ES2469104T3 - Derivados de N-[(1H-pirazol-1-il)aril]-1H-indol o 1H-indazol-3-carboxamida y sus aplicaciones en terapéutica como antagonistas de P2Y12 - Google Patents

Derivados de N-[(1H-pirazol-1-il)aril]-1H-indol o 1H-indazol-3-carboxamida y sus aplicaciones en terapéutica como antagonistas de P2Y12 Download PDF

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Abstract

que responde a la fórmula (I):**Fórmula** en la que: - A representa un radical aromático bivalente elegido entre: - X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno; - R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4); - R2 representa un grupo Alk; - R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8; - R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo OAlk o un grupo -NR9R10; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk; - R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo - COOAlk o un grupo -CONH2; - R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4); - R8 representa: a) un átomo de hidrógeno; b) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido con: (i) un hidroxi; (ii) un grupo OAlk; (iii) un grupo -NR9R10; (iv) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4) o con un grupo -COOAlk; (v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4); c) un cicloalquilo(C3-C7).

Description

Derivados de N-[(1H-pirazol-1-il)aril]-1H-indol o 1H-indazol-3-carboxamida y sus aplicaciones en terapéutica como antagonistas de P2Y12
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de N-[(1H-pirazol-1-il)aril]-1H-indol o 1H-indazol-35 carboxamida, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos según la presente invención son antagonistas reversibles del receptor purin�rgico P2Y12. Estos compuestos son anti-agregantes plaquetarios, que ejercen un potente efecto anti-tromb�tico. Se pueden utilizar para el tratamiento y la profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboemb�licas o restenosis.
En el mundo industrial, las complicaciones m�dicas asociadas a la aparición de una trombosis representan una de
10 las principales causas de mortalidad. Algunos ejemplos de patologías asociadas al desarrollo de una trombosis incluyen el infarto agudo de miocardio, la angina (de pecho) inestable y la angina estable crónica, los ataques isqu�micos pasajeros, los accidentes vasculares cerebrales, la enfermedad vascular periférica, la pre-eclampsia y la eclampsia, la trombosis venosa profunda, las embolias (cerebral, pulmonar, coronaria, renal ..), la coagulación intravascular diseminada, o la púrpura tromb�tica trombocitop�nica. Existen igualmente riesgos o complicaciones
15 tromb�ticas y resten�ticas durante y después de procedimientos quirúrgicos invasivos, tales como la angioplastia, endarterectom�a carot�dea, puente aorto-coronario por injerto, o también la colocación de stents o prótesis endovasculares.
Las trombosis arteriales pueden sobrevenir después de una lesión de la pared de un vaso o de una rotura de una placa de aterosclerosis. Las plaquetas juegan un papel esencial en la formación de estas trombosis. Las plaquetas 20 pueden ser activadas bien por los mediadores liberados en la circulación sanguínea por las células circulantes o por células endoteliales deterioradas presenten a los largo de la pared del vaso, bien por las moléculas tromb�genas de la matriz sub-endotelial -como el col�geno - expuestas en las lesiones vasculares. Además, las plaquetas pueden igualmente ser activadas en condiciones de flujo sanguíneo con tensión de cizalla elevada que se encuentra en los vasos con estenosis. Después de activación, las plaquetas circulantes se adhieren y se acumulan a nivel de la lesión
25 vascular para formar un trombo. Durante este proceso, los trombos generados pueden ser suficientemente voluminosos para bloquear en parte o completamente la circulación sanguínea en el vaso.
En las venas, los trombos pueden formarse también a nivel de zonas de estasis o de circulación sanguínea ralentizada. Por su naturaleza, estos trombos venosos pueden producir coágulos que se desplazan en el sistema vascular. Estos coágulos son entonces capaces de bloquear la circulación sanguínea en los vasos más distantes,
30 tales como la arteria pulmonar o coronaria.
Numerosos estudios han demostrado que la adenosina 5'-difosfato (ADP) es un mediador capital de la activación y la agregación plaquetaria, que juega un papel clave en la iniciación y la progresión de la formación de un trombo (Maffrand et al, Thromb. Haemostas. (1988) 59, 225-230; Herbert et al, Arterioscl. Thromb. (1993) 13, 1171-1179).
La ADP es liberada en la circulación por los glóbulos rojos lesionados y las células endoteliales de la pared
35 aterosclerosa, y más específicamente secretada por las plaquetas activadas en donde la ADP es almacenada en los gránulos densos a una concentración muy elevada. La agregraci�n plaquetaria inducida en la ADP est� provocada por su unión a dos receptores purin�rgicos específicos, expresados sobre la membrana celular de las plaquetas humanas: P2Y1 y P2Y12. El receptor P2Y1, acoplado a la estimulaci�n de la PLCβ a través de Gαq, es responsable de la movilización de las reservas internas de calcio, del cambio de forma de las plaquetas, y de una agregación
40 transitoria en la ADP. El receptor P2Y12, acoplado a la inhibición de la adenilciclasa a través de Gαi2 y a la activación de la PI-3 quinasa, es responsable de la amplificación de las respuestas y de la estabilizaci�n de la agregación (Gachet, Thromb. Haemost. (2001) 86, 222-232; Andre et al, J. Clin. Invest. (2003) 112, 398-406). La utilización de ratones transg�nicos P2Y1-/- (Gachet et al, J Clin Invest (1999) 104, 1731-1737; Gachet et al, Circulation (2001) 103, 718-723; Gachet et al, Haematologia (2002) 87, 23) y P2Y12-/- (Conley et al, Nature (2001)
45 409, 202-207) a permitido poner en evidencia la importancia de estos dos receptores en el desarrollo de las trombosis in vivo. En el ser humano, los d�ficit genéticos sobre P2Y12 se han descrito que est�n asociados a un fenotipo hemorrágico y a una alteración pronunciada de la agregación plaquetaria inducida en la ADP (Kanakura et al, J Thromb Haemost. (2005) 3, 2315-2323).
La utilización del Clopidogrel en clónica humana ha proporcionado la prueba de que el bloqueo del receptor P2Y12
50 pos un antagonista representa una estrategia terapéutica clave en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. El Clopidogrel es un prof�rmaco de la familia de las tienopiridinas cuyo metabolito activo se une de forma covalente al receptor P2Y12, conduciendo a una inhibición irreversible de la actividad plaquetaria in vivo. (Savi et al, Biochem Biophys Res Commun (2001) 283, 379-383; Savi et al, Proc Natl Acad Sci (2006) 103, 11069-11074). Esta molécula había mostrado inicialmente su eficacia en varios ensayos cl�nicos reduciendo el riesgo de accidentes
55 cardiovasculares en pacientes de riesgo ("A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)" CAPRIE steering committee Lancet (1996) 348, 1329-1339; "The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE). Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation" CURE steering committee N Engl J Med (2001) 345, 7, 494-502).
El documento WO 2009/080226 describe derivados del pirazol y su utilización como antagonistas del receptor P2Y12.
Se han descrito antagonistas sintéticos del receptor P2Y12 que presentan una actividad anti-plaquetaria y antitromb�tica. Sin embargo, la necesidad de nuevos antagonistas que posean propiedades superiores subsiste, especialmente la necesidad de antagonistas reversibles que presenten una mejor relación beneficio sobre riesgo.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
10 en la que: ! A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
!
X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
!
R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4);
15
! R2 representa un grupo Alk;
!
R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
!
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo
OAlk o un grupo -NR9R10;
!
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk;
20
! R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo -COOAlk o un grupo -
CONH2;
!
R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
!
R8 representa:
a)
un átomo de hidrógeno;
25
b) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido con:
(i) un hidroxi;
(ii) un grupo OAlk;
(iii) un grupo -NR9R10;
(iv) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4) o con un grupo -COOAlk;
(v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4); 5 c) un cicloalquilo(C3-C7); d) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4), un grupo -COOAlk o
con uno o dos oxo; e) un grupo -SO2Alk;
! o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo, saturado o
10 insaturado, mono- o polic�clico, condensado o con enlaces puente, que comprende de 4 a 10 eslabones y que puede contener uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno u otro hetero�tomo elegido entre el átomo de oxígeno o de azufre; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
a) un átomo de halógeno;
15 b) un hidroxi; c) un grupo -OR11; d) un oxo; e) un grupo -NR9R10;
f) un grupo -NR12COR13;
20 g) un grupo -NR12COOR13; h) un grupo -COR13; i) un grupo -COOR13; j) un grupo -CONR14R15; k) un cicloalquilo(C3-C7) no sustituido o sustituido con un hidroxi o con un alquilo(C1-C4);
25 l) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con uno o dos oxo; m) un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos
independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alk o un grupo OAlk; n) un piridinilo; o) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos
30 independientemente entre:
(i)
un átomo de halógeno;
(ii)
un hidroxi;
(iii) un grupo -OR11;
(iv)
un grupo -NR9R10; 35 (v) un grupo -NR12COR13;
(vi) un grupo -COOR13;
(vii) un grupo -CONR14R15;
(viii) un grupo -SO2Alk;
(ix)
un cicloalquilo(C3-C7); 40 (x) un heterocicloalquilo(C3-C6);
(xi) un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alk o un grupo OAlk;
(xii) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4);
! R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
5 ! R11 representa un grupo Alk, un alquilen(C1-C4)-OH o un alquilen(C1-C4)-OAlk;
! R12 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
! R13 representa un alquilo(C1-C4);
! R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C4) o un cicloalquilo(C3-C7);
10 ! o bien R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un radical heteroc�clico elegido entre: azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo;
! Alk representa un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enanti�meros o de diastereois�meros. Estos enanti�meros, diastereois�meros, as� como sus
15 mezclas, incluidas las mezclas rac�micas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmac�uticamente aceptables. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos o bases farmac�uticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman
20 parte igualmente de la invención.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Por alquilo(C1-C4), se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Por alquileno(C1-C4), se entiende un radical bivalente de uno a cuatro átomos de carbono tal como el radical 25 metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno.
Por alcoxi(C1-C4), se entiende un átomo alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono tal como el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
Por cicloalquilo(C3-C7), se entiende un radical carbonado ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
30 Por heterocicloalquilo (C3-C6), se entiende un ciclo saturado, monoc�clico, que comprende de 3 a 6 eslabones y uno a varios hetero�tomos tales como átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. Como ejemplo, un heterocicloalquilo puede ser una aziridina, una azetidina, una pirrolidina, una morfolina, una piperazina, una piperidina, una imidazolidina, una pirazolidina, una tiomorfolina, un oxetano, un tetrahidrofurano, un tetrahidro-2H-pirano, un tetrahidrotiofeno .
35 Por heteroarilo, se entiende un sistema aromático monoc�clico que comprende 5 a 6 eslabones, y que comprende de uno a varios hetero�tomos tales como los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. Los átomos de nitrógeno pueden estar en forma de N-óxidos. Como ejemplo de heteroarilos monoc�clicos se pueden citar tiazol, tiadiazol, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, pirimidina, piridazina y la pirazina.
40 Por heterociclo, saturado o insaturado, mono- o polic�clico, condensado o con enlaces puente, que comprende de 4 a 10 eslabones se entiende un heterocicloalquilo tal como, por ejemplo, una aziridina, una azetidina, una pirrolidina, una piperidina, una piperazina, una morfolina, una tiomorfolina, as� como, por ejemplo, los heterociclos siguientes: octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 1,4-diazepan, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H
45 pirazolo[4,3-c]piridina, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina.
Seg�n la presente invención, se distingue:
! los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un hidroxi (referenciado IA) y los otros sustituyentes A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I);
! los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo -NR7R8 (referenciado IB) y los otros sustituyentes A, X, R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I);
en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que: ! A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
10
! X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
!
R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
!
R2 representa un radical metilo;
!
R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
15
! R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;
!
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo;
!
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;
!
R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
20
! R8 representa:
a) un átomo de hidrógeno;
25
b) un radical metilo, un 2-hidroxietilo, un 3-hidroxipropilo, un 2-metoxietilo, un 2-(metilamino)etilo, un 2-(dimetilamino)etilo, un 2-(dimetilamino)propilo, un 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, un 2-(dimetilamino)-2metilpropilo, un 3-(dimetilamino)propilo, un (1-metilpiperidin-3-il)metilo, un tetrahidrofuran-3-ilmetilo, un tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un 2-furilmetilo, un (3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metilo, 1-(1H-tetrazol-5-il)etilo, un 2-(1H-pirrol-1-il)etilo, un 2-(1H-imidazol-1-il)etilo;
c) un ciclopropilo;
30
d) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un pirrolidin-3-ilo, un 1-metilpirrolidin-3-ilo, un 1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo, un piperidin-3-ilo, un 1-metilpiperidin-3-ilo, un 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin3-ilo, un 1-metilpiperidin-4-ilo;
e) un grupo metilsulfonilo;
35 40
! o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, octahidropirrolo[1,2a]pirazina, 1,4-diazepan, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3c]piridina, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina. estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
a) un átomo de flúor; b) un hidroxi; c) un radical metoxi, un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi; d) un oxo;
5 e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino; f) un grupo acetamido; g) un grupo (terc-butoxicarbonil)amino, un (terc-butoxicarbonil)(metil)amino; h) un grupo acetilo; i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo;
10 j) un grupo dimetilcarbamo�lo, un ciclopropilcarbamo�lo, un ciclobutilcarbamo�lo; k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo; l) un oxetan-3-ilo, un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un piperidin-1-ilo, un morfolin-4-ilo; m) un 4-fluorofenilo; n) un piridin-2-ilo;
15 o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi1,1-dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 2-etoxietilo, 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil(metil)amino]etilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2-oxoetilo,
20 2-(metilamino)-2-oxoetilo, 2-(isopropilamino)-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-(ciclopropilamino)-2oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, un 2-(metilsulfonil)etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, un 3-fluoro-4metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilo, (5-metilisoxazol-3-il)metilo;
en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. 25 Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que:
! A representa un radical aromático bivalente elegido entre: b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dimetilamino)propilo, 2-(dimetilamino)-2-metilpropilo, 3-(dimetilamino)propilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 2-furilmetilo, (3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metilo, 1-(1H-tetrazol-5-il)etilo, 2-(1H-pirrol-1-il)etilo;
!
X representa un grupo -CH-;
!
R1 representa un radical n-propilo;
30
! R2 representa un radical metilo;
!
R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
!
R4 representa un átomo de cloro;
!
R5 representa un átomo de hidrógeno;
!
R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
35
! R8 representa:
5 c) un ciclopropilo;
d) un 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo;
! o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, octahidropirrolo[1,2
10 a]pirazina, 1,4-diazepan; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre: b) un hidroxi; c) un radical metoxi; d) un oxo; 15 h) un grupo acetilo; i) un grupo metoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamo�lo; k) un radical ciclobutilo; l) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo; m) un 4-fluorofenilo;
20 o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-metoxi2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-(isopropilamino)-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-(ciclopropilamino)2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilo;
25 en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que:
! A representa un radical aromático bivalente:
!
X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
30
! R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
!
R2 representa un radical metilo;
!
R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
!
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor, un ciano, un fenilo, un
radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;
35
! R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo;
!
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo
-CONH2;
!
R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
! R8 representa:
b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dimetilamino)1-metiletilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo; d) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3
5 ilo, piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-3-ilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo; e) un grupo metilsulfonilo;
! o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 1,4-diazepan, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H
10 pirazolo[4,3-c]piridina, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
15 a) un átomo de flúor; b) un hidroxi; c) un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi; d) un oxo; e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino;
20 f) un grupo acetamido; g) un grupo (terc-butoxicarbonil)amino, un (terc-butoxicarbonil)(metil)amino; i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamo�lo, un ciclopropilcarbamo�lo, un ciclobutilcarbamo�lo; k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo;
25 l) un oxetan-3-ilo, un morfolin-4-ilo; n) un piridin-2-ilo; o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 2-etoxietilo,
30 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil(metil)amino]etilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-(metilamino)-2oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, 2-(metilsulfonil)etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, (5-metilisoxazol-3il)metilo;
35 en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que:
! A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
! X representa un grupo -CH-; 40 ! R1 representa un radical n-propilo;
!
X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
!
R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
!
R2 representa un radical metilo;
10
! R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8 elegido entre:
! R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino; ! R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo; 10 ! R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2; en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que: ! A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
! X representa un grupo -CH-; ! R1 representa un radical n-propilo; ! R2 representa un radical metilo; ! R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8 elegido entre:
en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases. Según la presente invención, se distinguen los compuestos de la fórmula (I) en la que: ! A representa un radical aromático bivalente:
10
! X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
!
R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
!
R2 representa un radical metilo;
!
R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8 elegido entre:
10 ! R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo;
! R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;
en forma de base o de sales de adición a ácidos o a bases.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos 15 siguientes:
!
ácido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-metil-1H-indol-1-il)acético;
!
ácido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acético;
!
ácido (3-{[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acético;
5
! N-[5-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
10
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-1-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
15
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-1-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
20
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-propilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
25
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piperazin-1il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;
30
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
35
! {4-[(3-{[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetil]piperazin-1-il} acetato de metilo;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[ciclopropil(metil)amino]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
40
! N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-oxoetil)1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol3-carboxamida;
5
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(8-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-cianofenil]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
10
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-5-metil-1H-indol-3carboxamida;
15
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxi-1-metiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
20
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
25
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-metil-3-(metilcarbamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5,6-dimetil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
30
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indazol-3carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
35
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-(2-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
40
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
!
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida;
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-5-(trifluorometil)-1H-indol-3carboxamida;
! N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-oxo-2-(9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2il)etil]-1H-indol-3-carboxamida;
en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector PG un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores as� como de métodos de protección y desprotecci�n se proporcionan en "Protective Group in Organic Sinthesis", Green et al., 4� Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2007.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterol�tico, con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser as� reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes as� como referencias para su preparación se proporcionan en "Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith y J. March, 6� Edición, Wiley Interscience, 2007, p. 496
501.
Seg�n la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en la que R3 = -OH (compuesto IA) según un procedimiento que se caracteriza por que:
se hidroliza, en medio ácido o básico, un compuesto de fórmula (II):
en la que A, X, R1, R2, R4 et R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) y Z representa un alquilo(C1-C4).
Opcionalmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales con bases minerales u orgánicas.
La reacción se efectúa en medio ácido por la acción de un ácido fuerte, como por ejemplo, el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, en un disolvente tal como, por ejemplo, dioxano o agua a una temperatura comprendida entre -10�C y 110�C.
La reacción se efectúa en medio básico por acción de una base alcalina, como por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de sodio, en un disolvente tal como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, agua, metanol, etanol o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre -10�C y la temperatura de reflujo del disolvente.
Seg�n la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en la que R3 = -NR7R8 (compuesto IB) según un procedimiento que se caracteriza por que:
se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IA): en la que A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) con una amina de fórmula (III):
5 en la que R7 y R8 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I).
Opcionalmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
La reacción se efectúa en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, Nmetilmorfolina, N-etilmorfolina o la piridina y en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, cloruro de bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosf�nico, cloroformato de isobutilo, 1,1'-carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-(3
10 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato de etilo. El disolvente utilizado es, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano o N,N-dimetilformamida. La temperatura de la reacción est� comprendida entre -10�C y la temperatura de reflujo del disolvente.
De forma particular, se pueden preparar algunos compuestos de fórmula (I) a partir de otros compuestos de fórmula (I).
15 Los compuestos de fórmula (I) as� obtenidos pueden separarse posteriormente del medio de reacción y purificarse según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatograf�a sobre columna de sílice.
Los compuestos de fórmula (I) as� obtenidos se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un ácido o de un derivado funcional activado de este ácido de fórmula:
en la que X, R4 et R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) y Z representa un alquilo(C1-C4), con un compuesto de fórmula:
en la que A, R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I).
Cuando se trata un compuesto de fórmula (V) con el propio ácido de fórmula (IV), se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química pept�dica tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(pirrolidino)fosfonio o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -10�C y la temperatura de reflujo del disolvente.
Como derivado funcional activado del ácido (IV) se puede utilizar el cloruro de ácido, el anh�drido, un anh�drido mixto, un éster alqu�lico de C1-C4 en el que el alquilo es lineal o ramificado, un éster activado, por ejemplo el éster de p-nitrofenilo.
As�, se puede, por ejemplo, hacer reaccionar el cloruro de ácido obtenido por reacción del cloruro de tionilo o del cloruro de oxalilo sobre el ácido de fórmula (IV), con el compuesto de fórmula (V), en un disolvente, tal como un disolvente clorado (diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo por ejemplo), un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo), una amida (N,N-dimetilformamida por ejemplo) o piridina, en una atmósfera inerte, a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse igualmente por reacción de un compuesto de fórmula:
en la que A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula:
en la que Y representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un p-tolueno sulfonato o un triflato y Z representa un alquilo(C1-C4).
La reacción se efectúa en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, en un disolvente tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -20�C y la temperatura de reflujo del disolvente.
De forma particular, se pueden preparar algunos compuestos de fórmula (II) a partir de otros compuestos de fórmula (II).
As�, por ejemplo, a partir de los compuestos de fórmula (II) en la que R4 = Br se pueden preparar los compuestos de fórmula (II):
! en la que R4 = fenilo, por reacción con el ácido fenilbor�nico en presencia de un catalizador de paladio tal como el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0);
! en la que R4 = -NR9R10, por reacción con una amina HNR9R10 en presencia de un catalizador de cobre (I) tal como ioduro de cobre (I);
! en la que R4 = CN, por reacción con cianuro de zinc (II) y en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
A partir de los compuestos de fórmula (II) en la que:
se pueden preparar los compuestos de fórmula (II) en la que:
por acción del cianuro de zinc (II) en presencia de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0).
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos, se comercializan o se preparan según los métodos conocidos del experto en la materia tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 95/18105. Los compuestos de fórmula (IV) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula:
en la que X, R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VII):
en la que Y representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un p-tolueno sulfonato o un triflato y Z representa un alquilo(C1-C4).
La reacción se efectúa en presencia de dos equivalentes de una base fuerte tal como por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre -30�C y la 15 temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (V) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula:
en la que R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula:
en la que A es tal como se define para un compuesto de fórmula (I) e Y representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un metanosulfonato, un benceno sulfonato, un p-toluenosulfonato, un triflato o un acetato.
La reacción se efectúa en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en mezcla con la prolina. La reacción se efectúa en presencia de una agente met�lico como, por ejemplo, ioduro de cobre, en un disolvente tal como, por ejemplo, sulf�xido de dimetilo, dioxano o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0�C y 150�C.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse igualmente por reducción de un compuesto de fórmula:
10 en la que R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I).
La reacción de reducción se puede efectuar, por ejemplo, en presencia de un metal tal como hierro (0), zinc o estaño con un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético, en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, agua o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede igualmente efectuar una reducción bajo presión de hidrógeno en presencia de un catalizador
15 tal como, por ejemplo, paladio.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R1 representa un alquilo(C1-C4) pueden igualmente prepararse por hidrólisis ácida de un compuesto de fórmula:
en la que A y R2 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I), Z representa un alquilo(C1-C4), R'1 20 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C3) y R representa un terc-butoxicarbonilo o un átomo de hidrógeno.
La reacción se efectúa por acción de un ácido fuerte como, por ejemplo, el ácido clorhídrico en un disolvente tal como agua y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del medio de reacción.
25 De forma particular, se pueden preparar algunos compuestos de fórmula (V) a partir de otros compuestos de fórmula (V).
As�, por ejemplo, a partir de los compuestos de fórmula (V) en la que A representa un fenilo no sustituido, se pueden preparar los compuestos de fórmula (V) en la que:
A partir de estos compuestos de fórmula (V, R6 = Br) as� obtenidos, se preparan los compuestos de fórmula (V) en la que:
con R6 = CN, por reacción con cianuro de zinc;
A partir de estos compuestos de fórmula (V, R6 = CN) as� obtenidos, por hidrólisis básica, se preparan los compuestos de fórmula (V) en la que:
10 con R6 = COOH o CONH2
A partir de estos compuestos de fórmula (V, R6 = COOH) as� obtenidos, se preparan, por alquilaci�n, los compuestos de fórmula (V) en la que:
con R6 = COOAlk
15 Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar según el ESQUEMA a continuación, en el que A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I), y Pg representa un grupo N-protector, de preferencia un grupo acetilo.
ESQUEMA I
En la etapa 1 del ESQUEMA I, se protegen selectivamente el átomo de nitrógeno de los compuestos de fórmula
(VIII) con ayuda de un agente de acilaci�n.
En la etapa b1, se hace reaccionar el ácido o un derivado funcional de este ácido de fórmula (XIII) con un compuesto 5 de fórmula (V) para obtener el compuesto de fórmula (XIV). La reacción se efectúa según los métodos anteriormente descritos por la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V).
En la etapa C1, se desprotege el compuesto de fórmula (XIV) as� obtenido según los métodos clásicos.
De forma particular, se pueden preparar algunos compuestos de fórmula (VI) a partir de otros compuestos de fórmula (VI). As�, por ejemplo, a partir de los compuestos de fórmula (VI) en la que R4 = Br se pueden preparar los 10 compuestos de fórmula (VI) en la que R4 = Cl por reacción con cloruro de níquel (II) según los métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos, se comercializan o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que X = -CH- se pueden preparar según una adaptación del método descrito en Journal of Fluorine Chemistry (1977) 10, 437-445 e ilustrado en el ESQUEMA II a continuación en el que R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I).
En la etapa a2 del ESQUEMA II, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con anh�drido trifluoroac�tico, en un disolvente tal como, por ejemplo, éter diet�lico y a una temperatura inferior o igual a 0�C.
En la etapa b2, se hidroliza el compuesto de fórmula (XVI) as� obtenido por acción de una base fuerte tal como, por 5 ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La reacción se efectúa en un disolvente como, por ejemplo, agua
o etanol, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que X = -CH- se pueden preparar igualmente según una adaptación del método descrito en Synthesis (1990) 215-218 e ilustrado en el ESQUEMA III a continuación en el que R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, de preferencia bromo o
10 iodo.
ESQUEMA III
En la etapa a3 del ESQUEMA III, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con acrilato de bencilo, en presencia de 1,4-benzoquinona, cloruro de litio y acetato de paladio. La reacción se efectúa en un disolvente como, por ejemplo, tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura de reflujo del disolvente.
15 En la etapa b3, se cicla el compuesto de fórmula (XVIII) as� obtenido en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y en presencia de un complejo de paladio tal como, por ejemplo, acetato de paladio. La reacción se efectúa en un disolvente como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 130�C.
En la etapa C3, el compuesto de fórmula (XIX) as� obtenido se desbencila según los métodos conocidos (Protective
20 Group in Organic Synthesis, Green et al., 4� Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2007) para dar el ácido de fórmula (VIII) esperado.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que X = N pueden prepararse según el método descrito en Synthetic Communications (2005) 35(20), 2681-2684 e ilustrado en el ESQUEMA IV a continuación en el que R4 y R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R1 = alquilo(C1-C4) se pueden preparar según el ESQUEMA V a continuación en el que R2 es tal como se define para un compuesto de fórmula (I), Pg representa un grupo protector, de preferencia un grupo tritilo.
ESQUEMA V
En la etapa a5 del ESQUEMA V, se protege el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (IX), en particular por un grupo tritilo, después de hidroliza en medio básico el compuesto intermedio obtenido.
En la etapa b5, el compuesto de fórmula (XXI) as� obtenido se hace reaccionar con N-metoximetanamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, cloruro de bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosf�nico y en
15 presencia de una base tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. La reacción se efectúa en un disolvente como, por ejemplo, diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (XXII) as� obtenido se hace reaccionar en la etapa C5 con un compuesto organomet�lico tal como un halogenuro de alquil(C1-C4)magnesio, en un disolvente tal como éter diet�lico o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre -70�C y la temperatura ambiente.
20 El compuesto de fórmula (XXIII) as� obtenido se destrotege en la etapa d5 según métodos clásicos (Protective Group in Organic Synthesis, Green et al., 4� Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2007).
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R1 = alquilo(C1-C4) se pueden preparar igualmente según el ESQUEMA VI a continuación en el que R2 es tal como se define para un compuesto de fórmula (I), Pg representa un grupo protector, de preferencia un grupo tritilo, Z representa un alquilo(C1-C4) y R'1representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C3).
ESQUEMA VI
En la etapa a6 del ESQUEMA VI, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) con 1,1'-carbonildiimidazol después, sin aislarse, se trata el compuesto intermedio as� obtenido con una sal de magnesio de un hemi-éster del ácido mal�nico según el método descrito en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1979) 18(1), 72-74.
En la etapa b6, se alquila el compuesto de fórmula (XXIV) as� obtenido par reacción de un halogenuro, de un
10 mesilato o de un tosilato de alquilo(C1-C3), en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente como, por ejemplo, tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0�C y la temperatura ambiente.
En la etapa C6, se hidroliza en medio ácido el compuesto de fórmula (XXV) as� obtenido. La reacción se efectúa por acción de un ácido fuerte tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, en un disolvente tal como agua y a una
15 temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 105�C. La descarboxilaci�n espontánea que sigue permite generar el compuesto de fórmula (IX).
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R1 = alcoxi(C1-C4) son conocidos, se comercializan o se preparan según métodos conocidos (Synlett (2004) 4, 703-707).
Los compuestos de fórmula (X) son conocidos, se comercializan o se preparan según métodos conocidos 20 (Tetrahedron (1988) 44(10), 2977-2983; J. Org. Chem. (2008) 73(23), 9326-9333).
Los compuestos de fórmula (XI) en la que R1 = alquilo(C1-C4) se preparan según el ESQUEMA VII a continuación en el que A y R2 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I), Z representa un alquilo(C1-C4) y R'1 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C3).
ESQUEMA VII
Las etapas a7, b7 y C7 del ESQUEMA VII se efectúan según los mismos protocolos que los descritos en las etapas a6, b6 y C6 del ESQUEMA VI.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar igualmente según el ESQUEMA VIII a continuación en el que A et R2 son tal y como se definen para un compuesto de fórmula (I), Z representa un alquilo(C1-C4), R'1 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C3), Y representa un grupo saliente tal como se ha definido anteriormente y Boc representa un terc-butoxicarbonilo.
En la etapa a8 del ESQUEMA VIII, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXIX) con la 4-metoxibencilamina en un disolvente como el dioxano y a la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa b8, el compuesto de fórmula (XXX) as� obtenido se hidroliza en medio básico, con una base tal como 5 hidróxido de potasio para dar el ácido de fórmula (XXXI).
En la etapa C8, el compuesto de fórmula (XXXI) se protege por un grupo Boc, en presencia de bases tales como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina en un disolvente como DMF.
Las etapas d8 y e8 se efectúan según los mismos protocolos que los descritos en las etapas a6 y b6 del ESQUEMA
VI.
10 Los compuestos de fórmula (XV), (XVII), (XX) son conocidos, comercializan o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (XXVI) son conocidos, se comercializan o se preparan según los métodos descritos en el documento EP 1 176 140.
Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que A representa un radical piridazinilo se preparan según el método 15 descrito en J. Heterocyclic. Chem. (2009) 46, 584-590.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente como objeto los compuestos nuevos de fórmula (II). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
As�, la invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
en la que: ! A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
! X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
! R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4); 10 ! R2 representa un grupo Alk;
! R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo
OAlk o un grupo -NR9R10; ! R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk; ! R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo -COOAlk o un grupo
15 -CONH2;
! R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
! Z representa un alquilo(C1-C4);
! Alk representa un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula I tal cual o en 20 forma radiomarcada para la utilización, como útiles farmacol�gicos en el ser humano o en el animal, para la
detecci�n y l marcado del receptor purin�rgico P2Y12. Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no sirven sino para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los dados en las
25 TABLAS X a XV a continuación, que ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: Me: metilo
Et: etilo n-Pr: n-propilo Ph: fenilo éter: éter diet�lico
5 éter iso: éter diisoprop�lico DMSO: sulf�xido de dimetilo DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano DCM: diclorometano
10 AcOEt: acetato de etilo DMAP: 4-dimetilaminopiridina DIPEA: diisopropiletilamina HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
15 TFA: ácido trifluoroac�tico BOP: benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluoro fosfato BOP-Cl: cloruro de bis-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosf�nico EDC: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida NaOH: hidróxido de sodio
20 KOH: hidróxido de potasio HCl: ácido clorhídrico NaBH4: borohidruro de sodio NaHCO3: hidr�genocarbonato de sodio NaH: hidruro de sodio
25 Na2SO4: sulfato de sodio éter clorhídrico 1N o 2N: disolución 1N o 2N de ácido clorhídrico en éter diet�lico HCl 1N (o 2N) en éter: disolución 1N (o 2N) de ácido clorhídrico en éter diet�lico HCl 4N en dioxano: disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano
F: Punto de fusión
30 TA: temperatura ambiente Eb: temperatura de ebullición HPLC: cromatograf�a líquida de alta resolución Salmuera: disolución saturada de cloruro de sodio en agua.
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN 1H) se registran en espectrómetros Bruker (250 y
35 400 MHz) en DMSO-d6. Los desplazamientos químicos δ se expresan en partes por millón (ppm). Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete: m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete desdoblado, br: pico ancho.
Los compuestos según la invención se analizan por acoplamiento HPLC-UV-MS (Cromatograf�a Líquida / detección
UV/detección de masas). El aparato utilizado est� compuesto por una cadena cromatogr�fica equipada con un detector de barra de diodos y un espectrómetro de masas cuadripolar. Se mide el pico molecular (MH+) y el tiempo de retención (tr) en minutos.

M�todo A: WatersXBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5μm Disolvente A: agua + 0,05% TFA Disolvente B: MeCN + 0,05 % TFA 1,3 ml/min; 40�C; Waters LCT classic TOF-MS
Gradiente (minutos)
A B
0
95 5
0,3
95 5
3,5
5 95
4
5 95
M�todo B: Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm, 2,5 μm, Disolvente A: agua + 0,1% de ácido f�rmico Disolvente B: MeCN + 0,08% de ácido f�rmico 1,3 ml/min; 20�C; Waters Ultima Triple Quad MS
Gradiente (minutos)
A B
0
97 3
3,5
40 60
4
2 98
5
2 98
5,2
97 3
6,5
97 3

M�todo C: YMC-Pack Jsphere H80 33 x 2,1 mm, 4,0 μm disolvente A: agua + 0,05% TFA Disolvente B: metanol + 0,05% TFA 1,0 ml/min; 20�C; Waters LCT classic TOF-MS, 8 canales Mux
Gradiente (minutos)
A B
0
98 2
1
98 2
5
5
95
6,25
5 95

M�todo D: WatersXBridge C18, 4,6x50 mm, 2,5 μm
Disolvente A: agua + 0,05% TFA Disolvente A: agua + 0,005% TFA

Disolvente B: MeCN + 0,05 % TFA 1,7mL/min, 40�C; Waters LCT classic TOF-MS
Gradiente (minutos)
A B
0
95 5
0,2
95 5
2,4
5 95
3,2
5 95
3,3
95 5
4
95 5
M�todo E: Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm; 2,5 μm Disolvente A: agua + 0,1% de ácido f�rmico Disolvente B: MeCN + 0,1% de ácido f�rmico 1,3mL/min, 45�C; Waters ZQ Single Quadrupol
Gradiente (minutos)
A B
0
97 3
3,5
40 60
4
2 98
5
2 98
5,2
97 3
6,5
97 3

M�todo F: Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50 x 2 mm Disolvente A: agua + 0,05% TFA Disolvente B: MeCN + 0,05 % TFA 2,4mL/min, 50�C; Waters LCT classic TOF-MS
Gradiente (minutos)
A B
0
98 2
0,2
98 2
2,4
2 98
3,2
2 98
3,3
98 2
4
98 2

M�todo G: serie Agilent 1100. Symmetry C18 3,5 μm (2,1 x 50 mm, Waters)

Disolvente B: MeCN + 0,005 % TFA 0,4mL/min, 25�C; MSD SL (Agilent) ESI+.
Gradiente (minutos)
A B
0
100
0
10
0 100
15
0 100
M�todo H: serie Agilent 1100. Symmetry C18 3,5 μm (2,1 x 50 mm, Waters) Disolvente A: agua + 0,005% TFA Disolvente B: MeCN + 0,005 % TFA 0,4mL/min, 25�C; MSD SL (Agilent) ESI+.
Gradiente (minutos)
A B
0
100
0
30
0 100
35
0 100

M�todo I: serie Agilent 1100. X Terra C18 3,5μm (2,1 x 50 mm, Waters) Disolvente A: Tampón de acetato de amonio 10 mM pH 7 Disolvente B: MeCN 0,4ml/min, 30�C; MSD SL (Agilent) ESI+.
Gradiente (minutos)
A B
0
100
0
10
10
90
15
10 90

M�todo J: Waters UPLC BEH. C18 2,1 x 50 mm; 1,7um Disolvente A: agua + 0,05% de ácido f�rmico Disolvente B: MeCN + 0,035% de ácido f�rmico
0.9 ml/min; 55 �C
Gradiente (minutos)
A B
0
95 5
1,1
5 95
1,7
5 95
1,8
95 5
2
95 5
El registro de los espectros de masa se efectúa en modo electropulverizaci�n (ESI) positiva, con el fin de observar los iones procedentes de la protonaci�n de los compuestos analizados (MH+), o de la formación de aductos con otros cationes tales como Na+, K+, etc... .
PREPARACIONES
5 1. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XVI). Preparación 1.1 1-(5-Bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona. (XVI): R4 = Br; R5 = H. A una disolución de 20 g de 5-bromoindol en 250 ml de éter enfriado a -5�C, se añade, gota a gota, una disolución
10 de 21,3 ml de anh�drido trifluoroac�tico en 70 ml de éter. Se deja 2 horas con agitaci�n a -5�C. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 24,5 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
P.F. = 254 �C RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 7,50 (1H, d); 7,58 (1H, d); 8,31 (1H, s); 8,55 (1H, s); 12,85 (1H, br). Procediendo según el modo de operación descrito en la preparación 1.1, se preparan los 3-trifluoroacetilindoles de
15 fórmula (XVI) reunidos en la TABLA I a continuación: TABLA I
R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 1.2
Me Br 2,47 (3H, s); 7,81 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,47 (1H, s); 12,70 (1H, br)
Preparaci�n 1.3
Br Me 2,47 (3H, s); 7,58 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,48 (1H, s); 12,70 (1H, br)
Preparaci�n 1.4
Cl F 7,63 (1H, d); 8,23 (1H, d); 8,58 (1H, s); 12,90 (1H, br)
2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VIII: X = CH). Preparación 2.1
20 ácido 5- bromo-1H-indol-3-carbox�lico
(VIII): X = CH; R4 = Br; R5 = H.
A una disolución de 46,1 g de hidróxido de potasio en 25 ml de agua, se añaden 24 g del compuesto obtenido en la
Preparaci�n 1.1 y se calienta durante 4 horas a reflujo. Se enfría el medio de reacción y se lava con éter. Se enfría la fase acuosa a 5�C después se neutraliza con ayuda de una disolución de tampón fosfato precargado con ácido 25 clorhídrico 35%. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se obtienen 15,6 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco. F = 234�C. RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 7,32 (1H, d); 7,46 (1H, d); 8,06 (1H,s); 8,14 (1H, s); 12,00 (2H, br). Procediendo según el modo de operación descrito en la preparación 2.1, se preparan los 3-carboxiindoles de 30 fórmula (VIII: X = CH) reunidos en la TABLA II a continuación:
TABLA II
R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 2.2
Me Br 2,44 (3H, S); 7,68 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,98 (1H, s); 11,70 (1H, br); 12,00 (1H, br)
Preparaci�n 2.3
Br Me 2,44 (3H, s); 7,45 (1H, s); 7,98 (1H, s); 8,15 (1H, s); 11,90 (1H, br); 12,10 (1H, br)
Preparaci�n 2.4
Cl Cl 7,73 (1H, s); 8,10 (1H, s); 8,13 (1H, s); 12,00 (2H, br)
Preparaci�n 2.5
Cl F 7,49 (1H, d); 8,00-8,08 (2H, m); 12,00 (1H, br); 12,20 (1H, br)
Preparaci�n 2.6
�cido 5,6-dimetil-1H-indol-3-carbox�lico.
(VIII): X = CH; R4 = Me; R5 = Me.
5 Etapa 1: 3-[(2-Iodo-4,5-dimetilfenil)amino]acrilato de bencilo (XVIII).
A una disolución de 15,5 g de [1,4]-benzoquinona en 350 ml de THF, se añaden 60,8 g de cloruro de litio y se desgasifica con nitrógeno. Se añaden 3,2 g de acetato de paladio y 23,7 g de acrilato de bencilo y se desgasifica con nitrógeno durante alrededor de 30 minutos. Se añade a continuación una disolución de 35,1 g de 2-iodo-4,5dimetilanilina (preparada según J. Med. Chem 2001, 44, 3856-3871) en 150 ml de THF y se deja una noche con
10 agitaci�n. Se filtra y se evapora el filtrado. Se tritura con éter el residuo sólido as� obtenido. Se filtra, se lava el filtrado con una disolución de NaOH 0,5N después con agua y salmuera. Se evapora después se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt (8/2; v/v). Se obtienen 57,6 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,14 (3H, s); 2,19 (3H,s); 4,93 (1H, d); 5,18 (2H, s); 7,23 (1H, s); 7,30-7,45 15 (5H, m); 7,59 (1H,s); 7,72 (1H, dd); 10,05 (1H, d).
Procediendo según el mismo modo de operación, se prepara el compuesto de fórmula (XVIII) a continuación:
R4
R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm):
CF3
H 5,15 (1H, d); 5,21 (2H, s); 7,30-7,50 (5H, m); 7,70 (2H, m); 7,88 (1H, dd); 8,02 (1H, s); 10,50 (1H, d).
Etapa 2: 5,6-dimetil-1H-indol-3-carboxilato de bencilo (XIX).
A una disolución de 25,5 g del compuesto obtenido en la etapa 1 en 120 ml de DMF, se añaden 8,60 g de 1,4
20 diazabiciclo[2.2.2]octano. Se desgasifica con nitrógeno, después se añaden 0,703 g de acetato de paladio y se calienta en medio de reacción a 120�C durante 7 horas. Se añade AcOEt, después se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Después de la trituración del residuo sólido con éter iso, se obtienen 12,3 g del compuesto esperado en forma de un polvo beis.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,29 (3H, s); 2,30 (3H,s); 5,32 (2H, s); 7,24 (1H, s); 7,30-7,50 (5H, m); 7,76 25 (1H,s); 7,98 (1H, d); 11,70 (1H, br).
Procediendo según el mismo modo de operación, se prepara el compuesto de fórmula (XIX) a continuación: Etapa 3: ácido 5,6-dimetil-1H-indol-3-carbox�lico.
R4
R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm):
CF3
H 5,38 (2H, s); 7,35-7,55 (6H, m); 7,71 (1H, d); 8,33 (1H, s); 8,35 (1H, s); 12,35 (1H, br).
A una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa 2 en 120 ml de MeOH, se añaden 0,54 g de Pd/C 10% y 16,9 g de formiato de amonio. Se calienta a reflujo durante 2 horas. Se filtra sobre talco y se evapora el filtrado. El residuo sólido se extrae con AcOEt. Se lava con una disolución de HCl 0,1N, se seca sobre Na2SO4 y se evapora
a sequedad. Se obtienen 2,87 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,31 (6H, s); 7,23 (1H, s); 7,77 (1H, s); 7,85 (1H,s); 11,50 (1H, br); 11,80 (1H, br). Procediendo según el mismo modo de operación, se prepara el compuesto de fórmula (VIII: X = CH) a continuación:
R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm):
Preparaci�n 2.7
CF3 H 7,48 (1H, d); 7,79 (1H, d); 8,06 (1H,s); 8,69 (1H, s); 12,05 (2H, br).
10 Los 3-carboxiindazoles (compuestos de fórmula VIII, X=N) se sintetizan a partir de isatinas comerciales según el método descrito en Synthetic Communications (2005), 2681-2684.
3. Preparaciones de los compuestos de fórmula (IV).
Preparaci�n 3.1
�cido 5-cloro-1-(2-metoxi-2-oxoetil)-1H-indol-3-carbox�lico.
15 (IV): X = CH; R4 = Cl; R5 = H; Z = Me.
A una mezcla de 4,50 g de NaH (60% en aceite) en 400 ml de DMF a -10�C, se añaden, gota a gota, 110 ml de una disolución que contiene 10 g de ácido 5-cloro-1H-indol-3-carbox�lico (comercial) en DMF. Después de volver a TA, se deja con agitaci�n durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción a -20�C. Se añaden, gota a gota, 4,86 ml de bromoacetato de metilo, se deja volver a TA en un periodo de 5 horas y se deja durante 15 horas con agitaci�n. Se
20 añade el medio de reacción a 1L de una mezcla AcOEt/HCl 1N, se recoge la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se lava con agua, con salmuera, después se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se obtienen 8,9 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 3,70 (3H, s); 7,26 (1H, d); 7,57 (1H, d); 7,98 (1H,s); 8,12 (1H, s); 12,3 (1H, br).
25 Procediendo según el modo de operación descrito en la preparación 3.1, se preparan los compuestos de fórmula
(IV) en la que X = CH y Z = Me reunidos en la TABLA III a continuación:
TABLA III
R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 3.2
Me H 2,42 (3H, s); 3,70 (3H, s); 5,21 (2H, s); 7,06 (1H, d); 7,37 (1H, d); 7,83 (1H, s); 8,00 (1H, s); 12,00 (1H, br).
Preparaci�n 3.3
OMe H 3,69 (3H, s); 3,79 (3H, s); 5,20 (2H, s); 6,86 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,50 (1H, s); 7,99 (1H, s); 12,05 (1H, br).
Preparaci�n 3.4
CF3 H 3,72 (3H, s); 5,35 (2H, s); 7,55 (1H, d); 7,78 (1H, d); 8,26 (1H, s); 8,36 (1H, s); 12,50 (1H, br).
Preparaci�n 3.5
Br H 3,71 (3H, s); 5,27 (2H, s); 7,37 (1H, d); 7,53 (1H, d); 8,14 (2H, m); 12,25 (1H, br).
Preparaci�n 3.6
Me Me 2,32 (6H, s); 3,70 (3H, s); 5,18 (2H, s); 7,26 (1H, s); 7,79 (1H, s); 7,92 (1H, s); 11,90 (1H, br).
Preparaci�n 3.7
Cl Cl 3,71 (3H, s); 5,27 (2H, s); 8,00 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,16 (1H, s); 12,45 (1H, br).
4. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XIII). Preparación 4.1 ácido 1-acetil-5-cloro-6-fluoro-1H-indol-3-carbox�lico.
5 (XIII): X = CH; R4 = Cl; R5 = F; Pg = -COMe. Se enfría a 0�C una disolución de 4,4 g del compuesto de la Preparación 2.5 en 100 ml de DCM, se añaden 6,28 ml de trietilamina y 0,51 g de DMAP después, gota a gota, 1,47 ml de cloruro de acetilo y se deja 3 horas con agitaci�n. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de HCl 1N, después con agua, con una disolución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 4,82 g del compuesto
10 esperado en forma de polvo blanco. RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,74: s: 3H; 8,13: d: 1H; 8,25: d: 1H; 8,52: s: 1H; 13,10: Br: 1H. Procediendo según el modo de operación descrito en la preparación 4.1, se preparan los compuestos de fórmula
(XIII) en la que Pg = -COMe reunidos en la TABLA IV a continuación: TABLA IV
R4 R5 X RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 4.2
H Me CH 2,49 (3H, s); 2,73 (3H, s); 7,21 (1H, d); 7,96 (1H, d); 8,20 (1H, s); 8,81 (1H, s); 12,75 (1H, br)
Preparaci�n 4.3
F H CH 2,75 (3H, s); 7,27 (1H, dd); 7,76 (1H, d); 8,38 (1H, dd); 8,52 (1H, s); 12,90 (1H, br)
Preparaci�n 4.4
Me Br CH 2,46 (3H, s); 2,72 (3H, s); 8,01 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,53 (1H, s); 12,85 (1H, br)
Preparaci�n 4.5
Br Me CH 2,48 (3H, s); 2,73 (3H, s); 8,22 (1H, s); 8,35 (1H, s); 8,42 (1H, s); 12,95 (1H, br)
Preparaci�n 4.6
Me H N 2,50 (3H, s); 2,76 (3H, s); 7,52 (1H, d); 7,98 (1H, s); 8,25 (1H, d); 13,85 (1H, br)
5. Preparaciones de los compuestos de fórmula (IX). Preparación 5.1 1-(5-metil-1H-pirazol-4-il)butan-1-ona. (IX): R1 = n-Pr; R2 = Me.
20 Etapa 1: ácido 3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-carbox�lico (XXI). A una disolución de 6,60 g de 5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo en 50 ml de DMF, se añaden 8,46 g de carbonato de potasio y 15,8 g de cloruro de tritilo. Después de 5 días a TA, se añade AcOEt, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se disuelve el residuo aceitoso as� obtenido en 100 ml
de una mezcla EtOH/agua (50/50; v/v), se añaden 9,95 g de hidróxido de potasio y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se filtra el medio de reacción en caliente, se concentra el filtrado y se acidifica con una disolución de HCl 1N. Se filtra con succión el precipitado formado, se seca en vacío, después se lava con una mezcla AcOEt/éter iso (50/50; v/v) y se seca en vacío. Se obtienen 9,70 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,33 (3H, s); 7,03-7,09 (6H, m); 7,34-7,43 (9H, m); 7,61 (1H, s).
Etapa 2: N-metoxi-N,3-dimetil-1-tritil-1H-pirazol-4-carboxamida (XXII).
A una disolución de 9,70 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, en 100 ml de DCM, se añaden 10,3 g de DMAP y 10,3 g de BOP-Cl. Se añaden a continuación en porciones 3,85 g de hidrocloruro de N-metoximetanamina y se agita durante 1 hora a TA. Se concentra el medio de reacción en vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4, después se evapora sequedad. Se tritura con éter iso, se filtra y se seca con estufa en vacío. Se obtienen 10,4 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,34 (3H, s); 3,13 (3H, s); 3,39 (3H, s); 7,05-7,15 (6H, m); 7,33-7,44 (9H, m); 7,71 (1H, s).
Etapa 3: 1-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)butan-1-ona (XXIII).
A una disolución de 10,4 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, en 130 ml de THF a -30�C, se añaden, gota a gota, 32,7 ml de una disolución 2M de cloruro de n-propilmagnesio en éter. Se deja volver a TA, después se agita durante 4 horas. Se enfría el medio de reacción a -30�C, después se añade (gota a gota al comienzo) 50 ml de agua. Se deja volver a TA, se añade 250 ml de una disolución de HCl 1N después se extrae con AcOEt. Se lava agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4, después se evapora a sequedad. Se tritura en éter iso, se filtra y se seca con estufa en vacío. Se obtienen 8,4 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0,84 (3H, t); 1,52 (2H, sext); 2,34 (3H, s); 2,62 (2H, t); 7,04-7,12 (6H, m); 7,33-7,45 (9H, m); 7,93 (1H, s).
Etapa 4: 1-(5-metil-1H-pirazol-4-il)butan-1-ona.
Se agita una suspensión de 8,4 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, en 50 ml de HCl 4N en dioxano durante 6 horas. Se evapora a sequedad, se tritura con éter iso, se filtra y se seca en estufa en vacío. Se obtienen as� 3,1 g del compuesto esperado en forma de una goma incolora.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,90 (3H, t); 1,58 (2H, sext); 2,39 (3H, s); 2,71 (2H, t); 8,15 (1H, s).
6. Preparaciones de los compuestos de fórmula (V).
Preparaci�n 6.1
1-[1-(5-Aminopirazin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona.
Se calienta a 130�C durante 20 horas una mezcla de 0,60 g del compuesto de la Preparación 5.1, 1,37 g de 5Bromo-pirazin-2-ilamina (X), 1,36 g de carbonato de potasio, 0,38 g de prolina y 0,23 g de ioduro de cobre (I) en 15 ml de DMSO. Se añaden 100 ml de agua y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de la mezcla DCM/AcOEt de (80/20; v/v) a (40/60; v/v). Se obtienen 0,17 g del compuesto esperado en forma de polvo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,55 (3H, s); 2,80 (2H, t); 6,86 (2H, br); 7,80 (1H, s); 8,19-8,22 (2H, m).
Etapa 1: 1-[6-(4-metoxibencilamino)-piridazin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (XXX).
5 A una disolución de 0,30 g de 1-(6-cloropiridazin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (sintetizado según el método descrito en J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 584-590) en 2 ml de dioxano, se añaden 0,31 ml de 4metoxibencilamina, después se calienta a 130�C durante 2 horas. Se evapora a sequedad, se tritura con agua, se filtra con succión el precipitado y se seca en vacío. Se recoge el precipitado con éter iso, se filtra con succión y se seca en vacío. Se obtienen 0,30 g del producto esperado en forma de polvo.
10 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,30 (3H, t); 2,69 (3H, s); 3,74 (3H, s); 4,26 (2H, q); 4,55 (2H, d); 6,91 (2H, d); 7,09 (1H, d); 7,32 (2H, d); 7,62 (1H, d); 7,67 (1H, t); 8,03 (1H, s).
Etapa 2: ácido 1-[6-(4-metoxibencilamino)-piridazin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (XXXI).
A una disolución de 3,82 g de KOH en 50 ml de agua, se añaden una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de EtOH. Se calienta a 80�C durante 2 horas. Se evapora a sequedad, después se recoge el
15 residuo con 100 ml de agua. Se añaden, gota a gota, 68 ml de una disolución de HCl 1N con agitaci�n. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua, después se seca con estufa en vacío. Se obtienen 4,5 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,71 (3H, s); 3,75 (3H, s); 4,57 (2H, s); 6,93 (2H, d); 7,30-7,37 (3H, m); 7,81 (1H, d); 8,04 (1H, s); 8,42 (1H, br).
20 Etapa 3: ácido 1-{6-[(terc-butoxicarbonil)-(4-metoxibencil)-amino]-piridazin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-carbox�lico (XXXII).
A una disolución de 1,87 g del compuesto de la etapa anterior en 22 ml de DMF, se añaden 0,17 g de DMAP, 2,32 ml de trietilamina y 3 g de Di-terc-butildicarbonato, después se agita durante 20 horas a TA. Se añaden 0,47 g de hidróxido de potasio en disolución en 10 ml de agua, después se agita durante 20 horas. Se añaden 500 ml de agua
25 y se lava con éter. Se tampona la fase acuosa con el tampón fosfato precargado con ácido clorhídrico 1N. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca con estufa en vacío a 50 �C. Se obtienen 1,35 g del compuesto esperado en forma de polvo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,43 (9H, s); 2,83 (3H, s); 3,71 (3H, s); 5,19 (2H, br); 6,88 (1H, d); 7,25 (1H, d); 8,05-8,21 (3H, m); 12,7 (1H, br).
30 Etapa 4: 3-(1-{6-[(terc-butoxicarbonil)-(4-metoxibencil)amino]piridazin-3-il}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-propanoato de etilo (XXXIII).
A una disolución de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 17 ml de THF, se añaden 0,53 g de 1,1'carbonildiimidazol y se agita durante 20 horas a TA. Se añaden 0,82 g de bis(3-etoxi-3-oxopropanoato) de magnesio y se agita a 55�C durante 20 horas. Se añaden 50 ml de AcOEt, se lava con sosa 0,1 N, con salmuera, se seca
35 sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice por eluci�n con DCM, después por eluci�n con una mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 1,18 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,21 (3H, t); 1,43 (9H, s); 2,82 (3H, s); 3,72 (3H, s); 4,04 (2H, s); 4,13 (2H, q); 5,19 (2H, s); 6,88 (2H, d); 7,25 (2H, d); 8,09 (1H, d); 8,22 (1H, d); 8,41 (1H, s).
40 Etapa 5: 2-{1-[6-(4-metoxibencilamino)-piridazin-3-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil}butanoato de etilo (XII).
A una disolución de 1,15 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 23 ml de THF, se añaden 1,25 g de carbonato de potasio, 0,98 g de bromuro de tetrabutilamonio y 0,44 ml de iodoetano, después se agita a 55�C durante 20 horas. Después de volver a TA, se añaden 150 ml de AcOEt, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
45 DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 1,18 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,92 (3H, t); 1,15 (3H, t); 1,43 (9H, s); 1,88 (2H, quint); 2,82 (3H, s); 3,72 (3H, s); 4,10 (2H, q); 4,28 (1H, t); 5,19 (2H, s); 6,88 (2H, d); 7,25 (2H, d); 8,09 (1H, d); 8,22 (1H, d); 8,49 (1H, s).
Etapa 6: 1-[1-(6-Amino-piridazin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona.
Se calientan a reflujo durante 6 horas 1,18 g del compuesto de la etapa anterior en 5 ml de HCl 6N. Después de
5 volver a TA, se añaden 50 ml de agua, se lava con AcOEt, después se evapora a sequedad la fase acuosa. Se añaden 50 ml de una disolución de NaOH 0,2 N y se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se obtienen 0,42 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,65 (3H, s); 2,82 (2H, t); 6,76 (2H, br); 7,00 10 (1H, d); 7,59 (1H, d); 8,27 (1H, s).
Preparaci�n 6.3
1-[1-(4-Aminofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona.
Etapa 1: 3-[5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxopropanoato de etilo (XXVII).
15 A una disolución de 3 g de ácido 5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carbox�lico (XXVI) en 120 ml de THF, se añaden 2,95 g de 1,1'-carbonildiimidazol y se deja 20 horas bajo agitaci�n a TA. Se añaden 5,2 g de bis(3-etoxi-3oxopropanoato) de magnesio (sintetizado según el método descrito en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 18, 7274) y se calienta a 45�C durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de Na2CO3, con agua, se seca sobre MgSO4, y se
20 evapora el disolvente en vacío. Se cromatograf�a el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/EtOH (99,5/0,5; v/v). Se obtienen 2,82 g del compuesto esperado.
RMN 1H: CDCl3 (250 MHz): δ (ppm): 1,28 (3H, t); 2,70 (3H, s); 3,88 (2H, s); 4,26 (2H, q); 7,70 (2H, d); 8,09 (1H, s); 8,42 (2H, d).
Etapa 2: 2-{[5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}butanoato de etilo (XXVIII).
25 Se enfría a 0�C una disolución de 2,44 g del compuesto de la etapa anterior en 25 ml de THF, se añaden, en porciones, 0,34 g de NaH (60% en aceite) y se deja 30 minutos con agitaci�n. Se añaden a continuación 0,92 ml de iodoetano y se deja 24 horas con agitaci�n a TA. Se añade lentamente agua, después se concentra le mezcla de reacción en vacío. Se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se cromatograf�a el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla
30 AcOEt/ciclohexano (gradiente de 10 a 20% de AcOEt). Se obtienen 2,19 g del compuesto esperado.
RMN 1H: CDCl3 (250 MHz): δ (ppm): 1,02 (3H, t); 1,28 (3H, t); 2,06 (3H, m); 2,72 (3H, s); 3,97 (1H, t); 4,23 (2H, q); 7,70 (2H, d); 8,18 (1H, s); 8,42 (2H, d).
Etapa 3: 1-[5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona (XI).
Se calientan a 105�C durante 2 horas 2,4 g del compuesto de la etapa anterior en 58 ml de una disolución acuosa de
35 HCl al 37%. Se enfría la mezcla de reacción a 0�C, se añaden lentamente 60 ml de NaOH al 35%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 1,8 g del compuesto esperado.
RMN 1H: CDCl3 (250 MHz): δ (ppm): 1,02 (3H, t); 1,78 (2H, m); 2,75 (3H, s); 2,85 (2H, t); 7,70 (2H, d); 8,10 (1H, s); 8,42 (2H, d).
40 Etapa 4: 1-[1-(4-Aminofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona.
Se cuela, con flujo controlado de argón, 450 ml de EtOH sobre 5 g de paladio/carbono. Se añade a continuación una suspensión de 48,7 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de EtOH, después 181 ml de ciclohexeno y se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento a TA, se filtra la mezcla de reacción sobre C�lite�, se lava con AcOEt y se concentra el filtrado en vacío. Se recoge el residuo con éter de petróleo, se filtra con succión el
precipitado formado, se lava con éter de petróleo y se seca en vacío a 50�C. Se obtienen 41,3 g del compuesto
esperado. RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,60 (2H, m); 2,41 (3H, s); 2,77 (2H, t); 5,6 (2H, br); 6,66 (2H, d); 7,10 (2H, d); 8,14 (1H, s).
Etapa 1: 2-Metil-3-[5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-propanoato de etilo.
A 0,50 g del compuesto obtenido en la etapa 1 de la Preparación 6.3 en 5 ml de THF a 0�C, se añaden lentamente en pequeñas porciones 0,07 g de NaH (60% en aceite). Se deja agitar 30 minutos, después se añaden 0,15 ml de iodometano. Después de 24 h a TA, se añade lentamente agua y se evapora el THF. Se extrae el residuo con DCM y se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se recristaliza el residuo en ciclohexano para obtener 0,5 g de un sólido amarillo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,16 (3H, t); 1,32 (1H, d); 2,61 (3H, s); 4,09 (2H, q); 4,44 (1H, q); 7,90 (2H, d); 8,38-8,44 (3H, m).
Etapa 2: 1-[5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]propan-1-ona.
Se calientan 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 13 ml de HCl 35% a 105�C durante 2 horas. Se enfría a 0�C y se añaden lentamente 14 ml de NaOH 35 %. Se extrae con AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se cromatograf�a el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla AcOEt/ciclohexano (gradiente de 0 a 20% de AcOEt). Se obtienen 0,39 g de un sólido beis.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,08 (3H, t); 2,62 (3H, s); 2,89 (2H, q); 7,88 (2H, d); 8,36-8,43 (3H, m).
Etapa 3: 1-[1-(4-Aminofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]propan-1-ona.
Se disuelven 0,5 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de una mezcla AcOEt/MeOH (50/50; v/v). Se reduce con ayuda del aparato de hidrogenación en continuo H-Cube (Cartucho Pd 10%, Modo Full H2, 50�C, caudal 1ml/min). Se concentra a sequedad, se recoge el residuo sólido con éter iso, se filtra con succión el precipitado formado y se obtienen 0,25 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,07 (3H, t); 2,42 (3H, s); 2,82 (2H, q); 5,44 (2H, br); 6,64 (2H, d); 7,07 (2H,d); 8,12 (1H, s).
Preparaci�n 6.5
1-[1-(4-Aminofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]etanona.
A 0,94 g de 1-[5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]etanona (Journal of Chemical Research, Synopses (1986), (5), 166-7) en 60 ml de una mezcla EtOH/agua (65/35; v/v), se añaden 2 ml de ácido acético y 0,64 g de Hierro(0). Se calienta a 75�C durante 2 horas. Se concentra, se filtra sobre C�lite�, se neutraliza el filtrado con ayuda de Na2CO3 saturado y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Se obtienen 0,70 g de polvo amarillo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 2,41 (3H, s); 5,47 (2H, br); 6,65 (2H, d); 7,08 (2H,d); 8,12 (1H, s).
Se disuelven 0,1 g de 5-Metil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Russian Journal of Organic Chemistry
5 English (2000) 36, 2, 191-194) en 20 ml de una mezcla AcOEt/MeOH (50/50; v/v). Se reduce con ayuda del aparato de hidrogenación en continuo (Cartucho Pd 10%, Modo Full H2, 50�C, caudal 1ml/min). Se concentra a sequedad, se recoge el residuo sólido con éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,08 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,41 (3H, t); 4,35 (2H, q); 6,74 (2H, d); 7,20 (2H, d); 8,03 (1H, s).
10 Preparación 6.7
1-[1-(4-Amino-3-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]butan-1-ona.
A 3 g del compuesto de la Preparación 6.3 en 50 ml de acetonitrilo, se añaden 2,2 g de N-bromosuccinimida, después se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de volver a TA, se añade una disolución de NaHCO3 1N, se
15 extrae con AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se recoge el residuo con éter de petróleo, se filtra con succión el precipitado formado para obtener 3,5 g de un polvo beis.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,92 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,44 (3H, s); 2,78 (2H, t); 5,69 (2H, br); 6,89 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,49 (1H, s); 8,17 (1H, s).
Preparaci�n 6.8
20 2-Amino-5-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo.
A 1 g del compuesto de la Preparación 6,7 en 20 ml de DMF en un tubo sellado, se añaden 0,44 g de cianuro de zinc y 0,18 g de tetrakis(trifenifosfina)paladio y se calienta a 100�C durante 7 horas. Se vierte el medio de reacción sobre una disolución de NaHCO3 saturada y se extrae con AcOEt. Se lava agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4, y
25 se evapora a sequedad. Se recoge el residuo con éter iso y se filtra con succión el precipitado formado para obtener 0,71 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,92 (3H, t); 1,61 (2H, sext); 2,44 (3H, s); 2,78 (2H, t); 6,45 (2H, br); 6,90 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,58 (1H, s); 8,19 (1H, s).
Etapa 1: ácido 2-amino-5-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzoico.
5 A 1,5 g del compuesto de la Preparación 6.8 se añaden 17 ml de NaOH 2N y se calienta a 100�C durante 8 horas. Se añade agua, se lava con DCM, después se acidifica con HCl 2N. Se filtra con succión el precipitado, se lava con agua y se seca en estufa en vacío. Se obtienen 1,4 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,44 (3H, s); 2,78 (2H, t); 6,88 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,69 (1H, s); 8,17 (1H, s).
10 Etapa 2: 2-Amino-5-(4-butiril-5-metil-pirazol-1-il)-benzoato de metilo.
A 1 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de DMF, se añaden 0,38 g de bicarbonato de potasio, después 0,24 ml de ioduro de metilo. Después de 3 horas a TA, se añade agua y se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad para obtener 0,89 g de un polvo beis.
15 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,44 (3H, s); 2,78 (2H, t); 3,80 (3H, s); 6,91 (1H, d); 6,97 (2H, br); 7,38 (1H, d); 7,72 (1H, s); 8,17 (1H, s).
Preparaci�n 6.10
2-Amino-5-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzamida.
20 A 0,2 g del compuesto de la Preparación 6.8 en 5 ml de dioxano, se añaden 2,2 ml de NaOH 2N, después se calienta a 100�C durante 20h. Después de volver a TA, se añade agua y se extrae con DCM. Se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (hasta 95/5; v/v). Se obtienen 0,14 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,62 (2H, sext); 2,44 (3H, s); 2,78 (2H, t); 6,81 (1H, d); 6,98 (2H, 25 br); 7,18 (1H, br); 7,24 (1H, d); 7,65 (1H, s); 7,81 (1H, br); 8,16 (1H, s).
7. Preparaciones de los compuestos de fórmula (III). Preparación 7.1 Dihidrocloruro de 1-(1-metoxipropan-2-il)piperazina
Etapa 1: 4-(1-metoxi-1-oxopropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una disolución de 2 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en 36 ml de DMF, se añaden 2,97 g de carbonato de potasio y 1,97 g de 2-bromopropanoato de metilo y después se calienta a 60�C durante 1 hora. Después de volver a TA, se añaden 150 ml de AcOEt, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4, después se evapora a sequedad. Se obtienen as� 2,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,18 (3H, d); 1,39 (9H, s); 2,49 (4H, m); 3,26 (4H, m); 3,37 (1H, q); 3,62 (3H, s).
Etapa 2: ácido de 2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]propanoico.
A una disolución de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 30 ml de MeOH, se añaden 6,33 ml de una disolución de NaOH 2N y se agita durante 20 horas. Se añade el medio de reacción a una disolución de cloruro de amonio, después se evapora a sequedad. Se recoge el residuo sólido con una mezcla DCM/MeOH (9/1; v/v), se filtra y se evapora el filtrado. Se recoge el residuo con éter y se filtra con succión. Se obtienen 1,2 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,17 (3H, d); 1,39 (9H, s); 2,50 (m, 4H); 3,22-3,32 (m, 5H); 7,25 (1H, br).
Etapa 3: 4-(1-hidroxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una disolución de 1,35 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, en 15 ml de THF, se añaden 1,10 g de 1,1'carbonildimidazol y se agita durante 30 minutos. Además, se prepara a 0�C una disolución de 0,33 g de NaBH4 en 6 ml de agua que se añaden gota a gota, a la disolución inicial de éster activado, previamente enfriado a -5�C. Se añaden 30 ml de agua y se extrae con AcOEt. Se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice por eluci�n con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 2 a 5% de MeOH). Se obtiene as� 1 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,90 (3H, d); 1,39 (9H, s); 2,42 (m, 4H); 2,57 (1H, q); 3,22-3,45 (m, 6H); 4,24 (1H, t).
Etapa 4: 4-(1-metoxipropan-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una suspensión de 0,17 g de NaH (60% en aceite) en 5 ml de THF a 0�C, se añade una disolución de 0,49 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 5 ml de THF y se agita durante 30 minutos. Se añaden a 0�C, 0,27 ml de iodometano y se agita durante 20 horas. Se añaden 10 ml de AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice por eluci�n con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen as� 0,41 g del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, d); 1,39 (9H, s); 2,42 (m, 4H); 2,70 (1H, q); 3,17-3,48 (m, 11H).
Etapa 5: Dihidrocloruro de 1-(1-metoxipropan-2-il)piperazina
A una disolución de 0,40 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 7 ml de DCM, se añaden 3,88 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de 2 horas a TA, se evapora a sequedad, se recoge con acetona y se filtra. Se obtienen 0,34 g del compuesto esperado en forma de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 1,30 (3H, d); 3,31 (3H, s); 3,40-4,00 (m, 11H); 9,75 (2H, br); 11,75 (1H, br).
Preparaci�n 7.2
Oxetan-3-ilpiperazina.
A una disolución de 2,0 g de piperazin-1-carboxilato de bencilo en 20 ml de acetonitrilo se añaden 2,6 g de 3oxetanona, 1,0 g de cianoborohidruro de sodio y 0,16 ml de ácido acético, después se deja 16 horas con agitaci�n a TA. Se diluye le mezcla de reacción en agua y se filtra a través de un cartucho Chem Elut� eluyendo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa y se obtienen 1,7 g de un sólido blanco. Se disuelven 0,5 g de este sólido en 20 ml de EtOH, se añaden 0,2 g de Pd/C al 10% y se agita la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno (4 bares) durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite� y se concentra el filtrado en vacío. Se obtiene el compuesto esperado.
Preparaci�n 7.3
Ditrifluoroacetato de N-metil-N-[2-(piperazin-1-il)etil]acetamida.
A una disolución de 0,748 g de N-metilacetamida en 80 ml de THF se añaden 0,341 g de NaH al 60% en aceite y se deja 10 minutos con agitaci�n a TA. Se añaden a continuación 2 g de 4-(2-bromoetil)piperazincarboxilato de tercbutilo y se deja 16 horas con agitaci�n a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se decanta y se evapora el disolvente orgánico en vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se filtra a través de un cartucho Chem Elut� eluyendo
con DCM y se evaporan los disolventes en vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa y se obtiene un sólido blanco. Se disuelve el sólido en 5 ml de DCM, se añaden 1,2 ml de TFA y se deja 16 horas con agitaci�n a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 100 ml de tolueno y se concentras los disolventes en vacío. Se obtienen 1,5 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.4
Ditrifluoroacetato de (1S,4S)-2-(2-metoxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
A una disolución de 1,0 g de hidrocloruro de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de EtOH se añaden 2 ml de DIPEA y 0,52 ml de 1-bromo-2-metoxietano y se calienta a reflujo durante 16 horas. Después de enfriamiento a TA, se diluye la mezcla de reacción por adición de agua y se filtra a través de un cartucho Chem Elut� eluyendo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se disuelve el residuo en 10 ml de DCM, se añaden 15 ml de TFA y se deja 2 horas con agitaci�n a TA. Se añaden 100 ml de tolueno y se concentran los disolventes en vacío. Se obtienen 1,45 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.5
Ditrifluoroacetato de (2R)-2-(ciclobutilcarbamoil)-1-metilpiperazina.
A una disolución de 1 g de (3R)-piperazin-1,3-dicarboxilato de terc-butilo en 26 ml de MeOH se añaden 0,39 ml de una disolución de formaldeh�do al 37% en agua, 0,32 g de cianoborohidruro de sodio y 0,994 ml de ácido acético y se deja 3 horas con agitaci�n a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de una disolución saturada de K2CO3, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se disuelve el residuo en 4 ml de DMF, se añaden 0,19 g de HOAT, 0,267 g de EDC y 0,1 g de ciclobutilamina y se deja 16 horas con agitaci�n a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica el residuo sobre HPLC preparativa, se concentran en vacío las fracciones que contienen el producto y se liofiliza para obtener 0,31 g de un sólido blanco. Se disuelve el sólido en 2 ml de DCM, se añaden 2,5 ml de TFA y se deja 4 horas con agitaci�n a TA. Se diluye por adición de 100 ml de tolueno y se concentran en vacío los disolventes. Se obtienen 0,94 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.6
1,1,1-Trifluoro-3-(piperazin-1-il)propan-2-ol.
Etapa 1: 4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)piperazin-1-carboxilato de bencilo.
A una disolución de 1 g de piperazin-1-carboxilato de bencilo en 100 ml de N-metilpirrolidina se añaden 0,47 ml de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano y se calienta a 80�C durante 12 horas. Se añaden 0,05 ml de 1,1,1-trifluoro-2,3epoxipropano y se calienta a 80�C durante 48 horas. Se extrae la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de LiCl al 4%, se seca sobre MgSO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica el residuo sobre HPLC preparativa y se obtienen 1,7 g del compuesto esperado.
Etapa 2: 1,1,1-Trifluoro-3-(piperazin-1-il)propan-2-ol.
A una disolución de 1,7 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de EtOH se añaden, con atmósfera de argón, 0,15 g de Pd/C al 10% y se deja 16 horas con agitaci�n bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares). Se filtra la mezcla de reacción sobre C�lite�, se lava con EtOH y se concentra en vacío el filtrado. Se obtienen 1,2 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.7
1-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
Etapa 1: 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de bencilo.
Se deja 16 horas con agitaci�n a TA una mezcla de 2,0 g de dihidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridina, 2,36 g de NaHCO3 y 2,45 g de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida en 80 ml de la mezcla dioxano/agua (50/50;v/v). Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO3, con una disolución de HCl 0,1 M, con una disolución saturada de NaCl, se seca y se evapora en vacío el disolvente. Se cromatograf�a el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH. Se obtienen 1,9 g del compuesto esperado.
Etapa 2: 1-(2-metoxietil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de bencilo.
A una disolución de 0,475 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de tolueno y 5 ml de DCM se añaden 3,6 ml de NaOH 6N, 0,051 g de bromuro de tetrabutilamonio y 0,308 g de 1-bromo-2-metoxietano y se deja 12 horas con agitaci�n a TA. Se añaden 0,308 g de 1-bromo-2-metoxietano y 0,05 g de ioduro de tetrabutilamonio y se deja 36 horas con agitaci�n a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora en vacío el disolvente. Se purifica el producto as� obtenido por HPLC preparativa y se obtienen 0,24 g del compuesto esperado.
5 Etapa 3: 1-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
A una disolución de 0,25 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de EtOH se añaden, con atmósfera de argón, 0,025 g de Pd/C al 10% y se deja 16 horas con agitaci�n bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar). Se filtra sobre C�lite�, se lava con EtOH y se concentra en vacío el filtrado. Se obtienen 0,115 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.8
10 Trans-2-(piperazin-1-il)ciclopentanol.
Etapa 1: 4-(trans-2-hidroxiciclopentil)piperazin-1-carboxilato de bencilo.
Se enfría a 0�C una disolución de 0,524 g de piperazin-1-carboxilato de bencilo, se añaden 0,2 g de 1,2epoxiciclopentano y se calienta a 80�C durante cuatro días. Se concentra la mezcla de reacción en vacío y se purifica el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla AcOEt/MeOH. Se obtienen 0,32 g
15 del compuesto esperado.
Etapa 2: Trans-2-(piperazin-1-il)ciclopentanol.
A una disolución de 0,32 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de EtOH se añaden, con atmósfera de argón, 0,025 g de Pd/C al 10% y se deja 16 horas con agitaci�n bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares). Se filtra la mezcla de reacción sobre C�lite�, se lava con EtOH y se concentra en vacío el filtrado. Se obtienen 0,19 g del
20 compuesto esperado.
Preparaci�n 7.9
2-(Pirrolidin-3-iloxi)etanol.
Etapa 1: 3-(2-benciloxietoxi)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo.
Se enfría a 0�C una disolución de 1,29 g de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo en 80 ml de THF, se añaden
25 0,245 g de NaH al 60% en aceite, después 1,26 g de [(2-bromoetoxi)metil]benceno y 0,108 g de ioduro de tetrabutilamonio y se calienta a 80�C durante 3 horas. Se añaden 0,28 g de NaH y 0,40 g de [(2bromoetoxi)metil]benceno y se calienta a 80�C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se extrae el resto con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 0,1M, con una disolución saturada de NaHCO3, se seca y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica el producto as� obtenido por HPLC preparativa y
30 se obtienen 0,46 g del compuesto esperado.
Etapa 2: 2-(Pirrolidin-3-iloxi)etanol.
A una disolución de 0,459 g del compuesto de la etapa anterior en 35 ml de EtOH se añaden, con atmósfera de argón, 0,05 g de Pd/C al 10% y se deja 16 horas con agitaci�n bajo atmósfera de hidrógeno (3 bares). Se filtra la mezcla de reacción sobre C�lite�, se lava con EtOH y se concentra en vacío el filtrado. Se obtienen 0,205 g del
35 compuesto esperado.
Preparaci�n 7.10
Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-(ciclobutilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina.
Etapa 1: (2S,4R)-2-(ciclobutilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una disolución de 2,0 g de (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina en 20 ml de DMF se añaden 1,17 g de
40 HOAT, 1,66 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,615 g de ciclobutilamina. Se añaden 1,5 ml de una disolución saturada de NaHCO3 y se filtra la mezcla de reacción sobre un cartucho Chem Elut� eluyendo con DCM. Se concentran en vacío los disolventes y se purifica el residuo por filtración sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt. Se obtienen 1,22 g del compuesto esperado.
Etapa 2: Trifluoroacetato de (2S,4R)-2-(ciclobutilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina.
45 A una disolución de 1,22 g del compuesto de la etapa anterior en 31 ml de DCM se añaden 3,2 ml de TFA y se deja 12 horas con agitaci�n a TA. Se concentra en vacío, se recoge el residuo con tolueno y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 1,51 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.11
Ditrifluoroacetato de 2-(metoximetil)-1-metilpiperazina.
Etapa 1: 3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una disolución de 0,5 g de 3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en 50 ml de MeOH se añaden 0,303 g de acetato de sodio, 0,375 g de formaldeh�do y 0,218 g de cianoborohidruro de sodio y se deja 1 hora con agitaci�n a TA. Se añade una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se cromatograf�a el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH. Se obtienen 0,31 g del compuesto esperado.
Etapa 2: 3-(metoximetil)-4-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
Se enfría a 0�C una disolución de 0,125 g del compuesto de la etapa anterior en 12 ml de DMF, se añaden 0,024 g de NaH (60% en aceite) y 0,092 g de iodometano y se deja 16 horas con agitaci�n a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 0,122 g del compuesto esperado.
Etapa 3: Ditrifluoroacetato de 2-(metoximetil)-1-metilpiperazina.
A una disolución de 0,122 g del compuesto de la etapa anterior en 5 ml de DCM se añaden 0,4 ml de TFA y se deja 12 horas con agitaci�n a TA. Se concentra en vacío, se recoge el residuo con tolueno y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 0,14 g del compuesto esperado.
Preparaci�n 7.12
3-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
Etapa 1: 3,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de bencilo.
Se deja 16 horas con agitaci�n a TA una mezcla de 2,0 g de dihidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5c]piridina, 2,36 g de NaHCO3 y 2,45 g de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida en 80 ml de una mezcla dioxano/agua (50/50; v/v). Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO3, con una disolución 0,1 M de HCl, con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH. Se obtienen 1,9 g del compuesto esperado.
Etapa 2: 3-metil-3,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de bencilo.
A una disolución de 0,475 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de tolueno y 5 ml de DCM se añaden 3,6 ml de NaOH 6N, 0,051g de bromuro de tetrabutilamonio y 0,313 g de iodometano y se deja 12 horas con agitaci�n a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora el disolvente en vacío. Se purifica le residuo por HPLC preparativa. Se obtienen 0,32 g del compuesto esperado.
Etapa 3: 3-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
A una disolución de 0,3 g del compuesto de la etapa anterior en 50ml de EtOH se añaden, bajo argón, 0,025 g de Pd/C a 10% y se deja 16 horas con agitaci�n bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar). Se filtra la mezcla de reacción sur C�lite�, se lava con EtOH y se concentra el filtrado en vacío. Se obtienen 0,166 g del compuesto esperado en forma de aceite.
8. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VI).
Preparaci�n 8.1
N-[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-metil-1H-indol-3-carboxamida.
Etapa 1: 1-acetil-N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-metil-1H-indol-3-carboxamida (XIV).
Se enfría a 0�C una mezcla de 1,03 g del compuesto de la Preparación 4.2 en 20 ml de DCM, se añaden 0,81 g del compuesto de la Preparación 6.3, 0,62 g de DMAP, después 0,97 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida y se deja 2 horas con agitaci�n dejando que suba la temperatura a TA. Se añaden 100 ml de AcOEt, 5 se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 1N, con una disolución de NaOH 1N, con agua, con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se recoge el residuo con éter iso, se filtra con succión el precipitado formado y se seca en vacío. Se obtienen 1,39 g del compuesto esperado.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,47-2,52 (6H); 2,77 (3H, s); 2,83 (2H, t); 7,24 (1H, d); 7,55 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,13 (1H, d); 8,24 (2H, d); 8,75 (1H, s); 10,30 (1H, s).
10 Procediendo según el modo de operación descrito en la etapa 1, se preparan los compuestos de fórmula (XIV) reunidos en la TABLA V a continuación:
TABLA V
X
R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
CH
F H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,77 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,29 (1H, t); 7,56 (2H, d); 7,95 (3H, m); 8,25 (1H, s); 8,39 (1H, dd); 8,92 (1H, s); 10,35 (1H, s).
CH
Me Br 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,48-2,52 (6H); 2,76 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,55 (2H, d); 7,94 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,82 (1H, s); 10,30 (1H, s).
CH
Br Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,76 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,55 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,27 (1H, s); 8,38 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,86 (1H, s); 10,35 (1H, s).
CH
Cl F 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,76 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,55 (2H, d); 7,93 (2H, d); 8,20-8,40 (3H, m); 8,92 (1H, s); 10,35 (1H, s).
N
Me H 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,48-2,52 (6H); 2,83 (2H, t); 2,90 (3H, s); 7,54-7,62 (3H, m); 8,03-8,10 (3H, m); 8,27-8,30 (2H, m); 10,75 (1H, s).
Etapa 2: N-[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-metil-1H-indol-3-carboxamida.
15 A una disolución de 1,15 g del compuesto de la etapa 1 en 40 ml de una mezcla MeOH/THF (50/50; v/v) se añaden 1,5 g de K2CO3 y se deja 4 horas con agitaci�n a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se recoge el residuo con una mezcla AcOEt/agua, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se recoge el residuo con éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,9 g del compuesto esperado.
20 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,95: t: 3H; 1,65: m: 2H; 2,42: s: 3H; 2,50: s: 3H; 2,82: t: 2H; 7,00: d: 1H; 7,27: s: 1H; 7,47: d: 2H; 7,95: d: 2H; 8,07: d: 1H; 8,24: s: 1H; 8,25: s: 1H; 9,90: s: 1H; 11,60: s: 1H.
Procediendo según el modo de operación descrito en la etapa 2, se preparan los compuestos de fórmula (VI) reunidos en la TABLA VI a continuación:
TABLA VI
X R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 8.2
CH F H 0,95 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,83 (2H, t); 7,07 (1H, t); 7,47-7,55 (3H, m); 7,90 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,26 (1H, s); 8,43 (1H, dd); 10,03 (1H, s); 11,95 (1H, br).
Preparaci�n 8.3
CH Me Br 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,81 (2H, t); 7,48 (2H, d); 7,73 (1H, s); 7,94 (2H, d); 8,17 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,98 (1H, s); 11,75 (1H, s).
Preparaci�n 8.4
CH Br Me 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,47-7,52 (3H, m); 7,95 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,34 (1H, s); 8,39 (1H, s); 10,00 (1H, s); 11,85 (1H, s).
Preparaci�n 8.5
CH Cl F 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,81 (2H, t); 7,46-7,57 (3H, m); 7,94 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,29 (1H, d); 8,41 (1H, s); 10,10 (1H, s); 12,00 (1H, br).
Preparaci�n 8.6
N Me H 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,48 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,83 (2H, t); 7,31 (1H, d); 7,51 (2H, d); 8,04 (1H, d); 8,10 (2H, d); 8,25 (1H, s); 10,55 (1H, s); 13,75 (1H, s).

Preparaci�n 8.7 N-[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-6-metil-1H-indol-3-carboxamida.
A una disolución de 1 g del compuesto de la Preparación 8.4 en 6 ml de DMF se añaden 0,5 g de cloruro de níquel
(II) y se calienta con microondas durante 30 minutos a 200�C. Después de enfriamiento a TA, se añaden 60 ml de agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se recoge el residuo en la mezcla acetona/éter iso (50/50; v/v) y se filtra con
10 succión el precipitado formado. Se obtienen 0,66 g del compuesto esperado.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,47 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 7,46-7,51 (3H, m); 7,94 (2H, d); 8,19 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,34 (1H, s); 9,95 (1H, s); 11,80 (1H, br).
9. Preparaciones de los compuestos de fórmula (II). Preparación 9.1 (3-{[5-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo.
5 Etapa 1: [5-cloro-3-(clorocarbonil)-1H-indol-1-il]acetato de metilo.
A una disolución de 6,00 g del compuesto de la Preparación 3.1 en 200 ml de DCM, se añaden 6,6 ml de cloruro de tionilo y algunas gotas de DMF. Después de 3h a reflujo, se evapora a sequedad y se tritura el residuo sólido con 80 ml de DCM. El precipitado formado se filtra, se lava con DCM para obtener 4,5 g de un polvo blanco.
Etapa 2: (3-{[5-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo.
10 A 0,17 g del compuesto de la Preparación 6.1 en 10 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 0,16 ml de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 0,26 g del compuesto de la etapa 1 después se calienta a 80�C durante 2 horas. Después de volver a TA, se lava el medio de reacción con agua, después con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se evapora después se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla DCM/ MeOH (gradiente de 1 a 2 % de MeOH). El residuo sólido se tritura con éter iso después se filtra para obtener 0,14 g
15 de un polvo amarillo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,78 (3H, s); 2,86 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,32 (2H, s); 7,31 (1H, d); 7,61 (1H, d); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 8,62 (1H, s); 8,86 (1H, s); 9,42 (1H, s); 11,15 (1H, s).
Preparaci�n 9.2
(3-{[6-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo.
Se deja 30 minutos con agitaci�n una disolución de 0,35 g del compuesto de la Preparación 6.2 y 0,59 g de DMAP en presencia de 1 g de tamiz molecular 4A en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden 0,92 g del compuesto obtenido en la etapa 1 de la Preparación 9.1, después se calienta a 80�C durante 6 horas. Después de volver a TA, se elimina el tamiz molecular por filtración, se lava el medio de reacción con agua, después con salmuera y se seca sobre
25 Na2SO4. Se evapora, después se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 0 a 5 % de MeOH) para obtener 0,51 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,82 (3H, s); 2,87 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,33 (2H, s); 7,32 (1H, d); 7,62 (1H, d); 8,13 (1H, d); 8,23 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,71 (1H, d); 11,42 (1H, s).
Preparaci�n 9.3
30 (3-{[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-cloro-6-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de metilo.
Se enfría a 0�C una disolución de 1,25 g del compuesto de la Preparación 8.5 en 15 ml de DMF, se añaden 0,47 g de K2CO3 después 0,49 g de bromoacetato de metilo y se deja 3 horas con agitaci�n a TA. Se añade 50 ml de AcOEt y 100 ml de agua, se decanta, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se obtienen 1,38 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2,81 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,32 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,78 (1H, d); 7,94 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,35 (1H, s); 10,20 (1H, s).
Procediendo según el modo de operación descrito en la Preparación 9.3, se preparan los compuestos de fórmula (II) reunidos en la TABLA VII a continuación:
TABLA VII A una disolución de 2,70 g del compuesto de la Preparación 3.1 en 50 ml de 1,2-dicloroetano se añaden 2,17 g de
X R4 R5 Z RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 9.4
CH F H Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,33 (2H, s); 7,13 (1H, t); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, dd); 7,87-7,97 (3H, m); 8,24 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,10 (1H, s).
Preparaci�n 9.5
CH H Me Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,44 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,81 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,26 (2H, s); 7,06 (1H, d); 7,32 (1H, s); 7,49 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,09 (1H, d); 8,20 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,05 (1H, s).
Preparaci�n 9.6
CH Me Br Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,47 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,31 (2H, s); 7,49 (2H, d); 7,89 (1H, s); 7,94 (2H, d); 8,17 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,25 (1H, s); 10,10 (1H, s).
Preparaci�n 9.7
CH Br Me Me 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,44 (3H, s); 2,51 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,74 (3H, s); 5,30 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,60 (1H, s); 7,94 (2H, d); 8,26 (1H, s); 8,28 (1H, s); 8,41 (1H, s); 10,15 (1H, s).
Preparaci�n 9.8
CH Cl Me Me 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,51 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,74 (3H, s); 5,31 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,59 (1H, s); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,26 (1H, s); 8,29 (1H, s); 10,15 (1H, s).
Preparaci�n 9.9
N Me H Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,53 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,72 (3H, s); 5,55 (2H, s); 7,37 (1H, d); 7,51 (2H, d); 7,71 (1H, d); 8,06-8,10 (3H, m); 8,25 (1H, s); 10,60 (1H, s).
5 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 2,61 g de DMAP y 2,67 g del compuesto de la Preparación 6.3 y se deja 20 horas con agitaci�n a TA. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de HCl 1N, con una disolución de NaHCO3 saturada, con agua, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente en vacío. Se recoge el residuo en acetona y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3,35 g del compuesto esperado.
10 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,62 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,34 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,60 (1H, d); 7,94 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,20 (1H, s).
Procediendo según el modo de operación descrito en la Preparación 9.10, se preparan los compuestos de fórmula
(II) reunidos en la TABLA VIII a continuación:
TABLA VIII
R1 R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 9.11
OEt Cl H /
Preparaci�n 9.12
Me Cl H 2,45 (3H, s); 2,50 (3H, s); 3,73 (3H, s); 5,34 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,60 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,15 (1H, s)
Preparaci�n 9.13
Et Cl H 1,06 (3H, t); 2,50 (3H, s); 2,85 (2H, q); 3,73 (3H, s); 5,26 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,60 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,15 (1H, s)
Preparaci�n 9.14
nPr Me H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,72 (3H, s); 5,27 (2H, s); 7,08 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,05 (1H, s)
Preparaci�n 9.15
nPr OMe H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,81 (2H, t); 3,72 (3H, s); 3,81 (3H, s); 5,27 (2H, s); 6,89 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,73 (1H, s); 7,95 (2H, d); 8,23 (2H, s); 10,05 (1H, s)
Preparaci�n 9.16
nPr CF3 H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,74 (3H, s); 5,42 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,59 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,58 (1H, s); 10,30 (1H, s)
Preparaci�n 9.17
nPr Br H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,50 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,72 (3H, s); 5,35 (2H, s); 7,40 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,54 (1H, d); 7,94 (2H, d); 8,26 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,37 (1H, s); 10,20 (1H, s)
Preparaci�n 9.18
nPr Me Me 0,95 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,34 (6H, s); 2,51 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,72 (3H, s); 5,24 (2H, s); 7,30 (1H, s); 7,49 (2H, d); 7,93-7,99 (3H, m); 8,15 (1H,s); 8,25 (1H, s); 10,05 (1H, s)
Preparaci�n 9.19
nPr Cl Cl 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,34 (6H, s); 2,54 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,75 (3H, s); 5,37 (2H, s); 7,51 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,04 (1H, s); 8,26 (1H, s); 8,38 (1H, s) 8,39 (1H, s); 10,25 (1H, s)

Preparaci�n 9.20 (3-[[2-Bromo-4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-fenil]carbamoil]-5-cloro-1H-indol-1-il)-acetato de metilo.
5 A 1,33 g del compuesto de la etapa 1 de la Preparación 9.1 en 25 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 0,63 ml de piridina, después 1 g del compuesto de la Preparación 6.7. El medio de reacción se coloca en un aparato de microondas a 80�C durante 30 min (300 W). Después de volver a TA, se añaden 50 ml de agua y se extrae con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavan con bicarbonato de sodio saturado, con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. El producto se tritura en acetona, después se filtra para obtener
10 0.89 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,34 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,57-7,63 (2H, m); 7,86 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,18 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,34 (1H, s); 9,69 (1H, s).
Procediendo según el modo de operación descrito en la Preparación 9.20, se preparan los compuestos de fórmula
(II) reunidos en la TABLA IX a continuación:
15 TABLA IX
A RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm)
Preparaci�n 9.21
0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,73 (3H, s); 3,93 (3H, s); 5,39 (2H, s); 7,33 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,86 (1H, d); 8,08 (1H, s); 8,20-8,25 (2H, m); 8,38 (1H, s); 8,74 (1H, d); 11,30 (1H, s).
Preparaci�n 9.22
0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,72 (3H, s); 5,37 (2H, s); 7,31 (1H, d); 7,62 (1H, d); 7,73 (1H, d); 7,94 (1H, br); 8,04 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,26 (1H, s); 8,29 (1H, s); 8,47 (1H, br); 8,86 (1H, d); 12,70 (1H, s).

Preparaci�n 9.23 3-{[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-fenil-1H-indol-1-il)-acetato de metilo.
A 0,60 del compuesto de la Preparación 9.17 en 10 ml de dioxano, se añaden 0,18 g de ácido fenilbor�nico, 0,36 g de K3PO4.2H2O. Se desgasifica el medio de reacción con argón, después se añaden 0,06 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y se calienta a reflujo durante 5 horas. Se añaden 50 ml de AcOEt y 50 ml de agua, se recupera la fase orgánica, después se extrae la fase acuosa dos veces adicionales. Se reúnen las fases
10 orgánicas, se lavan con agua, después con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Se evapora después se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH hasta (98/2; v/v). Se obtienen 0,39 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,96 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,54 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,75 (3H, s); 5,37 (2H, s); 7,33-7,75 (9H, m); 7,99 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,48 (1H, s); 10,20 (1H, s).
Preparaci�n 9.24 [3-{[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-fenil]carbamoil}-5-(dimetilamino)-1H-indol-1-il]acetato de metilo.
disoluci�n de dimetilamina 2M en THF. Se cierra el tubo y se calienta a 120�C durante 7 horas. Se vierte el medio de reacción sobre agua y se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora. Se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH hasta (95/5; v/v). Se obtienen 0,11 g de polvo.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,83 (2H, t); 2,91 (6H, s); 3,71 (3H, s); 5,22 (2H, s); 6,88 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,47 (2H, d); 7,56 (1H, s); 7,95 (2H, d); 8,16 (1H, s); 8,24 (1H, s); 9,95 (1H, s).
Preparaci�n 9.25
(3-{[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-fenil]carbamoil}-5-ciano-1H-indol-1-il)-acetato de metilo.
En un tubo con tapón, se disuelven 3 g del compuesto de la Preparación 9.17 en 40 ml de DMF. Se desgasifica el medio de reacción con argón, después se añaden 0,79 g de cianuro de zinc (II) y 0,32 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se cierra el tubo y después se calienta a 100�C durante 7 horas. Se vierte el medio de reacción sobre una disolución diluida de bicarbonato de sodio asegurándose que al final de la adición el pH de la disolución es básico. Se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora. Se tritura el residuo sólido en MeOH, después se filtra para obtener 2,2 g de polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,42 (2H, s); 7,52 (2H, d); 7,66 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,61 (1H, s); 10,25 (1H, s).
Preparaci�n 9.26
(3-{[4-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-ciano-fenil]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)-acetato de metilo.
En un tubo con tapón, se disuelven 0,78 g del compuesto de la Preparación 9.21 en 15 ml de DMF. Se desgasifica el medio de reacción con argón, después se añaden 0,21 g de cianuro de zinc (II) y 0,08 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se cierra el tubo y después se calienta a 100�C durante 6 horas. Se vierte el medio de reacción sobre una disolución diluida de bicarbonato de sodio asegurándose que al final de la adición el pH de la disolución es básico. Se extrae con AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Se tritura el residuo sólido en éter iso después se filtra. Se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH hasta (95/5; v/v). Se obtienen 0,59 g de polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,59 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,73 (3H, s); 5,37 (2H, s); 7,32 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,91 (1H, d); 8,11 (1H, s); 8,17 (1H, s); 8,33 (2H, d); 10,40 (1H, s).
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Compuesto n� 1
(3-{[5-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetato de sodio.
A 0,14 g del compuesto de la Preparación 9.1 en 6 ml de una mezcla MeOH/dioxano (50/50; v/v), se añaden 0,80 ml de una disolución acuosa de NaOH 1N y se agita durante 3h. El medio de reacción se evapora a sequedad. Se tritura el residuo sólido en agua, después se filtra con succión para obtener 0,10 g de un polvo blanco.
EJEMPLO 2: Compuesto n� 2
�cido (3-{[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acético;
A 2,20 g del compuesto de la Preparación 9.2 en 42 ml de dioxano, se añaden 5,30 ml de una disolución acuosa de NaOH 1N y se agita durante 2h. El medio de reacción se evapora a sequedad. Se redisuelve el residuo sólido en 30 ml de agua después se acidifica con 7 ml de una disolución de HCl 1N. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua para obtener 2,07 g de un polvo beis.
EJEMPLO 3 compuesto n� 3 ácido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1il)acético.
A 16,2 g del compuesto de la Preparación 9.11 en 60 ml de una mezcla MeOH/dioxano (50/50; v/v), se añaden 32,9 ml de una disolución acuosa de NaOH 2N y se agita durante 2horas. El medio de reacción se acidifica con una disolución de HCl 1N, después se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se evaporan. Se tritura el residuo sólido con una mezcla acetona/éter iso (50/50; v/v) después se filtra para obtener 11 g de un polvo blanco. El precipitado formado durante la concentración del filtrado permite obtener 2,95 g adicionales, o sea 13,95 g en total.
EJEMPLO 4: Compuesto n� 4
(3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-cloro-6-metil-1H-indol-1-il)acetato de sodio.
A 0,11 g de la Preparación 9.8 en 5 ml de una mezcla MeOH/dioxano (50/50; v/v), se añaden 0,22 ml de una disolución acuosa de NaOH 1N, después se evapora a sequedad. Se redisuelve el residuo sólido en un mínimo de acetona (alrededor de 1 ml) y se añade gota a gota sobre 10 ml de pentano. El precipitado formado se filtra, se seca en estufa en vacío para obtener 0,082 g de un polvo blanco.
Procediendo según los modos de operación descritos en los ejemplos 1 a 4, se preparan los compuestos de fórmula
(I) reunidos en la TABLA X a continuación: En esta tabla:
-
Me representa un radical metilo;
-
Et representa un radical etilo;
-
nPr representa un radical n-propilo;
-
Ph representa un radical fenilo;
-
Na representa un compuesto en forma de sal de sodio.
TABLA X
Compuestos n�
R1 A X R3 R4 R5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
1
nPr CH OH Cl H 0,93 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,77 (3H, s); 2,85 (2H, t); 4,48 (2H, s); 7,20 (1H, d); 7,43 (1H, d); 8,22 (1H, s); 8,35 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,83 (1H, s); 9,43 (1H, s); 10,95 (1H, s). /
2
nPr CH OH Cl H 0,93 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,82 (3H, s); 2,86 (2H, t); 5,17 (2H, s); 7,30 (1H, d); 7,61 (1H, d); 8,13 (1H, d); 8,23 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,66 (1H, s); 8,68 (1H, d); 11,35 (1H, s); 13,25 (1H, br). /
3
nPr CH OH Cl H 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 5,20 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,59 (1H, d); 7,94 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,15 (1H, s); 13,30 (1H, br). 2.8
4
nPr CH ONa Cl Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,42 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,48 (2H, s); 7,39 (1H, s); 7,46 (2H, d); 7,96 (2H, d); 8,18 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,31 (1H, s); 10,05 (1H, s). 3.3
5
OEt CH OH Cl H 1,30 (3H, t); 2,52 (3H, s); 4,26 (2H, q); 5,21 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,51 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,95 (2H, d); 7,98 (1H, s); 8,21 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,15 (1H, s); 13,25 (1H, br). /
6
Me CH OH Cl H 2,45 (3H, s); 2,52 (3H, s); 5,20 (2H, s); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,59 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,15 (1H, s); 13,25 (1H, br). /
7
Et CH OH Cl H 1,08 (3H, t); 2,51 (3H, s); 2,84 (2H, q); 5,19 (2H, s); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,15 (1H, s); 13,25 (1H, br). /
8
nPr CH OH H Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,04 (1H, d); 7,30 (1H, s); 7,47 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,08 (1H, d); 8,20 (1H, s); 8,23 (1H, s); 10,01 (1H, s). 63
9
nPr CH OH Cl H MH+ = 557; tr = 9,17 min (Método G) /
10
nPr CH OH Cl H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,83 (2H, t); 5,18 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,59 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,95 (1H, s); 8,04 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,29 (1H, s); 8,47 (1H, s); 8,86 (1H, d); 12,60 (1H, s); 13,20 (1H, br). /
11
nPr CH OH Me H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 5,12 (2H, s); 7,07 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,95 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,02 (1H, s); 13,19 (1H, br). 9,6
12
nPr CH ONa OMe H 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 3,79 (3H, s); 4,41 (2H, s); 6,80 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,45 (2H, d); 7,73 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,29 (1H, s); 9,97 (1H, s). 17
13
nPr CH ONa CF3 H 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,57 (2H, s); 7,45-7,49 (3H, m); 7,62 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,56 (1H, s); 8,57 (1H, s); 10,30 (1H, s). 4.6
14
nPr CH ONa Br H 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 4,51 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,46 (2H, d); 7,97 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,35 (1H, s); 8,42 (1H, s); 10,23 (1H, s). 1.9
15
nPr CH OH Ph H 0,94 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 5,22 (2H, s); 7,35 (1H, t); 7,47-7,52 (4H, m); 7,56 (1H, d); 7,63 (1H, d); 7,70 (2H, d); 7,97 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,48 (1H, s); 10,15 (1H, s); 13,30 (1H, br). 25
16
nPr CH OH Me Me 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,36 (6H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 5,07 (2H, s); 7,28 (1H, s); 7,48 (2H, d); 7,94-7,98 (3H, m); 8,15 (1H, s); 8,24 (1H, s); 9,97 (1H, s); 13,20 (1H, br). 4.6
17
nPr CH ONa Cl Cl 0,96 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,54 (3H, s); 2,83 (2H, t); 4,51 (2H, s); 7,49 (2H, d); 7,74 (1H, s); 7,97 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 8,44 (1H, s); 10,19 (1H, s). 7.3
18
nPr CH ONa F H 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,49 (2H, s); 7,01 (1H, t); 7,37-7,49 (3H, m); 7,87 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,43 (1H, s); 10,15 (1H, s). 36
19
nPr CH ONa Me Br 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,48 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,46 (2H, s); 7,45 (2H, d); 7,63 (1H, s); 7,96 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,30 (1H, s); 10,10 (1H, s). 42
20
nPr CH ONa Br Me 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,45 (2H, s); 7,40 (1H, s); 7,45 (2H, d); 7,96 (2H, d); 8,23 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,37 (1H, s); 10,09 (1H, s). 3.9
21
nPr CH OH Cl F 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 5,19 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,77 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,38 (1H, s); 10,20 (1H, s); 13,33 (1H, br). 2.8
22
nPr CH OH NMe2 H 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,23 (6H, s); 5,26 (2H, s); 7,50 (2H, d); 7,70 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,99 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,52 (1H, s); 8,57 (1H, s); 10,31 (1H, s); 12,72 (1H, br). 1,2
23
nPr CH ONa CN H 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,81 (2H, t); 4,61 (2H, s); 7,44 (2H, d); 7,49 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,24 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,60 (1H, s); 10,49 (1H, s). 4.1
24
nPr N ONa Me H 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,53 (3H, s); 2,82 (2H, t); 4,80 (2H, s); 7,25 (1H, d); 7,44-7,51 (3H, m); 8,00 (1H, s); 8,11 (2H, d); 8,24 (1H, s); 10,45 (1H, s). 37
EJEMPLO 5: Compuesto n� 25
�cido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acético.
A 0,71 g del compuesto de la Preparación 9.22 en 20 ml de THF, se añaden 0,03 g de hidróxido de litio y se agita
5 durante 2 horas. Se evapora a sequedad, se tritura el residuo sólido con DCM, después se filtra con succión. Se recoge el precipitado con agua, se acidifica con 0,175 mg de KHSO4, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca en vacío para obtener 0,47 g de un polvo beis.
Procediendo según el modo de operación descrito en el ejemplo 5, se preparan los compuestos de fórmula (I) representados en la TABLA IX a continuación:
10 TABLA XI EJEMPLO 6: Compuesto n�27
Compuesto N�
R1 A R3 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
25
nPr OH 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,93 (3H, s); 5,26 (2H, s); 7,30 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,86 (1H, d); 8,08 (1H, s); 8,20-8,25 (2H, m); 8,29 (1H, s); 8,73 (1H, d); 11,30 (1H, s); 13,35 (1H, br). /
26
nPr OH 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,59 (3H, s); 2,83 (2H, t); 5,17 (2H, s); 7,29 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,91 (1H, d); 8,11 (1H, s); 8,17 (1H, s) 8,32 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,40 (1H, s). /
Hidrocloruro de N-[5-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida.
A 0,10 g del compuesto del Ejemplo 1 en 5 ml de DCM, se añaden sucesivamente 0,055 g de 1-metilpiperazina (comercial) y 0,086 g de BOP-Cl. El medio es heterogéneo. Se añaden 2 ml de DMF y se agita el medio de reacción homogéneo durante una noche. Se evapora a sequedad, se añade una disolución de NaHCO3 1M y se extrae con DCM. Se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y después se evapora en vacío. Se purifica el residuo aceitoso as� obtenido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 1 a 10 % de MeOH) para obtener 0,08 g de un polvo blanco. Se resolubiliza en 6 ml de una mezcla de DCM/acetona (50/50; v/v) después se añaden 0,09 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N. Se evapora a sequedad, se tritura con acetona, se filtra con succión y después se seca en estufa en vacío a 60�C para obtener 0,06 g de un polvo blanco.
EJEMPLO 7: Compuesto n�28
Hidrocloruro de N-[6-(4-Butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida.
A 2,65 g del compuesto del Ejemplo 2 en 80 ml de DMF, se añaden sucesivamente 1,66 g de 1-metilpiperazina (comercial), 2,18 g de piridina y 4,30 g de BOP-Cl. Se deja con agitaci�n durante 48 h, después se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de AcOEt y de una disolución saturada de NaHCO3. El precipitado formado se filtra y se lava con éter iso. El filtrado se transfiere a una ampolla de decantar y la fase orgánica se lava con agua, con salmuera, después se seca sobre Na2SO4. Se concentra parcialmente la fase orgánica y se filtra el precipitado formado. Los dos precipitados se reúnen, se secan en estufa en vacío para obtener 2,68 g de un polvo blanco. Se pone en suspensión en 200 ml de MeOH, después se añaden 6,6 ml de una disolución de HCl 1N en éter y se agita durante 1 h. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con éter iso, después se seca en estufa en vacío 40�C para obtener 2,29 g de un polvo amarillo claro.
EJEMPLO 8: Compuesto n� 29
Hidrocloruro de N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-1H-indol-3-carboxamida.
A 0,11 g del compuesto del Ejemplo 2 en 10 ml de DMF, se añaden sucesivamente 0,14 g de DMAP, 0,10 g de 1-(2metoxietil)piperazina y 0,17 g de BOP-Cl. Se agita durante una noche, después se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de AcOEt y de una disolución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4, después se evapora a sequedad. Se purifica el residuo sólido as� obtenido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/ MeOH (gradiente de 2 a 5 % de MeOH). Se resolubiliza el producto purificado en 5 ml de una mezcla de DCM/acetona (50/50; v/v) después se añaden 0,12 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N. Se concentra parcialmente. Un precipitado se forma lentamente. Se filtra con succión, se lava con acetona después con pentano y se seca en estufa en vacío a 60�C para obtener 0,11 g de un polvo amarillo claro.
EJEMPLO 9: Compuesto n�30
Hidrocloruro de N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-oxo-2-{4-[2(trifluorometoxi)etil]piperazin-1-il}etil)-1H-indol-3-carboxamida
A 0,15 g del compuesto del Ejemplo 2 en 20 ml de DMF, se añaden sucesivamente 0,11 g de DMAP, 0,08 g de 1-[2(trifluorometoxi)etil]piperazina, 0,13 ml de piridina y 0,24 g de BOP-Cl y se agita a TA durante una noche. Se añade AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y después se evapora a sequedad. Se purifica el residuo sólido as� obtenido por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM y de metanol (gradiente de 1 a 10 % de metanol) para obtener 0,08 g de polvo. Se resolubiliza el producto purificado en 4 ml de una mezcla (1:1) de metanol y de acetona, después se añaden 0,15 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N. Se vierte sobre 30 ml de éter iso, se filtra con succión el precipitado formado y se seca en estufa en vacío a 60�C para obtener 0,06 g de un polvo blanco.
EJEMPLO 10: Compuesto n�31
Hidrocloruro de N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(3,3,3trifluoropropil)piperazin-1-il]etil}-1H-indol-3-carboxamida
A 0,16 g del compuesto del Ejemplo 2 en 5 ml de DCM, se añaden sucesivamente 0,13 g de 1-(3,3,3trifluoropropil)piperazina, 0,04 g de DMAP y 0,13 g de BOP-Cl y se agita a TA durante 48 h. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se tritura el residuo sólido con una disolución de NaHCO3 1M. Se filtra el precipitado y se lava con agua para obtener 0,085 g de un polvo blanco. Se resolubiliza en 4 ml de una mezcla (1:1) de DMC y de acetona, después se añaden 0,28 ml de una disolución de HCl 1N en éter. Se filtra con succión el precipitado formado, y se seca en estufa en vacío a 60�C para obtener 0,08 g de un polvo blanco.
Procediendo según el modo de operación descrito en los Ejemplos 6 a 10, se preparan los compuestos de fórmula
(I) reunidos en la TABLA XII a continuación: 5 En esta tabla:
-
en la columna "Sal", "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro, "TFA" representa un compuesto en forma de trifluoroacetato;
-
Me representa un radical metilo;
-
Et representa un radical etilo;
10 - nPr representa un radical n-propilo; TABLA XII
Compuestos n�
R3 A Sal F�C MH+; tr (Condiciones) RMN Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
27
HCl 0.30
282
563; 6,69
(MG)
RMN
28
HCl 0.06
287
563; 6,59
(MG)
RMN
29
HCl 0.08
258
607; 6,61
(MG)
RMN
30
2 HCl 0.10
165
661; 9,75
(MI)
RMN
31
HCl /
230
645; 7,50
(MG)
RMN
32
- 0,19
-
494,17;
1,14
(MJ)
-
33
- 0,08
-
524,18;
1,1
(MJ)
-
34
TFA; 0,09
-
635,25
1,11
(MJ)
-
35
550,2; 0,19
1,15
-
(MJ)
-
36
- 0,11
-
508,19;
1,16
(MJ)
-
37
Quiral - 0,09
-
578,23;
1,2
(MJ)
-
38
- 0,07
-
538,2;
1,12
(MJ)
-
39
TFA 0,04
-
648,28;
1,05
(MJ)
-
40
- 0,10
-
534,2;
1,18
(MJ)
-
41
Quiral - 0,11
-
564,21;
1,14
(MJ)
-
42
- 0,15
-
591,22;
1,12
(MJ)
-
43
TFA 0,12
-
577,24; 1
(MJ)
-
44
- 0,16
-
577,21;
1,12
(MJ)
-
45
- 0,42
-
643,23;
1,24
(MJ)
-
46
TFA 0,04
-
660,28;
1,01
(MJ)
-
47
TFA 0.06
-
577,24;
0,99
(MJ)
-
48
TFA 0,14
-
591,26; 1
(MJ)
-
49
- 0,22
-
550,2;
1,11
(MJ)
-
50
- 0,05
-
592,24;
1,15
(MJ)
-
51
Quiral - 0,18
-
550,2;
1,11
(MJ)
-
52
TFA 0,06
-
591,26;
0,99
(MJ)
-
53
TFA 0,09
-
577,24;
0,99
(MJ)
-
54
TFA 0,11
-
591,26; 1
(MJ)
-
55
TFA 0,16
-
605,28;
1,01
(MJ)
-
56
- 0,30
578,23;
1,14
(MJ)
-
57
Quiral - 0,06
-
550,2;
1,11
(MJ)
-
58
- 0,45
-
573,21;
1,19
(MJ)
-
59
Quiral - 0,09
-
564,21;
1,13
(MJ)
-
60
- 0,09
-
578,23;
1,16
(MJ)
-
61
- 0,09
-
552,21;
1,18
(MJ)
-
62
- 0,15
-
574,2;
1,21
(MJ)
-
63
TFA 0,12
-
633,27;
1,01
(MJ)
-
64
- 0,06
-
563,19;
4,23
(MJ)
-
65
TFA 0,12
-
633,27;
0,99
(MJ)
-
66
- 0,22
-
536,18;
1,11
(MJ)
-
67
TFA 0,09
-
603,26;
1,01
(MJ)
-
68
- 0,07
-
564,21;
1,13
(MJ)
-
69
- 0,10
-
620,25;
1,15
(MJ)
-
70
- 0,11
-
587,2;
1,09
(MJ)
-
71
- 0,12
-
598,16;
1,14
(MJ)
-
72
- 0,06
-
552,21;
1,13
(MJ)
-
73
TFA 0,05
-
667,22;
1,12
(MJ)
-
74
- 0,12
-
575,2;
1,08
(MJ)
-
75
- 0,27
-
602,19;
1,22
(MJ)
-
76
- 0,06
-
583,2;
1,08
(MJ)
-
77
TFA 0,09
-
577,24; 1
(MJ)
-
78
- 0,28
-
576,2;
1,12
(MJ)
-
79
TFA 0,08
-
603,26;
1,01
(MJ)
-
80
Quiral - 0,09
-
564,21;
1,14
(MJ)
-
81
- 0,04
-
646,27;
1,05
(MJ)
-
82
TFA 0,05
-
645,25;
1,14
(MJ)
-
83
TFA 0,33
-
579,26; 1
(MJ)
-
84
TFA 0,09
-
603,26;
1,01
(MJ)
-
85
TFA 0,10
-
687,26;
1,06
(MJ)
-
86
TFA 0,39
-
603,26; 1
(MJ)
-
87
TFA 0,04
-
621,23;
1,1
(MJ)
-
88
TFA 0,09
-
603,26;
1,01
(MJ)
-
89
TFA 0,17
-
617,28;
1,02
(MJ)
-
90
- 0,06
-
534,2; 1,2
(MJ)
-
91
- 0,12
-
578,23; 1,17
(MJ)
-
92
TFA 0,20
-
657,25;
1,06
(MJ)
-
93
TFA 0,15
-
621,27;
1,02
(MJ)
-
94
- 0,18
-
578,23;
1,18
(MJ)
-
95
- 0,05
-
593,24;
1,13
(MJ)
-
96
- 0.93
-
575,19;
1,17
(MJ)
-
97
- 0,09
-
565,24;
1,14
(MJ)
-
98
- 0,07
-
620,29;
1,14
(MJ)
-
99
- 0,11
-
577,24;
1,02
(MJ)
-
100
- 0,19
-
565,24;
1,03
(MJ)
-
101
- 0,11
-
634,27;
1,03
(MJ)
-
102
- 0,03
-
640,26;
1,05
(MJ)
-
103
- 0,09
-
578,19;
1,16
(MJ)
-
104
- 0,10
-
605,24;
1,07
(MJ)
-
Los análisis efectuados por RMN para algunos compuestos se dan a continuación: Compuesto 27: RMN 1H: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,70-4,50 (16H, m); 5,38 (2H, br); 7,29 (1H, d);
7,57 (1H, d); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 8,57 (1H, s); 8,85 (1H, s); 9,42 (1H, d); 11,10 (1H, s); 11,15 (1H, br).
Compuesto 28:
RMN 1H: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,80-2,89 (8H, m); 2,93-3,25 (3H, m); 3,41-4,08 (3H, m); 4,20 (1H, d); 4,39 (1H, d); 5,35 (1H, d); 5,50 (1H, d); 7,30 (1H, d); 7,59 (1H, d); 8,14 (1H, d); 8,24 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,71 (1H, d); 10,97 (1H, br); 11,38 (1H, s).
Compuesto 29:
RMN 1H: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,82 (3H, s); 2,87 (2H, t); 2,98-3,29 (3H, m); 3,35 (3H, s); 3,36-3,42 (2H, m); 3,50-3,88 (5H, m); 4,19 (1H, d); 4,37 (1H, d); 5,36 (1H, d); 5,50 (1H, d); 7,30 (1H, d); 7,58 (1H, d); 8,14 (1H, d); 8,24 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,71 (1H, d); 10,56 (1H, br); 11,38 (1H, s),
Compuesto 30:
RMN 1H: DMSO-d6 (500 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,65 (2H,m); 2,82 (3H,s); 2,86 (2H, t); 3,11-3,80 (9H,m); 3,954,80 (3H,m); 5,20-5,65 (2H,m); 7,30 (1H,d); 7,57 (1H,d); 8,13 (1H,d); 8,24 (1H,s); 8,41 (1H,s); 8,59 (1H,s); 8,70 (1H,d).
Compuesto 31:
RMN 1H: DMSO-d6 (400 MHz): δ (ppm): 0,95: t: 3H; 1,65: m: 2H; 2,82: s: 3H; 2,86: t: 2H; 3,00-3,90: m: 9H; 3,95-4,70:
m: 3H; 5,25-5,55: m: 2H; 7,30: d: 1H; 7,57: d: 1H; 8,13: d: 1H; 8,24: s: 1H; 8,41: s: 1H; 8,59: s: 1H; 8,70: d: 1H.
EJEMPLO 11: Compuesto n� 105
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida.
A 1,70 g del compuesto n�3 en 35 ml de DCM, se añaden sucesivamente 1,28 g de 1-(2-metoxietil)piperazina y 1,40 g de BOP-Cl. Se agita a TA durante 20horas.Se evapora el medio de reacción a sequedad, se añade una disolución diluida de NaHCO3 y se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se tritura en éter iso, después se filtra con succión. El producto se solubiliza en 5 ml de una mezcla DCM/acetona (50/50; v/v) después se añaden 5 ml de una disolución de HCl 1N en éter. Se precipita el hidrocloruro con 10 ml de éter, después se filtra con succión para obtener 1,96 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,97-3,29 (3H, m); 3,353,41 (5H, m);3,50-3,78 (5H, m); 4,18 (1H, d); 4,37 (1H, d); 5,36 (1H, d); 5,51 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,34 (1H, s); 10,22 (1H, s); 10,81 (1H, br).
F = 218�C.
Procediendo según el modo de operación descrito en el Ejemplo 11 y a partir de los compuestos de fórmula (IA) correspondientes, se preparan los compuestos de fórmula (I) reunidos en la TABLEAU XIII a continuación:
En esta tabla:
! en la columna "Sal", "Base" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl"
representa un compuesto en forma de hidrocloruro, "TFA" representa un compuesto en forma de
trifluoroacetato;
! Me representa un radical metilo;
! Et representa un radical etilo;
! nPr representa un radical n-propilo;
TABLA XIII
Compuestos n�
R1 A R3 R4 R5 X Sal, Hidrato F�C MH+; tr (min) Método Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
105
nPr Cl H CH HCl, 0,7 H2O 0.32
218
605; 6,07
G
106
nPr Me Me CH Base, H2O 2.21
265
500; 8,48
G
107
nPr Me Me CH HCl, 3 H2O 0,30
201
555; 6,46
G
108
nPr Me Me CH Base, 0,3 H2O 0,98
177
530; 8,04
G
109
nPr Me Me CH Base, 0,3 H2O 2.42
300
486; 8,27
110
nPr Me Me CH HCl, 2,5 H2O 3,99
179
557; 6,50
G
111
nPr Cl Cl CH HCl, 2 H2O 3,70
213
595 , 6,83
G
112
nPr Br Me CH HCl, 2 H2O 0.36
204
619; 6,78
G
113
nPr Cl Me CH HCl, 2 H2O 0.62
210
575; 13,09
H
114
nPr Me H CH HCl,1,7 H2O 0,27
204
541; 6,31
G
115
nPr Cl H CH HCl, 1,4 H2O 0.32
243
561; 6,51
G
116
nPr Me H CH HCl, 2,5 H2O 0.26
184
571; 6,28
G
117
nPr Me H CH HCl, 0,5 H2O 0.50
212
555; 6,37
G
118
nPr Me H CH HCl, 1 H2O 0.29
281
591; 8,22
G
119
nPr Me H CH HCl, 2 H2O 0.18
180
585; 6,41
G
120
nPr Me H CH HCl, 1 H2O 0.27
171
555; 6,3
G
121
nPr Me H CH HCl, 0,5 H2O 1.06
296
581; 6,49
G
122
nPr Me H CH HCl, 2,5 H2O 0.45
199
567; 6,38
G
123
nPr Me H CH HCl, 2,1 H2O 0,35
140
567; 6,54
G
124
nPr Me H CH HCl, H2O 0.21
220
569; 6,42
G
125
nPr Me H CH HCl, 2 H2O 0.58
164
569; 6,37
G
126
nPr Me H CH HCl, 2,5 H2O 0.76
164
529; 6,29
G
127
nPr Me H CH HCl, H2O 0.50
198
556; 6,37
G
128
nPr Me H CH HCl, 2,1 H2O 0.29
189
528; 8,23
G
129
nPr Me H CH Base, 0,2 H2O 0,65
143
609; 9,17
G
130
nPr Me H CH HCl, 1,4 H2O 0.47
200
555; 6,32
G
131
nPr Me H CH HCl, 1,3 H2O 0.63
192
529; 6,27
G
132
nPr Me H CH HCl, 2 H2O 0,98
140
543; 6,33
G
133
nPr Me H CH HCl, 1,6 H2O 0.32
192
573; 6,45
G
134
nPr Me H CH HCl, H2O 0,95
172
552; 6,22
G
135
nPr Quiral Me H CH Base, 0,5 H2O 0,21
170
528; 7,26
G
136
nPr OMe H CH HCl, 1,6 H2O 0,40
204
557; 5,53
G
137
nPr Quiral Me H CH HCl, 2,5 H2O 0,39
215
597; 5,83
G
138
nPr Quiral Me H CH Base, 0,3 H2O 0.42
142
542; 8,00
G
139
nPr Quiral Me H CH Base, 0,65 H2O 0,47
142
542; 7, 99
G
140
nPr Quiral Me H CH HCl, 0,3 H2O 0,34
152
542; 8,10
G
141
nPr Me H CH HCl, 1,8 H2O 0.64
202
609; 6,11
G
142
nPr Cl H CH HCl, H2O 0.13
192
593; 6,59
G
143
nPr Me H CH HCl, 2,3 H2O 0.53
202
583; 6,42
G
144
nPr Cl H CH HCl, 3,3 H2O 0,19
125
635; 6,51
G
145
nPr Cl H CH HCl, 1,4 H2O 0.25
135
649; 6,69
G
146
nPr Cl H CH HCl, 2 H2O 0.10
212
591; 6,50
G
147
nPr Me H CH HCl, H2O 0.19
251
635; 6,80
G
148
nPr Cl H CH HCl, 0,8 H2O 0.15
252
653; 6,78
G
149
nPr Cl H CH HCl, 1,5 H2O 0.41
217
631; 6,45
G
150
nPr Cl H CH HCl, 1,25 H2O G 0,24
272
618; 6,42
G
151
nPr Cl H CH HCl, 0,4 H2O G 0.25
220
603; 6,67
G
152
nPr Cl H CH HCl, 2,5 H2O G 0.22
212
605; 6,15
G
153
nPr Cl H CH HCl, H2O 0.29
190
647; 6,39
G
154
nPr Cl H CH HCl, 1,5 H2O 0.15
210
632; 6,12
G
155
nPr Cl H CH HCl, 0,15 H2O 0,26
195
633; 7,53
G
156
nPr Cl H CH HCl, 0,9 H2O 0,30
279
589; 6,14
G
157
nPr Cl F CH HCl, H2O G 0.18
222
579; 6,7
G
158
nPr Cl F CH HCl, 0,15 H2O 0.34
226
623; 6,76
G
159
nPr Cl H CH HCl, H2O 0.41
230
575; 6,03
G
160
nPr CN H CH HCl, 1,5 H2O 1.38
209
552; 5,58
G
161
nPr Cl H CH HCl, H2O 0.37
196
619; 6,8
G
162
nPr Quiral Cl H CH Base, H2O 0.50
227
617; 6,53
G
163
nPr Cl H CH HCl, 0,8 H2O 0.29
216
618; 6,43
G
164
nPr Me H CH HCl, 0,3 H2O 1,01
240
623; 6,42
G
165
nPr Cl H CH HCl, 1,2 H2O 0,31
195
655; 7,14
G
166
nPr Cl H CH HCl, 0,6 H2O 0,14
219
642; 7,52
G
167
nPr Cl H CH - 0.47
-
671; 3,74
A
168
nPr Cl H CH - 0.37
-
667; 3,44
A
169
nPr Cl H CH - 0,40
-
610; 3,24
A
170
nPr Cl H CH - 0.12
-
600; 3,62
A
171
nPr Cl H CH - 0.57
-
645; 3,14
A
172
nPr Cl H CH - 0,33
-
584; 3,17
A
173
nPr Cl H CH - 0.17
-
584; 4,50
B
174
nPr Cl H CH - 0.49
-
584; 4,63
B
175
nPr Cl H CH - 0.29
-
570; 4,49
B
176
nPr Cl H CH - 0,39
-
534; 3,05
B
177
nPr Quiral Cl H CH HCl, H2O 0.37
247
575; 6,66
G
178
nPr NMe2 H CH HCl, 2 H2O 0.50
185
515; 5,60
G
179
nPr Cl H CH HCl, H2O 0.17
198
619; 6,61
G
180
nPr Cl H CH HCl, 1,5 H2O 0.24
196
633; 6,66
G
181
nPr Cl H CH HCl, 2,2 H2O 0,18
212
619; 6,51
G
182
nPr Cl H CH - 0.27
-
585; 2,96
A
183
nPr Cl H CH - 0.23
-
601; 3,12
A
184
nPr Cl H CH - 0.17
-
575; 3,10
A
185
nPr Cl H CH HCl, 1,3 H2O
232
624; 9,42
I
186
nPr Cl H CH - 0.25
-
589; 2,98
A
187
nPr Cl H CH HCl, 0,3 H2O 0.61
270
581; 8,79
I
188
nPr Quiral Cl H CH - 0.55
-
615; 3,17
A
189
nPr Cl H CH - 0.41
-
568; 4,70
E
190
nPr Quiral Cl H CH - 0.36
-
589; 3,25
A
191
nPr Cl H CH - 0.16
-
603; 3,12
A
192
nPr Cl H CH HCl 0.27
295
587; 6,54
G
193
nPr Cl H CH - 0.12
-
642; 2,98
A
194
nPr Cl H CH - 0.20
-
598; 2,91
A
195
nPr Cl H CH - 0.28
-
598; 3,27
A
196
nPr Cl H CH - 0.23
-
619; 2,96
A
197
nPr Cl H CH - 0.25
-
632; 2,94
A
198
nPr Cl H CH - 0.41
-
658; 3,15
A
199
nPr Cl H CH HCl, 3 H2O 0.27
221
604; 6,71
G
200
nPr Cl H CH Base 0.48
218
550; 8,79
G
201
nPr Cl H CH - 0.65
-
601; 3,25
A
202
nPr Cl H CH - 0.43
-
605; 3,04
C
203
nPr CF3 H CH HCl, H2O 0.36
293
595; 6,75
G
204
nPr Quiral Cl H CH - 0.44
-
631; 3,26
A
205
nPr Quiral Cl H CH - 0.44
-
617; 3,22
A
206
nPr Cl H CH - 0.83
-
606; 3,27
A
207
nPr Cl H CH - 0.31
-
631; 3,10
A
208
nPr Cl H CH - 0.37
-
592; 3,07
A
209
nPr Cl H CH - 0.42
-
659; 3,14
A
210
nPr Quiral Cl H CH - 0.70
-
658; 3,19
A
211
nPr Cl H CH - 0.28
-
646; 2,84;
A
212
nPr Cl H CH RMN /
213
nPr Me H CH HCl, 1,6 H2O 4.86
175
536; 9,02
G
214
nPr Cl H CH - 0.66
-
613; 3,33
A
215
nPr Cl H CH - 0.76
-
627; 3,44
A
216
Me Cl H CH HCl, 1,9 H2O 0,73
228
533; 5,89
J
217
Et Cl H CH HCl, 0,3 H2O 0.60
241
547; 6,23
G
218
EtO Cl H CH HCl, 1,2 H2O 0,56 SAR196584
261
563; 11,81
H
219
nPr Cl H CH Base 0.54
126
586; 6,67
G
220
nPr Cl H CH HCl, 2 H2O 0.22
250
604; 12,37
H
221
nPr Cl H CH - /
-
619; 6,85
G
222
nPr Cl H CH - /
-
564; 9,38
G
223
nPr Me H CH - /
-
627; 9,26
G
224
nPr Me H CH - /
-
641; 9,45
G
225
nPr Me H CH - /
-
641; 9,31
G
226
nPr Me H CH - /
-
627; 8,58
G
227
nPr Me H CH - /
-
ND
-
228
nPr Me H CH - /
-
655; 9,26
G
229
nPr Me H CH - /
-
657; 9,09
G
230
nPr Me H CH - /
-
657; 8,25
G
231
nPr Me H CH - /
-
ND
-
232
nPr Me H CH - /
-
ND
-
233
nPr Me H CH - /
-
ND
-
234
nPr Me H CH - /
-
639; 9,11
G
235
nPr Me H CH - /
-
657; 8,83
G
236
nPr Me H CH - /
-
653; 8,70
G
237
nPr Me H CH - /
-
641; 9.39
G
238
nPr Cl H CH - /
-
647; 9,50
G
239
nPr Cl H CH - /
-
ND
-
240
nPr Cl H CH - /
-
ND
-
241
nPr Cl H CH - /
-
673; 9,77
G
Los compuestos N� 223 a 241 de fórmula (I) que llevan un grupo protector terc-butiloxicarbonilo sobre uno de los átomos de nitrógeno no presentan la actividad farmacol�gica buscada. Estos son compuestos intermedios útiles 5 para la preparación de los compuestos de fórmula (I) N� 242 a 260.
Los análisis efectuados por RMN para algunos compuestos se dan a continuación:
Compuesto 106:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,33 (6H, s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 2,89 (3H, s); 3,14 (3H, s); 5,22 (2H, s); 7,25 (1H, s); 7,47 (2H, d); 7,93-7,99 (3H, m); 8,09 (1H, s); 8,24 (1H, s); 9,97 (1H, s).
10 Compuesto 107:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,33 (6H, s); 2,52 (3H, s); 2,78-2,84 (5H, m); 2,913,24 (3H, m); 3,39-3,75 (3H, m); 4,11-4,45 (2H, m); 5,20-5,45 (2H, m); 7,27 (1H, s); 7,47 (2H, d); 7,95-8,01 (3H, m); 8,12 (1H, s); 8,25 (1H, s); 10,06 (1H, s); 11,18 (1H, br).
Compuesto 114:
15 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,78-2,81 (5H, m); 2,933,24 (3H, m); 3,41-3,64 (3H, m); 4,15-4,46 (2H, m); 5,29 (1H, d); 5,43 (1H, d); 7,06 (1H, d); 7,37 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,97 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,17 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,06 (1H, s); 10,60 (1H, br).
Compuesto 115:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,78-2,89 (5H, m); 2,93-3,24 (3H, m); 3,39-3,69 (3H, m); 4,20 (1H, s); 4,39 (1H, s); 5,35 (1H, d); 5,50 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,31 (1H, s); 10,21 (1H, s); 10,95 (1H, br).
Compuesto 119:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,97-3,28 (3H, m); 3,34 (3H, s); 3,35-3,41 (2H, m); 3,50-3,77 (6H, m); 4,20 (1H, d); 4,38 (1H, d); 5,29 (1H, d); 5,42 (1H, d); 7,06 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,98 (2H, d); 8,03 (1H, s); 8,20 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,08 (1H, s); 10,80 (1H, br).
Compuesto 128:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,48-3,70 (8H, m); 5,31 (2H, s); 7,06 (1H, d); 7,37 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,97 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,20 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,01 (1H, s).
Compuesto 136:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,78-3,25 (8H, m); 3,40-3,68 (3H, m); 3,80 (3H, s); 4,13-4,49 (2H, m); 5,28 (1H, d); 5,43 (1H, d); 6,87 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,74 (1H, s); 7,97 (2H, d); 8,20 (1H, s); 8,25 (1H, s); 10,07 (1H, s); 10,70 (1H, br).
Compuesto 137:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,11 (2H, d); 1,34 (1H, d); 1,63 (2H, m); 1,90-2,20 (2H, m); 2,44 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,10-4,55 (10H, m); 5,15-5,60 (2H, m); 7,07 (1H, d); 7,37-7,48 (3H, m); 7,98-8,03 (3H, m); 8,18-8,25 (2H, m); 10,05 (1H, s); 10,30-11,50 (1H, m).
Compuesto 142:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H,m); 2,52 (3H,s); 2,82 (2H,t);3,01-3,77 (8H,m);4,13-4,48 (2H,m); 4,81-5,03 (2H,m); 5,36 (1H,d); 5,51 (1H,d); 7,28 (1H,d); 7,50 (2H,d); 7,56 (1H,d); 7,96 (2H,d); 8,21 (1H,s); 8,25 (1H,s); 8,30 (1H,s); 10,20 (1H, s); 10,90 (1H, br).
Compuesto 145:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,06 (1H, m); 3,10-3,78 (14H, m); 3,86 (2H, m); 4,19 (1H, d); 4,37 (1H, d); 5,36 (1H, d); 5,51 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,24 (1H, s); 11,03 (1H, br).
Compuesto 146:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,98-3,31 (5H, m); 3,523,86 (5H, m); 4,15-4,42 (2H, m); 5,37 (1H, d); 5,50 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,34 (1H, s); 10,22 (1H, s); 10,53 (1H, br).
Compuesto 147:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H,s); 2,81 (2H, t); 2,90-3,70 (6H, m); 4,21 (2H, d); 4,40 (2H, s); 5,27 (1H, d); 5,41 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,31-7,39 (3H, m); 7,47 (2H, d); 7,66 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,24 (1H, s); 10,04 (1H, s); 10,90 (1H, br).
Compuesto 148:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,88-4,70 (15H, m); 5,39 (1H, br); 5,49 (1H, br); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,20 (1H, s); 11,64 (1H, br).
Compuesto 154:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,95 (6H, d); 3,01-3,29 (3H, m); 3,47-3,80 (3H, m); 4,10-4,46 (4H, m); 5,38 (1H, s); 5,49 (1H, s); 7,28 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,31 (1H, s); 10,09-10,24 (2H, m).
Compuesto 157:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,80-3,70 (11H, m); 4,15 (1H, br); 4,39 (1H, br); 5,33 (1H, br); 5,48 (1H, br); 7,50 (2H, d); 7,73 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,34 (1H, s); 10,25 (1H, s); 10,95 (1H, br).
Compuesto 158:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,91-3,84 (13H, m); 4,15 (1H, d); 4,37 (1H, d); 5,33 (1H, d); 5,49 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,74 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,31 (1H, d); 8,34 (1H, s); 10,29 (1H, s); 11,02 (1H, br).
Compuesto 159:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,29 (3H, d); 1,35 (3H, d); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,69-2,85 (3H, m); 3,11-3,68 (3H, m); 4,15 (1H, d); 4,42 (1H, d); 5,35 (1H, d); 5,54 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,34 (1H, s); 9,22-9,46 (1H, m); 9,60-9,79 (1H, m); 10,22 (1H, br).
Compuesto 165:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,90-3,23 (3H, m); 3,443,73 (2H, m); 4,19 (1H, d); 4,41 (3H, s); 5,34 (1H, d); 5,49 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,36 (2H, t); 7,49 (2H, d); 7,55 (1H,d); 7,68 (2H,s); 7,96 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,30 (1H, s); 10,19 (1H, s); 11,08 (1H, br).
Compuesto 166:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,48 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,88-3,35 (4H, m); 3,63-4,78 (6H, m); 5,39 (1H,s); 5,44 (1H, s); 6,61 (1H, s); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,21 (1H, s); 10,20 (1H, s); 11,83 (1H, br).
Compuesto 177:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,34 (2H, d); 1,56 (1H, d); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,77-2,87 (6H, m); 3,13 (1H, br); 3,35-3,74 (3H, m); 4,11 (0,6H, d); 4,41 (0,39H, d); 4,59 (0,39H, br); 4,74 (0,61H, br); 5,22-5,65 (2H, m); 7,28 (1H, d); 7,45-7,58 (3H, m); 7,97 (2H, d); 8,20-8,35 (3H, m); 10,21 (1H, s); 10,68 (1H, br).
Compuesto 179:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,33 (3H, d); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,00-3,79 (12H, m); 4,18 (1H, d); 4,42 (1H, d); 5,36 (1H, d); 5,49 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,38 (1H, s); 10,21 (1H, s); 10,62 (1H, br).
Compuesto 180:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,38 (6H, s); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 2,96-3,09 (1H, m); 3,19-3,30 (2H, m); 3,37 (3H, s); 3,47-3,61 (4H, m); 3,72-3,84 (1H, m); 4,16 (1H, d); 4,42 (1H, d); 5,37 (1H, d); 5,47 (1H, d); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,59 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,22 (1H, s); 10,44 (1H, br).
Compuesto 181:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,33 (6H, s); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 2,97-3,10 (1H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 3,50-3,64 (4H, m); 3,73-3,84 (1H, m); 4,18 (1H, d); 4,43 (1H, d); 5,38 (1H, d); 5,48 (1H, d); 5,80 (1H, br); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,59 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,13 (1H, br); 10,24 (1H, s).
Compuesto 192:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 1,88-2,30 (4H, m); 2,52 (3H,s); 2,76-2,85 (5H, m); 3,08 (1H, t); 3,36-3,57 (3H, m); 4,65 (1H, s); 4,72 (1H, s); 5,31 (1H, d); 5,42 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,60 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,15 (1H, br); 10,19 (1H, s).
Compuesto 196:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 1,76 (1H, m); 1,91 (1H, m); 2,24 (1H, m); 2,55 (3H, s); 2,85 (2H, t); 2,88 (1H, m); 2,95 (2H, m); 3,27 (3H, s); 3,42-3,72 (5H, m); 3,89-4,07 (1H, br); 4,23 (1H, br); 4,48 (1H, br); 5,50 (2H, br); 7,34 (1H, br); 7,56 (2H, d); 7,63 (1H, d); 8,02 (2H, d); 8,28 (1H, d); 8,32 (1H, s); 8,35 (1H, s); 10,23 (2H, s br).
Compuesto 199: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,98-4,48 (10H, m); 5,38
(1H, s); 5,46 (1H, s); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,74 (1H, s); 7,97 (2H, d); 8,02 (1H, s); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,31 (1H, s); 10,20 (1H, s); 10,31 (1H, br). Compuesto 200: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,89 (1,65H, s); 3,18
(1,35H, s); 3,26 (1,35H, s); 3,41 (1,65H, s); 3,47 (2H, m); 3,64 (2H, m); 5,34 (2H, s); 7,27 (1H, m); 7,43 (0,55H, d); 7,49 (2H, d); 7,54 (0,45H, d); 7,96 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,30 (1H, s); 10,11 (0,55H, s); 10,13 (0,45H, s).
Compuesto 203: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,79-3,25 (8H, m); 3,40-3,69 (3H, m); 4,10-4,50 (2H, m); 5,43 (1H, d); 5,58 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,75 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,59 (1H, s); 10,29 (1H, s); 10,49 (1H, br).
Compuesto 209: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,05-3,75 (11H, m); 4,32
(1H, br); 4,83 (1H, br); 5,49 (2H, br); 7,33 (1H, d); 7,55 (2H, d); 7,61 (1H, d); 8,01 (2H, d); 8,27 (1H, d); 8,31 (1H, s); 8,36 (1H, s); 10,23 (1H, s); 10,68 (1H, br). Compuesto 212:TLC. RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,55-4,20 (13H, m); 5,20-5,60 (2H,
m); 7,26 (1H, d); 7,45-7,55 (3H, m); 7,96 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,32 (1H, s); 10,15 (1H, s). Compuesto 219: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,30 (2H, m); 2,44 (2H, m); 2,58 (3H,
s); 2,84 (2H, t); 3,48 (2H, m); 3,59 (2H, m); 5,40 (2H, s); 7,28 (1H, d); 7,56 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,90 (1H, d); 8,11 (1H, s); 8,16 (1H, s); 8,28 (1H, s); 8,32 (1H, s); 10,37 (1H, s).
Compuesto 221: RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,95 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,32 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,83 (2H, t); 3,48 (2H, m); 3,58 (2H, m); 5,43 (2H, s); 7,30 (1H, d); 7,56 (1H, d); 7,85 (1H, d); 8,08 (1H, s); 8,12 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,29 (1H, s); 8,76 (1H, d); 11,25 (1H, s).
EJEMPLO 12: Compuesto n� 242:
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(3-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida. A 1,05 g del compuesto n�224 en 20 ml de una mezcla AcOEt/MeOH (50/50; v/v), se añaden 8,19 ml de una
disoluci�n de HCl 4N en dioxano. Después de 20 horas a TA, se filtra el precipitado, se tritura con acetona, después
se filtra para obtener 0,77 g del compuesto esperado. RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,22-1,39 (3H, m); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H ,s); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 2,85-3,75 (5H, m); 4,02-4,39 (2H, m); 5,22-5,50 (2H, m); 7,06 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,99 (2H, d); 8,03 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 9,44-9,74 (2H, m); 10,09 (1H, s).
MH+ = 541; tr = 6,33 min (Método G). F = 223�C. Procediendo según el modo de operación descrito en el Ejemplo 12 y a partir de los compuestos n� 224 a 241 N
protegidos, se preparan los compuestos de fórmula (I) reunidos en la TABLA XIV a continuación: En esta tabla:
! en la columna "Sal", "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro, "TFA" representa un compuesto en forma de trifluoroacetato;
! Me representa un radical metilo;
TABLA XIV
Compuestos n�
R4 R3 Sal, Hidrato F�C MH+; tr (min) Método Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
242
Me HCl, 0,51
223
541; 6,33
G
243
Me HCl,1,7 H2O 0,54
195
527; 6,27
G
244
Me HCl, 3,7 H2O G 0,96
208
541; 5,85
G
245
Me HCl, 1,3 H2O 0,53
180
527; 6,25
G
246
Me HCl, 1,4 H2O 0,85
186
553; 6,27
G
247
Me HCl, 2,5 H2O 0,26
196
555; 6,41
G
248
Me HCl, 1 H2O 0,32
199
555; 6,30
G
249
Me HCl, 2 H2O 0,24
213
557; 6,27
G
250
Me HCl 0,61
175
541; 6,27
G
251
Me HCl, H2O 0,54
196
555; 6,36
G
252
Me HCl, 1,5 H2O 0,40
222
541; 6,28
G
253
Me HCl, 2,3 H2O 0,33
223
539; 6,25
G
254
Me HCl, 3 H2O 0,19
225
557; 6,23
G
255
Me HCl, 1,8 H2O H 0,18
230
553; 11,44
H
256
Cl HCl, 2,6 H2O 0,23
258
547; 5,86
G
257
Cl - 0,46
-
561; 3,24
A
258
Cl - 0,30
-
561; 3,20
A
259
Cl HCl, H2O 0,45
219
573; 6,52
G
260
Me - /
-
541; 6,33
G
Los análisis efectuados por RMN para algunos compuestos se dan a continuación:
Compuesto 256:
5 RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,11 (2H, br); 3,27 (2H, br); 3,64-3,84 (4H, m); 5,42 (2H, s); 7,27 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 9,32 (2H, br); 10,21 (1H, s).
Compuesto 259:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 1,86-2,17 (4H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,10 10 (1H, d); 3,67 (1H, d); 3,92 (1H, d); 4,02-4,20 (3H, m); 5,30 (2H, d); 5,58 (2H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 9,18 (2H, br); 10,16 (1H, s).
EJEMPLO 13: Compuesto n� 261 Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2metoxietil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3-carboxamida
A 0,4 g del compuesto n� 159 en 5 ml de DMF, se añaden 0,12 g de carbonato de potasio, 0,13 g de ioduro de sodio, 15 después 0,080 ml de 1-bromo-2-metoxietano. El medio de reacción se coloca en un aparato de microondas a 160�C durante 40 min (300 W). Después de volver a TA, se vierte sobre 50 ml de agua y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan a sequedad. Se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 3 a 5 % de MeOH) para obtener 0,12 g de polvo. El producto se solubiliza en 4 ml de una mezcla DCM/MeOH (1/1; v/v) después se añaden 0,38 ml de una disolución de HCl 1M en éter. Se precipita el hidrocloruro con 10 ml de éter, después se filtra para obtener 0,103 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,36 (3H, d); 1,43 (3H, d); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,81 (2H, t); 3,05 (1H, t); 3,35 (3H, s); 3,38-3,77 (7H, m); 4,19 (1H, d); 4,41 (1H, d); 5,33 (1H, d); 5,55 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,58 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,34 (1H, s); 10,21 (1H, s); 10,97 (1H, br),
MH+ = 633; tr = 6,25 min (Método G).
F = 187�C.
EJEMPLO 14: Compuesto n� 262
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol3-carboxamida.
A 0,4 g del compuesto n� 159 en 5 ml de DMF, se añaden 0,12 g de carbonato de potasio, después 0,053 ml de iodometano. Después de 20 h a TA, se añade agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, después se evapora a sequedad. Se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v) para obtener 0,17 g de polvo. El producto se solubiliza en 5 ml de acetona, después se añade 1 ml de una disolución de HCl 1M en éter. Se precipita el hidrocloruro con 10 ml de dietil�ter, después se filtra para obtener 0,095 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,38 (3H, d); 1,45 (3H, d); 1,63 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,79-2,85 (5H, m); 2,97 (1H, t); 3,22-3,52 (3H, m); 4,21 (1H, d); 4,41 (1H, d); 5,33 (1H, d); 5,55 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 10,21 (1H, s); 10,85 (1H, br),
MH+ = 589; tr = 6,12 min (Método G).
F = 217�C.
Procediendo según el modo de operación descrito en el ejemplo 14, se preparan los compuestos de fórmula (I) reunidos en la TABLA XV a continuación:
En esta tabla:
! en la columna "Sal", "Base" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl"
representa un compuesto en forma de hidrocloruro, "TFA" representa un compuesto en forma de
trifluoroacetato;
! Me representa un radical metilo;
TABLA XV 5
Compuestos n�
R4 R3 Sal, Hidrato F�C MH+; tr (min) Método Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata) en μM
263
Me HCl, 2 H2O 0,42
195
569; 6,44
G
264
Me HCl, 1,7 H2O 0,56
217
553; 5,71
G
265
Me HCl, 1,1 H2O 0,79
205
567; 6,29
G
266
Me HCl, 2,7 H2O G 0,40
260
567; 6,18
G
267
Me HCl, 1,5 H2O 0,45
197
555; 5,79
G
268
Me HCl, 2 H2O G 0,24
234
571; 6,27
G
HCl, 1,7 H2O
0,35
269
Me 198
555; 6,37
G
Los análisis efectuados por RMN para algunos compuestos se dan a continuación:
Compuesto 263:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,36 (3H, d); 1,58-1,68 (5H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,88 (3H, s); 3,06-3,30 (2H, m); 3,42-3,59 (2H, m); 4,56-4,75 (2H, m); 5,18 (1H, d); 5,56 (1H, d); 7,07 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,98 (2H, d); 8,03 (1H, s); 8,25 (2H, s); 10,07 (1H, s); 10,56 (1H, br).
Compuesto 268:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,89 (3H, s); 3,00-4,50 (9H, m); 5,20-5,52 (2H, m); 5,70 (1H, br); 7,06 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,97 (2H, d); 7,99 (1H, s);
8,03 (1H, s); 8,21 (1H, s); 10,00-10,30 (2H, m).
Compuesto 269:
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,37 (3H, d); 1,63 (2H, m); 2,43 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,74-2,85 (5H, m); 2,89-4,46 (7H, m); 5,22-5,53 (2H, m); 7,06 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,98 (2H, d); 8,03 (1H, s); 8,19 (1H, s); 8,25 (1H, s); 10,08 (1H, s); 11,01 (0,8H, br); 11,19 (0,2H, br).
EJEMPLO 15: Compuesto n� 270
4-[(3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetil]-1-metilpiperazin-2-carboxilato de metilo.
A 0,5 g del compuesto n� 212 en 1 ml de ácido f�rmico a 50�C, se añaden 0,62 ml de formaldeh�do en disolución a 37% en agua y se calienta a 70�C durante 1h30. Se añade la mezcla de reacción a 15 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua, después se seca en estufa en vacío a 50�C para obtener 0,49 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,20-2,45 (4H, m); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,063,35 (2H, m); 3,40-3,85 (7H, m); 5,10-5,50 (2H, m); 7,27 (1H, d); 7,48-7,52 (3H, m); 7,95 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,29 (1H, s); 10,15 (1H, s).
MH+ = 619; tr = 7,41 min (Método G)
EJEMPLO 16: Compuesto n� 271 1
�cido 4-[(3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetil]-1-metilpiperazin-2carbox�lico.
A 0,49 g del compuesto n� 270 en 5 ml de metanol, se añaden 0,89 ml de una disolución de sosa 1N y se agita durante 18 h. Se evapora a sequedad, se recoge el residuo sólido con agua después añade, gota a gota, 2 ml de HCl 1N. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua, después se seca en estufa en vacío a 50�C para obtener 0,40 g de un polvo blanco. RMN 1H: DMSO-d6 + ácido trifluoroac�tico (250 MHz): δ (ppm): 0,93 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2.80 (2H, t); 2,99 (3H, s); 3,10-4,60 (7H, m); 5,30-5,60 (2H, m); 7,26 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,52 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,21 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,27 (1H, s).
MH+ = 605; tr = 6,79 min (Método G) EJEMPLO 17: Compuesto n� 272
N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-metil-3-(metilcarbamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida
A 0,20 g del compuesto n� 271 en 2 ml de THF a -10�C, se añaden 29 μL de N-metilmorfolina, después 25 μL de cloroformato de etilo y se agita durante 2 h manteniendo la temperatura a -10�C. Después de añadir 159 μL de una disolución de metilamina 2M en THF, se deja que suba suavemente a TA, después se agita durante 15 h. Se evapora el medio de reacción, después se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 0 a 10 % de MeOH). El producto se solubiliza en 5 ml de una mezcla de acetona/MeOH (1/1: v/v) después se añaden 0,4 ml de una disolución de HCl 1M en éter. Se evapora a sequedad, se tritura el residuo sólido con acetona, se lava con MeOH y se seca en vacío para obtener 0,090 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 + ácido trifluoroac�tico (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,69 (2H, s); 2,77-2,87 (6H, m); 2,89-4,70 (7H, m); 5,25-5,67 (2H, m); 7,28 (1H, d); 7,45-7,59 (3H, m); 7,96 (2H, d); 8,23 (2H, s); 8,30 (1H, d).
MH+ = 618; tr = 6,63 min (Método G)
F = 274�C.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata):0,21 μM
EJEMPLO 18: Compuesto n� 273
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-oxo-2-(9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2a]pirazin-2-il)etil]-1H-indol-3-carboxamida
A 1 g del compuesto n� 212 en suspensión en 15 ml de MeOH, se añaden 0,34 g de (2-oxoetil)carbamato de tercbutilo, 0,177 g de cianoborohidruro de sodio, después 0,5 ml de ácido acético. Después de agitaci�n a TA durante 20 h, se evapora a sequedad, después se purifica el bruto de reacción por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 0 a 5 % de metanol). El polvo obtenido se solubiliza en 2 ml de ácido trifluoroac�tico, después se agita a TA durante 4 h. Se vierte el medio de reacción sobre 30 ml de una disolución de sosa 2N. El medio heterogéneo se agita durante 15 min, después se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, con salmuera, después se evapora a sequedad. Se purifica el residuo sólido por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/ MeOH (gradiente de 2 a 10 % de metanol). El producto se solubiliza en 5 ml de una mezcla de acetona/MeOH (1/1: v/v) después se añaden 1 ml de una disolución de HCl 2N en éter. Se evapora a sequedad, se recristaliza en acetona en caliente y se filtra para obtener 0,38 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,52 (3H, s); 2,80 (2H, t); 3,20-4,90 (11H, m); 5,20-5,65 (2H, m); 7,20-7,35 (1H, m); 7,49 (2H, d); 7,56 (1H, d); 7,96 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,28(1H, s).
MH+ = 616; tr = 7,74 min (Método G)
F = 230�C.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata): 0,29 μM
EJEMPLO 19: Compuesto n� 274 SAR164737
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(8-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2a]pirazin-2-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida.
A 0,79 g del compuesto n� 212 en suspensión en 15 ml de MeOH, se añaden 0,23 g de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo, 0,082 g de cianoborohidruro de sodio, después 0,4 ml de ácido acético. Después de agitaci�n a TA durante 20 h, se evapora a sequedad, después se purifica el bruto de reacción por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 0 a 5 % de metanol). El polvo obtenido se solubiliza en 2 ml de ácido trifluoroac�tico, después se agita a TA durante 4 h. Se vierte el medio de reacción sobre 30 ml de una disolución de sosa 2N. El medio heterogéneo se agita durante 15 min, después se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, con salmuera, después se evapora a sequedad. Se purifica le residuo sólido por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 2 a 10 % de metanol). El producto se tritura con éter iso, después se filtra para obtener 0,48 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,07-3,54 (18H, m); 3,97 (0,5H, d); 4,16 (0,5H, d); 4,25 (0,5H, d); 4,72 (0,5H, d); 5,27-5,56 (2H, m); 7,22-7,29 (1H, m); 7,49 (2H, d); 7,52-7,61 (1H, m); 7,95 (2H, d); 8,19-8,22 (1H, m); 8,24 (1H, s); 8,27-8,31 (1H, m).
MH+ = 630; tr = 7,96 min (Método G)
F = 220�C.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata): 0,10 μM
EJEMPLO 20: Compuesto n� 275
Hidrocloruro de acetato de 2-{4-[(3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil] carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1il)acetil]piperazin-1-il}etilo
A 0,40 g del compuesto n� 146 en 5 ml de DCM a 0�C, se añaden 0,27 ml de trietilamina, después 0,14 ml de cloruro de acetilo. Después de agitaci�n a TA durante 1 h, se lava el medio de reacción con agua, con salmuera, después se seca sobre Na2SO4 y se evapora a sequedad. Se purifica le residuo sólido por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 4 a 10 % de MeOH). El producto se solubiliza en 2 ml de una mezcla de acetona/MeOH (1/1: v/v), se añaden 1,5 ml de una disolución de HCl 1N en éter, después se vierte sobre 15 ml de éter. El precipitado formado se filtra para obtener 0,32 g de un polvo blanco.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,10 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,02-3,32 (3H, m); 3,45-3,75 (5H, m); 4,15-4,45 (4H, m); 5,36 (1H, d); 5,50 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,98 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,32 (1H, s); 10,15 (1H, s); 11,10 (1H, br).
MH+ = 633; tr = 6,26 min (Método G)
F = 160�C.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata): 0,20 μM
EJEMPLO 21: Compuesto n� 276
Hidrocloruro de N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(2-oxopropil)piperazin-1-il]etil}-1Hindol-3-carboxamida
A 0,25 g de compuesto n� 256 en 11 ml de DMF, se añaden 0,21 g de K2CO3, después 0,057 ml de cloroacetona. Después de agitaci�n a TA durante 48 h, se añaden 100 ml de AcOEt, se lava con agua, con salmuera, se seca sobre Na2SO4, después se evapora a sequedad. Se purifica le residuo sólido por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (gradiente de 0 a 5 % de MeOH). Se solubiliza el producto en 1 ml de DCM, se añaden 0,5 ml de una disolución de HCl 1N en éter, después se vierte sobre 15 ml de éter. El precipitado formado se filtra para obtener 0,073 g de un polvo beis.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): δ (ppm): 0,94 (3H, t); 1,63 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,82 (2H, t); 2,93-4,64 (10H, m); 5,38 (1H, br); 5,47 (1H, br); 7,28 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,57 (1H, d); 7,97 (2H, d); 8,22 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,33 (1H, s); 10,21 (1H, s); 10,50 (1H, br).
MH+ = 603; tr = 6,11 min (Método G)
F = 248�C.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata): 0,22 μM
Los compuestos según la invención son objeto de ensayos farmacol�gicos.
Inhibici�n de la agregación plaquetaria in vitro (sangre humana):
La sangre se extrae en voluntarios sanos, utilizando jeringuillas de 20ml que contienen 2ml de citrato de sodio tamponado. La sangre se transfiere en tubos de polipropileno, y se centrifuga durante 5 minutos (100g) a temperatura ambiente (sin utilizar el freno de la centrifugadora). El plasma rico en plaquetas (PRP) sobrenadante se extrae, se diluye, y se numera en plaquetas antes de utilizarse en las medidas de agregación.
Las medidas de agregación plaquetaria se realizan a 37�C en tubos de vidrio (agreg�metro Chrono-Log -Kordia). 4μl del compuesto que se va a ensayar (disolución 100 veces más concentrada que la concentración final deseada, en DMSO) se mezclan a 392μl de PRP reciente, y se incuban durante 1 minuto con agitaci�n. A continuación, se añaden a la mezcla 4μl de una disolución de ADP a 250μM. Las medidas de agregación continúan durante 6 a 8 minutes, con agitaci�n permanente, mediante registro de las variaciones de la densidad óptica según el método de
G.V.R. BORN (Born Nature (1962) 194, 927).
Los resultados se calculan utilizando la amplitud de la agregación expresada en altura, y expresados por el porcentaje de inhibición.
Los compuestos según la invención presentan CI50 (de inhibición de la agregación plaquetaria) comprendidas entre 0,1 y 2 μM. Inhibición de la agregación plaquetaria in vitro (sangre de rata): La sangre se extrae en ratas macho de variedad Sprague-Dawley, que pesan 250-300g. La extracción en citrato de 5 sodio al 3,8% (1 volumen por 9 volúmenes de sangre) se efectúa por punci�n en a aorta abdominal después de
anestesia del animal con pentobarbital sádico. El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtiene por centrifugado de la sangre a 300g durante 5 minutos, y las medidas de agregación plaquetaria se realizan como se describe anteriormente.
Los resultados se calculan utilizando el área bajo la curva de absorbancia medida durante 6 minutos, y expresados
10 por el porcentaje de inhibición. Los compuestos según la invención para los que R3 = NR7R8 presentan CI50 (de inhibición de la agregación plaquetaria) comprendidas entre 0,02 y 1,5 μM.
Los compuestos según la invención para los que R3 = OH presentan CI50 (de inhibición de la agregación plaquetaria) > 1,5 μM. 15 Los resultados obtenidos para cada compuesto se indican en las tablas X a XV
Inhibici�n de la agregación plaquetaria ex vivo (sangre de rata): Se utilizan ratas macho de la variedad Sprague-Dawley, que pesan 250-300g, a razón de 6 animales por lote. Cada compuesto que se va a ensayar se diluye en una disolución de agua glucosada (glucosa al 5%) que contiene 5% de crem�foro y 3% de glicofurol.
20 Los compuestos según la invención se administran por sonda (10ml/kg a 1mg/ml) dos horas antes de la extracción o
por infusión (1ml/kg a 10mg/ml) dos horas antes de la extracción. La extracción en citrato de sodio al 3,8% (1 volumen por 9 volúmenes de sangre) se efectúa por punci�n en a aorta abdominal después de anestesia del animal con pentobarbital sádico.
El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtiene por centrifugado de la sangre a 300g durante 5 minutos, y las medidas
25 de agregación plaquetaria se realizan como se describe anteriormente. Los resultados se calculan utilizando el área bajo la curva de absorbancia medida durante 6 minutos, y expresados por el porcentaje (%) de inhibición.
La tabla XVI a continuación indica los resultados obtenidos para los compuestos 11, 28, 29, 105, 107, 115, 119, 133, 142, 145, 147, 166, 170, 177, 179, 180, 219, 262, 274 y 276: 30 TABLA XVI
Compuestos n�
Inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo (sangre de rata) en %
Infusión (Intravenosa) 10 mg/kg. Sonda (oral) 10 mg/kg.
11
40,7 /
28
79,0 (3mg/kg) 73,5
29
76,0 (1mg/kg) 86,3
105
/ 67,9
107
57,8 36,8
115
78,2 50,6
119
/ 61,1
133
/ 74,2
142
/ 76,5
Compuestos n�
Inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo (sangre de rata) en %
Infusión (Intravenosa) 10 mg/kg. Sonda (oral) 10 mg/kg.
145
/ 53,7
147
/ 74,9
166
/ 72,0
170
/ 71,5
177
/ 63,9
179
/ 76,1
180
/ 65,1
219
/ 65,1
262
/ 58,8
274
/ 82,7
276
/ 49,9
Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos compatibles con su utilización como medicamentos y/o composiciones farmacéuticas.
Seg�n uno de estos aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de
5 una de sus sales, farmac�uticamente aceptable para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o a tratar cualquier patología humana y/o para uso veterinario. As�, los compuestos según la invención pueden utilizarse en el hombre o en animales (principalmente en mamíferos incluyendo de manera no limitativa perros, gatos, caballos, ganado vacuno y carneros) para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que est� implicados el receptor P2Y12.
10 Por lo tanto est�n indicados como inhibidores de la activación plaquetaria, de la agregación y de la desgranulaci�n plaquetaria, como promotores de la desagregación plaquetaria, y como agentes anti-tromb�ticos. Est�n igualmente indicados en el tratamiento o la profilaxis del angor (angina de pecho) inestable, de la angioplastia coronaria percut�nea (PTCA), del infarto de miocardio, de peri-trombolisis, de las complicaciones arteriales tromb�ticas de la aterosclerosis tales como los accidentes vasculares cerebrales emb�licos o tromb�ticos, los accidentes isqu�micos
15 transitorios, la enfermedad vascular periférica, el infarto de miocardio con o sin trombolisis, las complicaciones arteriales de la aterosclerosis debidas a intervenciones quirúrgicas como la angioplastia, la endarterectom�a, la colocación de stent, los injertos vasculares coronarios y otros, las complicaciones tromb�ticas de la cirugía o daños mecánicos como la recuperación de tejidos después de un traumatismo por accidente o quirúrgico, la cirugía reconstructiva (que comprende la piel y los fragmentos musculares), la coagulación intravascular diseminada, la
20 púrpura tromb�tica trombocitop�nica, el síndrome hemol�tico y ur�mico, las complicaciones tromb�ticas de la septicemia, el síndrome de distr�s respiratorio, el síndrome de los anti-fosfol�pidos, la trombocitopenia inducida por heparina y la pre-eclampsia/eclampsia; o las trombosis venosas tales como la trombosis venosa profunda, la enfermedad veno-oclusiva, las afecciones hematol�gicas tales como la enfermedad mielo-proliferativa (que comprende la trombocitemia), la drepanocitosis; o en la prevencion de la activación plaquetaria inducida
25 mecánicamente in vivo, como durante la derivación cardio-pulmonar y la oxigenación extracorporal (prevención de los micro-trombo-embolismos), en la prevención de la activación plaquetaria inducida mecánicamente in vitro (utilización en la conservación de los productos sanguíneos - por ejemplo, los concentrados plaquetarios - utilización durante las derivaciones tales como la di�lisis renal y la plasmaferesis), la trombosis secundaria a una lesion vascular / inflamación tal como la angitis, la arteritis, la glomerulonefritis, la enfermedad inflamatoria del intestino y el
30 rechazo de injerto de órganos, las afecciones tales como la migra�a, el fenómeno de Raynaud, las afecciones en las que las plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tal como la formación / progresión de placas ateromatosas, la estenosis / restenosis, y en otras patologías inflamatorias como el asma, en el que las plaquetas y los factores derivados de las plaquetas est�n implicados en el proceso de la enfermedad inmunol�gica.
35 Los compuestos según la invención para utilización en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, as� como para la preparación de medicamentos destinados a tratar estas enfermedades forma parte integrante de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables pueden utilizarse en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,1 a 4.000 mg al día, más particularmente de 0,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
As�, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, as� como uno o varios excipientes farmac�uticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, típica, local, intratraqueal, intranasal, transd�rmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar en forma unitaria de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalaci�n, aerosoles, las formas de administración típica, transd�rmica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa y las formas de administración rectal.
Para la administración típica, pueden utilizarse los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimidos puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto según la invención:
50,0 mg
Manitol :
223,75 mg
Croscarmelosa sádica :
6,0 mg
Almid�n de maíz :
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa:
2,25 mg
Estearato de magnesio :
3,0 mg
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el m�dico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a los compuestos de fórmula (I) para utilización en un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmac�uticamente aceptables.
Los compuestos según la invención podrán utilizarse igualmente para la preparación de composiciones de uso veterinario.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
    en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
    -
    R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4);
    -
    R2 representa un grupo Alk; 10 - R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
    -
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo OAlk o un grupo -NR9R10;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk;
    -
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo 15 - COOAlk o un grupo -CONH2;
    -
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
    -R8 representa: a) un átomo de hidrógeno; b) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido con:
    20 (i) un hidroxi;
    (ii) un grupo OAlk;
    (iii) un grupo -NR9R10;
    (iv) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4) o con un grupo -COOAlk;
    25 (v) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4); c) un cicloalquilo(C3-C7);
    d) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4), un grupo -COOAlk o con uno o dos oxo;
    e) un grupo -SO2Alk;
    o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo, saturado o insaturado, mono- o polic�clico, condensado o con enlaces puente, que comprende de 4 a 10 eslabones y que puede contener uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno u otro hetero�tomo elegido entre el átomo de oxígeno o de azufre; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
    a) un átomo de halógeno; b) un hidroxi; c) un grupo -OR11; d) un oxo; e) un grupo -NR9R10;
    f) un grupo -NR12COR13;
    g) un grupo -NR12COOR13; h) un grupo -COR13; i) un grupo -COOR13;
    j) un grupo -CONR14R15; k) un cicloalquilo(C3-C7) no sustituido o sustituido con un hidroxi o con un alquilo(C1-C4); l) un heterocicloalquilo(C3-C6) no sustituido o sustituido con uno o dos oxo; m) un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos
    independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alk o un grupo OAlk; n) un piridinilo; o) un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos
    independientemente entre:
    (i)
    un átomo de halógeno;
    (ii)
    un hidroxi;
    (iii) un grupo -OR11;
    (iv)
    un grupo -NR9R10;
    (v)
    un grupo -NR12COR13;
    (vi)
    un grupo -COOR13;
    (vii) un grupo -CONR14R15;
    (viii) un grupo -SO2Alk;
    (ix)
    un cicloalquilo(C3-C7);
    (x)
    un heterocicloalquilo(C3-C6);
    (xi)
    un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alk o un grupo Alk;
    (xii) un heteroarilo no sustituido o sustituido con un alquilo(C1-C4);
    -
    R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
    -
    R11 representa un grupo Alk, un alquilen(C1-C4)-OH o un alquilen(C1-C4)-OAlk; -R12 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
    -
    R13 representa un alquilo(C1-C4);
    -
    R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C4) o un cicloalquilo(C3-C7);
    5 - o bien R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un radical heteroc�clico elegido entre: azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo;
    -
    Alk representa un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R3 representa un hidroxi (referenciado IA) y los otros 10 sustituyentes A, X, R1, R2, R4 y R5 son tal y como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
    en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R3 representa un grupo -NR7R8 (referenciado IB) y los otros sustituyentes A, X, R1, R2, R4, R5, R7 y R8 son tal y como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
    15 en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  4. 4. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno; 20 - R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    -
    R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
    -
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;
    25 - R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo;
    -
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;
    -
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
    -
    R8 representa:
    30 a) un átomo de hidrógeno;
    b) un radical metilo, un 2-hidroxietilo, un 3-hidroxipropilo, un 2-metoxietilo, un 2-(metilamino)etilo, un 2-(dimetilamino)etilo, un 2-(dimetilamino)propilo, un 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, un 2-(dimetilamino)-2-metilpropilo, un 3-(dimetilamino)propilo, un (1-metilpiperidin-3-il)metilo, un tetrahidrofuran-3-ilmetilo, un tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, un 2-furilmetilo, un (3-metil-1H-1,2,4
    35 triazol-5-il)metilo, 1-(1H-tetrazol-5-il)etilo, un 2-(1H-pirrol-1-il)etilo, un 2-(1H-imidazol-1-il)etilo;
    c) un ciclopropilo;
    d) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un pirrolidin-3-ilo, un 1-metilpirrolidin-3-ilo, un 1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo, un piperidin-3-ilo, un 1-metilpiperidin-3-ilo, un 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-ilo, un 1-metilpiperidin-4-ilo;
    e) un grupo metilsulfonilo;
    -
    o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, octahidropirrolo[1,25 a]pirazina, 1,4-diazepan, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3c]piridina, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina. estando dicho heterociclo no sustituido o
    10 sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
    a) un átomo de flúor;
    b) un hidroxi;
    c) un radical metoxi, un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi;
    d) un oxo;
    15 e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino;
    f) un grupo acetamido;
    g) un grupo (terc-butoxicarbonil)amino, un (terc-butoxicarbonil)(metil)amino;
    h) un grupo acetilo;
    i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo;
    20 j) un grupo dimetilcarbamo�lo, un ciclopropilcarbamo�lo, un ciclobutilcarbamo�lo;
    k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo;
    l) un oxetan-3-ilo, un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, un piperidin-1-ilo, un morfolin-4-ilo;
    m) un 4-fluorofenilo;
    n) un piridin-2-ilo;
    25 o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1,1dimetiletilo, 2-etoxietilo, 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil(metil)amino]etilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2
    30 oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-(metilamino)-2-oxoetilo, 2-(isopropilamino)-2oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-(ciclopropilamino)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, un 2-(metilsulfonil)etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, un 3-fluoro-4-metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilo, (5-metilisoxazol-3-il)metilo;
    35 en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  5. 5. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH-;
    -
    R1 representa un radical n-propilo;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    -
    R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
    -
    R4 representa un átomo de cloro;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno;
    -
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
    -
    R8 representa: b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dimetilamino)propilo, 2-(dimetilamino)-2-metilpropilo, 3-(dimetilamino)propilo, tetrahidrofuran-3
    ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 2-furilmetilo, (3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metilo, 1-(1Htetrazol-5-il)etilo, 2-(1H-pirrol-1-il)etilo; c) un ciclopropilo; d) un 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo;
    -
    o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, octahidro-2H-pirido[1,2a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 1,4-diazepan; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
    b) un hidroxi; c) un radical metoxi; d) un oxo; h) un grupo acetilo; i) un grupo metoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamo�lo; k) un radical ciclobutilo; l) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo; m) un 4-fluorofenilo; o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo,
    hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 2-(isopropilamino)-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-(ciclopropilamino)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-metoxibencilo, piridin-4-ilmetilo, (5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilo;
    en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  6. 6. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
    -
    R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    -
    R3 representa un hidroxi o un grupo -NR7R8;
    -
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor, un ciano, un fenilo, un radical metilo, un radical trifluorometilo, un radical metoxi o un grupo dimetilamino;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo;
    -
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo -CONH2;
    -
    R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
    -
    R8 representa:
    b) un radical metilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dimetilamino)-1-metiletilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo; d) un 1,1-dioxidotetrahidro-3-tienilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(terc
    butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-3-ilo, 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3ilo;
    e) un grupo metilsulfonilo; - o bien R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos constituyen un heterociclo elegido entre: una azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 1,4-diazepan, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, 4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]piridina, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridina, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, octahidropirrolo[3,4b]pirrol, octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina; estando dicho heterociclo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con sustituyentes elegidos independientemente entre:
    a) un átomo de flúor; b) un hidroxi; c) un 2-hidroxietoxi, un 2-metoxietoxi; d) un oxo; e) un grupo amino, un metilamino, un dimetilamino; f) un grupo acetamido; g) un grupo (terc-butoxicarbonil)amino, un (terc-butoxicarbonil)(metil)amino; i) un grupo metoxicarbonilo, un terc-butoxicarbonilo; j) un grupo dimetilcarbamo�lo, un ciclopropilcarbamo�lo, un ciclobutilcarbamo�lo; k) un radical ciclopropilo, un ciclobutilo, un 2-hidroxiciclopentilo; l) un oxetan-3-ilo, un morfolin-4-ilo; n) un piridin-2-ilo; o) un radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
    2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1,1dimetiletilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1,1-dimetiletilo, 2-etoxietilo, 2-(trifluorometoxi)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-[acetil(metil)amino]etilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 2-amino-2oxoetilo, 2-(metilamino)-2-oxoetilo, 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, 2-(metilsulfonil)etilo, ciclopropilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-metoxibencilo, (5-metilisoxazol-3-il)metilo;
    en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  7. 7. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH-;
    -
    R1 representa un radical n-propilo;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    5 - R4 representa un átomo de cloro;
  8. 8. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
    -
    R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo; -R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo
    -CONH2; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  9. 9. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH-;
    -
    R1 representa un radical n-propilo;
    -
    R2 representa un radical metilo;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  10. 10. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
    -
    R1 representa un radical metilo, etilo, n-propilo o un radical etoxi; -R2 representa un radical metilo;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, de cloro o de flúor o un radical metilo; 10 - R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un ciano, un grupo metoxicarbonilo o un grupo
    -CONH2; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  11. 11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 elegido entre:
    -
    ácido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5-metil-1H-indol-1-il)acético; 15 - ácido (3-{[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamoil}-5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acético;
    -
    �cido (3-{[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acético;
    -
    N-[5-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pyrrolidin-1-il]-2oxoetil}-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-propilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-oxo-2-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piperazin1-il]etil}-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin7(8H)-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]piperazin-1-il }-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    {4-[(3-{[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]carbamoil}-5-cloro-1H-indol-1-il)acetil]piperazin-1il}acetato de metilo;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[ciclopropil(metil)amino]-2-oxoetil}-1H-indol3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[6-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-il]-5-cloro-1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(8-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-cianofenil]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-5-metil-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxi-1-metiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-metil-3-(metilcarbamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5,6-dimetil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indazol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-6-fluoro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-(2-{4-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]piperazin-1-il}-2oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1yl)fenil]-5-cloro-1-{2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}1H-indol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxoetil]-1Hindol-3-carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-5-(trifluorometil)-1H-indol-3carboxamida;
    -
    N-[4-(4-butiril-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-cloro-1-[2-oxo-2-(9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2il)etil]-1H-indol-3-carboxamida;
    en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  12. 12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R3 = -OH (compuesto IA), caracterizado por que:
    se hidroliza, en medio ácido o básico, un compuesto de fórmula (II): en la que A, X, R1, R2, R4 et R5 son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Z representa un alquilo(C1-C4).
  13. 13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R3 = -NR7R8 (compuesto IB), caracterizado por que:
    se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IA):
    en la que A, X, R1, R2, R4 y R5 1son tal como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, con una amina de fórmula (III):
    en la que R7 y R8 son tal y como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1
  14. 14. Compuesto de fórmula:
    en la que:
    -
    A representa un radical aromático bivalente elegido entre:
    -
    X representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno;
    -
    R1 representa un alquilo(C1-C4) o un alcoxi(C1-C4);
    -
    R2 representa un grupo Alk;
    -
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un fenilo, un grupo Alk, un grupo OAlk o un grupo -NR9R10;
    -
    R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo Alk;
    -
    R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un ciano, un grupo
    -
    COOAlk o un grupo -CONH2;
    -
    R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C4);
    -
    Z representa un alquilo(C1-C4);
    -
    Alk representa un alquilo(C1-C4) no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor.
  15. 15.
    Medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o también una sal farmac�uticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
  16. 16.
    Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una sal farmac�uticamente aceptable de este compuesto, as� como al menos un excipiente farmac�uticamente aceptable.
  17. 17.
    Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento y la prevención del angor (angina de pecho) inestable, la angioplastia coronaria percut�nea (PTCA), el infarto de miocardio, complicaciones arteriales tromb�ticas de la aterosclerosis tales como los accidentes vasculares cerebrales emb�licos o tromb�ticos, los accidentes isqu�micos transitorios, la enfermedad vascular periférica, las complicaciones arteriales de la aterosclerosis debidas a intervenciones quirúrgicas como la angioplastia, la endarterectom�a, la colocación de stent, los injertos vasculares coronarios, las complicaciones tromb�ticas de la cirugía o de daños mecánicos como la recuperación de tejidos después de un traumatismo por accidente o quirúrgico, la cirugía reconstructiva (que comprende la piel y los fragmentos musculares), la púrpura tromb�tica trombocitop�nica, el síndrome de los anti-fosfol�pidos, la trombocitopenia inducida por la heparina y la preeclampsia/eclampsia; o las trombosis venosas tales como la trombosis venosa profunda, la enfermedad venooclusiva; o en la prevención de la activación plaquetaria inducida mecánicamente in vivo, como durante la derivación cardiopulmonar y la oxigenación extracorporal (prevención de los micro-trombo-embolismos), en la prevención de la activación plaquetaria inducida mecánicamente in vitro (utilización en la conservación de los productos sanguíneos (los concentrados plaquetarios), utilización durante derivaciones tales como la di�lisis renal y la plasmaferesis), la trombosis secundaria a una lesión vascular / inflamación tal como la angeitis, arteritis, la glomerulonefritis y el rechazo de injerto de órganos, las afecciones en la que las plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tal como la formación / progresión de placas ateromatosas, la estenosis / restenosis.
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