LT4680B

LT4680B - Azolo triazinai ir pirimidinai

Info

Publication number: LT4680B
Application number: LT99-008A
Authority: LT
Inventors: Argyrios Georgios Arvanitis; Robert John Chorvat; Liqi He; Paul Joseph Gilligan
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1999-01-25
Publication date: 2000-07-25
Also published as: LT99008A; US6124289A; US6136809A; ZA976603B

Description

IŠRADIMO SRITIS

Šis išradimas yra susijęs su tam tikrais [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinais, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinais, [1,5-a]-pirazolopirimidinais ir [1,5-a]1,2,3-triazolopirimidinais ir jų panaudojimu vaistų, skirtų žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusius sutrikimus, potraumini stresą, antbranduolinį paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymu, o taip pat su imunologinių susirgimų, susirgimų, susijusių su širdies ir kraujagyslių bei širdies ligomis, su gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui, gamybai.

IŠRADIMO PRIELAIDOS

Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštį turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC) darinio sekrecijos iš priekinės hipofizės pirminis fiziologinis reguliatorius [J. Rivier et ai,, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et ai., Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminj pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et ai., Pec. Prog. Horm. Peš. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et ai., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenį sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Peviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenį psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, įskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės šoninės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et ai., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et ai., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987): R.D. France et ai., Biol. Psychiatry 28:86 (1988): M. Arato et ai., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)], Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et ai., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Taip pat depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (įvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et ai., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984): F. Holsboer et ak,

Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et ai., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičių smegenyse [Grigoriadis et ai., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių anksiolitikų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et ai., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą «-spiralinį avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų, ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF “anksiogeninius” efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et ai.,

Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et ai., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio į elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveikį [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokių sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai įdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (α-spiralinio CRF₉.₄i) tyrimai įvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].

Keliose publikacijose aprašomi junginiai kortikotropino išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir jų panaudojimas psichinių sutrikimų bei neurologinių ligų gydymui. Tokių publikacijų pavyzdžiais yra DuPont Merck

PCT paraiška US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer

WO 95/33727 ir Pfizer EP 0778277 A1.

Kiek žinoma, anksčiau nebuvo paskelbta, kad [1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazinai, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinai, [1,5-a]-pirazolopirimidinai ir [1,5a]-1,2,3-triazolopirimidinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir yra tinkami psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. Tačiau yra publikacijų, kad kai kurie iš šių junginių turi kitokį panaudojimą.

Pavyzdžiui, EP 0269859 (Ostuka, 1988) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:

kurioje R¹ yra OH arba alkanoilas, R² yra H, OH arba SH, o R³ yra nesoti heterociklinė grupė, naftilas arba pakeistas fenilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra ksantino oksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.

EP 0594149 (Ostuka, pirazolopirimidinai, kurių formulė:

1994) aprašomi pirazolotriazinai ir

kurioje A yra CH arba N, R° ir R³ yra H arba alkilas, o R¹ ir R² yra H, alkilas, alkoksilas, alkiltiogrupė, nitrogrupę ir t.t., ir konstatuojama, kad šie junginiai inhibuoja androgeną ir yra tinkami gerybinės prostatos hipertrofijos ir prostatos karcinomos gydymui.

US 3910907 (ICI, 1975) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:

Y

X kurioje R¹ yra CH₃, C₂H₅ arba ΟθΗδ, X yra H, C₆H₅, m-CH₃C6H₄, CN, COOEt, Cl, I arba Br, Y yra H, C₆H₅, o-CH₃C₆H₄ arba p-CH₃C₆H₄, o Z yra OH, H, CH₃, C₂H₅, C₆H_5i n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃, NHC₄H₉ arba N(C₂H₅)₂, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra c-AMP fosfodiesterazės inhibitoriai, ir yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.

US 3995039 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:

kurioje R¹ yra H arba alkilas, R² yra H arba alkilas, R³ yra H, alkilas, alkanoilas, karbamoilas arba žemesnysis alkilkarbamoilas, o R yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.

US 5137887 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:

kurioje R yra žemesnioji alkoksigrupė, ir teigiama, kad šie junginiai yra ksantinoksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.

US 4892576 aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:

kurioje X yra O arba S, Ar yra fenilo, naftilo, piridilo arba tienilo grupė, R6-Re yra H, alkilas ir t.t., o R₉ yra H, alkilas, fenilas ir t.t. Patente konstatuojama, kad junginiai yra tinkami kaip herbicidai ir augalų augimo reguliatoriai.

US 5484760 ir WO 92/10098 aprašomos herbicidinės kompozicijos, kuriose, tarp kitų komponentų, yra herbicidinis junginys, kurio formulė:

kurioje A gali būti N, B gali būti CR₃, R3 gali būti fenilas arba fenilas su pakaitais ir t.t., R yra -N(R₄)SO₂R5 arba -SO₂N(R₆)R7, o Ri ir R2 gali būti paimti kartu ir sudaryti:

Z Y Z Y X D —N=C—C=C- arba —N=C — N—C —

I kur X, Y ir Z yra H, alkilas, acilas ir t.t., o D yra O arba S.

US 3910907 ir Senga et. ai., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 aprašomi triazolotriazinai - cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai, kurių formulė:

kurioje Z yra H, OH, CH₃, C₂H₅, C₆H₅, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, SH, SCH₃, NH(nC₄Hg) arba N(C₂H₅)₂, R yra H arba CH₃, o R1 yra CH₃ arba C₂H₅. Šiame literatūros šaltinyje išvardijamos aštuonios terapinės sritys, kuriose gali būti naudingi cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai: astma, cukrinis diabetas, moterų vaisingumo kontrolė, vyrų nevaisingumas, psoriazė, trombozė, nerimas ir hipertenzija.

VVO95/35298 (Otsuka, 1995) aprašomi pirazolopirimidinai, ir konstatuojama, kad jie yra tinkami kaip analgetikai. Šie junginiai atvaizduojami formule:

R* >1—(NH)„-Q-A—r²

kurioje Q yra karbonilas arba sulfonilas, n yra 0 arba 1, A yra vienguba jungtis, alkilenas arba alkenilenas, R¹ yra H, alkilas, ir t.t., R² yra naftilas, cikloalkilas, heteroarilas, fenilas su pakaitais arba fenoksigrupė, R³ yra H, alkilas arba fenilas, R⁴ yra H, alkilas, alkoksikarbonilas, fenilalkilas, gali būti feniltio-pakeistas fenilas, arba halogenas, R⁵ ir R⁶ yra H arba alkilas.

EP 0591528 (Otsuka, 1991) aprašo pirazolopirimidinų, atvaizduotų formule;

kurioje Ri, R₂, R₃ ir R₄ yra H, karboksilas, alkoksikarbonilas, alkilas, kuriame gali būti pakaitų, cikloalkilas arba fenilas, R₅ yra SR₆ arba NR₇R₈, Re yra piridilas arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, o R₇ ir R₈ yra H arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, kaip priešuždegiminių medžiagų panadojimą.

Springer et ai., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, no.2, 291-296 ir Springer, US patentai 4021556 ir 3920652 aprašomi pirazolopirimidinai, kurių formulė:

kurioje R gali būti fenilas, fenilas su pakaitais arba piridilas, ir jų panaudojimas podagros gydymui, remiantis jų sugebėjimu inhibuoti ksantinoksidazę.

Joshi et ai., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 aprašo junginius, kurių formulė:

kurioje R¹ yra CF3, C2F5 arba C6H4F, o R² yra CH3) C₂Hs, CF₃ arba C₆H₄F.

Maquestiau et ai., Bull. Soc. Belg., vol. 101, no.2, 1992, p.131-136 aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidiną, kurio formulė:

Ibrahim et ai., Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 481-491 (1987) aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidinus, kurių formulė:

kurioje R yra NH₂ arba OH, o Ar yra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas.

Kiti literatūros šaltiniai, kuriuose aprašomi azolopirimidinai, yra: EP

0511528 (Otsuka, 1992), US 4997940 (Dow, 1991), EP 0374448 (Nissan, 1990), US 4621556 (ICN, 1997), EP 0531901 (Fujisawa, 1993) US 4567263 (BASF, 1986), EP 0662477 (Isagro, 1995), DE 4243279 (Bayer, 1994), US 5397774 (Upjohn, 1995), EP 0521622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) ir J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

IŠRADIMO SANTRAUKA

Pagal vieną aspektą šiame išradime pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir būdai, kurie gali būti naudojami afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, įpročio vartoti narkotikus, uždegiminių sutrikimų, vaisingumo problemų gydymui, t.y. gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartini depresijos priepuolį, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, įskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichsocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.

Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie susiriša su kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriais, ir todėl pakeičia CRF sekrecijos sukeliamus nerimą iššaukiančius efektus. Šio išradimo junginiai yra tinkami žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, su nerimu susijusių sutrikimų, potrauminių stresinių sutrikimų, antbranduolinio paralyžiaus ir maitinimo sutrikimų gydymui, o taip pat imunologinių susirgimų, širdies ir kraujagyslių bei širdies figų ir gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.

Pagal kitą aspektą, šiame išradime pateikiami nauji (1) ir (2) formulių (duotos žemiau) junginiai, kurie yra tinkami kaip kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai. Šio išradimo junginiai pasižymi antagonistiniu poveikiu kortikotropiną išlaisvinančiam faktoriui; ir atrodo, kad jie slopina CRF hipersekreciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, j kurias Įeina (1) ir (2) formulių junginiai, ir tokių junginių panaudojimą CRF hipersekrecijos slopinimui ir/arba sutrikimų, kuriuos sukelia nerimas, gydymui.

Pagal dar vieną šio išradimo aspektą šiame išradime pateikiami junginiai (ypatingai radioizotopais žymėti šio išradimo junginiai) taip pat gali būti naudojami kaip standartai ir reagentai potencialaus vaisto susirišimo su CRF receptoriumi gebos nustatymui.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS [1] Šis išradimas apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduoiinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos gydymo būdą arba susirgimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, jskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymo būdą, kuris apima skyrimą tokiam žinduoliui terapiškai efektyvų kiekį junginio, kurio formulė (1) arba (2):

kurioje:

A yra N arba CR;

Z yra N arba CR²;

Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indahilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-l ,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar gali būti 1-5 R⁴ grupės kaip pakaitai, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;

R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C₂C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C₇-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, C_rC₄-halogenalkilo;

R¹ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-C10-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, NR⁹R¹⁰, Ci-C4-alkilas-NR⁹R¹⁰,

NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH arba S(O)_nR¹²:

R² yra pasirinktas iš H, CrC₄-alkilo, C₂-C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-Cw-cikloalkilalkilo, Ci-C₄-hidroksialkilo, halogeno, CN,

-NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C₁-C₄-halogenalkilo,

OR⁷, SH arba S(O)_nR¹²;

R³ yra pasirinktas iš:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR^eR⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba

- CrCio-alkilo, C₂-Cio-alkenilo, C₂-Ci₀-alkinilo, C₃-C₈-cikloalkilo, C₅-C₈cikloalkenilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵,

OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³,

NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;

R⁴ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: Ci-C₁₀-alkilo, C₂Cw-alkenilo, C₂-Ci₀-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo,

NO₂, halogeno, CN, CrC₄-halogenalkilo, NR^SR⁷, NR⁸COR⁷,

NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷arba S(O)nR⁷, kur kiekviename tokiame Ci-Cio-alkile, C2-Ci₀-alkenile, C₂-Ci₀-alkinile, C₃Ce-cikloalkile ir C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C₄-alkilo, NO₂, halogeno, CN, NR^SR⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷,

CO₂R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ arba S(O)_nR⁷;

R⁶ ir R⁷, R^6a ir R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:

-H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-C₁₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C6-cikloalkilo, C₄-C₁₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-C₁₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₆-cikloaikilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo);

kitu atveju NR⁶N⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės;

R⁸ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba Ci-C4-alkilo; R⁹ ir R¹⁰ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C4-alkilo arba

C₃-C₆-cikloalkilo;

R¹¹ yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, CrC₄-halogenalkilo arba C₃-C₆cikloalkilo;

R¹² yra CrC₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

R¹³ yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-halogenalkilo, C₂-C₈alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C₁-C₄alkilas)-, heteroarilo arba heteroarilįCrCą-alkilas)-;

R¹⁴ yra pasirinktas iš Ci-C₁₀-alkilo, C₃-C₁₀-a!kilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-Cwalkinilo, C₃-C₈-cikloalkilalkilo arba C₄-C₁₂-cikloalkilalkiio, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš

Cr C₆-alkilo, C₃-C₈-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵,

NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ ir Ci-C6-alkiltiogrupės, Ci-C₆-alkilsulfinilo ir Ci-C₆alkilsulfonilo;

R¹⁵ ir R¹⁶ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-Ce-alkilo, C₃Cio-cikloalkilo, C₄-Ci₆-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)_nR¹⁵ atveju,

R¹⁵ negali būti H;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR^1SR¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C_rC6-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, C_rC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-aikilo, C₃Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR^ieR¹⁵;

n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;

jo izomerų, jo stereoizomerinių formų arba jo stereoizomerinių formų mišinių ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos.

[2j Tinkamesni šio išradimo būdai yra būdai, kuriuose (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[3] Dar labiau tinkami šio išradimo būdai yra tie, kuriuose (1) arba (2) formulės junginyje A yra N, Z yra CR², Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R¹ ir R² yra CH₃, o R³ yra NR^6aR^7a.

[4]

Sis išradimas apima junginius,

kuriose:

A yra N arba CR;

Z yra N arba CR²;

Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuraniIo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R⁴grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;

R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C₂C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C3-C₆-cikloalkilo, C₄-C₇-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo;

R¹ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-C12-alkoksialkilo, C2-Ci0-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, NR⁹R¹⁰, Ci-C4-alkilas-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH arba S(O)_nR¹²;

R² yra pasirinktas iš H, CrC₄-alkilo, C₂-C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-C₁₀-cikloalkilalkilo, Ci-C₄-hidroksialkilo, halogeno, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, CrC₄-halogenalkilo, OR⁷, SH arba S(O)_nR¹²;

R³ yra pasirinktas iš:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)₂,

NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO₂R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶,

CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba

- C,-Cio-alkilo, C₂-C₁₀-alkenilo, C₂-Ci₀-alkinilo, C₃-C₈-cikloalkilo, C₅-C₈cikloalkenilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo arba C₆-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(0)R¹³, NR^sCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;

R⁴ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: Ci-C₁₀-alkilo, C₂Cio-alkenilo, C₂-Ci₀-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo,

NO₂, halogeno, CN, C,-C₄-halogenalkilo, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷,

NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷arba S(O)nR⁷, kur kiekviename tokiame Ci-C10-alkile, C₂-Ci₀-alkenile, C₂-Ci₀-alkinile, C₃Ce-cikloalkile ir C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C₄-alkilo, NO₂, halogeno, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷,

CO₂R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ arba S(O)_nR⁷:

R⁶ ir R⁷, R^Sa ir R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:

-H,

- CrCio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C_i2cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(CrC₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C_rC₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci -C₄-alkilo);

kitu. atveju NR⁶N⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės;

R⁸ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba CrC4-alkilo; R⁹ ir R¹⁰ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C4-alkilo arba

C₃-C₆-cikloalkilo;

R¹¹ yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-haiogenalkilo arba C₃-C₆cikloalkilo;

R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

R¹³ yra pasirinktas iš CrC₄-alkilo, Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-halogenalkilo, C₂-C₈alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C₄alkilas)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C₄-alkiias)-;

R¹⁴ yra pasirinktas iš Ci-Ci₀-alkilo, C₃-Ci₀-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-Cwalkinilo, C₃-C₈-cikloalkilalkilo arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš

C_r Cs-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ ir Ci-C₈-alkiltiogrupės, Ci-C₆-alkilsulfinilo ir Ci-C₆alkilsulfonilo;

R¹⁵ ir R¹⁶ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C₆-alkilo, C₃Cio-cikloalkilo, C₄-C₁₆-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)_nR¹⁵ atveju, R¹⁵ negali būti H;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranijas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C_s-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;

su sąlyga, kad:

(1) kai A yra N, Z yra CR², R² yra H, R³ yra -OR⁷ arba -OCOR¹³, o R⁷ yra H, tai R¹ nėra H, OH arba SH:

(2) kai A yra N, Z yra CR², R¹ yra CH3 arba C2H5, R² yra H, o R³ yra OH, H, CH3, C₂H₅, C₆H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃, NHC₄H₉ arba N(C₂H₅)₂, tai Ar nėra fenilas arba m-OH₃-fenilas;

(3) kai A yra N, Z yra CR², R₂ yra H ir Ar yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, o R³ yra NR^6aR^7a, tai R^6a ir R^7a nėra H arba alkilas;

(4) kai A yra N, Z yra CR², o R² yra SO₂NR⁶R⁷, tai R³nėra OH arba SH;

(5) kai A yra CR, o Z yra CR², tai R² nėra -NR⁶SO2R⁷ arba -SO2NR⁶R⁷;

(6) kai A yra N, Z yra CR², o R² yra -NR⁶SO2R⁷ arba -SO2NR⁶R⁷, tai R³ nėra OH arba SH;

(7) kai A yra N, Z yra CR², R¹ yra metilas arba etilas, R² yra H, o R³ yra H, OH, CH³, C₂H₅, C_sH₅, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, SH, SCH₃, NH(n-C₄H₉) arba N(C₂H₅)₂, tai Ar nėra fenilas be pakaitų arba m-metilfenilas;

(8) kai A yra CR, Z yra CR², R² yra H, fenilas arba alkilas, R³ yra NR⁸COR⁷, o Ar yra fenilas arba fenilas su feniltio-pakaitu, tai R⁷ nėra arilas, aril(CiC₄-alkilas), heteroarilas, heteroaril(Ci-C₄-alkilas), heterociklilas arba heterociklil(Ci-C₄-alkilas);

(9) kai A yra CR, Z yra CR², R² yra H arba alkilas, Ar yra fenilas, o R³ yra SR¹³ arba NR^6aR^7a, tai R¹³ nėra arilas arba heteroarilas, o R^6a ir R^7a nėra H arba arilas; arba (10) kai A yra CH, Z yraCR², R¹ yra OR¹¹, R² yra H, R³ yra OR^{6 7}, o ir R⁷, ir R¹¹ yra H, tai Ar nėra fenilas, p-Br-fenilas, p-CI-fenilas, p-NHCOCH₃-fenilas, p-CH₃-fenilas, piridilas arba naftilas;

(11) kai A yra CH, Z yra CR², R² yra H, Ar yra fenilas be pakaitų, o R³ yra CH3, C2H5, CF3 arba CeH4F, tai R¹ nėra CF3 arba C₂F₅;

(12) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR², R² yra OH, o R¹ ir R³ yra H, tai Ar nėra fenilas;

(13) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR², R² yra Oh arba NH2, R¹ ir R³ yra CH3, tai Ar nėra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas;

jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jo farmaciškai tinkamas druskas arba provaisto formas, [5] Tinkamesni šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, yra junginiai su papildoma sąlyga, kad juose; (1) kai A yra N, R¹ yra H, CrC4alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, CrC4-alkoksialkilas arba SO2(Ci-C4-alkilas), R³ yra NR^6aR^7a, o R^6a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R^7anėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas,chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R¹ yra H, C,-C4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci₂-hidroksialkilas, C_rC₄-alkoksialkilas arba SO₂(Ci-C₄-alkilas) R³ yra NR^6aR^7a ir R^7a yra C1-C4alkilas be pakaitų, tai R^Sa nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba-Ca-Ce-cikloalkilas.

[6] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2) formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[7] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2) formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose A yra N, Z yra CR², Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R¹ ir R² yra CH₃, o R³ yra NR^6aR^7a.

[11] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra N.

[12] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas.

[13] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[14] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

[15] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^5aR^7a arba OR⁷.

[16] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra CR².

[17] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[18] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

[19] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a yra nepriklausomai pasirinktas iš;

-H,

- CrCio-alkilo, C₃-C,o-alkenilo, C₃-Cw-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksia!kilo, C₃-C₆-cikloa!kilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1SR¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo); o

R^7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:

-H,

- Cs-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-C₁₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

kitu atveju NR⁶N⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 CrC₄-alkilo grupės.

[20] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- CrC₄-alkilo arba C₃-C₆-cikl0alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Cr C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵,

OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ ir arilo arba heteroarilo.

[21] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa yra pasirinktas iš;

-H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-C ₁₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C8-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-C,₀-cikloalkenilo arba C₆-C₁₄-cikIoalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^sCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2> NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

R^7a yra pasirinktas iš:

- Ci-C₄-alkilo, ir kiekviename tokiame Ci-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenaikilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

[22] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R^6a ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C6-cikloalkiio, ir kiekviename tokiame C₃-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³,

NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^6a ir R^7a yra Ci-C₄-alkilas be pakaitų.

[23] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a ir R^7a nepriklausomai yra H arba Ci-Cw-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-Cioalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

[24] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

[25] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa yra pasirinktas iš;

-H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cw-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su

1-10 halogenu, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C_rC₄-alkilo);

R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:

- H,

- C₅-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, C₃-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C6-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-C₁₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

kitu atveju NR⁶N⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metitpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės.

[26] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³,

NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵,

CONR¹⁶R¹⁵, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir

- arilo arba heteroarilo.

[27] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa ir R^7a yra vienodi ir yra

- Ci-C₄-aikilas, ir kiekviename tokiame C,-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo,

C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo heteroarilo arba heterociklilo. ²⁸ [28] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a yra pasirinktas iš:

-H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, C_rCio-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C,₂cikloalkilalkilo, Cs-Cio-cikloalkenilo arba C6-Ci₄-cikloaIkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1 -C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-aikilo), heterociklilo arba heterociklil(C₁-C₄-alkilo);

R^7a yra:

- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo,

C3-C₆- cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1SR¹⁵, arilo heteroarilo arba heterociklilo.

[29j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R^Sa ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C₃-C₆-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C6-cikloalkilo, haiogeno, Ci-C₄-halogenalkiio, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^Sa ir R^7a yra Ci-C₄-alkilas be pakaitų.

[30j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a ir R^7a nepriklausomai yra H arba -CrCbo-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1SR¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

[31] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose

- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename

Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴,

- R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷ ir

- R¹ ir R² yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-Ci₀-cikloalkilalkilo, [32] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:

- H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Cw-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C6-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

R^7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:

-H,

- C₅-Cio-alkilo, C₃-C₁₀-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C6-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

kitu atveju NR⁶N⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės.

[33] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- CrC₄-alkilo arba C₃-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCealkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir

- arilo arba heteroarilo. ^{34 *} [34] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a ir R^7a yra vienodi ir yra:

- Ci-C₄-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo,

C₃-C₆- cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

[35] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^6a yra pasirinktas iš:

- H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C2-C₈-alkoksialkilo, C₃-C6-cikloalkilo, C₄-C₁₂cikloalkilalkilo, C₅-C,₀-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

R^7a yra:

- Ci-C₄-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo,

C₃-C₆- cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo. ³⁶ [36] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R^6a ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C₃-C₆-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³. COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^6a ir R^7a yra Ci-C₄-alkilas be pakaitų.

[37] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa ir R^7a nepriklausomai yra H arba Ci-C₁₀-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆alkilo, C₃-C₆-cikloalkiIo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

[38] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė (50): R³

_R4a _R4b (50) FORMULĖ ir jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)(n-Bu), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4dyraHir R^4eyraH;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -(n-Pr)(CH₂c-Pr), R^4a yra Cl, R^4b yra H,

R^4c yraCI, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CK₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(n-Bu), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4cyraCI, R^4dyra H ir R^4eyra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Cl, R^4byra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4cyraCI, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Me)(Ph), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4CyraCI, R^4dyraH ir R⁴®yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(n-Pr), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yraCI, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4eyra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -OEt, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl,

R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CN)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Me)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -OCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂cPr), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Me)(CH₂N(Me)₂), R^4a yra Me,

R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(cPr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(n-Bu)(CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra

H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra

Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂CH₂OMe)(CH₂OMe)₂, R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra morfolino liekana, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4cyraOMe, R^4d yra H irR^4eyraH;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra H ir R^4eyraH;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(c-Pr), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra CN, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Br, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Br, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Ci, R^4b yra

H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra Me ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4byra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra fS)-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Br, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H:

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)_2l R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Br, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂OMe)(CH₂-iPr), R^4a yra Me,

R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra H, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH2CH2OMe)2, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra NMe2, R^4d yra-H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(n-Pr), R^4a yra Me,

R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)(Et), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra NMe2, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4D yra H, R^4C yraCI, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yraCI, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Br, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^da yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)2, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra NMe2, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra (S)-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R⁴⁰ yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra (S)-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R'^ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir.R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(Et)(CH₂CN), R^4a yra Me, R⁴⁰ yra H,

R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra Me, R⁴' yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH ₂OMe)(CH₂CH₂OH), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)2, R^4a yra Me, R^4b yra

Me, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra Me,

R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂c-Pr)(N-Pr), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra Me, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴⁰yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra cl, R^4byra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra CN, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4byra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra-NHCH(CH₂OH), R^4a yraCI, R^4d yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H.

[39] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietii)amino)2.7- dimetil-8-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.

[40] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietil)amino)2.7- dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazoio-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.

[41] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra CR.

[42] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas.

[43] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[44] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R³ yra NR^5aR^7a arba OR⁷.

[45] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

[46] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra CR².

[47] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

[48J Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R³ yra NR^6aR^7a arbaOR⁷.

[49J Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

[50] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^5a ir R^7a nepriklausomai yra H arba CrC₁₀-alkilas, ir kiekviename tokiame C-C,_oalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C_;-C₆alkilo, C₃-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR^1S)₂,

R⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, ariio, heteroarilo ir heterociklilo.

[51 j Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose

- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename

Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴,

- R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷ ir

- R¹ ir R² yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-Ci₀-cikloalkilalkilo.

[52] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R^Sa ir R^7a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame C-C10alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁼, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

R⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.

[53J Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė (51):

R³

^4c (51) FORMULĖ ir jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H,

R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4dyra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Ci, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴⁰ yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R^4s yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Bu)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra (S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(Et), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4dyra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyraCI, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra (SJ-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴⁰ yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)(CH₂OMe), R^4a yra Cl, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra OMe ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra

H, R^4c yra OMe, R^4d yra H irR^4eyra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Ci, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra OMe ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra OMe ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂OH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4t) yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Ci, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Bu)(Et), R^4a yra Ci, R^4b yra H, R^4Cyra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)CH₂OMe, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Ci, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴⁰yra C), R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H; ir (51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H.

[54] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.

[55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.

[55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(N-(3-cianopropil)-Npropilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.

Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias jeina (1) ir (2) formulių junginiai ir farmaciškai tinkamas nešiklis.

Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos Įeina i šj išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C = N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.

Terminas “alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. Paprastai vartojami sutrumpinimai turi tokias reikšmes: Me yra metilas, Et yra etilas, Pr yra propilas, Bu yra butilas.

Priešdėlis “n reiškia tiesiosios grandinės alkilą. Priešdėlis “c” reiškia cikloalkilą. Priešdėlis (S) reiškia S enantiomerą, o priešdėlis (R)” reiškia R enantiomerą. “Alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. “Alkinilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. “Halogenalkilas” apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenų; “alkoksigrupė reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tilteli; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, Įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir t.t. Hal” arba halogenas” apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.

Čia naudojamas terminas “pakeistas reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.

Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas “stabilus junginys arba “stabili struktūra” reiškia jungini, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo grynumo laipsnio, o taip pat ir pavertimui i efektyvų terapinį agentą.

Terminas “tinkama aminorūgšties blokavimo grupė reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley &. Sons, New York (1991) ir “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifluoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1 -(p-bifenil)-l -metiletoksikarbonilas ir 9fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) aiifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkilkarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiioksikarbonilas;

5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoiias.

Terminas “farmaciškai tinkamos druskos” apima (1) ir (2) formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.

Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etiiacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas.

Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington's Pharmaceutical Sciences,

17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.·' “Provaistais laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjį pirminį (1) arba (2) formulės vaistą in vivo, kai toki vaistą vartoja žinduolis. (1) ir (2) formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (1) ir (2) formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan.

Terminas šio išradimo junginio terapiškai efektyvus kiekis reiškia kieki, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kieki arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.

Sintezė

Kai kurie (1) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (7) formulės tarpinių junginių, naudojant 1 schemoje nurodytas metodikas:

schema

halogeninimo agentas arba sulfonilinimo agentas +/- bazė, +/- tirpiklis

(8)

R³H, +/- bazė, +/- tirpiklis — —. , - —, — , —. w

(7) formulės junginiai (kuriuose Y yra O) gali būti veikiami halogeninimo agentu arba sulfonilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (8) formulės produktai (kuriuose X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė, arilsulfoniioksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė). Halogeninimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) SOCIg, POCI₃, PCI₃, PCI₅, POBr₃, PBr₃ arba PBr₅. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) alkansulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (kaip antai metansuifoniichloridas arba metansulfonrugšties anhidridas), arilsulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (kaip antai ptoluensulfonilchloridas arba anhidridas) arba halogenalkilsulfonrūgščių halogenanhidridai arba anhidridai (geriausia trifluormetansulfonrūgšies anhidridas). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,Ndialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale.

(8) formulės junginiai gali būti veikiami R³H formulės (kurioje R³ yra toks, kaip apibūdinta aukščiai, išskyrus tai, kad R³ yra SH, COR⁷, CO₂R⁷, arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės produktai. Bazėmis gali būti (bet. jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų rūgštieji karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N.N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,Ndialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 140 °C intervale.

schemoje parodytos metodikos (7) formulės (kurioje Y yra S) junginiams paversti j kai kuriuos (1) formulės junginius.

schema

(7) formulės (kurioje Y yra S) junginiai gali būti veikiami alkilinimo agentu R¹³X (kuriame R¹³ yra toks, kaip apibūdinta aukščiai, išskyrus tai, kad R¹³ yra arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -80 - 100 °C intervale.

Po to (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R³ yra SR¹³) gali būti veikiami R³H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formulės junginius i (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje. Kitu atveju (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R³ yra SR¹³) gali būti suoksiduojami, susidarant (13) formulės junginiams ((1) formulės junginiams, kuriuose R³ yra S(O)nR¹³ n yra 1,2) veikiant oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale. Oksidacijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) vandenilio peroksidas, alkaninės arba arilo perrūgštys (geriausia peroksiacto rūgštis arba mchlorbenzenperoksikarboksirūgštis), dioksiranas, oksonas arba natrio perjodatas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkanonai (nuo 3 iki 10 anglies atomų, geriausia acetonas), vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas), arba jų kombinacijos. Oksidatoriaus ir tirpiklio pasirinkimo principai yra žinomi specialistams (žr. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762769). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale. Po to (13) formulės junginiai ((1) formulės junginiai, kuriuose R³ yra S(O)nR¹³ n yra 1,2) gali būti veikiami R³H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formulės junginius j (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje.

(1) formulės junginiai, kuriuose R³ gali būti -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR^SR⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO₂R⁷, gali būti pagaminami iš (7) formulės junginių, kuriuose Y yra NH, pagal 3 schemoje parodytas metodikas.

schema

alkilinimo, sulfonilinimo arba acilinimo agentai +/- bazė, tirpiklis

A = N;

R³ = NR⁶R⁷, NR³COR⁷, N(COR⁷)2- NR³CONR⁵R⁷, NR³CO2R^!3 (7) formulės junginių, kuriuose Y yra NH, reakcija su alkilinimo agentais, sulfonilinimo agentais arba acilinimo agentais arba laipsniškos reakcijos su jų kombinacijomis, esant arba nesant bazei inertiniame tirpiklyje ir reakcijų temperatūroms esant -80 - 250 °C intervale, galima gauti (1) formulės junginius, kuriuose R³ gali būti -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR^sR⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO₂R⁷. Alkilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Cio-a!kilhalogenidai, -tozilatai, -metansulfonatai arba -triflatai; Ci-Cw-halogenalkil(1-10 halogenuj-halogenidai, tozilatai,

-metansulfonatai tozilatai,

-metansulfonatai arba -triflatai; C₄-C₁₂-cikloalkilalkil-halogenidai, -tozilatai, arba -triflatai; aril(Ci-C₄-alkil)-halogenidai, arba -triflatai; C₂-C8-alkoksialkil-ha!ogenidai, arba -triflatai;

C3-C₆-cikloalkil-halogenidai,

-metansulfonatai tozilatai,

-metansulfonatai arba -triflatai;

arba -triflatai; heteroaril(Ci-C₄-alkil)-halogenidai, arba heterociklil(Ci-C₄-alkil)-halogenidai, -tozilatai, -metansulfonatai arba -triflatai. Acilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Ci₀-alkanoilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cwhalogenalkanoilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C₂-Cgalkoksialkanoilhalogenidai arba anhidridai, C₃-C_s-cikloalkanoilhalogenidai arba anhidridai, C₄-Ci₂-cikloalkilalkanoilhaiogenidai arba anhidridai, aroilhalogenidai arba anhidridai, aril(Ci-C₄)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heteroaroilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(CiC₄)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilkarboksirūgščių halogenanhidridai arba anhidridai, arba heterociklil(Ci-C₄)alkanoilhalogenidai arba anhidridai. Sulfoniiinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) CrC₁₀alkilsuifonilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cio-halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C₂-C₈-alkoksialkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, Cs-Ce-cikioalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C₄-Ci₂cikloalkilalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, aril(C₁-C₄)alkil-, heteroarilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(Ci-C₄-alkil)suifonilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilsulfonilhaiogenidai arba anhidridai arba heterocikli!(C₁-C₄-alkii)sulfonilhalogenidai arba anhidridai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialki!formamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetiiacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 -100 °C schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos tarpiniams (7) formulės junginiams, kuriuose Y yra O, S, o Z yra CR², pagaminti.

schema

ArCH₂CN

R²COR^b, bazė, tirpiklis

NH₂NH₂ - h₂o, tirpiklis

Ar

(7) Y = O, S; Z = CR²

ArCH₂CN formulės junginai yra veikiami R²COR^b formulės junginiais, kuriuose R² yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o R^b yra halogenas, cianogrupė, žemesnysis alkilas (nuo 1 iki 6 anglies atomų) arba žemesnioji alkanoiloksigrupė (nuo 1 iki 6 anglies atomų), esant bazei, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -78 - 200 °C intervale, ir gaunami (3) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alki!alkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.

(3) formulės junginiai gali būti veikiami hidrazinhidratu, esant inertiniam tirpikliui 0 - 200 °C temperatūrų intervale, geriausia 70 -150 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (4) formulės junginiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). (4) formulės junginiai gali būti veikiami (5) formulės junginiais (kurioje R^c yra alkilas (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (6) formulės junginiai. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), halogenalkaninės rūgštys (2-10 anglies atomų, 1-10 halogeno atomų, kaip antai trifluoracto rūgštis), arilsuifonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), halogenangliavandeniliai, turintys 1-6 anglies atomus ir 1-6 halogeno atomus (geriausia dichlormetanas arba chloroformas), alkilalkoholiai, turintys 1-10 anglies atomų (geriausia etanolis), dialkilo eteriai (4-12 anglies atomų, geriausia dietilo eteris arba di-izopropilo eteris) arba cikliniai eteriai, kaip antai dioksanas arba tetrahidrofuranas. Tinkamiausios temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C.

(6) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais (7) formulės junginiais, veikiant C=Y(R^d)₂ formulės junginiais (kuriuose Y yra O arba S, o R^d yra halogenas (geriausia chloras), alkoksigrupė (1-4 anglies atomai) arba alkiltiogrupė (1-4 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -50 - 200 °C intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-150 °C.

Tarpiniai (7) formulės junginiai, kuriuose Z yra N, gali būti sintezuojami pagal 5 schemoje parodytus metodus.

schema

ArCH₂CN

R^c’CH₂N₃, bazė tirpiklis

NH redukcijos agentas, tirpiklis

(10)

R¹ (5) OR= +/- rūgštis, tirpiklis

Y=C(R^d)₂, bazė, tirpiklis

Ar (7) Y= O, S; Z = N

ArCH₂CN veikiami R^qCH₂CN formulės junginiais (kuriuose R^q yra fenilo grupė, kurioje pakaitais gali būti H, alkilas (1-6 anglies atomai) arba alkoksigrupė (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant bazei, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (9) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas, natrio etoksidas arba kalio tbutoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatas, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C.

(9) formulės junginiai gali būti veikiami redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje nuo -100 °C iki 100 °C, ir gaunami (10) formulės produktai. Redukcijos agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) (a) vandenilio dujos kartu su tauriųjų metalų katalizatoriais, tokiais kaip Pd/C, PtO₂, Pt/C, Rh/AI₂O₃arba Renėjaus nikelis, (b) šarminiai metalai (geriausia natris) kartu su skystu amoniaku arba (c) cerio amonio nitratas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -50 °C iki 60 °C. Po to (9) formulės junginiai paverčiami j (7) formulės junginius (kuriuose Z yra N) per (11) formulės tarpinius junginius, naudojant reagentus ir reakcijos sąlygas, parodytas 4 schemoje (4) formulės junginiams paversti j (7) formulės junginius (kuriuose Žyra CR²).

(1) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami iš (7) formulės junginių (kuriuose Y yra O, S, o Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau) pagal 6 schemą.

schema

HN N _K\

Λ,N

R¹

Z

Ar (7) Y= O, S; Z = N, CR²

R³H, +/- rūgštis, +/- dehidratacijos agentas +/- tirpiklis

Z (1) A= N

Ar (7) formulės junginiai gali būti veikiami R³H formulės junginiais, esant dehidratacijos agentui, inertiniame tirpiklyje 0 -250 °C temperatūrų intervale. Dehidratacijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) P₂O₅, molekuliniai tinkleliai bei neorganinės arba organinės rūgštys. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensuifonrūgštis), alkansuifonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia glimas arba diglimas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksida: (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenangliavandeniliai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia chloroformas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 150 °C.

Kai kurie (1) formulės junginiai (kuriuose A yra N) taip pat gali būti pagaminami pagal 7 schemoje parodytus metodus:

schema

R³C(OR^e)₃, +/- rūgštis, tirpiklis

Tarpiniai (14) formulės junginiai, kuriuose Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, gali būti veikiami R³C(OR^e)₃ formulės junginiais, kuriuose R^e gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C.

Tarpiniai (7) formulės junginiai taip pat gali būti sintezuojami pagal 8 schemoje parodytas reakcijas.

schema

ArM,+/- katalizatorius, tirpiklis (15) Y = OH, SH, NR^SR⁷: Z = N, CR²,

X = Br, Cl, I, B(OR;

(15) formulės junginiai (kuriuose Y yra OH, SH, NR⁶R⁷; Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, X yra Br, Ci, I, O₃SCF₃ arba B(OR””)₂, o R”” yra H arba alkilas (1-6 anglies atomai)) gali būti veikiami ArM formulės junginiu (kuriame M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI_2lCeBr₂ arba vario halogenidai), esant arba nesant metaloorganinio katalizatoriaus, esant arba nesant bazės, inertiniuose tirpikliuose -100 - 200 °C temperatūrų intervale. Šios srities specialistams bus aišku, kad ArM reagentai gaii būti pagaminami in situ. Metaloorganiniais katalizatoriais yra (bet jais neapsiribojama) paladžio fosfino kompleksai (kaip antai Pd(PPh₃)₄), paladžio halogenidai arba aikanoatai (kaip antai PdCI₂(PPh₃)₂ arba Pd(OAc)₂) arba nikelio kompleksai (kaip antai NiCI₂(PPh₃)₂). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų karbonatai arba trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-eti!aminas arba trietilaminas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkiio eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba vanduo. Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo -80 °C iki 100 °C. M ir X pasirinkimas yra žinomas specialistams (žr. Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford,

NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D.W., Coupling Reactions between sp² Carbon Centers, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

(1) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti naudojant 9 schemoje parodytus metodus.

schema

ArM,+/- katalizatorius, tirpiklis (16) Y = Br, Cl, I;

B(OR)₂, o₃scf₃

(16) formulės junginiai, kuriuose A, Z, R¹ ir R² yra apibūdinti aukščiau, o X yra Br, Cl, I, O3SCF3 arba B(OR^!'”)2, o R”” yra H arba alkilas (1-6 anglies atomai)) gali būti veikiami ArM formulės junginiu (kuriame M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI₂, CeBr₂ arba vario halogenidai), esant arba nesant metaloorganinio katalizatoriaus, esant arba nesant bazės, inertiniuose tirpikliuose -100 - 200 °C temperatūrų intervale. Šios srities specialistams bus aišku, kad ArM reagentai gali būti pagaminami in situ. (žr. aukščiau duotas literatūros nuorodas Comprehensive Organic Synthesis). Metaloorganiniais katalizatoriais yra (bet jais neapsiribojama) paladžio fosfino kompleksai (kaip antai Pd(PPh₃)₄), paladžio halogenidai arba alkanoatai (kaip antai PdCI₂(PPh₃)₂ arba Pd(OAc)₂) arba nikelio kompleksai (kaip antai NiCI₂(PPh₃)₂). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų karbonatai arba trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-Netilaminas arba trietilaminas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dia!kilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba vanduo. Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo -80 °C iki 100 °C.

Tarpiniai (7) formulės junginiai (kuriuose Y yra O, S, NH, Z yra CR² o R¹, R² ir Ar yra apibūdinti aukščiau) gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 10 schemoje.

schema

(3) formulės junginiai gali būti veikiami H₂NNH(C=Y)NH₂ formulės junginiais, kuriuose Y yra O, S arba NH, esant arba nesant bazės arba rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (17) formulės junginiai. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 angles atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų diaikilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilaikoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 150 °C intervale.

Po to (17) formulės junginiai gali būti veikiami R³C(OR^e)₃ formulės junginiais, kuriuose R^e gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia ptoluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C.

schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos (1) formulės junginiams, kuriuose R³ yra COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷ ir CONR⁵R⁷, paversti j kitus (1) formulės junginius, kuriuose R³ yra CH(OH)R⁷, CH2OH,

NR⁸CH2R⁷ ir CH2NR⁶R⁷, veikiant redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 250 °C temperatūrų intervale.

schema

R³

R¹ m-N ^N NN

X redukcijos agentas, tirpiklis (1

R³ = COR⁷, CO₂R⁷, CONR⁶R⁷

Ar (1) R³= C(OH)R⁷, CH₂OH, CH₂NR^sR⁷

Redukcijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) šarminių metalų arba žemės šarminių metalų borhidridai (geriausia ličio arba natrio borhidridas), boranas, dialkilboranai (kaip antai di-izoamilboranas), šarminių metalų aliuminio hidridai (geriausia ličio aliuminio hidridas), šarminių metalų (trialkoksi)aliuminio hidridai, arba dialkilaliuminio hidridai (kaip antai diizobutilaliuminio hidridas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkohoiiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4dioksanas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -80 °C iki 100 °C.

schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos (1) formulės junginiams, kuriuose R³ yra COR⁷ a^rba CO2R⁷ paversti i kitus (1) formulės junginius, kuriuose R³ yra CH(OH)(R⁷)2, veikiant R⁷M formulės reagentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale.

schema

redukcijos agentas, tirpiklis

(1) R³ = COR⁷, CO₂R⁷ (1) R³ = C(OH)(R⁷)₂

M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI₂, CeBr₂ arba vario halogenidai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -80 °C iki 100 °C.

(1) formulės junginiai, kuriuose R³ gali būti -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR^sR⁷, 13 schemą.

NR⁸SO₂R⁷, gali būti sintezuojami pagal

(10) Z = N

alkilinimo, sulfonilinimo arba acilinimo agentai +/- bazė, tirpiklis

A= CR;

R³ = nr⁵r⁷, NR⁸COR⁷,

N(COR⁷)2' NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³ (18) formulės junginių, kuriuose R ir R¹ yra apibūdinti aukščiau, reakcija su (4) arba (10) formulės junginiais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje gali duoti (19) formulės junginius -50 - 250 °C temperatūrų intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(tria!kilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toiuenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.

Po to (19) formulės junginiai gali būti veikiami alkilinimo agentais, sulfoniiinimo agentais arba acilinimo agentais arba vykdomos laipsniškos reakcijos su jų kombinacijomis, esant arba nesant bazei, inertiniame tirpiklyje, reakcijų temperatūroms esant -80 - 250 °C intervale, ir galima gauti (1) formulės junginius, -kuriuose R³ gali būti -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷,.-NR⁸SO2R⁷. Alkilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) CrCio-alkilhalogenidai, -tozilatai, -metansuifonatai arba -triflatai; Ci-C₁₀-halogenalkil(1-10 halogenų)-halogenidai, -tozilatai, -metansuifonatai arba -triflatai; C₂-C₈-aikoksialkil-halogenidai, tozilatai,

-metansuifonatai arba -triflatai; C3-C₆-cikloalkil-halogenidai, tozilatai,

-metansulfonatai	arba	-triflatai;	C₄-Ci₂-cikloalkilalkil-halogenidai
toziiatai,
-metansulfonatai	arba	-triflatai;	aril(C₁-C₄-alkil)-halogenidai,
toziiatai,
-metansulfonatai	arba	-triflatai;	heteroaril(Ci-C₄-alkil)-halogenidai,

toziiatai,

-metansulfonatai arba -triflatai; arba heterociklil(Ci-C₄-alkil)-ha!ogenidai, -toziiatai, -metansulfonatai arba -triflatai. Acilinimo agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) Ci-Ci₀-alkanoilhalogenidai arba anhidridai, Ci-C₁₀halogenalkanoilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C₂-C₈alkoksialkanoilhalogenidai arba anhidridai, C3-C₆-cikloalkanoilhalogenidai arba anhidridai, C₄-Ci₂-cikloalkilalkanoilhalogenidai arba anhidridai, aroilhalogenidai arba anhidridai, aril(Ci-C₄)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heteroaroilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(CiC₄)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilkarboksirūgščių halogenanhidridai arba anhidridai, arba heterociklil(Ci-C₄)alkanoilhaiogenidai arba anhidridai. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) C1-C10alkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, Ci-Cio-halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C₂-C₈-alkoksialkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C3-C₆-cikioalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C₄-Ci₂cikloalkilalkiisulfonilhalogenidai arba anhidridai, arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, aril(C,-C₄)alkil-, heteroariisulfonilhalogenidai arba anhidridai, heteroarilįCrCą-alkiljsulfonilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilsulfonilhalogenidai arba anhidridai arba heterociklil(Ci-C₄-alkil)sulfonilhalogenidai arba anhidridai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitriiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-100 °C.

(1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau, gali būti sintezuojami 14 schemoje parodytais metodais.

schema

(20) +/- bazė, tirpiklis

A

(4) Z = CR₂(10) Z = N

R³H, +/- bazė, +/- tirpiklis

halogeninimo agentas arba sulfonilinimo agentas +/- bazė, +/- tirpiklis

(4) arba (10) formulės junginiai gali būti veikiami (20) formulės junginiais, kuriuose R¹ ir R³ yra apibūdinti aukščiau, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 100 °C. Kitu atveju, (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau, gali būti sintezuojami per tarpinius junginius (22) ir (23).

(4) arba (10) formulės junginiai gali būti veikiami (21) formulės junginiais, kuriuose R¹ yra apibūdintas aukščiau, o R® yra alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (1) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, o R yra apibūdintas aukščiau. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil) amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 100 °C. (22) formulės junginiai gali būti veikiami halogeninimo arba sulfonilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (23) formulės produktai (kuriuose X yra halogenas, aikansulfoniloksi-, arilsulfoniloksi- arba halogensulfoniloksigrupės). Halogeninimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) SOCI₂, POCI₃, PCI₃, PCI₅, POBr₃, PBr₃ arba PBr₅. Sulfonilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) alkansulfonilhalogenidai, arba anhidridai (kaip antai metansuifonilchloridas arba metansulfonrūgšties anhidridas), arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai (kaip antai p-toluensulfonilchloridas arba anhidridas) arba halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai (geriausia trifluormetansulfonrūgšties anhidridas). Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N.N-di-izopropif-N-etilaminas arba trietiiaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Νdialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -20 iki 100 °C. (23) formulės junginiai gali būti veikiami R³H formulės junginiais (kuriuose R³ yra toks kaip apibūdinta aukščiau, išskyrus tai, kad R³ negali būti SH, COR⁷, CO₂R⁷, arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūroje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų rūgštieji karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), Ν,Ν-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 140 °C.

Kai kurie (1) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami panaudojant 15 schemoje parodytus metodus.

schema

(24) formulės junginys (R^c yra žemesnioji alkilo grupė, o Ar yra apibūdintas aukščiau) gali būti veikiamas hidrazinu inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio, ir gaunamas (25) formulės tarpinis junginys, kuriame Ar yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, Naudojamos panašios reakcijos sąlygos kaip ir 4 schemoje (4) formulės tarpiniam junginiui gauti iš (3) formulės junginio. (25) formulės junginiai, kuriuose A yra N, gali būti veikiami R¹C(=NH)OR^eformulės reagentais, kuriuose R¹ yra apibūdintas aukščiau, o R⁹ yra žemesnioji alkilo grupė, esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiama Y=C(R^a)₂ formulės junginiu, kuriame Y yra O arba S, o R' yra halogenas (geriausia chloras), alkoksigrupe (1-4 anglies atomai) arba alkiltiogrupė (1-4 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (27) formulės junginiai (kuriuose A yra N, o Y yra O, S).

Šioms transformacijoms naudojamos tokios pačios sąlygos, kaip ir 4 schemoje parodytam (4) formulės junginiui paversti j (7) formulės junginį.

Kitu atveju, (25) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, gali būti veikiami R¹(C = O)CHR(C=Y)OR^C formulės junginiais (kuriuose R¹ ir R yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, o R^c yra žemesnioji alkilo grupė), ir gaunami (27) formulės junginiai (kuriuose A yra CR), naudojant panašias reakcijos sąlygas kaip ir 14 schemoje (21) formulės junginiams paversti j (22) formulės junginius. (27) formulės tarpiniai junginiai (kuriuose Y yra O) gali būti veikiami halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiama R³H arba R²H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai (kuriuose Z yra CR²).

Patyrę specialistai supras, kad 15 schemoje parodytiems (1) formulės junginiams gauti gali būti naudojamos Įvairios halogeninimo, sulfonilinimo agentų R³H arba R²H kombinacijos įvairia reakcijų sekų tvarka. Pavyzdžiui, kai kuriais atvejais (1) formulės junginiams gauti gali būti pageidautina veikti junginius stechiometriniais halogeninimo agentų arba sulfonilinimo agentų kiekiais, veikti R²H (arba R³H), po to pakartoti reakciją su halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais ir veikti R³H (arba R²H). Reakcijos sąlygos ir reagentai šiems virsmams realizuoti yra panašios j sąlygas ir reagentus, naudojamus 14 schemoje tarpiniams (22) formulės junginiams paversti į (23) formulės junginius, po to j (1) formulės junginius (kai A yra CR), arba naudojamus 1 schemoje tarpiniams (7) formulės junginiams paversti j (8) formulės junginius, po to j (1) formulės junginius (kai A yra N).

Kitu atveju (27) formulės junginiai (kuriuose Y yra S) gali būti paversti j (1) formulės junginius, parodytus 15 schemoje. Tarpiniai (27) formulės junginiai gali būti alkilinami junginiu R^fX (kuriame R^f yra žemesnysis alkilas, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė) inertiniame tirpiklyje, (po to gali būti oksiduojami oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje), ir po to veikiami R³H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Naudojamos sąlygos ir reagentai yra panašūs j 2 schemos sąlygas ir reagentus tarpiniams (7) formulės junginiams paversti j (12) (arba j 13) formulės junginius, po to Į (1) formulės junginius.

(1) formulės junginiai gali būti gaunami iš (24) formulės junginių, naudojant kitą kelią, parodytą 15 schemoje. (24) formulės junginiai gali būti paverčiami į (27) formulės junginius per sąveiką su NH₂NH(C=NH)NH₂formulės junginiais, esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiant R¹C(OR^c)₃ formulės junginiais (kuriuose R^c yra žemesnysis alkilas, o R¹ yra toks, kaip apibūdinta aukščiau), naudojant tas pačias sąlygas kaip ir 10 schemoje (3) formulės junginiams paversti i (17) formulės junginius, po to į (7) formulės junginius.

Kai kurie (2) formulės junginai gali būti pagaminami 16 schemoje parodytais metodais.

schema

žr. tekstą

(1) Z= COH

T

(27b) formulės junginiai gali būti veikiami Įvairiais alkilinimo agentais

R¹⁴X (kuriuose R¹⁴ yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (28) formulės junginiai. Po to (28) formulės junginiai (Y = O) gali būti paverčiami į (2) formulės junginius, veikiant halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiami R³H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (2) formulės junginiai. Šiuose virsmuose naudojamos reakcijos sąlygos yra panašios j sąlygas, naudojamas 1 schemoje tarpiniams junginiams (22) paversti j (23), po to j (1) (kai A yra CR), arba sąlygas, naudojamas 1 schemoje tarpiniams junginiams (7) paversti i (8), po to Į (1) (kai A yra N), Kitu atveju (28) formulės junginiai (Y yra S) gali būti alkilinami junginiu R^fX (kuriame R^f yra žemesnysis alkilas, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė) inertiniame tirpiklyje (po to, jeigu reikia, oksidinami oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje), ir po to veikiami R³H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Reakcijos sąlygos ir reagentai yra panašios j sąlygas ir reagentus, naudojamus 2 schemoje tarpiniams (7) formulės junginiams paversti i (12) (arba į (13)), po to j (1) formulės junginius.

(1) formulės junginiai, kuriuose Z yra COH, gali būti paversti i (2) formulės junginius kaip parodyta 16 schemoje. Veikiant įvairiais alkilinimo agentais R¹⁴X (kuriuose R¹⁴ yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, gaunami (2) formulės junginiai, Specialistams bus aišku, kad 16 schemoje naudojami metodai taip pat gali būti naudojami (1) formulės junginiams, kuriuose Z yra COR⁷, gauti.

schemoje naudojami terminai “bazė ir “inertinis tirpiklis” gali turėti žemiau duotas reikšmes. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (-geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-diizopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), Ν,Ν-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksida! (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 100 °C intervale.

PAVYZDŽIAI

Žemiau aprašytų junginių analitiniai duomenys buvo nustatyti naudojant toliau duodamas bendrąsias metodikas. Protonų BMR spektrai buvo matuoti IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz) spektrometru; cheminiai poslinkiai išmatuoti m.d. (δ) nuo vidinio tetrametilsilano standarto deuterochloroforme arba deuterodimetilsulfokside, kaip nurodyta žemiau. Masių spektrai (MS) arba aukštos skiriamosios gebos masių spektrai (ASGMS) matuoti Finnegan MAT 8230 spektrometru (naudojant chemijonizaciją (Cl) NH₃, kaip dujomis-nešikliu, arba dujų chromatografiją (GC), kaip nurodyta žemiau), arba Hewlett Packard 5988A modelio spektrometru. Lydymosi temperatūros matuotos Buchi Modei 510 lydymosi temperatūros nustatymo aparatu ir yra nekoreguotos. Virimo temperatūros yra nekoreguotos. pH apdorojimo procedūrų metu nustatytas indikatoriniu popierėliu.

Reagentai buvo gauti iš komercinių šaltinių ir, jeigu reikėjo, prieš vartojimą išgryninti pagal Įprastas metodikas, aprašytas D. Perrin and W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografija buvo vykdyta ant silikagelio, naudojant žemiau nurodytas tirpiklių sistemas. Tirpiklių mišiniams duoti tūrių santykiai. Kitu atveju, dalys arba procentai yra masės dalys arba masės procentai.

Toliau duodami pavyzdžiai skirti išradimui detaliau aprašyti. Šie pavyzdžiai, kuriuose išdėstytas geriausias išradimo Įgyvendinimo būdas, yra skirti iliustracijai ir išradimo neapriboja.

pavyzdys

2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-ono gavimas f7 formulė, kurioje Y yra O, R¹ yra CH₃, Z yra C-CH₃, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)

A. 1-Ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-onas

Į 2,4-dimetilfenilacetonitrilo (48 g, 0,33 mol) tirpalą etilacetate (150 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama natrio rutuliukų (9,8 g, 0,43 mol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai. Gauta suspensija atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Surinktos nuosėdos plaunamos dideliu kiekiu eterio ir džiovinamos ore. Ši kieta medžiaga ištirpinama vandenyje ir pridedama 1N HCI tirpalo iki pH = 5-6. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 200 ml): sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (45,7 g, 74 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz):

: Ci-MS: 188 (M + H).

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolas

1-Ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-ono (43,8 g, 0,23 mol), hidrazinhidrato (22 ml, 0,46 mol), ledinės acto rūgšties (45 ml, 0,78 mol) ir tolueno (500 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. prietaise su Dino-Štarko gaudykle. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 6N HCI, ir gautas tirpalas ekstrahuojamas eteriu tris kartus. Į vandeninį sluoksnį pilamas koncentruotas amonio hidroksidas iki pH = 11. Gautas pusiau tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir gaunama šviesiai ruda klampi alyva (34,6 g, 75 % išeiga): BMR (CDCI₃, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H).

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolo acto rūgšties druska

Į greitai maišomą kalio karbonato (69,5 g, 0,50 mol), dichlormetano (120 ml) ir vandens (350 ml) mišinį pridedama etilacetamidato hidrochlorido (60 g, 0,48 mol). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 120 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Tirpiklis paprastai nudistiliuojamas, o likusi kolboje liekana (skaidrus gelsvas skystis) (35,0 g) naudojama be papildomo gryninimo.

J maišomą 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolo (34 g, 0,17 mol), etilacetamidato (22 g, 0,25 ml) ir acetonitrilo (500 ml) mišinį pridedama ledinės acto rūgšties (9,7 ml, 0,17 mol). Gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, po to sukoncentruojamas vakuume iki maždaug trečdalio jo pradinio tūrio. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Balta kieta medžiaga išdžiovinama vakuume (31,4 g, 61 % išeiga): BMR (DMSO-dg, 300 MHz):

7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),

1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).

D. 2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)f1,5-a1-pirazolo-n,3.51-triazin-4(3H)-onas

Į etanolį (500 ml) intensyviai maišant dalimis pridedama natrio rutuliukų (23 g, 1 mol). Kai visas natris sureaguoja, pridedama 5-acetamidino4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazoio.' acto rūgšties druskos (31,2 g, 0,1 mol) ir dietilkarbonato (97 ml, 0,8 mol). Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 18 valandų. Šis mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama vandenyje, ir lėtai pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus; sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama gelsvai rusva medžiaga (26 g, 98 % išeiga): BMR (CDCI_3l 300 Mhz): 7,15 (s,

1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).

pavyzdys

5-Metil-3-(2,4,6-trimetilfenil) [1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazin-7(6H)ono gavimas (7 formulė, kurioje Y yra O, R¹ yra CH₃, Z yra N, Ar yra 2,4,6-trimetilfenilas)

A. 1 -Fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazolas

2,4,6-Trimetilbenzilcianido (1,0 g, 6,3 mmol), benzilazido (0,92 g, 6,9 mmol) ir kalio t-butoksido (0,78 g, 6,9 mmol) mišinys tetrahiarofurane (10 ml) maišomas kambario temperatūroje 2,5 dienos. Gauta suspensija praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama ruda alyva. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (1,12 g, 61 % išeiga): BMR (GDCI₃, 300 MHz): 7,607,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (pl.s, 2H), 2,30 (s, 3H),

2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M + H).

B. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazolas

J skysto amoniako (30 ml) ir 1-fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5aminotriazolo (1,1 g, 3,8 mmoi) mišinį maišant pridedama natrio (500 mg, 22 mmol). Reakcijos mišinys maišomas tol, kol laikosi tamsiai žalia spalva. Pridedama amonio chlorido tirpalo, ir sušilęs iki kambario temperatūros mišinys maišomas 16 vai. Liekana veikiama 1M HCI tirpalu ir nufiltruojama. Vandeninis sluoksnis pašarmfnamas koncentruotu amonio hidroksido tirpalu (pH = 9), po to ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga (520 mg), kuri pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis (etilacetatas) yra homogeniška; BMR (CDCI₃, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (pl.s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M + H).

C. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-acetamidinotriazolo acto rūgšties druska

4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazolo (400 mg, 1,98 mmol), etilacetamidato (261 mg, 3 mmol) ir ledinės acto rūgšties (0,1 ml, 1,98 mmol) mišinys acetonitrile (6 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Išdžiovinus vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (490 mg, 82 % išeiga): BMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 7,90-7,70 (pl.s, 0,5H), 7,50-7,20 (pl.s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (pl.s, 3H), 2,30-2,20 (pl.s, 3H), 2,05 (d, 1 H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M + H).

D. 5-Metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)ri,5-a1-ri,2,31-triazolo-[1,3,51-triazin-7(4H)-onas

Kambario temperatūroje maišant j etanoli (10 ml) pridedama natrio (368 mg, 16,2 mmol). Kai natris sureaguoja, pridedama 4-(2,4,6-trimetilfenii)5-acetamidinotriazolo acto rūgšties druskos (490 mg, 1,6 mmol) ir dietilkarbonato (1,6 ml, 13 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 5 vai., o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu, pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6 ir tris kartus ekstahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona liekana. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (300 mg, 69 % išeiga): BMR (CDCh, 300 Mhz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M + H).

pavyzdys

4-(Di(karbometoksi)metil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazoIo1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje P³ yra CH(CHCO2CH3)2, P¹ yra CH3, Z yra C-CH₃, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)

A. 4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)F1,5-al-pirazolotriazinas

2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetiianilino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama Į ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpikli, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas.'heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (R_f = 0,5). Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDCI₃, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); Ci-MS: 327 (M + H).

B. 4-(Di(karbometoksi)metil)-2-7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)f1,5-al-pirazolo1,3,5-triazinas

Natrio hidridas (60 % alyvoje, 80 mg, 2 mmol) plaunamas du kartus heksanais, po kiekvieno plovimo nudekantuojamas ir sudedamas i bevandeni tetrahidrofuraną (THF, 1 mi). Per 5 minutes sulašinamas dietilmalonato (0,32 g, 2 mmol) tirpalas THF (2 ml); lašinimo metu smarkiai skiriasi dujos. Pridedamas 4-chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[ 1,5-a]-pirazolotriazino (0,5 g, 1,75 mmol) tirpalas THF (2 ml), ir reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje 48 valandas. Gauta suspensija supilama j vandeni ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama ruda alyva. Po kolonėlių chromatografijos (etilacetatas:heksanai - 1:9) ir vakuume nugarinus tirpikli, gaunama gelsva kieta medžiaga (Rf = 0,2, 250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp.: 50-52 °C; BMR (CDCI₃, 300 MHz): 12,35 (pl.s, 1H), 7,15-7,00 (m,3H), 4,40 (kv,

2H, J = 7), 4,30 (kv, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-ASGMS: Išskaičiuota: 411,2032; rasta: 411,2023.

pavyzdys

4-(1,3-dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje R³ yra NHCHjChhOCHs)?, R¹ yra CH₃, Z yra C-CH₃, Ar yra 2,4-dichlorfenilas)

A. 4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)ri ,5-al-pirazolotriazinas

2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetilanilino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama į ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpiklį, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas:heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (R_f = 0,5). Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDCI₃, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).

B. 4-(1,3-Dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)n,5-a1pirazolo-1,3,5-triazinas

4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino (A dalis, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimetoksipropil-2-aminopropano (25 mg, 2,08 mmol) ir etanolio (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys supilamas į vandeni (25 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄ ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Kolonėlių chromatografija (CH₂CI₂:CH3OH 50:1) duoda vieną frakciją. Vakuume nugarinus tirpikli, gaunama kieta medžiaga (250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp..' 118-120 °C; BMR (CDCI3, 300 Mhz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-ASDMS: išskaičiuota: 409,1072; rasta: 409,1085. Analizė: išskaičiuota pagal

C18H21CI2N5O2: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28; rasta: C 52,82, H 5,06, N 16,77, Cl 17,50.

Naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir organinės sintezės specialistui žinomas modifikacijas, gali būti pagaminami papildomi 1-4 lentelėse duoti pavyzdžiai.

lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys.

lentelė

R³

Ar

N

Pvz.	Z	Ra	Ar	Lyd.
Nr.				temp.
				(°C)
6^a	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	118-120
7^b	C-Me	NHCHPr₂	2,4-Ci₂-Ph	114-116
8^C	C-Me	NEtBu	2,4-CI₂-Ph	alyva
9^d	C-Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-CI/Ph	alyva
10^e	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	alyva
11'	C-Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-CI₂-Ph	90-92
12⁹	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph	179-181
13^h	C-Me	NEt₂	2,4-CI₂-Ph	133-134
14'	C-Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-CI₂-Ph	alyva
15'	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-CI₂-Ph	139-140
16^k	C-Me	NMePh	2,4-CI₂-Ph	60-62
17'	C-Me	NPr₂	2,4-CI₂-Ph	alyva
18^m	C-Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-CI₂-Ph	130-132
19	C-Me	morfolino liekana	2,4-CI₂-Ph

C-Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
C-Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	NH-ciklopentilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	1,2,3,4-tetrahidroizochinolini las	2,4-Cla-Ph
C-Me	CH₂-(1,2,3,4-tetrahi droizochinolini las)	2,4-CI₂-Ph
C-Me	O Et	2,4-CI₂-Ph
C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
C-Me	OCH₂Ph	2,4-Cb-Ph
C-Me	Ο-3-pentilas	2,4-Cb-Ph
C-Me	SEt	2,4-CI₂-Ph
C-Me	S(O)Et	2,4-CI₂-Ph
C-Me	SO₂Et	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(CO₂Et)₂	2,4-CI₂-Ph
C-Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OH	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CONMe₂	2,4-CI₂-Ph
C-Me	COCH₃	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(OH)CH₃	2,4-CI₂-Ph
C-Me	C(OH)Ph-3-piridilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	Ph	2,4-CI₂-Ph
C-Me	2-CF₃-Ph	2,4-CI₂-Ph
C-Me	2-Ph-Ph	2,4-CI₂-Ph
C-Me	3-pentilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	ciklobutilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	3-piridilas	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-CI₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-CI₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
C-Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me₃-Ph

141-143

125-127

51	C-Me	NEtBu	2,4,6-Me₃-Ph
52	C-Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4,6-Me₃-Ph
53^as	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph	123-124
54	C-Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4,6-Me₃-Ph
55^ac	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph	145-146
56^ah	C-Me	NEt₂	2,4,6-Me₃-Ph	88-90
57^ai	C-Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me₃-Ph	132-134
58^ad	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph	134-135
59	C-Me	NMePh	2,4,6-Me₃-Ph
60	C-Me	NPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
61	C-Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4,6-Me₃-Ph
62	C-Me	morfolino liekana	2,4,6-Me₃-Ph
63	C-Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
64	C-Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
65	C-Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4,6-Me₃-Ph
66	C-Me	NH-ciklopentilas	2,4,6-Me₃-Ph
67	C-Me	1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas	2,4,6-Me₃-Ph
68	C-Me	CH₂-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas)	2,4,6-Me₃-Ph
69	C-Me	OEt	2,4,6-Me₃-Ph
70	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
71	C-Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me₃-Ph
72	C-Me	Ο-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
73	C-Me	S Et	2,4,6-Me₃-Ph
74	C-Me	S(O)Et	2,4,6-Me₃-Ph
75	C-Me	SO₂Et	2,4,6-Me₃-Ph
76	C-Me	CH(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
77	C-Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
78	C-Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me₃-Ph
79	C-Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
80	C-Me	CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
81	C-Me	COCH₃	2,4,6-Me₃-Ph

82	C-Me	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
83	C-Me	C(OH)Ph-3-piridiIas	2,4,6-Me₃-Ph
84	C-Me	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
85	C-Me	2-CF₃-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
86	C-Me	2-Ph-Ph	2_t4,6-Me₃-Ph
87	C-Me	3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
88	C-Me	ciklobutilas	2,4,6-Me₃-Ph
89	C-Me	3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
90	C-Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
91	C-Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
92^p	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph	44-45
93^q	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph	alyva
94^r	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	102-104
95^s	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph	102-104
96¹	C-Me	NEt₂	2_t4-Me₂-Ph	alyva
97^u	C-Me	N(CH₂CN)₂	2,4-Me₂-Ph	148-150
98^v	C-Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	102-104
99^w	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	alyva
100*	C-Me	NPr-c-C₃H₅	2,4-Me₂-Ph	alyva
101^y	C-Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph	47-48
102^z	C-Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	117-118
103^aa	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	alyva
104^ab	C-Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	alyva
105	C-Me	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
106	C-Me	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
107	C-Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅) ’	2,4-Me₂-Ph
108	C-Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-Me₂-Ph
109	C-Me	N Et₂	2,4-Me₂-Ph
110	C-Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-Me₂-Ph
111	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
112	C-Me	NMePh	2,4-Me₂-Ph
113	C-Me	NPr₂	2,4-Me₂-Ph

C-Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	morfolino liekana	2,4-Me₂-Ph
C-Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NH-ciklopentilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH₂-(1,2,3,4-tetrahi droizochinolini las)	2,4-Me₂-Ph
C-Me	O Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	OCH₂Ph	2,4-Me₂-Ph
C-Me	Ο-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	SEt	2,4-Me₂-Ph
C-Me	S (O) Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	SO₂Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OH	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OEt	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CONMe₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	COCH₃	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(OH)CH₃	2,4-Me₂-Ph
C-Me	C(OH)Ph-3-piridilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	Ph	2,4-Me₂-Ph
C-Me	2-CF₃-Ph	2.4-Me₂-Ph
C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Me₂-Ph
C-Me	3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	ciklobutilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	3-piridilas	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-Me₂-Ph

50-52

144	C-Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
145^bc	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph	45-46
146^bd	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph	alyva
147^be	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph	86-88
148^bf	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph	alyva
149	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
150^af	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph	88-90
151^al	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph	alyva
152^ag	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph	95-97
153	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
154	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-3r-4-MeO-Ph
155	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
156	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph	alyva
157	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
158	C-Me	N(PijCH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
159	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
160	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
161	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
162	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
163	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-NMe₂-Ph
164	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
165	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
166	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
167	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
168	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN ;	2-Br-4-i-Pr-Ph
169	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
170	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
171	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
172	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
173	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
173	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
174	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph

175^ar	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
176	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
177	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
178	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
179	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
180	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-Me₂-Ph
181	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-Me₂-Ph
182	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
183	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
184	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
185	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
186	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph
187	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph
188	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
189	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
190	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
191	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
192	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
193	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
194	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
195	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
196	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4_t6-Me₃-pirid-3-ilas
197	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-pirid-3-i!as
198	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
199	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
200	C-Me	NHCH(CH₂O'Me)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
201	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
202	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
203	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
204	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
205	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
206	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph

C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO- Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO- Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-[SMe]₂-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-[SMe]₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-[SO₂Me]₂-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-[SO₂Me]₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-N(Me)₂-4-Me-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-N(Me)₂-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂- Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂- Ph
H	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
H	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
cf₃	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
C F₃	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
N	NHCH(CH₂OMe)₂·	2,4,6-Me₃-Ph
N	NHCHPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	NEtBu	2,4,6-Me₃-Ph
N	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4,6-Me₃-Ph
N	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	ΝΗ-3-heptilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	NHCH(Et)CH₂OMe	2_t4,6-Me₃-Ph
N	NEt₂	2,4,6-Me₃-Ph

N	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	ΝΗ-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	NMePh	2,4,6-Me₃-Ph
N	NPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	ΝΗ-3-heksilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	morfolino liekana	2,4,6-Me₃-Ph
N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
N	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
N	ΝΗ-4-tetrahidropiraniias	2,4,6-Me₃-Ph
N	NH-ciklopentilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	CH₂-(1,2,3,4-tetrahidroizochinoiinilas)	2,4,6-Me₃-Ph
N	OEt	2,4,6-Me₃-Ph
N	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
N	OCH₂Ph	2,4,6-Me₃-Ph
N	Ο-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	SEt	2,4,6-Me₃-Ph
N	S(O)Et	2,4,6-Me₃-Ph
N	SO₂Et	2,4,6-Me₃-Ph
N	CH(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me₃-Ph
N	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
N	CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
N	COCH₃	2,4,6-Me₃-Ph
N	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
N	C(OH) Ph-3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
N	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
N	2-CF₃-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
N	2-Ph-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
N	3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph

269	N	ciklobutilas	2,4,6-Me₃-Ph
270	N	3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
271	N	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
272	N	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
273	N	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
274	N	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
275	N	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
276	N	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-Me₂-Ph
277	N	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
278	N	ΝΗ-3-heptilas	2,4-Me₂-Ph
279	N	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
280	N	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
281	N	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-Me₂-Ph
282	N	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
283	N	NMePh	2,4-Me₂-Ph
284	N	NPr₂	2,4-Me₂-Ph
285	N	ΝΗ-3-heksilas	2.4-Me₂-Ph
286	N	morfolino liekana	2.4-Me₂-Ph
287	N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2 4-Me₂-Ph
288	N	NHCH(CH₂Ph)CH₂CH₂O Me	2.4-Me₂-Ph
289	N	N H -4-tetrah i d rop i rani I as	2.4-Me₂-Ph
290	N	NH-ciklopentilas	2,4-Me₂-Ph
291	N	1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas	2,4-Me₂-Ph
292	N	CH₂-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolinilas)	2,4-Me₂-Ph
293	N	OEt	2,4-Me₂-Ph
294	N	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
295	N	OCH₂Ph	2,4-Me₂-Ph
296	N	Ο-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
297	N	S Et	2,4-Me₂-Ph
298	N	S(O)Et	2,4-Me₂-Ph
299	N	SO₂Et	2,4-Me₂-Ph

300	N	CH(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
301	N	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
302	N	CH(Et)CH₂OH	2,4-Me₂-Ph
303	N	CH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
304	N	CONMe₂	2,4-Me₂-Ph
305	N	COCH₃	2,4-Me₂-Ph
306	N	CH(OH)CH₃	2,4-Me₂-Ph
307	N	C(OH)Ph-3-piridilas	2,4-Me₂-Ph
308	N	Ph	2,4-Me₂-Ph
309	N	2-CF₃-Ph	2,4-Me₂-Ph
310	N	2-Ph-Ph	2,4-Me₂-Ph
311	N	3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
312	N	cikiobutilas	2,4-Me₂-Ph
313	N	3-piridilas	2,4-Me₂-Ph
314	N	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-Me₂-Ph
315	N	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
316^an	C-Me	ΝΕΐ₂	2-Br-4-MeO-Ph	alyva
317^am	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4-MeO-Ph	alyva
318^aj	C-Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂ OMe	2,4,6-Me₃-Ph	101-103
319^ao	C-Me	NH(c-C₃H₅)	2,4-Me₂-Ph	alyva
320^ak	C-Me	morfolino liekana	2,4,6-Me₃-Ph	139-141
321^ap	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph	152-153
322^aq	C-Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4,6-Mea-Ph	149-151
324^as	C-Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂ OMe	2-Me-4-Br-Ph	115-117
325^at	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	55-57
326^au	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	72
327^av	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	45-47
328^s,v	C-Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	alyva
329«	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-Me-Ph	80-81
330^ay	C-Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-Me-Ph	77-79
331^az	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-Me-Ph	alyva
332^ba	C-Me	fS)-	2-CI-4-Me-Ph	139-140

NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂

OMe

333^bb	C-Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	120-122
334^bg	C-Me	NEt₂	2-Me-4-MeO-Ph	alyva
335^bh	C-Me	OEt	2-Me-4-MeO-Ph	alyva
336^bi	C-Me	(S)- NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂ OMe	2-Me-4-MeO-Ph	alyva
337^b'	C-Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph	129
338^bk	C-Me	NHCH(CH₂CH₂OEt)₂	2-Me-4-MeO-Ph	amorf.
339	C-Me	N(c-C₃H5)CH₂CH₂CN	2,4-CI₂-Pn	109-110
340	C-Me	(S)- NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂ OMe	2,4-CI₂-Ph	93-94
341	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4-Br-Ph	118-119
342	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph	alyva
343	C-Me	NHCH(CH₂-iPr)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	alyva
344	C-Me	NHCH(Pr)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	94-95
345	C-Me	NHCH(Et)CH₂OEt	2,4-Me₂-Ph	76-77
346	C-Me	NHCH(CH₂OMe)CH₂CH₂ OMe	2-Me-4-Me₂NPh	alyva
347	C-Me	NEt₂	2-Me-4-CI-Ph	alyva
348	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4-C!-Pn	122-124
349	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CI-Ph	alyva
350	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-CI-Ph	122-123
351	C-Me	NEt₂	2-Me-4-CI-Ph	alyva
352	C-Me	NEt₂	2-CI-4-Me-Ph	alyva
353	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4-Me-Ph	120-121
354	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeO-Ph
355^bl	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C!-4-MeO-Ph	alyva
356^bm	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MeO-Ph	108-110
357^bn	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4-MeO-Ph	127-129
358^b0	C-Me	NEt₂	2-CI-4-MeO-Pn	alyva
359^bp	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Ci-4-MeO-Ph	77-79
360	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeO-Ph

C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C!-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C!-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	N Et₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	137-138
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	147-148
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	52-58
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Ci-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-PijCH₂CH₂CN	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N Et₂	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NEt₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NEt₂	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CI-Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CI-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-CI-Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-CI-Ph

alyva

427	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-Ci-Ph
428	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-CI-Ph
429	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Ci-Ph
430	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-CI-Ph

Pastabos 1 lentelei:

a) Analizė: išskaičiuota: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28; rasta: C 52,82; H 5,06; N 16,77; Ci 17,50.

b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 405,1573 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 59,11; H 6,20; N 17,23; Cl 17,45; rasta: C 59,93; H 6,34; N 16,50; Cl 16,95;

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8. 4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1388 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (kv, J =8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H).

d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1409; rasta: 404,1408 (M + H);

BMR (CDCIa, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 424,1307; rasta: 424,1307 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J =8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H).

f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 406,1578 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,0 (t, J = 8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 394,1201; rasta: 394,1209 (M + H);

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s,

3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (oi.s, 1H),

6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,1096; rasta: 364,1093 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 56,05; H 5,27; N 19,23; Cl 19,46; rasta: C 55,96; H 5,24; N 18,93; Cl 19,25;

BMR (CDCb, 300 MHz):1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s. 3H),

3,95 - 4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H),

i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 438,1464; rasta: 438,1454 (M + H);

BMR (CDCIa, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),

3,39 (kv, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd, J = 8, 1,2H), 4,554,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J=1,2H), 7,50 (s, 1H).

j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 378,1252; rasta: 378,1249 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 57,15; H 5,61; N 18,51; Ci 18,74; rasta: C 57,56; H 5,65; N 18,35; Cl 18,45;

100

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,

1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,0939; rasta: 398,0922 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 60,31; H 4,30; N 17,58; Cl 17,80; rasta: C

60,29; H 4,59; N 17,09; Cl 17,57;

BMR (CDCb. 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,207,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1, 1H).

l) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1391 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J= 1, 1H).

m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1415 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 58,17; H 5,92; N 17,85; Cl 18,07: rasta: C

58,41; H 5,85; N 18,10; Cl 17,75;

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,551,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,

1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J= 1, 1H).

n) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,0623; rasta: 337,0689 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 53,43; H 4,18; N 16,62; Cl 21,03; rasta: C

53,56; H 4,33; N 16,56; Cl 20,75;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (kv, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,55 (d, J=1, 1H).

o) CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2321; rasta: 383,2309 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,604.70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).

p) CI-ASGMS:išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2246 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,22; H 7,39;

N 18,71;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J - 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1 H),

6.70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (s, 1H).

q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H).

r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2271 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 67,96; H 7,71; N 19,81; rasta: C 67,56; H 7,37;

N 19,60;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1 H). 7.10 (d,

J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).

s) Ci-ASGMS: išskaičiuota: 338,2345; rasta: 338,2332 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 71,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 71,43; H 7,80;

N 20,70;

101

BMR(CDCI₃, 300 MHz); 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8. 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H), 7,13 (s, 1H).

t) CI-ASGMS; išskaičiuota: 324,2188; rasta: 324,2188 (M + H);

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H).

u) CI-ASGMS: išskaičiuota: 346,1780; rasta: 346,1785 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 66,07; H 5,54; N 28,39; rasta: C 66,07; H 5,60;

N 27,81;

BMR (CDCIs, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).

v) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2137 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 67,23; H 7,42; N 20,63; rasta: C 67,11; H 7,39;

N 20,26;

BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

w) CI-ASGMS: išskaičiuota: 355,2134; rasta: 355,2134 (M + H);

BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1 H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).

x) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,2501; rasta: 364,2501 (M + H);

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J - 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s,

3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,007,15 (m, 3H).

y) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2454; rasta: 353,2454 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 68,15; H 8,02; N 23,84; rasta: C 67,43; H 7,81;

N 23,45;

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,60-2,75(m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

z) CI-ASGMS: išskaičiuota: 361,2140; rasta: 361,2128 (M + H);

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,303,40 (m, 1 H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).

aa) CI-ASGMS: išskaičiuota: 363,2297; rasta: 363,2311 (M + H);

BMR (CDC!₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,974,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).

ab) CI-ASGMS: išskaičiuota: 363,2297; rasta: 363,2295 (M + H):

BMR (CDCi₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30

102 (m, 2H), 4,95-5,10 (pl.s, 2H), 7,05 (d, 1H, J - 8), 7,10 (d, 1H, J = 8),

7,15 (s, 1H).

ac) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2436;

Analizė: išskaičiuota: C 68,62; H 7,95; N 19,06; rasta: C 68,73; H 7,97; N 19,09;

BMR (CDCI₃, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d,

J =3, 6H), 2,20 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s,s, 3H), 3,42, 3,48 (s,s, 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H).

ad) CI-ASGMS: išskaičiuota: 352,2501; rasta: 352,2500 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 71,76; H 8,33; N 19,92; rasta: C 71,55; H 8,15;

N 19,28;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ae) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2551 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 66,47; H 7,86; N 17,62; rasta: C 66,74; H 7,79;

N 17,70;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (S, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).

af) CI-ASGMS: išskaičiuota: 450,1141; rasta: 450,1133 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 50,67; H 5,37; N 15,55; Br 17,74; rasta: C

52,36;

H 5,84; N 14,90; Br 17,44;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (kv, J = 8, 2H), 3,69 (kv, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J =8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,22 (d, J = 8, 1H).

ag) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1169 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C

52,57; H 5,60; N 15,98; Br 18,22;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, S, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2H).

ah) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2266; rasta: 337,2251 (M + H):

Analizė: išskaičiuota: C 70,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 70,69; H 7,66;

N 20,34;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), <07 (kv, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H).

ai) CI-ASGMS: išskaičiuota: 412,2713; rasta: 412,2687 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 67,13; H 8,08; N 17,02; rasta: C 67,22; H 7,85; N17,13;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (kv, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H) 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s,

2H).

aj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2545 (M + H);

103

Analizė: išskaičiuota: C 66,47; H 7,86; N 17,62; rasta: C 66,87; H 7,62; N 17,75;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ak) CI-ASGMS: išskaičiuota: 338,1981; rasta: 338,1971 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 67,63; H 6,87; N 20,06; rasta: C 67,67; H 6,82; N 20,31;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35 - 4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).

ai) CI-ASGMS: išskaičiuota: 464,1297; rasta: 464,1297 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t,

J =8, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1, 1H).

am) CI-ASGMS: išskaičiuota: 418,1242; rasta: 418,1223 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1,6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = S, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H).

an) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1086; rasta: 404,1079 (M + H);

BMR (CDCh, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).

ao) CI-ASGMS: išskaičiuota: 308,1875; rasta: 308,1872 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,506,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

ap) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1988; rasta: 397,1984 (M + H);

BMR (CDCI_3l 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m,

1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s,

1H).

aq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 375,2297; rasta: 375,2286 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 70,56; H 7,01; N 22,44; rasta: C 70,49; H 6,99;

N 22,45;

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,303,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2Η), 6,95 (s, 2H).

ar) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1189 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C

52,75; H 5,59; N 16,09; Br 18,67;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58 - 4,70 (m, 1H),

6,71 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1H).

as) CI-ASGMS: išskaičiuota: 448,1348; rasta: 448,1332 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 53,58; H 5,85; N 16,62; Br 17,82; rasta: C

53,68; H 5,74; N 15,52; Br 13,03;

104

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d, J = 1, 1H).

at) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2348 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 63,14; H 7,32; N 17,53; rasta: C 63,40; H 7,08;

N17.14;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (kv, J = 8, 2H), 3,70 (kv, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59 -4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).

au) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2505: rasta: 414,2493 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H),

6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).

av) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2447 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).

aw) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2216; rasta: 353,2197 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), ax) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1688 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 58,53; H 6,20; N 17,96; Cl 9,09; rasta: C 58,95; H 6,28; N17.73; Cl 9,15;

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1 H),

6,72 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H),7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H), ay) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748: rasta: 374,1735 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 61,04; H 6,47; N 18,73; Ci 9,48; rasta: C 61,47; H 6,54; N18,23; Cl 9,61;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1,3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1 H), 7,07 (d,

J =8, 1H), 7,12 (s, 1H).

az) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1839 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d,

J = 8, 1 H), 7,31 (s, 1 H), ba) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1859 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 59,47; H 6,50; N 17,34; Ci 8,79; rasta: C 59,73; H 6,46; N17.10; Cl 8,73;

BMR (CDCb, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J = S. 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H).

bb) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2246; rasta: 391,2258 (M + H);

105

Analizė: išskaičiuota: C 67,67; H 6,71; N 21,52; rasta: C 67,93; H 6,70; N21.48;

BMR (CDCb, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H),1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).

be) CI-ASGMS: išskaičiuota: 386,2196; rasta: 386,2181 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 62,32; H 7,06; N 18,17; rasta: C 62,48; H 6,83;

N 18,15;

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd,

H, J = 8, 1), 6,7 (pi.d, 1H, J = 8), 4,7 - 4,6 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,703,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

bd) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2336 (M + H);

BMR (CDCI_a, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7, 1), 4,45-4,25 (pl.s, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

be) CI-ASGMS: išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2247 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,28; H 7,27;

N1S.71;

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,5 (pi.d, 1H, J = 1), 4,5 - 4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,653,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H),

1,05 (t, 3H, J = 7).

bf) CI-ASGMS: išskaičiuota: 379,2246; rasta: 379,2248 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8). 6,85 (d, 1H, J = 1). 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s,

3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7).

bg) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2122 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1 H, J = 1), 6,75 (dd,

1H, J = 8, 1), 4,2-4,0 (pi,m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),

2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7).

bh) CI-ASGMS: išskaičiuota: 313,1665; rasta: 313,6664 (M + H).

bi) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2346 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1 H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45(s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H),

2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H).

bj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 377,2090; rasta: 377,2092 (M + H);

Analizė: C 67,00; H 6,44; N 22,32; rasta: C 67,35; H 6,44; N 22,23;

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd,

1H, J = 8, 1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).

bk) CI-ASGMS: išskaičiuota: 413,2427; rasta: 413,2416 (M + H);

BMR (CDCb, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (kv, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7).

bl) CI-ASGMS: išskaičiuota: 420,1802; rasta: 420,1825 (M + H);

bm) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1707 (M+H);

106 bn) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1465: rasta: 397,1462 (M + H);

bo) CI-ASGMS: išskaičiuota: 360,1513; rasta: 360,1514 (M + H);

bp) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748; rasta: 374,1737 (M + H);

bq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 479,1155; rasta: 479,1154 (M + H);

br) CI-ASGMS: išskaičiuota: 463,1219; rasta: 463,1211 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 51,96; H 5,23; N 15,15; Br 17,28; rasta: C 52,29; H 5,62; N14.79; Br 17,47.

bs) CI-ASGMS:išskaičiuota: 433,1113; rasta: 433,1114 (M, ⁷⁹Br);

bt) NH₃-CI MS: išskaičiuota: 406; rasta: 406 (M + H)⁺;

BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

431 pavyzdys

2,4,7-Dimetil-8-(4-metoksi-2-metilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino gavimas (1 formulė, kurioje F!³ yra CH3, R¹ yra CH3, Z yra C-CH₃, Ar yra 2,4-dimetilfenilas)

5-Acetamidino-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-3-metilpirazolo acto rūgšties druska (602 mg, 2 mmol) maišoma su sočiu NaHCO₃ tirpalu (10 ml). Vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana sumaišoma su toluenu (10 ml), ir Į suspensiją pridedama trimetilortoacetato (0,36 g, 3 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje ir maišomas 16 vai. Atvėsinus iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyvinga kieta medžiaga. Po kolonėlių chromatografijos (CHCI₃:MeOH - 9:1) ir nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona klampi alyva (R_f = 0,6, 210 mg, 37 % išeiga); BMR (CDCb, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1 H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-ASGMS: išskaičiuota: 283,1559, rasta: 283,1554 (M + H).

432 pavyzdys

7-Hidroksi-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas

107 (1 formulė, kurioje A yra CH, R¹ yra Me, R³ yra OH, Z yra C-Me, Ar yra 2-chlor-4-metilfenilas)

5-Amino-4-(2-chlor-4-metilfenil)-3-metilpirazolas (1,86 g, 8,4 mmol) ištirpinamas ledinėje acto rūgštyje (30 ml) maišant. Į gautą tirpalą Įlašinama etilacetato (1,18 ml, 9,2 mmol). Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai., ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridedama eterio (100 ml), ir gautos nuosėdos nufiltruojamos. Išdžiovinus jas vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (1,0 g, 42 % išeiga): BMR (CDCI₃,

300 MHz): 8,70 (pl.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H).

433 pavyzdys

7-Chlor-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas (1 formulė, kurioje A yra CH, R¹ yra Me, R³ yra Cl, Z yra C-Me, Ar yra 2-ch!or-4-metilfenilas)

7-Hidroksi-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino (1,0 g, 3,5 mmol), fosforo oksichlorido (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,Ndietilanilino (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) ir tolueno (20 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekanos sparčioji chromatografija (EtOAc:heksanas - 1:2) duoda 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4metilfenii)-pirazolo[1,5-a]pirimidiną (900 mg, 84 % išeiga), kuris yra geltona alyva; BMR (CDCI₃, 300 MHz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M + H).

434 pavyzdys

7-(Pentn-3-amino)-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidino gavimas (1 formulė, kurioje A yra CH, R¹ yra Me, R³ yra pentil-3-aminogrupė, Z yra C-Me, Ar yra 2-chlor-4-metilfenilas)

108

3-Pentilamino (394 mg, 6,5 mmol) ir 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidino (200 mg, 0,65 mmol) tirpalas dimetilsulfokside (DMSO, 10 ml) maišomas 150 °C temperatūroje 2 valandas; po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys išpilamas ant vandens (100 ml) ir sumaišoma. Po trijų ekstrahavimų dichlormetanu, sumaišytų organinių sluoksnių perplovimo sočiu NaCI tirpalu, džiovinimo MgSCb, nufiltravimo ir tipiklio nugarinimo vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga. Po sparčiosios chromatografijos (EtOAc:heksanai 1:4) gaunama balta kieta medžiaga (140 mg, 60 % išeiga); lyd. temp. 139-141 °C; BMR (CDCb, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (ΐ, 6H, J = 8); analizė išskaičiuota pagal C₂₀H₂₅CIN4·. C 67,31, H 7,06, N 15,70, Cl 9,93; rasta: C 67,32, H 6,95. N 15,50, Cl 9,93.

lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1A, 1B, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. pavyzdys, EtOAc - etilacetatas.

lentelė

R³

Ar

Pvz.	Z	R³	Ar	Lyd. temp
Nr.				(=C)
435^b	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	71-73
436^c	C-Me	N(Bu)Et	2,4-CI₂-Ph	86-87
437^d	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Cb-Ph	110-111
438®	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Cb-Ph	83-85

109

439	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-CI₂-Ph	175-176
440⁹	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	107
441^h	C-Me	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph	alyva
442'	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph	103-105
443'	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph	87-89
444^k	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	133 (skyla)
445'	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI,4-MePh	77-78
446^m	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI,4-MePh	131-133
447ⁿ	C-Me	NHCH(Et)₂	2-CI,4-MePh	139-141
448°	C-Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph	92-94
449^p	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	143-144
450^q	C-Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	115-117
451^r	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	alyva
452^s	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Me,4-MeOPh	104-106
453'	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me,4-MeOPh	115-116
454^u	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me,4-MeOPh	alyva
455^v	C-Me	fSJ- NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2-Me,4-MeOPh	alyva
456^w	C-Me	(S)- NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2,4-Me₂-Ph	alyva
457*	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me,4-CIPh	alyva
458^y	C-Me	ΝΗΕΐ	2,4-Me₂-Ph	alyva
459^z	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Me,4-CIPh	94-96
460^aa	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me,4-CIPn	113-114
461^ab	C-Me	N(Ac)Et	2,4-Me₂-Ph	alyva
462^ac	C-Me	fSj- NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2-Me,4-CIPh	alyva
463^ad	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh	118-119
464^ae	C-Me	NEt₂	2-Me,4-MeOPh	97-99
465^af	C-Me	(S)- NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2-CI,4-MePh	101-103
466^ag	C-Me	NEt₂	2-CI,4-MePh	129-130

110

467^ah	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh	177-178
468^a'	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI,4-MePh	162-163
469^aj	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me,4-MeOPh	alyva
470^ak	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI,4-MePh	111-113
471	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
472	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
473	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
474	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4-MeOPh
475	C-Me	N Et₂	2-CI-4-MeOPh
476	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4-MeOPh
477	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Ci-4-MeOPh
478	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
479	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
480	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
481	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
482	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
483	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
484	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Ci-4,5-(MeO)₂Ph
485	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
486	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
487	C-Me	NEt₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph	99-101
488	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph	169-170
489	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
490	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
491	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	90-93
492	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	110
493	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
494	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
495	C-Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
496	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
497	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
498	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph

111

C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-0-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-0-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-0-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-0-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-0-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N Et₂	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
C-Me	N Et₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh

112

531	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
532	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
533	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
534	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
535	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
536	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
537	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
538	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-C!Ph
539	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CIPh
540	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh
541	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-CIPh
542	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-CIPh
543	C-Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-CIPh
544	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh
545	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh

Pastabos 2 lentelei:

b)

c)

d)

e)

f)

h)

i)

7,49

i)

7,83

k)

D

m)

n)

o)

CI-ASGMS: išskaičiuota: 423,1355; rasta: 423,1337 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 61,38, H 6,18, N 14,32; rasta: C 61,54; H 6,12; N 14,37;

Analizė: išskaičiuota: C 58,02; H 5,65; N 14,24; rasta: C 58,11; H 5,52; N 14,26;

Analizė: išskaičiuota: C 59,71; H 5,26; N 14,85; rasta: C 59,94; H 5,09; N 17,23;

Analizė: išskaičiuota: C 60,48; H 5,89; N 14,85; rasta: C 60,62; H 5,88; N 14,82;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2388; rasta: 337,2392 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 68,45; H 7,669: N 15,21; rasta: C 68,35; H N 14,91;

Analizė: išskaičiuota: C 69,08; H 7,915; N 14,65; rasta: C 68,85; H N 14,54;

Analizė: išskaičiuota: C 73,51; H 7,01; N 19,48; rasta: C 71,57; H 7,15; N 19,12;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1899; rasta: 403,1901 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 61,90; H 6,66; N 13,62; Cl 9,25;

Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,06; N 15,70; Cl 9,93; rasta: C 67,32; H 6,95; N 15,50; Cl 9,93;

Analizė: išskaičiuota: C 74,50; H 8,14; N 17,38; rasta: C 74,43; H 7,59; N 17,16;

113

P)

r)

s)

t)

u)

v)

w)

x)

y)

z) aa) ab) ac) ad) ae) aq) ah) ai) aj) ak)

Analizė: išskaičiuota: C 73,10; H 7,54; N 19,37; rasta; C 73,18; H 7,59; N 18,81;

Analizė: išskaičiuota: C 73,57; H 7,78; N 18,65; rasta: C 73,55; H 7,79; N 18,64;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2333; rasta: 353,2341 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 71,56; H 8,02; N 15,90; rasta: C 71,45; H 7,99; N 15,88;

Analizė: išskaičiuota: C 65,60; H 7,34; N 14,57; rasta: C 65,42; H 7,24;

N 14,37;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2450; CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1887; CI-ASGMS: išskaičiuota: 295,1919; Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,( rasta: 399,2396 (M + H); rasta: 399,2396 (M + H); rasta: 383,2447 (M + H); rasta: 403,1901 (M + H); rasta: 295,1923 (M + H);

)6; N 15,70; rasta: C 67,12; H 6,86;

N 15,53;

Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 62,06; H 6,37: N 14,25; Cl 9,12;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2017; rasta: 337,2028 (M + H); CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1893; rasta: 403,1901 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 70,00; H 7,22; N 18,55; rasta: C 70,05; H 7,22; N 18,36;

Analizė: išskaičiuota: C 70,98; H 7,74; N 16,55; rasta: C 71,15; H 7,46;

N 16,56;

Analizė: išskaičiuota: C 66,59; H 6,76; N 16,34; rasta: C 66,69; H 6,82; N 16,20;

Analizė: išskaičiuota: C 70,38; H 6,71; N 18,65; rasta: C 70,35; H 6,82;

N 18,83;

Analizė: išskaičiuota: C 66,39; H 5,85; N 18,44; Cl 9,33; rasta: C 66,29; H 5,51; N 18,36; Ci 9,31;

CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,2278; rasta: 369,2291 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 64,42; H 6,77; N 15,02; rasta: C 64,59: H 6,51: N 14,81;

lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys, lentelė

Ar

114

Pvz. Lyd.

Nr.	Z	r₃	Ar	temp. (°C)
546^a	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Me-4-Me₂N-Ph	164-166
547^b	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	alyva
548	C-Me	fS)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- CH₂OMe	2-Me-4-CI-Ph	alyva
549^d	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-CI-Ph	115-116
550®	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2-Me-4-CI-Ph	131-132
551’	C-Me	N(Et)₂	2,3-Me₂-4-OMe-Ph	alyva
552³	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂O H N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	alyva
553^h	C-Me	2,3-Me₂-4-OMe-Ph	alyva
554ⁱ	C-Me	NHCH(Et)₂	2,3-Me₂-4-OMePh	123-124
555^J	C-Me	N(CH₂-c-Pr)Pr	2-Me-4-CI-Ph	alyva
556^k	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,3-Me₂-4-OMePh	158-160
557	C-Me	N (c-Pr) Et	2-CI-4-OMePh
558	C-Me	N(c-Pr)Me	2-CI-4-OMePh
559	C-Me	N(c-Pr)Pr	2-CI-4-OMePh
560	C-Me	N(c-Pr)Bu	2-CI-4-OMePh
561'	C-Me	N(Et)₂	2-CI-4-CN-Ph	115-117
562	C-Me	N(c-Pr)₂	2-CI-4-OMe	127-129
563 ^m	C-Me	NHCH(CH₂OH)₂	2,4-CI₂-Ph	128-129
564	C-Me	N (c-Pr) Et	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
565	C-Me	N(c-Pr)Me	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
566	C-Me	NH-c-Pr	2-Me-4-MeOPh	126-128
567	C-Me	NHCH(Et)CH₂OH	2-Me-4-MeOPh	60-62
568	C-Me	NMe₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
569	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Me-4-MeOPh	103-105
570	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh	173-174
571	C-Me	ΝΗ-2-pentilas	2,4-Cb-Ph	118-120
572	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2,4-CI₂-Ph	141-142
573	C-Me	NHCH(Pr)CH₂OMe	2,4-Cb-Ph	87-88

115

574	C-Me	NHCH(CH₂-iPr)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph	amorf.
575	C-Me	ΝΗ-2-butilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
576	C-Me	ΝΗ-2-pentilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
577	C-Me	ΝΗ-2-heksilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
578	C-Me	NHCH(i-Pr)Me	2,4-Me₂-Ph	alyva
579	C-Me	NHCH(Me)CH₂-iPr	2,4-Me₂-Ph	alyva
580	C-Me	NHCH(Me)-c-C₆Hn	2,4-Me₂-Ph	alyva
581	C-Me	ΝΗ-2-indanilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
582	C-Me	ΝΗ-1-indanilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
583	C-Me	NHCH(Me)Ph	2,4-Me₂-Ph	alyva
584	C-Me	NHCH(Me)CH₂-(4-CIPh)	2,4-Me₂-Ph	alyva
585	C-Me	NHCH(Me)CH₂COCH₃	2,4-Me₂-Ph	alyva
586	C-Me	NHCH(Ph)CH₂Ph	2,4-Me₂-Ph	alyva
587	C-Me	NHCH(Me)(CH₂)₃NEt₂	2,4-Me₂-Ph	alyva
588	C-Me	NH-(2-Ph-c-C₃H₄)	2,4-Me₂-Ph	alyva
589	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	119-120
590	C-Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-Me₂-Ph	alyva
591ⁿ	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-CIPh	alyva
592°	C-Me	NHCH(Et)₂	2-MeO-4-CIPh	alyva
593^p	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh	alyva
594	C-Me	NMe₂	2-MeO-4-CIPh	alyva
595^q	C-Me	NHCH(Et)₂	2-OMe-4-MePh	alyva
596^r	C-Me	NEt₂	2-OMe-4-MePh	alyva
597^s	C-c-Pr	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph	alyva
598	C-Me	N (c-Pr) Et	2,4-Me₂-Ph
599	C-Me	N (c-Pr) Et	2,4-CI₂-Ph
600	C-Me	N (c-Pr) Et	2,4,6-Me₃-Ph
601	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-CI-Ph
602	C-Me	N (c-Pr) Et	2-CI-4-Me-Ph
603	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-CI₂-Ph
604	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Me₂-Ph
605	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-CI-Ph

116

606	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-CI-4-Me-Ph
607	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-OMe-Ph
608	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-CI-4-OMe-Ph
609	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-5-F-OMePh
610	C-Me	N Et₂	2-CI-5-F-OMePh
611	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-5-F-OMePh
612	C-Me	NHCH(Et)₂	2-CI-5-F-OMePh
613	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-5-F-OMePh
614	C-Me	N Eta	2,6-Me₂-piridil-3-ilas
615	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me₂-piridil-3-i!as
616	C-Me	NHCH(Et)₂	2,6-Me₂-piridii-3-ilas
617	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-Me₂-piridil-3-ilas
618	C-OH	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
619	C-OH	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
620	C-OH	N(c-Pr)OH₂OH₂ON	2,4-Me₂-Ph
620	C-OH	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
621	C-OH	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph
623	C-OH	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
624	C-NEtg	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
625	C-NEt₂	N Et₂	2,4-Me₂-Ph
626	C-NEts	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
627	C-NEt₂	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph
628	C-NEt₂	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
629	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Me-4-CN-Ph
630	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CN-Ph

Pastabos 3 lentelei:

a) CI-ASGMS: išskaičiuota: 367,2610; rasta: 367,2607 (M + H);

b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H);

c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1844 (M + H);

d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 381,1594; rasta: 381,1596 (M + H);

Analizė: išskaičiuota: C 63,07, H 5,57, N 22,07; Cl 9,32; rasta: C 63,40; H 5,55; N 21,96; Cl 9,15;

e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,1594; rasta: 369,1576 (M + H);

f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2216; rasta: 354,2211 (M + H);

117

g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 410,1072: rasta: 410,1075 (M + H):

h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2427; rasta: 414,2427 (M + H);

i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2372; rasta: 368,2372 (M + H);

j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,1955; rasta: 384,1947 (M + H);

k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2168; rasta: 391,2160 (M + H);

l) CI-ASGMS: išskaičiuota: 335,1984; rasta: 335,1961 (M + H);

m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 382,0759; rasta: 382,0765 (M + H);

n) NH₃-CI MS: išskaičiuota: 360; rasta: 360 (M + H) + ;

o) NH3-CI MS: išskaičiuota: 374; rasta: 374 (M + H) + ;

BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,8, 8Hz, 1H), 6,96 (d, J= 1,8Hz, 1H), 6,15 (d, J= 10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s,

3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,32Hz, 6H).

p) NH3-CI MS: išskaičiuota: 390; rasta: 390 (M + H) + ;

BMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H),

6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J - 9 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m,

2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J =

7,32 Hz, 3H).

q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2279 (M + H) + ;

r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2138 (M + H) + ;

s) CI-ASGMS: išskaičiuota: 436,1307; rasta:436,1296 (M + H) + .

lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1A, 1B, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz, pavyzdys, EtOAc - etilacetatas.

R³

	Ar
Pvz. Nr.	Z	R³	Ar
631	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Br-4,5-(MeO)
632	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Br-4-MeOPh
633	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeOPh
634	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeOPh
635	C-Me	N(Et)₂	2-Me-4-CIPh

lentelė

Lyd.

temp.

(°C)

160-161

110-111

74-76

128-130

113-114

118

C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-CI₂Ph
C-Me	N (c-Pr) Et	2,4-Me₂Ph
C-Me	N (c-Pr) Et	2,4,6-Me₃Ph
C-Me	N (c-Pr) Et	2-Me-4-MeOPh
C-Me	N (c-Pr) Et	2-CI-4-MeOPh
C-Me	N (c-Pr) Et	2-CI-4-MePh
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-CIPh
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Cb-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-Ci-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-CI-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Ci-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-5-F-OMePh
C-Me	NEt₂	2-CI-5-F-OMePh
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-5-F-OMePh
C-Me	NHCH(Et)₂	2-CI-5-F-OMePh
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-5-F-OMePh
C-Me	N Et₂	2,6-Me₂-pirid-3-!las
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me₂-pirid-3-ilas
C-Me	NHCH(Et)₂	2,6-Me₂-pirid-3-ilas
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-Me₂-pirid-3-ilas
C-OH	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
C-OH	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
C-OH	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
C-OH	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph
C-OH	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
C-NEt₂	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
C-NEt₂	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
C-NEt₂	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
C-NEt₂	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph
C-NEt₂	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph

119

668

669

C-Me NHCH(Et)₂C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂

2-Me-4-CN-Ph

2-Me-4-CN-Ph arba 6 lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1 A, 1B, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais arba atitinkamomis jų kombinacijomis. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butiias, Pvz. - pavyzdys.

lentelė

R³

Ar

Pvz. Nr.	R14	Ra
670	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph
671	Me	NHCHPr₂	2,4-CI₂-Ph
672	Me	NEtBu	2,4-CI₂-Ph
673	Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-CI₂-Ph
674	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph
675	Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-CI₂-Ph
676	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
677	Me	NEt₂	2,4-CI₂-Ph
678	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-CI₂-Ph
679	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-CI₂-Ph
680	Me	NMePh	2,4-CI₂-Ph
681	Me	NPr₂	2,4-CI₂-Ph
682	Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-CI₂-Ph
683	Me	morfolino liekana	2,4-CI₂-Ph
684	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
685	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
686	Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4-CI₂-Ph
687	Me	NH-ciklopentilas	2,4-CI₂-Ph

120

688	Me	OEt	2,4-CI₂-Ph
689	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
690	Me	OCH₂Ph	2,4-CI₂-Ph
691	Me	Ο-3-pentilas	2,4-CI₂-Ph
692	Me	S Et	2,4-CI₂-Ph
693	Me	S(O)Et	2,4-Cb-Ph
694	Me	SO₂Et	2,4-CI₂-Ph
695	Me	Ph	2,4-CI₂-Ph
696	Me	2-CF₃-Ph	2,4-Cb-Ph
697	Me	2-Ph-Ph	2,4-Cb-Ph
698	Me	3-pentilas	2,4-CI₂-Ph
699	Me	ciklobutilas	2,4-CI₂-Ph
700	Me	3-piridilas	2,4-CI₂-Ph
701	Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-CI₂-Ph
702	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-CI₂-Ph
703	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
704	Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
705	Me	NEtBu	2,4,6-Me₃-Ph
706	Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4,6-Me₃-Ph
707	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
708	Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4,6-Me₃-Ph
709	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
710	Me	NEt₂	2,4,6-Me₃-Ph
711	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me₃-Ph
712	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
713	Me	NMePh	2,4,6-Me₃-Ph
714	Me	NPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
715	Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4,6-Me₃-Ph
716	Me	morfolino liekana	2,4,6-Me₃-Ph
717	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
718	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
719	Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4,6-Me₃-Ph

121

Me	NH-ciklopentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OEt	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	Ο-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	S Et	2,4,6-Me₃-Ph
M e	S(O)Et	2,4,6-Me₃-Ph
Me	SO₂Et	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	COCH₃	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
Me	C(OH)Ph-3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	ciklobutilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMę)₂	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CN)₂	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	NPr-c-C₃H₅	2,4-Me₂-Ph

122

752	Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
753	Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
754	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
755	Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
756	Me	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
757	Me	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
758	Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-Me₂-Ph
759	Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-Me₂-Ph
760	Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
761	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-Me₂-Ph
762	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
763	Me	NMePh	2,4-Me₂-Ph
764	Me	NPr₂	2,4-Me₂-Ph
765	Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-Me₂-Ph
766	Me	morfolino liekana	2,4-Me₂-Ph
767	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
768	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
769	Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4-Me₂-Pn
770	Me	NH-ciklopentilas	2,4-Me₂-Ph
771	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
772	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
773	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
774	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph
775	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
776	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
777	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
778	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
779	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
780	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
781	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
782	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
783	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph

123

Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(Et}CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-Me₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph

124

816	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
817	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
818	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
819	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
820	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
821	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
822	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-pirid-3-ilas
823	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-pirid-3-ilas
824	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
825	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
826	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
827	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
828	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
829	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
830	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
831	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
832	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph
833	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph
834	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
835	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
836	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
837	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
838	Me	NEt₂	2-Br-4-MeO-Ph
839	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4-MeO-Ph
840	Me	NHCH(CH₂OMe)₂..	2-CN-4-Me-Ph
841	Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4,6-Me₃-Ph
842	Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
843	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
844	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
845	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
846	Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
847	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MePh

125

Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MePh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-MePh
Me	(SJ-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-CI-4-MePh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeOPh
Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh
Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
Me	(SJ-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH₂CH₂OEt)₂	2-Me-4-MeOPh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4-CI₂-Ph
Me	NEt₂	2-Me-4-CIPh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4-CiPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CIPh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-CIPh
Me	NEt₂	2-Me-4-CIPh
Me	N Et₂	2-CI-4-MePh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4-MePh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4-MeOPh
Me	N Et₂	2-CI-4-MeOPh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph

126

880	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
881	Me	NEt₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
882	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
883	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
884	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
885	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
886	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
887	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
888	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
889	Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
890	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
891	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
892	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
893	Me	NEt₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
894	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
895	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
896	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
897	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
898	Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
899	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
900	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
901	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
902	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
903	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
904	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
905	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
906	Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
907	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
908	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
909	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
910	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
911	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh

127

Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CIPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CIPh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh
Me	NEt₂	2-MeO-4-CIPh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-CIPh

lentelė

Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph
Me	NHCHPr₂	2,4-CI₂-Ph
Me	NEtBu	2,4-CI₂-Ph
Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-CI₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-CI₂-Ph
Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-CI₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
Me	NEt₂	2,4-CI₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-CI₂-Ph
Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Ci₂-Ph
Me	NMePh	2,4-Ci₂-Ph
Me	NPr₂	2,4-CI₂-Ph
Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-CI₂-Ph
Me	morfolino liekana	2,4-CI₂-Ph
Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph

128

936	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
937	Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4-CI₂-Ph
938	Me	NH-ciklopentilas	2,4-Cb-Ph
939	Me	OEt	2,4-CI₂-Ph
940	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-CI₂-Ph
941	Me	OCH₂Ph	2,4-CI₂-Ph
942	Me	Ο-3-pentilas	2,4-CI₂-Ph
943	Me	S Et	2,4-Cb-Ph
944	Me	S(O)Et	2,4-CI₂-Ph
945	Me	SO₂Et	2,4-CI₂-Ph
946	Me	Ph	2,4-CI₂-Ph
947	Me	2-CF₃-Ph	2,4-CI₂-Ph
948	Me	2-Ph-Ph	2,4-CI₂-Ph
949	Me	3-pentilas	2,4-Cb-Ph
950	Me	ciklobutilas	2,4-CI₂-Ph
951	Me	3-piridilas	2,4-CI₂-Ph
952	Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-CI₂-Ph
953	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-CI₂-Ph
954	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
955	Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
956	Me	NEtBu	2,4,6-Me₃-Ph
957	Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4,6-Me₃-Ph
958	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-Ph
959	Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4,6-Me₃-Ph
960	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
961	Me	NEt₂	2,4,6-Me₃-Ph
962	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me₃-Ph
963	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
964	Me	NMePh	2,4,6-Me₃-Ph
965	Me	NPr₂	2,4,6-Me₃-Ph
966	Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4,6-Me₃-Ph
967	Me	morfolino liekana	2,4,6-Me₃-Ph

129

Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	ΝΗ-4-tetrahidropiranilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	NH-ciklopentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OEt	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	Ο-3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	S Et	2,4,6-Me₃-Ph
Me	S (O) Et	2,4,6-Me₃-Ph
Me	SO₂Et	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	COCH₃	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
Me	C(OH)Ph-3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	2-P'n-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
Me	3-pentilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	ciklobutilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	3-piridilas	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CN)₂	2,4-Me₂-Ph

130

1000	Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1001	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1002	Me	NPr-c-C₃H_s	2,4-Me₂-Ph
1003	Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
1004	Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1005	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1006	Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
1007	Me	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
1008	Me	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
1009	Me	NPr(CH₂-c-C₃H₅)	2,4-Me₂-Ph
1010	Me	ΝΗ-3-heptilas	2,4-Me₂-Ph
1011	Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
1012	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-Me₂-Ph
1013	Me	ΝΗ-3-pentilas	2,4-Me₂-Ph
1014	Me	NMePh	2,4-Me₂-Ph
1015	Me	NPr₂	2,4-Me₂-Ph
1016	Me	ΝΗ-3-heksilas	2,4-Me₂-Ph
1017	Me	morfolino liekana	2,4-Me₂-Ph
1018	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1019	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1020	Me	NH-4-tetrahidropirani!as	2,4-Me₂-Ph
1021	Me	NH-ciklopentilas	2,4-Me₂-Ph
1022	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
1023	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
1024	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1025	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph
1026	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1027	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
1028	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
1029	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1030	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
1031	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph

131

Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Fh
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Pn
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Ci-4,6-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-Me₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph

132

1064	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF₃-Ph
1065	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
1066	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
1067	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
1068	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂-Ph
1069	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
1070	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
1071	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
1072	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
1073	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-pirid-3-ilas
1074	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me₃-pirid-3-ilas
1075	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
1076	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
1077	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1078	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1079	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1080	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1081	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
1082	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
1083	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph
1084	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SO₂Me-Ph
1085	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
1086	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-l-4-i-Pr-Ph
1087	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
1088	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂·	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
1089	Me	NEt₂	2-Br-4-MeO-Ph
1090	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4-MeO-Ph
1091	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
1092	Me	N(c-C₃H5)CH₂CH₂CN	2,4,6-Me₃-Ph
1093	Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
1094	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
1095	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph

133

Me	ΝΗ-3-pentilas	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MePh
Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MePh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-MePh
Me	fS;-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-CI-4-MePh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeOPh
Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh
Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
Me	fS/-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH₂CH₂OEt)₂	2-Me-4-MeOPh
Me	N(c-C₃H₅)CH₂CH₂CN	2,4-CI₂-Ph
Me	NEt₂	2-Me-4-CIPh
Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4-CIPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CIPh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-CIPh
Me	N Et₂	2-Me-4-CIPh
Me	NEt₂	2-CI-4-MePh
Me	ΝΗ-3-pentiias	2-CI-4-MePh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4-MeOPh
Me	NEt₂	2-CI-4-MeOPh
Me	ΝΗ-3-pentilas '	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPn
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh

134

1129	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1130	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cf-4,5-(MeO)₂Ph
1131	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1132	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1133	Me	NEt₂	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1134	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1135	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1136	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-CI-4,5-(MeO)₂Ph
1137	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1138	Me	N(CH₂CH₂OMe}₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1139	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1140	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂ON	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1141	Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1142	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1143	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
1144	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
1145	Me	NEt₂	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
1146	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-CI-4,6-(MeO)₂Ph
1147	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1148	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1149	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1150	Me	N Et₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1151	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1152	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1153	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1154	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1155	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1156	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1157	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
1158	Me	N Et₂	2-MeO-4-MePh
1159	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
1160	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh

135

1161	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1162	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1163	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1164	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1165	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
1166	Me	N Et₂	2-MeO-4-MePh
1167	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-MePh
1168	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CIPh
1169	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-CIPh
1170	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-CIPh
1171	Me	N Et₂	2-MeO-4-CIPh
1172	Me	ΝΗ-3-pentilas	2-MeO-4-CIPh

JUNGINIŲ PANAUDOJIMAS

CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo Įvertinimui

Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.

Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas Įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir-klonuotas j pm3ar vektoriaus (kuris turi CMV promotorių, SV40 “t” brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markeri) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 μΜ higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos

136 membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 χ 10⁸ suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos,

Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFFH receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI₂, 2 mM EGTA, 1 ųg/l aprotinino, 1 ųg/l leupeptino ir 1 ųg/l pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000 x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 ųg/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.

Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 μΙ. J kiekvieną duobutę Įpilama 50 μΙ tam tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10'¹° - W⁵ M ribose), 100 μΙ ¹²⁵l-avies-CRF (¹²⁵l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 μΙ ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % polietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.

¹²⁵l-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant Įvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D. Rodbard, Anai. Biochem. 107:220 (1980)], duodančią inhibicijos K, reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo Įvertinimui.

Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos K reikšmė yra mažesnė nei 10000 nM.

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas

137

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et ai. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HCI (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI₂, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (ΙΒΜΧ), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5’-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10'⁹-10'⁶ M) ir 0,8 mg pradinio audinio drėgnos masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 mM ATP/³²P]ATP (apie 2-4 mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, i kiekvieną mėgintuvėli prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 μΙ [³H]cAMP (apie 40000 dpm). [³²P]cAMP buvo atskiriamas nuo [³²P]ATP, eliuojant iš pradžių per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles.

Biologiniai bandymai in vivo

Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kuri iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima “akustinio išgąsdinimo testą”, “lipimo laiptais testą” ir “chroniško vartojimo testą”, Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Junginiai gali būti tiriami su Įvairiomis graužikų arba mažų žinduolių rūšimis.

Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.

Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais Įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami

138 su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.

Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraiiniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologini efektą.

Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.

Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraiiniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai: arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos, Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.

Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės cariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.

Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.

139

Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti ‘'Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:

Kapsulės

Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

Minkštos želatinos kapsulės

Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu i želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės.plaunamos ir išdžiovinamos,

Tabletės

Daug tablečių gaminama įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skoni arba uždelstą adsorbciją.

140

Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.

Nors šis išradimas yra aprašytas remiantis tam tikrais įgyvendinimo variantais ir pavyzdžiais, specialistams bus aiškūs ir kiti įgyvendinimo variantai. Todėl šio išradimo neapriboja aprašyti ir pavyzdžiais pailiustruoti konkretūs įgyvendinimo variantai, bet yra galimos įvairios jo modifikacijos arba variacijos, nenukrypstant nuo išradimo esmės, kurio pilna apimtis yra nusakyta pridėtoje apibrėžtyje.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalki!o, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C_s-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Ce-alkilo, C₃-C_g-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR^b SH,

S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR^1sR¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1sR¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C 1 -C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo);

R^7a yra;

- Ci-C₄-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo,

160

C₃-C_s- cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁵R^1s, ariio, heteroarilo arba heterociklilo.

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₅-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-C ₁₄-cikloalkenilalkiio, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^1SR¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C,-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C₁-C₄-alkilo);

kitu atveju NR^SN⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės,

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksia!kilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Cio-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai

158 pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC^halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1SR¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkiIo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo);

R^7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:

- H,

- C₅-Cio-aIkilo, C₃-C,0-alkeniio, C₃-C ₁₀-alkinilo, CrC₁₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₃-alkoksialkilo, C₃-C_s-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Cw-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloa!keniialkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₅-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C₁-C₄-alkilo);

R^7a yra:

- Ci-C₄-aIkilas, ir kiekviename tokiame CrC₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C_vC₅-alkilo,

C₃-C_s- cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenaikilo, cianogrupės, OR¹³,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo heteroarilo arba heterociklilo.

1-10 halogenu, C₂-C₃-alkoksialkilo, C₃-Cs-cikIoalkilo, C₄-Ci₂LT 4680 B

155 cikloalkilalkilo, C₅-Cio-cikloalkeniio arba C₆-C,₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C3-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, ' NR⁸CONR^1SR¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alk:lo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo);

kitu atveju NR^R⁷ ir NR^6aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfoiinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės.

1-10 halogenu, C₂-C₃-alkoksialkilo, C₃-C₅-cikioalkilo, Ci-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Cio-cikloalkenilo arba C_s-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausoma: pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C₃-C_s-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR^b, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR³COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^SCONR^1SR¹⁵, ,NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁵R¹⁵, CONR¹⁵R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:

- H,

- C₅-Cio-alkilo, C₃-C₁₀-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, C₃-Ci₀-halogenalkilo su

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂153 cikloalkilalkilo, C₅-Cio-cikloalkenilo arba C₆-Ci₄-cikloalkeniialkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikIoalki!o, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹/ SH,

- ariio, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-a!kilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C₄-alkilo);

R^7a yra pasirinktas iš:

- Ci-C₄-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C_salkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-Ci₀-cikloalkenilo arba C₆-C,₄-cik!oalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Oi-C_s-alkilo, C₃-C_s-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹°, SH,

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-C,₀-cikloalkenilo arba Cs-Cu-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C_s-alkilo, C₃-C_s-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

R^7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:

-H,

152

- C₅-Cio-alkilo, C₃-Cio-aIkenilo, C₃-Cio-alkinilo, Ci-C,₀-halogenalkilo su

(1) kai A yra N, Z yra CR², R² yra H, R³ yra -OR⁷ arba -OCOR¹³, o R⁷ yra H, tai R’ nėra H, OH arba SH;

1-10 halogenų, C₂-C₃-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂cikloalkilalkilo, C₅-C ₁₀-cikloalkenilo arba C₅-Ci₄-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ο,-Cs-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR^b SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^sCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁵R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,

- arilo, aril(Ci-C₄-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C₁-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(C 1 -C₄-alkilo);

R⁸ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba C_rC₄-alkilo;

147

R⁹ ir R¹⁰ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo,'

R¹¹ yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-halogenalkilo arba C₃-C6cikloalkilo;

R¹² yra C1 -C₄-alkilas arba C₁-C₄-halogenalkilas;

R’³ yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-halogenalkiIo, C₂-C₈alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C₄alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C₄-alkilo)-;

R¹⁴ yra pasirinktas iš Ci-Cio-alkilo, C₃-Cio-alkilo, C₃-Ci₀-a!kenilo, C₃-Ci_Calkinilo, C₃-C₈-cikloalkilalkilo arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C₁-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO2R¹⁵, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ ir Ci-C₆-alkiltiogrupes, Ci-C₆-alkilsulfinilo ir Ci-Csalkilsulfonilo;

R¹° ir R¹⁵ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C_s-alkilo, C₃-Ci₀-cikloalkilo, C₄-Ci₆-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)_nR¹⁵atveju, R¹³ negali būti H;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C_s-alkilo, C₃-C₃cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR^sCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO₂R¹⁵, NR^ieR¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C_scikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

148

S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R^1s, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas-, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃C₆-cikloa!kilo, halogeno, Ci-C4-ha!ogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^SCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR^1SR¹⁵;

n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad:

1-10 halogenų, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloaIkilo, C₄-C^₂cikloalkilaikilo, C₅-Cio-cikloalkenilo arba C₆-C ₁₄-cikloalkeni[alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Ce-alkilo, C₃-C₆-cikloalk!lo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH,

-arilo, aril(Ci-C₄-alkiio), heteroarilo, heteroaril(Ci-C₄-alkilo), heterociklilo arba heterociklii(C,-C₄-alkilo);

143 kitu atveju NR^SN⁷ ir NR^5aR^7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų kaip pakaitai gali būti 1-3 Ci-C₄-alkilo grupės;

R⁸ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba C,-C4-alkilo; R⁹ ir R¹⁰ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, C,-C4-alkilo arba

C₃-C₆-cikloalkilo,·

R¹¹ yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C_rC₄-halogenalkilo arba C₃-C₆cikloalkilo;

R¹² yra C_rC₄-alkilas arba CrC₄-halogenaIkilas;

R¹³ yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, C,-C₄-halogenalkilo, C₂-C₈alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkiio, arilo, aril(Ci-C₄alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C₄-alkilo)-;

R¹⁴ yra pasirinktas iš Ci-Cw-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-C₁₀- alkinilo, C₃-C₈-cikloalkilalkilo arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Cj-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR^sCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ ir CrCealkiltiogrupės, Cn-Ce-aikilsulfiniio ir Ci-C6-alkilsulfonilo;

R¹ ir R¹⁶ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-C₆-alkilo,

C₃-Cίο-cikloalkilo, C₄-Ci₆-cikloaikilalkilo, išskyrus tai, kad S(O)_nR¹⁵atveju, R¹⁰ negali būti H;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R^,s ir CONR^1SR¹⁵;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai,

144 nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁵R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR^1SR¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C,-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ ir CONR¹⁶R¹⁵;

n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;

jo izomerų, jo stereoizomerinių formų arba jo stereoizomerinių formų mišinių ir jo farmaciškai tinkamų druskų arba provaisto formų panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

1. Junginio, kurio formulė (1) arba (2):

kurioje:

A yra N arba CR;

Z yra N arba CR²;

Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftiio, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R⁴grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;

R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C₂-C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C₇-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo;

R¹ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, C,-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, Ci-Ci2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-Cw-cianoalkilo, C3-C5cikloafkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo, NR⁹R’°, C 1-C₄-alkilas-NFt⁹R^w, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH arba S(O)_nR¹²;

R² yra pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-Cscikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilot C1-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR^sR⁷, CrC4-halogenalkilo,

OR⁷, SH arba S(O)_nR¹²;

R³ yra pasirinktas iš:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR^sR⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶,

CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba

142

- CrC^-alkilo, C₂-Ci₀-alkenilo, C₂-C₁₀-alkinilo, C₃-C₈-cikloaikilo, C₅-C₈cikloaikenilo, C₄-C ₁₂-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C₃-C6-cikloalkiio, halogeno, Ci-C₄-halogenalkiio, cianogrupės, OR¹³, SH,

S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;

R⁴ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: C,-Cio-alkiio,

C₂-Ci₀-alkenilo, C₂-Cio-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C₁₂-cikioalki!alkilo, NO₂, halogeno, CN, C₁-C₄-halogenalkilo, NR®R⁷, NR⁸COR⁷,

NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷arba S(O)nR⁷, kur kiekviename tokiame Ci-Ci0-alkile, C₂-Ci₀-alkeniie, C₂-Ci₀-alkini!e, C₃-C6-cikloalkiie ir C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C₄-alkilo, NO₂, halogeno, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁵R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ arba S(O)_nR⁷;

R⁶ ir R⁷, R^6a ir R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:

- H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cw-alkeniio, C₃-C₁₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

(2) kai A yra N, Z yra CR², R¹ yra CH3 arba C2H5, R² yra H, o R³ yra OH, H, CH3, C₂H₅, C_sH₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃, NHC₄H₉ arba N(C₂H₅)₂, tai Ar nėra fenilas arba m-CH₃-fenilas;

2. Panaudojiams pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

(3) kai A yra N, Z yra CR², R₂ yra H ir Ar yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, o R³ yra NR^SaR^7a, tai R^Sa ir R^7a nėra H arba alkilas;

3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyjeA yra N, Z yra CR², Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R¹ ir R² yra CH₃, o R³ yra NR^6aR^7a.

(4) kai A yra N, Z yra CR², o R² yra SO₂NR⁵R⁷, tai R³ nėra OH arba SH;

4. Junginys, kurio formulė (1) arba (2):

145 kurioje:

A yra N arba CR;

Z yra N arba CR²;

Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R⁴grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo;

R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C₂-C₄-alkenilo, C₂-C₄-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Crcikloalkilalkilo, halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo;

R¹ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C4-halogenalkilo, CrCi2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-Ci0-cianoalkilo, C3-C6cikloalkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo, NR^SR^W Ci-C4-a!kilas-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH arba S(0)H¹²;

R² yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, Ci-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, NR⁵R⁷, NR⁹COR¹⁰, NR^sS(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C,-C4-halogenalkilo,

OR⁷, SH arba S(O)_nR'²;

R³ yra pasirinktas iš:

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR®CONR⁶R⁷, NR^sC02R¹³, NR^sR⁷, NR^5aR^7a, N(OR⁷)R⁶,

CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba CrCio-alkilo, C₂-Cio-alkenilo, C₂-C₁₀-alkinilo, C₃-C_s-cikloaIkilo, Cs-Cg-cikloalkenilo, C₄-C_i2-cikloalkilalkilo arba C₆-C,ocikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai,

146 nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš C,-Cs-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR^1sR¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;

R⁴ yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: CrCio-alkilo,

C₂-Ci₀-alkenilo, C₂-C,₀-alkinilo, C3-C₅-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, NO₂, halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷,

NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR^SR⁷, CO(NOR^S)R⁷, CO2R⁷arba S(O)nR⁷, kur kiekviename tokiame Ci-C,o-alkile, C2-Cio-alkenile, C₂-C ₁₀-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš CrC₄-alkilo, NO₂, halogeno, CN, NR⁶R⁷, NR^SCOR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ arba S(O)_nR⁷;

R⁶ ir R⁷, R^6a ir R^7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš:

- H,

- CrCio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-C₁₀-alkinilo, Ο,-Cio-hatogenalkilo su

5. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad tai yra junginys su papildoma sąlyga, kad jame: (1) kai A yra N, R¹ yra H, Ci-C4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, Ci-C4-alkoksialkilas arba SO2(Ci-C·alkilas), R³ yra NR^6aR^7a, o R^Sa yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R^7a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R¹ yra H, Ci-C4-alkilas, halogenas, CN, C_Ί-Ci₂-hidroksialkilas, Ci-C₄alkoksialkilas arba SO₂(Ci-C₄-alkilas), R³ yra NR^6aR^7a ir R^7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų, tai R^5a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas. chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba C3-C₆-cikloalkilas.

(5) kai A yra CR, o Z yra CR², tai R² nėra -NR⁶SO2R⁷ arba -SO2NR^sR⁷;

6. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

(6) kai A yra N, Z yra CR², o R² yra -NR^sSO2R⁷ arba -SO2NR⁵R⁷, tai R³ nėra

OH arba SH;

7. Junginys pagal 6 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N, Z yra

150

CR², Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R¹ ir R² yra CH₃, o R³ yra NR^6aR^7a.

(7) kai A yra N, Z yra CR², R¹ yra metilas arba etilas, R² yra H, o R³ yra H, OH, CH₃, C₂H₅, C_sH₅, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, SH, SCH₃, NHjn-C-Hs) arba N(C₂H₅)₂, tai Ar nėra fenilas be pakaitų arba m-metilfenilas;

8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

(8) kai A yra CR, Z yra CR², R² yra H, fenilas arba alkilas, R³ yra NR^SCOR⁷, o Ar yra fenilas arba fenilas su feniItio-pakaitu, tai R⁷ nėra arilas, aril(CiC₄-alkilas), heteroarilas, heteroaril(Ci-C₄-alkilas), heterociklilas arba heterociklii (Ci-C₄-alkilas);

9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 6 punktą terapiškai efektyvaus ' kiekio.

(9) kai A yra CR, Z yra CR², R² yra H arba alkilas, Ar yra fenilas, o R³ yra SR¹³ arba NR^5aR^7a, tai R¹³ nėra arilas arba heteroarilas, o R^6a ir R^7a nėra H arba arilas; arba

149

10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 7 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

(10) kai A yra CH, Z yra CR², R¹ yra OR¹¹, R² yra H, R³ yra OR⁷, o ir R⁷, ir R¹¹ yra H, tai Ar nėra fenilas, p-Br-fenilas, p-CI-fenilas, p-NHCOCH3-feni!as, p-CH₃-fenilas, piridilas arba naftilas;

11. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N.

(11) kai A yra CH, Z yra CR², R² yra H, Ar yra fenilas be pakaitų, o R³ yra

CH₃, C₂H₅, CF₃ arba C₆H4F, tai R¹ nėra CF₃ arba C₂F₅;

12. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (2) formulės junginys.

13. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos.

14. Junginys paga, 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos · arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R³ yra NR^6aR^7aarba OR⁷.

15. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

151

16. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (1) formulės junginys, kuriame Z yra CR².

17. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridiias arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

18. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R³ yra NR^SaR^7aarba OR⁷.

19. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^Sa yra nepriklausomai pasirinktas iš:

- H,

- Ci-C₁₀-aIkilo, C₃-C₁₀-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

20. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^6a ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- Ci-C₄-alkilo arba C₃-C_s-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cgalkilo, C₃-C_s-cikloalkiio, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO₂R¹³, NR'³R¹⁵, CONR^1SR¹⁵ ir

- arilo arba heteroarilo.

21. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^6a yra pasirinktas iš:

- H,

- CrCio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-Cw-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su

22. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R^Sa ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C₅-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C₃-Cs-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CCbR'n OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹³, nr¹⁵r¹⁵, CONR¹⁶R¹°, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^Sa ir R^7a yra C1 -C₄-alkilas be pakaitų.

23. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos

154 arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^6a ir R^7a yra nepriklausomai H arba Ci-Ci₀-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-Ci₀-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Csalkilo,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹°, CONR¹⁶R¹°, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

24. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

25. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:

- H,

- 0,-Cio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-C,₀-alkinilo, Ci-C,₀-halogena!kilo su

26. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- Ci-C₄-alkilo arba Cą-Cs-cikloaikilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C_rC--alkilo, C₃-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkiio, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹³, nr¹⁵r’⁵, CONR^1SR¹⁵ arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir

- arilo arba heteroarilo.

27. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a ir R^7a yra vienodi ir yra:

- Ci-C₄-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-aikilo, C₃-C₃cikloalkilo, halogeno, C₁-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(OJR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.

156

28. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a yra pasirinktas iš;

-H,

- Ci-Cio-alkilo, C₃-Cw-alkenilo, C₃-Ci₀-alkinilo, Ci-Ci₀-halogenalkilo su

29. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R^6a ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C₃-C₅-cikloalkile gal būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C_:-Csaikilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³,

157

NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁵R¹⁵, NR^sCO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^5a ir R^7a yra Ci-C₄-alkilas be pakaitų.

30. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^6a ir R^7a yra nepriklausomai H arba Ci-Cio-alkilas, ir kiekviename tokiame CR-Cio-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC₃alkilo,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^1sR¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

31. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame

- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename

Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴,

- R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷ ir

- R¹ ir R² yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-Cio-cikIoalkilalkilo.

32. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a yra nepriklausomai pasirinktas iš:

-H,

- C_rC ίο-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C₃-Ci₃-aikinilo, Ci-C-,.₃-halogenalkilo su

33. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a ir R^7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:

- Ci-C₄-alkiio arba C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6alkilo, C₃-C₆-cik!oalkilo, halogeno, C₁-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³,

159

NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵,

CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir

- arilo arba heteroarilo.

34. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a ir R^7a yra vienodi ir yra;

- Ci-C₄-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C₄-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆-alkilo,

C₃-C_s- cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R^1s, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.

35. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^5a yra pasirinktas iš:

- H,

- CpCio-alkilo, C₃-Ci₀-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, Ci-C,₀-halogenalkilo su

36. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R^Sa ir R^7a yra pasirinktas iš:

- C₃-C₆-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C₃-C₆-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C,-Csalkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sC02R¹³, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,

- arilo,

- heteroarilo arba

- heterociklilo, o kitas iš R^6a ir R^7a yra C1 -C₄-alkilas be pakaitų.

37. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^Sa ir R⁷⁵nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C,0-slkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C-.-Calkilo, C3-C5-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR'°, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CČ2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^SCOR¹⁵, N(COR)₂,

38. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (50):

161

R³ N^N- ΛΛ N — N ^4eR\^ A^^R4a A A ₆ 4d_R-^ _R4b

^4c (50) FORMULĖ jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

39. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-(bis)-(2metoksietii)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazinas.

40. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis 4-(bis)-(2metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolo1,3,5-triazinas.

41. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra CR.

42. Junginys pagal 41 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (2).

43. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

44. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R³ yra NR^6aR^7aarba OR⁷.

168

45. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

46. Junginys pagal 41 punktą, kurio formulė (1), jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Z yra CR².

47. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴.

48. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R³ yra NR^5aR^7aarba OR⁷.

49. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas. arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴, o R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷.

50. Junginys pagal 49 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R'^a ir R^7anepriklausomai yra H arba Ci-Ci0-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-C13-a!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C5alkilo, O3-C6-cikloalkilo, haiogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR¹³, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

R^sCONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR^1SR¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.

169

H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H.

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H,

R^4c yra Ci, R^4d yra H ir R^4s yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra CN, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

167 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -Ν(ο-Ργ)(ΟΗ₂ΟΗ₂ΟΝ), R^4a yraCI, R^4byra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H:

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)_2r R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R⁴² yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4c yra H, R⁴® yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra Me, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂c-Pr)(N-Pr), R⁴® yra Me, R^4b yra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra Me, R⁴® yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra Me, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R⁴⁰ yra Me, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(Et)(CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra (S/-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra (S)-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R⁴³yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

166 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH2OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)2, R⁴³ yra Me, R^4b yra H, R⁴³yra NMe2l R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R⁴³ yra Cl, R^4b yra H, R⁴³yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Br, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Ci, R^4d yra H ir R⁴³ yraH:

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴' yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yraH;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra NMe2, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)(Et), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(n-Pr), R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH2CH2OMe)2, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra NMe2, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)_2l R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra H, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂OMe)(CH₂-iPr), R^4a yra Me,

R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R⁴⁰ yra H, R⁴® yra Br, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

165 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yra Br, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra ('SJ-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4byra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R^4s yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R⁴® yra Me, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Ci, R^4b yra H, R⁴® yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Cl, R^4byra H, R⁴® yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R⁴⁰ yra H, R⁴® yra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4d yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra Me ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R^4ayra Me, R^4b yra H, R^4c yra Br, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R⁴® yra Br, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra CN, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

164 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH2CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(c-Pr), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formules junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R⁴® yra H, R^4cyra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4C yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra morfolino liekana, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂CH₂OMe)(CH₂OMe)₂, R^4ayra Me, R^4b yra H, R⁴⁰ yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Br, R^4byra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4Cyra Me, R^4d yra H ir R^4S yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(n-Bu)(CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(cPr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

163 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Me)(CH₂N(Me)₂), R⁴³ yra Me,

R^4b yra H, R⁴³ yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂cPr), R⁴³ yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -OCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Me)(CH₂OMe), R⁴³ yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CN)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4Cyra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)_2l R^4a yra Me, R⁴³ yra H, R⁴³ yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -OEt, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R⁴³ yra H, R⁴³yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4C yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra Me;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(n-Pr), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴³ yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)₂, R^4a yra Ci, R^4b yra H, R^4C yra

Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4cyraCI, R^4d yra H ir R^4e yra H;

162 (50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Me)(Ph), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(CH₂OMe), R⁴³ yra Cl, R^4byra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)(n-Bu), R⁴³ yra Cl, R^4b yra H, R^4c yraCI, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R⁴³ yra Ci, R⁴³ yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -(n-Pr)(CH₂c-Pr), R⁴³ yra Cl, R^4b yra H, R^4c yraCI, R^4d yra H ir R^4eyraH:

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)(n-Bu), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4cyra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(50) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)_2l R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra Cl, R^4d yra H ir R^4S yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R⁴⁰ yra H, R⁴⁰ yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H; ir (51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H.

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4CyraCI, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4:yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴' yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4CyraCI, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)CH₂OMe, R^4a yra Cl, R^4D yra H, R⁴³ yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Bu)(Et), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R⁴® yra Cl, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Ci, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra OMe ir R^4s yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra OMe, R^4d yra OMe ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra

Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)_2l R^4a yra Br, R^4b yra H, R⁴⁸ yra OMe, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

172 (51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Br, R^4b yra

H, R^4c yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R⁴⁸yra OMe, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Br, R^4b yra H, R^4Cyra OMe, R^4d yra OMe ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)(CH₂OMe), R^4a yra Cl, R⁴⁰yra H, R⁴⁰ yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)(CH₂OMe), R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴⁸ yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Cl, R''⁸yra H, R⁴⁸ yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R⁴⁸ yra OMe, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁸ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Ci, R^4b yra H, R⁴⁸ yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra (S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴⁸ yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4dyra H, R⁴⁸ yra OMe, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra fS)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yraCI, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(Et), R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴³ yra Me, R^4d yra H ir R⁴⁹ yra H;

171 (51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(n-Pr)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H,

R^4c yra Cl, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)_2l R^4a yra Me, R^4b yra H, R⁴'³ yra Cl, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra (S_/)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R⁴³ yra Me, R^4b yra H, R⁴'³ yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formules junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R⁴³ yra Me, R⁴³ yra H, R⁴³ yra OMe, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R⁴³ yra Me, R⁴³ yra H, R⁴³yra OMe, R^4d yra H ir R⁴³ yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂OMe), R⁴³ yra Me, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Bu)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R⁴³ yra Me, R^4byra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(Et)₂, R^4a yra Me, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(Et)₂, R^4a yra Cl, R⁴² yra H, R^4cyra Me, R^4d yra H ir R⁴³ yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Cl, R^4b yra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H:

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Ci, R^4b yra H, R^4C yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a yra Me, R^4byra H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H;

(51) formulės junginio, kuriame R³ yra -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R⁴® yra H:

R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H:

170 (51) formulės junginio, kuriame R³ yra -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a yra Me, R^4b yra

H, R^4c yra Me, R^4d yra H ir R^4e yra H;

(51) FORMULĖ jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

51. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame:

- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename

Ar gali būti 1-4 pakaitai R⁴,

- R³ yra NR^6aR^7a arba OR⁷ ir

- R¹ ir R² yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo, C₃-C₆cikloalkilo, C₄-C 10-cikloalkilalkilo.

52. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R^Sa ir R^7anepriklausomai yra H arba Ci-C₁₀-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C_w-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C₆alkiio, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CpC^halogenalkilo, cianogrupės, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)_2i

R⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR³CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.

53. Junginys pagal 51 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (51):

54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos

173 arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidinas.

55. Junginys paga! 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilaminoj2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.

56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3cianopropil)-N-propi!amino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-ajpirazolopirimidinas.

57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

174

64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.

66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo

175 sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,

69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, gaivos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti

176 antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, gaivos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba

177 širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.

74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.