co-R1*; co:ír OC(O) ;·:· arilo, heteroarilo ou heterociclo, « arilo, aril (alquiLo ), heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4), heterociclo ou alquilo £*«· o símbolo R'" representa: * alquilo C1-C4 e cada alquilo C1--C4 é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-CG, cicloalquilo C3 c6, halogéneo, alquilo halogenado, ciano, OR15 SH, S(0)nR13, COR15, CCbiVF OC (0) n ceo •Λν·:.Κ v.v^.Ã^ *V-V)2, "U NR1SR15, arilo, heteroarilo ou heterociclo.

[15] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos ç:íS;K. éú$ íf* tt; í»':ííí .Γί:ί.: * í::í c I s::s-?ã Iqtri ! í> OrRb., <isulc· :í L«:;·.! osiKp:! Lo --3-¾

facul ta tivamente com 1 a 3 È^&tilÃií.fítMS seleccionados a cada ocorrência entre alquilo Ccicloalquílo C>··€;:., halogéneo, alquilo Çj^C; halogenado, ciano, OR'", SH, S{0)nR13, CORlj, 0C(0)R';% v - , , ·, RPí;r'\ 0\.n ·*$£**, aro, heteroarilo ou heterociclo, * arilo, * heteroarilo ou * hetetooicJ.o, e o sMJtfft dos símbolos R6ae R7a representa alquilo Cvw€* não subs t i tuido. i]J] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluam os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas os seus sais ou pró-fármacos 7 a farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R” e R representam independentemente H ou alquilo ÇjrCiâi cada alquilo Ci™Ci0 facultativamente substituído com 1 a 3 sub s t i tu in te s seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci“C6, cicloalquílo Ç!s"v€s> halogéneo, alquilo Çj-IKj halogenado, ciano, ORlS, SH, COR”, 0C(0)E5q RR*C0r;ib Ní€PR:*b, R%ÒÍR;$%iS, RR8CO>R5':( *·*&**, €0!®*%*** arilo, heteroarilo ou heterociclo. as suas p I] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, ο υ a s rn :i s t: u i formas es í:e reo [.soiséK I css asifa r«i-í'S'ã stíáfel r«s « ·.:* sisus- fa rrnaceuticar^ate ar li: &>,?.* is ar?i > m :: :íã f-s; áí;S ®U«S fóo&ás ay príf·· fârmírcos; ··· o sií-isbolo ·'·.; rêprisSsarfíi fenilo, piridilo ou 2,3-di e cada símbolo Ar é facultativamente substituído c« I. a 4 substituintes R" , * o símbolo li' representa ·* e * os símbolos li1 e R' são independentemente seleccionados entre H, alquilo Cj-Cíi, cicloalquilo cicloalquilalquilo ..

[lij Os compostos ssMís preferi-dos da invenção mencionada também incluem os conipostos e os seus ísómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que o símbolo R6a è' seleccionado entre: » alquilo Cs'”C:Hff alcenilo Cs-Cio, alcinilo CijrQ&í alquilo Crv€i;j halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo C2-C8, cicloalquilo cicloalquilalquilo C*™Cyy· cicloalcenilo ou cicloalcenilalqu.ilo Cg-Ci,), cada un facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~ Cg, cicloalquilo halogéneo, alquilo (¾ «€* 50: halogenado, ciano, CMÍÍ!, SH, S (0)&Εί?:ί 00#% 0¾½¾ oc(0)r13, n(cor15)2, arilo, heteroarilo ou heterociclo,

* > !ô,; CCÍI (¾\ϊ$ίη\ϊ· C:~í:-ã . lífiS:?:::ί;ίt;Οΐίϊ3: ís.J iu-<iíi ... 'l^tèroclc-isí- éu ,¾ lqi;i lo €;··· ο «lolocio R?3 é se-leccx oriado 5 níd í& ρ@:Π;Οΐΐ; f; d íí^-S Π íí; a cada ocorrência entre: » alquilo Cf'Cí:sí alcenilo Cb-C^*. alcinilo Cs-rCsísj alquilo Cj*C^ halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo Cr<m cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo cicloalcenilo (¾¾¾ ou cicloslcordj.íslqnilo cada um facultativamente substituído com I a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~ Cg, cicloalquilo 0:0¾ halogéneo, alquilo

halogenado, ciano, OR 15 SM, F *% COE'% 0C(0)Bs% iÍEí:íC0E"l N(CORJ5)2, 1ο;ΕΕ:·::Ε!Λ!, arilo, heteroarilo ou heterociclo, » arilo, aril {alquilo heteroarilo, heteroaril(alquilo Οχ-Οή), heterociclo ou alquilo Ci~ ç.:; cl. 1 cc í alternativamente, os símbolos NR6R7 e representam independentemente piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou tiomorfolina, cada um facultativamente substituído com 1 a 3 grupos alquilo [l.fj Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos ;ί;:ί::: ;R';:RS f':' · il i;'; : : 11 : ; ..ihl::::::: i > v 4:::ύ·: x x:·:·' ;:1 1 [çi: í ;;< χΐ· ; I :i;;; .-íiíiíi 'Cot ilãl um • .i;qu í I. ou sl-iílo.íí 1 ouí ijo C í'' Q;í cada a cuia fcivamente substituído com 1 a 3 substi ti.lutes seleccionados Vcdup-;eui.>v;ieiíK:-5T:': a cada ocorrência entre alquilo C5-C6, cic3.oalquil.o Cj-C&r halogéneo, alquilo C3-C.4 halogenado, ciano, OR", SH, íd :·?ίΓνΡ

0C(0)R13, dd:;COK;% N(COR”)2, GR:sC íOilh , arilo, heteroarilo ou heterociclo e » arilo ou heteroarilo.

[20] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em tps os símbolos R” e R7* sâo idênticos e representam: alquilo cada alquilo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-C6, cicloaiquilo drCi» halogéneo, alquilo Cr4C<; halogenado, ciano, OR15, Si-I, S (0)nR13, 0C(0)^3, NíO$^12, ÉtaiV, arilo, heteroarilo ou heterociclo.

[21] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que : · í: Pí;::': » alquilo li alcenilo C - , sieimio alquilo Cr-C;* com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo C2-CB, cicloalquilo cicloalquilalquilo C.i-Ci?, cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo C«K4·*., cada un facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~ C & í cicloalquilo Cr;CíU· halogéneo, alquilo C1-C4 halogenado, ciano, SH, S(0)„R13, COR13, oc(0)r arilo, heteroarilo ou heterociclo, ♦ arilo, ari] (alquilo t heteroarilo, heteroaril (alquilo Cr:C?·!, heterociclo ou alquilo Ci~ C<5 heterocíclico; o símbolo R7a representa:

* alquilo Ca-Cí e cada alquilo Cr--€i é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo Ci-C^ halogenado, ciano, 01R >1* SH, R iOioir eor% 0C(0)?t?% hh°C0::R:i, arilo, heteroarilo ou heterociclo N (COR15) 21 [II] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas f a c u 11 a t i v a m e n t e sus com 1 a 3 seleccio nados :'L iCsdíísp&r· d® rs alquilo C]-Cfir cícloalquilo halogenado, ciano, QRlb, OC (O) R", N (00R' " 7, arilo, heteroarilo stóta a cada ocorrência C3~Cs, halogéneo, alquilo SI-I, S(Q)nR13, j'> 1' i.\/N ' 1'. , 'λ: R' R ' ' í i ou heterociclo, entre » arilo, « heteroarilo ou « heterociclo, e o outro dos símbolos R6ae R,a representa alquilo Cydy não substituído.

[23] Os compostos ®siLs preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R6a e Rr* representam independentemente H ou alquilo cada alquilo CrCsá facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Cg, cícloalquilo halogéneo, alquilo Ci-Cí halogenado, ciano, OR15, SI-1, S(0)nR13, COR15, oc(0)¥n( rrG:gg/:!-t N;cor:3h, f ÉR- C0NR16R15, arilo, heteroarilo ou heterociclo.

[24] Os compostos particularmente preferidos da invenção Γΐί-ís fV<;í.ÚBírd® · 1 í> O ;3 ·::·ί>;ΐ!pé: í:5 í: :ip f C v;£i!: i;'-· K-: 5 $

F«» |S0| e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados entre o grupo que compreende: um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (n-Pr) 2, o símbolo R4a representa Gi, o símbolo R"" representa Η, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R4'5 representa H e o símbolo R4e representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N(Et)(n-Bu), o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R^b representa Η, o símbolo RfT representa Cl, o símbolo R" representa Ji e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (Cf-bCHaOMe} ^ o símbolo R" representa Cl, o símbolo l4"' representa Η, o símbolo R” representa Cl, o símbolo R" representa H e o símbolo RfT representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH(Et)(n-Bu), o símbolo R" representa i ! , : r:i ilibo I o ir" Cl, o «ííÉoío R‘‘: Π; representa Η, b, -ii

í vH-x-y':·.·' : O C\ C όΙ-.·>. ρ; : ϊ SEi|;.>i.O .1 Ο: íltp:: 00^::0. :. r; d

Cl r Cl, H; C 6!irço « í C d e f ó : ii sj j: ,¾ s:í s t SC 51: ar -5 i:í (50) em çp* o sisíbcló representa -NHCH (Et) (CifeílNRs) , O símbolo R'!d representa o símbolo B'íy il. O símbolo li” representa o símbolo Μ!ϊ: representa i-1 e O símbolo Ptíé representa un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 râpapsKtS: -NHCH (CfbOMe) o símbolo R” representa Cl, o símbolo R4b representa Η, o símbolo R” .representa Cl, o símbolo R1d representa i-i e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R” representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo R4c representa C!, o símbolo B** rcprctcma i-I e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo !Çf tèpbbSJóiifP -NHCH 2, o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Cl, o símbolo *f!í representa H e o símbolo representa H; im composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R” representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo representa Cl, o símbolo R” representa li e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo .r-ív-píS.yíèí ta · R ! r-i:; , símbolo R''' rwísSfws C'L u j itiibolo i η ί:®]?£άε§·Μ Cl, ;> ...... 3 ! Ci>C i >-; 3>v:p í”;l;:<·>ί.Γ; C a R c ^ r · :ííCí: J c R"'" Rapí:p:ísíseí i: ;s um composto de fórmula ê-S'í tntursi! (50) em que o slbbnâ;:) R? papíRRípMypíi -M ( i _ ?o ãÍF:feolSi R'1a representa Cl, o símbolo r* Η, o símbolo li” representa Cl, o símbolo R4d representa H e o símbolo R'1e representa H; uni composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa (Et) (n-Pr), o símbolo R” representa

Cl, o símbolo R1”3 representa Η, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo R‘?Ã representa un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa HtbChi (CHsQMe) 2, o símbolo R4a representa Me, o símbolo R*513 representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo Rl|rJ representa I! e o símbolo R''s representa Me; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH: CR tiHss·) z, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R'!!·' representa Me, o símbolo R4d representa II e o símbolo R4* representa H; um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa -N (CÍ^CHaOMe) 2/ o símbolo R" representa Me, o símbolo R*35 representa Η, o símbolo representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo Ríe representa H; :i!v: : .:1 v.:': ::: . ’: : :: : V: i' :.i L ;./ ::: :::: \ Λ ·.:: rBpríSwSífSí.íi -b:R:KlB f bí:.| ÍCH vOffe}^ p s > uo: u: :: H·::; Ó Pil8b':>i ·; Ç® rpprPbPPpís b: P ííl^boíí:? í":'; eUcru. o :··;. W ΐ ph-í:;! j Ϊ>Γ':·! Γ·; . R : · i;j p ÍíSÍSP í p fí'" í pp: rp:p'S:p:bp: um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo fê* -NHCH (Et) 2, o símbolo R'" representa Me, o símbolo R” representa Η, o sínibolo i?” representa ífe, o símbolo R.'^ .represeπ tu* H e o símbolo RI™ representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R" representa Me, o símbolo R4b representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo lVS:'' representa H e o símbolo representa H; um composto de fórmula estrutural. (50) ou que o símbolo É* representa -N o símbolo R” representa Me, o ísiíiibolP R‘,b representa Η, o símbolo RT representa Me, o símbolo R" representa H e o símbolo R4e representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (Me)(o símbolo R4a representa Me, o símbolo r&pE&s&rrfcá Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo RJ}d representa H e o símbolo R” representa H: um composto de fórmula estrutural (50) ou que o símbolo R3 representa -N (n~Pr) (CH2cPr) , o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; um composto de ióii

I e:se;i ι ο I (50) Ur· ;:epíu::ussni;i:! h-bU: ( e )C€lbb(He) },

He, símbolo kí:::' ;;%presen(:a H, represenca Η··, o oirloolo i7”' ; e;'u:eu-u·· y ϊ -O.Uv f > ··: í íftfôDl-: > siístódw 5 ! osmbolo R"' o uhsxbo-.bj R'!e urn composto de fórmula eocrbtirrsl (50) em R3 representa -W (cPr) (bH’;ClèCPi r ° símbolo Me, o símbolo Rflb representa ílf o símbolo Me, o símbolo o‘:': representa H e o símbolo H: um composto de fórmula estrutural (50) em R3 representa -N (n-Pr) > ° símbolo Me, o símbolo R'113 representa Η, o símbolo Me, o símbolo R'td representa H e o símbolo Ϊ: o símbolo R"" representa R” representa R"" representa que o símbolo R” representa R1" representa R” representa um composto de fórmula estrutural (50) em :R" representa -lu (n-Bu) j , o símbolo Me, o símbolo R"" representa Η, o símbolo Me, o símbolo R’" representa i 1 e o símbolo H; que o símbolo R"" representa R” representa R” representa que o símbolo R” representa R” representa Rlsí- representa um composto de fórmula estrutural (50) em R3 representa » o símbolo

Me, o símbolo R"’ representa Η, o símbolo Me, o símbolo R" representa H e o símbolo M2; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo representa "ί·Πτ: .r · cr. ;. « írusMfiio i:f:: «pasêstâ :¾. ·· sii-sbeli::! R"” f-ep FesRm:- H, s ftUífeUD R"' í/gprsísen?:s H®, >: Cf iRív-j o h':': representa H a « Mifes-J ο η ϊ:: r^oce:^··:?. n ícrc; um composto de ffe&uts eac L-útxr^ ; (50) em que o uipb;>h' ft' representa · N o símbolo R'113 representa Me, o símbolo l?’* representa Η, o símbolo ϊΓ'"·!representa Me, o símbolo R" representa H e o símbolo R'>:" representa Me; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CI^OMe) 2, o símbolo R" representa Br, o símbolo representa Η, o símbolo R" representa OMe, o símbolo representa H e o símbolo R4e representa H; (50) em que o símbolo símbolo R" representa símbolo R'5'1 representa H e 0 símbolo um composto de fórmula estrutural R3 representa ^MHCH(Et) iCfeOH-e), o Br, o símbolo R'?b representa Η, o OMe, o símbolo R^1 representa representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa «·, 0 símbolo representa Me, o símbolo representa Η, o símbolo R" representa Me, o símbolo R" representa i! e o símbolo sv* representa Me; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH {€$t&Q£t^Sjf o símbolo R" representa Me, o símbolo R" representa Η, o símbolo R4c representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa Me; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo írsPÓ hio-qí '0. $1$ .;;(;:Κ;Ρ"ί··:ίίί:!ί stp Mi gfsbgíi g ,:,¾. ··: :· : ' · .·; · H: , X MM Φχϊ ΐ'ΜίΜΜΧΧΜ -3 ;> g | *ákíMlé 1' íyggrii:'/: H M s:) ssbijí > txúrXMM si::: S ^ v um composto de fórmula estrutural (50) em que o siítÉxtXo R':í': morfolino, o símbolo R4a representa IVfe^ o símbolo R<!b representa Η, o símbolo representa Me, o símbolo R4tl representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -N o símbolo R” representa Br, o símbolo R"1 representa Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) smí que o símbolo R representa -NHCH (¾)¾ o símbolo R” representa Br, o símbolo R” representa Η, o símbolo Ríc representa OMe, o símbolo R':>í fSpréS-snta H e o símbolo R4e representa H; un composto de fórmula estrutural (50) que o símbolo R3 representa OlIRth;»· o símbolo R" representa Br, o símbolo rgpossmil Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NH(c-Pr), o símbolo R4a representa Me, o símbolo R'*®4 representa Η, o símbolo R:4'' representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo Rí” representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo · S.s.. Hy-vitRí y í> :·· 5 i>Ú ··' - í.ίΐ H ' ΐ ::.:r V':. y ísS:í:!í..:í H ;s í? ir: B."" dl, :;ig. 5;

B': : ·:.·'.·· ·ί: · -RÍRC :> f.íú::>io H.'" r^pií ;s ·:: ·.; ;:':bo í R-'"' í:'^íí:; r: · um composto de fórmula estrutural (50) em que o itlPbstlé RJ representa --R(c-Pr) :Cih€%C;'M) - o minà-úlo R43 rPSttísPnti Me, o simbPlò R"ví representa Η, o si.m.bóiò R” apífasiSi Me, o símbolo R1" representa i-I e o símbolo R” representa M;; um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa HiOi t> o símbolo R"" representa Me; o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Br, o símbolo R” representa H e o símbolo icepresenta H; um composto de R3 representa representa Me, representa Br, representa H; fórmula estrutural (50) em que o símbolo HIHSMCC%®fó:]! ('CBgCUxOtfel' * o símbolo R4a o símbolo R" representa Η, o símbolo R::í; o símbolo R" representa H e o símbolo R!e um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CH^OMe) o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R"" representa Nfe e o símbolo R” representa Ií; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (CH2CH2OMe) ·>, o símbolo R" representa Me, símbolo R" representa Η, o símbolo R" representa OMe, o símbolo Rv,;! representa M: e o símbolo R4e representa H; : bRrHjúJa -:··: atura] (5 0) íiíiíi > -NHCH(Et), i ri vjib f ; í \í R"'·' repr-rsuír; S:sííÉv·:!ο PR1’ representa Η, n Rbíu-ol·;* R''l": ràRÍRRiRurta ÍS.:p o símbolo P’”: i::bré!SÍnta Me e , símbolo R‘i!:i , Rb um composto de fórmula (50) em que o símbolo R“ representa -N(Et)2, 0 símbolo í representa Me, 0 símbolo R'!b representa H, 0 símbolo R" representa OMe, 0 símbolo R'ld representa Me e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R" representa Η, o símbolo R4c representa Me, o símbolo K" representa II e o símbolo íT* representa li; (50) em que o símbolo símbolo R" representa símbolo R" representa símbolo R' representa an composto de fórmula estrutural at representa -NHCH (Et) | Gilete)·, o Cl, 0 símbolo R" representa H, 0 Me, 0 símbolo R'ki representa ή e 0 H; um composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa &, o símbolo R" representa Cl, 0 símbolo R" representa H, 0 símbolo R" representa Me, 0 símbolo ^ H e 0 símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa (C^OMe) (CH2CH2OMe), 0 símbolo R4a representa Cl, 0 símbolo representa Η, o símbolo R'vc representa Me, 0 símbolo representa H e o símbolo r»» repreSenta H; um i :ornposi:o ie tO-pe; ! a «>u: i uj: n rol ; (50) em (IRO u símbolo i: í: mmi a C ! e- 1 i ) i Oip. i: ;CC) . : : epíiiee l e R·: i síp i — peue ?0, •'4 Ombolo Η''"' i , ; s S i Síb« (·> R'ÍC (ilsè, = símboio R "' r e:é "·π i: Cé e i ; S 5 mbsC ) :· ’v í:! ! 'V S 1. :í p; um composto de iésmulè estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c-Pr)|€%€Bs€H}, o símbolo R1a Çl> o símbolo R'b representa Η, o símbolo IM' representa

Cl, o símbolo κΛίί representa i-l e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa (S) (CHjOMe) f o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo representa Cl., o símbolo R4d representa H e o símbolo R40 representa H; um composto de Rs representa representa Cl, representa Cl, representa H; fórmula estrutural (50) on que o símbolo -NHCH (0¾¾¾½) , o símbolo ΙΓ" o símbolo R" representa Η, o sínibolo R4c o símbolo R” representa lí e o símbolo R4® un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R4a representa Me, o símbolo R” representa l:i,, o símbolo R” representa Br, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo R3 representa -N (CH2CH20Me) i, o símbolo R4a representa Me, o símbolo PO' representa Η, o símbolo R” representa Br, o ΓΓ'·' S^SIÍiiry-^NííVítíS ίϊ ·:ίΐ :;S ííí' i ίΙ'ϊίΟο] <:> t "" £' ííp ίΐ'ίϊί ίΐΐίίί'ί tíÈ Hí i composto fòi Ia ar:;:·: Iuí (50) ©srs q;K:· a 5' representa -WH (ClbOMe) (CH?-iPr), o sí&b&Ife R''í:?i •rapàásaaíva.:;; Me, o símbolo R"" representa Η, o simbfôk; R'ic representa Me, o símbolo R"" representa H e o símbolo R‘,e representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N fÇ%£%QN«0 ^ o símbolo R4a representa Me; o símbolo R** representa Η, o símbolo R” representa Η, o símbolo R‘íd representa H e o sí.mbol.o R” irepresenta H; un composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -N z, o símbolo R4“ representa Me, o símbolo R‘!b representa Η, o símbolo R” representa Nme2f o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa (CfoOMe) (n-Pr), o símbolo representa Me, o símbolo E'!“ representa li, o símbolo R4c representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo hí!* representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH íClfeOSt)(Et), o símbolo R” representa Me; o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Me; o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo

ifpÇòír R Ι'^ν.ν.χ';::ύ::ίΠ ip 1:: Ν; CÍ ;Ç ·.· ίχ .¾ 1 νόχ'ΐΐ' um bOSbibstb de fôrlCtlla astrufurei (50) em que o símbolo R3 representa -N (Et) 2, o símbolo R"J r€pr@&«mié Me, o símbolo Rs!> repiresenta Η, o símbolo R'><s representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo PC5 representa H; um composto de fórmula estrutural (5 0) em que o símbolo R3 representa “jbRCH (Ct j ;,· o símbolo R’" representa Me, o símbolo R” representa 1-1, o símbolo R” representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 represerita -M lLB;;;Ç%Oíte) o símbolo R4a representa Me, o símbolo R4b representa Η, o símbolo R” representa Cl, o símbolo R‘id representa H e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo r representa -NHCH (ClhOMe) ^ o símbolo R” representa Me, o símbolo R"') representa li, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R” representa li e o símbolo representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa Cltlá* o símbolo R4a representa Me, o símbolo R” representa li, o símbolo R” representa Br, o símbolo R” representa H e o símbolo li" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo ίΙ;} ΐ;> ImbOÍ ί ·: RB" Κ :ί>;.;?3 5¾ ίϊ1 ibsibítio R : ν: ?:^ρϊ/ϊΒίΜνΒ* ί|: ί;· > % ϊιηίχίΐή ί·?:'’' Β; μ«· £Φ$ρ·0ίϊ1·ή de ;;énfes:ilí! estruturai (50) em que o símbolo R·· representa -NHCH (Et) 2, ú siimolo R'1a tstpríS:«:5*:nte Cl, o símbolo R4b mp-mmMé Η, o símbolo R'c representa Me, 0 símbolo R” representa H e o símbolo li” representa H; un composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (Et) ;ϊ, o símbolo R" representa Me, o símbolo R" representa Π, o símbolo R” representa NMe2, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa 14; um composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo BC tíSprttenta (5] -hM-KiM ί€ΗνύΗ::; 5 çtif;Cí:.:UHe5, o símbolo íl4" representa Me, o símbolo R" representa Η, o símbolo R4c representa Me, o símbolo R" representa H e o símbolo Rí!” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo R3 representa -NHCH (CF^OMe) íCHâCHfcOHB}, o símbolo representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo representa Me, o símbolo R” representa i-I e o símbolo R4e representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa (S)-NHCH (CHzOMe) , o símbolo IT* representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo Ru' representa Cl, o símbolo iR'JO representa li e o símbolo R4e representa H;

Sí-íi^irUf í:í.íms : íb b t:ísí qtsà · sl ii : ' U;''-¾ /V; :(5:¾ .Ç; :; .-vi s;í. tvO :V: c.- Π t hik?. ή !:::í >L <:':* S :í R 0 'stimbo ( ........, :> í\ ' ' tíS-pf % .S .íí: Π S í! 5 st Si S un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 -W (c- Pr)|'€l^C%i€$), o símbolo R4a representa o símbolo RW! representa Η, o símbolo R” representa tl ( o símbolo representa H e o símbolo 8*® representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R1 representa -NH (Et) # o símbolo R4a representa IVfe; o símbolo R” representa Hr o símbolo R” representa Cl, o símbolo ;R'V? H e o símbolo R” H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N(Et)2, o símbolo R” representa Me, o SÍMteí.lQ R” representa Me, o símbolo li” representa OMe, o símbolo R”1 representa H e o símbolo li" representa li; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (CH2CH2OH), o símbolo IT" representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo R"“; És Cl, o símbolo &4lí representa H e o símbolo R4e representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa -N 2, o símbolo R'*’8 representa Me, o símbolo RiU'' representa Me, o símbolo representa OMe, o símbolo R” representa H e o símbolo rT:“ representa li; , oasocuvío , Rt (íBossul is irai i: ío.í i :.0 00 I (nu; iíifíi -.iUO O OO:/ ; < ; P (Et) o 0 : BábOi ¢: : (B 1 i:a Mõ, f- 5: I I R“a Γίϋ'ΡΪΤ :':'s >:'í Λ iv -,::¾ |7j p. < \ \ : l λ! : R 0O S i: h DÍBO, ^ símbolo R'IU tíspr sORsút S H e í:s o o mbo B; • R'" representa H; um composto de fórmula estru· tural (50) em que o símbolo R3 representa -NíCl-bc-Pr)(n-Pr), o símbolo R" representa Me, o símbolo R"" representa Η, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R" representa H e o símbolo R'1e representa um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c-Pr) f o símbolo R" representa

Me, o símbolo R'11’ representa Me, o símbolo R" representa OMe, o símbolo representa H e o R' representa H; (50) em que o símbolo R— representa £I> o Ρ:ίί·: representa OMe, o representa H; um composto de fórmula estrutural R3 representa -flPlCR (Bt?o símbolo símbolo R413 representa Η, o símbolo símbolo H e o símbolo um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R representa o símbolo K" representa Cl, o símbolo R" representa Η, o símbolo R" representa OMe, o símbolo Ríd representa H e o símbolo RfT representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3é -N(CHaCHjOMe)2, o símbolo R" representa Cl, o símbolo Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R4d representa H e o símbolo R" representa H; um âíi: fórmula estrutura1 (50) em que 0 sipíbpio· t:' representa (Qfpbteq ,· 0 SRPPbaÍP Rív' ί:®ρ· r íRPtíí’! RS i. 3 0 s ·. e R í'-ep re S-íUt-É; Η, O abtbo1 o Rrep CBi-í 0:5 Pb . 0 símbólo R'wl b. b- Ç:; Γ. yi i-| e 0 sbtbé ilo R'e representa Η; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R"" representa Cl, o símbolo R'10 representa Η, o símbolo R" representa CN, o símbolo R4dé H e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c-Pr) (CH2CH2CN) , o símbolo R" representa Cl, 0 símbolo R"') representa H, 0 símbolo R" representa OMe, o símbolo R'" representa H e o símbolo representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -BRCH (CRbOH;o símbolo R" representa Cl, o símbolo R" representa Η, o símbolo R'”' representa Cl, o símbolo R" representa H e o símbolo R" representa H; e um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa N (CH2CH2OMe) 2, o símbolo representa Me, o símbolo R" representa Η, o símbolo R" representa OMe, o símbolo S- representa H e o símbolo R4e representa H.

[25] São especificamente mais preferidos o 4 —(bis—(2— [I, Pi]-pirazol-1,3,5-triazina e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas i:a irífiaceut, i se® 1 t:ã vei s [26] Sio especificamente ím.U preferidos o çmMxMÍ···' ísetrucièí:i).) gíMm?: - 2, 7-"dimetil-8- (2, S-dimetil-^-metioxifenil) -11,5-a] -pif&ml··*!,· 3, 5-triazina e os seus isómeros, as suas formas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 27] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também IftóUMlS os compostos e os seus isómeros, as suas formas estereoisoméricas ou misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R” e B'-'® representam independentemente li alquilo Ç-r^t-w e cada alquilo QHSw» é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo cicloalquilo iialogéneo, alquilo Sír Còs halogenado, ciano, OR15, SH, B (D) CDB:'% eÇvH!% 0C(0)í*a, l5RsCCm::Í;Ç H(COR13)^ arilo, heteroarilo ou heterociclo.

[28] Os compostos mais preferidos da invenção mencionada também incluem os compostos e os seus isómerosr as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis em que e o símbolo Ar representa fenilo, pirídilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo e cada símbolo Ar é facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes εΓ , * , símbolos R' :: ;T são > ndíx-í^ridSíSÍi^iís^fl.tS: se] sv oc/i iSTurbu;::· en t T * H, i íju i io Ci “C,;, :: í st 1 ea ] qu i ] o u . í ! ! i.a Iqu :i 1 o C.r C:·::. invenção os e os seus isomeros, as suas as misturas das suas formas seus sais ou pró- fármacos 6a sao [29] Os compostos mais p.ns

também incluem os compostos estereoisoméricas farmaceuticamente aceitáveis em que os símbolos R independentemente H ou alquilo e cada alquilo Cj-Cio é facultatívamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci~C6, cicloalquilo Clr-Ç&í halogéneo, alquilo C1-C4 halogenado, ciano, OR15, S(0)nR13, COR”, CQ#**# OC (0) COM* %’·".· arilo, heteroarilo ou heterociclo. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula estrutural. (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Muitos dos compostos desta invenção possuem um ou mais centros ou planos assimétricos. Excepto quando indicado em contrário, todas as formas (enantioméricas e diastereoméricas) e racémicas são incluídas na presente invenção. Muitos isómeros geométricos de olefínas, duplas ligações C=N e afins também podem estar presentes nos compostos, e todos esses isómeros estáveis são contemplados pela presente invenção. 0 termo "isómero" tal como foi utilizado anteriormente refere-se a esses isómeros geométricos. Os compostos podem ser isolados em formas racémicas ou opticamente activas. Existem métodos bem conhecidos na área da síntese orgânica para preparar formas 3:3:333 Ç3i33:33-s 3ç·.333::, como, 533:3 5333333)3, a I: 33 35533 >la 3 33333:13)3333: ;:3: ;'íí.k 1 : · ·;; através â& ϊΐϊίϊ,&ϊίίά uts I 5:3)3:33:133---:33 iv .......Uiii;;; i par i: :i da o;.-:. a ..-3-333:5.-.-.·: :3<3í: :)/353:3, 'feda?? as Ϊ5333333 ) ívj 5 , (enantioméricas , d£-&M.é£:é£$$é!-í>';ào) ΐονΐχζ'Β rai a s * codas as formas gftísméi ricas de um os t rufo ira sào pretendidas, a não ser que uma forma ou í-Mt^é^ica em particular sej a especif icamente indicada. 0 termo "alquilo" compreende os alquilos de cadeias simples e de cadeia ramificada possuindo o número especificado de átomos cie carbono. As abreviaturas de uso geral, possuem os seguintes significados: Nfe significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo. 0 prefixo "n" significa um cadeia simples de alquilo. 0 prefixo "c" significa un cicloalquilo. 0 prefixo "{S)n significa o enantiómero de S e o prefixo "(R)" significa o enantiómero de R. "Alcenilo" compreende as cadeias hidrocarbonadas com uma configuração simples ou ct-ísi ficada e uma ou mais ligações insaturadas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como o etenilo, propenilo e afins. "Alcinilo" compreende as cadeias hidrocarbonadas com uma configuração simples ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável, ao longo da cadeia, tais como 0 etinilo, 0 propinilo e afins. "Alquilo balogenado" compreende cadeias de alquilo simples e ramificadas contendo 0 número especificado de átomos de carbono, substituídos por 1 ou mais átomos de halogéneo; "alcoxi" representa un grupo alquilo com 0 número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigénio; "cicloalquilo" compreende grupos que possuem anéis saturados, imsl^ináô sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos, tais como o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e assim por diante. "Halo" ou "halogéneo" compreende un átomo de flúor, cloro, bromo e iodo. U í r.mr ""sub-Kt íPvgl st:;” , s:·, iípííi'. y:t i. Lizod i, »íg·; iliCSf ÒUÓ u m o u m a i s á t om o s ·;:* 11 i 4 í o« o ? i ítc :-;j y.y.A.u··'.. ·':·'··.<· rg iiSidO SíííKÍ ibbíítl tuídoo por elernenii. se!eooi onado eni re í. grupo : Í.5 V ,3 .1 ê Π C X S norma] (kt ο que a ggiMti til:íCi'â<3 resulte gy:is Ct;Xep<r;:dl;:3 ç;rtl;vs;i. :i Qq-stid® um substituente é cM:ô (isto é, O , então são substituídos dois hidrogénios no átomo.

Combinações de e/ου variáveis são permitidas apenas se essas combinacòes resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" entende-se im composto que è suficientemente robusto para resistir ao isolamento, num grau útil de pureza, a partir de uma mistura de reacção e à formulação num agente terapêutico eficaz. A expressão "grupo protector adequado de aminoácido" significa qualquer grupo conhecido na área da síntese orgânica para a protecção do grupo amina ou ácido carboxí 1 ico. Esses grupos protectores de amina compreendem os que se encontram listados em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol, 3, Academic P.ress, Nova Iorque (1981), cuja revelação se considera aqui incorporada por referência. Pode-se qualquer grupo amina protector conhecido na área da síntese eríilnica v Exemplos de grupos protectores de amina compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seguintes: 1) tipos de acilo tais como o formilo, trífluoroacetilo, ftalilo e p-toluenossulfonilo; 2) tipos de carbamatos aromáticos tais como benziloxicarbonilo (Cbz) e benziloxicarbonilos substituídos, 1- {p-bifenil} -1- metiletoxicarbonilo, e 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc); 3) tipos de carbamatos alifáticos tais como terc-butiloxicarbonilo etoxicarbonilo, di- isopropilmetoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; 4) tipos de carbamatos de alquilos cíclicos, tais como i Ί Ψ emi i 1 )>; . i ca i Ϊ ! S,5 ± I n i. i ] i: :i ca rbon i ! n; D ti.l de OOU i ! "! i ai s i: VíSSO r rj. fen 11met jlo í; benzi Io; 6) · · i S] φνϋ.ΟΟί e ICLS í eo;?so 1: i; rimeir i i :s Dano; o 7 • tipos de í Iceis tais to: oo íeni Li: DàOO -:1:0: Oí :i J. o úi í. \ oosoeb n : b ; A tjqq OS : 5.' & U D i C·: íCta iàCStidvíSÍ o : i nclui ÕS sais ácidos Oll sa Is ÓáoLcõ» dos compostos de Sèoõol «o estrut urais (D e (2) . Exempl os de sMsio farmaceuticamen te aceitáveis compreendem, mas sem «p® isso constitua qualquer limitação, sais ácidos minerais ou orgânicos de »siciw básicos tais como as aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos tais como os ácidos carboxílicos; e afins.

Os sais farmaceuticamenie aceitáveis dos compostos da invenção podem ser preparados por meio de uma reaccão entre as formas ácidas e básicas livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido adequado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente são pmfarldo® os meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. Listas com os sais adequados podem ser consultadas em Remington' s Pharmaceutical Sciences, l'7"ed., Publishing

Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, a revelação dos quais considera-se aqui incorporada por referência.

Consideram-se "pró-fármacos" quaisquer veículos ligados covalentemente que libertem o fármaco activo original de fórmula estrutural (I) ou (II) in vivo quando esse pró-fãrrnaco é administrado em mamíferos. Pré-fármacos dos compostos de fórmula estrutural (I) e (II) são preparados através da modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos, de forma a que as modificações sofram uma clivagem libertando o fármaco original quer durante a manipulação de rotina quer in vivo. Os pró-fármacos compreendem compostos em que os grupos hidroxi, amina, ou sulfidrilo se encontram ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um mamífero, sofra uma clivagem, formando-se um grupo livre de mas CPw qP® .iSf&a C«r:;®H í®®i :: mas CPw qP® .iSf&a C«r:;®H í®®i :: ΙίΜΪΧβϊβΌί λ·ά òeptót®. q.rupírss.· t ufi : ;r p. pi f lCl :::;i 4 úi, ®a ú í'! :S ;5 4à t·® s si ® féníEílsa: ssi trrttritir {li p iti:U <& í! £ i 5: íí " CmJiâírsíi i. tfílíiííí tí1 2 i «p··:? t1 Cí smuttfcç; aceitável" ctssríqna a quantidade de um composto desta invenção eficaz para antagonizar os níveis anormais de CRH ou tratar os sintomas da perturbação afectiva, ansiedade ou depressão num paciente.

jí J λ.·>'λ Xv 5 I 3. w'' Xv- c t ~ base, + / - aoXvant R‘

iSCHM I (1) 1

Alguns compostos de fórmula estrutural (1) podem ser preparados a partir de compostos intermediários de fórmula estrutural (7), seguindo os procedimentos apresentados no Esquema 1: haloganating agant or agaafe ·!· / - bano, cf~ solvont 2

Ar P> Y = 0 M: IçvpíUtt ii. ÍK S ΠΙ M' t ISÇí V'J,a ;.sí; lyMVtíí .b*i $$

Os cúif:ipúst.OiÍ de fd.wyis tsÃtyiuir®! (7) (em que o ííIMm^-Ic· Y representa 0) podem sei: tratados com um agente de halogenação ou um agente de sulfonação na presença ou na ausência de uma base na presença ou na ausência de um solvente inerte a temperaturas de reacçáo que vão desde os -80-C até aos 250°C de forma a obter-se produtos de fórmula estrutural (8) (em que o símbolo X representa halogéneo, alcanossulfoniloxi, arilsulfoniloxi ou haloalcano-sulfoniloxi). Os agentes de halogenação compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, SOClz, POCI3, PC15, POBr3/ PBr3 ou PBr5.

Agentes de sulfonação compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, haletos ou anidridos de alcanossulfonilo (tais como cloreto de metanossulfonilo ou anidrido metanossulfónico), haletos ou anidridos de arilsulfonilo (tais como cloreto ou anidrido de p-toluenossulfonilo) ou haletos ou anidridos de alquilsulfonilo halogenado (de preferência, anidrido trifluorometanossulfónico) . As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidretos de metais alcalinos (de preferência, hidreto de sódio), alcóxidos de metais alcalinos (1 a 6 átomos de carbono) (de preferência, metóxido de sódio ou etóxido de sódio), hidretos de metais alcalino-terrosos, dialquilamídas de metais alquilinos (de preferência, di-isopropilamida de lítio), bis(trialquilsilil)amidas de metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsilil)amida de sódio), trialquilaminas (de preferência, N,N-di-isopropil-N-etilamina ou trietilamina) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina) . Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, r;ii;’; >)]') X.V: '(' í. ! i i 1 M ço; (de pi I : " ’ a, él e:· d ! l I í.cí:,) , l e :r — ^ AtÀ-i CO·!! : Is d cí;· s. s? rc; vc -:.a , 1;:·!».?“ tra — ϊ :: .': : « Ui.;1 m l , i-ϊΐ! ίω;.®;:·?)·> b. '£·'···ί:Χ'!. S.: qtiU. ICXSsaSíibSif (os pSíSÍiiísrsHSstid, ndimd és) , iqu í tac-SthSíidiSá (ílâ pre f®i:ênci s, Ώ J. ! Í!£i tí i. s soeLami c!a) sb ci dicas (de preferência, N-meti Ipixrolidií:;--b-ons), dialquil ;$<>! féxido:·;; (de pi ei*vc-k.:j ώ, dimetilsul íéKlíte) , PMOKS£b&H®l;.í5s axóasã ticos (de prMKêíssij benzeno di tolueno) ou haloalcanos de 1 a 18 átomos de carbono e 1 a 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano) As temperaturas de reacção preferidas vão desde os -20 "C até aos 100':C.

Pode-se fazer reagir os conipostos de fórmula estrutural (8) com compostos de fórmula geral 1¾¾ (em que o símbolo R*pcsssul o significado já definido anteriormente, excepto que R* não representa SH, COR7, CO?R?, arilo ou heteroarilo) na presença ou na ausência de mms base na presença ou na ausência de um solvente inerte a temperaturas de reaccão que vão desde os -80°C até aos 250°C de forma a obter-se produtos de fórmula estrutural (1). As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidretos de metais alcalinos (de preferência, hidreto de sódio), alcóxidos de metais alcalinos (1 a 6 átomos de carbono) (de preferência, metóxido de sódio ou etó.xido de sódio ), hidretos de metais alcalino-terrosos, dialquilamidas de metais alquilinos (de preferência, di-isopropilamida de lítio), carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, bis(trialquilsilil)amidas de metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsilil)amida de sódio), trialquilaminas (de preferência, N,N-di-isopropil-N-etilamina) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina). Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquílicos (1 a 8 átomos de carbono, de preferência, metanol ou etanol), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo), éteres dialquílicos (de é I «si ,( i.,U.A»! t ίφΜ<s.í:í' ; ί :.:χϊ;;ι; (dn >.vi i: >·:· í':: 1 ,ϊ;, ,1:- -M<I, uri! , ou I , u-d i fuxunu :i , n, ;·. id::;p:;;aiTi:iI i s (é& ^ 1 ineEi ] íf<:-sníUuJTíi-0¾) f u,d' • i is ] qu i ] sce&UEííi díis l/éfz ρϊϊιΐΦϊφιΟΙΐ , diijisi i 1 ::κ;η:Α áus ; da ) , a?Ti ituss ;··ί .-p ici-r.' (de pxdiíêrêít4Y:tê, tHststi I pi r rol ídi?i-2-ona ) , di.alquilsulfóxidos (de dimeti ], hídrocarbonetos aromáticos (de preferência, bem&lsô ou tolueno) ou haloalcanos de 1 a 10 átomos de carbono e 1 « 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano). As temperaturas de reacção pf#tPPidi® vão desde os 0”C até aos 140 :C. O Esquema 2 apresenta os procedimentos para a conversão dos compostos intermediários de fórmula estrutural (7) (em que o símbolo Y representa -S) nalguns compostos de fórmula estrutural (1) gOBRHS Ί

\mmm 2 iesquema 7

Os compostos de fétsãil ss s i rutural (7) (¾¾¾ que o símbolo Y oopiòíâbíbts S) podem ser tratados com um agente de alquila cão de fórmula geral. R1JX (em que o símbolo R'" possui o significado já definido anteriormente, excepto que o siiiboio R13 não representa arilo ou heteroarilo) na presença ou ausência de uma base na presença ou ausência de um solvente inerte a temperaturas de reacção vão desde os -80°C até aos 250°C. As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidretos de metais alcalinos (de preferência, hidreto de sódio), alcóxidos de metais alcalinos (1 a 6 átomos de carbono) (de preferência, metóxido de sódio ou etóxido de sódio), hidretos de metais alcalino-Leirirosos, dialquilamidas de metais alcalinos (de preferência, di-isopropilamida de litio) , carbonatos de metais alcalinos, de metais alcalinos, bis (trialquilsilil) amidas de metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsilil)amida de sódio), trialquilaminas (de preferência, N,N-di~isopropil“N~ etilamina ou trietilamina) ou aminas aromáticas (de preferência piridina). Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquílicos (1 a 8 átonios de carbono, de preferência, metanol, ou etanol) , alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetoni trilo), éteres dialquílicos (de preferência, éter dietilico), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano) , N,N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida) , N,N-dialquilacetamidas (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-rnetilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidoç (de preferência, dimetilsulfóxido), hidsocarbonetos aromáticos (de preferência benzeno ou tolueno) ou haloalcanos de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 10 : tZwRS.;:: «: :$ ! :·;: ϊ tfp * PP:pi' 1 (Pp:í .ríVS,-v.a , d 5 ?:'; rjressbti&eò} . Aã CbibibçUí ISO tal; til: rítAtíÇfc íAvrílé :····.·; -15(5ÍÇ eme bep-íli?; lãcssr reagir os ClS SBírxu te· rvl ( i .'ifT^rrnula astfu tu rei (1) em que o liim R3 representa SR:í:5j com compostos de fórmula §«'«1 de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural pli v usando as mesmas condições e reagentes que foram utilizados na conversão de compostos de fórmula estrutural (8) em compostos de fórmula estrutural. (1) como foi apresentado anteriormente no Esquema I. Etíí alternativa, os compostos de fórmula estrutural. (12) (fórmula estrutural (1) em que o símbolo B.3 representa SRlj) podem ser oxidados, obtendo-se os compostos de fórmula estrutural (13) (fórmula estrutural (1) em que o Símbolo Rs representa SçDPR-p o símbolo n representa 1, 2) através de um tratamento com um agente onidante na presença de um solvente inerte a temperaturas que vão desde os -80”C até aos 250"C. Os agentes oxidantes compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, peróxido de hidrogénio, ácidos peroxialcanóícos ou aril-peroxicarboxílicos (de preferência, ácido peroxiacético ou ácido m-cloro-peroxibenzóico), dioxirano, oxona, periodato de sódio. Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cetonas (3 a 10 átomos de carbono, de preferência, acetona), água, álcoois alquílicos (1 a 6 átomos de carbono), hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) ou haloalcanos de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano) ou suas combinações. As escolhas de oxidantes e solventes são conhecidas dos especialistas na área da síntese orgânica (cf. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Telluriutn, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, Nova Iorque: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). As temperaturas de reacção preferidas vão desde os -20°C até aos 100°C. Os compostos de §1|- qo tpu::· o ^;eíè:ee5'r&sí 3,. ai : p :;!ί :;· y\:; C' ;: :’; \ ÍV; .·:¥ ίΐ^.·ΓU.I i ί: d? I f ΙΟΟΗ; I >3 #»t: I:U ΐ. uS?sboÍií::;· ÍH:0;3 fitA O c lobo tn paãm a duguit ^tafUr dd#' cos^atíloa de f

Forma a voter-se ocupou tos dP: fórmula esíi í ral (3), usando as mesmas purídlfirSóp e reagentes que ipruo ípHJ :1;ρ·ϊ^ρρ na conversão de '' *‘r :s de fórmula estrutural (8) em compostos de fórmula estrutural (1) como foi. apresentado anteriormente no Esquema (D

Os compostos de fórmula estrutural. (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural. (7), an que o símbolo Y representa NH, seguindo os procedimentos apresentados no Esquema 3 OTSM: 3

A =5 M.Í i ® dCnCbd d ® 1 kyXà&zngj mlimylmior ocvlstiog ageufc tsàád «ouv ml dp aigui iaçao, da <n.;J fonaçlio ou de âcile^ão ir;;" o solvente A reacção de compostos de fórmula estrutural {7), em que o símbolo Y representa HH» com agentes de alquilação, agentes de sulfonação ou agentes de acilação ou reacções sequenciais com combinações dos agentes mencionados, na presença ou ausência de uma base num solvente inerte a temperaturas de reacção que vão desde -80°C até aos 250’C. pode produzir ίί( : 4.¾¾¾ : ·." ί : -=¾ ÍU'· : 1 :]). ():¾ :¾¾¾¾¾¾ (. :¾¾ ife $ \ Í}U i \ $ '''

Dodera compreender, bs cem qus 1 sso cm» st i tua rjualquis· !. ií i ;;K::q , halstos, (.(;((.) I a i:os, rne(; U a íx;s ou t ()H)Ud:a;( (1¾ i !!.: !!]-"iq ; h)rlri«s, I ] a(ííís , ;ss5.s i 1 st:;:)?;; ou i: r i S:! i:d:(S:?í (1¾ alquilo C3-C10 haiogenado (1 a 10 & roíim) d;s 0:((ll?gé(l!í(í)J í halisboiíf tosilatos, mesilatos ou I osi.lates de alcoKial-duil-a C - ; 1)(11¾¾)¾¾ bswilafc&st, mesilatos ou triflatos de cicloalquilo C3-C5; haletos, tosilatos, mesilatos ou triflatos de cicloalquilalquilo 0¾¾)¾¾ haletos, tosilatos, mesilatos ou triflatos de aril(alquilo C]~C4) ; haletos, tosilatos, mesilatos ou triflatos de heteroaril(alquilo Cj-C.i) ; ou haletos, tosilatos, mesilatos ou triflatos de alquilo Cd-C,] heterocíclico. Os agentes de acilação podem compreender, sem que isso constitua qualquer limitação, haletos ou anídrídos de acilo Crdlu·?;. haletos ou anidridos de haloacilo Cí~€^ com 1 a 10 átomos de halogéneo, haletos ou anidridos de alcoxiacilo C2-Ca, haletos ou anidridos de cicloacilo C3-C6, haletos ou anidridos de cicloalquilacilo Cr-O;:·, haletos ou anidridos de aroílo, haletos ou anidridos de arilacilo tCq-Cji , haletos ou anidridos de heteroaroílo, haletos ou anidridos de * haletos ou anidridos de ácido heterociclo-carboxílico ou haletos ou anidridos de acilo(C1-C4) heterocíclico. Os agentes de sulfonaçâo compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, haletos ou anidridos de alquilsulfonilo CrC·:;;, haletos ou anidridos de alquilsulfonilo Ci~Cio haiogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, haletos ou anidridos de alcoxialquilsulfonilo Cs"Csf haletos ou anidridos de cicloalquilsulfonilo GrC*, haletos ou anidridos de cicloalquilalquilsulfonilo C4--C12, haletos ou anidridos de arilsulf onilo, haletos ou anidridos de aril (alquilo Ci^Csl ·:·!.? heteroarilsulfonilo, haletos ou anidridos de heteroaril (alquilo C1-C4J, haletos ou anidridos de sulfonilo, haletos ou anidridos de sulfonilo heterocíclico ou haletos ou anidridos de (alquil ^sulfonilo heterocíclico. As bases r· ·· i‘..·:: ç. CiSp r-::íarek:'ò:, .'ÍC: ççcss <p-á :: CSC i' γ>.:ρ r i \ >5 CS Ç5:/; : CC;'· 1 i i t:açã O, de aK· IísJ cs 1 i nos ide pret·.; i.- i>í = ·.: ;> c, h1 dreto ds gMioj , s ! c: :.: r de meta i s a leali nos ( 1 a 6 i < ":ΐ ca rbono) (cie i , metóxido d*i Of.: etóxido de sódio), hi.d retos de i tais a 1ca i i u o-ter ossos, é-í: : de í •síSUs/ c alcalinos (de prells : C, d í - /Coprcp L látiíids da .1: , cá rbcoatos dá •;x:d;a sc aicai inça, bis (tríalquilsilil) aroidas de metais âl.SSliníSs (de preferência, M-s (txisétiXil1.11.} aroida de sódio)9 trialquilaminas (de preferência, littliáPÍ d#) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina). Os solventes inertes podem conipreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquilicos (Ia 8 átomos de carbono, de preferência metanol ou etanol), alcanonitrilos de cadeia curta (Ia 6 átomos de carbono, de preferência hidrofurano N-dialquilformamidas (de N, N-dialquilacetamidas (de amidas cíclicas M), dialquilsulfóxidos (de acetonitrilo) , éteres dialquílicos (de preferência, éter dietílico), éteres cíclicos (de preferência, Letra-ou 1,4-dioxano), preferência, dimetilformamida), preferência, preferência, dimetilacetamida II "· κ t! !:f> i r f ο. I ;| i» -, preferência, dimetilsulfóxido) ou hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) . As temperaturas de reaccão preferidas vão desde os 0"C até aos 100”C. 0 Esquema 4 apresenta os procedimentos que podem ser utilizados para preparar os compostos intermediários de fórmula estrutural (7), em que o símbolo Y representa 0, Ξ e o símbolo 2 representa CfT\

SCHEME 4 base solvent solvente acid ácido

Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula geral com os compostos de fórmula geral §T'€0Bw,f em que o símbolo R" possui o significa já definido anteriormente e o símbolo Rb representa halogéneo, ciano, alcoxi de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono) ou aciloxi de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono), na presença de uma base num solvente inerte a temperaturas de reacção que vão desde os -78°Caté aos 200 "C, de forma a se obter compostos de fórmula estrutural (3) . As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidretos de metais alcalinos (de preferência, I ii I : : Í . Φί SÓClio), j:i i C<;X I CiOC CÍíí ΙΤ1Θíí i ís all íí TIOS (i C & •i: i de íSiirbono) (de pcslsí ’a, mei :ido de ísôciíó ou íí tõK i áa de oé-d i ο ) 0 i d ro I: í:ís; do ine t a i s a ( a:.:; I i oo-l a a , di: a í φ.ί d 1 a :¾ :i d a s de siieioi s: , í ilii : (de o re i:e rênc i , d:i-

LiOpSpddiiMIdiS de Lítio) , so douuodcos de melais alcali nos, hidróxidos de metais alcalinos, de metais alcalinos (de preferência, bis (tliirliiiidllil}ilmids de sódio), trialquilaminas (de preferência, N,N-di-isopropil-N-etilamina.) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina). Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquílicos (I a 8 átomos de carbono, de preferência, metanol ou etanol), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência acetonitrilo), água, éteres dialquílicos (de preferência, éter dietilico), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (de preferência, dssspt.í.11:bappifdhil f dialquilacetamldas (de preferência, dimetilacetainida), amidas cíclicas Çdí; preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (de preferência, dimetilsulfóxido) ou hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno). As temperaturas de reacção preferidas vio desde os 0 ° C até aos 100‘C.

Os compostos de fórmula estrutural (3) podem ser tratados ocni hidrato de hidrazina na presença de um solvente inerte a temperaturas que vão desde os 0"C até aos 200"C, de preferência de 70°C a ΙδΟΌ, de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (4). Os solventes inertes podem conipreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, água, álcoois alquílicos (1 a 8 átomos de carbono, de preferência, metanol ou etanol), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N, N~dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (de s: í: ?: fliíí:s:' S. -¾ Pi·· iurêncla, d:i mei: i ] àí:*tu:?? i.da) , xm i éas í::íc! hiííís > : ii. Ipiii : d.in ···.·: ) ; i íJi i I «íi:? fóxi dos (de r,rK ;« rfôív'·:! g;, ilhnet i.lsu] fóx:i.do) ou b k:l rocarboneL-Pí? uroukriccu id-s ^-ererencia, bcíéuano i tolueno) . ddde-dd f ·":"·* r ú -¾¾ compostos de bénsuls estrui:vu.cs.I (d) com compostos de fé-mulo dsérutidddl (5) (em que o símbolo R" representa uléjuils | s -u átomos de carbono)) na presença ou ausência de um ácido na presença de m solvente inerte a temperaturas que vão desde os Q"C até aos 200”C de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (6). Os ácidos podem compreender, mas sem que Isso constitua qualquer limitação, ácidos alcanóicos de 2 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido acético), ácidos haloalcanóicos (2 a 10 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de halogéneo, tais como ácido trifluoracético), ácidos aril-sulfónicos (de preferência, ácido p-toluenossulfónico ou ácido benzenossulfónico), ácidos alcanossulfónicos de 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido metanossulfónico), ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Podem ser utilizadas quantidades estequiométricas ou catalíticas desses ácidos. Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, água, alcanonitrilos (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrílo), halocarbonos de a 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 6 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano ou clorofórmio), álcoois alquílicos de 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, etanol), éteres dialquílicos (4 a 12 átomos de carbono, de preferência, éter dietílico ou éter di-isopropílico) ou éteres cíclicos tais como dioxano ou tetra-hidrofurano. As temperaturas preferidas vão desde a temperatura ambiente até aos 100‘C,

Os compostos de fórmula estrutural (6) podem ser convertidos em compostos intermediários de fórmula estrutural (7) através de um tratamento com compostos de fórmula geral O*(íft2 (em que 0 símbolo Y representa O ou S e 0 símbolo E'': representa halogéneo (de preferência, cloro), alcoxi (la 4 átomos de ,:e rb o no) 1J a 1 qu i 1 1 i ·: (1 a 1 i. ·. S SS CS f ί e:es:P ) se peses M:'.í esõee ! a d-:: PSS PSCS Γ-ΧΗ'ί-ϊί Sí :.;.VSá .S lenccis ;ií :'C:-íípiaS -·.. S :i ,? ífe í' ib·:: Ç Pes c Vis Peseis >.>S -50 C até aos cp>i’ SC As isssss pS ds.s c; ricj fír, mas css qss i s i see: si.Una φ is ).q::se r Eimi ta·:;; Sn, i i .cl i tos de me irai s alcalinos (de pre f e rèe cia, hidróxido de sódio), alcóxidos de metais alcalinos (1 a 6 átomos de SSpèppSS) (de pssfPt emcls, PéPtóxlds de sódio ou etóxido de sódio) , carbonatos do metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, trialquílaminas (de preferência, ~ N-etilamina ©« trietilamina) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina). Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquílicos (1 a 8 átomos de carbono, de preferência, metanol ou etanol), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo) , éteres cíclicos (de preferência tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N, N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida}, v ,'' -i Λ& (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), Iqui! ouiiôxidos (de preferência, dimetilsulf óxido) ou hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno cu tolueno) . As temperaturas preferi das vão desde os 0°Caté aos 150°C.

Compostos intermediários de fórmula estrntursJ (7), em que o símbolo Z representa N, podem ser sintetizados segundo os métodos apresentados no Esquema 5 (para motivos de referência):

T> {2 δ)

Sp !ÍT'^k I I :$ A* mi Í^c^jíí *KfeSv

W #< %>-f

cSS O) Y = 0, S; £ c; base solvent íís4p;s:Í!1^; acid : bSQOtHA 5 ; IssSiSè àq^r:redutO;: i.êbiidíí

Pode-se fazer reagir os compostos de ArCl-hCN com compostos de fórmula geral RqCHzN3 (em que o símbolo $&. bbpxqsexts um grupo fenilo facultativamente substituído com H, alquilo (1 a 6 átomos de carbono) ou alcoxi (1 a 6 átomos de carbono) na presença ou ausência de uma base num solvente inerte a temperaturas que vão desde os 0°€ até aos 200°C de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (9) .As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hidretos de metais alcalinos (de preferência, hidróxido de .'· ·' i · .: , íl* I . i .S -il CsS 1 i :‘:Í5>:! (1 :íi h li de carbono) (b-s !:e cscch 1 metóx l do d® i do, aSóxkio da cb-bi n >u L —bu1: ri:,:-i íh·. de potássii), hidreboc de ss-stio a a ! ra 1) r çsr A: :V: ^ :: ;S 1 ''à:';: ÍOO \ -C C .'l Ο .1. . λ : : : ' ί, :. ·V ;.; . ,·; :. ::: : : : Α : : .. di-isopropilamida de lítitb;. carbonatos de metais hidróxidos de metais dic-ãlíbksb bisde metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsilil}amida de sódio), Lr:iâ.!<j!i!k»sòu (de preferência, N,N-di-isopropil-N-etilamina ou trietilamina) ou aminas ^ro&ât:icas (de preferência, piridina) . Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquilicos (I a R átomos de carbono, de preferência, metanol ou etanol.), alcanonitrilos de cadeia curta (I. a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo) , éteres dialquilicos (de preferência, éter dietílico), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano) , N, N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida), 1.1, N-dialquilacetamidas (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (de preferência, dimetilsulfóxido) ou hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) . As temperaturas de reaccão preferidas vão desde a temperatura ambiente até aos 100 "C.

Os compostos de fórmula estrutural (9) podem ser tratados com um agente redutor num solvente inerte a uma temperatura de -100°C até 100-C de forma a obter-se produtos de fórmula estrutural (10). Os agentes redutores compreendem, sem que isso constitua qualquer limitação, (a) gás hidrogénio em combinação com um metal nobre como catalizador tais como Pd suportado em carbono, Pt02, Pt suportado em carbono, Rh suportado cm alumina ou níquel de Raney, (feb metais alcalinos (de preferência, sódio) em combinação com amoníaco líquido ou (c) nitrato cético de amónio. Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquilicos (1 a 8 átomos de carbono, de preferência, mel ι curta i áttaocr o·* c i! . , o® pe l:erênc:ia, tcibt;:tr; I i o), íkum;,

éteuo;:! mi a too 1 ] iam- íeis p ire : c . , ètt/·; dietílico) , èbtctiC :; :.·; < ; (d« p·:?;· ta : nr .1 a , tet rc-hidro íutíaiws ou ] J-difSiíSri::;) , H, 5 (de ρ ;<. [íçíok- i to b:bcÇi:U ÍCc:t· rcridç $ , N, N-dialquilacetamidas (de dimetilacetâmida), atuídas cíclicas (de prdíeridciíS, ;>·Ανη:1 Spl; tõli d i :v· .P-cr-b; , cm òrnsid ? ou; ídxmico (de preferência, dimetilsulfoxido) ou hidrocarbonetos aroniáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) . As temperaturas de reacção preferidas vão desde os -50°C até aos 60°C. Os compostos de fórmula estrutural (9) são a seguir convertidos em compostos de fórmula estrutural (7) (em que o símbolo Z representa N) através de compostos intermediários de fórmula estrutural. (11) utilizando-se os reagentes e as condições de reacção apresentadas no Esquema 4 para a conversão de compostos de fórmula estrutural (4) em compostos de fórmula estrutural (7) (em que o símbolo Z representa CR).

Os compostos de fórmula estrutural (1) podern também ser preparados a partir de compostos de fórmula KSteítúrál (7) (em que o símbolo Y representa Ο, Ξ e o símbolo Z possui o significado já definido anteriormente) de acordo com o apresentado no Esquema 6:

sosMe S

ESQUEMA 6 ácido SCHEME 6 i a c i d

3-:¾ϊ,ί Ç. :.': 0¾¾ :¾¾¾ .¾ό tUi 'li 0 Ç.t 0' >1ViAtO ítXKpogíg faze;:: reag:r os í I de fórmula esírufuraL (!) cora de fórmula e Π3:·· sus presença de uma 39¾¾¾ de desidratação num solvente inerte a temperaturas de reaccão que vão desde 00 C até aos 25CT €» Os agentes de desidratação compreendem, mas sem que isso qualquer limitação, ó-;:£Çj crivos moleculares ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácidos alcanóicos de 2 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido acético), ácidos arilsulfónicos (de preferência, ácido p-toluenossulfónico ou ácidos benzenossulfónicos), ácidos alcanossulfónicos de 1 a 10 átomos de carbono íd·® preferência, ácido metanossulfónico), ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os solventes inortas podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquílicos (1 a 8 átomos de carbono, de preferência, metanol ou eianol), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo) , éteres dialquílicos ·«« preferência, 1,2-dimetoxietano ou éter bis(2-metoxietílico)), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N, N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida), N,§H£Í&lqui(de preferência, dimetilacetainida), amidas cíclicas (de preferência, N-raetilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxídos (de preferência, dimetilsulfóxido), hidrocarbonetos aromáticos fd® preferência, benzeno ou tolueno) ou halocarbonos de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 10 átomos de halogéneo (de preferência, clorofórmio). As temperaturas de reacção preferidas vão desde a temperatura ambiente até aos 150°C.

Alguns compostos de fórmula estrutural (1) (em que o símbolo A representa N) podem também ser preparados segundo os ϊ·":: ·:;*.·< ί ί

£« SCHEME 7 acid solvent ESQUEMA 7 iácido 1 solvente

Pode-se fazer reagir compostos intermediários de fórmula estrutural {14), em que o símbolo Z possui o significado já definido anteriormente, com compostos de fórmula geral sfC (0RE)3, em que o símbolo li" pode representar alquilo (1 a 6 átomos de carbono) na presença ou ausência de um ácido num solvente inerte a temperaturas que vão desde os 0°C até aos 250°C. Os ácidos podem compreender, mas sem que isso constitua qual-quer limitação, ácidos alcanóicos de 2 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido acético), ácidos arilsulfónicos (de preferência, ácido p-toluenossulfónico ou ácidos benzenossulfónicos), ácidos alcanossulfónicos de 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido metanossulfónico), ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Podem ser utilizadas quantidades estequiométricas ou catalíticas desses ácidos. Os solventes inertes podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, alcanonitrilos de cadeia curta (la 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo), éteres dialquílícos (de preferência, éter dietílico), éteres clcj; :-5/:¾.¾ liríg; f:·; iM: >:á •hlé^úítí.i:\Mm CM.i i f X--XÍ CstCvCcl ;. ti.;} ~ ;; j a I ¢.:¾ | j. £ <:· rm s çi1 d $ % ; ¢1ç ;í:>c. -¾ bíx £,c o l a,: d .1 ??:çt X j 1' ú Y $.:¾ '1 d çj í;i.i 5¾¾i I ='íí í^dí S:;..íi;fí·· '5. ^ ) gmi las O ; 'liças (ds 5:,¾¾ Ct Í5SSK1...Í Jf|>í;;.uí; Ld í. í;: ·' = j-::í j , dialqui i.¢::.:: f óxidos (de p«l^x>ê'rs«l-a'í dirnetilsu] fiVíb do), l:'d;®OCd.í:'l::Odtt;>§ aromáticos (de ss r ?>:· T ΐ: ή «v. :¾;. bsEeo ou tolueno) ou soiosloonos de I a 10 àtOdiiOíS de carbono ela 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometa.no) . As temperaturas preferidas de reacção vão desde os 50°Caté aos 150 C .

Os compostos iMtóMdíMi.m de fórmula estrutural. (7) também podem ser sintetizados através das reacções apresentadas no Esquema 8 dbiiMí I f

SCHEHE 8 .bSOKEHA 6 cata1ysl cal3Ii.ssdor c '! vo: t; o ou e o símbolo R""

Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (15), (em que o símbolo Y representa OH, SH, M^E''í o símbolo Z possui o significado já definido anteriormente, o símbolo X representa Br, Cl, I, QsSCiíl ί·?:;;ρ ί'^ΙίΠΐ;.:;: ·ί | r;;.i ί ϊ ζ ΐ Χ & .·ϊ ΠΤίίΰίϊ >1β ·" ·:.ί >'('··'; :·: ; Γ'νίίίί 'ύϊψύΒΪΟ* d.í? Μ;c:\; 1·.: <ρΓ© Ι AlM ί Sim .C;í..:í:; íí :tóS&tíS H KCpréís-ÃrPiií y-síofi^w^i -mtiil ãl-mlhm, futl:. ®íB-p *?slf pgBrf ff|l> í..-i;>.·.In, CeBr;> ou i . i cobre) na presença 1 ausência Cie •.is?; catalisador opí-r/itcí.ll i to na ρΓΐ:;^®η;ρ ou ausência de uma base em solventes inertes a temperaturas vão desde os - 100''C até aos 200°C. Os especialistas na área da síntese orgânica reconhecerão que os reagentes de fórmula geral ArM podem ser: ptcuiásidcs in si tu. Os catalisadores organometálicos compreendem, mas sem que isso constitua qual-quer limitação, complexos de fosfina e paládio (tais como íir ésteres ou haletos de paládio (tais como PdCl2 (Bllípl·? ou MíCfcl:;·] ou complexos de níquel (tais como dlCl::? As bases podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carbonatos de metais alcalinos ou trialquilaminas (de preferência, p * $ Hlf ÍHSl·* etilamina ou tríetilamina) . Os solventes inertes podem compreender, mas seu que isso constitua qual-quer limitação, éteres dialquílicos (de preferência, éter dietílico), éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida), 8, (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (de preferência, dimetilsulfóxido) , hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) ou água. As temperaturas de reaccâo preferidas vão desde os -80”C até aos 100°C. As escolhas do símbolo M e X são conhecidas dos especialistas na área de síntese orgânica (cf. Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., {Elmsford, Nova Iorque?: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, Nova Iorque?: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D.W., Coupling

Reactions between sp2 Carbon Centers, in Comprehensive nrqaníí" Svnthes ϊ ϊίTrosi , Π. Ε v-i,.. (£1,-53 torci; £0¾¾ s íxhtís^ : l^rqiOTtíf; l?i ncs, 3 091), !, 421-220). r i :stos de fórmula ( ;) também píxteis 5í:iís: ;:í r 2:3 métodos apresentados 1 1 2.

ÍMEH1 I SaCnlEMA 9 \ tMiõXyBt :::a t a 1 i s a d o r solvent íKilv-jn-ití"

Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (16), em que os símbolos R1 e 22 possuem o significado já definido anteriormente e o símbolo X representa Br, Cl, I, ou e o símbolo R"" representa H ou alquilo (1 a 6 átomos de carbono) com un composto de fórmula geral ArM (em que o simholo M representa halogéneo, metal alcalino, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr? ou haletos de cobre) na presença ou ausência de um catalisador organometálico na presença ou ausência de uma base em solventes inertes a temperaturas que vão desde os -100°C até aos 200°C. Os especialistas na área da síntese orgânica reconhecerão que os reagentes de fórmula geral ArM podem ser produzidos in situ (veja-se as referências citadas em Cornprehensive Organic Synthesís) . Os catalisadores organometálicos compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, complexos de fosfina e paládio (tais como MCPPípO c? * haletos ou ésteres ie paládio i cckííís IMC i. r? . ·::?« íii (OAc'·} ·) nu de níque'1 ( i 1 cmm biC.l·; (PPhn)?). As bases pbHe?s dddpi ! m, mas sem íspe ííssc moesLi ins i i : ! imitaípiio,

': : '.? S P '& ;;; Γ d' X :;: Λ : 'λ ;.1 : ;:í : ::C/ : a? S svi-^slefèsscia, d, P-i:1:i.-:i sopi-opál-M-eld lamina ou í rtetilssiinm) . Os &oI:v&Áts.:s inertes podem cdMiprsíSrsddjín mas sem que Isso constitua qualquer lIMEáçlct, éteres dialquílicos (de preferência, étdr dietílico) , éteres cíclicos (de preferência, tetra-hiurofurano ou 1,4-dioxano), N, d -dialquilforniamidas (de preferência, dímetílformamida) , N,N-dialquilacetamídas (de preferência, dimetílacetamida), amidas ciclicas preferência, N-metilpirrolidin-2--ona) , dialquilsulfóxidos (de preferência, dímetilsulfóxido), hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) ou água. As temperaturas de reacção preferidas vào desde os -80°Caté aos 100"C.

Os compostos intermediários de fórmula estWt-tóM (7) (em que o símbolo Y representa 0, S, NH, o símbolo Z representa CR2 e os símbolos R" e Ar possuem o significado já definido anteriormente podem sei: preparados de acordo com o Esquema 10. -t /' * base acid sol veni ^ ¥""% ,v í I r k r: ^ te (7) Y = 0, £, MB; Z = jgSOOffiSâ 10 á C \1 D •·:·ϊ.: I ¥Síbt®

Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (3) com compostos de fórmula geral em que o símbolo ¥ representa O, S ou NH, na presença ou ausência de uma base ou ácido num solvente inerte a temperaturas que vão desde os 0°C até aos 250°C de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (17). Os ácidos podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácidos alcanóicos de 2 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido acético), ácidos arilsulfónicos |de preferência, ácido P“ toluenossulfónico ou ácidos benzenossulfónicos), ácidos alcanossulfónicos de 1 a 10 átomos de carbono (de .ρΧΧΡ,Ο rèiíC is ác i do vX ;x; i :-;o| ácido Ϊ }çr-:0;'vi briiv-e, ád do síi 1 fi ísduo -: ·" i,s! fôriui:. ivodem se í: utiM tabus quantidades Oq:.; r -:¾ mtrj ΧΪ d I d' d. íd d 1 d i > i ; xix i v ^ ;U: -X bases pdd&gs U;- .. í-iítii-d ix U-xií filie -ixtxix dqU'U;x ti . Uru,;:; riuuiuuf; ;r J. imi iasplo, i ii retas de me iia:i;;; alcali i-íos (de pre ierência, hidreto de sódio), dl d* bidos de metais sUcal; i ;:-u;c; (1 a 6 átomos de carbono) (de ^ £ -¾ >;/:¾ j. ,¾ f y<'v;xj V jdxl £ (Jdc de sódi.o ou etóxido de sódio), hídretos de metais alcalino-terrosos, dialquilamidas de metais alcalinos (de preferência, di-isopropilamida de lítio), bis(trialquilsilil)amidas de metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsilil)amida de sódio), trialquilaminas (de preferência, N,N-di-isopropil-N-etilamina ou trietilamina) ou aminas aromáticas (de preferência, piridina). Os solventes inertes podem compreender, mas sss» que isso constitua qualquer limitação, álcoois alquilicos (1 a 6 átomos de carbono), alcanonitrilos de cadeia curta (1 a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo), éteres dialqiúlicos (de preferência, éter dietílico), éteres cíclicos (de preferência, tttxÈ-líidtofurêsió ou 1,4-dioxano), i,(de preferência, dimetilforroamida), N,K-dialquilacetamidas (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (de preferência, dimetilsulfóxido), hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) ou haloalcanos de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano) .

As temperaturas de reacção preferidas vão desde os CTC até aos 150°C. Pode-se fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (17) com compostos de fórmula geral em que o símbolo Re pode representar alquilo (1 a 6 átomos de carbono) na presença ou ausência de im ácido num solvente inerte a temperaturas que vão desde os 0°C até aos 250°C. Os ácidos podem compreender, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácidos alcanóicos de 2 a 10 átomos de carbono (de preferência, ácido acético), ácidos arilsulfónicos (de }>·"¥;'í í íSfiii'ísí;; :s ΰί; ηη'Ρε··1! 5.¾¾¾¾¾¾ .¾¾ ¾ j í: vsp- r ç ή'· -sp ,¾ -'.ϊ !í. í.'Ií:í :ΪΡΡΚί Κ:8·!.ί i ?Α;; ΙίϊΧΐί r tCldOS .’: / S :.· : (Pí : ; · ··' íííS I íS ! : i :: í' OTíO.·"

Jss: £«rlbonis f d* ssí*j'lnoís.f 4r i de> Ic:;fio tPÁlroCitíiPPrxtíd ίΐΟΧΐ.?®' ti .t í:í.f ?: ·;'::ΐ.!: £sC.'?.íSò· ί'ΡΡΡοΡϊ .8¾¾¾ .ppr ut i Limdos estequiométricas ou oatsl i ticas desses á&ltk:>«,> Os Ãy«j.?i5;íi.®:s inertes podem compreender, mas sem çra iirsi φ.^ΐφ·:«τ r Icttc· ;i crn cã do e«dsia curta (I a 6 átomos de carbono, de preferência, acetonitrilo), éteres dialquílicos (de éter díetilico}, éteres cíclicos (de preferência, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano), N, N-dialquilformamidas (de preferência, dimetilformamida), N, •Vo: \v' v;‘: \λ (de preferência, dimetilacetamida), amidas cíclicas (de preferência, N-metilpirrolidin-2-ona), dialquilsulfóxidos (de preferência, dímetilsulfóxido), hidrocarbonetos aromáticos (de preferência, benzeno ou tolueno) ou haloalcanos de 1 a 10 átomos de carbono e I a 10 átomos de halogéneo (de preferência, diclorometano) . Pr temperaturas de reacçâo preferidas vao desde os 50“C até aos 150°C.

Alguns compostos de fórmula estrutural (1) também podem ser preparados seguindo os métodos apresentados no Esquema 15.

SCHEME 15 acid solvent bhBfô jESQUEMA 15 ; ácido ; solvente

Ver ô * ex^o

Pode-se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (24) (o símbolo R, representa um grupo alquilo de cadeia curta e o símbolo Ar possui o significado já defini-do anteriormente) com hidrazina na presença ou ausência de um solvente inerte de forma a obter-se um composto intermediário de fórmula estrutural (25), em que o símbolo Ar possui o significado já definido anteriormente. As condições utilizadas são semelhantes às usadas na preparação do composto intermediário de fórmula estrutural (4) a partir do composto de fórmula faz.er reagi r 4 (3) :¾) Esquema 4. Pode-se o::qSq:;Cs::Pti;í4 4.0 Íèriíitit «speu risroe (25).· em wí®. o símbolo Λ 'epresi is M, com reageni e I , ι ila gõi I E[C (=i4H) 0Re, em i . símbolo R1 s i u signifPloMfe definido soterlormeere o o símbolo R* representa um grupo Glquilo de cadeia curta, na ou ausência de um ácido num solvente i nesiq, s&quido de inia reaccào com um composto de Í-Otbula geral. YisC (R<ò(em que o símbolo Y representa 0 ou S e o símbolo 4,. representa halogéneo (de preferência, cloro), alcoxi (I. a 4 átomos de carbono) ou alquiltío (1 a 4 átonios de carbono)) na presença ou ausência de uma base num solvente inerte de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural. (27) (em que o símbolo A representa N e o símbolo Y representa 0, S):, As condições para estas transformações são as mesmas que foram utilizadas para as conversões de compostos de fórmula estrutural (4) ai compostos de fórmula estrutural (7) no Esquema 4.

Os especialistas na área da síntese orgânica reconhecerão que se podem utilizar várias combinações de aqentes de halogenação, agentes de sulfonação, Ri) ou ai diferentes ordens nas sequências de reacções apresentadas no Esquema 15, de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (1). Por exemplo, nalguns casos, poderá ser desejável fazer reagir compostos com quantidade estequiométricas de aqentes de halogenação ou agentes de sulfonação, fazendo-se a seguir reagir com ívH (ou R3H) e depois repetir a reaccão com agentes de halogenação ou agentes de sulfonação, fazendo-se a seguir reagir com 1¾ (ou R2H) de forma a obter-se compostos de fórmula estrutural (1). As condições de reacção e reagentes utilizadas para esta conversões são semelhantes às usadas na conversão de compostos intermediários de fórmula estrutural (22) em compostos de fórmula estrutural (23) e destes em compostos de fórmula estrutural (1) no Esquema 14 (pois o símbolo A representa CR) ou a conversão de compostos intermediários de fórmula estrutural (7) em compostos de

ISíigSj :¾¾¾¾ m !>S S. v 5 B ;-S s:;í!» v.-t? :¾ ΐϊ'ί-ί ·. · 'B' · > :i l® 10.OM1.;. B

t^íf-1': í-ííí í:::-íS:í;· ís Ί Π · no \·'.··>,:μ.η\·^:< % ioii· Λ:· .s:;sí:b<? lo A r:;·;:. :n:;n B m ·: Bíi i ί·::Λ i V :1 , -:.:55 CviSSpíliSl^íí d* I l gí i iCUl 1Γ D 1 (2Í) í :?!« i iBiy.il ή Y ;·: Bp.rnyór í. B S} podem ser convertidos ®x· cwpostss de fórmula estrutural (1), segundo o Esquema IS. Os compostos Intermediários de fórmula sstrnmrãl (27) podem sei: alquilados com um composto de fórmula geral. FdX (em que o símbolo R1 representa um alquilo de cadeia curta e o símbolo X representa halogéneo, alcanossulfoniloxi ou hírlSÍáioXitíiíiSit XíynillayL) num solvente Xa&rttb (a seguir facultativamente oxidado coni um agente oxidante num solvente inerte), fazendo-se depois reagir coni R3H na presença ou ausência de uma base num solvente inerte de forma a obter-se um composto de fórmula estrutural. (1). As condições e reagentes utilizados são semelhantes ãíS usadas na conversão de corripostos intermediários de fórmula estrutural (7) em compostos de fórmula estrutural. (12) (ou em compostos de fórmula estrutural (13)) e destes em conipostos de fórmula estrutural (I)no Esquema 2.

Os compostos de fórmula estrutural (1) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (24), utilizando-se uma via alternativa como é ilustrado no Esquema 15. Os compostos de fórmula estrutural (24) podem ser convertidos em compostos de fórmula estrutural (27) através de uma reacção com compostos de fórmula (€>ΧΒ) slH.y na presença ou ausência de im ácido num solvente inerte, seguido de uma reacção com compostos de fórmula geral ^ÇiCXX·);; (em que o símbolo R, representa un alquilo de cadeia curta e o símbolo R1 possui o significado já definido anteriormente, seguindo as condições utilizadas na conversão de compostos de fórmula estrutural (3) em compostos de fórmula estrutural (17) e destes em compostos de fórmula estrutural (7) no Esquema 10. Í>í; ifeiccí 'f·:':···; 5 ·: :: ···.:··: fsrâ rí?:'gi«ti3f:íOS5 píiris: &s? «SíipS>;sti:::-g

i:tes:c.í: 1 U:w:í ί;.·:?::ρ;π á« ·'U'·. COSS HS sspqlrus?; ps 1 I;;í::í5S 0¾Λίj..·': , Os ·;:<:ο··;οl ^0.¾ pratòíiicos cle RMN registados msi-s aparelho tBSNKirisK&r íf-SSí (300 MHz); os desvios químicos foram registados em ppm (δ) em relação ao tetrametilsilano, utilizado como padrão terno, em deuteroclorofórmio ou deuterodimetilsulfóxido como é a seguir especificado. Os espectros de massa (MS) ou espectros de massa de alta resolução ( i ! ) foram registados num espectrómetro MAT 8230 (usando ionização quimica (Cl) com NH3 como gás vector ou cromatografia em fase gasosa (GC) como especificado a seguir) ou un espectrómetro de modelo Hewlett Packard 5988A. Os pontos de fusão foram registados num aparelho para determinar o ponto de fusão Buchi, Mod. 510, e apresentam-se valores não corrigidos. Os valores dos pontos de ebulição apresentados não foram corrigidos. Todas as medições de pH realizadas durante o procedimento foram efectuadas com papel indicador.

Os reagentes foram adquiridos nos fornecedores comerciais e, quando necessário, foram purificados antes de serem utilizados de acordo com os procedimentos gerais descritos em D. Perrin e W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3a ed., (Nova Iorque: Pergamon Press, 1988). A cromatograf ia foi realizada em gel de sílica utilizando-se os sistemas de solventes descri-tos a seguir. Para sistemas mistos de solventes, são dadas as proporções de volume. Nos outros casos, apresentam-se as partes e percentagens por peso.

Os exemplos seguintes são forneci-dos para descrever a invenção mais detalhadamente. Estes exemplos, que descrevem o melhor método actualmente concebido para implementar a invenção, têm como objectivo ilustrar e não limitar a '□ca φ= .<:y 7a-:b:haêí pjí ,Γ : '] iC Λ " ( ;:. : ,.> j, □ ;i " ' Γ ; ;:: !: :;. " 7 ( 0 ;'i: ; " i2,. P"-d iíjiípp;: 1J, |r:®:pi 1 j T 1. .,· $:"'A j " (Fórmula astraLarsI 7, em que o símbolo Y representa 0, o símbolo R1 representa CI-13, o símbolo Z representa C-CH3, 0 símbolo Ar representa 2, 4-dímetilfenilQ)

Adicionaram-se gradualmente pastilhas de sódio (9,8 g; 0,43 mol) a aairsçâo de 2,4-dimetilfenilacetonitrilo (48 g,0,33 mol) em acetato de etilo (150 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de refluxo e agitou-se durante 16 horas. Arrefeceu-se a suspensão resultante até â temperatura ambiente e filtrou-se. Recolheu-se 0 precipitado e este foi lavado com uma quantidade abundante de éter e a seguir sujeito a uma secagem ao ar. Dissolveu-se 0 sólido obtido em água e adicionou-se uma solução de I-ICL IN até 0 valor do pH situar-se entre 5 e 6. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 X 200 mL) ; as camadas orgânicas combinadas foram secas com f>fqSQg e filtradas. Removeu-se 0 solvente sob vácuo, obtendo-se um composto sólido de cor branca (45,7 g, rendimento de 74%) : RMN (CDCI3, 300 MHz) : CI-MS: 188 (M i- H) .

B* 5-Àbíiííb4 fe 171.fmi. 1Ϊ -3-et1.1 piitalM t-ztos-s" ima m & -M i-mimm-l- 12, \ 1 í*m i Ι)ρΓν·ρ·:··.·η····· ;d ::, -z g, 0,23 ízo.';), iií drai de i zina (22 iã,,· 0,46

Nioi}, i i glacial ('15 mL, 0,78 mol) e ζοΐοκίκ': (300 íísI, ) 3 temperai zz de redo ·::Κ: r jzó: z: i.8 hoi :z nais aparelho d\|izipzz-:sí::i com us&a armadilha de :.3:-:::5:-0 U;· ·;··;. Arrefeceu-se a mistura de reacçâo atè à i ambiente e ;.'èí5fbv<:3.:;-s-v o solvente sol? vácuo. Dissolveu-se o raslduo -55::¾¾ solação de MCI 6N e extraiu-se a solução obtida com éter três vezes. Adicionou-se â camada aquosa uma solução de hidróxido de amónio até o pL-I atingir o valor de 11. Extraiu-se a suspensão obtida com acetato de etilo três vezes. As camadas orgânicas tótóláwi&a foram secas com (¾¾¾ e lavadas. Removeu-se o solvente sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho claro viscoso (34,6 g, rendimento de 75%) : RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,10 (s, i ,7,05 (d, 2H, 0=1), 2,37 (s, 3H) , 2,10 ·<), 3H) ; CI-MS: 202 (M + li). C. 5-Acetamidino~4“ (2, 4-dimeti.lfenil)-3-metilpirazol, sal. de ácido acético

Adicionou-se rapidamente hidrocloreto de acetamidato de etilo (60 g, 0,48 mol) a uma mistura, sob agitação rápida, de carbonato de potássio (69,5g, 0,50 mol), diclorometano (120 mL) e água (350 mL). As camadas foram separadas e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 X 120 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com llgSQ.-í e lavadas. Removeu-se o solvente através de uma destilação simples e utilizou-se 0 residuo da destilação, um liquido de cor amarelo claro, (35,0 g) sem se realizar mais nenhuma purificação.

Adicionou-se ácido acético glacial (9,7 mL, 0,17 mol) a uma mistura, sob agitação, de 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol (34g, 0,17 mol), acetamidato de etilo {22g, 0,25 rno I) í!í dcei í:í?í:í í. >: s U: (SOO i j . íb.ji buíu-mm: a ini j tsma de tida dbi:bn'U;õ; crês dlâs:* à kmψsϊ:ãk^.u::é ambiente; no final de ai ρ e r i i í Eoi conceni í a d a : h 'íáiiuo até iorea dE dó seu o * btes í.ri .1.?:·: o 1 . Π 7 t. u í;.·— s-ii « riUiBpimssão ;'b' Si ;id oObl bíOOOS o àélidõ que foi ianuadb com uma qttiSí Ctid: sdotndMtó de éter. Secou-se sob vácuo o sólido bombo obtido (31, d g, rendimento de 61¾) ; fm (DMSO-d6, 300 MHz) : 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) , 2,S0 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H) ; CI-MS: 243 (M + li). O. 7, i -d siseb. :s !-8~ o, 4 í 1 !>:o i 1 ;< p., 5-a) -pi ;ms; o; ·· Π , 3, b.i ···· tr.ÍaV:'iSV- d (Bll) “Oísâ

Adicionaram-se gradualmente pastilhas de sódio (23 g, 1 mol) a etanol (500 ?&},. ssb agitação -v-if»r?ros.a. Após todo o sódio ter reagido com 5-acetamidino-4- fl, -3- metilpirazol, adicionou-se sal de ácido acético (31,2 g, 0,1 mol) e carbonato de dietilo (97 mL, 0,8 mol) . Aqueceu-se a mistura de reacção obtida até â temperatura de refluxo e agitou-se durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e irenioveu-se o solvente sob vácuo. Dissolveu-se o L-esiduo an água e adicionou-se devagar uma solução de HCL IN até o valor do pH situar-se entre 5 e 6. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo três vezes; as camadas orgânicas foram secas com £$çSQ* e filtradas. Removeu-se o solvente sob vácuo , obtendo-se un sólido de cor bronze claro (26 g, rendimento de 98%):RMN (CDCl3, 300 MHz): 7,15(sr 11-1), 7,09 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3 2,30 (s, 31-1); CIMS: 269 (N + H). EXEMPLO 2 (exemplo de referência)

Preparação de 5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)[!,5-a]-ii,2,3]-triazol- [1,3,5]-triazin-7(6H)-ona :. ί'·0£·ΐί·5.ϊ j ® ί Γ U ΜΪ :ί 3 5 ί-ν -3:: ϊ}ΪΚ:; ίΐ 3 3335-0 .:. :3 ί ΟΒ::Β 5 χ:: 50:;;:: : 5 5.: ' .. sisfeil-o 2' repr:«i:-!:Sí:5·; Sis· 2Π-:; ο :-:5Ím:hú2o 1 5, -ο sIsrfe Ι,·5> *2' ·:.:ρ.ί :ο50550t55 :2, 1 , 5"t? ί o-L ϋ teu1 1· .·} A · i '·'·:·'Arn Xm-t t1l --3i 2, 22 #;'t:£I.B!ís2 5 LX-eni Ij - A",;·;?!· ·!>;: r ia

Agitou-se uma mistura de de 2,4, S3fcri«-tilhènlMfâ (1,0 g, 6,3 mmol.), azida de benzilo (0,92 g, 6,9 mmol) t-butóxido de potássio (0,78 g, 6,9 mmol.) em tetra-hidrofurano (lOmL) a temperatura ambiente durante 2,5 dias. Diluiu-se com água a suspensão obtida e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO^ e lavadas. Removeu-se o solvente orgânico sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho. Após a trituração »s ètsr e a filtração obteve-se um sólido amarelo (1,12 g, rendimento de 61%) : RMN 300 MHz) : 7, 60-7,30 (m, 5H) , 7,30--7,.20 (m, 2H), 5,50 (s, 21-i), 3,18 (br s, 2H), 2,30 (s, 3 2,10 (s, 6H) ; CI-MS: 293 (Μ i- H) . B-. Φ- (¾ 1, --5---;smir>otr laxo!

Adicionou-se, sob agitação, sódio (500 mg, 22 mmol) a uma mistura de amoníaco líquido (30 mL) e l-fenilmetil4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol. (1,1 g, 3,8 mmol). Agitou-se a mistura de reaccâo até persistir uma cor verde escuro. Adicionou-se uma solução de cloreto de amónio (mL) e agitou-se a mistura, aquecendo-a até a temperatura ambiente durante, 16 horas. Tratou-se o resíduo com uma solução de HC1 1M e filtrou-se. A camada aquosa foi convertida numa base com uma solução de hidróxido de amónio concentrado (pH =9) e a seguir extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas • ·! "br 5t:; gq s rn ír.: v! C : : igúlirg ite ·.£ .> hí- vàçmt; λ Ho H-dg ísssg r·: 5 gi 7 qU2 [ :::,, !:'í ÍJÍÇfí;:C ror o ríttot GC; ríii X 1 is ti ΐ 't .V .*·>> 2 ίΐίν'ΙΙΟ.!' ·: Rpg t:pqi :f, 2,. m y Λ ·:>· b· ibr /s, 2H)· ? 2 ·. > \ --7: .;· v7 ·;:: ; 2, 3 1; :t Ví 10 J ;h t H :i C. 4-(2,-3,6-Trimetilfenil) -5-acetamidinotriazol, sal.de ácido acético

Agitou-se uma riistura de 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol (400 mg, 1,98 mmol), acetamidato de etilo (261 mg, 3 mmol) e ácido acético glacial (0,1 mL, 1,98 mmol) em acetonitrilo (6 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se a suspensão obtida e recolheu-se o sólido que foi lavado com uma quantidade abundante de éter. Após a secagem sob vácuo obteve-se um sólido branco (490 mg, rendimento de 82%) : RMN (DMSO-de, 300 MHz) : 7,90-7,70 (br s, 0,5H), 7,50-7,20 (br, s, 0,5H), 6,90 (s, 6,90 (s, 2 3, 50-3,10 (br s, 2,30-2,20 (br s, 3HÍ, 2,05 (d, 1H, J - 7), 1,36 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CIMS: 244 (Μ + H). D. 5-metil-3-(2, 4, 6-triinetilfenil) {I., 5-a] -[1,2,3] -triazol-[1,3,5]-triazin-7(4H)-ona

Adicionou-se, sob agitação, sódio (368 mg, 16,2 mmol) a etanol (10 mL) a temperatura ambiente. Após o sódio ter reagido, adicionou-se 4-(2,4,6-trimetilfenil)“5-acetamidinotriazol, sal de ácido acético (490 mg, 1,6 mmol) e carbonato de dietilo (1,6 mL, 13 mmol). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura de refluxo durante 5 horas, a seguir arrefeceu-se a mistura até & temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com água; adicionou-se uma solução de HCL IN até o A ΐϊ > ϊ: Γ AÀ Ρηΰ!ζ··ύ::: íiínt.tÀ 1 A :· -:u j .íu::A:rA:S'-gg· 1 rês A V. : A.Í çç*;: ; seuí:·;·: : díl; A i: 1 Au c.;;;·; •iu:i;;;;; · · ?:··:; im Ί -:1;S íiíiiMK S: : A!; H.:y>p;5; Hg ISO; ó : ; u u " · 1; u . ;-rH v-fuAre i ι í?íí:::i ίϊ-ϋ resíduo amarelo. Após a í r:M:u ϊΑΐίΙ em o: e r a- a í: iit fsHgk:;·, obteve-se um sói.ic!o ssus re 1;:; (300 mg, ióóíóíió-óntò de 69¾) : RMN plIHAU, 2iH.i MHz) : 6,98 (s, ΙΗ), 2,55 (s, Jlip, 2f:m (s, I) , 3,10 (s, 6H) ; Cló«: 2 70 (M + H). EXEMPLO 3 (Exemplo de referência)

Preparação de 4-(di(carbometoxi)metil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [ 1,5-a] (Fórmula estrutural 1, em que o símbolo R3 representa o símbolo R:' representa CH3, o símbolo Z representa C-CH3, o símbolo Ar representa 2,4-dimetilfenilo)

Hà-clotó-ó, · ai dóctli-ó“ (d*4"ds.ciótoíbní Η Π,!-pd.r:írXoli;.r iu Sli mH

Agitou-se uma mistura de 2,7-dimetil-8-(2,4- dimetilfenil} [1,5-a] -pituuua;.-1,3,1-·; íHauauv-I ooa (Exemplo 1, 1,38 g, 4,,:5 mmol}, N, N-dimetilanilína (1 mL, 8 mmol) e oxicloreto de fósforo (10 mL) à temperatura de refluxo durante 48 horas. Removeu-se 0 excesso de oxicloreto de fósforo sob vácuo. Deitou-se o resíduo em água gelada, agitou-se brevemente e extraiu-se rapidamente três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada, e a seguir secas com HgSCH e filtradas. Removeu-se o solvente sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho. A cromatografia rápida em coluna (acetato de : ii:: 3: :3::-::-¾o s : :5:4) bbttóhrsi u mna ítvccccc ( Nf: - :? :<) . KVVCyVCV" - * < s s :;:s! vente ses:: cÇ;:vírãiç:, óbt: arv:k>- vv um (' 1 íSC: iSífsSi VíVivC : (S.,0 SB%) : RMN (CDC ! 3, 300 i!U); : 7,55 (d, :.i h , - * - 1 ) , 7, 33 I 1M, d ‘ 1, I), /,30 (d, ! H -· i Ί) , n O O í, }·. 3 Η} , 1, 4 5 (s, 3 Η) ; CI-MS: 32 7 (Μ 3 Η). Β.ν 4- (di(carboraetoxi) metil)-2, 7-dimetil-8- (2,4- dimetílfenil) [1,5-a]~pirazol-l, 3, 5-triazina

Lavou-se hidreto de sódio (60% em óleo, DO mg, 2 mmol) com hexanos duas vezes, tendo-se decantado após cada lavagem e adicionado a tetra-hidrofurano (THE) anidro (1 mL) . Adicionou-se gota a gota uma solução de malonato de dietilo (0,32 g, 2 mmol) em THE (2 mL) ao longo de 5 min, durante esse período ocorreu uma intensa produção de gás. Adicionou-se uma solução de 4-cloro-2,7~dimetil-8-(2,4-< II [ 1,5-a]-pirazoltriazina (0,5g, 1,75 mmol) em THE (2 mL) e a mistura de reacçâo foi então agitada eni atmosfera de azoto durante 48 horas. Deitou-se a suspensão obtida em água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas unia vez em salmoura, secas com MgísO-s e filtradas. Removeu-se o solvente sob vácuo, obtendo-se un óleo castanho. Após a cromatografia em coluna (acetato de etilo:hexanos: : 1; 9) obteve-se, depois da remoção do solvente sob vácuo, un sólido amarelo claro (Rf = 0,2, 250 mg, rendimento de 35%): pf 50-52°C; RMN (CLCls* 300 MHz) : 12,35 (br.s, 1H, 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J= 7), 4,30 (q, 2H, J - 7), 2 , 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7 ), 1, 35-1, 25 (m, 3 CI-IIRMS: Valor calculado: 411,2032, Valor obtido: 41 1,2023. £ ί'Μί··«

(Fórmula Sittríatbrs .1 I, em '.:;.?··· o i tr NHCH (CH2OCH3)o sjj

R! rivprsisRiíta CH3, o símbolo Z representa C-CH3, o símbolo A! rêprRMíiité 2ρ4Η:Μslexbrfeellei A. 4 -cloro-2,7“dimetil-8-(2,4-diclorofenil) [1,5-a]-pira zoltriazina

Agitou-se uma dimetilfenil) l l,5-a]"|; 1,38 g, At5 mmol), N, N-dimetilanilina (1 mL, 8 mmol.) e oxicloreto de fósforo (10 mL) a temperatura de refluxo durante 48 horas. Removeu-se 0 excesso de oxicloreto de fósforo sob vácuo. Deitou-se 0 resíduo em água gelada, agitou-se brevemente e extraiu-se rapidamente três vezes com acetato de etilo- As camadas orgânicas combinadas foram lavada com água gelada, a seguir secas com BttSOa e filtradas. Removeu-se 0 solvente sob vácuo, obtendo-se im óleo castanho. A cromatografía rápida em coluna (acetato de etilo:hexanos: 4 produziu uma fracção (Rf = 0,5) Removeu-se o solvente sob vácuo, obtendo-se un óleo amarelo {1,0 g, rendimento de 68%) RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,55 (d, 1H, J = !j t 7,38 (dd, 1H, J = 7 , 7,30 (d, 1 1 J = 7), 2,68 (s, 2,45 (s, 3H) ; Cl-MS: 327 (Μ + H) . a 4-{1,(2,2- diclorafísnil i !i*5:-'®í

Agitou-se uma mistura de 4-cloro-2,7-dimetil-8-{2,4-dicloxofenil)[1,5-a]-pirazol-1,3,5-triazina (Parte A, 570 mg, •riu: .·:·η " I ii I i a í ano; (3 0 I ) à ii râi ia iâs&i sni*:: bcf p '·’, iisíi tou - sr a ni! cru s;í:; ds: mi água (25 ;:d, · « ftuãicapaaAA iáò iúaaafs ::c;5 acetai · de ei:i. As vícrvdís;?:; erqânicas combinadas for*;?; secas coss <? Invadis s. :d§ííííòA:ás;:"';;;i® o sc s scb V:é;b:Siíc d cdóSM íIs ers acsUjás íçdsQs : CH3OH :: 50 :1.) píomAd s uma fracção. Após a remoção do solvente sob vácuo obteve-se um sólido (250 mg, rendimento de ;;ç5 · pf 118-120°C; B1H {CDCl3, 300 MHz) : 7,50 (s, 1H) , 7,28 (dd, 2H, J - 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8 4,70-4,58 (m, IH), 3, 70-3, 55 (m, 4H), 3,43 {s, 6H) , 2,50 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ; CI-HRMS : Valor calculado: 409,1072, Valor obtido: 409,1085; Análise Valores calculados para C3itfe€ls$s% : C, 52, 69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; Valores obtidos: C, 52, 82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Seguindo os procedimentos descritos anteríormente e as modificações conhecidas dos especialistas na área da síntese orgânica, é possível preparar os seguintes exemplos adicionais apresentados nos Quadros 1 a 4

Os exemplos apresentados no Quadro 1 podem ser preparados seguindo os métodos descritos nos Exemplos 1, 2, 3 ou 6.

Utilizaram-se as seguintes abrevi-aturas de uso geral: Ph significa fenilo, Pr significa propilo, IVfe significa rnetilo, Et significa etilo, Bu significa butilo, Ex. significa Exemplo.

I !

:1:.; . Z R-i Ar pf CC) 6a C-Me NHCH {CHjjOMe) 3 # 3---1713- 20 118-120 7" C-Me NHCHPr? 2,4-Cl2-Ph 1. i 4 -116 8C C-Me NEtBu 2, 4-Cl2-Ph ói«; 9" C-Me NPr tOir-c-·€;3'ί«| 2* 4-"Cl >i·" Pis óleo 10" C-Me N 2 2,4-Cl2-Ph óleo llf C-Me NH-3“heptilo 3,4---23,3 ----2h 90- 92 12 C-Me NHCH(Et) CiHOMe 2,4-Cl2-Ph 17 9-181. 13h C-Me Nl-ts 2, 4-Cl2-”Ph 133-134 14j C-Me NHCH * 2, 4-Cl2-Ph óleo 1.5" C-Me ί12···3·-Ρ'ίΐΐίΙ:ί1ο 2 r 4 ~~ C12 " P h 139-1.40 16l: C-Me NMePh ly 4 Ph 60- 62 \ \ o. C-Me NPr2 óleo 18m C-Me NH- 3- hexilo Zt 3-·α :--Çb 130-132 1 9 C-Me m o r f o 1 i η o 2, 4-Cl2-Ph 20 C-Me N (CH 2 Ph) C:H:271C;0^ 2, 4-Cl2-Ph 21. C-Me NHCH (C1-12 P h) 2? 4“CXg:“.Ph ClbOMe C-Míâ Mdrfâpirardiõ C 7 i 2--- Eis 23 C-M* 2H- s i ¢1 çp&jr* bile 3| 3---21,¾-Pb: ί :)] i ;i;i t 4.4,-- ( :í , 2 , 5 :- 4 hido isoquinolin i-lo) 4 4': C ---44¾ OlílH 411:,0554¾ i 1 , .4 , 5-''^« ;í;-ph 125---0125 50 1-¾¾ NHCBPr, 2 , -4 f 5--0-82- Pl 51 C -5fe NEtBu 21 4 5-O-;:·;: l-lis NPr 151:£--ç-“C;4'01 2 ?-4f 5-fe-Fh C34fe N (111:11,0¾¾] 2 1, 4 ,· 4 --14¾ ¾ --4:¾ 12 3---12 4 54 Ç"4fe ΝΗ-3-heptilo 2,4,5-3or4% 55sí;' 02--14¾ NRCH(Et)CH20Me 41 4.-1-i4-a v-): 1 14.5-141 £ £».5. ^ £! 0-¾¾ NEt2 24 , 5 - O·::;;;;/h 52-30 ·>·> í 0,-¾¾ NHCH(CH2OEt)3 2 f 4 , 6--4440-1¾ 122"124 <'v.S;d 4.' Ç; ' * ^ ΝΗ-3-pentilo 2,4,5--¾¾ -Pi 134-125 55 MíS NMePh 2,4,6-¾¾¾¾ 55 1--¾¾ s>: í\ ... 01 ο Λ 0 3,4, 51 C- 11: NH~3--hexilo 2, 4,5-'4fe;::-05 55 C-Kí- morfolino 2,4,5-l4íg-r'l5 5 3> 41-¾¾ N (CH2Ph) CIlllvDOO 25,6-441:5- 23 54 C~14s NHCH{C H 2 Ph) CH20Me 2,4, 6-Me3-Ph 1-¾¾ ΝΗ-4-tetra- hidropíranilo 2,4,6-Me3-Ph 56 1-¾¾ NH-ciclopentilo 2,4,6-Me3-Ph J-Λ 4 1-M® l ΐ V '’ΐ J, 4 2,4,6-Me3~Ph h ld;:o i Sí,í;: ·,; s - : 0.1 i i: • 0 H 0 : : ;: . pi -.00:-010 i , 0' ·ν·' :0::'0;'·ν 0' ·ο 01 " 5 V: :33¾ 5 010:0::55::7033¾) - .0 Ο 0:; Ó ' : ""Ι;·'1#: óleo ;M.í; C-Ós NHCH {Et) 53:0033¾ 2, 0 --54^:0-51¾ 102-104 -¾ :V:;' ;·--,>ν^ίκ. ΝΗ-3-pentilo 10 #35:γ'·Ρ3 102-104 d€iv cm (•'15 :· 3, 0-3fer- 03: óleo 4 P C-ife N 010:0030; 2}; 4-510--0:¾ 148-150 S# ν'; -=·;::··: NHCH (Mep0?OMe 2, 4--3o3-p:h 1.02-1.04 10# 0-¾ O0 0.0:3¾ ΙΟ 4-5100--05 óleo 10 j - cm NHCH (MepiOWè:;; 2# 4-«00--p:5 47-48 1(00 C.” N5:::- N 05--CA4 QH:05O;O0 Ο ó--te;rP3 117-118 IC#" C-fe N (Pr) CH5013C3 2t 0-100--555 óleo '104'·“ 0-0? N (Eu) C01O1OC5 10 .0-00,-35 óleo 105 €-¾ ^ΡΓ'Η F r-, 2F 0-300-05 105 5% NEtBu 2? 4-Í100-P5 107 cm NPr (Cífí-O-COIIs) 10 0-30r-P5 105 cm ΝΗ-3-heptilo 5 í 4-510----P5 > :-1:¾ 0"'PM' NEt2 2 í 4 - Pôr-P3 no cm NHCH (ClHOEt);; ,0 0 -300-35 111 C - «·? ΝΗ-3-pentilo 2* 0-:-3:00-555 110 O-M:? NMePh 2f 4-30,-P3 113 0-¾ NPr? 2f 1- 3 0 ? - Po no cm ΝΗ-3-hexilo 2, .4-3-0,- Ph 115 €-¾ morf olino 2f 4-#0s--P3 115 e~ife N(CH2Ph)53sEH:vQ10?i 2, O-3-0:;-P5

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Pfiol |ISt|€HaCí:te 333 3 -PtFSr' Ph ph 1 -Er- 4 -Mlfer'· Fh 2;:,ΒΓ,.4:.,ί,,|ί;;Γ,: FF F.i ϊ 2-fâr-4--i---Fr-

.·. 33 17Ρ .·'> .»:.. 3 |I5stK37:3-3;:33 NHCH(CH2OMeh Ph 3 - 1 :;· V ·· H-X ·· 33 13 1 C"’3í? N :0'i2C:H:íC7É;3 2 .1~Ρδ ·· -P-F-o-· P7. ?. -< -'\ í £ D-lfe NHCH(Et)CH2OMe ?-Ís;-5-|.kí-F3 1.13 C-Míí N (Pr} C3,sCF;;C3 P-ir-Pj '-:pe-'PF 1.7 S"5 7Hfe NHCH(CH2OMe}2 3 -Fís-4 -B·:- PP 138 I ?6 37-333- N(CH2CH2OMe)2 2-m~4~B$~§h rn C-H* NHCH(Et)CH2OMe P - "· 7 - E.r ~ F h 178 C34fe N(Pr)CH2CH2CN :iM 1 £TI C-Me NHCH(CH2OMe}2 3 2 :-31-3 6-M^r-Ph t-IQP 01:0.0 OOICCOBíO > : ;XÇÇ;: :· .3 ·-·-· hi': :'·! i,. ϊί:;;:!,,'-: >v%;;òí' 1 : :8%¾ .:,-ph 0-'0Í,-O0o-3- ·: ;N .;J NHCH íCIOOjHoò 50o-Ph Í-.Í~P:0~,P~ N Ç31:.;€3':;:03oÇ ;; 50®:” 00 i 8 § C-fe NHCH(CH20Me)> 5”Í:r»i”Co:r” 00 18 '1 €>N® N ÇlOgÇifgOMsO 2 O0 ; s-';. €>H® NHCH (CH20Me) ; l - Br-i ,· 5-(M®ÒP;:r"-Ph Ί C --1¾ N (CH2CH2OMe)2 a-Br-4,5- 1 8ii 0>N® NHCH ;Ci:;;OMe i . 9-Ό----3 f I- Oh 00-3® N 31Hh€Í0:Q^fe) 2 :o-<::i.”3s,5”· :5--.00 :· 9 % £-:¾ NHCH (CH20Me) ·.< 1/6-·Μθοόϊ·”3” 513®-Ph l i 0" iOslí; - O - 1.93 N{CH2CH2OMe)2 00®-Oh 193 Co-H® NHCH(CH2OMe)2 4- (COMe)-2-Br- Ph 195 N 2 4-(COMe)-2-Br- Ph NHCH(CH2OMe)2 1:95 (ÇHsPBPiOH&j : ΪΛ;'".:'.'! >' ;' >· ; (,2// ) .. ./.,. :£··· ,·' ;/2p' ( ·.· · r':' -i- .í '3 :, v>-S- Í.S - ' ' 'l·· i - Pr-2---?M®«· ;>i:: BÍCH^K^íMishí: íl" ;i " Br·"/'" S:Hí5v· gli PHCP (CPbOteb 4 - i - Ι-'Τ-· 4 -SPgteHPl p j .¾ 4~i-Fr-2~ SO;.; i:fe ···· FF í;RO! 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C ΝΗ-3-pentiIo 2-Me-4-BrPh 118-119 348 €-44¾ N B-bCBOOs 5 ; 2-Me-4-BrPh óleo €-05 Mini iCíh-ίΨέϊ CH2OMe 2, 4-Μβ2~Ρ1ΐ óleo 344 €-:í:fe NHCH(Pr) ΟΒΡΙΟ O , 5---03:3-4:¾ 94- 95 ·> ,ϊ 1ί -,-»· ), ι,1· €-443: NHCH{Et)CH2OEt 23:8-'4fe:;:-:--P:h 76- 77 341 Ç-"-Me NHCH{CH2OMe) CHO"B-OOò 2-05.....·€· 05-5395 óleo 34ί C -33- NEt2 óleo 344 €"I4ís ΝΗ-3-pentilo 2:-:03-4 “CIPh 122- 1.24 349 € -43: N(CH2CH2OMe) ·.; 2-443-4 ·· 8:1 95. óleo 359 5 443 NHCH(CHsOMe)v 2-05-4:-0155 122-123 354 C--03 NEt2 2-03---4---014¾ óleo 358 C -Ho NEt2 2---01-4-0391¾ óleo .«;·Γ·· :ϊ-ροΐ .· /-ο -- ----- .........- Η Η ΓΗ (ΓΗ 031) 262i~4~^0Fh 4 Htf ' j>] ΐ 6, ί'ί r-JO-tr ϊ :^çy-4--mwb 614*0 3-FO:': irors 16-63 (ΓΗ) η:Η :ΓΗΓΓί 3—CH, — 63462:43: 363- ;. ,1,3 ·; 2.....- 33441 3 343- 3:4 ( CICCOCN % y'l:OÇ3U:È'’h 3 :3 O" 3 .3 ''/y 3 :30 c-o 363;; : ...flj .....S 6666; 34.:65 33§!φ 1 "2·/ 33-3--111 ti Ιο 2633--6-6663 ?3-?3 361 3\ν. ;^.;;ν. 33G3 (Et)C;Í;;CH:;;U3« 3: -Cl - 3 -436):23: 361 c-o NHCH (Me) ΓΜίχΐϊΙ-ΡΗΐ 3--C.I--3-31:033 361 3---6Η NHCH (Et) CH3;C3íOHr 3-'3.;i-t--3:i:0f:h 30 C - Οι NI-ICI-1 (Me) C1M4160É6 1... g 1-.1 333 431¾ NHCH (Et) OMsCOQtfe V- 33;- - 3 -2606H 3 (; !.’> NHCH (Me) 31606:-063 2 -31-3 -È606h 333 Ci'y 2™ Cl - 4 >. 3 ·· 3HlHHC:íi3>3r]'í I OOl :::33 3 61 C6ife 3íCHn3H;;03s j ;; 3-33-4 j- 3-363>:; rh ,:>ί:Κί 3HC2 (Et. 5 COQtfe 2-Γ1 ·· 4 y :>· {H®<6 331:: /-31-4,3- '3; ν-3 ί li;. 163-66 Ct60i6€3 {OoCO >13; 1-31-6 S- > IfS X! £ r w {ilOísFh: '.Ν > '*< •Γ ·· 3N'x3xpintilq 2-31--6 3- íllsOiiFO 3'?2 ΐ ‘ .W ί^ίίχ; NHCH(Et)CHsÇH;2OHa 2-31-4,3- |CBOÍ ; Ph '} & ;> ,, c, c C ::í ÇtetC ;>Ch C ,i NmCn(Et}ÇIÇ:OM» Btetí.f i-Fí! 2-Br····' c,c Bic-Frl QlCJBsOF ÇC®0i PC; '2';-Er- 4.. 3 ilc^ ÇMsíDj SFC: |2ί3·'3-ρ·:··η2 ila 2-12- 4,3 (BMC ;P1 2»Br~ 43 NHCH (Et)CF;C:i2::03fe (CMC ::;.Fh NHCH (Me) 4,5: CH2CH2OMe (1®ΰ1 ;;;F1 IHOt (OI':jO'Hís| í i-Cl" 4 f §: (CIO) :ΐ PB F ” Cl - 2 í 1 B I CfCíCíCOCê} í? 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C Cr-Pí: \ CBCCCCC 2 "Cl" (CtÕP#Í: 2-CÍ-4,3" (ClOI í-Fis 2-Cl-2,1·· . .! ““ Ο , 3:10 331. ΟΟΙ© C—H© €'"Ή3 !·1 |CH '·;;3000:; ) ;; OICH {St 1 CifeCSfe; ${£“-'Fsr}'£H3CMáa$ 030 c-i® NSw3"p:g:nt::|.l0 33011 Bt} OhU ÒOtfe NHCH(Me) 33-131-:03-¾ 3 (csvli:ti CBspOCti 30::· 3H-'0--p-:l3vtiXo 2 O-te- 1 ©O- -Olí O-S©- P 0-3k©DpOs 203©-“040- 1, €“ 113©0) 0:;1l: P-H-o 1,- 6"· ÍM©CJ2;;-iÍÔ / - ©o ----- 1..- 2 - (3®€!j st© PIO·· tf-6 - SfeOi Oh 200 - O 2-{OO0 sth -3 “ B Γ ·-· --;..· «··· (OaOi -Oh 2 000,õ ÍMeOÍ #.h .2- NHCH (Et) 0^0003© ÍO' -1 :í 6- {M) sFh NHCH (Me) QòCOOsk: / tr- 4,. &-ΙίίοΟΙ oh 4 1 ; η 5 : -¾

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Valo; ca 1 cuiado: 392, 1.409, Valor ob cidtc: 392,1 33b i-ij; Kbb i-CIXl I MHz) : 0, 98 (t, 0 ~ 8, 6N), 1,/0-3,85 H); : :s0 (s, 31i), 2,40 is, 7Π), 3,11 4,10 («', 411) f 7,30 , / , (d, 7 I, Ι7Π -HRMS: Valor 392, Valor £?b ;.iíb: 392, 3-11:3 (Μ ! Η) ; Análise: Valores calculados: C: 58,17; I: 5,92; b: 17,85; Cl: 18,07; Vai-ores obtidos: C: 58,11; H: 5,85: N: 18,10; Cl: 17,75; RMN (CDCla, 300 MH2) : 0,90-1,05 (m, 6H) , 1,35-1.,55 (m, 2H) , ::,55-1,85 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H), 4,20-4, 35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H) , 7,30 (s, 21-1}, 7,50 (d, J = 1, 1H) . o) CI-HRMS: Valor calculado: 383,2321, Valor obtido: 383,2309 (M i H); RMN ;C0Cl3í 300 MHz) : 2,00 (s, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 3,45 (s, 61-i, 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H) , 3,70 (dd, J = 8, 8, 211), 4,60-4,70 (m, 111), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H). p) CI-HRMS: Valor calculado: 310,2243, Valor obtido: 370,2246 (M i- H) ; Análise: Valores calculados: C: 65, 02; H: 7,38; 18,96; Valores obtidos: C: 65,22; H: 7,39; N: 18,71; RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,18 (s, i ,2,30 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 345 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 28? f 4,60-4,70 (m, 111), 6,70 (d, J = 8, 10), 7,05 (d, J = 8, 1H) , 7,07 (d, J = 8, 7,10 (s, 1H) . q) CI-HRMS: Valor calculado: 384,2400, Valor obtido: 384,2393 (M + H); RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 311} , 2,25 (s, 31-i), 2,35 (s, 3 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6 3, 77 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 411), 7,02 (d, J = 8, 1H) 7,05 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 7, 1H) . r) CI-HRMS: Valor calculado: 354,2294, Valor obtido: 354,2271 (M + H); Análise: Valores calculados: C: 67,96; H: 7,71; N: 19,81; Valores obtidos: C: 67,56; H: 7,37; N: 29,60; RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,03 (t,J = 8, 3 1, 65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) , 2,30 (s, H , 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, ) 2, I) ί Η) 3 : (I, 2Η) , , 3¾¾'4 5 (m. 7,04 (d, J = 8, Ui)* ί, 40 (d, 0 6,51 (d, i I.H), /,1.2 22:5:: 92;. i s;í r 2921 í::c.::.-:9:1(::: 34:2!.; 2145;, V-ticu: :929)9:1 ))2:¾) àti. .:1)9:99.1 99)9¾ 9 U; )1..:21, 1: 2.,5)2.: 2ΐ1ί::ύ: ÍSS: €íb titios i cl ' ; ):,4¾ li: :¾¾¾ 3: 25., 2 9 2M2 (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (L, J = 8, 6H) , 1.,55-1,70 (m, 21-1), 1, 70-1,85 (m, li), 2,19 (s, 3H) , 2,30 (s, 3ri>, 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 31-1), 4,15-4,26 (m, 1H) , 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = S„ 1H) , 7,13 (s, 1H). t) CI-HRMS: Valor calculado: 324,3 188, Valor obtido: 324,2188 (M H); RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 61-1) , 2,16 (s, 3 2,28 (s, 3 1- 2,35 (s, 31-1), 2,40 (s, 3H), 3, 95-4,20 (m, 4H) , 7,05 (dd, J - 8, 1, 11-1), 7,07 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 1,

1HS u) CI-HRMS: Valor calculado: 346,1780, Valor obtido: 346,1785 (M t H) ; Análise: Valores calculados: C: 66, 07; H: 5,54; il: 28,39; Valores obtidos: C: 66,07; H: 5,60; N: 27,81; RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) 2,17 (s. 3H); 2,52 (s, 3 5,25-5,35 (m, 4H) , 7,08 (s, 2H) , 7,15 (s, 1]·! | . V) CI-HRMS: Valor calculado: 340, 2137, Valor obtido: 340,2137 (M -1- H); Análise: Valor calculado: C: 67,23; H: 7,42; N: 20,63; Valores obtidosrC: 67,11; H: 7,39; N: 20,26; RMN {CDCI3, 300 MHz): 1,40 (d, J - 8, 3H) , 2,16 (s, H ,2,32 (s, 3H) , 2,35 (s, 3 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3 3,50-3, 60 (m, 2H) , 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), —J O 0 1 —E N 15 (m, 3H5 . x) CI-HRMS: Valor calculado: 364,2501, Valor obtido: 364,2501 (M + H); RMN (CDC13, 300 MHz): 0,35-0, 43 {m, 2H) , 0,50-0,60 (tn, 2H1, 0,98 (t, J = 8, 3H) , 1,20-1,30 (m, 1H) , 1,72-1,90 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) 2,28 (s, 3 2,35 (s, 3H) , 2,4o (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m> 3H) . (M i I!); Análise: Valei cac ! !: C: *8,15; Η: fi,02; N:

Ci#i (CDCl , 3 Π Ο HRz) : 1,38 (d, J - 8, 3 ϊ I) , 2,18 (s, 3ll), 2,30-i,40 (iii, 12H) , 2, 4 7 93, 3H), 2, 60-2, 75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6, GO-h, 70 (m, 1H) , 7,00-7,15 (m, 3H). Ϊ) CI-HRMS: Valor calculado: 361,2140, Valor obtido: (M J I ; RMN ' Vtt-isí 300 MHz): 0,75-0,8 3 (¾ 2H) , O i—1 1 o o (m, 2 H), 2,17 (s, :>;ç , 2,30 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 2,85 , J = 8, 2H) , 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40 -4,55 (m, 2H) , 7,00-7,18 (m, 3H) - aa) Valor calculado: 363,2297, Valor obtido: 363,23 1 1 (M -í- li); RMN (CDC13, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, 1,75-1,90 (m, 214) , 2,15 (s, 3H) , 2,19 (s, 3 H) , 2,35 (S, 3H) 2,40 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2, 98 (t, 2H, J = ^ 3 " '! À Λ (m, I ) , 4, 15- -4,30. (m, 2id? 7, 03 (d, 1H, I ) , 7,08 (d, 1H, = 8) , 7, 10 (s, 1H) . ab) CI-I-IRMS: Valor calculado: 363,2297, Valor obtido: 363,2295 (Μ I H) ; RMN (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (rn, 233 , 1,75-1,90 (m, 213,· 2,15 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,36 {s, 3H), 2,46 (s, 311} , 4,10-4,30 (m, 2H) , 4,95-5,10 (br s, 2H) , 7,05 (d, 1H, J = 8), 7,'IQ (d, 1H, J = 8), 7, 15 (s, 1H) . ac) CI-HRMS: Valor calculado: 368,2450, Valor obtido:

368,2436; Análise: Valor calculado: C, 68,62, H, 7,95, N, 19,06; Valores obtidos: C, 68,73, 11, 7,97, N, 19,09; RMN (CDC13, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H) , 1, 70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J = 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H) , 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 {d, J= 8, 1H) , 6,97 (s, 2H) . (ad) CI-HRMS: Valor calculado: 352,2501, Valor obtido: 352,2500 (Μ + H) : Análise: Valores calculados: C: 71,76; H: 8,33; N: 19,92, Valores obtidos: C: 71,55; H: 8,15; N: 19,28; RMN ( C DC ] , 300 I : : : \, Cií (i , . i 5 ) , 1,58 - -1,0 p :H) , I ,7 0- 1 , 8 5 (ir!; 2, f R: (77 6H) , 19 i 3H) , 2,45 (s m, ç,. 12- 4,28 (rri, I ) 6,1 .8 (d, i 6, 1 H) , 5 (s r 20). í*«) C i - HRMS: Vá;, r I ca Lei LilsKik 3 251 56, 1 •V: l· >' C íJq : 398,2 : 55 3 (N i Bi ; M li s : Vale i es i::a 1 Cui a dos: C: 66, 4 7; !·!: \o co N: Valore : S obti .dos: C: 66, 74; i-1: 7, ,79; N: 1 7.. 70; I C ! u> o o 3* N 2 ,00 (s, 6H), r 2, r 12 (s, I , 2, 30 (s, 3H) , 2,3 7 (s, 3H), 3, 40 (s, 6H) , 3, 78 (t, J - 8, 4H), 4, 25- 4,40 (m, 4H) , 6,93 (s, 2H) . (af) CI-HRMS: Valor calculado: 0 1141, Valor obtido: 450,1133 (M / H); Análise: Valores calculados: C: 50,67; H: 5,37; N: 15,55; Br: 17,74; Valores obtidos: C: 52,36; H: 5,84; N: 14,90; Br: 17,44; RMN 300 MHz) ; 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J - 8, 2H), 3,69 (q, J - 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4, 70 (m, 1H) , 6,73 (d, J = 8, 1H) , 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,22 (d, J = 8, 11-1} . ag) CI-HRMS: Valor calculado: 434,1192, Valor obtido: 434,1 169 (Μ H- H) ; Análise: Valores calculados: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Valores obtidos: C: 52,57; H: 5,60; N: 15,98; Br: 18,22; RMN (ClíiÇ Ut 300 MHz) : 1, 00-1, . 07 (m, H ) , 1 ,65-1, 85 (m, IHi o 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, 3H), 3, ,40, 3,45 (s, s, 31-1), 3,83 O, 3 H), 4,35- 4,45 (m, 1H) , 6, 55 (d, J = 8 , 1H) , 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20- -7,30 (m, 2H) . ah) CI-I-IRMS: Valor calculado: 337,2266, Valor obtido: 337,2251 (M i i ; Análise: Valores calculados: C: 70,18; H: 8,06; N: 20, 75; Valores obtidos: c: 70,69; H: 7,66; N: 20,34; RMN $C!50If, 300 MHz) : 1,35 (t, J = 8, 61-11, 2,01 (s, 61)., 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07 J = 8, 4H) , 6,93 (s, 2H) .

Valor obtido: ai) CI-HRMS: Valor calculado: 412,2713, n . 16 8 7 {M i H} ; Anál ise: Vaiísxe $ -:2:- ilóxtbxÁ ! : í 13 ; il: i / j r ib s 1. • U .: Valores :.4.:-5 i Γ 1 5: 6 /, 1 ; n „ ; ' 11 · · t N : (CDCUj : iOO MHz) :1,24 (ir, 3 3 v ' SH), 2, 00 (s, 6 H) , J · ' ( 1 5 3H), ,3 0 (s, 31i) , 2,4 3 (s, 3H) , i, ho (q, J 8, m; , 3, 66 {dd, J *= 8, 3, i , 3,75 (dd P - 6, 3 . 2H), 4 ,55- 4 , 65 (m, I) , 6, 7; t lá, J = 8, .11!) , 6, 95 (s, 2H) . aj) CI-HRMS : Valor calculado: 398,2556, Valor obt ido: 398,2545 (Μ + Η) ; Análise: Valores calculados: C: §'%,·4 *Ί H: 7,86; N: 17,62; Valores obtidos: C: 66, 87; li: 7,62; N: 17,75; RMN (CDC13, 300 MHz}: 1,95-2,10 (m, 8H) , 2,20 (s, 3H) , 2,32 (s, 3 2,44 (s, 3 3, 38 (s, 31-1), 3,42 (s, 3 3,50-3, 70 (m, I 4,58-9,70 (m, 1H), 6, B7 (d, J = 8, 1H) , 6,95 (s, 2H) . ak) CI-HRMS: Valor calculado: 338,1981, Valor obtido: 338,1971 i + 1-1} ; Análise: Valores calculados: C: 67,63; H: 6,87; N: 20,06; Valores fôbtidfôs: C: 67,67; H: 6,82; N: 20,31; RMN (CDCI3, 300 MH2) : 2,15 (s, 3H)V 2,29 m 3H), 3,35 (s, 31-1) , 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H) , 4,35-4,45 (m, 4H} , '7,00-7,15 (m, 3H) . SíU CI-HRMS: Valor calculado: 464,1297, Valor obtido: 464,1297 (M + H} ; RMN (CDCI3, 300 MHz) : 2,28 (s, 3H) , 2,40 (s, 3-1, 3,40 (s, 61-1) , 3,75 (t, J = 8, 4H) , 3, 83 (s, 31-1), 4,20-4,50 (m, 4 d $ 6, 93 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,20 (S, 11-1), 7,24 (d, J = 1, 1H). am) CI-HRMS: Valor calculado: 418,1242, Valores obtidos: 418,1223 (M + H); RMN (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t,d, J = 8, 1, 6H), 1,55-1,75 (m, 4H) , 2,34 (s,3H), 2,49 (s, 3H) , 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1 1 6,19 (d, J * 8, 1H) , 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H) . an) CI-IHRMS: Valor calculado: 404,1086, Valor obtido: 4MyWWm* H); HVN (CDC13, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3, 90-4,08 (m, 2H), 0 - I 7 Is) f ! Πΐ, -H) , , 01' :o. V.v ;* ·· * *.·' y 7 Ui) , fm, ao) i.y !RMS: 3,2 :o- 0,10, 1 iSdfo 307 1. '27 72. 7 .7 1 Oi: 02t. 3 do: 308, i 8 12 (M í H) ; 7227 (CDC I 300 MH íz) : 0, 75- "0,1 7 0 3;k, 2H) , i , 93- 1,00 (, 2H), 5 Λ ( S r 3H), 2,23 (s, 27 , 9 ··- t 35 O, 3 H) , 2,53 (s, 31-1) , 3, 00- 3,10 ( γτι , 02 on O 1 6,5.5 (m, 1.H) , 7,00- 7,15 (m, 3Μ} . a ) CI-HRMS: Valor calculado: 397,1988, Valor obtido: 397,1984 (Μ -I- I); RMH {CDC13, 300 MHz) : 2,43 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J= 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J -8, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H) , 7,40 (s, 1H) . aq) CL-I-IRMS: Valor calculado: 375,2297, Valor obtida: 375,2286 (Μ + H) ; Análise: Valores calculados: C: 70,56; li: 7,01; N: 22,44 ; Valor-es obtidos: C: 70,49; I: 6,99; N: 22, 45; RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H) , 1,00-1,05 (m, 1H) , 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, H , 2,32 (s, 3 2,114 (s, 3H), 2,84 U, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H) , 4,50 (t, J = 8, 21-1), 6,95 í S 2 H) ar) CI-IHRMS: Valor calculado: 434,1192, Valor obtido: 434,1189 (Μ + H) ; Análise: Valores calculados: C: 52, 54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Valores obtidos: C: 52,75; H: 5,59; N: 16,09; Br: 18,67; RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,19 (s, i ) , 2,30 (s, 3 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H) , 3,60 (dd, J * 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = co co 2 4,58 -4,70 (m, 1H) ,· 6,71 CL II 00 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,45 (d, J = 1, 1H) as) CI-HRMS: Valor calculado: 448,1348, Valor obtido: 448,1332 (Μ + H) ; Análise: Valores calculados: C: 53,58; H: 5,85; N: 16,62; Br: 17,82; Valores obtidos: C: 53, 68; li: 5,74; N: 15,52; Br: 13,03; RMN (CDCla, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s .:-,-3/ {Ξ, I ), i, (, >H), , 3 i \S, !; ' 1 .· : ím 3H), VMb <'d / , !H), , (d, d - 8, LH), /,05 (dr -j b Ili), i,b (dd, J - i, lr 1H), 7,37 (d, d - 1, ílH). :*· t ) C--HRM: MM -,:n 1 -::u t r:íV:: iOO, ddi", Vbb-r filiei·:,: #00; MM (Μ í' H) ; Análise: vsiwrss calculados: Q C: 63-14; L!: 7,32; m 17,53; Valores i : : C:63,40; H: b 0t; N: 17,14; RMN (CDC13, 300 I - I : 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, H , 3,42 (s, 6H) , 3,60 (q, J = 8, 2H) , 3,70 (q, J = 8, Mb 3,85 (s, 3 4,59-4,70 (m, H , 6,70 (d, J = 8, li) , 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H) . au) CI-I-JRMS: Valor calculado: 414,2505, Valor obtido:

414,2493 (M /- H); RMN (CDC13, 300 MHz) : 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t* J = 8, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 4,20-4,45 (m, 4H) , 6,77 (s, lí-1), 6,93 (s, 1H} . av) CI-HRMS: Valor calculado: 368,2450, Valor obtido; 368,244 7 (Μ -I- Η) ; SM (CMM 300 MifeV; 1,00 (li, J = 8, 61-1), 1,55-1,85 (m, I , 2,19 (s, 311} , 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 31-i), 2,47 (s, 3H) , 3,88 (s, 31-1), 4,10-4,30 (m, Mb 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 11-1), 6,98 (s, 1H) . aw) CI-I-IRMS: Valor calculado: 353,2216, Valor obtido: 353,2197 {Μ + H) ; RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 31-1} , 2,19 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,85 (s, Mb 3,90-4,20 (m, 4H), 6, 78 (s, I-1), 6, 95 (s, 1H) . ax) CI-HRMS : Valor calculado : 390,1697, Valor obtido: 390,1688 (M + H) ; Análise: Valores calculados: C: 58,53; H: 6,20; N: 17,96; Cl : 9, 09; : Valores obtidos: C: 58,95; : H: 6,28; N: 17,73; Cl: 9, 15; RMN (CDCI3 , 300 MHz) : 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3 2, 48 (s, 3H) , 3,42 (s, 6H), 3,60 i (dd, J = 8, 8, 2 H) 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H) , 4 ,59-4,72 (m, 1H) , 6,72 (d, 0 r = 8 , 1H), 7,12 b J = 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H) , 7,32 (s, 1H]. ay)’· lú, 1' r, 4 7; N: 18 3H) , 1 r: r-HRMS: "} 1 5 ( M N: 18,73; ,23; Cl:L,62-1,i 0 va Lor ca <:·; Lado: H} ; ftfi, !. i íí e : Val.fu Cl: 9,12; Valorsiã 9,61; RMN (CDC1:}/ (im, il-I), 8,35 (s, SÍ3 Clíij CU 1 ados : R: 61 ,88; Π : : i - i : C: 61,47; H: 6,58 ; 300 MHz) : 10 (i:„ J 8, 3Hí, 2,31 (s, 33), 2,48 (d, d ·" 1, 3H) , 3, -10, 3,45 (s, s, 314), dv Ôd- a, 08 (m, 2H) , 3 , Ví-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J - 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H)- az) CI-HRMS: Valor calculado: 404,1853, Valor obtido: 404,1839 (M i H) ; RMN (CDCl3f 300 MBS) ; 2,29 ts, 3H) , 2,38 (s, 3 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H) , 3,76 (t, 3=8, 414), 4,20-4 , 4 5 (m, 4 7,11 (d, 3=8, 1H) , 7,22 (d, J = 8, 1.1-1), 7,31 (s, 1H) . ba) CL-IIRMS: Valor calculado: 404,1853, Valor obtido: 404,1859 (M + H); Análise: C: 59,47; H: 6,50; N: 17,34; Cl: 8,79; Valores obtidos: C: 59,73; li: 6,46; N: 17,10; Cl: 8,73; RMN 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2111, 2,35 (s, 3H>, 2,38 (s, 31-1), 2,46 (s, 3II), 3,38 (s, 3 , 3,41 (s, 3H) , 3,50-3,65 (m, 4I-I), 4,56-4,70 (m, 1H) , 6,85 (d, J= 8, 1H) , 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H) , 7,32 (s, 1H). bb) CI-HRMS: Valor calculado: 391,2246, Valor obtido: 391,225 8 (M + H); Análise: C: 67,67; H: 6,71; N: 21,52;

Valores obtidos: C: 67,93; H: 6,70; N: 21,48; RMN dCDCljí 300 MHz) : 0, 76-0,811 (m, 2H) , 0,84-0,91 (m, 2H) , 1,00-1, 08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 38), 2,45 (s, I ) , 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3, 30 {m, 111), 3,85 (s, 3H) , 6, 78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) . bc) CI-HRMS: Valor calculado: 386,2192, Valor obtido: 386,2181 (M + i ; Análise: C: 62,32; H: 7,06; N: 18,17; Valores obtidos: C: 62, 48; H: 6,83; N: 18,15; RMN (CDClj, 300 MHz) : 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, lfl, J = :i). 6,8 (dd, 1H, J - 8 ,1), 6,7 (br. d, 1H, J = 8), 4,7-4,6 (m 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 ( 'β-r ' SR) t 2S (s , 2,7 í*,. MK 2,:2:- i. *.: 22) b:il Q H . Valo 1: calculado: 4 00 ,2349, Valor l ÚO: 4 00, 2336 (l-i 1 51 ; m\ í (CDCI3, 300 i ! ! : : ; : /, 1 (d, i!!, J - i), :<) Η 1 (cl, b-b ij, <- ,75 (dd, 1 r, 1 = i , i ) .- 1,45-4,1 5 Π::: .s. 4H) , 3, 75 m o - Hr , (s, 6H) , 2,4 ( s, 3H), 2,25 (s, 3 H) , 2,1 . {S, 1;Π . be) b I-4-1 calculado: 3 70 ,2243, Valor obtido: 370,2247 (M -! H); Análise: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96;

Valores obtidos: C: 65,28; !H: 7,27; I: 18,71; »1 (CDC13, 300 MHz) : 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 6fS (br. d, 1H, J = 11 , 4,5-4,3 (m, 1H} , 3,85 (s, 3 3,65-3, 5 (m, ls|1r 3,4 (s, 21-1} , 1,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H) , 1,05 ít, 3H, J = 7). bf) Cl- 1-iRMS: Valor calculado: 379,2246, Valor obtido: 379,2248 (M H); RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 4,3-4,0 (m, 41-11, 3,85 (s, 311), 3,0 (t, 2H, J = 7 ), 2,45 (s, 3 2,3 (s, 31-1), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H) , 1,0 {t, 3H, J = 7). bg) CI-HRMS: Valor calculado: 340,2137, Valor obtido: 340,2122 (M i H) ; RMN (CDC13, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = t|» 6,75 (dd, 1H, J = 8,1), 4,2-4,0 (bt^ 4H), 3,85 (s, 3H, 2,4 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 611, J = 7). bi) CI-I-IRMS: Valor calculado: 400,2349, Valor obtido: 1100,2346 (Μ + H ; RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 α ·% h-1 ÍE <-l II 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4, 7-4,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,115 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,1-1,95 (m, 2H) . bj) CI-I-IRMS: Valor calculado: 377,2090, Valor obtido: 377,2092 (M + H); Análise: C: 67,00; H: 6,44; N: 22,32; Valores obtidos: C: 67, 35; H: 6,114; N: 22,23; RMN (CDCI3, 300 MHz) : 7,1 (d, 1H, J - 8), 6,9 (d, 1H, II 1—1 i , ui, i 9 !) 1 -.55-4,- (m , 21-1), 3 ís, >: ϊ ) j ) f '-i - j, 1 (Π1 , Í3 > ' <i:' -2c J >), 3, 5 (s, 3 13 (s, 3) , 3-o 3if) , Ll-],n (m, 2H), 0,33-1 3. -3 (m, •34' 315 3 3-1:03:-513 13; \nt I ; 413,2427, Va 1 or vbtido: 353,2416 (Η ' i!) ; RMN (CDC1„ 30O!2) : /,í (d, 1H, 0 - R), 6,85 (d, .LM, 2 - 1 · , 6, 75 (dd, 1H , J - 8,1) , ?,G (πΐ, 1H), 3,85 (s, 1 ) , 3,1333, lilm, I , 3,G (q, 4 H, J - 7), . 2,5 (s, mif 2,3 s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 {t, 6H, J = 7) - > 'sc s*. ''> V <7 ivb.' Ç-íi: st· 3-.: isV-.òv >>·:'·..·.* ’> 3123.1102, Vaiar obUd-ca 4 20, 4 3:3α M < 3|; bm) 21-3373: Valor calculado: 390,1697, Valor obtido: 390, 170 7 (Μ + H) ; bn) CI-I-IRMS: Valor calculado: 397,1465, Valor obtido: 397,14 62 (M /- H) ; bo) CI-HRMS: Valor calculado: 360,1513, Valor obtido: 360, 1514 (M !· H) ; bp) CI-I-IRMS: Valor calculado: 374,1748, Valor obtido: :373,:1.73112 li); bq) C.I-" 22132: Valor calculado: 479, 1155, Valor obtido: 479,1154 (Μ + H); br) CI-I-IRMS: Valor calculado: 463,1219, Valor obtido: 463,1213. (M + i-I) ; Análise Valores calculados : C: 51,96, H: 5,23, N, 15,15, Br: 17,28; Valores obtidos: C: ! 32,29, H: 5, 62, N: 14, 79, Bc: 17,47 bs) CI-I-IRMS: Valor calculado: 433,1113, Valor obtido: 433, 1114 (M, ; bt) NH3-CI MS: Valor calculado: 406, Valor obtido: 406 ÍM /- H) /-; RMN (CDCI3, 300 MHz) : 6 7,28 (d, J = 1011 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J=9, 1H), 4,63 (m, IH) # 3,79 {s, 3H) , 3,6 (m, , 4H), 3,42 (s , 6H), 2, 4 7 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) . ™\'"ν ''' ' ' :'ν " ' dr 4, i-bti® í':í,í γ·& 's:í;í;.| ·· .1, ;;, 44 t ?; estrutural I, em cpa ο símbolo R3 representa CI-13, o símbolo b! representa C|'bs o símbolo Z representa OCH3, o símbolo Ar representa 2,4-dimetilfenilo)

Misturaram- se 5- acetamidino-4-(4-metoxi-2-metilfenil) -3- metilpirazol e sal de ácido acético (602 mg, 2 mmol) com uma solução saturada de NaHCCb (10 mL) , Extraiu-se a mistura aquosa tris vezes com acetato de etilo (EtOAc) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCq, filtradas e concentradas sob vácuo. Adicionou-se 0 resíduo a tolueno (10 mL) e adicionou-se ortoacetato de trimetilo {0,36 g, 3 mmol) à suspensão. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de seJltí&o em atmosfera de azoto e agitou- se durante 16 horas. Após a mistura de reacção ter arrefecido até à temperatura ambiente, foi concentrada sob vácuo, obtendo-se ur* sólido oleoso. A cromatograf ia em coluna (ÇiiCijbífeOH:; :9:1) produziu, após a remoção do solvente sob vácuo, im óleo viscoso amarelo (Rf = 0,6, 210 mg, rendimento de 37¾) : RMN (CDC13, 300 MHz) : 7,15 (d, 1H, J = 8) , 6,9 (d, 1H, J = X), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3 2, 95 (s, 31, 2,65 (s, 31-1), 2,4 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ; CmRMS: Valor calculado: 283,1559, Valor obtido: 283,1554 (Μ + H) - EXEMPLO 432 (Exemplo de referência) 7 -· hldr05?i -· S···.«*· ;= X ·· 3:~ f 2 ·-·«io.ro-4 -oetilfmil 1 piraosl f 1,-5- Hí:í>nm:uís sísLi tural ! csí; i o -nimbo lo .¾ representa Cli, • irnbo*;?:? fc : ·.··;.·: · > Me, o λ·:>:··-·*:. · .< R.'' c-:c-R: P: R QH# <:?

::: («Vt-cV'= representa C~Me, o íMtó>ci:Io Ao -csor·*-·:*··;.a l^sloro-1-metiltTOilõR

Dissolveu-se 5-amino-4- s ; fenj. U -3-metilpirazol (1,86 g, 8,4 mmol) em ácido acético glacial (30 mL), sob agitação- De seguida, á solução obtida adicionou-se gota a gota acetoacetato de etilo (1,18 mL, 9,2 mmol). Aqueceu-se depois a mistura de reaccão até à temperatura de refltsk© e agitou-se durante 16 horas, a seguir arrefeceu-se a mistura até a temperatura ambiente. Adicionou-se éter (100 mL) e recolheu-se por filtração o precipitado obtido. Após a secagem sob vácuo, obteve-se um sólido branco (1,·. 0 g, ..s ·$ ·& s

RMN ·*·&** 300Hz; 70 (br. s 1H) , 7, 29 ih: 7,21-7,09 (m, 2H) , 5,62 (s, 11-1), 2,35 (s, 6H), 2,39 (s, 3H); CI-MS: 280 (M+H) 433 (Exemplo de referência) 7“Cloro-5-metil“3~ (2~clo.ro~4~metilfenil) pirazol [1, 5-a]pirimidina (Fórmula estrutural 1 em que o símbolo A representa CH, o símbolo representa Me, o símbolo R;: representa Cl, o símbolo Z representa C-Me, o símbolo Ar representa 2-cloro-4-metilfenilo)

Agitou-se uma mistura de mel: i 1 i '1) -pi 1 : llV3~ab::a 1: í ís.í d i na (1,0 y, 3,5 omeb ) , ! cloreto de Pd3 í:o:ro (, ,7 g, 1,64 mL,, 117,4 mmol), 13,13- d UbCU an;i 1 i no (0,63 g, 0,1 1 4 ,. num d.) e eoJooiso (20 mL) à I;] ί/;ύ!~ ’;| r<: I ! ! i ~ :(¾: (~a » i :i bb ta t; , :Τ: -V: ? •ρμη : aí !b fOSOS-OS s ml d cura :¾ Γ pi r; 0; LO 7¾ "t-:¾ mt:®', compostos voláteis sob vácuo. Após cromatografía rápida UbbOfeobasc mi : I.: 2 ) , obteve- se, a ir do resíduo, 7-clLoro- 5-metil-3- 2-cloro-4~met.ilfenil) -piraz 01 [S., 5-a]pirimidina (90 0 mg, rendimento de 3 4¾) sob a forma de um óleo amarelo: RMN (CPC13, 300Hz): 7,35 (s, 1H) , 7,28 -7,26 (m, 1M), 71,6 (d, 1H, J = 7) 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3 2 ,45 {s, 3H), 30 (s, 3H) - Cl- MS: 306 (M+H). 12QMLD 434 (Exemplo de referência) 7 - (pont..1..1.--3---ssís.Iíio) :00 ti If 00 11 p;l Έ33 SU3.1 11 f 5 -à\ pi Lisb dita (Fórmula estrutural L em que o símbolo A representa CH, o símbolo R1 representa i®f o símbolo R3 representa pentil-3-amino, o símbolo Z irepiresenta C-Me, o símbolo Ar representa 2-cloro-4-metilfenílo)

Agitou-se urra solução de 3-pentilamina (394mg, 6,5 mmol) e 7-cloro-5-metil-3- (2-clo.ro-4-metilfenil)pirazol [1, 5-a]pirimidina (200 mg, 0,65 mmol) em dimetilsulfóxido {DMSO, 10 mL) a 150”C durante 2 horas; a seguir arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente. Deitou-se depois a mistura de reacção em água (100 mL) e misturou-se. Após três extracções com diclorometano, lavaram-se em salmoura as camadas orgânicas combinadas que a seguir foram secas com ftgSCP e filtradas, tendo-se depois removido o solvente sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo. Após uma cromatografía rápida (EtOAc:hexanos: : 1: 4), obteve-se um sólido branco (140

K

9-14 S ΐ:; RMN de 60¾):

Yl f:v, !. Η) , I,! I (d, 5H.. .1 8) , II.! (i, Ci. ,i - i) 6,02 (d, >. í :í < J i 5 i/n (, i H) , , 50-3,11 (m, I i!) , 2,1 5 (S, 3 H} , j ("> <1 i Qi) , 1,82 -1,60 (i. 4H), 1,01 (t, ' ! - d r ) ; Ani:li.S<í flórea 06) :í! âCa ·· pe i-a C2OH:,;.3Ci t, 6?,3I , n, 7,06, íf. 15,70, Cl: 9,93; Valores obtidos: C, 6/,32, H, 6,95, N, 0 , Cl, V: : ¥·:, Cfc exemplos ppmcte no QUADRO 2 podem ser preparados seguindo os métodos descritos nos Exemplos lh, li-, 432, 433, 434. Utilizaram-se as seguintes abreviaturas de uso geral: Ph significa fenilo, Pr significa propilo, Me significa wetilo, Et significa etilo, Bu significa butilo, Ex. significa Exemplo, EtOAc significa acetato de etilo. QUADRO 2 ff § 1 / I c*“' ..A / xp . .r r \ Ar (continuação)

Ex. 2 ... Τ' Ar pf ("O 435" C-Me N IÇÍ1;;Ç íÍs1Í1C J 2 2,4-Cl2-Ph '71-73 4 3'6a ;; xt'· Z, 3' \v' ·\ .'^X.^.vR o 43 C-Me NHCH (Et) CICOMe 2, 4-Cl2-Ph 110-111 4 3 8 e C-Me N (Pr}CH2CH2CN 2, 4-Cl2-Ph 83-85 433" UH - 3 ç:;e η i: x 1 c ;j . 4'vpl ·: v, ph 1.7 3 «li 6 4409 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2 :,· 4 -'Cl:; " P3 107 4 41h C-Me MEH (Et) 2 2,4-Me2-Ph óleo ;; ·· -O- ίϊΚ-,.Η ¢ -^4:- :-¾¾; - .1 3· . :— J 304 4 4 4:: O 52,- :0 >·>: C'--4i-ií 3 í€!-€0H::0H'S4:s .3-443 , 4 ----- !3í1;': i -; 11-18 4 4 5' 5322í HHCN 552:230);; €-431 s 4-35455 1.31.-133 ?' 5:--44¾ ϊ-í .:4..44 \ 44'- < .? 5 -445 , l-MfôFh 139-141 4 4 B;í' 200 4 5 O 92-94 4 4#5 54-44¾ 3 í Frj C3-45H055Í .2, «HOoBrs 143-144 4FfO 2-50 5; í B® i CHoFOF 2:f 535 1.15-117 45:r (O 50 NHCH (Et)CH20Me 2, 4-4332 - 2:5 óleo .·· 0 ^ 2525) 5€t};;· <--32?, OOOOh 104-106 453' 04-1¾ 5225; 04Ò0€®1 43-Os, 4 ~0322B 115-116 534' :> ..·, 5,o:': 3 Í 544:0 Hsdfeh 5 -:>-0 , 4 -:3s-033s óleo 4 55' V '' t'X:Í; 4 51 -·-· 44:4:; 5CH33%0!4§ j -! 04 -;440 5 2-3¾ ,3 "®s2)PB óleo 'r ·’;> v-' C-Μ® -50- 53C.H 3€Bs€Bs:03S í - ; Ο'Ο^λ'4: Λ Õ 4 --32-,- :0 óleo 2 0 'Y ·::.:. 20-0 3322350:5204 ;> 3--10,4---2125 óleo 1 50 0-50 221fc õ, 5-032^455 óleo 5 35' -4-44¾ 2222 5255¾ 2 -3®, 4 ~2i 22 94-96 453'* 2--450 NHCH(CH2OMe}2 3 --32,4 -21.25 113-114 46l*fe €“50 N(Ac)Et 4,4--3c<"P:': óleo 4 €3" 5-44¾ (S) - NMCH (CH2CH2OMe) - & -442, 4 --cl 5¾ óleo (CH2OMe) 4 €4 f7-44« (S) - (-7- 77:7:. €-7-77:(07-: HHCO (I::!~UlHO?H«) - 7:-4( 4 . 4 --0½ 447 404 --1 €7 (CHjOMe) 4 £6:;iíi 7.-74 « NEt;i 7--.- 77( , 4 - €;-€€ 7(2 0-0(70 0-74« N(c-Pr)CH2CHãC^ €'-72«.; 4 "·ί4«001': :4 7:(7---147) i§£ gm Í7-\H« 4 (c-Pr) C1ÓC4OC0 2--03.1 0 4-417-00- 007-.-4€3 ! fOv7:\|:;^ NHCH (Et)CHzOMe €-0?« 4 ---440(44-0 0 7i..40 ;;0 470^ €-74« NHCH(Et)CH2OMe 7-C.I-, 4 -:€«€€ 111-11(3 4 11 > €:·:· NHCH(CH2OMe)2 7-47: -4 ---77::0.40 4 !* 3 €-0«: N ClOOlHO-Ofe) 2 7-€.4 4 44-000 47 4 (:7-44¾ NHCH(Et)CH2OMe 2-€(! ---4--4-40400 4 74 N (c—I?]:) CH2CH2CN 2-771 -4 -746070 4 4 5 €-44« NEt2 2-' Cl- 4 -7%O€0 οι ο; ; ΝΗ-3-pentilo 2-777. ---4-(07070 4ί7 (;:-òfe OJiOH { FO:) 4.;7 0.0-OKI- (7.~:r|... .·; ---O42O0 47?4; C ~ Í4« NHCH (MepiOOMlO® 2-€1-4 -7460(00 4 ? $ €••44« NHCH (Et) CI-l-CHjOHO 2"Br ---1--020200 4 7 7 €••44;« NHCH (Me)CH2CH2OMe .·; - 4 - 4 --467200 'v ;H ] €-446' NHCH(Et) CH2CH2OMe 4 87: 47-14;;: NHCH (Mek470Ci1:€04;;; 2-700-4 -lloOOO 4 33 €-44.6 NHCH (CH2OMe);< 1-47.1-4,2-(0:042) o 044. 484 C-Me N (0€κ€Η;;0?4« ) g (4W24 ;>;44(: .·Ί p & ‘ > \7 ν·Λ € -0« a-"Ci-4#s-- •(ly^Vlí ?. €‘.> v. ,! VvX \N\.'Γ-ϊ:0.· 0440;.;€h Μ '' Η ΓΗ Ι. Η 2; -ίΛ-4 „ Γ-tH«;Ò)sFh HH&HSt) ClljC!i;.:0#sí >:].-45-iteÓHpr l "C];-“4 .. r' NHCH ( Μθ ) LipCBjUHíí:; (BrÔj íPss- NHCH(CH3OMe)j N ÇCHjCBsOH·^) ;.> 5"· |HsÓ| 2“Er" 4 f S~ ÍH«ÇvF;,Fh MHCH ífttííNNOfe?: 2 .5™ ΒΙ4·3··’ΒΡγΓ11γ NHCH (Et) CH*C%OH$ NHCH(Me)CH2CH2OMe NHCH(CH2OMeb P-ir "4 ( 5-í MbO| í:;Pb 4 "Ή'Ε’'“'4 v :.5 ·· í44:"0|: 5íP'h: '.£·*· jir*··· 4 > p··· íFBDl ?:FFP"'Bv"4 <- S 'v H4#0) .jFh 2. "-Br-4, &-- íMs€>.5 4¾|MíSO) ;;Bh 2"Cl™4fS- F (CM:j;C82;OBP J §

FEt;?; CNí'.·«.·.'’>. V C-;Fy fêH~3~p®rsfci.Í» :Hã;W.! ΟϊΌ 2--21---2 f i (tteCCxFh NHCH (Et) CHaCHãO^fc 2-"Cl-4 f S íífeCF ;:;1Çh NHCH (Me)CítíCFsOífe 2-01--4 fJ FFfèGÇ sfft F :" Fí>í 4 >. F NHCH(CH2OMe)2 itoõlsFh N ?. 2-Η®'" 42 F FM&FC aFF NHCH(Et) • a; - i~pcnt > lo g.s- 6 ;"· f^fiFFÍ -;:Fíi: -;' - t: :''· - 2 )222¾-4 a&~ (FteOj sFíl. Z-m^4 , F ·· «tfe()3 í;FF: F-Ft-F,&- NHCH (EtíCHaCUsOm (FkíÔ) ;;Fh F-Ms-í), F- mm et$?€!i?«s (»Õh;FF 2<-lr-4i. Ç ··

IFn-Fs:)€HjCe?ÇP meoh^ to X 2E2 O--20' t.:; ,- C-Í5 S22 v ' 2 2 Íí S-20 .-.vjXsviV 230 Õ-~Òfe 531 Γ---40:- 0 0 2 0 -4Í0 533 €-2¾ 534 51-10 535 €4fe 510 C~ 1® 537 5>fe 533 ç~ 1® 50(31 03® 1 ClOCOíCOOt NHCH (Et} CtH;?CttíCsHsí NHCH (Me)CM;;?CII;>0^« NHCH(CH2OMe),j

N íCMs&SfeOfcte) 2 NHCH (Et) CH2OMe M (c- PrX:H^€H;;CN v^.ví· vvt; ΝΗ-3-pentilo NHCH (Et)Q%CHsO^ NHCH (Mc )...3:,204-532:: NHCH(CH2OMe);;; ll(CH2CH2OMe) 2 NHCH (Et) Ci-bOMe N (c- Pr)CH2CH2CN NEt? ΝΗ-3-pentilo NHCH (£Ρ)ΟΒ;;€!«« NHCH (Me)CH2CH2OMe NHCH(CH2OMe)2 ÓOeOO ;02h :.0- 5 0--¾, 6-(MeO)sFh O-Or-I ol- mm) #0 2---1:(0---ò--l'®Of 5 2-1600 5 -IfeFO. 2---ÍfôD--4--2te2h 2 ™ 2|ísO“ 2 -lOPh •2 4 -He Fh 2:--1:00 -0--101¾ 2-2e0-OOOeFO 2-2:00-2 2-M® 0~2-I0 PH 2--M0O---4'--2®Ph 2-K0O-4--i2«sFh 2-M0O---4----½20 2-M0O-4--Mfe 2-l®0-4-feBO 2·^®Ο-4-Μ035 2-100-4-212¾ >. - ria . Me0-4-C * Ph O Me !4 íc-tr; í;h ,ch CU btcbi·· d ··:: í vh 54 3 C-Me ~C1Pb 54 5 C-Me (EtJQivGH-sQH V 2-MeO-4-ClPh 54 5 C-Me mk:h (Mej-xmm 2-¾¾ 0:w-;HCI rh NOTAS DO QUADRO 2: b) CI-HRMS: Valor calculado: 423,1355; Valor obtido: 423,1337 (M -i- H) . c) Análise: Valores calculados: C, 51,38, H, 6,18, N, 14,32:

Valores obtidos: C, 61,54, H, 6, S . , N, 14,37. d) Análise: Valores calculados: C: 58,02, 11, 5,65, N, 14,24;

Valores obtidos: C, 58,11, H, 5,52, N, 14,26. e) Análise: Valores calculados: C, 59,71, 5,26, N, 14,85;

Valores obtidos: C, 59,911, H, 5,09, N, 17,23. f) Análise: Valores calculados: C, 60,48, H, 5,89, N, 14,85,

Valores obtidos: C, 60,62, H, 5,88, N, 14,82. h) CI-HRMS: Valor calculado: 337,2388;

Valor obtido: 337,2392 (M -i- H) . ^>Analise: Valores calculados: C, 68,45, H, 7,669, N, 15,21, Valores obtidos: C, 68,35, H, 7,49 N, 14,91, j) Análise: Valores calculados: C, 69,08, H, 7,915, N, 14,65, Valores obtidos: C, 68,85, H, 7,83, N, 14,54.

Ic) Análise: Valores calculados: C, 73,51, H, 7,01, N, 19,118,

Valores obtidos: C, 71,57, H, 7,15, N, 19,12. Η :ί.:. ΐ“- ÍÍRHÍS :: V-slOr -¾¾} s/S : ί. iS-íis':*;. :Ι Π;; Λ. ;; SS ν '··' -.-1-:: í.cfe:;: . |··ί·)1

Μ !· Η:} V :-ί:ί: Ar;:::;;; I 1 ;; :. αίϊ i í-íU-t;:ãa:::a;;;;í : u, ·: ; . ; ; í;, | ;ί>·, Kj.,

Cl... íl-i B; V.s k·.:obl i >k\··.··:C. Cl. Sb, Hf C, Cl., U, C : ; 5 a) Valores calculados: C, 67,31, H, 7,06, N, 15, 70, C.. 9,93;

Valores obtidos: C, 67,32, H, 6,95, N, 15,50, Cl, 9,93. o) Análise: Valores calculados: C, 74,50, li, 8,14, N, 17,38, Valores obtidos: C, 74,43, H, 7,59, N, 17,16. PI Análise: Valores calculados: C, 73,10, H, 7 , N, 19,37,

Valores obtidos: C, 73, 18, 1-1, 7,59, 1, 18,81 q) Análise: Valores calculados: C, 73,57, H, 7,78, N, 18,65,

Valores obtidos: C, 73,55, H, 7,79, si, 18,64. r) CI-HRMS: Valor calculado: 353,2333;

Valor obtido: 353, 2341 (Μ -l- H) s) Análise: Valores calculados: C, 71,56, H, 8,02, N, 15,90,

Valores obtidos: C, 71,45, H, 7,99, N, 15,88. L) Análise: Valores calculados: C, 65, 60, H, 7,311, N, 14,57,

Valores obtidos: C, 65,42, 11, 7,24 , N, 14,37. u) CI-HRMS: Valor calculado: 399,2398; Valor obtido: 399,2396 (M /- H) . v) CI-HRMS: Valor calculado: 399,2398; Valor obtido: 399,2396 (M + H) . w) CI-HRMS: Valor calculado: 383,2450; Valor obtido: 383,244 7 (Μ + H) , x) CI-HRMS: Valor calculado: 403,1887; Valor obtido: 403,1901 (Μ + H). y) CI-HRMS: Valor calculado: 295,1919; Valor obtido: 295,1923 :Q Βΐ'ί: iiísí·'·: Valores los Ί ·· dovC, 5 b Π , H, 0 , H.. nt- /0, V:S lors-s ofetiéwft:: C, 67, 1.2, i!, 6. 8: A. N, Ί 5>52 aa) Af:Ai..í eo: Ve bvi o.:: íalcul íiífcs: C, 61,/7, Hf 6,19, H, 14,41, Cl, 9,13;

Valores obtidos: C, 62,06, H, 6,37, n, 14,25, Cl, 1.¾. 12 ab) CI-HRMS: Valor calculado: 337,2017; Valor obtido: 337,2028 (M /- H) . ac) Q-I-IRMS: Valor calculado: 403, 1893; Valor obtido: 403,1901 (Μ -i- H). 7,22, N, 18,55, 7,711, N, 16,55, 6,76, N, 16,34, 6,71, I , 18,65, 5,85, N, 18,44, Cl., 9,31. Valor obtido: ad) Análise: Valores calculados: C, 70, 00, H, Valores obtidos: C, 70,05, H, 7,22, N, 18,36 ae) Análise: Valores calculados: C, 70, 98, H,

Valores obtidos: C, 71,15, 1.1, 7,46, I, 16,56. ag) Análise: Valores calculados: C, 66, 59, I-!, Valores obtidos: C, 66, 69, H, 6,82, N, 16,20. ah) Análise: Valores calculados: C, 70,38, H,

Valores obtidos: C, 70, 35, H, 6,82, M.f 18,83. ai) Análise: Valores calculados: C, 66, 39, H, Cl, 9,33;

Valores obtidos: C, 66,29, 11, 5,51, N, 18,36, aj) CI-HRMS: Valor calculado: 369,2278; 369,2291 (M + H). ak) Análise: Valores calculados: C, 64,42, H, 6,77, N, 15,02, Valores obtidos: C, 64,59, H, 6,51, N, 14,81

Os exemplos apresentados no Quadro 3 podem ser preparados seguindo os métodos descritos nos Exemplos 1, 2, 3 ou 6.

Utilizaram-se as seguintes abreviaturas de uso geral: Ph .! ί':Γ: ?, ί; :lÇw CTPM3É.0 3 ifr i Ãí

Ex. z R': Ar pf ("C) 54 6a C-Me NHCH(Et)s 2-Me-4“Me2N“Ph 164-166 54 Ys Λ ' ^ < B-MíCH Zt i ;v ;'J; C; ' · · OHvOMe í C1I;:C14?C53® J 3 ''Ç ] ····· 54 .V, ,<i ÍV'*"^ ·· CipCAP; 11 i> *·.-1,} &. 5 5 0c C-Me NHCH (Et) CI-MCN 2-Me-4-Cl-Ph 131-132 531' D-Mt ^ 55. ΐ,; djM5C5 C-Me N(CH2CH2OMe) 2,4'.--C|y-Ft óleo 553" C-Me C3;í:í^.'5>UH N CCMyQfeGM·®: J 2 4,.ν··Ηί?::ν··4-4544;·:. ·· 5 h óleo 554’ C-Me NHCH (Et);; 2,3-Me2-4-OMePh 123-124 555j C-Me N (CH2-C“Pr) Pr 2-Me-4-Cl-Ph óleo S 5 §* C--H3 N fc-Fl) CI!s€M:;;Ci 2, i"'A;{ · 4; P3 xm~im Ç ~]4Sí :5iíc-pr)3t. :2'-Ci”4-OIfcPh Ψ, Λ\\ ·· Q. 5Υ Λ V α\·λ ·: ‘ν Η: ΰ\, V.v. v-vV Ή:: '"•ΐ :?«ί; r: Η ή V | t Γ ψ ί· 1 :*ν 0 Λ; ν 0 .Ο: 0 λ.:: Λ\\ '.V © ή jy;; y*i V 0 J 0 r 55 t ?ΐ Λ ·. : \ Ή Λ W ί'χ! 0 'ψ :νν 1 Η Η Η Η ····: .<4 Η Μ δ ν·ν s«v S; «ί '0 '4 05 $ 05 4 Αν .0 Λν 05 ™v Λν. \ ·’Λν >.ν: ν,'Λ 0 S) '4 ·.*' ! $: v»r; 0' Λ '· y.Y. Ά ,w Av. M 05 -Av 05 •'V •Λν 0" 1 Τ Λ?-' ι; Τ W.. ΐ ί 1 f 5' 1 1 f,·. ,V Λ :¾ &< 0: Í0 'ν' 0: γγ; 0 4 $ f A A' A V í ! Ϊ :Í í ''i ΐ 'ίν Λν :0: 'ν .¾. i í '.‘V P* i T:: k í;:·: M ti. 0 ÍV •Λ*·' 'Τ'. WV f 5 ''ν f i •ti f 0. ÍH rf·'. 1 0 I 0 •f. r J ί V : ·'· i Av Ϊ v \ y ,y \v u Σ T & I $ ΑΫ 4 >···:;: 0 w 0 è ã t i Ι ; í:. > í í : j í: i λν .‘ν' γ ν' '0' 05 1 è 1 I f: 1 ψ $ 'Ψ; $ *$ f 0 ψ y ;ν· ί Μ f .¾ í I Ϊ ι . ’! r. (> V. ' *1% Λ·. * y· ri'· •ϊ! ·4 ‘λΊ ,'ν:ί Υνί : ν,Λ.'' η w.’ 'V: í\í 0: Vi.'· a ;\í :í0 0 0: 0: í\ ή f\í H n «í S: \;y Ή ι υ .¾ 1 Λ·..·' M. L· 'n 0 0 iJ' 1; W ''0 j 4 ' ,,Λ'.ν Ψ . ' W.' ,ν(.·ί Λ·.· '."V í λ»·!: •4 •••V 5 Í'! 'λ5 .v; 0 .Γΐ V "Í Ú % 50 1 \V.' -5-: .Λ, ; s*' ! 5.5 u w Λ<ν 1' ,vvv M- '0 V :Í;‘i ,ννΛ 0 0 y~:: 0 U: k w ' 55 lí: 0 0 55 Λ-V .0 í:0 :- u 0:4 v»y «V k M 55 Λ-: 50 sá vy V 5Í .•λ .05' -yí· :-S- 5; ,'V. .w. Ay ' *>;· . J.AV 0: 5 í 0 V·· .¾ :0 Ί ν k '-luV·1 . >νν· ssv \vv s v-v: 5Ϊ5 1 0. 1 í n. :: 1V.' ; ?.»: ,*y, . ;wv Tí •y·-: :½. 4 y' V V·* 0: Ι’Λν X·' i 2 ..vy. yi í S 1 i" £ 4 y ‘Λ'ι'- ι u -‘•X Aw 4 .555 \v’ . J ! & i í X 0; 1 V .V.V •λ·.· •>v 2 ‘5! Λ·.· S: Ai i :¾ *.*v • *S· £ % "z Z: 50 V 5v.,y % t 0: 55 d) d) 0 0 0 0 1· 0 'f:' f 0 0 55 f: # i s I Σ Σ | 2 I ? I 1 f % j I: } Έ E ;E I: ύ 1 | ò ò .¾ ! 1 ! Ϊ' . 5 '( v»,· V»,’· 1 U 1 u u i u u \ u 0 1 u } U U ò Ò Ú ‘"'í w rn lO 10 0 co Í5 0: ;>« 0 0 0! m W c m m 0 7 4 0 Ώ 0 0 \D li) *v0 w w !v5 í·'·· (Vv, fv. y rv ;ÍVv 1‘V·. fV., 55 i" i.n i.n 0) 55 lO if) LO lO 0 ίί) LO' m οι ϊ:0 :0 0. «5 0 4·· :J5 OBCM iSSO 24 2,-4---:-6%- ll;

CiCl-i {Uê} 04 - (4 2, 2™:H?fV- rh 01 Ph) mCU (Me) Cri :4:0081:5 . - -.Λ* . .· · 58 6 ; »y\ 22 10CH 12h) 0%2h 2^-m-wh SlSô C--I4B WdCM (Me) (ÇH; 5 36151;· 1. 3..4^,...¾ óleo 588 €~!4s 811- 12---24---0-O#:*! 22^6---08::---68 C\ 6S- ,'Vj 88 § 8:8CM?EtC€8gC8 % 2 - :44--24 119-120 ;·. \·> Λ Λ €:í8'-8-6ibxI:Iq 2, :) -----64: .· CP óleo rv "j 8· C-Hb fct 2---080----0---2:16¾ óleo v, Pv / '·· O-SiS NHCH (Et )2 2-146(2-4 --€180 óleo 8688" c~m NHCH (Et)CH?OMe 2---148(2----4-Cl 8li óleo 584 ilfe 2-1(::42--( --2185 óleo '4·, ÍS: J\s* o~m NHCH (Et):.; 2--02)8---4-Ot Pi: óleo 5 9:;6;,‘ o-'-os 5E5:: 2-OOe-4--Ms8;h óleo 5|?" 'C"C---Fi: M-K5H (OlíOOfeh 2 , 4 -''-Cl.;;-· í-6: óleo 588 €“€iS 81(:4--60002 85 4 -2½. - :4- 581 0--¾¾ 8 {ío-OeI Et 8 * 4 “IO-,;;-1 *: €00 :2--1-4::- iHo-PrOOl 2,4,8--66--:--22 vy.;v N €-:¾¾ 8lc.-¥r) it 2-06:-4:-2.1-- 82 84o™Pr)Et 2-ei-4 ->,f - .. 6-h 66Q;! - C:-~ 4 i?( ; χ.: 6--66- (66,6 ! -----¾i'6 : -:V cB:':'·"' ::. ·"- ν, ΐ v‘'; Π BB C---H6 6H€(í 0:::-~6r(;: 6¾¾ CBO;: (6i€B í í(HíQ6s6 v X - (4t - 6 - ¾ --(,44¾¾¾ Β .1 (1---6¾ ..6¾¾¾¾ 0 ,ί i CH% ÍN 0:L- ε;:(·Ί_. B;: 2---C1---5----6---¾¾¾¾. 612 ¢(---6¾ ÓHCH i6 t ( ;; 2--((¾ — S - (--06(66¾ ÇV :ί ‘ ν 6 βββ'ββμρ) -> 2 --0,( -- S-- F - -566 6h &U C-Bs 66t::í 2, (6 66ΐ:--·ρ1 j i d--- 6 Í.Í.6- B.S 6 ( α·-(ΐ(χ(ΰΗ:·;ΓΗ;Β6 6--0-6-!----6Ír.Íd----3 r i 0 ΒΒ C ”H6 66CH (Et):.; 2r. 6-'0-a:rvp.i?'Íd---3 i 1,6 C-66 (4 :((600:-(6(6¾ | s 2? 6--66¾"-fòlrid” 3-66(0 Í518 C-OH NHCH (CHjOMeh 2 / 4----66^--1(¾ m C-OH B :‘v( -6 χ | t. 4'-046·;!-·-66 {;:/.ο C-OI-I N(c-Pr) BBBBB 6, 4 - 06;: - -6 6>; j c-013 NHCH (Et)2 6f 4--- 6656--6¾ SI 3 C-014 N (C6:;6(HsP6è i 2 1B"B6:x~66 B ώ 3 C-NEt2 NBCH(CH2OMe)2 (... 4 - Ha-;-"66 S2S C-NEt2 NEt3 2; 4---(467-6¾. :í> V' C~NEt2 N (c - Pr)C%:ObCB 2, 4 -M6s:-66. 62! C-NEt2 NHCH (Et )2 f >ί

Cv' ··. :·' • " Ív:o: ·ϊ " ν·' :> 1; ::;·:ΐΐ ív·' NHCl! ! E:t i ; V-V Notas do Quadro 3: ,,.,:R a) Li νΗκΝ:Ν : Valor calculado: 367,2610, V alor obtido: 367, 2607 (Μ + H) ; b) CI-HRMS: V alor calculado: 384,2400, Valor obtido: 384,2393 (Μ + H] ; c) CI-HRMS 404,1844 (M : Valor calculado: 404,1853, + H); V alor obtido: d) CI-HRMS: V alor calculado: 381,1594, Valor obtido: 381,1596 (Μ + H) ; Análise: Valores calculados: C: 63 /0 7, I-!, 5,57, N, 22,07, C ?., 21,96, Cl: 9,32; 9,15 Valores obtidos: C : 63,40, H, 5,55, N, e) CI-HRMS: V alor calculado: 369, 1594, Valor obtido: 369,1576 (Μ + H) ; E) CI-I-IRMS: V alor calculado: Valor obtido: 354, 2211 (Μ + H) ; g) CI-HRMS: Valor calculado: 410,1072, Valor obtido: 410,1075 (Μ + H) ; CI-HRMS: Valor calculado: 414,2427, V alor obtido: 414,2427 (M + H); i) CI-I-IRMS: Valor calculado: 368,2372, Valor obtido: 368, 23 72 (M + H); j) CI-HRMS: Valor calculado: 384,1955, Valor obtido: 384,1947 (M + H); NJ CI-HRMS: V alor calculado: 391,2168, Valor obtido: 391, 2160(M + H); 1) CI-HRMS:

Valor calculado:335,1984

Valor obtido: n) WHi- Cl I ! : Vai. c.: Γ c: a 1 1 i 11 i : '3 ÚT: J M s. , / I 0:1 21 c i (do: 16 i) (Vi i H j ~ Ι ο) V Hj" I : Valor cal culado: 374, Valor obtido: 37 4 (M + H)+; Pi :CDí: :l5í 300 Mi ίζ) : δ 7,29 (d, J= =8,41-12, 1H), 7, 04 (dd, J= = 1, 8, 8H z, 1H) , 6, 96 (d, I PH 1H) , G, 15 (d, J=10, 1H) , 4, 19 (m, 1H), 3, 81 (s, 3H) , 2,47 (s, 3i 2,32 (s, 3H) , 1, 65 (m t 4H) , 0,99 (t , J »>3 , 3 2 H ::·: f 61-1) Ρ) d' ... r τ MS: Valor cal culado: 390, Valor obtido: 390 (M -i- H) + ; RMN S: 0 i'-: u 300 MHz) : δ 7,28 (d, r v ··' ··' 1H) , 7,03 (d, J =8Hz, 1H) , 6, 96 (S, 1H), 6, 52 (d, J~9Hz, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3, 8 (s, 3H) , 3, 55 (m, 2HJ , 3, 39 (s, 3H), 2,4 7 (s, 3,i 13 , 2,32 (s, o J ' 1, 7G (m T lh: .* v· 1,01 (t , J =1, 32Hz, 31-1) . q) c: m Bi Valor calculado: 354 , 2294, . Valor obtido: 354 ,2279 (Μ / Η) + r) CI-HRMS: Valor calculado; 310,2137, Valor obtido: 340,2138 (M + H)+ s) CI-HRMS: Valor calculado: 436,1307, Valor obtido: 436,1296 (M + 1-1) +

Utilidade

Ensaio de Ligação ao Receptor CRH-Rl para a Determinação da Actividade Biológica

Segue-se a descrição do isolamento de membranas celulares que contêm receptores CRH-Rl humanos clonados para utilização no ensaio de ligação padrão assim como a descrição do próprio ;·: ···:: > f ;;; ,. , ,·. - t: f pOCC-: ; ΐ. u?m· í'M!:;:Ct.sd%p89 r-iver :.¾.¾ i ARNm iisando-se : d i q i (dc) J2--1B s? r região codii te !:c>i ;yg;p,J .ificada por PCR desde ο :;·-'·'ΐΑ·': de |.AÍ.c:l-íÇl-3 até ao de q Adlíi.. 0 írAqPtuyto por PCR foi clonado no local EcoRv de pGEMV, donde o fragmento inserido foi. excisado usaindo-se Xlíúl + ií&wl e clonado nos locais Xhol + Xbal do vector pin3ar (que contém promotor GVIV, os sinais de splice !i' e sinais de poli-A da região precoce do vírus SV40, uma origem de replicacão virai do vírus ipsfpin "Barr e uma marca de selecção de higromicina). 0 vector de expressão obtido, chamado phchCRFR foi transfectado em células 293EBNA e as células com o episoma foram seleccionadas na presença de higromicina a 400 j-Ui As células que sobreviveram a 4 semanas de selecção em higromicina foram agrupadas, adaptadas para crescerem em suspensão e usadas paira produzir membranas para o ensaio de ligação descrito a a seguir. A seguir centrif ugaram-se alíquotas individuais contendo aproximadamente 1 % 108 das células em suspensão, obtendo-se uni pellet que foi congelado.

Para o ensaio de ligâçicp um pellet congelado, descrito anteriormente, contendo células 293EBNA transfectadas com o receptor hCRH-Rl é homogenizado em 10 ml de tampão para preparações teciduais gelado (tampão HEPES 50 mM pH 7,0, contendo 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 pg/l de aprotinina, 1 de leupeptina e 1 pg/ml de pepstatina) . Centrífuga- se o homogenizado a 40,000 x g durante 12 min e homogeniza-se novamente o pellet obtido em 10 ml de tampão para preparações teciduais. Após uma nova centrifugação a 40,000 x g durante 12 min., ressuspende-se o agregado até obter-se uma concentração proteica de 360 pg/ml a ser utilizada no ensaio.

Os ensaios de ligação são realizados em placas de 96 poços; sendo que cada poço possui uma capacidade de 300 μΐ. i :·η·( Sid : χ'Λχ.ΐν·;: !Ό j.i i de d:i 1 u leões do fárma ·>···;·::;··.-: r (as t ϊ''·;: -y' íXÍ fv dOS : 7: ;. ·5:·χ·:..·:· vão desde os xo.·' i i ) Í00 Ui · b; 1 -ΙΡΡΡ-ον i na (I: Ί-Ο-CRH) (acm-r®n t í fina! de 150 pH; i i i 50 μ] do ίΧ;χηο··:ίόί;: I-ívíM-.í-O v·'.;; lulas d esc sntetsorments. A seguir, deixam-se as piaras a ncnp:::.·è temperatura ambiente ámmnt® 2 horas antes de se : i a o incbbíidfô em filtros GF/F ív ia:p::b;f p ambxfeld«a em polietilenoimina 0,3%) utilizando un colector celular adequado. Lavam-se duas vezes os filtros com tampão do ensaio gelado antes de se remover os filtros individuais e determinar a sua radíoactividade num contador de radiação gama.

As curvas de inibição da ligação da 125:I:-o-CRM às membranas celulares para diferentes diluições do fármaco a ser testado são analisadas por um programa de ajustamento de curvas iterativo, LIGAND (fUJ. Munson e D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)}, que valores de Kj paira a inifeiçlo que são depois utilizados para determinar a actividade biológica.

Um composto é considerado activo se possui, um valor de Kj inferior a cerca de 10000 nM paira a inibição da CRH.

Inibição da Actividade da Adenilato Ciclase estimulada pela

Um A inibição da actividade da adenilato ciclase estimulada por CRI-I pode ser realizada segundo descrito por G. Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). Resumidamente, efectuam-se os ensaios a 37' C durante 10 min. em 200 mL de tampão contendo 100 mM de Tris-HCl (pH 7,4 a 37" C), 10 mM de ÍgCl:3;I 0,4 mM de EGTA, albumina sérica bovina (BSA) 0,1%, 1 mM de Isobutílmetilxantina (ISMX), 250 unídades/ml de fosfocreatina cinase, 5 mM de fosfato de creatina, 100 mM de guanosina 5'- tci ÍPSiVítíç i no nH òe s ¢.-, : \:: , j i tsrií oo-oro Ή v 1,¾ d wftlí desde os to - OOP 1.0 s í · (J, tí / i .. do i iio or.i gina! ( i : : irnsdíusí ϊϊίί -¾ • <10 a 60 rnq de p! O 'tO: ; iiSp . Iniciam-se as p.:ç:ò?:o; .;:d i i t mando i. i ”p] ATP ρφ ::0,: .1 ;i ::Ρ Ον;;':··: i 2-4 Φ i/iuè Θ ;S íá O - iítm i nadas adi cionando 100 ml de 50 mH Tris-HCL, 45 mH de ATP e dodeci.1 sul fato de sódio 2 %. Paira monitorizar a recuperação de cAMP, adiciona-se 1. μ| de [JH]cAMP (aproximadamente 40, 000 φηί) a cada tubo antes da separação. A separação de do |ρφ7»ΤΡ é realizada por meio de uma eluição sequencial em cal-unas de Dowex e alumina.

Ensaio Biológico In vivo A actividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser determinada utilizando qualquer um dos ensaios biológicos disponíveis e cíentificamente aceites na área. Exemplos ilustrativos desses testes incluem o Teste de Sobressalto a Estímulo Acústico, o Teste de Subida de Escadas e o Teste da Administração Crónica. Estes e outros modelos úteis para testar os compostos da presente invenção encontram-se descritos em C.W. Berridge e A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Os compostos podem sei: testados em quaisquer espécies de roedores ou pequenos mamíferos.

Os compostos desta invenção são úteis no tratamento de perturbações associadas a níveis anormais da hormona libertadora de corticotropina em pacientes que sofram de depressão, perturbações afectivas e/ou ansiedade.

Os compostos desta invenção podem ser administrados para tratar esses desequilíbrios por meios que produzam o contacto da substância activa com o sítio de acção da substância no corpo de um mamífero. Os compostos podem ser administrados por quaisquer dos meios convencionais disponíveis para

Ut O i vvíebK: I I unção coíí! zmmlâncias f* râsSb&bi i c;a:s φί«;Γ -•-mm um /ger-te i:: rapêui;ico indivi.r 1 ou combinscii com iíois íifíCi; fès ':os A;Ab:; i: \ . feda·;» síar edis; c; ώ:i r-doís ;Mb'::iíiJ?#ví, i :3¾ rio gera dtrddbs coi um Lo f a ;'íí:.siceui i co i ja set ·.: -.. · o tem como bá.s;e o vi a de odetovourítitaç-lò escolhida e as práticas padrão. A dosagem administrada irá variar dependendo da utilização e de factores conhecidos, tais conio as Qârâfí Ábíbristibíbâ Icáâ de uma determinada subs tância, e o seu modo e via de administração; a Idade da pessoa a receber o tratamento, o seu peso, o seu estado geral de saúde; a natureza e severidade dos sintomas; tipos de tratamento concorrentes; frequência do tratamento; e efeito desej ado.

Para a utilização no tratamento das doenças ou estados patológicos mencionados, os compostos desta inVítobao podem ser administrados por via oral diariamente em dosagens da substância activa de 0,002 a 200 mg/kg de massa corporal. Normalmente, uma dose de 0,01 a 10 mg/kg em doses divididas uma a quatro vezes por dia, ou numa formulação de libertação prolongada será eficaz para se obter o efeito farmacológico desejado.

Formas de dosagem (composições) adequadas para administração contêm entre cerca de 1 mg até cerca de 100 mg do ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo estará normalmente presente numa quantidade de cerca de 0,5 a 95% por peso baseada no peso total da composição. 0 ingrediente activo pode ser administrado por via oral em formas farmacêuticas sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e pós; ou em formas farmacêuticas liquidas, tais como elixires, xaropes e/ou suspensões. Os compostos desta invenção podem também ser administrados por via parentérica em formulações farmacêuticas líquidas estéreis.

As cápsulas de gelatina também podem ser usadas para conter o ; activo um veícul o adequado tais como, mas UUO 2 \.S'XO coi sí í iua qua i quer 3imi façam, Iscfosa, 2ixú ds:,, Lu rr_ f. óu magnêsi, , -3« ίI ssie i:ico ou derivados de íi.U .· o.';; $;·. uiluen ivs sfins pòd ura uuu: u!;i ' ; i :uuic-;'5 pçi.r q fa u !· Ísfírlívi tku , Tanto r, oouçviJst f fe* como as cápsulas podem se!: b-£ icâdâiâ como produtos de liboíV uçáu í prolongada p possibilitar uma continua do durante um período de tempo. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou por uma película para mascarar ui eventual sabor desagradável, ou utilizada para proteger os ingredientes activos da atmosfera ou para permitir uma desintegração selectiva do comprimido no tracto gastrointestinal.

Formas farmacêuticas líquidas para administração oral podem conter agentes de coloração ou aromatização para aumentar a aceitação pelo paciente.

De uma foi-ma geral, água, óleos farmaceuticamente aceitáveis, soluções salinas, soluções aquosas de dbxtrótíÇ (glucose) e soluções afins de açucares e glicóis, tais como propileno e glicol ou polietilenoglico.1 são veículos adequados para as soluções parentéricas. JIJ soluções para administração parentérica contêm de preferência ui sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizadores adequados e, se necessário, compostos de manteiga. são agentes estabilizadores adequados os agentes antioxidantes, tais como o bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, quer individualmente quer em combinação. São também utilizados o ácido cítrico e seus sais e EDTA. As soluções parentéricas podem ainda conter conservantes, tais como o cloreto de benzalcónio, metil-parabeno ou propil-parabeno e clorobutanol.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis encontram-se descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, uma referência padrão nesta área.

Formas farmacêuticas úteis para a administração dos compostos ΐ'ϊΐ:' V ί· KíviVií r ;:ίί::'·ί:··!ΐ

Um grand-s? número de úilliâdsíS de 0:1¾¾¾¾¾¾ é preparado enchendo cada um das duas metades de cápsulas de §&lâtlftâ dura padrão com 100 mg de ingrediente activo em pó, ISO mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estiereato de magnésio. ÇâpstÍlagj de Gelatina Mole

Uma mistura do ingrediente activo com um óleo digerível, tal. como o óleo de soja, o óleo de sementes de algodão ou azeite, preparada e injectada por meio de um deslocamento positivo é inserida na gelatina para produzir cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente activo. As cápsulas são lavadas e secas.

Um grande numero de comprimidos é preparado segundo os procedimentos convencionais de forma a que a dosagem por unidade seja de 100 mg do ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicone coilodal, 5 mg de estereato de magnésio , 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos adequados para aumentar a palatabilidade ou a absorção retardada.

Os compostos desta invenção podem também ser utilizados como reagentes ou padrões em estudos bioquímicos sobre as funções, disfunções e patologias neurológicas.

Apesar de a presente invenção ter sido descrita e iã (') pa r os passível de ser inodi ficada e alterada ss:·:; se aliasl--.' do reivindicações apensas. SCCÍlCsHfQS liFIPXDQÀ '» XlFOtreSa Γ::: :ϊ: >! 1 :.a;.:::o; íí.H «Sj-ííI 1--S .0: |Jd O::! í : : a:,a do documento Οροί t <t; t ; i; íx na sua xlaoo 0 i:ep ç aor a varo roa t a oro só cas op! A M sta aio :*i- οηκ s;;; patonòs 00 não sonda parte da o obstante o pa a 1: ;nar roáρ-Αn:

Documentos de patente referidos na descrição

US 9411050 W 8 WO 9533750 A a WO 9534563 A

WO 9533727 A

EP 0778277 A

EP 0269859 A

- EP 0594149 A

US 3910907 R

US 3995039 A US 5137887 A

" US 4892576 A

5 US 5484760 A WO 9210098 A 11 WO 9535298 A, Otsuka

6 EP 0591528 A, Otsuka > US 4021556 A

- US 3920652 A

* EP 0511528 A

US 4997940 A 8 EP 0374448 A

• US 4621556 A

• EP 0531901 A

US 4567263 A * EP 0662477 A 8 DE 4243279 wo :ΑΠ 0:101 7

Li-teratura nao relacionada com patentes referida :;rs descrição - J. RIVTER et a 1. Proc. Nat. Acad. Sei. (USA), 1983, vol. 80, 4851 * W. et 21. Science, 1981, vol.. 213, 1394 “ W. VALE et al. Rec. Prog. Horm. Res., 1983, vol. 39, 245 “ G.F. ROOB. Persp. Behav. Meei., 1985, vol. 2, 39 a E.B. DESOUZA et al. J: Neurosci., 1985, vol. 5, 3189 - J.E. BLALOCK. Physiological Reviews, 1989, vol. 69, 1 J.E. ímmMT, Life Sei., 1987, vol.. 41, 527 * E.B. DESQUZA. Hosp. Practice, 1988, vol, 23, 59 - C.B. NEMEROFF et al. Kc ic-ro;;;, 1984, vol, 226, 1.342 “ C.M. BANKI et al. Am. J. Psychiatry, 1987, vol. 144, 873 * R.D. FlAMCli et al. Biol. Psychiatry, 1988, vol. 28, 86 H M. ARATO et al. Biol Psychiatry, 1989, vol.. 25, 355 a C.B. NEMEROFF et al. Arch. Gen. Psychiatry, 1988, vol. 4 5, 577 0 P.W. GOLD et al. AmJ. Psychiatry, 1984, vol. 141, 619 ' F. HOLSBOER et al. Psychoneuroendocrinology, 1984, vol. 9, 147 P.W, GOLD et al. Eng. J. Med., !, Vòl, 314 ,· 1129 " R.M. SAPOLSKY. Arch. Gen. Psychiatry, 1989, vol. 46, 1047 * GRIGORIADIS et al. Neuropsychopharmacology, 1989, vol, 2, 53 - D.R. BRITTON et al. Life Sei., 1982, vol. 31, 363 * C.W. BERRIDGE; A.J. DUNN. Regul. Peptides, 1986, vol, 16, 83 * C.W. BERRIDGE; A.J. DUNN. Horm. Behav., 1987, vol, 21, 393 5 Brain Research Reviews, 1990, vol. 15 * K.T. BRITTON et al. Psychopharmacology, 1985, vol. 8 6, 170 * K.T. BRITTON et al. Psychopharmacology, 1988, vol. 94, 306 « N.R. SWERDLOW et al , Rr: , lõ87, !., , \ " « G . F , KOOB; K . T , BE PITO!... Cor o 100r.0pi Π · Ro ] νδΜ 1 ir:; 7 e·:: i: ·:η.· v P~-l. ;md RChiics. StuchRsr oí r NemAprép': :;i.d® , RR: Ro*-Rs, i. i> 9 0 , i.

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Lisboa, 18/12/2007

Claims

: :ΐ: Ό.

j. R tRí í ÒtíSíl J íí .í:: a em que o símbolo Ai: representa fenilo, piridilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, cada grupo (Ar) é facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes R4; o símbolo Ϊ seleccionado .1 laeaafeBt# a cada ocorrência entre H, alquilo C,-C„ alcenilo C2-C4, alcinilo halogéneo, CN, alquilo Cj-C^ halogenado, hidroxialquilo C] ”C'i2 í alcoxialquilo C2~Ci2, cianoalquilo Cj-Cio/ cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo OR 11 SH ou S(0)nR nr R 12. 10 entre H, alquilo l:5y cicloalquilo hidroxialquilo > Hm%(0)„R7, S(0) ;-:H ou -S (0)nR12; 0 símbolo R' é seleccionado alcenilo C2-C/i, alcinilo C:$r cicloalquilalquilo C^~Ci0, halogéneo, CN, lilRRb alquilo Ci-Cb, -OR7 halogenado, 0 símbolo R3 representa NR6aR70, o símbolo é seleccionado independentemente a cada ocorrência entre: alquilo CR-Ciíu alcenilo alcinilo 1¾¾¾ cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo ! “ C , NO , I loqéneo, CKq i 1quí : V Ov-co, : r: lóqun.irskq •v i-: WRhC02R', COR7, OR7, CObíÇNCq Cr> f N(:Rtí!) R;.. CO·:· R ' i S(0) nR 1, i que C :> cs-u a l.qa i 1 ?. 0,-C,,, o ! ror; U o C r 1 :íu ai·:;, i lo , ci ci salquilo c rc.:. 0 or 1 q u i .1. ?s Iq u -i 1 o C ή - C ] 2 é facultai: Lvamente : o.óm1 Lrido com ] a 3 substituíntes seleccionados independentemente a co ida ocorrência entre alquilo C5 Cs, MO,, halogéneo, CN, ,e\ COR 7, OR7, CONR6R7, CO-fc*, C0(NQR9)R' au S (0) nR7; 0 s símbolos R': S R1, li” e R'* são seleccionados independentemente a cada ocorrência entre: ® alquilo C5'vciíí> alcenilo CrR-ius·? alcinilo alquilo C,-Ci0 halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo Cj-Cg, cicloalquilo C:r"€r, cicloalquilalquilo C4-C12, cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo CcCt<u cada uni facultativamente suustituído coni 1 a 3 s uu s t i tu int e s seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Ce, cicloalquilo halogéneo, alquilo Cri? halogenado, ciano, 0R15, SH, S(0}nR13, 0C(0}jj,:\ N(COR15}2, COIR*^*** arilo, heteroarilo ou heterociclo, • arilo, ar i 1 (alquilo Cr^Cii, heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-C4), heterociclo ou alquilo Ci—C/j heterocíclico; alternativamente, os símbolos SR^FR e representam independentemente piperidina, pirrolidina, piperazina, cada Ra i seleccionado Cítdtp entre J-l ou alouild (¾¾ os símbolos li' e R1" são seleccíonados independentemente a cada ocorrência entre H, alquilo Cq-Cjj ou cicloalquilo C3-C6; o símbolo R" é seleccionado entre H, alquilo áiqttilíí '£.}<:.$ |$ι cu €:¾¾ o símbolo R12 representa alquilo (¾¾ ou alquilo C-i-C* halogenado; o símbolo é seleccionado entre alquilo Cj-Cí, alquilo CsKB halogenado, cl cccti^qu.tlo C^-Cg, cicloalquilo Cg-C6, SíXilítf aril (alquilo Ci -C,,) heteroarilo ou heteroaril (alquilo CrvC·^ -; o símbolo &*'* i seleccionado entre alquilo alcenilo alcinilo cicloalquilo C3-C3 ou cicloalquilalquilo d^n-4 cada um facultativamente substituido com 1 a 3 s uu s ti tu i n te s seleccíonados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cl-=¾ cicloalquilo C3-C6, halogéneo, alquilo C^»Cj halogenado, ciano, OR15, SI, SíObRCq COR15, C02R15, OC (0)SM, N (COR’") 2, e alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo €1¾ e alquilsulfonilo Ci”C6; os símbolos e iC'* são seleccíonados independentemente a cada ocorrência entre H, alquilo cicloalquilo CsrCVá-, cicloalquilalquilo excepto que para StOífjR"!;. o símbolo R não pode representar 13; fí .· i Iè íenilíi i i 1:1:11(), i u.í« íooii! imi ití:: si bsui.l:u.ldo i ] a 5 subsU tnii i íí-ís sei ssciiismados i s cada ocor ·:;£aa:;-í:'íi c? ívntPí* slqyj. lo OR15, SH, S(0)„R15, COR15, CO;>R:ÍSf 0C(0)R:q NR8COR15, cicloalquilo Cr<c,r hà:l®0miú.f alquilo ChoQ halogenado, dano, Dir", SH, S(0)nRl 1M(C0R15)2, NR8CONR15R15r e CCÍp:^1?0 o heteroarilo é piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, piranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienílo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, foe&toM-itSiXss, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 2,3 di-hidrobenzotienilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, cada um facultatívamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre S 8v- aSn15 v v Λ w 1 o V,v alquilo cicloalquilo :5····:€ί!,ϊ halogéneo, alquilo C1-C4 halogenado, ciano, OR15, SH, S(0)nRi;’, -COR ,15 ,15 co(omHh o heterociclo é heteroarilo saturado ou parcialmente saturado, facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemen e a cada ocorrência entre alquilo cicloalquilo C3-Cg, halogéneo, alquilo Çr-Cj halogenado, ciano, OR15, SH, COR”, C02R15, 0C(O)P.;% Pt "-"OR·5, NtCOS^b, MR*€Oxn*\ e CORRER55; o símbolo n representa independentemente a cada ocorrência 0, 1 ou 2, sob as condições de que: (i.l qu ando o símbolo i meti lo ou o filOr 5; si :1c ) R“ i nõSení Μ o í; símbolo b:i 5®pre>vsní: NH (ir- r; il< ) í su N )., ent*i o , : não to5 xpStien ta fen.il 53 ; :ào subsLi Luidii oy ;:5í"^stilf ¢553 j . lo; (2) ψ o símbolo R" representa H e o bdib Ar representa piridilo, e o símbolo R representa NR6aR7ar então os símbolos e R** não representam H ou alquilo, suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 2. [I.,5-a]-pirazol-1,3,5-triatinas de acordo com a reivindicação a 1, em que o símbolo Ar representa fenilo, piridilo ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo, cada símbolo (Ar) substituído com 1 a 4 substituintes R% suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os Sêúd sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 3. [i,5-a]-pirazol-l,3,5-triazinas de acordo com a reivindicação n.° 1 ou 2, em que o símbolo Ar representa fenilo ou piridiio, cada símbolo os seus i.someros as suas tontias estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus saís ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 4. [I., ->-a]-^i;:v.;tò'i··· I., 3. t-f Oáti-idc de acordo com qualquer um das reivindicações sd I a 3, em que os símbolos e sio seleccionados independentemente entre H, alquilo Có d-í.· cicloalquilo cicloalquilalquilo νρϋ·& e os ss-snus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou a misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 5. [1,5-a]-pirazol-1,3,5-triazinas de acordo com a reivindicação n.3 4, em que os símbolos e R são seleccionados independentemente entre H ou alquilo suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou : a cr c 6. i I,5-íS!~^ííís]-1,3,í:í-í de re í.v i :>Ci· caca·'· n. c 4 , em cp.s® os símbolos R' e B? são seleccionados independentemente síiti;® alquilo 0::.¾ e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 7. [ 1,5-a] f 3,5-triazinas de acordo com a reivindicação n,° 4, em que o símbolo R1 .representa metilo, suas formas suas formas pró-Eármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 8, [1,5-a]-pi.razol-1, 3,5~triazinas de acordo com qualquer uma das reivindicações n,° 1 a 7, em que o símbolo é independentemente seleccíonado entre: a 1 c i n i Ί I i ! Ci-Cio, a 3 cem.Io aLqui]. - I-Cv,: híSI CçenaÇo ísoíí; 1 ]Q f i cl·;:· haloglneo, a ^ rr:íx::i <s !quilo Cs^Cís, cicloaiítui!. & C;oo'C5í ç ud.o:slquiÍ*lquUô Cl C, ::,-::3 o tuíl oéni 3o Ci-Ciis ou cicloalcenilalquilo Qg"-Zút cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Cj-Cs, cicloalquilo C3~CG, halogéneo, alquilo Ci-Cj halogenado, ciano, 0Ε'% SH, S cor15, r:o;;?r% 0C(0)Ri:íf n fcort2, '"Κ! , \R\ot\ ®M**f/*< arilo, heteroarilo ou heterociclo, arilo, aril (alquilo Ci^ú heteroarilo, heteroaril (alquilo Ci-Cí)-, heterociclo ou alquilo Ci"vCr' heterociclico; e o símbolo R"" é seleccionado independentemente a cada ocorrência entre: alquilo C5-C10, alcenilo C3-C10, alcinilo Cs-Cuo alquilo C halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo Cz-Cg, cicloalquilo (¾ >·>£*, cicloalquilalquilo C4-C12, cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo cicloalquilo £3'*%· halogéneo, alquilo Ci*€is halogenado, ciano, SH, S COR”, COsR-o, oc(o)iP, n 2, e:C^r%15, arilo, heteroarilo ou :ί /: 1 . :¾ Z Ο Pt] SpZO >3 OrC·*.) , hSf«í tÒ « f 3 1>>, RStttn 1. [:ssX<pi t li;· :.. :t..:5 · , 'h^bsrííci^lo ·:·:.; PtquiiP > - í ·,Λ v > ·<. 5. ·:' 1 i -v · ·; Ιλ·<’ίri;a 11 v<·:os símbolos independentemente piperidina, N-metilpiparazina, morfolina Eacultativamente substituído p;RÍ;lr e representam pi rrol idina, pi ps tíiil níí, ou tiomorfolina, cada um com 1 a 3 grupos alquilo Ci-C,, suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isórneros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisomérícas e os seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 9. [1,5-a]-pirazol-1,3,5-triazinas de acordo com qualquer uma das reivindicações n.° 1 a 7, em que o símbolo RCa é seleccionado entre: » H, » alquilo alcenilo alcinilo €3.^¾^ alquilo Cr:-vC:iís halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo cicloalcenilo ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo 10 : ·:, c i ϊ :ϊΐ:?:>Η.φ;ί I ¢:- <·-. , ha ; ο·.j· «ι .-.·, j : çoi 5.·'· Τ-, — ( halogenaclo, i , 0!?'", Si-i, h :·0: j\: , CCiRl'Ç CQ;;B: ί (i) i?\ wrxor1", hí i , nKCQ:r\ PP:>?’ ', arilw, hei eíxsairí 1¾ ou n^r^rtciç.i o, :· «ί 1 U>, ;;· i í ía i-qui lo í.rCh · hcr aro*> lo, bhiiiihrhhriiCAlqullò· C·; ··€'.·; · ··,· hhhéróhiclh de :Slq;u.iIi'.í C : ···· C " =·:<; fcÇí STSJf j 1 ç l | Ç»..· o símbolo R'" é seleccionado entre: alquilo Ç 5. ··<··< e cada alquilo Cx^C/j é substituído com la 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo 0-r-€é> cicloalquilo , halogéneo, alquilo C1-C4 halogenado, ciano, SH, S í 0):,Rr-?.. COR15, CO;:ír% 0C(0)r;:b W (COR15) 3/ ofePP15, PP^P^ COMR^R'% arilo, heteroarilo ou heterociclo, e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 10. [1,5-a]-pirazol-l,3,5-triazinas de acordo com qualquer uma das reivindicações n.° 1 a 7, em que o símbolo Ρ!:ά representa H, o símbolo Ρ!<ί é seleccionado entre: > s.·:q!;Η.ο C:;'"--Cs daífe alquilo Cr-Cti é m..ibMXitxilxkí |3vt: i a : :b:: t 5 ti.J.: 1 -:::- s iiídi? ocor j"incia isnli e a j qui.io C5 s.!?., ci.c] oa i;.qui .1 o C.r-Cíí htílsg;èm:kj, isiguilí» Cr'Q halogenado, ciano, OR35, SH, S (0) r)R13, COR15, CO#1", 0C(0)R13, Íff;COR1:% d (COR15) 2, Í:^OTR'S:R^, ^CO.>&r3;, ERJÍ:RK, COSS^V5, arilo, heteroarilo ou heterociclo, e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceutícamente aceitáveis. 11. [1,5-a]-pirazol“l,3,S-triazinas de acordo com qualquer uma das reivindicações n.K S. a 7, em que os símbolos alquilo crc: substituído 1' ey cicloalquilo ciano, ORlj, N (COR' ” 3, EH R6a e R'" representam independentemente H ou 1, cada alquilo Cr'€;<i facultativamente com 1 a 3 substituintes seleccionados WntM a cada ocorrência entre alquilo Ci-Ce, CC-Cíi., halogéneo, alquilo 1¾¾ halogenado, EH, S (0)nR13, OCKPC”, OC (0)Hí!f M;tSPr;f ::ObKi::'iV'c CXMii^K arilo, heteroarilo ou heterociclo, suas formas suas formas pró- fármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou farmaceutícamente aceitáveis. e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-Eárrnacos farmaceuticamente aceitáveis. 13. [1,5-a]-pirazol-1, 3,5-triazinas de acordo com a rtj , η. ° 1 de fórmula estrutural (50)

R em que o composto é seleccionado entre o grupo que compreende: um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH(n-Pt)2r o símbolo R" representa Cl, o símbolo R413 representa Η, o símbolo Rv~ representa Cl, o ϊί ó.liíl.ÍR C . λ uf ji: ί.ίό: ff · ·. \. ::> 0/ 0',:V:iy CC \í: ϊ,'].ΐ. :: 1 £ i composto de Eórmul s ooi rutura'! (50) em eue ^ :·: 1 ri R" -M ( I)( i - ), o sSifetla R4íí r^pres-snÍíí , o íí.lsisfofâlí? I:'* ir*;pr-í>S!a«iíí H, o SFÍimteóa R'k; t&ptess-ntâ fii o siirból/o ΙίΓί;! ΓΡρΓΡΡίίίρΡίί H e o símbolo fC representa i·;; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa —M (CM2CH2OMe) :ΐr: o símbolo R"" representa 01, o símbolo R" representa H, o símbolo fC representa Cl, o símbolo R,n representa H e o símbolo R42 representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH(Et)(n-Bu), o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R" representa Η, o símbolo representa Cl, o símbolo :C! representa H e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural. (50) em que o o símbolo R3 representa -NHCH (Et) fCHvM©}.* o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R40 representa Η, o símbolo representa Cl, o símbolo R4d representa H e o símbolo R4s representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa 'FSCB (CI-bOMe) :.;í o símbolo &·** representa Cl, o símbolo R4b "representa Η, o símbolo R" representa o;, o símbolo R4d representa H e o símbolo R4*’ representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N(Et) 2, o iimfeoio representa Cl, 0 símbolo R" representa H, 0 símbolo R" representa Cl, 0 símbolo R" representa H e 0 símbolo RfT representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa -NHCH (CHaOEt)0 símbolo R4s representa Cl, 0 símbolo R" representa H, 0 símbolo representa Cl, 0 símbolo representa H e 0 símbolo R" representa H; H est r utura! ( 50) ®:íi í| · 3 1 itfeõ.i ,, o s lufei o rsp í' C'j , , o R"" represen t:a Cl, •>í 0 símbolo R,., z&pxmm lê H; es i. r ulral (50) sn que o .¾ ifeol , o símbolo R a representa Cl., o símbolo representa Cl, e o símbolo representa H; estr utural (50) em que o s ímbol . o símbolo R” representa Cl, 1, o símbolo R” representa c.1, um composi Díd símbolo R^representa 1-1, símbolo íí** H símbolo R” representa H e o símbolo Rrepresenta H; un composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo R3 representa -NHCH (Et) (n- Pr), o símbolo R" representa Cl, o símbolo R'1b representa Η, o símbolo R'"5 representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo 5. UtU. i Lsii H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo li3 representa ^ o símbolo R” representa Me, o símbolo Βΐ!ί representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R4d representa H e o símbolo R"’ representa Me; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CH?0Me) 2, o símbolo R4a representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R4d representa H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo R3 representa -N (ClbCl-bOMe) 2, o símbolo R” representa Me, o símbolo representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (Et) (CHsGfef, o símbolo representa V > tf Η’:; ΐ’ΐ? ptf" ;iv" :;ΐ'tftf t Ptf: ;:'·: ... ('; ί, ϊΐο^;,::Χ Η'ν 0· ;ΜΤί'*;::: tis, <ί sl.ssfeoló 1Γ:':' :;::ç;:ip';:“s:::í::SíVt:,:S Η ;S. :ό :|1ίΜΐ£φ:'ί Β:* L-s li? urs composto de .£4¾ót.;Ia ©strutSb&l (50) em que o símbolo RJ representa -NHCH (Et) 2, o símbolo R"" tópSslbt*! Me, o símbolo R4b representa I-i, o símbolo R” representa Me, o símbolo R‘,d representa H e o símbolo R"" representa H; * um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R representa •tHRtí-jf o símbolo R"" representa Me, o símbolo R” representa li, o símbolo R” representa Me, o símbolo representa li e o símbolo R” representa 1-1; » uni composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo -¾ R representa -M (OrfíR) ;>? o símbolo R” representa Me, o símbolo R115 representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R·'" H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (5 0) em que o símbolo Rs representa -NHCH (Me)(CH20Me) , o símbolo R"" representa Me, o símbolo R'iu representa Η, o símbolo representa Me, o símbolo R” representa I-i e o símbolo R40 representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa ~N(n-Pr)(CH3c-Pr), o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo Rw representa H e o símbolo R" representa B r‘ um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (Me) (CH2N (Me)*j , o símbolo Ría representa Mc; o símbolo R” representa Η, o símbolo ST*' representa Nfc; o símbolo R” representa e o símbolo R40 representa H; ® um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo iO R ;s íísibbl o B'· m > 1 '< :;íí>;x í :: í P':: í!· í! S.SS! i: ' X':í i?':r - ríiiiorsix-íSri l:.ia R·.· li': ·:-·.·· d 1 t··: :·:! :¾ J í-íísoo Ríe Γ'·:; ; t ÍS H; um de fórmula ssirufursl (50) em o »ÍIÍD-€;Í0 R5: rèp lláêKi; -Η (Μ- |?ι·)Κί·;·;€;ί::·0Β5 , 0 símbolo R"„ representa Me, o símbolo R'1b representa li, o símbolo R'?c representa Me, o ÃÍiftboi* B':·' r>¥|;>r«yftníi::; H e o símbolo R" representa H; um composiio de fórmula estrutural. (50) un que o símbolo R3 representa-N (n-Bu)(CH:?CN), o símbolo R4a representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo PT"' representa Me, o símbolo representa H e o símbolo R” representa H; « um composto de fórmula estrutural (50) an que o sS.mbol.o R' representa -NHCH (Et) (CH?0Me) , o símbolo R" representa Me, o símbolo R'"' representa li, o símbolo R’*""' representa Me, o símbolo rsp'H e o símbolo li” representa Me; « um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -IsHCB : Bi: s ·, o símbolo R" representa Mc, o símbolo R” representa li, o símbolo R” representa Me, o símbolo R"" representa H e o símbolo R" representa Me; * um composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo R3 representa -N (€1¾)¾¾¾) o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R413 representa R e o símbolo R” representa Me; e un composto de fórmula estrutural (50) on que o símbolo P’* representa -NHCH (ClbOMe) 2, o símbolo R” representa Br, o símbolo representa Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo E'iv' representa H e o símbolo R4e representa H; « un composto de fórmula (50) em que o símbolo R" i7 ímbo;O p" ‘ sdílfaíií • R'íí: να i /íSfíií: -NHCH(Et) (CI-mOMe) ··:· ·, slííiKih.; ί·;::' r^i-eisnta H, ,Λ:ί representa H; » um composto dP íô'm$lâ estrutural (50) en que ο R' representa -N(Et)2, o símbolo R'1a representa Me, o símbolo R1" representa Η, o símbolo R'" representa Me, o símbolo li"' representa H e o símbolo li,M representa Me; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa (CffeOBfcli* ° símbolo R” representa o símbolo R'" representa Η, o símbolo R” representa Me, o símbolo R representa H e o símbolo R” representa Me; » um composto de fórmula estrutural (5 0) em que o símbolo íít repóísíb d ta HS) (CH2OMe)2/ O símbolo R"" ,representa o símbolo R^13 representa H, o símbolo R/|c representa Me, o símbolo R" representa H e o símbolo R"’ representa Me; « um composto de fórmula estrutural (50) em que o tôtibbií? R3 representa morfolino, o símbolo R” representa Me, o símbolo R'1b representa Η, o símbolo R'5" representa Mc, o símbolo li” representa H e o símbolo R” representa H; an que o símbolo R” representa Br, ” representa OMe, " representa H; um composto de fórmula estrutural (50) Krepresenta -0 o símbolo o símbolo R',b representa Η, o símbolo R o símbolo Rm representa H e o símbolo R a um composto de Eórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa -NdCM (Eit) p, o símbolo R” representa Br, o símbolo o símbolo R” representa OMe, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; » un composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R representa o símbolo R” representa Br, o i- S? :S :/:::¾¾.¾ ϊ;ϊ :>v " íjfjg: ·;'^.¾¾¾¾¾ .¾¾ ΐ) .¾¾.¾¾¾.¾^ K :.-::)./5 / (.¾¾¾ , ví /::¾¾¾¾} R' :¾¾¾}}}¾¾¾¾:S p u "< ívSfSfcíSii:; B/' rmffrtmmtí.a ii / O de t Ò í.WiA 1 -::;i ::i :> L í. Uí..;.: í. ; íiSCf: em qU6 O :¾¾¾¾¾¾ R'; i:#p:reseni -WH c -1)0 R'"1 representa Me, o símbolo B"" representa Η, o &iÉb»iÔ R4c representa Sí^ o símbolo R'!d representa H e o símbolo representa H; um composto de fórmula estrutural (5 0) em que o símbolo R3 representa -NHCH (ClbiO^s j :o o símbolo R1" representa CN, o símbolo R"" representa Η, o símbolo R" representa QMe, o símbolo ir'1* H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c- Pr^CI-bClbCN) , o símbolo li” representa Me, o símbolo Ríb representa li, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa 1-1 e o símbolo H'4" representa M; um composto de fórmula estrutural (5 0) an que o símbolo R3 representa -NCH o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R"" representa Br, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; uni composto de fórmula estrutural (5 0) bkí que o símbolo R3 representa -NHCH (CH2OMe) (CI-bCI-hOMe) , o símbolo P'u: representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R':' representa Br, o símbolo R” representa H e o símbolo R4e representa H; im composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CH20Me) 2, o símbolo R” representa Me, o símbolo R4b representa Η, o símbolo li” representa OMe, o símbolo R” representa IVfe e o símbolo R” representa R, im composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (f HgCli/ôtífèj o símbolo Ε'ίκ' representa Me. o símbolo R4b representa Η, o símbolo R4c representa OMe, w r: .uCíouf:? 5ΐ:": íffpoo.íUHIÍ ?%!.; ίι· ο: 7:UÍ:.iÍ%cíí;· Rr' ΐΐ;ρΓ·ίίί:;·ί>ίι'ίΐ<ϊ·'·Η/' i composto i'sé fófS4U.] a SSi futurai (!;;()) em uuu o ;s i íSÍ;í5 i o Ri representa "bHCu {Et), u riaisolu R'hl represeni c o símbolo R'::' representa Η, o símbolo Η:ΐί' representa Clíá., o símbolo R'kJ 1 e o símbolo representa H; im composto de fórmula estrutural (5 0) em que o símbolo R3 representa ~N(Et)?, o símbolo R” representa Me, o símbolo R-:S Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R1" representa Me e o símbolo R” representa H; im composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CHoOMe) ;if. o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R^is Η, o símbolo B'1:' representa IVfe, o símbolo RS:; representa H e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo o símbolo R representa -NHCH(Et) (CHjOMe) , o símbolo R/,a representa Cl* o símbolo R4b representa Η, o símbolo R4c representa Me, o símbolo E':" rep reator o 11 c o símbolo R4e representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa ··!! •ÇR-ClbOíRti ?·, o símbolo iírepresenta Cl, o símbolo &Λί> representa Η, o símbolo li” representa Me, o símbolo R” representa i-1 e o símbolo R” representa H; un composto de fórmula (5 0) em que o símbolo RJ representa -NHCH (CH20Me) . o símbolo E'i;s representa CL, o símbolo Rtt representa Η, o símbolo R4c representa Me, o símbolo H” representa H e o símbolo E4' representa H; un composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c-Pr)(CH2CH2CN) , o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R” representa M e o símbolo B** um de fóí&tii-s eslru curai (50) ®s qtm ·'? &ϊΛάϊϊ:> R'1 ?:R<í -M (c-Pr) (CHjCHaCN) , ο βχ mb·.;:] u R',,: representa j··;;·) f ,, : »;ís íuspr«íí”su·fj Η, o símbolo P.'!c representa Cl, o símbolo R"" representa H e o símbolo R‘1e representa s um composto de fórmula estrutural. (50) an que o símbolo R3 representa (S) -NHCH ÍCH*Q8N8$ * ° símbolo R"" representa Cl, o símbolo R”) representa Η, o símbolo Ríc representa Cl, o símbolo R” representa 1-land o símbolo F· representa H; * um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -NHCH (CH2OMe) (CH5CH2OMe) , o símbolo representa Cl, o símbolo R” representa Η, o símbolo Fíí:' representa Cl., o símbolo R" representa H e o símbolo R4e representa H; b um composto de :fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa : ) ;.;s o símbolo R" representa Me, o símbolo R‘ib representa Η, o símbolo Pr' representa Br, o símbolo Rw representa B e o símbolo R” representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R' representa -Nz, ° símbolo R4a representa Me, o símbolo B— representa Η, o símbolo PC' representa Br, o símbolo :R*! representa H e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa ~bB (CF! (CM.;-* -Pr)o símbolo E** representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo E'** representa Me, o símbolo R” representa H e o símbolo E'44' representa H; um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa -N () 2, o símbolo R” representa Me, ΐι •í >; :<:?··· ϊ ·.· i ίΐίΐί.ί:£3δ::ίϊίί i;. , ::! infoo] - i FC'" tíRpif S**id;íà , ί s'lmbo|:'í íf"- r^psv^isírstis H ;; >?; ^IííÉíoJo R"'; representa ii; i composto de !‘ot.a? crsiídPraml (50) sim gna :.; ©ί:©©·*1« R': reprt'uer:ra --d (t:;iOHe) ;· ,· o símbolo R'1s o símbolo R'iD representa i-I, o símbolo B4* representa Nme2, o símbolo R‘íd representa i-I e o símbolo tP* representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) eãn que o símbolo R3 representa -SlfGH fCisOti#) (n- Pr), o símbolo R"’ representa Me, o símbolo R-!t' representa Η, o símbolo R'1c representa Me, o símbolo R” representa R e o símbolo R40 representa H; a uni composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -NI-1CH (ClbOEt) (Et), o símbolo R” representa Me, o símbolo Η, o símbolo r'!c representa Me, o símbolo R4d representa H e o símbolo R” representa H; * um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa -NHCH f€flíOHé) , o símbolo representa Me, o símbolo R” representa Η, o símbolo b"::V representa o símbolo R4d representa H e o símbolo R',e representa i-I; » um composto de fórmula estrutural (50) ©ti que o símbolo R'; representa -N (Et )2/ o símbolo R” representa Me, o símbolo R4b representa Η, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo B'!* representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa “SBÇillllt) sí o símbolo R” representa Ms; o símbolo R” representa Η, o símbolo R4c representa Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo R4e representa H; * um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (CH^CHzOMe) g,r o símbolo representa Me, is i'i Í ! í?'1 li, ,, íiiiíiibíslí/i R"“: Cl ^ítíibúl.ú Cv;! c:Of SísuuCn? H i-; ;; 1 Lo iV~ õCl^iCíiíCírClS HC um ·;:^;ϊ;φ:::···;όο de fórauic £SÍVrqí«Md (50) em í:ft;;ç o Ssífco.! 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(50) an que o símbolo R3 representa -N(c-Pr) í€Hg€%€W'J , o símbolo R’"' representa Me, o símbolo R^ representa Η, o símbolo R*c representa Cl, o símbolo ί'Γ:'! representa H e o símbolo R"" representa H; » urri composto de fórmula estrutural (50) eni que o símbolo representa -NH(Et) (CH?CN), o símbolo R" representa Me, o símlool.o R:'i!í; tsprssedté Η, o símbolo R” representa Cl, o símbolo R413 representa H e o símbolo representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo R3 representa ~N(Et).?, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa Me, o símbolo R” representa OMe, o símbolo R” representa H e o símbolo R” .representa H; » um composto de fórmula estrutural (50) an que o símbolo Rs representa "d-3 (CddullsOH) , o símbolo R" representa Cl, o símbolo representa Η, o símbolo R'1**·' representas Cl, o símbolo R” representa H e o símbolo R” representa H; * um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa o símbolo R” representa Me, ç.j ·' : :;:i ' . i q'::' rq Ó .âbusb-qi . q R '' : Χ··:;·. q s:l lq R'"' ;; q >.i s5 .».:ίνί'·: í. :* a;· 11; um síisfipf ;s;sLO de fórmula WUx ULUXíái· | qq-·;: q símbolo s" trísfii:® sint* “WHCI! (Et), 0 símbolo R‘H ceproAqoMe, 0 símbolo Kih representa RR íi, 0 símbolo R4c OMe, 0 símbolo R'Ui representa H e 0 símbolo R'ia representa i!; um composto de fórmula estrutural (50) em qm o R: representa -N(Cl-bc-Pr) (n-Pr), o símbolo R4a representa Me, o símbolo R" representa Η, o símbolo R"”· representa Cl, o símbolo Ríd representa B e o símbolo R" representa 1; um composto de fórmula estrutural (50) em que o símbolo R3 representa -N (c-Pr) (CH2CH2CN) , 0 símbolo R4a representa Me, 0 símbolo R'") representa Me, 0 símbolo R"*' representa OMe, 0 símbolo R"" representa H e o símbolo R!!¥ representa H; um composto de fórmula (50) estrutural em que 0 símbolo R3 representa (Ri.)o símbolo R" representa Cl, o símbolo R'Ib representa li, o símbolo R,? representa OMe, o símbolo R'ld representa 1 e o símbolo R” representa H; um composto de fórmula estrutural (50) ein que o símbolo R3 representa 4Kitísí o símbolo R" representa CL, o símbolo R^13 representa Η, o símbolo Rv:' representa OMe, o símbolo Ji” representa H e o símbolo RT* representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa -Ns, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R” representa li, o símbolo R" representa OMe, 0 símbolo RM representa H e o símbolo R" representa H; um composto de fórmula estrutural (50) em que 0 símbolo R3 representa -NHCH(Et)(CfígOte), o símbolo R" representa Cl, 0 símbolo R" representa 0 símbolo R" representa ·.:> S Liiite i s K >:·. ί·'ί: ·. .i.i p :i: -¾: ? j · i :.> >·''' t-Spr-t/SÇ©·* H.5 -- i . i::Cs:>®OStu de fórmula estrutural (50) em o ;:Uí&>k; 51 -i-i (i%r ):'.· ©u©a>io P© Cl, Ό © mboío Hi:·' r*tt.s.eé;'jtú Η, o símbolo Γ© representa ©1, o símbolo R‘!drepresenta 1-1 e o símbolo F© representa H; « um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa -N (e-'r) (ClbCl-bCN) , o símbolo R4a representa Cl, o símbolo R4b representa Η, o símbolo R4c representa OMe, o símbolo R" representa 11 e o símbolo 1© representa H; » um composto de fórmula estrutural. (50) em que o símbolo R3 representa «ftHOS (CH20H) t, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R" representa Η, o símbolo R" representa Cl, o símbolo R‘,d representa H e o símbolo I© representa © e » um composto de fórmula esímtur<sl (50) em que o símbolo R3 representa -N (ClbCHsOMe) 2, o símbolo ]i" representa Me, o símbolo R'iW representa 1-1, o símbolo R‘,c representa OMe, o símbolo © representa H e o símbolo Ji" representa H, suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isómeros qeométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 14. [1,5-a]-pirazol-l,3,5-tria2inas de acordo com a reivindicação n.° 1, em que o símbolo Ar representa 2-~cloro-5-fluor-metoxifenilo; os símbolos E* e © representam metilo; e νίϊ'ΡΡϊ'-'ί ΐ. <:! ϊί £ί··Η 5 ί - f,!S S-SsUS ί. SÒrSiàíKviS qttOmÓí: r b::oS, sti;tp;w.4 ::t:mêrl ítts ou as misturas das suas fo.í iras estereoisoméricas e os seus s-tlà ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. iS suas I: o rma s 15. [1, 5-a] 5-triazinas de fórmula estrutural (1) R*

em que o símbolo Ai: representa fenilo, piridilo ou 2r3-di“ hidrobenzofuranilo, cada símbolo (Ai:) facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes R"; os símbolos Pt e ft íâlo seleccionados independentemente entre alquilo Ci“C4; o símbolo R3 representa NR6sR7a; o símbolo P* ocorrência alcinilo Çs-d Cq~Ci2, N02í ME-Pq NR8COR ' é seleccionado entre: alquilo (¾¾ cicloalquilo halogéneo, CN, \ IlirCOtRq COR', independentemente a cada Ci-Cio, alcenilo C2-Ci, GrvCs> cicloalquilalquilo alquilo £$.-%¾ halogenado, OR7, CíMR%Jf CQ(NOR9)R', CÔ#' ou S(0)nR7, em que cada alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Qt$t alcinilo cicloalquilo e cicloalquilo C4- O; i Ε ÍÃ ΐΛ?;.: ί Είίΐ; ¥ ν.·;ί:ό!5ΐ::ϊ'· :j ;. ;·? Λ<· ' >;:> : .ϊ OíS : <>< i\0-HvEíU --/^0:0 ·: -¾ ΟΟΕ?::: :XEEEé?'í€:tS· εηΕγε li: a i:~Ε: < GO;;, U^.íi.rqúu···:^:.'^ Ei?Í, ΙΗΕ\η ;, GlE:i:x;tr , Un:W-Mí:s ΕθΚ' ·0 =*''ί. Cysl®'!:R’% GCÉRb CO I m;R ? ί Κ ! Ο :.:: S { Q) ·λΕ‘ ί os símbolos ΙΕ § U*) R00 Κί são seleccionados independentemente a cada íXGEtrêEEls entrei - Ma » alquilo C1-C10, alcenilo C3-C10, alcinilo (G-GtjsE alquilo G^Sla halogenado com 1 a 10 átomos de halogéneo, alcoxialquilo cicloalquilo Cj-Ce, cicloalquilalquilo Ç<: --C 5 > y- cicloalcenilo Ç>;~C.K; ou cicloalcenilalquilo cada um facultativamente substituído com la 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo C]-CG, cicloalquilo C3-CG, halogéneo, alquilo Ci-C.i halogenado, ciano, OR'15, SH, § |01síE! :'í CCE\s;p CCeR**.? 0C{0}$·^, N GiOP ^} ;, Gíl!;%síp CONR^iS, arilo, heteroarilo ou heterociclo, *· arilo, ar.il (alquilo GEC®!, heteroarilo, heteroaril (alquilo ? heterociclo ou alquilo C1-C4 heterocíclico; alternativamente, os símbolos ilR!lc e representam independentemente piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina ou tiomorfolina, cada im facultativamente substituído com la 3 grupos alquilo C1-C4; : ií rrisí srcsirs S ^SXSii; rfiíiçi.s iiiire H ou alipi.h·; i.ru; os sirnbojos l\' s iV': são «sXSioCiojsados ír-õíXVpa:sv.í-ooO?:o.UY;0:·;";i-o a cada ®cDisêdc:iíi i, alquilo ;1 ou «íèloa Squ Li o L}·····?'!; o símbolo Rn é seleccionado entre i, alquilo CpCo alquilo ÇpCi; halogenado ou cicloalquilo Cv-C-s.? o símbolo R" representa alquilo C^-C^ ou alquilo Ci-C.j halogenado; o símbolo Rv> é seleccionado entre alquilo CpCif alquilo Ci-C,) halogenado, alcoxialquilo C^-Cb, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo CpÇ:** arilo, aril (alquilo €'i~€á) heteroarilo ou heteroaril.(alquilo o símbolo R"1 e seleccionado entre alquilo Cj-Cia, alcenilo C - C , alcinilo Çp&5> cicloalquilo ou cicloalquilalquilo ρ···ί;ϊ3>, cada um facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Cg, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, haloalquilo ciano, SI-1, S(0)nR15, 0C(0) Cd e alquilsulfonilo alquiltio ÇcrÇ;n alquilsulfinilo q3 Cr os símbolos e 8·** são seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo Ci-Ce, cicloalquilo cicloalquilalquilo excepto que em S (0)„R15/ o símbolo ;R13 É'àb pode representar H; o arilo é fenilo ou naftilo, cada um facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados • ro b .1. - "·· VC·: r é nc is r r a ;: pilo i.. í:í.os ΐ píh Ικ: οΐ··· Wπ-SV, ;;i puxj.o ':··>.···.:·. Ç::|. 0RU> ’ οΠ, H (0) ::R:" , rQ- f 5 '' , ;ÇO:,R: X XX ( 0)ο:Χ 1 H ÍCOB .::!X cr1'conr;^!% srta:»5! « lQrk: ?? b-s1$,rc-sx I i p d pá x ;i b.i.1 xp p-i xá í» idi η11 p:f tx s v >:. ipl.:lpt ss rvhi. j. o, p:í:g&UÍ'l®·? auiiKíI:Pxi 1 p, lsá^Pl:0&l:ÍPÍlP.? tisuiiqp ':bx:Ída£:al::I.Ia,. I; 1 azo! XI o, IíkísJ. 11¾ pir rol lio * ορ·®ί xtli 1 o., fePn xví u ra.51. ís, bpjpxpfeipailpo b.-mxrp UxoJ t icp |.:;;Ppa:xali,Ipf pá russo;:. ; \ sp ip i- . «tvovasns.rssni 3 o, cada uv; 1 a 5 substituintes cada ocorrência entre halogéneo, alquilo Cb-Cg cor15, rxor% co(0)Rí:·,, e CONR16R15,- o di-hidrobenzotienilo ou X^dHsirb facultativamente substituído com seleccionados independentemente a alquilo CpCl, cicloalquilo CpCl, halogenado, ciano, OR15, SH, S(0)r,R15 bR:SCQbJ:s i d'(CDB;1 S;j ·> * * heterociclo é heteroarilo saturado ou parcialmente saturado, facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente a cada ocorrência entre alquilo CjHbp u:Íeis^lquiÍo C3-C6, halogéneo, alquilo Ci-C4 halogenado, ciano, OR”, SH, S(0)nR15, COR"', Ç&r*, 0C(0)R-, nr8cor15, c (cor15) v, χι^:οιΐίΧχχ% *R;iVs; e CmtèVi o símbolo n representa independentemente a cada ocorrência 0, 1 ou L, suas formas suas formas pró-fármacos e os seus isómeros geométricos, as estereoisoméricas ou as misturas das estereoisoméricas e os seus sais ou farmaceuticamente aceitáveis. 16. I1,5-a]-pirazol-1,3,5-triazinas de acordo com a reivindicação n.° 15, em que í;; λ A;·:;' ríspr^Sf^í·*? ;íqn:;i; rç.. pí..·:·:· bil.A o;.· VAb-iAl·"· h;i -.1 tobsTiZoinçar :i lo, a.sds sti ! lo (Aí::) subsi i çuído cot )i '& < A SA.:'* :.:. ! lCíIíVí.: cri k e Os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus saís ou pró- fármacos íarmaceuticamente aceitáveis. 17. [I.,5-a]-pirazol-l, 3,5-triazinas de acordo com a reivindicação n.Ki 15 ou 16 em que o símbolo Ar representa fenilo ou piridilo, cada símbolo (Ar) facultativamente substituído com 1 a 4 substítuintes R", e os seus isómeros geométricos, as suas formas estereoisoméricas ou as misturas das suas formas estereoisoméricas e os seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 18. de acordo cot qualquer uma das reivindicações n.° 15 a 17, em que os símbolos R6a e IV'* representam independentemente H ou alquilo Qr-Crsí e os seus isómeros geométricos, as suas estereoisoméricas ou as misturas das formas suas formas %] ‘^'·ν:: :'V IS. ÇcivpoMçiÁis íaHíi^íiê.s.-tlcaís orrrfsícío· uinu i i, -pirazol-lí.^í.ís^.triísii^is cie fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações n.° 1 a 18 ou w seu isómero geométrico, forma estereoisomérica, ou mistura das suas formas estereoisoméricas ou um seu sal ou ptè-fêtmv® Earmaceuticamente aceitável.
20. A utilização de unia [1,5-a] -pirazol-1, 3,5-triazina de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações n,° 1 a 18 ou um seu isómero geométrico, forma estereoisomérica, ou mistura das suas formas estereoisoméricas ou um seu sal. ou pró-fármaco farmaceuticaraente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento da perturbação afectiva, ansiedade, depressão, sealeiii sindrome do cólon irritável, perturbação pós-stress traumático, paralisia supranuclear, irnunossupressão, doença de Alzheimer, doenças gastrointestinais, anorexia nervosa ou outros distúrbios alimentares, dependência de drogas, sintomas de abstinência de drogas ou álcool, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares ou do foro cardíaco, problemas de fertilidade, infecções por vírus de imunodeficiência humana, choque hemorrágico, obesidade, infertilidade, traumatismos cranianos e da espinal medula, epilepsia, acidente vascular cerebral, ulceras, esclerose lateral amiotrófica, hipoglicemia.
21. A utilização de acordo com a reivindicação n.° 20, para o tratamento da perturbação afectiva, ansiedade, depressão, , i ;ó ] i i : s i. í: ãve 1 , perimi . . : rio : y-·.;; : 1 j so·: 1 i s í α O l: ?':: ϋ no >. :! o-o a , i =¾¾ n o s r u p i:‘ e s s A o, ; A; A ] Siit ! 5:1:¾ ! Αθ:θ!Ίί:::; ::: S 5 ? ? t ?X: Ϊ ): A ro : ne i s , 000:001¾ na i liros Aí.stC irbi os i ] i.I tte o depe;;ddiii i a de sintomas de ôfeõ t: ;i 0 ΟΓΪΟ. 0 0 de αγααχαρ ou Aíi ί ou prt >b i UO': 0:0 de Eertilidade. 22. A ραΠΙααρ pfc de acordo com a AiAí.A1 fiditmçAti n.° 21 i··') :p;> p; Aà OU drogas, doenças para o tratamento de ansiedade. Lisboa 18/12/2007