DE69619125T2 - Amino substituierte pyrimidinen und triazinen - Google Patents

Amino substituierte pyrimidinen und triazinen

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminopyrimidine und -triazine mit CRF-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Zuständen oder Krankheiten, einschließlich mit Streß verbundenen Erkrankungen im allgemeinen.
  • Das erste Corticoliberin (corticotropin-releasing factor, CRF) wurde aus Hypothalami von Schafen isoliert und als ein Peptid mit 41 Aminosäuren identifiziert (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981). Im Anschluß daran wurden Sequenzen von humanem und Ratten-CRF isoliert und als miteinander identisch, jedoch in 7 der 41 Aminosäurereste vom Schaf-CRF verschieden bestimmt (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2: 775, 1983). Es wurde gefunden, daß CRF tiefgehende Veränderungen in den Funktionen des Endokrin- , Nerven- und Immunsystems bewirkt. Man nimmt an, daß es sich bei CRF um den physiologischen Hauptregulierungsstoff für die basale und durch Streß bewirkte Freisetzung von adrenokortikotropischem Hormon ("ACTH"), β-Endorphin und anderen von Proopiomelanocortin ("POMC") abgeleiteten Peptiden aus den Hypophysenvorderlappen handelt (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981). Kurz gesagt nimmt man an, daß CRF seine biologischen Wirkungen einleitet, indem es sich an einen Plasmamembranrezeptor bindet, der verteilt über das gesamte Gehirn (DeSouza et al., Science 221: 1449-1451, 1984), die Hypophyse (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124: 560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602-608, 1983), die Nebennieren (Udelsman et al., Nature 319: 147-150, 1986) und die Milz (Webster, E.L., und E.B. DeSouza, Endocrinology 122: 609 : 617, 1988) vorkommt. Der CRF-Rezeptor ist mit einem GTP- bindenden Protein gekoppelt (Perrin et al., Endocrinology 118: 1171-1179, 1986), welches die durch CRF stimulierte vermehrte intrazelluläre Produktion von cAMP vermittelt (Bilezikjian, L.M. und W.W. Vale, Endocrinology 113: 657-662, 1983).
  • Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Stimulierung der Produktion von ACTH und POMC nimmt man an, daß CRF viele der endokrinen autonomen Reaktionen und Verhaltensreaktionen auf Streß koordiniert und an der Pathophysiologie von affektiven Störungen beteiligt sein könnte. Außerdem wird angenommen, daß es sich bei CRF um ein Schlüsselbindeglied bei der Kommunikation zwischen Immunsystem, zentralem Nervensystem, Endokrinsystem und Herzkreislaufsystem handelt (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90: 2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238: 522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5: 77-84, 1982). Insgesamt scheint CRF einer der wichtigsten Neurotransmitter des zentralen Nervensystems zu sein und eine entscheidende Rolle bei der Integration der Gesamtreaktion des Körpers auf Streß zu spielen.
  • Eine direkte Verabreichung von CRF in das Gehirn bewirkt Verhaltensreaktionen, physiologische Reaktionen und Endokrinreaktionen, die identisch mit denen sind, die bei Tieren beobachtet werden, die einer streßvollen Umgebung ausgesetzt sind. So führt beispielsweise eine intracerebroventrikulare Injektion von CRF zu einer Verhaltensaktivierung (Sutton et al., Nature 297: 331, 1982), zu einer anhaltenden Aktivierung des Elektroenzephalogramms (Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), zu einer Stimulierung des sympathoadrenomedullären Pfades (Brown et al., Endocrinology 110: 928, 1982), zu erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Blutdruck (Fisher et al., Endocrinology 110: 2222, 1982), zu einer Zunahme des Sauerstoffverbrauchs (Brown et al., Life Sciences 30: 207, 1982), zu einer Veränderung der gastrointestinalen Aktivität (Williams et al., Am. J. Physiol. 253: G582, 1987), zu einer Unterdrückung der Nahrungsaufnahme (Levine et al., Neuropharmacology 22: 337, 1983), zu einer Änderung des Sexualverhaltens (Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232, 1983) und zu einer Beeinträchtigung der Immunfunktion (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255: R744, 1988). Weiterhin legen klinische Daten nahe, daß CRF bei Depression, mit Angstzuständen in Zusammenhang stehenden Erkrankungen und Anorexia nervosa im Gehirn vermehrt sezerniert wird. (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25: 215-223, 1990).
  • Dementsprechend legen klinische Daten nahe, daß CRF- Rezeptor-Antagonisten neue Antidepressiva und/oder Anxiolytika mit potentiellem Nutzen bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen, bei denen eine Hypersezernierung von CRF in Erscheinung tritt, darstellen könnten.
  • CRF-Rezeptor-Antagonisten wurden beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 5,063,245, in der substituierte 4- Thio-5-oxo-3-pyrazolinderivate offenbart werden, und im australischen Patent Nr. AU-A-41399/93, in dem substituierte 2-Aminothiazolderivate offenbart werden, beschrieben. In WO-95/10506 werden N-Alkyl-N- arylpyrimidinamine und Derivate davon offenbart.
  • Aufgrund der physiologischen Bedeutung von CRF bleibt die Entwicklung weiterer biologisch aktiver, kleiner Moleküle mit signifikanter CRF-Rezeptor-Bindungsaktivität, die dazu in der Lage sind, den CRF-Rezeptor zu antagonisieren, ein erstrebenswertes Ziel. Solche CRF-Rezeptor-Antagonisten wären bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Zuständen bzw. Krankheiten einschließlich mit Streß in Zusammenhang stehenden Erkrankungen im allgemeinen von Nutzen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminopyrimidine und triazine der folgenden allgemeinen Struktur:
  • einschließlich deren Stereoisomeren und pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wobei
  • R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino steht;
  • R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
  • R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Mono- oder Di-C&sub3;&submin;&sub6;-cycloalkylmethyl, Phenylmethyl, substituiertes Phenylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl steht;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinylgruppe bilden können;
  • X für N oder CR³ steht;
  • R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • R&sup4; für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht;
  • A für -C(=O)-, > C=CR&sup5;R&sup6; oder -CR&sup7;R&sup8;- steht,
  • wobei R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
  • R&sup7; für Wasserstoff oder OH steht;
  • R&sup8; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; und substituiertes Phenyl für Phenyl steht, welches durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Cyano ausgewählt sind.
  • Wie in den obigen Definitionen verwendet definiert Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl definiert geradkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methyl und Ethyl; C&sub2;&submin;&sub4;- Alkyl definiert geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert wie oben definierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie Pentyl, die Pentylisomere, Hexyl und die Hexylisomere; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Propenyl, 2- Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 3,3-Dimethyl-2-propenyl, Hexenyl und dergleichen. Das Kohlenstoffatom in der C&sub3;&submin;&sub6;- Alkenyleinheit, das am NR²R³-Stickstoff substituiert ist, ist vorzugsweise gesättigt. Steht -NR¹R² für eine cyclische Einheit, so ist diese vorzugsweise über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimidin- bzw. Triazinring verbunden.
  • Abhängig von der Beschaffenheit einiger der Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, die durch die allgemein verwendete R/S-Nomenklatur bezeichnet werden können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind substituierte Aminoverbindungen und können daher als freie Base oder in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden. Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Aminoverbindungen in Form der freien Base lassen sich durch im Stand der Technik gut bekannte Methoden darstellen, und sie können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Zu den geeigneten organischen Säuren gehören Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Glykolsäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure. Zu den geeigneten anorganischen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Spezielle Untergruppen von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen ein oder mehrere Substituenten die im folgenden aufgeführten Bedeutungen haben:
  • R steht für Amino oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub2;- Alkyl;
  • R¹ steht für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; vorzugsweise für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl;
  • R² steht für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Hydroxyalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl; vorzugsweise steht R² für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl, Cyclopropylmethyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Hydroxyalkyl;
  • oder R¹ und R² können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinylgruppe bilden;
  • R³ steht für H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub2;- Alkyl;
  • A steht für -CO- oder -CH&sub2;-;
  • R&sup4; steht für Phenyl, welches durch 2 oder 3 aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; vorzugsweise für Phenyl, welches durch 2 oder 3 aus Methoxy und C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • Andere spezielle Untergruppen umfassen die oben definierten Gruppen, in denen X für CR³ steht oder X für N steht.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen X für CR³ steht, wobei R³ für C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl steht, R für C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl steht, R¹ für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl steht, R² für Cyclopropylmethyl steht, R&sup4; für Phenyl, welches in Positionen 2, 4, 6 durch C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder Methoxy di- oder trisubstituiert ist, steht, und A für -CO- oder -CH&sub2;- steht. Von diesen Verbindungen sind die, in denen R³ und R für Methyl stehen und R¹ für n-Propyl steht, besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich im allgemeinen durch Umsetzung eines mit einer reaktiven Gruppe substituierten Pyrimidins bzw. Triazins, z. B. eines Halogenpyrimidins oder -triazins, mit einem geeigneten Amin darstellen:
  • In dem obigen Schema steht W für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Mesyloxy oder Tosyloxy. Die obige Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder Acetonitril oder einem Ether wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Steht A für eine Carbonylgruppe, so kann es empfehlenswert sein, diese Gruppe nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zu schützen.
  • Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel (I) darzustellen, indem man ein estersubstituiertes Pyrimidin bzw. Triazin der Formel (III) mit einer Grignard-Verbindung umsetzt, wodurch man die entsprechende Arylketoverbindung der Formel (I-a) erhält. Letztere kann man dann durch eine anschließende zweite Grignard-Reaktion zum entsprechenden Hydroxyalkylderivat (I-b) umsetzen, welches seinerseits zum Alkenylderivat der Formel (I-c) dehydratisiert wird; oder man reduziert (I-a) zur entsprechenden Arylmethylverbindung (I-d).
  • In dem obigen Schema steht die Gruppe COOR&sup9; für eine Estergruppe, in der R&sup9; insbesondere für eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise Methyl oder Ethyl, steht.
  • Die Dehydratisierung zu (I-c) kann durch Behandeln von (I-b) mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base erfolgen.
  • Bei der Reduktion zu (I-d) handelt es sich beispielsweise um einen Hydrierungsvorgang, bei dem man zum Beispiel Wasserstoff über Pd verwendet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einer Triazineinheit als zentralem Ring, d. h. Verbindungen der Formel (I-e), können auch durch Kondensation eines Thioharnstoffs (IV) mit einem Imidamid (V) dargestellt werden.
  • In dem obigen Reaktionsschema handelt es sich bei dem Rest R vorzugsweise um Amino, und A steht vorzugsweise für eine Ketogruppe. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, in Gegenwart einer Base wie einem Alkalialkoholat, beispielsweise Kalium-tert.- butanolat, durchgeführt.
  • Steht in einem der oben oder unten gezeigten Reaktionschemata R für eine Aminogruppe, so kann es je nach den Reaktionsbedingungen vorzuziehen sein, diese Gruppe zu schützen. Verbindungen der Formel (I), in denen R für Mono- oder Dialkylamino steht, lassen sich durch eine Alkylierungsreaktion darstellen.
  • Die durch die Formel (I-f) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine -CR&sup8;OH-R&sup4;-Gruppe steht, werden durch eine Grignard-Reaktion dargestellt, wobei man entweder von den Zwischenprodukten (VI) oder den Verbindungen (I-a) ausgeht. Die Reduktion von (I-f) zu (I-g), d. h. Verbindungen der Formel (I), in denen A für -CR&sup8;H-R&sup4; steht, wird typischerweise mit Wasserstoff über Pd durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch im Stand der Technik bekannte Gruppentransformationsreaktionen ineinander umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine Amino- oder Hydroxygruppe alkylieren oder im Falle einer Aminogruppe dialkylieren; Phenylgruppen können halogeniert werden, und halogenierte Phenylgruppen können in die entsprechenden Alkyloxy- oder Cyanophenylgruppen umgewandelt werden.
  • Stereoisomere lassen sich durch eine Auftrennung der Endprodukte der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften, z. B. durch Behandeln mit einer optisch aktiven Säure und Trennen der so gebildeten diastereoisomeren Salze durch selektive Kristallisation oder Säulenchromatographie darstellen. Andererseits ist es auch möglich, Stereoisomere unter Einsatz stereoisomerer Ausgangsmaterialien in einem der obigen Reaktionsschemata oder bei der Darstellung der folgenden beschriebenen Zwischenprodukte darzustellen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II-a), bei denen es sich um Zwischenprodukte der Formel (II) handelt, in denen WE für Halogen steht, lassen sich aus den entsprechenden Hydroxycarboxylesteranaloga der Formel (II-b) durch eine geeignete Halogenierungsreaktion, beispielsweise mit POCl&sub3; oder POBr&sub3;, und eine anschließende Grignard-Reaktion erhalten. Die Hydroxyanaloga können ihrerseits wie folgt dargestellt werden:
  • Die Zwischenprodukte (VI) werden auf analoge Weise hergestellt.
  • Die Carbonylgruppe in der Formel (II-a) kann, indem man eine Reduktionsvorschrift ähnlich der oben erwähnten Reduktion von (I-a) zu (I-d) anwendet, weiter in die entsprechende CH&sub2;-Gruppe oder, ähnlich wie in der Umwandlung von (I-a) in (I-c), in eine Alkenylgruppe umgewandelt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II-c) können wie unten für die Darstellung der Zwischenprodukte (III-c), die die gleiche Struktur aufweisen, beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen X für CR³ steht, lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema darstellen:
  • Die gleichen Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich auch wie folgt darstellen:
  • In dem obigen Schema haben W und R&sup9; die zuvor erwähnte Bedeutung, und M steht für ein Metallkation. Das Zwischenprodukt (III-i) wird mit einem Amin behandelt, wodurch man (III-h) erhält, das anschließend mit SeO&sub2; und einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat behandelt wird, wobei es sich bei dem Metall vorzugsweise um ein Alkalimetall handelt, beispielsweise NaHCO&sub3;, CS&sub2;CO&sub3;, um so die Carboxylgruppe einzuführen. Das Zwischenprodukt (III-g) wird verestert, beispielsweise mit SOCl&sub2; in einem Alkohol, wodurch man das Zwischenprodukt der Formel (III-j) erhält.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) werden wie folgt ausgehend von den entsprechenden Ketoestern der Formel (IV-a) dargestellt:
  • In dem obigen Schema steht R¹&sup0; für Wasserstoff oder niederes Alkyl, beispielsweise Ethyl.
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als CRF-Rezeptor- Antagonist läßt sich durch verschiedene Assaymethoden bestimmen. Geeignete erfindungsgemäße CRF-Antagonisten sind dazu in der Lage, die spezifische Bindung von CRF an seinen Rezeptor zu inhibieren und die mit CRF assoziierten Wirkungen zu antagonisieren. Man kann eine Verbindung der Struktur (I) durch einen oder mehrere allgemein akzeptierte Assays für diesen Zweck, einschließlich (jedoch nicht darauf beschränkt) der von DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) und Battaglia et al. (Synapse I: 572, 1987) offenbarten Assays, auf Wirkung als CRF-Antagonist testen. Wie oben erwähnt gehören zu den geeigneten CRF-Antagonisten Verbindungen mit Affinität zum CRF-Rezeptor. Die CRF- Rezeptor-Affinität läßt sich durch Bindungsstudien bestimmen, bei denen die Fähigkeit einer Verbindung zur Inhibierung der Bindung von radioaktiv markiertem CRF (z. B. [¹²&sup5;I]Tyrosin-CRF) an einem Rezeptor (z. B. aus Großhirnrindenmembranen von Ratten isolierten Rezeptoren) gemessen wird. Mit dem von DeSouza et al. (oben, 1987) beschriebenen Bindungsassay mit radioaktiven Liganden steht ein Assay zur Bestimmung der Affinität einer Verbindung für den CRF-Rezeptor bereit. Diese Aktivität wird normalerweise aus dem IC&sub5;&sub0;- Wert, d. h. der Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um 50% des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdrängen, berechnet, und wird als "Ki"-Wert angegeben, der durch die folgende Gleichung berechnet wird:
  • wobei L = radioaktiv markierter Ligand und KC = Affinität des radioaktiv markierten Liganden für den Rezeptor (Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973).
  • Zusätzlich zur Inhibierung der CRF-Rezeptorbindung läßt sich die CRF-Rezeptor-antagonistische Wirkung einer Verbindung durch die Fähigkeit der Verbindung, eine mit CRF assoziierte Wirkung zu antagonisieren, nachweisen. So ist beispielsweise bekannt, daß CRF verschiedene biochemische Prozesse einschließlich der Adenylatcyclaseaktivität stimuliert. Ob Verbindungen CRF- Antagonisten sind, läßt sich daher über ihre Fähigkeit, die durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität zu antagonisieren, bestimmen, beispielsweise, indem man die cAMP-Konzentrationen mißt. Mit dem von Battaglia et al. (oben, 1987) beschriebenen Assay für die durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität steht ein Assay zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, die Wirkung von CRF zu antagonisieren, bereit. Demgemäß läßt sich eine CRF-Rezeptor-antagonistische Wirkung durch Assaymethoden bestimmen, zu denen im allgemeinen ein vorausgehender Bindungsassay (wie der von DeSouza (oben, 1987) beschriebene) gehört, an den sich ein cAMP-Screening-Protokoll (wie das von Battaglia (oben, 1987) beschriebene) anschließt. Bezogen auf die CRF- Rezeptor-Bindungsaffinitäten weisen die erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten einen Ki-Wert von weniger als 10 mM auf. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat ein CRF- Rezeptor-Antagonist einen Ki-Wert von weniger als 1 mM, besonders bevorzugt von weniger als 0,25 mM (d. h. 250 nM).
  • Die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zeigen an der CRF-Rezeptorstelle Wirkung und lassen sich als therapeutische Mittel zur Behandlung einer großen Anzahl verschiedener Erkrankungen bzw. Leiden einschließlich endokriner, psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen bzw. Leiden verwenden. So können die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung insbesondere bei der Behandlung von physiologischen Zuständen bzw. Erkrankungen von Nutzen sein, die von einer Hypersezernierung von CRF herrühren. Da man annimmt, daß es sich bei CRF um einen der wichtigsten Neurotransmitter handelt, der die endokrinen Reaktionen, Verhaltensreaktionen und automatischen Reaktionen auf Streß aktiviert und koordiniert, lassen sich die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen einsetzen. Zu den neuropsychiatrischen Erkrankungen, die sich durch die erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten behandeln lassen, gehören affektive Störungen wie Depression, mit Angstzuständen in Zusammenhang stehende Erkrankungen wie generalisierte Angst, Panikanfälle und Zwangsneurosen, anomale Aggression, Herzkreislaufanomalien wie instabile Angina und reaktive Hypertonie, und Ernährungsstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Reizkolon. CRF-Antagonisten können auch bei der Behandlung von einer mit verschiedenen Krankheitszuständen assoziierten, streßinduzierten Immunschwäche sowie bei Schlaganfall von Nutzen sein. Weitere Anwendungsmöglichkeiten für die CRF- Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise die Behandlung von Entzündungen (wie rheumatoider Arthritis, Uveitis, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung und G.I.-Motilität), Morbus Cushing, infantiler Zerebralparese, Epilepsie und anderen Krampfanfällen sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen, und verschiedenen Arten von Substanzmißbrauch und Entzugserscheinungen (einschließlich Alkoholismus).
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die einen oder mehrere CRF-Rezeptor-Antagonisten enthalten. Zum Zweck der Verabreichung kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen formulieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten einen erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten (d. h. eine Verbindung der Struktur (I)) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel. In der Zusammensetzung liegt der CRF-Rezeptor- Antagonist in einer für die Behandlung der zur Frage stehenden Erkrankung wirksamen Menge vor, das heißt, in einer Menge, die ausreicht, um eine antagonistische Wirkung am CRF-Rezeptor zu erzielen, vorzugsweise mit einer für den Patienten akzeptablen Toxizität. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können einen CRF-Rezeptor-Antagonisten vorzugsweise in einer Menge von 0,1 mg bis 250 mg pro Dosis enthalten, je nach Verabreichungsweg, besonders bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 60 mg. Dem Fachmann ist es leicht möglich, geeignete Konzentrationen und Dosierungen festzulegen.
  • Der Fachmann ist mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln vertraut. Zu den für als flüssige Lösungen formulierten Zusammensetzungen unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln gehören Kochsalzlösung und steriles Wasser, sowie gegebenenfalls Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Es ist weiterhin möglich, die Zusammensetzungen als Pillen, Kapseln, Granulate oder Tabletten zu formulieren, die zusätzlich zu einem CRF- Rezeptor-Antagonisten Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und Tenside, Bindemittel und Gleitmittel enthalten. Einem Fachmann auf diesem Gebiet ist es weiterhin möglich, den CRF-Rezeptor-Antagonisten in geeigneter Weise gemäß akzeptierter Arbeitsvorschriften, wie den in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990 offenbarten, zu formulieren.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener Krankheiten oder Leiden einschließlich endokriner, psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen oder Leiden bereit. Diese Verbindungen können einem Warmblüter in einer zur Behandlung der Erkrankung bzw. des Leidens ausreichenden Menge verabreicht werden. Es ist möglich, einen CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung systemisch zu verabreichen, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Der hier verwendete Begriff "systemische Verabreichung" umfaßt orale und parenterale Verabreichungsmethoden. Zu den für eine orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen von CRF-Rezeptor- Antagonisten gehören Pulver, Granulate, Pillen, Tabletten und Kapseln sowie Flüssigkeiten, Sirupe, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zusammensetzungen können darüber hinaus Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Suspensions-, Verdickungs- und Emulsionsmittel und andere pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wäßrigen Injektionslösungen zubereiten, die zusätzlich zum CRF- Rezeptor-Antagonisten Puffer, Antioxidationsmittel, Bakteriostatika und andere gewöhnlich in solchen Lösungen eingesetzte Zusatzstoffe enthalten können.
  • Wie oben erwähnt kann man durch die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung eine große Anzahl verschiedener Erkrankungen bzw. Leiden behandeln. Insbesondere ist es möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Warmblüter zur Behandlung von Depression, Angstzuständen, Panikanfällen, Zwangsneurosen, anomaler Aggression, instabiler Angina, reaktiver Hypertonie, Anorexia nervosa, Bulimie, Reizkolon, einer streßinduzierten Immunschwäche, Schlaganfall, Entzündungen, Morbus Cushing, infantiler Zerebralparese, Epilepsie und Substanzmißbrauch bzw. Entzug zu verabreichen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und sollen die Erfindung nicht einschränken.
    • Experimenteller Teil Beispiel 1: Darstellung von 4-Aminopyrimidin-6-carbonsäureestern
  • 1a) Eine Lösung von 4-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-6- carbonsäureethylester (10 mmol) (in J. Org. Chem., 46, S. 1413-1412 (1981) als Verbindung 11 beschrieben) und eines substituierten Amins (5 ml) wurde 4 Stunden lang in Acetonitril auf Rückfluß erhitzt, oder die Mischung wurde unverdünnt 3 Stunden lang auf 120ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung nach einer der folgenden Vorschriften aufgearbeitet.
  • (1) Es wurde mit Hexan verdünnt und filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie gereinigt (EtOAc/Hexan). Oder (2) die Mischung wurde konzentriert und durch SiO&sub2;- Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt. Hierdurch erhielt man die gewünschten 4-Alkylamino-2,5-dimethylpyrimidin-6-carbonsäureester.
  • So erhielt man unter Anwendung dieser Vorschrift ausgehend von 2,8 g (13 mmol) des Pyrimidinethylesters und einem Überschuß an N-Propyl-N-cyclopropylmethylamin 2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)- pyrimidin-6-carbonsäureethylester.
  • 1b) Eine Lösung von 2,6-Dimethyl-4-chlorpyrimidin (1,7 g, 11 mmol) in 15 ml Dipropylamin wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Essigsäureethylester/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhielt so 2,3 g eines gelben Öls. Das Protonen-NMR zeigte, daß es sich um reines 2,6-Dimethyl-4-(N,N-dipropyl)- pyrimidin handelte. Dieses Material wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • 1c) Eine Lösung von 2,4-Dimethyl-6-(N,N- dipropyl)pyrimidin (1,73 g, 8,4 mmol) in 13 ml trockenem Pyridin wurde mit SeO&sub2; (1,18 g, 10 mmol) behandelt. Diese Suspension wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und dann mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und abermals eingeengt. Dieser Rückstand wurde in einer Menge gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gelöst, die ausreichte, um den pH-Wert der Mischung auf 8 zu bringen, und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zur Trockne eingeengt. Dieser feste Rückstand wurde in 20 ml trockenem Methanol und 2 ml SOCl&sub2; suspendiert. Diese Suspension wurde 20 Stunden lang bei 22ºC gerührt. Diese Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit NaHCO&sub3; neutralisiert und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (0-40% EtOAc/Hexan), wodurch man 2-Methyl-4-(N,N- dipropyl)pyrimidin-6-carbonsäuremethylester erhielt. Das Produkt kristallisierte beim Stehenlassen, Schmp. = 45-46ºC.
  • 1d) Eine Lösung von 2,6-Dimethyl-4-chlorpyrimidin (4,4 g, 30,9 mmol) und N-Propyl-N-cyclopropylmethylamin (7,2 g, 64 mmol) wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in Essigsäureethylester/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Hierdurch erhielt man 6,4 g eines gelben Öls. Das Protonen-NMR zeigte, daß es sich um 2,6- Dimethyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)pyrimidin handelte. Dieses Material wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • 1e) Eine Lösung von 2,6-Dimethyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)pyrimidin (2,2 g, 10 mmol) in 15 ml trockenem Pyridin wurde mit SeO&sub2; (1,4 g, 12,5 mmol) behandelt. Diese Suspension wurde 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und dann mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen einer Lösung von 1,65 g Cs&sub2;CO&sub3; in 100 ml Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nachdem über Nacht unter Vakuum getrocknet worden war, wurde der Rückstand in 60 ml DMF suspendiert und eingeengt, und der Rückstand wurde abermals suspendiert und wieder eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann in 60 ml DMF suspendiert und mit 2 ml Iodmethan versetzt. Diese Suspension wurde 5 Stunden lang bei 22ºC gerührt. Diese Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (10-40% EtOAc/Hexan), wodurch man 2-Methyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino) pyrimidin-6-carbonsäuremethylester (350 mg) erhielt. DC (50% EtOAc/Hexan, Rf = 0,4).
  • 1f) Ethoxalylbuttersäureethylester wurde analog einer Vorschrift für Ethoxalylbuttersäuremethylester (Org. Syn. Coll. Vol. 2, 272-273) dargestellt. Diese Verbindung wurde in 4-Hydroxy-2-methyl-5-ethylpyrimidin-6-carbonsäureethylester umgewandelt, der anschließend unter Anwendung der Methode von S. Hecht, et al. (J. Org. Chem., 46, 1413-1423 (1981)) in 4- Chlor-2-methyl-5-ethylpyrimidin-6-carbonsäureethylester umgewandelt wurde.
    • Beispiel 2: Darstellung A von 6-Phenylketopyrimidinen
  • Eine Lösung des entsprechenden 4-(N- Alkylamino)pyrimidin-6-carbonsäureesterderivats (0,4 mmol) in 5 ml THF wurde (unter einer Stickstoffatmosphäre) auf -78ºC abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit einer 1M Lösung der substituierten Grignard-Verbindung in THF (0,8 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde diese Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch SiO&sub2;- Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch man die 4-(N-Alkylamino)-6-(substituiertes Phenylketo)- pyrimidinderivate erhielt.
    • Beispiel 3: Darstellung B von 6-Phenylketopyrimidinen
  • 3a) Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-4-chlorpyrimidin-6- carbonsäureethylester (3,2 g, 30 mmol) in 70 ml THF wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit 50 ml einer 1M Lösung von Mesitylenmagnesiumbromid versetzt. Diese Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 6 g NH&sub4;Cl in 300 ml Wasser gegossen und mit CHCl&sub3; extrahiert Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie gereinigt (20% EtOAc/Hexan), wodurch man 3,2 g 2,5-Dimethyl-4- chlor-6-(2',4',6'-trimethylphenylketo)pyrimidin erhielt.
  • 3b) Eine Lösung des entsprechenden 2,5-Dimethyl-4- chlor-6-(2',4',6'-trimethylphenylketo)pyrimidins (100 mg, 0,3 mmol) in 1 ml Acetonitril wurde unter kräftigem Rühren mit 1,5 mmol des substituierten Amins auf Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden wurde diese Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch man die 4-(N-Alkylamino)-6- (substituiertes Phenylketo)pyrimidinderivate erhielt.
    • Beispiel 4: Darstellung C von 6-Phenylketopyrimidinen
  • 4a) Eine Lösung von Mesitylen (35 ml, 0,251 mol) und Ethyloxalylchlorid (36,4 g, 0,266 mol) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei 0ºC portionsweise mit Aluminiumchlorid (35,2 g, 0,265 mmol) versetzt. Die so erhaltene rote Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Eis gequencht, wobei der Kolben mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (500 + 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man Mesitylglyoxylsäureethylester als gelbliches Öl erhielt (34 g, 60%). ¹H-NMR δ 1,40 (t, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,90 (s, 2H).
  • Die wäßrige NaHCO&sub3;-Phase wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 · 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man Mesitylglyoxylsäure als gelblichen Feststoff (19,5 g, 40%) erhielt. ¹H-NMR δ 2,21 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 6,65 (s breit, 1H), 6,93 (s, 2H)
  • 4b) Mesitylglyoxylsäure (1,92 g, 10 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst. Dazu wurde Oxalsäurechlorid (2 ml, 23 mmol) und anschließend 1 Tropfen DMF gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalsäurechlorid und das Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Das Säurechlorid wurde in Aceton (5 ml) gelöst und bei 0ºC unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von Natriumthiocyanat (1,0 g, 12 mmol) in Aceton (30 ml) gegeben. Nach zehn Minuten wurde mit n- Propylcyclopropanmethylamin (1,13 g, 10 mmol) versetzt, und die gelbe Suspension wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Natriumcarbonat (1,3 g, 12,5 mmol) und Methyliodid (2,84 g, 20 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde dann zwischen Essigsäureethylester/Wasser (200-50 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhielt, das chromatographisch gereinigt wurde (Essigsäureethylester/Hexan 1 : 3 bis 1 : 1). Der S-Methyl-N-acylthioharnstoff wurde als gelbliches Öl (1,5 g, 42%) erhalten. ¹H-NMR δ 0,15- 1,75 (m, 10H), 2,27 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 6,82 (s, 2H).
  • 4c) Der oben erhaltene Thioharnstoff (20 mg, 0,056 mmol) wurde in Dioxan (2 ml) mit Guanidin-hydrochlorid (50 mg, 0,53 mmol) und Kalium-tert.-butanolat (55 mg, 0,49 mmol) gemischt. Die Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch präparative DC mit Essigsäureethylester/Hexan 1 : 3 gereinigt, farbloses Öl (7 mg). ¹H-NMR δ 0,30 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,25 (d, 2H), 3,40 (t, 3H), 6,87 (s, 2H), 8,75 (s breit, 2H).
    • Beispiel 5
  • [6-[(Cyclopropylmethyl)[propylamino] (2,5-dimethyl-4- pyrimidinyl)(2,4,6-trimethoxyphenyl)methanon (100 mg, 0,24 mmol) in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 1,2 ml 2 M Trimethylaluminium und dann mit Trimethylsilyltriflat (0,48 ml, 2,4 mmol) versetzt. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei 5ºC und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 5%ige NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Präparative DC (50% EtOAc/Hexan) ergab das gem-Dimethylderivat und [6-[(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2- 2ethenyl]-2,5-dimethyl-N-propyl-N-cyclopropylmethyl-4- pyrimidinamin (30 mg) (Verbindung 9).
    • Beispiel 6
  • 6a) Eine Lösung von 413 mg (1,00 mmol) 2,5-Dimethyl-4- (N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)-6-(2',4',6'- trimethyloxyphenylketo)pyrimidin in 50 ml THF wurde bei -78ºC mit 1,5 ml 2,0 M Isopropylmagnesiumchlorid (3,0 mmol) in THF versetzt. Nachdem die DC-Kontrolle (EtOAc) zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde die Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht, auf Raumtemperaur erwärmt, mit Chloroform extrahiert und im Vakuum eingeengt. Nach der NMR-Analyse wurde der Alkohol (6-[(Cyclopropylmethyl)propylamino)-2,5-dimethyl-α-(1-methylethyl)-α- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-4-pyrimidinmethanol ohne Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • 6b) Der (obige) Alkohol wurde in 50 ml Chloroform gelöst und mit 1 ml Et&sub3;N und 0,5 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde mit weiteren 200 ml Chloroform extrahiert und eingeengt. Das Olefin (6-[2'-(2",4",6"- Trimethoxyphenyl)-2'-propenyl]-2,5-dimethyl-4-(N- propylcyclopropylmethylamino)pyrimidin) wurde nach 2 chromatographischen Trennungen erhalten.
    • Beispiel 7
  • 2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)-6- (2',4',6'-trimethyloxyphenylketo)pyrimidin (50 mg, 0,12 mmol) in 5 ml Eisessig wurde mit 50 mg 10%igem Pd auf Aktivkohle versetzt und 4 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 3,45 10&sup5; Pa geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und durch präparative DC (60% EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch man 20 mg 2,6-Dimethyl-4-(N-propyl-N-cyclopropylmethylamino)-6-(2',4',6'-trimethyloxyphenylmeth-1'- yl)pyrimidin (Verbindung 20) erhielt.
  • In den folgenden Tabellen sind eine Reihe von Verbindungen aufgeführt, die gemäß einer der oben beschriebenen Vorschriften dargestellt werden können. Tabelle 1: Tabelle 2: Tabelle 3:
  • Die analytischen Daten für die Verbindungen in Tabellen 1 bis 3 sind in Tabelle 6 zusammengefaßt. Tabelle 4: Tabelle 5:
  • (*): R¹ und R² zusammen Tabelle 6: Analytische Daten
    • Beispiel 8 REPRÄSENTATIVE VERBINDUNGEN MIT CRF-REZEPTOR- BINDUNGSAKTIVITÄT
  • Die Verbindungen wurden durch einen Standard- Bindungsassay mit radioaktiv markierten Liganden, wie allgemein von DeSouza et. al. (J. Neurosci. 7: 88-100, 1987) beschrieben, auf Bindungsaktivität am CRF- Rezeptor untersucht. Durch Einsatz verschiedener radioaktiv markierter CRF-Liganden kann man den Assay zur Untersuchung der Bindungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einem beliebigen CRF- Rezeptor-Subtyp einsetzen. Kurz gesagt verdrängt man bei dem Bindungsassay einen radioaktiv markierten CRF- Liganden vom CRF-Rezeptor.
  • Genauer gesagt wurde der Bindungsassay in 1,5-ml- Eppendorf-Hütchen durchgeführt, wobei pro Hütchen ungefähr 1 · 10&sup6; stabil mit humanen CRF-Rezeptoren transfizierte Zellen verwendet wurden. In jedes Hütchen wurde etwa 0,1 ml Assaypuffer (z. B. Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzlösung, 10 mM Magnesiumchlorid, 20 uM Bacitracin) mit oder ohne nicht markiertes Sauvagin, Urotensin I oder CRF (Endkonzentration 1 uM) zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung, 0,1 ml [¹²&sup5;I]-Tyrosin-Schaf- CRF (Endkonzentration 200 pM, oder in etwa der durch Scatchard-Analyse bestimmte KD-Wert) und 0,1 ml einer Membransuspension von Zellen mit CRF-Rezeptor gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 22ºC inkubiert, woraufhin gebundene und freie radioaktiv markierte Liganden durch Zentrifugation getrennt wurden. Nachdem die Pellets zweimal gewaschen worden waren, wurden die Hütchen unmittelbar über dem Pellet durchgeschnitten und, bei einer Effizienz von ungefähr 80%, in einem Gammazähler auf Radioaktivität untersucht. Alle Bindungsdaten für die radioaktiv markierten Liganden wurden unter Anwendung eines nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramms nach der Methode der kleinsten Quadrate analysiert.
  • Die Bindungsaktivität entspricht der Konzentration (nM) der Verbindung, die erforderlich ist, um 50% des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdrängen. Die folgenden Verbindungen weisen einen Ki- Wert von ≤ 250 nM auf: 2, 5, 8, 13, 14, 20, 28, 73, 82, 85, 86 und 87. Es wurde gefunden, daß die Verbindung 8 in diesem Test die besten Ergebnisse zeigt.
    • Beispiel 9 CRF-STIMULIERTE ADENYLATCYCLASEAKTIVITÄT
  • Es ist auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mittels verschiedener Funktionstests zu untersuchen. So kann man beispielsweise die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität testen. Ein Assay zur Bestimmung der CRF-stimulierten Adenylatcyclaseaktivität läßt sich wie allgemein von Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987) beschrieben durchführen, mit Änderungen zur Anpassung des Assays an Ganzzellpräparationen.
  • Genauer gesagt kann die Standard-Assaymischung in einem Endvolumen von 0,5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 2 mM L-Glutamin, 20 mM HEPES und 1 mM IMBX in DMEM-Puffer. Bei den Stimulationsstudien werden ganze Zellen mit den transfizierten CRF-Rezeptoren in Platten mit 24 Vertiefungen gegeben und mit verschiedenen Konzentrationen an mit CRF verwandten und nichtverwandten Peptiden 1 Stunde lang bei 37ºC inkubiert, um das pharmakologische Rangordnungsprofil des untersuchten Rezeptor-Subtyps festzustellen. Nach der Inkubation wird das Medium abgesaugt, die Vertiefungen werden einmal mit frischem Medium gespült und das Medium wird abgesaugt. Zur Bestimmung der Menge an intrazellulärem cAMP werden in jede Vertiefung 300 ul einer Lösung von 95%igem Ethanol und 20 mM wäßriger Salzsäure gegeben, und die so erhaltenen Suspensionen werden 16 bis 18 Stunden lang bei -20ºC inkubiert. Die Lösung wird in 1,5-ml-Eppendorf-Hütchen abgenommen, und die Vertiefungen werden mit weiteren 200 ul Ethanol/wäßriger Salzsäure gewaschen und mit der ersten Fraktion vereinigt. Die Proben werden lyophilisiert und dann in 500 ul Natriumacetatpuffer resuspendiert. Das cAMP in den Proben wird mit einem Single-Antibody-Kit gemessen. Zur funktionellen Beurteilung der Verbindungen wird eine einzelne Konzentration an CRF bzw. verwandten Peptiden, die eine 80%ige Stimulierung der cAMP-Produktion bewirkt, mit verschiedenen Konzentrationen kompetierender Verbindungen inkubiert (10&supmin;¹² bis 10&supmin;&sup6; M).
    • Beispiel 10
  • Die Paradigmen des Kreuzlabyrinths (Plus-Maze) und des defensiven Rückzugs (Defensive Withdrawal) sind miteinander korrelierende Maßstäbe für die auf die anxiogenen und anxiolytischen Wirkungen von experimentellen Behandlungen ansprechende explorative Aktivität. Diese Tiermodelle werden zur Untersuchung der anxiolytischen und anti-Streß-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet.
    • Elevated-Plus-Maze-Paradigma
  • Mit diesem Test läßt sich vorhersagen, wie Tiere auf eine Annäherungs-Ausweich-Situation mit einem hell erleuchteten Raum und einem 'sicheren' dunklen Bereich reagieren. Die beiden Bereiche befinden sich über dem Boden und stellen zwei Laufstege dar, die sich in Form eines Plus-Zeichens schneiden. Diese Art von Annäherungs-Ausweich-Situation ist ein klassischer Test für 'Emotionalität' und Reaktionsvermögen und sehr empfindlich für Behandlungen, die eine Disinhibierung (wie Beruhigungsmittel/Hypnotika) oder Streß bewirken. Motivierende Anreize sind nicht erforderlich, und es steht dem Tier frei, ob es im Dunklen verbleiben will oder sich auf die offenen Arme hinauswagt. Die Plus- Maze-Konstruktion weist vier Arme (10 · 50 cm) auf, die im rechten Winkel zueinander angeordnet sind, und befindet sich über dem Boden (50 cm). Zwei Arme sind mit (40 cm hohen) Wänden eingefaßt, und zwei Arme sind ohne Wände (offene Arme). Die Testtiere werden einzeln in die Mitte des Labyrinths gesetzt und können sich 5 min lang frei auf allen vier Armen bewegen. Die Tiere werden durch ein Fenster in der Tür und ein Online- Display des Aufenthaltsortes der Ratte auf einem Computerbildschirm beobachtet. Die auf den einzelnen Armen verbrachte Zeit wird automatisch durch Photozellenstrahlen und ein Computerprogramm aufgezeichnet. Zwischen den einzelnen Experimenten wird das Labyrinth mit einem feuchten Tuch saubergewischt. Bei dieser Aufgabe gilt eine Verringerung der auf den offenen Armen verbrachten Zeit als Maß für eine anxiogen-ähnliche Wirkung, während ein entsprechend länger Aufenthalt auf den offenen Armen als Maß für eine Antistreßwirkung gilt.
    • Auswertung des Plus-Maze-Tests mit CRF-Peptiden:
  • Durch die zentrale Verabreichung von CRF und den Einfluß von beliebigen einer Reihe von Stressoren wird in dem Plus-Maze-Modell zur Untersuchung von Ängstlichkeit die Entdeckungsfreudigkeit unterdrückt. Bei der Messung der Verhaltensreaktion auf eine soziale Niederlage wurde die anxiogene Wirkung der sozialen Niederlage durch die zentrale Verabreichung der alphahelikalen CRF-Antagonisten (9-41) nach [25 ug ICV] bzw. vor [1 ug ICV] dem Streß aufgehoben. Diese Antistreßwirkung der CRF-Antagonisten macht sich auch nach einer intracerebralen Verabreichung in den zentralen Corpus amygdaloideum [250 ng IC] bemerkbar.
  • Die Testverbindungen wurden den Ratten eine Stunde vor dem Fünf-Minuten-Test oral verabreicht. Einige der Gruppen wurden unmittelbar vor dem Einsetzen in das Plus-Maze für neunzig Sekunden in ein mit Wasser gefülltes Schwimmbecken gesetzt (Streßgruppe), während die Kontrolltiere direkt aus ihrem Käfig entnommen wurden (Nichtstreßgruppe). In der Gruppe der unbehandelten Tiere wurde eine beträchtliche Abnahme der prozentual durchschnittlich auf den offenen Armen verbrachten Zeit beobachtet (von etwa 25 bis etwa 10%). Nach Verabreichung von 0,16 bzw. 2,5 mg/kg der Verbindung 2 ging die prozentual auf den offenen Armen verbrachte Zeit (innerhalb des Fehlerbereichs) wieder auf das Niveau der unbehandelten Gruppe zurück. Ein ähnliches Ergebnis wurde erhalten, wenn man den gleichen Test mit Verbindung 5 durchführte, was die Antistreßwirkung dieser beiden Verbindungen belegt.
    • Defensive-Withdrawal-Paradigma
  • Der Test wurde auf einer offenen Plexiglasfläche (106 · 92 · 77 cm) durchgeführt, die eine zylindrische Kammer aus galvanisiertem Stahl mit einer Tiefe von 17,1 cm und einem Durchmesser von 10,2 cm enthielt. Das eine Ende der Kammer ist offen, und die Kammer ist entlang der einen Wand der offenen Fläche ausgerichtet und befindet sich 15,0 cm von einer Ecke der offenen Fläche entfernt. Dabei ist das offene Ende auf die Ecke gerichtet. Die offene Fläche wird von oben durch eine Leuchtstoffröhre beleuchtet. Für den Test werden die Tiere in die ihnen unvertraute Testumgebung eingebracht, indem man sie in die kleine Kammer setzt. Der Test dauert 5 min, wobei die Konstruktion nach jedem Test mit einer milden Essigsäurelösung gereinigt wird. Die Testverbindung wird eine Stunde vor dem 5- Minuten-Test oral verabreicht. Das Verhalten des Tieres wird beobachtet und mit einer Videokamera aufgezeichnet. Es wird die Latenzzeit bis zum Verlassen der Kammer, die als die Zeitspanne definiert ist, die vergeht, bis sich alle vier Pfoten auf der offenen Fläche befinden, gemessen. Weiterhin mißt man die Anzahl der Passagen zwischen Kammer und offener Fläche und die pro Betreten durchschnittlich in der Kammer verbrachte Zeit. Das Maß für die anxiolytische Wirksamkeit ist eine Abnahme der durchschnittlich in der geschlossenen Kammer verbrachten Zeit. Mit der Verbindung 8 wurde bei Verabreichung von 0,16, 2,5 bzw. 20 mg/kg p.o. an Ratten die durchschnittlich in der Kammer verbrachte Zeit von etwa 40 sec auf etwa 10 bis 20 sec verringert.
    • Auswertung des Defensive-Withdrawal-Tests mit CRF- Peptiden:
  • Bei einer ICV-Injektion modifizieren sowohl alphahelikaler CRF (9-41) als auch CRF das Verhalten beim Defensive-Withdrawal-Paradigma. Insbesondere bei Tieren, die schon mit der Konstruktion vertraut sind, wird durch eine ICV-Verabreichung von CRF sowohl die Latenzzeit bis zum Verlassen der kleinen Kammer als auch die während der 15minütigen Testphase in der Kammer verbrachte Zeit erhöht. Analog bewirkte eine Infusion von CFR in den Locus ceruleus ähnliche Veränderungen beim defensiven Rückziehverhalten, was nahelegt, daß eine Wechselwirkung von CRF mit noradrenergen Neuronen am defensiven Rückzugsverhalten von Ratten beteiligt ist. Umgekehrt wird durch die ICV- Verabreichung von alpha-helikalem CRF (9-14) oder d- Phe-CRF (12-41), bei denen es sich um kompetitive CRF- Rezeptorantagonisten handelt, die CRF-ähnliche Wirkung eines Zwang-Stressors in vertrauter Umgebung aufgehoben und die bei nicht mit der Konstruktion vertrauten Tieren gemessene Latenzzeit bis zum Verlassen der Kammer und die durchschnittlich in der Kammer verbrachte Zeit beträchtlich verringert.

Claims (14)

1. Verbindung, dargestellt durch Formel (I):
einschließlich der Stereoisomere und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzformen derselben, wobei
R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl amino ist;
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist;
R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Mono- oder Di-C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylmethyl, Phenylmethyl, substituiertes Phenylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl ist;
oder R¹ oder R², zusammengenommen mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinyl- Gruppe bilden können;
X N oder CR³ ist;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sup4; Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
A -C(=O)-, > C=CR&sup5;R&sup6; oder -CR&sup7;R&sup8;- ist,
wobei
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl sind;
R&sup7; Wasserstoff oder OH ist, R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und
substituiertes Phenyl Phenyl ist, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halo, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Cyano.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl ist; R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylmethyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist; vorzugsweise R² C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl, Cyclopropylmethyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl ist;
oder R¹ und R², zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinyl- Gruppe bilden können.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R&sup4; Phenyl ist, das mit 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halo, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist; R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl ist; R² C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenyl, Cyclopropylmethyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl ist; R³ C&sub1;&submin;&sub2;- Alkyl ist; R&sup4; Phenyl ist, substituiert mit 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Methoxy und C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X CR³ ist, wobei R³ C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist, R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist, R¹ C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R² Cyclopropylmethyl ist, R&sup4; Phenyl ist, di- oder trisubstituiert in der 2,4,6-Stellung mit C&sub1;&submin;&sub2;- Alkyl oder Methoxy, und A -CO- oder -CH&sub2;- ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R Methyl sind und R¹ n- Propyl ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Verfahren zum Antagonisieren eines CRF- Rezeptors in einem Warmblüter.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, die Hypersekretion von CRF manifestiert, in einem Warmblüter.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung ausgewählt ist aus Depression, einer mit Angstzuständen verbundenen Erkrankung, einer Ernährungserkrankung, streßinduzierter Immunsuppression, Schlaganfall, Cushing- Erkrankung, infantilen Spasmen, Epilepsie, Krampfanfall, einem entzündlichen Zustand.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung Anorexia nervosa, Bulimie oder Reizkolon ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff innig mit dem Träger oder Verdünnungsmittel vermischt wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Pyrimidin oder Triazin der Formel (II) mit einem Amin HNR¹R² umgesetzt wird:
b) ein Pyrimidin oder Triazin der Formel (III) in einer Grignard-Reaktion mit R&sup4;-Mg-Halo umgesetzt wird, wobei Halo ein Halogenatom darstellt, wodurch Verbindungen der Formel (I-a) hergestellt werden, die in Verbindungen der Formeln (I-b) oder (I-c) umgewandelt werden können, indem (I-a) mit einem Grignard-Reagenz R&sup5;R&sup6;CH-Mg-Halo umgesetzt wird, was Verbindungen der Formel (I-b) liefert, die ihrerseits zu einer Verbindung der Formel (I- c) durch eine Dehydratisierungsreaktion umgewandelt wird; oder eine Verbindung der Formel (I-a) in eine Verbindung der Formel (I-d) durch eine Reduktionsreaktion umgewandelt wird;
c) ein Thioharnstoff der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, wodurch ine Verbindung der Formel (I-e) hergestellt wird:
d) eine Zwischenstufe (VI) mit einem Grignard-Reagenz R&sup4;-Mg-Halo umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung (I-f) geliefert wird:
e) eine Verbindung (I-a) mit einem Grignard-Reagenz R&sup8;-Mg-Halo umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung (I-f) geliefert wird;
f) eine Verbindung (I-f) zu einer Verbindung (I-g) reduziert wird:
wobei in den obigen Reaktionsschemen die verschiedenen Reste die Bedeutungen haben, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, und W eine geeignete Abgangsgruppe ist;
und Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) ineinander unter Befolgung von Reaktionen zur Umwandlung funktioneller Gruppen nach dem Stand der Technik; und falls gewünscht, Herstellen von Säureadditionssalzformen durch Behandlung der Verbindungen der Formel (I) mit einer geeigneten Säure.
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