KR19990045744A - 아미노 치환된 피리미딘 및 트리아진 - Google Patents

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테렌스 제이 모란
제임스 알 맥카티
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뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이
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Abstract

본 발명은 CRF 수용체에 대해 길항성을 갖는 하기 일반식 (I)의 피리미딘 및 트리아진, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 투여하여 우울증, 불안 및 약물 남용과 같은 CRF의 과분비와 관련된 질환을 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R 은 C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노를 나타내며;
R1은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
R2는 C1-6알킬, 모노- 또는 디C3-6사이클로알킬메틸, 페닐메틸, 치환된 페닐메틸, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내거나;
R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐 그룹을 형성할 수 있으며;
X 는 N 또는 CR3를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
R4는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고;
A 는 -C(=O)-,또는 -CR7R8- 을 나타내며, 여기에서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R7은 수소 또는 OH 를 나타내고, R8은 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다.

Description

아미노 치환된 피리미딘 및 트리아진
최초의 부신피질호르몬-방출 인자(CRF)는 양의 시상하부로부터 분리되었고, 41-아미노산 펩타이드인 것으로 확인되었다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 그 후, 인간과 랫트의 CRF 서열이 분리되어 동일한 것으로 확인되었지만, 양의 CRF와는 41개의 아미노산 잔기중에서 7개가 상이하다(참조: Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2:775, 1983). CRF는 내분비계, 신경계 및 면역계 기능을 상당히 변경시키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질호르몬("ACTH"), β-엔도르핀, 및 그밖의 다른 하수체전엽으로부터 프로-오피오멜라노코르틴("POMC")-유도된 펩타이드의 정상적 및 스트레스-방출의 주요한 생리학적 조절제인 것으로 생각된다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 간단히 말하면, CRF는 뇌(DeSouza et al., Science 221:1449-1451, 1984), 하수체(DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110:602-608, 1983), 부신(Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986) 및 비장(Webster, E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988)의 전반에 걸쳐 분포된 것으로 확인된 혈장막 수용체와 결합함으로써 그의 생물학적 효과를 개시하는 것으로 생각된다. CRF 수용체는 CRF에 의해 유도된 cAMP의 세포내 생산 증가를 매개하는 GTP-결합 단백질(참조: Perrin et al., Endocrinology 118:1171-1179, 1986)과 커플링한다(참조: Bilezikjian, L.M., 및 W.W. Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983).
ACTH 및 POMC의 생산을 촉진하는 역할이외에도, CRF 는 또한 스트레스에 대한 다수의 내분비 자율 및 행동적 응답에 공조하는 것으로 여겨지며, 감정적인 장애의 병태생리에 포함될 수 있다. 또한, CRF는 면역계, 중추신경계, 내분비계 및 심혈관계 간의 커뮤니케이션에 있어서 주요 매개자인 것으로 생각된다(참조: Crofford et al., J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84, 1982). 종합적으로, CRF는 중추 신경계 신경전달물질의 하나이며, 스트레스에 대한 신체의 전체적 응답을 통합하는데 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
CRF를 뇌에 직접 투입하면 스트레스가 많은 환경에 노출된 동물에게서 관찰된 것과 동일한 행동적, 생리학적 및 내분비 응답이 유도된다. 예를 들어, CRF를 대뇌내심실에 주입하면, 행동이 활발해지고(참조: Sutton et al., Nature 297:331, 1982), 뇌파를 장시간 활성화시키고(참조: Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), 교감신경부신질 경로를 자극하고(참조: Brown et al., Endocrinology 110:928, 1982), 심박수 및 혈압을 중가시키고(참조: Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982), 산소 소비량을 증가시키고(참조: Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), 위장 운동을 변경시키고(참조: Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), 음식 소비를 억제하고(참조: Levine, et al., Neuropharmacology 22:337, 1983), 성적 행동을 변화시키고(참조: Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983), 면역 기능을 저하시킨다(참조: Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). 또한, 임상적 데이터는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 신경성 식욕부진 상태의 뇌에서 과분비될 수 있음을 시사한다(참조: DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990).
따라서, 임상적 데이터는 CRF 수용체 길항제가 CRF를 과분비시킴으로써 신경정신과적 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 불안해소제일 수 있음을 시사한다. CRF 수용체 길항제는 예를 들어 치환된 4-티오-5-옥소-3-피라졸린 유도체를 기술하고 있는 미합중국 특허 제 5,063,245호 및 치환된 2-아미노티아졸 유도체를 기술하고 있는 오스트레일리아 특허 제 AU-A41399/93호에 기재되어 있다. WO-95/10506호에 N-알킬-N-아릴피리미디아민 및 그의 유도체가 기재되어 있다.
CRF의 생리학적 중요성 때문에, CRF 수용체를 길항시킬 수 있고, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 갖는 생물학적으로 활성인 작은 분자를 개발하는 것이 주요한 과제로 남아 있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 CRF 수용체에 대해 길항성을 갖는 아미노피리미딘 및 -트리아진, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 아미노피리미딘 및 -트리아진, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R 은 C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노를 나타내며;
R1은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
R2는 C1-6알킬, 모노- 또는 디C3-6사이클로알킬메틸, 페닐메틸, 치환된 페닐메틸, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내거나;
R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐 그룹을 형성할 수 있으며;
X 는 N 또는 CR3를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
R4는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고;
A 는 -C(=O)-,또는 -CR7R8- 을 나타내며, 여기에서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R7은 수소 또는 OH 를 나타내고, R8은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
치환된 페닐은 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 및 시아노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 것으로, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-2알킬은 메틸 및 에틸과 같은 탄소 원자수 1 내지 2의 직쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C2-4알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 등과 같은 탄소 원자수 2 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하고; C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알킬은 상기 정의된 C1-4알킬 및 펜틸, 펜틸 이성체, 헥실 및 헥실 이성체와 같은 탄소 원자수 5 내지 6의 그의 고급 동족체를 의미하고; C3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐, 헥세닐 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다. NR2R3-질소 상에 치환된 C3-6알케닐 부위의 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어있다. -NR1R2가 사이클릭 부위인 경우에, 이것은 바람직하게는 질소 원자를 통해 피리미딘 또는 트리아진 환에 결합된다.
일부 치환체의 특성상, 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 사용되는 R 및 S 명명법으로 표시될 수 있는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치환된 아미노 화합물이며, 그 자체로서 유리 염기로서 또는 산부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산부가염은 당 기술에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 유기 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레인산, 푸마르산, 밴조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델린산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이다.
화합물의 특별한 부그룹(subgroup)은 하나 또는 그 이상의 치환체가 다음과 같은 의미를 갖는 화합물이다:
R 이 아미노 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 C1-2알킬이고;
R1은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6알케닐, 바람직하게는 C2-4알킬 또는 C3-4알케닐이며;
R2는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬메틸, 하이드록시C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 바람직하게는 C2-4알킬, C3-4알케닐, 사이클로프로필메틸 또는 하이드록시C2-4알킬이거나;
R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐 그룹을 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 C1-2알킬이고;
A 는 -CO- 또는 -CH2- 이며;
R4는 할로, C1-4알킬옥시 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 바람직하게는 메톡시 및 C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
다른 특별한 부그룹은 X 가 CR3이거나 X 가 N 인 상기 정의된 그룹을 포함한다.
바람직한 화합물은 X 가 CR3이고, R3는 C1-2알킬이며, R 이 C1-2알킬이고, R1은 C2-4알킬이며, R2는 사이클로프로필메틸이고, R4는 2,4,6-위치가 C1-2알킬 또는 메톡시에 의해 이- 또는 삼치환된 페닐이며, A 는 -CO- 또는 -CH2- 인 화합물이다. 이들중에서, R3및 R 이 메틸이고, R1이 n-프로필인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 반응성 그룹, 예를 들어 할로피리미딘 또는 -트리아진에 의해 치환된 피리미딘 또는 트리아진을 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 반응식에서, W 는 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메실옥시 또는 토실옥시 그룹과 같은 이탈 그룹을 나타낸다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 양성자성 용매, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 수행된다. A 가 카보닐 그룹인 경우에, 이것을 당 기술에 공지된 방법에 따라 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (III)의 에스테르 치환된 피리미딘 또는 트리아진을 그리냐드(Grignard) 시약과 반응시켜 일반식(I-a)의 상응하는 아릴케토 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 계속해서, 일반식 (I-a)의 화합물을 두번째로 그리냐드 반응시켜 유도체화시킴으로써 상응하는 하이드록시알킬 유도체 (I-b)를 수득하고, 그 후에 이를 탈수시켜 일반식 (I-c)의 알케닐 유도체를 수득한다. 한편, 화합물 (I-a)를 상응하는 아릴메틸 화합물 (I-d)로 환원시킬 수 있다.
상기 반응식에서, 그룹 COOR9는 R9가 특히 저급 알킬 그룹, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 에스테르 그룹이다.
화합물 (I-c)로의 탈수 반응은 화합물 (I-b)를 염기의 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화합물 (I-d)로의 환원은 예를 들어 Pd 상의 수소를 사용하여 수소화시키는 방법이다.
중심 환이 트리아진 부위인 일반식 (I)의 화합물[일반식 (I-e)의 화합물]은 또한 티오우레아(IV)를 이미드아미드(V)와 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 래디칼 R은 바람직하게는 아미노이고, A는 바람직하게는 케토 그룹이다. 이 반응은 일반적으로 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 칼륨 t-T-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디옥산중에서 수행된다.
상기 및 이후 반응식에서, R은 아미노 그룹이며, 반응 상황에 따라 보호하는 것이 바람직할 수 있다. R이 모노- 또는 디알킬아미노인 일반식 (I)의 화합물은 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다.
A 가 -CR8OH-R4그룹인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-f)로 표시된다]은 중간체 (VI) 또는 화합물 (I-a)를 출발물질로 하여 그리냐드 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 (I-f)를 화합물 (I-g)[이 화합물은 A 가 -CR8H-R4인 일반식 (I)의 화합물이다]로 환원시키는 반응은 일반적으로 Pd상의 수소를 사용하여 수행된다.
일반식 (I)의 화합물은 당 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 의해 상호 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 하이드록시 그룹은 알칼화될 수 있거나; 또는 아미노 그룹의 경우에는 디-알킬화될 수 있고; 페닐 그룹은 할로겐화될 수 있으며, 할로겐화된 페닐 그룹은 상응하는 알킬옥시- 또는 시아노페닐 그룹으로 전환될 수 있다.
입체이성체는 일반식 (I)의 최종 생성물을 당 기술에 공지된 방법에 따라 분리함으로써, 예를 들어 광학적 활성산으로 처리하고, 형성된 부분입체이성체 염을 선택적 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 입체이성체는 상술된 반응식 및 후술되는 중간체의 제조에 있어서의 입체이성체적 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 (II-a)의 중간체[이 중간체는 W 가 할로인 일반식 (II)의 중간체이다]는 일반식 (II-b) 동족체의 상응하는 하이드록시카복실 에스테르를, 예를 들어 POCl3또는 POBr3와 함께 적합한 할로겐화 반응시키고, 이어서 그리냐드 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다. 하이드록시 동족체는 다음과 같이 제조할 수 있다:
중간체 (VI)가 유사한 방식으로 제조된다.
일반식 (II-a)의 카보닐 그룹은 추가로 상기 언급된 화합물 (I-a)를 화합물 (I-d)로 환원시키는 것과 유사한 환원 방법에 의해 상응하는 CH2그룹으로 전환시킬 수 있거나, 또는 화합물 (I-a)를 반응시켜 화합물 (I-c)로 전환시키는 것과 유사한 방식으로 알케닐 그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식 (II-c)의 중간체는 동일한 구조를 갖는 중간체 (III-c)를 제조하기 위한 후술하는 방법으로 제조될 수 있다.
X 가 CR3인 일반식 (III)의 중간체는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
동일한 일반식 (II)의 중간체가 다음과 같이 제조될 수 있다:
상기 반응식에서, W 및 R9는 상기 언급된 의미를 가지며, M 은 금속 양이온이다. 중간체 (III-i)를 아민으로 처리하여 화합물 (III-h)를 수득하고, 이를 계속해서 SeO2및 금속 탄산염 또는 중탄산염(여기에서 금속은 바람직하게는 알칼리 금속이다), 예를 들어 NaHCO3또는 CS2CO3로 처리하여 카복실 그룹을 도입시킨다. 중간체 (III-g)를 알콜중에서 예를 들어 SOCl2로 에스테르화시켜 일반식 (III-j)의 중간체를 수득한다.
일반식 (IV)의 중간체는 다음과 같이 일반식 (IV-a)의 상응하는 케토-에스테르로 부터 제조된다:
상기 반응식에서, R10은 수소 또는 저급 알킬, 예를 들어 에틸이다.
CRF 수용체 길항제로서 화합물의 유효성은 다양한 시험 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF가 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제할 수 있으며, CRF 와 관련된 활성을 길항할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물은 DeSouza et al.에 의한 문헌 (J. Neuroscience 7:88, 1987) 및 Battaglia et al.에 의한 문헌 (Synapse I:572, 1987)에 기재된 시험(이들로 한정되지 않는다)을 포함하여 이러한 목적에 일반적으로 사용되는 하나 또는 그 이상의 시험 방법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대해 평가될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 적합한 CRF 길항제로는 CRF 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물이 포함된다. CRF 수용체 친화성은 수용체(예를 들어 랫트의 대뇌피질막으로 부터 제조된 수용체)에 방사표지된 CRF(예를 들어 [125I]티로신 CRF)가 결합하는 것을 억제하는 화합물의 정도를 측정하는 결합 분석 시험에 의해 결정될 수 있다. DeSouza et al. 에 의한 문헌 (supra, 1987)에 기술된 방사리간드 결합 분석 시험은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석법을 제공한다. 이러한 활성은 일반적으로 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 이탈시키는데 필요한 화합물의 농도로서 IC50으로 부터 계산되며, 하기 식으로부터 계산된 "Ki"값으로서 기록된다:
Ki= (IC50/(1+L/KD))
상기식에서,
L 은 방사리간드이고,
KD는 수용체에 대한 방사리간드의 친화성이다(참조: Chen 및 Prusoff에 의한 Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
CRF 수용체 결합을 억제하는 것 이외에, 화합물의 CRF 수용체를 길항하는 활성이 CRF 와 관련된 활성을 길항시킬 수 있는 화합물의 능력에 의해 확립될 수 있다. 예를 들어, CRF 는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 포함하여 각종 생화학적 과정을 자극하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 화합물은, 예를 들어 cAMP 수준을 측정함으로써 CRF-유도된 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 길항시킬 수 있는 그의 능력에 의해 CRF 길항제로서 평가될 수 있다. Battaglia et al. 에 의한 문헌(supra, 1987)에 기술된 CRF-유도된 아데닐레이트 사이클라제의 활성 분석으로 부터 CRF 활성을 길항하는 화합물의 능력을 측정하는 시험을 유도할 수 있다. 따라서, CRF 수용체 길항 활성은 일반적으로 초기 결합 시험(DeSouza(supra, 1987)에 기재된 것과 같이)을 수행하고, 그후에 cAMP 선별 프로토콜(Battaglia(supra, 1987)에 기재된 것과 같이)를 수행하는 과정을 포함하는 시험 기술에 의해 측정될 수 있다. CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 mM미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, CRF 수용체 길항제는 1 mM미만 및 더욱 바람직하게는 0.25 mM(즉, 250 nM) 미만의 Ki를 갖는다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타내며, 내분비계, 정신의학계 및 신경계 질환 또는 병을 포함한 광범위한 질환 또는 병을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF가 과분비됨으로써 나타나는 생리학적 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비계, 행위적 및 자가 응답을 활성화하고 공조하는 중추 신경계 신경전달물질인 것으로 생각되기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신과적 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신과적 질환에는 우울증과 같은 감정 장애; 불안-관련 장애, 예를 들어 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증 및 반응적 고혈압과 같은 심혈관 이상; 및 신경성 식욕부진, 대식증 및 과민성 장증상과 같은 음식물 섭취 장애가 포함된다. CRF 길항제는 또한 각종 질병 상태를 수반하는 스트레스에 의한 면역 억제뿐만 아니라 졸중을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 CRF 길항제의 또 다른 용도로는 염증성 증상(류마티스성 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장 질환 및 G.I. 운동성과 같은), 쿠싱(Cushing)병, 유아 경련, 간질, 유아 및 성인 발작, 및 각종 약물 남용 및 금단현상(알콜중독 포함)의 치료가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 투여의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 CRF 수용체 길항제(즉, 일반식 (I)의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유한다. CRF 수용체 길항제는 특정 질환을 치료하는데 효과적인 양, 즉 CRF 수용체 길항 활성을 이루기에 충분한 양으로서, 바람직하게는 환자에 허용되는 독성 수준으로 조성물중에 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 CRF 수용체 길항제를 투여 경로에 따라 1회 복용량당 0.1 ㎎ 내지 250 ㎎, 및 더욱 바람직하게는 1 ㎎ 내지 60 ㎎의 양으로 함유할 수 있다. 적합한 농도 및 복용량은 당 기술자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 기술자들에 잘 알려져 있다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물에 대해, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하며, 임의로 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 그밖의 다른 통상적인 첨가제를 함유한다. 조성물은 CRF 수용체 길항제 이외에, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캅셀제, 과립제 또는 정제로 제형화될 수 있다. 당해 기술자들은 CRF 수용체 길항제를 문헌 [Remington's, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990]에 기술된 바와 같이, 관례에 따라 적합한 방식에 의해 추가로 제형화시킬 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 포함한 각종 증상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 온혈동물에게 이러한 증상 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 본 발명의 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 원에 사용된 것으로, 전신 투여는 경구 및 비경구 투여를 포함한다. 경구 투여의 경우에, CRF 수용체 길항제의 적합한 약제학적 조성물은 분제, 과립제, 환제, 정제 및 캅셀제뿐 아니라 액제, 시럽제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 방부제, 현탁제, 농조화제, 유화제 및 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유한다. 비경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 CRF 수용체 길항제 이외에 완충제, 항산화제, 세균 발육 저지제 및 이러한 용액에 공통적으로 사용되는 그밖의 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액제로 제조될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여하여 각종 장애 또는 질환을 치료할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 우울증, 감정 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증, 반응적 고혈압, 신경성 식욕부진, 대식증, 과민성 장증상, 스트레스 관련 면역 억제, 졸중, 염증, 쿠싱병, 유아 경련, 간질, 및 각종 약물 남용 및 금단현상을 치료하기 위해 온혈 동물에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 설명할 목적으로 제시되었으며, 한정하기 위한 것은 아니다.
실험 부분
실시예 1: 4-아미노-피리미딘-6-카복실산, 에스테르의 제조
1a) 4-클로로-2,5-디메틸피리미딘-6-카복실산,에틸 에스테르(10 mmol)(문헌 J. Org. Chem., 46, p 1413-1412(1981)에 기술된 화합물 11) 및 치환된 아민(5 ㎖)의 용액을 아세토니트릴중에서 4 시간동안 환류시키거나, 혼합물을 120 ℃, 니트(neat)에서 3 시간동안 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 계속해서, 반응 혼합물을 하기 방법 (1) 및 (2)중 하나의 방법에 의해 후처리한다. (1) 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 여과한 후, 여액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제한다. (2) 혼합물을 농축시키고, SiO2크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제한다. 그 결과 목적하는 4-알킬아미노-2,5-디메틸피리미딘-6-카복실산,에스테르를 수득하였다. 2.8 g(13 mmol)의 상기 피리미딘 에틸 에스테르 및 과량의 N-프로필-N-사이클로프로필메틸아민을 출발물질로 사용하여 상기 방법을 수행함으로써 2,5-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클
로프로필메틸-아미노)-피리미딘-6-카복실산,에틸 에스테르를 수득하였다.
1b) 15 ㎖의 디프로필아민중의 2,6-디메틸-4-클로로피리미딘(1.7 g, 11 mmol)의 용액을 18 시간동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트/물에 붓는다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 황색 오일 2.3 g을 수득한다. 양성자 NMR에 의해 이 물질은 순수한 2,6-디메틸-4-(N,N-디프로필)피리미딘인 것으로 확인되었다. 이 물질은 다음 단계에 직접 사용된다.
1c) 13 ㎖의 무수 피리딘중의 2,4-디메틸-6-(N,N-디프로필)피리미딘(1.73 g, 8.4 mmol)의 용액을 SeO2(1.18 g, 10 mmol)로 처리한다. 이 현탁액을 5 시간동안 환류시키고, 냉각한 후, 100 ㎖의 물로 희석하여 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 충분량의 포화 NaHCO3에 용해시켜 pH8의 혼합물을 수득하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수성상을 농축하여 건조시킨다. 이 고체 잔류물을 20 ㎖의 무수 메탄올 및 2 ㎖의 SOCl2에 현탁시킨다. 이 현탁액을 22 ℃에서 20 시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, NaHCO3로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬(flash) 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-4-(N,N-디프로필)-피리미딘-6-카복실산,메틸 에스테르를 수득한다. 융점 45 내지 46 ℃인 이 물질은 정치시키면 고체화된다.
1d) 2,6-디메틸-4-클로로피리미딘(4.4 g, 30.9 mmol) 및 N-프로필-N-사이클로프로필메틸아민(7.2 g, 64 mmol)의 용액을 10 시간동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트/물에 붓는다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 황색 오일 6.4 g을 수득한다. 양성자 NMR에 의해 이 물질은 2,6-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)피리미딘인 것으로 확인되었다. 이 물질은 다음 단계에 직접 사용된다.
1e) 15 ㎖의 무수 피리딘중의 2,6-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)피리미딘(2.2 g, 10 mmol)의 용액을 SeO2(1.4 g, 12.5 mmol)로 처리한다. 이 현탁액을 5 시간동안 환류시키고, 냉각한 후, 100 ㎖의 물로 희석하여 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖의 물중의 1.65 g의 Cs2CO3의 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성상을 에테르로 세척하고, 농축하여 건조시킨다. 고진공하에서 밤새 건조시킨 후, 잔류물을 60 ㎖의 DMF 에 현탁시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 다시 현탁시키고, 재농축시킨다. 잔류물을 60 ㎖의 DMF 에 현탁시키고, 2 ㎖의 요오도메탄을 가한다. 현탁액을 22 ℃에서 5 시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)-피리미딘-6-카복실산,메틸 에스테르(350 ㎎)를 수득한다. TLC(50% EtOAc/헥산, Rf = 0.4).
1f) 에틸 에톡살릴 부티레이트를 메틸 에톡살릴 부티레이트와 유사한 방법으로 제조한다(참조: Org. Syn. Coll. Vol. 2, 272-273). 이 화합물을 에스 헤트 등(S. Hecht, et al.)에 의한 문헌(J. Org. Chem., 46, 1413-1423(1981))에 기재된 방법을 이용하여 4-하이드록시-2-메틸-5-에틸-피리미딘-6-카복실산,에틸 에스테르로 전환시키고, 계속해서 4-클로로-2-메틸-5-에틸-피리미딘-6-카복실산,에틸 에스테르로 전환시킨다.
실시예 2: 6-페닐케토피리미딘의 제조 A
(질소 분위기하에서) 5 ㎖의 THF중의 적합한 4-(N-알킬아미노)피리미딘-6-카복실산 에스테르 유도체(0.4 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 온화하게 교반하면서 THF(0.8 ㎖)중의 치환된 그리냐드 시약 1M 용액으로 처리한다. 1 시간후, 이 용액을 실온으로 서서히 가온한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(N-알킬아미노)-6-(치환된 페닐케토)-피리미딘 유도체를 수득한다.
실시예 3: 6-페닐케토피리미딘의 제조 B
3a) 70 ㎖의 THF중의 2,5-디메틸-4-클로로-피리미딘-6-카복실산,에틸 에스테르(3.2 g, 30 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 메시틸렌 마그네슘 브로마이드의 1M 용액 50 ㎖를 적가한다. 이 용액을 실온으로 서서히 가온한다. 반응 혼합물을 300 ㎖의 물중의 6 g의 NH4Cl 용액에 붓고, CHCl3로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3.2 g의 2,5-디메틸-4-클로로-6-(2',4',6'-트리메틸페닐케토)-피리미딘을 수득한다.
3b) 1 ㎖의 아세토니트릴중의 적합한 2,5-디메틸-4-클로로-6-(2',4',6'-트리메틸페닐케토)피리미딘(100 ㎎, 0.3 mmol)의 용액을 온화하게 교반하면서 1.5 mmol의 치환된 아민과 함께 환류시킨다. 4 시간후, 이 용액을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 SiO2크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(N-알킬아미노)-6-(치환된 페닐케토)-피리미딘 유도체를 수득한다.
실시예 4: 6-페닐케토피리미딘의 제조 C
4a) 디클로로메탄(150 ㎖)중의 메시틸렌(35 ㎖, 0.251 mol) 및 에틸 옥살릴 클로라이드(36.4 g, 0.266 mol)의 용액에 0 ℃에서 염화 알루미늄(35.2 g, 0.265 mol)을 적가한다. 생성된 적색 용액을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 플라스크를 빙수욕으로 냉각하면서 반응물을 얼음으로 조심스럽게 퀀치한다(quench). 혼합물을 에틸 아세테이트(500 + 200 ㎖)로 추출한다. 추출물을 염수, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 메시틸글리옥실레이트를 황색 고체(34 g, 60%)로 수득한다.
1H NMR δ 1.40(t, 3H), 2.28(s, 6H), 2.33(s, 3H), 4.40(q, 2H), 6.90(s, 2H).
수성 NaHCO3상을 농 HCl로 pH 3 까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x200 ㎖)로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 에틸 메시틸글리옥실산을 황색 오일(19.5 g, 40%)로 수득한다.
1H NMR δ 2.21(s, 6H), 2.34(s, 3H), 6.65(brs, 1H), 6.93(s, 2H).
4b) 메시틸글리옥실산(1.92 g, 10 mmol)을 디클로로메탄(30 ㎖)에 용해시킨다. 옥살릴 클로라이드(2 ㎖, 23 mmol)를 가한 후, DMF 1적을 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 과량의 옥살릴 클로라이드 및 용매를 진공중에서 제거한다. 산 클로라이드를 아세톤(5 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 아세톤(30 ㎖)중의 나트륨 티오시아네이트(1.0 g, 12 mmol)의 용액에 격렬하게 교반하면서 가한다. 10 분후, n-프로필사이클로프로판메틸아민(1.13 g, 10 mmol)을 가하고, 황색 현탁액을 0 ℃에서 30 분동안 교반한다. 탄산나트륨(1.3 g, 12.5 mmol) 및 메틸 요오다이드(2.84 g, 20 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 현탁액을 에틸 아세테이트-물(200-50 ㎖)에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피(1:3 내지 1:1 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제한다. S-메틸-N-아실티오우레아를 황색 오일(1.5 g, 42%)로 수득한다.
1H NMR δ 0.15-1.75(m, 10H), 2.27(s, 6H), 2.43(s, 3H), 3.39(d, 2H), 3.51(m, 2H), 6.82(s, 2H).
4c) 상기 수득한 티오우레아(20 ㎎, 0.056 mmol)를 디옥산(2 ㎖)중의 구아니딘 하이드로클로라이드(50 ㎎, 0.53 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(55㎎, 0.49 mmol)와 혼합한다. 현탁액을 3 시간동안 가열하여 환류시킨다. 생성물을 1:3의 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제한다. 무색 오일 7 ㎎을 수득한다.
1H NMR δ 0.30(m, 2H), 0.62(m, 2H), 0.96(t, 3H), 1.05(m, 1H), 1.65(m, 2H), 2.24(s, 6H), 2.30(s, 3H), 3.25(d, 2H), 3.40(t, 3H), 6.87(s, 2H), 8.75(brs, 2H).
실시예 5
1 ㎖의 CH2Cl2중의 6-(사이클로프로필메틸)[프로필아미노](2,5-디메틸-4-피리미디닐)(2,4,6-트리메톡시페닐)메타논(100 ㎎, 0.24 mmol)을 빙욕에서 냉각하고, 1.2 ㎖의 2M 트리메틸알루미늄을 적가한 후, 트리메틸실릴트리플레이트(0.48 ㎖, 2.4 mmol)를 적가한다. 이 용액을 5 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 예비 TLC(50% EtOAc/헥산)를 수행하여 젬-디메틸 유도체 및 6-[(2,4,6-트리메톡시페닐)2-2-에테닐]-2,5-디메틸-N-프로필-N-사이클로프로필메틸-4-피리미딘아민(30 ㎎)(화합물 9)을 수득한다.
실시예 6
6a) -78 ℃에서 50 ㎖의 THF중의 413 ㎎(1.00 mmol)의 2,5-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)-6-(2',4',6'-트리메틸옥시페닐케토)피리미딘의 용액에 THF중의 2.0 M 이소프로필 염화마그네슘(3.0 mmol) 1.5 ㎖를 가한다. TLC(EtOAc)에 의해 출발물질이 완전히 소비되었음을 확인하고, 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 퀀치한 후, 실온으로 가온시키고, 클로로포름으로 추출한 다음, 감압하에서 증발시킨다. NMR 분석후, 알콜 (6-[(사이클로프로필메틸)프로필아미노]-2,5-디메틸-α-(1-메틸에틸)-α-(2,4,6-트리메톡시페닐)-4-피리미딘메탄올을 다음 단계에 더 이상의 정제없이 사용한다.
6b) 상기 알콜을 50 ㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 1 ㎖의 Et3N 및 0.5 ㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 실온에서 30 분후, 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 200 ㎖의 추가의 클로로포름으로 추출한 후, 농축시킨다. 두 번의 크로마토그래피 분리후 올레핀 (6-[2'-(2'',4'',6''-트리메톡시페닐)-2'-프로페닐]-2,5-디메틸-4-(N-프로필사이클로프로필메틸아미노)-피리미딘)을 수득한다.
실시예 7
5 ㎖의 빙초산중의 2,5-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)-6-(2',4',6'-트리메틸옥시페닐케토)피리미딘(50 ㎎, 0.12 mmol)을 10% 활성탄상 Pd 50 ㎎으로 처리하고, 3.45 105Pa 수소하에서 4 시간동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 후, 예비 TLC(60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 20 ㎎의 2,6-디메틸-4-(N-프로필-N-사이클로프로필메틸아미노)-6-(2',4',6'-트리메틸옥시페닐메트-1'-일)피리미딘(화합물 20)을 수득한다.
상술된 방법에 따라 제조될 수 있는 다수의 화합물들을 하기 표에 기재하였다:
화합물번호 R3 R R1 R2 A Ra Rb Rc 방법
12345 HCH3HHCH3 CH3CH3CH3CH3CH3 (CH2)2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3 (CH2)2CH3CH2-사이클로프로필CH2-사이클로프로필CH2-사이클로프로필CH2-사이클로프로필 CH3CH3OCH3OCH3CH3 CH3CH3OCH3OCH3CH3 CH3CH3OCH3OCH3CH3 AAAAA
화합물번호 R3 R Z A Ra Rb Rc 방법
2324 CH3CH3 CH3CH3 CH3CH3 CH3CH3 CH3CH3 BB
화합물번호 R R1 R2 Ra Rb Rc 방법
25 NH2 n-프로필 CH2-사이클로프로필 CH3 CH3 CH3 C
표 1 내지 3 에 기재된 화합물에 대한 분석 데이터를 표 6에 요약하였다:
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼 데이터 [M+1+]
26 (CH2)2-CH3 c.프로필-메틸 A 338
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼 데이터[M+1+]
2728293031 CH3H(CH2)3-CH3CH3H CH3(CH2)5-CH3(CH2)3-CH3페닐메틸CH3 BBBBB 297353381373283
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼데이터 [M+1+]
3233343536373839404142434445464748 (CH2)3-CH3HHHH1-메틸에틸HCH2-CH3HHHCH2-CH2OHHHHCH2-CH2OHH 페닐메틸4-클로로페닐메틸4-(트리플루우로메틸)페닐메틸c.헥실메틸2-메틸페닐메틸1-메틸에틸3,4-디메톡시페닐메틸CH2-CH32-클로로페닐메틸3,4-디클로로페닐메틸3,4,5-트리메톡시페닐메틸페닐메틸2,3-디메톡시페닐메틸2-프로페닐페닐메틸CH2-CH2OHc.프로필메틸 BBBBBBBBBBBBBBBBB 415393427365373353415325394429449403-309359357324
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼데이터 [M+1+]
4950515253545556575859606162636465 CH2-CH3HHCH2-CH3HHHHHHHHHHHHH 2-메틸-2-프로페닐(CH2)3-CH31,1-디메틸에틸(CH2)3-CH33,5-디메톡시페닐메틸1-메틸부틸2-(트리플루오로메틸)페닐메틸(CH2)3-CH32-플루오로페닐메틸2-메톡시페닐메틸2-에톡시페닐메틸3-메틸페닐메틸3-플루오로페닐메틸4-메틸페닐메틸4-플루오로페닐메틸4-메톡시페닐메틸2,6-디플루오로페닐메틸 BBBBBBBBBBBBBBBBB 351325325353419339427311377389403373377373377389395
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼데이터 [M+1+]
6667686970717273747576777879808182 (CH2)3-O-CH3HHHHHHHHCH3HCH3HHHHH 3,4,5-트리메톡시페닐메틸CH2-CH31-메틸에틸1-메틸프로필2-메틸프로필3-메틸부틸1,2-디메틸프로필1,3-디메틸부틸3,3-디메틸부틸(CH2)2-CH3(CH2)3-O-CH2-CH32-프로페닐3-트리플루오로페닐메틸(CH2)4-CH3(CH2)3-O-CH3CH(CH3)(CH2OCH3)(CH2)3OCH(CH3)2 BBBBBBBBBBBBBBBBB 521297311325325339339353353325355323----369
화합물번호 R1 R2 방법 질량 스펙트럼데이터 [M+1+]
838485868788 HHHHH (CH2)2OH(CH2)3OHCH(CH2CH3)2CH(CH2OH)(CH2)3CH3CH(CH2OH)(CH2)3CH3 BBBBBB --339369355337
-(CH2)5-(*)
(*): R1및 R2가 함께 형성한다.
실시예 8
CRF 수용체 결합 활성을 갖는 대표적인 화합물
화합물을 DeSouza 등에 의한 문헌 [J. Neurosci. 7:88-100, 1987]에 일반적으로 기재된 표준 방사리간드 결합 분석에 의해 CRF 수용체에 대한 결합 활성에 대해 평가하였다. 여러 방사표지된 CRF 리간드를 분석에 사용하여 CRF 수용체 준타입(subtype)을 갖는 본 발명의 화합물의 결합 활성을 평가하였다. 간단히 말해, 결합 분석은 CRF 수용체로부터 방사표지된 CRF 리간드의 이탈을 포함한다.
더욱 구체적으로, 결합 분석은 인간 CRF 수용체로 안정하게 감염된 튜브 하나당 약 1x106세포를 사용하여 1.5 ㎖의 에펜도르프(Eppendorf) 튜브중에서 수행한다. 각 튜브에 비특이적 결합을 결정하는 CRF(최종 농도 1 mM), 유로텐신 I 또는 표지되지 않은 사우바긴(sauvagine)을 함유하거나 함유하지 않는 시험 완충액(예를 들어 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충염수, 10 mM 의 염화마그네슘, 20 μM의 바시트라신) 약 0.1 ㎖ , [125I]티로신 - 양의 CRF(최종 농도 ∼200 pM 또는 대략 Scatchard 분석에 의해 측정된 KD) 0.1 ㎖ 및 CRF 수용체를 함유하는 세포의 막 현탁액 0.1 ㎖를 도입한다. 혼합물을 22 ℃에서 2 시간동안 인큐베이션한 후, 원심분리하여 결합 및 유리된 방사리간드를 분리한다. 펠렛을 2회 세척하고, 튜브를 펠렛 바로 위에서 자른 후, 감마-카운터에서 약 80%의 효율로 방사활성에 대해 조사하였다. 비선형 리스트-스퀘어 커브-피팅(non-linear least-square curve-fitting) 프로그램을 사용하여 모든 방사리간드 결합 데이터를 분석하였다. 결합 활성은 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 이탈시키는데 필요한 화합물의 농도(nM)에 상응한다. 표 1 내지 5에 기재된 화합물 2, 5, 8, 13, 14, 20, 28, 73, 82, 85, 86 및 87이 ≤250 nM의 Ki값을 갖는다. 이 시험에서 화합물 8이 가장 좋은 점수를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 9
CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성
본 발명의 화합물을 또한 각종 기능 시험에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성에 대해 스크리닝하였다. CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성의 분석 시험을 Battaglia 등에 의한 문헌 [Synapse 1:572, 1987]에 일반적으로 기재된 방법을 전체 세포 분석에 적합하도록 변형시켜 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 0.5 ㎖:2 mM L-글루타민, 20 mM의 HEPES 및 DMEM 완충액중의 1 mM IMBX를 최종 부피로 함유할 수 있다. 유도 시험에서, 형질감염된 CRF 수용체를 갖는 전체 세포를 24 개의 웰 플레이트에 플레이팅하고, CRF-관련 및 비관련 펩타이드의 농도를 변화시키면서 37 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여 특정 수용체 준타입의 약물학적 순위를 확립한다. 인큐베이션후, 배지를 아스피레이션하고, 웰을 신선한 배지로 1회 부드럽게 헹군후, 배지를 아스피레이션한다. 세포내 cAMP 의 양을 측정하기 위하여, 20 mM의 수성 염산 및 95% 에탄올의 용액 300 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 생성된 현탁액을 -20 ℃에서 16 내지 18 시간동안 인큐베이션한다. 용액을 꺼내 1.5 ㎖의 에펜도르프 튜브에 도입하고, 웰을 추가의 에탄올/염산 200 ㎕로 세척한 다음, 제 1 분획과 풀링한다(pool). 샘플을 동결건조시키고, 500 ㎕의 나트륨 아세테이트 완충액으로 재현탁시킨다. 단일 항체 키트를 사용하여 샘플중의 cAMP 를 측정한다. 화합물의 기능 측정을 위하여, cAMP 생산의 80%를 유도하는 단일 농도의 CRF 또는 관련 펩타이드를 다양한 농도의 경쟁 화합물(10-2내지 10-6M)과 함께 인큐베이션한다.
실시예 10
플러스-미로(plus-maze) 및 방어적 후퇴 패러다임(defensive withdrawl paradigm)은 실험적 처리에 의한 불안 조장 및 불안 해소 효과에 민감한 탐험적 행위를 측정하기 위해 상호 보완 사용된다. 본 발명의 화합물의 불안 해소 및 항-스트레스 작용을 조사하기 위하여 이러한 동물 모델을 사용하였다.
고가 플러스-미로 패러다임
이 시험은 얼마나 많은 동물이 밝은 공간과 어두운 안전한 공간을 포함하는 접근-회피 상황에 응답할 수 있는지를 예견한다. 두 공간은 모두 지상으로부터 떨어져 있으며, 플러스 부호의 형태로 교차하는 두 개의 주로로 구성되어 있다. 이러한 형태의 접근-회피 상황은 "감정" 및 반응성을 조사하는 고전적인 시험방법이며, 탈억제(진정/최면과 같은) 및 스트레스를 형성하는 처리에 매우 민감하다. 움직임에 제한을 둘 필요는 없으며, 동물이 자유롭게 어둠속에 남아있거나 개방된 팔로 탈출하도록 내버려 둔다. 플러스-미로 장치는 네 개의 팔(10 x 50 ㎝)을 90도 각도로 가지며, 바닥으로부터 50 ㎝ 떨어져 위치해 있다. 두 개의 팔은 벽(40 ㎝ 높이)으로 막혀 있고, 두 개의 팔은 장벽이 없다(개방 팔). 대상체를 미로의 중심부에 개별적으로 위치시키고, 5 분동안 네 개의 팔에 대해 자유롭게 접근하도록 한다. 대상체를 문에 있는 창을 통하여 관찰함과 동시에 컴퓨터 모니터상에 랫트의 위치가 온-라인 표시되록 함으로써 관찰한다. 각 팔에서 소비한 시간이 포토셀 빔 및 컴퓨터 프로그램에 의해 자동적으로 기록된다. 미로를 각 시험사이에 젖은 천으로 닦아낸다. 이 실험에서 불안 조장 행위는 개방된 팔에서 소비한 시간의 감소로 측정되고, 항-스트레스 효과는 개방된 팔에서 소비한 시간의 상보적인 증가로 측정된다.
CRF 펩타이드를 사용한 플러스-미로의 타탕성
CRF의 중추 투여 및 수개의 실험적 스트레스 요인의 노출은 불안에 싸인 고가 플러스 미로 모델의 탐험성을 억제한다. 사회적인 좌절에 대한 행위적 반응을 측정하는 경우, 스트레스후[25 ㎍ ICV] 또는 스트레스전[1 ㎍ ICN]에 알파-나선형의 CRF (9-41)길항제를 중추 투여하게 되면 사회적인 좌절에 의한 불안 조장 효과가 반전된다. 이러한 CRF 길항제의 항-스트레스 작용은 또한 대뇌 도착후 소뇌편도의 중심핵으로 도달된다[250 ng IC].
랫트에 시험 화합물을 5 분시험 1 시간전에 경구 투여한다. 일부의 그룹을 플러스-미로에 도입시키기 바로 전에 물이 가득찬 풀에 놓고(스트레스 그룹), 대조군 그룹은 우리에서 직접 꺼낸다(비-스트레스 그룹). 비-처리 동물 그룹에 있어서 개방된 팔에서 소비하는 평균 시간 퍼센트가 상당히 감소하는 것으로 관찰되었다(약 25 내지 약 10%). 화합물 2를 0.16 또는 2.5 ㎎/㎏ 투여하였더니 개방된 팔에서의 소비 시간%가 오차 범위내에서 비처리 그룹과 마찬가지의 수준으로 되돌아 갔다. 화합물 5에 대해 동일한 시험을 수행하여 유사한 결과를 얻었으며, 이는 이들 두 화합물이 항-스트레스 활성을 나타내는 것을 입증하는 것이다.
방어적 후퇴 패러다임
직경 10.2 ㎝이고, 깊이 17.1 ㎝인 원통형의 직류전기가 흐르는 스틸 챔버를 포함하는 플라스틱 유리의 개방 필드(106 x 92 x 77 ㎝)에서 시험을 수행하였다. 챔버를 한쪽 끝은 개방하고, 개방 필드의 코너로부터 15.0 ㎝ 떨어지고 세로로 정렬되도록 개방 필드의 벽과 나란히 위치시킨다. 개방 끝 부분은 코너와 직면한다. 형광빛을 천장으로 부터 개방 필드에 조명한다. 테스트를 위하여, 동물을 작은 챔버에 놓음으로써 친숙하지 않은 테스트 환경에 도입시킨다. 테스트 시간은 5분이고, 각 테스트후 장치를 연한 아세트산 용액으로 닦아 낸다. 시험 화합물을 5분 테스트 1 시간전에 경구 투여한다. 동물의 행동을 감시하고, 비디오 카메라로 기록한다. 챔버를 탈출하는 잠복기를 측정하고, 이는 개방 필드에 네 개의 모든 발이 놓이는 것으로 정의된다. 입구당 챔버내에서의 평균 시간 길이 및 챔버와 개방 필드사이에 만들어진 통로수를 또한 측정한다. 불안 해소 효과는 폐쇄된 챔버내에서 소비한 평균 시간의 감소로써 측정된다. 랫트에 화합물 8을 0.16, 2.5 및 20 ㎎/㎏ 경구 투여하였을때 챔버에서 평균시간은 약 40초에서 약 10 내지 20초로 감소하였다.
CRF 펩타이드를 사용한 방어적 후퇴의 타당성
알파-나선형 CRF(9-41) 및 CRF 둘 다를 ICV 주입하면 방어적 후퇴 패러다임에서의 행동에 변화가 생긴다. 특히, 이미 장치와 친숙해진 동물에 CRF를 ICV 투여하면 작은 챔버로 부터 나오는 잠복기 및 챔버내에서의 평균 소비시간 모두가 15분 이상으로 증가한다. 유사하게, CRF를 청반에 주사하면 방어적 후퇴 행동에 유사한 변화가 일어나고, 이것은 CRF와 노르아드레날린성 뉴론간의 상호작용이 랫트에서 방어적 후퇴 행동 동안에 동반됨을 의미하는 것이다. 반대로, 경쟁적인 CRF 수용체 길항제인 알파-나선형 CRF(9-14) 또는 d-Phe CRF(12-41)을 ICV 투여하면 친숙한 환경 상태의 구속 스트레스 요인에 대한 CRF 효과가 반전되며, 장치와 친숙하지 않은 동물에게서 챔버내의 평균 시간 및 탈출 잠복기가 상당히 감소된다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    상기식에서,
    R 은 C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노를 나타내며;
    R1은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 C1-6알킬, 모노- 또는 디C3-6사이클로알킬메틸, 페닐메틸, 치환된 페닐메틸, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내거나;
    R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐 그룹을 형성할 수 있으며;
    X 는 N 또는 CR3를 나타내고;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
    R4는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고;
    A 는 -C(=O)-,또는 -CR7R8- 을 나타내며, 여기에서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R7은 수소 또는 OH 를 나타내고, R8은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
    치환된 페닐은 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 트리플루오로메틸, C1-6알킬 및 시아노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬 또는 C3-6알케닐이고; R2는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬메틸, 하이드록시C1-6알킬, C3-6알케닐, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬이며, 바람직하게는 R2가 C2-4알킬, C3-4알케닐, 사이클로프로필메틸 또는 하이드록시C2-4알킬이거나; R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐 그룹을 형성할 수 있는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R 이 아미노 또는 C1-4알킬이고; R3은 수소 또는 C1-4알킬이며; R4는 할로, C1-4알킬옥시 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R 이 C1-2알킬이고; R1은 C2-4알킬 또는 C3-4알케닐이며; R2는 C2-4알킬, C3-4알케닐, 사이클로프로필메틸 또는 하이드록시C2-4알킬이며; R3은 C1-2알킬이고; R4는 메톡시 및 C1-2알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X 가 CR3이고, 여기에서 R3는 C1-2알킬이며, R 은 C1-2알킬이고, R1은 C2-4알킬이며, R2는 사이클로프로필메틸이고, R4는 2,4,6-위치가
    C1-2알킬 또는 메톡시에 의해 이- 또는 삼치환된 페닐이며, A 는 -CO- 또는 -CH2- 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3및 R 이 메틸이고, R1이 n-프로필인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중의 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 6 항중의 어느 하나에 따른 화합물.
  9. 제 1 항 내지 6 항중의 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 온혈 동물에 투여함을 특징으로 하여 온혈 동물에서 CRF 수용체를 길항하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 6 항중의 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 온혈 동물에 투여함을 특징으로 하여 온혈 동물에서 CRF의 과분비에 의해 나타나는 질환을 치료하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 질환이 우울증, 불안-관련 질환, 음식물 섭취 장애, 스트레스에 의한 면역 억제, 졸중, 쿠싱병, 유아 경련, 간질, 발작 및 염증성 증상중에서 선택되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 질환이 신경성 식욕부진, 대식증 또는 과민성 장 증상인 방법.
  13. 활성 성분을 담체 또는 희석제와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 7 항에 따르는 조성물을 제조하는 방법.
  14. a) 일반식 (II)의 피리미딘 또는 트리아진을 아민 HNR1R2와 반응시키거나;
    b) 일반식 (III)의 피리미딘 또는 트리아진을 R4-Mg-할로와 그리냐드(Grinard) 반응시켜 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하고, 수득한 (I-a)의 화합물을 그리냐드 시약 R5R6CH-Mg-할로와 반응시켜 일반식 (I-b)의 화합물을 수득한 다음, 수득한 일반식 (I-b)의 화합물을 탈수반응시켜 일반식 (I-c)의 화합물로 전환시킴으로써 일반식 (I-a)의 화합물을 일반식 (I-b) 또는 일반식 (I-c)의 화합물로 전환시키거나; 일반식 (I-a)의 화합물을 환원반응시켜 일반식 (I-d)의 화합물로 전환시키거나;
    c) 일반식 (IV)의 티오우레아를 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I-e)의 화합물을 수득하거나;
    d) 중간체 (VI)를 그리냐드 시약 R4-Mg-할로와 반응시켜 일반식 (I-f)의 화합물을 수득하거나;
    e) 화합물 (I-a)를 그리냐드 시약 R8-Mg-할로와 반응시켜 일반식 (I-f)의 화합물을 수득하거나;
    f) 화합물 (I-f)를 화합물 (I-g)로 환원시키고;
    일반식 (I)의 화합물을 당 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 의해 상호 전환시킨 후; 경우에 따라 일반식 (I)의 화합물을 적합한 산으로 처리하여 산-부가염을 제조함을 특징으로 하여 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 반응식에서,
    각 치환체들은 제 1 항 내지 6 항중의 어느 한 항에서 정의된 의미를 가지며,
    W 는 적합한 이탈 그룹을 나타내고,
    -할로는 할로겐 원자를 나타낸다.
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