KR20170080647A - 피페리디닐피라졸피리미디논 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 신규 치환된 피페리디닐피라졸로피리미디논, 그의 제조 방법, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서, 특히 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에서 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 화합물에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
Description
본 출원은 신규 치환된 피페리디닐피라졸로피리미디논, 그의 제조 방법, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서, 특히 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에서 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈 (HMB), 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 외상, 수술, 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
출혈은 유전성 및 후천성 지혈 장애, 외상, 수술, 졸중, 과다 월경 출혈 (HMB) (또한 월경과다로 명명됨), 산후 출혈 및 간 질환에서의 통상의 임상적 특징이다. 조직이 손상되는 경우에, 혈관이 파열되어, 지혈 메카니즘을 즉시 촉발하여, 안정한 피브린망을 생성할 수 있다. 섬유소용해 시스템은 피브린의 침착에 의해 활성화되며, 손상된 혈관에서 개방 내강의 유지를 돕는다. 피브린의 형성 및 용해 사이의 균형은 손상된 혈관 벽이 복구되는 수일 동안 지혈 밀봉을 유지 및 재생하는데 요구된다.
섬유소용해는 혈병을 용해시키는 생리학적 메카니즘이다. 섬유소용해 시스템은 플라스미노겐, 플라스민의 순환 불활성 전구체, 피브린 혈병의 용해에 수반되는 강력한 세린 프로테아제를 포함한다. 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 및 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (uPA)는 많은 세포 유형 및 조직에서 발현되는 2종의 주요 플라스미노겐 활성화제이다 (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3-4). 플라스미노겐은 피브린의 표면 상의 리신 잔기에 결합하며, 내피 세포로부터 방출된 활성화제 - tPA -에 의해 플라스민으로 전환되고, 이는 동시에 피브린에 결합한다. 지혈 균형의 일부로서, 플라스민 생성 및 활성은 또한 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1), 트롬빈-활성화가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI) 및 α2-항플라스민을 포함하는 다중 억제제에 의해 조정된다 (Cesarman-Maus G, Hajjar KA, Br J Haematol 2005; 129: 307-21).
섬유소용해의 활성화제는 혈전성 상태 예컨대 심근경색 또는 허혈성 졸중에서 혈병을 용해시키는데 치료상 사용되어, 주위 조직의 분해를 회피할 수 있다 (Flemming M, Melzig MF, J Pharm Pharmacol. 2012, 64(8):1025-39). 다른 한편으로는 섬유소용해의 억제는 출혈의 관리에서 성공적이고 안전하게 사용될 수 있고, 그렇게 사용된다. 외상 또는 수술과 함께 발생하는 광범위한 조직 손상 후에, 평형이 이동되고, 섬유소용해는 출혈 및 응고병증에 대한 중요한 기여인자인 것으로 고려된다. 외과적 환자에서, 많은 연구는 출혈을 감소시키기 위한 항섬유소용해제의 사용 및 동종 수혈의 필요를 보고하였다. 플라스민을 활성화시키기 위해 필요한, 피브린에 대한 플라스미노겐의 결합을 방해하는 리신 유사체, ε-아미노카프로산 및 트라넥삼산이 가장 통상적으로 사용된다 (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3-4).
항섬유소용해제는, 예를 들어 지혈 장애 예컨대 혈우병 및 폰 빌레브란트병의 관리에서, 과다 월경 출혈 (HMB) (월경과다)에서, 및 상이한 외과적 상태에서 혈전성 사건에 대한 증가된 위험 없이 혈액 손실 및 재출혈을 감소시키기 위한 안전하고 효율적인 것으로 증명된 컨셉이다.
글란츠만 혈소판무력증 및 혈소판감소증과 같은 혈소판 장애/기능장애로 인한 출혈 뿐만 아니라 항응고제-유발 출혈 및 PAI-1 결핍은 잠재적 사용 영역일 수 있다. 심한 출혈이 빈번하게 발생하는 급성 전골수구성 백혈병을 갖는 환자가 또한 항섬유소용해제 요법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 또한, 섬유소용해의 차단은 아테롬성-혈전증 및 염증성 상태, 암 및 다른 질환 동안 생물학적 관련성이 있을 수 있는 플라스민-유발 단백질분해를 차단하는데 잠재적으로 유용할 수 있는 것으로 시사된 바 있다.
추가로, 항플라스민은 혈우병 및 폰 빌레브란트병을 포함한 기저 지혈 장애를 갖는 환자에서 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 기재된 바 있다 (L. Nieuwenhuizen L, Roosendaal G, Masterbergen SC, Coeleveld K, Biesma DH, Lafeber FPJG, and Schuthens, REG, J Thrombosis and Haemostasis 2013, 12: 237-245).
항섬유소용해제의 추가의 잠재적 사용 영역은 외상, 및 혈우병 및 폰 빌레브란트병을 포함한 기저 지혈 장애와 또한 커플링된 다른 원인에 의해 유발된 비출혈의 치료이다.
항섬유소용해제는 또한 유전성 혈관부종의 치료에 성공적으로 적용된 바 있으며, 여기서 트라넥삼산으로 치료된 환자에서 부종의 발작의 수 및 중증도에서의 감소가 입증될 수 있었다 (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005-1032).
비정상적 자궁 출혈 (AUB)은 여성이 월경 혈액 손실 (MBL), 또는 MBL의 정도에서의 변화를 경험하거나 또는 질 출혈 패턴이 연령-매칭된 일반적 여성 인구에 의해 관찰된 것과 상이한 경우에 진단받을 수 있다 (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (NCCWCH): National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidelines. CG44 Heavy Menstrual Bleeding: full guideline. 24 January 2007). 통상의 월경은 28 ± 7일의 주기로 발생하며, 40 ± 20 mL의 평균 MBL로 4 ± 2일 지속된다. AUB는 불규칙한, 과다한 또는 장기간 월경 출혈 또는 변경된 출혈 패턴을 포함하는 비정상적인 월경 출혈 패턴의 스펙트럼을 나타낸다. AUB는 배란 또는 무배란 주기와 연관될 수 있다. 사용되는 용어는 기능장애성 자궁 출혈 (DUB), 과다 월경 출혈 (HMB) (규칙적인 간격 (이는 또한 연장될 수 있음)에서의 비정상적인 과다 월경 출혈), 자궁출혈 (특히 예상된 월경 기간 사이의 불규칙적 간격에서의 자궁 출혈) 및 월경과다자궁출혈 (둘 다의 조합)이다.
AUB는 일반 진료의 및 부인과전문의에 의해 관찰된 가장 빈번한 부인과 장애 중 1종이다. AUB는 제외 진단이며; 기질성 원인은 항상 제외되어야 한다. AUB의 기질성 원인은 양성 자궁 신생물, 특히 자궁경부 및 자궁내막 폴립 및 근종, 자궁선근증 및 자궁경부 및 자궁내막의 악성종양을 포함한다.
과다 월경 출혈, HMB (월경과다)는 월경 기간당 80 mL 이상의 혈액 손실 (MBL)로서 의학 문헌에 널리 정의되어 있다 (Hallberg L, Nilsson L. Determination of menstrual blood loss. Scandinav J Clin Lab Invest 1964;16:244-8, Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss--a population study. Variation at different ages and attempts to define normality. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45(3): 320-51, O'Flynn N, Britten N. Menorrhagia in general practice―disease or illness. Soc Sci Med 2000; 50(5): 651-61). 본 발명의 의미 내에서, 과다 월경 출혈은 주기당 60 ml 이상, 예를 들어 주기당 60 내지 80 ml, 특히 주기당 80 ml 초과의 월경 혈액 손실로서 정의된다. NICE에 따르면, 과다 월경 출혈은 여성의 신체적, 정서적, 사회적 및 물질적 삶의 질을 방해하고, 단독으로 또는 다른 증상과 조합하여 발생할 수 있는 과도한 월경 혈액 손실로서 임상적 목적을 위해 정의되어야 한다. 임의의 개입은 삶의 질 척도를 개선시키는 것을 목표로 해야 한다. 18개의 역학적 연구를 기반으로 하는 과다 월경 출혈의 세계적인 유병률은 4% 내지 52% 범위이다 (Fraser IS, Langham S, Uhl-Hochgraeber K. Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding. Expert Rev Obstet Gynecol 2009; 4(2): 179-89). 광범위한 변동은 각 연구에서 사용된 상이한 방법의 평가 및 인구 샘플에 의해 설명될 수 있다. 주관적 평가를 사용하는 연구에서의 유병률은 직접 측정된 MBL인 연구에서의 9-11%와 비교하여 지속적으로 보다 높은 것으로 밝혀진 바 있다. 그러나, 과다 월경 출혈을 앓고 있는 여성의 추정되는 30%는 보다 대표적인 것으로 나타났다 (Hurskainen R, Grenman S, Komi I, Kujansuu E, Luoto R, Orrainen M, et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86(6): 749-57, El-Hemaidi I, Gharaibeh A, Shehata H. Menorrhagia and bleeding disorders. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19(6): 513-20). 과다 월경 출혈은 생식 연령 스펙트럼의 최극단에서의 여성 사이 (즉, 청소년기 소녀 및 폐경기에 근접하고 있거나 또는 이를 겪고 있는 여성)에서 보다 보편적이다 (Shapley M, Jordan K, Croft PR. An epidemiological survey of symptoms of menstrual loss in the community. Br J Gen Pract 2004; 54(502): 359-63).
기저 지혈 장애, 예를 들어 유전성 또는 후천성 지혈 장애, 예컨대 혈우병 및 폰 빌레브란트병, 혈소판 장애/기능장애 예컨대 글란츠만 혈소판무력증 및 혈소판감소증 뿐만 아니라 PAI-1 결핍은 과다 월경 출혈의 잠재적 원인이다. 월경 및 배란은 생식 연령의 여성에서 매월 발생하는 고유한 지혈 챌린지이다. 내재성 지혈 시스템은 이들 이벤트 동안 과도한 출혈을 제어하도록 요구된다. 경도 유전성 지혈 장애를 갖는 남성은 종종 무증상인 반면, 여성은 주로 월경-관련 출혈과 함께 상당한 이환율 및 손상된 삶의 질을 겪는다. 과다 월경 출혈은 종종 기저 지혈 장애의 증상을 나타내며, 여성에서 유일한 출혈 증상일 수 있다. 과다 월경 출혈은 지혈 장애의 진단을 위한 가치있는 예측자로서 인지되었다. 과다 월경 출혈을 나타내는 150명의 여성의 유망한 연구는 17%의 진단되지 않은 지혈 장애의 빈도를 발견하였고, 폰 빌레브란트병이 13%의 발생률로 가장 흔하였다. 후속적으로, 문헌의 체계적 검토는 11개 연구에서 988명의 여성 중에서 13%의 전체 발생률의 폰 빌레브란트병 (95% CI 11%, 15.6%)을 확인하였다. 경도 혈소판 기능 결함은 또한 과다 월경 출혈을 갖는 여성에서 빈번하게 발견되는 유전성 출혈 장애이다. 그러나, 혈소판 기능의 장애는 새로운 시편을 요구하는 복잡하고 전문화된 시험으로 인해 진단되지 않은 채로 남아있을 가능성이 더 크다. 문헌에서 과다 월경 출혈을 갖는 여성에서 혈소판 기능 장애의 발생률을 평가하는 연구는 단지 몇몇만이 존재한다. 이들 연구는 혈소판 기능 결함을 폰 빌레브란트병보다 더 흔하며, 과다 월경 출혈을 나타내는 여성의 대략 50%에서 발견된 것으로 보고하였다. 따라서, 여성에서의 과다 월경 출혈 및 유전성 지혈 장애의 연관은 널리 확립되어 있다 (Kadir RA, Davies J. Hemostatic disorders in women. J Thromb Haemost 2013, 11 (Suppl.1): 170-9).
트라넥삼산은 과다 월경 출혈 및 다양한 외과적 출혈성 상태의 치료에 대해 승인된다. 매우 높은, 다중 용량의 트라넥삼산이 요구되고, 경구 투여 후에 가장 흔하게 보고된 약물-관련 유해 사례는 위장성, 예컨대 오심, 구토, 설사 및 소화불량이다 (Wellington K, Wagstaff AJ, Drugs 2003, 63 (13): 1417-1433), (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005-1032). WO 2006/023000 A1은 변형 방출 경구 트라넥삼산 제제 및 그를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
WO 2010/117323 A1 및 WO 2012/047156 A1은 플라스미노겐 억제제로서의 이속사졸-3(2H)-온 유사체 및 섬유소용해 관련 질환, 예컨대 유전성 지혈 장애, 졸중, 과다 월경 출혈 및 간 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. EP 1671962 A1은, 예를 들어 대사 또는 염증성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한, 키나제 (특히 c-Jun N-말단키나제) 억제 활성 및 전사 인자로서의 AP-1의 기능의 억제 활성을 갖는 융합된 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. WO 2009/017954 A1은 Jak2 키나제 억제 활성을 갖는 융합된 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. WO 2011/140333 A1은 다량체 단백질의 안정화제의 확인에 관한 것이며, 안정화제는 구조적으로 다양한 화합물을 포함한다. WO 2012/078855 A1은 특히 치환된 피라졸로피리미딘 및 디히드로피라졸로피리미딘 및 관련 화합물, 및 리소솜 축적 장애 예컨대 고셔병을 치료하는데 있어서의 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
WO 2009/023179 A2는 바이러스 감염을 치료하기 위한 질소 함유 비시클릭 화학 물질에 관한 것이다. WO 2009/070567 A1은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 화합물, 및 특히 질환 예컨대, 예를 들어, 암, 염증, 관절염, 바이러스성 질환, 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 심혈관 질환 및 진균성 질병을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. WO 2008/011560 A2는 벤조티오펜 화합물 및 조성물 및 질환의 치료를 위한 제약으로서의 그의 적용 및 질환 예컨대 안과 질환의 치료를 위한 Rho 키나제 활성에 대한 억제 방법에 관한 것이다. WO 2008/008539 A2는 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 특히 암을 치료하는데 있어서의 그의 사용 방법에 관한 것이다. WO 2004/052315 A2는 티로신 키나제 억제제 및 티로신 키나제-의존성 질환 및 상태, 예컨대 혈관신생, 암, 종양 성장, 아테롬성동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 및 염증성 질환을 치료하기 위해 그를 사용하는 방법에 관한 것이다. WO 98/03510 A1은 정신 장애 및 신경계 질환의 치료를 위한 [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-1,2,3-트리아졸로-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-피라졸로-피리미딘 및 [1,5-a]-1,2,3-트리아졸로-피리미딘아졸로트리아진에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 섬유소용해의 억제제의 역할을 하며, 그 자체로 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질을 제공하는 것이었다.
본 발명은 화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I-A>
여기서
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐
(페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴, 아미노, C1-C4 알킬-아미드, 및 C1-C4 알킬-술폰아미드로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나,
또는 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 시아노, 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴,
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은
융합된 또는 가교된 C5-C12 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬,
페닐
(페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C4 알킬
(페닐 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5-7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
<화학식 I-B>
여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 언급된 화학식의 화학식 I-A 또는 I-B에 포함된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I-A 또는 I-B에 포함되고 실시양태 예로서 하기 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I-A 또는 I-B에 포함되고 하기 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 아니다.
본 발명의 의미 내에서, 임의의 화학식에서 용어 "x 산"은 산 및 각각의 화합물의 임의의 정의된 화학량론적 비를 나타내지 않는다. 따라서, 예를 들어 각각의 화합물의 알칼리도에 따라, 용어 "x 산"은 화합물 대 산의 상이한 비, 예컨대 10:1 내지 1:10, 8:1 내지 1:8, 7:1 내지 1:7, 5:1 내지 1:5, 4.5:1 내지 1:4.5, 4:1 내지 1:4, 3.5:1 내지 1: 3.5, 3:1 내지 1:3, 2.5:1 내지 1: 2.5, 2:1 내지 1:2, 1.5:1 내지 1:1.5, 및 1:1을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 옥살산, 아스코르브산, 및 살리실산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대, 예로서 및 바람직하게, 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아로부터 유도된 암모늄 염 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예로서 및 바람직하게, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 염산, 황산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 옥살산, 아스코르브산, 살리실산 및 리신의 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 염산, 황산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산의 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 염산의 염이다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 그러한 형태로서 지정되며, 이는 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성한다. 수화물은 물과의 배위가 일어나는 용매화물의 구체적 형태이다. 수화물은 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체의 형태로, 또는 임의로 또한 입체형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 특정한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I-A, I-B 또는 IV의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B 또는 IV의 화합물의 입체이성질체 형태의 예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물, 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이며, 여기서 치환기 R1은 C1-C4 알킬의 의미를 갖는다.
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-A는 하기 트랜스-이성질체를 포함한다:
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-A는 하기 시스-이성질체를 추가로 포함한다:
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-B는 하기 트랜스-이성질체를 포함한다:
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-B는 하기 시스-이성질체를 추가로 포함한다:
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 IV는 하기 트랜스-이성질체를 포함한다:
치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 IV는 하기 시스-이성질체를 추가로 포함한다:
본 발명은 또한 입체이성질현상을 나타내지 않은 경우에 모든 가능한 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-A, I-B 및 IV의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-A, I-B 및 IV의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 존재하며, 여기서 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의 화학식 I-A, I-B 및 IV의 화합물은 트랜스-이성질체로서 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 치환기 R1이 C1-C4 알킬의 의미를 갖는 것인 화학식 I-A, I-B 및 IV의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체로서 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 것, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I 이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것들은, 예를 들어, 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구된 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서 일부 경우에 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의해, 특정한 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 더욱이 여기서 또한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체에서 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 각 경우에 언급된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-메틸-3-에틸프로필.
본 발명의 문맥에서 할로알킬은 최대 가능한 수의 치환기까지 모노- 또는 폴리할로겐화된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 폴리할로겐화의 경우에, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 여기서, 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 3-메틸-3-플루오르에틸-1-플루오르프로필.
본 발명의 문맥에서 플루오로알킬은 최대 가능한 수의 플루오린 치환기까지 모노- 또는 폴리플루오린화된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬 또는 카르보사이클은 각 경우에 언급된 개수의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다:시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 포화 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 시클로프로필-메틸, 시클로프로필-에틸, 시클로프로필-프로필, 시클로프로필-이소프로필, 시클로프로필-부틸, 시클로프로필-이소부틸, 시클로프로필-1-메틸프로필, 시클로프로필-tert-부틸, 시클로부틸-메틸, 시클로부틸-에틸, 시클로부틸-프로필, 시클로부틸-이소프로필, 시클로부틸-부틸, 시클로부틸-이소부틸, 시클로부틸-1-메틸프로필, 시클로부틸-tert-부틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로펜틸-에틸, 시클로펜틸-프로필, 시클로펜틸-이소프로필, 시클로펜틸-부틸, 시클로펜틸-이소부틸, 시클로펜틸-1-메틸펜틸, 시클로펜틸-tert-부틸, 시클로헥실-메틸, 시클로헥실-에틸, 시클로헥실-프로필, 시클로헥실-이소프로필, 시클로헥실-부틸, 시클로헥실-이소부틸, 시클로헥실-1-메틸헥실, 및 시클로헥실-tert-부틸.
본 발명의 문맥에서 가교된 비- 및 트리-시클로알킬은 C5-C12, 또는 C7-C12, 또는 C8, 기를 포함한다. 비시클릭 및 트리시클릭 기는 융합 또는 가교될 수 있다. 예는 하기를 포함한다: 비시클로-[2,2,1]-헵틸, 메틸비시클로-[2,2,1]-옥틸, 비시클로-[3,3,0]-옥틸, 비시클로-[2,2,2]-옥틸, 비시클로-[3,2,1]-옥틸, 비시클로- [4,3,0]-노닐, 및 비시클로-[3,3,1]-노닐.
본 발명의 문맥에서 비시클릭 아자스피로 화합물은 비시클릭 [2.2], [2.3], [2.4], [2.5], [2.6], [3.3], [3.4], [3.5], [3.6], [4.4], [4.5], [4.6], [5.5], [5.6] 및 [6.6] 아자스피로 화합물을 포함하며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환된다. 예는 아자스피로[2.5] 옥트-5-일 및 아자스피로[3.5] 논-1-일을 포함하며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환된다.
본 발명의 문맥에서 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 총 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리 탄소 원자를 통해, 적절한 경우에, 고리 질소 원자를 통해 부착된 모노시클릭 포화 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 언급될 수 있다:아제티디닐, 옥세타닐, 옥시티아닐, 옥소이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐, 디아제파닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐. 옥시티아닐, 옥소이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 디아제파닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 아제티디닐메틸, 옥세타닐메틸, 옥시티아닐메틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, 옥사졸리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피라졸리디닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 티올라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로티오피라닐메틸, 모르폴리닐메틸, 티오모르폴리닐메틸, 헥사히드로아제피닐메틸, 디아제파닐메틸, 헥사히드로-1메틸,4-디아제피닐, 아제티디닐에틸, 옥세타닐에틸, 옥시티아닐에틸, 옥소이미다졸리디닐에틸, 옥사졸리디닐에틸, 피롤리디닐에틸, 피라졸리디닐에틸, 테트라히드로푸라닐에틸, 티올라닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 테트라히드로피라닐에틸, 테트라히드로티오피라닐에틸, 모르폴리닐에틸, 티오모르폴리닐에틸, 헥사히드로아제피닐에틸, 디아제파닐에틸, 헥사히드로-1에틸,4-디아제피닐. 옥시티아닐메틸, 옥소이미다졸리디닐메틸, 옥사졸리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 디아제파닐, 옥시티아닐에틸, 옥소이미다졸리디닐에틸, 옥사졸리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐에틸, 디아제파닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 시클릭 아민은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며, 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 헤테로사이클을 나타낸다. 하기가 예로서 언급될 수 있다: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 아지리디닐 및 아제티디닐.
본 발명의 문맥에서 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
본 발명의 문맥에서 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시.
본 발명의 문맥에서 할로알콕시는 최대 가능한 수의 치환기까지 모노- 또는 폴리할로겐화된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 나타낸다. 폴리할로겐화의 경우에, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 여기서, 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 플루오로알콕시는 최대 가능한 수의 플루오린 치환기까지 모노- 또는 폴리플루오린화된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 알콕시알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 메톡시-프로필, 메톡시-이소프로필, 메톡시-부틸, 메톡시-이소부틸, 메톡시-1-메틸프로필, 메톡시-tert-부틸, 에톡시-메틸, 에톡시-에틸, 에톡시-프로필, 에톡시-이소프로필, 에톡시-부틸, 에톡시-이소부틸, 에톡시-1-에틸프로필, 에톡시-tert-부틸, n-프로폭시-메틸, n-프로폭시-에틸, n-프로폭시-프로필, n-프로폭시-이소프로필, n-프로폭시-부틸, n-프로폭시-이소부틸, n-프로폭시-1-에틸프로필, n-프로폭시-tert-부틸, 이소프로폭시-메틸, 이소프로폭시-에틸, 이소프로폭시-프로필, 이소프로폭시-이소프로필, 이소프로폭시-부틸, 이소프로폭시-이소부틸, 이소프로폭시-1-에틸프로필, 이소프로폭시-tert-부틸, 1-메틸프로폭시-메틸, 1-메틸프로폭시-에틸, 1-메틸프로폭시-프로필, 1-메틸프로폭시-이소프로필, 1-메틸프로폭시-부틸, 1-메틸프로폭시-이소부틸, 1-메틸프로폭시-1-에틸프로필, 1-메틸프로폭시-tert-부틸, n-부톡시-메틸, n-부톡시-에틸, n-부톡시-프로필, n-부톡시-이소프로필, n-부톡시-부틸, n-부톡시-이소부틸, n-부톡시-1-에틸프로필, n-부톡시-tert-부틸, 이소부톡시-메틸, 이소부톡시-에틸, 이소부톡시-프로필, 이소부톡시-이소프로필, 이소부톡시-부틸, 이소부톡시-이소부틸, 이소부톡시-1-에틸프로필, 이소부톡시-tert-부틸, tert-부톡시-메틸, tert-부톡시-에틸, tert-부톡시-프로필, tert-부톡시-이소프로필, tert-부톡시-부틸, tert-부톡시-이소부틸, tert-부톡시-1-에틸프로필, 및 tert-부톡시-tert-부틸.
본 발명의 문맥에서 알킬에스테르는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이며, 이는 카르복시 기에 부착된 것을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 알킬아미노는 모노- 또는 디알킬아미노를 포함하고, 1 또는 2개의 수소 원자가 알킬 라디칼로 치환된 것인 아미노 기를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 5 내지 6-원 헤테로아릴은 총 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리 탄소 원자를 통해 부착되거나, 또는 적절한 경우에, 고리 질소 원자에 부착된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 하기가 예로서 및 바람직하게 언급될 수 있다: 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 예컨대 1,3 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 예컨대 1,2 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 예컨대 1,2,4- 및 1,2,3-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 예컨대 1,2,4- 옥사디아졸-5-일, 1,2,4- 옥사디아졸-3-일, 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 티아디아졸릴, 예컨대 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 및 1,3,4-, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐, 예컨대 1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-트리아지닐.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 염소, 브로민 또는 플루오린이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 라디칼은, 달리 명시되지 않는 한, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 1, 2, 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 장애, 손상 및 건강 장애, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 저지, 호전, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 역전 또는 치유를 포함한다. 여기서, 용어 "요법"은 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "예방", "방지" 또는 "예방조치"는 동의어로 사용되며, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 장애, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병 또는 진행을 얻거나, 걸리거나, 앓거나 또는 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 장애의 치료 또는 예방은 부분적으로 또는 완전히 일어날 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐
(페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
및
5원 헤테로아릴
로부터 선택되고,
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 (알킬은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나,
또는 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 시아노, 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은
융합된 또는 가교된 C5-C12 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐
(페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C4 알킬
(페닐 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
-CO-R4 (여기서
R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),
-CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸릴-C1-C4 알킬 (옥사졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
피리디닐-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5-7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
- N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되고,
- N(R5R7)은 비시클릭 아자스피로 화합물로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C2 알킬, C3-C5 시클로알킬, C1-C2 할로알킬, 카르복실, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시- C1-C2 알킬, 페닐
(페닐은 플루오린 및 염소로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
및 5-6원 헤테로아릴
로부터 선택되고;
R3은 수소, 브로민, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, C1-C2 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 염소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 브로민, 염소, 플루오린, 에톡시 및 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나,
또는 페닐은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C2 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴,
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C2 아미노알킬, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C2 알킬-SO2-C1-C2 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 C1-C2 알콕시, 염소 또는 플루오린으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
가교된 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬,
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 플루오린, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C2 알콕시 및 C1-C2 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되며, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 카르복실, 메틸에스테르, 메톡시-메틸, 페닐
(페닐은 플루오린으로 임의로 치환됨),
및 티오펜-일
로부터 선택되고;
R3은 수소, 브로민, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 에틸에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 염소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 브로민, 염소, 플루오린, 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나,
또는 페닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사닐,
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 1,2,4 옥사디아졸-3-일 
(여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 아미노메틸, 에틸에스테르, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, 히드록실, 카르복실, 이소프로필술포닐메틸, 메틸술포닐메틸, CO-NH2, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
비시클로[2.2.2]옥틸,
시클로헥실메틸,
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 염소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필-옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 메틸, 에틸, 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사닐,
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필 또는 이소-프로필로 치환됨),
피페리디닐메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
1,2,4 트리아졸릴-메틸 (메틸 모이어티는 2개의 메틸 치환기로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 디-메틸아미노, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 플루오린으로 임의로 치환됨),
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 치환됨),
티아졸릴-메틸 (티아졸릴-메틸은 메틸로 치환됨),
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오린, 및 염소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
피리디닐메틸 (피리디닐메틸은 메톡시로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
1,2 옥사졸릴 (1,2 옥사졸릴은 페닐로 치환됨),
피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨),
티오펜-일 (티오펜-일은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
및
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나,
또는 티아졸릴은 메틸, 에틸, 및 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥사닐,
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필 또는 이소-프로필로 치환됨),
피페리디닐-메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 디-메틸아미노, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 플루오린 및 1개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
벤질의 메틸 모이어티는 히드록실, 에틸, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
1,2 옥사졸릴 (1,2 옥사졸릴은 페닐로 치환됨),
티오펜-일 (티오펜-일은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
및
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C5 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나
또는 1,3 티아졸릴은 메틸, 에틸, 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1,3 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥사닐,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필로 치환됨),
피페리디닐-메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 및 디-메틸아미노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 플루오린 및 1개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
벤질의 메틸 모이어티는 히드록실, 에틸, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C2 플루오로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐-메틸,
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 시아노
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬,
페닐 (페닐은
C1-C2 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메톡시
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 염소 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
1,2 옥사졸릴 (1,2 옥사졸릴은 페닐로 치환됨),
티오펜-일 (티오펜-일은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 1,3 티아졸릴은 메틸, 에틸, 및 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1,3 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C1-C4 플루오로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥사닐,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필로 치환됨),
피페리디닐-메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 및 디-메틸아미노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 플루오린 및 1개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
벤질의 메틸 모이어티는 히드록실, 에틸, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은
화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C2 플루오로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐-메틸,
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 시아노
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬,
페닐 (페닐은
C1-C2 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메톡시
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 염소 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 선택됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C5 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나
또는 1,3 티아졸릴은 메틸, 에틸, 및 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I-A>
여기서
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴, 아미노, C1-C4 알킬-아미드, 및 C1-C4 알킬-술폰아미드로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐 및
페닐 (페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, CO-NH2, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, CO-O-C1-C4-알킬, NO2, NH2, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함)
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I-B>
여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐, 및
페닐 (페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, CO-NH2, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시, CO-O-C1-C4-알킬, NO2, NH2, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
R3은 수소,
페닐 (페닐은
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐, 및
페닐 (페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, CO-NH2, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환됨),
5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬 (5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알콕시, CO-O-C1-C4-알킬, NO2, NH2, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
페닐 (페닐은
할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐,
및
페닐 (트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
화학식 
또는 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, C1-C3-알킬술포닐메틸, 술포닐-C1-C3-알킬, CO-NH2, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1 알킬,
벤질 (벤질은 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필로 임의로 치환됨),
피페리디닐메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, CO-O-CH3, NO2, NH2, 디-메틸아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 임의로 치환됨),
및
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
및
티아졸릴 (티아졸릴은 메틸 및 페닐 (페닐은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은
페닐 (페닐은
할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐,
및
페닐 (트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
페닐 (페닐은
할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노, 메틸술포닐,
및
페닐 (트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은
화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1 알킬,
벤질 (벤질은 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, CO-O-CH3, NO2, NH2, 디-메틸아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
티오페닐 (티오페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 임의로 치환됨),
및
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1 알킬,
벤질 (벤질은 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, CO-O-CH3, NO2, NH2, 디-메틸아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및
티오페닐 (티오페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 임의로 치환됨),
및
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은
화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1 알킬,
벤질 (벤질은 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 임의로 치환됨),
및
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 메톡시-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1 알킬,
벤질 (벤질은 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨)
푸라닐,
이미다졸릴 (이미다졸릴은 메틸로 임의로 치환됨),
및
피리디닐 (피리디닐은 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은
화학식 
또는 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, CO-O-CH3, NO2, NH2, 디-메틸아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
또는 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, CO-O-CH3, NO2, NH2, 디-메틸아민, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은
피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
티아졸릴 (티아졸릴은 메틸 및 페닐 (페닐은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨),
티오페닐 (티오페닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
티아졸릴 (티아졸릴은 메틸 및 페닐 (페닐은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은 화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 페닐 치환기 (페닐 치환기는 4-트리플루오로메틸로 치환됨)로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 페닐 치환기 (페닐 치환기는 4-트리플루오로메틸로 치환됨)로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R3은 화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 페닐 치환기 (페닐 치환기는 3-클로로로 치환됨)로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식 
의 옥사디아졸릴 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 페닐 치환기 (페닐 치환기는 3-클로로로 치환됨)로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 하기와 같이 정의된다.
R2는 수소이고;
R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I-A>
여기서
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴, 아미노, C1-C4 알킬-아미드, 및 C1-C4 알킬 술폰아미드로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 및 메틸술포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 시아노, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시로 임의로 치환됨), 및 5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, 페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
C5 아릴 (C5 아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 및 메틸술포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 시아노, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 및 5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 벤질-C3-C6 시클로알킬, 이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 고리 산소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, C1-C4 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 페닐 (페닐은 할로겐로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, 페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐
(페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), C1-C4 할로알콕시, 벤질옥시, 시아노, 및 메틸술포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴
(5-6원 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 시아노, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 및 5 내지 6원 헤테로아릴 (5 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
벤질 (벤질은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 벤질-C3-C6 시클로알킬, 이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 및 피롤리디닐은 C1-C4 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, 메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 카르복실, 메틸에스테르, 메톡시-메틸, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 및 티에닐로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 에틸에스테르, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, 페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐 (페닐은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노, 및 메틸술포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴은 메틸, 에틸, 메톡시이소부틸, 시클로부틸, 벤질, 티에닐 (티에닐은 할로겐에 의해 임의로 치환됨), 및 푸라닐, 피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨), 티에닐 (티에닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 화학식 
및 
의 화합물의 군으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않지만, 각 경우에 지정된 원자 및 R4가 부착된 원자에 대한 결합의 일부를 형성함),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고,
R7은 수소, 프로필, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, 아미노-옥소-에틸, 나프틸, 시클로부틸 (시클로부틸은 메틸로 임의로 치환됨), 시클로프로필-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로펜틸-에틸, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리디닐-에틸, 벤질 (벤질은 1, 2 또는 3 메틸 치환기로 임의로 치환됨), 벤질-시클로프로필, 이미다졸릴-메틸 (이미다졸릴-메틸은 프로필로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-에틸, 페닐 (페닐은 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐 및 피롤리디닐은 C1-C2 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 시클로펜틸 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다.
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복스아미드,
페닐 (페닐은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음), 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노, 및 메틸술포닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴은 메틸, 에틸, 메톡시이소부틸, 시클로부틸, 벤질, 티에닐 (티에닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 및 푸라닐, 피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨), 티에닐 (티에닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소이고,
R7은 수소, 프로필, 이소펜틸, 트리플루오로에틸, 메톡시프로필, 아미노-옥소-에틸, 나프틸, 시클로부틸 (시클로부틸은 메틸로 임의로 치환됨), 시클로프로필-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로펜틸-에틸, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸리디닐-에틸, 벤질 (벤질은 1, 2 또는 3개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨), 벤질-시클로프로필, 이미다졸릴-메틸 (이미다졸릴-메틸은 프로필로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-에틸, 페닐 (페닐은 메틸, 에틸, 할로겐, 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐 및 피롤리디닐은 C1-C2 알콕시, 옥소, 할로겐, 및 메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 시클로펜틸 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴은 메틸, 에틸, 메톡시이소부틸, 시클로부틸, 벤질, 티에닐 (티에닐은 할로겐으로 임의로 치환됨), 및 푸라닐, 피리디닐 (피리디닐은 메톡시로 임의로 치환됨), 티에닐 (티에닐은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C2 알킬, C3-C4 시클로알킬, C1-C2 할로알킬, 카르복실, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시- C1-C2 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐
(페닐은 플루오린 및 염소로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
및 5-6원 헤테로아릴
로부터 선택되고;
R3은 수소, 브로민, 염소, 시아노, 메틸 (메틸은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), 에틸, C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 염소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 브로민, 염소, 플루오린, 에톡시 및 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C2 플루오로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴-C1-C2 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C2 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C2 아미노알킬, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C2 알킬-SO2-C1-C2 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 염소, 플루오린, 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐(페닐은 C1-C2 알콕시, 염소 또는 플루오린으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
가교된 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 염소, 플루오린, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, C1-C2-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 플루오린, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C2 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, C1-C3 알킬, 및 C1-C2 플루오로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C2 알콕시 및 C1-C2 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C2-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C2 알킬,
벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C4 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C2 알킬 (이미다졸릴-C1-C2 알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸릴-C1-C2 알킬 (옥사졸릴-C1-C2 알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C2 알킬,
피리디닐-C1-C2 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C2 알킬, 할로겐, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C2 알콕시 C1-C2 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
- N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되거나,
또는
- N(R5R7)은 아자스피로[2.5] 옥트-5-일 및 옥사-아자스피로[3.5] 논-1-일로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 메틸술파닐로부터 선택되고;
R3은 C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬,
5원 헤테로아릴 (5원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C2 아미노알킬, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C2 알킬-SO2-C1-C2 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 염소, 플루오린, 또는 메틸 치환기, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C2 알콕시, 염소 또는 플루오린으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
가교된 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 염소, 플루오린, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, C1-C2-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 플루오린, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C2 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, C1-C3 알킬, 및 C1-C2 플루오로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C2 알콕시 및 C1-C2 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 플루오로알킬, C1-C2 플루오로알콕시, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C1-C2 알킬에스테르, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 염소, 플루오린, 메틸, 또는 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥사닐,
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필 또는 이소-프로필로 치환됨),
피페리디닐-메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 디-메틸아미노, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 플루오린 및 1개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메톡시, 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
벤질의 메틸 모이어티는 히드록실, 에틸, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
1,2 옥사졸릴 (1,2 옥사졸릴은 페닐로 치환됨),
티오펜-일 (티오펜-일은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C5 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 1,3 티아졸릴은 메틸, 에틸, 및 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨),
피리디닐 (피리디닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로부틸, 메톡시메틸, 메톡시프로필, 메톡시이소부틸, 에틸에스테르, C3-C6 시클로알킬, 벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
피리디닐 (피리디닐은 염소, 플루오린, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식 
의 1,2,4-옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 tert-부틸로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식 
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, tert-부톡시에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
시클로부틸, 벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르 (에틸에스테르 및 프로필에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 시클로부틸에스테르로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, tert-부틸에스테르 (에틸에스테르 및 프로필에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 시클로부틸에스테르로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 에틸에스테르이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소이고;
R2는 트리플루오로메틸, 에틸 및 메틸술파닐로부터 선택되고;
R3은 C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 C3-C4 시클로알킬에스테르로부터 선택된다.
라디칼의 각각의 조합에서 구체적으로 나타낸 라디칼의 정의는 또한 라디칼에 대해 나타낸 특정한 조합과 무관하게 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 원하는 대로 대체된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상이 조합된다.
본 발명은 게다가 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
여기서
[A] 화학식 II-A의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하거나,
<화학식 II-A>
(여기서 R1 및 R6은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
또는
[B] 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
<화학식 II-B>
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
본 발명은 게다가 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
여기서
[B] 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
<화학식 II-B>
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
본 발명은 게다가 화학식 IV의 화합물의 위치선택적 제조 방법을 제공하며,
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
여기서
[B] 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
<화학식 II-B>
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
본 발명의 의미 내의 용어 "위치선택적 방법"은 화학식 IV의 화합물 중 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 또는 0%가 하기 제시된 화학식 IV의 화합물의 위치이성질체로서 존재하는 것인 화학식 IV의 화합물을 수득하는 방법으로서 정의된다.
화학식 IV의 위치이성질체
본 발명의 한 실시양태에 따르면, R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이고, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다.
<화학식 IV>
<화학식 I-B>
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 수득된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기성 용리액을 사용하여 적합한 크로마토그래피 방법으로 처리함으로써 수득된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, R6은 산에 의해 절단가능하지 않고, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 IV의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 아미노 보호기 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-A의 화합물을 산으로 처리함으로써 수득된다.
생성된 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환된다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
<화학식 IV>
여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 II-B의 화합물을 제공한다.
<화학식 II-B>
여기서
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R6은 아미노 보호기이다.
본 발명은 또한 화학식 II-B의 화합물을 제공한다.
<화학식 II-B>
여기서
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R6은 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II-B의 화합물을 제공한다.
<화학식 II-B>
여기서
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R6은 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다.
본 발명은 게다가 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 VI>
(여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)
여기서 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
<화학식 II-B>
<화학식 III>
(여기서 R3은 브로민임)
본 발명은 게다가 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 VII>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)
여기서 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고,
<화학식 II-B>
<화학식 III>
(여기서 R3은 C1-C4 알킬에스테르임)
<화학식 VIII>
이어서 화학식 VIII의 화합물을 불활성 용매 중에서 및 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
본 발명은 게다가 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 IX>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R8은 1,2,4 옥사디아졸-5-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,2,4 옥사디아졸-5-일은 R8과 함께 R3을 형성함)
여기서
화학식 VII의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에, 및 화학식 XXVIII의 아미드옥심의 존재 하에 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다.
<화학식 VII>
<화학식 XXVIII>
본 발명은 게다가 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 X>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R9는 1,3,4 옥사디아졸-5-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,3,4 옥사디아졸-5-일은 R9와 함께 R3을 형성함)
여기서
화학식 VII의 화합물을 불활성 용매 중에서, 탈수 시약의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에, H2N-NH-COR9와 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고,
<화학식 VII>
<화학식 XI>
이어서 화학식 XI의 화합물을 불활성 용매 중에서, 탈수 시약과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다.
본 발명은 게다가 화학식 XII의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 XII>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R10은 1,2,4 옥사디아졸-3-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,2,4 옥사디아졸-3-일은 R10과 함께 R3을 형성함)
여기서
화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고,
<화학식 II-B>
<화학식 XIII>
<화학식 XIV>
이어서 화학식 XIV의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하고,
<화학식 XV>
이어서 화학식 XV의 화합물을 불활성 용매 중에서, 아미드 커플링제의 존재 하에 및 임의로 염기의 존재 하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다.
<화학식 XVI>
본 발명은 게다가 화학식 XVII의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 XVII>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, Ra/Rb는 1,3 티아졸릴의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,3, 티아졸릴은 Ra/Rb와 함께 R3을 형성함)
여기서 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득하고,
<화학식 II-B>
<화학식 XVIII>
<화학식 XIX>
이어서 화학식 XIX의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득한다.
<화학식 XX>
(여기서 X는 Cl 또는 Br임)
본 발명은 게다가 화학식 XXI의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 XXI>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)
여기서 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매 중에서 및 임의로 염기의 존재 하에 1-(할로메틸)-4-메톡시벤젠과 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득하고,
<화학식 VI>
<화학식 XXIII>
이어서 화학식 XXIII의 화합물을 불활성 용매 중에서 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의로 리간드의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득한다.
<화학식 XXIV>
본 발명은 게다가 화학식 XXV의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 XXV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R11은 임의로 치환된 페닐, 알킬, 및 시클로알킬로부터 선택됨)
여기서 화학식 XXVI의 화합물을 불활성 용매 중에서 촉매의 존재 하에, 임의로 리간드의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에 화학식 XXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XXV의 화합물을 수득한다.
<화학식 XXIII>
<화학식 XXVII>
본 발명은 게다가 화학식 XXXIX의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 XXXIX>
(여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R14는 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택됨)
여기서
[A] 화학식 VII의 화합물을, 루이스 산의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 R14-2,2,2-트리클로로에탄이미데이트와 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 수득하거나
<화학식 VII>
또는
[B] 화학식 VII의 화합물을 제1 단계에서 불활성 용매 중에서, 탈수 시약으로서의 카르보디이미다졸의 존재 하에, 및 사용된 탈수 시약이 카르보디이미다졸이 아닌 경우에, 또한 이미다졸의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 반응시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 수득하고,
<화학식 XXXVIII>
이어서 화학식 XXXVIII의 화합물을 제2 단계에서 임의로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 R14OH와 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 수득하고,
여기서 [B]의 제1 및 제2 단계를 또한 (XXXVIII)의 단리 없이 1개의 단계로서 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
<화학식 VII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
<화학식 XV>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
<화학식 XIX>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
<화학식 VI>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다.
<화학식 XXIII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
<화학식 VIII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
<화학식 XIV>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공한다.
<화학식 XXXVIII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 추가의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 임의로 또한 상기 방법에 의해 수득된 화학식 I-A 및 I-B의 화합물로 출발하여, 개별 치환기의 관능기를 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행되고, 예를 들어, 반응 예컨대 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매화 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 카르복스아미드의 형성, 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거를 포함한다.
기재된 제조 방법은 하기 합성 반응식 (반응식 1 및 2)에 의해 예시적인 방식으로 예시될 수 있다.
반응식 1: 피페리디닐-베타-케토에스테르를 통한 피라졸로피리미디논의 합성
a) 아미노피라졸, 1-메톡시-2-프로판올, 인산칼륨, 마이크로웨이브, 15분, 180℃, b) 디옥산 중 HCl 4N, 실온 또는 TFA, 디클로로메탄, 실온
반응식 2: 피페리디닐 멜드럼산 유도체를 통한 피라졸로피리미디논의 합성
b) 아세토니트릴, 60℃; c) 용매의 증발, d) 1-메톡시-2-프로판올, 인산삼칼륨, 110℃, e) 디옥산 중 HCl 4N, 실온 또는 TFA, 디클로로메탄, 실온.
화학식 II-A, II-B 및 IV에서의 적합한 아미노 보호기 (치환기 R6)는 진한 강산에 의해 제거되는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 가수소분해에 의해 제거되는 벤질옥시카르보닐 (Cbz), CHCl3 중 TMSI 또는 AcOH 중 HBr에 의해 제거되는 메틸 또는 에틸카르바메이트, 플루오라이드에 의해 제거되는 트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 가수소분해에 의해 제거되는 p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz 또는 MeOZ), 염기에 의해 제거되는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (F-moc), 및 가수소분해에 의해 제거되는 임의로 치환된 벤질 또는 벤질아민이다. 아미노 보호기로서 사용하기에 바람직한 것은 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 아미노 보호기 R6은 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)로부터 선택된다. 아미노 보호기로서 사용하기에 바람직한 것은 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다.
반응은 또한 아미노 기의 보호 없이 수행될 수 있다. 이 경우에, R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 아미노 기의 보호 없이 수행된다. 이러한 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명은 게다가 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 수소임)
여기서
[A] 화학식 II-A의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하거나
<화학식 II-A>
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 수소임)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 수소임)
또는
[B] 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
<화학식 II-B>
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 수소임)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 상기 주어진 의미를 갖고, R6은 수소임)
공정 단계 (II-A) + (III) → (IV)에 적합한 용매는 불활성 용매, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 높은 비점을 갖는 극성 용매, 예컨대 톨루엔, 1-메톡시-2-프로판올 및 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
축합 공정 (II-A) + (III) → (IV)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재가 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-A 및 III의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 무기 염기의 존재 하에, 바람직하게는 인산칼륨의 존재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (II-A) + (III) → (IV)는 일반적으로 50℃ 내지 250℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃ 내의 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 160℃ 내지 200℃에서 마이크로웨이브 바이알에서 반응물을 가열하는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-A 및 III의 화합물은 50℃ 내지 250℃의 온도에서, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃의 온도에서 반응시킨다.
축합 공정 (II-A) + (III) → (IV)는 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 각 경우에 대기압 내지 15 bar에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-A 및 III의 화합물은 대기압 내지 15 bar의 압력에서 반응시킨다.
전형적으로, 축합 공정 (II-A) + (III) → (IV)는 위치이성질체의 혼합물을 산출한다. 목적 위치이성질체는 적합한 크로마토그래피 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 고성능 액체 크로마토그래피 또는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 단리된다. 액체 상으로서 사용되는 불활성 용매는 에틸 아세테이트, 시클로헥산, 디클로로메탄, 메탄올, 초임계 이산화탄소, 물, 아세토니트릴, 및 그의 혼합물을 포함한다. 목적 위치이성질체는 결정화에 의해 추가로 단리될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 위치이성질체의 혼합물로부터 단리된다.
축합 공정 (II-B) + (III) → [(V)] → (IV)는 중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로, (II-B) 및 (III)으로부터의 (V)의 형성 및 (V)로부터의 (IV)의 형성에 대한 반응 조건을 변화시킴으로써 그러나 중간체 (V)의 정제 없이 2개의 개별 단계로, 또는 중간체 (V)의 정제를 수반한 2개의 개별 단계로 수행될 수 있다. 중간체의 정제 없이 2개의 개별 단계를 갖는 절차가 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 제1 단계에서 화학식 V의 화합물로 반응시킨다. 화학식 V의 화합물은 제2 단계에서 중간체 (V)의 분리 및 정제 없이 화학식 IV의 화합물로 반응시킨다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 용매는 제1 및 제2 단계 사이에서 변화된다.
공정 단계 (II-B) + (III) → (V)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 아세토니트릴 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) → (IV)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 1-메톡시-2-프로판올 또는 톨루엔 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (II-B) + (III) → (V)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 화학식 II-B 및 III의 화합물을 염기의 부재 하에 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 염기의 부재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (V) → (IV)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 인산칼륨의 존재 하에 화학식 IV의 화합물로 반응시킨다.
중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로 화학식 II-B 및 III의 화합물을 화학식 V의 화합물로 반응시키고, 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 반응시키는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
공정 (II-B) + (III) → (V)는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다.
공정 (V) → (IV)는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물로 반응시킨다.
R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 IV의 화합물은 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 I-B의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식에 의해 화학식 I-A의 각각의 유리 염기로 변환될 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 I-A의 화합물로 반응할 수 있다. 바람직한 염기는 암모니아, 수산화나트륨, NaHCO3, 및 Na2CO3이다. 이는 또한 염기성 용리액을 사용함으로써 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 I-B의 화합물을 수득하기 위해 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 말레산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산으로부터 선택된다.
R6은 산에 의해 절단되지 않는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 IV의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
화학식 II-A, III 및 II-B의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 II-B의 화합물의 합성은 하기 반응식 3에 기재된다. 하기 반응식 4 내지 6은 화학식 I-A 또는 I-B의 특정 화합물의 제조를 기재한다.
반응식 3: 메틸피페리디닐 멜드럼산 유도체의 합성
a) 2,4-루티딘, KMnO4, 물, 80℃; b) 티오닐 클로라이드, 메탄올, 환류; c) AcOH, 산화백금 (IV), 20 bar, 실온; d) 벤질 클로로포르메이트, 디이소프로필에틸아민, 디클로로메탄, 실온, 이어서, 키랄 상 상 크로마토그래피에 의한 입체이성질체의 분리; e) Pd/C, H2, 에탄올, 실온; f) 디-tert-부틸 디카르보네이트, 테트라히드로푸란, 실온; g) 수산화리튬, 테트라히드로푸란/물, 실온; h) 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, DMAP, EDCI, 디클로로메탄, 실온.
반응식 4: 브로모 유도체를 통한 3-(헤테로)아릴피라졸로피리미디논의 제조
a) 아세토니트릴, 60℃; b) 1-메톡시-2-프로판올, 인산삼칼륨, 110℃, c) (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (= Xphos 전촉매), 테트라히드로푸란, 1 M 수성 트리포타슘 포스페이트-용액, 40℃; d) 디옥산 중 HCl 4N, 실온 또는 TFA, 디클로로메탄, 실온.
축합 공정 (II-B) + (III) → [(V)] → (VI)은 중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로, (II-B) 및 (III)으로부터의 (V)의 형성 및 (V)로부터의 (VI)의 형성에 대한 반응 조건을 변화시킴으로써 그러나 중간체 (V)의 정제 없이 2개의 개별 단계로, 또는 중간체 (V)의 정제를 수반한 2개의 개별 단계로 수행될 수 있다. 중간체의 정제 없이 2개의 개별 단계를 갖는 공정이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 제1 단계에서 화학식 V의 화합물로 반응시킨다. 화학식 V의 화합물은 제2 단계에서 중간체 (V)의 분리 및 정제 없이 화학식 VI의 화합물로 반응시킨다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 용매는 제1 및 제2 단계 사이에서 변화된다.
공정 단계 (II-B) + (III) → (V)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 아세토니트릴 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) → (VI)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 1-메톡시-2-프로판올 또는 톨루엔 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (II) + (III) → (V)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 염기의 부재 하에 화학식 II-B 및 III의 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 염기의 부재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (V) → (VI)은 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 인산칼륨의 존재 하에 화학식 VI의 화합물로 반응시킨다.
중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로 화학식 II-B 및 III의 화합물을 화학식 V의 화합물로 반응시키고, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 반응시키는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
공정 (II-B) + (III) → (V)는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다.
공정 (V) → (VI)은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 화학식 VI의 화합물로 반응시킨다.
R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 VI의 화합물은 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 I-B의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식에 의해 화학식 I-A의 각각의 유리 염기로 변환될 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 I-A의 화합물로 반응할 수 있다. 바람직한 염기는 암모니아, 수산화나트륨, NaHCO3, 및 Na2CO3이다. 이는 또한 염기성 용리액을 사용함으로써 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 VI의 화합물로부터의 화학식 I-B의 화합물을 수득하는데 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 말레산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산으로부터 선택된다.
R6은 산에 의해 절단된 것이 아닌 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 VI의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
화학식 III 및 II-B의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 5: C1-C4 알킬 에스테르 유도체를 통한 3-아미도피라졸로피리미디논의 제조
a) C1-C4-알킬 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (III), 아세토니트릴, 60℃; b) 1-메톡시-2-프로판올, 인산삼칼륨, 110℃, c) LiOH, THF/물 60℃; d) HNR5R7; HOBt, EDCI. HCl, DMF, 실온; e) 디옥산 중 HCl 4N, 실온 또는 TFA, 디클로로메탄, 실온.
축합 공정 (II-B) + (III) → [(V)] → (VIII)은 중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로, (II-B) 및 (III)으로부터의 (V)의 형성 및 (V)로부터의 (VIII)의 형성에 대한 반응 조건을 변화시킴으로써 그러나 중간체 (V)의 정제 없이 2개의 개별 단계로, 또는 중간체 (V)의 정제를 수반한 2개의 개별 단계로 수행될 수 있다. 중간체의 정제 없이 2개의 개별 단계를 갖는 공정이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 제1 단계에서 화학식 V의 화합물로 반응시킨다. 화학식 V의 화합물은 제2 단계에서 중간체 (V)의 분리 및 정제 없이 화학식 VIII의 화합물로 반응시킨다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 용매는 제1 및 제2 단계 사이에서 변화된다.
공정 단계 (II-B) + (III) → (V)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 아세토니트릴 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) → (VIII)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 1-메톡시-2-프로판올 또는 톨루엔 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (II) + (III) → (V)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 화학식 II-B 및 III의 화합물을 염기의 부재 하에 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 염기의 부재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (V) → (VIII)은 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 인산칼륨의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물로 반응시킨다.
중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로 화학식 II-B 및 III의 화합물을 화학식 V의 화합물로 반응시키고, 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 반응시키는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
공정 (II-B) + (III) → (V)는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 III의 화합물은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다.
공정 (V) → (VIII)은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 화학식 VIII의 화합물로 반응시킨다.
R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 VIII의 화합물은 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 I-B의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식에 의해 화학식 I-A의 각각의 유리 염기로 변환될 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 I-A의 화합물로 반응할 수 있다. 바람직한 염기는 암모니아, 수산화나트륨, NaHCO3, 및 Na2CO3이다. 이는 또한 염기성 용리액을 사용함으로써 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 I-B의 화합물을 수득하는데 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 말레산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산으로부터 선택된다.
R6은 산에 의해 절단된 것이 아닌 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 VIII의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 VIII의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
화학식 III 및 II-B의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
공정 (VIII) → (VII)에서의 반응은 일반적으로 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 단계에 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 또는 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 물 또는 테트라히드로푸란과 결합된 물을 사용하는 것이 바람직하다.
염기는 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 수산화세슘이다. 염기는 또한 물 중 용액으로서 사용될 수 있다. 수산화리튬이 바람직하다.
공정 (VII) → (VII-A)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), 또는 이들의 혼합물이며, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과 결합된 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응식 6: 카르복실산 유도체를 통한 1,2,4 옥사디아졸-5-일 피라졸로피리미디논의 제조
a) i. CDI, 디이소프로필에틸아민, DMF, 60-90℃ ii. 화학식 XXVIII의 아미드옥심, 120℃; b) 디옥산 중 HCl 4N, 실온 또는 TFA, 디클로로메탄, 실온. R8은 1,2,4 옥사디아졸-5-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,2,4 옥사디아졸-5-일은 R8과 함께 R3을 형성함.
공정 (VII) → (IX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, 1,1'-카르보닐디이미다졸이 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응식 7: 버지스(Burgess) 시약을 통한 1,3,4 옥사디아졸-5-일-피라졸로피리미디논의 제조
a) 히드라지드-R9, N,N-디이소프로필에틸아민, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU), N,N-디메틸포름아미드, 실온; b) 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약), THF, 실온; c), 1,4 디옥산 중 HCl 4N, 1,4 디옥산, 실온. R9는 1,3,4 옥사디아졸-5-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,3,4 옥사디아졸-5-일은 R9와 함께 R3을 형성함.
공정 (VII) → (XI)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
공정 (XI) → (X)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 탈수 시약의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약), 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트가 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
반응식 8: 니트릴 유도체를 통한 1,2,4 옥사디아졸-3-일-피라졸로피리미디논의 제조
a) i. 아세토니트릴, 60℃, ii. 1-메톡시-2-프로판올, 인산삼칼륨, 120℃; b) 히드록실아민 히드로클로라이드, 트리에틸아민, 에탄올, 50℃; c) i. 카르복실산 (XVI), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸포름아미드, 실온, ii. (XV) 110℃, d) 1,4-디옥산 중 HCl 4N, 1,4-디옥산, 실온. R10은 1,2,4 옥사디아졸-3-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,2,4 옥사디아졸-3-일은 R10과 함께 R3을 형성함.
축합 공정 (II-B) + (XIII) → [(V)] → (XIV)는 중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로, (II-B) 및 (XIII)로부터의 (V)의 형성 및 (V)로부터의 (XIV)의 형성에 대한 반응 조건을 변화시킴으로써 그러나 중간체 (V)의 정제 없이 2개의 개별 단계로, 또는 중간체 (V)의 정제를 수반한 2개의 개별 단계로 수행될 수 있다. 중간체의 정제 없이 2개의 개별 단계를 갖는 공정이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XIII의 화합물은 제1 단계에서 화학식 V의 화합물로 반응시킨다. 화학식 V의 화합물은 제2 단계에서 중간체 (V)의 분리 및 정제 없이 화학식 XIV의 화합물로 반응시킨다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 용매는 제1 및 제2 단계 사이에서 변화된다.
공정 단계 (II-B) + (XIII) → (V)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 아세토니트릴 또는 톨루엔, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) → (XIV)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 1-메톡시-2-프로판올 또는 톨루엔 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (II) + (XIII) → (V)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 염기의 부재 하에 화학식 II-B 및 XIII의 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XIII의 화합물은 염기의 부재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (V) → (XIV)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 인산칼륨의 존재 하에 화학식 XIV의 화합물로 반응시킨다.
중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로 화학식 II-B 및 XIII의 화합물을 화학식 V의 화합물로 반응시키고, 화학식 V의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로 반응시키는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
공정 (II-B) + (XIII) → (V)는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XIII의 화합물은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다.
공정 (V) → (XIV)은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 화학식 XIV의 화합물로 반응시킨다.
R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 XIV의 화합물은 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 I-B의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식에 의해 화학식 I-A의 각각의 유리 염기로 변형될 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 I-A의 화합물로 반응할 수 있다. 바람직한 염기는 암모니아, 수산화나트륨, NaHCO3, 및 Na2CO3이다. 이는 또한 염기성 용리액을 사용함으로써 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 I-B의 화합물을 수득하는데 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 말레산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산으로부터 선택된다.
R6은 산에 의해 절단된 것이 아닌 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 XIV의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 XIV의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
화학식 XIII 및 II-B의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응은 일반적으로 히드록실아민 또는 그의 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응은 히드록실아민 또는 그의 염 예컨대 히드록실아민 히드로클로라이드 또는 히드록실아민 아세테이트 중 1종의 존재 하에 실시된다. 히드록실아민 히드로클로라이드가 바람직하다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응은 염기의 부재 하에, 또는 유기 염기 예컨대 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 및 금속 아미드 또는 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 반응을 50℃로 가열하는 것이 바람직하다.
공정 (XIV) → (XV)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XV) + (XVI) → (XII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, N-이소프로폭시카르보닐-2-이소프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP로서 상업적으로 입수가능함) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP로서 상업적으로 입수가능함)가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
공정 (XV) + (XVI) → (XII)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 반응을 20-110℃로 가열하는 것이 바람직하다.
공정 (XV) + (XVI) → (XII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응식 9: 티오아미드 유도체를 통한 3-(1,3-티아졸-2-일)-피라졸로피리미디논의 제조
a) i. 아세토니트릴, 60℃, ii. 1-메톡시-2-프로판올, 인산삼칼륨, 100℃; b) 알파-할로-케톤 (XX), N,N-디이소프로필에틸아민, 에탄올, 70℃; c) 1,4-디옥산 중 HCl 4N, 1,4-디옥산, 실온, 밤새. X = Cl, Br, Ra/Rb는 1,3 티아졸릴의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,3 티아졸릴은 Ra/Rb와 함께 R3을 형성함.
축합 공정 (II-B) + (XVIII) → [(V)] → (XIX)는 중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로, (II-B) 및 (XVIII)로부터의 (V)의 형성 및 (V)로부터의 (XIX)의 형성에 대한 반응 조건을 변화시킴으로써 그러나 중간체 (V)의 정제 없이 2개의 개별 단계로, 또는 중간체 (V)의 정제를 수반한 2개의 개별 단계로 수행될 수 있다. 중간체의 정제 없이 2개의 개별 단계를 갖는 절차가 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XVIII의 화합물은 제1 단계에서 화학식 V의 화합물로 반응시킨다. 화학식 V의 화합물은 제2 단계에서 중간체 (V)의 분리 및 정제 없이 화학식 XIX의 화합물로 반응시킨다. 본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 용매는 제1 및 제2 단계 사이에서 변화된다.
공정 단계 (II-B) + (XVIII) → (V)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 아세토니트릴 또는 톨루엔 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) → (XIX)에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 용매로서 1-메톡시-2-프로판올 또는 톨루엔 또는 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (II-B) + (XVIII) → (V)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 염기의 부재 하에 화학식 II-B 및 XVIII의 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XVIII의 화합물은 염기의 부재 하에 반응시킨다.
축합 공정 (V) → (XIX)는 염기의 부재 하에, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산칼륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 XIX의 화합물로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 염기의 존재 하에, 특히 인산칼륨의 존재 하에 화학식 XIX의 화합물로 반응시킨다.
중간체 (V)의 단리 없이 1개의 단일 단계로 화학식 II-B 및 XVIII의 화합물을 화학식 V의 화합물로 반응시키고, 화학식 V의 화합물을 화학식 XIX의 화합물로 반응시키는 것인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다.
공정 (II-B) + (XVIII) → (V)는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 II-B 및 XVIII의 화합물은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다.
공정 (V) → (XIX)는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 V의 화합물은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 화학식 XIX의 화합물로 반응시킨다.
R6은 산 절단가능한 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 반응 [A] 또는 [B]에서 수득된 화학식 XIX의 화합물은 산의 첨가에 의해 화학식 I-B의 화합물로 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 I-B의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식에 의해 화학식 I-A의 각각의 유리 염기로 변형될 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은 화학식 I-B의 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 I-A의 화합물로 반응할 수 있다. 바람직한 염기는 암모니아, 수산화나트륨, NaHCO3, 및 Na2CO3이다. 이는 또한 염기성 용리액을 사용함으로써 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 XIX의 화합물로부터 화학식 I-B의 화합물을 수득하는데 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산, 말레산, 타르타르산, 아스코르브산 및 살리실산으로부터 선택된다.
R6은 산에 의해 절단된 것이 아닌 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 화학식 XIX의 화합물의 아미노 보호기를 예를 들어 수소화에 의해 절단함으로써 화학식 XIX의 화합물로부터 수득된다. 이 반응에 대한 예는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)의 절단, 및 임의로 치환된 벤질의 절단이다.
화학식 XVIII 및 II-B의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지되거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
공정 (XIX) + (XX) → (XVII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약), 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이며, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어 알콜, 예컨대 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에탄올이 바람직하다.
반응식 10: PMB-보호된 피리돈 브로모피라졸로피리미디논 유도체와의 스즈키 커플링
a) 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠, 탄산칼륨, N,N-디메틸포름아미드, 45℃; b) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리시클로헥실포스핀, 인산삼칼륨, 1,4-디옥산, 마이크로웨이브, 140℃ c) (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II), 인산삼칼륨, 1,4-디옥산, 70℃ → 110℃; d) 1,4-디옥산 중 HCl 4N, 1,4-디옥산, 실온.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 염기 및 1-(할로메틸)-4-메톡시벤젠의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 염기의 부재 하에, 또는 유기 염기 예컨대 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 및 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸시릴)아미드 또는 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 반응을 45℃로 가열하는 것이 바람직하다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠, 1-(아이오도메틸)-4-메톡시벤젠, 4-메톡시벤질 메탄술포네이트, 4-메톡시벤질 4-메틸벤젠술포네이트의 존재 하에 진행될 수 있다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXIV) → (XXI)에서의 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 촉매 및 염기의 존재 하에, 임의로 리간드의 존재 하에, 임의로 마이크로웨이브에서, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 범위의 온도 내에서 표준 압력 내지 3 bar에서 실시된다.
촉매는, 예를 들어, 스즈키 반응 조건에 대해 통상적인 팔라듐 촉매이며, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 아세트산팔라듐 (II)/트리스시클로헥실포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디페닐포스핀페로세닐)팔라듐(II) 클로라이드, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 이량체, 알릴(클로로)(1,3-디메시틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)팔라듐, 아세트산팔라듐 (II)/디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)포스핀, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)과 같은 촉매가 바람직하며, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXIV) → (XXI)에서의 반응에 적합한 리간드는 통상적으로 인광체 리간드, 예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 (tBuBrettPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)비페닐 (CPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (JackiePhos), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐 (MePhos), 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐 (RockPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (TrixiePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tBuXPhos), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)이다. 트리시클로헥실포스핀을 사용하거나 리간드를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXIV) → (XXI)에서의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 1,4-디옥산을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXIV) → (XXI)에서의 반응은 염기의 부재 하에, 또는 유기 염기 예컨대 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 및 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸시릴)아미드 또는 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산삼칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXIV) → (XXI)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 임의로 마이크로웨이브에서, 반응을 70-140℃로 가열하는 것이 바람직하다.
공정 (XXII) → (XXIII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로 반응은 대기압 내지 3 bar에서 수행된다.
반응식 11: R3은 아미드인 화합물에 대한 커플링
a) [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 인산삼칼륨, tert-부탄올, 110℃; b) 1,4-디옥산 중 HCl 4N, 1,4-디옥산, 실온. R11은 임의로 치환된 페닐, 알킬 및 시클로알킬로부터 선택됨.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 염기 및 촉매의 존재 하에, 임의로 리간드의 존재 하에, 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. tert-부탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응은 염기의 부재 하에, 또는 유기 염기 예컨대 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 및 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸시릴)아미드 또는 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 인산삼칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 반응을 110℃로 가열하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응에 적합한 촉매는 통상적으로 팔라듐 촉매, 예를 들어, 아세트산팔라듐 (II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 (1,4-나프토퀴논)팔라듐(0) 이량체, 메탄술포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐](2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (AdBrettPhos Pd G3), 메탄술포네이토{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스피노}(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (Amphos Pd G3), [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1' -비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (BrettPhos Pd G3), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (tBuBrettPhos Pd G3), 메탄술포네이토[2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)-1,1'-비페닐](2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (DavePhos Pd G3), 메탄술포네이토{(R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀}(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (JosiPhos Pd G3), 메탄술포네이토(트리-t-부틸포스피노)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (p(t-bu)3 Pd G4), 메탄술포네이토(트리시클로헥실포스핀)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (PCy3 Pd G3), 메탄술포네이토(2-(디-t-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (RockPhos Pd G3), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (RuPhos Pd G3), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (SPhos Pd G3), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (XPhos Pd G3), 메탄술포네이토(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (tBuXPhos Pd G3), 메탄술포네이토[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2'-아미노-1,1'-비페닐]팔라듐(II) (XantPhos Pd G3), 메탄술포네이토[2-비스(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐](2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (JackiePhos Pd G3)이다. [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXIII) + (XXVII) → (XXV)에서의 반응에 적합한 리간드는 통상적으로 인광체 리간드, 예를 들어, 2-(디-1-아다만틸포스피노) 3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (AdBrettPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 (tBuBrettPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)비페닐 (CPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), 2'-(디-tert-부틸포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민 (tBuDavePhos), 2'-(디페닐포스피노)-N,N'-디메틸-(1,1'-비페닐)-2-아민 (PhDavePhos), 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (JackiePhos), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos), (2-비페닐)디시클로헥실포스핀 (CyJohnPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸비페닐 (MePhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-메틸비페닐 (tBuMePhos), 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐 (RockPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (TrixiePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tBuXPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (테트라메틸 tBuXPhos), 2-디-t-부틸포스피노-4-메톡시-3,5,6-트리메틸-2',4',6'-트리-i-프로필비페닐 (Me3(OMe)tBuXPhos), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)이다. 22-(디-tert-부틸포스피노) -2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐을 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 12: 웨인렙(Weinreb) 아미드를 통한 에틸 케톤-치환된 피라졸로피리미디논의 제조
a) 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드, 에틸디이소프로필아민, 아세토니트릴, 실온; b) 브로모(에틸)마그네슘 (테트라히드로푸란 중 1.0 M), 테트라히드로푸란, 0℃ - 실온; c) 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액), 실온.
반응 순서는 브로모(메틸)마그네슘과 유사하게 적용되어 메틸에스테르 유도체를 산출할 수 있다.
공정 (VII) → (XXIX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 임의로 촉매의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐이다)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), 또는 이들의 혼합물 (임의로 촉매로서의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에)이다. 1-히드록시벤조트리아졸 및 4-디메틸아미노피리딘과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 아세토니트릴이 바람직하다.
공정 (VII) → (XXIX)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (VII) → (XXIX)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXIX) → (XXX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에, 바람직하게는 -80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXIX) → (XXX)에서의 반응은 일반적으로 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에 수행되며, 여기서 금속성 성분은 마그네슘, 리튬, 구리 또는 아연일 수 있다. 알킬 브로민화마그네슘 또는 알킬 염화마그네슘이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 그것들의 혼합물 중에서 수행되며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXX)에서의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXX)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응식 13: 메틸 케톤-치환된 피라졸로피리미디논의 제조
a) 브로모(메틸)마그네슘 (디에틸 에테르 중 3.0 M), 테트라히드로푸란, 0℃ - 실온; b) 탄산칼륨, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 실온; c) 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액), 실온.
공정 (XXIX) → (XXXI)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에, 바람직하게는 -80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXIX) → (XXXI)에서의 반응은 일반적으로 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에 수행되며, 여기서 금속성 성분은 마그네슘, 리튬, 구리 또는 아연일 수 있다. 알킬 브로민화마그네슘 또는 알킬 염화마그네슘이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXXI)에서의 반응은 일반적으로 불활성 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 그것들의 혼합물 중에서 수행되며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXXI)에서의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (XXIX) → (XXXI)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 염기 및 1-(할로메틸)-4-메톡시벤젠의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응은 염기의 부재 하에, 또는 유기 염기 예컨대 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 및 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸시릴)아미드 또는 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 무기 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 인산염 및 탄산염 예컨대 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXXI) → (XXXII)에서의 반응은 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠, 1-(아이오도메틸)-4-메톡시벤젠, 4-메톡시벤질 메탄술포네이트, 4-메톡시벤질 4-메틸벤젠술포네이트의 존재 하에 진행될 수 있다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 14: 니트릴로부터의 알킬 케톤-치환된 피라졸로피리미디논의 제조
a) R12-마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드, 테트라히드로푸란, 실온-60℃; b) 염산 (물 중 1N 용액), 아세토니트릴, 40℃. R12는 C1-C5 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택됨.
공정 (XIV) → (XXXIII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 유기금속 알킬 또는 시클로알킬 할라이드 시약의 존재 하에, 바람직하게는 -80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XIV) → (XXXIII)에서의 반응은 일반적으로 유기금속 알킬 또는 시클로알킬 할라이드 시약의 존재 하에 수행되며, 여기서 금속성 성분은 마그네슘, 리튬, 구리 또는 아연일 수 있다. 알킬 및 시클로알킬 브로민화마그네슘 또는 알킬 및 시클로알킬 염화마그네슘이 바람직하다.
공정 (XIV) → (XXXIII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 그것들의 혼합물 중에서 수행되며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XIV) → (XXXIII)에서의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 60℃가 바람직하다.
공정 (XIV) → (XXXIII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응식 15: 프로페닐-치환된 피라졸로피리미디논의 제조
a) 브로모(메틸)마그네슘 (디에틸 에테르 중 1.0 M), 테트라히드로푸란,0℃ - 실온; b) 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액), 실온.
공정 (XXXI) → (XXXV)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에, 바람직하게는 -80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
공정 (XXXI) → (XXXV)에서의 반응은 일반적으로 유기금속 알킬 할라이드 시약의 존재 하에 수행되며, 여기서 금속성 성분은 마그네슘, 리튬, 구리 또는 아연일 수 있다. 알킬 브로민화마그네슘 또는 알킬 염화마그네슘이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXV)에서의 반응은 일반적으로 불활성 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 그것들의 혼합물 중에서 수행되며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXV)에서의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (XXXI) → (XXXV)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응식 16: 티아졸-치환된 피라졸로피리미디논의 제조
a) 피리디늄 트리브로마이드, 테트라히드로푸란, 실온; b) 에틸디이소프로필아민, 에탄올, 70℃; c) 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액), 실온. R13은 페닐 (페닐은 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 에톡시로 임의로 치환됨), 페녹시메틸 (페녹시메틸은 염소로 임의로 치환됨), 벤질 (벤질은 메톡시로 임의로 치환됨), 피리디닐 (피리디닐은 에틸로 임의로 치환됨), 피라지닐, 피라졸릴 (피라졸릴은 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환됨), 이미다졸릴에틸, 옥사졸 (옥사졸은 메틸로 임의로 치환됨), 옥사디아졸, C3-C6 시클로알킬, 옥사닐, 시아노-메틸, C1-C4 알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨.
공정 (XXX) → (XXXVI)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기 또는 산의 존재 하에, 브로민화 시약의 존재 하에, 바람직하게는 -80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
브로민화제는, 예를 들어, 브로민 (임의로 삼브로민화인, 황산마그네슘, 브로민화알루미늄 또는 염화알루미늄의 존재 하에), 브로모트리메틸실란, 브로민산나트륨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 히드로브로마이드, 브로민화나트륨, 임의로 브로민화리튬의 존재 하에 브로민화구리 (II), 구리 보마이드, 브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 임의로 과산화수소의 존재 하에 브로민화수소, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리브로마이드, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 트리브로마이드, 피리딘 히드로브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 디옥산 디브로마이드, 피롤리딘-2-온의 존재 하에 피롤리딘-2-온-브로민 (3:1) 히드로브로마이드, 1,2-페닐렌 포스포로브로미다이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드이며, 피리디늄 트리브로마이드가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산이나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 피리딘이다. 염기를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
산은, 예를 들어, 황산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 중황산나트륨, 염산이다. 산을 사용하지 않는 것이 바람직하다.
용매는, 예를 들어, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 사브로민화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4 디옥산, 아세톤, 헥산, 시클로헥산 또는 그것들의 혼합물이다. 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXX) → (XXXVI)에서의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 실온이 바람직하다.
공정 (XXX) → (XXXVI)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
공정 (XXXVI) → (XXXVII)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약), 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트가 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이며, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 지방족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에탄올이 바람직하다.
공정 (XXXVI) → (XXXVII)에서의 반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행된다. 가열 옵션은 용매의 비점 미만으로, 환류 하에, 또는 밀폐된 바이알에서 용매의 비점 초과로, 또는 밀폐된 바이알에서 마이크로웨이브 반응기의 보조 하에서의 통상적인 가열을 포함한다. 70℃가 바람직하다.
공정 (XXXVI) → (XXXVII)에서의 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 25 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
반응식 17: 카르복실산 유도체를 통한 화학식 XXXIX의 화합물의 제조
a) R14-2,2,2-트리클로로에탄이미데이트, BF3 ㆍ OEt2, THF; b) 카르보디이미다졸, THF, 환류; c) R14OH, NaH, THF, 환류; 또는 R14OH, THF, 환류. 단계 b) 및 c)는 또한 (XXXVIII)의 단리 없이 1개의 단계로서 수행될 수 있음. R14는 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬 및 벤질로부터 선택됨.
공정 (VII) → (XXXIX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 루이스 산의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
루이스 산은, 예를 들어, BF3 ㆍ OEt2 , BCl3, SnCl4, TMSTf, AlCl3이며, BF3 ㆍ OEt2가 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
대안적으로, 공정 (VII) → (XXXIX)에서의 반응은 반응성 용매로서의 화학식 R14OH의 알콜에 의해, 탈수제와 함께, 임의로 염기의 존재 하에, 임의로 불활성 용매의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력 또는 승압에서 실시될 수 있다. R14는 상기 정의된 바와 같이 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬 및 벤질로부터 선택된다. 여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트, 버지스 시약, 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), 아세트산 무수물 또는 카르보디이미다졸 (CDI), 또는 이들의 혼합물이며, 카르보디이미다졸 (CDI)이 바람직하다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예를 들어 피리딘, 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 또는 이들의 조합이다. 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 용매의 혼합물이다.
대안적으로, 공정 (VII) → (XXXIX)에서의 반응은 R14 할라이드에 의해, 염기의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력 또는 승압에서 실시될 수 있다.
R14 할라이드는, 예를 들어, R14Cl, R14Br, 및 R14I이고, 여기서 R14는 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예를 들어 피리딘, 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 또는 이들의 조합이다. 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 또는 다른 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 이들 용매의 혼합물이다.
대안적으로, 공정 (VII) → (XXXIX)에서의 반응은 화학식 R14OH의 알콜에 의해, 알킬 아조디카르복실레이트 및 포스핀의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시될 수 있으며, 여기서 R14는 상기 정의된 바와 같이 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
알킬 아조디카르복실레이트는, 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)이다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)가 바람직하다.
포스핀은, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 4-(디메틸아미노)페닐디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀, 4-디페닐포스피노메틸 폴리스티렌 수지이며, 트리페닐포스핀이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 또는 다른 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 이들 용매의 혼합물이다.
공정 (VII) → (XXXVIII)에서의 반응은 일반적으로 CDI로, 또는 이미다졸과 조합된 CDI와 상이한 탈수 시약으로, 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
여기서 CDI와 상이한 적합한 탈수 시약은, 예를 들어, 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트 또는 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리디닐)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) 또는 이들의 혼합물이며, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드가 바람직하다. CDI와 상이한 이들 탈수 시약 중 임의의 것이 반응에 사용된 경우에, 탈수 시약과 이미다졸의 혼합물이 필수이다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘 또는 용매의 혼합물이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXXVIII) → (XXXIX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 알칼리 금속 히드라이드, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이며, 수소화나트륨이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 알콜, 예컨대 상응하는 R14OH, 또는 용매의 혼합물이며, R14OH가 바람직하다.
반응식 18: 에스테르 유도체를 통한 화학식 XXXXI의 화합물의 제조
a) LiAlH4, THF; b) 트리페닐포스핀, NBS, THF, -18℃, 이어서, HNR15R16, 환류. R15 및 R16은 C1-C4 알킬 또는 N으로부터 선택되고, R15 및 R16은 함께 5-6원 헤테로시클릴을 형성하며, 5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨.
공정 (VIII) → (XXXX)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 용매의 동결점 내지 약 40℃ 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
불활성 용매는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸에테르, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄 또는 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 에테르성 용매이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
공정 (XXXX) → (XXXXI)에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 용매의 동결점 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도 내에서 표준 압력에서 실시된다.
불활성 용매는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄 또는 용매의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 에테르성 용매이며, 테트라히드로푸란이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 추가의 치료 대안을 가능하게 하고, 이에 따라 약학을 향상시킨다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 혈병 용해 (섬유소용해)의 억제를 유발하고, 혈병 안정성 (혈병 견고도)에서의 증가를 유도하고, 이에 따라 출혈, 재출혈 및 혈액 손실을 감소시킨다. 이들 효과는 플라스미노겐의 직접적 억제, 플라스민의 중심 전구체, 피브린 혈병의 용해에 수반된 강력한 세린 프로테아제로 인한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 기저 유전성 희귀 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 유전성 또는 후천성 지혈 장애, 유전성 또는 후천성 지혈 장애, 및 희귀 지혈 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애는 폰 빌레브란트병, 혈소판 장애/기능장애 예컨대 글란츠만 혈소판무력증 및 혈소판감소증, 및 비타민 K 결핍, PAI-1 결핍, 경도 및 중등도 혈우병, 예컨대 A형 혈우병 (인자 VIII 결핍), B형 혈우병 (인자 IX 결핍), 및 C형 혈우병 (인자 XI 결핍), 혈우병 및 다른 유전성 지혈 장애의 증후성 보인자, 응고 인자에 대한 항체의 형성을 유도하는 자가면역 장애, 혈액암, 골수 질환, 감염, 신부전, 간 질환, 의약, 의약, 예컨대 헤파린, 저분자량 헤파린, 및 쿠마린 유도체, 예컨대 와파린, 대량 혈액 손실을 유도하고 추가의 비-외과적 출혈 합병증 (예를 들어 응고병증적 출혈)을 유도할 수 있는 응고 인자의 수준의 임계 감소를 유발하는 우발적 손상 및 외과적 개입, 자가면역, 림프증식성 또는 골수증식성, 악성, 심혈관 또는 다른 장애에 속발성인 폰 빌레브란트 인자 (VWF)의 구조적 또는 기능적 결함을 특징으로 하는 후천성 폰 빌레브란트 증후군 (AVWS)을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 경도 혈우병은 정상 수준의 5% 내지 50%의 각각의 결함 인자의 응고 인자 활성의 수준으로서 정의되며, 용어 중등도 혈우병은 정상 수준의 1% 내지 5%의 각각의 결함 인자의 응고 인자 활성의 수준으로서 정의된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애는 혈액 순환의 완전성을 수반한 병리학적 과정으로서 정의된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애" 및 "기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애"는 상호교환가능하다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 기저 유전성 희귀 지혈 장애 (RBD)는 덜 흔한 유전성 장애, 예컨대 피브리노겐, 프로트롬빈, 인자 V, 조합 인자 V+VIII, VII, X, XI 및 XIII의 결핍에 의해 유발된 지혈 장애로서 정의된다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 광범위한 출혈성 상태 예컨대 상부 위장 출혈, 항섬유소용해제에 의해 유발된 출혈 및 부인과 출혈 적응증 예컨대 과다 월경 출혈 (월경과다), 태반 출혈, 산후 출혈 및 자궁경부의 원추조직절제에서 사용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 과다 월경 출혈 (월경과다)은 사이클당 60 ml 이상, 예를 들어 사이클당 60 내지 80 ml, 특히 사이클당 80 ml 초과의 월경 혈액 손실로서 정의된다. 또한 본 발명의 의미 내에서 및 국립 보건 임상 연구원 (NICE) 가이드라인에 따르면, 과다 월경 출혈은 여성의 신체적, 정서적, 사회적 및 물질적 삶의 질을 방해하고, 단독으로 또는 다른 증상과 조합하여 발생할 수 있는 과도한 월경 혈액 손실로서 임상적 목적을 위해 정의되어야 한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "과다 월경 출혈 (HMB)" 및 "월경과다"는 상호교환가능하다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 기저 지혈 장애, 예를 들어 유전성 또는 후천성 지혈 장애, 예컨대 폰 빌레브란트병, 혈소판 장애/기능장애 예컨대 글란츠만 혈소판무력증 및 혈소판감소증, 및 비타민 K 결핍, PAI-1 결핍, 경도 및 중등도 혈우병, 예컨대 A형 혈우병 (인자 VIII 결핍), B형 혈우병 (인자 IX 결핍), 및 C형 혈우병 (인자 XI 결핍), 혈우병 및 다른 유전성 지혈 장애의 증후성 보인자, 예컨대 피브리노겐, 프로트롬빈, 인자 V의 결핍, 및 조합 인자 V+VIII, VII, X, XI 및 XIII 결핍, 자가면역 장애, 혈액암, 골수 질환, 감염, 신부전, 간 질환, 의약, 예컨대 헤파린, 저분자량 헤파린, 및 쿠마린 유도체, 예컨대 와파린, 대량 혈액 손실을 유도하고 응고 인자의 수준의 임계 감소를 유발하는 우발적 손상 및 외과적 개입 및 후천성 폰 빌레브란트 증후군 (AVWS)에 의해 유발된 과다 월경 출혈 (월경과다)에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 기저 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 상이한 외과적 개입, 예컨대 심혈관 수술, 예컨대 관상 동맥 우회로 수술, 척추 수술, 외상 수술, 이식, 예컨대 동소 간 이식, 및 자궁절제술, 뿐만 아니라 수혈 요건 동안 및 후에 수술기주위 및 수술후 혈액 손실 및 재출혈을 감소시키는데 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 기저 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 선택적 경미한 수술, 예컨대 전립선 수술, 예컨대 전립선절제술 및 경요도 전립선 수술, 비뇨기 수술, 이비인후과 (ENT) 수술 예컨대 편도선절제, 및 아데노이드절제, 구강 수술, 및 치과 수술 후에 환자에서 출혈의 재발을 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "의학적 개입"은 출혈과 연관된 의학적 개입, 예컨대 수술, 이식 및 절차를 포함한다. 용어 "의학적 개입"의 정의는 또한 출혈을 유발할 수 있는 경미한 의학적 개입, 예컨대 발치, 치주 (치은) 수술, 치과용 임플란트 설치술, 생검, 예를 들어 치과용, 전립선 및 비뇨기 생검, 및 요로 결석의 제거를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 기저 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 간 질환을 갖는 환자, 예컨대 말기 간 질환을 갖는 환자에서, 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 외상 및/또는 외상성 전방출혈, 출혈성 졸중, 급성 전골수구성 백혈병을 갖는 환자에서 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방, 및 기저 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 아테롬성-혈전증 및 염증성 상태, 암 및 다른 질환 동안 생물학적 관련성이 있을 수 있는 플라스민-유도된 단백질분해의 차단에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 환자에서 유전성 또는 후천성 출혈 장애 예컨대 폰 빌레브란트병, 혈소판 장애/기능장애 예컨대 글란츠만 혈소판무력증 및 혈소판감소증, 및 비타민 K 결핍, PAI-1 결핍, 경도 및 중등도 혈우병, 예컨대 A형 혈우병 (인자 VIII 결핍), B형 혈우병 (인자 IX 결핍), 및 C형 혈우병 (인자 XI 결핍), 혈우병 및 다른 유전성 지혈 장애의 증후성 보인자, 예컨대 피브리노겐, 프로트롬빈, 인자 V의 결핍, 및 조합 인자 V+VIII, VII, X, XI 및 XIII 결핍, 자가면역 장애, 혈액암, 골수 질환, 감염, 신부전, 간 질환, 의약, 의약, 예컨대 헤파린, 저분자량 헤파린, 및 쿠마린 유도체, 예컨대 와파린, 대량 혈액 손실을 유도하고 응고 인자의 수준의 임계 감소를 유발하는 우발적 손상 및 외과적 개입, 및 후천성 폰 빌레브란트 증후군 (AVWS)의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독요법으로서 또는 지혈 장애를 다루기 위한 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물과 혈장-유래 또는 재조합 응고 인자 예컨대 인자 VIIa, 인자 VIII, 인자 IX 또는 데스모프레신의 공-투여는 혈우병을 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 활막염을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 활막염은 연골 손상과 연관될 수 있으며, 혈관절증과 연관된다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서 외상 또는 다른 원인에 의해 유발된 비출혈 (코피)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 환자에서의 유전성 또는 후천성 지혈 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발병에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발병에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발병에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명은 추가로 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 조합된 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 인자 VIII, 인자 IX, 인자 VIIa, 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물 (aPCC) 또는 프로트롬빈 복합 농축물 (PCC), ε-아미노카프로산, 에탐실레이트, 파라아미노부틸 벤조산, 트라넥삼산, 데스모프레신, 다나졸, 복합 경구 피임제 환제 (COCP), 프로게스틴 자궁내 시스템, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 진통제, 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 한 실시양태는 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 포함하는 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.
기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 유전성 또는 후천성 지혈 장애, 및 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 효능 (여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관됨)은 예를 들어 혈액 손실에서의 감소 (정량적 및 실험실 값)에 의해, 단축된 출혈의 지속기간에 의해, 증가된 혈병 견고도에 의해, 재발성 출혈의 보다 낮은 발생률에 의해, 과다 월경 출혈의 경우에 월경과다 영향 설문지에 의해 결정될 수 있는 개선된 삶의 질에 의해, 의료 방문의 수에 의해, 및/또는 예를 들어 리신 유사체, 예컨대 트라넥삼산 및 ε-아미노카프로산과 비교 시 보다 덜 빈번한 투여로 인한 개선된 순응도에 의해 입증될 수 있다.
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 임의로 해당 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 1종 이상의 작용제와 함께 투여된다. 이러한 다른 작용제의 유효량은 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형에 따라 달라진다. 이들은 일반적으로 상기 사용된 것과 동일한 투여량 및 투여 경로로, 또는 이전에 이용된 투여량의 약 1 내지 99%로 사용된다. 본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 물질을 함유하는 의약에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질로서, 본 발명자들은 예를 들어 및 바람직하게는 하기를 언급할 수 있다:
인자 VIII, 인자 IX, 인자 VIIa, 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물 (aPCC) 또는 프로트롬빈 복합 농축물 (PCC), ε-아미노카프로산, 에탐실레이트, 파라아미노부틸 벤조산, 트라넥삼산, 데스모프레신, 다나졸, 복합 경구 피임제 환제 (COCP), 프로게스틴 자궁내 시스템, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 진통제, 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID).
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 인자 VIII로서 통상적으로 공지된 응고 인자, 그의 임의의 유도체, 단편, 뮤테인 또는 접합체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 인자 IX로서 통상적으로 공지된 응고 인자, 그의 임의의 유도체, 단편, 뮤테인 또는 접합체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 인자 VIIa로서 통상적으로 공지된 응고 인자, 그의 임의의 유도체, 단편, 뮤테인 또는 접합체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물 (aPCC) 또는 프로트롬빈 복합 농축물 (PCC)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 항섬유소용해제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, ε-아미노카프로산, 에탐실레이트, 파라아미노부틸 벤조산 및 트라넥삼산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 데스모프레신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 다나졸과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 복합 경구 피임제 환제 (COCP) 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 에스트로겐의 조합, 예를 들어 합성 에스트로겐 에티닐에스트라디올 또는 천연 에스트로겐 에스트라디올 및 에스트라디올유도체, 바람직하게는 에스트라디올에스테르, 예컨대 에스트라디올발레레이트 및 에스트라디올히드레이트 및 게스타겐 예를 들어 프로게스테론, 트리메게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 네스토론, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 에토노게스트렐 (3-케토데소게스트렐), 노메게스트롤 아세테이트 (NOMAC), 노르에티스테론 아세테이트 (NETA), 드로스피레논, 게스토덴, 디에노게스트, 노르에틴드론 아세테이트, 다나졸, 노르게스트렐 및 타나프로게트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 자궁내 장치, 예컨대 프로게스틴 함침된 자궁내 장치, 예를 들어 LNG-IUS 레보노르게스트렐 자궁내 시스템과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 메틸-프레드니솔론, 프레드닐리덴, 데플라자코르트, 플루오코르톨론, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 베타메타손과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 예로서 및 바람직하게는 아세틸살리실산, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 메페남산, 메클로페남산, 및 나프록센과 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 진통제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 아세트아미노펜, 아세트아닐리드, 아미노벤조산, 안티피린, 칼슘 또는 콜린 살리실레이트, 코데인, 페나세틴, 페닐톨록사민 시트레이트, 살리실아미드, 살리실산나트륨 및 소듐 파라-아미노벤조에이트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 인자 VIII, 인자 IX, 인자 VIIa, 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물 (aPCC) 또는 프로트롬빈 복합 농축물 (PCC), ε-아미노카프로산, 에탐실레이트, 파라아미노부틸 벤조산, 트라넥삼산, 데스모프레신, 다나졸, 호르몬 치료, 예컨대 복합 경구 피임제 환제 (COCP), 프로게스틴 자궁내 시스템, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 진통제, 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유전력 또는 후천성 지혈 장애, 외상, 수술, 졸중, 과다 월경 출혈 (HMB), 예컨대 기저 지혈 장애를 갖는 여성에서의 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 간 질환 및 유전성 혈관부종의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 의약이다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 유효량의 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서 유전력 또는 후천성 지혈 장애, 외상, 수술, 졸중, 과다 월경 출혈, 예컨대 기저 지혈 장애를 갖는 여성에서의 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 간 질환, 및 유전성 혈관부종의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을, 통상적으로 1종 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 전신 및/또는 국부 투여 후에 유효할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 투여에 의해 또는 이식물 또는 스텐트로서 적용될 수 있다.
이들 적용 경로를 위해, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는, 본 발명에 따른 화합물의 신속 및/또는 변형 방출을 위한 선행 기술에 따라 기능하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 지연 용해 코팅 또는 불용성 코팅을 갖는 것, 이는 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 방출을 제어함), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 환제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내)를 회피하거나 또는 흡수 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내)를 포함하여 일어날 수 있다. 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제는, 특히, 비경구 적용을 위한 투여 형태로서 적합하다. 정맥내 투여는 예를 들어 볼루스 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해 일어날 수 있다.
흡입용 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 적용을 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트는 예를 들어 다른 투여 경로에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 환자에서, 특히 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 비출혈의 치료 및/또는 예방을 위해 점비제, 비강 용액 또는 비강 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물로 침지된 패치의 형태로 투여되어 환자, 특히 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위해 상처에 적용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 외상 및 다른 형태의 급성 출혈을 갖는 환자에서, 특히 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위해 근육내, 직장 또는 경질 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 환자에서, 특히 기저 유전성 또는 후천성 출혈 장애를 갖는 환자에서의 급성 및 재발성 구강 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한, 입에 물고 삼키는 형태 또는 로젠지의 형태로 투여된다. 입에 물고 삼키는 투여 경로는 약물을 일정 시간 동안 구강 내에서 물고 있고, 이어서 삼켜서 액체 물질을 구강 점막에 투여하는 것으로서 정의된다. 약물 작용은 국소 및 전신적 둘 다이다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 또한 예를 들어 시험관내/생체외 검정에 대해 섬유소용해를 억제하기 위해, 혈액 및 혈장 생성물에서 섬유소용해를 억제하기 위해, 표면 코팅에 대해 또는 생물학적 샘플에서 카테터 및 다른 의약 장치 및 장비를 전처리하기 위해 시험관내 또는 생체외 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 변형될 수 있다. 이는 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 이루어질 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제), 예컨대 아스코르브산, 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을, 바람직하게는 적어도 1종의 불활성, 비-동성, 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 상기 언급된 목적을 위한 이들 제약 조성물의 용도이다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물의 적절한 투여량 (단독으로, 또는 다른 작용제와 조합되어 사용되는 경우)은 치료될 질환의 유형, 화합물의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 화합물이 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 선행 요법, 환자의 임상 병력 및 화합물에 대한 반응, 및 담당의의 판단에 따라 달라질 것이다. 화합물은 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다. 질병의 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어 1회 이상의 개별 투여에 의해서든 또는 연속 주입에 의해서든지 간에, 약 0.1 μg/kg 내지 100 mg/kg의 화합물이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량이다. 전형적인 1일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 0.1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 초과의 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우에, 상태에 따라, 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 치료가 지속된다. 초기의 보다 높은 부하 용량에 이어서, 1회 이상의 보다 낮은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 통상적인 기술 및 검정에 의해 용이하게 모니터링된다.
일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 경우에, 효과적인 결과에 달성하기 위해 매 24시간마다 0.1 내지 300 또는 0.5 내지 50 또는 1 내지 50 또는 2 내지 10 mg/체중 kg 범위의 양을 투여하는 것이 유익한 것으로 증명된 바 있다.
추가 실시양태에 따르면, 즉시 방출 정제의 경구 투여의 경우에, 5 내지 15 또는 7 내지 12 또는 9 내지 11 또는 10 mg/체중 kg 범위의 양을 1일 2회 (b.i.d.) 투여하는 것이 유익한 것으로 증명된 바 있다. 변형 방출 정제의 경구 투여의 경우에, 즉시 방출 정제의 경구 투여의 경우에서의 것보다 최대 2배 더 낮은 양으로 투여하는 것이 유익한 것으로 증명된 바 있다.
그럼에도 불구하고, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이, 즉 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 유형, 및 적용이 수행되는 시점 또는 간격에 따라, 임의로 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 많은 양이 적용되는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개의 개별 용량으로 분할하는 것이 권장가능할 수 있다.
추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 또는 3회 투여된다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 투여된다. 경구 투여를 위해, 신속 방출 또는 변형 방출 투여 형태가 사용될 수 있다.
추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 또는 3회 1개월에 1일 또는 2일 또는 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 또는 8일 또는 9일 또는 10일 투여된다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 또는 3회 1개월에 연속 2일 또는 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 또는 8일 또는 9일 또는 10일 투여된다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 또는 3회 1개월에 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 투여된다. 추가 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 경구로 1일 1회 또는 2회 또는 3회 1개월에 연속 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 투여된다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매의 비율, 희석 비 및 농도는 각 경우에 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어
정제용 HPLC
방법 1A
칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18 48 μm 100x30 5μm, 유량: 50 mL/분, 용리액: A: 아세토니트릴 B: 물/0.1% 포름산, 구배 20% A → 90% A
방법 2A
칼럼: 엑스브리지(Xbridge) 100x30 5μm, 유량: 50 mL/분, 용리액: A: 아세토니트릴 B: 물/0.2% 암모니아, 구배 10% A → 95% A
방법 3A
기기 MS: 워터스(Waters), 기기 HPLC: 워터스 (칼럼 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5μ C18(2) 100A, 악시아 테크.(AXIA Tech.) 50 x 21.2 mm, 용리액 A: 물 + 0.05% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 또는 메탄올 (ULC) + 0.05% 포름산, 구배 용리; 유량: 40 ml/분; UV-검출: DAD; 210 - 400 nm).
방법 4A
기기 MS: 워터스, 기기 HPLC: 워터스 (칼럼 워터스 엑스-브리지 C18, 18 mm x 50 mm, 5 μm, 용리액 A: 물 + 0.05% 트리에틸아민, 용리액 B: 아세토니트릴 또는 메탄올 (ULC) + 0.05% 트리에틸아민, 구배 용리; 유량: 40 ml/분; UV-검출: DAD; 210 - 400 nm).
방법 5A
기기 MS: 워터스, 기기 HPLC: 워터스 (칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergie) 극성 4μm 80A, 악시아 테크. 50 x 21.2 mm, 용매 A: 물 + 0.375% 포름산, 용매 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.375% 포름산, 구배; 유량: 40 ml/분; UV-검출: DAD; 210 - 400 nm).
LC-MS-방법
방법 1B
기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% HCOOH, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% HCOOH; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV-검출: 208 - 400 nm.
방법 2B
기기 MS: 워터스 (마이크로매스) QM; 기기 HPLC: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(Agilent ZORBAX Extend)-C18 3.0x50mm 3.5 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A ; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV-검출: 210 nm
방법 3B
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV-검출: 210 nm.
방법 4B
기기 MS: 워터스 SQD; 기기 HPLC: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98%A - 0.9분 25%A - 1.0분 5%A - 1.4분 5%A - 1.41분 98%A - 1.5분 98%A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV-검출: DAD; 210 nm.
방법 5B
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산 , 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.60 ml/분; UV-검출: 208 - 400 nm.
방법 6B
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV-검출: 210 - 400 nm.
방법 7B
기기 MS: 워터스 (마이크로매스) QM; 기기 HPLC: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0x50mm 3.5-마이크로미터; 용리액 A: 1 L 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A ; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV-검출: 210 nm.
방법 8B
기기: 애질런트 MS 쿼드 6150;HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 1,20 ml/분; UV-검출: 205 - 305 nm.
방법 9B
기기 MS: 써모피셔사이언티픽(ThermoFisherScientific) LTQ-오비트랩-XL; 기기 HPLC: 애질런트 1200SL; 칼럼: 애질런트, 포로쉘(POROSHELL) 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0분 2% B → 0.3분 2% B → 5.0분 95% B → 10.0분 95% B; 오븐: 40℃; 유량: 0.75 ml/분; UV-검출: 210 nm.
방법 10B
기기 MS: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; 기기 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼 : 워터스 BEH C18 1.7 μ 50 x 2.1 mm; 용매 A: 1 l 물 + 0.01 mol 포름산암모늄, 용매 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A → 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.5 ml/분; UV-검출: 210 nm
방법 11B
기기 MS: 써모 사이언티픽 FT-MS; 기기 UHPLC+: 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용매 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용매 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV-검출: 210 nm/ 최적 통합 경로 210-300 nm
방법 12B
기기 MS: 워터스 SQD; 기기 HPLC: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98%A - 0.9분 25%A - 1.0분 5%A - 1.4분 5%A - 1.41분 98%A - 1.5분 98%A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV-검출: DAD; 210 nm.
방법 13B
MS 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 6130 사중극자 LC-MS; HPLC 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티; 칼럼: 워터스 엑스셀렉트(Waters XSelect) (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); 유량: 1 ml/분; 칼럼 온도: 35℃; 용리액 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 물 중 0.1% 포름산; 선형 구배: t=0분 5% A, t=1.6분 98% A, t=3분 98% A; 검출: DAD (220-320 nm); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 800; 검출: ELSD (PL-ELS 2100): 기체 유동 1.2 mL/분, 기체 온도: 70℃, neb: 50℃.
방법 14B
MS 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 6130 사중극자 LC-MS; HPLC 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티; 칼럼: 워터스 엑스셀렉트 (C18, 50x2.1mm, 3.5μ); 유량: 0.8 ml/분; 칼럼 온도: 35℃; 용리액 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 물 중 0.1% 포름산; 선형 구배: t=0분 5% A, t=3.5분 98% A, t=6분 98% A; 검출: DAD (220-320 nm); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 800; 검출: ELSD (PL-ELS 2100): 기체 유동 1.2 mL/분, 기체 온도: 70℃, neb: 50℃.
방법 15B
기기 유형: 뷔히(Buechi) 펌프 매니저 C-615, 뷔히 펌프 모듈 C-601; 칼럼: 그레이스레솔브(GraceResolv)™ 실리카 카트리지; 4 g 카트리지, 유량 5 mL/분; 12 g 카트리지, 유량 16 mL/분; 40 g 카트리지, 유량 50 mL/분; 80 g 카트리지, 유량 100 mL/분; 120 g 카트리지, 유량 160 mL/분; 용리액: 실험 참조; 검출: TLC 플레이트, TLC 실리카 겔 60 F254 (머크(Merck)).
방법 16B
MS 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 LC/MSD SL; HPLC 기기 유형: 애질런트 테크놀로지스 1100 시리즈; 칼럼: 워터스 엑스셀렉트 (C18, 50x2.1mm, 3.5μ; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 25℃; 용리액 A: 95% 아세토니트릴 + 물 중 5% 중탄산암모늄; 용리액 B: 물 중 10mmM 중탄산암모늄 pH=9.0; 선형 구배: t=0분 5% A, t=3.5분 98% A, t=6분 98% A; 검출: DAD (220-320 nm); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100-800.
핵 자기 공명 분광분석법 (실시예 378-395)
1H- 및 13C-NMR 기기 유형: 브루커(Bruker) DMX300 (1H-NMR: 300 MHz; 13C-NMR: 75 MHz); 내부 표준: 테트라메틸실란; 화학적 이동 (δ)은 백만분율 [ppm] 단위로 나타내며; 하기 약어가 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, b = 넓은; 커플링 상수는 헤르츠 [Hz] 단위로 나타낸다.
부분입체이성질체의 정제용 분리
방법 1C
상: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AZ-H, 5 μm 250 mm x 30 mm, 용리액: 이소-헥산/에탄올 1:1; 온도: 25℃; 유량: 40 ml/분; UV-검출: 220 nm.
방법 2C
상: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm 250 mm x 20 mm, 용리액: 이소-헥산/이소-에탄올 1:1, 온도: 30℃; 유량: 15 ml/분; UV-검출: 220 nm.
거울상이성질체의 정제용 분리
방법 1D
상: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm 250 mm x 20 mm, 용리액: 이소-헥산/이소프로판올 7/3; 온도: 30℃; 유량: 20 ml/분; UV-검출: 230 nm.
부분입체이성질체의 분석용 분리:
방법 1E
상: 250 mm x 4.6 mm 다이셀 키랄팩 AZ-H 5 μm, 용리액: 이소-헥산/에탄올 1/1, 온도: 30℃, 유량:1.0 ml/분; UV-검출: 220 nm
방법 2E
상: 250 mm x 4.6 mm 다이셀 키랄셀 OJ-H 5 μm, 용리액: 이소-헥산/에탄올/TFA/H2O 60%/40%/0.2%/1%, 온도: 30℃, 유량:1.0 ml/분; UV-검출: 220 nm
거울상이성질체의 분석용 분리
방법 1F
상: 250 mm x 4.6 mm 다이셀 키랄팩 AY-H 5 μm, 용리액: 이소-헥산/에탄올 9/1, 온도: 45℃, 유량:1.0 ml/분; UV-검출: 220 nm
다른 참고
마이크로웨이브 기기: 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)
출발 물질 및 중간체:
일반적 절차:
일반적 절차 1A: 표준 조건 하에서의 아미노피라졸의 축합.
아세토니트릴 중 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 상응하는 아미노피라졸 (1 당량)의 혼합물을 HPLC 및/또는 LC-MS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후에 조 생성물을 1-메톡시-2-프로판올 중에 용해시킨 다음, 인산칼륨 (2 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 중간체의 완전한 소모까지 110℃에서 교반하였다. 후처리는 각각의 실시예에 대해 개별적으로 기재된다.
일반적 절차 2A: 스즈키 교차-커플링 반응
바이알에 자기 막대를 구비하고, XPhos 전촉매 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐]팔라듐(II)메탄술포네이트 (0.1 당량), 보론산 (1.5 당량) 및 tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량)를 채웠다. 용기를 스크류-마개 격막으로 밀봉한 다음, 테트라히드로푸란으로 탈기시키고, 탈기된 1 M 수성 K3PO4 용액 (3 당량)을 시린지를 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 플러싱하였고, 그 후에 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물로부터 유기 상을 분리하고, 수성 상을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다.
일반적 절차 3A: 표 1에서의 실시예 75-81의 제조:
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 36 mg (0.1 mmol)을 0.3 ml DMF 중에 용해시키고, 96 딥 웰 플레이트에서 1 당량의 각각의 아민 성분에 첨가하고, 이어서 0.3 ml DMF 중 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 38.5 mg ( 0.12 mmol)의 용액 및 25.8 mg (0.2 mmol) DIPEA에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.6 ml TFA로 처리하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 0.6 ml DMF로 처리하고, 여과하고, 여과물을 방법 3A 또는 방법 4A를 사용하는 LC-MS에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 원심 건조기로 증발시키고, 0.6 ml DMSO 중에 용해시킨 다음, 합하고, 다시 증발시켜 최종 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 4A: 표 2에서의 실시예 82-104의 제조
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 36 mg (0.1 mmol)을 0.6 ml 1,2-디클로로에탄 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 17.8 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 최대 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 당량의 각각의 아민 성분에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 최대 60시간 진탕시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.6 ml DMF로 처리하고, 여과하고, 여과물을 방법 3A 또는 방법 4A를 사용하는 LC-MS에 의해 정제하여 보호된 중간체를 단리시켰다. 중간체 함유 분획을 진공 하에 원심 건조기로 증발시키고, 0.6 ml DMSO 중에 용해시키고, 합하고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염화수소의 4M 용액 0.4 ml (1.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 진탕시키고, 증발 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 5A: 표 3에서의 실시예 105-110의 제조
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 36 mg (0.1 mmol)을 0.6 ml 1-메틸-2-피롤리돈 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 32.4 mg (0.2 mmol)을 첨가되었다. 혼합물을 최대 60℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 1 당량의 각각의 아미드옥심 성분에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 진탕시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.6 ml TFA로 처리하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 0.6 ml DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 방법 3A 또는 방법 4A를 사용하는 LC-MS에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 원심 건조기로 증발시키고, 0.6 ml DMSO 중에 용해시킨 다음, 합하고, 다시 증발시켜 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 1A
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (2100 mL) 중 boc-이소니페코트산 (150 g, 654 mmol)의 용액에 실온에서 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (159 g, 981 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (40.0 g, 327 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다 (주의: 적절한 기체 발생). 제2 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (2100 mL) 중 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (200 g, 1.18 mol) 및 이염화마그네슘 (112 g, 1.18 mol)의 현탁액을 50℃로 15시간 동안 가열하였다. 생성된 따뜻한 현탁액을 제1 플라스크에 천천히 첨가하고, 연장 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 증발시키고, 물 (1500 mL) 및 에틸 아세테이트 (1500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 3N 수성 HCl을 pH 1이 달성될 때까지 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 10% 수성 NaHCO3 (750 mL) 및 10% 수성 NaCl (750 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 이론치의 83%의 순도로 표제 화합물 (182 g, 505 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.00분, MS (ESIPos): m/z = 300 [M+H]+
실시예 2A
tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
100 ml 디클로로메탄 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (10 g, 43.6 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (6.9 g, 47.98 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (8.0 g, 65.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.7 g, 61.1 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 ml로 처리한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 HCl 1M로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (14 g, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분, MS (ESIPos): m/z = 354 [M-H]-
실시예 3A
2-메틸이소니코틴산
80℃에서 물 (3.0 l) 중 2,4-루티딘 (280 g, 2.61 mol)의 용액에 과망가니즈산칼륨 (826 g, 5.23 mol)을 조금씩 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과한 다음, 여과물을 대략 20 ml의 부피에 달성될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 용액을 HCl 37% (450 ml)로 pH 3-4에 달성될 때까지 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 생성된 고체를 여과하고, 0℃에서 물로 세척하고, 최종적으로 오산화인 상에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 생성물 (130 g, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 0.20분, MS (ESIPos): m/z = 138 [M+H]+
실시예 4A
메틸 2-메틸이소니코티네이트
-10℃에서 메탄올 (1.54 l)에 티오닐 클로라이드 (401 g, 3.37 mol)를 천천히 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸이소니코틴산 (154 g, 1.20 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 최종적으로 pH 7에 달성될 때까지 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조 하에 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (113.0 g, 이론치의 48%, 72% 순도).
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.43분, MS (ESIPos): m/z = 152 [M+H]+
실시예 5A
메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
아세트산 (700 ml)에 메틸 2-메틸이소니코티네이트 (79 g, 523 mmol) 및 산화백금 (IV) (7.83 g, 34.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브에서 실온 및 20 bar에서 2일 더 수소화시켰다. 그 후, 산화백금 (IV) (5.00 g, 22.2 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온 및 20 bar에서 2일 동안 수소화시켰다. 촉매의 여과 후에 여과물을 진공 하에 증발시켜 정량적 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.15분, MS (ESIPos): m/z = 158 [M+H]+
실시예 6A
(-)-시스-1-벤질 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트
디클로로메탄 (620 ml) 중 메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (138 g, 394 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (331 g, 2.56 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤질 클로로포르메이트 (80.6 g, 473 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물을 혼합물에 첨가하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수집된 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유에테르/에틸 아세테이트 8/2로 정제하고, 최종적으로 입체이성질체를 키랄 상 크로마토그래피 (방법 1D)에 의해 분리하여 표제 화합물 (26.7 g, 이론치의 23%)을 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득하였다.
HPLC (방법 1F): Rt = 14.48분
[α]23 D = -54.2 (c 0.9, 아세토니트릴)
실시예 7A
시스-메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
에탄올 (250 ml) 중 (-)-시스-1-벤질 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (25.00 g, 85.8 mmol)의 용액을 목탄 상 10% 팔라듐 (1.83 g, 1.72 mmol)으로 수소 분위기 하에 정상 압력 및 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (13.95 g, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.15분, MS (ESIPos): m/z = 158 [M+H]+
실시예 8A
시스-1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트
아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 실시예 7A에서 수득된 시스-메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (12.95 g, 82.34 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.58 g, 98.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액으로 처리하였다. 층의 분리 후에 유기 층을 10% 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (27.16 g, 이론치의 96%, NMR에 따른 75% 순도)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESIPos): m/z = 258 [M+H]+
실시예 9A
시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
테트라히드로푸란 (250 ml) 및 물 (125 ml)의 혼합물 중 실시예 8A)에서 수득된 시스-1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (27.16 g, 79.16 mmol, 75% 순도)의 용액에 수산화리튬 (10.1 g, 422 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 pH 4에 달성될 때까지 HCl 37%로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (18.4 g, 이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (bs, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.67-3-61 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
실시예 10A
(-)-시스-tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (190 ml) 중 실시예 9A에서 수득된 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산 (17.3 g, 71.0 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (11.3 g, 78.0 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (13.1 g, 107 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.13 g, 100.0 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 HCl 1M로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (20.8 g, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분, MS (ESIPos): m/z = 370 [M+H]+
[α]20= -71.36 (c. 0.625, 메탄올) WL=589 nm
실시예 11A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 81% 순도, 1.22 mmol), 4-페닐-1H-피라졸-3-아민 (194 mg, 1.22 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (517 mg, 2.43 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 디옥산 (4.3 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 나머지 물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (13.5 mg, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분, MS (ESINeg): m/z = 393 [M-H]-
실시예 12A
tert-부틸 4-[7-옥소-3-(피리딘-2-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 6.68 mmol, 1.5 당량), 4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아민 (713 mg, 4.45 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (1.89 g, 8.91 mmol, 2 당량)을 2개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 물 (20 mL)로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시키고, 에틸 아세테이트 (2x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (2 ml)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (240 mg, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분, MS (ESIPos): m/z = 396 [M+H]+
실시예 13A
tert-부틸 4-[2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.00 mmol), 5-(메톡시메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민 (351 mg, 1.50 mmol, 1.5 당량) 및 인산칼륨 (425 mg, 2.00 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (3 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시키고, 에틸 아세테이트 (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (86.6 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분, MS (ESIPos): m/z = 469 [M+H]+
실시예 14A
tert-부틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.5 당량), 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-아민 (395 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 20 mL 디클로로메탄/메탄올 (4:1)로 희석하고, 100 mL 디클로로메탄/메탄올 (4:1)을 사용하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 증발시켜 아세토니트릴을 제거하고, 나머지 물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (64 mg, 90% 순도, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분, MS (ESIPos): m/z = 413 [M+H]+
실시예 15A
tert-부틸 4-[7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (561 mg, 1.87 mmol, 1.5 당량), 4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민 (200 mg, 1.25 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (530 mg, 2.50 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (4 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 20 mL 디클로로메탄/메탄올 (4:1)로 희석하고, 100 mL 디클로로메탄/메탄올 (4:1)을 사용하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 증발시켜 아세토니트릴을 제거하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (11.3 mg, 이론치의 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분, MS (ESIPos): m/z = 396 [M+H]+
실시예 16A
tert-부틸 4-[3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (221 mg, 0.74 mmol, 1.5 당량), 4-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (100 mg, 0.49 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (209 mg, 0.98 mmol, 2 당량)을 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (4.8 mg, 이론치의 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분, MS (ESIPos): m/z = 439 [M+H]+
실시예 17A
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (186 mg, 0.62 mmol, 1.5 당량), 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.41 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (176 mg, 0.83 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (0.9 mg, 이론치의 1%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 7.7-7.63 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.52 (t-유사, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (d, 2H), 1.64 (dq-유사, 2H), 1.48 (s, 9H), 비가시적인 1개의 교환가능한 양성자.
실시예 18A
tert-부틸 4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.5 당량), 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (272 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (6.5 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (62.2 mg, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.96분, MS (ESINeg): m/z = 356 [M-H]-
실시예 19A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.5 당량), 에틸 5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (377 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (31.1 mg, 이론치의 3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분, MS (ESINeg): m/z = 403 [M-H]-
실시예 20A
tert-부틸 4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.5 당량), 4-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (585 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.23분, MS (ESIPos): m/z = 487 [M+H]+
실시예 21A
tert-부틸 4-[2-(메톡시메틸)-5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.5 당량), 5-(메톡시메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-아민 (476 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (303 mg, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분, MS (ESIPos): m/z = 439 [M+H]+
실시예 22A
tert-부틸 4-{3-[3-(벤질옥시)페닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (950 mg, 3.17 mmol, 1.5 당량), 4-[3-(벤질옥시)페닐]-1H-피라졸-3-아민 (591 mg, 95% 순도, 2.12 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (898 mg, 4.23 mmol, 2 당량)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (0.5 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (103 mg, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.29분, MS (ESIPos): m/z = 501 [M+H]+
실시예 23A
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.41 g, 6.68 mmol), 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-아민 (1.07 g, 4.45 mmol) 및 인산칼륨 (1.89 g, 8.91 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄으로 중화시켰다. 아세토니트릴을 증발시킨 후에 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (212 mg, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, MS (ESIPos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 24A
tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol), 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (281 mg, 2.23 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 5)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 4 ml 아세토니트릴 및 1 ml 디메틸술폭시드의 혼합물 중에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 증발시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (64 mg, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, MS (ESIPos): m/z = 362 [M+H]+
실시예 25A
tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol), 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (241 mg, 2.23 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (110 mg, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분, MS (ESINeg): m/z = 342 [M-H]-
실시예 26A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
표제 화합물을 1.31 g (8.44 mmol) 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3.0 g (8.44 mmol) tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 물로 희석하고, pH 5-6에 달성될 때까지 HCl 1N로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 (1.83g, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.03분, MS (ESIPos): m/z = 391 [M+H]+
실시예 27A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
2 ml 테트라히드로푸란 및 1 ml 물의 혼합물 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리-미딘-3-카르복실레이트 (82 mg, 0.21 mmol)의 용액에 수산화리튬 (50 mg, 2.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 82 mg 수산화리튬을 혼합물에 첨가하고, 이를 80℃에서 10시간 동안 여전히 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.84분, MS (ESINeg): m/z = 361 [M-H]-
실시예 28A
벤질 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.34 mmol), 벤질 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (484 mg, 2.22 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시켰다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 여과물로부터 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (44 mg, 이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분, MS (ESINeg): m/z = 451 [M-H]-
실시예 29A
tert-부틸 4-[3-(에틸카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (34 mg, 0.18 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (27 mg, 0.18 mmol)을 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, THF 중 에틸아민 2M (7.4 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.87분, MS (ESIPos): m/z = 390 [M+H]+
실시예 30A
tert-부틸 4-[3-(4-클로로페닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.03 g, 2.87 mmol), 4-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (501 mg, 1.95 mmol) 및 인산칼륨 (813 mg, 3.83 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 수성 수산화암모늄으로 중화시키고, 아세토니트릴을 진공 하에 증발시켰다. 수성 상 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (92 mg, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, MS (ESINeg): m/z = 495 [M-H]-
실시예 31A
tert-부틸 4-[3-(이소부틸카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드 (158 mg, 0.83 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (126 mg, 0.83 mmol)을 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 이소부틸아민 (61 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.01분, MS (ESIPos): m/z = 418 [M+H]+
실시예 32A
tert-부틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드 (158 mg, 0.83 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (126 mg, 0.83 mmol)을 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 벤질아민 (89 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (48 mg, 이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.03분, MS (ESIPos): m/z = 452 [M+H]+
실시예 33A
tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드 (158 mg, 0.83 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (126 mg, 0.83 mmol)을 1 ml DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 모르폴린 (72 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (72 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (31 mg, 이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.87분, MS (ESIPos): m/z = 432 [M+H]+
실시예 34A
tert-부틸 4-[5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 약 2.77 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (0.28 g, 1.85 mmol) 및 인산칼륨 (0.79 g, 3.70 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 HCl 4N을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (132 mg, 이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.06분, MS (ESIPos): m/z = 387 [M+H]+
실시예 35A
tert-부틸 4-[5-옥소-2-(2-티에닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol), 3-(2-티에닐)-1H-피라졸-5-아민 (0.37 g, 2.23 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시켰다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 여과물로부터 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 혼합물 아세토니트릴/디메틸술폭시드 3/1 4 ml 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (53 mg, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분, MS (ESIPos): m/z = 401 [M+H]+
실시예 36A
tert-부틸 4-(2-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol), 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.27 g, 2.23 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시켰다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 완전한 증발 전에 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (87 mg, 이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.99분, MS (ESIPos): m/z = 359 [M+H]+
실시예 37A
tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.34 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (0.395 g, 2.23 mmol) 및 인산칼륨 (945 mg, 4.45 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (119 mg, 이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분, MS (ESIPos): m/z = 413 [M+H]+
실시예 38A
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.655 mg, 약 1.82 mmol), 메틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.215 mg, 1.21 mmol) 및 인산칼륨 (0.514 g, 2.42 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 HCl 4N을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 수성 상 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (84 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분, MS (ESIPos): m/z = 377 [M+H]+
실시예 39A
tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 200 mg (0.84 mmol) 4-브로모-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 및 300 mg (0.84 mmol) tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 물로 희석하고, HCl 1N의 첨가에 의해 중화 (pH 5-6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 분획을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml tert-부틸메틸에테르 중에 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (76 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.22분, MS (ESIPos): m/z = 473 [M+H]+
실시예 40A
tert-부틸 4-(2-옥소-1,7,8,9-테트라히드로-2H-시클로펜타[3,4]피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.77 mmol), 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-아민 (0.228 mg, 1.85 mmol) 및 인산칼륨 (0.785 mg, 3.70 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층의 분리 후에 수성 상을 HCl 4N을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 수성 상 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (44 mg, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 2.19분, MS (ESIPos): m/z = 359 [M+H]+
실시예 41A
tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 200 mg (1.23 mmol) 4-브로모-1H-피라졸-5-아민 및 439 mg (1.23 mmol) tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 물로 희석하고, HCl 1N의 첨가에 의해 중화 (pH 5-6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 분획을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ml tert-부틸메틸에테르 중에 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, tert-부틸메틸에테르로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (134 mg, 이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.96분, MS (ESIPos): m/z = 397 [M+H]+
실시예 42A
tert-부틸 4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (44 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (36 mg, 0.28 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시에탄이미드아미드 (20 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시킨 후, 수성 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.01분, MS (ESIPos): m/z = 401 [M+H]+
실시예 43A
tert-부틸 4-[3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (84 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (101 mg, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분, MS (ESIPos): m/z = 429 [M+H]+
실시예 44A
tert-부틸4-[5-옥소-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시부탄이미드아미드 (84 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (71 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분, MS (ESIPos): m/z = 429 [M+H]+
실시예 45A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (112 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 동안 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (115 mg, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.23분, MS (ESIPos): m/z = 463 [M+H]+
실시예 46A
tert-부틸4-(3-{[메틸(4-메틸페닐)옥시도-람다6-술파닐리덴]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디클로로메탄 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1클로르-N,N-2-트리메틸프로페닐아민 (73 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, S-메틸-S-(4-메틸페닐)술폭시민 (46 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (55 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후에 조 생성물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시킨 후에 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (16 mg, 이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.04분, MS (ESIPos): m/z = 514 [M+H]+
실시예 47A
tert-부틸 4-{3-[(4-옥시도-1,4람다4-옥사티안-4-일리덴)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
4 ml 디클로로메탄 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐아민 (148 mg, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 1,4-옥사티안-술폭시민 (74 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민 (111 mg, 1.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후에 조 생성물을 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시킨 후에 수성 상을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (74 mg, 이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분, MS (ESIPos): m/z = 480 [M+H]+
실시예 48A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
표제 화합물을 에틸 5-아미노-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.62 g, 2.64 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.64 mmol)로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl 1N로 처리하였다. 층의 분리 후에 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 아세토니트릴 중에 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.79 g, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, MS (ESINeg): m/z = 465 [M-H]-
실시예 49A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (124 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시킨 후에 백색 고체가 수성 상 중에 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (92 mg, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.28분, MS (ESIPos): m/z = 477 [M+H]+
실시예 50A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
5.4 ml 에탄올 및 5.4 ml 물의 혼합물 중 화합물 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (617 mg, 1.30 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 일수화물 (543 mg, 12.96 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 진공 하에 증발시키고, 수현탁액을 pH = 1에 달성될 때까지 HCl 1N로 처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.63 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.03분, MS (ESINeg): m/z = 437 [M-H]-
실시예 51A
tert-부틸-4-(3-클로로-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 [거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체]
표제 화합물을 0.50 g (4.25 mmol) 4-클로로-1H-피라졸-3-아민 및 1.68 g (4.25 mmol) (-)-시스-tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 HCl 1N 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층의 분리 후에 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중에 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 함유 제1 분획을 수득하였다. 여과된을 증발시키고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 수성 상에서 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 함유 제2 분획을 수득하였다. 반응 후에 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하는 에피머화가 관찰되었으며, 이를 방법 1C에 의해 분리하여 표제 화합물 (385 mg, 이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.02분, MS (ESIPos): m/z = 367 [M+H]+
HPLC (방법 1E): Rt = 7.75분
실시예 52A
tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 DMAP (44 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 아세트산암모늄 (14 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 이를 교반 없이 5일 동안 실온에서 6일 동안 정치하였다. 혼합물을 DMSO 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 수성 상에서 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (17 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.98분, MS (ESIPos): m/z = 438 [M+H]+
실시예 53A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산
메탄올 (12 ml) 중 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.95 g, 대략 5.18 mmol)의 용액에 물 (12 ml) 중 수산화리튬 (1.24 g, 51.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 생성된 수성 현탁액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종적으로, 수성 상을 HCl 4M의 첨가에 의해 중화 (pH 5)시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 1.72분, MS (ESINeg): m/z = 361 [M-H]-
실시예 54A
tert-부틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HATU (53 mg, 0.13 mmol) 및 DMAP (22 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 벤질아민 (15 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (19 mg, 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.21분, MS (ESIPos): m/z = 528 [M+H]+
실시예 55A
tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HATU (53 mg, 0.13 mmol) 및 DMAP (22 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 모르폴린 (8 mg, 0.09 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (12 mg, 이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.00분, MS (ESIPos): m/z = 508 [M+H]+
실시예 56A
tert-부틸 4-[3-(이소부틸카르바모일)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HATU (53 mg, 0.13 mmol) 및 DMAP (22 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 이소부틸아민 (10 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 33% 암모니아 용액으로 중화시킨 다음, 아세토니트릴을 증발시켰다. 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 화합물 (11g, 이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.22분, MS (ESIPos): m/z = 494 [M+H]+
실시예 57A
tert-부틸 4-[3-(4-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
바이알에 tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), (4-메틸페닐)보론산 (77 mg, 0.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43 mg ,0.04 mmol), 염화리튬 (44 mg, 1.06 mmol)을 채우고, 탄산나트륨 (100 mg, 0.95 mmol)을 스크류-마개 격막으로 밀봉하고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다. 이어서, 톨루엔, 에탄올 및 물 1/1/1의 탈기된 용액으로부터의 3 ml를 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후에 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7 mg, 이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 2.56분, MS (ESIPos): m/z = 409 [M+H]+
실시예 58A
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
20 ml 물 중 (0.78 g, 5.53 mmol) 메틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 용액을 pH 6에 달성될 때까지 HCl 1N로 처리한 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 아민을 1.97 g (5.53 mmol) tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트와 일반적 절차 1A에 따라 반응시켰다.
후처리: 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl의 첨가에 의해 중화 (pH 5)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.95 g, 이론치의 34%, LC-MS에 따른 37% 순도).
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.87분, MS (ESINeg): m/z = 375 [M-H]-
실시예 59A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산
메탄올 (12 ml) 중 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.95 g, 대략 5.18 mmol)의 용액에 물 (12 ml) 중 수산화리튬 (1.24 g, 51.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 생성된 수성 현탁액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종적으로, 수성 상을 HCl 4M의 첨가에 의해 중화 (pH 5)시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 1.72분, MS (ESINeg): m/z = 361 [M-H]-
실시예 60A
tert-부틸 4-[3-(4-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르브-옥실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (4-시아노페닐)보론산 (83 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 46 mg, 이론치의 30%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.07분, MS (ESINeg): m/z = 418 [M-H]-
실시예 61A
tert-부틸 4-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 3-클로로페닐 보론산 (89 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 39 mg, 이론치의 25%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.18분, MS (ESINeg): m/z = 427 [M-H]-
실시예 62A
tert-부틸 4-[3-(2-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 2-시아노페닐 보론산 (83 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 24 mg, 이론치의 15%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.03분, MS (ESINeg): m/z = 418 [M-H]-
실시예 63A
tert-부틸 4-[3-(3-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (3-시아노페닐)보론산 (83 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 34 mg, 이론치의 22%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분, MS (ESINeg): m/z = 418 [M-H]-
실시예 64A
tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르브-옥실레이트 [거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체]
표제 화합물을 164 mg (1.27 mmol) 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 500 mg (1.27 mmol) (-)-시스-tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상의 분리 후, 황색 고체가 수성 상에서 침전되었으며, 이를 여과하였다. 수성 상을 pH 6에 달성될 ??까지 HCl 1H로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 반응 후에 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하는 에피머화가 관찰되었으며, 이를 방법 1C에 의해 분리하여 표제 화합물 (120 mg, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.82분, MS (ESIPos): m/z = 376 [M+H]+
HPLC (방법 1E): Rt = 8.28분
실시예 65A
tert-부틸 4-[3-(3-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (3-플루오로페닐) 보론산 (79 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 20 mg, 이론치의 13%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분, MS (ESINeg): m/z = 411 [M-H]-
실시예 66A
tert-부틸 4-[3-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (4-메톡시페닐)보론산 (86 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 18 mg, 이론치의 9%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분, MS (ESINeg): m/z = 423 [M-H]-
실시예 67A
tert-부틸 4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (3,4-디메톡시페닐)보론산 (103 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 37.76 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수율: 30 mg, 이론치의 18%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.04분, MS (ESINeg): m/z = 453 [M-H]-
실시예 68A
tert-부틸 4-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 2[4-(메틸술포닐)페닐]보론산 (150 mg, 0.38mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 37.76 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수율: 54 mg, 이론치의 22%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.97분, MS (ESINeg): m/z = 471 [M-H]-
실시예 69A
tert-부틸 4-[3-(2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (2-플루오로페닐) 보론산 (79 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 15 mg, 이론치의 22%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분, MS (ESINeg): m/z = 411 [M-H]-
실시예 70A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (107 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르브-옥실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 71 mg, 이론치의 41%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.19분, MS (ESINeg): m/z = 461 [M-H]-
실시예 71A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (107 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 42 mg, 이론치의 22%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.19분, MS (ESINeg): m/z = 461 [M-H]-
실시예 72A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(2-티에닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 2-티에닐보론산 (72 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수율: 26 mg, 이론치의 15%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.06분, MS (ESIPos): m/z = 401 [M+H]+
실시예 73A
tert-부틸 4-[3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (3-메톡시페닐)보론산 (86 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수율: 40 mg, 이론치의 24%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분, MS (ESINeg): m/z = 424 [M-H]-
실시예 74A
tert-부틸 4-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일보론산 (101 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수율: 13 mg, 이론치의 7%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분, MS (ESINeg): m/z = 451 [M-H]-
실시예 75A
tert-부틸 4-[3-(2,5-디메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 2 (2,5-디메톡시페닐)보론산 (103 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수율: 22 mg, 이론치의 11%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분, MS (ESINeg): m/z = 453 [M-H]-
실시예 76A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (107 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.1 ml)의 혼합물을 80℃에서 64시간 동안 교반하였다. 수율: 16 mg, 이론치의 24%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분, MS (ESINeg): m/z = 461 [M-H]-
실시예 77A
tert-부틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (4-플루오로페닐)보론산 (66 mg, 0.48 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (26 mg, 0.03 mmol), 탈기된 THF (2.5ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (0.95 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 36 mg, 이론치의 24%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분, MS (ESIPos): m/z = 387 [M-H-boc]-
실시예 78A
tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 [거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체]
표제 화합물을 141 mg (1.27 mmol) 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 및 500 mg (1.27 mmol) (-)-시스-tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반적 절차 1A에 따라 제조하였다.
후처리: 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 pH 5에 달성될 때까지 HCl 1H로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 반응 후에 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하는 에피머화가 관찰되었으며, 이를 방법 2C에 의해 분리하여 표제 화합물 (207 mg, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.95분, MS (ESINeg): m/z = 356 [M-H]-
HPLC (방법 2E): Rt = 8.68분
실시예 79A
tert-부틸 4-[3-(4-메틸-2-티에닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르브-옥실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (4-메틸-2-티에닐)보론산 (80 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 수율: 27 mg, 이론치의 17%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분, MS (ESIPos): m/z = 415 [M+H]+
실시예 80A
tert-부틸 4-[3-(2-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (2-메톡시페닐)보론산 (86 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 수율: 46 mg, 이론치의 26%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분, MS (ESINeg): m/z = 424 [M-H]-
실시예 81A
tert-부틸 4-[3-(4-시아노-2-티에닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (4-시아노-2-티에닐)보론산 (86 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수율: 4 mg, 이론치의 3%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.05분, MS (ESINeg): m/z = 424 [M-H]-
실시예 82A
tert-부틸 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (86 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 수율: 43 mg, 이론치의 27%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.99분, MS (ESIPos): m/z = 426 [M+H]+
실시예 83A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (116 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 48 mg, 이론치의 26%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.22분, MS (ESIPos): m/z = 479 [M+H]+
실시예 84A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, [2-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (116 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수율: 49 mg, 이론치의 27%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.17분, MS (ESINeg): m/z = 477 [M-H]-
실시예 85A
tert-부틸 4-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (98 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol), XPhos 전촉매 (32 mg, 0.04 mmol), 탈기된 THF (3.0 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.13 ml)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 수율: 34 mg, 이론치의 20%.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.17분, MS (ESINeg): m/z = 445 [M-H]-
실시예 86A
3-(디메틸아미노)-2-(페닐술포닐)아크릴로니트릴
n-헥산 (8 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.84 g, 15.5 mmol)을 (페닐술포닐)아세토니트릴 (2.00 g, 11.0 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 92% 순도로 표제 화합물 (2.49 g, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분, MS (ESIPos): m/z = 237 [M+H]+
실시예 87A
4-(페닐술포닐)-1H-피라졸-3-아민
3-(디메틸아미노)-2-(페닐술포닐)아크릴로니트릴 (2.48 g, 10.50 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (0.55 g, 11.0 mmol)로 처리하였다. 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.02 g, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.56분, MS (ESIPos): m/z = 224 [M+H]+
실시예 88A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(페닐술포닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
4-(페닐술포닐)-1H-피라졸-3-아민 (1.01 g, 4.52 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.61 g, 4.52 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 인산칼륨 (1.92 g, 9.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.82 g, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.04분, MS (ESINeg): m/z = 457 [M-H]-
실시예 89A
2-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴
n-헥산 (5 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.67 g, 5.60 mmol)을 [(2,4-디클로로페닐)술포닐]아세토니트릴 (1.00 g, 4.00 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.15 g, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.96분, MS (ESIPos): m/z = 305 [M+H]+
실시예 90A
4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-아민
2-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴 (1.15 g, 3.77 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (0.20 g, 3.96 mmol)로 처리하였다. 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.93 g, 이론치의 51%)을 60% 순도로 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분, MS (ESIPos): m/z = 292 [M+H]+
실시예 91A
tert-부틸 4-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
4-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-아민 (60% 순도, 0.93 g, 3.18 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.13 g, 3.18 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시키고, 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1-메톡시-2-프로판올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 인산칼륨 (1.63 g, 7.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.62 g, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.20분, MS (ESINeg): m/z = 525 [M-H]-
실시예 92A
N'-히드록시-2,4-디메틸벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 2,4-디메틸벤조니트릴 (300 mg, 2.29 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (238 mg, 3.43 mmol) 및 트리에틸아민 (301 mg, 2.97 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 히드록실암모늄 클로라이드 (79 mg, 1.14 mmol) 및 트리에틸아민 (116 mg, 1.14 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브에서 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (157 mg, 이론치의 26%, 순도 60%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.57분, m/z = 165 (M+H)+
실시예 93A
N'-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (300 mg, 1.62 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (169 mg, 2.43 mmol) 및 트리에틸아민 (213 mg, 2.11 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (250 mg, 이론치의 46%, 순도 65%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.75분, m/z = 219 (M+H)+
실시예 94A
2-클로로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 2-클로로-4-메틸벤조니트릴 (300 mg, 1.98 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (206 mg, 2.97 mmol) 및 트리에틸아민 (260 mg, 2.57 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (224 mg, 이론치의 29%, 순도 48%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.64분, m/z = 185 (M+H)+
실시예 95A
2-플루오로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (300 mg, 2.22 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (231 mg, 3.33 mmol) 및 트리에틸아민 (292 mg, 2.89 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (268 mg, 이론치의 66%, 순도 92%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.52분, m/z = 169 (M+H)+
실시예 96A
3-클로로-2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
32 ml 에탄올 중 3-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (1 g, 6.43 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (670 mg, 9.64 mmol) 및 트리에틸아민 (846 mg, 8.36 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.29 g, 이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.65분, m/z = 189 (M+H)+
실시예 97A
3-플루오로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
13 ml 에탄올 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (276 mg, 3.96 mmol) 및 트리에틸아민 (348 mg, 3.44 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (603 mg, 이론치의 93%, 순도 91%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 223 (M+H)+
실시예 98A
2-플루오로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
13 ml 에탄올 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (275 mg, 3.96 mmol) 및 트리에틸아민 (348 mg, 3.44 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (525 mg, 이론치의 82%, 순도 91%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.64분, m/z = 223 (M+H)+
실시예 99A
2-클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
12 ml 에탄올 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.43 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (253 mg, 3.65 mmol) 및 트리에틸아민 (320 mg, 3.16 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (481 mg, 이론치의 67%, 순도 80%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 1.49분, m/z = 239 (M+H)+
실시예 100A
5-클로로-2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
16 ml 에탄올 중 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.21 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (335 mg, 4.82 mmol) 및 트리에틸아민 (422 mg, 4.18 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (465 mg, 이론치의 65%, 순도 85%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 0.68분, m/z = 189 (M+H)+
실시예 101A
3-클로로-5-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.21 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (335 mg, 4.82 mmol) 및 트리에틸아민 (422 mg, 4.18 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (577 mg, 이론치의 89%, 순도 94%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 1.08분, m/z = 189 (M+H)+
실시예 102A
N'-히드록시-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.70 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (281 mg, 4.05 mmol) 및 트리에틸아민 (355 mg, 3.51 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (450 mg, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.69 및 1.91분, m/z = 219 (M+H)+
실시예 103A
3-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-2-메틸벤조니트릴 (500 mg, 3.30 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (343 mg, 4.95 mmol) 및 트리에틸아민 (434 mg, 4.29 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (484 mg, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.69 및 1.72분, m/z = 185 (M+H)+
실시예 104A
5-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 5-클로로-2-메틸벤조니트릴 (500 mg, 3.30 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (343 mg, 4.95 mmol) 및 트리에틸아민 (434 mg, 4.29 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (330 mg, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.69 및 1.72분, m/z = 185 (M+H)+
실시예 105A
3-클로로-N'-히드록시-4-메톡시벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-4-메톡시벤조니트릴 (500 mg, 3.30 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (311 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (392 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (124 mg, 이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 0.79분, m/z = 201 (M+H)+
실시예 106A
2,3-디클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 2,3-디클로로벤조니트릴 (500 mg, 3.30 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (303 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (382 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (225 mg, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.66분, m/z = 205 (M+H)+
실시예 107A
3-클로로-4-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (335 mg, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (422 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (451 mg, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.73분, m/z = 189 (M+H)+
실시예 108A
5-클로로-N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (253 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (320 mg, 3.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (430 mg, 이론치의 67%, 순도 90%)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.87분, m/z = 239 (M+H)+
실시예 109A
N'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (500 mg, 3.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (302 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (382 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (261 mg, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.88분, m/z = 206 (M+H)+
실시예 110A
N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (500 mg, 3.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (302 mg, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (382 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (432 mg, 이론치의 65%, 90% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.78분, m/z = 206 (M+H)+
실시예 111A
2-클로로-N'-히드록시피리딘-3-카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 2-클로로니코티노니트릴 (500 mg, 4.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (376 mg, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (474 mg, 5.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (300 mg, 이론치의 24%, 50% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.48분, m/z = 172 (M+H)+
실시예 112A
3-클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (500 mg, 2.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (235 mg, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (297 mg, 3.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (243 mg, 이론치의 33%, 77% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 2.16분, m/z = 255 (M+H)+
실시예 113A
2,6-디클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
12 ml 에탄올 중 2,6 -디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (217 mg, 3.12 mmol) 및 트리에틸아민 (274 mg, 2.71 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (399 mg, 이론치의 16%, 22% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 273 (M+H)+
실시예 114A
3,5-디클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3,5-디클로로벤조니트릴 (500 mg, 3.00 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (303 mg, 4.00 mmol) 및 트리에틸아민 (382 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (108 mg, 이론치의 10%, 58% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.99분, m/z = 205 (M+H)+
실시예 115A
N'-히드록시-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
12 ml 에탄올 중 2,4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.10 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (218 mg, 3.14 mmol) 및 트리에틸아민 (275 mg, 2.72 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (397 mg, 이론치의 27%, 39% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 2.04분, m/z = 273 (M+H)+
실시예 116A
N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
148 ml 에탄올 중 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5 g, 29.22 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (3.05 g, 43.83 mmol) 및 트리에틸아민 (3.84 g, 37.98 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (5.93 g, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.86분, m/z = 205 (M+H)+
실시예 117A
N'-히드록시-3-메톡시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴 (300 mg, 2.03 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (212 mg, 3.06 mmol) 및 트리에틸아민 (268 mg, 2.65 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (274 mg, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.33분, m/z = 181 (M+H)+
실시예 118A
3-플루오로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (300 mg, 2.22 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (231 mg, 3.33 mmol) 및 트리에틸아민 (292 mg, 2.89 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (331 mg, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.61분, m/z = 169 (M+H)+
실시예 119A
N'-히드록시-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (300 mg, 1.62 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (168 mg, 2.43 mmol) 및 트리에틸아민 (213 mg, 2.11 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (352 mg, 이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.97분, m/z = 219 (M+H)+
실시예 120A
3-클로로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드
10 ml 에탄올 중 3-클로로-4-메틸벤조니트릴 (300 mg, 1.98 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (207 mg, 2.97 mmol) 및 트리에틸아민 (260 mg, 2.58 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 히드록실암모늄 클로라이드 (69 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (100 mg, 1.0 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (325 mg, 이론치의 58%, 65% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.46분, m/z = 185 (M+H)+
실시예 121A
N'-히드록시-3,4-디메틸벤젠카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 3,4-디메틸벤조니트릴 (300 mg, 2.29 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (238 mg, 3.43 mmol) 및 트리에틸아민 (301 mg, 2.97 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (282 mg, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.33분, m/z = 165 (M+H)+
실시예 122A
3-클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드
367 ml 에탄올 중 3-클로로벤조니트릴 (10 g, 72.7 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (7.58 g, 109.0 mmol) 및 트리에틸아민 (9.56 g, 94.5 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (10.77 g, 이론치의 81%, 93% 순도)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.64분, m/z = 171 (M+H)+
실시예 123A
6-클로로-N'-히드록시피리딘-2-카르복스이미드아미드
10 ml 에탄올 중 피리딘-2-카르보니트릴 (500 mg, 4.0 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (376 mg, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (474 mg, 5.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (573 mg, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.58분, m/z = 172 (M+H)+
실시예 124A
N'-히드록시-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드
14 ml 에탄올 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.70 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드 (281 mg, 4.05 mmol) 및 트리에틸아민 (355 mg, 3.51 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (450 mg, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.91분, m/z = 219 (M+H)+
실시예 125A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (112 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (63 mg, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.35분, m/z = 531 (M+H)+
실시예 126A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (85 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (90 mg, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.27분, m/z = 479 (M-H)-
실시예 127A
tert -부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
105 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (5.26 g, 14.52 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.71 g, 29.05 mmol), DBU (5.20 g, 34.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.75 g, 29.05 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (5.93 g, 29.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (용매: 디클로로메탄)을 사용하여 정제하였다. 분획을 증발시킨 후, 수득된 고체를 아세토니트릴로 결정화하여 표제 화합물 (1.52 g, 이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.39분, m/z = 531 (M+H)+
실시예 128A
tert -부틸 4-{3-[3-(4-벤질페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-벤질- N'-히드록시-2-페닐에탄이미드아미드 (124 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (12 mg, 이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분, m/z = 477 (M+H)+
실시예 129A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드 (182 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (117 mg, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분, m/z = 547 (M+H)+
실시예 130A
tert -부틸 4-{3-[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-메톡시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (149 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (26 mg, 이론치의 11%, 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.29분, m/z = 507 (M+H)+
실시예 131A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-플루오로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (139 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (87 mg, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.28분, m/z = 495 (M+H)+
실시예 132A
tert-부틸 4-(3-{3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (180 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (126 mg, 이론치의 43%, 순도 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분, m/z = 545 (M+H)+
실시예 133A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드 (149 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (109 mg, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.30분, m/z = 477 (M+H)+
실시예 134A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-메틸벤젠카르복스이미다미드 (124 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (67 mg, 이론치의 32%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.31분, m/z = 477 (M+H)+
실시예 135A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (124 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (107 mg, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, m/z = 497 (M+H)+
실시예 136A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-플루오로- -N'-히드록시-4-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (152 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, m/z = 511 (M+H)+
실시예 137A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (124 mg, 0.83 mmol, 65% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (87 mg, 이론치의 37%, 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, m/z = 511 (M+H)+
실시예 138A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드 (364 mg, 0.83 mmol, 50% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (68 mg, 이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 4.39분, m/z = 546 (M-H)-
실시예 139A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2.6 ml 1-메틸-2-피롤리돈 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (68 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 백색 고체가 수성 상 중에 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (81 mg, 이론치의 36%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.17분, m/z = 493 (M+1)+
실시예 140A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (127 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 수성 분획 중에 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.19분, m/z = 481 (M+H)+
실시예 141A
tert-부틸 4-{3-[3-(2,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2,4-디메틸벤젠카르복스이미드아미드 (136 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 수성 분획 중에 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (54 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.31분, m/z = 491 (M+H)+
실시예 142A
tert-부틸 4-(3-{3-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (144 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (277 mg, 0.83 mmol, 65% 순도) 및 분자체를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획의 용매의 증발 후, 백색 고체를 얻어 표제 화합물 (63 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, m/z = 546 (M+H)+
실시예 143A
tert-부틸 4-{3-[3-(3,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (144 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3,4-디메틸벤젠카르복스이미드아미드 (136 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 이론치의 8%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분, m/z = 491 (M+H)+
실시예 144A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (237 mg, 0.58 mmol, 45% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 수성 분획 중에 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (120 mg, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, m/z = 511 (M+H)+
실시예 145A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로-N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (151 mg, 0.83 mmol, 92% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 수집된 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발 후, 수성 분획 중에 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (113 mg, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.27분, m/z = 495 (M+H)+
실시예 146A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
34 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.23 g, 3.40 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.10 g, 6.81 mmol), DBU (1.22 mg, 8.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (880 mg, 6.81 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (1.42 g, 6.81 mmol, 90% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 9시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (88 mg, 이론치의 5%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분, m/z = 515 (M+H)+
실시예 147A
tert-부틸 4-{3-[3-(6-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
4 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 6-클로로-N'-히드록시피리딘-2-카르복스이미드아미드 (142 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (31 mg, 이론치의 14%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분, m/z = 498 (M+H)+
실시예 148A
tert-부틸 4-(3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-플루오로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (134 mg, 0.55 mmol, 91% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (26 mg, 이론치의 9%, 50% 순도).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, m/z = 549 (M+H)+
실시예 149A
tert-부틸 4-(3-{3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (164 mg, 0.55 mmol, 80% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 11시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (62 mg, 이론치의 40%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.37분, m/z = 565 (M+H)+
실시예 150A
tert-부틸 4-(3-{3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (134 mg, 0.55 mmol, 91% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (23 mg, 이론치의 14%, 91% 순도).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분, m/z = 548 (M+H)+
실시예 151A
tert-부틸 4-{3-[3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 5-클로로-2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (122 mg, 0.55 mmol, 85% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 11시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (19 mg, 이론치의 13%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, m/z = 515 (M+H)+
실시예 152A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-5-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (115 mg, 0.55 mmol, 90% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 11시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (27 mg, 이론치의 17%, 93% 순도).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.31분, m/z = 513 (M-H)-
실시예 153A
tert-부틸 4-(3-{3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (194 mg, 0.54 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (174 mg, 1.07 mmol), DBU (191 mg, 1.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (138 mg, 1.07 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (234 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (56 mg, 이론치의 19%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분, m/z = 545 (M+H)+
실시예 154A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (134 mg, 0.83 mmol), DBU (148 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 mg, 0.837 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드 (153 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (101 mg, 이론치의 48%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.31분, m/z = 511 (M+H)+
실시예 155A
tert-부틸 4-{3-[3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3.4 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (170 mg, 0.47 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (152 mg, 0.94 mmol), DBU (168 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (121 mg, 0.94 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 5-클로로-N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드 (173 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (45 mg, 이론치의 19%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분, m/z = 511 (M+H)+
실시예 156A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2.4 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (62 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (55 mg, 0.34 mmol), DBU (61 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 mg, 0.34 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-히드록시-4-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (74 mg, 0.34 mmol, 93% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (37 mg, 이론치의 41%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.26분, m/z = 527 (M+H)+
실시예 157A
tert-부틸 4-{3-[3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2.8 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 2,3-디클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (120 mg, 0.55 mmol, 95% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (63 mg, 이론치의 43%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분, m/z = 531 (M+H)+
실시예 158A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2.8 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-4-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (104 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (76 mg, 이론치의 51%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, m/z = 513 (M+H)+
실시예 159A
tert-부틸 4-(3-{3-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2.8 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 5-클로로-N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (132 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (54 mg, 이론치의 34%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.35분, m/z = 563 (M-H)-
실시예 160A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4.2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (151 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (135 mg, 0.83 mmol), DBU (149 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (108 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스이미드아미드 (171 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (111 mg, 이론치의 50%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.18분, m/z = 532 (M+H)+
실시예 161A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4.2 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (151 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (135 mg, 0.83 mmol), DBU (149 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (108 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스이미드아미드 (171 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (104 mg, 이론치의 47%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.20분, m/z = 532 (M+H)+
실시예 162A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (151 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (135 mg, 0.83 mmol), DBU (149 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (108 mg, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로-N'-히드록시피리딘-3-카르복스이미드아미드 (157 mg, 0.83 mmol, 91% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (42 mg, 이론치의 20%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분, m/z = 498 (M+H)+
실시예 163A
tert-부틸 4-(3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2.8 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.55 mmol), DBU (99 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드 (216 mg, 0.55 mmol, 65% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 21시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (61 mg, 이론치의 38%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.41분, m/z = 581 (M+H)+
실시예 164A
tert-부틸 4-(3-{3-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
1.0 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (48 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (43 mg, 0.26 mmol), DBU (47 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (34 mg, 0.26 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2,6-디클로로-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (372 mg, 0.26 mmol, 19% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 주말에 걸쳐 실온에 두었다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (11 mg, 이론치의 14%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, m/z = 599 (M+H)+
실시예 165A
tert-부틸 4-{3-[3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1.5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55mg, 0.15 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (49 mg, 0.31 mmol), DBU (55 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (39 mg, 0.31 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3,5-디클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (108 mg, 0.30 mmol, 58% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 주말에 걸쳐 실온에 두었다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성물을 수득하였다 (20 mg, 이론치의 25%).
LC-MS (방법 3B): Rt = 2.91분, m/z = 531 (M+H)+
실시예 166A
tert-부틸 4-(3-{3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3.7 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (187 mg, 0.52 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (167 mg, 1.03 mmol), DBU (185 mg, 1.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (133 mg, 1.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (372 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 주말에 걸쳐 실온에 두었다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 아세토니트릴로 결정화하였다 (21 mg, 이론치의 7%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.31분, m/z = 599 (M+H)+
실시예 167A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (106 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (95 mg, 0.59 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (76 mg, 0.59 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (105 mg, 0.70 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, MS (ESIPos): m/z = 497 [M+H]+
실시예 168A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (101 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (90 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (72 mg, 0.56 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (99 mg, 0.65 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-메톡시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드 (100 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.17분, MS (ESIPos): m/z = 507 [M+H]+
실시예 169A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (82 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (74 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (59 mg, 0.45 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (81 mg, 0.53 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분, MS (ESIPos): m/z = 547 [M+H]+
실시예 170A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (109 mg, 0.30 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (98 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 mg, 0.60 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (108 mg, 0.71 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.24분, MS (ESIPos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 171A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (106 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (95 mg, 0.59 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (76 mg, 0.59 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (105 mg, 0.69 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, MS (ESIPos): m/z = 497 [M+H]+
실시예 172A
tert-부틸 4-{3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (105 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (94 mg, 0.58 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 mg, 0.58 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (104 mg, 0.68 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 2,4-디플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.24분, MS (ESIPos): m/z = 499 [M+H]+
실시예 173A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (118 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (105 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 mg, 0.65 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (116 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.21분, MS (ESIPos): m/z = 481 [M+H]+
실시예 174A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (109 mg, 0.30 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (98 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 mg, 0.60 mmol), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (108 mg, 0.71 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (100 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 ml 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (79 mg, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분, MS (ESIPos): m/z = 493 [M+H]+
실시예 175A
4-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-1H-피라졸-5-아민
일반적 절차 2A에 따라, [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (324 mg, 1.70 mmol), 4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (300 mg, 1.55 mmol), XPhos 전촉매 (131 mg, 0.16 mmol), 탈기된 디옥산 (15 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (5.4 ml)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC (방법 1A)로 표제 화합물 (101 mg, 이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.96분, MS (ESIPos): m/z = 304 [M+H]+
실시예 176A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 1A에 따라, tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 0.33 mmol) 및 4-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.33 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (36 mg, 이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, MS (ESINeg): m/z = 537 [M-H]-
실시예 177A
4-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]-1H-피라졸-5-아민
일반적 절차 2A에 따라, [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (202 mg, 1.06 mmol), 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민 (230 mg, 0.97 mmol), XPhos 전촉매 (82 mg, 0.10 mmol), 탈기된 디옥산 (10 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (3.4 ml)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC (방법 1A)로 표제 화합물 (156 mg, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.95분, MS (ESIPos): m/z = 304 [M+H]+
실시예 178A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 1A에 따라, tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (276 mg, 0.78 mmol) 및 4-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]-1H-피라졸-5-아민 (157 mg, 0.52 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (166 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분, MS (ESINeg): m/z = 537 [M-H]-
실시예 179A
4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-5-아민
5-아미노-1H-피라졸-4-카르보티오아미드 (200 mg, 1.41 mmol) 및 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에타논 (328 mg, 1.41 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 정제용 HPLC (방법 1A)로 표제 화합물 (155 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.92분, MS (ESIPos): m/z = 277 [M+H]+
실시예 180A
tert-부틸 4-{3-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 1A에 따라, tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (299 mg, 0.84 mmol) 및 4-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1H-피라졸-5-아민 (155 mg, 0.56 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (173 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, MS (ESIPos): m/z = 512 [M+H]+
실시예 181A
4-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1H-피라졸-5-아민
5-아미노-1H-피라졸-4-카르보티오아미드 (200 mg, 1.41 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (376 mg, 1.41 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 정제용 HPLC (방법 1A)로 표제 화합물 (342 mg, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.97분, MS (ESIPos): m/z = 311 [M+H]+
실시예 182A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 1A에 따라, tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (588 mg, 1.65 mmol) 및 4-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-1H-피라졸-5-아민 (342 mg, 1.10 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (88 mg, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.34분, MS (ESIPos): m/z = 546 [M+H]+
실시예 183A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2,2-디메틸프로파노일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol) 및 2,2-디메틸프로판히드라지드 (72 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55.4 mg, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.80분, MS (ESIPos): m/z = 461.4 [M+H]+
실시예 184A
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2,2-디메틸프로파노일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (147 mg, 0.32 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (92 mg, 0.4 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (92 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (버지스 시약, 92 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (156 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.01분, MS (ESIPos): m/z = 443.3 [M+H]+
실시예 185A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (127 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (144.5 mg, 이론치의 49.7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.92분, MS (ESIPos): m/z = 549.3 [M+H]+
실시예 186A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (103 mg, 0.19 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (53.5 mg, 0.2 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (92 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (109.5 mg, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.19분, MS (ESIPos): m/z = 531.4 [M+H]+
실시예 187A
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-카르바모일벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol) 및 4-(히드라지노카르보닐)벤즈아미드 (111 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.69분, MS (ESIPos): m/z = 524.4 [M+H]+
실시예 188A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-시아노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-카르바모일벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (50.5 mg, 0.2 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (50.5 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (73 mg, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.04분, MS (ESIPos): m/z = 488.4 [M+H]+
실시예 189A
tert-부틸 4-[3-({2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]히드라지노}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보히드라지드 (87 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.8 mg, 이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.65분, MS (ESIPos): m/z = 485.3 [M+H]+
실시예 190A
tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]히드라지노}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (29.8 mg, 0.06 mmol)를 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (17.6 mg, 0.07 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (17.6 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (39 mg, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.76분, MS (ESIPos): m/z = 466.2 [M+H]+
실시예 191A
tert-부틸 4-(3-{[2-(3-클로로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 3-클로로벤조히드라지드 (105 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.88분, MS (ESIPos): m/z = 515.4 [M+H]+
실시예 192A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(3-클로로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (93 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (60 mg, 0.25 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (159 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B)): Rt = 1.17분, MS (ESIPos): m/z = 497.4 [M+H]+
실시예 193A
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-메틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 4-메틸벤조히드라지드 (150 mg, 0.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (103 mg, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.86분, MS (ESIPos): m/z = 495.5 [M+H]+
실시예 194A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-메틸벤조히드라지드 (93 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (117 mg, 이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.85분, MS (ESIPos): m/z = 495.4 [M+H]+
실시예 195A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-메틸벤조히드라지드 (127 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (106 mg, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.88분, MS (ESIPos): m/z = 549.5 [M+H]+
실시예 196A
tert-부틸 4-(3-{[2-(메톡시아세틸)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-메톡시아세토히드라지드 (150 mg, 0.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (121 mg, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.69분, MS (ESIPos): m/z = 449.4 [M+H]+
실시예 197A
tert-부틸 4-{3-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(메톡시아세틸)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (121 mg, 0.27 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (90 mg, 0.38 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (38 mg, 이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.86분, MS (ESIPos): m/z = 431.4 [M+H]+
실시예 198A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로프로필카르보닐)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 시클로프로판카르보히드라지드 (62 mg, 0.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.73분, MS (ESIPos): m/z = 445.4 [M+H]+
실시예 199A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로프로필카르보닐)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (60 mg, 0.25 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 2.78분, MS (ESIPos): m/z = 427.2 [M+H]+
실시예 200A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (126 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (154 mg, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.93분, MS (ESIPos): m/z = 549.5 [M+H]+
실시예 201A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.19 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (53 mg, 0.22 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (53 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (121 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 1.14분, MS (ESIPos): m/z = 531.2 [M+H]+
실시예 202A
tert-부틸 4-[3-({2-[(4-메톡시페닐)아세틸]히드라지노}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (119 mg, 0.66 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 ml, 1.38 mmol) 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.85분, MS (ESIPos): m/z = 525.4 [M+H]+
실시예 203A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(4-메톡시페닐)아세틸]히드라지노}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (59 mg, 0.11 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (37 mg, 0.16 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (195 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 1.04분, MS (ESIPos): m/z = 507.5 [M+H]+
실시예 204A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로펜틸카르보닐)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 시클로펜탄카르보히드라지드 (79.5 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.81분, MS (ESIPos): m/z = 471.4 [M+H]+
실시예 205A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로펜틸카르보닐)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.12 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (38.6 mg, 0.16 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (176 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.07분, MS (ESIPos): m/z = 455.4 [M+H]+
실시예 206A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-푸로일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-푸로히드라지드 (78.3 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.75분, MS (ESIPos): m/z = 471.4 [M+H]+
실시예 207A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-푸로일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (64 mg, 0.14 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (45 mg, 0.19 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (91 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.98분, MS (ESIPos): m/z = 453.3 [M+H]+
실시예 208A
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-tert-부틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 4-tert-부틸벤조히드라지드 (119 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (119 mg, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.00분, MS (ESIPos): m/z = 537.5 [M+H]+
실시예 209A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-tert-부틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-tert-부틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (119 mg, 0.22 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (73 mg, 0.31 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (167 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.31분, MS (ESIPos): m/z = 519.5 [M+H]+
실시예 210A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(페닐아세틸)히드라지노]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-페닐아세토히드라지드 (93 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.84분, MS (ESIPos): m/z = 495.5 [M+H]+
실시예 211A
tert-부틸 4-[3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(페닐아세틸)히드라지노]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.28 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (67.7 mg, 0.28 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (102 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.05분, MS (ESIPos): m/z = 477.4 [M+H]+
실시예 212A
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-메틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 4-메틸벤조히드라지드 (150 mg, 0.41 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (265 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (103 mg, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.86분, MS (ESIPos): m/z = 495.5 [M+H]+
실시예 213A
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-클로로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 4-클로로벤조히드라지드 (116 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.88분, MS (ESIPos): m/z = 459.4 [M+H]+
실시예 214A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-클로로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (39 mg, 0.16 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 시트르산의 용액 (물 중 10%)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (73 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.17분, MS (ESIPos): m/z = 497.4 [M+H]+
실시예 215A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로헥실아세틸)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-시클로헥실아세토히드라지드 (97 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.90분, MS (ESIPos): m/z = 501.4 [M+H]+
실시예 216A
tert-부틸 4-{3-[5-(시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로헥실아세틸)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.31 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (103 mg, 0.43 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다.
물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (103 mg, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.24분, MS (ESIPos): m/z = 483.4 [M+H]+
실시예 217A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메틸이소니코티노일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-메틸이소니코티노히드라지드 (94 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.67분, MS (ESIPos): m/z = 495.2 [M+H]+
실시예 218A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메틸이소니코티노일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.05 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (15 mg, 0.06 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다.
물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (21 mg, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.92분, MS (ESIPos): m/z = 478.4 [M+H]+
실시예 219A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메톡시벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-메톡시벤조히드라지드 (103 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 2.61분, MS (ESIPos): m/z = 511.3 [M+H]+
실시예 220A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메톡시벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.23 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (55.6 mg, 0.23 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (56 mg, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.03분, MS (ESIPos): m/z = 493.3 [M+H]+
실시예 221A
tert-부틸 4-{3-[(2-이소니코티노일히드라지노)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 이소니코티노히드라지드 (85 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.69분, MS (ESIPos): m/z = 482.4 [M+H]+
실시예 222A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(2-이소니코티노일히드라지노)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (121 mg, 0.25 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (83.8 mg, 0.35 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (73 mg, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.91분, MS (ESIPos): m/z = 464.3 [M+H]+
실시예 223A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-플루오로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol) 및 2-플루오로벤조히드라지드 (96 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1,5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄-헥사플루오로포스페이트 (266 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (102 mg, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.81분, MS (ESIPos): m/z = 499.3 [M+H]+
실시예 224A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-플루오로벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (86 mg, 0.17 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (57 mg, 0.24 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.09분, MS (ESIPos): m/z = 481.3 [M+H]+
실시예 225A
tert-부틸 4-[3-(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
일반적 절차 2A에 따라, 4-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (227 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol), XPhos 전촉매 (85 mg, 0.10 mmol), 탈기된 THF (10 ml) 및 탈기된 수성 1M K3PO4 용액 (1.5 ml)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수율: 47 mg, 이론치의 18%.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.17분, MS (ESIPos): m/z = 492.3 [M+H]+
실시예 226A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스이미드아미드 (226 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체가 용액으로부터 분리되었다. 여과하고, 2 ml 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 고체는 목적 생성물 (165 mg, 이론치의 56%)인 것으로 증명되었다. 여전히 생성물을 함유하는 여과물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물의 일부 추가량 (37 mg, 64% 순도, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분, MS (ESINeg): m/z = 530 [M-H]-
실시예 227A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스이미드아미드 (226 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (119 mg, 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.40분, MS (ESINeg): m/z = 530 [M-H]-
실시예 228A
tert-tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 2,4,5-트리플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (210 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (71 mg, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분, MS (ESINeg): m/z = 515 [M-H]-
실시예 229A
tert- 부틸 4-(3-{3-[(메틸술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-2-(메틸술포닐)에탄이미드아미드 (168 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물의 2종의 분획을 수득하였다 (47 mg, 이론치의 17%; 및 81 mg, 28% 순도, 이론치의 9%).
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.12분, MS (ESINeg): m/z = 477 [M-H]-
실시예 230A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-5,5,5-트리플루오로-N'-히드록시펜탄이미드아미드 (188 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (177 mg, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.43분, MS (ESINeg): m/z = 495 [M-H]-
실시예 231A
tert-부틸 4-{3-[3-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 염
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 1-시클로프로필-N'-히드록시피페리딘-4-카르복스이미드아미드 (202 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (155 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.93분, MS (ESINeg): m/z = 508 [M-H]-
실시예 232A
tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드 (128 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (179 mg, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.45분, MS (ESINeg): m/z = 441 [M-H]-
실시예 233A
tert- 부틸 4-{3-[3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (224 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (162 mg, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.50분, MS (ESINeg): m/z = 527 [M-H]-
실시예 234A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-tert-부틸-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (212 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하였다. 회수된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (115 mg, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 1.45분, MS (ESINeg): m/z = 517 [M-H]-
실시예 235A
tert-부틸 4-(3-{3-[4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-(디메틸아미노)-3-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (218 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (65 mg, 이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분, MS (ESINeg): m/z = 524 [M+H]+
실시예 236A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-2-(2-메틸페닐)에탄이미드아미드 (181 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (161 mg, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.48분, MS (ESINeg): m/z = 489 [M-H]-
실시예 237A
tert-부틸 4-[3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (214 mg, 1.66 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (138 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (104 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.32분, MS (ESINeg): m/z = 413 [M-H]-
실시예 238A
tert-부틸 4-[3-(3-카르바모일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (114 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (125 mg, 94% 순도, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.09분, MS (ESINeg): m/z = 428 [M-H]-
실시예 239A
tert-부틸 4-(3-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-2-(이소프로필술포닐)에탄이미드아미드 (199 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (24 mg, 93% 순도, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.23분, MS (ESINeg): m/z = 505 [M-H]-
실시예 240A
tert-부틸 4-{3-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3,5-디플루오로-N'-히드록시피리딘-2-카르복스이미드아미드 (191 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (25 mg, 이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.34분, MS (ESINeg): m/z = 498 [M-H]-
실시예 241A
tert-부틸 4-(3-{3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄이미드아미드 (189 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (281 mg, 91% 순도, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.89분, MS (ESINeg): m/z = 496 [M-H]-
실시예 242A
tert-부틸 4-(3-{3-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
10 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (400 mg, 1.10 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (358 mg, 2.21 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (285 mg, 2.21 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤조에이트 (429 mg, 2.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체가 용액으로부터 분리되었다. 여과하고, 2 ml 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 고체는 목적 생성물인 것으로 증명되었으나, 여전히 불순물을 함유하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (구배 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (41 mg, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.52분, MS (ESINeg): m/z = 519 [M-H]-
실시예 243A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
2.3 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (90 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (81 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 mg, 0.50 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-3-니트로벤젠카르복스이미드아미드 (90 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (62 mg, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.50분, MS (ESINeg): m/z = 506 [M-H]-
실시예 244A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (214 mg, 1.66 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-N'-히드록시-3-메톡시프로판이미드아미드 (130 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (103 mg, 93% 순도, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.24분, MS (ESINeg): m/z = 443 [M-H]-
실시예 245A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (214 mg, 1.66 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시피리딘-4-카르복스이미드아미드 (151 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (174 mg, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.28분, MS (ESINeg): m/z = 462 [M-H]-
실시예 246A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
5 ml 디메틸포름아미드 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (214 mg, 1.66 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-아미노-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (167 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (178 mg, 88% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.33분, MS (ESINeg): m/z = 476 [M-H]-
실시예 247A
tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml, 1.1 mmol) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 25.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.96 g, 50.3 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (3.8 ml, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 2 리터에 부었다. 산소/질소 PMB-보호된 피리돈의 1/1 혼합물인 생성된 고체를 여과하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 5.46 g (100% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.72분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (2.08), 1.409 (16.00), 1.555 (0.14), 1.576 (0.36), 1.585 (0.37), 1.607 (0.40), 1.617 (0.37), 1.638 (0.16), 1.648 (0.13), 1.973 (0.49), 2.005 (0.42), 2.879 (0.17), 3.313 (1.32), 3.503 (0.16), 3.526 (0.19), 3.533 (0.31), 3.541 (0.18), 3.563 (0.15), 4.077 (0.29), 4.105 (0.28), 5.373 (2.73), 6.546 (1.69), 6.932 (0.18), 6.939 (1.44), 6.944 (0.50), 6.956 (0.53), 6.961 (1.54), 6.968 (0.18), 7.458 (0.19), 7.465 (1.45), 7.487 (1.34), 7.494 (0.16), 8.203 (1.71).
실시예 248A
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 (300 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.3 g, 71% 순도, 29.5 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1:1) (3.08 g, 44.3 mmol) 및 트리에틸아민 (5.3 ml, 38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 단리시키고, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 53%의 순도에도 불구하고, 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있었다.
수득된 양은 9.83 g (53% 순도, 이론치의 47%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]-
실시예 249A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-2-(2-클로로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (204 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 128 mg (92% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 250A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)
(1Z)-2-(4-클로로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (204 mg, 1.10 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)
에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 117 mg (95% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.52분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 251A
tert-부틸 4-{3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)
에틸 (2Z)-아미노(히드록시이미노)에타노에이트 (365 mg, 2.76 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)
에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 40.0 mg (98% 순도, 이론치의 31%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.31분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-
실시예 252A
tert-부틸 4-[3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (286 mg, 790 μmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (256 mg, 1.58 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 [(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]카르바메이트 (318 mg, 94% 순도, 1.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 에틸디이소프로필아민 (140 μl, 0.8 mmol)의 새로운 부분을 첨가한 다음, 혼합물을 110℃에서 추가의 밤 동안 및 130℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 158 mg (98% 순도, 이론치의 38%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.34분; MS (ESIneg): m/z = 514 [M-H]-
실시예 253A
tert-부틸 4-{3-[3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (300 mg, 828 μmol)
(1Z)-2-(3,4-디클로로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (363 mg, 1.66 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (268 mg, 1.66 mmol)
에틸디이소프로필아민 (290 μl, 1.7 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (7.5 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 163 mg (100% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.58분; MS (ESIneg): m/z = 543 [M-H]-
실시예 254A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)
(1Z)-N'-히드록시-2-(4-메틸페닐)에탄이미드아미드 (181 mg, 1.10 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)
에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 130 mg (100% 순도, 이론치의 48%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
실시예 255A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(1-페닐에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)
(1Z)-N'-히드록시-2-페닐프로판이미드아미드 (181 mg, 1.10 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)
에틸디이소프로필아민 (290 μl, 1.7 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 56.0 mg (100% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
실시예 256A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 2-플루오로벤조산 (60.0 mg, 97% 순도, 415 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (262 mg, 99% 순도, 498 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (85 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (297 mg, 58% 순도, 457 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (구배 디클로로메탄/메탄올)을 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 여전히 깨끗하지 않은 것으로 증명되었고, 그대로 후속 단계에 사용하였다.
수득된 양은 345 mg (53% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.49분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
실시예 257A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.2 ml) 중 (3-클로로페닐)아세트산 (50.0 mg, 293 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (183 mg, 352 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (61 μl, 350 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (209 mg, 58% 순도, 322 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 54.0 mg (92% 순도, 이론치의 30%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.51분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 258A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (245 mg, 58% 순도, 378 μmol)
3-클로로-2-플루오로벤조산 (60.0 mg, 344 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (217 mg, 99% 순도, 412 μmol)
에틸디이소프로필아민 (70 μl, 410 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 82.0 mg (100% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-
실시예 259A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (279 mg, 58% 순도, 429 μmol)
2-메톡시벤조산 (60.0 mg, 99% 순도, 390 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (246 mg, 99% 순도, 468 μmol)
에틸디이소프로필아민 (80 μl, 470 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 39.0 mg (100% 순도, 이론치의 18%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.47분; MS (ESIneg): m/z = 491 [M-H]-
실시예 260A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (308 mg, 58% 순도, 475 μmol)
4-메틸벤조산 (60.0 mg, 98% 순도, 432 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (272 mg, 99% 순도, 518 μmol)
에틸디이소프로필아민 (88 μl, 520 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 39.0 mg (94% 순도, 이론치의 16%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
실시예 261A
5-{7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산
메탄올/옥솔란/물의 1/1/1 혼합물 (1.0 mL/ 1.0 mL/ 1.0 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 97% 순도, 106 μmol)의 용액에 수산화리튬 (2.59 mg, 98% 순도, 106 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 중에 사전 용해시킨 수산화리튬의 제2 부분 (2.59 mg, 98% 순도, 106 μmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 1.0 M 염산을 사용하여 약간 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
수득된 양은 36.0 mg (99% 순도, 이론치의 78%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H-(CH3)3]+
실시예 262A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (183 mg, 505 μmol)
(1Z)-N'-히드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄이미드아미드 (380 mg, 58% 순도, 1.01 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (164 mg, 1.01 mmol)
에틸디이소프로필아민 (260 μl, 1.5 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 41.0 mg (100% 순도, 이론치의 15%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.53분; MS (ESIneg): m/z = 543 [M-H]-
실시예 263A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(2-페닐프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (87.4 mg, 241 μmol)
(1Z)-N'-히드록시-2-메틸-2-페닐프로판이미드아미드 (86.0 mg, 100% 순도, 483 μmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (78.2 mg, 483 μmol)
에틸디이소프로필아민 (130 μl, 720 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 10.0 mg (100% 순도, 이론치의 8%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.55분; MS (ESIneg): m/z = 503 [M-H]-
실시예 264A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)
(1Z)-2-(4-플루오로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (186 mg, 1.10 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)
에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 96.0 mg (98% 순도, 이론치의 34%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.45분; MS (ESIneg): m/z = 493 [M-H]-
실시예 265A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (315 mg, 58% 순도, 485 μmol)
2-메틸벤조산 (60.0 mg, 441 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (278 mg, 99% 순도, 529 μmol)
에틸디이소프로필아민 (90 μl, 530 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 58.0 mg (100% 순도, 이론치의 25%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
실시예 266A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 3-클로로벤조산 (60.0 mg, 383 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (242 mg, 99% 순도, 460 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (78 μl, 460 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (274 mg, 58% 순도, 422 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
수득된 양은 649 mg (24% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.59분; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]-
실시예 267A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 58% 순도, 347 μmol)
3-(트리플루오로메틸)벤조산 (60.0 mg, 316 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (199 mg, 99% 순도, 379 μmol)
에틸디이소프로필아민 (64 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 53.0 mg (99% 순도, 이론치의 28%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.60분; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-
실시예 268A
tert-부틸 4-[3-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (311 mg, 58% 순도, 480 μmol)
페닐아세트산 (60.0 mg, 99% 순도, 436 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (275 mg, 99% 순도, 524 μmol)
에틸디이소프로필아민 (89 μl, 520 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 118 mg (86% 순도, 이론치의 44%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.45분; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]-
실시예 269A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (251 mg, 58% 순도, 387 μmol)
3-클로로-2-메틸벤조산 (60.0 mg, 352 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (222 mg, 99% 순도, 422 μmol)
에틸디이소프로필아민 (72 μl, 420 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 이론치의 18%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.65분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 270A
tert-부틸 4-{3-[5-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (251 mg, 58% 순도, 387 μmol)
5-클로로-2-메틸벤조산 (60.0 mg, 352 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (222 mg, 99% 순도, 422 μmol)
에틸디이소프로필아민 (72 μl, 420 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 50.0 mg (100% 순도, 이론치의 25%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.65분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 271A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 58% 순도, 347 μmol)
4-(트리플루오로메틸)벤조산 (60.0 mg, 316 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (199 mg, 99% 순도, 379 μmol)
에틸디이소프로필아민 (64 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 57.0 mg (100% 순도, 이론치의 31%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.60분; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-
실시예 272A
tert-부틸 4-(3-{5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (191 mg, 58% 순도, 294 μmol)
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (60.0 mg, 267 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (169 mg, 99% 순도, 321 μmol)
에틸디이소프로필아민 (55 μl, 320 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 51.0 mg (99% 순도, 이론치의 30%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.67분; MS (ESIneg): m/z = 563 [M-H]-
실시예 273A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (274 mg, 58% 순도, 422 μmol)
4-클로로벤조산 (60.0 mg, 383 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (242 mg, 99% 순도, 460 μmol)
에틸디이소프로필아민 (78 μl, 460 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 41.0 mg (96% 순도, 이론치의 19%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.59분; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]-
실시예 274A
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (224 mg, 58% 순도, 346 μmol)
3,5-디클로로벤조산 (60.0 mg, 314 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (198 mg, 99% 순도, 377 μmol)
에틸디이소프로필아민 (64 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 25.0 mg (77% 순도, 이론치의 10%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.42분; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-
실시예 275A
tert-부틸 4-{3-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (198 mg, 58% 순도, 306 μmol)
5-클로로-2-플루오로벤조산 (50.0 mg, 97% 순도, 278 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (175 mg, 99% 순도, 333 μmol)
에틸디이소프로필아민 (57 μl, 330 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 27.0 mg (87% 순도, 이론치의 15%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-
실시예 276A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (202 mg, 58% 순도, 311 μmol)
2-(트리플루오로메톡시)벤조산 (60.0 mg, 97% 순도, 282 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (178 mg, 99% 순도, 339 μmol)
에틸디이소프로필아민 (58 μl, 340 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 45.0 mg (93% 순도, 이론치의 25%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.59분; MS (ESIneg): m/z = 545 [M-H]-
실시예 277A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 58% 순도, 354 μmol)
3-클로로-4-메톡시벤조산 (60.0 mg, 322 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (203 mg, 99% 순도, 386 μmol)
에틸디이소프로필아민 (66 μl, 390 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)
표제 화합물을 실시예 257A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 10.0 mg (72% 순도, 이론치의 4%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H]-
실시예 278A
tert-부틸 4-(3-{3-[히드록시(페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.38 mmol)
(1Z)-N',2-디히드록시-2-페닐에탄이미드아미드 (459 mg, 2.76 mmol)
1,1'-카르보닐디이미다졸 (447 mg, 2.76 mmol)
에틸디이소프로필아민 (720 μl, 4.1 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (51 ml)
표제 화합물을 실시예 249A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 64.0 mg (85% 순도, 이론치의 8%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.29분; MS (ESIneg): m/z = 491 [M-H]-
실시예 279A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (70.4 mg, 320 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 66.0 mg (97% 순도, 이론치의 32%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.54분; MS (ESIneg): m/z = 559 [M-H]-
실시예 280A
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 (64.7 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 60.0 mg (100% 순도, 이론치의 31%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.47분; MS (ESIneg): m/z = 541 [M-H]-
실시예 281A
tert-부틸 4-(3-{5-[rac-1-(4-메톡시페닐)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
rac-2-(4-메톡시페닐)부탄산 (62.2 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 43.0 mg (93% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.56분; MS (ESIneg): m/z = 533 [M-H]-
실시예 282A
tert-부틸 4-(3-{5-[2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (62.2 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 32.0 mg (96% 순도, 이론치의 16%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.55분; MS (ESIneg): m/z = 533 [M-H]-
실시예 283A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (41.6 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 60.0 mg (94% 순도, 이론치의 34%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 469 [M-H]-
실시예 284A
tert-부틸 4-(3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (64.7 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 40.0 mg (98% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.45분; MS (ESIneg): m/z = 541 [M-H]-
실시예 285A
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
1-(4-메톡시페닐)시클로프로판카르복실산 (61.5 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 43.0 mg (100% 순도, 이론치의 23%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.53분; MS (ESIneg): m/z = 531 [M-H]-
실시예 286A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
(2-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 (58.9 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 65.0 mg (100% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.45분; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H]-
실시예 287A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 (58.9 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 74.0 mg (97% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.43분; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H]-
실시예 288A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 3-클로로-4-메틸벤조산 (119 mg, 700 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (442 mg, 99% 순도, 840 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (140 μl, 840 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 58% 순도, 770 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산, 이어서 순수한 2-메톡시-2-메틸프로판)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 85.0 mg (93% 순도, 이론치의 20%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.66분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 289A
tert-부틸 4-(3-{5-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 58% 순도, 1.85 mmol)
4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (343 mg, 1.68 mmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.06 g, 99% 순도, 2.02 mmol)
에틸디이소프로필아민 (340 μl, 2.0 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)
표제 화합물을 실시예 288A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 35.0 mg (98% 순도, 이론치의 3%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.61분; MS (ESIneg): m/z = 543 [M-H]-
실시예 290A
tert-부틸 4-{3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 96.6 μmol)의 현탁액에 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (69.3 mg, 290 μmol) 및 인산삼칼륨 (390 μl, 물 중 1.0 M, 390 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (10.6 mg, 14.5 μmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (8.13 mg, 29.0 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 21.0 mg (98% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+
실시예 291A
tert-부틸 4-(3-{5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산 (53.5 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 48.0 mg (100% 순도, 이론치의 27%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.35분; MS (ESIneg): m/z = 506 [M-H]-
실시예 292A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(프로판-2-일옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 53% 순도, 352 μmol)
[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트산 (62.2 mg, 320 μmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 384 μmol)
에틸디이소프로필아민 (67 μl, 380 μmol)
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)
표제 화합물을 실시예 279A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 56.0 mg (98% 순도, 이론치의 29%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.55분; MS (ESIneg): m/z = 533 [M-H]-
실시예 293A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 97% 순도, 281 μmol)의 현탁액에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (190 mg, 844 μmol) 및 인산삼칼륨 (1.1 ml, 물 중 1.0 M, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (30.9 mg, 42.2 μmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (23.7 mg, 84.4 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 이론치의 24%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
실시예 294A
tert-부틸 4-{3-(벤조일아미노)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 72% 순도, 417 μmol), 벤즈아미드 (126 mg, 1.04 mmol), 인산삼칼륨 (124 mg, 584 μmol), [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (= tBuBrettPhos Pd G3) (21.4 mg, 25.0 μmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 (= tBuBrettPhos) (12.1 mg, 25.0 μmol)의 혼합물을 플라스크에 첨가하고, 아르곤으로 플러싱한 후, tert-부탄올 3.0 ml 중에 현탁시켰다. 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 46.0 mg (100% 순도, 이론치의 17%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.56분; MS (ESIneg): m/z = 556 [M-H]-
실시예 295A
tert-부틸 4-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (23 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (865 mg, 2.39 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (774 mg, 4.78 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (830 μl, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, (1Z)-2-(4-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (956 mg, 98% 순도, 4.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 904 mg (94% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.56분; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]-
실시예 296A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 2-메틸프로판산 (56.4 mg, 640 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (400 mg, 768 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (130 μl, 770 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 53% 순도, 704 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 48.0 mg (97% 순도, 이론치의 15%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]-
실시예 297A
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.75 g, 64% 순도, 2.98 mmol)
2,2-디메틸프로판산 (276 mg, 2.70 mmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.69 g, 3.25 mmol)
에틸디이소프로필아민 (570 μl, 3.2 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (34 ml)
표제 화합물을 실시예 296A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 255 mg (100% 순도, 이론치의 19%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.48분; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-
실시예 298A
tert-부틸 4-{3-(2-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (75.0 mg, 145 μmol)의 현탁액에 2-에틸-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (44.0 mg, 174 μmol), 인산삼칼륨 (435 μL, 물 중 1.0 M, 435 μmol) 및 XPhos Pd G3 (3.1 mg, 4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 57 mg (98% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
실시예 299A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[4-메틸-2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 96.6 μmol)의 현탁액에 4-메틸-2-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (31.0 mg, 116 μmol), 인산삼칼륨 (290 μL, 물 중 1.0 M, 290 μmol) 및 XPhos Pd G3 (2.0 mg , 2 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 4-메틸-2-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (31.0 mg, 116 μmol) 및 XPhos Pd G3 (2.0 mg, 2 μmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 교반을 110℃에서 1시간 동안 계속하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 52 mg (99% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+
실시예 300A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.38 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (268 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (966 mg, 35% 순도, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 60℃에서 밤새, 75℃에서 3.5시간 동안, 110℃에서 밤새 및 최종적으로 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 305 mg (100% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.53분; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-
실시예 301A
tert-부틸 4-{3-[5-(비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (11 ml) 중 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (100 mg, 648 μmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (409 mg, 99% 순도, 778 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (130 μl, 780 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (842 mg, 58% 순도, 1.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획의 증발 후에 회수한 혼합물을 희석하고, 아세토니트릴과 함께 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 30 mg (97% 순도, 이론치의 4%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.67분; MS (ESIneg): m/z = 493 [M-H]-
실시예 302A
tert-부틸 4-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g, 58% 순도, 2.02 mmol)
프로판산 (100 μl, 1.3 mmol)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (851 mg, 99% 순도, 1.62 mmol)
에틸디이소프로필아민 (280 μl, 1.6 mmol)
N,N-디메틸포름아미드 (24 ml)
표제 화합물을 실시예 296A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 180 mg (95% 순도, 이론치의 20%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.31분; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]-
실시예 303A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 193 μmol)의 현탁액에 3-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-옥사졸 (94.3 mg, 348 μmol), 인산삼칼륨 (580 μL, 물 중 1.0 M, 580 μmol) 및 XPhos Pd G3 (4.1 mg , 5 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 43 mg (100% 순도, 이론치의 38%)이었다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 5.09분; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
실시예 304A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, N'-히드록시-1-(프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스이미드아미드 (205 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 174 mg (100% 순도, 이론치의 62%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+
실시예 305A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에틸-3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5 g, 30 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (10.5 g, 30 mmol)를 아세토니트릴 (85 ml, 1791 mmol)에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 (12.4 ml, 69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액, 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 11.3 g (이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.03분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
실시예 306A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (11.3 g, 28.0 mmol) 및 수성 수산화칼륨-용액 (50 ml, 2.0 M, 100 mmol)을 65℃에서 THF (50 ml, 620 mmol) 중에 16시간 동안 교반하였다. 수산화리튬 (1.34 g, 56.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 희석된 수성 염산 용액을 pH 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 4.44 g (93% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.389 (0.22), 1.416 (16.00), 1.490 (0.20), 1.512 (0.51), 1.520 (0.52), 1.543 (0.56), 1.551 (0.53), 1.572 (0.30), 1.934 (0.76), 1.965 (0.66), 2.407 (4.95), 2.857 (0.29), 3.310 (0.38), 3.337 (0.51), 3.368 (0.22), 4.063 (0.49), 4.092 (0.47), 5.966 (1.52), 10.699 (0.03), 12.695 (0.04).
실시예 307A
tert-부틸 2-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라진카르복실레이트
[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (270 mg, 1.33 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (264 mg, 2.00 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml, 26 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (700 μl, 4.0 mmol) 및 HATU (760 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 수성 시트르산 용액 (10%)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 1114 mg이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 315 [M-H]-
실시예 308A
tert-부틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤조일)히드라진카르복실레이트
3-클로로-2-플루오로벤조산 (270 mg, 1.54 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (306 mg, 2.32 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.3 ml, 30 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (810 μl, 4.6 mmol) 및 HATU (881 mg, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 수성 시트르산 용액 (10%)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 1017 mg이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 287 [M-H]-
실시예 309A
tert-부틸 2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라진카르복실레이트
[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (250 mg, 1.14 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (225 mg, 1.70 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml, 26 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (590 μl, 3.4 mmol) 및 HATU (648 mg, 1.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 819 mg이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]-
실시예 310A
2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세토히드라지드 히드로클로라이드
tert-부틸 2-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라진카르복실레이트 (633 mg, 2.00 mmol)를 1,4-디옥산 (5.0 ml, 58 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 ml, 4.0 M, 4.0 mmol)으로 4시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 478 mg (이론치의 95%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+
실시예 311A
3-클로로-2-플루오로벤조히드라지드 히드로클로라이드
tert-부틸 2-(3-클로로-2-플루오로벤조일)히드라진카르복실레이트 (577 mg, 2.00 mmol)를 1,4-디옥산 (5.0 ml, 58 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 ml, 4.0 M, 4.0 mmol)으로 4시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 161 mg (이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 189 [M+H]+
실시예 312A
2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세토히드라지드 히드로클로라이드
tert-부틸 2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라진카르복실레이트 (380 mg, 1.14 mmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml, 47 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 ml, 4.0 M, 4.0 mmol)으로 4시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 269 mg (이론치의 87%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+
실시예 313A
tert-부틸 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 159 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 790 μmol), 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (17 μl, 130 μmol)을 70℃에서 에탄올 (2.4 ml, 41 mmol) 중에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실(Reprosil) C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 14.8 mg (100% 순도, 이론치의 20%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.351 (15.01), 1.421 (16.00), 1.544 (0.15), 1.565 (0.37), 1.575 (0.42), 1.596 (0.39), 1.604 (0.36), 1.627 (0.16), 1.996 (0.45), 2.026 (0.39), 2.888 (0.21), 3.422 (0.10), 4.092 (0.36), 4.118 (0.34), 6.059 (0.07), 7.158 (0.72), 8.369 (0.10), 10.677 (0.06).
실시예 314A
tert-부틸 4-(3-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (959 mg, 2.70 mmol) 및 4-에틸-1H-피라졸-3-아민 (300 mg, 2.70 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml, 210 mmol) 형태 중에 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml, 100 mmol) 및 인산삼칼륨 (1.15 g, 5.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 532 mg (100% 순도, 이론치의 57%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 345 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (0.32), 1.092 (1.43), 1.111 (2.97), 1.129 (1.48), 1.415 (16.00), 1.468 (0.19), 1.478 (0.22), 1.500 (0.55), 1.509 (0.56), 1.531 (0.60), 1.540 (0.56), 1.562 (0.26), 1.571 (0.28), 1.948 (0.77), 1.979 (0.68), 2.449 (0.49), 2.468 (1.43), 2.487 (1.40), 2.507 (1.28), 2.847 (0.28), 3.323 (0.46), 3.342 (0.48), 3.372 (0.21), 4.066 (0.47), 4.094 (0.45), 5.766 (1.24), 7.686 (1.48), 11.970 (0.57).
실시예 315A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 265 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol), 및 2-브로모-1-페닐에타논 (52.7 mg, 265 μmol)을 70℃에서 에탄올 (4.0 ml, 69 mmol) 중에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 57.6 mg (96% 순도, 이론치의 44%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
실시예 316A
tert-부틸 4-{3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 212 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.1 mmol), 및 2-브로모-1-페닐에타논 (29 μl, 210 μmol)을 70℃에서 에탄올 (3.2 ml, 55 mmol) 중에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 66.1 mg (99% 순도, 이론치의 62%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.426 (16.00), 1.557 (0.13), 1.566 (0.16), 1.587 (0.36), 1.596 (0.36), 1.618 (0.38), 1.627 (0.35), 1.647 (0.16), 1.658 (0.14), 2.022 (0.47), 2.051 (0.41), 2.903 (0.20), 3.489 (0.12), 4.104 (0.33), 4.132 (0.31), 6.239 (0.03), 7.323 (0.25), 7.343 (0.61), 7.362 (0.61), 7.371 (0.48), 7.380 (0.45), 7.406 (0.21), 7.410 (0.24), 7.419 (0.26), 7.424 (0.36), 7.430 (0.27), 7.436 (0.19), 7.443 (0.27), 7.457 (0.09), 7.461 (0.08), 7.911 (0.99), 7.916 (0.96), 8.328 (0.15), 8.346 (0.23), 8.365 (0.14), 11.222 (0.02).
실시예 317A
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 159 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 790 μmol), 및 2-브로모-1-페닐에타논 (24 μl, 160 μmol)을 70℃에서 에탄올 (2.4 ml, 41 mmol) 중에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 14.0 mg (100% 순도, 이론치의 18%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 318A
tert-부틸 4-{3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 106 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (92 μl, 530 μmol), 및 2-브로모-1-페닐에타논 (16 μl, 110 μmol)을 70℃에서 에탄올 (1.6 ml, 27 mmol) 중에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 12.0 mg (96% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 319A
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3-아미노-1H-피라졸-4-카르보티오아미드 (550 mg, 1.55 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.41 mmol)를 아세토니트릴 (3.3 ml, 63 mmol)에서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1-메톡시-2-프로판올 (3.3 ml, 34 mmol) 중에 용해시켰다. 삼인산칼륨 (597 mg, 2.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액 (10%)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 2950 mg (95% 순도, 이론치의 66%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.878분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.385 (4.73), 1.414 (16.00), 1.511 (0.13), 1.518 (0.14), 1.541 (0.37), 1.550 (0.36), 1.571 (0.45), 1.580 (0.36), 1.602 (0.17), 1.612 (0.14), 1.946 (0.52), 1.977 (0.44), 2.072 (2.84), 2.108 (1.56), 2.524 (0.17), 2.858 (0.22), 4.070 (0.35), 4.099 (0.34), 6.101 (0.22), 8.448 (1.60), 9.383 (0.19), 9.467 (0.50), 11.820 (0.17).
실시예 320A
tert-부틸 4-(3-{[2-(3-클로로-2-플루오로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 및 3-클로로-2-플루오로벤조히드라지드 히드로클로라이드 (1:1) (117 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 64.5 mg (100% 순도, 이론치의 29%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.418 (16.00), 1.526 (0.15), 1.537 (0.16), 1.544 (0.24), 1.551 (0.30), 1.556 (0.28), 1.576 (0.28), 1.600 (0.12), 1.944 (0.10), 1.975 (0.42), 2.000 (0.33), 2.863 (0.15), 3.375 (0.15), 4.089 (0.28), 6.045 (0.08), 7.359 (0.27), 7.374 (0.57), 7.390 (0.32), 7.577 (0.20), 7.580 (0.23), 7.592 (0.38), 7.605 (0.19), 7.608 (0.17), 7.770 (0.24), 7.773 (0.24), 7.787 (0.37), 7.800 (0.23), 7.804 (0.21), 8.396 (0.36), 10.458 (0.05), 10.528 (0.18), 10.918 (0.04).
실시예 321A
tert-부틸 4-{3-[(2-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세토히드라지드 히드로클로라이드 (1:1) (134 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 93.0 mg (100% 순도, 이론치의 40%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 559 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.413 (16.00), 1.518 (0.12), 1.538 (0.32), 1.560 (0.28), 1.582 (0.13), 1.957 (0.38), 1.981 (0.34), 2.852 (0.14), 3.537 (1.96), 4.079 (0.26), 4.096 (0.25), 6.017 (0.12), 7.127 (1.17), 7.144 (1.30), 7.196 (1.12), 7.371 (1.20), 7.388 (1.03), 8.327 (0.20), 10.192 (0.20), 10.836 (0.09).
실시예 322A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[(2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라지닐)카르보닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세토히드라지드 히드로클로라이드 (1:1) (145 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 199 mg (90% 순도, 이론치의 675%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.244 (1.62), 1.258 (2.09), 1.273 (1.12), 1.413 (16.00), 1.426 (12.43), 1.510 (0.35), 1.542 (0.63), 1.563 (0.81), 1.584 (0.76), 1.617 (0.55), 1.646 (0.23), 1.794 (0.11), 1.796 (0.11), 1.954 (0.81), 1.985 (0.77), 2.002 (0.78), 2.036 (0.56), 2.889 (2.21), 3.025 (0.73), 3.586 (1.90), 3.760 (0.17), 4.075 (0.70), 4.101 (0.96), 4.129 (0.61), 7.317 (0.95), 7.338 (1.22), 7.450 (1.16), 7.471 (0.86), 7.650 (0.40), 7.661 (0.42), 7.671 (0.43), 7.682 (0.40), 7.951 (0.31), 8.327 (0.42), 8.681 (0.09), 8.712 (0.40), 8.734 (0.63), 8.755 (0.63), 8.769 (0.16), 8.833 (0.62), 8.843 (0.61), 10.239 (0.32).
실시예 323A
tert-부틸 4-[3-({2-[(3-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(3-클로로페닐)아세토히드라지드 (115 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 64.2 mg (100% 순도, 이론치의 29%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.413 (16.00), 1.508 (0.16), 1.539 (0.32), 1.569 (0.35), 1.590 (0.14), 1.955 (0.43), 1.984 (0.36), 2.855 (0.20), 3.565 (1.96), 4.070 (0.34), 4.101 (0.32), 6.016 (0.15), 7.288 (0.32), 7.306 (0.68), 7.330 (0.63), 7.346 (0.75), 7.365 (0.57), 7.384 (0.20), 7.409 (0.63), 8.326 (0.25), 10.216 (0.25), 10.848 (0.10).
실시예 324A
tert-부틸 4-[3-({2-[2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판히드라지드 (105 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 96.2 mg (100% 순도, 이론치의 45%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.415 (16.00), 1.507 (0.13), 1.537 (0.31), 1.569 (0.38), 1.599 (0.14), 1.837 (7.72), 1.954 (0.48), 1.983 (0.42), 2.850 (0.20), 4.072 (0.35), 4.102 (0.33), 6.014 (0.20), 8.002 (1.27), 8.338 (0.47), 8.719 (1.65), 9.881 (0.26), 10.207 (0.14), 10.901 (0.16).
실시예 325A
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(2-클로로페닐)아세토히드라지드 (115 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 92.6 mg (88% 순도, 이론치의 37%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.414 (16.00), 1.508 (0.16), 1.539 (0.33), 1.570 (0.37), 1.598 (0.13), 1.958 (0.46), 1.986 (0.37), 2.855 (0.21), 3.709 (2.13), 4.071 (0.35), 4.099 (0.32), 6.018 (0.18), 7.270 (0.16), 7.276 (0.22), 7.288 (0.40), 7.294 (0.50), 7.299 (0.45), 7.305 (0.92), 7.312 (0.52), 7.317 (0.49), 7.321 (0.48), 7.336 (0.16), 7.340 (0.10), 7.429 (0.54), 7.435 (0.50), 7.447 (0.33), 7.452 (0.41), 7.464 (0.39), 7.469 (0.34), 7.481 (0.31), 7.487 (0.29), 8.349 (0.37), 10.178 (0.21), 10.839 (0.16).
실시예 326A
tert-부틸 4-[3-({2-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세토히드라지드 (106 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 161.4 mg (94% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.007 (0.32), 1.414 (16.00), 1.500 (0.12), 1.520 (0.20), 1.532 (0.32), 1.543 (0.30), 1.550 (0.29), 1.563 (0.35), 1.570 (0.35), 1.593 (0.16), 1.956 (0.47), 1.985 (0.42), 2.333 (3.48), 2.858 (0.21), 3.969 (1.95), 4.072 (0.35), 4.103 (0.33), 6.025 (0.20), 7.162 (0.76), 8.132 (0.29), 8.344 (0.33), 10.323 (0.16), 10.845 (0.09).
실시예 327A
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)아세토히드라지드 (126 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 53.2 mg (91% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 091분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.413 (16.00), 1.506 (0.14), 1.537 (0.30), 1.568 (0.35), 1.588 (0.14), 1.956 (0.42), 1.982 (0.36), 2.854 (0.20), 3.762 (1.30), 4.070 (0.33), 4.098 (0.32), 6.012 (0.18), 7.207 (0.18), 7.213 (0.21), 7.224 (0.24), 7.230 (0.41), 7.250 (0.24), 7.253 (0.24), 7.326 (0.28), 7.341 (1.13), 7.354 (0.40), 7.360 (0.34), 7.374 (0.33), 8.338 (0.35), 10.229 (0.22), 10.859 (0.14).
실시예 328A
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-메톡시페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(2-메톡시페닐)아세토히드라지드 (112 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 94.8 mg (100% 순도, 이론치의 44%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.410 (16.00), 1.507 (0.13), 1.537 (0.31), 1.565 (0.39), 1.591 (0.15), 1.955 (0.46), 1.984 (0.41), 2.850 (0.20), 3.504 (2.39), 3.778 (5.57), 4.069 (0.34), 4.095 (0.33), 6.011 (0.22), 6.874 (0.34), 6.893 (0.72), 6.911 (0.41), 6.954 (0.64), 6.975 (0.75), 7.213 (0.35), 7.232 (0.54), 7.258 (0.49), 7.277 (0.42), 8.341 (0.36), 9.984 (0.18), 10.173 (0.12), 10.818 (0.18).
실시예 329A
tert-부틸 4-[3-({2-[2-메틸-3-(모르폴린-4-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-메틸-3-(모르폴린-4-일)프로판히드라지드 (116 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 119.6 mg (96% 순도, 이론치의 52%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.101 (0.90), 1.116 (0.86), 1.243 (7.56), 1.258 (7.24), 1.272 (4.40), 1.416 (16.00), 1.507 (0.12), 1.517 (0.14), 1.539 (0.35), 1.547 (0.36), 1.571 (0.44), 1.578 (0.38), 1.600 (0.16), 1.608 (0.14), 1.960 (0.53), 1.990 (0.46), 2.689 (2.40), 2.871 (1.07), 3.059 (0.75), 3.110 (0.27), 3.120 (0.30), 3.128 (0.67), 3.138 (0.66), 3.146 (0.67), 3.156 (0.61), 3.165 (0.28), 3.175 (0.23), 3.584 (0.47), 3.592 (0.44), 3.600 (0.58), 3.609 (0.55), 3.616 (0.67), 3.625 (0.66), 3.633 (0.57), 3.642 (0.56), 3.649 (0.41), 3.658 (0.43), 3.689 (0.44), 4.078 (0.34), 4.105 (0.32), 6.080 (0.19), 8.131 (0.76), 8.372 (1.20), 10.115 (0.18).
실시예 330A
tert-부틸 4-[3-({2-[3-(모르폴린-4-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 3-(모르폴린-4-일)프로판히드라지드 (108 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 165.1 mg (92% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.243 (16.00), 1.258 (15.24), 1.272 (9.70), 1.416 (14.19), 1.510 (0.10), 1.520 (0.12), 1.541 (0.29), 1.550 (0.31), 1.573 (0.36), 1.579 (0.31), 1.601 (0.13), 1.613 (0.12), 1.959 (0.41), 1.989 (0.36), 2.637 (0.30), 2.689 (4.17), 2.856 (0.33), 3.109 (0.54), 3.120 (0.61), 3.128 (1.42), 3.138 (1.42), 3.146 (1.44), 3.157 (1.36), 3.165 (0.59), 3.175 (0.52), 3.567 (0.09), 3.583 (0.36), 3.593 (0.42), 3.600 (0.85), 3.609 (0.89), 3.616 (1.14), 3.625 (1.12), 3.632 (0.91), 3.642 (0.84), 3.648 (0.45), 3.659 (0.39), 3.674 (0.17), 3.759 (0.21), 4.078 (0.28), 4.105 (0.28), 6.091 (0.13), 8.132 (0.70), 8.353 (0.88), 10.159 (0.22).
실시예 331A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(3-페닐프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 3-페닐프로판히드라지드 (102 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 73.1 mg (96% 순도, 이론치의 33%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.411 (16.00), 1.507 (0.17), 1.539 (0.37), 1.568 (0.42), 1.593 (0.16), 1.957 (0.51), 1.985 (0.42), 2.524 (0.87), 2.849 (0.96), 2.869 (1.27), 2.888 (0.76), 4.071 (0.39), 4.099 (0.37), 6.016 (0.20), 7.170 (0.19), 7.188 (0.53), 7.206 (0.35), 7.238 (0.63), 7.255 (1.61), 7.272 (1.27), 7.289 (1.10), 7.309 (0.34), 8.342 (0.36), 9.913 (0.21), 10.127 (0.11), 10.810 (0.17).
실시예 332A
tert-부틸 4-[3-({2-[(4-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(4-클로로페닐)아세토히드라지드 (115 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 34.8 mg (90% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.413 (16.00), 1.511 (0.16), 1.539 (0.37), 1.569 (0.43), 1.591 (0.17), 1.954 (0.54), 1.984 (0.47), 2.853 (0.23), 3.316 (0.37), 4.072 (0.39), 4.100 (0.37), 6.017 (0.16), 7.342 (0.62), 7.363 (2.03), 7.379 (2.09), 7.401 (0.56), 8.327 (0.33), 10.201 (0.32), 10.837 (0.14).
실시예 333A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(피리딘-2-일아세틸)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(피리딘-2-일)아세토히드라지드 (93.9 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 78.11 mg (100% 순도, 이론치의 38%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.414 (16.00), 1.503 (0.11), 1.514 (0.13), 1.535 (0.31), 1.544 (0.34), 1.567 (0.38), 1.574 (0.36), 1.596 (0.16), 1.606 (0.13), 1.956 (0.48), 1.988 (0.42), 2.876 (0.28), 3.367 (0.22), 4.072 (0.33), 4.101 (0.32), 6.058 (0.08), 7.423 (0.18), 7.435 (0.24), 7.449 (0.16), 7.564 (0.28), 7.583 (0.29), 7.930 (0.16), 7.950 (0.23), 7.966 (0.12), 8.347 (0.81), 8.582 (0.37), 8.593 (0.35), 10.288 (0.26).
실시예 334A
tert-부틸 4-(3-{[2-(메톡시카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 메틸 히드라진카르복실레이트 (55.9 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 156.2 mg (94% 순도, 이론치의 24%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.408 (16.00), 1.495 (0.11), 1.504 (0.12), 1.525 (0.32), 1.535 (0.34), 1.556 (0.36), 1.565 (0.38), 1.587 (0.15), 1.597 (0.12), 1.953 (0.46), 1.984 (0.40), 2.850 (0.17), 3.485 (0.38), 3.622 (1.21), 4.067 (0.31), 4.097 (0.30), 6.064 (0.15), 8.310 (0.39), 9.216 (0.17), 10.042 (0.04), 10.891 (0.01).
실시예 335A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(티오펜-2-일카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 티오펜-2-카르보히드라지드 (88.3 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 64.6 mg (100% 순도, 이론치의 32%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.419 (16.00), 1.530 (0.11), 1.556 (0.27), 1.575 (0.28), 1.598 (0.13), 1.974 (0.38), 1.997 (0.33), 2.872 (0.14), 4.087 (0.27), 4.102 (0.25), 6.033 (0.14), 7.209 (0.47), 7.219 (0.58), 7.227 (0.48), 7.862 (0.61), 7.872 (0.60), 7.889 (0.57), 7.895 (0.56), 8.386 (0.25), 10.326 (0.09), 10.508 (0.15), 10.896 (0.10).
실시예 336A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드 (88.2 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드 (1.5 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (3 당량), 및 HATU (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 97.6 mg (60% 순도, 이론치의 29%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.415 (16.00), 1.524 (0.15), 1.540 (0.33), 1.546 (0.31), 1.564 (0.29), 1.570 (0.28), 1.587 (0.13), 1.961 (0.41), 1.987 (0.70), 2.857 (0.15), 3.064 (0.07), 3.393 (0.26), 3.415 (0.60), 3.437 (0.56), 3.459 (0.19), 4.082 (0.28), 4.096 (0.27), 6.023 (0.13), 8.348 (0.24), 10.347 (0.17), 10.880 (0.08).
실시예 337A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-클로로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-클로로벤조히드라지드 (106 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 119.6 mg (100% 순도, 이론치의 56%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.420 (16.00), 1.530 (0.11), 1.546 (0.25), 1.556 (0.25), 1.576 (0.26), 1.577 (0.25), 1.598 (0.12), 1.978 (0.36), 2.001 (0.32), 2.869 (0.13), 4.088 (0.25), 4.107 (0.24), 6.033 (0.15), 7.455 (0.20), 7.458 (0.21), 7.470 (0.55), 7.473 (0.58), 7.485 (0.47), 7.487 (0.51), 7.506 (0.26), 7.509 (0.36), 7.521 (0.43), 7.525 (0.71), 7.536 (0.84), 7.540 (0.73), 7.554 (1.01), 7.556 (0.98), 7.570 (0.38), 7.572 (0.35), 8.417 (0.50), 10.416 (0.25), 10.914 (0.13).
실시예 338A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(피페리딘-1-일아세틸)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (97.6 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 111 mg (100% 순도, 이론치의 53%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.525 (0.16), 1.532 (0.18), 1.549 (0.33), 1.556 (0.35), 1.574 (0.35), 1.580 (0.34), 1.598 (0.17), 1.605 (0.16), 1.754 (0.81), 1.962 (0.43), 1.985 (0.34), 2.855 (0.19), 2.889 (0.22), 3.057 (0.13), 3.949 (0.14), 3.986 (0.22), 4.085 (0.24), 4.104 (0.24), 6.092 (0.07), 8.351 (0.52), 10.347 (0.03), 10.524 (0.08).
실시예 339A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세토히드라지드 (97.6 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 105 mg (97% 순도, 이론치의 49%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.415 (16.00), 1.540 (0.27), 1.565 (0.24), 1.947 (0.54), 1.962 (0.94), 1.978 (0.70), 1.991 (0.40), 2.237 (0.64), 2.253 (0.94), 2.269 (0.49), 2.874 (0.13), 3.408 (0.55), 3.422 (0.87), 3.436 (0.51), 3.952 (2.14), 4.088 (0.23), 6.020 (0.13), 8.333 (0.20), 10.042 (0.10), 10.189 (0.09), 10.852 (0.08).
실시예 340A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로헥실카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 시클로헥산카르보히드라지드 (88.3 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 128.9 mg (90% 순도, 이론치의 58%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.150 (0.12), 1.157 (0.16), 1.181 (0.21), 1.206 (0.19), 1.216 (0.21), 1.240 (0.38), 1.246 (0.30), 1.261 (0.26), 1.266 (0.33), 1.287 (0.17), 1.352 (0.18), 1.376 (0.39), 1.415 (16.00), 1.442 (0.23), 1.445 (0.26), 1.519 (0.13), 1.540 (0.32), 1.562 (0.26), 1.585 (0.13), 1.620 (0.21), 1.644 (0.21), 1.725 (0.87), 1.746 (0.77), 1.960 (0.36), 1.983 (0.32), 2.219 (0.09), 2.225 (0.15), 2.231 (0.10), 2.242 (0.17), 2.248 (0.28), 2.254 (0.17), 2.265 (0.10), 2.271 (0.13), 2.276 (0.08), 2.859 (0.14), 4.079 (0.26), 4.095 (0.25), 6.011 (0.16), 8.337 (0.28), 9.766 (0.13), 10.083 (0.09), 10.821 (0.13).
실시예 341A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로부틸카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 시클로부탄카르보히드라지드 (70.9 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 120.7 mg (76% 순도, 이론치의 48%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.415 (16.00), 1.509 (0.20), 1.518 (0.21), 1.540 (0.38), 1.571 (0.40), 1.594 (0.14), 1.759 (0.09), 1.768 (0.12), 1.791 (0.25), 1.803 (0.22), 1.816 (0.30), 1.825 (0.18), 1.839 (0.16), 1.848 (0.09), 1.882 (0.10), 1.904 (0.24), 1.926 (0.45), 1.952 (0.65), 1.959 (0.51), 1.969 (0.50), 1.987 (0.42), 1.995 (0.42), 2.048 (0.38), 2.055 (0.36), 2.069 (0.65), 2.078 (0.52), 2.084 (0.83), 2.091 (0.58), 2.099 (0.43), 2.114 (0.28), 2.121 (0.26), 2.136 (0.33), 2.141 (0.32), 2.158 (0.66), 2.179 (0.64), 2.203 (0.30), 2.208 (0.32), 2.863 (0.21), 3.094 (0.13), 3.114 (0.37), 3.135 (0.51), 3.156 (0.33), 3.176 (0.10), 4.075 (0.35), 4.100 (0.36), 6.015 (0.18), 8.332 (0.29), 9.295 (0.11), 9.297 (0.11), 9.734 (0.21), 10.084 (0.11), 10.817 (0.15).
실시예 342A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[(2-펜타노일히드라지닐)카르보닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol) 및 펜탄히드라지드 (96.2 mg, 828 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol) 및 HATU (315 mg, 828 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 펜탄히드라지드 (1.5 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (3 당량), 및 HATU (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 28.7 mg (100% 순도, 이론치의 15%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.874 (1.30), 0.889 (2.91), 0.904 (1.46), 1.291 (0.12), 1.306 (0.38), 1.321 (0.66), 1.336 (0.67), 1.351 (0.41), 1.365 (0.13), 1.415 (16.00), 1.501 (0.25), 1.516 (0.66), 1.531 (0.91), 1.546 (0.75), 1.561 (0.42), 1.962 (0.36), 1.986 (0.33), 2.164 (0.67), 2.178 (1.20), 2.193 (0.61), 2.857 (0.13), 4.080 (0.26), 4.099 (0.25), 6.014 (0.17), 8.341 (0.28), 9.824 (0.15), 10.811 (0.13).
실시예 343A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(3-클로로-2-플루오로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (62.3 mg, 117 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (39.0 mg, 164 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 32.9 mg (100% 순도, 이론치의 55%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.424 (16.00), 1.541 (0.11), 1.550 (0.13), 1.573 (0.33), 1.581 (0.38), 1.603 (0.36), 1.613 (0.33), 1.634 (0.15), 1.645 (0.12), 2.001 (0.45), 2.032 (0.39), 2.881 (0.17), 3.415 (0.11), 3.446 (0.18), 3.477 (0.10), 4.098 (0.28), 4.126 (0.27), 6.187 (0.09), 7.489 (0.29), 7.508 (0.62), 7.528 (0.34), 7.873 (0.24), 7.877 (0.26), 7.894 (0.44), 7.911 (0.23), 7.915 (0.22), 8.206 (0.13), 8.222 (0.22), 8.242 (0.13), 8.497 (0.29), 12.267 (0.06).
실시예 344A
tert-부틸 4-(3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(2-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (87.8 mg, 157 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (52.3 mg, 219 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 50.6 mg (100% 순도, 이론치의 60%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.518 (0.10), 1.528 (0.12), 1.549 (0.29), 1.558 (0.30), 1.580 (0.33), 1.589 (0.30), 1.611 (0.14), 1.621 (0.11), 1.975 (0.41), 2.007 (0.36), 2.873 (0.16), 3.410 (0.15), 4.082 (0.27), 4.112 (0.26), 4.321 (2.30), 6.129 (0.06), 7.163 (1.12), 7.184 (1.31), 7.213 (1.11), 7.431 (1.25), 7.453 (1.07), 8.357 (0.17), 12.007 (0.07).
실시예 345A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[(2-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세틸}히드라지닐)카르보닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (179 mg, 310 μmol)를 THF (7.0 ml, 86 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (103 mg, 434 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 40.4 mg (87% 순도, 이론치의 20%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.441 (0.91), 1.455 (0.59), 1.530 (0.10), 1.540 (0.14), 1.554 (0.29), 1.561 (0.30), 1.578 (0.31), 1.586 (0.28), 1.603 (0.12), 1.611 (0.10), 1.978 (0.38), 2.002 (0.33), 2.872 (0.12), 3.411 (0.16), 4.088 (0.23), 4.105 (0.21), 4.373 (2.27), 6.137 (0.08), 7.361 (0.78), 7.377 (0.94), 7.389 (0.23), 7.516 (1.36), 7.534 (1.08), 8.365 (0.28).
실시예 346A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(3-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (64.2 mg, 121 μmol)를 THF (2.0 ml) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (40.5 mg, 170 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 1 ml를 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 35.1 mg (95% 순도, 이론치의 54%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.413 (16.00), 1.525 (0.18), 1.546 (0.42), 1.551 (0.41), 1.555 (0.44), 1.576 (0.46), 1.586 (0.43), 1.607 (0.19), 1.974 (0.63), 2.003 (0.53), 2.862 (0.25), 3.406 (0.21), 4.079 (0.41), 4.106 (0.39), 4.347 (2.92), 6.125 (0.09), 7.342 (0.32), 7.360 (0.87), 7.375 (0.88), 7.385 (1.04), 7.402 (0.54), 7.422 (0.20), 7.492 (0.77), 8.362 (0.22), 12.022 (0.11).
실시예 347A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (96.2 mg, 187 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (62.5 mg, 262 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 엑스트렐루트(Extrelut) NT3-필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56 mg (100% 순도, 이론치의 60%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.415 (16.00), 1.508 (0.10), 1.519 (0.13), 1.540 (0.33), 1.549 (0.35), 1.571 (0.42), 1.580 (0.35), 1.602 (0.15), 1.611 (0.12), 1.968 (0.48), 1.998 (0.41), 2.113 (7.56), 2.871 (0.18), 3.378 (0.11), 3.409 (0.18), 3.433 (0.10), 4.078 (0.30), 4.106 (0.29), 6.139 (0.11), 8.018 (1.74), 8.353 (0.39), 8.874 (2.06), 12.160 (0.03).
실시예 348A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (92.6 mg, 175 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (58.4 mg, 245 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 엑스트렐루트 NT3-필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 55 mg (100% 순도, 이론치의 61%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.418 (16.00), 1.528 (0.14), 1.551 (0.32), 1.560 (0.35), 1.581 (0.37), 1.591 (0.35), 1.612 (0.16), 1.979 (0.48), 2.010 (0.43), 2.875 (0.20), 3.415 (0.15), 4.083 (0.33), 4.113 (0.31), 4.424 (2.93), 6.113 (0.07), 7.349 (0.15), 7.359 (1.10), 7.368 (0.96), 7.373 (0.99), 7.382 (1.43), 7.392 (0.25), 7.477 (0.10), 7.487 (0.56), 7.494 (0.46), 7.497 (0.48), 7.503 (0.87), 7.512 (0.72), 7.517 (0.50), 7.527 (0.46), 7.536 (0.09), 8.361 (0.22), 12.015 (0.08).
실시예 349A
tert-부틸 4-(3-{5-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (161 mg, 313 μmol)를 THF (3.0 ml, 37 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (104 mg, 438 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 엑스트렐루트 NT3-필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46 mg (100% 순도, 이론치의 30%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.417 (16.00), 1.521 (0.11), 1.531 (0.13), 1.552 (0.32), 1.562 (0.35), 1.583 (0.37), 1.593 (0.34), 1.614 (0.15), 1.622 (0.13), 1.981 (0.48), 2.011 (0.42), 2.330 (4.02), 2.332 (4.14), 2.870 (0.19), 3.417 (0.14), 4.084 (0.32), 4.115 (0.31), 4.732 (3.17), 6.129 (0.06), 7.254 (0.65), 7.256 (0.67), 8.388 (0.14), 11.994 (0.07).
실시예 350A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (53.2 mg, 97.3 μmol)를 THF (2.0 ml) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (32.4 mg, 136 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 1 ml를 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 32 mg (100% 순도, 이론치의 61%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.419 (16.00), 1.565 (0.33), 1.589 (0.34), 1.983 (0.46), 2.009 (0.39), 2.880 (0.17), 3.400 (0.13), 4.083 (0.37), 4.112 (0.30), 4.432 (1.79), 6.043 (0.09), 7.303 (0.18), 7.310 (0.23), 7.324 (0.37), 7.328 (0.59), 7.348 (0.34), 7.352 (0.38), 7.410 (0.34), 7.414 (0.35), 7.430 (1.08), 7.435 (0.85), 7.451 (0.46), 7.456 (0.37), 7.471 (0.42), 7.492 (0.20), 8.338 (0.12), 12.021 (0.16).
실시예 351A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (94.8 mg, 181 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (60.3 mg, 253 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 1 ml를 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 77 mg (97% 순도, 이론치의 81%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.417 (16.00), 1.517 (0.11), 1.528 (0.14), 1.549 (0.33), 1.559 (0.34), 1.580 (0.37), 1.590 (0.34), 1.610 (0.15), 1.621 (0.12), 1.977 (0.48), 2.007 (0.41), 2.866 (0.18), 3.383 (0.12), 3.411 (0.17), 3.441 (0.10), 3.786 (6.42), 4.082 (0.31), 4.110 (0.29), 4.224 (2.62), 6.125 (0.08), 6.920 (0.32), 6.938 (0.69), 6.957 (0.41), 7.027 (0.62), 7.048 (0.74), 7.249 (0.54), 7.267 (0.48), 7.279 (0.37), 7.283 (0.30), 7.299 (0.50), 7.318 (0.27), 7.322 (0.22), 8.347 (0.27), 11.934 (0.09).
실시예 352A
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[2-메틸-3-(모르폴린-4-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (114 mg, 215 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (71.6 mg, 300 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 27 mg (66% 순도, 이론치의 16%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.420 (16.00), 1.542 (0.20), 1.564 (0.36), 1.573 (0.43), 1.595 (0.35), 1.603 (0.33), 1.625 (0.14), 1.983 (0.51), 2.012 (0.42), 2.877 (0.24), 3.189 (0.27), 3.215 (0.27), 3.467 (1.03), 3.512 (0.45), 3.658 (0.33), 3.741 (0.21), 3.756 (0.27), 3.771 (0.31), 3.787 (0.30), 3.802 (0.24), 3.989 (0.19), 4.092 (0.38), 4.117 (0.33), 6.153 (0.09), 8.419 (0.25), 8.462 (0.15), 9.478 (0.07).
실시예 353A
tert-부틸 4-(3-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[3-(모르폴린-4-일)프로파노일]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (161 mg, 311 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (104 mg, 436 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 14.7 mg (91% 순도, 이론치의 8.6%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
실시예 354A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(3-페닐프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70.7 mg, 139 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (46.4 mg, 195 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 42.8 mg (98% 순도, 이론치의 62%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.421 (16.00), 1.525 (0.13), 1.534 (0.16), 1.556 (0.40), 1.565 (0.42), 1.587 (0.45), 1.596 (0.42), 1.617 (0.18), 1.628 (0.15), 1.985 (0.57), 2.017 (0.50), 2.876 (0.21), 3.101 (0.39), 3.119 (1.01), 3.138 (0.95), 3.200 (0.98), 3.219 (1.04), 3.236 (0.39), 3.387 (0.16), 3.417 (0.26), 3.445 (0.13), 4.088 (0.36), 4.119 (0.34), 6.139 (0.22), 7.183 (0.08), 7.192 (0.18), 7.205 (0.35), 7.218 (0.32), 7.226 (0.23), 7.237 (0.07), 7.286 (4.41), 7.295 (1.59), 7.299 (1.61), 8.360 (0.64), 12.014 (0.09).
실시예 355A
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(4-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (78.6 mg, 149 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (49.6 mg, 208 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 47.8 mg (100% 순도, 이론치의 63%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.518 (0.16), 1.527 (0.19), 1.549 (0.46), 1.557 (0.49), 1.579 (0.53), 1.588 (0.47), 1.610 (0.21), 1.620 (0.17), 1.975 (0.68), 2.005 (0.59), 2.871 (0.27), 3.381 (0.18), 3.409 (0.27), 3.438 (0.15), 4.081 (0.44), 4.110 (0.42), 4.329 (3.20), 6.139 (0.15), 7.400 (0.30), 7.424 (5.31), 7.447 (0.31), 8.360 (0.49), 12.011 (0.12).
실시예 356A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(4-클로로페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (73.2 mg, 148 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (49.3 mg, 207 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 44.2 mg (100% 순도, 이론치의 63%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.519 (0.17), 1.527 (0.20), 1.549 (0.45), 1.558 (0.48), 1.579 (0.50), 1.589 (0.46), 1.610 (0.20), 1.620 (0.16), 1.978 (0.64), 2.008 (0.54), 2.869 (0.25), 3.385 (0.22), 3.415 (0.31), 3.444 (0.16), 4.083 (0.41), 4.108 (0.38), 4.494 (3.13), 6.146 (0.29), 7.303 (0.36), 7.315 (0.41), 7.321 (0.40), 7.334 (0.37), 7.459 (0.66), 7.478 (0.74), 7.792 (0.34), 7.797 (0.36), 7.811 (0.58), 7.816 (0.59), 7.831 (0.28), 7.835 (0.28), 8.365 (0.70), 8.495 (0.48), 8.505 (0.46), 12.087 (0.06).
실시예 357A
tert-부틸 4-[3-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(메톡시카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 244 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (81.4 mg, 342 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 39.8 mg (96% 순도, 이론치의 38%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.414 (16.00), 1.518 (0.15), 1.528 (0.18), 1.549 (0.42), 1.558 (0.43), 1.579 (0.45), 1.589 (0.41), 1.610 (0.18), 1.620 (0.14), 1.975 (0.59), 2.005 (0.50), 2.872 (0.20), 3.386 (0.31), 3.417 (0.32), 3.446 (0.18), 4.084 (0.35), 4.110 (0.34), 4.160 (5.46), 6.167 (0.18), 8.324 (0.52), 11.998 (0.07).
실시예 358A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(티오펜-2-일카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (63.0 mg, 129 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (43.2 mg, 181 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 50.2 mg (100% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.421 (16.00), 1.534 (0.18), 1.543 (0.21), 1.565 (0.52), 1.574 (0.56), 1.596 (0.55), 1.604 (0.50), 1.627 (0.21), 1.635 (0.17), 1.741 (0.07), 1.751 (0.09), 1.758 (0.14), 1.766 (0.07), 1.775 (0.04), 1.995 (0.73), 2.025 (0.62), 2.877 (0.28), 3.403 (0.20), 3.433 (0.34), 3.463 (0.17), 4.092 (0.47), 4.121 (0.43), 6.163 (0.48), 7.315 (0.52), 7.326 (0.82), 7.336 (0.49), 7.933 (0.82), 7.945 (0.76), 8.055 (0.61), 8.062 (0.60), 8.457 (0.91), 12.315 (0.11).
실시예 359A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (95.0 mg, 195 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (65.2 mg, 273 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 61 mg (62% 순도, 이론치의 41.6%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.157 (0.90), 1.175 (1.88), 1.193 (0.91), 1.419 (16.00), 1.537 (0.20), 1.559 (0.36), 1.568 (0.42), 1.590 (0.37), 1.600 (0.35), 1.621 (0.14), 1.986 (0.54), 2.016 (0.39), 2.877 (0.22), 3.073 (0.18), 3.092 (0.48), 3.110 (0.47), 3.128 (0.15), 3.412 (0.33), 3.440 (0.30), 3.464 (1.29), 4.089 (0.35), 4.113 (0.33), 4.288 (0.36), 4.314 (1.04), 4.341 (1.00), 4.367 (0.32), 6.158 (0.06), 8.407 (0.20), 12.009 (0.04).
실시예 360A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-클로로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (119 mg, 231 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (77.1 mg, 324 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 78.1 mg (95% 순도, 이론치의 64%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.423 (16.00), 1.540 (0.11), 1.551 (0.13), 1.572 (0.33), 1.581 (0.37), 1.603 (0.36), 1.613 (0.34), 1.634 (0.15), 1.644 (0.12), 2.000 (0.43), 2.032 (0.38), 2.890 (0.16), 3.417 (0.11), 3.446 (0.20), 3.476 (0.10), 4.096 (0.27), 4.124 (0.25), 6.189 (0.20), 7.588 (0.23), 7.591 (0.24), 7.606 (0.61), 7.610 (0.59), 7.625 (0.48), 7.629 (0.47), 7.639 (0.37), 7.644 (0.39), 7.659 (0.54), 7.663 (0.57), 7.677 (0.31), 7.682 (0.28), 7.728 (0.69), 7.731 (0.63), 7.748 (0.46), 7.752 (0.39), 8.147 (0.37), 8.151 (0.37), 8.166 (0.35), 8.170 (0.33), 8.486 (0.54), 12.197 (0.06).
실시예 361A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(피페리딘-1-일아세틸)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (109 mg, 217 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (72.5 mg, 304 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 33.5 mg (100% 순도, 이론치의 32%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.420 (16.00), 1.551 (0.16), 1.573 (0.35), 1.580 (0.36), 1.603 (0.39), 1.612 (0.38), 1.643 (0.29), 1.680 (0.30), 1.849 (0.18), 1.988 (0.42), 2.019 (0.36), 2.880 (0.19), 3.092 (0.17), 3.599 (0.17), 4.096 (0.28), 4.125 (0.28), 4.739 (0.19), 6.194 (0.06), 8.444 (0.25), 10.144 (0.07), 11.931 (0.02).
실시예 362A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (104 mg, 207 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (69.2 mg, 290 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 49.7 mg (100% 순도, 이론치의 50%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.419 (16.00), 1.529 (0.10), 1.536 (0.11), 1.556 (0.26), 1.565 (0.29), 1.587 (0.30), 1.596 (0.29), 1.617 (0.13), 1.627 (0.10), 1.953 (0.18), 1.973 (0.71), 1.992 (0.99), 2.011 (0.88), 2.029 (0.30), 2.281 (0.76), 2.303 (1.15), 2.322 (0.65), 2.880 (0.15), 3.414 (0.11), 3.458 (0.82), 3.476 (1.22), 3.493 (0.75), 4.086 (0.27), 4.115 (0.25), 4.710 (2.92), 6.113 (0.04), 8.376 (0.12), 12.042 (0.05).
실시예 363A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로헥실카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 257 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (85.7 mg, 360 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 아세토니트릴의 첨가로 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 98.8 mg (70% 순도, 이론치의 58%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.147 (0.15), 1.157 (0.19), 1.176 (0.34), 1.181 (0.33), 1.193 (0.20), 1.209 (0.27), 1.235 (0.35), 1.270 (0.41), 1.300 (0.38), 1.330 (0.26), 1.355 (0.50), 1.418 (16.00), 1.551 (0.70), 1.561 (0.65), 1.580 (0.95), 1.611 (0.71), 1.642 (0.40), 1.688 (0.27), 1.721 (0.64), 1.758 (1.00), 1.789 (0.43), 1.982 (0.72), 2.010 (0.48), 2.053 (0.48), 2.059 (0.47), 2.085 (0.43), 2.866 (0.32), 2.945 (0.19), 2.954 (0.25), 2.963 (0.19), 2.973 (0.25), 2.982 (0.37), 2.991 (0.22), 2.999 (0.14), 3.009 (0.18), 3.017 (0.10), 3.379 (0.19), 3.412 (0.22), 3.439 (0.12), 4.086 (0.52), 4.106 (0.48), 6.012 (0.11), 6.117 (0.12), 8.338 (0.30), 8.357 (0.36), 9.771 (0.11), 12.015 (0.07).
실시예 364A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로부틸카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (121 mg, 263 μmol)를 THF (2.5 ml, 31 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (87.8 mg, 369 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 14.7 mg (88% 순도, 이론치의 11%)이었다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 3.14분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
실시예 365A
tert-부틸 4-[3-(5-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[(2-펜타노일히드라지닐)카르보닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37.0 mg, 80.3 μmol)를 THF (2.5 ml) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (26.8 mg, 112 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 엑스트렐루트 NT3 필터를 통해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 58.0 mg (78% 순도, 이론치의 127%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.906 (1.18), 0.925 (2.50), 0.943 (1.25), 1.157 (7.88), 1.175 (16.00), 1.193 (7.84), 1.418 (13.08), 1.746 (0.76), 2.870 (0.80), 2.888 (1.25), 2.907 (0.76), 3.069 (0.94), 3.086 (2.81), 3.097 (2.74), 3.104 (3.05), 3.115 (2.53), 3.133 (0.90), 3.465 (8.99), 4.119 (0.35), 8.834 (0.14).
실시예 366A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 800 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-3-메톡시프로판이미드아미드 (94.2 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 71.8 mg (100% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
실시예 367A
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 159 μmol), 2-브로모-1-페닐프로판-1-온 (24 μl, 160 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 790 μmol)을 에탄올 (2.4 ml, 41 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 14.0 mg (100% 순도, 이론치의 18%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 368A
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(2-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (77.9 mg, 140 μmol) 및 버지스-시약 (46.8 mg, 196 μmol)을 THF (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 1 ml를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56.1 mg (100% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
실시예 369A
tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 800 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드 (92.6 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 111 mg (100% 순도, 이론치의 61%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
실시예 370A
tert-부틸 4-{3-[(2-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 1-(4-클로로페닐)시클로프로판카르보히드라지드 (131 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 77.9 mg (100% 순도, 이론치의 34%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+
실시예 371A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-2-(4-플루오로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (134 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 93.6 mg (100% 순도, 이론치의 46%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
실시예 372A
tert-부틸 4-[3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시프로판이미드아미드 히드로클로라이드 (1:1) (99.3 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 101 mg (100% 순도, 이론치의 59%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.07분; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]-
실시예 373A
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 800 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (81.4 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 80.1 mg (100% 순도, 이론치의 45%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.22분; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-
실시예 374A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-tert-부톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 800 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-3-tert-부톡시-N'-히드록시프로판이미드아미드 (128 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 55.6 mg (100% 순도, 이론치의 28%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.27분; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+
실시예 375A
tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 173 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (56.2 mg, 347 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-3-메톡시프로판이미드아미드 (40.3 mg, 347 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 36.1 mg (100% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.77분; MS (ESIneg): m/z = 511 [M-H]-
실시예 376A
tert-부틸 4-{3-[4-(3-메틸부틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 1-브로모-5-메틸헥산-2-온 (61.4 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 36.7 mg (100% 순도, 이론치의 24%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.64분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 377A
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (193 mg, 351 μmol)를 THF (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 1.4 당량의 버지스-시약 (117 mg, 491 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 44.0 mg (91% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
실시예 378A
tert-부틸 4-{2-메틸-3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-4-메틸벤젠카르복스이미다미드 (120 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 68.5 mg (100% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.51분; MS (ESIneg): m/z = 489 [M-H]-
실시예 379A
tert-부틸 4-{3-[4-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 331 μmol), 1-브로모-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-메틸부탄-2-온 (71.2 mg, 331 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 에탄올 (5.0 ml, 86 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.22분; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
실시예 380A
tert-부틸 4-[3-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 1-브로모부탄-2-온 (32 μl, 320 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 57.1 mg (100% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 381A
tert-부틸 4-{3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-브로모-1-(4-메틸페닐)에타논 (67.7 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 62.2 mg (100% 순도, 이론치의 40%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.51분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 382A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (52.5 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56.4 mg (100% 순도, 이론치의 40%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.41분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
실시예 383A
tert-부틸 4-[3-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-브로모-1-시클로프로필에타논 (51.8 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 57.1 mg (100% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.28분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
실시예 384A
tert-부틸 4-{3-[4-(2,4-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-브로모-1-(2,4-디메틸페닐)에타논 (72.2 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 52.2 mg (100% 순도, 이론치의 32%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
실시예 385A
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(2-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐}히드라지닐)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (77.9 mg, 140 μmol)를 THF (2.0 ml) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (46.8 mg, 196 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 1 ml를 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56 mg (100% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.416 (16.00), 1.477 (0.42), 1.490 (1.23), 1.496 (1.20), 1.507 (0.56), 1.523 (0.18), 1.544 (0.41), 1.554 (0.41), 1.575 (0.46), 1.585 (0.39), 1.606 (0.17), 1.617 (0.14), 1.750 (0.45), 1.761 (1.10), 1.766 (1.05), 1.779 (0.37), 1.970 (0.54), 2.001 (0.46), 2.871 (0.20), 3.379 (0.13), 3.407 (0.23), 3.438 (0.12), 4.079 (0.34), 4.111 (0.32), 6.132 (0.17), 7.412 (0.54), 7.417 (0.29), 7.434 (2.70), 7.446 (2.56), 7.461 (0.28), 7.468 (0.53), 8.315 (0.47), 12.000 (0.10).
실시예 386A
tert-부틸 (4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (120 ml, 1.9 mol) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-카르복실산 (4.71 g, 15.7 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.50 g, 17.3 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (2.88 g, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 0℃에서 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.22 g, 22.0 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = H2O (0,01% HCOOH), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.87 g (94% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.65분; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (0.77), 0.865 (6.91), 0.869 (9.55), 0.882 (1.52), 0.897 (11.52), 0.907 (2.87), 1.398 (16.00), 1.415 (11.86), 1.687 (6.85), 2.086 (0.66), 2.148 (1.82), 2.300 (1.76), 3.577 (1.08), 3.582 (1.09).
실시예 387A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (117 mg, 752 μmol) 및 tert-부틸-4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (352 mg, 827 μmol)를 아세토니트릴 (10 ml, 94 mmol)에서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1-메톡시-2-프로판올 (10 ml, 100 mmol) 중에 용해시켰다. 삼인산칼륨 (319 mg, 1.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 시트르산 용액 (10%)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = H2O (0,01% HCOOH), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 10%B, 4.50분 = 20%B, 15.50분 = 85%B, 16.00-18.50분 = 100%B, 18.75.00-22.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 183 mg (95% 순도, 이론치의 50%)이었다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 4.35분; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.46), 0.918 (1.81), 0.940 (2.18), 1.249 (0.81), 1.265 (0.86), 1.279 (0.74), 1.408 (2.02), 1.428 (2.62), 3.285 (1.28), 3.293 (2.58), 3.309 (16.00).
실시예 388A
7-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (183 mg, 397 μmol) 및 수성 수산화리튬-용액 (790 μl, 1.0 M, 790 μmol)을 실온에서 THF (5.0 ml, 62 mmol) 중에 2시간 동안 교반하였다. 수성 수산화리튬-용액 (1.0 M, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 165 mg (100% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (13.56), 0.008 (10.95), 0.895 (3.35), 0.918 (11.46), 0.940 (13.50), 1.169 (2.44), 1.408 (12.43), 1.428 (16.00), 2.366 (2.44), 2.709 (2.38), 3.369 (11.63).
실시예 389A
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (200 mg, 552 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (179 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 프로판-2-올 (420 μl, 5.5 mmol) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (24.3 mg, 60% 순도, 607 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 프로판-2-올 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (132 mg, 100% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.90분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
실시예 390A
tert-부틸 4-(3-{메틸[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸-1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메탄아민 (104 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (82.8 mg, 100% 순도, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
실시예 391A
tert-부틸 4-[3-(에틸카르바모일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)의 용액에 COMU (256 mg, 598 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (420 μl, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (130 mg, 1.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 COMU (1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (108 mg, 98% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.60분; MS (ESIneg): m/z = 402 [M-H]-
실시예 392A
tert-부틸 4-{3-[메틸(피리딘-3-일메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸-1-(피리딘-3-일)메탄아민 (101 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (49.6 mg, 100% 순도, 이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+
실시예 393A
tert-부틸 4-[3-(디메틸카르바모일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 용액 (150 mg, 398 μmol)에 HATU (197 mg, 518 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (65.0 mg, 797 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (108 mg, 85% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
실시예 394A
tert-부틸 4-(3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, (3R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (1:1) (102 mg, 828 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (90.2 mg, 100% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
실시예 395A
tert-부틸 4-(3-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, (3R)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (101 mg, 828 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (129 mg, 93% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 396A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)의 용액에 HATU (136 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 830 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 피롤리딘 (39.3 mg, 552 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (31.1 mg, 100% 순도, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.62분; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]-
실시예 397A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (6.94 g, 17.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 ml, 370 mmol) 및 수산화칼륨 용액 (30 ml, 물 중 2.0 M, 60 mmol) 중에 용해시키고, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수산화리튬 (1.23 g, 51.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 및 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 3의 pH 값에 도달할 때까지 수성 염산 용액으로 천천히 처리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켜 침전물을 수득하였다. 이를 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (4.28 g, 97% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.48분; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]-
실시예 398A
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 3,3-디메틸피롤리딘 (102 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (68.1 mg, 100% 순도, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 399A
tert-부틸 4-(3-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)의 용액에 HATU (136 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 830 μmol)을 첨가하였다. 이어서, (2R)-2-메틸피롤리딘 (47.0 mg, 552 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (44.0 mg, 82% 순도, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 400A
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)의 용액에 HATU (136 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 830 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (71.5 mg, 552 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (85.6 mg, 98% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.65분; MS (ESIneg): m/z = 436 [M-H]-
실시예 401A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피페리딘-1-일카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)의 용액에 HATU (136 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 830 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 피페리딘 (47.0 mg, 552 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 2종의 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (33.0 mg, 90% 순도, 25% 수율 및 36.6 mg, 87% 순도, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 402A
tert-부틸 4-(3-시클로프로필-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 ml) 중 4-시클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 3.64 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.42 g, 4.01 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 1-메톡시-2-프로판올 (30 ml) 및 인산삼칼륨 (1.55 g, 7.29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 회수된 조 혼합물을 아세토니트릴 (25 mL) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)의 혼합물 중에 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하면서 여과물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켰으며, 이어서 이를 사전에 여과된 고체와 합하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 758 mg (100% 순도, 이론치의 56%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.30분; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]-
실시예 403A
tert-부틸 4-[3-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 530 μmol), 3-클로로부탄-2-온 (54 μl, 530 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (460 μl, 2.6 mmol)을 에탄올 (5.0 ml, 86 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 84.0 mg (97% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.26분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 404A
tert-부틸 4-{3-[4-(2,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 530 μmol), 2-클로로-1-(2,5-디메틸페닐)에타논 (96.8 mg, 530 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (460 μl, 2.6 mmol), 및 테트라-n-부틸아이오딘화암모늄 (196 mg, 530 μmol)을 에탄올 (5.0 ml, 86 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 60.0 mg (97% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.67분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
실시예 405A
tert-부틸 4-{3-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸모르폴린 (119 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (118 mg, 99% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
실시예 406A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아세틸)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(피리딘-3-일)아세토히드라지드 (93.9 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (266 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 76.9 mg (100% 순도, 이론치의 37%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
실시예 407A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피리딘-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아세틸)히드라지닐]카르보닐}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (75.0 mg, 151 μmol)를 THF (2.3 ml) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (50.5 mg, 212 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 엑스트렐루트 NT3-필터를 통해 여과하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 59 mg (100% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
실시예 408A
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸-2-옥소부틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.00 g, 2.76 mmol) 및 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (1:1) (1.05 g, 6.90 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml, 65 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4 ml, 14 mmol) 및 HATU (1.78 g, 4.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (1:1) (2.5 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (5 당량), 및 HATU (1.7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 705 mg (97% 순도, 이론치의 54%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
실시예 409A
tert-부틸 4-(2-옥소-1,2,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-b]인다졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-아민 히드로클로라이드 (1:1) (150 mg, 864 μmol), tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (307 mg, 864 μmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 (3.5 ml, 74 mmol)에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 (3.5 ml, 36 mmol) 중에 용해시켰다. 삼인산칼륨 (367 mg, 1.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 분획을 포화 염화암모늄 용액 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = H2O (0,01% HCOOH), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 114 mg (100% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.75분; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]-
실시예 410A
tert-부틸 4-{3-[5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온 (40 μl, 320 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 57.0 mg (100% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
실시예 411A
tert-부틸 4-[3-(4-시클로헥실-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (65.2 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (3.0 ml, 52 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/아세토니트릴 (1:1) 중에 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 양은 60.6 mg (100% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 2.52분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
실시예 412A
tert-부틸 4-{3-[4-(1-클로로시클로프로필)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-클로로-1-(1-클로로시클로프로필)에타논 (48.6 mg, 318 μmol), 테트라-n-부틸아이오딘화암모늄 (117 mg, 318 μmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (3.0 ml, 52 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46.0 mg (100% 순도, 이론치의 30%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.38분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
실시예 413A
tert-부틸 4-(3-{4-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 2-브로모-1-[2-(디플루오로메톡시)페닐]에타논 (84.3 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (3.0 ml, 52 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고; 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/아세토니트릴 (1:1) 중에 처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 양은 70.0 mg (100% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.44분; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
실시예 414A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2,2-디메틸프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol) 및 2,2-디메틸프로판히드라지드 (69.4 mg, 598 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (227 mg, 598 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.5 당량) 및 2,2-디메틸프로판히드라지드 (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 106 mg (100% 순도, 이론치의 56%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.60분; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]-
실시예 415A
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2,2-디메틸프로파노일)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (94.8 mg, 200 μmol)를 THF (3.1 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (57.1 mg, 240 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (65.4 mg, 100% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.10분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
실시예 416A
tert-부틸 4-[2-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (1:1) (88.1 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 40.8 mg (91% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.97분; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]-
실시예 417A
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로부틸카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol) 및 시클로부탄카르보히드라지드 (68.2 mg, 598 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (227 mg, 598 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.5 당량) 및 시클로부탄카르보히드라지드 (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 127 mg (이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.55분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
실시예 418A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(시클로부틸카르보닐)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 249 μmol)를 THF (2.4 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (83.1 mg, 349 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (81.9 mg, 100% 순도, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.02분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
실시예 419A
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시에탄이미드아미드 (102 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 101 mg (100% 순도, 이론치의 54%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.22분; MS (ESIneg): m/z = 467 [M-H]-
실시예 420A
tert-부틸 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 디메틸아민 (520 μl, 2.0 M, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (45.8 mg, 93% 순도, 이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]-
실시예 421A
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 피롤리딘 (86 μl, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (58.2 mg, 100% 순도, 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
실시예 422A
tert-부틸 4-(3-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (300 mg, 2.44 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (866 mg, 2.44 mmol)를 아세토니트릴 (9.0 ml, 190 mmol)에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1-메톡시-2-프로판올 (9.0 ml, 92 mmol) 중에 용해시켰다. 삼인산칼륨 (1.03 g, 4.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 분획을 포화 염화암모늄 용액 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = H2O (0,01% HCOOH), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 454 mg (100% 순도, 이론치의 52%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 357 [M-H]-
실시예 423A
tert-부틸 4-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 티오모르폴린1,1-디옥시드 (140 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (134 mg, 80% 순도, 이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]-
실시예 424A
tert-부틸 4-{3-[3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-2,2-디메틸시클로프로판카르복스이미드아미드 (102 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 112 mg (100% 순도, 이론치의 60%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.41분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
실시예 425A
tert-부틸 4-(2-메틸-5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠카르복스이미드아미드 (175 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 109 mg (98% 순도, 이론치의 48%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.54분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
실시예 426A
tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. 모르폴린 (90 μl, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 탄산나트륨 용액을 11의 pH 값에 도달할 때까지 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 및 진공 하에 건조시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (117 mg, 95% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]-
실시예 427A
tert-부틸 (2S,4R)-2-(2,2-디메틸프로필)-4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (87.7 mg, 203 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.3 ml, 30 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (71 μl, 410 μmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (65.8 mg, 406 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (62.5 mg, 406 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 32.6 mg (98% 순도, 이론치의 29%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.71분; MS (ESIneg): m/z = 549 [M-H]-
실시예 428A
tert-부틸 4-[3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml, 39 mmol) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시시클로헥산카르복스이미드아미드 (113 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 116 mg (100% 순도, 이론치의 60%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
실시예 429A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)술파닐]카르보노이미도일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (127 mg, 336 μmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (35 μl, 340 μmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 에탄올 (5.1 ml, 87 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 59.0 mg (100% 순도, 이론치의 36%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
실시예 430A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{[(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필)술파닐]카르보노이미도일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (58.0 mg, 119 μmol), 버지스 시약 (39.7 mg, 167 μmol)을 테트라히드로푸란 (2.6 ml, 32 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 추가의 버지스 시약 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 35.2 mg (100% 순도, 이론치의 63%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.15분; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]-
실시예 431A
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.00 g, 2.76 mmol) 및 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (895 mg, 5.52 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml, 250 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (746 mg, 100% 순도, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
실시예 432A
3-플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 3-플루오로프로판-1-올 (947 mg, 12.1 mmol) 중에 용해시키고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 88.2 mg (100% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.81분; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]-
실시예 433A
2,2-디플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 2,2-디플루오로에탄올 (398 mg, 4.85 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 94.6 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.81분; MS (ESIneg): m/z = 425 [M-H]-
실시예 434A
2,2,2-트리플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (485 mg, 4.85 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 118 mg (90% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.94분; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]-
실시예 435A
3,3,3-트리플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (553 mg, 4.85 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 79.7 mg (100% 순도, 이론치의 72%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.96분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-
실시예 436A
시클로부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 시클로부탄올 (950 μl, 12 mmol) 중에 용해시키고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 131 mg (75% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.04분; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H]-
실시예 437A
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 메탄올 (5.0 ml, 120 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 83.7 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.68분; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]-
실시예 438A
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 n-프로판올 (5.0 ml, 67 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 97.9 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.00분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
실시예 439A
tert-부틸 4-[3-(7-옥사-1-아자스피로[3.5]논-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 7-옥사-1-아자스피로[3.5]노난 (105 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (66.1 mg, 98% 순도, 이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 440A
tert-부틸 4-(3-{메틸[(1S)-1-페닐에틸]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, (1S)-N-메틸-1-페닐에탄아민 (112 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (88.3 mg, 96% 순도, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
실시예 441A
tert-부틸 4-{3-[메틸(피리딘-2-일메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N-메틸-1-(피리딘-2-일)메탄아민 (101 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (128 mg, 98% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+
실시예 442A
tert-부틸 4-{3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol)의 용액에 HATU (205 mg, 538 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4,4-디플루오로피페리딘 (100 mg, 828 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-2.00분 = 20%B, 2.20분 = 60%B, 8.00-12.00분 = 90%B, 12.10-13.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (40.7 mg, 92% 순도, 이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.73분; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]-
실시예 443A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (90.0 mg, 176 μmol) 및 수성 수산화리튬 (350 μl, 1.0 M, 350 μmol)을 테트라히드로푸란 (2.0 ml, 25 mmol) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 수산화리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 수산화리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 물 및 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 10%B, 4.50분 = 20%B, 15.50분 = 85%B, 16.00-18.50분 = 100%B, 18.75.00-22.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (67.0 mg, 100% 순도, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
실시예 444A
tert-부틸 4-(3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(히드록시메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 431 μmol) 및 트리페닐포스핀 (430 μl, 1.0 M, 430 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, -18℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (76.6 mg, 431 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -18℃에서 5분 동안 교반하였다. (2S)-2-메틸피롤리딘 (88.0 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (9.2 mg, 100% 순도, 이론치의 5%)을 수득하였다.
MS (방법 1B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
실시예 445A
시클로부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 시클로부탄올 (95.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 프로판-2-올 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (132 mg, 100% 순도, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.20분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
실시예 446A
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 프로판-1-올 (79.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 프로판-2-올 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (88.2 mg, 95% 순도, 이론치의 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.14분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
실시예 447A
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 332 μmol)를 프로판-2-올 (510 μl, 6.6 mmol) 중에 용해시키고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (72.9 mg, 100% 순도, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
실시예 448A
2,2,2-트리플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 332 μmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (500 μl, 6.6 mmol) 중에 용해시키고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (116 mg, 100% 순도, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-
실시예 449A
에틸 4-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-옥소-1,2-디히드로이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트
에틸 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (808 mg, 5.21 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.85 g, 5.21 mmol)를 아세토니트릴 (25 ml, 530 mmol)에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 1-메톡시-2-프로판올 (25 ml, 260 mmol) 및 삼인산칼륨 (2.21 g, 10.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (109 mg, 89% 순도, 이론치의 5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
실시예 450A
tert-부틸 4-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (150 mL) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (10.0 g, 27.6 mmol)의 용액에 연속적으로 4-디메틸아미노피리딘 (135 mg, 1.10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (6.34 g, 41.4 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (7.94 g, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (20 mL) 중 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (6.73 g, 69.0 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (14 ml, 83 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 디클로로메탄 500 mL로 희석하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염산의 1N 수용액으로 2회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 10.5 g (91% 순도, 이론치의 85%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]-
실시예 451A
tert-부틸 4-(3-아세틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 94% 순도, 2.32 mmol)의 용액을 브로모(메틸)마그네슘 (3.9 ml, 디에틸 에테르 중 3.0 M , 12 mmol)의 용액에 아르곤 하에 적가하였으며, 이는 THF (10 mL)로 사전희석되고, 0℃로 사전냉각되었다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 조 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 5% 수용액으로 1회 및 1N 수성 염산 용액으로 2회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 690 mg (96% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.52분; MS (ESIneg): m/z = 359 [M-H]-
실시예 452A
tert-부틸 4-[3-(2-브로모프로파노일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 테트라히드로푸란 (6.0 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-프로파노일-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 267 μmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (85.4 mg, 267 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 (10 ml) 및 물 (1.0 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 44.0 mg (94% 순도, 이론치의 34%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 451 [M-H]-
실시예 453A
tert-부틸 4-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 96.6 μmol)의 현탁액에 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 (42.8 mg, 116 μmol), 인산삼칼륨 (290 μL, 물 중 1.0 M, 290 μmol) 및 XPhos Pd G3 (4.09 mg, 4.83 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 55.8 mg (100% 순도, 이론치의 85%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 3.17분; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]+
실시예 454A
tert-부틸 4-{3-아세틸-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 tert-부틸 4-(3-아세틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 694 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (144 mg, 1.04 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (339 μL, 694 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 마이크로필터 상에서 여과한 후, HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 218 mg (100% 순도, 이론치의 65%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.35분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
실시예 455A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-프로파노일-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 94% 순도, 2.32 mmol)의 용액을 브로모(에틸)마그네슘 (7.0 ml, THF 중 1.0 M, 7.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 적가하였으며, 이는 THF (10 mL)로 사전희석되고, 0℃로 사전냉각되었다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 또 다른 부분의 브로모(에틸)마그네슘 (2.3 ml, THF 중 1.0 M, 2.3 mmol)을 적가하고, 교반을 실온에서 2일에 걸쳐 계속하였다. 이어서, 조 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 5% 수용액으로 1회 및 1N 수성 염산 용액으로 2회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 570 mg (91% 순도, 이론치의 60%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.74분; MS (ESIneg): m/z = 373 [M-H]-
실시예 456A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 387 μmol)
2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-옥사졸 (126 mg, 464 μmol)
XPhos Pd G3 (16.4 mg, 19.3 μmol)
1,4-디옥산 (3.5 ml)
인산삼칼륨 (1.2 ml, 물 중 1.0 M, 1.2 mmol)
표제 화합물을 실시예 451A와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 양은 146 mg (100% 순도, 이론치의 65%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
실시예 457A
tert-부틸 4-(2-브로모-3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 ml) 중 5-아미노-3-브로모-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (3.00 g, 16.0 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.27 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 1-메톡시-2-프로판올 (200 ml) 및 인산삼칼륨 (6.81 g, 32.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 회수된 조 혼합물을 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드의 혼합물로 희석하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획으로부터의 아세토니트릴의 증발로 (수성 상 중) 고체의 침전을 유도하였으며, 이를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 5.35 g (100% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.97분; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H]-
실시예 458A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(1,2-티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (4.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 193 μmol)의 현탁액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸 (81.6 mg, 387 μmol), 인산삼칼륨 (970 μL, 물 중 1.0 M, 970 μmol) 및 XPhos Pd G3 (4.09 mg, 4.83 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸 (81.6 mg, 387 μmol) 및 XPhos Pd G3 (4.09 mg, 4.83 μmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸 (81.6 mg, 387 μmol) 및 XPhos Pd G3 (4.09 mg, 4.83 μmol)의 마지막 부분을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 110℃에서 1시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 26.0 mg (100% 순도, 이론치의 26%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
실시예 459A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (12 ml) 중 tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 580 μmol)의 현탁액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (145 mg, 696 μmol), 인산삼칼륨 (1.7 ml, 물 중 1.0 M, 1.7 mmol) 및 XPhos Pd G3 (24.5 mg, 29.0 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 200 mg (97% 순도, 이론치의 65%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
실시예 460A
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-브로모-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 193 μmol)
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸-2-일]모르폴린 (68.7 mg, 232 μmol)
XPhos Pd G3 (8.18 mg, 9.66 μmol)
1,4-디옥산 (4.0 ml)
인산삼칼륨 (580 μl, 물 중 1.0 M, 580 μmol)
표제 화합물을 실시예 457A와 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 양은 74.0 mg (100% 순도, 이론치의 63%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
실시예 461A
tert-부틸 4-[3-(2,2-디메틸부탄이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 582 μmol) 및 클로로(2-메틸부탄-2-일)마그네슘 (2.9 ml, 디에틸 에테르 중 1.0 M, 2.9 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 40℃에서 하룻밤 더 교반한 후, 희석하고, 에틸 아세테이트 및 염산 (물 중 1N 용액)과 함께 교반하였다. 유기 상을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 2회 정제하였다. 이민 (표제 화합물) 또는 상응하는 케톤을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 후속 단계에 사용하였다 (26.0 mg).
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]-
실시예 462A
tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3-메틸부타노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.2 ml (1.16 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 0.13 ml (1.16 mmol) 3-메틸부탄산 및 440 mg (1.16 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 600 mg (1.05 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 640 mg (0.96 mmol; 이론치의 91%; 순도: 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.97분; m/z = 459 (M-1)-
실시예 463A
tert-부틸 4-[3-(N-헵타노일-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
0.2 ml (1.16 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.15 g (1.16 mmol) 헵탄산 및 440 mg (1.16 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 600 mg (1.05 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 1.0 g (0.96 mmol; 이론치의 105%; 순도: 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.10분; m/z = 487 (M-1)-
실시예 464A
tert-부틸 4-{3-[N-(시클로프로필카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.11 g (1.25 mmol) 시클로프로판카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 560 mg (1.0 mmol; 이론치의 88%; 순도: 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.88분; m/z = 443 (M-1)-
실시예 465A
rac-tert-부틸 4-(3-{N'-히드록시-N-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]카르밤이미도일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.13 g (1.25 mmol) rac-1-메틸시클로프로판카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 575 mg (0.98 mmol; 이론치의 86%; 순도: 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.94분; m/z = 457 (M-1)-
실시예 466A
tert-부틸 rel-4-[3-(N'-히드록시-N-{[(1R,2S)-2-메틸시클로프로필]카르보닐}카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.13 g (1.25 mmol) 2-메틸시클로프로판카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 760 mg (1.21 mmol; 이론치의 106%; 순도: 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.94분; m/z = 459 (M+1)+
실시예 467A
tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3-메틸부트-2-에노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.13 g (1.25 mmol) 3-메틸부트-2-엔산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 944 mg (1.44 mmol; 이론치의 126%; 순도: 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.96분; m/z = 457 (M-1)-
실시예 468A
tert-부틸 4-{3-[N-(시클로펜틸리덴아세틸)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.16 g (1.25 mmol) 2-시클로펜틸리덴아세트산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 1.1 g (1.61 mmol; 이론치의 141%; 순도: 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.02분; m/z = 483 (M-1)-
실시예 469A
tert-부틸 4-{3-[N-(시클로펜틸카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.13 g (1.14 mmol) 시클로펜탄카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 1.1 g (1.89 mmol; 이론치의 165%; 순도: 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.99분; m/z = 471 (M-1)-
실시예 470A
rac-tert-부틸 4-(3-{N'-히드록시-N-[(1-메틸시클로펜틸)카르보닐]카르밤이미도일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.15 g (1.14 mmol) rac-1-메틸시클로펜탄카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 930 mg (1.32 mmol; 이론치의 116%; 순도: 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.04분; m/z = 485 (M-1)-
실시예 471A
tert-부틸 rel-4-[3-(N'-히드록시-N-{[(1R,2S)-2-메틸시클로펜틸]카르보닐}카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.15 g (1.14 mmol) 2-메틸시클로펜탄카르복실산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 960 mg (1.48 mmol; 이론치의 130%; 순도: 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.04분; m/z = 485 (M-1)-
실시예 472A
tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
0.22 ml (1.25 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 0.15 g (1.14 mmol) 3,3,3-트리플루오로프로판산 및 477 mg (1.25 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 650 mg (1.14 mmol, 66%) tert-부틸 4-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ml)을 첨가하고, 혼탁한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 816 mg (0.87 mmol; 이론치의 77%; 순도: 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.94분; m/z = 485 (M-1)-
실시예 473A
rac-tert-부틸 4-(5-옥소-3-(5-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 139 mg (1.200 mmol, 0.119 ml) rac-테트라히드로푸란-2-카르복실산, 204 mg (1.260 mmol) 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 4ml (건조) N-메틸-2-피롤리디논을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 발포가 검출되었다. 여기에 342 mg (0.600 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 80℃에서 23시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 (80℃ / 10 mbar)에서 제거하고, 잔류물을 0.5 M 염산 100 ml 및 50 ml 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 50 ml 디클로로메탄의 2 부분으로 추가로 추출하였다. 유기부를 합하고, 100 ml 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 오일 713 mg을 수득하였으며, 이를 정제 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 0% - 10% 메탄올)하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켰다. 목적 화합물 176mg (0.370 mmol; 이론치의 61%, 순도: 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.96분; m/z = 455 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.45 - 2.14 (m, 3H), 2.09 - 1.81 (m, 4H), 1.58 (tt, J = 12.1, 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H)
실시예 474A
7-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 6301 mg (30.0 mmol, 4173 μl) 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 및 342 mg (0.600 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완전하지 않았음을 나타내었고, 온도를 40℃로 올리고, 교반을 8시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 (40℃ / 20 mbar)에서 제거하였다. 나머지 황색 점착성 수지에 75 ml DCM 및 100 ml 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 50 ml 디클로로메탄의 2 부분으로 추가로 추출하였다. 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 197 mg 미황색 고체를 수득하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 169 mg (0.375 mmol; 이론치의 63%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.98분; m/z = 449 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 16.8, 8.5, 4.5 Hz, 2H)
실시예 475A
(E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 2 ml (건조) N,N-디메틸포름아미드 중 188 mg (1.208 mmol) 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산, 163 mg (1.265 mmol, 0.217 ml) N,N-디이소프로필에틸아민 및 481 mg (1.265 mmol) (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 넣었다. 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 656 mg (1.150 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 30 ml 디클로로메탄의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체 물질 1236 mg을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
실시예 476A
(E)-tert-부틸 4-(3-(N-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 2ml (건조) N,N-디메틸포름아미드 중 164 mg (1.208 mmol) 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산, 163 mg (1.265 mmol, 0.217 ml) N,N-디이소프로필에틸아민 및 481 mg (1.265 mmol) (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 넣었다. 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 656 mg (1.150 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 3 x 30 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체 물질 1188 mg을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
실시예 477A
(E)-tert-부틸 4-(3-(N-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 2 ml (건조) N,N-디메틸포름아미드 중 0.198 g (1.208 mmol) 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산, 0.163 g (1.265 mmol, 0.217 ml) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.481 g (1.265 mmol) (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 넣었다. 생성된 무색 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 0.656 g (1.150 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 30 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체 물질 1.254 g을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
실시예 478A
(E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(2-메톡시아세틸)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 2 ml (건조) N,N-디메틸포름아미드 중 0.109 g (1.208 mmol) 2-메톡시아세트산, 0.163 g (1.265 mmol, 0.217 ml) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.481 g (1.265 mmol) (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 넣었다. 생성된 무색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0.656 g (1.150 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 30 ml 디클로로메탄의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체 물질 1.420 g을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
실시예 479A
(E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(4-메톡시부타노일)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 2 ml (건조) N,N-디메틸포름아미드 중 0.143 g (1.208 mmol) 4-메톡시부탄산, 0.163 g (1.265 mmol, 0.217 ml) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.481 g (1.265 mmol) (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 넣었다. 생성된 무색 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 0.656 g (1.150 mmol, 66%) tert-부틸 4-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5M 염산으로 희석하고, 30 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체 물질 1.100 g을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
실시예 480A
tert-부틸 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
283 mg (0.430 mmol, 69%) tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3-메틸부타노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.03 ml (0.13 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 58 mg (0.13 mmol; 이론치의 30%, 순도: 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.12분; m/z = 441 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 3.58 - 3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 4H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
실시예 481A
tert-부틸 4-[3-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
514 mg (0.57 mmol, 54%) tert-부틸 4-[3-(N-헵타노일-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.03 ml (0.11 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 166 mg (0.35 mmol; 이론치의 62%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.27분; m/z = 469 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] =9.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.45 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.78 (m, 4H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.27 (m, 17H), 0.90 (t, 3H)
실시예 482A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
560 mg (1.0 mmol, 80%) tert-부틸 4-{3-[N-(시클로프로필카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.05 ml (0.20 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 122 mg (0.28 mmol; 이론치의 28%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.01분; m/z = 425 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.32 (br. s, 2H), 3.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 - 1.26 (m, 4H)
실시예 483A
rac-tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
575 mg (0.98 mmol, 78%) rac-tert-부틸 4-(3-{N'-히드록시-N-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]카르밤이미도일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.05 ml (0.20 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 90 mg (0.20 mmol; 이론치의 21%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.08분; m/z = 439 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.32 (b r. s, 2H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (s, 11H), 1.18 - 0.88 (m, 2H)
실시예 484A
tert-부틸 rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
760 mg (1.21 mmol, 73%) tert-부틸 rel-4-[3-(N'-히드록시-N-{[(1R,2S)-2-메틸시클로프로필]카르보닐}카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 84 mg (0.19 mmol; 이론치의 16%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.08분; m/z = 439 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.56 - 3.31 (m, 1H), 2.89 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.04 (m, 2H)
실시예 485A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
744 mg (1.14 mmol, 70%) tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3-메틸부트-2-에노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 19 mg (0.04 mmol; 이론치의 4%, 순도: 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.12분; m/z = 439 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.44 - 6.20 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.1 Hz, 5H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
실시예 486A
tert-부틸 4-{3-[5-(시클로펜틸리덴메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
770 mg (1.13 mmol, 71%) tert-부틸 4-{3-[N-(시클로펜틸리덴아세틸)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 73 mg (0.16 mmol; 이론치의 14%, 순도: 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.16분; m/z = 465 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.32 (br. s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.64 - 3.29 (m, 1H), 2.90 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.11 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
실시예 487A
tert-부틸 4-[3-(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
690 mg (1.18 mmol, 81%) tert-부틸 4-{3-[N-(시클로펜틸카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 147 mg (0.32 mmol; 이론치의 27%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.14분; m/z = 453 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.31 (br. s, 2H), 3.70 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 2.70 (m, 2H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
실시예 488A
rac-tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
800 mg (1.13 mmol, 69%) rac-tert-부틸 4-(3-{N'-히드록시-N-[(1-메틸시클로펜틸)카르보닐]카르밤이미도일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 111 mg (0.24 mmol; 이론치의 21%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.21분; m/z = 467 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 2H), 3.60 - 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
실시예 489A
tert-부틸 rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
750 mg (1.16 mmol, 75%) tert-부틸 rel-4-[3-(N'-히드록시-N-{[(1R,2S)-2-메틸시클로펜틸]카르보닐}카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.06 ml (0.24 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 171 mg (0.37 mmol; 이론치의 32%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.21분; m/z = 467 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.41 - 1.97 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 490A
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
816 mg (0.87 mmol, 52%) tert-부틸 4-{3-[N'-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)카르밤이미도일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 0.044 ml (0.17 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 메탄올 중 0%-3% 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 목적 화합물 120 mg (0.26 mmol; 이론치의 29%, 순도: 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.03분; m/z = 467 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 9.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.29, 4.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
실시예 491A
tert-부틸 4-(5-옥소-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 1236 mg 실시예 28A로부터의 (E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노일)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 6 ml (건조) 1,4-디옥산을 넣었다. 0.04 ml (0.161 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 투명한 황색 용액을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 100 ml 수성 암모니아 (15% w/w)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 352 mg 황색 고체를 수득하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 20 ml 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 목적 화합물 208 mg (0.412 mmol; 이론치의 36%, 2개의 단계에 걸침, 순도: 98%)을 백색 자유 유동 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.14분; m/z = 495 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.20 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.89 (br. s, 2H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.50 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
실시예 492A
tert-부틸 4-(3-(5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 1188 mg (E)-tert-부틸 4-(3-(N-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 6 ml (건조) 1,4-디옥산을 넣었다. 0.04 ml (0.161 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 투명한 황색 용액을 90℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 50 ml 디클로로메탄의 3 부분으로 추출하였다. 유기부 층을 합하고, 100 ml 수성 암모니아 (15% w/w)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다: 303 mg 황색 고체를 수득하고, 정제 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올)하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 20 ml 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 목적 화합물 221 mg (0.444 mmol; 이론치의 38%, 2개의 단계에 걸침, 순도: 96%)을 백색 자유 유동 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.05분; m/z = 475 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.85 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.87 (br. s, 2H), 2.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 493A
tert-부틸 4-(3-(5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 1.254 g 실시예 32A로부터의 (E)-tert-부틸 4-(3-(N-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-N'-히드록시카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 6 ml (건조) 1,4-디옥산을 넣었다. 0.40 ml (0.161 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 투명한 황색 용액을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 50 ml 디클로로메탄의 3 부분으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 100 ml 수성 암모니아 (15% w/w)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다: 378 mg 황색 고체를 수득하고, 정제 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올)하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 20 ml 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 목적 화합물 252 mg (0.499 mmol; 이론치의 43%, 2개의 단계에 걸침, 순도: 100%)을 백색 자유 유동 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 2.11분; m/z = 503 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 [ppm] = (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.21 (m, 4H), 2.25 - 1.85 (m, 10H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 494A
tert-부틸 4-(3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 1.420 g 실시예 34A로부터의 (E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(2-메톡시아세틸)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드, 6 ml (건조) 1,4-디옥산을 넣었다. 0.040 ml (0.161 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 투명한 황색 용액을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 50 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 100 ml 수성 암모니아 (15% w/w)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 207 mg 황색 고체를 수득하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 20 ml 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 목적 화합물 118 mg (0.241 mmol; 이론치의 15%, 2개의 단계에 걸침, 순도: 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.91분; m/z = 429 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.47 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.58 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 495A
tert-부틸 4-(3-(5-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 1.100 g 실시예 36A로부터의 (E)-tert-부틸 4-(3-(N'-히드록시-N-(4-메톡시부타노일)카르밤이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 6 ml (건조) 1,4-디옥산을 넣었다. 0.040 ml (0.161 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 투명한 황색 용액을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml 0.5 M 염산으로 희석하고, 50 ml 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기부를 합하고, 100 ml 수성 암모니아 (15% w/w)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 219 mg 황색 고체가 남았으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (방법 15B; 12 g 카트리지; 디클로로메탄, 구배, 1% - 4% 메탄올). 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 20 ml 디클로로메탄으로 공증발시켰다. 목적 화합물 122 mg (0.263 mmol; 이론치의 22%, 2개의 단계에 걸침, 순도: 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13B): Rt = 1.96분; m/z = 457 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.31 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (br. s, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.57 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 496A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아미드 (132 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 94.0 mg (96% 순도, 이론치의 45%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.25분; MS (ESIneg): m/z = 505 [M-H]-
실시예 497A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (123 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 92.7 mg (100% 순도, 이론치의 47%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.36분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 498A
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-2-(2-클로로페닐)-N'-히드록시에탄이미드아미드 (147 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 42.4 mg (60% 순도, 이론치의 12%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.43분; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
실시예 499A
tert-부틸 4-{2-메틸-3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-2-메틸벤젠카르복스이미다미드 (120 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 111 mg (93% 순도, 이론치의 53%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.53분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
실시예 500A
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 3-클로로-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (136 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 83.7 mg (100% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.61분; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-H]-
실시예 501A
tert-부틸 4-(2-메틸-5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미드아미드 (163 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 52.7 mg (90% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.62분; MS (ESIneg): m/z = 543 [M-H]-
실시예 502A
tert-부틸 4-{3-[4-메틸-5-(2-메틸프로필)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 318 μmol), 3-클로로-5-메틸헥산-2-온 (47.3 mg, 318 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 에탄올 (4.8 ml, 82 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라-n-부틸아이오딘화암모늄 (23.5 mg, 63.6 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 20%B, 4.50분 = 30%B, 19.00-22.50분 = 100%B, 22.75-25.00분 = 20%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 32.0 mg (100% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.65분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
실시예 503A
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 89.2 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (29.8 mg, 125 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 24.7 mg (100% 순도, 이론치의 51%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
실시예 504A
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-플루오로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (38.6 mg, 75.3 μmol)를 THF (2.0 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (25.1 mg, 105 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 29.5 mg (100% 순도, 이론치의 79%)였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
실시예 505A
tert-부틸 4-{3-[3-(4-히드록시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 1,1'-카르보일디이미다졸 (129 mg, 797 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄이미드아미드 (144 mg, 797 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 적가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 84.6 mg (99% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
실시예 506A
tert-부틸 4-{3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-({2-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (34.0 mg, 62.7 μmol)를 THF (1.7 ml, 21 mmol) 중에 용해시키고, 버지스-시약 (20.9 mg, 87.7 μmol)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여 진공 하에 용매를 제거한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 10.1 mg (100% 순도, 이론치의 31%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.90분; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
실시예 507A
tert-부틸 4-{3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 265 μmol), 및 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논 (40 μl, 260 μmol)을 에탄올 (3.0 ml, 52 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 12 mg (95% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 508A
tert-부틸 4-[3-({2-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (134 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 50.1 mg (이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 559 [M-H]-
실시예 509A
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-플루오로벤조일)히드라지닐]카르보닐}-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 398 μmol) 및 2-플루오로벤조히드라지드 (92.1 mg, 598 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml, 26 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (256 mg, 598 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 40.7 mg (100% 순도, 이론치의 20%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+
실시예 510A
tert-부틸 4-[3-({2-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세틸]히드라지닐}카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 414 μmol) 및 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (123 mg, 621 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml, 19 mmol) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol) 및 HATU (236 mg, 621 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 트리플루오로아세트산), B = 아세토니트릴 / 구배:: 0.00-5.00분 = 20%B, 6.50분 = 40%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 40%B)에 의해 정제하여 목적 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 수득하였다. 수득된 양은 34.0 mg (73% 순도, 이론치의 11%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.54분; MS (ESIneg): m/z = 541 [M-H]-
실시예 511A
tert-부틸 4-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 브로모(메틸)마그네슘 (1.4 ml, 디에틸 에테르 중 1.0 M, 1.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 94% 순도, 482 μmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염산 (물 중 1N 용액, 1.5 ml)으로 켄칭하고, 물 (3.0 ml) 및 아세토니트릴 (2.0 ml) 중에 용해시킨 후, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시키고, 이어서 이를 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 125 mg (100% 순도, 이론치의 69%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.52분; MS (ESIneg): m/z = 375 [M-H]-
실시예 512A
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 (3.0 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(2-브로모프로파노일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (44.0 mg, 97.1 μmol), 벤젠카르보티오아미드 (13.3 mg, 97.1 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (85 μl, 490 μmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 7.50 mg (100% 순도, 이론치의 16%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 513A
tert-부틸 4-[3-(시클로펜틸카르보노이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.16 mmol) 및 브로모(시클로펜틸)마그네슘 (2.9 ml, 디에틸 에테르 중 2.0 M, 5.8 mmol)의 용액을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 염산 (물 중 1N 용액, 100 ml)과 함께 교반하였다. 유기 상을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 아세토니트릴/디메틸 술폭시드의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 이민 (표제 화합물) 또는 상응하는 케톤을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 후속 단계에 사용하였다 (147 mg).
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
실시예 514A
tert-부틸 4-[3-(2-메틸부탄이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 146 μmol) 및 브로모(부탄-2-일)마그네슘 (730 μl, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 730 μmol)의 용액을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 염산 (물 중 1N 용액)과 함께 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 이민 (표제 화합물) 또는 상응하는 케톤을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 후속 단계에 사용하였다 (27.0 mg).
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
실시예 515A
tert-부틸 4-[3-(시클로프로필카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (7.5 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 874 μmol) 및 브로모(시클로프로필)마그네슘 (8.7 ml, 테트라히드로푸란 중 0.50 M, 4.4 mmol)의 용액을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염산 (물 중 1N 용액)과 함께 교반하였다. 유기 상을 추 출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 아세토니트릴/디메틸 술폭시드의 혼합물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 이민 (표제 화합물) 또는 상응하는 케톤을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고 후속 단계에 사용하였다 (42 mg).
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
실시예 516A
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (65 ml) 중 메틸 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.32 g, 6.29 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.81 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.6 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 염산 (물 중 1N 용액, 200 ml)으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물을 첨가하고, 새로이 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 1.34 g (96% 순도, 이론치의 46%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.38분; MS (ESIneg): m/z = 443 [M-H]-
실시예 517A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (24 ml) 중 에틸 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (625 mg, 3.11 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.87 g, 8.07 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밤새 환류 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 염산 (물 중 1N 용액, 10 ml)으로 산성화시켰다. 새로이 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 아세토니트릴 및 물로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 양쪽 고체 분획을 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 1.17 g (100% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 435 [M-H]-
실시예 518A
tert-부틸 4-[3-(2,2-디메틸프로파노일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (4.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 582 μmol) 및 tert-부틸(클로로)마그네슘 (1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol)의 용액을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반한 후, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 추출하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 2회 및 염산 (물 중 1N 용액)으로 1회 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 회수된 혼합물을 아세토니트릴/포름산 (물 중 0.05% 용액)의 혼합물과 함께 밤새 교반하고, 농축시켰다. 고체를 여과하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수득된 양은 54.8 mg (80% 순도)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.04분; MS (ESIneg): m/z = 401 [M-H]-
실시예 519A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
메탄올 (100 ml) 및 물 (50 ml) 중 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.34 g, 3.02 mmol) 및 수산화리튬 (56 μl, 30 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 나머지 수용액을 염산 (물 중 1N 용액)을 사용하여 산성화시켰다. 새로이 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 1.12 g (100% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.72분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
실시예 520A
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 232 μmol)을 테트라히드로푸란 (1.7 ml)으로 희석한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (75.4 mg, 465 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.27분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
실시예 521A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (111 mg, 231 μmol)를 에탄올 (3.0 ml, 460 μmol)로 희석하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 85.0 mg (99% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.46분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-
실시예 522A
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (111 mg, 231 μmol)를 프로판-1-올 (3.0 ml, 460 μmol)로 희석하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 98.0 mg (100% 순도, 이론치의 90%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.54분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
실시예 523A
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (111 mg, 231 μmol)를 프로판-2-올 (3.0 ml, 460 μmol)로 희석하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 73.0 mg (100% 순도, 이론치의 67%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.55분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
실시예 524A
2,2-디플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 2,2-디플루오로프로판-1-올 (3.01 g, 31.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (105 mg, 99% 순도, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.03분; MS (ESIneg): m/z = 453 [M-H]-
실시예 525A
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (1.0 ml, 13 mmol) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 276 μmol)을 HATU (136 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 830 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 3,3-디메틸피롤리딘 (54.7 mg, 552 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (1.3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물의 수득된 양은 51.0 mg (93% 순도, 이론치의 39%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
실시예 526A
2,2-디플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 242 μmol)를 2,2-디플루오로프로판-1-올 (466 mg, 4.85 mmol) 중에 용해시키고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 여과 (엑스트렐루트 NT3)에 의해 및 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (83.0 mg, 100% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]-
실시예 527A
3-플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 3-플루오로프로판-1-올 (500 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (84.4 mg, 58% 순도, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.86분; MS (ESIneg): m/z = 435 [M-H]-
실시예 528A
2,2-디플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 2,2-디플루오로에탄올 (500 μl, 31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (93.8 mg, 100% 순도, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.93분; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]-
실시예 529A
3,3,3-트리플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (500 μl, 530 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (94.9 mg, 99% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]-
실시예 530A
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 프로판-1-올 (79.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (88.2 mg, 95% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.14분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-
실시예 531A
시클로부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml, 62 mmol) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (86.2 mg, 531 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 시클로부탄올 (95.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (98.7 mg, 95% 순도, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 2.20분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H]-
실시예 532A
tert-부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 266 μmol)을 테트라히드로푸란 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (1.7 μl, 13 μmol)에 이어서 tert-부틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 (116 mg, 531 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 (87.8 mg, 96% 순도, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]-
실시예 433A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (24 ml) 중 에틸 5-아미노-3-(메틸술파닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (625 mg, 3.11 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.87 g, 8.07 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밤새 환류 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 염산 (물 중 1N 용액, 10 ml)으로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 물 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 현탁시켰다. 새로이 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 이전의 것과 합하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 1.17 g (100% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 6B): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 435 [M-H]-
실시예 434A
메틸 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메틸 (2E)-2-시아노-3-에트옥시펜트-2-에노에이트 (7.70 g, 42.0 mmol)를 아세트산 (77 ml)으로 아르곤 하에 희석한 후, 히드라진 수화물 (1:1) (2.5 ml, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 4.40 g (100% 순도, 이론치의 62%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 168 [M-H]-
실시예 435A
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (61 ml) 중 메틸 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 5.91 mmol) 및 tert-부틸 4-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.46 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (2.5 ml, 18 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 트리에틸아민 (2.5 ml, 18 mmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 환류 하에 교반을 밤새 연장하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 염산 (물 중 1N 용액, 200 ml)으로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물을 첨가하고, 새로이 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 1.57 g (100% 순도, 이론치의 66%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.38분; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-
실시예 436A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
메탄올 (7.0 ml) 및 물 (7.0 ml) 중 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (570 mg, 1.41 mmol) 및 수산화리튬 (169 mg, 7.05 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 새로이 형성된 고체를 여과하고, 염산 (물 중 1N 용액)으로 교반한 후, 다시 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 순도 500 mg (83%, 이론치의 75%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.19분; MS (ESIneg): m/z = 389 [M-H]-
실시예 437A
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
에탄올 (60 ml) 및 물 (30 ml) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.50 g, 3.42 mmol) 및 수산화리튬 (820 mg, 34.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 수산화리튬 (410 mg, 17.1 mmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 교반을 50℃에서 하룻밤 더 계속하였다. 혼합물을 염산 (물 중 1N 용액)을 사용하여 pH = 3에 도달할 때까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (150 ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 (필터를 디클로로메탄 및 메탄올의 9:1 혼합물로 세척함)하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 동결기에서 저장하였다. 수득된 양은 1.16 g (100% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 407 [M-H]-
실시예 438A
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 245 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)로 희석한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (79.4 mg, 490 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 프로판-1-올 (10 ml, 130 mmol)을 첨가하였다. 교반을 100℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 84.6 mg (96% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.52분; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]-
실시예 439A
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 245 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)로 희석한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (79.4 mg, 490 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 프로판-1-올 (10 ml, 130 mmol)을 첨가하였다. 교반을 80℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 43.5 mg (89% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.52분; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]-
실시예 440A
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 256 μmol)을 테트라히드로푸란 (2.5 ml)으로 희석한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (83.1 mg, 512 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 나머지 물질을 에탄올 (2.5 ml, 43 mmol)로 희석하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 43.6 mg (100% 순도, 이론치의 41%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.47분; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]
화합물 실시예의 제조:
실시예 1
3-페닐-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (12.2 mg, 0.03 mmol)를 디옥산 중 4N HCl (1.3 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시키고, 다시 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (9.6 mg, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.59분, MS (ESIPos): m/z = 295 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.10 (br. s, 1H), 8.87 (br. s, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 7.79-7.44 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 5.95 (br. s, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.12 (dd-유사, 2H), 2.24 (br. d, 2H), 1.90 (q-유사, 2H); 비가시적인 1개의 교환가능한 양성자.
실시예 2
7-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 디히드로클로라이드
tert-부틸 4-[7-옥소-3-(피리딘-2-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.557 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파로 실온에서 15분 동안 조사하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디옥산 (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (197 mg, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.41분, MS (ESIPos): m/z = 296 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.64 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.00 (q-유사, 2H).
실시예 3
2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.14 mmol)를 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파로 조사하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디옥산 (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.55분, MS (ESIPos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.37 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.43 (d, 2H), 1.99 (dq-유사, 2H).
실시예 4
3-(4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (64 mg, 0.155 mmol)를 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파로 조사하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디옥산 (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (47 mg, 이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.57분, MS (ESIPos): m/z = 313 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.09 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.17 (dd, 2H), 3.08 (t-유사, 1H), 2.28 (d, 2H), 1.98 (dq-유사, 2H).
실시예 5
7-(피페리딘-4-일)-3-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[7-옥소-3-(피리딘-3-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.5 mg, 0.24 mmol)를 메탄올 (0.5 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파로 조사하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시키고, 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (9.1 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.22분, MS (ESIPos): m/z = 296 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.42 (d, 2H), 1.99 (qm-유사, 2H).
실시예 6
3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.6 mg, 0.01 mmol)를 메탄올 (0.5 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 3시간 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (2.9 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.60분, MS (ESIPos): m/z = 339 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.53 (t-유사, 1H), 3.22 (dd, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (dq-유사, 2H).
실시예 7
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.9 mg, 0.01 mmol)를 메탄올 (0.5 mL) 및 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 3시간 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (0.7 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.20 (br. s, 1H), 8.79 (br. s, 1H), 8.56 (br. s, 1H), 8.02-7.55 (m, 4H), 5.82 (br. s, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.16 (dd, 2H), 2.40-2.17 (m, 5H), 1.88 (q-유사, 2H).
실시예 8
2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 증발시키고, 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (49 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.13분, MS (ESIPos): m/z = 258 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (br. s, 1H), 8.75 (br. s, 1H), 8.45 (br. s, 1H), 6.10 (br. s, 1H), 3.51 (br. s, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.81 (q-유사, 2H).
실시예 9
에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 트리플루오로-아세테이트
디클로로메탄 (1.3 mL) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (47 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 증발시키고, 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (23.2 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.39분, MS (ESIPos): m/z = 305 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.50 (t-유사, 1H), 3.11 (dd, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.78 (dq-유사, 2H), 1.28 (t, 3H); 잔류수 신호로 인한 비가시적인 2개의 양성자.
실시예 10
3-(4-브로모페닐)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-시아노-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (111 mg, 0.222 mmol)를 메탄올 (0.7 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (0.7 mL)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온에서 10분 동안 초음파로 조사하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디옥산 (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (39.6 mg, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분, MS (ESIPos): m/z = 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.99 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 8.59 (br. s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.35 (br. s, 2H), 5.80 (br. s, 1H), 3.56 (br. s, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.39-2.14 (m, 5H, 1.84 (dq-유사, 2H).
실시예 11
2-(메톡시메틸)-3-페닐-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-(메톡시메틸)-5-옥소-3-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 0.321 mmol)를 메탄올 (0.9 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (0.9 mL)을 첨가하였다. 5시간 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 메탄올 (0.3 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (18.1 mg, 이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분, MS (ESIPos): m/z = 339 [M+H]+
실시예 12
3-[3-(벤질옥시)페닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(벤질옥시)페닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.229 mmol)를 메탄올 (0.7 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (0.7 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 메탄올 (0.3 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (89 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, MS (ESIPos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 2H), 8.20 (br. s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 2H), 5.91 (br. s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.61 (br. s, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.91 (q-유사, 2H).
실시예 13
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.70 ml) 중 tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl 4N (0.70 ml)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 없이 정치하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (84 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.65분, MS (ESIPos): m/z = 377 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.21 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.58 (br. s, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 5.81 (br. s, 1H), 3.58 (br. s, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.93-1.75 (m, 2H).
실시예 14
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하고, 그 후에 40℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (14 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.47분, MS (ESIPos): m/z = 262 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ= 8.22 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.25 (dd, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.01-1.91 (dd, 2H).
실시예 15
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
디클로로메탄 (1.00 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 0.28 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.11 ml)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 (0.11 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH = 9에 달성될 때까지 암모니아로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (52 mg, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.95분, MS (ESIPos): m/z = 244 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ= 8.52 (s, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.56 (dd, 2H).
실시예 16
에틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (10 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 생성된 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.38분, MS (ESIPos): m/z = 291 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ= 8.25 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.42-4.37 (q, 2H), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.26 (dd, 2H), 2.39 (d, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.38 (t, 3H).
실시예 17
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (19 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 디옥산/MeO 2/1 용액 중에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산/메탄올 2/1 용액 2 ml로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.25분, MS (ESIPos): m/z = 263 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ= 8.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.25 (dd, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.00-1.92 (q, 2H).
실시예 18
벤질 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
메탄올 (1.00 ml) 중 화합물 벤질 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (38 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.00 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 디옥산 중에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (27 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.59분, MS (ESIPos): m/z = 352 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.87 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.08 (dd, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.85 (dd, 2H).
실시예 19
N-에틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (0.25 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(에틸카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.25 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 혼합물 디옥산/메탄올 2/1 1 ml 중에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (3 mg, 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.05분, MS (ESIPos): m/z = 290 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.13 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.31 (q, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H), 1.15 (t, 3H).
실시예 20
3-(4-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.02 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(에틸카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리-미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.7 mg, 0.01 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.02 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 또한 표제 화합물을 수득하였다. 총 수율 (4 mg, 정량적).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ= 7.48 (d, 4H), 6.22 (s, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.28 (dd, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H).
실시예 21
N-이소부틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(이소부틸카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 혼합물 디옥산/메탄올 2/1 1 ml 중에 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 2시간 건조시켜 표제 화합물 (23 mg, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.47분, MS (ESIPos): m/z = 318 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.21 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.26 (dd, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.01-1.92 (dd, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 0.93 (d, 6H).
실시예 22
N-벤질-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 디옥산/메탄올 2/1의 혼합물과 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (24 mg, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.52분, MS (ESIPos): m/z = 352 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.23 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.24 (dd, 2H), 2.37 (d, 2H), 1.96 (dd, 2H).
실시예 23
3-(모르폴린-4-일카르보닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (16 mg, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.21분, MS (ESIPos): m/z = 331 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.11 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 9H), 3.63 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.00 (dd, 2H).
실시예 24
7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 2시간 동안 정치한 다음, 실온에서 10분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 48 mg (이론치의 88%).
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.36분, MS (ESIPos): m/z = 287 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.54 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.64 (br. s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.84 (dd, 2H).
실시예 25
7-(피페리딘-4-일)-2-(2-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[5-옥소-2-(2-티에닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 이론치의 87%) 을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.49분, MS (ESIPos): m/z = 301 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.27 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.14 (dd, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.85 (dd, 2H).
실시예 26
2-시클로프로필-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(2-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (66 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.30분, MS (ESIPos): m/z = 259 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 5.91 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.26 (dd, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
실시예 27
2-(4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (3.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (109 mg, 0.27 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (3.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (86 mg, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.56분, MS (ESIPos): m/z = 313 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12.26 (s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.30 (dd, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.20-3.07 (br. s, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.89 (dd, 2H).
실시예 28
메틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 화합물 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.16 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 물로 처리하고, 밤새 동결건조시켰다. 그 후, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 2A)에 의해 정제하였다. 수율: (40 mg, 이론치의 77%).
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.07분, MS (ESIPos): m/z = 277 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ= 7.88 (br. s, 1H), 7.39 (br. s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.74 (dd, 2H), 2.85 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H).
실시예 29
3-브로모-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (20 mg; 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분, MS (ESIPos): m/z = 373 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.73 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.12 (dd, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.76 (dd, 2H).
실시예 30
4-(피페리딘-4-일)-1,7,8,9-테트라히드로-2H-시클로펜타[3,4]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.33 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(2-옥소-1,7,8,9-테트라히드로-2H-시클로펜타[3,4]피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.33 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 밤새 정치하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (38 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.30분, MS (ESIPos): m/z = 259 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 9.07 (br. s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.36 (d, 2H), 3.05 (dd, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.59 (dd, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.86 (dd, 2H).
실시예 31
3-브로모-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-브로모-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (2.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.23분, MS (ESIPos): m/z = 298 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.88 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.25 (dd, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.95 (dd, 2H).
실시예 32
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8 mg, 0.02 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 용매를 압력 하에 증발시키고, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (6 mg, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.20분, MS (ESIPos): m/z = 301[M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.37 (s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.64 (d, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (d, 2H), 1.99 (dd, 2H).
실시예 33
3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (67 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.54분, MS (ESIPos): m/z = 329 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.34 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.28 (dd, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 2.00 (dd, 2H), 1.36 (d, 6H).
실시예 34
7-(피페리딘-4-일)-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸4-[5-옥소-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (59 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.54분, MS (ESIPos): m/z = 329 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.27 (dd, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.41 (d, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
실시예 35
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[5-옥소-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (103 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 70℃에서 진공 하에 2시간 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.63분, MS (ESIPos): m/z = 363 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.12 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.21 (dd, 3H), 2.25 (d, 2H), 1.88 (dd, 2H).
실시예 36
N-[메틸(4-메틸페닐)옥시도-람다6-술파닐리덴]-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{[메틸(4-메틸페닐)옥시도-람다6-술파닐리덴]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 물로 희석하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.51분, MS (ESIPos): m/z = 414 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 6H), 3.24 (dd, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (d, 2H), 1.96 (dd, 2H).
실시예 37
N-(4-옥시도-1,4-람다4-옥사티안-4-일리덴)-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[(4-옥시도-1,4람다4-옥사티안-4-일리덴)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 디옥산/메탄올 3/1의 혼합물 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (54 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 3.79분, MS (ESIPos): m/z = 380 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.22 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.39 (d, 2H), 1.98 (dd, 2H).
실시예 38
에틸 5-옥소-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.45 ml) 중 화합물 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.07 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 디옥산 중에 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (29 mg, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.65분, MS (ESIPos): m/z = 367 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.21 (t, 3H)
실시예 39
3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 초음파처리하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (27 mg, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.76분, MS (ESIPos): m/z = 377 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.88 (br. s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (br. s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.14-4.06 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H)
실시예 40
(-)-트랜스-3-클로로-7-(2-메틸피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (2.5 ml) 중 화합물 tert-부틸-4-(3-클로로-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 51A, 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체) (337 mg, 0.90 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (2.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 그 후, 고체를 물로 희석하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (140 mg, 이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.27분, MS (ESIPos): m/z = 267 [M+H-xHCl]+
[α]20= -8.657 (c. 0.335, 메탄올) WL=589 nm
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 4H), 1.35 (d, 3H)
실시예 41
5-옥소-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.8 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.03 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 교반 없이 실온에서 2일 정치하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (15 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.34분, MS (ESIPos): m/z = 338 [M+H-xTFA]+
실시예 42
N-벤질-5-옥소-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.7 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.02 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 교반 없이 실온에서 2일 정치하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (17 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분, MS (ESIPos): m/z = 428 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (br. s, 1H), 8.43 (br. s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.98 (br. s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.42 (d, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).
실시예 43
3-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.02 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.02 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 교반 없이 실온에서 2일 정치하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.47분, MS (ESIPos): m/z = 408 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 1H), 8.42 (br. s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.92 (br. s, 1H), 3.45-3.10 (m, 11H), 2.26 (d, 2H), 1.87 (dd, 2H).
실시예 44
N-(3-메틸부틸)-5-옥소-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(이소부틸카르바모일)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.02 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.02 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 교반 없이 실온에서 2일 정치하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.63분, MS (ESIPos): m/z = 394 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (br. s, 1H), 8.39 (br. s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.45 (s, 3H), 5.96 (br. s, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.18-3.02 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.84 (d, 6H).
실시예 45
3-(4-메틸페닐) -7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(4-메틸페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6 mg, 0.02 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 초음파처리하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 조 생성물을 메탄올로 희석하고, 다시 증발시켰다. 조 생성물을 최종적으로 물로 희석하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (6 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분, MS (ESIPos): m/z = 309 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.23 (br. s, 1H), 7.21 (d, 4H), 5.98 (s, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H):
실시예 46
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산 (46 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 여과한 다음, 고체를 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (31 mg, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.16분, MS (ESIPos): m/z = 263 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.28-4.12 (d, 3H), 3.83-3.69 (m, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H).
실시예 47
4-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(4-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.08 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 2.5일 동안 정치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 조 생성물을 디옥산과 함께 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 70℃에서 2.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.46분, MS (ESIPos): m/z = 320 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.84 (br. s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.55 (s, 2H).
실시예 48
3-(3-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분, MS (ESIPos): m/z = 329 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.64 (s, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.64-2.49 (m,2H).
실시예 49
2-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(2-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.05 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 2.5일 동안 정치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 조 생성물을 디옥산과 함께 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 2.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (18 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.45분, MS (ESIPos): m/z = 320 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H).
실시예 50
3-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-시아노페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.05 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 2.5일 동안 정치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 조 생성물을 디옥산과 함께 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 70℃에서 2.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.48분, MS (ESIPos): m/z = 320 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.99-7.89 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.20-3.97 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 2.78 (d, 2H), 2.61-2.45 (m, 2H).
실시예 51
(-)-트랜스-7-(2-메틸피페리딘-4-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
디클로르메탄 (6 ml) 중 화합물 트랜스-tert-부틸 4-(3-카르바모일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 64A, 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체) (100 mg, 0.27 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.2 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반 없이 실온에서 4일 동안 정치하였다. 메탄올을 증발시키고, 조 생성물을 디옥산으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, MeOH 중에 다시 용해시키고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (98 mg, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.77분, MS (ESINeg): m/z = 276 [M-H-xTFA]-
[α]20= -4.225 (c. 0.355, 메탄올) WL=546 nm
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (br. s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.34-3.15 (m, 4H), 2.18-1.89 (m, 4H), 1.34 (d, 3H).
실시예 52
3-(3-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 70℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (4 mg, 이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.52분, MS (ESIPos): m/z = 313 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.01 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H)
실시예 53
3-(4-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(4-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.54분, MS (ESIPos): m/z = 325 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.55 (s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (br. s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.57-2.38 (m, 2H)
실시예 54
3-(3,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.75 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.75 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (12 mg, 이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.50분, MS (ESIPos): m/z = 355 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.61 (s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.30 (d, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.13-3.97 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 2H)
실시예 55
3-[4-(메틸술포닐)페닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (27 mg, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.41분, MS (ESIPos): m/z = 373 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.81 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.18-3.96 (m, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H)
실시예 56
3-(2-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 760℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.53분, MS (ESIPos): m/z = 313 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.90 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.25 (dd, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H)
실시예 57
7-(피페리딘-4-일)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.38 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 디옥산 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 70℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (21 mg, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.69분, MS (ESIPos): m/z = 363 [M+H-xHCl]+
실시예 58
7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 혼합물 디옥산/메탄올 (4/1) 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (48 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.74분, MS (ESIPos): m/z = 363 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.58 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.77 (br. s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H).
실시예 59
7-(피페리딘-4-일)-3-(2-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-[5-옥소-3-(2-티에닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (23 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (5 mg, 이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.41분, MS (ESIPos): m/z = 301 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.97 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.24 (dd, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.94 (dd, 2H).
실시예 60
3-(3-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (23 mg, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.51분, MS (ESIPos): m/z = 325 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.61 (s, 1H), 7.79 (br. s,1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.17-3.94 (m, 3H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.62-2.42 (m, 2H).
실시예 61
3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.48 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.48 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (7 mg, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.49분, MS (ESIPos): m/z = 353 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.36-7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.86-3.64 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H).
실시예 62
3-(2,5-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(2,5-디메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (16 mg, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.66분, MS (ESIPos): m/z = 355 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, TFA): δ 8.71 (s, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 2H).
실시예 63
7-(피페리딘-4-일)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 디옥산/메탄올 4/1의 혼합물 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.69분, MS (ESIPos): m/z = 363[M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.00 (dd, 2H).
실시예 64
3-(4-플루오로페닐)-2-페닐-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.5 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.063 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.37 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 70℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.74분, MS (ESIPos): m/z = 389 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (br. s, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 5.88 (br. s, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.92 (dd, 2H).
실시예 65
(-)-트랜스-7-(2-메틸피페리딘-4-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (12.94 ml) 중 tert-부틸 4-(3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 78A, 거울상이성질체적으로 순수한 트랜스-이성질체) (200 mg, 0.56 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.43 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물 교반 없이 실온에서 1일 정치하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 디옥산으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 건조시켰다. 그 후, 조 생성물을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (139 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.19분, MS (ESIPos): m/z = 258 [M+H-xTFA]+
[α]20= -6.00 (c. 0.350, 메탄올) WL=578 nm
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.68 (br. s, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.27 (br. s, 1H), 3.79-3.60 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.16-1.90 (m, 4H), 1.33 (d, 3H).
실시예 66
3-(4-메틸-2-티에닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.34 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(4-메틸-2-티에닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.34 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (7 mg, 이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.56분, MS (ESIPos): m/z = 315 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): 7.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H).
실시예 67
3-(2-메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(2-메톡시페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (26 mg, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 1.68분, MS (ESIPos): m/z = 325 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): 7.96 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.24 (dd, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.92 (dd, 2H).
실시예 68
5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]티오펜-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
디클로르메탄 (0.67 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(4-시아노-2-티에닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (4 mg, 0.01 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (0.01 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음, 조 생성물을 물로 희석하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (4 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.45분, MS (ESIPos): m/z = 326 [M+H-xTFA]+
1H NMR (400 MHz, D2O): 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.69-3.51 (m, 3H), 3.26 (dd, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.96 (dd, 2H).
실시예 69
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 생성된 염을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 2A)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시킨 후, 수성 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 (12 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.42분, MS (ESIPos): m/z = 326 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, TFA): 8.87 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.70 (dd, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.50 (dd, 2H).
실시예 70
7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (43 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디옥산 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 표제 화합물 (37 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.71분, MS (ESIPos): m/z = 379 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (s, 1H), 8.93 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H)
실시예 71
7-(피페리딘-4-일)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디옥산 중에 용해시킨 다음, 염을 여과하고, 70℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (32 mg, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.65분, MS (ESIPos): m/z = 379 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.08 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 7.45 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.30-2.16 (d, 2H), 2.00-1.77 (m, 2H).
실시예 72
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.50 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 HCl 4N (0.50 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 최종적으로 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.60분, MS (ESIPos): m/z = 347 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O): 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.06 (br. s, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.05-1.78 (m, 2H).
실시예 73
3-(페닐술포닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(페닐술포닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.82 g, 1.78 mmol)를 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 4.4 mL, 17.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 1,4-디옥산 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (640 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt = 1.36분, MS (ESIPos): m/z = 359 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.66 (br. s, 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72-7.53 (m, 4H), 6.30 (br. s, 1H), 3.37 (d, 3H), 3.07 (q, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H)
실시예 74
3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(2,4-디클로로페닐)술포닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.61 g, 1.16 mmol)를 1,4-디옥산 (12 mL) 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 2.9 mL, 11.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하여 표제 화합물 (540 mg, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.62분, MS (ESIPos): m/z = 427 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): δ = 8.35-8.13 (m, 2H), 7.72-7.53 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.69-3.48 (m, 3H), 3.31-3.12 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.03-1.82 (m, 2H).
표 1: 실시예 75-81, 일반적 절차 3A에 따라 제조됨
표 2: 실시예 82-104, 일반적 절차 4A에 따라 제조됨
표 3: 실시예 105-110, 일반적 절차 5A에 따라 제조됨
실시예 111
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 중 HCl 4N 디옥산 (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (47 mg, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, m/z = 431 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.53 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.05 (dd, 2H).
실시예 112
3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.8 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (82 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.8 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분, m/z = 381 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.18 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.30 (d, 2H), 1.97 (dd, 2H), 1.14 (d, 2H), 0.73 (dd, 2H).
실시예 113
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (2.4 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (258 mg, 0.49 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (2.4 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (189 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, m/z = 431 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.93 (dd, 2H)
실시예 114
3-[3-(4-벤질페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.14 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(4-벤질페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (14 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.14 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.61분, m/z = 377 (M+H-HCl)+
실시예 115
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.9 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (104 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (73 mg, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, m/z = 447 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.93 (dd, 2H)
실시예 116
3-[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.20 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (21 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.20 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켰다. 최종적으로, 생성물을 메탄올 중에 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.74분, m/z = 407 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.93 (2H), 1.19 (s, 3H)
실시예 117
3-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.7 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.15 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.7 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (62 mg, 이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 395 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.92 (dd, 2H), 1.19 (s, 3H)
실시예 118
3-{3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.9 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.78분, m/z = 446 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (d, 2H), 2.05 (dd, 2H)
실시예 119
3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (94 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (1.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.69분, m/z = 377 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.21 (bs, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 120
3-[3-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (54 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (43 mg, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분, m/z = 377 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.22 (bs, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H)
실시예 121
3-[3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.9 ml) 중 현탁액 tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (89 mg, 0.18 mmol)를 디옥산 중 HCl 4N (0.9 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (81 mg, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분, m/z = 397 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 122
3-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.7 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (69 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.7 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 두었다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (65 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분, m/z = 411 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 123
3-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.7 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.7 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (61 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.75분, m/z = 411 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (bs, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H)
실시예 124
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (45 mg, 이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.75분, m/z = 447 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.18 (bs, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.89 (dd, 2H)
실시예 125
3-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.6 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.6 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (43 mg, 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0-65분, m/z = 393 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (bs, 1H), 8.63 (bs, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.21 (bs 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.12 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 126
3-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.3 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (27 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.3 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.65분, m/z = 381 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 7.35 (dd, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.88 (dd, 2H)
실시예 127
3-[3-(2,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.4 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.4 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (32 mg, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.72분, m/z = 391 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.88 (dd, 2H)
실시예 128
3-{3-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.4 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.4 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (37 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분, m/z = 445 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.26 (bs, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 129
3-[3-(3,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.2 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3,4-디메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (18 mg, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.72분, m/z = 391 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (d, 2H), 1.90 (m, 2H)
실시예 130
3-[3-(2-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (2.1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (92 mg, 이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.71분, m/z = 411 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.25 (bs, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 131
3-[3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (1.0 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (2.1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (86 mg, 이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분, m/z = 395 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.28 (dd, 2H), 6.22 (bs, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 132
3-[3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (0.8 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (82 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.8 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ml 디옥산으로 희석하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (66 mg, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 415 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.23 (bs, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.13 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (dd, 2H)
실시예 133
3-[3-(6-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.28 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(6-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.14 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하여 표제 화합물 (23 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.59분, m/z = 398 (M+H-2.HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.75.3.67 (m, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.01 (dd, 2H)
실시예 134
3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.4 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (14 mg, 이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분, m/z = 449 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.04 (dd, 2H)
실시예 135
3-{3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.4 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, m/z = 448 (M+H-2.HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.54-8.48 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.03 (dd, 2H)
실시예 136
3-{3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.9 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.25 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (36 mg, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분, m/z = 465 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.04 (dd,2H)
실시예 137
3-[3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.3 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.09 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (5 mg, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, m/z = 415 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.29 (d, 2H), 1.96 (dd, 2H), 1.14 (d, 2H), 0.73 (dd, 2H)
실시예 138
3-[3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.4 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (15 mg, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt = 0.70분, m/z = 415 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 7.68-7.59 (m,1H), 7.38 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.05 (dd, 2H)
실시예 139
3-{3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.9 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, m/z = 445 (M+H-2. HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (d, 2H), 2.01 (dd, 2H)
실시예 140
3-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (1.8 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (66 mg, 이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 411 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.02 (dd, 2H)
실시예 141
3-[3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.8 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (49 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분, m/z = 411 (M+H-2. HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (d, 2H), 2.01 (dd, 2H)
실시예 142
3-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.30 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.16 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, m/z = 427 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H)
실시예 143
3-[3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.6 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.3 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하여 표제 화합물 (55 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.75분, m/z = 431 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.40 8dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 1.91 (dd, 2H)
실시예 144
3-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (1.2 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.3 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 디옥산 중 HCl 4N (0.3 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.71분, m/z = 414 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 3.42 (d, 2H), 2.01 (dd, 2H)
실시예 145
3-{3-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.8 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (54 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, m/z = 465 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.43 (d, 2H), 2.04 (dd, 2H)
실시예 146
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (1.8 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.61분, m/z = 432 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.001 (dd, 2H)
실시예 147
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (1.8 ml) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (104 mg, 0.2 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에 디옥산 중 HCl 4N (0.5 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (107 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분, m/z = 432 (M+H-2. HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.05 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.04 (dd, 2H)
실시예 148
3-[3-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.6 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.53분, m/z = 398 (M+H-2. HCl)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.12 (dd, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.93 (dd, 2H)
실시예 149
3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.8 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.2 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (14 mg, 이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.84분, m/z = 481 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.45 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.02 (dd, 2H)
실시예 150
3-{3-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.1 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.02 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.04 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (6 mg, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, m/z = 499 (M+H-HCl)+
실시예 151
3-[3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.3 ml) 중 tert-부틸 4-{3-[3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.03 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.08 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1시간 초음파처리하고, 최종적으로 실온에서 추가적으로 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (13 mg, 이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.81분, m/z = 431 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.22 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.69-3.54 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H)
실시예 152
3-{3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (0.3 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (21 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 HCl 4N (0.09 ml)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 0.09 ml 디옥산 중 HCl 4N을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (15 mg, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, m/z = 499 (M+H-HCl)+
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 3H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.26 (dd, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.99 (dd, 2H).
실시예 153
3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (57.3 mg, 0.12 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (40 mg, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.94분, MS (ESIPos): m/z = 397 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.46 (t, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.97 (dd, 2H)
실시예 154
3-[3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (55.8 mg, 0.12 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 히드로클로라이드 산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (47 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, MS (ESIPos): m/z = 407 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H)
실시예 155
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (49.7 mg, 0.09 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (47 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.94분, MS (ESIPos): m/z = 447 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (br. s., 2H), 6.16 (s, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H)
실시예 156
3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37.4 mg, 0.08 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (35 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.86분, MS (ESIPos): m/z = 393 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.18 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 3H), 3.66 (d, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.93 (q, 2H)
실시예 157
3-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (49.0 mg, 0.10 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (19 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분, MS (ESIPos): m/z = 397 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 12.31 (br. s., 1H), 9.05-8.68 (m, 2H), 8.68-8.55 (m, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 6.22 (br. s., 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.02-1.82 (m, 2H)
실시예 158
3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (36.2 mg, 0.07 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.85분, MS (ESIPos): m/z = 399 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.36 (br. s., 1H), 7.98 (d, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.39 (d, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H)
실시예 159
3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (52.9 mg, 0.11 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (45 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.82분, MS (ESIPos): m/z = 381 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.30 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H)
실시예 160
3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (54.5 mg, 0.11 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (51 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.8분, MS (ESIPos): m/z = 393 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)
실시예 161
7-(피페리딘-4-일)-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (34.0 mg, 0.06 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 적용하였다. 생성물 분획을 염산 (디옥산 중 4 M)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (20 mg, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분, MS (ESIPos): m/z = 439 [M+H-xHCl]+
실시예 162
7-(피페리딘-4-일)-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (155.0 mg, 0.29 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 4 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 정제용 HPLC (방법 1A)에 적용하였다. 생성물 분획을 염산 (디옥산 중 4 M)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (132 mg, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.77분, MS (ESIPos): m/z = 439 [M+H-xHCl]+
실시예 163
3-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(3-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (120.0 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (115 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분, MS (ESIPos): m/z = 412 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8.88 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.24 (br. s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H)
실시예 164
7-(피페리딘-4-일)-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (디옥산 중 4 M, 2 mL)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.79분, MS (ESIPos): m/z = 446 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8.88 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.32 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 6.25 (br. s., 1H), 3.57 (s, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H)
실시예 165
3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (145.6 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.65 mL, 6.6 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 추가의 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.65 mL, 6.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6일 동안 정치하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (77.6 mg, 이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.50분, MS (ESIPos): m/z = 343 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 8.78 (br. s, 1 H), 8.53 (br. s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 5.94 - 6.26 (m, 1 H), 3.42 (br. s, 1 H), 2.99 - 3.19 (m, 3 H), 2.11 - 2.28 (m, 2 H), 1.75 - 1.98 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
실시예 166
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (109 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.77 mL, 3.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.77 mL, 3.1 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (37.3 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.66분, MS (ESIPos): m/z = 431 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 12.58 (br. s, 1 H), 8.83 (br. s, 1 H), 8.63 (br. s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.37 - 8.47 (m, 2 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 6.15 (br. s, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 2 H), 2.11 - 2.31 (m, 2 H), 1.77 - 2.03 (m, 2 H).
실시예 167
4-{5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-시아노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.55 mL, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.77 mL, 3.1 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (32 mg, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.50분, MS (ESIPos): m/z = 388.2 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 9.04 (br. s, 2 H), 8.82 (br. s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.40 (d, 2 H), 8.13 (d, 2 H), 6.14 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.93 (m, 3 H).
실시예 168
3-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.313 mL, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.25분, MS (ESIPos): m/z = 367.1 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 9.06 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H).
실시예 169
3-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.3 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.13 mL, 4.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.61분, MS (ESIPos): m/z = 397.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.15 (br. s., 1 H), 8.99 (br. s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 2.99 - 3.18 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.81 - 2.03 (m, 2 H).
실시예 170
3-[5-(4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[2-(4-메틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (67.6 mg, 0.28 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (67.6 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.76 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1 mL)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (8 mg, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.60분, MS (ESIPos): m/z = 377.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 12.50 (br. s, 1 H), 8.86 (br. s, 1 H), 8.64 (br. s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.09 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 6.11 (br. s, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H).
실시예 171
3-[5-(2-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[2-(2-메틸벤조일)히드라지노]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (112 mg, 0.23 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (75.8 mg, 0.32 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (75.8 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.85 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1 mL)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.58분, MS (ESIPos): m/z = 377.2 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.98 (s, 1 H), 8.78 (br. s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.09 - 8.19 (m, 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 3 H), 6.15 (br. s, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.83 - 2.01 (m, 2 H).
실시예 172
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-({2-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]히드라지노}카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (55.2 mg, 0.23 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 추가의 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (55.2 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.72 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.01% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1 mL)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (45 mg, 이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.59분, MS (ESIPos): m/z = 431.2 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.68 (br. s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.86 - 8.00 (m, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H).
실시예 173
3-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.3 mL, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (24 mg, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.21분, MS (ESIPos): m/z = 331.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.03 (br. s, 1 H), 8.78 (br. s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 6.16 (br. s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 1.80 - 1.98 (m, 2 H).
실시예 174
3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (43 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.38 mL, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.37분, MS (ESIPos): m/z = 327.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.86 - 9.32 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 6.09 (br. s, 1 H), 3.51 - 3.65 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 1.08 - 1.18 (m, 4 H).
실시예 175
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (113.5 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.07 mL, 4.3 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 추가의 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.07 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (50 mg, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.63분, MS (ESIPos): m/z = 431.2 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.16 (br. s, 1 H), 8.97 (br. s, 1 H), 8.42 - 8.59 (m, 3 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 1 H), 6.13 (br. s., 1 H), 3.60 (t, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H).
실시예 176
3-[5-(4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.38 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.41 mL, 5.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다.
아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.54분, MS (ESIPos): m/z = 407.4 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 8.01 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H), 6.74 (d, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.61 - 3.76 (m, 5 H), 3.46 - 3.58 (m, 1 H), 3.21 - 3.36 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H).
실시예 177
3-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.37 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.4 mL, 4.3 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.52분, MS (ESIPos): m/z = 355.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 8.19 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 2.84 - 3.11 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 1.72 - 1.95 (m, 6 H).
실시예 178
3-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.75 mL, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (38 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.44분, MS (ESIPos): m/z = 353.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 9.11 (br. s, 1 H), 8.87 (br. s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.15 (br. s., 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H).
실시예 179
3-[5-(4-tert-부틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-tert-부틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.16 mL, 4.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다.
추가의 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 1.16 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (86.7 mg, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.72분, MS (ESIPos): m/z = 419.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 9.16 (br. s, 1 H), 8.94 (br. s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 6.12 (br. s., 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.11 (m, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H).
실시예 180
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.79 mL, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 추가의 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.79 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.51분, MS (ESIPos): m/z = 377.2 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, D2O) δ = ppm 9.09 (br. s., 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.25 - 7.43 (m, 5 H), 6.11 (br. s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.00 - 3.19 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.82 - 2.01 (m, 2 H).
실시예 181
3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.53 mL, 2.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.60분, MS (ESIPos): m/z = 397.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.99 (br. s, 1 H), 8.77 (br. s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 3.53 - 3.65 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.78 - 2.00 (m, 2 H).
실시예 182
3-[5-(시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(시클로헥실메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (96 mg, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.74 mL, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (82 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.63분, MS (ESIPos): m/z = 383.4 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.14 (m, 1 H), 9.01 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 6.09 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.39 (d, 2 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 2.79 (d, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 1.78 - 2.01 (m, 3 H), 1.57 - 1.74 (m, 5 H), 1.10 - 1.27 (m, 3 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H).
실시예 183
3-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (21 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.02 mL, 0.65 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.39분, MS (ESIPos): m/z = 378.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 11.99 - 12.39 (m, 1 H), 9.00 - 9.12 (m, 1 H), 8.89 - 8.98 (m, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.19 - 8.32 (m, 2 H), 6.17 (br. s., 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 3.00 - 3.17 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.22 (d, 2 H), 1.94 (m, 2 H).
실시예 184
3-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (52 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.39 mL, 1.58 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (46 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.53분, MS (ESIPos): m/z = 393.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.19 (m, 1 H), 9.06 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H).
실시예 185
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.14 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.51 mL, 2.03 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (54 mg, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.39분, MS (ESIPos): m/z = 364.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.01 - 9.11 (m, 1 H), 8.96 (d, 2 H), 8.81 - 8.94 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.33 (d, 2 H), 6.16 (br. s., 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H).
실시예 186
3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.15 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.58 mL, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 생성된 잔류물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (56 mg, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.53분, MS (ESIPos): m/z = 381.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.00 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.23 (t, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 2 H), 6.15 (br. s., 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.03 - 3.17 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H) (용매 피크 하에 숨겨진 1개의 신호).
실시예 187
3-(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염산 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.46 mL, 1.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (44 mg, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt = 0.61분, MS (ESIPos): m/z = 392.3 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, D2O-d6) δ = ppm 7.90 - 8.00 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 7.44 - 7.64 (m, 3 H), 5.95 - 6.12 (m, 1 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 5 H), 1.75 - 2.03 (m, 2 H).
실시예 188
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 메탄올 (2.0 ml)로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (125 mg, 94% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.82분, MS (ESINeg): m/z = 430 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.44 (bs, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.94-8.81 (m, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 6.23 (bs, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.90 (q, 2H).
실시예 189
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸에테르 (5.0 ml)로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.77분, MS (ESINeg): m/z = 430 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.37 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.72-8.51 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 6.28 (bs, 1H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.54-3.29 (m, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.91 (q, 2H).
실시예 190
7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (3.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸에테르 (5.0 ml)로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (46 mg, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.87분, MS (ESINeg): m/z = 415 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.29 (bs, 1H), 8.90-8.43 (m, 4H), 7.86 (dt, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.89 (q, 2H).
실시예 191
3-{3-[(메틸술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[(메틸술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.22분, MS (ESINeg): m/z = 377 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.86 (bs, 1H), 8.62 (bs, 2H), 6.31 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.74-3.53 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.91 (q, 2H).
실시예 192
7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (148 mg, 이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.77분, MS (ESINeg): m/z = 395 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.46-11.54 (m, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.52-3.28 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H).
실시예 193
3-[3-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 염 (148 mg, 0.29 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (101 mg, 이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.58분, MS (ESINeg): m/z = 408 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.29-11.66 (m, 1H), 10.57 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.65-8.49 (m, 1H), 6.22 (bs, 1H), 3.65-3.33 (m, 6H), 3.21-3.03 (m, 3H), 2.79 (bs, 1H), 2.40-2.03 (m, 6H), 1.93 (q, 2H), 1.15 (bs, 2H), 0.95-0.74 (m, 2H).
실시예 194
3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트 (173 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.6 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (138 mg, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.74분, MS (ESINeg): m/z = 341 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.30-11.65 (m, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.93 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 195
3-[3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert- 부틸 4-{3-[3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (158 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (3.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (109 mg, 이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분, MS (ESINeg): m/z = 427 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.28-11.68 (m, 1H), 8.98-8.84 (m, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.26 (bs, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.90 (q, 2H).
실시예 196
3-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (2.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (78 mg, 이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.03분, MS (ESINeg): m/z = 417 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.30-11.88 (m, 1H), 9.12-8.67 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 6.22 (bs, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.93 (q, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 197
3-{3-[4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (1.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (56 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분, MS (ESINeg): m/z = 422 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.19 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.70-3.53 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.22 (d, 2H), 1.93 (q, 2H).
실시예 198
3-[3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(2-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.31 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (3.7 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (118 mg, 이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.85분, MS (ESINeg): m/z = 389 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.43-11.47 (m, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 6.24 (bs, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.91 (q, 2H).
실시예 199
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.24 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.53분, MS (ESINeg): m/z = 313 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 11.95 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.55 (bs, 2H), 6.23 (bs, 1H), 3.61 (bs, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.89 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
실시예 200
5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-[3-(3-카르바모일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] 피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 94% 순도, 0.26 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (86 mg, 90% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 9B): Rt = 3.44분, MS (ESIPos): m/z = 330 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 11.96 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.94-8.68 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.15 (bs, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.92 (q, 2H).
실시예 201
3-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[(이소프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (24 mg, 93% 순도, 0.044 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 93% 순도, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.51분, MS (ESINeg): m/z = 405 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.88 (bs, 1H), 8.77-8.54 (m, 2H), 6.32 (bs, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.74-3.29 (m, 4H), 3.12 (q, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.91 (q, 2H), 1.34 (d, 6H).
실시예 202
3-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.050 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (22 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.70분, MS (ESINeg): m/z = 398 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.94 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.82-8.63 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.01-3.56 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.94 (q, 2H).
실시예 203
3-{3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (281 mg, 91% 순도, 0.51 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (189 mg, 90% 순도, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 9B): Rt = 3.47분, MS (ESIPos): m/z = 398 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10.61-10.25 (m, 1H), 9.14 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.39 (t, 4H), 3.10 (q, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.69 (d, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.95 (q, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.60 (q, 2H). 1개의 양성자가 실종됨, 이는 물 신호 하에 있는 것으로 여겨짐.
실시예 204
메틸 4-{5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조에이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.079 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 표제 화합물 (10 mg, 92% 순도, 이론치의 26%)을 물 및 아세토니트릴의 혼합물 중 결정화에 의해 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.85분, MS (ESINeg): m/z = 419 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.40 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.29-8.14 (m, 2H), 6.24 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.90 (q, 2H).
실시예 205
3-[3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (59 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (45 mg, 이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.79분, MS (ESINeg): m/z = 406 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 12.47 (bs, 1H), 8.98-8.81 (m, 2H), 8.76-8.57 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 6.25 (bs, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.92 (q, 2H).
실시예 206
3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 93% 순도, 0.21 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (77 mg, 이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.52분, MS (ESINeg): m/z = 343 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 13.35-11.52 (m, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.24 (bs, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.92 (q, 2H).
실시예 207
7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (109 mg, 87% 순도, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 9B): Rt = 3.57분, MS (ESIPos): m/z = 364 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 9.11-8.72 (m, 2H), 8.91 (bs, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (bs, 2H), 6.25 (bs, 1H), 3.83-3.46 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.01-1.81 (q, 2H).
실시예 208
3-[3-(3-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(3-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (173 mg, 88% 순도, 0.32 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 HCl 4N (4.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (98 mg, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.66분, MS (ESINeg): m/z = 376 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 9.25-8.89 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.00-7.78 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.35 (bs, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.22 (d, 2H), 1.96 (q, 2H).
실시예 209
3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (128 mg, 92% 순도, 230 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (2.0 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 71.0 mg (99% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.007 (0.49), -0.000 (10.25), 1.890 (0.58), 1.898 (0.71), 1.918 (1.87), 1.924 (1.85), 1.942 (2.02), 1.950 (1.89), 1.968 (0.90), 1.977 (0.70), 2.185 (2.67), 2.187 (2.77), 2.214 (2.35), 3.057 (0.78), 3.077 (1.72), 3.083 (2.09), 3.104 (2.17), 3.109 (1.88), 3.130 (0.89), 3.381 (2.75), 3.407 (2.38), 3.568 (6.73), 3.584 (0.88), 3.608 (1.45), 3.631 (0.94), 4.255 (16.00), 6.254 (0.84), 7.327 (0.70), 7.336 (3.25), 7.339 (3.87), 7.341 (3.25), 7.347 (6.25), 7.352 (3.49), 7.355 (4.73), 7.357 (4.79), 7.367 (0.91), 7.457 (0.42), 7.463 (2.78), 7.468 (1.69), 7.474 (2.32), 7.477 (2.11), 7.483 (5.07), 7.488 (2.16), 7.491 (2.39), 7.493 (1.97), 7.497 (1.62), 7.502 (2.60), 8.537 (3.69), 8.936 (0.73), 8.960 (0.78), 9.084 (1.00), 9.109 (0.81).
실시예 210
3-[3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 95% 순도, 218 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (2.0 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 45.0 mg (98% 순도, 이론치의 45%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.007 (0.70), 1.148 (0.26), 1.235 (0.39), 1.885 (1.20), 1.908 (1.27), 1.932 (0.55), 2.192 (1.81), 2.219 (1.53), 2.363 (0.30), 2.637 (0.30), 3.068 (0.52), 3.093 (1.42), 3.115 (1.44), 3.140 (0.57), 3.394 (2.18), 3.418 (1.79), 3.568 (16.00), 4.141 (11.14), 6.290 (0.17), 7.377 (1.48), 7.395 (6.91), 7.403 (11.33), 7.416 (1.20), 7.421 (2.03), 8.540 (0.57), 8.657 (0.54), 8.857 (0.68).
실시예 211
에틸 5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 100% 순도, 233 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 210과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 56.0 mg (100% 순도, 이론치의 61%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (0.74), 0.016 (0.68), 1.197 (0.17), 1.345 (3.59), 1.362 (7.71), 1.380 (3.67), 1.894 (0.26), 1.924 (0.70), 1.949 (0.77), 1.981 (0.33), 2.218 (1.09), 2.251 (0.88), 3.114 (0.75), 3.144 (0.79), 3.411 (1.15), 3.442 (0.93), 3.576 (16.00), 3.656 (0.40), 4.419 (1.02), 4.437 (3.24), 4.455 (3.21), 4.473 (1.00), 6.388 (0.19), 8.712 (0.81), 8.907 (0.34).
실시예 212
3-[3-(아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (158 mg, 98% 순도, 300 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (6.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 89.0 mg (98% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 9B): Rt = 3.15분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.007 (0.65), 0.000 (16.00), 0.006 (0.54), 1.927 (0.96), 1.934 (1.16), 1.953 (3.02), 1.959 (3.08), 1.979 (3.35), 1.984 (3.21), 2.004 (1.43), 2.011 (1.22), 2.188 (4.59), 2.214 (3.66), 3.055 (1.27), 3.080 (3.40), 3.102 (3.44), 3.127 (1.36), 3.381 (4.45), 3.406 (3.76), 3.568 (12.09), 3.596 (1.81), 3.618 (1.01), 4.057 (4.56), 4.126 (2.56), 4.305 (2.54), 4.317 (6.94), 4.328 (6.74), 4.339 (2.32), 6.249 (0.73), 8.597 (7.90), 8.854 (6.55), 9.166 (1.22), 9.186 (1.39), 9.246 (1.84).
실시예 213
3-[3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (163 mg, 100% 순도, 299 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 210과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 102 mg (100% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.893 (1.30), 1.923 (1.41), 2.189 (2.00), 2.222 (1.62), 3.088 (1.48), 3.117 (1.54), 3.568 (16.00), 4.181 (9.99), 7.364 (1.55), 7.385 (1.81), 7.608 (4.43), 7.629 (3.79), 7.673 (2.99), 8.547 (0.97), 8.740 (0.51), 8.936 (0.63).
실시예 214
3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 100% 순도, 265 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 210과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 75.0 mg (100% 순도, 이론치의 66%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.26), 1.875 (1.07), 1.905 (1.17), 2.189 (1.69), 2.222 (1.39), 2.272 (16.00), 3.089 (1.23), 3.118 (1.29), 3.390 (1.94), 3.422 (1.53), 3.568 (2.83), 4.065 (8.86), 7.133 (3.33), 7.153 (5.41), 7.217 (4.61), 7.237 (2.96), 8.535 (0.55), 8.851 (0.48).
실시예 215
3-[3-(1-페닐에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(1-페닐에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (56.0 mg, 100% 순도, 114 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 210과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 36.0 mg (97% 순도, 이론치의 72%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (0.41), 0.008 (0.44), 1.416 (0.32), 1.596 (0.16), 1.644 (1.89), 1.662 (1.91), 1.846 (0.10), 1.878 (0.29), 1.909 (0.31), 1.936 (0.13), 2.185 (0.44), 2.218 (0.36), 3.057 (0.12), 3.087 (0.33), 3.115 (0.34), 3.146 (0.15), 3.388 (0.58), 3.568 (16.00), 4.342 (0.15), 4.360 (0.53), 4.378 (0.52), 4.396 (0.15), 6.232 (0.06), 7.234 (0.17), 7.251 (0.49), 7.269 (0.38), 7.320 (0.51), 7.340 (1.19), 7.358 (0.88), 7.376 (0.99), 7.394 (0.45), 8.530 (0.19), 8.661 (0.10), 8.869 (0.13).
실시예 216
3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (345 mg, 53% 순도, 381 μmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (2.0 ml)로 세척하고, 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 50.0 mg (100% 순도, 이론치의 32%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (10.47), 0.008 (9.50), 1.892 (6.96), 1.924 (7.51), 2.137 (4.55), 2.216 (10.29), 2.249 (8.49), 3.103 (7.73), 3.132 (7.82), 3.200 (2.35), 3.248 (2.35), 3.403 (13.16), 3.435 (9.80), 3.600 (4.76), 6.102 (3.42), 7.497 (6.87), 7.515 (14.38), 7.534 (9.19), 7.549 (8.24), 7.577 (7.51), 7.785 (3.11), 7.799 (5.74), 7.819 (5.59), 7.833 (2.72), 8.441 (16.00), 8.680 (2.05), 8.894 (2.60).
실시예 217
3-[5-(3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (52.0 mg, 92% 순도, 93.6 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 35.0 mg (89% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 409 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.854 (1.22), 1.235 (12.31), 1.356 (2.66), 1.868 (2.20), 1.898 (2.35), 2.192 (3.40), 2.226 (2.70), 2.671 (0.60), 3.112 (2.06), 3.389 (3.92), 3.420 (3.15), 3.474 (0.87), 3.594 (2.21), 3.681 (1.36), 3.701 (1.56), 3.916 (4.15), 4.469 (16.00), 5.755 (0.69), 6.081 (0.47), 7.149 (0.76), 7.264 (1.22), 7.317 (1.27), 7.335 (0.96), 7.400 (6.99), 7.406 (7.40), 7.410 (7.95), 7.427 (2.31), 7.447 (1.13), 7.520 (5.21), 8.339 (2.08), 8.610 (0.70), 8.839 (0.87), 11.295 (0.55).
실시예 218
3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 100% 순도, 155 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 61.0 mg (100% 순도, 이론치의 87%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.141 (0.06), 0.000 (0.55), 0.016 (0.50), 0.154 (0.06), 1.118 (0.12), 1.604 (0.07), 1.890 (0.17), 1.921 (0.18), 2.226 (0.27), 2.259 (0.22), 2.336 (0.06), 2.678 (0.06), 3.116 (0.18), 3.144 (0.19), 3.416 (0.28), 3.445 (0.23), 3.576 (16.00), 6.111 (0.05), 7.526 (0.20), 7.546 (0.41), 7.566 (0.22), 7.985 (0.15), 7.989 (0.17), 8.007 (0.27), 8.023 (0.15), 8.027 (0.14), 8.456 (0.26), 8.822 (0.07), 11.646 (0.06).
실시예 219
3-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37.0 mg, 100% 순도, 75.1 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 22.0 mg (99% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 391 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.08), 0.000 (16.00), 0.008 (0.56), 1.882 (0.16), 1.913 (0.17), 2.215 (0.25), 2.247 (0.20), 2.328 (0.08), 2.670 (0.09), 3.104 (0.19), 3.131 (0.19), 3.968 (2.52), 6.078 (0.09), 7.178 (0.17), 7.197 (0.34), 7.216 (0.18), 7.319 (0.32), 7.340 (0.36), 7.679 (0.16), 7.701 (0.24), 7.719 (0.13), 8.263 (0.10), 8.409 (0.32), 8.605 (0.05), 8.830 (0.07).
실시예 220
3-[5-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37.0 mg, 94% 순도, 73.0 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 25.0 mg (96% 순도, 이론치의 80%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.880 (1.51), 1.912 (1.60), 2.216 (2.35), 2.248 (2.07), 2.444 (16.00), 3.105 (1.78), 3.133 (1.94), 3.245 (2.30), 3.568 (4.79), 6.090 (0.62), 7.473 (4.96), 7.494 (5.27), 8.180 (3.27), 8.199 (3.07), 8.426 (2.38), 8.593 (0.52), 8.822 (0.59).
실시예 221
5-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 히드로클로라이드
5-{7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 (36.0 mg, 99% 순도, 82.8 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 27.0 mg (94% 순도, 이론치의 84%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.16분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.073 (1.11), 1.091 (2.23), 1.108 (1.13), 1.884 (0.64), 1.915 (1.09), 1.945 (1.10), 2.208 (1.56), 2.242 (1.23), 3.101 (1.37), 3.128 (1.40), 3.375 (3.69), 3.393 (4.73), 3.568 (16.00), 3.639 (0.68), 6.054 (0.37), 6.350 (0.34), 8.669 (1.25), 8.937 (0.45).
실시예 222
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41.0 mg, 100% 순도, 75.3 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 38.0 mg (95% 순도, 정량적)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.09), -0.008 (0.90), 0.000 (16.00), 0.008 (0.41), 0.146 (0.07), 1.870 (0.08), 1.901 (0.08), 2.189 (0.11), 2.223 (0.09), 3.094 (0.09), 3.123 (0.09), 4.278 (0.60), 7.577 (0.05), 7.597 (0.15), 7.616 (0.15), 7.646 (0.15), 7.673 (0.12), 7.692 (0.09), 7.752 (0.18), 8.546 (0.06), 8.804 (0.04).
실시예 223
3-[3-(2-페닐프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[3-(2-페닐프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 mg, 100% 순도, 19.8 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 8.00 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.25), -0.008 (2.46), 0.008 (2.07), 0.146 (0.25), 1.235 (0.33), 1.752 (16.00), 1.874 (0.71), 1.906 (0.81), 2.179 (1.16), 2.212 (0.94), 3.083 (0.85), 3.112 (0.89), 3.390 (4.59), 3.492 (0.53), 3.508 (0.45), 3.593 (0.44), 3.699 (0.23), 4.020 (0.27), 4.318 (0.21), 6.222 (0.13), 7.230 (0.91), 7.245 (0.74), 7.251 (0.54), 7.305 (0.72), 7.326 (3.37), 7.341 (6.91), 8.507 (0.57), 8.708 (0.21), 8.904 (0.29).
실시예 224
3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (96.0 mg, 98% 순도, 190 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 67.0 mg (99% 순도, 이론치의 81%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.80), 0.008 (4.56), 0.146 (0.58), 1.091 (0.34), 1.861 (0.78), 1.892 (2.08), 1.919 (2.25), 1.948 (0.97), 2.188 (3.20), 2.221 (2.60), 2.367 (0.36), 2.711 (0.39), 3.087 (2.27), 3.115 (2.36), 3.387 (3.58), 3.419 (2.79), 3.568 (6.33), 3.601 (1.01), 4.128 (16.00), 6.244 (0.34), 7.149 (4.64), 7.171 (9.88), 7.194 (5.65), 7.384 (3.75), 7.398 (4.47), 7.405 (4.02), 7.419 (3.18), 8.541 (1.24), 8.734 (0.84), 8.917 (1.04).
실시예 225
3-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (56.0 mg, 100% 순도, 118 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 44.0 mg (100% 순도, 이론치의 91%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.63), 0.008 (1.70), 1.894 (1.15), 1.925 (1.27), 2.216 (1.87), 2.250 (1.53), 2.328 (0.22), 2.443 (0.59), 2.671 (0.23), 2.716 (16.00), 3.105 (1.28), 3.134 (1.35), 3.403 (2.01), 3.433 (1.61), 3.601 (0.91), 6.097 (0.92), 7.456 (0.90), 7.475 (2.15), 7.495 (2.77), 7.515 (2.41), 7.591 (1.37), 7.608 (1.89), 7.626 (0.74), 8.221 (1.41), 8.239 (1.36), 8.425 (2.77), 8.665 (0.24), 8.880 (0.31), 11.483 (0.31).
실시예 226
3-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (649 mg, 24% 순도, 313 μmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (4.0 ml)로 세척하고, 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화하고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 12.0 mg (100% 순도, 이론치의 9%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.881 (7.46), 1.912 (8.18), 2.215 (11.39), 2.249 (9.49), 3.104 (8.41), 3.133 (8.50), 3.405 (13.38), 3.436 (10.67), 3.592 (4.97), 6.087 (3.44), 7.686 (7.05), 7.706 (16.00), 7.726 (10.40), 7.816 (10.67), 7.833 (7.77), 8.239 (8.05), 8.258 (7.64), 8.447 (11.98), 8.838 (3.53), 11.716 (2.12).
실시예 227
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (51.0 mg, 99% 순도, 95.2 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 31.0 mg (100% 순도, 이론치의 70%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.008 (13.57), 1.091 (4.58), 1.886 (7.73), 1.920 (8.36), 2.219 (12.67), 2.252 (10.61), 3.104 (8.36), 3.133 (8.63), 3.407 (13.48), 3.437 (11.06), 3.568 (7.91), 3.597 (5.03), 6.093 (2.88), 7.912 (7.19), 7.931 (16.00), 7.951 (9.35), 8.122 (12.31), 8.141 (10.52), 8.469 (8.81), 8.591 (9.35), 8.612 (13.66), 8.855 (2.34), 11.737 (3.15).
실시예 228
3-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (116 mg, 86% 순도, 209 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (3.0 ml)
1,4-디옥산 (3.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 89.0 mg (97% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (0.82), 0.000 (16.00), 0.008 (0.74), 1.091 (0.16), 1.417 (0.18), 1.596 (0.23), 1.730 (0.17), 1.876 (0.41), 1.906 (0.44), 2.137 (0.50), 2.191 (0.65), 2.224 (0.52), 2.671 (0.11), 3.081 (0.49), 3.110 (0.49), 3.205 (0.37), 3.414 (0.70), 3.568 (3.27), 4.427 (3.81), 6.075 (0.13), 7.298 (0.26), 7.314 (0.52), 7.322 (0.39), 7.330 (0.51), 7.335 (0.38), 7.361 (0.54), 7.381 (1.86), 7.393 (1.96), 7.398 (3.75), 7.413 (0.35), 8.341 (0.49), 8.721 (0.11), 8.908 (0.13), 11.261 (0.07).
실시예 229
3-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (36.0 mg, 100% 순도, 70.5 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 31.0 mg (99% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.885 (1.16), 1.918 (1.25), 2.216 (1.88), 2.251 (1.61), 2.328 (0.43), 2.367 (0.39), 2.670 (0.40), 2.709 (0.50), 2.730 (16.00), 3.081 (0.51), 3.104 (1.33), 3.138 (1.43), 3.163 (0.59), 3.402 (2.42), 3.434 (1.76), 3.567 (10.80), 3.602 (0.83), 6.110 (0.67), 7.486 (1.24), 7.505 (2.64), 7.525 (1.44), 7.801 (2.34), 7.821 (2.12), 8.130 (1.33), 8.148 (1.33), 8.433 (2.37), 8.837 (0.39), 11.577 (0.35).
실시예 230
3-[5-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(5-클로로-2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 100% 순도, 97.9 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 26.0 mg (100% 순도, 이론치의 59%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.40), 0.008 (3.26), 0.146 (0.41), 1.894 (1.29), 1.926 (1.41), 2.215 (1.96), 2.248 (1.59), 2.686 (16.00), 3.103 (1.43), 3.131 (1.45), 3.425 (6.89), 3.568 (5.03), 3.599 (1.01), 6.101 (1.06), 7.532 (2.22), 7.553 (2.96), 7.665 (1.94), 7.670 (1.95), 7.685 (1.43), 7.691 (1.44), 8.342 (1.45), 8.438 (3.05), 8.714 (0.42), 8.919 (0.56), 11.634 (0.23).
실시예 231
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (57.0 mg, 100% 순도, 107 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 38.0 mg (98% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 429 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.11), 0.146 (0.12), 1.909 (0.71), 1.941 (0.79), 1.971 (0.32), 2.215 (1.17), 2.248 (0.95), 3.100 (0.76), 3.128 (0.79), 3.400 (1.19), 3.431 (0.95), 3.568 (16.00), 3.598 (0.56), 6.098 (0.51), 8.044 (2.11), 8.064 (2.33), 8.457 (1.41), 8.520 (1.61), 8.540 (1.49), 8.827 (0.18), 8.994 (0.23), 11.738 (0.26).
실시예 232
3-{5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (51.0 mg, 99% 순도, 89.4 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 32.0 mg (98% 순도, 이론치의 70%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.00), 0.000 (16.00), 0.008 (0.55), 1.426 (0.18), 1.868 (0.10), 1.894 (0.26), 1.926 (0.28), 1.957 (0.12), 2.215 (0.40), 2.248 (0.32), 3.072 (0.12), 3.101 (0.29), 3.131 (0.29), 3.160 (0.12), 3.375 (0.16), 3.404 (0.43), 3.434 (0.33), 3.568 (5.27), 3.593 (0.17), 6.096 (0.11), 8.154 (0.54), 8.175 (0.61), 8.431 (0.27), 8.451 (0.26), 8.470 (0.36), 8.694 (0.23), 8.912 (0.12), 11.773 (0.09).
실시예 233
3-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (41.0 mg, 96% 순도, 79.2 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 27.0 mg (96% 순도, 이론치의 76%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.08), -0.008 (1.00), 0.000 (16.00), 0.008 (0.55), 0.146 (0.07), 1.091 (0.08), 1.426 (0.18), 1.596 (0.08), 1.894 (0.26), 1.926 (0.28), 1.957 (0.12), 2.215 (0.40), 2.248 (0.32), 3.101 (0.29), 3.131 (0.29), 3.404 (0.43), 3.434 (0.33), 3.568 (5.27), 3.593 (0.17), 6.096 (0.11), 8.154 (0.54), 8.175 (0.61), 8.431 (0.27), 8.451 (0.26), 8.470 (0.36), 8.694 (0.23), 8.912 (0.12), 11.773 (0.09).
실시예 234
3-[5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (25.0 mg, 77% 순도, 36.2 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 18.2 mg (93% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.47), 0.008 (4.34), 0.146 (0.48), 1.425 (0.35), 1.884 (1.06), 1.915 (1.16), 2.214 (1.66), 2.248 (1.37), 3.102 (1.20), 3.130 (1.28), 3.403 (1.90), 3.434 (1.48), 3.568 (16.00), 6.079 (0.42), 8.037 (2.25), 8.387 (1.22), 8.454 (1.20), 8.642 (0.30), 8.859 (0.39), 11.742 (0.42).
실시예 235
3-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (27.0 mg, 87% 순도, 45.6 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (2.0 ml)로 세척하였다. 회수된 고체를 아세토니트릴 (2.0 mL)로 희석하고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 12.0 mg (90% 순도, 이론치의 52%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.892 (5.22), 1.925 (5.58), 2.074 (9.05), 2.214 (7.82), 2.246 (6.29), 2.739 (15.79), 3.101 (5.89), 3.130 (5.85), 3.402 (10.12), 3.483 (16.00), 6.099 (2.93), 7.598 (4.35), 7.621 (6.87), 7.646 (5.04), 7.861 (4.09), 7.883 (3.52), 8.455 (8.59), 8.585 (2.05), 8.910 (2.45), 11.686 (0.87).
실시예 236
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (45.0 mg, 93% 순도, 76.6 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 34.0 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.893 (0.80), 1.923 (0.89), 2.215 (1.26), 2.249 (1.05), 3.103 (0.84), 3.132 (0.88), 3.402 (1.30), 3.433 (1.06), 3.568 (16.00), 3.597 (0.53), 6.098 (0.32), 7.712 (1.70), 7.731 (3.17), 7.750 (1.09), 7.875 (0.93), 7.880 (0.93), 7.896 (1.24), 7.915 (0.62), 7.919 (0.61), 8.429 (1.56), 8.553 (0.45), 8.690 (0.25), 8.893 (0.31), 11.539 (0.32).
실시예 237
3-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 mg, 72% 순도, 13.7 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 5.00 mg (100% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.885 (1.19), 1.911 (1.28), 2.213 (1.80), 2.247 (1.47), 3.102 (1.25), 3.130 (1.29), 3.402 (1.87), 3.433 (1.50), 3.585 (0.74), 4.004 (16.00), 6.076 (0.50), 7.407 (2.74), 7.429 (2.94), 8.225 (1.17), 8.247 (1.12), 8.425 (2.45), 8.631 (0.45), 8.843 (0.52), 11.656 (0.54).
실시예 238
3-{3-[히드록시(페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{3-[히드록시(페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (25.0 mg, 85% 순도, 43.1 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 15.0 mg (92% 순도, 이론치의 75%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.08), 0.000 (16.00), 0.146 (0.08), 1.898 (0.09), 2.188 (0.13), 2.220 (0.11), 3.089 (0.11), 3.119 (0.11), 3.568 (0.08), 5.900 (0.34), 6.418 (0.03), 7.282 (0.06), 7.300 (0.18), 7.319 (0.14), 7.355 (0.24), 7.374 (0.40), 7.392 (0.19), 7.485 (0.28), 7.503 (0.22), 8.543 (0.06), 8.811 (0.04).
실시예 239
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (64.0 mg, 97% 순도, 111 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 58.0 mg (95% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.36), -0.008 (3.62), 0.008 (3.43), 0.146 (0.39), 1.235 (1.98), 1.861 (0.72), 1.893 (2.00), 1.918 (2.21), 1.950 (1.02), 2.137 (1.00), 2.188 (3.09), 2.221 (2.51), 2.712 (0.34), 3.080 (2.10), 3.108 (2.19), 3.380 (3.94), 3.413 (2.85), 3.577 (1.30), 3.595 (1.22), 3.633 (0.65), 3.682 (0.37), 3.701 (0.44), 3.949 (0.60), 4.494 (16.00), 6.084 (0.75), 7.295 (1.08), 7.379 (5.58), 7.399 (6.97), 7.545 (9.17), 7.567 (7.16), 8.338 (3.66), 8.804 (0.71), 8.986 (0.88), 11.286 (0.44).
실시예 240
3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (58.0 mg, 100% 순도, 107 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 53.0 mg (96% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.07), 0.000 (16.00), 0.146 (0.09), 0.853 (0.08), 1.171 (0.09), 1.234 (0.78), 1.469 (0.10), 1.874 (0.28), 1.903 (0.77), 1.932 (0.84), 1.962 (0.37), 2.137 (0.12), 2.188 (1.19), 2.221 (0.93), 2.370 (0.06), 2.674 (0.07), 2.714 (0.07), 3.078 (0.83), 3.106 (0.85), 3.136 (0.36), 3.412 (1.12), 3.476 (0.43), 3.493 (0.42), 3.548 (0.47), 3.577 (0.72), 3.595 (0.50), 3.682 (0.16), 3.702 (0.18), 3.857 (0.10), 3.894 (0.38), 3.918 (8.91), 4.099 (0.06), 4.420 (5.00), 4.648 (0.06), 6.081 (0.44), 7.240 (0.42), 7.254 (2.33), 7.277 (2.32), 7.291 (0.33), 8.340 (1.72), 8.896 (0.27), 9.056 (0.36), 11.300 (0.09).
실시예 241
3-{5-[rac-1-(4-메톡시페닐)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[rac-1-(4-메톡시페닐)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41.0 mg, 93% 순도, 71.3 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 34.0 mg (92% 순도, 이론치의 93%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.08), -0.008 (0.84), 0.000 (16.00), 0.146 (0.07), 0.788 (0.07), 0.806 (0.16), 0.824 (0.08), 0.858 (0.87), 0.877 (1.93), 0.895 (0.90), 1.148 (0.05), 1.235 (0.43), 1.625 (0.05), 1.880 (0.29), 1.910 (0.32), 1.940 (0.17), 2.004 (0.12), 2.023 (0.20), 2.038 (0.21), 2.057 (0.24), 2.076 (0.15), 2.137 (0.41), 2.190 (0.45), 2.226 (0.50), 2.245 (0.29), 2.263 (0.24), 2.279 (0.20), 2.297 (0.12), 2.368 (0.04), 2.674 (0.06), 2.712 (0.05), 3.085 (0.31), 3.113 (0.32), 3.415 (0.50), 3.463 (0.11), 3.474 (0.11), 3.492 (0.10), 3.574 (0.18), 3.594 (0.23), 3.681 (0.09), 3.701 (0.11), 3.727 (0.59), 3.736 (5.47), 4.313 (0.29), 4.332 (0.60), 4.352 (0.27), 4.647 (0.04), 6.068 (0.09), 6.866 (0.08), 6.888 (0.09), 6.919 (1.16), 6.941 (1.28), 7.181 (0.10), 7.202 (0.08), 7.329 (1.10), 7.350 (0.99), 7.968 (0.06), 8.343 (0.32), 8.739 (0.08), 8.955 (0.15), 11.349 (0.07).
실시예 242
3-{5-[2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.0 mg, 96% 순도, 53.9 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 26.0 mg (99% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.17), -0.008 (1.72), 0.008 (1.64), 0.146 (0.17), 1.239 (0.22), 1.254 (0.17), 1.440 (1.52), 1.815 (15.65), 1.884 (0.81), 1.913 (0.87), 1.942 (0.46), 1.975 (0.17), 2.137 (1.08), 2.193 (1.19), 2.227 (0.97), 3.057 (0.30), 3.086 (0.83), 3.115 (0.86), 3.145 (0.37), 3.258 (0.17), 3.418 (1.15), 3.463 (0.25), 3.474 (0.27), 3.491 (0.24), 3.503 (0.21), 3.551 (0.37), 3.579 (0.52), 3.593 (0.65), 3.667 (0.17), 3.671 (0.18), 3.681 (0.22), 3.701 (0.27), 3.713 (0.24), 3.729 (2.04), 3.734 (16.00), 6.065 (0.31), 6.868 (0.22), 6.890 (0.32), 6.895 (0.38), 6.903 (3.29), 6.908 (1.21), 6.920 (1.23), 6.925 (3.76), 6.933 (0.48), 7.243 (0.27), 7.265 (0.27), 7.285 (3.17), 7.307 (2.94), 8.339 (1.03), 8.748 (0.25), 8.955 (0.39), 11.394 (0.20).
실시예 243
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (58.0 mg, 94% 순도, 116 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 46.0 mg (100% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.46분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (13.67), 0.008 (12.31), 1.806 (2.33), 1.817 (2.64), 1.840 (6.22), 1.845 (7.62), 1.868 (9.69), 1.879 (11.11), 1.895 (7.76), 1.907 (6.85), 1.918 (6.39), 1.947 (2.76), 1.999 (9.63), 2.004 (9.83), 2.031 (6.79), 2.037 (6.48), 2.137 (1.53), 2.195 (8.84), 2.229 (7.22), 3.055 (2.30), 3.085 (6.34), 3.113 (6.54), 3.143 (2.67), 3.357 (2.30), 3.367 (4.80), 3.385 (12.02), 3.395 (14.10), 3.405 (7.87), 3.413 (8.47), 3.422 (10.06), 3.470 (7.25), 3.475 (9.35), 3.498 (15.80), 3.504 (16.00), 3.527 (9.46), 3.532 (8.44), 3.548 (3.61), 3.578 (5.94), 3.608 (5.31), 3.656 (5.83), 3.667 (6.37), 3.681 (6.42), 3.699 (5.91), 3.709 (5.09), 3.713 (5.09), 3.899 (6.85), 3.907 (10.74), 3.915 (8.27), 3.927 (7.22), 3.935 (9.32), 3.944 (6.00), 6.076 (3.75), 8.346 (13.10), 8.761 (1.56), 8.952 (1.99), 11.331 (0.40).
실시예 244
3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (38.0 mg, 98% 순도, 68.6 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 33.0 mg (100% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.860 (0.81), 1.890 (2.36), 1.920 (2.66), 1.949 (1.20), 2.189 (3.56), 2.222 (3.05), 3.051 (0.93), 3.078 (2.55), 3.108 (2.74), 3.125 (1.75), 3.137 (1.27), 3.410 (4.85), 3.463 (0.71), 3.475 (0.68), 3.492 (0.61), 3.503 (0.52), 3.546 (0.95), 3.575 (1.57), 3.595 (1.67), 3.682 (0.51), 3.701 (0.56), 4.439 (16.00), 6.083 (0.84), 7.049 (2.89), 7.182 (7.15), 7.203 (8.62), 7.234 (5.86), 7.419 (2.92), 7.460 (8.12), 7.482 (7.25), 8.336 (2.89), 8.802 (0.73), 8.988 (0.98), 11.284 (0.36).
실시예 245
3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41.0 mg, 100% 순도, 77.0 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (0.81), 0.000 (16.00), 0.008 (0.74), 1.531 (0.64), 1.543 (1.77), 1.549 (1.76), 1.560 (0.78), 1.820 (0.67), 1.830 (1.59), 1.836 (1.55), 1.847 (0.76), 1.876 (0.58), 1.882 (0.59), 1.908 (0.63), 1.939 (0.29), 1.946 (0.24), 2.179 (0.87), 2.212 (0.71), 3.046 (0.21), 3.074 (0.57), 3.103 (0.60), 3.131 (0.25), 3.378 (0.94), 3.409 (0.74), 3.531 (0.23), 3.560 (0.42), 3.593 (0.41), 3.775 (10.71), 6.044 (0.46), 6.937 (0.28), 6.945 (2.32), 6.961 (0.90), 6.966 (2.58), 6.974 (0.33), 7.392 (0.32), 7.399 (2.59), 7.403 (0.91), 7.416 (0.85), 7.421 (2.35), 7.428 (0.30), 8.270 (1.48), 8.801 (0.19), 8.955 (0.22), 8.971 (0.25), 11.288 (0.21).
실시예 246
3-[5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (63.0 mg, 100% 순도, 120 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 1.0% 수성 염산 1N 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 이론치의 65%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.48), 1.841 (0.22), 1.872 (0.62), 1.903 (0.68), 1.934 (0.28), 2.188 (1.07), 2.222 (0.88), 2.524 (0.30), 3.052 (0.28), 3.082 (0.76), 3.111 (0.80), 3.141 (0.33), 3.573 (0.39), 3.591 (0.31), 3.774 (16.00), 4.374 (4.72), 6.079 (0.18), 6.807 (0.90), 6.813 (1.02), 6.828 (0.95), 6.834 (1.12), 6.872 (1.16), 6.878 (0.94), 6.902 (1.13), 6.909 (0.98), 7.385 (0.90), 7.407 (1.64), 7.429 (0.85), 8.326 (0.63), 8.642 (0.14), 8.872 (0.18), 11.242 (0.12).
실시예 247
3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (71.0 mg, 97% 순도, 131 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 246과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 42.0 mg (100% 순도, 이론치의 69%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.891 (1.71), 1.923 (1.86), 2.188 (2.74), 2.221 (2.19), 3.077 (1.90), 3.105 (1.98), 3.381 (2.64), 3.412 (2.14), 3.574 (1.30), 4.371 (16.00), 6.083 (1.40), 7.141 (1.11), 7.162 (4.02), 7.180 (8.75), 7.286 (2.62), 7.319 (2.99), 8.336 (5.38), 8.801 (0.46), 8.995 (0.57).
실시예 248
3-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (82.0 mg, 93% 순도, 149 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 51.0 mg (94% 순도, 이론치의 72%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (3.19), 0.008 (4.10), 1.899 (2.14), 1.926 (2.38), 1.956 (1.33), 2.213 (2.92), 2.246 (2.46), 2.465 (16.00), 2.525 (2.09), 3.099 (2.38), 3.129 (2.53), 3.156 (1.43), 3.399 (3.41), 3.429 (2.99), 3.509 (1.45), 3.585 (8.32), 3.733 (1.65), 3.744 (1.49), 4.003 (1.22), 6.086 (1.15), 7.651 (2.85), 7.671 (3.27), 8.139 (1.84), 8.159 (1.79), 8.378 (1.97), 8.435 (3.27), 8.742 (0.68), 8.938 (1.05).
실시예 249
3-{5-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (33.0 mg, 98% 순도, 59.4 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (11 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 209와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 28.0 mg (100% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (7.75), 0.008 (8.06), 1.861 (1.91), 1.890 (5.50), 1.921 (6.11), 1.952 (2.63), 2.138 (2.18), 2.214 (8.48), 2.248 (6.99), 3.074 (2.29), 3.103 (6.11), 3.133 (6.30), 3.161 (2.71), 3.401 (9.39), 3.433 (7.60), 3.568 (15.96), 3.598 (3.36), 6.099 (1.72), 7.783 (7.45), 7.802 (8.21), 7.912 (16.00), 8.231 (2.86), 8.247 (2.83), 8.432 (6.87), 8.671 (1.72), 8.883 (2.25), 11.485 (1.49).
실시예 250
3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (18.0 mg, 98% 순도, 32.1 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 13.0 mg (89% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.42분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.30), 0.008 (5.46), 0.146 (0.66), 1.907 (3.27), 1.939 (3.66), 1.969 (1.49), 2.193 (5.54), 2.226 (4.67), 2.271 (9.72), 2.368 (0.93), 2.696 (16.00), 3.080 (3.84), 3.109 (3.87), 3.138 (1.59), 3.378 (5.17), 3.409 (4.20), 3.578 (2.21), 5.783 (1.36), 6.018 (1.63), 8.033 (1.55), 8.928 (0.99), 9.066 (1.36).
실시예 251
3-{5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (46.0 mg, 100% 순도, 90.6 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 222와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 44.0 mg (100% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.873 (0.69), 1.901 (1.93), 1.932 (2.13), 1.962 (0.88), 2.183 (3.08), 2.216 (2.44), 3.041 (0.78), 3.070 (2.13), 3.100 (2.18), 3.130 (0.89), 3.374 (2.90), 3.389 (2.74), 3.405 (2.41), 3.463 (0.85), 3.475 (1.08), 3.492 (1.17), 3.503 (0.94), 3.545 (0.90), 3.574 (1.62), 3.604 (0.79), 3.667 (0.87), 3.681 (1.02), 3.701 (0.99), 3.713 (0.77), 4.392 (16.00), 5.011 (1.45), 6.078 (2.79), 6.846 (4.79), 6.868 (5.08), 7.761 (3.05), 7.768 (3.14), 7.783 (2.95), 7.789 (3.02), 8.237 (4.14), 8.243 (4.06), 8.328 (5.91), 8.934 (0.57), 9.085 (0.75).
실시예 252
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[4-(프로판-2-일옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(프로판-2-일옥시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (54.0 mg, 98% 순도, 99.0 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 246과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 32.0 mg (100% 순도, 이론치의 69%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.240 (15.93), 1.255 (16.00), 1.881 (0.95), 1.913 (1.03), 2.189 (1.54), 2.222 (1.25), 3.079 (1.06), 3.108 (1.12), 3.138 (0.45), 3.351 (3.16), 3.573 (0.62), 4.327 (7.17), 4.555 (0.47), 4.570 (1.17), 4.585 (1.55), 4.600 (1.14), 4.615 (0.45), 6.076 (0.35), 6.892 (3.69), 6.914 (4.07), 7.277 (3.74), 7.298 (3.37), 8.338 (1.14), 8.759 (0.20), 8.945 (0.26), 11.260 (0.19).
실시예 253
3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (33.0 mg, 100% 순도, 61.6 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 22.8 mg (95% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.40분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.21), 0.008 (1.16), 1.876 (0.52), 1.906 (1.43), 1.936 (1.56), 1.964 (0.64), 2.196 (2.24), 2.228 (1.80), 2.681 (16.00), 3.060 (0.63), 3.089 (1.64), 3.118 (1.66), 3.148 (0.65), 3.415 (1.80), 3.576 (0.56), 3.594 (1.51), 3.604 (1.00), 3.729 (0.82), 4.406 (1.63), 4.646 (0.88), 6.127 (0.37), 7.945 (1.61), 8.226 (0.37), 8.849 (0.46), 9.006 (0.62).
실시예 254
N-[5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-(벤조일아미노)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (43.0 mg, 100% 순도, 77.1 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 1.0% 수성 염산 1N 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 20.0 mg (100% 순도, 이론치의 69%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (12.41), 1.915 (7.55), 2.183 (9.71), 3.080 (8.15), 5.802 (7.88), 7.528 (13.84), 7.588 (7.39), 8.030 (16.00), 8.176 (13.58), 8.920 (3.40), 9.074 (3.91), 10.075 (13.43), 12.097 (4.51).
실시예 255
3-{3-[2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.15 mmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (10 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 480 mg (100% 순도, 이론치의 91%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (4.73), 1.750 (16.00), 1.882 (0.30), 1.910 (0.92), 1.942 (0.95), 1.972 (0.39), 2.177 (1.39), 2.209 (1.09), 3.047 (0.35), 3.077 (0.95), 3.106 (0.98), 3.135 (0.40), 3.377 (1.35), 3.392 (1.04), 3.408 (1.11), 3.565 (0.41), 3.594 (0.67), 3.623 (0.41), 6.212 (0.38), 7.125 (1.47), 7.147 (3.21), 7.169 (1.77), 7.377 (1.64), 7.391 (1.87), 7.399 (1.70), 7.413 (1.39), 8.506 (1.40), 8.969 (0.23), 9.111 (0.31).
실시예 256
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (48.0 mg, 112 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 41 mg (100% 순도, 정량적)이었다
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.210 (3.63), 1.226 (3.56), 1.377 (16.00), 1.395 (15.91), 1.840 (0.30), 1.875 (0.88), 1.905 (0.91), 1.935 (0.41), 2.197 (1.33), 2.232 (1.01), 3.060 (0.41), 3.089 (0.98), 3.118 (1.06), 3.148 (0.44), 3.362 (1.82), 3.392 (1.69), 3.423 (1.33), 3.482 (0.44), 3.550 (0.67), 3.568 (1.06), 6.069 (0.27), 8.344 (1.12), 8.641 (0.30), 8.860 (0.35), 11.277 (0.18).
실시예 257
3-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (35.0 mg, 79.1 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)
1,4-디옥산 (2.0 ml)
표제 화합물을 실시예 256과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 28.5 mg (100% 순도, 이론치의 95%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.091 (0.13), 1.450 (16.00), 1.856 (0.12), 1.887 (0.33), 1.914 (0.36), 1.944 (0.16), 1.953 (0.14), 2.195 (0.51), 2.228 (0.42), 3.086 (0.31), 3.113 (0.33), 3.168 (0.14), 3.392 (0.56), 3.419 (0.44), 3.548 (0.13), 3.578 (0.23), 3.606 (0.12), 6.067 (0.22), 8.333 (0.83), 8.763 (0.11), 8.941 (0.14), 11.311 (0.12).
실시예 258
3-(2-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-(2-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (114 mg, 202 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (3.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시킨 후, 메탄올/디에틸 에테르의 1/2 혼합물과 함께 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 73.5 mg (100% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.008 (1.70), 1.291 (7.55), 1.310 (16.00), 1.329 (7.76), 1.865 (0.67), 1.895 (1.79), 1.920 (1.94), 1.952 (0.85), 2.198 (2.97), 2.245 (5.62), 2.944 (2.01), 2.962 (5.99), 2.981 (5.84), 3.000 (1.90), 3.052 (0.70), 3.082 (1.94), 3.110 (2.01), 3.142 (0.86), 3.383 (2.71), 3.413 (2.25), 3.544 (0.58), 3.571 (1.03), 3.601 (0.57), 4.516 (1.63), 5.979 (0.42), 7.995 (0.71), 8.810 (0.64), 8.968 (0.86).
실시예 259
3-[4-메틸-2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[4-메틸-2-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 190 μmol)
1,4-디옥산 중 염산 4N (3.0 ml)
표제 화합물을 실시예 258과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
수득된 양은 57.0 mg (98% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.326 (15.73), 1.344 (16.00), 1.842 (0.29), 1.878 (0.86), 1.908 (0.91), 1.939 (0.37), 2.204 (1.69), 2.234 (2.97), 3.055 (0.36), 3.086 (0.93), 3.115 (0.99), 3.142 (0.40), 3.208 (0.44), 3.225 (1.08), 3.243 (1.45), 3.260 (1.03), 3.277 (0.40), 3.387 (1.37), 3.419 (1.11), 3.531 (0.23), 3.565 (0.44), 3.593 (0.26), 5.947 (0.17), 7.983 (0.26), 8.665 (0.29), 8.882 (0.37).
실시예 260
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 565 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (5.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 262 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (9.20), 0.008 (8.86), 1.855 (2.15), 1.866 (2.67), 1.897 (7.40), 1.923 (8.00), 1.952 (3.44), 1.962 (2.84), 2.216 (11.44), 2.249 (9.38), 3.098 (4.47), 3.125 (8.09), 3.156 (4.90), 3.409 (13.08), 3.441 (10.67), 3.601 (2.41), 3.628 (3.53), 3.657 (2.15), 6.276 (1.12), 7.838 (3.70), 7.857 (10.75), 7.876 (9.98), 7.888 (8.86), 7.906 (12.22), 7.923 (5.16), 7.994 (16.00), 8.012 (14.37), 8.633 (5.85), 8.826 (2.49).
실시예 261
3-[5-(비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-[5-(비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (65.0 mg, 131 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (2.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 47.0 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (1.96), 0.008 (16.00), 0.146 (1.96), 1.652 (6.16), 1.672 (8.65), 1.707 (3.22), 1.714 (2.86), 1.722 (1.67), 1.809 (0.69), 1.843 (1.96), 1.876 (2.20), 1.916 (10.90), 1.927 (7.84), 1.937 (9.63), 1.955 (7.67), 2.195 (2.90), 2.229 (2.41), 3.076 (1.22), 3.106 (2.41), 3.140 (1.31), 3.396 (3.47), 3.429 (2.90), 3.565 (0.98), 6.026 (0.61), 8.313 (1.55), 8.481 (0.53), 8.703 (0.53), 11.269 (0.45).
실시예 262
3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-[3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 434 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (3.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 초음파 조 내로 5분 동안 유지한 후, 여과하였다. 이어서, 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 146 mg (92% 순도, 이론치의 88%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.000 (16.00), 0.008 (0.66), 1.330 (0.35), 1.349 (0.73), 1.368 (0.35), 1.827 (0.03), 1.857 (0.08), 1.890 (0.09), 1.920 (0.04), 2.201 (0.12), 2.234 (0.10), 2.976 (0.11), 2.995 (0.30), 3.013 (0.29), 3.032 (0.09), 3.063 (0.04), 3.094 (0.09), 3.121 (0.09), 3.149 (0.04), 3.392 (0.15), 3.429 (0.10), 3.568 (0.26), 6.052 (0.02), 8.348 (0.06), 8.497 (0.03), 8.740 (0.06), 11.249 (0.04).
실시예 263
3-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 103 μmol)를 1,4-디옥산 중 염산 4N (2.6 ml)과 함께 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 150 mL로 희석하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 39 mg (100% 순도, 이론치의 95%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.859 (0.20), 1.889 (0.58), 1.919 (0.62), 1.949 (0.26), 2.207 (0.88), 2.240 (0.73), 2.502 (16.00), 3.073 (0.24), 3.103 (0.67), 3.132 (0.70), 3.162 (0.30), 3.400 (1.04), 3.431 (0.83), 3.600 (0.30), 6.043 (0.11), 7.533 (0.66), 7.548 (2.89), 7.567 (1.97), 7.868 (1.85), 7.883 (1.55), 8.414 (0.31), 8.662 (0.22), 8.883 (0.28), 12.364 (0.16).
실시예 264
7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-{3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (174 mg, 99% 순도, 337 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 4N (4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시키고, 정제 [칼럼: 키네텍스(Kinetex), 5 μm C18, 100 x 21.2 mm, 용리액: 95에서 50% 물 / 0에서 45% 아세토니트릴 / 5% (아세토니트릴/물 80/20 + 2% 포름산), 유량: 60 ml/분, 검출: 210 nm]하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 수성 2N HCl/ 아세토니트릴로 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수득된 양은 14.0 mg (95% 순도, 이론치의 9%)이었다.
LC-MS (방법 9B): Rt = 3.45분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.431 (15.77), 1.447 (16.00), 1.754 (3.38), 1.888 (2.02), 1.919 (2.23), 1.995 (2.91), 2.161 (5.69), 2.191 (3.95), 3.038 (0.92), 3.067 (2.33), 3.098 (2.45), 3.128 (1.11), 3.252 (1.45), 3.289 (2.96), 3.317 (1.66), 3.383 (3.60), 3.410 (3.35), 3.566 (10.22), 3.897 (3.28), 3.927 (2.93), 3.943 (2.33), 3.961 (1.79), 4.045 (1.27), 6.086 (0.34), 8.614 (3.16), 8.860 (0.75), 9.001 (1.00).
실시예 265
3-에틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (335 mg, 967 μmol)를 1,4-디옥산 (5.0 ml, 58 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (3.6 ml, 4.0 M, 15 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 280 mg (97% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.086 (7.25), 1.105 (16.00), 1.123 (7.56), 1.860 (0.56), 1.869 (0.68), 1.893 (1.85), 1.901 (1.89), 1.925 (2.14), 1.933 (2.08), 1.957 (0.96), 1.966 (0.83), 2.128 (3.00), 2.161 (2.26), 2.449 (2.14), 2.992 (0.72), 3.023 (2.03), 3.050 (2.08), 3.081 (0.84), 3.356 (2.28), 3.459 (0.89), 3.489 (1.67), 3.519 (0.80), 3.559 (5.70), 5.697 (8.00), 7.709 (8.93), 9.261 (0.81), 9.315 (1.11).
실시예 266
3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (57.0 mg, 119 μmol)를 1,4-디옥산 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (600 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 53.5 mg (90% 순도, 이론치의 90%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.927 (1.11), 1.952 (2.82), 1.959 (2.89), 1.983 (3.16), 1.991 (3.00), 2.015 (1.37), 2.215 (4.38), 2.248 (3.49), 3.059 (1.09), 3.092 (3.01), 3.120 (3.11), 3.150 (1.26), 3.385 (4.36), 3.417 (3.38), 3.561 (8.02), 3.612 (1.11), 3.641 (1.97), 3.671 (1.06), 6.225 (1.91), 7.326 (2.11), 7.346 (2.58), 7.365 (4.94), 7.383 (3.43), 7.456 (6.70), 7.474 (10.60), 7.493 (5.21), 7.616 (1.36), 7.648 (1.47), 7.667 (1.24), 7.984 (1.22), 8.017 (16.00), 8.065 (9.27), 8.083 (8.26), 8.535 (5.82), 9.066 (1.08), 9.091 (1.24), 9.175 (1.69), 9.199 (1.22).
실시예 267
3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (58.0 mg, 117 μmol)를 1,4-디옥산 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (590 μl, 4.0 M, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 54.0 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.907 (0.82), 1.916 (0.94), 1.940 (2.40), 1.947 (2.49), 1.972 (2.69), 1.978 (2.62), 2.004 (1.14), 2.010 (0.97), 2.223 (3.79), 2.256 (2.98), 3.072 (0.98), 3.103 (2.73), 3.132 (2.81), 3.161 (1.11), 3.397 (3.77), 3.429 (3.05), 3.565 (16.00), 3.619 (0.82), 3.648 (1.38), 3.676 (0.82), 6.237 (0.65), 7.321 (1.67), 7.324 (1.82), 7.344 (5.06), 7.351 (2.23), 7.354 (2.40), 7.362 (4.73), 7.374 (3.72), 7.379 (4.30), 7.407 (1.60), 7.412 (1.79), 7.420 (1.86), 7.425 (2.86), 7.431 (1.96), 7.437 (1.46), 7.444 (2.17), 7.458 (0.78), 7.463 (0.69), 7.918 (8.35), 7.924 (8.25), 8.327 (1.38), 8.345 (2.62), 8.363 (1.34), 8.557 (2.38), 8.951 (0.92), 9.084 (1.20).
실시예 268
3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (31.9 mg, 61.9 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (230 μl, 4.0 M, 930 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 22.9 mg (98% 순도, 이론치의 80%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.880 (3.68), 1.911 (9.44), 1.942 (9.96), 1.968 (4.23), 2.208 (13.67), 2.241 (10.95), 2.712 (1.34), 3.073 (4.06), 3.101 (10.02), 3.130 (10.21), 3.160 (4.39), 3.428 (16.00), 3.568 (9.69), 3.604 (6.12), 3.634 (3.21), 6.157 (4.34), 7.495 (6.28), 7.514 (12.79), 7.534 (7.03), 7.884 (5.85), 7.902 (10.32), 7.920 (5.35), 8.207 (4.53), 8.223 (7.57), 8.240 (4.45), 8.526 (14.00), 8.795 (3.13), 8.970 (4.17), 12.369 (0.85).
실시예 269
3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (49.4 mg, 91.1 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (340 μl, 4.0 M, 1.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 35.0 mg (97% 순도, 이론치의 78%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.862 (0.76), 1.890 (2.04), 1.922 (2.25), 1.950 (0.94), 2.177 (3.24), 2.209 (2.61), 3.043 (0.87), 3.075 (2.32), 3.104 (2.38), 3.134 (1.00), 3.377 (4.25), 3.539 (1.12), 3.566 (2.98), 3.599 (0.80), 4.325 (16.00), 6.101 (0.72), 7.166 (8.12), 7.187 (9.35), 7.218 (8.17), 7.403 (3.99), 7.432 (9.38), 7.453 (7.88), 8.388 (2.97), 8.865 (0.67), 9.021 (0.86), 12.123 (0.12).
실시예 270
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (34.3 mg, 61.2 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (230 μl, 4.0 M, 920 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 28.7 mg (92% 순도, 이론치의 87%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.872 (0.88), 1.900 (2.39), 1.931 (2.59), 1.962 (1.11), 2.175 (3.73), 2.208 (3.01), 3.042 (1.05), 3.072 (2.66), 3.101 (2.79), 3.130 (1.28), 3.371 (4.14), 3.388 (2.66), 3.405 (3.36), 3.539 (1.13), 3.565 (10.68), 3.596 (1.20), 4.377 (16.00), 6.105 (1.81), 7.361 (5.73), 7.381 (7.23), 7.515 (9.45), 7.536 (7.23), 8.394 (5.98), 8.935 (0.83), 9.079 (1.08).
실시예 271
3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (14.5 mg, 31.7 μmol)를 1,4-디옥산 (620 μl) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (160 μl, 4.0 M, 630 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 14.0 mg (100% 순도, 이론치의 103%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.359 (16.00), 1.882 (0.12), 1.908 (0.34), 1.940 (0.36), 1.971 (0.16), 2.202 (0.51), 2.234 (0.41), 3.067 (0.15), 3.096 (0.37), 3.123 (0.37), 3.154 (0.15), 3.390 (0.52), 3.422 (0.41), 3.613 (0.18), 6.169 (0.08), 7.185 (0.96), 8.475 (0.16), 8.831 (0.07), 8.996 (0.11).
실시예 272
3-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (13.5 mg, 27.5 μmol)를 1,4-디옥산 (540 μl) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (140 μl, 4.0 M, 550 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 12.7 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.885 (0.37), 1.917 (1.06), 1.943 (1.14), 1.974 (0.49), 2.217 (1.63), 2.250 (1.32), 2.584 (16.00), 3.072 (0.43), 3.102 (1.19), 3.130 (1.23), 3.160 (0.51), 3.398 (1.69), 3.428 (1.36), 3.592 (0.42), 3.623 (0.66), 3.652 (0.38), 6.199 (0.28), 7.381 (0.75), 7.400 (2.13), 7.418 (1.53), 7.483 (2.69), 7.503 (4.41), 7.521 (2.09), 7.767 (3.35), 7.785 (2.90), 8.457 (0.85), 8.762 (0.36), 8.949 (0.47).
실시예 273
3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (11.5 mg, 23.4 μmol)를 1,4-디옥산 (460 μl) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (120 μl, 4.0 M, 470 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 10.8 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.892 (0.37), 1.924 (1.00), 1.950 (1.11), 1.982 (0.49), 2.222 (1.59), 2.255 (1.27), 2.469 (16.00), 3.079 (0.40), 3.106 (1.11), 3.135 (1.17), 3.165 (0.49), 3.401 (1.57), 3.431 (1.29), 3.607 (0.38), 3.636 (0.61), 3.665 (0.39), 6.211 (0.21), 7.283 (0.38), 7.292 (1.54), 7.299 (1.69), 7.309 (2.73), 7.315 (4.77), 7.321 (3.22), 7.335 (0.95), 7.347 (0.31), 7.683 (5.70), 7.699 (1.18), 7.708 (1.35), 7.721 (1.06), 8.521 (1.41), 8.780 (0.38), 8.956 (0.48).
실시예 274
3-[5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (27.8 mg, 54.4 μmol)를 1,4-디옥산 (1.3 ml, 16 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (200 μl, 4.0 M, 820 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 24.5 mg (97% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.844 (0.29), 1.875 (0.71), 1.903 (0.74), 1.933 (0.31), 2.182 (1.09), 2.215 (0.83), 3.059 (0.31), 3.084 (0.73), 3.111 (0.74), 3.141 (0.31), 3.388 (1.32), 3.415 (0.93), 3.566 (16.00), 4.355 (5.55), 6.090 (0.15), 7.347 (0.68), 7.365 (1.59), 7.378 (1.29), 7.382 (1.81), 7.392 (2.09), 7.410 (1.11), 7.428 (0.39), 7.497 (1.48), 8.396 (0.47), 8.691 (0.24), 8.897 (0.31), 12.134 (0.09).
실시예 275
7-(피페리딘-4-일)-3-{5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (46.8 mg, 94.4 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (350 μl, 4.0 M, 1.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 42.5 mg (100% 순도, 이론치의 104%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.30분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.844 (0.30), 1.853 (0.30), 1.883 (0.75), 1.914 (0.81), 1.941 (0.35), 1.950 (0.35), 2.117 (16.00), 2.168 (1.23), 2.200 (0.94), 3.044 (0.32), 3.075 (0.85), 3.102 (0.85), 3.132 (0.34), 3.373 (1.19), 3.404 (0.93), 6.109 (0.49), 8.028 (3.80), 8.385 (1.88), 8.895 (3.75), 9.013 (0.34).
실시예 276
3-[5-(2-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (41.5 mg, 81.2 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (300 μl, 4.0 M, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 36.1 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.878 (0.52), 1.887 (0.65), 1.912 (1.73), 1.918 (1.79), 1.943 (1.96), 1.950 (1.92), 1.974 (0.87), 1.983 (0.75), 2.174 (2.80), 2.207 (2.18), 3.037 (0.69), 3.068 (1.94), 3.096 (2.00), 3.126 (0.80), 3.399 (2.18), 3.542 (0.80), 3.549 (0.67), 3.564 (9.79), 3.595 (0.55), 3.601 (0.70), 4.426 (16.00), 6.104 (2.82), 7.348 (0.69), 7.358 (5.06), 7.367 (4.65), 7.373 (4.82), 7.382 (6.84), 7.391 (1.05), 7.480 (0.52), 7.489 (3.17), 7.502 (4.86), 7.511 (3.96), 7.524 (2.35), 7.533 (0.34), 8.389 (7.21), 9.049 (0.66), 9.164 (0.86).
실시예 277
3-{5-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (43.0 mg, 86.4 μmol)를 1,4-디옥산 (1.8 ml, 21 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (320 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 37.4 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.43분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.894 (0.60), 1.925 (1.49), 1.956 (1.56), 1.981 (0.72), 2.175 (2.25), 2.207 (1.76), 2.330 (15.16), 2.332 (16.00), 2.350 (1.63), 3.041 (0.60), 3.067 (1.58), 3.095 (1.63), 3.124 (0.70), 3.369 (2.60), 3.386 (1.94), 3.397 (1.88), 3.545 (0.74), 3.562 (11.51), 3.574 (1.25), 3.604 (0.53), 4.741 (10.90), 6.114 (1.98), 7.264 (3.46), 7.266 (3.66), 8.415 (4.71), 9.091 (0.55), 9.204 (0.76).
실시예 278
3-{5-[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (56.1 mg, 104 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (390 μl, 4.0 M, 1.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 38.5 mg (96% 순도, 이론치의 75%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.001 (16.00), 1.485 (0.64), 1.497 (1.91), 1.503 (1.85), 1.514 (0.83), 1.748 (0.71), 1.759 (1.74), 1.764 (1.69), 1.776 (0.67), 1.843 (0.22), 1.873 (0.58), 1.903 (0.63), 1.931 (0.28), 2.174 (0.94), 2.207 (0.77), 3.055 (0.26), 3.081 (0.61), 3.108 (0.63), 3.138 (0.28), 3.356 (0.47), 3.373 (1.34), 3.391 (1.16), 3.408 (0.97), 3.536 (0.23), 3.566 (0.83), 3.595 (0.21), 6.095 (0.22), 7.414 (0.99), 7.421 (0.53), 7.437 (4.24), 7.447 (4.00), 7.463 (0.54), 7.468 (0.79), 8.343 (0.60), 8.726 (0.14), 8.917 (0.18), 12.110 (0.10).
실시예 279
3-[5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (31.6 mg, 59.7 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (220 μl, 4.0 M, 900 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 19.8 mg (100% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.856 (1.00), 1.885 (2.83), 1.917 (3.07), 1.946 (1.35), 2.186 (4.29), 2.218 (3.50), 3.087 (2.66), 3.106 (2.72), 3.373 (3.97), 3.390 (5.54), 3.415 (3.97), 3.566 (13.60), 4.436 (16.00), 6.104 (0.75), 7.306 (1.75), 7.310 (1.84), 7.330 (4.28), 7.351 (2.83), 7.353 (2.83), 7.415 (2.42), 7.432 (7.91), 7.453 (3.64), 7.458 (3.40), 7.473 (3.41), 7.493 (1.18), 8.382 (3.11), 8.777 (0.85), 8.958 (1.09), 12.131 (0.38).
실시예 280
3-[5-(2-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (66.2 mg, 131 μmol)를 1,4-디옥산 (2.1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (490 μl, 4.0 M, 2.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 61.3 mg (85% 순도, 이론치의 90%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.874 (0.43), 1.907 (1.00), 1.934 (1.01), 1.963 (0.42), 2.174 (1.47), 2.207 (1.12), 3.040 (0.42), 3.070 (1.05), 3.097 (1.04), 3.125 (0.41), 3.372 (1.51), 3.400 (1.22), 3.785 (16.00), 4.226 (6.46), 6.102 (1.08), 6.894 (0.26), 6.920 (0.83), 6.938 (1.73), 6.957 (1.19), 6.977 (0.28), 7.028 (1.54), 7.049 (1.80), 7.237 (0.33), 7.244 (1.31), 7.248 (1.53), 7.263 (1.36), 7.266 (1.43), 7.279 (1.04), 7.283 (0.90), 7.300 (1.26), 7.318 (0.65), 7.322 (0.56), 8.375 (3.01), 8.961 (0.33), 9.098 (0.45).
실시예 281
3-{5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (24.1 mg, 46.9 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (180 μl, 4.0 M, 700 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 염산 (4M, 0.5 mL)으로 처리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 5.80 mg (100% 순도, 이론치의 25%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.455 (0.40), 1.471 (0.39), 1.858 (0.07), 1.886 (0.17), 1.914 (0.18), 1.944 (0.07), 2.187 (0.26), 2.220 (0.19), 3.062 (0.09), 3.087 (0.23), 3.116 (0.26), 3.146 (0.17), 3.566 (16.00), 3.807 (0.18), 3.835 (0.15), 3.928 (0.10), 3.958 (0.13), 3.990 (0.08), 6.079 (0.03), 8.429 (0.09), 8.777 (0.06), 8.923 (0.08), 10.734 (0.03).
실시예 282
3-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.4 mg, 26.8 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (100 μl, 4.0 M, 400 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 13.2 mg (95% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.861 (1.77), 1.870 (2.27), 1.901 (5.32), 1.927 (5.51), 1.958 (2.31), 1.965 (1.93), 2.188 (7.90), 2.221 (5.94), 3.054 (3.01), 3.083 (6.67), 3.111 (6.94), 3.150 (4.90), 3.182 (4.47), 3.387 (10.60), 3.416 (7.44), 3.501 (9.56), 3.529 (16.00), 3.548 (14.27), 3.613 (7.79), 3.630 (7.67), 3.650 (5.24), 3.796 (4.28), 3.827 (8.02), 3.858 (5.59), 3.983 (9.14), 4.017 (6.40), 6.132 (3.62), 8.429 (11.14), 8.851 (1.97), 8.992 (2.54), 11.553 (1.50).
실시예 283
3-[5-(2-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (35.6 mg, 72.6 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (270 μl, 4.0 M, 1.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 34.6 mg (95% 순도, 이론치의 106%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.846 (0.38), 1.855 (0.45), 1.879 (1.14), 1.886 (1.16), 1.911 (1.25), 1.917 (1.20), 1.942 (0.53), 1.951 (0.44), 2.188 (1.79), 2.221 (1.38), 3.053 (0.52), 3.085 (1.36), 3.103 (1.88), 3.120 (3.97), 3.139 (3.25), 3.203 (2.91), 3.222 (3.19), 3.239 (1.22), 3.387 (1.88), 3.418 (1.45), 6.099 (0.52), 7.175 (0.18), 7.183 (0.35), 7.191 (0.65), 7.200 (0.81), 7.205 (1.17), 7.209 (0.98), 7.213 (0.96), 7.219 (1.08), 7.226 (0.99), 7.239 (0.25), 7.250 (0.25), 7.272 (1.14), 7.285 (16.00), 7.293 (4.93), 7.299 (4.81), 7.318 (0.47), 8.388 (2.07), 8.745 (0.43), 8.933 (0.54).
실시예 284
3-[5-(4-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (34.3 mg, 67.1 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (250 μl, 4.0 M, 1.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 31.7 mg (95% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.831 (0.62), 1.859 (1.65), 1.889 (1.76), 1.921 (0.70), 2.177 (2.52), 2.210 (2.01), 3.052 (0.73), 3.080 (1.94), 3.108 (1.93), 3.139 (0.78), 3.383 (3.14), 3.414 (3.02), 3.468 (2.81), 4.328 (14.38), 6.090 (0.39), 7.397 (1.78), 7.404 (1.32), 7.419 (15.34), 7.424 (16.00), 7.439 (0.99), 7.446 (1.43), 8.384 (1.23), 8.621 (0.54), 8.845 (0.68).
실시예 285
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 트리히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (37.2 mg, 77.9 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (290 μl, 4.0 M, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 39.9 mg (95% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.34분; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.866 (2.08), 1.898 (5.66), 1.928 (6.03), 1.959 (2.42), 2.180 (9.02), 2.212 (6.85), 3.045 (2.37), 3.075 (6.40), 3.105 (6.50), 3.135 (2.56), 3.378 (8.57), 3.408 (6.92), 4.620 (10.69), 6.118 (6.28), 7.539 (2.87), 7.672 (3.22), 8.055 (2.58), 8.413 (16.00), 8.638 (4.54), 8.885 (1.59), 9.042 (2.09).
실시예 286
3-(5-히드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(4-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (38.9 mg, 93.4 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (350 μl, 4.0 M, 1.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 32.5 mg (95% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.17분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12.42 (s, 1 H), 9.02 (br. s., 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 6.14 (br. s., 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 3.09 (q, 2 H), 2.20 (d, 2 H), 1.91 (q, 2 H).
실시예 287
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보티오아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-카르바모티오일-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 132 μmol)를 1,4-디옥산 (2.6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (660 μl, 4.0 M, 2.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 42.5 mg (90% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.544 (0.22), 1.555 (0.24), 1.576 (0.51), 1.583 (0.65), 1.610 (0.82), 1.619 (0.59), 1.639 (0.33), 1.649 (0.32), 1.834 (0.53), 1.862 (1.44), 1.892 (1.59), 1.936 (1.10), 1.975 (0.83), 1.981 (0.79), 2.135 (10.31), 2.153 (2.26), 2.185 (1.77), 2.839 (0.28), 2.869 (0.73), 2.896 (0.76), 2.926 (0.36), 3.037 (0.62), 3.066 (1.73), 3.095 (1.79), 3.125 (0.76), 3.226 (0.89), 3.259 (0.88), 3.401 (2.60), 3.513 (0.86), 3.566 (16.00), 6.058 (0.76), 8.499 (5.89), 8.711 (0.53), 8.916 (0.73), 9.435 (0.67), 9.497 (2.10), 11.857 (0.59).
실시예 288
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (49.0 mg, 105 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (390 μl, 4.0 M, 1.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 40.3 mg (100% 순도, 이론치의 95%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z =369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.09 (br. s, 1 H), 8.91 (br. s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 6.13 (br. s., 2 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 2 H).
실시예 289
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (70.0 mg, 149 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (560 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 41.2 mg (98% 순도, 이론치의 67%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.43분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.870 (2.19), 1.901 (5.23), 1.931 (5.25), 1.961 (2.08), 2.188 (7.77), 2.220 (5.86), 3.056 (2.46), 3.083 (5.57), 3.111 (5.44), 3.140 (2.22), 3.382 (9.75), 3.414 (7.22), 3.565 (8.77), 3.582 (2.75), 4.294 (5.43), 4.320 (16.00), 4.347 (15.39), 4.373 (4.85), 6.139 (1.22), 8.435 (5.14), 8.865 (1.54), 9.023 (2.08), 12.129 (0.35).
실시예 290
3-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (76.3 mg, 154 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (580 μl, 4.0 M, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 60.8 mg (100% 순도, 이론치의 91%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.892 (1.63), 1.901 (1.98), 1.926 (5.17), 1.933 (5.20), 1.957 (5.77), 1.964 (5.41), 1.989 (2.46), 1.997 (2.04), 2.199 (7.99), 2.232 (6.14), 3.061 (2.05), 3.090 (4.96), 3.117 (4.97), 3.146 (2.14), 3.386 (8.32), 3.416 (6.38), 3.564 (4.14), 3.573 (2.32), 3.603 (4.01), 3.633 (1.90), 6.147 (5.71), 7.589 (3.61), 7.592 (3.90), 7.607 (9.24), 7.611 (9.20), 7.626 (7.29), 7.630 (7.30), 7.640 (5.60), 7.645 (5.92), 7.660 (8.35), 7.664 (8.70), 7.679 (4.74), 7.683 (4.16), 7.728 (11.20), 7.730 (10.67), 7.748 (7.08), 7.751 (6.34), 8.145 (7.74), 8.149 (7.79), 8.164 (6.97), 8.168 (6.60), 8.510 (16.00), 8.999 (1.80), 9.122 (2.34).
실시예 291
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (33.3 mg, 68.9 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (260 μl, 4.0 M, 1.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 31.9 mg (95% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.512 (0.46), 1.776 (1.77), 1.789 (2.04), 1.801 (1.37), 1.878 (0.33), 1.900 (0.82), 1.934 (0.78), 1.964 (0.34), 2.072 (16.00), 2.184 (1.08), 2.217 (0.79), 3.053 (0.50), 3.082 (0.93), 3.110 (0.93), 3.140 (0.56), 3.387 (1.43), 3.413 (0.89), 3.566 (3.46), 3.581 (0.66), 4.610 (0.98), 6.148 (1.76), 8.468 (3.23), 8.915 (0.24), 9.042 (0.32).
실시예 292
3-{5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-옥소-3-{5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (48.2 mg, 99.7 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (370 μl, 4.0 M, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 42.2 mg (95% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.859 (0.62), 1.890 (1.66), 1.922 (1.82), 1.956 (1.60), 1.975 (2.78), 1.994 (3.98), 2.013 (3.00), 2.031 (1.09), 2.072 (12.56), 2.186 (2.65), 2.219 (2.10), 2.283 (4.13), 2.303 (6.18), 2.323 (3.24), 3.056 (0.75), 3.083 (1.86), 3.112 (1.90), 3.141 (0.76), 3.387 (2.66), 3.414 (2.25), 3.461 (4.21), 3.478 (6.67), 3.496 (4.07), 3.566 (3.79), 4.714 (16.00), 6.120 (0.80), 8.411 (2.43), 8.770 (0.37), 8.963 (0.47).
실시예 293
3-(5-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (98.8 mg, 211 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (790 μl, 4.0 M, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류물을 아세토니트릴 물 중에 용해시키고, 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하고, 1 ml 1,4-디옥산 중 염산 (4M)을 첨가하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 45.5 mg (96% 순도, 이론치의 51%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.229 (1.20), 1.238 (1.13), 1.247 (0.81), 1.261 (1.69), 1.268 (2.91), 1.277 (1.70), 1.291 (2.26), 1.298 (3.97), 1.305 (2.24), 1.320 (1.65), 1.328 (2.65), 1.348 (2.21), 1.354 (2.96), 1.361 (2.07), 1.384 (6.36), 1.415 (6.22), 1.436 (1.52), 1.444 (2.57), 1.542 (2.55), 1.550 (2.63), 1.574 (6.11), 1.578 (6.20), 1.602 (6.02), 1.609 (5.81), 1.632 (2.59), 1.639 (3.25), 1.655 (3.35), 1.664 (2.71), 1.676 (2.39), 1.687 (2.93), 1.747 (5.30), 1.755 (7.00), 1.764 (5.49), 1.778 (4.95), 1.787 (5.65), 1.796 (3.79), 1.886 (1.77), 1.911 (4.83), 1.943 (5.36), 1.974 (2.22), 2.051 (6.53), 2.058 (6.52), 2.070 (3.87), 2.083 (5.81), 2.090 (5.41), 2.176 (7.55), 2.209 (5.83), 2.945 (1.47), 2.954 (2.82), 2.963 (1.77), 2.973 (3.01), 2.981 (5.35), 2.991 (2.85), 3.000 (1.70), 3.009 (2.65), 3.018 (1.44), 3.039 (1.93), 3.069 (5.22), 3.097 (5.31), 3.128 (2.08), 3.370 (7.17), 3.400 (5.78), 6.083 (9.31), 8.384 (16.00), 9.046 (1.57), 9.161 (2.07).
실시예 294
3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (14.7 mg, 33.4 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (130 μl, 4.0 M, 500 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 13.1 mg (90% 순도, 이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.844 (1.96), 1.853 (2.23), 1.878 (4.85), 1.883 (4.73), 1.909 (5.15), 1.917 (4.97), 1.942 (3.65), 1.951 (4.34), 1.972 (3.27), 1.979 (3.36), 1.992 (2.58), 2.000 (2.05), 2.012 (1.04), 2.015 (1.03), 2.031 (1.12), 2.053 (3.52), 2.074 (5.93), 2.081 (3.29), 2.097 (5.20), 2.102 (4.99), 2.118 (2.74), 2.125 (4.07), 2.146 (2.12), 2.187 (6.35), 2.221 (6.09), 2.373 (5.82), 2.379 (8.48), 2.387 (8.11), 2.400 (11.82), 2.407 (13.08), 2.417 (5.91), 2.426 (9.88), 2.448 (3.31), 3.055 (1.96), 3.085 (4.83), 3.113 (5.29), 3.143 (2.74), 3.420 (12.50), 3.460 (13.58), 3.566 (16.00), 3.763 (1.61), 3.782 (4.62), 3.784 (4.42), 3.803 (6.42), 3.806 (6.04), 3.824 (4.07), 3.827 (3.91), 3.846 (1.17), 6.101 (1.72), 8.399 (5.56), 8.740 (1.52), 8.919 (2.27).
실시예 295
3-(5-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (35.6 mg, 80.3 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (300 μl, 4.0 M, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 17.0 mg (95% 순도, 이론치의 53%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.906 (7.17), 0.924 (16.00), 0.943 (7.94), 1.348 (0.65), 1.367 (2.26), 1.385 (3.79), 1.404 (3.77), 1.423 (2.26), 1.441 (0.60), 1.709 (1.20), 1.728 (3.10), 1.747 (4.12), 1.766 (2.98), 1.784 (1.03), 1.869 (0.54), 1.877 (0.69), 1.903 (1.63), 1.908 (1.72), 1.934 (1.80), 1.940 (1.75), 1.965 (0.78), 1.973 (0.66), 2.182 (2.78), 2.214 (1.98), 2.872 (4.28), 2.891 (7.08), 2.909 (4.03), 3.049 (0.78), 3.075 (1.85), 3.104 (1.88), 3.132 (0.85), 3.407 (2.66), 3.542 (0.91), 3.565 (6.26), 3.601 (0.73), 6.092 (1.34), 8.390 (4.31), 8.943 (0.58), 9.088 (0.78).
실시예 296
3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (104 mg, 228 μmol)를 1,4-디옥산 (3.9 ml, 46 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (860 μl, 4.0 M, 3.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 90.3 mg (100% 순도, 이론치의 101%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.376 (16.00), 1.835 (0.10), 1.844 (0.11), 1.868 (0.32), 1.875 (0.32), 1.900 (0.35), 1.906 (0.34), 1.931 (0.15), 1.940 (0.13), 2.177 (0.50), 2.210 (0.40), 2.566 (2.49), 3.082 (0.18), 3.112 (0.35), 3.141 (0.21), 3.313 (3.03), 3.379 (0.54), 3.411 (0.43), 6.098 (0.12), 8.820 (0.08), 8.938 (0.10), 11.555 (0.04).
실시예 297
3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (66.9 mg, 146 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (550 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 47.8 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.833 (0.24), 1.866 (0.64), 1.896 (0.70), 1.927 (0.28), 2.184 (1.09), 2.215 (0.88), 2.576 (4.24), 2.966 (1.62), 2.983 (3.50), 2.998 (1.77), 3.083 (0.45), 3.120 (0.79), 3.151 (0.46), 3.260 (16.00), 3.391 (1.23), 3.416 (0.98), 3.566 (1.84), 3.743 (1.69), 3.759 (3.44), 3.775 (1.57), 6.139 (0.13), 8.714 (0.13), 8.881 (0.19), 11.546 (0.06).
실시예 298
에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (75.0 mg, 185 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (700 μl, 4.0 M, 2.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 43.0 mg (100% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.45분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.263 (4.62), 1.281 (10.09), 1.298 (4.73), 1.825 (0.35), 1.857 (1.07), 1.889 (1.19), 1.921 (0.48), 2.131 (1.83), 2.161 (1.38), 2.421 (16.00), 3.031 (0.41), 3.059 (1.06), 3.086 (1.09), 3.113 (0.47), 3.378 (1.42), 3.467 (0.52), 3.474 (0.37), 3.490 (0.62), 3.496 (0.97), 3.503 (0.61), 3.519 (0.35), 3.526 (0.47), 4.258 (1.33), 4.276 (4.18), 4.293 (4.12), 4.311 (1.28), 5.910 (2.79), 9.071 (0.51), 11.348 (0.88).
실시예 299
3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (80.3 mg, 158 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (590 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 50.1 mg (100% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.837 (0.74), 1.867 (2.17), 1.898 (2.37), 1.931 (0.95), 2.171 (3.59), 2.204 (2.90), 3.067 (0.91), 3.097 (2.24), 3.123 (2.30), 3.152 (1.04), 3.376 (3.85), 3.407 (3.02), 3.566 (12.82), 4.139 (16.00), 6.149 (0.56), 7.147 (4.21), 7.169 (8.81), 7.192 (4.98), 7.403 (4.45), 7.417 (5.27), 7.424 (4.75), 7.439 (3.76), 8.791 (0.56), 8.931 (0.77).
실시예 300
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (91.1 mg, 213 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (800 μl, 4.0 M, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 58.3 mg (100% 순도, 이론치의 75%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.271 (6.97), 1.290 (14.47), 1.309 (6.93), 1.850 (0.68), 1.876 (1.72), 1.906 (1.85), 1.938 (0.75), 2.180 (2.66), 2.213 (2.09), 2.575 (14.12), 2.737 (2.42), 2.756 (6.61), 2.775 (6.32), 2.794 (1.97), 3.087 (1.08), 3.115 (1.85), 3.144 (1.08), 3.380 (2.84), 3.411 (2.19), 3.566 (16.00), 3.591 (1.09), 3.618 (0.55), 6.137 (0.75), 8.811 (0.45), 8.936 (0.57).
실시예 301
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (71.6 mg, 162 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (610 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 51.3 mg (100% 순도, 이론치의 84%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.315 (16.00), 1.333 (16.00), 1.858 (0.36), 1.889 (0.94), 1.916 (1.01), 1.946 (0.41), 2.176 (1.46), 2.209 (1.12), 2.570 (8.28), 3.071 (0.94), 3.089 (1.68), 3.106 (2.44), 3.123 (1.66), 3.140 (0.97), 3.376 (1.54), 3.408 (1.19), 3.556 (0.37), 3.585 (0.61), 3.615 (0.30), 6.120 (0.50), 8.909 (0.26), 8.995 (0.34).
실시예 302
3-[3-(2-tert-부톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-tert-부톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (42.0 mg, 83.9 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 1,4-디옥산 중 염산 (310 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 30.6 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.113 (16.00), 1.837 (0.12), 1.864 (0.32), 1.896 (0.35), 1.927 (0.14), 2.181 (0.50), 2.215 (0.40), 2.578 (1.82), 2.878 (0.64), 2.895 (1.26), 2.910 (0.61), 3.122 (0.32), 3.383 (0.55), 3.414 (0.43), 3.587 (0.16), 3.720 (0.65), 3.736 (1.27), 3.752 (0.58), 6.131 (0.07), 8.708 (0.09), 8.879 (0.12).
실시예 303
3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-[2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (36.1 mg, 70.4 μmol)를 1,4-디옥산 (2.1 ml, 24 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (260 μl, 4.0 M, 1.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 초음파 조에서 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 29.7 mg (97% 순도, 이론치의 91%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 411 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.947 (10.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.29), 1.558 (0.28), 1.796 (0.19), 1.817 (0.21), 1.831 (0.17), 1.853 (0.16), 1.961 (0.05), 1.986 (0.12), 2.013 (0.14), 2.041 (0.07), 2.115 (0.45), 2.128 (0.44), 3.186 (0.13), 3.231 (0.23), 3.264 (0.12), 3.566 (7.38), 3.743 (0.13), 6.208 (0.05), 8.513 (0.23), 8.718 (0.09), 8.936 (0.07).
실시예 304
3-[4-(3-메틸부틸)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(3-메틸부틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (35.0 mg, 74.2 μmol)를 1,4-디옥산 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (370 μl, 4.0 M, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,01% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 10%B, 4.50분 = 20%B, 15.50분 = 85%B, 16.00-18.50분 = 100%B, 18.75.00-22.00분 = 20%B)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 염산 (4M, 0.5 mL)으로 처리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 24.0 mg (70% 순도, 이론치의 51%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 370 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.931 (16.00), 0.944 (14.71), 0.948 (10.95), 1.584 (1.98), 1.599 (3.34), 1.613 (1.85), 1.886 (0.55), 1.918 (1.58), 1.950 (1.70), 1.975 (0.71), 2.205 (2.39), 2.238 (1.93), 2.349 (6.44), 2.656 (1.86), 2.674 (1.95), 2.756 (1.53), 2.774 (2.06), 2.792 (1.50), 3.063 (0.60), 3.094 (1.70), 3.123 (1.77), 3.152 (0.73), 3.393 (2.37), 3.424 (1.96), 3.621 (1.01), 6.213 (0.44), 6.259 (0.33), 7.224 (2.94), 8.526 (0.60), 8.581 (0.24), 8.828 (0.55), 8.976 (0.73).
실시예 305
3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{5-[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (42.0 mg, 78.9 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (300 μl, 4.0 M, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 30.6 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.399 (3.75), 1.412 (11.44), 1.418 (10.99), 1.429 (4.65), 1.681 (4.48), 1.691 (11.29), 1.698 (10.60), 1.709 (4.06), 1.876 (1.20), 1.908 (3.41), 1.934 (3.87), 1.965 (1.84), 2.165 (5.19), 2.197 (4.38), 3.035 (1.28), 3.065 (3.64), 3.093 (3.85), 3.122 (1.66), 3.364 (4.98), 3.395 (4.20), 3.534 (1.47), 3.564 (3.96), 3.594 (1.62), 6.086 (6.17), 6.905 (14.25), 6.927 (15.88), 7.345 (16.00), 7.367 (14.42), 8.323 (12.39), 9.029 (1.13), 9.144 (1.56).
실시예 306
2-메틸-3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-메틸-3-[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (60.7 mg, 124 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml, 29 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (460 μl, 4.0 M, 1.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 44.9 mg (100% 순도, 이론치의 85%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.855 (0.51), 1.887 (1.42), 1.918 (1.53), 1.950 (0.61), 2.195 (2.34), 2.227 (1.87), 2.406 (16.00), 2.638 (14.14), 3.085 (0.64), 3.114 (1.36), 3.132 (1.37), 3.165 (0.67), 3.389 (2.63), 3.420 (2.00), 3.566 (3.67), 3.595 (1.10), 3.625 (0.54), 6.132 (1.21), 7.388 (4.79), 7.408 (4.95), 8.074 (4.16), 8.094 (3.81), 8.794 (0.32), 8.930 (0.47).
실시예 307
3-[4-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (35.5 mg, 71.9 μmol)를 1,4-디옥산 (1.4 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (360 μl, 4.0 M, 1.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 33.5 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.407 (16.00), 1.857 (0.86), 1.888 (2.12), 1.919 (2.21), 1.950 (0.94), 2.202 (3.20), 2.235 (2.50), 3.065 (1.03), 3.097 (2.52), 3.126 (2.50), 3.156 (1.00), 3.393 (3.68), 3.422 (3.01), 4.674 (1.59), 4.699 (4.38), 4.709 (4.60), 4.730 (1.30), 4.797 (1.58), 4.817 (4.24), 4.827 (4.49), 4.849 (1.15), 7.425 (13.81), 8.423 (1.15), 8.728 (0.74), 8.918 (1.00).
실시예 308
3-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (54.0 mg, 126 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (630 μl, 4.0 M, 2.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 50.5 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.261 (7.76), 1.280 (16.00), 1.299 (7.64), 1.898 (0.78), 1.925 (1.93), 1.957 (2.07), 1.986 (0.86), 2.206 (3.04), 2.239 (2.31), 2.772 (1.99), 2.791 (5.11), 2.809 (4.88), 2.828 (1.60), 3.065 (0.89), 3.094 (2.13), 3.123 (2.14), 3.150 (0.84), 3.389 (2.96), 3.422 (2.32), 3.601 (0.76), 3.629 (1.31), 3.656 (0.68), 6.250 (0.97), 7.245 (3.34), 8.590 (0.96), 8.902 (0.68), 9.029 (0.86).
실시예 309
3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (57.6 mg, 117 μmol)를 1,4-디옥산 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (590 μl, 4.0 M, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 57.2 mg (95% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.894 (0.57), 1.925 (1.52), 1.956 (1.60), 1.985 (0.62), 2.224 (2.40), 2.258 (1.94), 2.354 (16.00), 3.078 (0.69), 3.109 (1.67), 3.135 (1.73), 3.165 (0.70), 3.404 (2.38), 3.433 (1.87), 3.641 (0.80), 6.217 (0.36), 7.274 (4.86), 7.295 (5.05), 7.942 (8.80), 7.956 (5.19), 7.976 (4.67), 8.529 (1.05), 8.785 (0.36), 8.954 (0.44).
실시예 310
7-(피페리딘-4-일)-3-[4-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (49.5 mg, 112 μmol)를 1,4-디옥산 (2.2 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (560 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46.4 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.299 (16.00), 1.316 (15.66), 1.897 (0.39), 1.924 (0.98), 1.954 (1.06), 1.985 (0.44), 2.203 (1.54), 2.236 (1.18), 3.069 (0.48), 3.091 (1.34), 3.105 (1.36), 3.122 (2.00), 3.139 (0.98), 3.155 (0.63), 3.387 (1.54), 3.419 (1.18), 3.595 (0.41), 3.625 (0.65), 3.654 (0.33), 6.230 (0.43), 7.220 (1.73), 8.573 (0.37), 8.906 (0.34), 9.039 (0.44).
실시예 311
3-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (51.0 mg, 116 μmol)를 1,4-디옥산 (2.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (580 μl, 4.0 M, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 47.8 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.916 (14.53), 0.936 (8.94), 1.872 (1.11), 1.906 (2.95), 1.930 (3.19), 1.963 (1.27), 2.100 (1.05), 2.119 (2.00), 2.133 (3.37), 2.147 (1.90), 2.166 (1.10), 2.198 (4.41), 2.232 (3.42), 3.062 (1.24), 3.092 (3.06), 3.121 (3.17), 3.151 (1.22), 3.388 (4.37), 3.420 (3.38), 3.579 (1.14), 3.606 (1.74), 3.636 (0.89), 6.171 (0.97), 7.164 (16.00), 8.431 (2.87), 8.786 (1.02), 8.962 (1.22).
실시예 312
3-[4-(2,4-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(2,4-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (47.7 mg, 94.3 μmol)를 1,4-디옥산 (1.9 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (470 μl, 4.0 M, 1.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46.0 mg (100% 순도, 이론치의 102%)이었다.
LC-MS (방법 7B): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.899 (0.43), 1.930 (1.20), 1.956 (1.32), 1.987 (0.58), 2.217 (1.86), 2.250 (1.53), 2.325 (13.28), 2.437 (16.00), 3.072 (0.46), 3.101 (1.30), 3.130 (1.35), 3.160 (0.55), 3.397 (1.85), 3.427 (1.49), 3.602 (0.40), 3.633 (0.68), 3.664 (0.38), 6.208 (0.34), 7.099 (1.59), 7.119 (1.78), 7.141 (3.23), 7.604 (2.67), 7.623 (8.66), 8.516 (1.61), 8.838 (0.41), 8.862 (0.44), 9.006 (0.61), 9.029 (0.50).
실시예 313
3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온
3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 디히드로클로라이드 (7.70 g, 18.5 mmol)를 물 (45 ml) 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (30 ml, 1.0 M, 30 mmol)을 약 9의 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 양은 5.98 g (100% 순도, 이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.13), -0.009 (1.27), 0.007 (1.04), 0.145 (0.11), 1.147 (0.19), 1.172 (0.08), 1.333 (16.00), 1.694 (0.12), 1.727 (0.32), 1.763 (0.36), 1.791 (0.15), 2.124 (0.50), 2.156 (0.43), 2.327 (0.18), 2.366 (0.16), 2.669 (0.16), 2.709 (0.18), 2.969 (0.25), 3.002 (0.48), 3.034 (0.25), 3.376 (0.78), 3.567 (0.06), 5.718 (0.51), 8.160 (1.11), 8.509 (0.06), 8.588 (0.07).
실시예 314
에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (100 mg, 293 μmol)를 물 (1 ml) 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (500 μl, 1.0 M, 500 μmol)을 약 9의 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 양은 62.0 mg (100% 순도, 이론치의 69%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.120 (1.12), -0.007 (10.41), 0.006 (9.29), 0.116 (1.12), 0.854 (0.22), 1.147 (2.01), 1.235 (1.34), 1.259 (1.79), 1.273 (3.80), 1.287 (1.68), 1.455 (0.22), 1.480 (0.45), 1.499 (0.45), 1.505 (0.45), 1.876 (0.56), 1.901 (0.56), 2.357 (1.34), 2.361 (1.79), 2.365 (1.34), 2.401 (5.59), 2.601 (0.45), 2.631 (1.57), 2.635 (1.90), 2.638 (1.45), 3.030 (0.56), 3.053 (0.56), 3.223 (0.45), 3.286 (16.00), 3.567 (0.90), 4.233 (0.45), 4.247 (1.12), 4.261 (1.12), 4.275 (0.34), 5.824 (0.34).
실시예 315
프로판-2-일 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (127 mg, 313 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.2 ml, 4.0 M, 4.7 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 51.9 mg (100% 순도, 이론치의 49%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.122 (0.08), -0.009 (0.81), 0.114 (0.08), 1.146 (0.09), 1.177 (0.08), 1.189 (0.08), 1.233 (0.08), 1.305 (16.00), 1.317 (15.98), 1.430 (0.07), 1.442 (0.08), 1.825 (0.32), 1.832 (0.38), 1.851 (1.00), 1.857 (1.02), 1.877 (1.09), 1.883 (1.07), 1.902 (0.47), 1.909 (0.41), 2.072 (0.43), 2.146 (1.51), 2.172 (1.26), 2.361 (0.07), 2.635 (0.08), 3.048 (0.59), 3.072 (1.14), 3.096 (0.64), 3.365 (1.60), 3.390 (1.35), 3.486 (0.39), 3.510 (0.73), 3.534 (0.37), 3.566 (4.43), 5.085 (0.07), 5.097 (0.44), 5.110 (1.18), 5.122 (1.61), 5.135 (1.17), 5.147 (0.44), 5.160 (0.07), 6.006 (0.99), 8.168 (3.13), 8.814 (0.21), 8.980 (0.26), 11.495 (0.24).
실시예 316
N-메틸-N-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{메틸[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (74.0 mg, 157 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (590 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 49.2 mg (100% 순도, 이론치의 77%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.860 (0.67), 1.891 (0.73), 1.921 (0.36), 2.069 (0.31), 2.077 (0.28), 2.161 (1.03), 2.193 (0.86), 2.378 (3.76), 2.384 (3.54), 2.706 (0.34), 3.121 (1.46), 3.314 (16.00), 3.321 (14.49), 3.367 (1.42), 3.399 (1.11), 3.517 (0.56), 3.563 (2.43), 3.570 (2.23), 4.648 (1.25), 5.978 (0.56), 6.235 (0.98), 7.960 (0.06), 8.167 (0.40), 8.759 (0.26), 8.949 (0.29), 11.380 (0.31).
실시예 317
N-에틸-2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(에틸카르바모일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (95.8 mg, 237 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (890 μl, 4.0 M, 3.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 76.2 mg (100% 순도, 이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.12), -0.010 (1.16), 0.005 (0.96), 0.143 (0.11), 0.974 (0.09), 1.116 (7.30), 1.134 (16.00), 1.152 (7.56), 1.754 (0.15), 1.844 (0.58), 1.874 (1.65), 1.905 (1.79), 1.935 (0.74), 2.072 (0.53), 2.166 (2.76), 2.199 (2.17), 2.327 (0.17), 2.365 (0.22), 2.411 (0.72), 2.668 (0.16), 2.709 (0.20), 3.062 (0.73), 3.090 (1.93), 3.119 (1.98), 3.148 (0.82), 3.264 (0.92), 3.281 (2.74), 3.298 (3.40), 3.313 (2.63), 3.331 (0.94), 3.369 (2.88), 3.400 (2.38), 3.566 (15.00), 3.604 (4.27), 4.054 (0.11), 5.904 (0.13), 6.146 (0.28), 7.795 (0.35), 8.966 (0.74).
실시예 318
N-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[메틸(피리딘-3-일메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (45.8 mg, 98.2 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (370 μl, 4.0 M, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 39.7 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.35), 0.005 (2.72), 0.143 (0.35), 1.593 (0.20), 1.857 (1.88), 1.890 (5.24), 1.920 (5.74), 1.946 (2.26), 2.072 (7.82), 2.153 (8.29), 2.186 (6.42), 2.326 (0.51), 2.366 (0.60), 2.411 (1.23), 2.670 (0.45), 2.709 (0.68), 3.027 (2.64), 3.058 (6.25), 3.086 (6.69), 3.117 (3.84), 3.177 (6.85), 3.361 (8.73), 3.391 (7.33), 3.492 (3.32), 3.522 (5.11), 3.729 (2.02), 4.346 (0.64), 4.462 (0.47), 4.510 (0.43), 4.809 (16.00), 5.985 (9.81), 7.891 (3.42), 8.205 (2.22), 8.361 (1.85), 8.776 (6.18), 8.818 (4.58), 8.972 (1.52), 9.117 (1.97), 11.449 (0.44).
실시예 319
N,N,2-트리메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(디메틸카르바모일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 249 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (930 μl, 4.0 M, 3.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 63.2 mg (100% 순도, 이론치의 75%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.144 (0.04), 1.758 (0.14), 1.840 (0.28), 1.871 (0.73), 1.899 (0.79), 1.928 (0.31), 2.066 (0.08), 2.142 (1.15), 2.175 (0.93), 2.228 (7.88), 2.326 (0.04), 2.365 (0.05), 2.386 (0.05), 2.449 (0.18), 2.709 (0.04), 2.740 (0.08), 2.914 (16.00), 3.033 (0.31), 3.063 (0.78), 3.090 (0.80), 3.121 (0.33), 3.158 (0.08), 3.348 (1.08), 3.379 (0.86), 3.480 (0.33), 3.511 (0.61), 3.540 (0.38), 5.128 (0.19), 5.665 (0.05), 5.797 (1.50), 9.079 (0.40).
실시예 320
3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (85.1 mg, 197 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (740 μl, 4.0 M, 3.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 63.3 mg (100% 순도, 이론치의 87%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.146 (0.89), 1.752 (0.87), 1.833 (5.90), 1.865 (10.78), 1.896 (13.04), 1.927 (7.89), 2.009 (2.57), 2.072 (2.80), 2.165 (14.75), 2.199 (11.71), 2.327 (0.80), 2.365 (0.89), 2.669 (0.75), 2.710 (0.93), 2.916 (0.69), 3.045 (3.99), 3.069 (9.73), 3.098 (10.00), 3.125 (4.24), 3.160 (1.03), 3.371 (16.00), 3.403 (12.56), 3.497 (8.75), 3.528 (12.20), 3.555 (10.07), 3.566 (15.86), 3.813 (6.02), 4.310 (4.13), 4.395 (3.65), 4.938 (0.46), 5.021 (2.19), 5.066 (2.23), 5.997 (13.86), 8.214 (5.93), 8.274 (6.09), 8.782 (2.60), 9.000 (3.21), 10.908 (3.62).
실시예 321
3-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (112 mg, 260 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (970 μl, 4.0 M, 3.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 69.6 mg (92% 순도, 이론치의 67%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.055 (5.51), 1.066 (5.75), 1.149 (0.42), 1.478 (0.56), 1.502 (0.56), 1.609 (0.53), 1.820 (0.79), 1.851 (2.10), 1.877 (2.32), 1.909 (0.97), 2.006 (0.62), 2.108 (0.61), 2.167 (3.27), 2.200 (2.81), 2.328 (0.77), 2.671 (0.42), 2.690 (0.42), 2.711 (0.38), 3.005 (0.81), 3.080 (2.28), 3.107 (2.25), 3.260 (1.21), 3.377 (3.71), 3.409 (3.27), 3.497 (1.05), 3.528 (1.67), 3.568 (16.00), 3.696 (1.24), 3.712 (1.09), 3.806 (0.81), 3.843 (0.76), 3.862 (0.86), 6.003 (3.20), 8.143 (0.59), 8.228 (4.86), 8.648 (0.75), 8.881 (0.92), 10.948 (1.02).
실시예 322
7-(피페리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (28.0 mg, 67.4 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (250 μl, 4.0 M, 1.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 24.9 mg (95% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.235 (0.93), 1.853 (11.26), 1.877 (7.64), 1.911 (3.68), 1.967 (6.37), 2.166 (7.84), 2.199 (6.39), 3.074 (5.34), 3.102 (5.38), 3.377 (8.68), 3.406 (7.03), 3.480 (9.00), 3.524 (4.87), 3.567 (11.52), 3.701 (8.04), 6.002 (7.69), 8.233 (16.00), 8.659 (1.94), 8.888 (2.31), 10.942 (4.92).
실시예 323
2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (100 mg, 267 μmol)을 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 ml, 4.0 M, 4.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 83.2 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.31분; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.26), 0.145 (0.25), 1.109 (0.46), 1.147 (0.34), 1.233 (0.63), 1.282 (0.18), 1.355 (0.26), 1.595 (1.06), 1.783 (0.59), 1.813 (1.59), 1.840 (1.81), 1.870 (0.76), 2.145 (2.43), 2.178 (2.05), 2.326 (0.26), 2.366 (0.56), 2.413 (16.00), 2.669 (0.33), 2.709 (0.60), 3.047 (0.64), 3.079 (1.73), 3.108 (1.83), 3.136 (0.78), 3.388 (2.73), 3.462 (0.93), 3.472 (1.17), 3.500 (1.60), 3.529 (0.72), 3.567 (15.15), 3.666 (0.35), 3.679 (0.47), 3.699 (0.43), 3.711 (0.37), 5.917 (2.10), 8.623 (0.64), 8.820 (0.77), 10.836 (0.96), 12.793 (0.30).
실시예 324
3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (66.6 mg, 155 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (580 μl, 4.0 M, 2.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 30.3 mg (100% 순도, 이론치의 53%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 328 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.272 (0.64), 1.303 (16.00), 1.335 (0.56), 1.525 (0.35), 1.566 (15.21), 1.798 (0.97), 1.818 (0.93), 1.845 (0.60), 1.930 (2.73), 1.954 (5.08), 2.141 (2.48), 2.175 (1.92), 3.020 (0.61), 3.049 (1.67), 3.079 (1.75), 3.108 (0.71), 3.248 (2.08), 3.353 (2.29), 3.383 (1.92), 3.479 (0.71), 3.509 (1.37), 3.539 (0.71), 3.565 (12.15), 4.056 (0.61), 4.086 (0.98), 4.113 (0.83), 4.312 (1.76), 4.344 (1.41), 4.989 (0.39), 5.856 (2.51), 8.112 (3.43), 9.149 (0.68), 10.470 (0.41).
실시예 325
3-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (44.0 mg, 102 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (380 μl, 4.0 M, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 31.3 mg (100% 순도, 이론치의 84%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.011 (2.13), 1.186 (8.99), 1.200 (8.74), 1.577 (1.26), 1.881 (5.01), 1.910 (5.33), 1.941 (2.39), 2.012 (2.51), 2.072 (1.61), 2.155 (5.53), 2.190 (4.44), 2.709 (0.47), 3.029 (1.82), 3.057 (3.89), 3.087 (4.09), 3.117 (1.73), 3.361 (5.35), 3.393 (4.57), 3.492 (1.93), 3.522 (3.61), 3.551 (1.93), 3.565 (6.32), 3.636 (1.32), 3.802 (1.26), 4.224 (1.28), 4.783 (1.46), 5.983 (11.52), 8.153 (0.97), 8.212 (16.00), 8.477 (0.44), 8.964 (1.06), 9.128 (1.40).
실시예 326
3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (63.8 mg, 146 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (550 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 52.7 mg (100% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (1.84), -0.038 (0.68), -0.009 (16.00), 0.007 (13.28), 0.145 (1.84), 1.146 (2.33), 1.234 (0.39), 1.414 (0.39), 1.595 (0.29), 1.818 (1.84), 1.853 (2.04), 2.072 (1.26), 2.163 (2.91), 2.195 (2.52), 2.322 (1.26), 2.327 (1.75), 2.331 (1.26), 2.365 (2.62), 2.523 (3.98), 2.579 (0.58), 2.664 (1.36), 2.669 (1.84), 2.674 (1.45), 2.689 (0.48), 2.709 (2.72), 3.069 (1.36), 3.098 (2.52), 3.131 (1.55), 3.275 (2.33), 3.352 (1.16), 3.386 (3.68), 3.416 (2.91), 3.508 (1.16), 3.567 (12.51), 4.705 (1.07), 6.031 (1.55), 8.132 (1.75), 8.438 (0.58), 8.688 (0.58), 11.011 (0.48).
실시예 327
7-(피페리딘-4-일)-3-(피페리딘-1-일카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피페리딘-1-일카르보닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (60.6 mg, 141 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (530 μl, 4.0 M, 2.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46.5 mg (91% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (0.76), 0.006 (0.65), 1.513 (1.65), 1.523 (1.42), 1.612 (0.81), 1.624 (0.80), 1.839 (0.22), 1.862 (0.58), 1.893 (0.67), 1.924 (0.27), 2.072 (6.73), 2.160 (0.90), 2.194 (0.71), 2.365 (0.13), 3.027 (0.30), 3.059 (0.73), 3.087 (0.72), 3.117 (0.30), 3.364 (0.90), 3.393 (0.73), 3.482 (0.34), 3.517 (2.09), 3.530 (2.43), 3.544 (1.91), 3.566 (16.00), 4.417 (0.57), 5.930 (1.67), 5.960 (0.16), 8.031 (3.50), 8.142 (0.29), 8.832 (0.23), 9.021 (0.26).
실시예 328
3-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (83.0 mg, 193 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (720 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 81.5 mg (95% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.011 (1.32), 1.573 (0.78), 1.591 (0.78), 1.907 (0.71), 1.939 (1.64), 1.970 (1.84), 2.000 (0.85), 2.200 (2.72), 2.233 (2.29), 2.279 (0.39), 2.314 (1.80), 2.354 (12.88), 2.387 (16.00), 2.719 (0.93), 3.061 (0.72), 3.092 (1.94), 3.120 (2.04), 3.150 (0.87), 3.387 (2.85), 3.418 (2.21), 3.488 (0.34), 3.565 (8.88), 3.606 (0.72), 3.636 (1.22), 3.664 (0.80), 3.697 (0.33), 4.017 (0.51), 4.234 (0.51), 4.321 (0.55), 4.327 (0.54), 6.343 (0.66), 6.737 (0.34), 8.712 (0.38), 8.983 (0.53), 9.092 (0.72), 10.087 (0.39).
실시예 329
3-[4-(2,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(2,5-디메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (59.0 mg, 117 μmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (440 μl, 4.0 M, 1.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 59.0 mg (96% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.43), -0.009 (3.47), 0.007 (3.31), 0.145 (0.40), 1.146 (0.44), 1.233 (0.32), 1.885 (0.44), 1.910 (1.12), 1.945 (1.26), 1.973 (0.52), 2.057 (0.41), 2.095 (0.16), 2.170 (0.24), 2.223 (2.36), 2.251 (1.92), 2.296 (0.61), 2.313 (0.69), 2.332 (15.59), 2.365 (0.59), 2.410 (16.00), 2.664 (0.33), 2.669 (0.39), 2.709 (0.49), 3.080 (0.47), 3.110 (1.30), 3.141 (1.33), 3.168 (0.57), 3.404 (1.84), 3.435 (1.52), 3.473 (0.23), 3.490 (0.20), 3.501 (0.23), 3.637 (0.68), 3.665 (0.53), 3.698 (0.32), 3.711 (0.28), 3.980 (2.66), 6.213 (0.25), 7.092 (0.17), 7.112 (1.30), 7.131 (2.06), 7.154 (0.24), 7.198 (3.38), 7.217 (2.18), 7.293 (0.17), 7.496 (3.25), 7.653 (7.91), 8.521 (1.37), 8.712 (0.41), 8.897 (0.52).
실시예 330
3-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 240 μmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml, 47 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (900 μl, 4.0 M, 3.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 72.9 mg (100% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 344 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.11), -0.011 (1.00), 0.005 (0.93), 0.143 (0.12), 1.145 (0.24), 1.182 (16.00), 1.240 (0.14), 1.250 (0.15), 1.322 (0.17), 1.339 (0.13), 1.400 (14.79), 1.428 (0.40), 1.557 (0.13), 1.862 (0.65), 1.886 (1.60), 1.917 (1.77), 1.950 (0.71), 2.072 (2.50), 2.144 (2.53), 2.176 (1.98), 2.327 (0.10), 2.366 (0.16), 2.523 (0.22), 2.669 (0.11), 2.709 (0.21), 2.750 (0.91), 2.778 (1.64), 2.807 (1.12), 2.830 (0.46), 2.850 (0.85), 2.880 (0.84), 2.904 (0.42), 2.914 (0.34), 3.030 (0.65), 3.060 (1.78), 3.089 (1.86), 3.118 (0.77), 3.170 (0.14), 3.232 (1.77), 3.261 (2.99), 3.290 (1.37), 3.359 (2.50), 3.389 (2.09), 3.478 (0.94), 3.508 (1.84), 3.538 (2.12), 3.730 (0.12), 3.742 (0.12), 3.753 (0.13), 3.779 (0.70), 3.788 (0.86), 3.811 (1.89), 3.821 (1.70), 3.842 (1.39), 3.871 (1.55), 3.902 (0.55), 4.255 (0.27), 4.266 (0.35), 4.299 (3.35), 4.329 (0.32), 4.342 (0.26), 5.877 (2.01), 7.616 (0.13), 8.075 (3.52), 8.137 (0.30), 8.990 (0.57), 9.105 (0.75), 10.786 (0.59), 12.457 (1.07).
실시예 331
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(피리딘-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(피리딘-3-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (18.6 mg, 39.0 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (49 μl, 4.0 M, 190 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 72.9 mg (100% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.78분; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.012 (1.63), 1.416 (0.28), 1.889 (0.97), 1.914 (2.49), 1.921 (2.57), 1.946 (2.79), 1.952 (2.70), 1.977 (1.22), 1.985 (1.03), 2.072 (1.50), 2.177 (3.95), 2.209 (3.05), 2.365 (0.21), 2.709 (0.22), 3.040 (1.00), 3.071 (2.78), 3.099 (2.84), 3.129 (1.17), 3.373 (3.81), 3.403 (3.12), 3.544 (1.21), 3.573 (2.57), 3.603 (1.02), 3.872 (0.41), 4.556 (16.00), 6.120 (4.66), 7.879 (1.51), 7.897 (2.24), 7.912 (1.67), 8.407 (2.42), 8.420 (11.29), 8.789 (3.28), 8.802 (3.29), 8.943 (4.89), 9.054 (0.93), 9.143 (1.32).
실시예 332
3-(5-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸-2-옥소부틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 435 μmol)를 톨루엔 (5.0 ml, 47 mmol) 중에 용해시키고, 포스포릴 클로라이드 (160 μl, 1.7 mmol)로 환류 하에 4시간 동안 처리하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 용매를 제거하였다. 침전물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여, 1,4-디옥산 중 염산의 첨가 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 73.2 mg (100% 순도, 이론치의 45%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.138 (0.03), 1.161 (0.08), 1.173 (0.04), 1.227 (0.03), 1.322 (16.00), 1.478 (0.07), 1.883 (0.14), 1.911 (0.40), 1.942 (0.44), 1.973 (0.18), 2.172 (0.63), 2.204 (0.49), 3.035 (0.16), 3.065 (0.44), 3.093 (0.45), 3.123 (0.18), 3.365 (0.60), 3.396 (0.49), 3.442 (0.02), 3.447 (0.02), 3.459 (0.04), 3.470 (0.05), 3.487 (0.06), 3.498 (0.05), 3.528 (0.19), 3.563 (0.83), 3.588 (0.16), 3.663 (0.04), 3.676 (0.06), 3.696 (0.06), 3.705 (0.04), 5.753 (0.03), 6.008 (1.23), 6.926 (1.52), 7.439 (0.02), 8.140 (0.07), 8.308 (1.43), 9.072 (0.13), 9.186 (0.17).
실시예 333
4-(피페리딘-4-일)-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-b]인다졸-2(1H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-옥소-1,2,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-b]인다졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 284 μmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml, 35 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 72.7 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (5.43), 0.006 (3.04), 1.108 (0.53), 1.145 (0.61), 1.594 (0.95), 1.672 (6.92), 1.688 (7.91), 1.735 (7.78), 1.751 (7.16), 1.816 (4.94), 1.849 (5.32), 1.881 (2.15), 2.129 (7.80), 2.163 (6.21), 2.327 (0.62), 2.365 (0.73), 2.428 (7.55), 2.597 (8.05), 2.613 (14.14), 2.628 (6.47), 2.669 (0.69), 2.709 (0.62), 3.029 (2.06), 3.058 (5.36), 3.088 (5.44), 3.117 (2.20), 3.346 (7.81), 3.376 (7.10), 3.444 (16.00), 3.492 (13.40), 5.631 (8.86), 8.879 (1.45), 12.009 (2.74).
실시예 334
3-[5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (4.90 mg, 10.1 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (38 μl, 4.0 M, 150 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 3.30 mg (100% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 382 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.064 (0.13), 0.836 (0.28), 0.853 (1.37), 1.145 (0.31), 1.166 (0.19), 1.177 (0.23), 1.191 (0.28), 1.228 (2.35), 1.352 (5.69), 1.383 (1.80), 1.391 (1.42), 1.420 (16.00), 1.544 (0.15), 1.589 (0.44), 1.608 (0.46), 1.632 (0.21), 1.862 (0.14), 1.919 (1.20), 1.944 (3.18), 1.966 (3.46), 1.989 (1.60), 2.040 (0.57), 2.107 (0.63), 2.133 (0.15), 2.180 (0.94), 2.218 (4.79), 2.244 (4.01), 2.361 (0.23), 2.726 (0.19), 2.905 (0.22), 3.115 (3.56), 3.137 (2.12), 3.399 (5.37), 3.424 (4.54), 3.506 (0.50), 3.565 (0.77), 3.628 (0.92), 3.666 (1.75), 3.863 (0.15), 4.109 (0.39), 6.386 (0.75), 6.632 (0.35), 6.867 (0.52), 8.521 (3.33), 8.732 (0.12), 8.897 (0.88), 9.017 (1.12), 9.120 (0.15), 12.577 (0.18).
실시예 335
3-(4-시클로헥실-1,3-티아졸-2-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(4-시클로헥실-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (54.0 mg, 112 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (420 μl, 4.0 M, 1.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 50.9 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (5.84), 1.230 (2.91), 1.259 (3.40), 1.268 (2.91), 1.282 (2.02), 1.290 (1.99), 1.298 (1.83), 1.342 (2.35), 1.373 (5.78), 1.405 (12.05), 1.434 (12.41), 1.465 (5.78), 1.495 (1.89), 1.698 (3.76), 1.728 (3.56), 1.782 (6.37), 1.806 (6.79), 1.812 (7.41), 1.882 (2.02), 1.913 (5.00), 1.939 (5.36), 1.945 (5.32), 1.970 (2.42), 2.045 (8.62), 2.071 (5.94), 2.205 (7.44), 2.237 (6.01), 2.365 (1.44), 2.709 (1.44), 2.756 (1.83), 2.783 (3.62), 2.803 (1.89), 2.811 (1.86), 3.064 (1.99), 3.094 (5.36), 3.123 (5.55), 3.153 (2.22), 3.388 (7.77), 3.422 (6.04), 3.566 (8.00), 3.591 (2.35), 3.615 (3.04), 3.644 (1.57), 4.321 (1.47), 4.516 (2.42), 4.637 (1.76), 4.654 (1.86), 6.194 (1.63), 7.181 (16.00), 8.513 (2.48), 8.795 (1.76), 8.818 (1.86), 8.964 (2.48).
실시예 336
3-[4-(1-클로로시클로프로필)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-(1-클로로시클로프로필)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (45.0 mg, 94.5 μmol)를 1,4-디옥산 (3.1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (350 μl, 4.0 M, 1.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 45.0 mg (100% 순도, 이론치의 106%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.156 (0.36), -0.014 (3.34), 0.140 (0.39), 1.141 (0.64), 1.229 (0.52), 1.248 (0.27), 1.264 (0.23), 1.275 (0.20), 1.325 (0.34), 1.341 (0.20), 1.423 (0.23), 1.441 (0.32), 1.462 (3.55), 1.476 (9.77), 1.482 (9.41), 1.495 (4.73), 1.536 (0.59), 1.570 (0.50), 1.584 (0.48), 1.591 (0.64), 1.598 (0.59), 1.668 (3.00), 1.729 (0.61), 1.736 (0.57), 1.750 (0.34), 1.779 (0.27), 1.793 (0.39), 1.800 (0.36), 1.814 (0.20), 1.867 (0.93), 1.898 (2.45), 1.925 (2.64), 1.956 (1.14), 2.198 (3.75), 2.231 (3.00), 2.322 (0.43), 2.361 (0.89), 2.561 (0.20), 2.665 (0.43), 2.669 (0.36), 2.705 (0.91), 3.063 (1.00), 3.093 (2.77), 3.121 (2.89), 3.151 (1.16), 3.389 (4.00), 3.419 (3.18), 3.468 (0.23), 3.484 (0.25), 3.496 (0.20), 3.581 (1.05), 3.614 (1.16), 3.674 (0.36), 3.693 (0.25), 3.727 (0.30), 3.738 (0.27), 3.749 (0.27), 4.324 (3.11), 4.487 (0.57), 4.665 (0.20), 6.216 (0.34), 7.524 (16.00), 8.114 (0.48), 8.432 (1.82), 8.759 (0.93), 8.914 (1.30).
실시예 337
3-{4-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{4-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (66.0 mg, 121 μmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (460 μl, 4.0 M, 1.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 62.5 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (2.46), 1.145 (0.42), 1.904 (0.99), 1.934 (2.62), 1.960 (2.85), 1.992 (1.22), 2.226 (4.03), 2.258 (3.24), 2.327 (0.35), 2.365 (0.59), 2.669 (0.34), 2.709 (0.59), 3.076 (1.03), 3.106 (2.87), 3.135 (2.98), 3.165 (1.23), 3.401 (4.04), 3.432 (3.26), 3.566 (1.90), 3.647 (1.34), 4.923 (0.91), 6.225 (0.56), 7.178 (3.97), 7.313 (3.96), 7.333 (5.30), 7.362 (8.11), 7.384 (2.01), 7.401 (4.62), 7.420 (3.40), 7.441 (3.16), 7.446 (3.45), 7.461 (3.50), 7.465 (3.71), 7.480 (1.51), 7.484 (1.41), 7.547 (3.85), 7.911 (16.00), 8.317 (3.44), 8.321 (3.72), 8.336 (3.43), 8.340 (3.44), 8.549 (1.93), 8.852 (0.95), 8.998 (1.26).
실시예 338
3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (61.1 mg, 134 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (500 μl, 4.0 M, 2.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 49.4 mg (100% 순도, 이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.156 (0.02), -0.014 (0.21), 0.140 (0.02), 1.142 (0.03), 1.178 (0.06), 1.189 (0.03), 1.208 (0.03), 1.263 (0.07), 1.425 (16.00), 1.582 (0.07), 1.818 (0.09), 1.826 (0.11), 1.851 (0.28), 1.858 (0.29), 1.883 (0.32), 1.889 (0.31), 1.914 (0.14), 1.923 (0.12), 2.169 (0.44), 2.202 (0.36), 2.322 (0.03), 2.327 (0.03), 2.361 (0.04), 2.385 (0.02), 2.407 (0.02), 2.424 (0.02), 2.570 (0.03), 2.655 (0.02), 2.665 (0.03), 2.705 (0.04), 3.106 (0.28), 3.373 (0.48), 3.405 (0.38), 3.458 (0.02), 3.468 (0.02), 3.528 (0.10), 3.562 (1.48), 3.583 (0.10), 3.661 (0.01), 3.674 (0.02), 3.693 (0.02), 3.706 (0.01), 5.990 (0.11), 8.776 (0.08), 8.917 (0.10), 11.913 (0.05), 12.008 (0.02).
실시예 339
2-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (40.8 mg, 98.4 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (370 μl, 4.0 M, 1.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 36.1 mg (90% 순도, 이론치의 94%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.145 (0.07), 1.176 (0.07), 1.194 (0.14), 1.212 (0.08), 1.229 (0.10), 1.263 (0.39), 1.281 (0.84), 1.298 (0.40), 1.353 (0.10), 1.371 (0.09), 1.388 (0.05), 1.418 (0.88), 1.428 (0.22), 1.821 (0.04), 1.875 (0.46), 1.906 (1.12), 1.932 (1.21), 1.963 (0.53), 2.129 (0.18), 2.174 (1.80), 2.207 (1.39), 2.254 (0.07), 2.327 (0.08), 2.387 (16.00), 2.420 (1.43), 2.572 (11.76), 2.669 (0.08), 2.709 (0.09), 2.731 (0.07), 3.108 (1.11), 3.373 (1.95), 3.404 (1.49), 3.460 (0.16), 3.470 (0.19), 3.489 (0.16), 3.498 (0.16), 3.565 (13.11), 3.594 (0.81), 3.624 (0.40), 3.665 (0.11), 3.678 (0.13), 3.697 (0.13), 3.710 (0.10), 3.721 (0.05), 4.258 (0.11), 4.275 (0.34), 4.293 (0.34), 4.310 (0.11), 4.327 (0.04), 4.450 (0.04), 5.913 (0.29), 6.148 (0.80), 9.047 (0.51), 11.491 (0.07), 12.759 (0.04).
실시예 340
3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (77.3 mg, 170 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (640 μl, 4.0 M, 2.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 40.6 mg (100% 순도, 이론치의 61%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.078 (0.03), 0.071 (5.45), 0.217 (0.03), 1.219 (0.07), 1.491 (0.02), 1.914 (0.24), 1.939 (0.68), 1.971 (0.77), 2.005 (0.42), 2.027 (0.33), 2.054 (0.42), 2.066 (0.32), 2.075 (0.24), 2.088 (0.13), 2.099 (0.11), 2.121 (0.37), 2.143 (0.68), 2.166 (0.55), 2.192 (0.32), 2.214 (0.15), 2.245 (1.06), 2.277 (0.86), 2.401 (0.07), 2.424 (0.10), 2.453 (1.11), 2.478 (1.99), 2.522 (0.54), 2.575 (11.88), 2.612 (16.00), 2.737 (0.06), 2.782 (0.08), 3.135 (0.27), 3.164 (0.73), 3.194 (0.77), 3.221 (0.32), 3.447 (1.04), 3.477 (0.85), 3.603 (0.30), 3.640 (3.52), 3.662 (0.30), 3.840 (0.40), 3.861 (0.90), 3.882 (1.23), 3.903 (0.99), 3.924 (0.60), 6.068 (0.55), 8.928 (0.22), 9.044 (0.31), 9.445 (0.03), 9.888 (0.02).
실시예 341
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-메틸-5-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (99.5 mg, 212 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (800 μl, 4.0 M, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 86.1 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.09), 0.143 (0.10), 1.147 (0.13), 1.229 (0.09), 1.421 (0.76), 1.875 (0.48), 1.908 (1.46), 1.940 (1.62), 1.970 (0.67), 2.191 (2.42), 2.225 (1.94), 2.327 (0.11), 2.366 (0.17), 2.457 (0.08), 2.590 (0.24), 2.622 (13.14), 2.669 (0.21), 2.709 (0.20), 2.781 (0.09), 3.132 (1.41), 3.388 (2.53), 3.419 (2.01), 3.461 (0.14), 3.471 (0.14), 3.488 (0.10), 3.566 (16.00), 3.618 (0.55), 3.647 (0.93), 3.665 (0.52), 3.676 (0.54), 3.706 (0.11), 6.337 (0.54), 8.969 (0.50), 12.850 (0.09).
실시예 342
3-[(디메틸아미노)메틸]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (45.8 mg, 122 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (460 μl, 4.0 M, 1.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 40.5 mg (100% 순도, 이론치의 95%)이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.06), 0.007 (0.52), 0.145 (0.06), 1.145 (0.08), 1.413 (0.06), 1.594 (1.78), 1.838 (0.18), 1.869 (0.46), 1.895 (0.49), 1.926 (0.22), 2.149 (0.68), 2.182 (0.54), 2.365 (0.11), 2.610 (0.12), 2.645 (0.39), 2.656 (0.46), 2.663 (0.44), 2.689 (4.63), 2.701 (4.61), 2.795 (0.19), 2.842 (0.11), 2.942 (0.10), 2.955 (0.16), 3.032 (0.19), 3.061 (0.49), 3.091 (0.53), 3.121 (0.21), 3.245 (0.07), 3.367 (0.82), 3.507 (0.45), 3.566 (16.00), 3.678 (0.06), 4.088 (0.06), 4.099 (0.06), 4.244 (1.29), 4.256 (1.28), 5.887 (0.59), 7.535 (0.18), 7.564 (0.05), 7.596 (0.05), 7.614 (0.06), 7.625 (0.07), 7.985 (0.90), 8.851 (0.18), 8.874 (0.19), 8.994 (0.24), 10.313 (0.26), 11.087 (0.09), 12.478 (0.40).
실시예 343
7-(피페리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[5-옥소-3-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (58.2 mg, 145 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (540 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 54.2 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.144 (0.19), 1.146 (0.31), 1.387 (0.19), 1.413 (4.33), 1.434 (0.19), 1.536 (0.31), 1.566 (0.59), 1.594 (11.04), 1.702 (0.28), 1.732 (0.25), 1.777 (0.25), 1.867 (4.08), 1.885 (3.03), 1.922 (1.12), 1.984 (2.20), 2.002 (2.57), 2.146 (2.39), 2.179 (1.90), 2.327 (0.21), 2.366 (0.36), 2.604 (0.38), 2.645 (0.40), 2.669 (0.32), 2.689 (0.22), 2.709 (0.51), 2.790 (0.39), 2.814 (0.41), 2.899 (0.23), 3.032 (2.43), 3.053 (2.63), 3.091 (2.14), 3.116 (1.04), 3.166 (0.21), 3.247 (0.59), 3.369 (4.86), 3.386 (4.46), 3.397 (4.88), 3.438 (16.00), 3.504 (1.75), 3.614 (0.37), 3.678 (0.27), 3.698 (0.24), 3.732 (0.31), 3.743 (0.30), 3.753 (0.24), 4.126 (0.20), 4.138 (0.22), 4.159 (0.40), 4.173 (0.36), 4.194 (0.36), 4.208 (0.37), 4.228 (0.23), 4.242 (0.20), 4.319 (4.38), 4.332 (4.27), 4.394 (0.34), 5.878 (1.83), 5.931 (0.18), 7.572 (1.29), 8.003 (0.29), 8.035 (3.05), 8.844 (0.70), 8.985 (0.83), 10.597 (0.85), 11.099 (0.67), 12.487 (1.21).
실시예 344
3-시클로프로필-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-시클로프로필-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (443 mg, 1.24 mmol)를 1,4-디옥산 (15 ml, 180 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (4.6 ml, 4.0 M, 19 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 350 mg (90% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) 델타 [ppm]: -0.056 (4.69), 0.451 (0.24), 0.471 (2.71), 0.480 (8.84), 0.483 (8.41), 0.490 (8.41), 0.493 (8.53), 0.501 (2.64), 0.521 (0.21), 0.795 (0.21), 0.812 (0.38), 0.825 (2.80), 0.833 (7.40), 0.837 (7.52), 0.841 (4.12), 0.846 (4.01), 0.850 (7.63), 0.854 (7.38), 0.862 (2.40), 1.193 (0.33), 1.206 (0.45), 1.522 (1.15), 1.532 (2.24), 1.538 (2.43), 1.548 (4.08), 1.558 (2.26), 1.565 (1.98), 1.575 (0.92), 1.684 (0.28), 1.689 (0.21), 1.706 (0.35), 1.712 (0.47), 1.736 (0.54), 1.744 (0.45), 1.759 (0.28), 1.767 (0.28), 1.841 (1.34), 1.849 (1.48), 1.869 (3.56), 1.875 (3.58), 1.894 (3.82), 1.900 (3.68), 1.920 (1.70), 1.928 (1.53), 2.132 (0.52), 2.155 (0.49), 2.233 (6.10), 2.282 (5.37), 2.311 (4.62), 2.825 (0.21), 2.840 (0.24), 2.847 (0.42), 2.855 (0.21), 2.870 (0.21), 3.023 (0.33), 3.048 (0.68), 3.072 (0.38), 3.174 (2.78), 3.178 (3.04), 3.200 (5.87), 3.204 (5.87), 3.226 (3.20), 3.230 (2.95), 3.342 (0.75), 3.400 (0.99), 3.406 (1.74), 3.412 (1.18), 3.424 (2.33), 3.430 (3.96), 3.436 (2.36), 3.448 (1.46), 3.454 (2.19), 3.520 (0.24), 3.530 (0.28), 3.573 (5.75), 3.599 (5.00), 3.719 (1.30), 5.913 (15.01), 7.571 (16.00).
실시예 345
3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (134 mg, 288 μmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml, 35 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여, 1,4-디옥산 중 염산의 첨가 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 105 mg (100% 순도, 이론치의 83%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.68), 0.144 (0.74), 1.146 (0.68), 1.235 (0.42), 1.257 (1.44), 1.274 (1.56), 1.290 (1.06), 1.305 (0.94), 1.570 (0.56), 1.609 (0.38), 1.718 (0.40), 1.744 (0.34), 1.851 (2.36), 1.879 (5.53), 1.910 (5.75), 1.940 (2.44), 2.044 (0.40), 2.145 (8.45), 2.177 (6.61), 2.327 (0.48), 2.365 (0.76), 2.563 (2.98), 2.603 (0.84), 2.642 (1.34), 2.669 (0.86), 2.710 (1.22), 2.781 (0.66), 2.873 (0.40), 3.033 (2.76), 3.061 (6.23), 3.090 (6.35), 3.115 (2.86), 3.153 (0.62), 3.239 (0.96), 3.358 (8.47), 3.387 (7.73), 3.478 (4.39), 3.507 (6.77), 3.555 (8.99), 3.565 (5.79), 3.622 (5.39), 3.678 (5.03), 3.697 (4.83), 3.723 (5.71), 4.189 (4.03), 4.414 (10.97), 4.534 (0.84), 4.863 (1.84), 5.268 (0.30), 5.301 (0.30), 5.751 (1.58), 5.851 (0.48), 5.889 (8.35), 7.555 (1.30), 7.668 (0.48), 7.687 (1.06), 7.706 (0.92), 7.716 (1.24), 7.734 (0.72), 7.752 (3.68), 7.790 (0.74), 7.809 (0.42), 7.851 (0.30), 7.870 (0.42), 7.947 (0.68), 7.989 (16.00), 8.054 (0.42), 8.942 (1.50), 9.065 (2.18), 11.015 (0.40), 12.370 (1.12).
실시예 346
3-[3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 218 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (820 μl, 4.0 M, 3.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 63.1 mg (100% 순도, 이론치의 71%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.06), -0.011 (0.56), 0.005 (0.49), 0.143 (0.06), 0.947 (0.08), 1.030 (1.07), 1.040 (1.37), 1.051 (1.25), 1.061 (1.29), 1.074 (0.16), 1.106 (16.00), 1.145 (0.13), 1.197 (0.74), 1.208 (1.17), 1.233 (14.12), 1.262 (0.15), 1.388 (0.07), 1.417 (0.07), 1.849 (0.31), 1.878 (0.93), 1.908 (1.03), 1.938 (0.43), 1.960 (1.45), 1.974 (1.54), 1.981 (1.53), 1.995 (1.26), 2.173 (1.50), 2.206 (1.21), 2.322 (0.06), 2.327 (0.07), 2.365 (0.14), 2.396 (0.05), 2.669 (0.09), 2.709 (0.16), 2.719 (0.05), 3.081 (0.57), 3.109 (1.11), 3.141 (0.65), 3.376 (1.62), 3.407 (1.30), 3.566 (11.93), 3.583 (0.61), 3.610 (0.31), 6.125 (0.32), 8.861 (0.24), 8.961 (0.30), 11.579 (0.09), 11.695 (0.04), 12.820 (0.04).
실시예 347
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-메틸-5-옥소-3-{3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 179 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (670 μl, 4.0 M, 2.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 46.2 mg (100% 순도, 이론치의 52%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.09), 0.143 (0.08), 1.145 (0.16), 1.875 (0.56), 1.899 (1.68), 1.931 (1.87), 1.963 (0.75), 2.195 (2.78), 2.228 (2.25), 2.327 (0.13), 2.365 (0.24), 2.643 (16.00), 2.709 (0.27), 2.803 (0.11), 3.097 (1.05), 3.125 (2.02), 3.154 (1.18), 3.389 (2.89), 3.420 (2.33), 3.566 (2.31), 3.577 (0.68), 3.607 (1.18), 3.636 (0.61), 6.160 (0.91), 7.616 (1.97), 7.640 (2.94), 7.662 (3.25), 7.681 (2.05), 7.745 (1.76), 7.749 (2.00), 7.768 (2.56), 7.784 (1.00), 7.787 (1.05), 8.424 (0.98), 8.976 (0.54), 11.934 (0.15).
실시예 348
3-(모르폴린-4-일메틸)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(모르폴린-4-일메틸)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 280 μmol)를 1,4-디옥산 (10 ml, 120 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.0 ml, 4.0 M, 4.2 mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 108 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 316 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (4.31), 0.007 (3.73), 1.146 (0.71), 1.236 (0.81), 1.253 (0.97), 1.270 (0.92), 1.280 (0.89), 1.296 (0.81), 1.414 (0.92), 1.594 (12.37), 1.834 (1.26), 1.865 (3.36), 1.890 (3.49), 1.922 (1.52), 2.145 (4.86), 2.178 (3.94), 2.365 (1.02), 2.709 (1.02), 2.982 (1.44), 3.003 (3.26), 3.034 (4.60), 3.066 (4.62), 3.094 (3.76), 3.124 (1.94), 3.308 (6.15), 3.338 (5.57), 3.369 (7.51), 3.400 (16.00), 3.474 (2.08), 3.506 (3.02), 3.537 (1.73), 3.599 (0.81), 3.607 (0.74), 3.692 (3.23), 3.720 (6.07), 3.750 (3.63), 3.947 (5.89), 3.975 (4.52), 4.306 (7.67), 4.317 (7.41), 5.893 (4.05), 7.549 (1.50), 7.994 (7.36), 8.135 (2.86), 8.802 (1.23), 8.824 (1.23), 8.956 (1.58), 10.929 (1.52), 11.063 (0.71), 12.443 (2.18).
실시예 349
7-[(2S,4R)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 (2S,4R)-2-(2,2-디메틸프로필)-4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (36.1 mg, 65.6 μmol)를 1,4-디옥산 (1.9 ml, 22 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (250 μl, 4.0 M, 980 μmol)으로 3일 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 30.7 mg (100% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.31분; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.13), 0.007 (1.03), 0.145 (0.13), 0.802 (0.07), 0.960 (16.00), 1.114 (0.09), 1.145 (0.20), 1.232 (0.17), 1.517 (0.49), 1.552 (0.50), 1.815 (0.35), 1.836 (0.38), 1.851 (0.31), 1.871 (0.28), 1.995 (0.22), 2.021 (0.24), 2.129 (0.83), 2.327 (0.14), 2.365 (0.27), 2.669 (0.18), 2.709 (0.29), 3.204 (0.31), 3.255 (0.66), 3.567 (1.07), 3.618 (0.39), 3.756 (0.24), 6.226 (0.09), 7.436 (1.07), 7.456 (1.57), 7.475 (0.65), 7.484 (0.58), 7.651 (0.25), 7.655 (0.26), 7.668 (0.45), 7.689 (0.41), 7.703 (0.19), 7.707 (0.19), 8.401 (0.10), 8.627 (0.45), 8.770 (0.19), 12.290 (0.06).
실시예 350
3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(3-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 220 μmol)를 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (830 μl, 4.0 M, 3.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 38.7 mg (100% 순도, 이론치의 42%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.156 (0.08), -0.015 (0.75), -0.006 (16.00), 0.140 (0.07), 1.141 (0.18), 1.221 (0.15), 1.230 (0.27), 1.238 (0.19), 1.252 (0.47), 1.260 (0.86), 1.268 (0.46), 1.282 (0.64), 1.290 (1.18), 1.298 (0.62), 1.312 (0.46), 1.320 (0.75), 1.349 (0.82), 1.356 (0.57), 1.379 (1.93), 1.387 (1.24), 1.410 (1.92), 1.432 (0.48), 1.440 (0.79), 1.448 (0.47), 1.517 (0.73), 1.525 (0.76), 1.549 (1.81), 1.554 (1.77), 1.578 (1.72), 1.584 (1.69), 1.607 (0.64), 1.615 (0.65), 1.667 (0.98), 1.687 (0.69), 1.697 (0.90), 1.747 (1.55), 1.754 (2.05), 1.763 (1.59), 1.777 (1.47), 1.786 (1.72), 1.795 (1.18), 1.835 (0.53), 1.866 (1.39), 1.892 (1.52), 1.923 (0.67), 1.974 (1.94), 1.980 (1.94), 2.006 (1.71), 2.068 (0.06), 2.173 (2.14), 2.206 (1.73), 2.322 (0.15), 2.361 (0.20), 2.398 (0.08), 2.560 (10.95), 2.665 (0.17), 2.705 (0.23), 2.718 (0.08), 2.787 (0.45), 2.796 (0.86), 2.805 (0.53), 2.815 (0.93), 2.824 (1.65), 2.833 (0.86), 2.843 (0.51), 2.852 (0.80), 2.860 (0.36), 3.080 (0.85), 3.109 (1.66), 3.139 (0.97), 3.375 (2.38), 3.406 (1.88), 3.562 (13.87), 3.605 (0.45), 3.739 (0.04), 6.109 (0.47), 8.773 (0.31), 8.912 (0.39), 11.327 (0.03), 11.507 (0.12), 12.721 (0.04).
실시예 351
7-(피페리딘-4-일)-3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (34.5 mg, 73.5 μmol)를 1,4-디옥산 (3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (180 μl, 4.0 M, 730 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 35.0 mg (100% 순도, 이론치의 108%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.146 (0.70), 1.230 (1.37), 1.945 (8.44), 1.972 (9.26), 2.222 (12.83), 2.252 (10.78), 2.327 (1.23), 2.365 (1.26), 2.666 (1.26), 2.710 (1.03), 3.106 (9.23), 3.131 (9.61), 3.400 (13.57), 3.427 (11.87), 6.411 (2.68), 8.369 (16.00), 8.599 (10.97), 8.874 (3.72), 9.011 (4.64), 12.650 (0.63).
실시예 352
3-플루오로프로필 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3-플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (88.0 mg, 208 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (780 μl, 4.0 M, 3.1 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 65.8 mg (100% 순도, 이론치의 88%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.65), -0.009 (5.54), 0.007 (5.13), 0.145 (0.67), 1.109 (0.14), 1.146 (0.53), 1.236 (0.14), 1.412 (0.65), 1.594 (1.13), 1.752 (0.14), 1.839 (2.80), 1.871 (3.06), 1.901 (1.25), 2.030 (1.11), 2.045 (3.88), 2.060 (5.98), 2.075 (4.07), 2.091 (1.37), 2.096 (1.30), 2.112 (3.98), 2.127 (6.27), 2.142 (7.88), 2.181 (4.07), 2.327 (0.43), 2.366 (0.84), 2.523 (1.18), 2.584 (0.14), 2.664 (0.36), 2.669 (0.46), 2.674 (0.36), 2.709 (0.87), 3.065 (2.92), 3.091 (3.06), 3.370 (4.99), 3.401 (4.02), 3.481 (1.28), 3.512 (2.24), 3.541 (1.16), 3.566 (8.65), 4.324 (7.76), 4.340 (16.00), 4.356 (7.57), 4.502 (5.08), 4.517 (9.78), 4.531 (4.84), 4.620 (4.99), 4.635 (9.78), 4.650 (4.92), 6.014 (2.72), 8.234 (5.88), 8.707 (0.60), 8.911 (0.75), 11.696 (1.45).
실시예 353
2,2-디플루오로에틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2-디플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (83.3 mg, 195 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (730 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 68.7 mg (100% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.155 (0.16), -0.013 (1.49), 0.141 (0.15), 1.143 (0.22), 1.591 (0.48), 1.876 (1.48), 1.902 (4.25), 1.908 (4.27), 1.934 (4.87), 1.964 (2.12), 2.134 (7.11), 2.167 (5.38), 2.327 (0.21), 2.331 (0.16), 2.365 (0.35), 2.585 (0.09), 2.664 (0.14), 2.669 (0.19), 2.673 (0.13), 2.709 (0.36), 3.040 (4.00), 3.067 (4.13), 3.092 (1.91), 3.160 (0.14), 3.372 (7.91), 3.486 (1.91), 3.516 (3.40), 3.545 (1.74), 3.563 (7.31), 4.487 (5.26), 4.496 (5.79), 4.524 (10.87), 4.533 (11.27), 4.561 (5.40), 4.570 (5.13), 6.017 (3.95), 6.246 (1.63), 6.255 (3.37), 6.264 (1.58), 6.383 (3.15), 6.392 (6.75), 6.401 (3.23), 6.520 (1.43), 6.529 (3.07), 6.538 (1.55), 7.676 (15.12), 7.679 (16.00), 7.927 (0.08), 8.258 (12.93), 8.497 (0.09), 9.115 (6.78), 9.221 (1.43), 9.288 (1.91), 11.918 (0.16), 14.592 (0.21).
실시예 354
2,2,2-트리플루오로에틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 247 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (930 μl, 4.0 M, 3.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 86.2 mg (100% 순도, 이론치의 92%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.153 (0.04), 0.143 (0.05), 1.070 (0.02), 1.088 (0.04), 1.105 (0.02), 1.145 (0.06), 1.593 (0.11), 1.859 (0.26), 1.885 (0.76), 1.916 (0.84), 1.948 (0.34), 2.072 (0.13), 2.141 (1.24), 2.173 (0.95), 2.327 (0.05), 2.365 (0.08), 2.590 (0.02), 2.669 (0.06), 2.709 (0.09), 3.035 (0.59), 3.065 (1.12), 3.096 (0.63), 3.353 (1.53), 3.385 (1.10), 3.492 (0.33), 3.522 (0.60), 3.565 (16.00), 3.640 (0.02), 3.730 (0.04), 3.741 (0.03), 3.774 (0.05), 4.885 (0.90), 4.908 (2.53), 4.930 (2.39), 4.953 (0.73), 6.054 (0.44), 7.434 (0.02), 8.288 (1.57), 8.851 (0.03), 9.101 (0.21), 12.050 (0.06).
실시예 355
3,3,3-트리플루오로프로필 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3,3,3-트리플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (72.1 mg, 157 μmol)를 1,4-디옥산 (1.5 ml, 18 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (590 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 59.2 mg (100% 순도, 이론치의 95%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.153 (0.12), -0.012 (1.15), 0.143 (0.14), 0.918 (0.15), 1.070 (0.41), 1.088 (0.86), 1.105 (0.43), 1.145 (0.16), 1.753 (0.39), 1.833 (1.01), 1.842 (1.24), 1.867 (3.34), 1.874 (3.43), 1.898 (3.79), 1.906 (3.70), 1.930 (1.68), 1.939 (1.43), 2.142 (5.35), 2.175 (4.23), 2.327 (0.16), 2.366 (0.20), 2.669 (0.17), 2.674 (0.13), 2.710 (0.22), 2.776 (0.93), 2.791 (1.90), 2.804 (3.33), 2.819 (5.53), 2.834 (4.86), 2.848 (5.42), 2.863 (3.42), 2.876 (1.82), 2.892 (0.95), 3.065 (3.47), 3.093 (2.04), 3.174 (0.08), 3.356 (5.72), 3.371 (2.40), 3.389 (4.98), 3.479 (1.45), 3.509 (2.65), 3.538 (1.33), 3.565 (4.45), 3.590 (0.10), 4.269 (0.08), 4.445 (8.23), 4.461 (16.00), 4.476 (7.98), 4.646 (0.08), 6.013 (4.22), 8.214 (14.71), 8.948 (0.93), 9.079 (1.14), 11.729 (1.15).
실시예 356
시클로부틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
시클로부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 288 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 70.7 mg (100% 순도, 이론치의 70%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.61), -0.010 (5.64), 0.006 (6.12), 0.144 (0.69), 0.344 (0.26), 0.359 (0.29), 0.516 (0.24), 0.536 (0.21), 1.146 (0.71), 1.567 (0.58), 1.594 (2.19), 1.613 (4.24), 1.639 (4.88), 1.660 (2.77), 1.665 (2.19), 1.685 (1.08), 1.738 (1.42), 1.744 (1.08), 1.763 (3.82), 1.787 (3.69), 1.805 (2.27), 1.813 (2.69), 1.837 (4.85), 1.869 (5.38), 1.901 (2.24), 2.072 (0.55), 2.147 (7.70), 2.180 (6.27), 2.219 (3.87), 2.224 (3.95), 2.244 (6.75), 2.249 (6.38), 2.269 (7.12), 2.274 (7.01), 2.281 (5.25), 2.294 (7.96), 2.299 (8.28), 2.313 (4.88), 2.320 (5.98), 2.343 (1.71), 2.366 (1.03), 2.664 (0.50), 2.669 (0.61), 2.674 (0.47), 2.709 (0.98), 3.065 (4.27), 3.086 (4.40), 3.368 (7.93), 3.399 (6.48), 3.480 (2.06), 3.509 (3.74), 3.538 (1.92), 3.566 (16.00), 4.074 (0.45), 4.092 (0.47), 4.292 (0.21), 5.076 (1.24), 5.095 (4.72), 5.114 (6.93), 5.133 (4.61), 5.151 (1.19), 5.793 (0.21), 5.867 (0.18), 6.015 (5.11), 7.800 (0.21), 8.194 (12.02), 8.718 (1.13), 8.904 (1.40), 11.656 (1.98).
실시예 357
메틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (127 mg, 336 μmol)를 1,4-디옥산 (2.1 ml, 25 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (1.3 ml, 4.0 M, 5.0 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56.8 mg (100% 순도, 이론치의 54%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.122 (0.03), -0.009 (0.26), 0.114 (0.03), 1.089 (0.02), 1.146 (0.08), 1.176 (0.02), 1.191 (0.05), 1.206 (0.02), 1.232 (0.08), 1.829 (0.30), 1.836 (0.36), 1.856 (0.93), 1.862 (0.94), 1.881 (1.02), 1.887 (0.98), 1.907 (0.44), 1.914 (0.37), 2.012 (0.01), 2.150 (1.39), 2.176 (1.16), 2.358 (0.05), 2.361 (0.07), 2.635 (0.07), 2.638 (0.05), 3.032 (0.36), 3.057 (1.00), 3.079 (1.05), 3.104 (0.40), 3.365 (1.63), 3.387 (1.68), 3.448 (0.05), 3.460 (0.08), 3.483 (0.38), 3.506 (0.68), 3.530 (0.34), 3.625 (0.09), 3.653 (0.02), 3.665 (0.04), 3.668 (0.03), 3.677 (0.04), 3.700 (0.04), 3.710 (0.04), 3.722 (0.02), 3.775 (16.00), 3.826 (0.02), 3.920 (0.08), 4.018 (0.03), 6.002 (0.76), 8.227 (2.42), 8.804 (0.32), 8.822 (0.33), 8.983 (0.42), 9.000 (0.36), 11.798 (0.45).
실시예 358
프로필 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (84.0 mg, 208 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (780 μl, 4.0 M, 3.1 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 68.8 mg (100% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.46분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.121 (0.04), -0.008 (0.38), 0.115 (0.04), 0.777 (0.02), 0.792 (0.03), 0.807 (0.02), 0.853 (0.02), 0.870 (0.02), 0.905 (2.87), 0.920 (6.40), 0.935 (3.09), 1.028 (0.02), 1.043 (0.03), 1.058 (0.02), 1.089 (0.02), 1.146 (0.13), 1.234 (0.11), 1.412 (0.02), 1.663 (0.25), 1.678 (1.05), 1.692 (2.02), 1.706 (2.02), 1.721 (0.97), 1.735 (0.22), 1.753 (0.04), 1.813 (0.22), 1.820 (0.26), 1.840 (0.69), 1.846 (0.70), 1.865 (0.74), 1.871 (0.72), 1.890 (0.32), 1.898 (0.27), 1.934 (0.02), 2.002 (0.02), 2.018 (0.02), 2.072 (2.05), 2.152 (1.02), 2.179 (0.87), 2.321 (0.05), 2.343 (0.03), 2.358 (0.08), 2.361 (0.12), 2.365 (0.08), 2.631 (0.09), 2.635 (0.12), 2.639 (0.09), 3.067 (0.60), 3.088 (0.62), 3.110 (0.28), 3.218 (0.04), 3.372 (1.08), 3.397 (0.90), 3.430 (0.06), 3.486 (0.26), 3.510 (0.45), 3.534 (0.25), 3.566 (16.00), 3.698 (0.02), 3.707 (0.02), 3.715 (0.02), 3.737 (0.02), 4.018 (0.04), 4.045 (0.02), 4.142 (0.02), 4.180 (1.68), 4.194 (3.49), 4.208 (1.65), 4.274 (0.02), 4.339 (0.02), 6.011 (0.49), 6.167 (0.02), 7.061 (0.02), 7.163 (0.02), 7.267 (0.02), 7.669 (0.48), 8.209 (1.53), 8.680 (0.21), 8.884 (0.26), 9.045 (0.17), 11.662 (0.11).
실시예 359
3-(7-옥사-1-아자스피로[3.5]논-1-일카르보닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 4-[3-(7-옥사-1-아자스피로[3.5]논-1-일카르보닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (57.9 mg, 123 μmol)를 디클로로메탄 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (47 μl, 610 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 추가로 250 μl 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 250 μl 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 14.3 mg (90% 순도, 이론치의 22%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.121 (1.15), -0.008 (10.23), 0.006 (10.60), 0.116 (1.15), 0.853 (0.32), 1.146 (1.36), 1.235 (2.35), 1.258 (1.02), 1.298 (0.37), 1.351 (0.80), 1.602 (0.37), 1.814 (1.39), 1.821 (1.74), 1.840 (4.49), 1.847 (4.91), 1.853 (4.09), 1.865 (7.13), 1.873 (7.51), 1.882 (7.16), 1.891 (6.06), 1.901 (5.53), 1.910 (3.74), 2.013 (5.16), 2.041 (3.77), 2.182 (9.75), 2.196 (11.99), 2.207 (10.20), 2.358 (0.83), 2.361 (1.18), 2.365 (0.85), 2.635 (1.50), 2.638 (1.23), 2.890 (0.32), 3.087 (2.11), 3.112 (5.13), 3.134 (5.29), 3.160 (2.43), 3.415 (7.99), 3.440 (7.35), 3.582 (6.54), 3.606 (8.31), 3.629 (6.94), 3.679 (11.35), 3.691 (16.00), 3.703 (11.06), 3.718 (7.67), 3.726 (10.07), 3.741 (9.22), 3.750 (12.13), 3.758 (7.99), 3.810 (7.37), 3.814 (8.04), 3.833 (10.18), 3.852 (5.56), 3.857 (5.26), 4.376 (0.43), 5.753 (14.80), 6.385 (3.63), 8.439 (1.55), 8.458 (1.68), 8.590 (6.46), 8.727 (2.06), 8.750 (1.90).
실시예 360
N-메틸-5-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{메틸[(1S)-1-페닐에틸]카르바모일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (79.7 mg, 166 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (620 μl, 4.0 M, 2.5 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 15.1 mg (95% 순도, 이론치의 21%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -1.264 (0.07), -0.150 (0.75), -0.023 (0.14), -0.020 (0.27), -0.015 (0.75), -0.009 (6.58), 0.007 (6.92), 0.015 (0.88), 0.018 (0.61), 0.021 (0.47), 0.026 (0.34), 0.030 (0.27), 0.052 (0.20), 0.145 (0.81), 0.212 (0.07), 0.885 (0.27), 1.127 (0.27), 1.146 (1.02), 1.234 (0.54), 1.355 (5.83), 1.563 (7.73), 1.579 (7.86), 1.751 (0.14), 1.834 (2.64), 1.865 (2.92), 1.897 (1.22), 2.169 (4.14), 2.202 (3.46), 2.322 (0.54), 2.327 (0.75), 2.331 (0.54), 2.366 (1.29), 2.522 (2.17), 2.524 (2.03), 2.560 (0.95), 2.567 (0.68), 2.578 (0.47), 2.582 (0.47), 2.665 (0.75), 2.669 (0.95), 2.674 (0.75), 2.709 (1.49), 2.847 (4.34), 3.075 (2.64), 3.104 (2.85), 3.202 (0.07), 3.263 (0.27), 3.359 (1.63), 3.379 (5.15), 3.410 (4.34), 3.445 (0.75), 3.450 (0.81), 3.455 (0.81), 3.461 (1.90), 3.473 (2.44), 3.489 (2.51), 3.514 (2.37), 3.544 (1.15), 3.567 (4.88), 3.624 (0.27), 3.640 (0.47), 3.650 (0.54), 3.654 (0.75), 3.661 (0.81), 3.666 (1.63), 3.670 (1.29), 3.677 (1.76), 3.680 (2.10), 3.698 (1.97), 3.700 (1.83), 3.707 (1.22), 3.711 (1.63), 3.716 (0.81), 3.723 (0.75), 3.728 (0.47), 3.810 (0.20), 3.838 (0.20), 3.860 (0.20), 4.018 (1.15), 4.141 (0.14), 4.187 (0.20), 4.208 (0.14), 4.233 (0.14), 4.310 (0.14), 4.436 (0.14), 4.608 (0.27), 5.415 (0.07), 5.561 (0.14), 5.682 (0.20), 5.835 (0.41), 5.923 (0.27), 5.989 (5.08), 6.348 (0.27), 6.632 (0.27), 6.869 (0.41), 7.150 (0.07), 7.271 (1.42), 7.288 (4.14), 7.305 (2.92), 7.309 (2.64), 7.333 (3.46), 7.350 (11.80), 7.357 (16.00), 7.374 (9.22), 7.394 (2.58), 7.565 (0.07), 8.147 (0.81), 8.537 (0.88), 8.794 (1.08), 11.389 (0.61), 17.644 (0.07).
실시예 361
N-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[메틸(피리딘-2-일메틸)카르바모일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (111 mg, 239 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (900 μl, 4.0 M, 3.6 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 20.2 mg (95% 순도, 이론치의 18%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (0.26), 0.006 (0.41), 1.146 (0.23), 1.234 (0.24), 1.354 (1.90), 1.833 (0.39), 1.865 (1.10), 1.891 (1.22), 1.922 (0.52), 1.986 (0.10), 2.001 (0.07), 2.158 (1.70), 2.190 (1.40), 2.327 (0.19), 2.365 (0.26), 2.669 (0.25), 2.709 (0.31), 2.737 (0.07), 3.036 (0.66), 3.058 (1.63), 3.063 (1.56), 3.090 (1.56), 3.123 (0.88), 3.166 (4.32), 3.297 (0.51), 3.368 (2.45), 3.387 (2.58), 3.400 (2.49), 3.449 (2.59), 3.460 (3.55), 3.473 (4.61), 3.491 (6.45), 3.501 (7.48), 3.544 (10.54), 3.566 (16.00), 3.645 (2.78), 3.654 (2.39), 3.660 (2.17), 3.665 (2.39), 3.669 (2.15), 3.679 (2.26), 3.697 (1.90), 3.699 (1.86), 3.706 (1.50), 3.711 (1.61), 3.715 (1.21), 3.722 (1.11), 3.727 (1.00), 3.839 (0.52), 3.858 (0.51), 4.018 (0.21), 4.131 (0.33), 4.186 (0.31), 4.207 (0.28), 4.327 (0.09), 4.851 (4.29), 5.966 (0.46), 5.985 (3.56), 6.346 (0.31), 6.868 (0.15), 7.565 (0.95), 8.061 (0.56), 8.141 (0.93), 8.163 (1.48), 8.665 (1.24), 8.677 (1.16), 8.770 (0.37), 8.956 (0.46).
실시예 362
3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (39.0 mg, 83.8 μmol)를 1,4-디옥산 (1.0 ml, 12 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (310 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 5.60 mg (100% 순도, 이론치의 17%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (2.41), 0.007 (1.75), 0.145 (0.22), 1.146 (1.32), 1.234 (0.66), 1.801 (0.66), 1.830 (1.97), 1.856 (2.19), 1.888 (1.10), 2.000 (2.41), 2.018 (3.51), 2.033 (4.38), 2.048 (3.51), 2.068 (2.41), 2.167 (3.29), 2.201 (2.85), 2.248 (0.22), 2.327 (1.10), 2.331 (0.88), 2.366 (1.75), 2.405 (0.22), 2.523 (2.19), 2.569 (0.44), 2.575 (0.44), 2.586 (0.22), 2.660 (0.44), 2.669 (1.10), 2.673 (0.88), 2.709 (1.53), 3.064 (1.75), 3.091 (3.29), 3.125 (1.97), 3.194 (0.22), 3.234 (0.44), 3.262 (0.66), 3.272 (1.53), 3.294 (10.30), 3.363 (1.97), 3.382 (4.60), 3.414 (3.51), 3.510 (1.32), 3.566 (16.00), 3.592 (1.10), 3.635 (6.14), 3.649 (8.77), 3.663 (6.14), 3.699 (0.66), 4.645 (0.44), 5.941 (1.97), 8.054 (2.41), 8.683 (0.44), 11.773 (0.44).
실시예 363
3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (12.8 mg, 30.8 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 (120 μl, 4.0 M, 460 μmol)으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 9.30 mg (95% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.10), -0.009 (0.97), 0.007 (0.71), 0.145 (0.09), 1.146 (0.18), 1.235 (0.12), 1.266 (0.07), 1.293 (0.24), 1.310 (0.24), 1.362 (0.23), 1.389 (2.06), 1.405 (2.06), 1.436 (0.09), 1.505 (0.05), 1.571 (0.13), 1.595 (0.30), 1.605 (0.20), 1.614 (0.29), 1.626 (0.27), 1.637 (0.20), 1.646 (0.28), 1.669 (0.14), 1.820 (0.29), 1.851 (0.73), 1.873 (0.72), 1.883 (0.74), 1.906 (0.50), 2.064 (0.07), 2.150 (0.68), 2.185 (0.63), 2.206 (0.33), 2.225 (0.27), 2.239 (0.18), 2.327 (0.16), 2.365 (0.21), 2.669 (0.12), 2.674 (0.09), 2.709 (0.16), 2.796 (0.06), 2.825 (0.06), 3.065 (0.62), 3.093 (0.74), 3.375 (0.81), 3.400 (0.80), 3.473 (0.21), 3.504 (0.33), 3.534 (0.18), 3.567 (16.00), 3.666 (0.04), 3.679 (0.06), 3.698 (0.06), 4.139 (0.24), 4.156 (0.27), 4.174 (0.31), 4.191 (0.30), 4.304 (0.04), 4.347 (0.05), 4.449 (0.33), 4.457 (0.33), 4.483 (0.28), 4.492 (0.26), 5.889 (0.67), 7.571 (0.09), 7.583 (0.08), 8.036 (0.83), 8.734 (0.15), 8.903 (0.17), 10.165 (0.10), 11.106 (0.05), 12.468 (0.06), 12.518 (0.50).
실시예 364
시클로부틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
시클로부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (92.7 mg, 215 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (810 μl, 4.0 M, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 61.1 mg (100% 순도, 이론치의 77%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.15), -0.010 (1.41), 0.006 (1.24), 0.144 (0.15), 0.349 (0.05), 0.353 (0.04), 0.362 (0.05), 0.506 (0.04), 0.530 (0.04), 0.924 (0.06), 1.146 (0.09), 1.569 (0.12), 1.594 (0.41), 1.616 (0.92), 1.642 (1.00), 1.663 (0.60), 1.688 (0.22), 1.712 (0.04), 1.735 (0.16), 1.742 (0.31), 1.758 (0.38), 1.767 (0.76), 1.774 (0.57), 1.791 (0.87), 1.831 (0.92), 1.861 (0.99), 1.893 (0.39), 2.072 (0.83), 2.133 (1.64), 2.166 (1.33), 2.213 (0.22), 2.218 (0.20), 2.237 (0.81), 2.242 (0.86), 2.261 (1.71), 2.266 (1.63), 2.281 (1.88), 2.286 (2.35), 2.294 (2.03), 2.299 (1.81), 2.303 (1.78), 2.312 (1.37), 2.321 (1.24), 2.365 (0.15), 2.422 (16.00), 2.436 (0.55), 2.582 (0.12), 2.664 (0.07), 2.669 (0.09), 2.709 (0.13), 3.051 (0.70), 3.081 (1.43), 3.113 (0.81), 3.356 (1.77), 3.388 (1.40), 3.466 (0.49), 3.496 (0.90), 3.526 (0.44), 3.566 (1.75), 4.078 (0.08), 4.097 (0.08), 5.076 (0.26), 5.095 (1.03), 5.114 (1.53), 5.132 (1.01), 5.151 (0.25), 5.933 (1.90), 8.922 (0.25), 11.211 (0.17).
실시예 365
프로필 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (78.3 mg, 187 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (700 μl, 4.0 M, 2.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 49.2 mg (100% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.21), -0.010 (1.79), 0.006 (1.69), 0.144 (0.22), 0.765 (0.05), 0.906 (4.55), 0.924 (10.38), 0.943 (5.04), 1.072 (0.14), 1.079 (0.06), 1.089 (0.27), 1.107 (0.13), 1.146 (0.13), 1.412 (0.05), 1.594 (0.05), 1.658 (0.38), 1.676 (1.60), 1.693 (3.17), 1.712 (3.10), 1.729 (1.51), 1.747 (0.35), 1.827 (0.82), 1.856 (0.88), 1.887 (0.35), 2.072 (0.06), 2.137 (1.59), 2.170 (1.29), 2.263 (0.08), 2.327 (0.11), 2.331 (0.08), 2.365 (0.17), 2.427 (16.00), 2.523 (0.26), 2.525 (0.27), 2.570 (0.09), 2.579 (0.08), 2.585 (0.13), 2.664 (0.09), 2.669 (0.12), 2.673 (0.09), 2.709 (0.18), 3.054 (0.73), 3.085 (1.52), 3.117 (0.85), 3.358 (1.72), 3.391 (1.50), 3.469 (0.48), 3.498 (0.87), 3.528 (0.44), 3.566 (1.60), 4.184 (2.58), 4.201 (5.36), 4.217 (2.53), 5.929 (1.63), 8.857 (0.20), 11.258 (0.10).
실시예 366
프로판-2-일 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (66.8 mg, 160 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (600 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 55.1 mg (100% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (0.48), 0.006 (0.50), 1.315 (15.80), 1.330 (16.00), 1.796 (0.25), 1.827 (0.81), 1.859 (0.89), 1.890 (0.36), 2.072 (0.95), 2.134 (1.35), 2.168 (1.09), 2.366 (0.14), 2.419 (14.50), 2.578 (0.12), 2.709 (0.14), 3.038 (0.33), 3.068 (0.90), 3.098 (0.94), 3.126 (0.39), 3.387 (1.15), 3.467 (0.41), 3.497 (0.76), 3.526 (0.37), 5.084 (0.43), 5.100 (1.14), 5.116 (1.55), 5.131 (1.13), 5.147 (0.41), 5.931 (1.74), 8.790 (0.22), 8.936 (0.29), 11.027 (0.75).
실시예 367
2,2,2-트리플루오로에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (109 mg, 237 μmol)를 1,4-디옥산 (2.4 ml, 28 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (890 μl, 4.0 M, 3.6 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 93.4 mg (100% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (1.33), 0.006 (0.78), 1.145 (0.14), 1.832 (1.31), 1.863 (1.37), 2.072 (0.27), 2.136 (2.31), 2.170 (1.81), 2.327 (0.15), 2.366 (0.27), 2.431 (16.00), 2.518 (0.83), 2.709 (0.19), 3.073 (1.48), 3.101 (1.47), 3.129 (0.62), 3.360 (2.37), 3.390 (1.80), 3.474 (0.59), 3.503 (0.98), 3.532 (0.52), 3.566 (3.73), 4.884 (1.79), 4.907 (4.96), 4.929 (4.62), 4.952 (1.39), 5.976 (1.08), 8.754 (0.30), 8.912 (0.43), 11.645 (0.94).
실시예 368
3-시클로프로필-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(3-시클로프로필-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (758 mg, 2.04 mmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 15 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 희석하고, 여과하였다. 회수된 고체를 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 639 mg (98% 순도, 이론치의 100%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.53분; MS (ESIneg): m/z = 271 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.447 (0.60), 0.458 (2.19), 0.462 (2.16), 0.471 (2.34), 0.474 (2.20), 0.485 (0.72), 0.778 (0.82), 0.789 (2.21), 0.793 (2.18), 0.799 (1.14), 0.804 (1.14), 0.809 (2.33), 0.814 (2.17), 0.825 (0.78), 1.450 (0.33), 1.463 (0.67), 1.470 (0.70), 1.475 (0.47), 1.483 (1.25), 1.491 (0.45), 1.496 (0.65), 1.504 (0.61), 1.517 (0.28), 1.805 (0.30), 1.831 (0.90), 1.862 (1.02), 1.892 (0.41), 2.115 (1.45), 2.146 (1.16), 2.229 (16.00), 3.020 (0.36), 3.051 (1.00), 3.078 (1.03), 3.110 (0.41), 3.336 (1.39), 3.366 (1.13), 3.440 (0.25), 3.446 (0.45), 3.453 (0.31), 3.469 (0.53), 3.476 (0.87), 3.484 (0.51), 3.498 (0.31), 3.506 (0.43), 3.514 (0.25), 5.635 (3.30), 8.969 (0.33), 9.030 (0.46), 11.774 (0.04).
실시예 369
3-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (115 mg, 169 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 부분의 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 4.0 ml)을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (16 mL)로 희석하고, 여과하였다. 회수된 고체를 메탄올/디에틸 에테르의 1/2 혼합물과 함께 밤새 교반하고, 다시 여과한 후, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 58.9 mg (100% 순도, 이론치의 70%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.844 (1.46), 1.881 (3.92), 1.912 (4.51), 1.941 (2.12), 2.224 (5.84), 2.256 (5.31), 3.081 (1.86), 3.111 (4.71), 3.138 (4.91), 3.170 (2.32), 3.572 (2.12), 5.921 (1.13), 7.864 (14.01), 7.885 (16.00), 8.123 (14.87), 8.144 (12.22), 8.522 (1.86), 8.787 (2.32), 12.222 (1.33).
실시예 370
3-아세틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{3-아세틸-5-[(4-메톡시벤질)옥시]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (72.0 mg, 150 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 희석하고, 디에틸 에테르 (10 mL) 및 메탄올 (1.0 mL)과 함께 교반한 후, 여과하였다. 회수된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 39.0 mg (100% 순도, 이론치의 88%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.800 (0.73), 1.833 (2.43), 1.866 (2.57), 1.898 (1.22), 2.157 (3.90), 2.193 (3.06), 2.435 (8.77), 3.048 (0.83), 3.080 (2.78), 3.110 (2.78), 3.135 (1.25), 3.380 (4.28), 3.410 (3.34), 3.524 (1.29), 6.049 (1.22), 8.431 (16.00), 8.542 (0.83), 8.782 (1.08), 11.413 (0.97).
실시예 371
7-(피페리딘-4-일)-3-프로파노일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-(5-옥소-3-프로파노일-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (85.0 mg, 227 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 4.3 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 희석하고, 디에틸 에테르 (30 mL) 및 메탄올 (1.0 mL)과 함께 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 회수된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 66.0 mg (99% 순도, 이론치의 93%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.062 (7.32), 1.077 (16.00), 1.092 (7.76), 1.821 (0.54), 1.828 (0.66), 1.848 (1.67), 1.853 (1.74), 1.873 (1.86), 1.878 (1.80), 1.897 (0.79), 1.904 (0.69), 2.159 (2.43), 2.185 (2.15), 2.851 (1.39), 3.090 (1.80), 3.113 (1.10), 3.377 (3.22), 3.403 (2.62), 3.500 (0.60), 3.522 (0.92), 3.541 (0.57), 6.029 (0.88), 8.439 (10.64), 8.626 (0.50), 8.864 (0.60), 11.389 (0.28).
실시예 372
3-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (168 mg, 289 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 5.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (16 mL)로 희석하고, 여과하였다. 회수된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 91.3 mg (100% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.832 (1.07), 1.864 (2.90), 1.896 (3.09), 1.929 (1.26), 2.210 (4.28), 2.240 (3.09), 3.071 (1.45), 3.103 (3.40), 3.134 (3.21), 3.161 (1.32), 3.401 (5.17), 3.433 (4.54), 5.945 (1.32), 7.551 (2.77), 7.560 (16.00), 7.566 (14.80), 7.574 (9.26), 7.578 (9.39), 7.587 (2.77), 8.081 (6.55), 8.086 (7.24), 8.095 (6.80), 8.097 (5.86), 8.105 (5.80), 8.259 (3.34), 8.549 (1.20), 8.648 (1.64), 8.779 (1.39), 11.755 (0.63).
실시예 373
7-(피페리딘-4-일)-3-(1,2-티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(1,2-티아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (58.0 mg, 111 μmol)
염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.1 ml)
표제 화합물을 실시예 371과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 양은 36.0 mg (100% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.856 (3.26), 1.886 (7.34), 1.917 (7.78), 1.948 (3.42), 2.176 (10.59), 2.208 (8.48), 3.032 (3.43), 3.064 (7.81), 3.092 (7.88), 3.123 (4.39), 3.356 (10.71), 3.384 (8.69), 3.594 (3.22), 3.630 (3.95), 3.650 (2.95), 6.276 (2.66), 7.708 (13.45), 8.468 (16.00), 8.807 (3.03), 8.954 (3.78).
실시예 374
2-브로모-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-브로모-3-시아노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 474 μmol)
염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.2 ml)
표제 화합물을 실시예 373과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수득된 양은 169 mg (99% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.25분; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.789 (3.04), 1.818 (8.83), 1.851 (9.63), 1.881 (4.05), 2.118 (14.19), 2.149 (11.37), 3.062 (3.62), 3.095 (9.27), 3.122 (10.21), 3.150 (4.27), 3.369 (16.00), 3.399 (12.52), 3.482 (3.55), 3.510 (6.08), 3.543 (4.34), 6.284 (3.26), 8.544 (2.90), 8.793 (4.42), 13.455 (2.97).
실시예 375
3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 405 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 9.6 ml) 및 1,4-디옥산 (5.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (16 mL)로 희석하고, 교반하고, 여과하였다. 회수된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 148 mg (86% 순도, 이론치의 93%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.22분; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.903 (0.33), 1.912 (0.43), 1.936 (1.07), 1.944 (1.11), 1.968 (1.22), 1.975 (1.19), 2.000 (0.55), 2.008 (0.47), 2.188 (1.75), 2.221 (1.33), 3.039 (0.46), 3.070 (1.22), 3.098 (1.23), 3.129 (0.49), 3.365 (1.65), 3.396 (1.34), 3.577 (0.73), 3.584 (0.98), 3.607 (0.34), 3.614 (0.46), 3.772 (16.00), 5.983 (1.76), 6.405 (2.80), 7.506 (3.25), 8.062 (3.45), 9.161 (0.43), 9.255 (0.54).
실시예 376
3-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-{5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (139 mg, 229 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 4.0 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 부분의 염산 (1,4-디옥산 중4N 용액, 4.0 ml)을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (16 mL)로 희석하고, 여과하였다. 회수된 고체를 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 103 mg (93% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 385 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.836 (1.00), 1.868 (3.03), 1.900 (3.00), 1.933 (1.17), 2.185 (4.00), 2.217 (3.47), 3.058 (1.10), 3.086 (3.27), 3.116 (3.53), 3.142 (1.40), 3.384 (5.00), 3.422 (12.17), 3.431 (13.40), 3.445 (10.30), 3.566 (3.17), 3.728 (12.70), 3.741 (16.00), 3.752 (10.63), 6.045 (0.80), 7.485 (2.00), 8.058 (0.87), 8.665 (1.17), 8.859 (1.80).
실시예 377
3-(2,2-디메틸부타노일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(2,2-디메틸부탄이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (26.0 mg, 62.6 μmol), 염산 (물 중 1N 용액, 130 μL) 및 아세토니트릴 (520 μl)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 염산 (물 중 1N 용액, 1.0 ml)으로 희석하고, 동결건조시켰다. 염화암모늄의 존재로 인해, 물질을 물로 희석하고, 물 중 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 pH = 7로 만들고, 다시 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 50 μl) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 15.0 mg (100% 순도, 이론치의 68%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.02 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.79 (q, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
실시예 378
3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
65 mg (0.15 mmol) tert-부틸 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 3 ml (12.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 공기 건조시켜 목적 화합물 45 mg (0.12 mmol; 이론치의 81%, 순도: 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.24분; m/z = 343 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.35 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 3H), 1.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H),0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 379
3-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
166 mg (0.35 mmol) tert-부틸 4-[3-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 8 ml (32.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 공기 건조시켜 목적 화합물 93 mg (0.23 mmol; 이론치의 65%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.60분; m/z = 371 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.58 (m, 4H), 1.42 - 1.20 (m, 6H), 0.86 (t, 3H).
실시예 380
3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
122 mg (0.29 mmol) tert-부틸 4-[3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 6 ml (24.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 95 mg (0.26 mmol; 이론치의 92%, 순도: 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 1.92분; m/z = 327 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.26 (br. s, 2H), 8.30 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.20 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 4H).
실시예 381
rac-3-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
90 mg (0.20 mmol) rac-tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml (20.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 60 mg (0.16 mmol; 이론치의 78%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.15분; m/z = 341 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =9.59 (br. s, 2H), 8.30 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.57 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 0.99 (m, 2H).
실시예 382
Rel-3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
84 mg (0.19 mmol) tert-부틸 rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml (20.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 56 mg (0.15 mmol; 이론치의 78%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.15분; m/z = 341 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.37 (br. s, 2H), 8.60 - 8.07 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H).
실시예 383
3-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
19 mg (0.04 mmol) tert-부틸 4-{3-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 1 ml (4.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 12 mg (0.03 mmol; 이론치의 74%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.24분; m/z = 341 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56 (br. s, 2H), 8.34 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.75 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.76 (m, 2H).
실시예 384
3-[5-(시클로펜틸리덴메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
73 mg (0.16 mmol) tert-부틸 4-{3-[5-(시클로펜틸리덴메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml (20.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (4 ml) 및 뜨거운 메탄올 (3 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 공기 건조시켜 목적 화합물 43 mg (0.11 mmol; 이론치의 68%, 순도: 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.40분; m/z = 367 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (br. s, 2H), 8.35 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 4H).
실시예 385
3-(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
147 mg (0.32 mmol) tert-부틸 4-[3-(5-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 6 ml (24.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 109 mg (0.28 mmol; 이론치의 86%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.40분; m/z = 355 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (br. s, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.09 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 4H).
실시예 386
rac-3-[5-(1-메틸시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
112 mg (0.24 mmol) rac-tert-부틸 4-{3-[5-(1-메틸시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml (20.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 (3 ml) 중에 현탁시키고, 물 (5 ml)을 첨가하고, 투명한 용액을 수득하였으며, 이를 20시간 동안 동결건조시켜 목적 화합물 79 mg (0.20 mmol; 이론치의 82%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.43분; m/z = 369 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 6H), 1.47 (s, 3H).
실시예 387
Rel-3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
171 mg (0.37 mmol) tert-부틸 rel-4-(3-{5-[(1R,2S)-2-메틸시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 8 ml (32.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 133 mg (0.33 mmol; 이론치의 90%, 순도: 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 2.45분; m/z = 369 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (br. s, 2H), 8.34 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.39 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 388
7-(피페리딘-4-일)-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
120 mg (0.26 mmol) tert-부틸 4-{5-옥소-3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml (20.0 mmol) 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 목적 화합물 91 mg (0.23 mmol; 이론치의 88%, 순도: 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14B): Rt = 1.99분; m/z = 369 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.01 (br. s, 2H), 8.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.52 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 2H).
실시예 389
rac-7-(피페리딘-4-일)-3-(5-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 169 mg (0.370 mmol) rac-tert-부틸 4-(5-옥소-3-(5-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4625 μl (18.50 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 유리 필터 (세공 3) 상에서 수집하고, 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 20 mbar). 표제 화합물 101 mg (0.247 mmol, 이론치의 66%, 순도: 96%)을 미황색 분말로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.15분; m/z = 357 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.19 (br. s, 2H), 8.35 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 1.85 (m, 4H).
실시예 390
7-(피페리딘-4-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 135 mg (0.3 mmol) 7-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)-3-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 및 7500 μl (30.0 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 무색 용액을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 실온 결정화/침전이 발생하였다. 반응 혼합물을 30 ml 디에틸 에테르로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 유리 필터 (세공 3) 상에서 수집하고, 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 20mbar). 표제 화합물 114mg (0.292 mmol, 이론치의 97%, 순도: 100%)을 백색 자유 유동 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.41분; m/z = 355 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.30 (br. s, 1H), 9.17 (br. s, 2H), 8.50 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.62 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.96 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H).
실시예 391
7-(피페리딘-4-일)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 199 mg (0.400 mmol) tert-부틸 4-(5-옥소-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 5 ml (20.00 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4 ml 디에틸에테르를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 추가로 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 유리 필터 (세공 3l) 상에서 수집하고, 5 ml 디에틸에테르로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 15 mbar). 표제 화합물 171 mg (0.395 mmol; 이론치의 99%, 순도: 100%)을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.66분; m/z = 397 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.48 - 9.12 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.72 (s, 6H).
실시예 392
3-(5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 233 mg (0.490 mmol) tert-부틸 4-(3-(5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6125 μl (24.50 mmol) 염산 (디옥산 중 40M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4 ml 디에틸에테르를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 침전물을 유리 필터 (세공 3l) 상에서 수집하고, 5 ml 디에틸에테르로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 15 mbar). 표제 화합물 166mg (0.398 mmol; 이론치의 81%, 순도: 99%)을 백색 분말로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.39분; m/z = 377 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.42 (br. s, 1H), 9.19 (br. s, 2H), 8.35 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.85 (pd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.00 (m, 6H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H).
실시예 393
3-(5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 247 mg (0.490 mmol) tert-부틸 4-(3-(5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6125 μl (24.50 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4 ml 디에틸에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 침전물을 유리 필터 (세공 3) 상에서 수집하고, 5 ml 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 15 mbar). 표제 화합물 187 mg (0.416 mmol, 이론치의 85%, 순도: 98%)을 백색 분말로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.61분; m/z = 405 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.35 (br. s, 1H), 9.15 (br. s, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 3H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.26 - 1.82 (m, 12H).
실시예 394
3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, 99 mg (0.230 mmol) tert-부틸 4-(3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2875 μl (11.50 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4 ml 디에틸에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 침전물을 유리 필터 (세공 3l) 상에서 수집하고, 5 ml 디에틸에테르로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 15 mbar). 표제 화합물 85mg (0.225 mmol; 이론치의 98%, 순도: 97%)을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 1.91분; m/z = 331 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.29 (br. s, 3H), 8.38 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 5H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H).
실시예 395
3-(5-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
교반용 막대가 구비된 8 ml 스크류 마개 바이알에서, tert-부틸 105 mg (0.230 mmol) 4-(3-(5-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 2875 μl (11.50 mmol) 염산 (디옥산 중 4.0 M)을 넣었다. 바이알을 닫고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4 ml 디에틸에테르를 첨가하고, 교반을 2시간 더 계속하였다. 이어서, 침전물을 유리 필터 (세공 3) 상에서 수집하고, 5 ml 디에틸에테르로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다 (40℃ / 15 mbar). 표제 화합물 88 mg (0.221 mmol; 이론치의 96%, 순도: 99%)을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (방법 16B): Rt = 2.17분; m/z = 359 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.30 (br. s, 3H), 8.34 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.20 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 4H).
실시예 396
에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (37.6 mg, 0.1 mmol)을 0.4 ml DMF 중에 용해시키고, 96 딥 웰 플레이트에서 1 당량의 2-메틸피페리딘 (9.9 mg, 0.1 mmol)에 첨가하고, 이어서 0.4 ml DMF 중 HATU (57.0 mg, 0.15 mmol)의 용액 및 4-메틸모르폴린 (46.0 mg, 0.46 mmol)에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 40℃에서 밤새 진탕시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0.6 ml TFA로 처리하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 0.6 ml DMF로 처리하고, 여과하고, 여과물을 LC-MS에 의해 방법 5A를 통해 정제하였다.
생성물 함유 분획을 100 μl 수성 HCl (36%)로 처리하고, 진공 하에 원심 건조기로 증발시키고, 0.6 ml DMSO 중에 용해시킨 다음, 합하고, 다시 증발시켜 최종 생성물을 수득하였다.
수득된 양은 6.9 mg (89% 순도, 이론치의 16%)이었다.
표 4에 제시된 실시예와 유사하게 합성하였다.
표 4: 실시예 397 내지 437, 실시예 397과 유사하게 제조됨
실시예 437
3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (89.9 mg, 177 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (670 μl, 4.0 M, 2.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 82.8 mg (100% 순도, 이론치의 105%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.145 (0.13), 1.867 (0.31), 1.899 (0.94), 1.931 (1.03), 1.963 (0.42), 2.072 (0.18), 2.191 (1.50), 2.224 (1.19), 2.322 (0.08), 2.327 (0.11), 2.365 (0.20), 2.461 (0.12), 2.591 (0.10), 2.624 (10.69), 2.664 (0.10), 2.669 (0.12), 2.709 (0.18), 3.074 (0.37), 3.104 (1.00), 3.132 (1.05), 3.161 (0.43), 3.384 (1.52), 3.414 (1.16), 3.596 (0.75), 3.626 (0.38), 3.710 (0.14), 3.730 (0.15), 3.742 (0.15), 3.753 (0.13), 3.828 (0.15), 3.838 (0.15), 3.894 (16.00), 4.073 (1.04), 4.115 (1.06), 6.120 (0.94), 7.081 (0.06), 7.125 (1.01), 7.144 (2.07), 7.163 (1.14), 7.229 (1.88), 7.250 (2.14), 7.551 (0.78), 7.555 (0.81), 7.573 (1.36), 7.591 (0.65), 7.594 (0.65), 8.131 (0.72), 8.149 (0.70), 9.027 (0.34).
실시예 438
3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (88.5 mg, 179 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (670 μl, 4.0 M, 2.7 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 70.3 mg (100% 순도, 이론치의 91%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.153 (0.03), -0.012 (0.32), 0.142 (0.03), 1.145 (0.05), 1.193 (0.06), 1.227 (0.04), 1.352 (0.05), 1.423 (0.13), 1.871 (0.25), 1.880 (0.31), 1.905 (0.82), 1.912 (0.84), 1.936 (0.92), 1.944 (0.89), 1.968 (0.40), 1.977 (0.34), 2.072 (1.97), 2.192 (1.28), 2.225 (1.02), 2.326 (0.04), 2.366 (0.07), 2.475 (0.10), 2.638 (10.34), 2.709 (0.08), 2.798 (0.06), 3.109 (0.73), 3.133 (0.75), 3.386 (1.33), 3.417 (1.05), 3.472 (0.04), 3.490 (0.03), 3.565 (16.00), 3.598 (0.65), 3.628 (0.32), 3.664 (0.03), 3.679 (0.03), 3.730 (0.03), 6.144 (0.98), 7.429 (1.85), 7.449 (3.10), 7.469 (1.14), 7.476 (1.03), 7.642 (0.41), 7.647 (0.45), 7.655 (0.49), 7.661 (0.75), 7.667 (0.65), 7.677 (0.66), 7.681 (0.70), 7.686 (0.38), 7.694 (0.33), 7.699 (0.30), 8.346 (0.40), 8.364 (0.70), 8.382 (0.39), 8.952 (0.29), 9.031 (0.40), 11.933 (0.09).
실시예 439
3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(2-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (44.2 mg, 84.2 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (320 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 32.3 mg (95% 순도, 이론치의 79%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.13), -0.009 (1.72), 0.007 (1.23), 0.145 (0.15), 1.146 (0.32), 1.234 (0.16), 1.753 (0.54), 1.827 (0.84), 1.858 (1.98), 1.883 (2.08), 1.915 (0.87), 2.175 (2.95), 2.207 (2.29), 2.276 (0.11), 2.327 (0.29), 2.366 (0.55), 2.409 (1.43), 2.639 (0.25), 2.664 (0.27), 2.669 (0.28), 2.709 (0.55), 3.114 (1.89), 3.379 (3.22), 3.410 (2.48), 3.462 (0.23), 3.474 (0.25), 3.566 (1.97), 3.585 (0.92), 3.665 (0.20), 3.678 (0.20), 3.697 (0.19), 3.711 (0.16), 4.261 (16.00), 4.425 (0.08), 5.411 (0.71), 5.962 (0.20), 6.145 (0.39), 7.312 (0.46), 7.319 (0.88), 7.331 (4.86), 7.337 (3.40), 7.342 (5.15), 7.348 (3.85), 7.354 (6.03), 7.367 (1.10), 7.373 (0.39), 7.382 (0.34), 7.473 (3.27), 7.483 (4.97), 7.490 (3.18), 7.494 (4.13), 7.506 (2.61), 7.519 (0.24), 8.679 (0.60), 8.859 (0.76), 11.500 (0.16).
실시예 440
2-메틸-3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-메틸-3-[3-(2-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (104 mg, 211 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (790 μl, 4.0 M, 3.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 81.1 mg (98% 순도, 이론치의 88%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.06), -0.011 (0.52), 0.005 (0.49), 0.144 (0.06), 1.108 (0.13), 1.146 (0.10), 1.228 (0.05), 1.424 (0.78), 1.593 (0.10), 1.859 (0.35), 1.868 (0.43), 1.892 (1.11), 1.900 (1.15), 1.924 (1.25), 1.931 (1.20), 1.956 (0.55), 1.965 (0.46), 2.072 (0.08), 2.197 (1.73), 2.230 (1.39), 2.322 (0.06), 2.327 (0.08), 2.331 (0.06), 2.365 (0.16), 2.455 (0.10), 2.616 (16.00), 2.644 (13.66), 2.669 (0.20), 2.709 (0.16), 2.774 (0.09), 2.803 (0.08), 3.125 (1.04), 3.390 (1.80), 3.421 (1.44), 3.566 (2.20), 3.575 (0.46), 3.605 (0.82), 3.635 (0.40), 6.150 (0.99), 7.393 (0.74), 7.413 (2.74), 7.432 (3.41), 7.468 (1.66), 7.472 (1.73), 7.487 (1.76), 7.505 (0.61), 7.509 (0.59), 8.171 (1.01), 8.189 (1.01), 8.847 (0.33), 8.968 (0.42), 11.869 (0.11).
실시예 441
3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (76.6 mg, 150 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (560 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 56.9 mg (97% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.17), -0.010 (1.46), 0.006 (1.44), 0.144 (0.20), 1.146 (0.25), 1.229 (0.09), 1.424 (2.84), 1.594 (0.23), 1.855 (0.65), 1.885 (1.81), 1.912 (1.99), 1.944 (0.83), 2.015 (0.09), 2.072 (2.28), 2.195 (2.85), 2.229 (2.31), 2.327 (0.24), 2.366 (0.38), 2.522 (0.53), 2.524 (0.50), 2.574 (0.13), 2.639 (16.00), 2.668 (0.42), 2.709 (0.39), 2.799 (0.09), 3.139 (1.63), 3.392 (2.93), 3.424 (2.37), 3.566 (3.29), 3.592 (1.19), 3.622 (0.60), 6.140 (1.00), 7.610 (2.21), 7.630 (5.28), 7.649 (4.10), 7.682 (2.66), 7.684 (3.31), 7.686 (3.23), 7.690 (2.87), 7.702 (1.51), 7.707 (1.82), 7.710 (1.47), 8.142 (2.46), 8.161 (2.27), 8.273 (1.85), 8.769 (0.55), 8.917 (0.70), 12.007 (0.25).
실시예 442
2-메틸-7-(피페리딘-4-일)-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-메틸-5-옥소-3-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (48.5 mg, 89.1 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (330 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 39.5 mg (93% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.011 (0.89), 1.145 (0.18), 1.424 (8.00), 1.577 (0.17), 1.593 (0.23), 1.870 (0.60), 1.903 (1.65), 1.927 (1.81), 1.958 (0.80), 1.968 (0.71), 2.011 (0.22), 2.072 (0.73), 2.195 (2.56), 2.228 (2.07), 2.327 (0.15), 2.365 (0.23), 2.650 (16.00), 2.709 (0.28), 3.113 (1.47), 3.138 (1.51), 3.392 (2.65), 3.422 (2.15), 3.566 (1.24), 3.599 (1.17), 3.628 (0.58), 4.089 (0.16), 4.122 (0.15), 6.152 (1.21), 6.205 (0.27), 7.962 (5.43), 7.983 (5.89), 8.416 (4.11), 8.436 (3.74), 8.865 (0.56), 8.980 (0.72), 12.022 (0.19).
실시예 443
3-[4-메틸-5-(2-메틸프로필)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[4-메틸-5-(2-메틸프로필)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (31.5 mg, 66.8 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (330 μl, 4.0 M, 1.3 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 45 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 10%B, 4.50분 = 20%B, 15.50분 = 85%B, 16.00-18.50분 = 100%B, 18.75.00-22.00분 = 20%B)에 의해 정제하여, 1,4-디옥산 중 염산을 첨가한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 16.5 mg (95% 순도, 이론치의 53%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.18), -0.010 (1.98), 0.006 (1.72), 0.144 (0.18), 0.805 (0.20), 0.822 (0.20), 0.832 (0.16), 0.849 (0.16), 0.933 (15.68), 0.949 (16.00), 0.987 (0.17), 1.045 (0.18), 1.062 (0.18), 1.149 (0.62), 1.166 (0.53), 1.780 (0.14), 1.796 (0.45), 1.812 (0.87), 1.829 (1.10), 1.846 (0.86), 1.863 (0.45), 1.897 (0.45), 1.929 (1.20), 1.954 (1.32), 1.985 (0.56), 2.203 (1.81), 2.237 (1.42), 2.356 (13.27), 2.382 (0.27), 2.401 (0.46), 2.660 (3.71), 2.678 (3.57), 2.692 (0.60), 2.709 (0.26), 3.063 (0.45), 3.092 (1.27), 3.121 (1.30), 3.150 (0.54), 3.390 (1.78), 3.421 (1.44), 3.566 (2.55), 3.599 (0.48), 3.629 (0.81), 3.656 (0.45), 3.699 (0.15), 6.288 (0.53), 8.594 (0.23), 8.628 (0.44), 8.908 (0.43), 9.023 (0.59).
실시예 444
3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (24.0 mg, 44.2 μmol)를 1,4-디옥산 (10 ml, 120 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (170 μl, 4.0 M, 660 μmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 14.0 mg (100% 순도, 이론치의 66%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.39), -0.009 (3.50), 0.007 (3.24), 0.145 (0.39), 1.146 (0.33), 1.233 (0.26), 1.417 (0.32), 1.843 (0.44), 1.876 (1.18), 1.905 (1.24), 1.937 (0.51), 2.184 (1.79), 2.217 (1.39), 2.327 (0.29), 2.365 (0.33), 2.669 (0.25), 2.709 (0.36), 3.054 (0.47), 3.084 (1.25), 3.112 (1.29), 3.142 (0.54), 3.387 (1.83), 3.417 (1.46), 3.541 (0.52), 3.566 (1.28), 3.600 (0.53), 3.711 (0.37), 3.882 (0.82), 3.905 (16.00), 3.994 (0.86), 4.085 (0.68), 4.306 (9.65), 6.109 (0.56), 7.193 (0.27), 7.201 (0.53), 7.215 (4.08), 7.238 (4.25), 7.252 (0.52), 7.260 (0.31), 8.405 (2.12), 8.696 (0.31), 8.902 (0.41).
실시예 445
3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (29.5 mg, 59.7 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (220 μl, 4.0 M, 890 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 16.3 mg (99% 순도, 이론치의 62%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.862 (0.39), 1.894 (1.19), 1.926 (1.32), 1.957 (0.55), 2.190 (1.89), 2.222 (1.49), 2.365 (0.21), 2.574 (16.00), 2.709 (0.21), 3.073 (0.47), 3.102 (1.28), 3.132 (1.31), 3.161 (0.54), 3.384 (1.84), 3.413 (1.47), 3.565 (5.51), 3.585 (1.01), 3.616 (0.49), 4.510 (0.33), 6.048 (2.05), 7.461 (1.25), 7.481 (2.84), 7.499 (1.77), 7.506 (1.59), 7.512 (1.27), 7.534 (1.36), 7.683 (0.61), 7.697 (1.06), 7.717 (0.98), 7.731 (0.44), 7.735 (0.41), 8.180 (0.85), 8.184 (0.88), 8.199 (1.67), 8.202 (1.70), 8.218 (0.88), 8.222 (0.84), 8.921 (0.34), 9.019 (0.48).
실시예 446
3-[3-(4-히드록시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[3-(4-히드록시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (74.8 mg, 148 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (550 μl, 4.0 M, 2.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 50 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-5.00분 = 10%B, 6.50분 = 20%B, 17.0-19.75분 = 100%B, 19.75.00-23.00분 = 90%B)에 의해 정제하여, 1,4-디옥산 중 염산을 첨가한 후에 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 31.5 mg (100% 순도, 이론치의 48%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.05), -0.010 (0.48), 0.006 (0.48), 0.144 (0.05), 1.146 (0.08), 1.861 (0.30), 1.891 (0.84), 1.917 (0.90), 1.948 (0.39), 2.193 (1.28), 2.226 (1.03), 2.327 (0.07), 2.366 (0.11), 2.633 (8.03), 2.709 (0.13), 3.093 (0.53), 3.124 (1.03), 3.154 (0.60), 3.388 (1.38), 3.420 (1.11), 3.564 (0.32), 3.592 (0.59), 3.622 (0.29), 3.670 (0.08), 3.739 (0.06), 3.853 (16.00), 4.032 (0.07), 5.753 (1.12), 6.124 (0.63), 7.116 (3.63), 7.139 (3.78), 8.119 (2.40), 8.141 (2.26), 8.937 (0.24), 11.871 (0.07).
실시예 447
3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (10.5 mg, 20.0 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (75 μl, 4.0 M, 300 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 9.80 mg (92% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.55), -0.009 (5.23), 0.007 (4.36), 0.145 (0.58), 1.146 (0.78), 1.234 (0.58), 1.250 (0.41), 1.266 (0.44), 1.416 (11.24), 1.833 (0.73), 1.862 (1.86), 1.893 (1.95), 1.922 (0.84), 1.977 (0.38), 2.183 (2.82), 2.215 (2.24), 2.322 (0.44), 2.327 (0.61), 2.331 (0.44), 2.365 (1.02), 2.523 (1.54), 2.665 (0.55), 2.669 (0.67), 2.709 (1.07), 3.056 (0.75), 3.086 (2.00), 3.114 (2.09), 3.145 (0.93), 3.387 (3.22), 3.419 (2.47), 3.480 (0.64), 3.567 (1.83), 3.599 (1.60), 3.707 (7.23), 3.732 (6.94), 3.998 (0.41), 4.090 (0.38), 4.236 (0.41), 4.261 (16.00), 6.113 (0.67), 7.124 (0.61), 7.145 (5.98), 7.153 (5.58), 7.158 (7.67), 7.173 (0.52), 7.254 (2.70), 7.287 (2.82), 8.361 (0.44), 8.389 (1.92), 8.615 (0.64), 8.830 (0.84).
실시예 448
3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 아세테이트
tert-부틸 4-{3-[4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 285 μmol)를 1,4-디옥산 (5.6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 물 중 브로민화수소산 (32 μl, 48%, 280 μmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 역상 HPLC (방법: 칼럼: 레프로실 C18; 10 μm; 125x30 mm / 유량: 45 ml/분 / 용매: A = 물 (0,1% 포름산), B = 아세토니트릴 / 구배: 0.00-4.25분 = 10%B, 4.50분 = 20%B, 15.50분 = 85%B, 16.00-18.50분 = 100%B, 18.75.00-22.00분 = 20%B)에 의해 정제하여, 아세트산을 첨가하고, 용매를 제거한 후, 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 47.4 mg (100% 순도, 이론치의 37%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.147 (0.27), 1.813 (0.56), 1.842 (1.39), 1.869 (1.60), 1.908 (12.50), 2.072 (0.20), 2.208 (2.06), 2.240 (1.69), 2.327 (0.28), 2.365 (0.44), 2.464 (16.00), 2.669 (0.30), 2.709 (0.37), 3.072 (1.35), 3.101 (2.41), 3.132 (1.55), 3.309 (3.65), 3.397 (3.25), 3.430 (2.44), 3.513 (0.87), 3.542 (1.23), 3.570 (0.67), 5.995 (2.28), 7.269 (2.15), 7.278 (2.71), 7.284 (3.25), 7.292 (5.23), 7.300 (3.60), 7.559 (4.38), 7.681 (1.49), 7.690 (1.63), 7.703 (1.28), 8.180 (2.13), 8.369 (3.50).
실시예 449
7-(피페리딘-4-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-[3-(2-히드록시프로판-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (124 mg, 329 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.1 ml)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (10 ml) 및 메탄올 (0.5 ml)과 함께 교반한 후, 여과하였다. 회수된 고체로 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 71.3 mg (100% 순도, 이론치의 73%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.88 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.84-8.66 (m, 1H), (7.85, 7.61, s x 2, 1H), (5.76, 5.64, s x 2, 1H), 3.59-3.25 (m, 3H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.26-1.76 (m x 2, 6H), (1.37, 1.11, s x 2, 3H).
실시예 450
3-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
화합물 tert-부틸 4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (7.50 mg, 15.3 μmol)를 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.0 ml)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 7.00 mg (95% 순도, 정량적)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.33 (s, 1H), 8.80-8.69 (m, 1H), 8.55-8.41 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (d, 2H), 1.89 (q, 2H).
실시예 451
3-(시클로펜틸카르보닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
아세토니트릴 (23 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(시클로펜틸카르보노이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (147 mg, 355 μmol) 및 염산 (물 중 1N 용액, 23 ml)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동결시키고, 동결건조시켰다. 염화암모늄의 존재로 인해, 물질을 물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시키고, 염산 (물 중 1N 용액, 3.0 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 109 mg (100% 순도, 이론치의 87%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.33 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H).
실시예 452
3-(2-메틸부타노일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
아세토니트릴 (11 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(2-메틸부탄이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (144 mg, 359 μmol) 및 염산 (물 중 1N 용액, 11 ml)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동결시키고, 동결건조시켰다. 염화암모늄의 존재로 인해, 물질을 물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시키고, 염산 (물 중 1N 용액, 3.0 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 105 mg (100% 순도, 이론치의 86%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.35 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.04 (bs, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.24-3.03 (m, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.87 (q, 2H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.42 (sept, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.86 (t, 3H).
실시예 453
3-(시클로프로필카르보닐)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
아세토니트릴 (3.4 ml) 중 tert-부틸 4-[3-(시클로프로필카르보노이미도일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (44.0 mg, 114 μmol) 및 염산 (물 중 1N 용액, 3.4 ml)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시키고, 염산 (물 중 1N 용액, 2.0 ml) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 32.0 mg (93% 순도, 이론치의 81%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 11.29 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.79-8.53 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.45-3.29 (d, 2H, 물 신호 하에), 3.09 (q, 2H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.87 (q, 2H), 1.03-0.95 (m, 4H).
실시예 454
메틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 (5.0 ml) 중 메틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50.0 mg, 113 μmol)의 용액에 염산 (물 중 1N 용액, 5.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 물질을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 36.0 mg (95% 순도, 이론치의 80%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (5.09), 0.007 (4.66), 1.776 (0.28), 1.813 (0.76), 1.843 (0.88), 1.871 (0.38), 2.129 (1.35), 2.165 (1.09), 3.073 (0.31), 3.102 (0.88), 3.132 (0.90), 3.160 (0.38), 3.371 (1.49), 3.402 (1.14), 3.455 (0.36), 3.485 (0.62), 3.515 (0.33), 3.817 (16.00), 6.188 (0.76), 8.547 (0.19), 8.792 (0.28), 12.008 (0.26).
실시예 455
에틸 2-(메틸술파닐)-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 (2.0 ml) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50.0 mg, 115 μmol)의 용액에 염산 (물 중 1N 용액, 1.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 동결건조시켰다. 이어서, 물질을 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하고, 합한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 23.6 mg (100% 순도, 이론치의 55%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (1.10), 0.007 (0.99), 1.253 (3.77), 1.271 (8.60), 1.289 (3.90), 1.798 (0.25), 1.831 (0.77), 1.863 (0.83), 1.894 (0.33), 2.167 (1.18), 2.200 (0.97), 2.512 (16.00), 3.025 (0.27), 3.054 (0.71), 3.081 (0.74), 3.109 (0.32), 3.372 (1.25), 3.404 (1.05), 3.450 (0.61), 3.472 (0.30), 3.480 (0.31), 4.246 (1.01), 4.264 (3.30), 4.281 (3.26), 4.299 (0.99), 5.917 (0.77), 8.641 (0.19), 8.895 (0.24), 11.512 (0.43).
실시예 456
3-(2,2-디메틸프로파노일)-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(2,2-디메틸프로파노일)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (68.5 mg, 81% 순도, 137 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 340 μl)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 16.3 mg (100% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (1.41), 0.007 (0.86), 1.292 (16.00), 1.617 (0.09), 1.650 (0.29), 1.653 (0.29), 1.681 (0.32), 1.714 (0.13), 2.006 (0.43), 2.037 (0.36), 2.798 (0.24), 2.829 (0.47), 2.860 (0.27), 3.189 (0.66), 3.220 (0.73), 5.971 (1.17), 8.236 (0.62), 8.501 (1.44). 1개의 양성자는 비가시적이며, 물 피크 하에 있는 것으로 여겨짐.
실시예 457
5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 116 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 500 μl)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5.0 ml)로 희석하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 42.0 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.25분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.007 (6.07), 1.787 (2.71), 1.796 (3.04), 1.827 (8.53), 1.855 (9.27), 1.885 (3.94), 1.893 (3.45), 2.132 (13.21), 2.165 (10.58), 3.071 (3.20), 3.098 (8.45), 3.127 (9.11), 3.157 (4.02), 3.367 (16.00), 3.400 (11.73), 3.459 (3.53), 3.488 (6.15), 3.517 (3.28), 6.171 (6.97), 8.631 (2.87), 8.840 (3.53), 11.369 (1.39), 13.354 (1.23).
실시예 458
에틸 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (85.0 mg, 185 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 74.0 mg (95% 순도, 이론치의 96%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.74분; MS (ESIneg): m/z = 357 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.265 (7.13), 1.282 (16.00), 1.300 (7.28), 1.804 (0.48), 1.836 (1.46), 1.868 (1.59), 1.901 (0.64), 2.123 (2.30), 2.156 (1.82), 3.064 (0.54), 3.093 (1.51), 3.122 (1.59), 3.151 (0.68), 3.364 (2.70), 3.395 (1.96), 3.457 (0.68), 3.487 (1.22), 3.507 (0.85), 4.298 (1.89), 4.315 (6.23), 4.333 (6.15), 4.351 (1.89), 6.183 (1.51), 8.738 (0.37), 8.907 (0.62), 11.876 (0.32).
실시예 459
프로필 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (98.0 mg, 207 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 85.0 mg (99% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.902 (6.97), 0.920 (16.00), 0.939 (7.64), 1.652 (0.57), 1.669 (2.36), 1.687 (4.68), 1.705 (4.60), 1.722 (2.20), 1.740 (0.51), 1.803 (0.45), 1.813 (0.55), 1.845 (1.54), 1.869 (1.68), 1.901 (0.72), 1.909 (0.63), 2.124 (2.39), 2.157 (1.89), 3.064 (0.55), 3.092 (1.51), 3.121 (1.59), 3.147 (0.68), 3.364 (2.67), 3.394 (2.00), 3.461 (0.93), 3.473 (0.81), 3.489 (1.46), 3.517 (0.67), 4.221 (3.95), 4.238 (8.36), 4.255 (3.86), 6.188 (1.51), 8.766 (0.51), 8.909 (0.68), 11.802 (0.34).
실시예 460
프로판-2-일 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (73.0 mg, 155 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 63.0 mg (98% 순도, 이론치의 98%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H-xHCl]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.010 (0.37), 0.006 (0.34), 1.303 (15.90), 1.318 (16.00), 1.796 (0.23), 1.804 (0.29), 1.829 (0.77), 1.835 (0.80), 1.860 (0.88), 1.867 (0.86), 1.892 (0.38), 1.901 (0.33), 2.123 (1.25), 2.156 (1.00), 3.064 (0.30), 3.093 (0.78), 3.121 (0.83), 3.150 (0.36), 3.364 (1.36), 3.396 (1.05), 3.459 (0.35), 3.488 (0.62), 3.507 (0.31), 3.517 (0.30), 5.087 (0.06), 5.103 (0.40), 5.118 (1.07), 5.134 (1.47), 5.150 (1.06), 5.165 (0.39), 5.180 (0.07), 6.194 (0.77), 8.733 (0.26), 8.889 (0.37), 11.640 (0.14).
실시예 461
2,2-디플루오로프로필 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2-디플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (83.5 mg, 184 μmol)를 1,4-디옥산 (160 μl, 1.9 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (690 μl, 4.0 M, 2.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 72.3 mg (100% 순도, 이론치의 101%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.12), -0.009 (1.03), 0.006 (1.01), 0.145 (0.11), 1.146 (0.20), 1.664 (4.34), 1.712 (8.68), 1.760 (3.97), 1.830 (1.18), 1.861 (1.27), 2.072 (0.29), 2.140 (2.19), 2.174 (1.79), 2.327 (0.18), 2.365 (0.30), 2.437 (16.00), 2.597 (0.15), 2.669 (0.18), 2.709 (0.30), 3.095 (1.35), 3.363 (2.34), 3.394 (1.85), 3.475 (0.58), 3.505 (1.01), 3.536 (0.54), 3.566 (3.33), 4.521 (2.38), 4.555 (4.72), 4.588 (2.22), 4.852 (0.21), 4.869 (0.14), 4.887 (0.24), 5.970 (1.17), 8.899 (0.32), 11.332 (0.61).
실시예 462
3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{3-[(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (35.5 mg, 80.0 μmol)를 1,4-디옥산 (72 μl, 840 μmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (300 μl, 4.0 M, 1.2 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 30.2 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.06), -0.010 (0.63), 0.006 (0.63), 0.145 (0.08), 0.922 (0.08), 1.081 (16.00), 1.146 (0.13), 1.236 (0.11), 1.414 (0.06), 1.594 (0.12), 1.653 (0.49), 1.671 (0.91), 1.688 (0.53), 1.777 (0.48), 1.794 (0.87), 1.812 (0.55), 1.858 (0.82), 1.890 (0.89), 1.920 (0.36), 2.072 (0.06), 2.161 (1.34), 2.194 (1.08), 2.327 (0.09), 2.365 (0.18), 2.669 (0.10), 2.709 (0.19), 3.060 (0.59), 3.087 (1.04), 3.119 (0.59), 3.259 (1.95), 3.372 (1.44), 3.404 (1.19), 3.460 (1.53), 3.495 (0.42), 3.524 (0.74), 3.542 (0.70), 3.558 (1.16), 3.566 (2.39), 3.576 (0.55), 3.797 (0.49), 3.815 (0.86), 3.832 (0.48), 5.995 (0.97), 8.141 (0.31), 8.198 (1.11), 8.255 (1.17), 8.752 (0.17), 8.944 (0.19), 10.913 (0.19), 10.945 (0.18).
실시예 463
2,2-디플루오로프로필 5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2-디플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70.3 mg, 160 μmol)를 1,4-디옥산 (140 μl, 1.7 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (600 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 58.3 mg (100% 순도, 이론치의 97%)이었다.
LC-MS (방법 1B): Rt = 0.45분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.31), -0.010 (2.53), 0.007 (2.43), 0.144 (0.27), 1.147 (0.43), 1.413 (0.16), 1.670 (7.97), 1.718 (16.00), 1.766 (7.25), 1.813 (0.82), 1.846 (2.35), 1.877 (2.66), 1.908 (1.08), 2.072 (1.29), 2.153 (3.84), 2.187 (3.11), 2.322 (0.29), 2.327 (0.35), 2.332 (0.31), 2.365 (0.72), 2.669 (0.39), 2.709 (0.74), 3.057 (1.45), 3.085 (2.82), 3.114 (1.63), 3.373 (4.11), 3.404 (3.33), 3.495 (0.88), 3.523 (1.45), 3.548 (0.86), 3.566 (6.48), 4.507 (4.37), 4.541 (8.70), 4.574 (4.01), 4.847 (0.45), 4.883 (0.49), 4.902 (0.18), 4.921 (0.22), 6.047 (1.19), 8.276 (3.27), 8.707 (0.49), 8.894 (0.57), 11.764 (0.55).
실시예 464
3-플루오로프로필 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3-플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (83.5 mg, 191 μmol)를 1,4-디옥산 (170 μl, 2.0 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (720 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 58.2 mg (100% 순도, 이론치의 82%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.150 (0.40), -0.009 (3.41), 0.007 (3.23), 0.145 (0.42), 1.147 (0.34), 1.282 (0.21), 1.595 (0.24), 1.769 (0.35), 1.801 (1.01), 1.833 (1.12), 2.036 (0.37), 2.051 (1.36), 2.066 (2.11), 2.081 (1.42), 2.097 (0.45), 2.103 (0.44), 2.118 (1.46), 2.133 (3.28), 2.148 (2.68), 2.175 (1.49), 2.322 (0.20), 2.327 (0.30), 2.331 (0.21), 2.366 (0.41), 2.427 (16.00), 2.523 (0.61), 2.587 (0.17), 2.665 (0.23), 2.669 (0.30), 2.674 (0.23), 2.709 (0.41), 3.097 (1.12), 3.366 (1.90), 3.397 (1.50), 3.470 (0.48), 3.500 (0.89), 3.530 (0.44), 3.567 (1.94), 4.333 (2.72), 4.349 (5.66), 4.365 (2.68), 4.500 (1.76), 4.514 (3.40), 4.529 (1.70), 4.618 (1.74), 4.633 (3.38), 4.647 (1.68), 5.940 (1.55), 8.577 (0.22), 8.786 (0.29), 11.328 (0.65).
실시예 465
2,2-디플루오로에틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2,2-디플루오로에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (86.0 mg, 195 μmol)를 1,4-디옥산 (2.4 ml, 28 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (730 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 72.8 mg (100% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.15), -0.011 (1.25), 0.005 (1.14), 0.143 (0.14), 1.281 (0.17), 1.299 (0.08), 1.412 (0.35), 1.593 (0.41), 1.677 (0.22), 1.680 (0.40), 1.683 (0.23), 1.805 (0.31), 1.814 (0.38), 1.839 (1.03), 1.846 (1.05), 1.870 (1.16), 1.878 (1.12), 1.902 (0.49), 1.911 (0.42), 2.133 (1.64), 2.166 (1.32), 2.267 (0.09), 2.327 (0.08), 2.366 (0.12), 2.431 (16.00), 2.590 (0.10), 2.709 (0.10), 3.081 (0.99), 3.356 (1.76), 3.387 (1.39), 3.473 (0.46), 3.503 (0.82), 3.532 (0.41), 3.566 (7.39), 4.489 (1.24), 4.498 (1.34), 4.526 (2.55), 4.535 (2.62), 4.563 (1.26), 4.572 (1.17), 4.647 (0.08), 5.954 (1.37), 6.258 (0.39), 6.267 (0.81), 6.276 (0.36), 6.395 (0.75), 6.404 (1.63), 6.413 (0.76), 6.533 (0.34), 6.542 (0.73), 6.551 (0.36), 8.877 (0.31), 8.980 (0.39), 11.543 (0.46).
실시예 466
3,3,3-트리플루오로프로필 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3,3,3-트리플루오로프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (75.0 mg, 159 μmol)를 1,4-디옥산 (1.9 ml, 22 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (600 μl, 4.0 M, 2.4 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 57.0 mg (100% 순도, 이론치의 88%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.152 (0.12), -0.011 (1.03), 0.143 (0.11), 1.146 (0.06), 1.264 (0.03), 1.281 (0.07), 1.299 (0.03), 1.593 (0.04), 1.816 (0.32), 1.847 (0.94), 1.875 (1.03), 1.905 (0.42), 2.072 (0.04), 2.131 (1.52), 2.164 (1.22), 2.258 (0.08), 2.327 (0.06), 2.366 (0.10), 2.422 (16.00), 2.582 (0.10), 2.669 (0.06), 2.710 (0.09), 2.780 (0.27), 2.795 (0.57), 2.808 (0.99), 2.823 (1.64), 2.838 (1.43), 2.852 (1.60), 2.867 (1.00), 2.880 (0.53), 2.895 (0.28), 3.048 (0.78), 3.075 (1.52), 3.080 (1.51), 3.108 (0.89), 3.352 (1.71), 3.384 (1.36), 3.468 (0.45), 3.497 (0.83), 3.527 (0.41), 3.566 (2.74), 4.277 (0.03), 4.294 (0.03), 4.445 (2.34), 4.460 (4.57), 4.475 (2.28), 5.937 (2.16), 8.958 (0.23), 11.379 (0.08).
실시예 467
프로필 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3 프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (78.3 mg, 187 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (700 μl, 4.0 M, 2.8 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 49.2 mg (100% 순도, 이론치의 74%)이었다.
LC-MS (방법 11B): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.21), -0.010 (1.79), 0.006 (1.69), 0.144 (0.22), 0.765 (0.05), 0.906 (4.55), 0.924 (10.38), 0.943 (5.04), 1.072 (0.14), 1.079 (0.06), 1.089 (0.27), 1.107 (0.13), 1.146 (0.13), 1.412 (0.05), 1.594 (0.05), 1.658 (0.38), 1.676 (1.60), 1.693 (3.17), 1.712 (3.10), 1.729 (1.51), 1.747 (0.35), 1.827 (0.82), 1.856 (0.88), 1.887 (0.35), 2.072 (0.06), 2.137 (1.59), 2.170 (1.29), 2.263 (0.08), 2.327 (0.11), 2.331 (0.08), 2.365 (0.17), 2.427 (16.00), 2.523 (0.26), 2.525 (0.27), 2.570 (0.09), 2.579 (0.08), 2.585 (0.13), 2.664 (0.09), 2.669 (0.12), 2.673 (0.09), 2.709 (0.18), 3.054 (0.73), 3.085 (1.52), 3.117 (0.85), 3.358 (1.72), 3.391 (1.50), 3.469 (0.48), 3.498 (0.87), 3.528 (0.44), 3.566 (1.60), 4.184 (2.58), 4.201 (5.36), 4.217 (2.53), 5.929 (1.63), 8.857 (0.20), 11.258 (0.10).
실시예 468
tert-부틸 2-메틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
tert-부틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (82.5 mg, 191 μmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml, 23 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1,4-디옥산 중 염산 (720 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)으로 16시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, PL-HCO3 MP-칼럼을 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (5.0 ml)에 첨가하고, 1,4-디옥산 중 염산 (200 μl, 4.0 M)으로 처리하였다. 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수득된 양은 25.8 mg (95% 순도, 이론치의 35%)이었다.
LC-MS (방법 10B): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.151 (0.09), -0.010 (0.79), 0.007 (0.76), 0.145 (0.09), 0.853 (0.01), 1.146 (0.05), 1.234 (0.11), 1.384 (0.06), 1.412 (0.02), 1.545 (16.00), 1.701 (0.06), 1.778 (0.11), 1.810 (0.32), 1.841 (0.34), 1.868 (0.14), 2.135 (0.50), 2.168 (0.41), 2.235 (0.03), 2.323 (0.03), 2.327 (0.04), 2.331 (0.03), 2.366 (0.06), 2.398 (5.62), 2.523 (0.11), 2.525 (0.11), 2.586 (0.02), 2.664 (0.04), 2.669 (0.05), 2.673 (0.03), 2.709 (0.06), 3.056 (0.22), 3.087 (0.45), 3.117 (0.26), 3.361 (0.57), 3.393 (0.47), 3.461 (0.17), 3.490 (0.28), 3.520 (0.14), 3.566 (10.63), 3.665 (0.03), 3.669 (0.02), 3.680 (0.03), 3.698 (0.03), 3.707 (0.02), 3.712 (0.03), 3.732 (0.02), 3.743 (0.02), 3.754 (0.02), 4.328 (0.02), 5.929 (0.72), 7.481 (0.04), 7.500 (0.08), 7.519 (0.06), 7.605 (0.03), 7.608 (0.02), 7.623 (0.04), 7.642 (0.01), 7.932 (0.07), 7.935 (0.08), 7.953 (0.07), 8.683 (0.05), 8.825 (0.06), 10.658 (0.06).
실시예 469
2-(메틸술파닐)-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 122 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.0 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르 중에 현탁시켰다. 고체를 여과한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 35.6 mg (100% 순도, 이론치의 84%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.21분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H-xHCl]+
1H NMR (500 MHz, 산화중수소) 델타 [ppm]: -0.014 (2.48), 1.874 (0.68), 1.899 (2.03), 1.923 (2.03), 1.946 (0.90), 2.393 (2.70), 2.421 (2.48), 2.502 (16.00), 3.196 (1.58), 3.221 (2.93), 3.246 (1.58), 3.503 (0.90), 3.527 (1.35), 3.550 (0.90), 3.587 (2.93), 3.612 (2.70), 4.576 (0.68), 4.579 (0.68), 4.600 (0.68), 4.610 (0.90), 4.621 (0.90), 4.872 (1.13), 4.874 (1.13), 4.895 (0.68), 4.902 (0.68), 4.910 (0.68), 6.004 (5.18).
실시예 470
프로필 2-(메틸술파닐)-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 프로필 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (84.6 mg, 188 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르 중에 현탁시켰다. 고체를 여과한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 26.9 mg (100% 순도, 이론치의 37%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.912 (3.28), 0.931 (6.89), 0.949 (3.70), 1.648 (0.42), 1.665 (1.45), 1.682 (2.70), 1.700 (2.69), 1.718 (1.40), 1.734 (0.39), 1.814 (0.53), 1.846 (1.46), 1.878 (1.58), 1.906 (0.69), 2.137 (0.49), 2.168 (2.22), 2.200 (1.85), 2.519 (16.00), 2.617 (0.29), 3.068 (1.64), 3.371 (2.43), 3.402 (2.07), 3.452 (1.14), 3.471 (0.56), 3.480 (0.62), 4.172 (2.26), 4.188 (4.27), 4.205 (2.20), 5.924 (1.56), 8.669 (0.29), 8.691 (0.36), 8.700 (0.35), 8.705 (0.36), 8.708 (0.35), 8.710 (0.35), 8.722 (0.35), 8.727 (0.35), 8.729 (0.34), 8.742 (0.32), 8.750 (0.31), 8.905 (0.35), 8.925 (0.45), 8.931 (0.44), 8.942 (0.42), 8.953 (0.41), 8.962 (0.38), 8.971 (0.34), 8.978 (0.30), 11.410 (0.32), 11.414 (0.34), 11.422 (0.33), 11.428 (0.34), 11.438 (0.32), 11.451 (0.28).
실시예 471
프로판-2-일 2-(메틸술파닐)-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1.0 ml) 중 프로판-2-일 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(메틸술파닐)-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (35.1 mg, 77.9 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 정제용 HPLC (구배 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 염산 (물 중 1N 용액)으로 희석하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 14.9 mg (100% 순도, 이론치의 49%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.304 (15.93), 1.319 (16.00), 1.853 (0.96), 1.884 (1.04), 1.916 (0.42), 2.158 (1.48), 2.191 (1.21), 3.028 (0.71), 3.058 (1.43), 3.089 (0.81), 3.363 (1.66), 3.394 (1.35), 3.450 (0.81), 3.480 (0.40), 5.073 (0.43), 5.089 (1.16), 5.104 (1.59), 5.120 (1.15), 5.136 (0.43), 5.918 (1.52), 8.979 (0.17).
실시예 472
에틸 2-에틸-5-옥소-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 에틸 7-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-에틸-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (43.0 mg, 103 μmol) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4N 용액, 2.0 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 양은 38.0 mg (95% 순도, 이론치의 99%)이었다.
LC-MS (방법 8B): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H-xHCl]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.009 (1.65), 0.007 (1.30), 1.146 (0.26), 1.191 (6.98), 1.210 (15.99), 1.229 (7.34), 1.265 (7.02), 1.283 (16.00), 1.300 (7.19), 1.787 (0.53), 1.820 (1.44), 1.843 (1.57), 1.875 (0.68), 2.150 (2.19), 2.183 (1.80), 2.366 (0.45), 2.710 (0.45), 2.821 (1.79), 2.839 (5.50), 2.858 (5.39), 2.877 (1.66), 3.067 (1.07), 3.095 (2.06), 3.126 (1.21), 3.366 (2.51), 3.397 (2.02), 3.461 (0.69), 3.491 (1.29), 3.566 (0.58), 3.592 (1.09), 3.684 (0.31), 3.699 (0.30), 3.732 (0.35), 4.018 (0.21), 4.266 (1.93), 4.284 (6.30), 4.302 (6.25), 4.319 (1.93), 4.645 (0.42), 5.933 (2.86), 8.778 (0.27).
B. 약리학적 활성의 평가
하기 약어가 사용된다:
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 제시될 수 있다:
B-1. 비아코어(Biacore) 검정
검정 설명 표면 플라즈몬 공명 플라스미노겐 억제제
정의
본원에 사용된 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내에서, 예를 들어 비아코어® 시스템 (지이 헬스케어 바이오사이언시스(GE Healthcare Biosciences), 스웨덴 웁살라)을 사용하여 실시간으로 생물학적 분자의 가역적 회합의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 지칭한다. 비아코어®는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)의 광학 특성을 사용하여 표면 상에 고정화된 표적과 상호작용하는 용액 중 분자로서 변화하는 완충제의 굴절률에서의 변경을 검출한다. 간략하게, 단백질은 기지 농도에서 덱스트란 매트릭스와 공유 결합하고, 단백질에 대한 리간드는 덱스트란 매트릭스를 통해 주입된다. 센서 칩 표면의 반대편을 향하는 근적외선 광이 반사되고, 또한 금 필름에서 에바네센트 파를 유도하며, 이는 결과적으로 공명각으로서 공지된 특정한 각으로 반사광에서의 강도 하락을 유발한다. 센서 칩 표면의 굴절률이 변경되는 경우에 (예를 들어, 표면에 결합된 단백질에 결합된 화합물에 의해) 공명각에서 변위가 발생한다. 상기 각 변위는 측정될 수 있다. 이들 변화는 센소그램의 y-축에 따른 시간에 대해 나타내어지며, 이는 임의의 생물학적 반응의 회합 및 해리를 도시한다. 추가의 설명을 위해, 문헌 [Joensson U et al. al., 1993 Ann Biol Clin.;51(1):19-26.; Johnsson B et al., Anal Biochem. 1991;198(2):268-77.; Day Y et al., Protein Science, 2002;11, 1017-1025; Myskza DG, Anal Biochem., 2004; 329, 316-323]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "KD"는 특정한 화합물/ 표적 단백질 복합체의 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성 (예를 들어 플라스미노겐의 억제제)은 하기 실시예에 제시된 검정, 예를 들어 실시예 1에 기재된 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 실험을 사용하여 측정될 수 있다. SPR 검정에서 주어진 화합물에 의해 나타난 활성의 수준은 KD 값의 면에서 정의될 수 있다.
실시예 1
인간 플라스미노겐 단백질에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력은 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 결정될 수 있다. KD 값은 비아코어® T200 또는 비아코어® 4000 기기 (지이 헬스케어, 스웨덴 웁살라)를 사용하여 측정될 수 있다.
재조합 인간 플라스미노겐 크링글 1 도메인 단백질의 클로닝, 발현 및 정제는 공개된 방법 (Menhart et al., Biochemistry, 1991, 30, 1948-1957)을 기반으로 하는 프로토콜에 따라 하기와 같은 변형으로 수행된다: 간략하게, 아미노산 서열 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAHHHHHHHHHHMDYDIPTTENLYFQG에 이어서 인간 플라스미노겐 크링글 1 도메인 단백질 서열 아미노산 101 내지 181 (유니프롯(Uniprot) 수탁 번호 P00747을 기반으로 한 넘버링) 및 정지 코돈을 코딩하는 이. 콜라이(E. coli) 발현 구축물을 합성하고 (진아트(GeneArt), 독일 레겐스부르크), 변형된 pET22b 벡터로 클로닝하여 (노바젠(Novagen), 독일 다름슈타트) 이. 콜라이에서의 주변세포질 발현 및 데카-히스티딘 태그를 이용하는 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피를 가능하게 한다. 이. 콜라이 BL21DE3 세포 (노바젠)는 형질전환되고, 성장되고, 수확되고, 그들의 주변세포질 분획은 50mM 트리스(Tris) pH 8 및 500mM 수크로스를 포함하는 완충제를 사용하여 방출된다 (문헌 [Menhart et al., Biochemistry, 1991, 30, 1948-1957]으로부터 변형됨). 이어서, 주변세포질 분획을 8μm, 3μm 및 1.2μm 셀룰로스 니트레이트 필터 (사르토리우스 스테딤(Sartorius Stedim), 독일 괴팅겐)를 사용하여 순차적으로 여과하고, 제조업체의 지침에 따라 여과물을 Ni-세파로스(Ni-Sepharose) HP 크로마토그래피 (지이 헬스케어)에 적용한다. 이어서, 생성된 용리액을 완충제 (100mM 인산나트륨 pH 8, 300mM NaCl) 중에 평형화된 디솔팅 하이 프렙(Desalting Hi Prep) 26/10 칼럼 (지이 헬스케어)에 이어서 제조업체의 지침에 따라 리신 세파로스 4B (지이 헬스케어) 크로마토그래피 단계에 적용한다. 대략 0.5 mg / ml의 농도에서의 고도로 정제된 단백질의 생성된 분획을 완충제 (100mM 인산나트륨 pH 8, 300mM NaCl)에 대해 완충제 교환하고, -80℃에서 저장한다.
SPR 측정을 위해, 재조합 인간 플라스미노겐 크링글 1 단백질을 표준 아민 커플링을 사용하여 고정화시킨다 (Johnsson B et al., Anal Biochem. 1991 Nov 1;198(2):268-77). 간략하게, 카복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, 지이 헬스케어)을 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화시킨다. 정제된 재조합 인간 플라스미노겐 크링글 1 단백질을 10 mM 아세트산나트륨 pH 4.5 중에 10 μg / ml로 희석하고, 활성화된 칩 표면 상에 주입한다. 후속적으로, 1 M 에탄올아민-HCl (지이 헬스케어)을 주입하여 미반응 기를 차단하고, 대략 400 반응 단위 (RU)의 고정화 단백질을 생성한다. NHS-EDC 및 에탄올아민-HCl로 처리하여 참조 표면을 생성한다. 화합물을 수성 1% v/v 아세트산 용액 중에 20 mM의 농도로 용해시킨 다음, 1 부피의 100% 디메틸술폭시드 (DMSO, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일)의 첨가로 10 mM의 화합물 농도를 생성하고, 후속적으로 구동 완충제 (PBS pH 7.4, 0.05% v/v 계면활성제 P-20 (지이 헬스케어), 1% v/v DMSO)로 희석한다. 친화도 측정을 위해, 화합물의 5배 연속 희석물 (0.64 nM 내지 10 μM)을 고정화된 단백질 상에 주입한다. 생성된 센소그램을 참조 표면에 대하여 뿐만 아니라 블랭크 주입에 대하여 이중-참조한다. 이중-참조된 정상 상태 반응을 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 방정식 반응=Rmax*[화합물]/([화합물]+KD)+오프셋을 사용한 피트를 생성한다. 파라미터 Rmax (포화에서의 반응), KD (해리 상수) 및 오프셋 파라미터는 비아코어® 평가 소프트웨어 (지이 헬스케어)에서 구현 시 비선형 최소 제곱을 사용하여 계산된다.
B-2. 혈장-기반 혈병 용해 검정 (5%)
혈병-용해 시험 시스템은 시험관내 혈병 형성 및 분해의 동역학을 구성하고, 선택된 시험 화합물에 의한 과정의 조정을 정량화하는 것을 가능하게 한다.
시험 화합물을 1% 아세트산 중에 용해시키고, 동등 부피의 DMSO로 추가로 보충하였다. 생성된 원액을 0.5% 아세트산 / 50% DMSO 중에 연속적으로 희석하였다. 이들 용액의 1 μL 분취물을 384 웰 마이크로플레이트 (그라이너(Greiner), 흑색, 투명 바닥)에 위치시키고, 이어서 희석된 인간 시트레이트 처리된 혈장 (혈소판-부족, 최종 농도: 5%; 피브리노겐으로 보충됨, 최종 농도: 3 μM; 희석 완충제: 20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.01% 브리즈(Brij) (pH 7)) 30 μL를 넣었다. 희석 완충제 중 20 μL의 CaCl2 (최종 농도: 10 mM) 및 tPA (조직 플라스미노겐 활성화제, 최종 농도: 0.2 nM)의 첨가로 반응을 시작하고, 이어서 혼합을 개선시키기 위해 20 μL의 추가 부피의 희석 완충제를 첨가하였다. 반응물을 37℃에서 인큐베이션하였다. 혈병 형성 및 분해를 405 nm에서의 동역학적 광학 밀도 측정에 의해 분광광도측정법으로 모니터링하였다. 생성된 시간 경과를 블랭크 대조군 반응의 시간 경과와 비교함으로써 IC50 값을 결정하였다.
결과 B-2.
B-3. 혈장-기반 혈병 용해 검정 (85%)
혈병 형성 및 후속적 혈병 용해 (섬유소용해)의 유도를 위해 조직 인자 (1 pM) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA, 0.04 μM)의 혼합물을 인간 혈장 (최종 농도 85%)에 첨가하였다. 시험 화합물 또는 염수 대조군을 TF 및 tPA에 동시에 첨가하였다. 기능적 활성을 CaCl2 (12.5 mM)를 이용하여 촉발하고, 405 nM에서 광학 밀도 (OD405)를 측정함으로써 모니터링하였다. 섬유소용해를 최대 혈병 형성 후 OD의 상대적 감소로서 평가하였다. (Sperzel M, Huetter J, 2007, J Thromb Haemost 5(10): 2113-2118).
B-4. 혈전탄성측정법
전혈 혈전탄성측정법 측정을 예를 들어 로템(ROTEM)® 시스템 (템 인터내셔널 게엠베하(Tem International GmbH), 독일 뮌헨)을 사용하여 수행하여 섬유소용해의 억제 및 혈병 견고도의 개선에서의 화합물의 효력을 확인한다 (혈장 기반 검정에서 나타낸 바와 같음). 로템® 시스템은 지혈에 대한 정보를 제공하는 진단 (점탄성) 기구이다. 이는 4중-채널 기기, 컴퓨터, 활성화제 및 일회용 컵 및 핀을 포함한다. 혈액 샘플에서의 동역학적 변화를 광학적으로 검출하고 (광 반사), 이어서 반사광으로부터 획득된 데이터를 통합된 컴퓨터에 의해 그래프 산출물로 프로세싱한다. 특징적인 곡선 및 수치 파라미터를 생성한다. 로템® 지혈 시스템의 혈전탄성측정 파라미터는 하기를 포함한다: 응고 시간 (CT), 이는 혈액 응고를 개시하기 위한 반응 시간 (데이터 수집의 개시 후 2 mm 진폭을 획득하는데 요구되는 시간)을 반영함; 혈병 형성 시간 (CFT), 혈병 형성의 동역학에 관한 정보를 제공함; 응고 전파를 반영하기 위한 알파 각도. 최대 혈병 견고도 (MCF)는 혈병의 견고도 (혈병 품질)를 반영하는 최대 진폭으로서 정의되고, 최대 용해 (ML)는 섬유소용해를 나타낸다. 혈병 형성 및 후속적 혈병 용해의 유도를 위해, 조직 인자 (TF) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)의 혼합물을 300 μL 새로이 채취된 시트레이트 처리된 전혈에 첨가한다. 응고 장애를 갖는 환자로부터의 혈액 및 응고 인자에 대한 항체 (예를 들어 FVIII 활성을 중화시키고, 혈액을 혈우병성으로 만들기 위해)가 사용될 수 있다. TF 및 tPA 농도를 전혈이 채취된 상이한 조건 및 종에 따라 조정한다. 데이터를 컴퓨터-제어된 로템® 시스템을 사용하여 2시간 동안 수집한다.
인간 전혈 또는 인간 인자 VIII 감손된 전혈에서의 혈병 형성 및 후속적 혈병 용해의 유도를 위해, 조직 인자 (최종 농도 0.5 pM) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA, 최종 농도 10 nM)의 혼합물을 300 μL 시트레이트 처리된 인간 전혈에 첨가한다. 시험 화합물 또는 대조군을 TF 및 tPA에 동시에 첨가한다.
래트 전혈에서의 혈병 형성 및 후속적 혈병 용해 (섬유소용해)의 유도를 위해, 조직 인자 (최종 농도 1 pM) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA, 최종 농도 50 nM)의 혼합물을 300 μL 시트레이트 처리된 래트 전혈에 첨가한다. 시험 화합물 또는 대조군을 TF 및 tPA에 동시에 첨가한다. 또는 생체외 실험의 경우에, 시험 화합물을 동물에게 투여하고, 혈액을 투여 후 상이한 시점에서 채취하고, 시험 컵에 첨가한다.
A형 혈우병 개 혈장 또는 전혈에서의 혈병 형성 및 후속적 혈병 용해 (섬유소용해)의 유도를 위해, 조직 인자 (TF) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)의 혼합물을 300 μL 시트레이트 처리된 A형 혈우병 전혈 또는 혈장에 첨가한다. TF 및 tPA 농도를 현재 요구 및 기술적 요건에 따라 적정 및 조정한다. 상이한 농도의 rFVIII를 시험관내 시험 시스템에 첨가한다 (1 - 100%). 시험 화합물 또는 대조군을 TF 및 tPA에 동시에 첨가한다. 생체외 실험의 경우에, 시험 화합물을 동물에게 투여하고, 혈액을 투여 후 상이한 시점에서 채취하고, 시험 컵에 첨가한다.
B-5. 생체내 검정
생체내 혈병 안정성 및 혈액 손실에 대한 화합물의 보호 효과를 결정하기 위해, 상이한 종의 상이한 출혈 모델을 이용한다. 동물을 출혈 경향을 유도하기 위해 상이한 항응고제로 항응고화시킬 수 있다. 혈액 응고 장애를 모방하기 위해 유전자 변형된 동물을 사용할 수 있거나, 또는 상이한 응고 인자의 활성을 중화시키기 위한 항체를 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 다양한 나타낸 용량으로, 손상 전 다양한 시간 경과로, 경구로 또는 비경구로 투여한다. 손상 및 종점은 모방된 질환 상태에 따라 달라질 수 있다.
B-5.1 과다섬유소용해 래트에서의 꼬리 출혈
마취된 래트에서 우측 경정맥을 통해 25분 동안 tPA (8 mg/kg/h)의 연속 주입에 의해 과다섬유소용해를 유도한다. 우측 경정맥을 노출시키고, 염수-충전된 폴리에틸렌 카테터로 캐뉼라삽입한다. 카테터를 tPA의 주입을 위해 시린지 펌프 (브라운(Braun), 독일 멜중겐)에 연결한다. 지혈 효능을 래트 출혈 모델에서 평가하며, 여기서 8 mg/kg/h tPA를 연속적으로 주입하여 대조군 값 초과로 출혈 시간을 연장한다. 시험 화합물 또는 비히클을 마취의 유도 전 상이한 시점에서 경구 위관영양에 의해, 또는 tPA 주입의 개시 후 10분째에 시작하여 반대측 경정맥에서의 제2 카테터를 통해 정맥내로 투여한다. 모든 주입을 tPA 투여의 개시 후 25분째에 중지한다. tPA 주입의 시작 후 25분째에, 래트 꼬리를 꼬리의 말단으로부터 2 mm 완전히 횡절단한다. 꼬리를 37℃ 생리 염수에 침지시키고, 출혈을 30분 동안 관찰한다. 출혈의 시간은 초기 횡절단과 출혈의 시각적 중지 사이 간격으로서 정의된다. 전체 관찰 기간 동안 출혈이 멈추지 않은 경우에 이들 동물에게 30분의 값이 할당된다.
B-5.2 다비가트란(Dabigatran)-항응고처리된 래트에서의 꼬리 출혈
출혈의 유도 전에 동물을 상이한 시점에서 경구로 처리한다. 마취에서, 항응고처리된 래트 출혈을 15분 동안 트롬빈-억제제 다비가트란의 볼루스 및 연속 주입 (경정맥) (볼루스 1 mg/kg에 이어서 0.3 mg/kg/ml/h의 주입)에 의해 유도한다. 다비가트란 주입 후 15분째에 래트 꼬리를 꼬리의 말단으로부터 2 mm 완전히 횡절단한다. 꼬리를 37℃ 생리 염수에 침지시킨 후에 30분 동안 출혈을 관찰한다. 혈액 손실을 점수화 시스템 (0 = 혈류 없음; 1 = 약한, 관류 내지 혈류 없음; 2 = 감소된 혈류; 3 = 연속적 혈류; 4 = 강한, 연속적 혈류)을 이용하여 30초 간격으로 시각적으로 평가한다. 출혈의 제1 시각적 중지까지의 초기 출혈 시간 뿐만 아니라 30분의 전체 관찰 기간에 걸친 누적 출혈 시간을 평가한다.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물은 하기 방식으로 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프(BASF)로부터) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5% 농도의 PVP 용액 (m/m)을 사용하여 과립화한다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스에서 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 가이드라인 압축력은 15 kN이다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔® (미국 펜실베니아 소재의 FMC로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가한다. 물을 교반하면서 첨가한다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반한다.
경구로 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시킨다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속한다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시킨다. 수득된 용액을 여과에 의해 멸균하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기를 충전하기 위해 사용한다.
Claims (24)
- 화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
<화학식 I-A>
여기서
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐
(페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),
및
5원 헤테로아릴
로부터 선택되고,
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 (알킬은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나,
또는 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 시아노, 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은
융합된 또는 가교된 C5-C12 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐
(페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C4 알킬
(페닐 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C4 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
-CO-R4 (여기서
R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),
-CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬,
벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C6 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸릴-C1-C4 알킬 (옥사졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C4 알킬,
피리디닐-C1-C4 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5-7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
- N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되고,
- N(R5R7)은 비시클릭 아자스피로 화합물로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다. - 화학식 I-B의 화합물.
<화학식 I-B>
여기서 R1, R2, 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C2 알킬, C3-C4 시클로알킬, C1-C2 할로알킬, 카르복실, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시- C1-C2 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐
(페닐은 플루오린 및 염소로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
및 5-6원 헤테로아릴
로부터 선택되고;
R3은 수소, 브로민, 염소, 시아노, 메틸 (메틸은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), 에틸, C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,
페닐술포닐 (페닐술포닐은 염소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 브로민, 염소, 플루오린, 에톡시 및 메톡시 (여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있음)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 플루오로알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐은 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐
(페닐은 C1-C2 플루오로알킬로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클릴-C1-C2 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C2 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C2 아미노알킬, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C2 알킬-SO2-C1-C2 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 염소, 플루오린, 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C2 알콕시, 염소 또는 플루오린으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
가교된 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 염소, 플루오린, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, C1-C2-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 플루오린, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C2 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, C1-C3 알킬, 및 C1-C2 플루오로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C2 알콕시 및 C1-C2 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환됨),
CO-R4 (여기서
R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),
및
CO-N(R5R7) (여기서
R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C2-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸,
C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C2 알킬,
벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
벤질-C3-C4 시클로알킬,
이미다졸릴-C1-C2 알킬 (이미다졸릴-C1-C2 알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸릴-C1-C2 알킬 (옥사졸릴-C1-C2 알킬은 C1-C2 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
옥사졸리디논-C1-C2 알킬,
피리디닐-C1-C2 알킬,
및
페닐 (페닐은 C1-C2 알킬, 할로겐, 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
- N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5 내지 7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C2 알콕시 C1-C2 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
- N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되거나,
또는
- N(R5R7)은 아자스피로[2.5] 옥트-5-일 및 옥사-아자스피로[3.5] 논-1-일로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 것인
화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 메틸술파닐로부터 선택되고;
R3은 C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬,
5원 헤테로아릴 (5원 헤테로아릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C2 아미노알킬, C1-C2 알킬에스테르, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C2 알킬-SO2-C1-C2 알킬, 및 -CO-NH2
로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 5원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기
(C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 염소, 플루오린, 또는 메틸 치환기, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C2 알콕시, 염소 또는 플루오린으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
가교된 비- 또는 트리시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬-C1-C2 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐,
페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 염소, 플루오린, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, C1-C2-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
페닐-C1-C2 알킬
(페닐 모이어티는 플루오린, 염소, C1-C2 알킬, C1-C2 플루오로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 플루오로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C2 알킬
(5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C2 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬 모이어티는 C1-C2 알킬로 임의로 치환됨),
5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, C1-C3 알킬, 및 C1-C2 플루오로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬
(5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C2 알콕시 및 C1-C2 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
C1-C2 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 것인
화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은
화학식의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C4 플루오로알킬, C1-C2 플루오로알콕시, 메톡시-C1-C4 알킬, tert-부톡시-에틸, C1-C2 알킬에스테르, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 염소, 플루오린, 메틸, 또는 페닐 (페닐은 염소 또는 메톡시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨),
옥사닐,
옥소피롤리디닐-메틸,
피페리디닐 (피페리디닐은 시클로프로필 또는 이소-프로필로 치환됨),
피페리디닐-메틸 (피페리디닐메틸은 메틸로 임의로 치환됨),
모르폴리닐-에틸 (에틸 모이어티는 메틸로 임의로 치환됨),
테트라히드로푸라닐,
페닐 (페닐은
C1-C4 알킬, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸에스테르, 니트로, 아미노, 디-메틸아미노, 및 시아노
로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),
및
벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 1 또는 2개의 플루오린 및 1개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되거나 또는,
벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메톡시 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
벤질의 메틸 모이어티는 히드록실, 에틸, 또는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 치환기로 치환됨),
1,2 옥사졸릴 (1,2 옥사졸릴은 페닐로 치환됨),
티오펜-일 (티오펜-일은 메틸 및 시아노로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
1,3 티아졸릴
(1,3 티아졸릴은 C1-C5 알킬, C1-C4 할로알킬, 시클로프로필 및 페닐
(페닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되거나
또는 1,3 티아졸릴은 메틸, 에틸, 및 이소-프로필 치환기로부터 선택된 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 티아졸릴은 페닐 및 메틸로 임의로 치환됨)
피리디닐 (피리디닐은 플루오린, 염소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로부틸, 메톡시메틸, 메톡시프로필, 메톡시이소부틸, 에틸에스테르, C3-C6 시클로알킬, 벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는
피리디닐 (피리디닐은 염소, 플루오린, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 화학식의 1,2,4-옥사디아졸-5-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은 tert-부틸로 치환됨)인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 화학식의 1,2,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,3,4 옥사디아졸-5-일, 또는 화학식
의 1,2,4 옥사디아졸-3-일 (여기서 *는 피라졸로피리미디논에 대한 결합의 위치를 나타내고, #는 추가의 치환기에 대한 임의적인 결합을 나타내며, 옥사디아졸릴은
메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, tert-부톡시에틸, C3-C6 시클로알킬
(C3-C6 시클로알킬은 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨)
시클로부틸, 벤질
(벤질의 페닐 모이어티는 플루오린, 염소, 및 히드록실로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
페닐
(페닐은 메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르 (에틸에스테르 및 프로필에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 시클로부틸에스테르로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, tert-부틸에스테르 (에틸에스테르 및 프로필에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 시클로부틸에스테르로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 메틸이고;
R3은 에틸에스테르인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 수소이고;
R2는 트리플루오로메틸, 에틸 및 메틸술파닐로부터 선택되고;
R3은 C1-C4 에틸에스테르 (C1-C4 에틸에스테르는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 치환기로 임의로 치환됨), 및 C3-C4 시클로알킬에스테르로부터 선택된 것인
화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 화학식 IV의 화합물의 제조 방법이며,
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
여기서
[A] 화학식 II-A의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하거나,
<화학식 II-A>
(여기서 R1은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
또는
[B] 화학식 II-B의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것인 방법.
<화학식 II-B>
(여기서 R1은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R6은 아미노 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
(여기서 R2 및 R3 각각은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
<화학식 IV>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6 각각은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가짐) - 화학식 IX의 화합물의 제조 방법이며,
<화학식 IX>
(여기서 R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R8은 1,2,4 옥사디아졸-5-일의 치환기로서 상기 정의된 바와 같고, 여기서 1,2,4 옥사디아졸-5-일은 R8과 함께 R3을 형성함)
여기서
화학식 VII의 화합물을 불활성 용매 중에서, 임의로 탈수 시약의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에, 아민과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것인 방법.
<화학식 VII>
- 화학식 XXI의 화합물의 제조 방법이며,
<화학식 XXI>
(여기서 R1, R2, R3, 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)
여기서 화학식 XXII의 화합물을 불활성 용매 중에서 및 임의로 염기의 존재 하에 1-(할로메틸)-4-메톡시벤젠과 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득하고,
<화학식 XXII>
<화학식 XXIII>
이어서 화학식 XXIII의 화합물을 불활성 용매 중에서 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의로 리간드의 존재 하에, 및 임의로 염기의 존재 하에 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득하는 것인 방법.
<화학식 XXIV>
- 화학식 XXXIX의 화합물의 제조 방법이며,
<화학식 XXXIX>
(여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R14는 C1-C4 알킬 (C1-C4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택됨)
여기서
[A] 화학식 VII의 화합물을, 루이스 산의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 R14-2,2,2-트리클로로에탄이미데이트와 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 수득하거나
<화학식 VII>
또는
[B] 화학식 VII의 화합물을 제1 단계에서 불활성 용매 중에서, 탈수 시약으로서의 카르보디이미다졸의 존재 하에, 및 사용된 탈수 시약이 카르보디이미다졸이 아닌 경우에, 또한 이미다졸의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 반응시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 수득하고,
<화학식 XXXVIII>
이어서 화학식 XXXVIII의 화합물을 제2 단계에서 임의로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 R14OH와 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 수득하고,
여기서 [B]의 제1 및 제2 단계를 또한 (XXXVIII)의 단리 없이 1개의 단계로서 수행할 수 있는 것인 방법. - 본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
<화학식 VII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다. - 본 발명은 또한 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
<화학식 XV>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다. - 본 발명은 또한 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공한다.
<화학식 XXXVIII>
여기서 R1, R2, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물.
- 제19항에 있어서, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이비인후과 수술, 치과 수술, 정형외과 수술, 비뇨기 수술, 전립선 수술, 부인과 수술, 심혈관 수술, 척추 수술, 간 또는 폐 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된 것인 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 불활성, 비-독성, 제약상 허용되는 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 인자 VIII, 인자 IX, 인자 VIIa, 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물 (aPCC) 또는 프로트롬빈 복합 농축물 (PCC), ε-아미노카프로산, 에탐실레이트, 파라아미노부틸 벤조산, 트라넥삼산, 데스모프레신, 다나졸, 복합 경구 피임제 환제 (COCP), 프로게스틴 자궁내 시스템, 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 진통제, 및 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하는, 인간 및 동물에서의 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법.
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