CN102099342B

CN102099342B - 氨基四氢吲唑基乙酸类

Info

Publication number: CN102099342B
Application number: CN2009801277080A
Authority: CN
Inventors: 陈力; 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚; 保罗·吉莱斯皮; 贺耘; 林泰安; 苏松塞; 贠红英
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-06
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2029-07-06
Also published as: EP2307382B1; JP2011528002A; WO2010006939A1; JP5394487B2; US20100016368A1; CA2728311A1; CN102099342A; US20120095053A1; US8124641B2; US8268870B2; EP2307382A1; ATE538100T1; ES2378755T3

Abstract

本发明涉及式I化合物及其药用盐和酯，其中Q，R1-R3和n在发明详述和权利要求书中定义。此外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法以及含有这样化合物的药物组合物。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。

Description

氨基四氢吲唑基乙酸类

本发明涉及新型的氨基四氢吲唑基乙酸类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的应用。

前列腺素D₂(PGD2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素D₂受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459：195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的PGD2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108：982-988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol175：6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，HumMol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性炎症、COPD、变应性鼻炎和特应性皮炎。

本发明涉及式I的化合物：

及其药用盐和酯，其中Q，R1-R3和n在发明详述和权利要求中定义。此外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法以及含有这样的化合物的药物组合物。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。

除非另外指出，在说明书和权利要求书中使用的下列具体术语和短语定义如下：

术语“部分”是指原子或化学结合的原子的基团，其通过一个或多个化学键结合到另一个原子或分子上，由此形成分子的一部分。例如，式I的变量R1，R2和R3是指如所示的，通过一个或多个化学键连接到式I的核心结构的部分。

涉及具有一个或多个氢原子的特定部分时，术语“取代的”是指这样的事实：该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分代替。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指这样的事实：低级烷基(如下面定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替(即，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等)。类似地，术语“被低级烷基取代的低级环烷基”是指这样的事实：低级环烷基(如下面定义)的一个或多个氢原子被一个或多个低级烷基代替(即，1-甲基-环丙基，1-乙基-环丙基，等)。

术语“任选取代的”是指这样的事实：部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以但不是必须地被另一个取代基取代。

术语″烷基″是指具有1至20个碳原子的脂族直链或支链饱和烃部分。在特定的实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。

术语″低级烷基″是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定的实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，并且在其它特定的实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

术语″低级环烷基″是指具有结合在一起以形成环结构的3至7个碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族烃环部分。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

术语″低级烯基″是指具有2至7个碳原子并且具有至少一个碳-至-碳双键的脂族直链或支链烃部分。在特定的实施方案中，低级烯基具有2至4个碳原子，并且在其它实施方案中，具有2至3个碳原子。低级烯基的实例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。

术语″低级炔基″是指具有2至7个碳原子并且具有至少一个碳-至-碳三键的脂族直链或支链烃部分。在特定的实施方案中，低级炔基具有2至4个碳原子，并且在其它实施方案中，具有2至3个碳原子。低级炔基的实例包括乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基。

术语″低级烷氧基″是指部分-O-R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“低级环烷氧基”是指部分-O-R，其中R是如上面定义的低级环烷基。低级环烷氧基部分的实例包括环丁氧基和环戊氧基。

术语″低级烷酰基″是指部分-C(O)-R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷酰基的实例是乙酰基。

术语“杂原子”是指氮，氧，或硫。

术语″低级杂环烷基″是指具有结合在一起以形成环结构的3至7个环原子的饱和或部分不饱和的非芳族环部分，其中环原子中的1个、2个或3个是杂原子，而余下的环原子是碳原子。低级杂环烷基的实例是四氢吡喃-4-基。

术语“低级杂环烷基氧基”是指部分R’-O-，其中R’是如上定义的低级杂环烷基。低级杂环烷基氧基的实例是四氢吡喃-4-基氧基。

术语“低级烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基。

术语“低级环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级环烷基。低级环烷硫基的实例包括环丙硫基，环丁硫基和环戊硫基。

术语“低级杂环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基。低级杂环烷硫基的实例是吡咯烷-1-基硫基。

术语″低级烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。

术语“低级环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级环烷基。低级环烷基亚磺酰基的实例包括环丙基亚磺酰基，环丁基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。

术语“低级杂环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基。低级杂环烷基亚磺酰基的实例是吡咯烷-1-基亚磺酰基。

术语″低级烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。

术语“低级环烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级环烷基。低级环烷基磺酰基的实例包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基和环戊基磺酰基。

术语“低级杂环烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基。低级杂环烷基磺酰基的实例是吡咯烷-1-基磺酰基。

术语“低级烷基羰基氨基”是指部分-N(H)C(O)R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷基羰基氨基的实例包括甲基羰基氨基和乙基羰基氨基。

术语“低级烷基磺酰基氨基”是指部分-N(H)S(O)₂R，其中R是如上面定义的低级烷基。低级烷基磺酰基氨基的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。

术语″低级二烷基氨基″是指部分-N(R)(R’)，其中R和R′是如上面定义的低级烷基。低级二烷基氨基的实例是二甲基氨基。

术语“低级三烷基甲硅烷基”是指部分-Si(R)(R’)(R”)，其中R，R’和R”是如上面定义的低级烷基。低级三烷基甲硅烷基的实例是三甲代甲硅烷基。

术语″卤素″是指氟，氯，溴或碘的部分。

除非另外指出，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)的部分而不是H₂。

除非另外指出，术语“一种所述式的化合物”或“一种式的化合物”或“所述式的化合物”或“式的化合物”是指选自如由所述式定义的化合物的类中的任何化合物(包括任何这样的化合物的任何药用盐或酯)。

术语“药用盐”是指保留了游离碱或游离酸的生物有效性和性能的那些盐，其不是生物上或以其它方式不适宜的。盐可以用无机酸和有机酸形成，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，并且有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。

本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以两性离子的形式存在。本发明化合物的特别优选的药用盐是盐酸盐。本发明的化合物还可以以药用酯(即，将被用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行，或者可以即作为最初无水的式I化合物的吸水性的结果而发生(水合)。

具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物被称作“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的不是对映体的立体异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为″对映体″。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合4个不同的基团，则可能有成对的对映体。对映体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者用分子旋转偏振光的平面的方式来描述并且表示为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映体或它们的混合物形式存在。含有等比例的对映体的混合物称作″外消旋混合物″。

术语化合物的“治疗有效量”表示有效预防、减缓或改善被治疗受治者的疾病症状或延长生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量将在每个具体病例中针对个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日用量将是合适的，尽管在指示时可以超过下限和上限。日用量可以作为单剂量或作为分剂量给药，或者对于肠胃外给药，其可以以连续输注的形式给药。

术语″药用载体″意在包括与药品给药相容的任何和所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗菌和杀真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药品给药相容的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。附助的活性化合物也可以结合到组合物中。

用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣包被的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成来源油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。

在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和混悬剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油乳液或分散体形式，或者是用于皮下或肌肉内给药的可生物降解的缓释组合物形式。

详细地，本发明涉及式I化合物：

及其药用盐和酯，其中：

Q是碳或氮；

R1是氢或任选被卤素取代的低级烷基；

R2和R3通过取代环碳原子的氢原子而连接到含有Q的环上；并且

R2和R3独立地选自：

(1)氢；

(2)卤素；

(3)-NH₂；

(4)-NO₂；

(5)任选被卤素取代的低级烷基，

(6)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(7)低级烯基；

(8)低级炔基；

(9)低级烷酰基；

(10)低级烷氧基；

(11)低级环烷氧基；

(12)低级杂环烷基；

(13)低级杂环烷基氧基；

(14)低级烷硫基，低级环烷硫基，或

低级杂环烷硫基；

(15)低级烷基亚磺酰基，低级环烷基亚磺酰基，或

低级杂环烷基亚磺酰基；

(16)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基；

(17)低级烷基羰基氨基；

(18)低级烷基磺酰基氨基；

(19)低级二烷基氨基；和

(20)低级三烷基甲硅烷基；

其中R2或R3中的至少一个是连接到含Q的环的环碳原子上的不同于氢的部分；并且

n是1或2。

除非另外指出，术语“Q是碳或氮”是指：(1)当如式I中所示Q是碳时，该碳或是通过与氢结合(C-H)而未取代的或是通过与部分R2结合(C-R2)或与部分R3结合(C-R3)而取代的；并且(2)当Q是氮时，该氮不与氢或R2或R3中的任一个结合。

除非另外指出，术语“R2和R3通过取代环碳原子的氢原子而连接到含有Q的环上”是指如下事实：如在式I中所示的R2和R3(彼此独立地)代替氢原子连接到(式I中含Q的芳族环)的环碳原子中的一个上，否则所述氢原子将连接到没有被R2或R3取代的该碳原子上；理解的是R2和R3不同时连接到同一碳原子上。

除非另外指出，式I的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映异构体和(S)-对映异构体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是(R)-对映异构体或其药用盐或酯，如式I的(R)-对映异构体的以下亚种结构式IA中所示的：

其中Q和R1至R3和n如上定义。

在另一个实施方案中，式I化合物是如在下面对于式I的(S)-对映异构体的亚种结构式中所示的(S)-对映异构体或其药用盐或酯：

其中Q，R1至R3和n如上定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含式I化合物的(R)-对映异构体和(S)-对映异构体的混合物(外消旋或其它形式)。

在一些实施方案中，本发明涉及如下所示的式IA的化合物或其药用盐或酯(式I的亚种，其中Q表示CH)：

其中R1至R3和n如上对于式I所定义。

在其它实施方案中，本发明涉及如下所示的式IB的化合物或其药用盐或酯(式I的亚种，其中Q表示N)：

其中R1至R3和n如上对于式I所定义。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是低级烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中n是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中n是2。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2和R3彼此独立地在3，4，或5位连接到含Q的环上，但不在彼此相同的位置连接到含Q的环上，其中这样的位置在下面示出：

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2和R3独立地选自：

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烯基；

(5)低级炔基；

(6)低级烷酰基；

(7)低级烷氧基；

(8)低级环烷氧基；

(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基；

(10)低级烷基羰基氨基；

(11)低级烷基磺酰基氨基；

(12)低级二烷基氨基；和

(13)低级三烷基甲硅烷基。

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烯基；

(5)低级炔基；

(6)低级烷酰基；

(7)低级烷氧基；

(8)低级环烷氧基；和

(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基。

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烷氧基；

(5)低级环烷氧基；和

(6)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，和

(3)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2和R3独立地选自三氟甲基，低级烷基磺酰基和低级环烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2或R3中的至少一个是三氟甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2或R3中的一个是三氟甲基，并且另一个选自：

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烯基；

(5)低级炔基；

(6)低级烷酰基；

(7)低级烷氧基；

(8)低级环烷氧基；和

(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中当Q是碳时，R2或R3中的一个连接到含Q的环上的3位，而另一个连接到5位。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R2和R3都不是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲基并且n是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其是(R)-对映异构体，且其中R1是甲基，并且n是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其是(R)-对映异构体，并且其中R1是甲基，n是1，且其中R2或R3中的一个连接到含Q的环上的3位，而另一个连接到5位，并且其中R2和R3都不是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐或酯，其是(R)-对映异构体，并且其中R1是甲基，n是1，R2或R3中的一个连接到含Q的环上的3位，而另一个连接到5位，并且R2或R3中的至少一个是三氟甲基。

在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物，所述化合物选自：

[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(4-溴-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

3-[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-丙酸甲酯；

[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(4-溴-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[(R)-4-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[(R)-4-(3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

3-[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-丙酸；

{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3，5-二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

3-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-丙酸甲酯；

{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3，5-二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

3-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-丙酸；

[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(5-溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(5-溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

((R)-4-{[5-溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(5-溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(5-溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

((R)-4-{[5-溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

[(R)-4-(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[(R)-4-(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-氟-5-三氟-甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

((R)-4-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

3-((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯；

3-{(R)-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-丙酸乙酯；

3-((R)-4-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯；

{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

((R)-4-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

3-((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸；

3-{(R)-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-丙酸；

3-((R)-4-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸；

[(R)-4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯；

{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；

((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-氨基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-甲磺酰基氨基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[4-(3-甲磺酰基氨基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

((R)-4-{[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；

{(R)-4-[(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

{(R)-4-[(3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

[4-(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

[4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸甲酯；

{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；和

其任何药用盐或酯。

本发明的另一个实施方案是选自下列中的化合物：

2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯；

2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸；和

[4-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯。

本发明的化合物可以由任何常规的方式制备。用于合成这些化合物的适宜方法提供在实施例中。通常，式I化合物可以根据下面所示的方案制备。

方案1

可以根据方案1制备用于合成感兴趣的化合物的式IIa和IIb的关键中间体。在此方法中，涉及可商购物质，环己烷-1，3-二酮(IV)，肼基乙酸乙酯盐酸盐(V)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(VI)的环化反应，得到式VII的中间体，其随后用羟胺盐酸盐(VIII)处理，制备肟IX。然后将化合物IX转化成相应的氨基类似物XIII，将其进一步功能化成其氨基甲酸酯衍生物XVa和XVb的外消旋混合物。然后XVa或XVb(或两者的混合物)的氢解分别提供相应的IIa或IIb(或作为两者的混合物)。

在方案1中列出的第一步骤中，可以通过如下制备中间体VII：将环己烷-1，3-二酮(IV)用等摩尔量的肼基乙酸乙酯盐酸盐(V)在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、在室温处理约5分钟，接着加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(VI)，随后在微波辐照下于190℃加热2分钟(参考：Molteni，V.等，Synthesis(2002)1669)。

酮VII与羟胺盐酸盐(VIII)为了得到肟IX的缩合可以通过在70至90℃(回流温度)之间的温度，在醇溶剂如甲醇，乙醇或正丁醇中将反应混合物加热1至3小时而实现。反应可以在存在或不存在碱如吡啶，氢氧化钠或乙酸钠的条件下进行。

肟IX至相应的胺XIII的还原可以通过使用氯化钛(III)(X)，氰基硼氢化钠(XI)和乙酸铵(XII)实现。反应可以在室温、在惰性气体如氮气或氩气的气氛下进行数小时(参考：Leeds，J.P.等，Synth.Comm.18(1988)777)。

氨基甲酸酯XVa和XVb的外消旋混合物可以通过在无机碱(如碳酸钠，碳酸氢钠，或氢氧化钠)或有机碱(如三乙胺，二异丙基乙胺或类似物)存在下，中间体XIII与氯甲酸苄酯(XIV)的缩合制备。反应溶剂在使用有机碱时，可以是适宜的惰性溶剂如四氢呋喃，甲苯，或1，4-二

烷，或在使用无机碱时，可以是上述溶剂与水的混合物。反应最初可以在0℃进行，然后在数小时期间慢慢地温热至室温。来自由此制备的外消旋混合物的对映异构体可以在此阶段使用在Gilson仪器上的手性柱(CHIRALPAKAS-H，5um，20x250mm)分离成XVa和XVb。

每种单一对映异构体XVa或XVb(或两者的外消旋混合物)成为具有保留手性的式IIa或IIb的相应胺的氢解可以合宜地在披10％钯的碳存在下，在大气压的氢下，于室温，在有机溶剂如乙酸乙酯，甲醇，或乙醇中进行数小时。

方案2

备选地，关键中间体IIa或IIb可以经由方案2中所示的不对称合成路线制备。本方法占优势地得到结构IIa的对映异构体，其在本发明中是更优选的。酮VII至羟基化合物XVIII的还原可以通过使用式XVI的手性催化剂在甲酸-三乙胺共沸物(XVII)存在下对映选择性地进行。然后使用叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(XIX)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)(XX)，将羟基化合物XVIII转化成其叠氮基类似物XXIa和XXIb，其中对于XXIa的形成是高度优先的。XXIa或XXIb的氢化得到手性不变的相应的胺IIa或IIb。

酮VII至羟基化合物XVIII的还原可以如下对映选择性地进行：使用催化剂如氯-[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](1，3，5-三甲基苯)合钌(II)(XVI)在甲酸-三乙胺共沸物(三乙胺的摩尔分数：0.2857)中，在室温进行数小时，然后在45℃进行另外几小时(参考：Fuji，A.等，J.Am.Chem.Soc.118(1996)2521；Wagner，K.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.9(1970)，50)。

结构XVIII的羟基的置换以在对于XXIa具有高选择性的情况下得到叠氮基类似物XXIa和XXIb可以通过如下实现：将化合物XVIII和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(XIX)的混合物用1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)(XX)在无水条件下，在-6至10℃之间的温度，在惰性溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中处理16小时。来自由此制备的混合物的对映异构体可以通过具有Chiralpak IA柱的制备型HPLC分离(参考：Ho，W-B.等，J.Org.Chem.65(2000)6743)。

每种对映异构体XXIa或XXIb为了得到具有保留手性的相应的胺IIa或IIb的氢化可以在披10％钯的碳存在下，在30psi压力的氢下，于室温，在有机溶剂如乙酸乙酯，甲醇，或乙醇中进行1小时。

方案3

关键中间体III可以根据方案3，开始于中间体XVa(在方案1中所示的合成)制备。硼氢化钠还原得到相应的羟基化合物XXIII。醇XXIII的甲磺酰化，接着用氰化钠(XXVI)处理，产生氰基衍生物XXVII。氰化物XXVII至甲基酯类似物XXVIII的转化可以容易地通过醇解进行。氨基甲酸苄酯XXVIII的氢解提供化合物III。

酯XVa至相应的醇XXIII的还原可以容易地用氢化物-供体试剂如硼氢化钠在醇溶剂如甲醇或乙醇中，在溶剂的回流温度进行数小时而完成。

醇XXIII与甲磺酰氯XXIV的反应导致甲磺酸酯XXV的形成。反应可以在碱如吡啶，三乙胺，或二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷，二氯甲烷，或四氢呋喃中，在0℃至室温之间的温度进行数小时。

甲磺酸酯XXV至氰基衍生物XXVII的转变可以通过如下实现：使用氰化钠或氰化钾，在极性溶剂如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，或乙醇和水的混合物中，在55至80℃之间的温度进行2至4小时。

甲基酯XXVIII可以通过如下制备：氰基衍生物XXVII在氯化氢在甲醇中的溶液中的酸催化的醇解，于室温进行30小时，或在更高的温度(回流温度)进行更短的时间。

氨基甲酸苄酯XXVIII的氢解得到关键中间体III。该反应可以在披10％钯的碳存在下，在大气压的氢下，在溶剂如乙醇，乙酸乙酯，或甲醇中，于室温进行数小时。

方案4

感兴趣的式Ia或Ib化合物可以根据方案4制备。胺IIa，IIb或III的磺酰化得到相应的磺酰胺XXX。酯XXX的水解得到感兴趣的化合物Ia。N-甲基化合物Ib可以通过中间体XXX的甲基化，接着进行水解反应而得到。

胺IIa，IIb或III与磺酰氯XXIX为了得到磺酰胺XXX的磺酰化可以容易地使用本领域技术人员周知的方法完成。该反应典型地在碱如三乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二

烷，或四氢呋喃及其混合物中，在室温进行16小时。

感兴趣的式Ia化合物可以合宜地经由酯XXX的水解制备。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

化合物XXX为了制备衍生物XXXII的N-甲基化可以通过如下实现：在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，于65℃，将化合物XXX用甲基碘(XXXI)处理5小时。

化合物XXXII的水解得到感兴趣的式Ib化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案5

其中烷基(R4)通过醚键连接到芳族环上的化合物Ic可以根据方案5通过如下制备：开始于化合物XXXIII(类似于XXX或XXXII制备的)用烷基醇XXXIV的亲核取代，以得到醚XXXV，之后是碱催化的水解。

化合物XXXIII至化合物XXXV的转化可以通过如下实现：在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在100至150℃之间的温度，在微波辐照下，用本领域技术人员周知的用烷基醇XXXIV的亲核取代反应进行15至60分钟。

化合物XXXV的水解得到感兴趣的式Ic化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃或1，4-二

烷中，于室温进行数小时。

方案6

感兴趣的化合物Id的合成示于方案6中。此方法经由过渡金属(如钯)催化的偶联反应如Suzuki偶联，Negishi偶联，Stille偶联，或催化甲硅烷化可以得到更多样化的感兴趣化合物。在此顺序中，芳基卤化物化合物XXXVI(类似于化合物XXX，或XXXII制备)与适宜的反应物XXXVII(硼酸类，有机锡，有机锌，六甲基二硅烷)的钯催化反应，之后水解可以提供感兴趣的化合物Id。

在此顺序的第一步骤中，可以将本领域技术人员周知的各种金属催化的偶联反应用来将在芳族磺酰胺环上的取代基多样化。例如，烷基硼酸XXXVIIa与芳基卤化物化合物XXXVI得到化合物XXXVIII的Suzuki偶联反应可以在如下条件下进行：在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)(Pd(PPh₃)₄)，或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))和碱如叔丁醇钾，碳酸钠，或氢氧化钠存在下，在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，四氢呋喃，水或其混合物中，在130至180℃之间的温度，在微波辐照下进行15至30分钟。备选地，反应可以在不使用微波的情况下，在加热温度如130℃进行更长的反应时间。

化合物XXXVIII也可以经由Negishi偶联反应制备，该反应涉及芳基卤化物XXXVI和有机锌化合物XXXVIIa’和镍或钯催化剂。典型地，催化剂是三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd₂(dba)₃)，四(三苯膦)合钯(0)(Pd(PPh₃)₄)，乙酸钯(Pd(OAc)₂)，双(三苯膦)二氯化镍(NiCl₂(PPh₃)₂)。有时也需要配体如三苯膦，1，2-双(二苯基膦基)乙烷，三(叔丁基)膦。反应可以在适宜的溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙酰基二甲胺，或甲苯中，在0℃至回流温度之间的温度进行数小时(参考：Wooten，A.等，J.Am.Chem.Soc.128(2006)4624)。

备选地，芳基卤化物XXXVI与有机锡衍生物XXXVIIa”的Stille偶联反应也得到化合物XXXVIII。反应典型地在如下条件下进行：在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd₂(dba)₃)，四(三苯膦)合钯(0)(Pd(PPh₃)₄)存在下，在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，1，4-二烷，或六甲基磷酰胺中，在室温至100℃之间的温度(参考：Sturino，C.F.等，J.Med.Chem.，50(2007)794)。

芳基卤化物化合物XXXVI的甲硅烷基化可以通过如下进行：在与膦如2-(二叔丁基膦基)联苯(P(t-Bu)₂Ph₂)或二苯基-2’-吡啶基膦(PPh₂Py)组合的钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd₂(dba)₃)和无机碱如碳酸钾，或氟化钾存在下，在极性溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，六甲基磷酰胺(HMPA)，或N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃，将化合物XXXVI用六甲基二硅烷XXXVIIa”’处理数小时(Gooβen，L.J.等Synlett(2000)1801)。

化合物XXXVIII的水解得到感兴趣的式Id化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案7

感兴趣的结构Ie和If的化合物表示在方案7中。在芳族环上有烷硫基的化合物Ie可以通过如下制备：氟取代的化合物XXXIX(其可以使用上面对于制备化合物XXX或XXXII所述的反应制备)用低级烷基硫醇XL的亲核取代，之后是水解反应。在芳族环上有烷基亚磺酰基或烷基磺酰基的化合物If可以通过如下制备：将硫基化合物XLI氧化成相应的亚砜或砜，之后是水解反应。

为了得到3-烷硫基类似物XLI的氟取代化合物XXXIX被低级烷基硫醇XL的亲核取代可以在如下条件下进行：在碱，如碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾，乙酸钠，或三乙胺存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，水或其混合物中，在100至150℃之间的温度，在微波辐照下进行约30至60分钟。备选地，反应也可以在不使用微波的情况下，在温和升高的温度进行更长的时间。

化合物XLI的水解得到感兴趣的式Ie化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

硫基化合物XLI至亚磺酰基或磺酰基类似物XLIII的氧化可以使用氧化剂如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(XLII)，在惰性溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷(或者如果使用过氧化氢，则为水溶液)，在0℃至室温之间的温度进行数小时而实现。

化合物XLIII的水解得到感兴趣的式If化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案8

备选地，化合物Ig和Ih可以根据方案8制备。化合物Ig可以通过如下得到：3-溴化合物XLIV被可商购亚磺酸钠盐(XLV)取代，接着是碱催化的水解。N-甲基化合物Ih可以通过如下得到：将中间体XLVI甲基化，之后是水解反应。

在此方法中，中间体磺酰基化合物XLVI可以经由溴衍生物XLIV与甲基亚磺酸钠盐(XLV)的碘化亚铜(I)催化的反应形成。反应可以在如下条件下进行：在催化剂碘化亚铜(I)和L-脯氨酸钠盐存在下，在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷，或1，4-二

烷中，在150℃的温度，在微波辐照下进行30分钟(Zhu，W.等，J.Org.Chem.70(2005)2696)。

化合物XLVI的水解得到感兴趣的式Ig化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

化合物XLVI为了制备衍生物XLVII的N-甲基化可以通过在弱碱如碳酸钾，或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如乙腈，二甲基甲酰胺，或四氢呋喃中，在65℃，将化合物XLVI用甲基碘(XXXI)处理5小时实现。

化合物XLVII的水解得到感兴趣的式Ih化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案9

在芳族环上带有氨基的结构Ii的化合物可以根据方案9，通过氟取代的衍生物XLVIII用伯或仲胺XLIX的亲核取代制备。反应可以容易地在极性溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在150至180℃之间的高温，在微波辐照下进行50至60分钟。

方案10

化合物Ij-Im的制备示于方案10中。开始于可以如方案6中所示获得的化合物L，环丙基衍生物Ij可以通过如下形成：将烯烃L用二碘甲烷(LI)和二乙基锌(LII)处理，之后是水解反应。化合物L的氢化，接着酯水解反应提供化合物Ik。化合物LIII用甲基碘XXXI的N-甲基化，接着水解得到化合物Il。烯烃L的N-甲基化产生中间体LIV。环丙基衍生物Im可以通过如下得到：将中间体LIV用重氮甲烷(LV)处理，之后是酯水解反应。

环丙基环的形成可以通过如下实现：在惰性溶剂如甲苯，四氢呋喃，或二氯甲烷中，在0℃至室温之间的温度，将烯烃L用二碘甲烷(LI)和二乙基锌(LII)处理数小时(参考：Lacasse，M.C.等，J.Am.Chem.Soc.127(2005)12440)。最终的化合物Ij可以通过在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，在室温，将碱催化的水解进行数小时而得到。

烯烃L经由氢化成为相应的饱和中间体LIII的转化可以在披10％钯的碳存在下，在30psi压力的氢下，在溶剂如乙醇，乙酸乙酯，或甲醇中，于室温进行数小时。最终的化合物Ik可以通过在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

化合物LIII用甲基碘(XXXI)的N-甲基化可以通过如下实现：在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或四氢呋喃中，于65℃进行数小时。最终的化合物Il可以通过在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

以相同的方式，N-甲基化合物LIV可以由化合物L通过使用甲基碘(XXXI)在如下条件下得到：在弱碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或四氢呋喃中，在65℃进行5小时。双键化合物LIV至相应的环丙基环衍生物的转变可以通过如下完成：在钯催化剂如乙酸钯，乙酰丙酮化钯(II)，或二氯化双(苯甲腈)合钯存在下，在溶剂如二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃，或其混合物中，在0℃至室温之间的温度，将化合物LIV用重氮甲烷(LV)处理数小时(参考：Staas，D.D.等Bioorg.Med.Chem.14(2006)6900)。制备的环丙基化合物的进一步水解得到最终的化合物Im。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案11

结构In的乙炔衍生物的合成示于方案11中。化合物In的形成可以通过如下实现：溴衍生物LVI和三甲代甲硅烷基乙炔(LVII)之间的Sonogashira偶联反应，之后是氟化钾介导的三甲基硅烷基的除去，随后是酯水解。

在此顺序的第一步骤中，中间体LVIII可以通过在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)，或双(三苯膦)合氯化钯(II)，和亚铜(I)催化剂如碘化亚铜(I)存在下，芳基溴化合物LVI和三甲基硅烷基乙炔(LVII)之间的偶联反应产生。反应可以在碱如三乙胺，或二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃，或甲苯中，于80℃，在微波辐照下进行约20分钟(Baldwin，K.P.等，Synlett 11(1993)853)。

化合物LVIII的得到末端乙炔LIX的三甲基硅烷基的除去可以合宜地使用氟化钾或氟化四丁铵在如下条件下实现：在适宜的溶剂如水，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，或其混合物中，于室温进行数小时。备选地，可以将碱如碳酸钾或氢氧化钾用于三甲基硅烷基的除去。反应可以在适宜的溶剂如甲醇，四氢呋喃，水或其混合物中，于室温进行数小时。

化合物LIX的水解得到感兴趣的式In化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案12

化合物Io可以根据方案12制备。中间体LXI通过在强碱性条件下将化合物LX甲基化形成。酯LXI的进一步水解得到化合物Io。

化合物LX至其全烷基化(peralkylated)衍生物LXI的转化可以用甲基碘(XXXI)在如下条件下实现：在过量的强碱如氢化钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷中进行数小时。

化合物LXI的水解得到感兴趣的式Io化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案13

化合物Ip和Iq可以根据方案13实现。感兴趣的化合物Ip可以经由如下实现：在溴衍生物LXII和适宜的乙烯基-锡烷衍生物之间的Stille偶联，之后是酯水解反应。酮LXIV至相应的偕二氟化物LXVI的转化可以用亲核氟化源实现。乙基酯LXVI的水解提供化合物Iq。

酮LXIV可以通过如下实现：相应的溴衍生物LXII与适宜的乙烯基-锡烷衍生物如三丁基(1-乙氧基烯基)锡的Stille偶联反应，然后在水或水与四氢呋喃的混合物中，用盐酸在室温至70℃酸式水解30分钟至18小时。Stille偶联可以在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)(Pd(PPh₃)₄)，或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，二烷，乙腈或其混合物中，在80至150℃之间的温度，在氩气气氛下进行1至18小时。备选地，反应可以在钯催化剂三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd₂(dba)₃)和配体三苯基胂(Ph₃As)的存在下进行。

化合物LXIV的水解得到感兴趣的式Ip化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

酮LXIV至偕二氟化物LXVI的转变可以通过亲核氟化源如三氟化二乙氨基硫(DAST)，三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫，(CH₃OCH₂CH₂)₂NSF₃(Deoxo-Fluor试剂)，α，α-二氟胺，或N，N-二乙基-α，α-二氟-(间甲基苄基)胺(DFMBA)在如下条件下进行：在适宜的溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，或其混合物中，在室温至180℃之间的温度进行数小时(参考：Lal，G.S.等，J.Org.Chem.64(1999)7048)。

化合物LXVI的水解得到感兴趣的式Iq化合物。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案14

化合物Ir和Is可以如方案14中所示合成。苯胺中间体LXIX可以通过如下产生：将化合物XIII用3-硝基苯磺酰氯(LXVII)处理，之后将硝基还原为相应的胺基。苯胺LXIX的磺酰化，接着是酯的水解制备感兴趣的化合物Ir。备选地，化合物LXIX的乙酰化，之后水解提供感兴趣的化合物Is。

胺化合物XIII用3-硝基苯磺酰氯(LXVII)得到磺酰胺LXVIII的磺酰化可以容易地使用本领域技术人员周知的方法实现。例如，反应可以在碱如三乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二

烷，或四氢呋喃及其混合物中，于室温进行16小时。

硝基化合物LXVIII至相应的胺衍生物LXIX的还原可以使用本领域技术人员周知的方法进行。例如，可以采用锌还原。反应典型地通过使用乙酸，盐酸，或氯化铵，在酸性条件下，在适宜的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或其混合物中，在室温至使用的溶剂的回流温度之间的温度进行数小时。

按照与此顺序的步骤1的相同程序，胺化合物LXIX用甲磺酰氯(LXX)的磺酰化提供相应的甲基磺酰胺。此磺酰胺的水解得到最终的感兴趣的化合物Ir。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

以相同的方式，胺化合物LXIX用乙酰氯(LXXI)的乙酰化可以在碱如三乙胺，吡啶，或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二

烷，或四氢呋喃及其混合物中，于室温进行16小时。上述乙酰化的化合物的进一步水解制备感兴趣的化合物Is。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

方案15

感兴趣的化合物It可如方案15中所示直接由化合物LXXII产生。此方法类似于在方案6中所示的方法，不同之处在于在此情况下，酸作为产物直接由Suzuki偶联反应产生。溴化合物LXXII和环丙基硼酸(LXXIII)之间在水存在下的偶联反应制备化合物It。

环丙基硼酸(LXXIII)与化合物LXXII(其可以根据方案4制备)得到化合物It的反应可以容易地在Suzuki偶联条件下，在钯催化剂如乙酸钯，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))或四(三苯膦)合钯(0)(Pd(PPh₃)₄)与膦配体(如三苯膦，或三环己基膦)和碱如叔丁醇钾，磷酸钾，碳酸钠，或氢氧化钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，乙醇，四氢呋喃，水或其混合物中，在130至180℃之间的温度，在微波辐照下进行15至30分钟。备选地，反应可以在不使用微波的情况下，在降低的温度如130℃进行更长的反应时间(参考：Wallace，D.J.等，Tetrahedron Lett.43(2002)6987)。

方案16

感兴趣的化合物Iu可以根据方案16制备。在此顺序中，N-甲基化衍生物的形成与方案4中的形成的不同之处仅在于：原料是代替酯的酸。LXXIV用甲基碘(XXXI)的N-甲基化得到相应的N-甲基化的甲基酯LXXV。LXXV的水解制备化合物Iu。

酸化合物LXXIV为了制备N-甲基化的甲基酯LXXV的N-甲基化可以通过在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃中，于65℃，将LXXIV用甲基碘(XXXI)处理数小时而实现。

酯LXXV的水解得到感兴趣的化合物Iu。反应可以在含水无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。

实施例

尽管本发明中叙述并且描述一些示例性的实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的原料，根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可以获得的方法制备。

通常的材料和仪器

中间体和最终化合物由急骤色谱和/或制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除非另外指出，急骤色谱使用以下进行：(1)Biotage SP1^TM系统和Quad 12/25Cartridge模块(来自Biotage AB)或(2)ISCO

色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)。利用的硅胶牌号和孔径是：(1)KP-SIL^TM

粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。制备型HPLC在反相柱上，使用Xbridge^TM Prep C₁₈(5μm，OBD^TM 30×100mm)柱(来自WatersCorporation)，或SunFire^TM Prep C₁₈(5μm，OBD^TM 30×100mm)柱(来自Waters Corporation)进行。

质谱(MS)使用

2795-ZQ^TM2000(来自WatersCorporation)进行。除非另外指出，质谱数据通常仅表明母离子。MS数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。

核磁共振谱(NMR)是使用Bruker Avance^TM 400MHZ Digital NMRSpectrometer(对于在400MHz获得的¹H NMR谱)(来自Bruker BioSpin AGLtd.)进行的。NMR数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。

微波辅助的反应在Biotage Initiator^TM Sixty(或其早期型号)(来自Biotage AB)中进行。

手性分离由制备型HPLC进行。制备型HPLC使用Agilent 1200HPLC进行，所述Agilent 1200HPLC具有IA(5μm，20×250mm)柱和Chiral

AS-H(5μm，20×250mm)柱，它们都来自Daicel ChiralTechnologies(China)co.，Ltd。

涉及空气敏感试剂的所有反应都在惰性气氛下进行。除非另外指出，试剂如从商业供应商接受到的那样使用。

第I部分：优选中间体的制备

((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIa)和((S)-4-氨基-4，5，6，7- 四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIb)的制备

(4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(VII)

向环己烷-1，3-二酮(50.7g，452mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)中的溶液中，加入肼基乙酸乙酯盐酸盐(70g，452mmol)中。将反应混合物搅拌5分钟，之后加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(53.9g，452mmol)。将反应混合物分到50个小瓶中，将其在微波中，于190℃加热2分钟。在冷却至室温之后，将合并的反应混合物真空中浓缩，以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。加入水(200mL)，并且将得到的深褐色混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(600mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，以提供褐色油状物，将其在电冰箱中放置过夜。将得到的黄色沉淀物过滤并且用石油醚洗涤，以得到(4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(79g，79％)，为黄色晶体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(s，1H)，4.89(s，2H)，4.26(m，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，2.51(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(t，J＝6.4Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₁H₁₄N₂O₃计算值222，实测值(ESI⁺)(M+H)⁺223。

(4-羟基亚氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IX)

向4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(222mg，1.0mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，加入羟胺盐酸盐(74mg，1.05mmol)。将反应混合物在回流下加热1小时。在冷却至室温后，将浓氨和饱和氯化铵的溶液(10mL，1∶5，v/v)加入到反应混合物中。将得到的溶液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，以得到4-羟基亚氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(203mg，85％)，为白色固体，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。如由¹HNMR测定的，上述白色固体含有10比1比率的一对异构体。对于主要异构体，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.29(s，1H)，4.89(s，2H)，4.26(m，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58(t，J＝6.4Hz，2H)，2.10(t，J＝6.4Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₁H₁₅N₃O₃计算值237，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：238。

(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XIII)

向(4-羟基亚氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(132mg，0.59mmol)，氰基硼氢化钠(110mg，1.76mmol)和乙酸铵(0.5g，7.2mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，滴加氯化钛(III)(0.99mL，20重量％，在水中，1.68mmol)。在氩气气氛下，将反应混合物于室温搅拌2小时。向上述混合物中，加入水(10mL)和浓氨和饱和氯化铵的溶液(10mL，1∶5，v/v)。将得到的混合物通过

垫(来自World Minerals Inc.的硅藻土过滤器)过滤并且用二氯甲烷(30mL)洗涤。将分离的水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，以提供4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(131mg，99％)，为粘性淡褐色油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.76(s，1H)，5.34(s，2H)，4.60(m，2H)，4.34(m，2H)，2.70(m，2H)，2.20(m，1H)，1.98(m，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₁H₁₇N₃O₂计算值223，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]224。

((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XVa)和((S)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XVb)

向(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(60mg，0.27mmol)在5％碳酸钠(0.57mL)和1，4-二

烷(1mL)中的溶液中，于0℃加入氯甲酸苄酯(58μL，0.40mmol)。将反应物慢慢地温热至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物在水(10mL)和二氯甲烷(20mL×3)之间分配。将合并的有机层收集并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，以提供外消旋的4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(94.2mg，98.2％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.54(s，1H)，7.49-7.35(m，4H)，5.18(s，2H)，5.23(s，2H)，4.92-4.80(m，3H)，4.23(dd，J＝7.2Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.05-1.88(m，4H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₉H₂₃N₃O₄计算值357，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]358。手性分离(Gilson仪器：柱：DaicelAS-H；流速：15mL/min；梯度：在丙-2-醇中的55％己烷)得到((R)-4-苄氧羰基-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(保留时间7.2分钟)和((S)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(保留时间8.7分钟)。两种异构体的回收率总共为70％。应当注意，中间体和本发明化合物的R构型的绝对立体化学进一步由能够被结晶的(R)-[4-(3-溴-5-叔丁基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯的X射线结晶学所证实。

((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIa)

将((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(357mg，1.0mmol)在乙醇中的溶液在披10％钯的碳(40mg)上，在大气压下，于室温氢解3小时。然后将反应混合物通过

垫(硅藻土过滤器)过滤。将滤液收集，并且真空中浓缩，以提供((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(224mg，99％)，为淡黄色油状物。MS对于C₁₁H₁₇N₃O₂计算值223，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]224。

((S)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIb)

将((S)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(357mg，1.0mmol)在乙醇中的溶液在10％Pd/C(40mg)上，在大气压下，于室温氢化3小时。然后将反应混合物通过

垫(硅藻土过滤器)过滤。将滤液收集，并且真空中浓缩，以提供((S)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(224mg，99％)。MS对于C₁₁H₁₇N₃O₂计算值223，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]224。

备选地，可以根据方案2合成((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIa)和((S)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIb)。下面描述详细的实验程序。

((S)-4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XVIII)

向(4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(16.7g，75.0mmol)在甲酸-三乙胺共沸物(三乙胺的摩尔分数：0.2857，45mL)中的搅拌溶液中，加入氯-[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙烷二胺](1，3，5-三甲基苯)合钌(II)(1.86g，3.0mmol)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后在偶尔排空的情况下于45℃搅拌2.5小时。在冷却至室温后，加入1N盐酸(50mL)，接着用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将分离的有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-4％甲醇)纯化，以提供((S)-4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(14.3g，85％)，为白色固体，其对映异构体纯度≥99％，这是由Chiralpak^TM IA柱(条件：梯度：在乙醇中的50％己烷，流速：15mL/min和保留时间：对于对映异构体A为5.8min并且对于对映异构体B为8.1min)测定的。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.47(s，1H)，4.89(d，4H)，4.76(d，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.06-1.84(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₁H₁₆N₂O₃计算值224，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]225。

((R)-4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XXIa)和((S)-4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(XXIb)

在烘箱干燥的烧瓶中，装入((S)-4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(14.3g，63.8mmol)，叠氮膦酸二苯酯(phosphorazidic acid diphenyl ester)(DPPA)(15.1mL，70.1mmol)和无水甲苯(100mL)。将混合物在冰浴中冷却至-6℃。滴加1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)(9.53mL，63.8mmol)，同时保持反应的内部温度低于5℃。将反应混合物在低于10℃搅拌16小时。在反应完成后，加入饱和氯化铵的溶液(50mL)，并且将水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在石油醚中的15-30％乙酸乙酯)纯化，以提供两种对映异构体的混合物(10.7g，67.4％，(R)-对映异构体与(S)-对映异构体的比率为8∶2，这是由HPLC用Chiralpak^TM IA柱测定的)。

将两种对映异构体进一步由HPLC，使用Chiralpak^TM IA柱(分离条件：梯度：在乙醇中的70％己烷；流速：15mL/min；保留时间：对于(R)-对映异构体为7.4min并且对于(S)-对映异构体为8.9min)分离，以提供((R)-4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(7.1g，e.e.％≥99％)，为粘性油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.51(s，1H)，4.91(s，4H)，4.63(s，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.52(m，2H)，1.97-1.88(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。MS对于C₁₁H₁₅N₅O₂计算值249，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]250。

((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(IIa)

将((R)-4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(1.25g，5.0mmol)在乙醇(40mL)中的溶液在10％Pd/C(130mg)上，在30psi下，在150mL帕尔瓶中，于室温氢化1小时。将反应混合物通过

垫(硅藻土过滤器)过滤。将滤液收集并且真空中浓缩，以提供((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，为油状物(1.10g，98％)，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C₁₁H₁₇N₃O₂计算值223，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]224。

(R)-3-(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(III)的制备

(R)-[1-(2-羟基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(XXIII)

向((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(2.00g，5.60mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(1.61g，39.5mmol)。将混合物于70℃搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用5N盐酸酸化至pH 7，然后浓缩以除去甲醇。将得到的混合物用二氯甲烷(20mL)萃取。在从有机层中过滤出任何不溶性物质后，将滤液真空中浓缩，以得到(R)-[1-(2-羟基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(1.68g，95％)，为白色固体。MS对于C₁₇H₂₁N₃O₃计算值315，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]316。

甲磺酸2-((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酯(XXV)

向(R)-[1-(2-羟基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(755mg，2.40mmol)和吡啶(1.45mL，18.0mmol)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃滴加甲磺酰氯(1.40mL，18mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌6小时。将得到的混合物倾倒入冰(10g)中。然后将有机层分离并且用0.1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，以提供甲磺酸2-((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酯(880mg，90％)，为白色固体。MS对于C₁₈H₂₃N₃O₅S计算值393，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]394。

(R)-[1-(2-氰基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(XXVII)

向甲磺酸2-((R)-4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酯(850mg，2.16mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液中，加入氰化钠(540mg，10.8mmol)。将混合物于55℃搅拌4小时。在冷却后，向混合物中加入水，并且将水层用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，以提供(R)-[1-(2-氰基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(600mg，85％)，为白色固体。MS对于C₁₈H₂₀N₄O₂计算值324，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]325。

(R)-3-(4-苄氧羰基氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(XXVIII)

将(R)-[1-(2-氰基-乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基]-氨基甲酸苄酯(700mg，1.96mmol)在2M氯化氢的甲醇溶液(60mL)中的溶液于室温搅拌32小时。在反应完成后，将反应混合物的pH用固体碳酸氢钠调节至7.5-8，然后真空中除去溶剂。向剩余物中，加入二氯甲烷。过滤并且浓缩得到(R)-3-(4-苄氧羰基-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(770mg，99％)，为黄色固体。MS对于C₁₉H₂₃N₃O₄计算值357，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]358。

(R)-3-(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(III)

将(R)-3-(4-苄氧羰基-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(150mg，0.42mmol)在甲醇中的溶液在披10％钯的碳(30mg)上，在大气压下，于室温氢解3小时。将反应混合物过滤并且将滤液真空中浓缩，以得到(R)-3-(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯(93mg，99％)，为黄色油状物，MS对于C₁₁H₁₇N₃O₂计算值223，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]224。

3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰氯的制备

在250mL烧瓶中，将3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺(10g，54mmol)与三氟乙酸(100mL)混合。在冷却至0℃后，向混合物中，慢慢地加入浓盐酸(10mL)，然后在20min内，于0℃滴加亚硝酸钠(4.7g，68mmol)在水(5mL)中的溶液。在加入后将混合物搅拌另外10分钟，然后倾倒入于0℃的乙酸(120mL)，亚硫酸(0.94N二氧化硫水溶液，120mL)，氯化铜(II)(9.2g)和氯化亚铜(I)(100mg)的搅拌混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌15小时，然后加入水(200mL)。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过玻璃漏斗过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化，以提供3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰氯(3.9g，26.4％)，为白色固体(参考：Chemey，R.J.等，J.Med.Chem.46(2003)1811)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(s，1H)；7.70(s，1H)；7.50(s，1H)；4.00(s，3H)。

下列实施例是以类似于对于3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰氯所述的方式，由可商购的取代的苯胺开始制备的。

3，5-二叔丁基-苯磺酰氯的制备

将氯磺酸(4mL)加入到已经冷却至0℃的1，3，5-三-叔丁基-苯(1.5g，6.1mmol)中。于0℃搅拌30分钟后，将混合物温热至室温并且搅拌1小时。然后将混合物倾倒入冰水(50mL)中，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱：在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化，以提供3，5-二叔丁基-苯磺酰氯(880mg，50％)，为黄色固体(参考：Guthrie，R.D.等Aust.J.Chem.40(1987)2133)。

第II部分：具体化合物的制备

实施例1-1

[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

向((R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(446mg，2.0mmol)和3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰氯(970mg，3.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，滴加入二甲基-吡啶-4-基-胺(489mg，4.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。于室温搅拌过夜后，将混合物浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(750mg，63.6％)，为白色固体。MS对于C₁₈H₁₉BrF₃N₃O₄S计算值509，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]510。

实施例1-2至1-21

下列实施例1-2至1-18是以类似于对于实施例1-1所述的方式，使用(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯或其R型，3-(4-苄氧羰基-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯或其R型，和适宜的可商购苯磺酰氯制备的。

实施例1-1a

[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

向[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(18.0mg，0.035mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1N，2mL)。将得到的混合物于室温搅拌2小时，然后用二乙醚(6mL)萃取。将有机层弃掉。将水层用浓盐酸酸化至pH 4，然后与二乙醚(2mL)和石油醚(6mL)于室温搅拌2小时。将得到的混合物过滤，以提供[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(13.3mg，78.8％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.34(s，1H)，8.20(s，2H)，6.81(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(t，1H)，2.50(m，2H)，2.00-1.72(m，4H)。MS对于C₁₆H₁₅BrF₃N₃O₄S计算值481，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]482。

实施例1-2a至1-18a

下列实施例1-2a至1-18a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

^*：用于¹H NMR的溶剂是DMSO-d6。

实施例2-1

{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

向(R)-{[4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例1-5，由与对于实施例1-1所述的方法类似的方法制备，48.6mg，0.100mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中，加入碳酸钾(27.6mg，0.200mmol)和甲基碘(9.5μL，0.150mmol)。于70℃、在氩气气氛下加热6小时后，将反应混合物冷却至室温，通过玻璃漏斗过滤并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯-甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(42.6mg，83％)，为白色固体。MS对于C₂₀H₂₁F₆N₃O₄S计算值(计算)513，实测值(实测)(ESI⁺)[(M+H)⁺]514。

实施例2-2至2-8

下列实施例2-2至2-8是以类似于对于实施例2-1所述的方式，使用适宜的酯中间体制备的。

实施例2-1a

{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(10.2mg，68.6％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.46(s，2H)，8.35(s，1H)，6.72(s，1H)，5.21(t，1H)，4.82(s，2H)，2.67(s，3H)，2.52(m，2H)，2.00-1.64(m，4H)。MS对于C₁₈H₁₇F₆N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]486。

实施例2-2a至2-8a

下列实施例2-2a至2-8a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

实施例3-1

[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

将[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(由类似于实施例1-1的方法制备，200mg，0.44mmol)，氢化钠(60％，分散在矿物油中，89mg，2.22mmol)和乙醇(202mg，4.4mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将混合物在微波炉中、于150℃加热40分钟。将得到的混合物用0.1N盐酸酸化至pH 5，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(180mg，78％)。MS对于C₂₀H₂₄F₃N₃O₅S计算值475，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]476。

实施例3-2至3-4

下列实施例3-2至3-4是以类似于对于实施例3-1所述的方式，使用[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯或使用4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯和适宜的可商购醇制备的。

实施例3-1a

[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(12.0mg，50.8％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45(s，1H)，6.71(s，1H)，4.78(s，2H)，4.41(t，2H)，4.21(q，2H)，2.57(t，2H)，1.83-1.78(m，4H)，1.47(s，3H)。MS对于C₁₈H₂₀F₃N₃O₅S计算值447，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]448。

实施例3-2a至3-4a

下列实施例3-2a至3-4a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

实施例4-1

{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸乙酯

{(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

开始于(R)-[4-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(由与上面对于实施例1-1所述的方法类似的方法制备)和甲基碘，使用与对于实施例2-1所述的方法类似的方法，制备{(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(56mg，83.8％)，为白色固体。MS对于C₁₈H₂₁ClFN₃O₄S计算值429，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]430。

{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

开始于{(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯和环戊醇，使用与上面对于实施例3-1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯。MS对于C₂₃H₃₀ClN₃O₅S计算值495，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]496。

实施例4-2至4-4

下列实施例4-2至4-4是以类似于对于实施例4-1所述的方式，使用[4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯和适宜的可商购烷基醇制备的。

实施例4-1a

{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(68.3mg，39.8％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.90(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.51(s，1H)，5.06(m，2H)，4.79(s，2H)，2.63(s，3H)，2.55(m，2H)，2.07-1.68(m，12H)。MS对于C₂₁H₂₆ClN₃O₅S计算值467，C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]468。

实施例4-2a至4-4a

下列实施例4-2a至4-4a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

^*；用于¹H NMR的溶剂是CDCl₃。

实施例5-1

[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

将[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(118.0mg，0.20mmol)，甲基亚磺酸钠盐(24.5mg，0.24mmol)，碘化亚铜(I)(4.0mg，0.02mmol)和L-脯氨酸钠盐(3.2mg，0.04mmol)溶解于二甲亚砜(1.5mL)和水(0.3mL)中。将混合物在微波炉中、于150℃加热30分钟。将得到的混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(52.0mg，51.1％)，为白色固体。MS对于C₁₉H₂₂F₃N₃O₆S₂计算值509，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]510。

实施例5-1a

[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(26.8mg，54.6％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm8.67(s，1H)，8.50(d，2H)，7.00(s，1H)，4.50(s，1H)，3.34(s，3H)，2.50(m，2H)，2.01-1.72(m，4H)。MS对于C₁₇H₁₈F₃N₃O₆S₂计算值481，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]482。

实施例6-1

{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸乙酯

开始于[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例5-1)和甲基碘，使用与对于实施例2-1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，MS对于C₂₀H₂₄F₃N₃O₆S₂计算值523，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：524。

实施例6-1a

{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于1-1a所述的方法类似的方法，制备{(R)-4-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(45mg，90％)，为灰白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，8.51(s，1H)，6.66(s，1H)，5.22(t，1H)，4.80(s，2H)，3.29(s，3H)，2.70(s，3H)，2.55(m，2H)，2.05-1.66(m，4H)。MS对于C₁₈H₂₀F₃N₃O₆S₂计算值495，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]496。

实施例7-1

[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

[(R)-4-(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

将[(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(45.0mg，0.10mmol)，乙硫醇(50μL)和碳酸钾(55.0mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在微波炉中、于150℃加热30分钟。在冷却至室温后，将得到的混合物用1N盐酸中和，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，以提供[(R)-4-(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(35.1mg，71.2％)，为粘性油状物。MS对于C₂₀H₂₄F₃N₃O₄S₂计算值491，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]492.

向{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(35.1mg，0.07mmol)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(34.7mg，0.20mmol)。于室温搅拌3小时后，将得到的混合物浓缩且由柱色谱(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，以提供[(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(20.0mg，54.6％)，为半固体。MS对于C₂₀H₂₄F₃N₃O₆S₂计算值523，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]524。

实施例7-2

下列实施例7-2是以类似于对于实施例7-1所述的方式，使用[(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯和环戊硫醇制备的。

实施例7-1a

[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到[(R)-4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(5.7mg，30.2％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，6.80(s，1H)，4.80(s，2H)，4.52(s，1H)，3.50(q，2H)，2.60(m，2H)，2.01-1.72(m，4H)，1.30(t，3H)。MS对于C₁₈H₂₀F₃N₃O₆S₂计算值495，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]496。

实施例7-2a

下列实施例7-2a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

实施例8-1

{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基}-乙酸乙酯

{(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

开始于[(R)-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(由上面对于实施例1-1所述的方法制备)和甲基碘，使用与对于实施例2-1所述的方法类似的方法，制备{(R)-4-[(3-氟-5-三氟-甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(500mg，94％)，为白色固体。LC-MS对于C₁₉H₂₁F₄N₃O₄S计算值463，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]464。

{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

开始于{(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯和乙硫醇，使用与对于实施例7-1步骤1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(136mg，86％)，为白色固体。MS对于C₂₁H₂₆F₃N₃O₄S₂计算值505，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]506。

{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

向{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(50.6mg，0.10mmol)在二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入3-氯-过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)(m-CPBA)(19.1mg，0.11mmol)。于室温搅拌3小时后，将得到的混合物真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，以提供{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(39.6mg，76.2％)，为半固体。MS对于C₂₁H₂₆F₃N₃O₅S₂计算值521，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]522。

实施例8-1a

{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(13mg，34.6％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.50(s，1H)，8.35(d，2H)，6.57(d，1H)，5.20(t，1H)，4.82(s，2H)，3.27-3.16(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.71(s，3H)，2.62-2.48(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.17(t，3H)。MS对于C₁₉H₂₂F₃N₃O₅S₂计算值493，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]494。

实施例9-1

{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸乙酯

开始于{(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例8-1的第1步骤中间体)和环戊硫醇，使用与对于实施例7-1步骤1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(20.2mg，83％)。MS对于C₂₄H₃₀F₃N₃O₄S₂计算值545，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]546。

实施例9-1a

{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-环戊基-硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(13.2mg，68.7％)，为淡黄色固体。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.04(s，1H)，7.91(d，2H)，6.51(s，1H)，5.13(s，1H)，4.81(s，2H)，3.90(m，1H)，2.67(q，2H)，2.56(m，2H)，2.23-2.04(m，4H)，1.83-1.63(m，8H)。MS对于C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S₂计算值517，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]518。

实施例10-1

{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸乙酯

开始于{(R)-4-[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例8-1步骤1的中间体)，使用与对于实施例7-1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，为白色固体。MS对于C₂₁H₂₆F₃N₃O₆S₂计算值537，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]538。

实施例10-2至10-7

下列实施例10-2至10-7是以类似于对于实施例10-1所述的方式，使用[(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯或(R)-3-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-丙酸甲酯，甲基碘和可商购烷基硫醇制备的。

实施例10-1a

{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-乙基磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(10.9mg，36.6％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.62(s，1H)，8.52(d，2H)，6.64(s，1H)，5.21(q，1H)，4.82(s，2H)，3.37(q，2H)，2.68(s，3H)，2.50(m，2H)，2.06-1.82(m，4H)，1.27(t，3H)。MS对于C₁₉H₂₂F₃N₃O₆S₂计算值509，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]510。

实施例10-2a至10-7a

下列实施例10-2a至10-7a是以类似于对于实施例1-1a所述的方式，使用相应的酯制备的。

实施例11-1

{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸乙酯

[(R)-4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

向在微波小瓶(5mL)中的[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例1-1，100mg，0.196mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，加入四(三苯膦)合钯(0)(22mg，0.19mmol)，叔丁醇钾(45mg，0.4mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(55μl，0.294mmol)。在微波炉中加热(130℃，15min.)后，混合物倾倒入氯化铵水溶液(10mL)中，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL×3)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[(R)-4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(34mg，36.8％)，为白色固体，MS对于C₂₁H₂₄F₃N₃O₄S计算值471，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]472。

{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

向二碘甲烷(1.0mL，16mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中，在氩气气氛下、于0℃加入二乙基锌(15％在己烷中，10mL，8.8mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。向混合物中，加入在甲苯(4ml)中的[(R)-4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(0.2g，0.46mmol)，并且将混合物于0℃然后于室温搅拌4小时。将混合物倾倒入氯化铵水溶液(20mL)中，并且用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且由制备型HPLC纯化，以提供{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(40mg，18％)，为白色固体。MS对于C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]486。

实施例11-1a

{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(10mg，53％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.81(s，1H)，6.59(s，1H)，4.79(s，2H)，4.40(t，1H)，2.60-2.45(m，2H)，1.93-1.74(m，4H)，1.50(s，3H)，0.94(m，4H)。MS对于C₂₀H₂₂F₃N₃O₄S计算值457，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]458。

实施例12-1

(R)-[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

将(R)-[4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(使用与对于实施例11-1步骤1中间体所述的方法类似的方法)(34mg，0.072mmol)在甲醇中的溶液在10％Pd/C(6mg)上，在30psi下，于室温氢化3小时。将反应混合物通过玻璃漏斗过滤并且浓缩，以提供(R)-[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(33mg，96.8％)，为白色固体。MS对于C₂₁H₂₆F₃N₃O₄S计算值473，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]474。

实施例12-1a

(R)-[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于由与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法制备的(R)-[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，得到(R)-[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(28.1mg，89.8％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，6.38(s，1H)，5.16(q，1H)，4.80(s，2H)，3.18(m，1H)，2.60-2.51(m，2H)，2.02-1.65(m，4H)。MS对于C₁₉H₂₂F₃N₃O₄S计算值445，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]446。

实施例13-1

{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸乙酯

开始于[(R)-4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例12-1)和甲基碘，使用与对于实施例2-1所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(30mg，82.9％)，为灰白色半固体。MS对于C₂₂H₂₈F₃N₃O₄S计算值487，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]488

实施例13-1a

{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于[(R)-4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到{(R)-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(23.0mg，81.6％)，为灰白色半固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，6.38(s，1H)，5.16(q，1H)，4.81(s，2H)，3.18(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.66(s，3H)，2.05-1.63(m，4H)，1.34(d，6H)。MS对于C₁₉H₂₂F₃N₃O₄S计算值459，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]460。

实施例14-1

((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-基)-乙酸乙酯

{(R)-4-[(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯

开始于[(R)-4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯和甲基碘，使用与上面对于实施例2-1所述的方法类似的方法，制备{(R)-4-[(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(70.7mg，89％)。MS对于C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]486。

((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯

向{(R)-4-[(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(70.7mg，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，于0℃、在氩气气氛下慢慢地加入重氮甲烷在二乙醚中的溶液(1M，8mL)，然后加入一部分乙酸钯(5mg)。在将混合物搅拌10分钟后，加入第二部分乙酸钯(5mg)，并且将混合物搅拌另外20分钟，接着加入第二部分重氮甲烷在二乙醚中的溶液(1M，5mL)。在氩气气氛下、于0℃搅拌2小时后，然后通过加入几滴乙酸而猝灭反应混合物，然后通过玻璃漏斗过滤并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，以提供((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(74.5mg，99％)，为无色半固体。MS对于C₂₃H₂₈F₃N₃O₄S计算值499，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]500。

实施例14-1a

((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-基)-乙酸

开始于((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，得到((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸(35mg，61.9％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，6.38(s，1H)，5.11(q，1H)，4.78(s，2H)，2.63(s，3H)，2.60-2.45(m，2H)，2.03-1.63(m，4H)，1.48(s，3H)，0.94(m，4H)。MS对于C₂₁H₂₄F₃N₃O₄S计算值471，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]472。

实施例15-1

((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-基)-乙酸乙酯

((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯

向{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例2-5)(由与对于实施例2-1所述的方法类似的方法制备)(130mg，0.25mmol)和双-(1-亚甲基-丙基)-锌(174.6mg，1.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，在氩气气氛下加入双(二亚苄基-丙酮)合钯(7.2mg，0.013mmol)和三(叔丁基)膦(80μL，0.025mmol)。于50℃搅拌18小时之后，将混合物冷却至室温，然后倾倒入饱和氯化铵中，并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱：在二氯甲烷中的0-20％甲醇)纯化，以提供((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，为黄色固体(100mg，80.1％)。MS对于C₂₃H₂₈F₃N₃O₄S计算值499，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]500。

((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯

开始于((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，和重氮甲烷在二乙醚中的溶液，使用与以上对于实施例14-1步骤2所述的方法类似的方法，获得((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(82mg，83％)，为白色固体。MS对于C₂₄H₃₀F₃N₃O₄S计算值513，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]514。

实施例15-1a

((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-基)-乙酸

开始于((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸(41mg，70.2％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，6.39(s，1H)，5.51(q，1H)，4.82(s，2H)，2.65(s，3H)，2.60-2.51(m，2H)，2.05-1.67(m，6H)，1.48(s，3H)，0.94(m，4H)，0.90(m，7H)。MS对于C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]486。

实施例16-1

[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

[4-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

向[4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例1-7)(51mg，0.10mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(20mg，0.20mmol)在三乙胺(0.5mL)和甲苯(0.5mL)中的混合物中，加入碘化亚铜(I)(0.6mg，0.003mmol)和双(三苯膦)合氯化钯(II)(2.4mg，0.003mmol)。将混合物在微波炉中、于80℃加热20分钟。将得到的混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[4-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(50mg，94.8％)，为褐色油状物。MS对于C₂₃H₂₈F₃N₃O₄SSi计算值527，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]528。

向[4-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(40.0mg，0.076mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(3mL，150∶1)中的溶液中，加入氟化钾(23.0mg，0.30mmol)。混合物于室温搅拌4小时。得到的混合物倾倒入冰中，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并且由柱色谱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(34.0mg，98.2％)，为白色固体。MS对于C₂₀H₂₀F₃N₃O₄S计算值455，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]456。

实施例16-1a

[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(7.6mg，23.7％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.13(s，1H)，4.46(t，1H)，3.93(s，1H)，2.50(m，2H)，2.00-1.62(m，4H)。MS对于C₁₈H₁₆F₃N₃O₄S计算值427，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]428。

实施例17-1

{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基}-乙酸乙酯

在配备有回流冷凝器和磁力搅拌棒的10mL圆底烧瓶中，装入三(二亚苄基丙酮(actone))合二钯(14mg，0.01mmol)，{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例2-5)(由与对于实施例2-1所述的方法类似的方法制备)(52.4mg，0.10mmol)，2-(二叔丁基膦基)-联苯(3.0mg，0.01mmol)和氟化钾(58mg，0.50mmol，在硅藻土上的50wt％)并且用氩气吹扫。然后由注射器加入脱气的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(3mL)。在将混合物于室温搅拌5分钟后，由注射器加入1，1，1，2，2，2-六甲基二硅烷(58.1mg，0.41mmol)。于100℃搅拌4小时后，将混合物倾倒入饱和氯化钠中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱：在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(30mg，58％)，为白色固体。MS对于C₂₂H₃₀F₃N₃O₄SSi计算值517，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]518。

实施例17-1a

{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基}-乙酸

开始于{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(8.2mg，56％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，6.42(s，1H)，5.16(q，1H)，4.83(s，2H)，2.65(s，3H)，2.53(m，2H)，2.05-1.66(m，4H)，0.39(s，9H)。MS对于C₂₀H₂₆F₃N₃O₄SSi计算值489，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]490。

实施例18-1

{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸乙酯

向{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例2-5)(由与对于实施例2-1所述的方法类似的方法制备)(290mg，0.556mmol)和溴化环戊基锌在四氢呋喃中的溶液(0.5M，10.0mL，5.0mmol)的混合物中，在氩气气氛下加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(16.7mg，0.028mmol)和三(叔丁基)膦(178μL，0.056mmol)。于50℃搅拌1小时后，将混合物真空中浓缩。加入饱和氯化铵，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，以提供{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(220mg，77％)，为粘性油状物，其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C₂₄H₃₀F₃N₃O₄S计算值513，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]514。

实施例18-1a

{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得{(R)-4-[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(68.2mg，25.3％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，6.40(s，1H)，5.15(t，1S)，4.79(t，1H)，2.60(s，1H)，2.50(m，2H)，2.20-1.60(m，13H)。MS对于C₂₂H₂₆F₃N₃O₄S计算值485，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]486。

实施例19-1

{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸乙酯

向{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例2-5)(由与对于实施例2-1所述的方法类似的方法制备)(1.0g，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd₂(dba)₃)(175mg，0.19mmol)，三苯基胂(Ph₃As)(175mg，5.72mmol)和1-乙氧基-乙烯基三丁基锡(1mL，2.86mmol)。在氩气气氛下于80℃搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，加入4N盐酸(1mL)，并且将混合物于室温搅拌20分钟。将得到的混合物倾倒入水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱：在石油醚中的15-30％乙酸乙酯)纯化，以提供{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，为黄色油状物(800mg，86.4％)。MS对于C₂₁H₂₄F₃N₃O₅S计算值487，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]488。

实施例19-1a

{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，制备{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(17mg，76％)，为无色粘性油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，6.68(s，1H)，5.20(q，1H)，4.84(s，2H)，2.74(s，3H)，2.69(s，3H)，2.55(m，2H)，2.05-1.62(m，4H)。MS对于C₁₉H₂₀F₃N₃O₅S计算值459，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]460。

实施例20-1

((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基)-乙酸乙酯

在弹瓶(bomb bottle)(5mL)中，向{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸乙酯(实施例19-1)(300mg，0.616mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中，在氩气气氛下加入三氟化双(2-甲氧基-乙基)氨基硫(400μL，2.17mmol)。于70℃搅拌4小时后，将混合物冷却至室温，倾倒入饱和碳酸氢钠中，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱：在石油醚中的15-30％乙酸乙酯)纯化，以提供((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(250mg，79.7％)，为黄色油状物。MS对于C₂₁H₂₄F₅N₃O₄S计算值509，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]510。

实施例20-1a

((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢- 吲唑-1-基)-乙酸

开始于((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得((R)-4-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸(80mg，42.6％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.32(d，2H)，8.19(s，1H)，6.58(s，1H)，5.20(q，1H)，4.80(s，2H)，2.68(s，3H)，2.55(m，2H)，2.09(m，4H)，1.85-1.66(m，3H)。MS对于C₁₉H₂₀F₅N₃O₄S计算值481，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]482。

实施例21-1

2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-2-甲基-丙酸甲酯

向{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(50mg，0.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中，加入氢化钠(17mg，0.48mmol)。将混合物于室温搅拌30分钟。向反应混合物中，加入甲基碘(80mg，0.56mmol)，并且将混合物于室温搅拌3小时。过滤后，将滤液由制备型HPLC纯化，以提供2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯(50mg，89％)，为白色固体。MS对于C₂₁H₂₃F₆N₃O₄S计算值527，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]528。

实施例21-1a

2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-2-甲基-丙酸

开始于2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸(15mg，77％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.48(s，2H)，8.35(s，1H)，6.60(s，1H)，5.21(s，1H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，1.85(m，4H)，1.75(d，6H)。MS对于C₂₀H₂₁F₆N₃O₄S计算值513，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]514。

实施例22-1

[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

开始于(4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯和3-硝基-苯磺酰氯，使用与上面对于实施例1-1所述的方法类似的方法，获得[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(519mg，63.6％)，为白色固体。MS对于C₁₇H₂₀N₄O₆S计算值408，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]409。

[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

向[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(390mg，0.96mmol)在乙酸(3mL)和乙醇(15mL)中的溶液中，分份地加入锌粉。在回流下加热2小时后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(30mL)稀释，通过玻璃漏斗过滤并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(300mg，83％)，为半固体。MS对于C₁₇H₂₂N₄O₄S计算值378，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]379。

向[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(30mg，0.079mmol)和乙酰氯(9.2mg，0.119mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，于0℃加入三乙胺(16mg，0.158mmol)。于室温搅拌过夜后，将混合物真空中浓缩。将剩余物由急骤柱(梯度洗脱，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，以提供[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(24mg，72％)，为白色固体。MS对于C₁₉H₂₄N₄O₅S计算值420，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]421。

实施例22-1a

[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯，使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)-6，7-二氢-吲唑-1-基]-乙酸(11.0mg，50％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.30(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，6.72(s，1H)，4.77(s，2H)，4.38(s，1H)，3.76(s，3H)，2.60-2.45(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)。MS对于C₁₇H₂₀N₄O₅S计算值392，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]393。

实施例23-1

[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

开始于[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯和甲磺酰氯并且使用与对于实施例22-1所述的方法类似的方法，获得[4-(3-甲磺酰基氨基-苯-磺酰基-氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(15mg，70％)，为白色固体。MS对于C₁₈H₂₄N₄O₆S₂计算值456，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]：457。

实施例23-1a

[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

开始于[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯并且使用与对于实施例1-1a所述的方法类似的方法，获得[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(10mg，50％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.82(t，1H)，7.75(d，2H)，6.02(s，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.79(s，2H)，2.60(s，3H)，2.57-2.44(m，2H)，2.08-1.95(m，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.40-1.37(m，18H)。MS对于C₁₆H₂₀N₄O₆S₂计算值428，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]429。

实施例24-1a

{(R)-4-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸

将{(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(25mg，0.066mmol)和吡咯烷(47mg，0.66mmol)溶解于二甲亚砜(1.5mL)中。混合物在微波炉中、于180℃加热50分钟。将得到的混合物用乙酸酸化至pH 4，然后过滤并且由制备型HPLC纯化，以提供{(R)-4-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸(15mg，48.5％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，6.98(s，1H)，6.41(s，1H)，5.05(t，1H)，4.75(s，2H)，3.35(t，4H)，2.61(s，3H)，2.45(m，2H)，2.08-1.61(m，8H)。MS对于C₂₁H₂₅F₃N₄O₄S计算值486，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]487。

实施例24-2a至24-4a

下列实施例24-2a至24-4a是以类似于对于实施例24-1所述的方式，使用{(R)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸和适宜的可商购胺制备的。

实施例25-1a

[4-(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸

将[4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(51.0mg，0.10mmol，实施例1-8)，环丙基硼酸(10.4mg，0.12mmol)，乙酸钯(II)(1.2mg，0.005mmol)，三环己基膦(2.8mg，0.010mmol)和磷酸钾(76.4mg，0.36mmol)溶解于甲苯(0.5mL)和水(0.1mL)中。在氩气气氛下，将混合物在微波炉中、于180℃加热30分钟。将得到的混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由制备型HPLC纯化，以提供[4-(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(4.2mg，18.9％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，6.65(s，1H)，4.80(s，2H)，4.41(t，1H)，2.50(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00-1.73(m，4H)，1.15(，2H)，0.85(m，2H)。MS对于C₁₉H₂₀F₃N₃O₄S计算值443，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]444。

实施例25-2a至25-3a

下列实施例25-2a至25-3a是以类似于对于实施例25-1a所述的方式，开始于[4-(3-溴-5-三氟甲基-苯-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例1-8)和适宜的可商购烷基硼酸而制备的。

实施例26-1

{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸甲酯

开始于[(R)-4-(3-环丙基-5-三氟-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸(由与上面对于实施例25-1a所述的方法类似的方法制备)和甲基碘，使用与对于实施例2-1所述的程序类似的方法，获得{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸甲酯(45mg，86％)，为黄色固体。MS对于C₂₁H₂₄F₃N₃O₄S计算值471，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]472。

实施例26-1a

{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1- 基}-乙酸

开始于{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸甲酯(实施例26-1)并且使用类似于对于实施例1-1a所述的程序的方法，获得{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸甲酯(24.5mg，83.2％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，6.65(s，1H)，5.15(q，1H)，4.80(s，2H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00-1.73(m，4H)，1.15(m，2H)，0.85(m，2H)。MS对于C₂₀H₂₂F₃N₃O₄S计算值457，实测值(ESI⁺)[(M+H)⁺]458。

化合物的活性和用途

式I的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂的活性是通过以下生物测定证明的。

人CRTH2受体结合测定

采用全细胞受体结合测定，使用[³H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[³H]雷马曲班是按照Sugimoto等(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。

通过使用

6转染试剂(获自Roche)，用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD Pharmingen^TM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinsonand Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham’s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素(geneticin))和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合测定，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)漂洗一次，使用乙二胺四乙酸(Versene^TM EDTA，获自Lonza Inc.)解离，并且以1.5x10⁶细胞/mL悬浮在含10mM MgCl₂和0.06％BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。

结合反应(0.2mL)在96孔板上于室温在含1.5x 10⁵细胞，10mMMgCl₂，0.06％BSA，20nM[³H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GF^TM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用Filtermate^TMHarvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔加入50μL的Microscint^TM 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(

NXT，获自PerkinElmer，Inc.)确定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD₂(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而确定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。

IC₅0值被定义为总特异性结合的50％抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC₅₀值，对于每个化合物的7个浓度确定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在

软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC₅₀值。

上述实施例的所有酸化合物是使用上述人CRTH2受体结合测定而测试的(实施例1-1a至1-18a，2-1a至2-8a，3-1a至3-4a，4-1a至4-4a，5-1a，6-1a，7-1a，7-2a，8-1a，9-1a，10-1a至10-7a，11-1a，12-1a，13-1a，14-1a，15-1a，16-1a，17-1a，18-1a，19-1a，20-1a，21-1a，22-1a，23-1a，24-1a至24-4a，25-1a至25-3a，和26-1a)。测定结果表明：所有这些化合物都具有显示出IC₅₀值在0.0021μM至0.4307μM范围内的结合活性。例如，下表显示了这些化合物中的一些的具体IC₅₀值：

使用荧光成像读板器(FLIPR)的钙通量测定

细胞培养条件：

将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2IgG染色测定单独的克隆的受体表达，随后在Ca²⁺通量测定中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D₂(DK-PDG₂)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素，200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham’s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞并且使用

试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全培养基将细胞悬液体积调节至2.5x10⁵细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD Falcon^TM 384孔黑/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃CO₂培育箱中过夜。在第二天，将微板用于所述测定。

染料荷载和测定：

含有染料的荷载缓冲剂(来自

钙3测定试剂盒，其获自Molecular Devices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank’s Balanced Salt Solution中而制备的。从细胞板上除去生长培养基并且使用Multidrop分配器向每个孔中加入含20mM HEPES，0.05％BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank’s Balanced SaltSolution(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。

在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合5μL并且从孔#1转移到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“测定板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。

在温育后，将细胞和“测定板”的板都置于荧光成像读板器

并且通过

将20μL稀释的化合物转移到细胞板。然后将板在室温温育1小时。在1小时温育后，将板放回

并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在测定过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、过程中和之后连续监测荧光，总历时100秒。确定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC₅₀值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata

Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。

使用上述

测定测试在结合测定中测试的代表性化合物。

测定结果显示，所有测试的代表性化合物在该测定中都具有表现IC₅₀值在0.0003μM至34.815μM范围内的活性。

在Th2细胞中的DK-PGD₂-诱导的IL-13生成测定

采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D₂(DK-PGD₂)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。

按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用CD4⁺T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4⁺细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)，50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO

培养基(获自Cambrex BioScienceWalkersville Inc.)中培养7天，使CD4⁺T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO

培养基中放大2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光-激活细胞拣选进行分析时，在该测定中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。

为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x 10⁴Th2细胞以及500nM DK-PGD₂在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO

培养基中于37℃温育4小时。产生至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用“Instant ELISA^TM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC₅₀计算。

各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC₅₀值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是以

软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。

使用上述DK-PGD₂-诱导的IL-13生成测定测试在结合测定中测试的代表性化合物。DK-PGD₂-诱导的IL-13生成测定的结果显示，在该测定中测试的所有代表性化合物都具有表现出IC₅₀值在0.0003μM至0.309μM范围内的抑制IL-13生成的活性。

因此，本发明的化合物由于测试化合物在上述三种测定中的至少一种中显示出一些活性(即，结合在CRTH2受体)而拥有特异性的、实质性和可信的功效，因此可以在与该受体相关的疾病和病症如哮喘的治疗中用作拮抗剂。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CRTH2受体调节有关的疾病和病症的方法，该方法包括向人或动物给药治疗有效量的式I化合物。用于治疗和/或预防炎性或变应性疾病或病症的方法是优选的。这样的疾病或病症可以包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性炎症，变应性鼻炎和特应性皮炎。

本发明还涉及治疗有效量的式I化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和病症的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防这样的疾病或病症的方法，该方法包括向人或动物同时、顺序或分开地给药治疗有效量的式I化合物和另一药物或活性试剂(如另一抗炎或抗变应性药物或试剂)。这些其它药物或活性试剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性试剂可以包括但不限于：β2-肾上腺素激动药如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类如地塞米松或氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶(phoshodiesterase)的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性如阻断单克隆抗体和可溶性受体的药物；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通。

除非有相反的规定，实施例中的所有化合物都是如所述制备和表征的。本文中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的全文形式结合在此。

Claims

1.式I化合物：

或其药用盐；其中：

Q是碳或氮，

R1是氢或任选被卤素取代的低级烷基；

R2和R3独立地选自：

(1)氢；

(2)卤素；

(3)-NH₂；

(4)-NO₂；

(5)任选被卤素取代的低级烷基，

(6)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(7)低级烯基；

(8)低级炔基；

(9)低级烷酰基；

(10)低级烷氧基；

(11)低级环烷氧基；

(12)低级杂环烷基；

(13)低级杂环烷基氧基；

(14)低级烷硫基，低级环烷硫基，或

低级杂环烷硫基；

(15)低级烷基亚磺酰基，低级环烷基亚磺酰基，或

低级杂环烷基亚磺酰基；

(16)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基；

(17)低级烷基羰基氨基；

(18)低级烷基磺酰基氨基；

(19)低级二烷基氨基；和

(20)低级三烷基甲硅烷基；

其中R2或R3中的至少一个是不同于氢的部分；并且

n是1或2，

其中″低级烷基″是指具有1至7个碳原子的烷基部分；

″低级环烷基″是指具有结合在一起以形成环结构的3至7个碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族烃环部分；

″低级烯基″是指具有2至7个碳原子并且具有至少一个碳-至-碳双键的脂族直链或支链烃部分；

″低级炔基″是指具有2至7个碳原子并且具有至少一个碳-至-碳三键的脂族直链或支链烃部分；

″低级烷酰基″是指部分-C(O)-R，其中R是如上面定义的低级烷基；

″低级烷氧基″是指部分-O-R，其中R是如上面定义的低级烷基；

“低级环烷氧基”是指部分-O-R，其中R是如上面定义的低级环烷基；

″低级杂环烷基″是指具有结合在一起以形成环结构的3至7个环原子的饱和或部分不饱和的非芳族环部分，其中环原子中的1个、2个或3个是杂原子，所述杂原子是氮，氧或硫，而余下的环原子是碳原子；

“低级杂环烷基氧基”是指部分R’-O-，其中R’是如上定义的低级杂环烷基；

“低级烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级烷基；

“低级环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级环烷基；

“低级杂环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基；

″低级烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级烷基；

“低级环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级环烷基；

“低级杂环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基；

″低级烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级烷基；

“低级环烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级环烷基；

“低级杂环烷基磺酰基″是指部分-S(O)₂-R，其中R是如上面定义的低级杂环烷基；

“低级烷基羰基氨基”是指部分-N(H)C(O)R，其中R是如上面定义的低级烷基；

“低级烷基磺酰基氨基”是指部分-N(H)S(O)₂R，其中R是如上面定义的低级烷基；

″低级二烷基氨基″是指部分-N(R)(R’)，其中R和R′是如上面定义的低级烷基；

“低级三烷基甲硅烷基”是指部分-Si(R)(R’)(R”)，其中R，R’和R”是如上面定义的低级烷基。

2.权利要求1的化合物，其是(R)-对映异构体。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示碳。

4.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示氮。

5.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或未取代的低级烷基。

6.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。

7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基。

8.根据权利要求1或2的化合物，其中n是1。

9.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3独立地选自：

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烯基；

(5)低级炔基；

(6)低级烷酰基；

(7)低级烷氧基；

(8)低级环烷氧基；

(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或

低级杂环烷基磺酰基；

(10)低级烷基羰基氨基；

(11)低级烷基磺酰基氨基；

(12)低级二烷基氨基；和

(13)低级三烷基甲硅烷基。

10.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3独立地选自：

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，

(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；

(4)低级烷氧基；

(5)低级环烷氧基；和

(6)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。

11.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3独立地选自：

(1)卤素；

(2)任选被卤素取代的低级烷基，和

(3)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。

12.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3独立地选自三氟甲基，低级烷基磺酰基和低级环烷基磺酰基。

13.根据权利要求1或2的化合物，其中R2或R3中的一个是三氟甲基。

14.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3彼此独立地在3，4或5位但不在彼此相同的位置连接到含有Q的环上。

15.根据权利要求1或2的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上的3位上，而另一个连接到5位上。

16.根据权利要求1或2的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上的3位上，而另一个连接到5位上，并且R2或R3中的至少一个是三氟甲基。

17.权利要求1的化合物，所述化合物选自：

{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；

[(R)-4-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；

{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-(R吲唑-1-基}-乙酸；

[4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；和

{(R)-4-[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸。

18.权利要求17的化合物的药用盐。

19.化合物，其为：

2-{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-2-甲基-丙酸。

20.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体。

21.根据权利要求1至19中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防性治疗可由CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。

22.根据权利要求21所述的应用，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎症或特应性皮炎。

23.根据权利要求22所述的应用，其中所述变应性炎症为变应性鼻炎。