IT202100003794A1 - Metodo per la preparazione di derivati del pirazolo come modulatori della proteina cftr - Google Patents
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo: ?METODO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DEL PIRAZOLO COME MODULATORI DELLA PROTEINA CFTR?
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione di derivati del pirazolo utili come modulatori della proteina CFTR.
I derivati del pirazolo sono noti da WO 2018/167690.
WO 2018/167690 descrive composti di formula (Ia)
Questi composti sono utili come modulatori della proteina CFTR, in particolare per il trattamento della fibrosi cistica.
WO 2018/167690 descrive il seguente metodo per la preparazione di composti di Formula (I):
I composti finali sono ottenuti come miscela di enantiomeri e vi ? la necessit? di separare gli enantiomeri poich? usualmente hanno attivit? biologica differente. Ci? riduce fortemente la resa totale del processo, poich? met? del prodotto finale non ? di interesse a causa del fatto che la sua stereochimica al centro chirale influenza negativamente l'attivit? biologica. Questo metodo non ? adatto per essere portato su scala industriale principalmente a causa dell'uso di reagenti e reattivi, nocivi, limitanti la scala che richiedono anche l'uso di condizioni di reazione non applicabili su scala industriale. Inoltre, il protocollo di sintesi indicato porta a composti finali desiderati dopo una sequenza relativamente lunga di fasi di sintesi in una resa totale relativamente bassa.
In considerazione di quanto sopra, vi ? una necessit? di una nuova procedura a pi? elevata resa, enantioselettiva e portabile su scala industriale per la sintesi dei derivati del pirazolo utili come modulatori della CFTR.
Pertanto, l'obiettivo della presente invenzione ? fornire un nuovo metodo per la sintesi di derivati del pirazolo con elevata resa di prodotto puro che ? facile, pi? breve, enantioselettiva e applicabile su scala industriale.
L'obiettivo sopra citato ? stato soddisfatto secondo il metodo della rivendicazione 1 e intermedi della rivendicazione 11. Forme di realizzazione preferite sono esposte nelle rivendicazioni dipendenti.
In particolare, i presenti inventori hanno sviluppato un processo migliorato per la preparazione di derivati del pirazolo puri che ? industrialmente applicabile e affidabile con l'uso di reagenti e solventi industrialmente favorevoli e non richiede work up complicato, purificazioni cromatografiche e fasi ritardanti.
Secondo un primo aspetto della presente invenzione ? fornito un metodo per la preparazione di composti di Formula (I) o loro sali, isotopi o solvati farmaceuticamente accettabili
in cui:
R1 ? selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile e C3-6cicloalchile;
R2 ? selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1-
6alchil-O-C3-6cicloalchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile;
B rappresenta un anello aromatico o eteroaromatico non sostituito o sostituito selezionato dal gruppo costituito da:
in cui
R5, R6, R7, R8, e R9 sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, O-C1-6alchile, O-C3-
6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<viii>R<ix>, OH, CN, NR<x>R<xi>, N(R<ix>)COR<x>, N(R<ix>)CONR<x>R<xi >e idrossi-C1-6alchile
o
quando R6 ed R7 sono presenti su un anello eteroaromatico a 6 membri, presi insieme agli atomi di carbonio a cui essi sono legati, possono formare un anello carbociclico saturo o insaturo a 5 membri o 6 membri o un eterocicloalchile a 5 membri o 6 membri contenente da 1 a 3 eteroatomi selezionati tra O, N ed S o un anello eteroarilico a 5 membri o 6 membri contenente da 1 a 3 eteroatomi selezionati tra O, N, e S;
Y e W sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da O, S, SO2, CR<iv>R<v>, CR<v>, N e NR<vi>;
R<i>, R<ii>, R<iii >e R<iv >sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1-
6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile e O-aloC1-6alchile
o
quando R<i >e R<ii>, o R<iii >e R<iv >sono presi insieme agli atomi di carbonio a cui essi sono legati, essi possono rappresentare C=O;
R<v >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, aloC1-6alchile, O-C1-6alchile, alogeno, C3-
6cicloalchile, OH e O-aloC1-6alchile;
R<vi >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno e C1-6alchile;
R<viii >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, arile, eteroarile, eterocicloalchile, idrossi-C1-6alchile e C1-6alchil-O-C1-
6alchile;
R<ix >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, idrossi-C1-6alchile, e C1-6alchil-O-C1-6alchile;
R<x >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-
6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, idrossi-C1-6alchile, e C1-6alchil-O-C1-6alchile;
R<xi >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, idrossi-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, aril-C1-6alchile, eteroaril-C1-6alchile, e eterocicloalchil-C1-6alchile;
A e G sono indipendentemente selezionati tra CH e N. Preferibilmente A e G sono entrambi CH.
Preferibilmente, R5, R6, R7, R8, e R9 sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-
6cicloalchile, O-C1-6alchile, O-C3-6cicloalchile, O-eterocicloalchile e O-aloC1-6alchile.
Il metodo dell'invenzione comprende la fase di e), una riduzione enantioselettiva della funzionalit? chetonica di un composto di formula (INT-7)
in presenza di un catalizzatore a base di rutenio ottenendo un composto di Formula (INT-8)
Secondo una forma di realizzazione, il catalizzatore a base di rutenio ? un complesso del rutenio selezionato dal gruppo costituito da (S,S)-TsDPEN-RuCl(p-cimene) (ovvero, [N-[(1S,2S)-2-(ammino-?N)-1,2-difeniletil]-4-metilbenzensolfonammidato-?N]cloro[(1,2,3,4,5,6-?)-1-metil-4-(1-metiletil)benzene]-rutenio), (S,S)-Tet-TsDpen RuCl, (S,S)-Ts-DENEB RuCl, preferibilmente (S,S)-TsDPEN-RuCl(pcimene).
Il composto di Formula INT-8 ? quindi eterificato ottenendo un composto di Formula (I).
Vantaggiosamente, la presente invenzione fornisce un processo facile, ad elevata resa, efficiente in termini di costo e applicabile su scala industriale. Un ulteriore vantaggio della presente invenzione ? l'enantioselettivit? della riduzione della funzionalit? chetonica in un alcol secondario come nella fase e) che consente di evitare la separazione degli enantiomeri che era necessaria con l'uso del metodo descritto in WO 2018/167690.
Secondo una seconda forma di realizzazione dell'invenzione, il metodo comprende, dopo la fase e), le fasi di f) eterificazione di un composto di Formula (INT-8) con un composto di Formula (SM5)
(SM5)
in cui R ? C1-C4 alchile lineare o ramificato, preferibilmente metile e t-butile, e X ? alogeno, preferibilmente Cl o Br, ottenendo un composto di Formula (INT-9)
Preferibilmente, la fase di eterificazione ? eseguita in presenza di un catalizzatore a base di palladio ed un ligando bipirazolilfosfina di-1-terz-butil-sostituito. Il catalizzatore a base di palladio ? preferibilmente Pd(OAc)2. Il ligando bipirazolilfosfina ? preferibilmente 5-(di-terz-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4'-bipirazolo (BippyPhos).
Secondo una terza forma di realizzazione, il metodo comprende inoltre, dopo la fase f), la fase di g) deprotezione del gruppo estere del composto di Formula (INT-9) ottenendo un composto di Formula (I).
Secondo una quarta forma di realizzazione, il metodo comprende inoltre, prima della fase e), la fase di:
d) far reagire un composto di Formula (INT-3)
con un composto di Formula (INT-6)
ottenendo un composto di Formula (INT-7).
Secondo una quinta forma di realizzazione, il metodo comprende inoltre, prima della fase d), le fasi di:
a) monoprotezione selettiva di uno dei gruppi chetonici di un composto di Formula (SM1)
con un composto di Formula HO-CH2-Rn in cui Rn ? selezionato dal gruppo costituito da H, C1-C4 alchile lineare o ramificato, e fenile ottenendo un composto di Formula (INT-1)
b) condensazione del composto di Formula (INT-1) con un composto di Formula (SM2)
in cui R10 ? C1-C4 alchile, ottenendo un composto di Formula (INT-2)
c) far reagire un composto di Formula (INT-2) con l'acido 3-idrazinbenzoico ottenendo un composto di Formula (INT-3).
Il metodo secondo l'invenzione pu? essere usato per la preparazione di un composto di Formula (I) selezionato dal gruppo costituito da:
Acido 4-[[(S)-1-[3-[2,3-diidrobenzofuran-6-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[(S)-1-[3-[metil-(2-metil-1,3-benzossazol-6-il)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[(S)-1-[3-[metil-(2-metilossazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[(S)-1-[3-[[2-(difluorometossi)-4-piridil]-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[1-[3-[6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[(S)-1-[3-[2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 3-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico;
Acido 6-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]piridin-3-carbossilico;
Acido 5-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]piridin-3-carbossilico.
Preferibilmente, il composto di Formula (I) ? (S)-4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metilcarbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi] benzoico (ARN23765).
Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, sono forniti anche i seguenti composti come intermedi di reazione selezionati dal gruppo costituito da:
N,2-dimetilossazolo[4,5-b]piridin-6-ammina;
2-(difluorometossi)-N-metil-piridin-4-ammina;
N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ammina; N-metil-2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-ammina
N-(2,3-diidrobenzofuran-6-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-metil-N-(2-metil-1,3-benzossazol-6-il)-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-metil-N-(2-metilossazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-[2-(difluorometossi)-4-piridil]-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-(2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide;
N-(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-3-[3-(difluorometil)-7-osso-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]-N-metilbenzammide.
In quanto segue, la presente invenzione sar? illustrata mediante alcuni esempi, che non devono essere considerati come limitanti l'ambito di protezione dell'invenzione.
Esempio
Il composto ARN23765 ? stato preparato usando la via di sintesi secondo lo Schema 1.
Stadio 1: preparazione del Composto 3
In un reattore di 10 L, SM1 (300 g, 1 eq) ? stato dissolto in 5 volumi (vol) di EtOH. H3PO4 (0,5 eq) ? stato dissolto in EtOH (5 vol) e addizionato in 10 minuti. La miscela di reazione ? stata riscaldata a riflusso ed i volumi ridotti a 3 mediante distillazione. Quindi, 5 volumi di EtOH fresco sono stati addizionati ed i volumi ridotti a 3. Questa operazione ? stata seguita alcune volte, fin quando il controllo mediante HPLC non mostrava una quantit? residua di SM1. La reazione ? stata lasciata a riflusso tutta la notte in 10 volumi totali, quindi monitorata ancora fino ad osservare circa il 20% a/a di SM1. Alcune altre operazioni di distillazione e carica di EtOH sono state eseguite fin quando l'HPLC indicava il consumo completo di SM1. I volumi di reazione sono stati quindi riportati a 10 addizionando EtOH fresco, e la temperatura ? stata abbassata a 20?C. Dopo la conversione completa di SM1, lo spegnimento della reazione ? stato eseguito addizionando 1 eq di K3PO4 solido alla miscela di reazione, quindi 4 vol di acqua sono stati caricati in 30 minuti. Una volta che il solido era completamente dissolto, sono state ottenute due fasi limpide. La fase di fondo (acqua) ? stata scartata. I volumi sono stati ridotti a 3 mediante distillazione a pressione atmosferica, quindi sono stati addizionati 5 Vol di THF e distillati quattro volte in totale.
La temperatura ? stata abbassata a 0?C, quindi ? stata indotta la precipitazione dei sali fosfato. La soluzione risultante ? stata filtrata e lavata con 4 vol di THF.
I volumi di reazione sono stati quindi ridotti a 2 mediante distillazione a pressione atmosferica, la temperatura ? stata abbassata a -10?C ed ? stato caricato SM2 (1,5 eq). LiHMDS 1M in THF (1,3 eq., 11,13 vol) ? stato addizionato a gocce in 2 ore. Al termine dell'addizione, dopo il consumo completo del composto 1, la reazione ? stata considerata completa. La temperatura ? stata impostata a 0?C e la reazione spenta addizionando 3 eq di TFA in 1 ora e agitando la soluzione per 30 min. La temperatura ? stata quindi impostata a 15?C, SM3 (0,85 eq) ? stato suddiviso in 4 porzioni e addizionato ogni 15 minuti. Dopo l'ultima addizione, la temperatura ? stata aumentata a 20?C in 60 minuti. La miscela di reazione ? stata lasciata agitare tutta la notte a 20?C.
Per raggiungere la conversione completa dell'enoletere 3, la temperatura ? stata aumentata e la reazione ? stata sottoposta a riflusso per 2 ore. La reazione ? stata filtrata attraverso un tampone di silice tutta la notte. Al termine della filtrazione, i volumi di reazione sono stati ridotti ad un totale di 8 mediante distillazione sotto vuoto.
Sono stati addizionati metil-terz-butiletere (5 vol) ed acqua (10 vol), con successiva addizione a gocce di 3 vol di NaOH 35% p/p in 1 ora. La temperatura ? stata impostata a 20?C e quindi la soluzione lasciata separare. La fase superiore ? stata scartata e la fase acquosa ? stata lavata una seconda volta con 5 vol di MTBE, la soluzione ? stata miscelata per 15 minuti e quindi lasciata separare. La fase acquosa risultante ? stata quindi caricata in un reattore con 2 vol di MTBE, quindi la temperatura ? stata impostata a 0?C e 2,5 vol di H3PO4 sono stati addizionati a gocce in 30 minuti. La temperatura ? stata impostata a 20?C, la miscela agitata per 15 minuti e la fase acquosa di fondo ? stata scartata. Quindi, sono stati addizionati 2,5 l di EtOH alla fase organica e la soluzione ? stata lasciata tutta la notte a 20?C.
Il giorno successivo, i volumi di reazione sono stati ridotti a 5 vol totali mediante evaporazione a pressione atmosferica, quindi sono stati addizionati 10 vol di acqua in 1 ora, mantenendo la temperatura interna superiore a 70?C. La temperatura esterna ? stata ridotta da 90?C a 20?C in 180 minuti.
Iniziava ad apparire un prodotto come sospensione cremosa di colore beige. Il composto desiderato ? stato filtrato su un imbuto sinterizzato P3 e il panello lavato con 10 volumi di una soluzione 2:8 EtOH/acqua.
Il prodotto ? stato fatto decantare per 8 ore, quindi essiccato sotto vuoto a 40?C per 48 ore ottenendo 569 g del composto 3.
Stadio 2: Preparazione del Composto 6
Il Composto 6 ? preparato secondo la preparazione di sintesi descritta in WO 2018/167690.
Stadio 3: Preparazione del Composto 7
In un reattore da 5 l, il composto 3 (555 g) e il composto 6 (421 g, 1 eq) sono stati sospesi in AcOEt (4 vol) ottenendo una sospensione. ? stata addizionata trietilammina (TEA, 2 vol) e la miscela riscaldata a 40?C. ? stata addizionata a gocce una soluzione di anidride propilfosfonica (T3P) (2,2 vol) in 30 min e, al termine dell'addizione, la sospensione ? stata riscaldata a riflusso per 5 ore. La temperatura ? stata ridotta a 20?C in 3 ore e si ? agitato per 8 ore.
La temperatura ? stata impostata a 30?C, ? stata addizionata acqua (1 vol), e gli strati sono stati lasciati separare. La fase organica ? stata concentrata a 1,5 volumi a pressione ambiente, quindi ? stato addizionato MTBE (4 vol) e i volumi ridotti a 2 a pressione ambiente. Sono stati addizionati altri 4 vol di MTBE e i volumi ridotti a 3 totali (1,6 l). La temperatura ? stata abbassata a 20?C in 3 ore e la miscela di reazione ? stata lasciata agitare per 10 ore alla stessa temperatura, ottenendo un precipitato solido. Quindi, sono stati addizionati 2 vol di n-eptano, che riportavano la sospensione in una sostanza solida gommosa. Tjack ? stata impostata a 50?C e sono stati addizionati 5 vol di MTBE. I volumi sono stati ridotti sotto vuoto a 2 e questa operazione ? stata ripetuta una seconda volta. Dopo questa fase, la temperatura ? stata impostata a 20?C e la sospensione ? stata lasciata agitare per 4 ore. La sostanza solida ? stata filtrata su un imbuto sinterizzato P3, lavata con 3 vol di n-eptano e decantata per 1 ora ottenendo 700 g del composto 7. La determinazione del titolo con idrochinone indicava una purezza dell'80% p/p.
Stadio 4: Preparazione del composto 9
In un reattore da 20 l, il composto 7 (700 g, 1 eq), ? stato sospeso in isopropilalcol (IPA) (10 vol) a temperatura ambiente, sono stati addizionati alla miscela trimetilammina (TEA, 0,6 vol) ed il catalizzatore (S,S)-TsDPENRuC1(p-cimene) (0,006 in peso) e sono stati applicati 3 cicli di vuoto/azoto. L'acido formico (0,4 vol) ? stato addizionato lentamente alla miscela in 10 minuti. La temperatura interna ? stata aumentata a 45?C e la soluzione agitata fin quando il controllo mediante HPLC indicava il consumo completo del composto 7. La miscela di reazione variava da una sospensione iniziale ad una soluzione dopo il completamento della reazione. La miscela di reazione ? stata concentrata sotto vuoto a 55?C fino 2 vol residui, quindi il solvente ? stato sostituito con etilacetato (AcOEt, 10 vol) e concentrato a 2 vol. Per rimuovere la quantit? residua di IPA, sono stati addizionati AcOEt (4 vol) ed acqua (1 vol), e dopo agitazione, gli strati sono stati separati. ? stata addizionata acetil cisteina (1 vol, soluzione 10% p/p) e la soluzione bifasica agitata per 3 ore. Le fasi sono state separate e la fase organica ? stata fatta passare attraverso un tampone di silice (0,5 in peso) e lavata con AcOEt (4 vol). Lo strato organico ? stato trattato con una soluzione acquosa di NaHCO3 al 5% (1,2 vol), quindi caricato nel reattore e concentrato a 2 vol sotto vuoto. ? stato caricato toluene (10 vol) e concentrato a 2 vol a 55?C sotto vuoto; il saggio <1>H-NMR con idrochinone indicava che ? stato ottenuto un totale di 600 g di composto 8. In un secondo reattore da 5 l, sono stati caricati K3PO4 (789 g, 4 eq in base a 527 g teorici di composto 8) e toluene (10 vol) e concentrati a 2 vol a pressione atmosferica, quindi la temperatura ? stata abbassata a 55?C. La soluzione toluenica di 527 g di composto 8 (2 vol) ? stata caricata nel reattore da 5 l, quindi ? stato addizionato SM5 (0,63 in peso). La miscela risultante ? stata caricata a 3 vol, quindi sono stati addizionati BippyPhos (0,02 in peso) e Pd(OAc)2 (0,0046 in peso). Tre cicli di vuoto/azoto sono stati applicati e la temperatura ? stata impostata a 75?C; la reazione ? stata completata in 44 ore. La miscela risultante ? stata raffreddata a 40?C, quindi ? stata addizionata acqua (2 vol). Dopo agitazione per 20 min., gli strati sono stati separati. La temperatura ? stata impostata a 50?C, ? stato addizionato NaHSO3 (2 vol, soluzione al 5% p/p) e la soluzione bifasica ? stata agitata per 16 ore. Le fasi sono state separate e lo strato organico ? stato fatto passare attraverso Sterimat<? >e lavato con toluene (1 vol). Il filtrato ? stato caricato nel reattore e concentrato sotto vuoto a 2 vol. Quindi, ? stato addizionato IPA (5 vol) e la miscela ? stata concentrata a 55?C sotto vuoto a 3 vol; IPA (5 vol) addizionale ? stato caricato e concentrato a pressione atmosferica a 2 vol, n-eptano (7 vol) ? stato caricato e la ? stata miscela agitata per 1 ora a 50?C, quindi raffreddata a 20?c in 1 ora e invecchiata tutta la notte. La sostanza solida ? stata filtrata e lavata con 3 vol di n-eptano. La sostanza solida ? stata essiccata sotto vuoto a 40?C ottenendo 590 g di composto 9.
Stadio 5: Preparazione di ARN23765
In un reattore da 5 l, ? stato caricato il composto 9 (581 g) e dissolto in acetonitrile (5 vol), quindi ? stato addizionato HCl 37% p/p (0,25 vol). Dopo 23 ore (18+5) la reazione ? stata concentrata. La miscela ? stata concentrata a 2 vol a 55?C sotto vuoto, quindi ? stato addizionato IPA (5 vol) e concentrato a 3 vol finali a 55?C sotto vuoto. Infine, ? stato addizionato IPA (5 vol) e concentrato a 3 vol finali a pressione atmosferica. ? stato addizionato n-eptano (1 vol) e la sospensione ? stata raffreddata a 20?C in 1 ora e invecchiata tutta la notte. La sospensione ? stata filtrata su filtro di vetro P3 e lavata con IPA/n-eptano (0,5/2,5 vol) ottenendo ARN23765 finale con una purezza HPLC >99,9% a/a. La sostanza solida ? stata essiccata in forno a 45?C sotto vuoto tutta la notte ottenendo 374,5 g di sostanza solida bianca.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di un composto di Formula (I)o suoi sali, isotopi o solvati farmaceuticamente accettabili, in cui: R1 ? selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile e C3-6cicloalchile; R2 ? selezionato dal gruppo costituito da C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, C1- 6alchil-O-C3-6cicloalchile, e C1-6alchil-O-eterocicloalchile; B rappresenta un anello aromatico o eteroaromatico non sostituito o sostituito selezionato dal gruppo costituito da:in cui R5, R6, R7, R8, e R9 sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, C1-6alchile, aloC1-6alchile, C3-6cicloalchile, O-C1-6alchile, O-C3- 6cicloalchile, O-eterocicloalchile, O-aloC1-6alchile, COR<viii>, COOR<viii>, CONHR<viii>, CONR<viii>R<ix>, OH, CN, NR<x>R<xi>, N(R<ix>)COR<x>, N(R<ix>)CONR<x>R<xi >e idrossi-C1-6alchile o quando R6 ed R7 sono presenti su un anello eteroaromatico a 6 membri, presi insieme agli atomi di carbonio a cui essi sono legati, possono formare un anello carbociclico saturo o insaturo a 5 membri o 6 membri o un eterocicloalchile a 5 membri o 6 membri contenente da 1 a 3 eteroatomi selezionati tra O, N ed S o un anello eteroarilico a 5 membri o 6 membri contenente da 1 a 3 eteroatomi selezionati tra O, N, e S; Y e W sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da O, S, SO2, CR<iv>R<v>, CR<v>, N e NR<vi>; R<i>, R<ii>, R<iii >e R<iv >sono indipendentemente selezionati dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, aloC1- 6alchile, alogeno, OH, O-C1-6alchile e O-aloC1-6alchile o quando R<i >e R<ii>, o R<iii >e R<iv >sono presi insieme agli atomi di carbonio a cui essi sono legati, essi possono rappresentare C=O; R<v >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, aloC1-6alchile, O-C1-6alchile, alogeno, C3- 6cicloalchile, OH e O-aloC1-6alchile; R<vi >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno e C1-6alchile; R<viii >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, C3-6cicloalchile, arile, eteroarile, eterocicloalchile, idrossi-C1-6alchile e C1-6alchil-O-C1- 6alchile; R<ix >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, idrossi-C1-6alchile, e C1-6alchil-O-C1-6alchile; R<x >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1- 6alchile, C3-6cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, idrossi-C1-6alchile, e C1-6alchil-O-C1-6alchile; R<xi >? selezionato dal gruppo costituito da idrogeno, C1-6alchile, idrossi-C1-6alchile, C1-6alchil-O-C1-6alchile, aril-C1-6alchile, eteroaril-C1-6alchile, e eterocicloalchil-C1-6alchile; A e G sono indipendentemente selezionati tra CH e N; il metodo comprendendo una fase di e) riduzione enantioselettiva della funzionalit? chetonica di un composto di Formula (INT-7)in presenza di un catalizzatore a base di rutenio ottenendo un composto di Formula (INT-8)
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore a base di rutenio ? un complesso del rutenio selezionato dal gruppo costituito da (S,S)-TsDPEN-RuCl(pcimene), (S,S)-Tet-TsDpen RuCl, e (S,S)-Ts-DENEB RuCl.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 2, in cui il catalizzatore a base di rutenio ? (S,S)-TsDPEN-RuCl(pcimene).
- 4. Metodo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre, dopo la fase e), la fase di f) eterificazione di un composto di formula (INT-8) con un composto di Formula (SM5)in cui R ? un C1-C4 alchile lineare o ramificato e X ? alogeno, ottenendo un composto di Formula (INT-9)
- 5. Metodo secondo la rivendicazione 4, in cui la fase di eterificazione ? eseguita in presenza di un catalizzatore a base di palladio ed un ligando bipirazolilfosfina di-1-terz-butil-sostituito.
- 6. Metodo secondo la rivendicazione 4, comprendente inoltre la fase di g) deprotezione del gruppo estere di un composto di Formula (INT-9) ottenendo un composto di Formula (I).
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che comprende inoltre, prima della fase e), la fase di: d) far reagire un composto di Formula (INT-3)con un composto di Formula (INT-6)ottenendo un composto di Formula (INT-7).
- 8. Metodo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che comprende inoltre, prima della fase d), le fasi di: a) monoprotezione selettiva di uno dei gruppi chetonici di un compo sto di Formula (SM1) con un composto di Formula HO-CH2-Rn in cui Rn ? selezionato dal gruppo costituito da H, C1-C4 lineare o ramificato e fenile ottenendo un composto di Formula (INT-1)b) condensazione del composto di Formula (INT-1) con un composto di Formula (SM2)in cui R10 ? C1-C4 alchile, ottenendo un composto di Formula (INT-2)c) far reagire un composto di Formula (INT-2) con l'acido 3-idrazinbenzoico ottenendo un composto di Formula (INT-3).
- 9. Metodo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui il composto di Formula (I) ? selezionato dal gruppo costituito da: Acido 4-[[(S)-1-[3-[2,3-diidrobenzofuran-6-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[(S)-1-[3-[metil-(2-metil-1,3-benzossazol-6-il)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[(S)-1-[3-[metil-(2-metilossazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[(S)-1-[3-[[2-(difluorometossi)-4-piridil]-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[1-[3-[6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[(S)-1-[3-[2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-il(metil)carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 3-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]benzoico; Acido 6-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]piridin-3-carbossilico; Acido 5-[[(S)-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metil-carbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi]piridin-3-carbossilico.
- 10. Metodo secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui il composto di Formula (I) ? acido (S)-4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-metilcarbammil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidroindazol-7-il]ossi] benzoico.
- 11. Intermedi di reazione selezionati dal gruppo costituito da: N,2-dimetilossazolo[4,5-b]piridin-6-ammina; 2-(difluorometossi)-N-metil-piridin-4-ammina; N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ammina; N-metil-2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-ammina; N-(2,3-diidrobenzofuran-6-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-metil-N-(2-metil-1,3-benzossazol-6-il)-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-metil-N-(2-metilossazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-[2-(difluorometossi)-4-piridil]-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-(2,3-diidrofuro[3,2-b]piridin-6-il)-N-metil-3-[7-osso-3-(trifluorometil)-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]benzammide; N-(2,2-difluoro-1,3-benzodiossol-5-il)-3-[3-(difluorometil)-7-osso-5,6-diidro-4H-indazol-1-il]-N-metilbenzammide.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DILEK ÖMER ET AL: "Enantioselective Synthesis of 1- and 4-Hydroxytetrahydrocarbazoles through Asymmetric Transfer Hydrogenation", SYNLETT, vol. 30, no. 01, 4 December 2018 (2018-12-04), DE, pages 69 - 72, XP055853112, ISSN: 0936-5214, DOI: 10.1055/s-0037-1610351 * |
Also Published As
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