KR20140037858A - N-[(1h-피라졸-1-일)아릴]-1h-인돌 또는 1h-인다졸-3-카르복스아미드의 유도체, 이의 제조 및 p2y12 길항제로서의 이의 용도 - Google Patents

N-[(1h-피라졸-1-일)아릴]-1h-인돌 또는 1h-인다졸-3-카르복스아미드의 유도체, 이의 제조 및 p2y12 길항제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I에 상응하는 화합물 및 심혈관 질병의 치료를 위한 P2Y12 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

N-[(1H-피라졸-1-일)아릴]-1H-인돌 또는 1H-인다졸-3-카르복스아미드의 유도체, 이의 제조 및 P2Y12 길항제로서의 이의 용도{DERIVATIVES OF N-[(1H-PYRAZOL-1-YL)ARYL]-1H-INDOLE OR 1H-INDAZOLE-3-CARBOXAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS P2Y12 ANTAGONISTS}
본 발명은 N-[(1H-피라졸-1-일)아릴]-1H-인돌 또는 1H-인다졸-3-카르복스아미드의 신규한 유도체, 이의 제조 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 P2Y12 퓨린성 수용체의 가역적 길항제이다. 이들 화합물은 강력한 항혈전 효과를 나타내는 항혈소판 약물이다. 이들은 혈전색전성 질병 또는 재협착과 같은 심혈관 장애를 치료 및 예방하는 데 사용될 수 있다.
선진공업국에서, 혈전증의 발생과 관련된 내과적 합병증은 사망률의 주요 원인 중 하나를 나타낸다. 혈전증의 발생과 관련된 병리의 일부 예에는 급성 심근 경색, 불안정성 협심증 및 만성 안정성 협심증, 일과성 허헐 발작, 뇌혈관 사고, 말초 혈관 질병, 전자간증 및 자간증, 심부 정맥 혈전증, 색전증(뇌, 폐, 관상동맥, 신장 등), 파종성 혈관내 응고, 또는 혈전성 혈소판감소성 자반증이 포함된다. 또한, 혈관성형술, 경동맥 내막절제술, 대동맥관상동맥 우회 이식술, 또는 스텐트 또는 혈관내 보철물의 유치와 같은 침습적 수술 동안 및 후에 혈전성 및 재협착성 합병증의 위험이 있다.
동맥 혈전증은 혈관 벽의 병변 또는 죽상경화판의 파열에 후속하여 일어날 수 있다. 혈소판은 이러한 혈전증의 형성에서 본질적인 역할을 한다. 혈소판은 혈관 벽을 따라 존재하는 손상된 내피 세포에 의해 또는 순환 세포에 의해 혈류 중에 방출되거나, 또는 혈관 병변 동안 노출되는 내피하 기질 - 예컨대, 콜라켄 - 의 혈전형성 분자에 의해 혈류 중에 방출되는 매개체에 의해 활성화될 수 있다. 더욱이, 혈소판은 또한 협착 혈관에서 관찰되는 바와 같이 높은 전단 응력을 갖는 혈류의 상태에서 활성화될 수 있다. 활성화 후에, 순환 혈소판은 혈관 병변에 부착되고 축적되어 혈전을 형성한다. 이 과정에서, 발생된 혈전은 혈관 내의 혈류가 부분적으로 또는 완전히 차단될 정도로 충분히 부피가 클 수 있다.
정맥 내에서는, 혈류가 정체되거나 느린 곳에서 혈전이 또한 형성될 수 있다. 이러한 정맥 혈전은 이의 성질로 인해, 색전을 생성할 수 있으며, 이러한 색전은 혈관계를 통해 이동한다. 이어서, 이러한 색전은 폐동맥 또는 관상동맥과 같은 더 원위에 있는 혈관 내의 혈류를 차단할 수 있다. 수많은 연구는 아데노신 5'-디포스페이트 (ADP)가 혈소판 활성화 및 응집의 주요 매개체이며, 혈전 형성의 개시 및 진행에서 중대한 역할을 한다는 것을 입증해 왔다(문헌[Maffrand et al., Thromb. Haemostas. (1988) 59, 225-230]; [Herbert et al., Arterioscl. Thromb. (1993) 13, 1171-1179]).
ADP는 손상된 적혈구 및 죽상경화성 벽의 내피 세포에 의해 순환 내로 방출되며, 더 구체적으로 ADP는, ADP가 매우 높은 농도로 치밀 과립(dense granule) 내에 저장된 활성화된 혈소판에 의해 분비된다. ADP-유도 혈소판 응집은 인간 혈소판의 세포막 상에서 발현되는 2개의 특이적 퓨린성 수용체, 즉 P2Y1 및 P2Y12에 대한 이의 결합에 의해 촉발된다. Gαq를 통한 PLCβ의 자극과 결합된 P2Y1 수용체는 칼슘의 내부 저장의 동원, 혈소판 형상의 변경, 및 ADP 상에서의 일시적 응집을 담당하고 있다. Gαi2를 통한 아데닐사이클라제의 저해 및 PI-3 키나제의 활성화와 결합된 P2Y12 수용체는 응집의 안정화 및 반응의 증폭을 담당하고 있다(문헌[Gachet, Thromb. Haemost . (2001) 86, 222-232]; [Andre et al., J. Clin . Invest . (2003) 112, 398-406]). P2Y1-I-형질전환(transgenic) 마우스(문헌[Gachet et al., J Clin Invest (1999) 104, 1731-1737]; [Gachet et al., Circulation (2001) 103, 718-723]; [Gachet et al., Haematology (2002) 87, 23]) 및 P2Y12-I- (문헌[Conley et al., Nature (2001) 409, 202-207])의 사용은 생체내 혈전증의 발생에서의 이들 2개의 수용체의 중요성을 입증하였다. 인간에서, P2Y12에 대한 유전적 결함은 출혈성 표현형 및 ADP-유도 혈소판 응집의 뚜렷한 저하와 관련된 것으로 기술되어 왔다(문헌[Kanakura et al., J Thromb Haemost. (2005) 3, 2315-2323]).
인간 임상 실무에서의 클로피도그렐(clopidogrel)의 사용은 길항제에 의한 P2Y12 수용체의 차단이 심혈관 질병의 치료에서 핵심 치료학적 전략을 나타낸다는 증거를 제공해 왔다. 클로피도그렐은 티에노피리딘 패밀리의 전구약물인데, 이의 활성 대사물이 P2Y12 수용체에 공유 결합하여 생체내 혈소판 활성의 비가역적 저해를 가져온다. (문헌[Savi et al., Biochem Biophys Res Commun (2001) 283, 379-383]; [Savi et al., Proc Natl Acad Sci (2006) 103, 11069-11074]). 이 분자는 초기에 몇몇 임상 시험에서 이의 효능을 보여주었는데, 심혈관 사고의 위험이 있는 환자에서 이의 위험을 감소시켰다(문헌["A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)" CAPRIE steering committee Lancet (1996) 348, 1329-1339]; ["The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE). Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation" CURE steering committee N Engl J Med (2001) 345, 7, 494-502]).
항혈소판 및 항혈전 활성을 나타내는 P2Y12 수용체의 합성 길항제가 기술되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 더 우수한 특성을 갖는 새로운 길항제에 대한 필요성, 특히 더 우수한 이득/위험 비를 갖는 가역적 길항제에 대한 필요성이 여전히 있다.
본 발명은 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I에서,
- A는 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00002
- X는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
- R2는 기 Alk를 나타내고;
- R3은 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
- R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 페닐, 기 Alk, 기 OAlk 또는 기 -NR9R10을 나타내고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 Alk를 나타내고;
- R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 기 -COOAlk 또는 -CONH2 기를 나타내고;
- R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R8은
a) 수소 원자;
b) (C1-C4)알킬
(비치환되거나 또는
(i) 하이드록실;
(ii) 기 OAlk;
(iii) 기 -NR9R10;
(iv) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 기 -COOAlk로 치환됨);
(v) 헤테로아릴(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨)
로 치환됨);
c) (C3-C7)사이클로알킬;
d) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, 기 -COOAlk 또는 1개 또는 2개의 옥소 기로 치환됨);
e) 기 -SO2Alk를 나타내거나;
- 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 고리 구성원을 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 다른 질소 원자 또는 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는, 포화 또는 불포화, 모노- 또는 폴리사이클릭, 축합 또는 가교된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
a) 할로겐 원자;
b) 하이드록실;
c) 기 -OR11;
d) 옥소;
e) 기 -NR9R10;
f) 기 -NR12COR13;
g) 기 -NR12COOR13;
h) 기 -COR13;
i) 기 -COOR13;
j) 기 -CONR14R15;
k) (C3-C7)사이클로알킬(비치환되거나 또는 하이드록실 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨);
l) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 옥소 기로 치환됨);
m) 페닐(비치환되거나 또는 할로겐 원자, 기 Alk 또는 기 OAlk로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
n) 피리디닐;
o) (C1-C4)알킬
(비치환되거나 또는
(i) 할로겐 원자;
(ii) 하이드록실;
(iii) 기 -OR11;
(iv) 기 -NR9R10;
(v) 기 -NR12COR13;
(vi) 기 -COOR13;
(vii) 기 -CONR14R15;
(viii) 기 -SO2Alk;
(ix) (C3-C7)사이클로알킬;
(x) (C3-C6)헤테로사이클로알킬;
(xi) 페닐(비치환되거나 또는 할로겐 원자, 기 Alk 또는 기 OAlk로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
(xii) 헤테로아릴(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨)
로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되고;
- R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R11은 기 Alk, -(C1-C4)알킬렌-OH 또는 -(C1-C4)알킬렌-OAlk를 나타내고;
- R12는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R13은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내거나;
- 또는 아니면 R14와 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼을 구성하고;
- Alk는 (C1-C4)알킬(비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환됨)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 이는 에난티오머 또는 부분입체 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 에난티오머, 부분입체 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물(라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기의 형태로 존재하거나 또는 산 또는 염기, 특히 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 염화된 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 분리에 사용될 수 있는 다른 산 또는 염기의 염이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
할로겐 원자란 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자를 의미한다.
(C1-C4)알킬이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec -부틸, tert-부틸 라디칼을 의미한다.
(C1-C4)알킬렌이란 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 라디칼을 의미한다.
(C1-C4)알콕시란 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec -부톡시, tert-부톡시 라디칼을 의미한다.
(C3-C7)사이클로알킬이란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 탄소-함유 라디칼을 의미한다.
(C3-C6)헤테로사이클로알킬이란 3 내지 6개의 고리 구성원 및 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 고리를 의미한다. 예로서, 헤테로사이클로알킬은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 티오모르폴린, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 테트라하이드로티오펜일 수 있다.
헤테로아릴이란 5 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 시스템을 의미한다. 질소 원자는 N-옥사이드의 형태일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로서, 티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 피리미딘, 피리다진 및 피라진이 언급될 수 있다.
4 내지 10개의 고리 구성원을 포함하는, 포화 또는 불포화, 모노- 또는 폴리사이클릭, 축합 또는 가교된 헤테로사이클이란, 예를 들어 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린과 같은 헤테로사이클로알킬뿐만 아니라, 예를 들어 하기의 헤테로사이클도 의미한다: 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진.
본 발명에 따르면, 하기의 사이에 구별이 지어진다:
- R3이 하이드록실을 나타내고(참조 번호 IA), 다른 치환체 A, X, R1, R2, R4 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물;
- R3이 기 -NR7R8을 나타내고(참조 번호 IB), 다른 치환체 A, X, R1, R2, R4, R5, R7 및 R8이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
본 발명에 따르면,
- A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00003
- X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
- R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내고;
- R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R8이
a) 수소 원자;
b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸, 2-푸릴메틸, (3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸;
c) 사이클로프로필;
d) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일;
e) 메틸설포닐 기를 나타내거나;
- 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
a) 불소 원자;
b) 하이드록실;
c) 메톡시 라디칼, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시;
d) 옥소;
e) 아미노 기, 메틸아미노, 디메틸아미노;
f) 아세트아미도 기;
g) (tert-부톡시카르보닐)아미노 기, (tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노;
h) 아세틸 기;
i) 메톡시카르보닐 기, tert-부톡시카르보닐;
j) 디메틸카르바모일 기, 사이클로프로필카르바모일, 사이클로부틸카르바모일;
k) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로펜틸 라디칼;
l) 옥세탄-3-일, 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 라디칼;
m) 4-플루오로페닐;
n) 피리딘-2-일;
o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-[아세틸(메틸)아미노]에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 3-에톡시-3-옥소프로필, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 사이클로프로필메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 2-티에닐메틸, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 피리딘-4-일메틸, (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, (5-메틸이속사졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00004
- X가 -CH- 기를 나타내고;
- R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
- R4가 염소 원자를 나타내고;
- R5가 수소 원자를 나타내고;
- R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R8이
b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸, 2-푸릴메틸, (3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(1H-피롤-1-일)에틸;
c) 사이클로프로필;
d) 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일을 나타내거나;
- 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
b) 하이드록실;
c) 메톡시 라디칼;
d) 옥소;
h) 아세틸 기;
i) 메톡시카르보닐 기;
j) 디메틸카르바모일 기;
k) 사이클로부틸 라디칼;
l) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일;
m) 4-플루오로페닐;
o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 메톡시 메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 4-플루오로벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 피리딘-4-일메틸, (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00005
- X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
- R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내고;
- R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R8이
b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸;
d) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일;
e) 메틸설포닐 기를 나타내거나;
- 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c] 피라졸, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
a) 불소 원자;
b) 하이드록실;
c) 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시;
d) 옥소;
e) 아미노 기, 메틸아미노, 디메틸아미노;
f) 아세트아미도 기;
g) (tert-부톡시카르보닐)아미노 기, (tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노 기;
i) 메톡시카르보닐 기, tert-부톡시카르보닐;
j) 사이클로프로필카르바모일 기, 사이클로부틸카르바모일;
k) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로펜틸 라디칼;
l) 옥세탄-3-일, 모르폴린-4-일;
n) 피리딘-2-일;
o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-[아세틸(메틸)아미노]에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 3-에톡시-3-옥소프로필, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 사이클로프로필메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-티에닐메틸, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, (5-메틸이속사졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00006
- X가 -CH- 기를 나타내고;
- R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
- R4가 염소 원자를 나타내고;
- R5가 수소 원자를 나타내는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00017
X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027

Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
- R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00031
- X가 -CH- 기를 나타내고;
- R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
- R4가 염소 원자를 나타내고;
- R5가 수소 원자를 나타내는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면,
- A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00035
- X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
- R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
- R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
- R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
- R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내는, 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, 하기의 화합물이 특히 언급될 수 있다:
- (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산;
- (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5,6-디메틸-1H-인돌-1-일)아세트산;
- (3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산;
- N-[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-프로필피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7 (8H)-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-{4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- {4-[(3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸]피페라진-1-일}메틸 아세테이트;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[사이클로프로필(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(8-메틸-9-옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-시아노페닐]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시-1-메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-6-플루오로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-메틸-3-(메틸카르바모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5,6-디메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-6-플루오로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-(2-{4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
- N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-옥소-2-(9-옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드.
이하, 보호기 Pg란, 한편으로는, 합성 동안 하이드록실 또는 아민과 같은 반응성 작용기를 보호하고, 다른 한편으로는, 합성의 종료시에 온전한 반응성 작용기를 재생시키는 것을 가능하게 하는 기를 의미한다. 보호기뿐만 아니라 보호 및 탈보호 방법의 예가 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007]에 제공되어 있다.
이하, 이탈기란 전자쌍의 이탈과 함께, 불균일 결합(heterolytic bond)의 파열에 의해 분자로부터 용이하게 개열될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또 다른 기로 용이하게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 하이드록실 기, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기뿐만 아니라 이의 제조에 대한 레퍼런스의 예가 문헌["Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501]에 제공되어 있다.
본 발명에 따르면, R3 = -OH인 화학식 I의 화합물(화합물 IA)은 화학식 II의 화합물을 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00043
상기 화학식 II에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4) 알킬을 나타낸다.
선택적으로는, 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 염기와의 이의 염 중 하나로 변환된다.
이 반응은 용매(예컨대, 디옥산 또는 물) 중에서, 그리고 -10℃ 내지 110℃의 온도에서 강산(예컨대, 염산 또는 황산)의 작용에 의해 산성 매질 중에서 수행된다.
이 반응은 용매(예컨대, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들 용매의 혼합물) 중에서, 그리고 -10℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 알칼리성 염기(예컨대, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)의 작용에 의해 염기성 매질 중에서 수행된다.
본 발명에 따르면, R3 = -NR7R8인 화학식 I의 화합물(화합물 IB)은 화학식 IA의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IA]
Figure pct00044
상기 화학식 IA에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[화학식 III]
HNR7R8
상기 화학식 III에서, R7 및 R8은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
선택적으로는, 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 산과의 이의 염 중 하나로 변환된다.
이 반응은 염기(예컨대, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 피리딘)의 존재하에, 그리고 커플링제(예컨대, 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀산 클로라이드, 아이소부틸 클로로포르메이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 2-시아노-2-(하이드록시이미노)에틸 아세테이트)의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응 온도는 -10℃와 용매의 환류 온도의 사이이다.
특히, 소정의 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 후속 분리되고, 고전적인 방법으로, 예를 들어 결정화 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I의 화합물은 고전적인 기술에 의해 유리 염기의 형태 또는 염의 형태로 분리된다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 산 또는 상기 산의 활성화된 작용성 유도체와 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00045
상기 화학식 IV에서, X, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
[화학식 V]
Figure pct00046
상기 화학식 V에서, A, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물이 화학식 IV의 산 그 자체로 처리될 경우, 이는 용매(예컨대, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란) 중에서, -10℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서, 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에, 펩티드 화학에서 사용되는 커플링제(예컨대, 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드)의 존재하에 수행된다.
산(IV)의 활성화된 작용성 유도체로서, 산 염화물, 무수물, 혼합된 무수물, C1-C4 알킬 에스테르(여기서, 알킬은 선형 또는 분지형임), 활성화된 에스테르(예컨대, p-니트로페닐 에스테르)를 사용하는 것이 가능하다.
따라서, 예를 들어, 화학식 IV의 산에 대한 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 수득되는 산의 염화물을, 3차 아민(예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)의 존재하에 불활성 분위기 하에서 용매[예컨대, 염소화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름), 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 또는 피리딘] 중에서, 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서, 화학식 V의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00047
상기 화학식 VI에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[화학식 VII]
Figure pct00048
상기 화학식 VII에서, Y는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 또는 트리플레이트를 나타내고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
이 반응은 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 그리고 -20℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 염기(예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 수행된다.
특히, 소정의 화학식 II의 화합물은 다른 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들어, R4 = Br인 화학식 II의 화합물로부터 출발하여,
- 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 페닐보론산과의 반응에 의해 R4 = 페닐인 화학식 II의 화합물;
- 구리(I) 촉매(예컨대, 요오드화구리(I))의 존재하에 아민 HNR9R10과의 반응에 의해 R4 = -NR9R10인 화학식 II의 화합물;
- 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 시안화아연(II)와의 반응에 의해 R4 = CN인 화학식 II의 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00049
인 화학식 II의 화합물로부터 출발하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 시안화아연(II)의 작용에 의해
Figure pct00050
인 화학식 II의 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 WO 95/18105에 기술된 것들에 의해 제조된다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 VIII]
Figure pct00051
상기 화학식 VIII에서, X, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[화학식 VII]
Figure pct00052
상기 화학식 VII에서, Y는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플레이트를 나타내고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
이 반응은 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 그리고 -30℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 2당량의 강염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에 수행된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 IX]
Figure pct00053
상기 화학식 IX에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[화학식 X]
Y-A-NH2
상기 화학식 X에서, A는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 메탄설포네이트, 벤젠 설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플레이트 또는 아세테이트를 나타낸다.
이 반응은 프롤린과 혼합된 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 수행된다. 이 반응은 용매(예컨대, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 중에서, 그리고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 금속 작용제(예컨대, 요오드화구리)의 존재하에 수행된다.
화학식 V의 화합물은 또한 화학식 XI의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00054
상기 화학식 XI에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
이 환원 반응은, 예를 들어, 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들 용매의 혼합물) 중에서, 그리고 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 금속(예컨대, 철(0), 아연 또는 주석)의 존재하에 산(예컨대, 아세트산)에 의해 수행될 수 있다. 환류는 또한 촉매(예컨대, 팔라듐)의 존재하에 수소 압력 하에서 수행될 수 있다.
R1이 (C1-C4)알킬을 나타내는 화학식 V의 화합물은 또한 화학식 XII의 화합물의 산 가수분해에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XII]
Figure pct00055
상기 화학식 XII에서, A 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4) 알킬을 나타내고, R'1은 수소 원자 또는 (C1-C3) 알킬을 나타내고, R은 tert-부톡시카르보닐 또는 수소 원자를 나타낸다.
이 반응은 용매(예컨대, 물) 중에서, 그리고 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 강산(예컨대, 염산)의 작용에 의해 달성된다.
특히, 소정의 화학식 V의 화합물은 다른 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들어, A가 비치환된 페닐을 나타내는 화학식 V의 화합물로부터 출발하여, N-브로모석신이미드와의 반응에 의해
Figure pct00056
(여기서, R6 = Br)
인 화학식 V의 화합물이 제조될 수 있다.
이렇게 수득된 이들 화학식 V (R6 = Br)의 화합물로부터 출발하여, 시안화아연과의 반응에 의해
Figure pct00057
(여기서, R6 = CN)
인 화학식 V의 화합물이 제조된다.
이렇게 수득된 이들 화학식 V (R6 = CN)의 화합물로부터 출발하여, 염기성 가수분해에 의해,
Figure pct00058
(여기서, R6 = COOH 또는 CONH2)
인 화학식 V의 화합물이 제조된다.
이렇게 수득된 이들 화학식 V (R6 = COOH)의 화합물로부터 출발하여, 알킬화에 의해,
Figure pct00059
(여기서, R6 = COOAlk)
인 화학식 V의 화합물이 제조된다.
화학식 VI의 화합물은 하기의 반응 도식 I에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 I에서 A, X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 N-보호기, 바람직하게는 아세틸 기를 나타낸다.
[반응 도식 I]
Figure pct00060
반응 도식 I의 단계 a1에서는, 화학식 VIII의 화합물의 질소 원자를 아실화제에 의해 선택적으로 보호한다.
단계 b1에서는, 화학식 XIII의 산 또는 상기 산의 작용성 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한다. 이 반응은 상기에 기재된 방법에 따라, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 수행된다.
단계 c1에서는, 이렇게 수득된 화학식 XIV의 화합물을 고전적인 방법에 의해 탈보호한다.
특히, 소정의 화학식 VI의 화합물은 다른 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, R4 = Br인 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여, 고전적인 방법에 의해 염화니켈(II)와의 반응에 의해 R4 = Cl인 화학식 VI의 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
X = -CH-인 화학식 VIII의 화합물은 문헌[Journal of Fluorine Chemistry (1977) 10, 437-445]에 기재되고 하기의 반응 도식 II에 예시된 방법의 개조에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 II에서 R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[반응 도식 II]
Figure pct00061
반응 도식 II의 단계 a2에서는, 화학식 XV의 화합물을 용매(예컨대, 디에틸 에테르) 중에서, 그리고 0℃ 이하의 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킨다.
단계 b2에서는, 이렇게 수득된 화학식 XVI의 화합물을 강염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 작용에 의해 가수분해한다. 이 반응은 용매(예컨대, 물 또는 에탄올) 중에서, 그리고 실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다.
X = -CH-인 화학식 VIII의 화합물은 또한 문헌[Synthesis (1990) 215-218]에 기재되고 하기의 반응 도식 III에 예시된 방법에 개조에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 III에서 R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
[반응 도식 III]
Figure pct00062
반응 도식 III의 단계 a3에서는, 화학식 XVII의 화합물을 1,4-벤조퀴논, 염화리튬 및 팔라듐 아세테이트의 존재하에 벤질 아크릴레이트와 반응시킨다. 이 반응은 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서, 그리고 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행된다.
단계 b3에서는, 이렇게 수득된 화학식 XVIII의 화합물을 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄)의 존재하에, 그리고 팔라듐 착물(예컨대, 팔라듐 아세테이트)의 존재하에 환화시킨다. 이 반응은 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 그리고 실온과 130℃ 사이의 온도에서 수행된다.
단계 c3에서는, 이렇게 수득된 화학식 XIX의 화합물을 공지된 방법(문헌[(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007)])에 따라 탈벤질화하여 화학식 VIII의 예측된 산을 수득한다.
X = N인 화학식 VIII의 화합물은 문헌[Synthetic Communications (2005) 35 (20), 2681-2684]에 기재되고 하기의 반응 도식 IV에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 반응 도식 IV에서 R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
[반응 도식 IV]
Figure pct00063
R1 = (C1-C4)알킬인 화학식 IX의 화합물은 하기의 반응 도식 V에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 V에서 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 보호기, 바람직하게는 트리틸 기를 나타낸다.
[반응 도식 V]
Figure pct00064
반응 도식 V의 단계 a5에서는, 화학식 IX의 화합물의 질소 원자를, 특히 트리틸 기에 의해 보호하고, 이어서 수득된 중간체를 염기성 매질 중에서 가수분해한다.
단계 b5에서는, 이렇게 수득된 화학식 XXI의 화합물을 커플링제(예컨대, 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀산 클로라이드)의 존재하에, 그리고 염기(예컨대, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 N-메톡시메탄아민과 반응시킨다. 이 반응은 용매(예컨대, 디클로로메탄) 중에서, 그리고 0℃와 실온 사이의 온도에서 수행된다.
이렇게 수득된 화학식 XXII의 화합물은 단계 c5에서, 용매(예컨대, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 중에서, 그리고 -70℃와 실온 사이의 온도에서 유기금속 화합물(예컨대, (C1-C4)알킬마그네슘 할라이드)과 반응시킨다.
이렇게 수득된 화학식 XXIII의 화합물은 단계 d5에서, 고전적인 방법(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007])에 의해 탈보호한다.
R1 = (C1-C4)알킬인 화학식 IX의 화합물은 또한 하기의 반응 도식 VI에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 VI에서 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 보호기, 바람직하게는 트리틸 기를 나타내고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타내고, R'1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
[반응 도식 VI]
Figure pct00065
반응 도식 VI의 단계 a6에서는, 화학식 XXI의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 이어서 분리하지 않고서, 이렇게 수득된 중간체를 문헌[Angew . Chem. Int . Ed . Engl (1979) 18 (1), 72-74]에 기재된 방법에 따라 말론산의 헤미-에스테르의 마그네슘 염으로 처리한다.
단계 b6에서는, 이렇게 수득된 화학식 XXIV의 화합물을 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서, 그리고 0℃와 실온 사이의 온도에서 강염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에 (C1-C3)알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트의 반응에 의해 알킬화한다.
단계 c6에서는, 이렇게 수득된 화학식 XXV의 화합물을 산성 매질 중에서 가수분해한다. 이 반응은 용매(예컨대, 물) 중에서, 그리고 실온과 105℃ 사이의 온도에서 강산(예컨대, 염산)의 작용에 의해 달성된다. 그 결과 뒤따라 일어나는 자발적인 탈카르복실화는 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다.
R1 = (C1-C4)알콕시인 화학식 IX의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나 공지된 방법(문헌[Synlett (2004) 4, 703-707])에 따라 제조된다.
화학식 X의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나 공지된 방법(문헌[Tetrahedron (1988) 44 (10), 2977-2983]; [J. Org . Chem . (2008) 73 (23), 9326-9333])에 따라 제조된다.
R1 = (C1-C4)알킬인 화학식 XI의 화합물은 하기의 반응 도식 VII에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 VII에서 A 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타내고, R'1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
[반응 도식 VII]
Figure pct00066
반응 도식 VII의 단계 a7, b7 및 c7은 반응 도식 VI의 단계 a6, b6 및 c6에 대해 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 수행된다.
화학식 XII의 화합물은 또한 하기의 반응 도식 VIII에 따라 제조될 수 있으며, 반응 도식 VIII에서 A 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4)알킬을 나타내고, R'1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고, Y는 앞서 정의된 이탈기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.
[반응 도식 VIII]
Figure pct00067
반응 도식 VIII의 단계 a8에서는, 화학식 XXIX의 화합물을 용매(예컨대, 디옥산) 중에서, 그리고 용매의 환류 온도에서 4-메톡시벤질아민과 반응시킨다.
단계 b8에서는, 이렇게 수득된 화학식 XXX의 화합물을 염기(예컨대, 수산화칼륨)에 의해 염기성 매질 중에서 가수분해하여 화학식 XXXI의 산을 수득한다.
단계 c8에서는, 화학식 XXXI의 화합물을 용매(예컨대, DMF) 중에서 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 기 Boc에 의해 탈보호한다.
단계 d8 및 e8은 반응 도식 VI의 단계 a6 및 b6에 대해 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 수행된다.
화학식 XV, XVII, XX의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 공지되어 있으며, 구매 가능하거나 EP 1 176 140에 기재된 방법에 따라 제조된다.
A가 피리다지닐 라디칼을 나타내는 화학식 XXIX의 화합물은 문헌[J. Heterocyclic Chem . (2009) 46, 584-590]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 신규한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물을 위한 합성 중간체로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00068
상기 화학식 II에서,
- A는 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
Figure pct00069
- X는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
- R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
- R2는 기 Alk를 나타내고;
- R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 페닐, 기 Alk, 기 OAlk 또는 기 -NR9R10을 나타내고;
- R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 Alk를 나타내고;
- R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 기 -COOAlk 또는 -CONH2 기를 나타내고;
- R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- Z는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬(비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환됨)을 나타낸다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 P2Y12 퓨린성 수용체의 검출 및 표지를 위한 인간 또는 동물에서의 약리학적 툴로서의, 그 자체로 또는 방사선 표지된 형태로의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조를 기술한다. 이들 실시예는 한정적이지 않으며 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 실시예에서의 화합물의 번호는 하기의 표 X 내지 표 XV에 주어진 것들을 말하며, 이들은 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
하기의 약어가 제조예 및 실시예에서 사용된다:
Me: 메틸
Et: 에틸
n-Pr: n-프로필
Ph: 페닐
에테르: 디에틸 에테르
이소에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로푸란
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
TFA: 트리플루오로아세트산
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl: 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀산 클로라이드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
NaOH: 수산화나트륨
KOH: 수산화칼륨
HCl: 염산
NaBH4: 붕수소화나트륨
NaHCO3: 탄산수소나트륨
NaH: 수소화나트륨
Na2SO4 : 황산나트륨
1N 또는 2N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중 염산의 1N 또는 2N 용액
에테르 중 1N (또는 2N) HCl: 디에틸 에테르 중 염산의 1N (또는 2N) 용액
디옥산 중 4N HCl: 디옥산 중 염산의 4N 용액
m.p.: 융점
RT: 실온
b.p.: 비점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
염수: 물 중 염화나트륨의 포화 용액.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 DMSO-d6 중에서 브루커(Bruker) 분광계(250 및 400MHz) 상에 기록한다. 화학적 시프트 δ는 ppm(part per million)으로 표현한다. 하기의 약어가 스펙트럼을 해석하는 데 사용된다: s: 일중항, d: 이중항, t: 삼중항, q: 사중항: m: 질량 있음(massive), mt: 다중항, bs: 넓은 일중항, dd: 이중항들의 이중항, br: 넓은 피크.
본 발명에 따른 화합물은 결합된 HPLC-UV-MS (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분석)에 의해 분석한다.
사용되는 장비는 다이오드 어레이 검출기 및 사중극 질량 분석계를 구비한 크로마토그래픽 체인(chromatographic chain)으로 구성된다. 분자 피크(MH+) 및 체류 시간(tR) (단위: 분)을 측정한다.
방법 A: Waters XBridge C18, 4.6 x 50mm, 2.5㎛
용매 A: 물 + 0.05% TFA
용매 B: MeCN + 0.05% TFA
1.3㎖/min; 40℃; Waters LCT classic TOF-MS
Figure pct00070
방법 B: Waters XBridge C18, 4.6 x 50mm, 2.5㎛,
용매 A: 물 + 0.1%의 포름산
용매 B: MeCN + 0.08%의 포름산
1.3㎖/min; 20℃; Waters Ultima Triple Quad MS
Figure pct00071
방법 C: YMC-Pack Jsphere H80 33 x 2.1mm, 4.0㎛
용매 A: 물 + 0.05% TFA
용매 B: 메탄올 + 0.05% TFA
1.0㎖/min; 20℃; Waters LCT classic TOF-MS, 8-채널 Mux
Figure pct00072
방법 D: Waters XBridge C18, 4.6x50mm, 2.5㎛
용매 A: 물 + 0.05% TFA
용매 B: MeCN + 0.05% TFA
1.7㎖/min, 40℃; Waters LCT classic TOF-MS
Figure pct00073
방법 E: Waters XBridge C18, 4.6 x 50mm; 2.5㎛
용매 A: 물 + 0.1%의 포름산
용매 B: MeCN + 0.1%의 포름산
1.3㎖/min, 45℃; Waters ZQ Single Quadrupole
Figure pct00074
방법 m.p.: Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50 x 2mm
용매 A: 물 + 0.05% TFA
용매 B: MeCN + 0.05% TFA
2.4㎖/min, 50℃; Waters LCT classic TOF-MS
Figure pct00075
방법 G: Agilent 1100 시리즈. Symmetry C18 3.5㎛ (2.1 x 50mm, Waters)
용매 A: 물 + 0.005% TFA
용매 B: MeCN + 0.005% TFA
0.4㎖/min, 25℃; MSD SL (Agilent) ESI+.
Figure pct00076
방법 H: Agilent 1100 시리즈. Symmetry C18 3.5㎛ (2.1 x 50mm, Waters)
용매 A: 물 + 0.005% TFA
용매 B: MeCN + 0.005% TFA
0.4㎖/min, 25℃; MSD SL (Agilent) ESI+.
Figure pct00077
방법 I: Agilent 1100 시리즈. X Terra C18 3.5㎛ (2.1 x 50mm, Waters)
용매 A: 아세트산암모늄 완충액 10mM pH 7
용매 B: MeCN
0.4㎖/min, 30℃; MSD SL (Agilent) ESI+.
Figure pct00078
방법 J: Waters UPLC BEH. C18 2.1 x 50mm; 1.7㎛
용매 A: 물 + 0.05%의 포름산
용매 B: MeCN + 0.035%의 포름산
0.9㎖/min; 55℃
Figure pct00079
질량 스펙트럼은 분석된 화합물의 양성자화(MH+)로부터 생성되거나, 또는 Na+, K+ 등과 같은 다른 양이온과의 부가물의 형성으로부터 생성되는 이온을 관찰하기 위하여 양이온 전기분무 모드(ESI)에서 기록한다.
제조예
1. 화학식 XVI의 화합물의 제조.
제조예 1.1
1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논.
(XVI): R4 = Br; R5 = H.
70㎖의 에테르 중 21.3㎖의 트리플루오로아세트산 무수물의 용액을 -5℃로 냉각된 250㎖의 에테르 중 20g의 5-브로모인돌의 용액에 적가한다. 이것을 -5℃에서 2시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 배액시키고 에테르로 세척한다. 예측된 화합물 24.5g을 백색 분말 형태로 수득한다.
m.p. = 254℃
Figure pct00080
제조예 1.1에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 I에 제시된 화학식 XVI의 3-트리플루오로아세틸인돌을 제조한다:
[표 I]
[화학식 XVI]
Figure pct00081
Figure pct00082
2. 화학식 VIII (X = CH)의 화합물의 제조.
제조예 2.1
5-브로모-1H-인돌-3-카르복실산
(VIII): X = CH; R4 = Br; R5 = H.
제조예 1.1에서 수득된 화합물 24g을 25㎖의 물 중 46.1g의 수산화칼륨의 용액에 첨가하고, 환류 하에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르로 세척한다. 수성 상을 5℃로 냉각시키고, 이어서 35% 염산으로 사전 로딩된 인산염 완충액의 용액으로 중화시킨다. 형성된 침전물을 배액시키고 물로 세척한다. 예측된 화합물 15.6g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
m.p. = 234℃.
Figure pct00083
제조예 2.1에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 II에 제시된 화학식 VIII (X = CH)의 3-카르복시인돌을 제조한다:
[표 II]
[화학식 VIII]
Figure pct00084
Figure pct00085
제조예 2.6
5,6-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산.
(VIII): X = CH; R4 = Me; R5 = Me.
단계 1: 3-[(2-요오도-4,5-디메틸페닐)아미노]벤질 아크릴레이트 (XVIII).
60.8g의 염화리튬을 350㎖의 THF 중 15.5g의 [1,4]-벤조퀴논의 용액에 첨가하고, 질소로 탈기한다. 3.2g의 팔라듐 아세테이트 및 23.7g의 벤질 아크릴레이트를 첨가하고, 이를 약 30분 동안 질소로 탈기한다. 이어서, 150㎖의 THF 중 35.1g의 2-요오도-4,5-디메틸아닐린(문헌[J. Med . Chem 2001, 44, 3856-3871]에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 이를 하룻밤 교반한다. 이를 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 이렇게 수득된 고형 잔류물을 에테르로 분쇄한다. 이를 여과하고, 여과액을 NaOH 0.5N의 용액으로 세척하고, 이어서 물로, 그리고 염수로 세척한다. 이를 증발시키고, 이어서 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[사이클로헥산/EtOAc 혼합물(8/2; v/v)로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 57.6g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00086
동일한 절차에 따라, 하기에 제시된 화학식 XVIII의 화합물을 제조한다:
Figure pct00087
단계 2: 벤질 5,6-디메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트 (XIX).
8.60g의 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 120㎖의 DMF 중 단계 1에서 수득된 화합물 25.5g의 용액에 첨가한다. 이를 질소로 탈기하고, 이어서 0.703g의 팔라듐 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 120℃에서 가열한다. EtOAc를 첨가하고, 이어서 이를 물로, 그리고 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 고형 잔류물을 이소에테르로 분쇄한 후에, 예측된 화합물 12.3g을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
Figure pct00088
동일한 절차에 따라, 하기에 나타낸 화학식 XIX의 화합물을 제조한다:
Figure pct00089
단계 3: 5,6-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산.
0.54g의 Pd/C 10% 및 16.9g의 포름산암모늄을 120㎖의 MeOH 중 단계 2에서 수득된 화합물 5g의 용액에 첨가한다. 이를 2시간 동안 환류 하에서 가열한다. 이를 활석 상에서 여과하고 여과액을 증발시킨다.
고형 잔류물을 EtOAc로 추출한다. 이를 0.1N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 예측된 화합물 2.87g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00090
동일한 절차에 따라, 하기에 제시된 화학식 VIII (X = CH)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00091
3-카르복시인다졸(화학식 VIII (X=N)의 화합물)은 문헌[Synthetic Communications (2005), 2681-2684]에 기재된 방법에 따라 시판 이사틴으로부터 합성한다.
3. 화학식 IV의 화합물의 제조.
제조예 3.1
5-클로로-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복실산.
(IV): X = CH; R4 = Cl; R5 = H; Z = Me.
DMF 중 10g의 5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산(시판품)을 함유하는 용액 110㎖를 -10℃에서 400㎖의 DMF 중 4.50g의 NaH(오일 중 60%)의 혼합물에 적가한다. 이것이 실온(RT)으로 되돌아온 후, 이를 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 4.86㎖의 메틸 브로모아세테이트를 적가하고, 이를 5시간 동안 실온으로 되돌리고, 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1L의 EtOAc/1N HCl 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 합하고, 물로, 그리고 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 예측된 화합물 8.9g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00092
제조예 3.1에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 III에 제시된 화학식 IV (여기서, X = CH 및 Z = Me)의 화합물을 제조한다:
[표 III]
[화학식 IV]
Figure pct00093
Figure pct00094
4. 화학식 XIII의 화합물의 제조.
제조예 4.1
1-아세틸-5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산.
(XIII): X = CH; R4 = Cl; R5 = F; Pg = -COMe.
100㎖의 DCM 중 제조예 2.5로부터의 화합물 4.4g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 6.28㎖의 트리에틸아민 및 0.51g의 DMAP를 첨가하고, 이어서 1.47㎖의 아세틸 클로라이드를 적가하고, 이를 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 세척하고, 이어서 물로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 예측된 화합물 4.82g을 백색 분말 형태로 수득한다.
Figure pct00095
제조예 4.1에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 IV에 제시된 화학식 XIII (여기서, Pg = -COMe)의 화합물을 제조한다:
[표 IV]
[화학식 XIII]
Figure pct00096
Figure pct00097
5. 화학식 IX의 화합물의 제조.
제조예 5.1
1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)부탄-1-온.
(IX): R1 = n-Pr; R2 = Me.
단계 1: 3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (XXI).
8.46g의 탄산칼륨 및 15.8g의 클로라이드 트리틸을 50㎖의 DMF 중 6.60g의 메틸 5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 용액에 첨가한다. 실온에서 5일 후에, EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이렇게 수득된 유성 잔류물을 100㎖의 EtOH/물 혼합물(50/50; v/v) 중에 용해시키고, 9.95g의 수산화칼륨을 첨가하고, 이를 6시간 동안 환류 하에서 가열한다. 반응 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고, 여과액을 농축시키고, 1N HCl 용액으로 산성화한다. 형성된 침전물을 배액시키고, 진공 하에서 건조시키고, 이어서 EtOAc/이소에테르 혼합물(50/50; v/v)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다. 예측된 화합물 9.70g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00098
단계 2: N-메톡시-N,3-디메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (XXII).
10.3g의 DMAP 및 10.3g의 BOP-Cl을 100㎖의 DCM 중 이전 단계에서 수득된 화합물 9.70g의 용액에 첨가한다. 이어서, 3.85g의 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드를 일부씩 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 이를 이소에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 10.4g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00099
단계 3: 1-(3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)부탄-1-온 (XXIII).
에테르 중 n-프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 32.7㎖를 -30℃에서 130㎖의 THF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 10.4g의 용액에 적가한다. 이를 실온으로 되돌리고, 이어서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 이어서 50㎖의 물을 첨가한다(처음에는 적가함). 이를 실온으로 되돌리고, 250㎖의 1N HCl 용액을 첨가하고, 이어서 이를 EtOAc로 추출한다. 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 이를 이소에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 8.4g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00100
단계 4: 1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)부탄-1-온.
디옥산 중 4N HCl 50㎖ 중 이전 단계에서 수득된 화합물 8.4g의 현탁액을 6시간 동안 교반한다. 이를 증발 건조시키고, 이소에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 3.1g을 무색 검 형태로 수득한다.
Figure pct00101
6. 화학식 V의 화합물의 제조.
제조예 6.1
1-[1-(5-아미노피라진-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
Figure pct00102
15㎖의 DMSO 중 제조예 5.1로부터의 화합물 0.60g, 1.37g의 5-브로모-피라진-2-일아민(X), 1.36g의 탄산칼륨, 0.38g의 프롤린 및 0.23g의 요오드화구리(I)의 혼합물을 20시간 동안 130℃에서 가열한다. 100㎖의 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출한다. 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액으로, 그리고 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/EtOAc 혼합물의 (80/20; v/v) 내지 (40/60; v/v)의 구배로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 0.17g을 분말 형태로 수득한다.
Figure pct00103
제조예 6.2
1-[1-(6-아미노피리다진-3-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
Figure pct00104
단계 1: 1-[6-(4-메톡시벤질아미노)-피리다진-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-에틸 카르복실레이트 (XXX).
0.31㎖의 4-메톡시벤질아민을 2㎖의 디옥산 중 0.30g의 에틸 1-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(문헌[J. Heterocyclic Chem . 2009, 46, 584-590]에 기재된 방법에 의해 합성됨)의 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2시간 동안 130℃에서 가열한다. 이를 증발 건조시키고, 물로 분쇄하고, 침전물을 배액시키고, 진공 하에서 건조시킨다. 침전물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 배액시키고, 진공 하에서 건조시킨다. 예측된 생성물 0.30g을 분말 형태로 수득한다.
Figure pct00105
단계 2: 1-[6-(4-메톡시벤질아미노)-피리다진-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (XXXI).
50㎖의 EtOH 중 이전 단계에서 수득된 화합물 5g의 용액을 50㎖의 물 중 3.82g의 KOH의 용액에 첨가한다. 이를 2시간 동안 80℃에서 가열한다. 이를 증발 건조시키고, 이어서 잔류물을 100㎖의 물 중에 흡수시킨다. 68㎖의 1N HCl 용액을 교반하면서 적가한다. 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 물로 세척하고, 이어서 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 4.5g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00106
단계 3: 1-{6-[(tert-부톡시카르보닐)-(4-메톡시벤질)-아미노]-피리다진-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (XXXII).
0.17g의 DMAP, 2.32㎖의 트리에틸아민 및 3g의 디-tert-부틸 바이카르보네이트를 22㎖의 DMF 중 이전 단계로부터의 화합물 1.87g의 용액에 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 20시간 동안 교반한다. 10㎖의 물 중 0.47g의 수산화칼륨의 용액을 첨가하고, 이어서 20시간 동안 교반한다. 500㎖의 물을 첨가하고, 이를 에테르로 세척한다. 수성 상을 1N 염산으로 사전 로딩된 인산염 완충액으로 완충시킨다. 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 물로 세척하고, 50℃에서 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 1.35g을 분말 형태로 수득한다.
Figure pct00107
단계 4: 에틸 3-(1-{6-[(tert-부톡시카르보닐)-(4-메톡시벤질)아미노]피리다진-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-프로파노에이트 (XXXIII).
0.53g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 17㎖의 THF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 1.1g의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 20시간 동안 교반한다. 0.82g의 마그네슘 비스(3-에톡시-3-옥소프로파노에이트)를 첨가하고, 이를 20시간 동안 55℃에서 교반한다. 50㎖의 EtOAc를 첨가하고, 이를 0.1N 소다로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM으로 용리하고, 이어서 DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 1.18g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00108
단계 5: 에틸 2-{1-[6-(4-메톡시벤질아미노)-피리다진-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐}부타노에이트 (XII).
1.25g의 탄산칼륨, 0.98g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 0.44㎖의 요오도에탄을 23㎖의 THF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 1.15g의 용액에 첨가하고, 이어서 이를 20시간 동안 55℃에서 교반한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 150㎖의 EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(97/3; v/v)로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 1.18g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00109
단계 6: 1-[1-(6-아미노-피리다진-3-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
5㎖의 6N HCl 중 이전 단계로부터의 화합물 1.18g을 6시간 동안 환류 하에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 50㎖의 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 세척하고, 이어서 수성 상을 증발 건조시킨다. 50㎖의 0.2N NaOH 용액을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 예측된 화합물 0.42g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00110
제조예 6.3
1-[1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
Figure pct00111
단계 1: 에틸 3-[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-옥소프로파노에이트 (XXVII).
2.95g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 120㎖의 THF 중 3g의 5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (XXVI)의 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 5.2g의 마그네슘 비스 (3-에톡시-3-옥소프로파노에이트) (문헌[Angew . Chem. Int . Ed . Engl ., 1979, 18, 72-74]에 기재된 방법에 따라 합성됨)를 첨가하고, 이를 16시간 동안 45℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2CO3의 포화 용액으로, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물에 실리카 겔 상에서 크로마토그래피[DCM으로 용리하고, 이어서 DCM/EtOH 혼합물(99.5/0.5; v/v)로 용리함]를 행한다. 예측된 화합물 2.82g을 수득한다.
Figure pct00112
단계 2: 에틸 2-{[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}부타노에이트 (XXVIII).
25㎖의 THF 중 이전 단계로부터의 화합물 2.44g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.34g의 NaH(오일 중 60%)를 일부씩 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 이어서, 0.92㎖의 요오도에탄을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물을 서서히 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물에 실리카 겔 상에서 크로마토그래피[EtOAc/사이클로헥산 혼합물(10%로부터 20%까지의 EtOAc의 구배)로 용리함]를 행한다. 예측된 화합물 2.19g을 수득한다.
Figure pct00113
단계 3: 1-[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온 (XI).
58㎖의 37% HCl 수용액 중 이전 단계로부터의 화합물 2.4g을 2시간 동안 105℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60㎖의 35% NaOH를 서서히 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 예측된 화합물 1.8g을 수득한다.
Figure pct00114
단계 4: 1-[1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
450㎖의 EtOH를 제어된 아르곤 스트림 하에서 5g의 팔라듐/차콜 상에 붓는다. 이어서, 50㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 48.7g의 현탁액을 첨가하고, 이어서 181㎖의 사이클로헥센을 첨가하고, 이를 4시간 동안 환류 하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 석유 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공 하에서 건조시킨다. 예측된 화합물 41.3g을 수득한다.
Figure pct00115
제조예 6.4
1-[1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온.
Figure pct00116
단계 1: 에틸 2-메틸-3-[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-옥소-프로파노에이트.
0.07g의 NaH(오일 중 60%)를 0℃에서 5㎖의 THF 중 제조예 6.3의 단계 1에서 수득된 화합물 0.50g에 소량으로 일부씩 서서히 첨가한다. 이를 30분 동안 교반하고, 이어서 0.15㎖의 요오도메탄을 첨가한다. 실온에서 24시간 후, 물을 서서히 첨가하고, THF를 증발시킨다. 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 사이클로헥산으로부터 재결정화하여, 0.5g의 황색 고형물을 수득한다.
Figure pct00117
단계 2: 1-[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온.
13㎖의 35% HCl 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.5g을 2시간 동안 105℃에서 가열한다. 이를 0℃로 냉각시키고, 14㎖의 35% NaOH를 서서히 첨가한다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물에 대해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피[EtOAc/사이클로헥산 혼합물(0%로부터 20%까지의 EtOAc의 구배)로 용리함]를 행한다. 0.39g의 베이지색 고형물을 수득한다.
Figure pct00118
단계 3: 1-[1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]프로판-1-온.
이전 단계로부터의 화합물 0.5g을 20㎖의 EtOAc/MeOH 혼합물(50/50; v/v) 중에 용해시킨다. 이를 H-Cube 연속 수소화 장치(카트리지 Pd 10%, 모드 Full H2, 50℃, 유량 1㎖/min)를 사용하여 환원시킨다. 이를 농축 건조시키고, 고형 잔류물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시키고, 0.25g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00119
제조예 6.5
1-[1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]에타논.
Figure pct00120
2㎖의 아세트산 및 0.64g의 철(0)를 60㎖의 EtOH/물 혼합물(65/35; v/v) 중 0.94g의 1-[5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]에타논(문헌[Journal of Chemical Research , Synopses (1986), (5), 166-7])에 첨가한다. 이를 2시간 동안 75℃에서 가열한다. 이를 농축시키고, Celite® 상에서 여과하고, 여과액을 포화 Na2CO3로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출한다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 0.70g의 황색 분말을 수득한다.
Figure pct00121
제조예 6.6
1-(4-아미노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-에틸 카르복실레이트.
Figure pct00122
0.1g의 에틸 5-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(문헌[Russian Journal of Organic Chemistry English (2000) 36, 2, 191-194])를 20㎖의 EtOAc/MeOH 혼합물(50/50; v/v) 중에 용해시킨다. 이를 연속 수소화 장치(카트리지 Pd 10%, 모드 Full H2, 50℃, 유량 1㎖/min)를 사용하여 환원시킨다. 이를 농축 건조시키고, 고형 잔류물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시키고, 0.08g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00123
제조예 6.7
1-[1-(4-아미노-3-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄-1-온.
Figure pct00124
2.2g의 N-브로모석신이미드를 50㎖의 아세토니트릴 중 제조예 6.3으로부터의 화합물 3g에 첨가하고, 이어서 1시간 동안 환류 하에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 1N NaHCO3 용액을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하고, 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 석유 에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시켜 3.5g의 베이지색 분말을 수득한다.
Figure pct00125
제조예 6.8
2-아미노-5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴.
0.44g의 시안화아연 및 0.18g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 밀봉관 내에서 20㎖의 DMF 중 제조예 6.7로부터의 화합물 1g에 첨가하고, 이를 7시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, EtOAc로 추출한다. 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시켜 0.71g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00127
제조예 6.9
메틸 2-아미노-5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조에이트.
Figure pct00128
단계 1: 2-아미노-5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산.
17㎖의 2N NaOH를 제조예 6.8로부터의 화합물 1.5g에 첨가하고, 이를 8시간 동안 100℃에서 가열한다. 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 세척하고, 이어서 2N HCl로 산성화한다. 침전물을 배액시키고, 이를 물로 세척하고, 진공 스토브 내에서 건조시킨다. 예측된 화합물 1.4g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00129
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(4-부티릴-5-메틸-피라졸-1-일)-벤조에이트.
0.38g의 중탄산칼륨 및 이어서 0.24㎖의 메틸 요오다이드를 20㎖의 DMF 중 이전 단계로부터의 화합물 1g에 첨가한다. 실온에서 3시간 후, 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 0.89g의 베이지색 분말을 수득한다.
Figure pct00130
제조예 6.10
2-아미노-5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드.
Figure pct00131
2.2㎖의 2N NaOH를 5㎖의 디옥산 중 제조예 6.8로부터의 화합물 0.2g에 첨가하고, 이어서 이를 20시간 동안 100℃에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, DCM으로 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(최대 95/5; v/v)로 용리함]로 정제한다. 0.14g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00132
7. 화학식 III의 화합물의 제조.
제조예 7.1
1-(1-메톡시프로판-2-일)피페라진 디하이드로클로라이드
Figure pct00133
단계 1: tert-부틸 4-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
2.97g의 탄산칼륨 및 1.97g의 메틸 2-브로모프로파노에이트를 36㎖의 DMF 중 2g의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 이어서 이를 1시간 동안 60℃에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 150㎖의 EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 예측된 화합물 2.8g을 무색 오일 형태로 수득한다.
Figure pct00134
단계 2: 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]프로판산.
6.33㎖의 2N NaOH 용액을 30㎖의 MeOH 중 이전 단계에서 수득된 화합물 2.3g의 용액에 첨가하고, 이를 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 첨가하고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물(9/1; v/v) 중에 흡수시키고, 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 에테르 중에 흡수시키고 배액시킨다. 예측된 화합물 1.2g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00135
단계 3: tert-부틸 4-(1-하이드록시프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
1.10g의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 15㎖의 THF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 1.35g의 용액에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반한다. 게다가, 6㎖의 물 중 0.33g의 NaBH4의 용액을 0℃에서 제조하고, -5℃로 사전에 냉각된 활성화된 에스테르의 초기 용액에 적가한다. 30㎖의 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 이를 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(2%로부터 5%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 1g을 무색 오일 형태로 수득한다.
Figure pct00136
단계 4: tert-부틸 4-(1-메톡시프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
5㎖의 THF 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.49g의 용액을 0℃에서 5㎖의 THF 중 0.17g의 NaH(오일 중 60%)의 현탁액에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반한다. 0.27㎖의 요오도메탄을 0℃에서 첨가하고, 20시간 동안 교반한다. 10㎖의 EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(97/3; v/v)로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 0.41g을 무색 오일의 형태로 수득한다.
Figure pct00137
단계 5: 1-(1-메톡시프로판-2-일)피페라진 디하이드로클로라이드.
디옥산 중 4N 염산의 용액 3.88㎖를 7㎖의 DCM 중 이전 단계에서 수득된 화합물 0.40g의 용액에 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 이를 증발 건조시키고, 아세톤 중에 흡수시키고 여과한다. 예측된 화합물 0.34g을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure pct00138
제조예 7.2
옥세탄-3-일피페라진.
2.6g의 3-옥세타논, 1.0g의 시아노붕수소화나트륨 및 0.16㎖의 아세트산을 20㎖의 아세토니트릴 중 2.0g의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Chem Elut® 카트리지[DCM으로 용리함]를 통해 여과한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고, 1.7g의 백색 고형물을 수득한다. 0.5g의 이 고형물을 20㎖의 EtOH 중에 용해시키고, 0.2g의 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 수소 분위기(4bar) 하에서 교반한다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물을 수득한다.
제조예 7.3
N-메틸-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]아세트아미드 디트리플루오로아세테이트.
오일 중 60% NaH 0.341g을 80㎖의 THF 중 748g의 N-메틸아세트아미드의 용액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 2g의 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진카르복실레이트를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 경사분리(decant)하고, 유기 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, Chem Elut® 카트리지[DCM로 용리함]를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 백색 고형물을 수득한다. 이 고형물을 5㎖의 DCM 중에 용해시키고, 1.2㎖의 TFA를 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100㎖의 톨루엔을 첨가함으로써 희석하고, 용매를 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 1.5g을 수득한다.
제조예 7.4
(1S,4S)-2-(2-메톡시에틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디트리플루오로아세테이트.
2㎖의 DIPEA 및 0.52㎖의 1-브로모-2-메톡시에탄을 10㎖의 EtOH 중 1.0g의 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하고, 16시간 동안 환류 하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물을 첨가함으로써 희석하고, Chem Elut® 카트리지[DCM으로 용리함]를 통해 여과한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 10㎖의 DCM 중에 용해시키고, 15㎖의 TFA를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 100㎖의 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 1.45g을 수득한다.
제조예 7.5
(2R)-2-(사이클로부틸카르바모일)-1-메틸피페라진 디트리플루오로아세테이트.
물 중 37% 포름알데하이드 용액 0.39㎖, 0.32g의 시아노붕수소화나트륨 및 0.994㎖의 아세트산을 26㎖의 MeOH 중 1g의 tert-부틸 (3R)-피페라진-1,3-디카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 K2CO3의 포화 용액을 첨가함으로써 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 4㎖의 DMF 중에 용해시키고, 0.19g의 HOAT, 0.267g의 EDC 및 0.1g의 사이클로부틸아민을 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액을 첨가함으로써 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 진공 중에서 농축시키고 동결 건조시켜, 0.31g의 백색 고형물을 수득한다. 이 고형물을 2㎖의 DCM 중에 용해시키고, 2.5㎖의 TFA를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이를 100㎖의 톨루엔을 첨가함으로써 희석하고, 용매를 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 0.94g을 수득한다.
제조예 7.6
1,1,1-트리플루오로-3-(피페라진-1-일)프로판-2-올.
단계 1: 벤질 4-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트.
0.47㎖의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 100㎖의 N-메틸피롤리딘 중 1g의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 이를 12시간 동안 80℃에서 가열한다. 0.05㎖의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판을 첨가하고, 이를 48시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물 중 LiCl의 4% 용액으로 세척하고, 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고, 예측된 화합물 1.7g을 수득한다.
단계 2: 1,1,1-트리플루오로-3-(피페라진-1-일)프로판-2-올.
0.15g의 10% Pd/C를 아르곤 분위기 하에서 50㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 1.7g의 용액에 첨가하고, 이를 수소 분위기(3bar) 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 이를 EtOH로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 1.2g을 수득한다.
제조예 7.7
1-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
단계 1: 벤질 1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트.
80㎖의 디옥산/물 혼합물(50/50; v/v) 중 2.0g의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 디하이드로클로라이드, 2.36g의 NaHCO3 및 2.45g의 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로, 0.1M HCl 용액으로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이를 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물에 실리카 겔 상에서 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물로 용리함]를 행한다. 예측된 화합물 1.9g을 수득한다.
단계 2: 벤질 1-(2-메톡시에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트.
3.6㎖의 6N NaOH, 0.051g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 0.308g의 1-브로모-2-메톡시에탄을 20㎖의 톨루엔 및 5㎖의 DCM 중 이전 단계로부터의 화합물 0.475g의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 12시간 동안 교반한다. 0.308g의 1-브로모-2-메톡시에탄 및 0.05g의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하고, 실온에서 36시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 이를 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 예측된 화합물 0.24g을 수득한다.
단계 3: 1-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.
0.025g의 10% Pd/C를 아르곤 하에서 50㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 0.25g의 용액에 첨가하고, 수소 분위기(1bar) 하에서 16시간 동안 교반한다. 이를 Celite® 상에서 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 0.115g을 수득한다.
제조예 7.8
트랜스-2-(피페라진-1-일)사이클로펜탄올.
단계 1: 벤질 4-(트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸)피페라진-1-카르복실레이트.
0.524g의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.2g의 1,2-에폭시사이클로펜탄을 첨가하고, 이를 4일 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[EtOAc/MeOH 혼합물로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 0.32g을 수득한다.
단계 2: 트랜스-2-(피페라진-1-일)사이클로펜탄올.
0.025g의 10% Pd/C를 아르곤 하에서 50㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 0.32g의 용액에 첨가하고, 이를 수소 분위기(3bar) 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 이를 EtOH로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 0.19g을 수득한다.
제조예 7.9
2-(피롤리딘-3-일옥시)에탄올.
단계 1: 벤질 3-(2-벤질옥시에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트.
80㎖의 THF 중 1.29g의 벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액을 0℃로 냉각시키고, 오일 중 60% NaH 0.245g을 첨가하고, 이어서 1.26g의 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠 및 0.108g의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하고, 이를 3시간 동안 80℃에서 가열한다. 0.28g의 NaH 및 0.40g의 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠을 첨가하고, 이를 2시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 0.1M HCl 용액으로, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 이를 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 예측된 화합물 0.46g을 수득한다.
단계 2: 2-(피롤리딘-3-일옥시)에탄올.
0.05g의 10% Pd/C를 아르곤 하에서 35㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 0.459g의 용액에 첨가하고, 이를 수소 분위기(3bar) 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Celite 상에서 여과하고, 이를 EtOH로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 0.205g을 수득한다.
제조예 7.10
(2S,4R)-2-(사이클로부틸카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘 트리플루오로아세테이트.
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(사이클로부틸카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트.
1.17g의 HOAT, 1.66g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 0.615g의 사이클로부틸아민을 20㎖의 DMF 중 2.0g의 (4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-L-프롤린의 용액에 첨가한다. NaHCO3의 포화 용액 1.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 Chem Elut® 카트리지[DCM으로 용리함] 상에서 여과한다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔[EtOAc로 용리함] 상에서의 여과에 의해 정제한다. 예측된 화합물 1.22g을 수득한다.
단계 2: (2S,4R)-2-(사이클로부틸카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘 트리플루오로아세테이트.
3.2㎖의 TFA를 31㎖의 DCM 중 이전 단계로부터의 화합물 1.22g의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이를 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 흡수시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 예측된 화합물 1.51g을 수득한다.
제조예 7.11
2-(메톡시메틸)-1-메틸피페라진 디트리플루오로아세테이트.
단계 1: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
0.303g의 아세트산나트륨, 0.375g의 포름알데하이드 및 0.218g의 시아노붕수소화나트륨을 50㎖의 MeOH 중 0.5g의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-l-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물에 실리카 겔 상에서 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물로 용리함]를 행한다. 예측된 화합물 0.31g을 수득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
12㎖의 DMF 중 이전 단계로부터의 화합물 0.125g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.024g의 NaH(오일 중 60%) 및 0.092g의 요오도메탄을 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 예측된 화합물 0.122g을 수득한다.
단계 3: 2-(메톡시메틸)-1-메틸피페라진 디트리플루오로아세테이트.
0.4㎖의 TFA를 5㎖의 DCM 중 이전 단계로부터의 화합물 0.122g의 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이를 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 흡수시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 예측된 화합물 0.14g을 수득한다.
제조예 7.12
3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘.
단계 1: 벤질 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트.
80㎖의 디옥산/물 혼합물(50/50; v/v) 중 2.0g의 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 디하이드로클로라이드, 2.36g의 NaHCO3 및 2.45g의 N-(벤질옥시카르보닐옥시)석신이미드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로, 0.1M HCl 용액으로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물로 용리함]로 정제한다. 예측된 화합물 1.9g을 수득한다.
단계 2: 벤질 3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트.
3.6㎖의 6N NaOH, 0.051g의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 0.313g의 요오도메탄을 20㎖의 톨루엔 및 5㎖의 DCM 중 이전 단계로부터의 화합물 0.475g의 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 이를 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제한다. 예측된 화합물 0.32g을 수득한다.
단계 3: 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘.
0.025g의 10% Pd/C를 아르곤 하에서 50㎖의 EtOH 중 이전 단계로부터의 화합물 0.3g의 용액에 첨가하고, 수소 분위기(1bar) 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 이를 EtOH로 세척하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 예측된 화합물 0.166g을 오일 형태로 수득한다.
8. 화학식 VI의 화합물의 제조.
제조예 8.1
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드.
Figure pct00139
단계 1: 1-아세틸-N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 (XIV).
20㎖의 DCM 중 제조예 4.2로부터의 화합물 1.03g의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 제조예 6.3으로부터의 화합물 0.81g, 0.62g의 DMAP 및 이어서 0.97g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하고, 2시간 동안 교반하여 온도가 실온으로 되돌아가게 한다. 100㎖의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 1N HCl 용액으로, 1N NaOH 용액으로, 물로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시키고, 진공 하에서 건조시킨다. 예측된 화합물 1.39g을 수득한다.
Figure pct00140
단계 1에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 V에 제시된 화학식 XIV의 화합물을 제조한다:
[표 V]
[화학식 XIV]
Figure pct00141
Figure pct00142
단계 2: N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드.
1.5g의 K2CO3를 40㎖의 MeOH/THF 혼합물(50/50; v/v) 중 단계 1로부터의 화합물 1.15g의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/물 혼합물 중에 흡수시키고, 유기 상을 물로, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 이소에테르 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시킨다. 예측된 화합물 0.9g을 수득한다.
Figure pct00143
단계 2에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 VI에 제시된 화학식 VI의 화합물을 제조한다:
[표 VI]
[화학식 VI]
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
제조예 8.7
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-6-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드.
Figure pct00147
0.5g의 염화니켈(II)를 6㎖의 DMF 중 제조예 8.4로부터의 화합물 1g의 용액에 첨가하고, 이를 200℃에서 30분 동안 마이크로파 오븐 내에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 60㎖의 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 아세톤/이소에테르 혼합물(50/50; v/v) 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시킨다. 예측된 화합물 0.66g을 수득한다.
Figure pct00148
9. 화학식 II의 화합물의 제조.
제조예 9.1
메틸 (3-{[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00149
단계 1: 메틸 [5-클로로-3-(클로로카르보닐)-1H-인돌-1-일] 아세테이트.
6.6㎖의 염화티오닐 및 몇 방울의 DMF를 200㎖의 DCM 중 제조예 3.1로부터의 화합물 6.00g의 용액에 첨가한다. 환류 하에서 3시간 후, 이를 증발 건조시키고, 고형 잔류물을 80㎖의 DCM으로 분쇄한다. 형성된 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하여 4.5g의 백색 분말을 수득한다.
단계 2: 메틸 (3-{[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
0.16㎖의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 단계 1로부터의 화합물 0.26g을 10㎖의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 6.1로부터의 화합물 0.17g에 첨가하고, 이어서 이를 2시간 동안 80℃에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물로, 그리고 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 이를 증발시키고, 이어서 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(1%로부터 2%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 고형 잔류물을 이소에테르로 분쇄하고, 이어서 여과하여 0.14g의 황색 분말을 수득한다.
Figure pct00150
제조예 9.2
메틸 (3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00151
0.59g의 DMAP 및 제조예 6.2로부터의 화합물 0.35g의 용액을 20㎖의 1,2-디클로로에탄 중 1g의 분자체 4A의 존재하에 30분 동안 교반한다. 제조예 9.1의 단계 1에서 수득된 화합물 0.92g을 첨가하고, 이어서 이를 6시간 동안 80℃에서 가열한다. 이를 실온으로 되돌린 후, 분자체를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 물로, 그리고 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 이를 증발시키고, 이어서 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(0%로부터 5%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제하여 0.51g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00152
제조예 9.3
메틸 (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00153
15㎖의 DMF 중 제조예 8.5로부터의 화합물 1.25g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.47g의 K2CO3 및 이어서 0.49g의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반한다. 50㎖의 EtOAc 및 100㎖의 물을 첨가하고, 이를 디캔팅하고, 유기 상을 물로, 그리고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 1.38g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00154
제조예 9.3에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 VII에 제시된 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[표 VII]
[화학식 II]
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
제조예 9.10
메틸 (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00158
2.17g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, 2.61g의 DMAP 및 제조예 6.3으로부터의 화합물 2.67g을 50㎖의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 3.1로부터의 화합물 2.70g에 첨가하고, 이를 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로, 포화 NaHCO3 용액으로, 그리고 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 아세톤 중에 흡수시키고, 형성된 침전물을 배액시킨다. 예측된 화합물 3.35g을 수득한다.
Figure pct00159
제조예 9.10에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 VIII에 제시된 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[표 VIII]
[화학식 II]
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
제조예 9.20
메틸 (3-[[2-브로모-4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-페닐]카르바모일]-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00163
0.63㎖의 피리딘 및 이어서 제조예 6.7로부터의 화합물 1g을 25㎖의 1,2-디클로로에탄 중 제조예 9.1의 단계 1로부터의 화합물 1.33g에 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 마이크로파 장치(300 W) 내에 넣어 둔다. 이를 실온으로 되돌린 후, 50㎖의 물을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로, 물로, 그리고 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이 생성물을 아세톤 중에서 분쇄하고, 이어서 여과하여 0.89g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00164
제조예 9.20에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 IX에 제시된 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[표 IX]
[화학식 II]
Figure pct00165
Figure pct00166
제조예 9.23
메틸 3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-페닐-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00167
0.18g의 페닐보론산 및 0.36g의 K3PO4.2H2O를 10㎖의 디옥산 중 제조예 9.17로부터의 화합물 0.60에 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 이어서 0.06g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 첨가하고, 이를 5시간 동안 환류 하에서 가열한다. 50㎖의 EtOAc 및 50㎖의 물을 첨가하고, 유기 상을 회수하고, 이어서 수성 상을 2회 더 추출한다. 유기 상을 합하고, 물로, 그리고 이어서 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 증발 후, 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(최대 98/2; v/v)로 용리함]로 정제한다. 0.39g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00168
제조예 9.24
메틸 [3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-페닐]카르바모일}-5-(디메틸아미노)-1H-인돌-1-일]아세테이트.
Figure pct00169
0.26g의 프롤린 및 0.21g의 요오드화구리(I)을 스크류-탑 튜브 내에서 7㎖의 DMSO 중 제조예 9.17로부터의 화합물 1g에 첨가한다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 THF 중 디메틸아민의 2M 용액 7㎖를 첨가한다. 이 튜브를 막고, 이를 7시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(최대 95/5; v/v)로 용리함]로 정제한다. 0.11g의 분말을 수득한다.
Figure pct00170
제조예 9.25
메틸 (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-페닐]카르바모일}-5-시아노-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00171
스크류-탑 튜브 내에서, 제조예 9.17로부터의 화합물 3g을 40㎖의 DMF 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 이어서 0.79g의 시안화아연(II) 및 0.32g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 첨가한다. 이 튜브를 막고, 이어서 이를 7시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액 내로 부어서, 첨가 종료시에 용액의 pH가 염기성이라는 것을 보장한다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 고형 잔류물을 MeOH 중에서 분쇄하고, 이어서 여과하여 2.2g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00172
제조예 9.26
메틸 (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-시아노-페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
Figure pct00173
스크류-탑 튜브 내에서, 제조예 9.21로부터의 화합물 0.78g을 15㎖의 DMF 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 이어서 0.21g의 시안화아연(II) 및 0.08g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 첨가한다. 이 튜브를 막고, 이어서 이를 6시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액 내로 부어서, 첨가 종료시에 용액의 pH가 염기성이라는 것을 보장한다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 고형 잔류물을 이소에테르 중에서 분쇄하고, 이어서 여과한다. 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(최대 95/5; v/v)로 용리함]로 정제한다. 0.59g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00174
실시예
실시예 1: 화합물 번호 1
나트륨 (3-{[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세테이트.
0.80㎖의 1N NaOH 수용액을 6㎖의 MeOH/디옥산 혼합물(50/50; v/v) 중 제조예 9.1로부터의 화합물 0.14g에 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 물로 분쇄하고, 이어서 배액시켜 0.10g의 백색 분말을 수득한다.
실시예 2: 화합물 번호 2
(3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산.
5.30㎖의 1N NaOH 수용액을 42㎖의 디옥산 중 제조예 9.2로부터의 화합물 2.20g에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 30㎖의 물 중에 재용해시키고, 이어서 7㎖의 1N HCl 용액으로 산성화한다. 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 물로 세척하여, 2.07g의 베이지색 분말을 수득한다.
실시예 3: 화합물 번호 3
(3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산.
32.9㎖의 2N NaOH 수용액을 60㎖의 MeOH/디옥산 혼합물(50/50; v/v) 중 제조예 9.11로부터의 화합물 16.2g에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고, 이어서 이를 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발시킨다. 고형 잔류물을 아세톤/이소에테르 혼합물(50/50; v/v)로 분쇄하고, 이어서 여과하여 11g의 백색 분말을 수득한다. 여과액의 농축 동안 형성된 침전물은 추가 2.95 g을 제공하여, 즉 총계 13.95g을 제공한다.
실시예 4: 화합물 번호 4
나트륨 (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-6-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트.
0.22㎖의 1N NaOH 수용액을 5㎖의 MeOH/디옥산 혼합물(50/50; v/v) 중 0.11g의 제조예 9.8에 첨가하고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 최소량의 아세톤(약 1㎖) 중에 재용해시키고, 이를 10㎖의 펜탄에 적가한다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.082g의 백색 분말을 수득한다.
실시예 1 내지 실시예 4에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 X에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
이 표에서:
- Me는 메틸 라디칼을 나타내고;
- Et는 에틸 라디칼을 나타내고;
- nPr은 n-프로필 라디칼을 나타내고;
- Ph는 페닐 라디칼을 나타내고;
- Na는 나트륨 염 형태의 화합물을 나타낸다.
[표 X]
[화학식 I]
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177

Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 5: 화합물 번호 25
(3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산.
0.03g의 수산화리튬을 20㎖의 THF 중 제조예 9.22로부터의 화합물 0.71g에 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반한다. 이를 증발 건조시키고, 고형 잔류물을 DCM으로 분쇄하고, 배액시킨다. 침전물을 물 중에 흡수시키고, 0.175mg의 KHSO4로 산성화하고, 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 0.47g의 베이지색 분말을 수득한다.
실시예 5에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 XI에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
[표 XI]
[화학식 I]
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 6: 화합물 번호 27
N-[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
0.055g의 1-메틸피페라진(시판품) 및 0.086g의 BOP-Cl을 5㎖의 DCM 중 실시예 1로부터의 화합물 0.10g에 연속적으로 첨가한다. 이 매질은 불균질하다. 2㎖의 DMF를 첨가하고, 균질한 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 이를 증발 건조시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 진공 하에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 유성 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(1%로부터 10%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제하여 0.08g의 백색 분말을 수득한다. 이를 6㎖의 DCM/아세톤 혼합물(50/50; v/v) 중에 재용해시키고, 이어서 0.09㎖의 2N 에틸 클로라이드 용액을 첨가한다. 이를 증발 건조시키고, 아세톤으로 분쇄하고, 배액시키고, 이어서 60℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.06g의 백색 분말을 수득한다.
실시예 7: 화합물 번호 28
N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
1.66g의 1-메틸피페라진(시판품), 2.18g의 피리딘 및 4.30g의 BOP-Cl을 80㎖의 DMF 중 실시예 2로부터의 화합물 2.65g에 연속적으로 첨가한다. 이를 48시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액의 혼합물에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 이소에테르로 세척한다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시킨다. 유기 상을 부분적으로 농축시키고, 형성된 침전물을 여과한다. 2개의 침전물을 합하고, 진공 스토브 내에서 건조시켜 2.68g의 백색 분말을 수득한다. 이를 200㎖의 MeOH 중에 현탁시키고, 이어서 에테르 중 1N HCl 용액 6.6㎖를 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 배액시키고, 이를 이소에테르로 세척하고, 이어서 40℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 2.29g의 담황색 분말을 수득한다.
실시예 8: 화합물 번호 29
N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
0.14g의 DMAP, 0.10g의 1-(2-메톡시에틸)피페라진, 및 0.17g의 BOP-Cl을 10㎖의 DMF 중 실시예 2로부터의 화합물 0.11g에 연속적으로 첨가한다. 이를 하룻밤 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 이렇게 수득된 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(2%로부터 5%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 정제된 생성물을 5㎖의 DCM/아세톤 혼합물(50/50; v/v) 중에 재용해시키고, 이어서 0.12㎖의 2N 에틸 클로라이드 용액을 첨가한다. 이를 부분적으로 농축시킨다. 침전물이 서서히 형성된다. 이를 배액시키고, 아세톤으로, 그리고 이어서 펜탄으로 세척하고, 60℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.11g의 담황색 분말을 수득한다.
실시예 9: 화합물 번호 30
N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-옥소-2-{4-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]피페라진-1-일}에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0.11g의 DMAP, 0.08g의 1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]피페라진, 0.13㎖의 피리딘 및 0.24g의 BOP-Cl을 20㎖의 DMF 중 실시예 2로부터의 화합물 0.15g에 연속적으로 첨가하고, 이를 하룻밤 실온에서 교반한다. EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 이렇게 수득된 고형 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM 및 메탄올의 혼합물(1%로부터 10%까지의 메탄올의 구배)로 용리함]로 정제하여 0.08g의 분말을 수득한다. 정제된 생성물을 메탄올 및 아세톤의 혼합물(1:1) 4㎖ 중에 재용해시키고, 이어서 0.15㎖의 2N 에틸 클로라이드 용액을 첨가한다. 이를 30㎖의 이소에테르에 붓고, 형성된 침전물을 배액시키고, 60℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.06g의 백색 분말을 수득한다.
실시예 10: 화합물 번호 31
N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0.13g의 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진, 0.04g의 DMAP 및 0.13g의 BOP-Cl을 5㎖의 DCM 중 실시예 2로부터의 화합물 0.16g에 연속적으로 첨가하고, 이를 48시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고형 잔류물을 1M NaHCO3 용액으로 분쇄한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 0.085g의 백색 분말을 수득한다. 이를 DCM 및 아세톤의 혼합물(1:1) 4㎖ 중에 재용해시키고, 이어서 에테르 중 1N HCl 용액 0.28㎖를 첨가한다. 형성된 침전물을 배액시키고, 60℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.08g의 백색 분말을 수득한다.
실시예 6 내지 실시예 10에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 XII에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
이 표에서:
- "염" 란에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, 반면에 "HCl"은 하이드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고;
- Me는 메틸 라디칼을 나타내고;
- Et는 에틸 라디칼을 나타내고;
- nPr은 n-프로필 라디칼을 나타낸다.
[표 XII]
[화학식 I]
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
소정 화합물에 대한 NMR 분석이 하기에 제공되어 있다:
화합물 27:
Figure pct00208
화합물 28:
Figure pct00209
화합물 29:
Figure pct00210
화합물 30:
Figure pct00211
화합물 31:
Figure pct00212
실시예 11: 화합물 번호 105
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
1.28g의 1-(2-메톡시에틸)피페라진 및 1.40g의 BOP-Cl을 35㎖의 DCM 중 1.70g의 화합물 번호 3에 연속적으로 첨가한다. 이를 20시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 묽은 NaHCO3 용액을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 이를 이소에테르 중에서 분쇄하고, 이어서 배액시킨다. 이 생성물을 5㎖의 DCM/아세톤 혼합물(50/50; v/v) 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 1N HCl 용액 5㎖를 첨가한다. 이 하이드로클로라이드를 10㎖의 에테르로 침전시키고, 이어서 배액시켜 1.96g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00213
m.p. = 218℃.
실시예 11에 기재된 절차에 따라, 그리고 상응하는 화학식 IA의 화합물로부터 출발하여, 하기의 표 XIII에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
이 표에서:
- "염" 란에서, "염기"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, 반면에 "HCl"은 하이드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고;
- Me는 메틸 라디칼을 나타내고;
- Et는 에틸 라디칼을 나타내고;
- nPr은 n-프로필 라디칼을 나타낸다.
[표 XIII]
[화학식 I]
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
질소 원자들 중 하나 상에 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 함유하는 화학식 I의 화합물 번호 223 내지 241은 필요한 약리학적 활성을 나타내지 않는다. 이들은 화학식 I의 화합물 번호 242 내지 260을 제조하는 데 사용될 수 있는 중간체이다.
소정 화합물에 대한 NMR 분석이 하기에 제공되어 있다:
화합물 106:
Figure pct00239
화합물 107:
Figure pct00240
화합물 114:
Figure pct00241
화합물 115:
Figure pct00242
화합물 119:
Figure pct00243
화합물 128:
Figure pct00244
화합물 136:
Figure pct00245
화합물 137:
Figure pct00246
화합물 142:
Figure pct00247
화합물 145:
Figure pct00248
화합물 146:
Figure pct00249
화합물 147:
Figure pct00250
화합물 148:
Figure pct00251
화합물 154:
Figure pct00252
화합물 157:
Figure pct00253
화합물 158:
Figure pct00254
화합물 159:
Figure pct00255
화합물 165:
Figure pct00256
화합물 166:
Figure pct00257
화합물 177:
Figure pct00258
Figure pct00259
화합물 179:
Figure pct00260
화합물 180:
Figure pct00261
화합물 181:
Figure pct00262
화합물 192:
Figure pct00263
화합물 196:
Figure pct00264
화합물 199:
Figure pct00265
화합물 200:
Figure pct00266
화합물 203:
Figure pct00267
화합물 209:
Figure pct00268
화합물 212: TLC.
Figure pct00269
화합물 219:
Figure pct00270
화합물 221:
Figure pct00271
실시예 12: 화합물 번호 242:
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(3-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
디옥산 중 4N HCl의 용액 8.19㎖를 20㎖의 EtOAc/MeOH 혼합물(50/50; v/v) 중 1.05g의 화합물 번호 224에 첨가한다. 실온에서 20시간 후, 침전물을 여과하고, 아세톤으로 분쇄하고, 여과하여 예측된 화합물 0.77g을 수득한다.
Figure pct00272
MH+ = 541; tR = 6.33분 (방법 G).
m.p. = 223℃.
실시예 12에 기재된 절차에 따라, 그리고 N-보호된 화합물 번호 224 내지 241로부터 출발하여, 하기의 표 XIV에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
이 표에서:
- "염" 란에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, 반면에 "HCl"은 하이드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고;
- Me는 메틸 라디칼을 나타낸다.
[표 XIV]
[화학식 I]
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
소정 화합물에 대한 NMR 분석이 하기에 제공되어 있다:
화합물 256:
Figure pct00277
화합물 259:
Figure pct00278
실시예 13: 화합물 번호 261
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0.12g의 탄산칼륨, 0.13g의 요오드화나트륨 및 이어서 0.080㎖의 1-브로모-2-메톡시에탄을 5㎖의 DMF 중 0.4g의 화합물 번호 159에 첨가한다. 반응 혼합물을 40분 동안 160℃에서 마이크로파 장치(300W) 내에 넣어 둔다. 이를 실온으로 되돌린 후, 이를 50㎖의 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(3%로부터 5%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제하여 0.12g의 분말을 수득한다. 이 생성물을 4㎖의 DCM/MeOH 혼합물(1/1; v/v) 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 1M HCl 용액 0.38㎖를 첨가한다. 이 하이드로클로라이드를 10㎖의 에테르로 침전시키고, 이어서 여과하여 0.103g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00279
MH+ = 633; tR = 6.25분 (방법 G).
m.p. = 187℃.
실시예 14: 화합물 번호 262
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-옥소-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
0.12g의 탄산칼륨, 및 이어서 0.053㎖의 요오도메탄을 5㎖의 DMF 중 0.4g의 화합물 번호 159에 첨가한다. 실온에서 20시간 후, 물을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리함]로 정제하여 0.17g의 분말을 수득한다. 이 생성물을 5㎖의 아세톤 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 1M HCl 용액 1㎖를 첨가한다. 이 하이드로클로라이드를 10㎖의 디에틸 에테르로 침전시키고, 이어서 여과하여 0.095g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00280
MH+ = 589; tR = 6.12분 (방법 G).
m.p. = 217℃.
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 하기의 표 XV에 제시된 화학식 I의 화합물을 제조한다:
이 표에서:
- "염" 란에서, "염기"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, 반면에 "HCl"은 하이드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고;
- Me는 메틸 라디칼을 나타낸다.
[표 XV]
[화학식 I]
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
소정 화합물에 대한 NMR 분석이 하기에 제공되어 있다:
화합물 263:
Figure pct00284
화합물 268:
Figure pct00285
Figure pct00286
화합물 269:
Figure pct00287
실시예 15: 화합물 번호 270
메틸 4-[(3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸]-1-메틸피페라진-2-카르복실레이트.
물 중 37% 포름알데하이드 용액을 50℃에서 1㎖의 포름산 중 0.5g의 화합물 번호 212에 첨가하고, 이를 1.5시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 15㎖의 중탄산나트륨의 포화 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하고, 이를 물로 세척하고, 이어서 50℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.49g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00288
MH+ = 619; tR = 7.41분 (방법 G)
실시예 16: 화합물 번호 271
4-[(3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸]-1-메틸피페라진-2-카르복실산.
0.89㎖의 1N 소다 용액을 5㎖의 메탄올 중 0.49g의 화합물 번호 270에 첨가하고, 이를 18시간 동안 교반한다. 이를 증발 건조시키고, 고형 잔류물을 물 중에 흡수시키고, 이어서 2㎖의 1N HCl을 적가한다. 형성된 침전물을 여과하고, 이를 물로 세척하고, 50℃에서 진공 스토브 내에서 건조시켜 0.40g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00289
MH+ = 605; tR = 6.79분 (방법 G)
실시예 17: 화합물 번호 272
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-메틸-3-(메틸카르바모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드
29㎕의 N-메틸모르폴린 및 이어서 25㎕의 에틸 클로로포르메이트를 -10℃에서 2㎖의 THF 중 0.20g의 화합물 번호 271에 첨가하고, 온도를 -10℃로 유지하면서 이를 2시간 동안 교반한다. THF 중 2M 메틸아민 용액 159㎕를 첨가한 후, 이를 실온으로 서서히 되돌아오게 하고, 이어서 이를 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(0%로부터 10%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 이 생성물을 5㎖의 아세톤/MeOH 혼합물(1/1: v/v) 중에 용해시킨다. 이어서, 에테르 중 1M HCl 용액 0.4㎖를 첨가한다. 이를 증발 건조시키고, 고형 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고, 이를 MeOH로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 0.090g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00290
MH+ = 618; tR = 6.63분 (방법 G)
m.p. = 274℃.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(래트 혈액): 0.21μM
실시예 18: 화합물 번호 273
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-옥소-2-(9-옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0.34g의 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트, 0.177g의 시아노붕수소화나트륨 및 이어서 0.5㎖의 아세트산을 15㎖의 MeOH 중 1g의 화합물 번호 212의 현탁액에 첨가한다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 증발 건조시키고, 이어서 원 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(0%로부터 5%까지의 메탄올의 구배)로 용리함]로 정제한다. 수득된 분말을 2㎖의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 이어서 이를 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 30㎖의 2N 소다 용액에 붓는다. 이 불균질 매질을 15분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(2%로부터 10%까지의 메탄올의 구배)로 용리함]로 정제한다. 이 생성물을 5㎖의 아세톤/MeOH 혼합물(1/1: v/v) 중에 용해시키고, 이어서 에테르 중 2N HCl 용액 1㎖를 첨가한다. 이를 증발 건조시키고, 뜨거운 채로 아세톤으로부터 재결정화하고 여과하여 0.38g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00291
MH+ = 616; tR = 7.74분 (방법 G)
m.p. = 230℃.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(래트 혈액): 0.29μM
실시예 19: 화합물 번호 274 SAR164737
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(8-메틸-9-옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드.
0.23g의 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트, 0.082g의 시아노붕수소화나트륨 및 이어서 0.4㎖의 아세트산을 15㎖의 MeOH 중 0.79g의 화합물 번호 212의 현탁액에 첨가한다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 증발 건조시키고, 이어서 원 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(0%로부터 5%까지의 메탄올의 구배)로 용리함]로 정제한다. 수득된 분말을 2㎖의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 이어서 이를 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 30㎖의 2N 소다 용액에 붓는다. 이 불균질 매질을 15분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물로, 염수로 세척하고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(2%로부터 10%까지의 메탄올의 구배)로 용리함]로 정제한다. 이 생성물을 이소에테르로 분쇄하고, 이어서 여과하여 0.48g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00292
Figure pct00293
MH+ = 630; tR = 7.96분 (방법 G)
m.p. = 220℃.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(래트 혈액): 0.10μM
실시예 20: 화합물 번호 275
2-{4-[(3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸]피페라진-1-일}에틸 아세테이트 하이드로클로라이드
0.27㎖의 트리에틸아민 및 이어서 0.14㎖의 아세틸 클로라이드를 0℃에서 5㎖의 DCM 중 0.40g의 화합물 번호 146에 첨가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(4%로부터 10%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 이 생성물을 2㎖의 아세톤/MeOH 혼합물(1/1: v/v) 중에 용해시키고, 에테르 중 1N HCl 용액 1.5㎖을 첨가하고, 이어서 이를 15㎖의 에테르에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 0.32g의 백색 분말을 수득한다.
Figure pct00294
MH+ = 633; tR = 6.26분 (방법 G)
m.p. = 160℃.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(래트 혈액): 0.20μM
실시예 21: 화합물 번호 276
N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(2-옥소프로필)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
0.21g의 K2CO3 및 이어서 0.057㎖의 클로로아세톤을 11㎖의 DMF 중 0.25g의 화합물 번호 256에 첨가한다. 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 100㎖의 EtOAc를 첨가하고, 이를 물로, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 고형 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM/MeOH 혼합물(0%로부터 5%까지의 MeOH의 구배)로 용리함]로 정제한다. 이 생성물을 1㎖의 DCM 중에 용해시키고, 에테르 중 1N HCl 용액 0.5㎖를 첨가하고, 이어서 이를 15㎖의 에테르에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 0.073g의 베이지색 분말을 수득한다.
Figure pct00295
MH+ = 603; tR = 6.11분 (방법 G)
m.p. = 248℃.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(래트 혈액): 0.22μM
본 발명에 따른 화합물에 대해 약리학적 시험을 수행하였다.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해(인간 혈액)
2㎖의 완충된 시트르산나트륨이 들어 있는 20㎖ 시린지를 사용하여 건강한 지원자로부터 혈액을 채취한다. 이 혈액을 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, (원심분리기의 브레이크를 사용하지 않고서) 실온에서 5분 동안 원심분리한다(100g). 이어서, 상층액인 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 회수하고, 희석하고, 응집 측정에 사용하기 전에 혈소판을 계수한다.
혈소판 응집의 측정은 유리관(Chrono-Log-Kordia 혈소판 응집 측정기) 내에서 37℃에서 수행한다. 4㎕의 시험 화합물(DMSO 중의, 필요한 최종 농도보다 100배 더 농축시킨 용액)을 392㎕의 신선한 PRP와 혼합하고, 교반하면서 1분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 250μM의 ADP 용액 4㎕를 이 혼합물에 첨가한다. 연속적으로 교반하면서, G.V.R. BORN(문헌[Born Nature (1962) 194, 927])의 방법에 따라 광학 밀도의 변동을 기록함으로써 응집 측정을 6 내지 8분 동안 모니터링한다.
높이로서 표현된 응집 진폭을 사용하여 결과를 계산하고, 이를 저해 백분율로 표현한다.
본 발명에 따른 화합물은 (혈소판 응집의 저해의) CI50이 0.1 내지 2μM이다.
시험관내에서의 혈소판 응집의 저해( 래트 혈액)
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 주(strain)의 수컷 래트로부터 250 내지 300g으로 측정되는 혈액을 채취한다. 이 샘플은 펜토바르비탈 나트륨으로 동물을 마취시킨 후에 복부 대동맥을 천자함으로써 3.8%(1부피 내지 9부피의 혈액)로 시트르산나트륨 상에 채취한다.
5분 동안 300g로 혈액을 원심분리함으로써 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 획득하고, 상기에 기재된 바와 같이 혈소판 응집의 측정을 수행한다.
6분 동안 측정된 흡광도의 곡선 아래의 면적을 사용하여 그 결과를 계산하고, 이를 저해 백분율로서 표현한다.
R3 = NR7R8인 본 발명에 따른 화합물은 (혈소판 응집의 저해의) CI50 값이 0.02 내지 1.5μM이다.
R3 = OH인 본 발명에 따른 화합물은 (혈소판 응집의 저해의) CI50 값이 > 1.5μM이다.
각각의 화합물에 대해 얻어진 결과가 표 X 내지 표 XV에 제시되어 있다.
생체외에서의 혈소판 응집의 저해( 래트 혈액)
체중이 250 내지 300g인 스프라그-돌리 주의 수컷 래트를 배치(batch)당 6마리의 동물의 비율로 사용한다. 각각의 시험 화합물을 5%의 크레모포어 및 3%의 글리코푸롤을 함유하는 글루코스-함유 물(글루코스 5%)의 용액 중에 희석시킨다.
본 발명에 따른 화합물을 샘플을 채취하기 2시간 전에 위관(stomach tube) (1mg/㎖로 10㎖/kg)으로, 또는 샘플을 채취하기 2시간 전에 주입(infusion) (10 mg /㎖로 1㎖/ kg)으로 투여한다.
이 샘플은 펜토바르비탈 나트륨으로 동물을 마취시킨 후에 복부 대동맥을 천자함으로써 3.8%(1부피 내지 9부피의 혈액)로 시트르산나트륨 상에 채취한다.
5분 동안 300g로 혈액을 원심분리함으로써 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 획득하고, 상기에 기재된 바와 같이 혈소판 응집의 측정을 수행한다.
6분 동안 측정된 흡광도의 곡선 아래의 면적을 사용하여 그 결과를 계산하고, 이를 저해 백분율(%)로서 표현한다.
하기의 표 XVI는 화합물 11, 28, 29, 105, 107, 115, 119, 133, 142, 145, 147, 166, 170, 177, 179, 180, 219, 262, 274 및 276에 대해 얻어진 결과를 나타낸다:
[표 XVI]
Figure pct00296
Figure pct00297
본 발명의 화합물은 의약품 및/또는 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 적합한 현저하게 활성인 성분이다.
이들 양태 중 하나에 따르면, 본 발명은 임의의 인간 병변을 예방 또는 치료하도록 의도되고/되거나 수의학적 사용을 위해 의도된 의약품을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 P2Y12 수용체가 관여하는 질병을 예방 또는 치료하기 위하여 인간 또는 동물(특히, 개, 고양이, 말, 소, 양을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 포유류)에 사용될 수 있다.
따라서, 이들은 혈소판 분해의 촉진제로서, 그리고 항혈전제로서, 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립의 저해제로서 적응된다. 이들은 또한 불안정성 협심증, 경피 경혈관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 심근 경색, 말초-혈전용해, 죽상경화증의 혈전성 동맥 합병증, 예컨대 색전성 또는 혈전성 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질병, 혈전용해를 갖거나 갖지 않는 심근 경색, 혈관성형술, 내막절제술, 스텐트의 유치, 관상동맥 혈관 이식술 및 다른 이식술과 같은 외과적 중재로 인한 죽상경화증의 동맥 합병증, 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 예컨대 사고성 또는 수술적 외상, 재건 수술(피부 및 근육 피판(flap) 포함) 후의 조직의 회복, 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 호흡 곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린-유도 혈소판감소증 및 전자간증/자간증의 치료 또는 예방을 위하거나; 또는 정맥 혈전증, 예컨대 심부 정맥 혈전증, 정맥폐색성 질병, 혈액학적 질환(hematological condition) (예컨대, 골수증식성 질병(혈소판혈증 포함), 겸상적혈구성 빈혈)의 치료 또는 예방을 위하거나; 또는 생체내에서 기계적으로, 예컨대 심폐 우회술 및 체외혈액 산소화 동안 유도되는 혈소판 활성화의 예방(미세혈전색전증의 예방)에 있어서의, 시험관내에서 기계적으로 유도되는 혈소판 활성화의 예방(혈액 제품 - 예를 들어, 혈소판 농축물 - 의 보관시에 사용, 신장 투석 및 혈장반출(plasmapheresis)과 같은 션트(shunt) 동안 사용), 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장질병, 및 기관 이식편 거부와 같은 혈관 병변/염증에 속발되는 혈전증의 예방, 편두통, 레이노 현상과 같은 질환, 죽상판의 형성/진행, 협착증/재협착증과 같이 혈소판이 혈관 벽에서의 내재성 염증성 질병 과정에 기여할 수 있는 질환, 및 혈소판 및 혈소판-유래 인자가 면역학적 질병 과정에 관여하는 천식과 같은 다른 염증성 질병에서의 예방에 적응된다.
상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것뿐만 아니라 이들 질병의 치료를 위해 의도된 의약품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
상기의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료하고자 하는 포유류의 체중 kg당 0.01 내지 100mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg의 일일 용량으로 사용될 수 있다. 인간에게서, 이 용량은 치료하고자 하는 대상체의 연령 또는 치료의 유형(즉, 예방적 또는 치유적)에 따라, 바람직하게는 일일 0.1 내지 4000mg, 더 특히 0.5 내지 1000mg으로 변동될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피, 국부 또는 직장 경로에 의해 투여하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 통상적인 약제학적 담체와 혼합된 단위 투여형으로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여형에는 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립, 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여형, 설하, 구강, 기관내, 안내, 비강내 경로에 의해, 흡입에 의해 투여하기 위한 형태, 에어로졸, 국부 및 경피 투여형, 임플란트, 피하, 근육내, 및 정맥내 투여를 위한 형태 및 직장 투여를 위한 형태가 포함된다.
국소 투여용으로, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고, 젤, 또는 로션으로 사용될 수 있다.
한 예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여형은 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 : 50.0mg
만니톨 : 223.75mg
크로스카르멜로스 나트륨 : 6.0mg
옥수수 전분 : 15.0mg
하이드록시프로필-메틸셀룰로스 : 2.25mg
스테아르산마그네슘 : 3.0mg
경구 경로에 의해, 일일 투여되는 활성 성분의 용량은 하나 이상의 개별 용량으로 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50mg/kg에 이를 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특수한 경우가 있을 수 있으며; 그러한 투여량은 본 발명의 범위 내에 속한다. 통상의 실무에 따르면, 각 환자에 대한 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 상기 언급된 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 수의학적 사용을 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00298

    화학식 I에서,
    - A는 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00299

    - X는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    - R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
    - R2는 기 Alk를 나타내고;
    - R3은 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
    - R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 페닐, 기 Alk, 기 OAlk 또는 기 -NR9R10을 나타내고;
    - R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 Alk를 나타내고;
    - R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 기 -COOAlk 또는 -CONH2 기를 나타내고;
    - R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - R8은
    a) 수소 원자;
    b) (C1-C4)알킬
    (비치환되거나 또는
    (i) 하이드록실;
    (ii) 기 OAlk;
    (iii) 기 -NR9R10;
    (iv) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 기 -COOAlk로 치환됨);
    (v) 헤테로아릴(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨)
    로 치환됨);
    c) (C3-C7)사이클로알킬;
    d) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, 기 -COOAlk 또는 1개 또는 2개의 옥소 기로 치환됨);
    e) 기 -SO2Alk를 나타내거나;
    - 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 고리 구성원을 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 다른 질소 원자 또는 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는, 포화 또는 불포화, 모노- 또는 폴리사이클릭, 축합 또는 가교된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
    a) 할로겐 원자;
    b) 하이드록실;
    c) 기 -OR11;
    d) 옥소;
    e) 기 -NR9R10;
    f) 기 -NR12COR13;
    g) 기 -NR12COOR13;
    h) 기 -COR13;
    i) 기 -COOR13;
    j) 기 -CONR14R15;
    k) (C3-C7)사이클로알킬(비치환되거나 또는 하이드록실 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨);
    l) (C3-C6)헤테로사이클로알킬(비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 옥소 기로 치환됨);
    m) 페닐(비치환되거나 또는 할로겐 원자, 기 Alk 또는 기 OAlk로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
    n) 피리디닐;
    o) (C1-C4)알킬
    (비치환되거나 또는
    (i) 할로겐 원자;
    (ii) 하이드록실;
    (iii) 기 -OR11;
    (iv) 기 -NR9R10;
    (v) 기 -NR12COR13;
    (vi) 기 -COOR13;
    (vii) 기 -CONR14R15;
    (viii) 기 -SO2Alk;
    (ix) (C3-C7)사이클로알킬;
    (x) (C3-C6)헤테로사이클로알킬;
    (xi) 페닐(비치환되거나 또는 할로겐 원자, 기 Alk 또는 기 OAlk로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨);
    (xii) 헤테로아릴(비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨)
    로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환됨]로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되고;
    - R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - R11은 기 Alk, -(C1-C4)알킬렌-OH 또는 -(C1-C4)알킬렌-OAlk를 나타내고;
    - R12는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - R13은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내거나;
    - 또는 아니면 R14와 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼을 구성하고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬(비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환됨)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 하이드록실을 나타내고(참조 번호 IA), 다른 치환체 A, X, R1, R2, R4 및 R5가 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R3이 기 -NR7R8을 나타내고(참조 번호 IB), 다른 치환체 A, X, R1, R2, R4, R5, R7 및 R8이 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    - A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00300

    - X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    - R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
    - R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
    - R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내고;
    - R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R8이
    a) 수소 원자;
    b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸, 2-푸릴메틸, (3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(1H-피롤-1-일)에틸, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸;
    c) 사이클로프로필;
    d) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일;
    e) 메틸설포닐 기를 나타내거나;
    - 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
    a) 불소 원자;
    b) 하이드록실;
    c) 메톡시 라디칼, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시;
    d) 옥소;
    e) 아미노 기, 메틸아미노, 디메틸아미노;
    f) 아세트아미도 기;
    g) (tert-부톡시카르보닐)아미노 기, (tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노 기;
    h) 아세틸 기;
    i) 메톡시카르보닐 기, tert-부톡시카르보닐 기;
    j) 디메틸카르바모일 기, 사이클로프로필카르바모일, 사이클로부틸카르바모일;
    k) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로펜틸 라디칼;
    l) 옥세탄-3-일, 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일;
    m) 4-플루오로페닐;
    n) 피리딘-2-일;
    o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-[아세틸(메틸)아미노]에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 3-에톡시-3-옥소프로필, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 사이클로프로필메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 2-티에닐메틸, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 피리딘-4-일메틸, (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, (5-메틸이속사졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    - A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00301

    - X가 -CH- 기를 나타내고;
    - R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
    - R4가 염소 원자를 나타내고;
    - R5가 수소 원자를 나타내고;
    - R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R8이
    b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸, 2-푸릴메틸, (3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 2-(1H-피롤-1-일)에틸;
    c) 사이클로프로필;
    d) 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-4-일을 나타내거나;
    - 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
    b) 하이드록실;
    c) 메톡시 라디칼;
    d) 옥소;
    h) 아세틸 기;
    i) 메톡시카르보닐 기;
    j) 디메틸카르바모일 기;
    k) 사이클로부틸 라디칼;
    l) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일;
    m) 4-플루오로페닐;
    o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 메톡시 메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-메톡시-2-옥소에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 4-플루오로벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 피리딘-4-일메틸, (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    - A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00302

    - X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    - R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 기 -NR7R8을 나타내고;
    - R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
    - R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내고;
    - R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R8이
    b) 메틸 라디칼, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸;
    d) 1,1-디옥시도테트라하이드로-3-티에닐, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일;
    e) 메틸설포닐 기를 나타내거나;
    - 또는 아니면 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 1,4-디아제판, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c] 피라졸, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진으로부터 선택된 헤테로사이클을 구성하며; 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는
    a) 불소 원자;
    b) 하이드록실;
    c) 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시;
    d) 옥소;
    e) 아미노 기, 메틸아미노, 디메틸아미노;
    f) 아세트아미도 기;
    g) (tert-부톡시카르보닐)아미노 기, (tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노 기;
    i) 메톡시카르보닐 기, tert-부톡시카르보닐;
    j) 사이클로프로필카르바모일, 사이클로부틸카르바모일 기;
    k) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로펜틸 라디칼;
    l) 옥세탄-3-일, 모르폴린-4-일;
    n) 피리딘-2-일;
    o) 메틸 라디칼, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 2-에톡시에틸, 2-(트리플루오로메톡시)에틸, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-아세트아미도에틸, 2-[아세틸(메틸)아미노]에틸, 2-에톡시-2-옥소에틸, 3-에톡시-3-옥소프로필, 2-아미노-2-옥소에틸, 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 사이클로프로필메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-티에닐메틸, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, (5-메틸이속사졸-3-일)메틸로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회, 2회 또는 3회 치환되는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    - A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00303

    - X가 -CH- 기를 나타내고;
    - R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    - R4가 염소 원자를 나타내고;
    - R5가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    - A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00308

    X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
    R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    - R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
    - R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    - A가 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00315

    - X가 -CH- 기를 나타내고;
    - R1이 n-프로필 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
    Figure pct00316

    Figure pct00317

    - R4가 염소 원자를 나타내고;
    - R5가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    - A가 하기의 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00318

    - X가 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    - R1이 메틸, 에틸, n-프로필 라디칼 또는 에톡시 라디칼을 나타내고;
    - R2가 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R3이 하이드록실 또는 하기로부터 선택된 기 -NR7R8을 나타내고;
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    - R4가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자, 시아노, 페닐, 메틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 디메틸아미노 기를 나타내고;
    - R5가 수소 원자, 브롬, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - R6이 수소 원자, 브롬 원자, 시아노, 메톡시카르보닐 기 또는 -CONH2 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    염기 형태 또는 산 또는 염기와의 부가 염 형태의,
    - (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산;
    - (3-{[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]카르바모일}-5,6-디메틸-1H-인돌-1-일)아세트산;
    - (3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세트산;
    - N-[5-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-프로필피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-옥소-2-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7 (8H)-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-{4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-1H-인돌 3-카르복스아미드;
    - {4-[(3-{[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]카르바모일}-5-클로로-1H-인돌-1-일)아세틸]피페라진-1-일}메틸 아세테이트;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[사이클로프로필(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(4 플루오로벤질)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2 에톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-{2-[4-(2 하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[6-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리다진-3-일]-5-클로로-1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(8-메틸-9 옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-시아노페닐]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시-1-메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-6-플루오로-1-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메톡시-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-메틸-3-(메틸카르바모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5,6-디메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-6-플루오로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-(2-{4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-{2-[4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
    - N-[4-(4-부티릴-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-클로로-1-[2-옥소-2-(9- 옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)에틸]-1H-인돌-3- 카르복스아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  12. R3 = -OH인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물(화합물 IA)의 제조 방법으로서,
    화학식 II의 화합물을 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00322

    상기 화학식 II에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 (C1-C4) 알킬을 나타낸다.
  13. R3 = -NR7R8인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물(화합물 IB)의 제조 방법으로서,
    화학식 IA의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 IA]
    Figure pct00323

    상기 화학식 IA에서, A, X, R1, R2, R4 및 R5는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
    [화학식 III]
    HNR7R8
    상기 화학식 III에서, R7 및 R8은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  14. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00324

    상기 화학식 II에서,
    - A는 하기로부터 선택된 2가 방향족 라디칼을 나타내고;
    Figure pct00325

    - X는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타내고;
    - R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
    - R2는 기 Alk를 나타내고;
    - R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 페닐, 기 Alk, 기 OAlk 또는 기 -NR9R10을 나타내고;
    - R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 Alk를 나타내고;
    - R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 기 -COOAlk 또는 -CONH2 기를 나타내고;
    - R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - Z는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬(비치환되거나 또는 불소 원자로 1회 이상 치환됨)을 나타낸다.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 불안정성 협심증, 경피 경혈관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 심근 경색, 죽상경화증의 혈전성 동맥 합병증, 예컨대 색전성 또는 혈전성 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질병, 혈관성형술, 내막절제술, 스텐트의 유치, 관상동맥 혈관 이식술과 같은 외과적 중재로 인한 죽상경화증의 동맥 합병증, 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 예컨대 사고성 또는 수술적 외상, 재건 수술(피부 및 근육 피판(flap) 포함) 후의 조직의 회복, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 항인지질 증후군, 헤파린-유도 혈소판감소증 및 전자간증/자간증의 치료 및 예방을 위하거나; 또는 정맥 혈전증, 예컨대 심부 정맥 혈전증, 정맥폐색성 질병의 치료 및 예방을 위하거나; 또는 생체내에서 기계적으로, 예컨대 심폐 우회술 및 체외혈액 산소화 동안 유도되는 혈소판 활성화의 예방(미세혈전색전증의 예방)에 있어서의, 시험관내에서 기계적으로 유도되는 혈소판 활성화의 예방(혈액 제품(혈소판 농축물)의 보관시에 사용, 신장 투석 및 혈장반출(plasmapheresis)과 같은 션트(shunt) 동안 사용), 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 및 기관 이식편 거부와 같은 혈관 병변/염증에 속발되는 혈전증의 예방, 죽상판의 형성/진행, 협착증/재협착증과 같이 혈소판이 혈관 벽에서의 내재성 염증성 질병의 과정에 기여할 수 있는 질환의 예방에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
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