CN102216249A - 萘乙酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐和酯，其中X、Q和R1-R6在详细说明书和权利要求中定义。另外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。

Description

萘乙酸
本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或不全激动剂的用途。前列腺素D2(PGD2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子(CRTH2)是前列腺素D2受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459：195-199，1999)。其已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的PGD2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108：982-988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175：6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂或不全激动剂可用于治疗病症，例如哮喘，变应性炎症，变应性鼻炎，COPD和特应性皮炎。
本发明涉及式I的化合物：
和其药用盐和酯，其中详述说明书和权利要求中定义了X、Q和R1-R6。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式I的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，例如哮喘。
除非另有陈述，否则，本说明书和权利要求中使用的下列专用术语和措词定义如下：
术语“部分”是指通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接从而形成分子的一部分的原子或化学键合的原子的基团。例如，式I的变量R1-R6指的是通过共价键与式I的核心结构连接的部分。
关于具有一个或多个氢原子的具体部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分代替的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下面所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素部分代替的事实(例如，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等等)。类似地，术语“被低级烷基或低级烷氧羰基取代的低级杂环烷基”是指低级杂环烷基(如下面所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个低级烷基代替的事实(例如，4-甲基-哌嗪-1-基，等等)，或被一个或多个低级烷氧羰基代替的事实(例如，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基，4-甲氧羰基-哌嗪-1-基或4-乙氧羰基-哌嗪-1-基，等等)。
术语“任选取代的”是指一个部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以(但不是必须)被另一个取代基取代的事实。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘的部分。
除非另有陈述，否则，术语“氢(hydrogen或hydro)”是指氢原子(-H)的部分，而不是H2。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，在其它具体实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“低级环烷基”是指具有3至7个碳原子的饱和或部分不饱和非芳香烃环部分，其中碳原子键合在一起形成环状结构。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语“低级烷氧基”是指-O-R部分，其中R是如上所定义的低级烷基。低级烷氧基部分的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烷氧羰基”是指-C(O)-O-R部分，其中R是如上所定义的低级烷基。低级烷氧羰基部分的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基。
术语“低级烷基磺酰基甲基”是指-CH2-S(O)2-R部分，其中R是如上所定义的低级烷基。低级烷基磺酰基甲基的一个例子是甲磺酰基甲基。
术语“低级烷基氨基”是指-N(R)(H)部分，其中R是如上所定义的低级烷基。低级烷基氨基的一个例子是甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基”是指-N(R)(R′)部分，其中R和R′是如上所定义的低级烷基。低级二烷基氨基的一个例子是二甲基氨基。
术语“N-乙酰基-N-低级烷基氨基”是指-N(R)(C(O)(CH3))部分，其中R是如上所定义的低级烷基。N-乙酰基-N-低级烷基氨基的一个例子是N-乙酰基-N-甲基氨基。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫。
术语“低级杂环烷基”是指具有3至7个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香环部分，其中环原子键合在一起形成环结构，其中环原子中的一个、两个或三个原子是杂原子，而剩余的环原子是碳原子。低级杂环烷基的例子包括吗啉-4-基，哌啶-1-基和哌嗪-1-基。
术语“杂芳基”是指具有5至6个环原子的不饱和的芳香环部分，其中环原子键合在一起形成环结构，其中环原子中的一个、两个、三个或四个原子是杂原子，而剩余的环原子是碳原子。杂芳基的例子包括嘧啶基，咪唑基，吡唑-1-基和四唑-5-基。
除非另外指出，否则，术语“所述式的化合物”或“式的化合物”或“所述式的化合物们”或“式的化合物们”是指选自由所述式定义的那类化合物中的任何化合物(如果没有另外说明，包括任何这种化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。本发明的盐可以通过将无机或有机碱加入本发明的酸化合物来形成。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以药用盐形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯(即，用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在生产过程期间进行，或可以由于初始无水的式I化合物的吸湿性能而出现(水合)。
具有相同分子式但在性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列方面有差别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列方面有差别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的不是对映异构体的立体异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为″对映异构体″。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合4个不同的基团，则可能有成对的对映异构体。对映异构体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者用分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并且表示为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或它们的混合物形式存在。含有等比例的对映异构体的混合物称作″外消旋混合物″。
术语化合物的“治疗有效量”表示有效预防、减缓或改善被治疗受治者的疾病症状或延长生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量将在每个具体病例中针对个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日用量可能是合适的，尽管在指示时可以超过下限和上限。日用量可以作为单剂量或作为分剂量给药，或者对于肠胃外给药，其可以以连续输注的形式给药。
术语″药用载体″意在包括与药品给药相容的任何或所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗菌和杀真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药品给药相容的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。辅助的活性化合物也可以结合到组合物中。
用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣包被的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成来源油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和混悬剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者可生物降解的缓释组合物形式，用于皮下或肌肉内给药。
具体地，本发明涉及式I化合物：
和其药用盐和酯，其中：
Q是C(H)或N；
X选自：
(1)C(O)，
(2)C(H)(H)，
(3)C(H)(OH)，
(4)C(F)(F)，
(5)C(H)(O-CH3)，和
(6)C(H)(CH3)；
R1和R2彼此独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，和
(4)低级烷氧基，
或者，R1和R2结合在一起，形成亚甲基二氧基；
R3选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，
(4)低级烷氧基，和
(5)氰基；
R4选自：
(1)卤素，
(2)任选被卤素取代的低级烷基，
(3)低级环烷基，
(4)任选被卤素取代的低级烷氧基，
(5)低级烷氧羰基，
(6)苄氧基或苄硫基，
(7)任选被低级烷基取代的杂芳基，
(8)氰基，
(9)任选被甲磺酰基取代的苯基，
(10)低级烷基磺酰基甲基，和
(11)S(O)2-R7，其中R7选自：
(a)任选被卤素或苯基取代的低级烷基，
(b)氨基，
(c)低级烷基氨基，
(d)低级二烷基氨基，
(e)乙酰氨基，
(f)N-乙酰基-N-低级烷基氨基，
(g)任选被选自下列基团的取代基取代的低级杂环烷基：
(i)低级烷基，
(ii)任选被卤素取代的苯基，和
(iii)低级烷氧羰基；和
(h)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被卤素或三氟甲基取代；并且
R5和R6彼此独立地是氢或甲基。
除非另外表明，否则，R3和R4部分(彼此独立地)代替氢原子与包含Q的苯基环的环碳原子之一结合(如式I所示)，否则，该氢原子将与没有被R3或R4取代的该碳原子结合(因此，理解的是：R3和R4不同时与相同的碳原子结合，且当Q是N时，同样，R3和R4都不与Q结合)。相应地，除非另外表明，否则，关于式I或式I的亚种类，术语“Q是C(H)”表示当Q是C(H)时，Q的碳原子可以与氢原子结合，或被代替该氢原子的R3或R4取代。
除非另外表明，否则，术语“R1和R2结合在一起形成亚甲基二氧基”是指如下所示在式I中通过R1和R2形成下列结构：
Figure BPA00001372584400081
其中X、Q和R3-R6如式I中所定义。
除非另外表明，否则，式I的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映体，(S)-对映体，非对映体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(O)，Q是C(H)，并且R4是S(O)2-R7，如下面式IA中所描述：
Figure BPA00001372584400091
其中R1-R3和R5-R7如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(H)，Q是C(H)，并且R4是S(O)2-R7，如下面式IB中所描述：
Figure BPA00001372584400092
其中R1-R3和R5-R7如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(OH)，Q是C(H)，并且R4是S(O)2-R7，如下面式IC中所描述：
Figure BPA00001372584400101
其中R1-R3和R5-R7如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(F)(F)，Q是C(H)，并且R4是S(O)2-R7，如下面式ID中所描述：
Figure BPA00001372584400102
其中R1-R3和R5-R7如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(O-CH3)，Q是C(H)，并且R4是S(O)2-R7，如下面式IE中所描述：
Figure BPA00001372584400111
其中R1-R3和R5-R7如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(H)，并且R6是氢，如下面式IF中所描述：
Figure BPA00001372584400112
其中Q、R1、R2、R3、R4和R5如式I中所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(H)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(F)(F)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(H)(OH)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X是C(O)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1选自：
(1)氢；
(2)氟；
(3)甲基；
(4)氯；
(5)三氟甲基；和
(6)甲氧基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是三氟甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2选自：
(1)氢；
(2)氟；
(3)甲基；
(4)三氟甲基；和
(5)甲氧基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是氢。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是氟。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是三氟甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2是甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1和R2结合在一起形成亚甲基二氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1和R2如以上对于式I所定义，只是R1和R2不都是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1、R2和R5如以上对于式I所定义，只是R1、R2或R5中的一个不是氢。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3选自：
(1)氢，
(2)氟，
(3)氯，
(4)低级烷基，
(5)三氟甲基，
(6)低级烷氧基，和
(7)氰基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，和
(4)氰基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢或低级烷基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢、氟或氯。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲基或乙基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氟。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氯。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是乙基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是三氟甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲氧基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氰基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是卤素。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是氰基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是任选被低级烷基取代的杂芳基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是苄氧基或苄硫基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是三氟甲氧基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是甲氧羰基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是苯基，其中所述苯基任选被甲磺酰基取代。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是低级烷基磺酰基甲基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7选自：
(1)任选被卤素取代的低级烷基；
(2)氨基；
(3)甲基氨基或乙基氨基；
(4)二甲基氨基或二乙基氨基；
(5)吗啉-4-基；
(6)哌啶-1-基；
(7)哌嗪-1-基；
(8)4-甲基-哌嗪-1-基；
(9)4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基；
(10)4-甲氧羰基-哌嗪-1-基或4-乙氧羰基-哌嗪-1-基；
(11)4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基；
(12)乙酰氨基或N-乙酰基-N-甲基氨基；
(13)苄基；和
(14)任选被卤素或三氟甲基取代的苯基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7选自：
(1)低级烷基，
(2)三氟甲基，
(3)苄基，
(4)甲基氨基或乙基氨基，
(5)二甲基氨基或二乙基氨基，
(6)苯基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是任选被卤素取代的低级烷基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是三氟甲基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是任选被卤素取代的苯基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是苄基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是乙基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是甲基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是乙基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是二甲基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是二乙基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是吗啉-4-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是哌啶-1-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是哌嗪-1-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是4-甲基-哌嗪-1-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基，4-乙氧羰基-哌嗪-1-基或4-甲氧羰基-哌嗪-1-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是乙酰氨基或N-乙酰基-N-甲基氨基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是苯基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是被氯或氟取代的苯基。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是S(O)2-R7，并且R7是被三氟甲基取代的苯基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5是氢。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R5是甲基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R6是氢。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R6是甲基。
在式I中，R3和R4部分在苯基环上的位置通过下列编号位置(2、3、4、5和6)表示，如下面所示：
本文中理解的是，当Q是N时，R3和R4都不与Q结合。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中，在式I中的苯基环上，R3部分与2、3、5或6位结合，并且R4部分与4位结合。
在另一个更具体实施方案中，在式I中的苯基环上，R3与2或6位结合，并且R4与4位结合。
在另一个具体实施方案中，在式I中的苯基环上，R3与3或5位结合，R4与4位结合。
在更具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其选自：
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(2-氯-4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{4-[4-(3-氯-苯磺酰基)-苯甲酰基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[7-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6，7-二氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[8-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸；
[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[8-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-乙基-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-二乙氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(2-甲基-4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
(6-氟-4-{4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯甲酰基}-萘-2-基)-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(3-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(3-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-苯基甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-6-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氯-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[二氟-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
(6-氟-4-{羟基-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-甲基}-萘-2-基)-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(3-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-溴-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-氯-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氟-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
3-(3-羧甲基-7-氟-2-甲基-萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-嘧啶-5-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苄硫基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基甲基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
和其任何药用盐或酯。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[4-(3-乙基-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[4-(4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸。
在更具体实施方案中，本发明涉及[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的合适方法提供于实施例中。通常，式I的化合物可以按照下面举例说明的反应路线来制备。除非另有陈述，否则，以与先前定义式I的种类的相同方式定义变量X和R1-R7。
反应路线1
Figure BPA00001372584400231
感兴趣的化合物Ia可以按照反应路线1制备。从2-溴-苯甲醛IIa和三甲代甲硅烷基乙炔(III)起始，Sonogashira偶联产生2-三甲基硅烷基乙炔基苯甲醛IV。除去化合物IV中的三甲基硅烷基，得到末端乙炔类V，可以在Sonogashira偶联条件下，用芳基溴或芳基碘VI对其进行处理，得到中间体VII。通过溴化金(III)催化，邻炔基苯甲醛VII与4-氧代-丁酸酯VIII进行Benzannulation反应，形成萘基衍生物IXa。酯IXa的水解产生感兴趣的化合物Ia。
在该顺序的第一步中，中间体IV可以如下产生：在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下，在适当取代的2-溴-苯甲醛IIa和三甲代甲硅烷基乙炔(III)之间进行偶联反应。该反应可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃(THF)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。或者，该反应可以在微波照射下、在80℃至150℃下进行更短的反应时间。
在合适溶剂(例如水，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇或其混合物)中，在室温下，使用氟化钾或四丁基氟化铵，经过几个小时，可以方便地实现化合物IV的三甲基硅烷基的移除，得到末端乙炔类V。或者，可以使用碱，例如碳酸钾或氢氧化钾。该反应可以在合适溶剂(例如甲醇，四氢呋喃，水或其混合物)中、在室温下进行几个小时。
中间体VII可以如下获得：用与上述第一步类似的方式，通过在末端乙炔类V和芳基溴或芳基碘VI之间的Sonogashira偶联反应。典型地，该反应在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下、以及在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。该反应可以在惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。或者，该反应可以在微波照射下、在80℃至150℃下进行更短的反应时间。
萘乙酸酯IXa可以如下形成：在金催化剂(例如溴化金(III))的存在下，在合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二氯乙烷或其混合物)中，在60℃至100℃(或回流温度)之间的温度下，在邻炔基苯甲醛VII和4-氧代-丁酸甲酯(或乙酯)(VIII)之间进行几个小时的苯并环化(benzannulation)反应(Asao，N.，Aikawa，H.，Yamamoto，Y.，J.Am.Chem.Soc.126(2004)7458)。
在一些实施例中，感兴趣的化合物Ia可以作为在金(III)催化的VII和VIII之间的苯并环化反应中的显著副产物而分离。据推测，在苯并环化反应中形成的酯化合物IXa在反应混合物中的溴化金(III)催化剂和痕量水的存在下发生水解反应。
得到感兴趣的化合物Ia的酯IXa的水解可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
或者，上述关键中间体VII可以按照下面举例说明的反应路线2合成，而后用于制备感兴趣的化合物Ia，如以上反应路线1中列出的。
反应路线2
Figure BPA00001372584400251
在该方法中，通过与芳基溴或芳基碘VI的Sonogashira反应，三甲代甲硅烷基乙炔(III)首先偶联到携带R3的芳基环上。除去化合物X的三甲基硅烷基，得到中间体XI，其进一步与取代的苯甲醛IIa-c(X′＝Br、I或OTf)偶联，产生中间体VII。随后，通过苯并环化反应，而后得到的酯进行水解，中间体VII转变成感兴趣的化合物Ia。
得到化合物X的芳基溴或芳基碘VI和三甲代甲硅烷基乙炔(III)之间的Sonogashira偶联反应可以在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下实现。该反应可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。或者，该反应可以在微波照射下、在80℃至150℃下进行更短的反应时间。
除去化合物X的三甲基硅烷基、得到末端乙炔类XI可以合适地如下进行：在溶剂例如水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或其混合物中，在室温下，使用氟化钾或四丁基氟化铵，进行几个小时。或者，可以使用碱，例如碳酸钾或氢氧化钾。该反应可以在合适溶剂(例如甲醇，四氢呋喃，水或其混合物)中、在室温下进行几个小时。
中间体VII可以用与上述第一步类似的方式、通过在末端乙炔类XI和取代的苯甲醛IIa-c之间的Sonogashira偶联反应来获得。典型地，该反应在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下、以及在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。该反应可以在惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。或者，该反应可以在微波照射下、在80℃至150℃下进行更短的反应时间。
然后，按照先前在反应路线1中所述，通过苯并环化反应产生酯IXa，而后酯水解，将中间体VII转变成感兴趣的化合物Ia。
反应路线3
Figure BPA00001372584400261
对于R7是哌嗪-1-基取代基的具体情况，可以使用如反应路线3中列出的替代性合成法。用磺酰氯XII将N-(叔丁氧羰基)-哌嗪XIII磺酰化，得到相应的结构XIV的磺酰胺。通过Sonogashira反应，三甲代甲硅烷基乙炔(III)可以与XIV偶联，得到乙炔类XV。除去化合物XV的三甲基硅烷基，而后与取代的苯甲醛IIa-c(X′＝Br、I或OTf)进行原位偶联，得到中间体XVI。除去XVI中的叔丁氧羰基，提供中间体XVII。随后，中间体XVII进行苯并环化反应，得到中间体XVIII。为了促进其中R7是哌嗪-1-基部分的化合物的纯化，通过与二碳酸酯XIX(R′＝叔丁基)的反应，粗品酯XVIII可以转变为氨基甲酸叔丁酯XX。除去氨基甲酸叔丁酯基团，而后酯水解，得到感兴趣的化合物Ia。
用磺酰氯XII将N-(叔丁氧羰基)-哌嗪XIII磺酰化、从而得到磺酰胺XIV，可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法完成。该反应典型地在碱(例如二异丙基乙胺，三乙胺，或吡啶)的存在下、在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙腈，1，4-二噁烷，四氢呋喃，或其混合物)中、在0℃至室温下进行几个小时。
得到化合物XV的芳基溴XIV和三甲代甲硅烷基乙炔(III)之间的Sonogashira偶联反应可以在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))和铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))的存在下完成。该反应可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。
在氟化钾、钯催化剂(例如四(三苯基膦)-钯(0)或二(三苯基膦)氯化钯(II))、铜(I)催化剂(例如碘化铜(I))以及碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，可以进行除去化合物XV的三甲基硅烷基，随后与取代的苯甲醛IIa-c偶联。该反应可以纯净地(没有溶剂)或在惰性溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，己烷，乙酸乙酯，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。
除去XVI中的叔丁氧羰基得到中间体XVII可以容易地在如下条件下实现：在酸例如三氟乙酸或盐酸的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲醇，乙腈或其混合物)中，在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。
然后，按照先前在反应路线1中所述，通过金(III)催化的与VIII的苯并环化反应，中间体XVII转变成化合物XVIII。
氨基甲酸酯XX可以如下获得：在胺碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)的存在下，在合适惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙腈，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或其混合物)中，在0℃至室温下，化合物XVIII与XIX(R′＝叔丁基)反应几个小时。
除去XX中的叔丁氧羰基可以容易地在如下条件下实现：在酸例如三氟乙酸或盐酸的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲醇，乙腈或其混合物)中，在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。随后，得到感兴趣的化合物Ia的酯水解可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线4
Figure BPA00001372584400281
对于R7是4-(低级烷氧羰基)-哌嗪-1-基取代基的具体情况，可以使用如反应路线4中列出的替代性合成法。从可以按照反应路线3合成的中间体XVIII起始，形成氨基甲酸酯，得到中间体XX。随后，通过酯水解反应，由XX获得感兴趣的化合物Ia。
氨基甲酸酯中间体XX可以容易地通过下列反应获得：在胺碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)的存在下，在合适惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙腈，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或其混合物)中，在0℃至室温下，XVIII与氯甲酸低级烷基酯(XXI)(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯)反应几个小时。或者，中间体XX可以如下获得：在胺碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)的存在下，在合适惰性溶剂(例如二氯甲烷，乙腈，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或其混合物)中，在0℃至室温，XVIII与二碳酸低级烷基酯(XIX)例如二碳酸二叔丁酯反应几个小时。
酯XX水解得到感兴趣的化合物Ia可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线5
Figure BPA00001372584400291
对于R7是4-甲基-哌嗪-1-基取代基的具体情况，可以按照反应路线5使用替代性合成法。中间体XVIII的还原烷基化反应，提供(4-甲基-哌嗪-1-基)磺酰基化合物XXII。随后，通过XXII中的酯基的水解，获得感兴趣的化合物Ia。
在甲醛和合适还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，由化合物XVIII可以容易地获得(4-甲基-哌嗪-1-基)磺酰基中间体XXII。该反应可以在溶剂(例如乙腈，甲醇，四氢呋喃或二氯甲烷)中、在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。
中间体XXII水解得到感兴趣的化合物Ia可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线6
Figure BPA00001372584400301
感兴趣的化合物Ib(在萘环的3位携带甲基取代基)可以按照反应路线6合成，其只是在苯并环化步骤中所使用的羰基化合物与反应路线1和反应路线2不同。3-取代的萘基衍生物IXb可以如下获得：在邻炔基苯甲醛VII和酯XXIII之间进行溴化金(III)催化的苯并环化。IXb的碱性水解得到感兴趣的化合物Ib。
酯IXb可以如下形成：在金催化剂(例如溴化金(III))的存在下，在合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二氯乙烷或其混合物)中，在60℃至100℃(或回流温度)之间的温度下，在邻炔基苯甲醛VII和XXIII之间进行几个小时的环化反应
酯化合物IXb水解得到感兴趣的化合物Ib可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线7
Figure BPA00001372584400302
感兴趣的化合物Ic(在乙酸链上具有甲基取代基)可以如下制备：按照反应路线7，通过化合物IXa与甲基碘(XXIV)在碱性条件下的甲基化反应，得到中间体XXV，而后进行酯水解反应。
化合物IXa(按照反应路线1或2中所述制备)的甲基化可以使用本领域技术人员熟知的方法来实现。例如，该反应可以在两步顺序中进行：首先，使用强碱(例如二异丙氨基锂(LDA))将苄型亚甲基去质子化，产生烯醇化物，然后用甲基碘将该烯醇化物烷基化。该反应可以在非质子溶剂(例如四氢呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷(DME)，己烷，六甲基磷酰胺(HMPA)或其混合物)中、在惰性气氛中、在低温(例如-78℃)下进行。
酯XXV水解得到感兴趣的化合物Ic可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线8
感兴趣的化合物IB可以通过钯催化的氢化、由IA产生，如反应路线8中所示。或者，IB可以如下获得：酮酸酯IG氢化为中间体IH，而后进行酯水解。
酮IA转化为化合物IB、或酮酸酯IG转化为中间体IH可以如下实现：在10％钯/碳的存在下，在大气压或更高压氢气条件下，在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)中，在大约室温下，或温和地升温条件下，完全氢化反应几个小时。该反应可以在大气压氢化装置中、在氢气气球条件下、在Parr氢化器中或在连续流加氢反应器(例如H-Cube)中进行。
酯化合物IH水解得到感兴趣的化合物IB可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线9
Figure BPA00001372584400331
感兴趣的化合物Id(其中R1-R5以与先前定义式I的种类的相同方式来定义，并且R6＝H)通常可以按照反应路线9制备。从苯甲醛XXVI和琥珀酸酯XXVII起始，进行Stobbe缩合反应，得到3-烷氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸XXVIII。化合物XXVIII的苯并环化，得到4-乙酰氧基-萘甲酸酯XXIXa，或者备选地4-三氟乙酰氧基-萘甲酸酯XXIXb。化合物XXIXa中的乙酸酯进行水解，或除去XXIXb中的三氟乙酸酯，产生4-羟基-萘甲酸酯XXX。以苄基醚形式保护XXX中的羟基，得到4-苄氧基-萘甲酸酯XXXI。XXXI中的酯基的还原，得到萘-2-基甲醇化合物XXXII，可以将其转化为氯甲基取代的萘XXXIII。在甲醇或乙醇的存在下，XXXIII的羰基化反应，得到4-苄氧基-萘乙酸酯XXXIV。XXXIV中的苄基醚的脱保护，得到4-羟基-萘乙酸酯XXXV，其可以进行磺酰化，得到三氟甲磺酸酯XXXVI。在三氟甲磺酸酯XXXVI和产生的苄型氯化锌XXXVII之间进行Negishi偶联反应，得到萘乙酸酯XXXVIII。XXXVIII水解，产生感兴趣的化合物Id。
可以如下进行得到中间体XXVIII的XXVI与琥珀酸酯XXVII的Stobbe缩合反应：使用碱，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾或氢化钠，在合适溶剂(例如甲醇，乙醇，叔丁醇，甲苯，苯或其混合物)中，在室温至80℃之间的温度下进行一小时至几个小时(Bloomer，J.L.；Stagliano，K.W.；Gazzillo，J.A.J.Org.Chem.58(1993)7906)。
化合物XXVIII环化产生4-乙酰氧基-萘甲酸酯XXIXa可以如下实现：在纯乙酸酐中，使用碱，例如乙酸钠或乙酸钾，在120℃至160℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时(El-Abbady，A.M.；El-Assal，L.S.J.Chem.Soc.(1959)1024)。对于R2不是氢的情况，可以在包括XXVIII的环化反应中获得萘区域异构体的混合物。可以利用常规色谱方法分离这些区域异构体，得到所需要的结构XXIXa的中间体(Castellano，S.；Milite，C.；Campiglia，P.；Sbardella，G.Tetrahedron Lett.48(2007)4653)。
得到4-羟基-萘甲酸酯XXX的XXIXa中乙酸酯基团的选择性水解可以如下完成：在碱(例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠或叔丁醇钾)的存在下，在合适溶剂例如甲醇，丙酮，水或其混合物中，在0℃至80℃之间的温度下进行几个小时。
或者，化合物XXX可以如下所述得到：通过在三氟乙酸酐和三乙胺的存在下、在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中、在室温下的化合物XXVIII的环化。在醇溶剂(例如甲醇)中，在0℃至室温之间的温度下，通过与硼氢化钠进行还原反应，得到的4-三氟乙酰氧基-萘甲酸酯XXIXb可以转变成化合物XXX(Fuganti，C.；Serra，S.J.Chem.Research(S)(1998)638)。
中间体XXXI的制备可以如下实现：在碱(例如碳酸钾，碳酸钠或碳酸铯)的存在下，用苄基氯或苄基溴处理XXX。该反应可以在惰性有机溶剂(例如丙酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中、在室温至80℃之间的温度下进行几个小时。
用氢化锂铝还原XXXI中的酯基，得到萘-2-基甲醇化合物XXXII。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，其混合物)中、在0℃至80℃之间的温度下进行几个小时。
氯甲基萘中间体XXXIII可以如下制备：在惰性有机溶剂例如甲苯，乙腈，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至120℃(或回流温度)之间的温度下，化合物XXXII与四氯化碳和三苯基膦反应几个小时。或者，该氯化反应可以如下完成：使用纯的亚硫酰氯，或在合适溶剂例如二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，苯或甲苯中，在0℃至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。
氯化物XXXIII转化为萘乙酸酯XXXIV可以如下实现：在一个大气压的一氧化碳下，在碱(例如碳酸钾，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在甲醇或乙醇中，在存在或不存在共溶剂(例如四氢呋喃)的条件下，利用钯催化的羰基化反应。该转化可以如下进行：在存在或不存在配体(例如三环己基膦，亚磷酸三苯酯或三苯基膦)的条件下，使用钯催化剂，例如二(三苯基膦)二氯钯(II)，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，在室温至90℃之间进行的温度下进行10分钟至几个小时(Schoenberg，A.；Bartoletti，I.；Heck，R.F.J.Org.Chem.39(1974)3318)。
通过催化氢解除去XXXIV中的苄基保护基，得到4-羟基-萘乙酸酯XXXV。该反应可以在一个大气压的氢气下、在催化剂(例如10％钯/碳或20％氢氧化钯/碳)的存在下、在溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。或者，可以在三氟化硼二乙醚的存在下除去苄基醚。该反应可以在乙腈中、使用碘化钠作为添加剂、在0℃至室温之间的温度下，进行一个小时至几个小时的反应时间(Vankar，Y.D.；Rao，T.J.Chem.Research(S)(1985)232)。
在胺碱(例如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在存在或不存在惰性溶剂(例如二氯甲烷)的条件下，在0℃至室温之间的温度下，化合物XXXV通过与三氟甲磺酸酐反应几个小时可以转变为三氟甲磺酸酯XXXVI。或者，三氟甲磺酸酯XXXVI可以如下获得：在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在0℃至室温，化合物XXXV与N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)反应几个小时。
苄基-取代的萘乙酸酯XXXVIII可以通过三氟甲磺酸酯XXXVI和苄型氯化锌XXXVII之间的Negishi偶联反应来合成。这些反应可以在钯催化剂(例如乙酸钯(II))和膦配体(例如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos))的存在下、在四氢呋喃中、在60℃至70℃之间的温度下进行几个小时(Metzger，A.；Schade，M.A.；Knochel，P.Org.Lett.10(2008)1107)。
酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
在包括中间体XXXVI的Negishi偶联反应中使用的苄型氯化锌XXXVII可以容易地按照反应路线10来制备。在1，2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷和氯化锂的存在下，在无水四氢呋喃中，在0℃至40℃之间的温度下，苄基氯XXXIX与活化金属锌反应几个小时，得到中间体苄型氯化锌XXXVII(Krasovskiy，A.；Malakhov，V.；Gavryushin，A.；Knochel，P.Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)6040)。
反应路线10
对于其中R4是SO2R7并且R7限于低级烷基、三氟甲基、苄基、苯基或被卤素取代的苯基的具体情况，与三氟甲磺酸酯中间体XXXVI的Negishi偶联反应可以按照反应路线11、使用硫烷基取代的苄型氯化锌XL来进行。可以将得到的硫烷基-苄基取代的萘乙酸酯XLI氧化为磺酰基-苄基取代的萘乙酸酯XXXVIII，其中R4是SO2R7并且R7限于低级烷基、三氟甲基、苄基、苯基或被卤素取代的苯基。XXXVIII水解，产生感兴趣的化合物Id。
反应路线11
Figure BPA00001372584400371
提供XLI的三氟甲磺酸酯XXXVI和苄型氯化锌XL之间的Negishi偶联反应是如下进行的：在钯催化剂(例如乙酸钯(II))和膦配体(例如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos))的存在下、在四氢呋喃中、在60℃至70℃之间的温度下进行几个小时(Metzger，A.；Schade，M.A.；Knochel，P.Org.Lett.10(2008)1107)。
中间体XLI氧化为萘乙酸甲酯XXXVIII可以如下实现：使用氧化剂(例如间氯过苯甲酸(m-CPBA)或过氧化氢)，在合适溶剂(例如二氯甲烷或二氯乙烷(或如果使用过氧化氢的话，使用水溶液))中，在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。或者，在水与有机溶剂(例如四氢呋喃)的混合物中，过一硫酸氢钾(OXONE
Figure BPA00001372584400372
)可以用作氧化剂，在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。
酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
在得到硫烷基中间体XLI的Negishi偶联反应中使用的苄型氯化锌XL可以容易地按照反应路线12来制备。在1，2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷和氯化锂的存在下，在无水四氢呋喃中，在0℃至40℃之间的温度下，苄基氯XLII与活化金属锌反应几个小时，得到中间体苄型氯化锌XL(Krasovskiy，A.；Malakhov，V.；Gavryushin，A.；Knochel，P.Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)6040)。
反应路线12
Figure BPA00001372584400381
对于其中R3限于氢并且R4限于任选被低级烷基取代的杂芳基或任选被甲磺酰基取代的苯基的具体情况，类型Id的感兴趣的化合物可以按照反应路线13、由三氟甲磺酸酯XXXVI来制备。在该顺序中，在XXXVI和苄氧基-取代的苄型氯化锌XLIII之间进行Negishi偶联反应，提供萘乙酸酯中间体XLIV。除去XLIV中的苄基醚基团，产生酚化合物XLV，其可以进行磺酰化反应，得到中间体XLVI。在XLVI和硼酸XLVII之间进行Suzuki偶联反应，得到萘乙酸酯化合物XXXVIII，其中R4限于任选被低级烷基取代的杂芳基或任选被甲磺酰基取代的苯基。酯水解，提供感兴趣的化合物Id。
反应路线13
Figure BPA00001372584400391
提供XLIV的三氟甲磺酸酯XXXVI和苄氧基-取代的苄型氯化锌XLIII之间的Negishi偶联反应是如下进行的：在钯催化剂(例如乙酸钯(II))和膦配体(例如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos))的存在下、在四氢呋喃中、在60℃至70℃之间的温度下进行几个小时(Metzger，A.；Schade，M.A.；Knochel，P.Org.Lett.10(2008)1107)。
通过催化氢解，除去XLIV中的苄基保护基，得到酚XLV。该反应可以在一个大气压的氢气下、在催化剂(例如10％钯/碳或20％氢氧化钯/碳)的存在下、在溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在室温下进行几个小时。
在胺碱(例如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，并且在存在或不存在惰性溶剂(例如二氯甲烷)的条件下，酚化合物XLV可以通过与三氟甲磺酸酐反应几个小时转变为三氟甲磺酸酯XLVI。或者，三氟甲磺酸酯XLVI可以如下获得：在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在0℃至室温，使化合物XLV与N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)反应几个小时。
萘乙酸酯XXXVIII，其中R3限于氢并且R4限于任选被低级烷基取代的杂芳基或任选被甲磺酰基取代的苯基，可以通过三氟甲磺酸酯XLVI和硼酸XLVII之间的Suzuki偶联反应来合成。这些反应可以在钯催化剂(例如四(三苯基膦基)钯(0)、二(三苯基膦基)氯化钯(II))、乙酸钯(II)或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II))和碱(例如碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾或三乙胺)的存在下进行。该偶联反应可以在溶剂(例如甲苯，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺)中、在回流温度下进行几个小时。
酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
在得到中间体XLIV的Negishi偶联反应中使用的苄氧基-取代的苄型氯化锌XLIII可以容易地按照反应路线14来制备。在1，2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷和氯化锂的存在下，在无水四氢呋喃中，在0℃至40℃之间的温度下，苄氧基-取代的苄基氯XLVIII与活化金属锌反应几个小时，得到中间体苄型氯化锌XLIII(Krasovskiy，A.；Malakhov，V.；Gavryushin，A.；Knochel，P.Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)6040)。
反应路线14
Figure BPA00001372584400401
示于反应路线9中的4-羟基-萘甲酸酯中间体XXX也可以备选地按照反应路线15、由3-烷氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸化合物XXVIII开始来制备。中间体XXVIII进行水解，产生二羧酸XLIX，其可以环化为4-羟基萘甲酸L。L的酯化反应得到4-羟基-萘甲酸酯中间体XXX。使用反应路线9中列出的方法，由此制备的中间体XXX可以转变成感兴趣的化合物Id。
反应路线15
Figure BPA00001372584400411
可以如以上在反应路线9中所述合成的中间体XXVIII可以容易地进行水解，得到二羧酸中间体XLIX。该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
二羧酸XLIX环化形成4-羟基-萘甲酸L可以在纯的三氟甲磺酸中、在室温下进行几个小时来实现(Hong，W.P.；Lim，H.N.；Park，H.W.；Lee，K.-J.Bull.Korean Chem.Soc.26(2005)655)。
在催化量的浓硫酸和醇溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下，在室温至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时，中间体L可以容易地转变为4-羟基-萘甲酸酯中间体XXX。或者，该酯化反应可以在亚硫酰氯和合适醇溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下、在65℃至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。
备选地，反应路线9中所描述的三氟甲磺酸酯中间体XXXVI可以从4-乙酰氧基萘甲酸酯中间体XXIXa起始、按照反应路线16合成。化合物XXIXa的还原提供中间体LI，其随后可以进行氯化反应，得到氯甲基萘化合物LII。化合物LII可以转变成三氟甲磺酸酯LIII。在甲醇或乙醇的存在下，LIII的羰基化反应得到中间体XXXVI，其可以如以上在反应路线9中所述转变成感兴趣的化合物Id。
反应路线16
Figure BPA00001372584400421
在合适还原剂(例如二异丁基氢化铝或氢化锂铝)的存在下，在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷，己烷，甲苯，二乙醚，四氢呋喃或其混合物)中，4-乙酰氧基-萘甲酸酯中间体XXIXa(其可以如以上在反应路线9中所述制备)可以进行还原反应，形成醇LI。该反应可以在-78℃至室温范围内的温度下进行几个小时。
醇LI氯化形成中间体LII可以如下实现：在惰性有机溶剂(例如甲苯，乙腈，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，使用四氯化碳和三苯基膦，在0℃至120℃之间的温度下进行几个小时。
在胺碱(例如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在存在或不存在惰性溶剂(例如二氯甲烷)的条件下，在0℃至室温之间的温度下，化合物LII可以通过与三氟甲磺酸酐反应几个小时转变为三氟甲磺酸酯LIII。
化合物LIII转化为三氟甲磺酸酯中间体XXXVI可以如下实现：在一个大气压的一氧化碳下，在碱(例如碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺或甲醇钠)的存在下，在甲醇中，在存在或不存在共溶剂(例如四氢呋喃)的条件下，利用钯催化的羰基化反应。该转化可以如下进行：在存在或不存在配体(例如三环己基膦，亚磷酸三苯酯或三苯基膦)的条件下，使用钯催化剂，例如二(三苯基膦)二氯钯(II)，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，在室温至90℃之间的温度下进行10分钟至几个小时(Schoenberg，A.；Bartoletti，I.；Heck，R.F.J.Org.Chem.39(1974)3318)。
以上在反应路线9中所述的4-羟基-萘乙酸酯中间体XXXV可以备选地按照反应路线17制备。从反应路线15所描述的萘甲酸化合物L起始，进行还原反应，得到醇中间体LI，然后其进行氯化反应，提供化合物LII。在甲醇或乙醇的存在下，进行羰基化反应，得到中间体XXXV，其可以使用反应路线9中列出的方法转变为感兴趣的化合物Id。
反应路线17
Figure BPA00001372584400431
中间体L(其可以按照反应路线15合成)中的羧基的还原可以在氢化锂铝的存在下实现，得到醇LI。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，或其混合物)中、在室温至80℃之间的温度下进行几个小时。
在三苯基膦的存在下，使用四氯化碳，可以进行醇LI至氯化物LII的转化。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，乙腈，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、在0℃至120℃之间的温度下进行几个小时。
氯化物LII转化为中间体XXXV可以如下实现：在一个大气压的一氧化碳下，在碱(例如碳酸钾，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在甲醇或乙醇中，在存在或不存在共溶剂(例如四氢呋喃)的条件下，利用钯催化的羰基化反应。该转化可以如下进行：在存在或不存在配体(例如三环己基膦，亚磷酸三苯酯或三苯基膦)的条件下，使用钯催化剂，例如二(三苯基膦)二氯钯(II)，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，在室温至90℃之间的温度下进行10分钟至几个小时(Schoenberg，A.；Bartoletti，I.；Heck，R.F.J.Org.Chem.39(1974)3318)。
或者，感兴趣的化合物Id可以由上面反应路线9中描述的4-羟基-萘甲酸酯中间体XXX起始、按照反应路线18制备。XXX的磺酰化，提供全氟烷基磺酸酯LIV。在中间体LIV和苄型氯化锌XXXVII之间进行Negishi偶联反应，得到萘甲酸酯LV。LV中酯基的还原得到萘-2-基甲醇化合物LVI，其可以转化为氯甲基取代的萘LVII。在甲醇或乙醇存在下的羰基化反应，得到4-苄基取代的萘乙酸酯XXXVIII。酯水解提供感兴趣的化合物Id。
反应路线18
全氟烷基磺酸酯LIV可以如下制备：在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺或氢化钠)的存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在0℃至室温，在中间体XXX和磺酰化试剂(例如三氟甲磺酸酐，N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)或全氟丁基磺酰氟)之间反应几个小时。
萘甲酸酯LV可以通过全氟烷基磺酸酯LIV和苄型氯化锌XXXVII之间的Negishi偶联反应来合成。这些反应在钯催化剂(例如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))和膦配体(例如2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos))的存在下、在四氢呋喃中、在60℃至70℃之间的温度下进行几个小时(Metzger，A.；Schade，M.A.；Knochel，P.，Org.Lett.10(2008)1107)。在Negishi偶联反应中使用的苄型氯化锌XXXVII可以容易地按照上述反应路线10来制备。
用氢化锂铝还原LV中的酯基，得到萘-2-基甲醇化合物LVI。该反应可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃，二乙醚，甲苯，或其混合物)中、在0℃至80℃之间的温度下进行几个小时。
氯甲基萘中间体LVII可以如下制备：在惰性有机溶剂例如甲苯，乙腈，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至120℃(或回流温度)之间的温度下，用四氯化碳和三苯基膦处理化合物LVI几个小时。或者，该氯化反应可以如下完成：使用纯的亚硫酰氯，或在合适溶剂例如二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，苯或甲苯中，在0℃至80℃(或回流温度)之间的温度下进行几个小时。
氯化物LVII转化为萘乙酸酯XXXVIII可以如下实现：在一个大气压的一氧化碳下，在碱(例如碳酸钾或三乙胺)的存在下，在甲醇或乙醇中，在存在或不存在共溶剂(例如四氢呋喃)的条件下，利用钯催化的羰基化反应。该转化可以如下进行：在存在或不存在配体(例如三环己基膦，亚磷酸三苯酯或三苯基膦)的条件下，在钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯钯(II)，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))的存在下，在室温至90℃之间的温度下进行10分钟至几个小时(Schoenberg，A.；Bartoletti，I.；Heck，R.F.J.Org.Chem.39(1974)3318)。
如上所述，酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
感兴趣的化合物Id还可以按照反应路线19制备。从反应路线18中所描述的全氟烷基磺酸酯中间体LIV起始，利用钯催化的硼化反应，提供硼酸酯化合物LIX。在LIX和苄基溴LX或苄基氯XXXIX之间进行Suzuki偶联反应，得到上面反应路线18中描述的中间体萘甲酸酯LV。随后按照反应路线18中所述进行中间体LV至感兴趣的化合物Id的转化。
反应路线19
得到硼酸酯中间体LIX的全氟烷基磺酸酯LIV的钯催化的硼化可以在双(频哪醇根合(pinacolato))二硼LVIII、碱(例如乙酸钾)、钯催化剂(例如二氯1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)或二(三苯基膦)-二氯钯(II))的存在下、在存在或不存在膦配体(例如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)的条件下进行。该反应可以在无水有机溶剂(例如1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中、在90℃至150℃之间的温度下进行3小时至24小时之间的反应时间(Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.60(1995)7508)。
形成苄基取代的萘甲酸酯中间体LV的硼酸酯LIX和苄基溴LX或苄基氯XXXIX之间的Suzuki偶联反应，可以在钯催化剂(例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或氯化钯(II))、碱(例如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)的存在下、在存在或不存在膦配体(例如三苯基膦)的条件下完成。该反应容易地在溶剂(例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯或丙酮)与水的混合物中、在室温至110℃(或回流温度)之间的温度下进行30分钟至20小时(Chowdhury，S.；Georghiou，P.E.，Tetrahedron Lett.40(1999)7599)。
使用上面描述的按照反应路线18由LV制备化合物Id的方法，按照反应路线19通过苄基卤Suzuki偶联反应制备的萘甲酸酯中间体LV可以用于制备感兴趣的化合物Id。
反应路线20
Figure BPA00001372584400471
或者，感兴趣的化合物Id可以按照反应路线20制备。从反应路线9中所描述的三氟甲磺酸酯中间体XXXVI起始，利用钯催化的硼化反应，提供硼酸酯化合物LXI。在LXI和苄基溴LX或苄基氯XXXIX之间的Suzuki偶联反应得到中间体萘乙酸酯XXXVIII。中间体XXXVIII中酯基的水解提供感兴趣的化合物Id。
得到硼酸酯中间体LXI的三氟甲磺酸酯XXXVI的钯催化的硼化可以在双(频哪醇根合)二硼LVIII、碱(例如乙酸钾)、钯催化剂(例如二氯1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(二氯甲烷加合物)或二(三苯基膦)-二氯钯(II))的存在下、在膦配体(例如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)的存在下进行。该反应可以在无水有机溶剂(例如1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中、在90℃至150℃之间的温度下进行3小时至24小时之间的反应时间(Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.60(1995)7508)。
形成苄基取代的萘乙酸酯中间体XXXVIII的硼酸酯LXI和苄基溴LX或苄基氯XXXIX之间的Suzuki偶联反应，可以在钯催化剂(例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或氯化钯(II))、碱(例如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)的存在下、在存在或不存在膦配体(例如三苯基膦)的条件下完成。该反应容易地在溶剂(例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯或丙酮)与水的混合物中、在室温至110℃(或回流温度)之间的温度下进行30分钟至20小时(Chowdhury，S.；Georghiou，P.E.，Tetrahedron Lett.40(1999)7599)。
如上所述，酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
或者，感兴趣的化合物Id可以由上面描述的三氟甲磺酸酯中间体XXXVI起始、按照反应路线21制备。在XXXVI和4，4，5，5-四甲基-2-(苄基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷LXII之间进行Suzuki偶联反应，提供萘乙酸甲酯中间体XXXVIII。XXXVIII中的酯基水解，得到感兴趣的萘乙酸化合物1d。
反应路线21
Figure BPA00001372584400481
在XXXVI和4，4，5，5-四甲基-2-(苄基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷LXII之间的Suzuki偶联反应，可以在钯催化剂(例如乙酸钯(II))的存在下、在膦配体(例如2-二环己基-膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos))的存在下进行。该反应可以在碱(例如磷酸钾)水溶液的存在下、在合适溶剂(例如甲苯)中、在回流温度下进行几个小时。在Suzuki偶联反应中使用的4，4，5，5-四甲基-2-(苄基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷试剂LXII是可商购的，或它们可以按照描述在下列文献中的方法制备：a)Giroux，A.Tetrahedron Lett.44(2003)233和b)Ishiyama，T.；Oohashi，Z.；Ahiko，T.；Miyaura，N.Chem.Lett.(2002)780。
如上所述，酯XXXVIII水解得到感兴趣的化合物Id可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
感兴趣的化合物IC可以通过相应的酮IA的氢化物还原或部分氢化来制备，如反应路线22中所举例说明。或者，IC可以如下获得：通过酮酸酯IG的氢化物还原或部分氢化，而后进行化合物LXIII的酯水解。
反应路线22
Figure BPA00001372584400491
酮IA选择性还原为相应的羟基衍生物IC、或酮酸酯IG选择性还原为中间体LXIII可以使用本领域技术人员所熟知的方法来实现。例如，可以使用温和的氢化物供体试剂，例如硼氢化钠。该反应可以在合适溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲醇)中、在0℃至室温之间的温度下进行几个小时。
酯化合物LXIII水解得到感兴趣的化合物IC可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
另外，酮IA部分氢化为感兴趣的化合物IC、或酮酸酯IG部分氢化为中间体LXIII可以在控制条件下进行。该反应可以如下进行：在10％钯/碳的存在下，在一个大气压或更高压力的氢气下，在醇溶剂例如乙醇或甲醇中，在大约室温或适度高温下进行几个小时。该反应可以在大气压氢化装置中、在氢气气球条件下、在Parr氢化器或在连续流加氢反应器(例如H-Cube)中进行。
外消旋醇IC拆分为它们的光学纯的对映体可以利用手性色谱来完成。
反应路线23
Figure BPA00001372584400501
反应路线23中显示了引入偕-二氟甲基，从而产生化合物ID。酮IG转化为相应的偕-二氟化物LXIV可以用亲核的氟化源来完成。酯LXIV的水解得到感兴趣的化合物ID。
酮IG转化为偕-二氟化物LXIV可以如下完成：使用亲核的氟化源，例如三氟化二乙氨基硫(DAST)，三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫(CH3OCH2CH2)2NSF3(Deoxo-Fluor试剂)，α，α-二氟胺或N，N-二乙基-α，α-二氟-(间甲基苄基)胺(DFMBA)，使用或不使用溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，在室温至180℃之间的温度下进行几个小时(参考文献：Lal，G.S.；Pez，G.P.；Pesaresi，R.J.；Prozonic，F.M.；Cheng，H.J.Org.Chem.64(1999)7048)。
酯LXIV水解得到感兴趣的化合物ID可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中、在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线24
Figure BPA00001372584400511
感兴趣的化合物IE可以按照反应路线24制备。在酸性条件下，醇LXIII与甲醇进行反应，得到甲氧基衍生物LXV。酯水解产生化合物IE。
羟基中间体LXIII转化为相应的甲氧基化合物LXV可以使用本领域技术人员熟知的方法来完成。例如，该反应可以容易地在浓硫酸(作为催化剂)的存在下、在甲醇中、在回流温度下进行几个小时。
酯LXV水解得到感兴趣的化合物IE可以如下进行：在碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，水或其混合物)中，在室温至回流温度之间的温度下进行几个小时。
反应路线25
Figure BPA00001372584400521
关键中间体XXXVI-a(其可以在反应路线9、11、13、20和21中用作中间体XXXVI的替代物，以制备式Id的化合物)还可以如反应路线25中所述制备。用草酰氯处理(4-氟-苯基)-乙酸(LXVI)，原位产生相应的酰基氯，不将其分离，但在碱的存在下用Wittig型试剂LXVII处理，产生丙二烯衍生物LXVIII。丙二烯与丙二酸叔丁酯乙酯的共轭加成反应，产生三-酯衍生物LXIX，其通过水解和随后的脱羧基，产生酸衍生物LXX。乙酸酐促进的LXX的环化，提供萘衍生物LXXI，其通过乙酰基的水解，产生关键中间体XXXV-a。用三氟甲磺酸酐处理XXXV-a，产生关键中间体三氟甲磺酸酯XXXVI-a。Pd催化的XXXVI-a和苄型锌试剂(原位产生)之间的偶联，可以产生酯XXXVIII-a，其通过酸催化的水解，提供所需要的化合物Id-a。
(4-氟苯基)-乙酸转化为它的相应的酰基氯衍生物可以利用本领域已知的方法进行。例如，该反应可以用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、在醚溶剂中、在室温下进行。随后用碱(例如N，N-二异丙基乙胺)处理原位产生的酰基氯，导致产生相应的烯酮，通过在醚溶剂中、在0-10℃之间的温度下用Wittig类型试剂(例如LXVII)对其进行处理，产生丙二烯衍生物LXVIII。
产生三-酯衍生物LXIX的丙二烯衍生物LXVIII和丙二酸叔丁酯乙酯之间的共轭加成反应在碱(例如叔丁醇钾)的存在下、在溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中、在室温下进行。
LXIX中的两个乙酯的酯水解可以使用本领域已知的方法实现。例如，该反应可以如下进行：使用碱(例如氢氧化锂)水溶液，在溶剂(例如乙醇)的存在下，在室温下过夜。然后通过将得到的二酸溶液回流加热几个小时，可以进行随后的脱羧基反应，产生LXX。
不饱和酸衍生物LXX环化为萘LXXI可以如下实现：如先前所述(与反应路线9相似)，在乙酸酐和乙酸钾或乙酸钠的存在下，在大约85℃的温度下进行几个小时。
然后，在室温下，通过在溶剂(例如甲醇)中用碱(例如甲醇钠)处理，乙酸酯衍生物LXXI进行水解，产生酚中间体XXXV-a。
酚XXXV-a转化为相应的三氟甲磺酸酯XXXVI-a可以通过本领域已知的方法实现。例如，该反应可以如下进行：在碱(例如吡啶或DMAP)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在大约0-25℃的温度下，使用三氟甲磺酸酐。
XXXVI-a和原位产生的锌试剂(由苄基氯例如1-氯甲基-4-甲磺酰基-苯制备)的Negishi型Pd催化的偶联反应，可以在溶剂(例如DMF)中、在大约65℃的温度下、使用Pd催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II))来进行，产生XXXVIII-a。
XXXVIII-a的酯水解产生相应的酸Id-a可以通过本领域已知的方法实现。例如，该反应可以在酸催化下、使用三氟乙酸(TFA)和水、在大约30-35℃下进行。
实施例
尽管本发明中叙述并且描述一些示例性的实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的原料，根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可以获得的方法制备。
通用的材料和仪器
利用急骤色谱和/或反相制备型HPLC(高效液相色谱)，纯化中间体和最终化合物。除非另作说明，否则，使用下列进行急骤色谱：(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25 Cartridge模块(得自于Biotage AB)，(2)ISCO CombiFlash
Figure BPA00001372584400541
色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)，或(3)AnalogixIntelliFlash280TM色谱仪器(得自于Analogix Inc.，Varian Inc.的子公司)。除非另作说明，否则，利用的硅胶牌号和孔径是：(1)KP-SILTM
Figure BPA00001372584400543
粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。使用下列进行反相制备型HPLC：得自于Waters Corporation的WatersDelta-PrepTM 3000HPLC系统，使用一个或多个下列柱：获自Varian，Inc.，的Varian Pursuit
Figure BPA00001372584400545
C-18柱(10μm，20x150mm)，获自Waters Corporation的XbridgeTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 20×100mm)，或获自Waters Corporation的SunFireTM Prep C18柱(5μm，OBDTM30×100mm)。
使用下列进行质谱(MS)或高分辩质谱(HRMS)：Waters
Figure BPA00001372584400546
ZQTM 4000(得自于Waters Corporation)，Waters
Figure BPA00001372584400547
Quattro microTM API(得自于Waters Corporation)，MicromassPlatform II(得自于Micromass，Waters Corporation的分公司)，Bruker
Figure BPA00001372584400549
ApexII FTICR，具有4.7特斯拉的磁铁(获自Bruker Corporation)，Waters
Figure BPA000013725844005411
Alliance
Figure BPA000013725844005412
2795-ZQTM2000(得自于Waters Corporation)或MDS SciexTM API-2000TMn API(得自于MDS Inc.)。质谱数据一般只表示母离子，除非另有说明。MS或HRMS数据是为所表示的具体中间体或化合物提供的。
核磁共振谱(NMR)是使用Varian
Figure BPA000013725844005413
Mercury 300NMR谱仪(对于在300MHz获得的1H NMR谱)和Varian
Figure BPA000013725844005414
Inova 400NMR谱仪(对于在400MHz获得的1H NMR谱)(两者都来自Varian Inc.)进行的。NMR数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。
微波辅助的反应在Biotage InitiatorTM Sixty(或早期型号)(来自Biotage AB)中进行，或利用CEM Discover
Figure BPA000013725844005415
型号(带有气体加入辅助设备)(得自于CEM Corporation)进行。
连续流氢化反应是使用H-Cube
Figure BPA00001372584400551
加氢反应器(得自于Thales Nanotechnology，Inc.)进行的。
臭氧分解反应是使用Welsbach Ozonator(得自于Welsbach，Ozone Engineering的分公司)进行的。
涉及空气敏感试剂的所有反应都在惰性气氛下进行。除非另外指出，否则，试剂如从商业供应商接受到的那样使用。
I部分：原料和中间体的制备
4-氧代-丁酸甲酯的制备
Figure BPA00001372584400552
将三氟乙酸(6.0mL，81mmol)慢慢地滴加到4，4-二甲氧基丁酸甲酯(5.0g，31mmol)在二氯甲烷(125mL)和水(13mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到4-氧代-丁酸甲酯(3.03g，85％)，浅黄色油。该粗品不进一步纯化就在随后的反应中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，3.69(s，3H)，2.80(t，2H，J＝6.64Hz)，2.63(t，2H，J＝6.64Hz)。
4-氧代-丁酸乙酯的制备
Figure BPA00001372584400553
将4-辛烯酸乙酯(34mL，173mmol)在甲醇(240mL)中的溶液放在3颈圆底烧瓶中，并在-60℃冷却，而后将O3/O2鼓泡通过反应混合物。在大约-60℃4小时之后，该反应混合物具有轻微的蓝色，TLC(1∶9乙酸乙酯∶己烷，在磷钼酸(PMA)中染色)显示没有原料剩余。然后用O2吹扫该反应混合物10分钟。向上述反应混合物中慢慢地加入二甲硫醚(26mL，345mmol)，同时保持反应温度低于-55℃。加入完成之后，将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后鼓入氩气2小时。然后将反应混合物真空浓缩。低压分馏，得到4-氧代-丁酸乙酯(14.3g，63％，包含少量的二甲亚砜)，透明的无色油。或者，可以使用硅胶色谱(100％己烷-20％乙酸乙酯/己烷)完成纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.81(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.62(t，J＝6.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
戊-3-炔酸甲酯的制备
Figure BPA00001372584400561
戊-3-炔酸
Figure BPA00001372584400562
在3颈圆底烧瓶中，在0℃，将Jones试剂(CrO3-H2SO4)(105mL新制备溶液，如下制备：将冰冷的H2SO4(35mL)与氧化铬(VI)(35.0g，350mmol)和100mL冰冷水混合)慢慢地滴加到在丙酮(800mL)中的3-戊炔-1-醇(10g，118mmol)中。将反应混合物升温至室温，搅拌2小时。反应完毕后，将混合物在0℃冷却，并分份加入甲醇(45mL)。机械搅拌30分钟之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液浓缩至大约20mL，而后在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗品戊-3-炔酸(～11.66g)，透明油，温度低于0℃时，其凝固。该粗品不进一步纯化就用于下一步。
戊-3-炔酸甲酯
Figure BPA00001372584400563
向戊-3-炔酸(11.66g，118.8mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(8mL，6.51mmol)，而后加入3滴浓盐酸。在室温下搅拌该反应混合物16小时。减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到浅黄色油。减压蒸馏，得到戊-3-炔酸甲酯(5.68g，43％，两步)透明的无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.73(s，3H)，3.24(d，J＝2.4Hz，2H)，1.83(t，J＝2.4Hz，3H)。MS(EI+)C6H8O2[M+]的的计算值：112，实测值：112。
2-溴-4，5-二氟-苯甲醛的制备
Figure BPA00001372584400571
2-溴-4，5-二氟-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001372584400572
在0℃，向2-溴-4，5-二氟-苯甲酸(5g，21.10mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.21mL，2.11mmol)。然后将反应混合物在80℃加热4小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品2-溴-4，5-二氟-苯甲酸甲酯(1.48g，28％)，透明的油，其不进一步纯化就用于下一步。
(2-溴-4，5-二氟-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400573
在氮气下，将2-溴-4，5-二氟-苯甲酸甲酯(1.45g，5.78mmol)在甲苯(42mL)中的溶液在-78℃冷却。用20分钟滴加入二异丁基氢化铝(1M，在甲苯中)(7.51mL，7.51mmol)。在-78℃搅拌反应混合物另一个小时，而后升温至室温过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，并用乙酸乙酯猝灭，而后加入饱和Rochelle′s盐溶液。然后将双相浆液升温至室温，搅拌2小时。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品(2-溴-4，5-二氟-苯基)-甲醇(1.55g，90％)，其不进一步纯化就用于下一步。
2-溴-4，5-二氟-苯甲醛
Figure BPA00001372584400574
将(2-溴-4，5-二氟-苯基)-甲醇(1.23g，5.50mmol)、三乙胺(1.39g，13.75mmol)和二甲亚砜(1.72g，22.00mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃。然后，分批加入三氧化硫-吡啶(1.32g，8.25mmol)。在0℃搅拌一个小时之后，将第二批三乙胺(1.39g，13.75mmol)、二甲亚砜(1.72g，22.00mmol)和三氧化硫-吡啶(1.32g，8.25mmol)加入到上述反应混合物中。在0℃经过另外30分钟之后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应溶液，而后用饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400581
Flash柱，230-400目，10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-溴-4，5-二氟-苯甲醛(0.47g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，7.77(m，1H)，7.52(m，1H)。
2-溴-4-氯-苯甲醛的制备
Figure BPA00001372584400582
2-溴-4-氯苯甲酸甲酯
Figure BPA00001372584400583
将浓硫酸(5mL)滴加到2-溴-4-氯苯甲酸(10.14g，0.0431mol)和甲醇(40mL)的冰冷混合物中。将得到的混合物回流加热17小时。此时，将反应混合物冷却至室温，而后倒入冰冷的水(150mL)中，形成白色悬浮液。用乙酸乙酯(150mL)萃取该悬浮液。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、而后用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到2-溴-4-氯苯甲酸甲酯(10.57g，98％产率)，透明油。
(2-溴-4-氯-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400584
将1.0M二异丁基氢化铝在甲苯(43mL，0.043mol)中的溶液慢慢地滴加到2-溴-4-氯苯甲酸甲酯(10.57g，0.042mol)在甲苯(50mL)和己烷(425mL)中的-78℃溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。此时，从溶液中沉淀出白色固体。在-78℃，用乙酸乙酯(100mL)猝灭反应混合物。加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将反应混合物温热至室温。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩成透明油。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)和1H NMR显示了含有未反应的2-溴-4-氯苯甲酸甲酯作为主要成分的混合物。将粗品溶解在甲苯(300mL)中，并将得到的溶液冷却至-78℃。将1.0M二异丁基氢化铝在甲苯(55mL，0.055mol)中的溶液慢慢地滴加到反应混合物中。将反应混合物温热至-45℃，并在此温度下搅拌35分钟。此时，TLC(10％乙酸乙酯/己烷)显示原料几乎完全消耗。在-45℃，用乙酸乙酯猝灭反应混合物。加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌1小时。分离有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至黄色油。将该粗品和二氯甲烷(200mL)的溶液蒸发到硅胶上，并将干燥硅胶承载的产物加载到120g硅胶柱上。使用ISCO纯化系统(95∶5己烷-乙酸乙酯变化(ramp)至4∶1己烷-乙酸乙酯)进行急骤色谱。分离5.57g(60％产率)白色固体形式的(2-溴-4-氯-苯基)-甲醇。
2-溴-4-氯-苯甲醛
Figure BPA00001372584400591
用15分钟向(2-溴-4-氯-苯基)-甲醇(5.57g，0.025mol)、二氯甲烷(250mL)、二异丙基乙胺(22mL，0.126mol)和二甲亚砜(15mL，0.211mol)的0℃溶液中分份加入三氧化硫-吡啶(12.0g，0.075mol)。在0℃，将得到的溶液搅拌45分钟。用250mL二氯甲烷稀释反应混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤。用饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗涤有机相，以还原过量的氧化剂。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到黄色油状固体。将该粗品和CH2Cl2(200mL)的溶液蒸发到硅胶上，并将干燥硅胶承载的产物加载到120g硅胶柱上。使用ISCO纯化系统(95∶5己烷-乙酸乙酯)进行急骤色谱。分离4.43g(81％产率)白色固体形式的2-溴-4-氯-苯甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 10.31(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)。
三氟甲磺酸2-甲酰基-5-甲氧基-苯酯的制备
Figure BPA00001372584400601
在冰浴中，将2-羟基-4-甲氧苯甲醛(30.0g，154mmol)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(78.1g，214mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物冷却至0℃。通过加料漏斗慢慢地加入三乙胺(31mL)，同时保持反应温度低于3℃。在0℃搅拌反应混合物20分钟，而后升温至室温，并搅拌过夜。减压除去溶剂。向残余物中加入二乙醚(600mL)，随后用水、1.0N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤得到的混合物，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品(62.59g)油。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400602
Flash柱，230-400目，10％-60％二氯甲烷/己烷)，得到52.8g(95％产率)三氟甲磺酸2-甲酰基-5-甲氧基-苯酯浅黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 10.13(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.93(s，3H)。
2-碘-4-三氟甲基-苯甲醛的制备
2-氨基-4-三氟甲基-苄腈
Figure BPA00001372584400604
将锌粉(30g)分份加入到2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(3.0g，14mmol)在冰醋酸(260mL)中的5℃溶液中。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，用冰醋酸洗涤硅藻土层。将合并的滤液和洗液浓缩，得到2-氨基-4-三氟甲基-苄腈油状橙色固体，其不用额外纯化就用于随后的反应。
2-碘-4-三氟甲基-苄腈
Figure BPA00001372584400611
将碘化钾(5.6g，34mmol)和亚硝酸钠(2.4g，35mmol)加入到2-氨基-4-三氟甲基-苄腈(2.58g，14mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中。在冰-水浴中，将得到的混合物冷却至0℃，同时进行磁力搅拌。将冰冷的浓HCl(14mL)慢慢地滴加到反应混合物中，导致反应混合物变浑浊，并且变成深红色。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。在室温下进行搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取得到的悬浮液。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到紫色液体。将该粗品和二氯甲烷(200mL)的溶液蒸发到硅胶上，并将干燥硅胶承载的产物加载到硅胶柱上。进行手控急骤色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷，得到2-碘-4-三氟甲基-苄腈3.58g(87％)紫色结晶固体。
2-碘-4-三氟甲基-苯甲醛
将1.0M二异丁基氢化铝在甲苯(13mL，13mmol)中的溶液慢慢地滴加到2-碘-4-三氟甲基-苄腈(3.58g，12mmol)在甲苯(11mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，然后将乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5mL)逐滴加入到冷却的反应混合物中。在0℃搅拌10分钟之后，浓缩反应混合物，得到黄色油状液体。将残余物冷却至0℃。加入二氯甲烷(10mL)。慢慢地滴加入水(10mL)，然后慢慢地滴加入1.0N HCl水溶液。在0℃搅拌10分钟之后，加入浓HCl(1mL)，而后加入另外的二氯甲烷(60mL)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温。在室温下继续搅拌105分钟。将混合物倒入分液漏斗中，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油状黄色固体。使用急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400613
Flash柱，230-400目，0-3％乙酸乙酯/己烷)纯化粗品，得到1.44g(40％)的2-碘-4-三氟甲基-苯甲醛淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 10.11(s，1H)，8.20(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)。
2-氯-1-碘-4-甲磺酰基-苯的制备
Figure BPA00001372584400621
将2-氯-4-(甲磺酰基)苯胺(25g，122mmol)在乙腈(500mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入亚硝酸钠(20.97g，303.9mmol)和碘化钾(50.45g，303.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟之后，通过加料漏斗滴加入浓盐酸(50mL)。在0℃，将反应另外搅拌45分钟。将反应混合物温热至室温，然后搅拌2.5小时。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。进行急骤色谱(RediSepFlash柱，230-400目，10％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-1-碘-4-甲磺酰基-苯(13.88g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，3.07(s，3H)。
1-溴-4-甲磺酰基-2-甲基苯的制备
Figure BPA00001372584400623
1-溴-4-甲硫基-2-甲基苯
Figure BPA00001372584400624
在0℃，向1-甲基-3-甲硫基苯(20g，145mmol)在冰醋酸(68mL)中的溶液中滴加入溴(12.5mL，243.98mmol)。然后将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。减压蒸发溶剂。进行急骤色谱(J.T.Baker硅胶，60-200目，100％己烷)，得到1-溴-4-甲硫基-2-甲基苯(30.5g，97％)透明的无色油。
1-溴-4-甲磺酰基-2-甲基苯
Figure BPA00001372584400625
在0℃，用40分钟向1-溴-4-甲硫基-2-甲基苯(30.5g，140mmol)在二氯甲烷(450mL)中的溶液中分份加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(72g，420mmol)。然后将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。向该反应混合物中加入10％亚硫酸钠溶液。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。进行急骤色谱(J.T.Baker硅胶，60-200目，15-20％乙酸乙酯/己烷)，提供1-溴-4-甲磺酰基-2-甲基苯(20.34g，58％)白色结晶固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.50(s，3H)。HRMS(EI+)C8H9BrO2S[M+]的计算值：247.9507，实测值：247.9508。
1-溴-2-氟-4-甲磺酰基-苯的制备
Figure BPA00001372584400631
向1-溴-2-氟-4-甲硫基-苯(1g，4.52mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(2g，11.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。向该反应混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400632
Flash柱，230-400目，5-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-溴-2-氟-4-甲磺酰基-苯(1g，88％)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.87(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，3.08(s，3H)。
1-溴-2-氯-4-乙磺酰基-苯的制备
Figure BPA00001372584400633
1-氯-3-乙硫基-苯
Figure BPA00001372584400634
在室温下，将3-氯苯硫酚(1.5g，10.37mmol)、碘乙烷(0.837mL，10.37mmol)和碳酸钾(4.1g，31.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌过夜。加入冰水，并用二乙醚萃取得到的混合物(3x)。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1-氯-3-乙硫基-苯(1.14g，64％)，其不进一步纯化就用于下一步。
1-溴-2-氯-4-乙硫基-苯
Figure BPA00001372584400641
在0℃，向1-氯-3-乙硫基-苯(1.14g，6.63mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入溴(338μL，6.63mmol)。然后使混合物升温至室温，并搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，随后用水将得到的溶液洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400642
Flash柱，230-400目，0-12.5％乙酸乙酯/己烷)，得到1-溴-2-氯-4-乙硫基-苯(1.4g，85％)。
1-溴-2-氯-4-乙磺酰基-苯
Figure BPA00001372584400643
向1-溴-2-氯-4-乙硫基-苯(1.4g，5.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(2.4g，14mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤固体，浓缩滤液，得到1-溴-2-氯-4-乙磺酰基-苯(1.4g，89％)白色固体，其不进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.13(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
4-溴-2-乙基-1-甲磺酰基-苯的制备
Figure BPA00001372584400644
在70℃，通过加料漏斗向亚硫酸钠(4.44g，35.3mmol)和碳酸氢钠(2.96g，35.3mmol)在水(100mL)中的混合物中滴加入在二噁烷(20mL)中的4-溴-2-乙基-苯磺酰氯(5g，17.6mmol)。一个小时之后，将混合物在100℃加热，并加入溴乙酸(4.90mL，35.3mmol)。一个小时之后，将反应混合物冷却至90℃，并加入氢氧化钠(2.82g，70.5mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，将水加入到得到的悬浮液中。用二氯甲烷(250mL x 3)萃取水层。用盐水洗涤收集的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-溴-2-乙基-1-甲磺酰基-苯(4.62g，100％)，其不进一步纯化就用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.05(q，J＝7.4Hz，2H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
4-溴-1-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯的制备
Figure BPA00001372584400651
4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯
Figure BPA00001372584400652
在室温下，向4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(5g，20.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(1.58g，22.54mmol)。将得到的溶液在50℃加热1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冷水中。将得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(5.5g)，其不进一步纯化就用于下一步。
4-溴-1-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯
Figure BPA00001372584400653
在0℃，用30分钟向4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(5.5g，20.29mmol)在二氯甲烷(62mL)中的溶液中分份加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(10.5g，60.9mmol)。然后将反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌16小时。将反应物倒入10％亚硫酸钠水溶液中。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行柱色谱(Biotage，230-400目，20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-溴-1-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯(4.79g，78％，经两步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，3.18(s，3H)。HRMS(EI+)C8H6BrF3O2S[M+]的计算值：301.9225，实测值：301.9223。
1-溴-4-乙磺酰基-2-甲基苯的制备
Figure BPA00001372584400661
1-甲基-3-乙硫基-苯
在0℃，将3-甲基-苯硫酚(25g，0.20mol)、碘乙烷(16.1mL，0.20mmol)和碳酸钾(27.7g，0.201mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物搅拌30分钟以上。将反应混合物慢慢地温热至室温，而后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取得到的悬浮液。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到1-甲基-3-乙硫基-苯，其不进一步纯化就用于下一步。
1-溴-4-乙硫基-2-甲基苯
Figure BPA00001372584400663
将1-甲基-3-乙硫基苯(32.97g，0.217mol)在冰醋酸(100mL)中的溶液在冰-水浴中冷却。用1小时的时间将溴(14mL，0.238mol)滴加到冰冷反应混合物中。然后将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌6小时。减压蒸发溶剂。进行急骤色谱(J.T.Baker硅胶，60-120目，100％庚烷)，得到1-溴-4-乙硫基-2-甲基苯(33.41g，67％)淡茶色油。
1-溴-4-乙磺酰基-2-甲基苯
Figure BPA00001372584400671
在0℃，用60分钟向1-溴-4-乙硫基-2-甲基苯(17.01g，73.6mmol)在二氯甲烷(373mL)中的溶液中分份加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(59g，342mmol)。然后将反应混合物慢慢地温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、而后用10％亚硫酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到油状黄色固体。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400672
Flash柱，230-400目，15％乙酸乙酯/己烷)，提供1-溴-4-乙磺酰基-2-甲基苯(9.5g，49％)白色结晶固体。MS(EI+)C9H11BrO2S[M+]的计算值：263，实测值：263。
1-溴-4-N，N-二乙基苯磺酰胺的制备
在0℃，将二异丙基乙胺(10.47mL，58.79mmol)加入到二乙胺(1.7g，23.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。在室温下，加入0.1M的4-溴-苯磺酰氯(6.01g，23.5mmol)的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，并通过硅藻土床过滤无机盐。用2N HCl水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-溴-4-N，N-二乙基苯磺酰胺，其不进一步纯化就用于随后的反应。MS C10H14BrNO2S[M+]的计算值：292，实测值：293。
1-(4-溴苯磺酰基)-哌啶的制备
在0℃，将二异丙基乙胺(2.09mL，11.7mmol)加入到哌啶(0.40g，4.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。在室温下，加入0.1M的4-溴-苯磺酰氯(1.20g，4.7mmol)的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，并通过硅藻土床过滤无机盐。用2N HCl水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-(4-溴苯磺酰基)-哌啶，其不进一步纯化就用于随后的反应。MS C11H14BrNO2S[M+]的计算值：304，实测值：304。
1-(4-溴苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-哌嗪的制备
Figure BPA00001372584400681
在0℃，将三乙胺(1.37mL，9.78mmol)加入到1-(2-氟苯基)哌嗪(0.705g，3.91mmol)在四氢呋喃(12mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。在室温下，将4-溴-苯磺酰氯(1.00g，3.91mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌反应混合物5小时。减压蒸发四氢呋喃。用乙酸乙酯(20mL)稀释残余物，并通过硅藻土床过滤无机盐。用2.0N HCl水溶液(8mL)洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，提供1.40g(89％)的1-(4-溴苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-哌嗪白色固体。MS C16H16BrFN2O2S[M+]的计算值：399，实测值：399。
4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉的制备
Figure BPA00001372584400682
在0℃，将二异丙基乙胺(8.25mL，46.4mmol)加入到吗啉(1.62g，18.5mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。在室温下，加入0.1M的4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(5.0g，19mmol)的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，并通过硅藻土床过滤无机盐。用2N HCl水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基)-吗啉，其不进一步纯化就用于随后的反应。MS C11H14BrNO3S[M+]的计算值：320.2，实测值：321.9。
4-溴-3-甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制备
在0℃，将二异丙基乙胺(4.95mL，27.8mmol)加入到二甲胺(3.70mL，55.6mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物15分钟。在室温下，加入0.1M的4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(3.0g，11mmol)在四氢呋喃中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，并通过硅藻土床过滤无机盐。用2N HCl水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2.90g(94％)的4-溴-3-甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其不进一步纯化就用于随后的反应。MS C9H12BrNO2S[M+]的计算值：278.2，实测值：280.0。
4-溴-3-甲基-N-甲基-苯磺酰胺的制备
Figure BPA00001372584400692
在0℃，将甲胺(2.0M，在四氢呋喃中，46.37mL，92.75mmol)加入到4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(5.0g，19mmol)在四氢呋喃中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用2.0N HCl水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，提供4-溴-3-甲基-N-甲基-苯磺酰胺(4.2g，85.7％)白色固体。MS C8H10BrNO2S[M+]的计算值：264.1，实测值：263.9。
3-(甲磺酰基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400701
3-甲硫基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001372584400702
将浓硫酸(3.4mL)滴加到3-甲硫基苯甲酸(5.0g，30mmol)和甲醇(30mL)的冰冷混合物中。加入完成之后，将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将得到的油用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，而后用饱和碳酸氢钠洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到5.4g的3-甲硫基苯甲酸甲酯透明油。该粗品不进一步纯化就用于后面的步骤。
(3-甲硫基-苯基)-甲醇
将1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(90mL，90mmol)快速地滴加到3-甲硫基苯甲酸甲酯(5.4g，30mmol)在甲苯(150mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌反应混合物1小时，而后温热至室温。在室温下搅拌18小时之后，将反应混合物冷却至0℃。小心地加入乙酸乙酯(100mL)，以猝灭过量的二异丁基氢化铝。将该混合物与饱和酒石酸钾钠水溶液(300mL)混合，然后在室温下搅拌1.5小时。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到4.57g的(3-甲硫基-苯基)-甲醇透明油。该粗品不进一步纯化就用于后面的步骤。
(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400711
用1小时的时间，向(3-甲硫基-苯基)-甲醇(4.57g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中分份加入间氯过苯甲酸(16g，93mmol)。将反应混合物升温至室温，然后搅拌24小时。用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤反应混合物，而后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发。进行急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，35％-50％乙酸乙酯/己烷)得到2.68g(49％，经三步)(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇白色固体。
3-(甲磺酰基)苄基氯
Figure BPA00001372584400712
将三苯基膦(7.5g，29mmol)、四氯化碳(11.0mL，114mmol)和四氢呋喃(18mL)混合，并在室温下搅拌10分钟。加入(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇(2.68g，14.3mmol)在18mL四氢呋喃中的悬浮液，然后在75℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到粗品油状固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(15％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到2.26g(77％)的3-(甲磺酰基)苄基氯白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.24(s，3H)。HRMS(EI+)C8H9ClO2S[M+]的计算值：204.0012，实测值：204.0012。
4-(乙磺酰基)苄基氯的制备
(4-乙硫基-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400722
将硼氢化钠(3.2g，84mmol)分份慢慢地加入到4-乙硫基苯甲醛(7.0g，42mmol)和甲醇(400mL)的冰冷混合物中。加入完成之后，将反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将得到的油状固体用乙酸乙酯稀释，而后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到7g的(4-乙硫基-苯基)-甲醇透明油。该粗品不进一步纯化就用于后面的步骤。
(4-乙磺酰基-苯基)-甲醇
用1.5小时的时间，向(4-乙硫基-苯基)-甲醇(7g，42mmol)在二氯甲烷(140mL)中的0℃溶液中分份加入间氯过苯甲酸(20g，99mmol)。将反应混合物升温至室温，然后搅拌18小时。用10％亚硫酸钠水溶液洗涤反应混合物，而后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。将粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(30％-60％乙酸乙酯/己烷)得到4.87g(58％，经两步)(4-乙磺酰基-苯基)-甲醇白色固体。
4-(乙磺酰基)苄基氯
Figure BPA00001372584400724
将三苯基膦(12.77g，48.7mmol)、四氯化碳(19.0mL，197mmol)和四氢呋喃(40mL)混合，并在室温下搅拌15分钟。加入(4-乙磺酰基-苯基)-甲醇(4.87g，24.4mmol)在45mL四氢呋喃中的溶液，然后将反应混合物在75℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到粗品油状固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(15％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到5.16g(97％)的4-(乙磺酰基)苄基氯白色结晶固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，4.86(s，2H)，3.29(q，J＝7.4Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。
4-(苄硫基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400731
4-(苄硫基)-苯甲醛
Figure BPA00001372584400732
慢慢地用几分钟向碳酸铯(12.81g，39.33mmol)、苄硫醇(4.7mL，39mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的搅拌混合物中加入4-氟苯甲醛。在40℃搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用水(500mL)稀释。使用1N HCl水溶液将得到的混合物酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗品和二氯甲烷的溶液浓缩到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(100％己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，得到7.70g(90％)的4-(苄硫基)-苯甲醛淡粉红色固体。
4-(苄硫基-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400733
将硼氢化钠(2.7g，67mmol)分三份慢慢地加入到4-(苄硫基)-苯甲醛(7.70g，33.7mmol)和甲醇(150mL)的冰冷混合物中。加入完成之后，将反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。将反应混合物再次在冰浴中冷却，然后加入1N HCl水溶液(80mL)。将得到的混合物用水(600mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。进行急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，5％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到6.33g(81％)的(4-苄硫基-苯基)-甲醇白色固体。
4-(苄硫基)苄基氯
将三苯基膦(14.9g，56.8mmol)、四氯化碳(35mL，360mmol)、(4-苄硫基-苯基)-甲醇(6.33g，27.5mmol)和四氢呋喃(120mL)混合，并在回流温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水(750mL)之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到粗品。进行急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，100％己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，得到4.57g(67％)的4-(苄硫基)苄基氯灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.16-7.44(m，9H)，4.72(s，2H)，4.26(s，2H)。
4-(苯磺酰基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400742
4-(苯磺酰基)-苯甲醛
Figure BPA00001372584400743
将4-氟苯甲醛(6g，48mmol)、苯亚磺酸钠(7.5g，4.6mmol)和二甲亚砜(30mL)的混合物在100℃加热20小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到白色固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，使用急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，15％-40％乙酸乙酯/己烷)纯化所得到的硅胶承载的粗品，得到4.29g(41％)的4-(苯磺酰基)-苯甲醛白色固体。
(4-苯磺酰基-苯基)-甲醇
将硼氢化钠(777mg，20.5mmol)分份慢慢地加入到4-(苯磺酰基)-苯甲醛(4.29g，18.6mmol)和四氢呋喃(60mL)的0℃溶液中。将反应混合物升温至室温，然后在室温下搅拌4小时。然后用冰水浴冷却反应混合物，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后小心地用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。用水(80mL)洗涤混合物，然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到2.83g(61％)的(4-苯磺酰基-苯基)-甲醇白色固体。该产物不进一步纯化就用于后面的步骤。
4-(苯磺酰基)苄基氯
Figure BPA00001372584400752
将三苯基膦(5.98g，22.8mmol)、四氯化碳(9mL，93mmol)、(4-苯磺酰基-苯基)-甲醇(2.83g，11.4mmol)和四氢呋喃(42mL)混合，并在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到粗品油状固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(15％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到3.09g(100％)的4-(苯磺酰基)苄基氯白色结晶固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-8.04(m，4H)，7.53-7.75(m，5H)，4.81(s，2H)。
2-(苯磺酰基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400761
2-(苯磺酰基)-苯甲醛
Figure BPA00001372584400762
将2-氟苯甲醛(4.67g，37.6mmol)、苯亚磺酸钠(6.79g，41.3mmol)和二甲亚砜(30mL)的混合物在95℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到白色固体。该粗品混合物的NMR分析显示，未反应的2-氟苯甲醛是主要部分。将粗品混合物再溶解于二甲亚砜(30mL)中，然后加入苯亚磺酸钠(5.0g，30mmol)。将得到的混合物在95℃加热另外16小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(5％-35％乙酸乙酯/己烷)，提供1.96g(23％)的2-(苯磺酰基)-苯甲醛透明无色油，其随时间部分凝固。
(2-苯磺酰基-苯基)-甲醇
将硼氢化钠(690mg，18.2mmol)加入到2-(苯磺酰基)-苯甲醛(1.98g，8.04mmol)和甲醇(50mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物。当猛烈的鼓泡平息时，将反应混合物在冰-水浴中冷却，然后小心地用1.0N HCl水溶液(20mL)猝灭。浓缩混合物，除去甲醇，然后用水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到1.94g(97％)的(2-苯磺酰基-苯基)-甲醇油。该产物不进一步纯化就用于后面的步骤。
2-(苯磺酰基)苄基氯
Figure BPA00001372584400771
将三苯基膦(4.08g，15.5mmol)、四氯化碳(7.0mL，73mmol)、(2-苯磺酰基-苯基)-甲醇(1.90g，7.65mmol)和四氢呋喃(40mL)混合，并回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在室温下搅拌60小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品油状固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到AnalogixSuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(0％-15％乙酸乙酯/己烷)，得到1.73g(85％)的2-(苯磺酰基)苄基氯灰白色结晶固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56-7.82(m，6H)，5.07(s，2H)。HRMS(EI+)C13H11ClO2S[M+]的计算值：266.0168，实测值：266.0168。
3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400772
3-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001372584400773
在室温下，向3-(氯甲基)-苯甲酸(34.1g，200mmol)在甲苯(125mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(21.9mL，300mmol)。将得到的溶液回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将得到的油状残余物与甲苯一起共沸，高真空干燥，获得粗品酰基氯。在-5℃至0℃，向上述粗品酰基氯(200mmol)在二氯甲烷(400mL)中的悬浮液中加入甲胺盐酸盐(14.9g，220mmol)。在0℃，用15-20分钟滴加入二异丙基乙胺(69.6mL，400mmol)。加入完毕后，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后温热至室温。在室温下搅拌15分钟后，用水(300mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到粗品固体，在～60-70℃，将其溶解在甲苯中。将得到的溶液保存在冰箱中过夜，过滤收集沉淀的固体，而后用己烷洗涤。空气中干燥之后，分离出3-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺(80％)浅黄色固体。
3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯
Figure BPA00001372584400781
在室温下，向3-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺(27.2g，148mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(16.2mL，222mmol)。将得到的悬浮液回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温，而后真空浓缩。将残余物与甲苯一起共沸，并高真空干燥。在室温下，向叠氮化钠(11.6g，178mmol)在乙腈(140mL)中的悬浮液中加入三甲基氯硅烷(23.7mL，187mmol)，并将该悬浮液搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至-10℃，并用5分钟加入上述粗品氯代亚胺(imidoyl chloride)(148mmol)在乙腈(40mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物2小时，而后在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到浅黄色固体，在60-70℃，将其溶解在己烷-乙酸乙酯(220mL，11∶9比例)中。将得到的溶液保存在冰箱中，通过过滤收集沉淀的固体，并用己烷洗涤。空气中干燥之后，分离出24.5g(79.5％)的3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯白色非晶固体，mp：63-65℃；HRMS(ES+)C9H9ClN4[(M+H)+]的计算值：209.0589，实测值：209.0588.
4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯的制备
Figure BPA00001372584400782
4-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001372584400783
在室温下，向4-(氯甲基)-苯甲酸(8.53g，50mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(14.5mL，200mmol)。将得到的溶液回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将得到的油状残余物与甲苯一起共沸，高真空干燥，获得粗品酰基氯。在-5℃至0℃，向上述粗品酰基氯(50mmol)在二氯甲烷(110mL)中的悬浮液中加入甲胺盐酸盐(3.72g，55mmol)。在0℃，用15-20分钟滴加入二异丙基乙胺(19.3mL，110mmol)。加入完毕后，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后温热至室温。在室温下搅拌15分钟后，用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到粗品固体，在～60-70℃，将其溶解在甲苯中。将得到的溶液保存在冰箱中过夜，过滤收集沉淀的固体，而后用己烷洗涤。空气中干燥之后，分离出4-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺浅黄色固体。
4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯
Figure BPA00001372584400791
在室温下，向4-(氯甲基)-N-甲基-苯甲酰胺(50mmol)在甲苯(200mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(29.1mL，400mmol)。将得到的悬浮液回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温，而后真空浓缩。将残余物与甲苯一起共沸，并高真空干燥。在室温下，向叠氮化钠(4.55g，70mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液中加入三甲基氯硅烷(9.15mL，73.4mmol)，并将该悬浮液搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至-10℃，并用5分钟加入在乙腈(65mL)中的上述粗品氯代亚胺(50mmol)。在0℃搅拌混合物2小时，而后在室温下搅拌15小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到浅黄色固体，在60-70℃，将其溶解在己烷-乙酸乙酯(220mL，11∶9比例)中。将得到的溶液保存在冰箱中过夜，过滤收集沉淀的固体，并用己烷洗涤。空气中干燥之后，分离出6.26g(60％)的4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.20(s，3H)。HRMS(ES+)C9H9ClN4[(M+H)+]的计算值：209.0589，实测值：209.0588。
1-氯甲基-4-甲磺酰基甲基苯的制备
(4-甲磺酰基甲基-苯基)-甲醇
Figure BPA00001372584400802
将1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(44mL，44mmol)慢慢地滴加到4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(4.00g，17.5mmol)和甲苯(220mL)的0℃溶液中。加入完成之后，将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌16小时。此时，薄层色谱显示剩余一些原料。将反应混合物冷却至0℃，然后将另外的1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(44mL，44mmol)慢慢地滴加到冷反应混合物中。将反应混合物温热至室温，而后搅拌20分钟。再次将反应混合物冷却至0℃。加入乙酸乙酯(50mL)，而后加入甲醇(1mL)。在0℃，将反应混合物静置6分钟，在此期间，该混合物变浑浊和粘稠。加入饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该非均相混合物温热至室温。加入水和另外的乙酸乙酯(50mL)。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2.18g(62％)的(4-甲磺酰基甲基-苯基)-甲醇白色固体。
1-氯甲基-4-甲磺酰基甲基苯
Figure BPA00001372584400803
在氩气氛围中，将三苯基膦(5.71g，21.8mmol)、四氯化碳(8.4mL，87mmol)和四氢呋喃(12mL)在圆底烧瓶中混合，并在室温下搅拌10分钟。将(4-甲磺酰基甲基-苯基)-甲醇(2.18g，10.9mmol)和四氢呋喃(37mL)的非均相混合物加入到反应混合物中，而后在75℃加热混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到粗品油状固体。将该粗品和二氯甲烷的溶液浓缩到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到RediSep
Figure BPA00001372584400804
Flash柱上。进行急骤色谱(25％-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.59g(67％)的1-氯甲基-4-甲磺酰基甲基苯白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.50(s，2H)，2.91(s，3H)。
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001372584400811
4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯
Figure BPA00001372584400812
在室温下，用30分钟向(4-氟-苯基)-乙酸(22.33g，144.9mmol)在100mL甲基叔丁基醚和250μL DMF中的溶液中逐滴加入13.02mL(146.3mmol)草酰氯。将得到的混合物在室温下另外搅拌20分钟(HPLC显示完成反应)，而后用1小时将全部溶液逐滴加入到N，N-二异丙基乙胺(50.48mL，289.8mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(50.0g，138.0mmol)在100mL甲基叔丁基醚中的溶液中，同时保持内部温度在0-15℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，在0-10℃，另外搅拌反应混合物10分钟。然后用100mL庚烷稀释反应混合物，并在0-10℃搅拌30分钟。将得到的固体过滤，并用2x100mL的1∶1甲基叔丁基醚∶庚烷洗涤。将滤液和洗液合并，并用100mL水、100mL 1M柠檬酸、2x100mL水洗涤，然后在25℃/60mmHg条件下共沸浓缩至～40mL的总体积。用60mL甲基叔丁基醚稀释残余物。然后该溶液直接用于下一步。
2-乙氧羰基-3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-4-甲基-戊二酸1-叔丁酯5-乙酯
Figure BPA00001372584400813
将丙二酸叔丁酯乙酯(30.08g，151.8mmol)加入到叔丁醇钾(16.30g，138.0mmol)在200mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中，同时将反应温度保持在～25℃。然后向得到的混合物中加入上面制备的4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯溶液，加入速度应该使反应温度保持在20-28℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，在室温下搅拌反应混合物20分钟。然后用100mL 1M柠檬酸和150mL冰-水处理混合物，而后用400mL甲基叔丁基醚萃取。分离有机萃取物，并用2x200mL水洗涤，而后浓缩，产生56.36g的黄色油，其不进一步纯化就用于下一步。
3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁酯
Figure BPA00001372584400821
将上面制备的丙二酸酯衍生物(56.36g，138mmol)溶解在280mL无水乙醇中。用15分钟慢慢地加入氢氧化锂(1M溶液，414.0mL，414.0mmol)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该溶液回流加热3小时(HPLC分析显示完成脱羧基)。此时，在30℃/30mmHg条件下浓缩溶液，除去～350mL溶剂。将残余物冷却至10℃，用浓盐酸(32.0mL，389.7mmol)逐滴处理，以将pH值调节至2.75。然后用甲基叔丁基醚(400mL)萃取反应混合物。分离有机相，用200mL水洗涤，然后用17.00mL 1M碳酸钠在150mL水中处理，用另外的200mL水洗涤，而后在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩，产生油。加入甲基叔丁基醚(200mL)，在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩残余物，产生38.3g的黄色油，其不进一步纯化就用于下一步。
(4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001372584400822
将上述制备的3-[1-(4-氟-苯基)-甲-(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁酯(38.3g，124.2mmol)溶解在乙酸酐(96.00mL，995.3mmol)中。向该溶液中加入乙酸钾(18.66g，186.3mmol)，当HPLC分析显示反应完成时，在85±2℃下搅拌反应混合物10小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用96mL庚烷稀释。用1小时向该溶液中加入270mL水，同时保持内部温度在～23℃。然后将混合物冷却至0-5℃，并搅拌2小时。过滤形成的固体，而后用水(2x40mL)、庚烷(2x40mL)洗涤，而后真空干燥，提供28.5g黄色固体，其不进一步纯化就用于下一步。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯
向上述制备的(4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯(28.4g，85.44mmol)在140mL甲醇中的混合物中快速地逐滴加入甲醇钠(25％溶液，在甲醇中，23.44mL，102.5mmol)。当HPLC分析显示反应完成时，在室温下将得到的反应混合物搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，而后用1N盐酸溶液(111.1mL，111.1mmol)酸化至pH 2。然后在0-5℃搅拌混合物另外30分钟。将得到的固体过滤，用水(2x40mL)洗涤，然后真空干燥过夜(40℃)，产生23.7g的(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(s，1H)，7.76-7.86(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，3.71(s，2H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)。
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001372584400832
将(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯(8.00g，27.52mmol)在48.0mL二氯甲烷中的溶液冷却至0-5℃。向该溶液中以一份加入吡啶(4.451mL，55.04mmol)。然后，用5分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(5.556mL，33.04mmol)，以使内部温度保持在5-15℃之间。将得到的反应混合物在10℃搅拌另外10分钟，然后升温至室温，并搅拌另外5分钟。HPLC分析显示起始酚完全消失。然后用40.0mL水猝灭反应混合物。分离有机层，用1M柠檬酸(33.33mL，33.33mmol)洗涤，而后用40.0mL水洗涤。然后将得到的有机层浓缩成粘性油，将其溶解在20mL的1∶1二氯甲烷∶庚烷中，通过薄硅胶塞过滤(用1∶1二氯甲烷∶庚烷洗脱)，提供11.5g的(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(dd，J＝8.9，5.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.49-7.56(m，1H)，3.91(s，2H)，2.41(s，3H)，1.39(s，9H)。
II部分：感兴趣化合物的制备
实施例1-1
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584400841
2-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛
Figure BPA00001372584400842
在室温下，用氩气将2-溴-苯甲醛(20.0g，108.1mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液脱气30分钟。向上述溶液中加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(3.79g，5.4mmol)，并将该混合物再次脱气另外15分钟。向该反应混合物中加入三甲基硅烷基乙炔(33.97mL，216.2mmol)、碘化铜(I)(1.0g，5.4mmol)和三乙胺(29.5mL，216.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物16小时。真空除去四氢呋喃。向残余物中加入水(100mL)，并将得到的混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到黑色粗品。进行急骤色谱(硅胶，100-200目，2-5％乙酸乙酯/己烷)，得到2-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(18.0g，82％)褐色固体。MS(ESI+)C12H14OSi[(M+H)+]的计算值：202，实测值：203。
2-乙炔基-苯甲醛
Figure BPA00001372584400851
向2-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(6g，29.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氟化钾(1g，17.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将得到的溶液倒入水中，而后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400852
Flash柱，230-400目，0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到2-乙炔基-苯甲醛(2.8g，73％)白色固体。MS(ESI+)C9H6O[(M+H)+]的计算值：130，实测值：131。
4-(2-甲酰基-苯基乙炔基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(610mg，2.31mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(33mg，0.05mmol)、碘化铜(I)(5mg，0.03mmol)和三乙胺(3mL)的混合物用氩气脱气。向上述混合物中加入2-乙炔基-苯甲醛(300mg，2.31mmol)在乙腈(3mL)中的脱气溶液。在氩气下将得到的混合物在80℃加热3小时，而后冷却至室温，用乙酸乙酯处理，而后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSepFlash柱，230-400目，5-40％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(2-甲酰基-苯基乙炔基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(454mg，63％)棕色油。MS(ESI+)C17H15NO3S[(M+H)+]的计算值：313，实测值：314。
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯
将溴化金(III)(38mg，0.087mmol)、4-氧代-丁酸乙酯(377mg，2.9mmol)和4-(2-甲酰基-苯基乙炔基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(454mg，1.45mmol)在无水二噁烷(10mL)中的悬浮液在100℃加热4小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯处理混合物，而后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400862
Flash柱，230-400目，25-60％乙酸乙酯/己烷)，得到[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(180mg，29％)。MS(ESI+)C23H23NO5S[(M+H)+]的计算值：425，实测值：426。
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584400863
在室温下，向[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(180g，0.42mmol)在四氢呋喃∶水(1∶1；4mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(40mg，0.97mmol)，并将得到的混合物回流加热6小时。减压除去溶剂，用二乙醚(5x 5mL)洗涤残余物，而后用50％盐酸水溶液(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。用无水硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗品固体，将其进一步用己烷/乙酸乙酯/乙醚混合物洗涤，并冷冻干燥，得到纯的[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸(130g，77％)褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(br.s，1H)，7.96-8.11(m，5H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52-7.68(m，3H)，3.83(s，2H)，2.66(s，6H)；HRMS C21H19NO5S(ESI+)[(M+H)+]的计算值：398.1057，实测值：398.1056。
实施例1-2至1-5
以与实施例1-1类似的方式，从合适的商购或制备的醛、芳基卤和4-氧代-丁酸甲酯(或乙酯)起始，制备下列实施例1-2至1-5。
Figure BPA00001372584400871
Figure BPA00001372584400881
a：HRMS(ESI+，[(M+H)+])；b：HRMS(ESI+，[(M+Na)+])
实施例2-1
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584400882
(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷
Figure BPA00001372584400883
将溴-4-甲磺酰基苯(50.78g，213mmol)放在3颈圆底烧瓶中，并用氩气吹扫。加入碘化铜(I)(2.05g，10.6mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)(7.55g，10.6mmol)，同时用氩气吹扫，而后加入三乙胺(200mL)和无水二氯甲烷(200mL)。加入(三甲代甲硅烷基)乙炔(61mL，425mmol)，并在室温下搅拌反应混合物72小时。将混合物浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用1N盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(54g，213mmol)，其不进一步纯化就用于下一步。MS(ESI+)C12H16O2SSi[(M+H)+]的计算值：252，实测值：253。
1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯
Figure BPA00001372584400891
向(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(20.7g，82.0mmol)在四氢呋喃(450mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵水合物(8.80g，27.3mmol)。观察到颜色快速从黄色变为红色。5分钟之后，反应完成，真空除去溶剂。加入水，然后用乙酸乙酯萃取得到的混合物三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤不溶性物质。浓缩滤液，得到粗品。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400892
Flash柱，230-400目，0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯(10.7g，72％产率)黄色固体。
4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-苯甲醛
Figure BPA00001372584400893
将1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯(2.5g，13.87mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.49g，0.69mmol)、碘化铜(I)(0.13g，0.69mmol)、三乙胺(28mL)和2-溴-4-氟苯甲醛(3.38g，16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的脱气混合物在80℃搅拌3.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400894
Flash柱，230-400目，15-35％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-苯甲醛(3.32g，79％)。MS(ESI+)C16H11FO3S[(M+H)+]的计算值：302，实测值：302。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯
Figure BPA00001372584400901
向4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-苯甲醛(1.74g，5.77mmol)和溴化金(III)(0.15g，0.35mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物中加入4-氧代-丁酸乙酯(1.50g，11.53mmol)。将反应混合物在氮气下、在100℃加热4小时。真空除去溶剂，得到深红色粘性油。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584400902
Flash柱，230-400目，25-65％乙酸乙酯/己烷)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(0.63g，26％)。MS(ESI+)C22H19FO5S[(M+H)+]的计算值：414，实测值：415。注意到，在有些情况下，该反应还产生一些数量的[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584400903
向[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(0.63g，1.52mmol)在四氢呋喃(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.83g，1.98mmol)。将反应混合物回流加热3小时。冷却至室温后，加入更多的水，并减压除去四氢呋喃。用大约2mL的4N盐酸将pH调节至2。通过过滤收集得到的淡茶色固体，得到纯的[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸(0.53g，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.48(br.s，1H)，8.15(s，1H)，8.12-8.20(m，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(td，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.32(br.s，3H)；HRMS C20H15FO5S(ES+)[(M+Na)+]的计算值：409.0516，实测值：409.0515。
实施例2-2至2-32
按照与实施例2-1类似的方式，从合适的商购或制备的醛和芳基卤和4-氧代-丁酸乙酯(或甲酯)起始，制备下列实施例2-2至2-32。
Figure BPA00001372584400911
Figure BPA00001372584400921
Figure BPA00001372584400931
Figure BPA00001372584400941
Figure BPA00001372584400951
Figure BPA00001372584400961
Figure BPA00001372584400971
Figure BPA00001372584400981
a：HRMS(ES+，[(M+H)+])；b：HRMS(ES+，[(M+Na)+])。
实施例3-1
{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸
4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001372584400992
在0℃，将三乙胺(0.94mL，6.71mmol)加入到N-叔丁氧羰基哌嗪(0.50g，2.68mmol)在四氢呋喃(6mL)中的搅拌反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将4-溴-苯磺酰氯(0.686g，2.68mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液加入到反应混合物中，并继续搅拌另外2小时。减压蒸发四氢呋喃，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物。通过硅藻土床过滤无机物质。用2N HCl水溶液(5mL)洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.00g(92％)的4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯白色固体，其不进一步纯化就用于下一步。MS C15H21BrN2O4S[(M+NH4)+]的计算值：422，实测值：422.1。
4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001372584400993
将三甲代甲硅烷基乙炔(0.70mL，4.94mmol)和三乙胺(2.80mL，19.74mmol)加入到4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.468mmol)在干燥二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，然后在室温下用氩气将反应混合物脱气30分钟。向该反应混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.173g，0.25mmol)和CuI(0.047g，0.25mmol)，然后在氩气氛中将反应混合物在50℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温，而后真空浓缩，得到粗品残余物，将其溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用水(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到黑色粗品，使用硅胶(100-200目)柱色谱(2∶23乙酸乙酯-己烷至2∶18乙酸乙酯/己烷)将其最终纯化，提供1.20g(80％)的4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯褐色固体。MS C20H30N2O4SSi[(M+NH4)+]的计算值：440，实测值：440.0。
4-[4-(5-氟-2-甲酰基-苯基乙炔基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001372584401001
在室温下，将4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.100g，9.70mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氩气脱气30分钟。加入氟化钾(1.690g，29.10mmol)，然后用氩气再次吹扫反应混合物另外30分钟。不分离由此形成的中间体脱保护的乙炔。将Pd(PPh3)2Cl2(0.681g，0.97mmol)、CuI(4.100g，0.97mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(1.780g，8.73mmol)和三乙胺(2.00mL，14.55mmol)同时加入到上述反应混合物中，继续搅拌另外2小时。加入水(60mL)，然后用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取反应混合物。用盐水(2x 20mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得黑色粗品，使用硅胶(100-200目)柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷)将其纯化，提供2.00g(43.9％)的4-[4-(5-氟-2-甲酰基-苯基乙炔基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯黄色固体。MS C24H25FN2O5S[(M+NH4)+]的计算值：490，实测值：490.4。
4-氟-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基乙炔基]-苯甲醛
Figure BPA00001372584401011
在0℃，将三氟乙酸(1.18mL，15.87mmol)加入到4-[4-(5-氟-2-甲酰基-苯基乙炔基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后减压浓缩。用乙醚(3x 5mL)洗涤粘性液体，获得0.310g(60.2％)的4-氟-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基乙炔基]-苯甲醛黄色固体。MS C19H17FN2O3S[(M+H)+]的计算值：373，实测值：373.3。
{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯
在室温下，在氩气氛中，向4-氟-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基乙炔基]-苯甲醛(0.500g，1.03mmol)在无水1，4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入4-氧代丁酸乙酯(0.200g，1.54mmol)。加入溴化金(III)(0.135g，0.31mmol)，并在110℃搅拌反应混合物5小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，而后用乙酸乙酯(20mL)稀释。用水(2x 5mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得0.466g，(65％)粗品{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯浅棕色油。在0℃，将三乙胺(0.35mL，2.51mmol)加入到上述粗品在二氯甲烷(10mL)中的搅拌混合物中。在0℃搅拌反应混合物15分钟。在0℃，将二碳酸二叔丁酯(0.23ml，1.09mmol)滴加到反应混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物14小时。用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，而后用水(5mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，获得粗品，将其用硅胶(100-200目)柱色谱(乙酸乙酯-己烷＝1∶19)纯化。将得到的纯化的氨基甲酸叔丁酯(0.110g)溶解在二氯甲烷中，然后在搅拌下将混合物冷却至0℃。在氮气下，将过量的三氟乙酸加入到冷的反应混合物中，然后搅拌反应混合物4小时。减压浓缩反应混合物，获得粘性油，将其用二乙醚研磨，得到纯的{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯黄色固体。MS C25H25FN2O5S[(M+H)+]的计算值：485，实测值：485.2。
{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401021
向{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.100g，0.17mmol)在四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.035g，0.83mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物48小时。减压浓缩反应混合物，用水(8mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 5mL)洗涤。用盐酸水溶液(1N)酸化水层，然后用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，减压浓缩，得到0.050g(52％)的{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001372584401022
ppm 8.13-8.17(m，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93-7.98(m，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.57(td，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.89(br.s，4H)，2.76(br.s，4H)。MS C23H21FN2O5S[M+]的计算值：456，实测值：456.9。
实施例4-1
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001372584401031
4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001372584401032
在0℃，将三乙胺(0.19mL，1.34mmol)慢慢加入到{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.200g，0.33mmol，如上所述制备)在二氯甲烷(7mL)中的搅拌反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物15分钟。将氯甲酸乙酯(0.07mL，0.73mmol)慢慢地加入到反应混合物中，并在室温下继续搅拌另外3小时。用二氯甲烷(10mL)稀释混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶(100-200目)柱色谱(1∶3乙酸乙酯-己烷)纯化粗品，得到0.077g(41.4％)的4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，为粘性黄色固体。MS C28H29FN2O7S([M+H]+)的计算值：556，实测值：557.2。
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001372584401041
向4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(0.110g，0.20mmol)在四氢呋喃(12mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.042g，0.99mmol)在水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物14小时。减压浓缩反应混合物，用水(6mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 5mL)洗涤。用盐酸水溶液(1N)酸化水层，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到0.058(56％)的4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.51(br.s，1H)，8.10-8.20(m，2H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82-7.88(m，1H)，7.72(s，1H)，7.57(td，J＝8.7，2.2Hz，1H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.46(br.s，4H)，2.96(br.s，4H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。MS C26H25FN2O7S([M+H]+)的计算值：529，实测值：529.3。
实施例4-2
按照与实施例4-1类似的方式，从{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯和二碳酸二叔丁酯起始，制备下列实施例4-2。
Figure BPA00001372584401051
实施例5-1
{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401052
{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯
Figure BPA00001372584401061
在0℃，将三乙胺(0.04mL，0.27mmol)加入到{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.10g，0.17mmol)在乙腈(4mL)中的搅拌混合物中，并搅拌反应混合物15分钟。在0℃，将甲醛(0.02mL，0.83mmol)和氰基硼氢化钠(0.017g，0.27mmol)加入到反应混合物中，然后搅拌混合物另外15分钟。通过逐渐加入乙酸，将反应混合物中和至pH～7。浓缩反应混合物，通过加入2.0N KOH水溶液使残余物变成碱性。用二乙醚(2x 15mL)萃取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并减压浓缩，获得粗品。进行硅胶(100-200目)柱色谱(4∶1乙酸乙酯-己烷)，得到0.05g(60％)的{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯，灰白色粘性的固体。MS C26H27FN2O5S([M+H]+)的计算值：499，实测值：499.3。
{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401062
向{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.05g，0.10mmol)在四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.021g，0.50mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物48小时。减压蒸馏出溶剂，然后用水(4mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(2x3mL)洗涤，除去不需要的有机产物。分离水层，并用1.0N盐酸水溶液酸化至pH～3-4。用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，得到0.020g(42％)的{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09-8.19(m，2H)，7.84-8.05(m，5H)，7.71(s，1H)，7.48-7.61(m，1H)，3.81(s，2H)，2.97(br.s，4H)，2.38(br.s，4H)，2.15(s，3H)。MS C24H23FN2O5S([M+H]+)的计算值：471，实测值：471.3。
实施例6-1
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401071
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401072
向4-氟-2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-苯甲醛(实施例2-1，第三步)(2.02g，6.68mmol)和戊-3-炔酸甲酯(3.03g，26.8mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的混合物中加入溴化金(III)(0.264g，1.18mmol)。将得到的混合物在80℃加热2小时，而后加入另外的溴化金(III)(0.125g，0.59mmol)。2个多小时之后，加入另一部分的溴化金(III)(0.125g，0.59mmol)。总共加热6小时之后，将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，得到棕色油。进行急骤色谱(Aspire FlashReadyTM，50μm，30％乙酸乙酯/己烷)，得到[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(87mg，3.1％)。HRMS(ESI+)C22H19FO5S[(M+Na)+]的计算值：437.0829，实测值：437.0827。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401081
使用与对于实施例2-1的最后一步所描述方法相似的方法，从[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(182mg，0.44mmol)起始，获得[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(131mg，75％)固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：12.55(br.s，1H)，7.98-8.14(m，4H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.51(m，1H)，6.99(dd，J＝10.7，2.3Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.29(s，3H)，2.14(s，3H)；HRMS(ESI+)C20H17FO5S[(M+Na)+]的计算值：423.0672，实测值：423.0673。
实施例6-2至6-3
按照与实施例6-1类似的方式，从合适的商购或制备的醛和芳基卤和戊-3-炔酸甲酯起始，制备下列实施例6-2至6-3。
Figure BPA00001372584401082
Figure BPA00001372584401091
实施例7-1
2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸
Figure BPA00001372584401092
2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸甲酯
Figure BPA00001372584401093
在-78℃，在氮气下，向在四氢呋喃(1.5mL)中的原位产生的二异丙氨基锂(LDA)(0.33mmol)[得自于二异丙胺(0.33mmol)和正丁基锂(0.36mmol)]中滴加入[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(0.120g，0.30mmol，按照反应路线2以与实施例2-1的前体类似的方式制备)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。然后滴加入甲基碘(0.051g，0.36mmol)在六甲基磷酰胺(HMPA)(2.4mL)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌20分钟，然后温热至-30℃，并搅拌另外2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。进行急骤色谱(硅胶，100-200目，20％乙酸乙酯/己烷)，得到2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.070g，56.4％)，灰白色固体。MS C22H19FO5S[(M+H)+]的计算值：415，实测值：415。
2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸
Figure BPA00001372584401101
从2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.070g，0.17mmol)起始，使用与对于实施例1-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸(0.040g，59.7％)，为半固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(s，1H)，8.17-8.23(m，2H)，8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(dd，J＝11.4，2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.58(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.88-3.98(m，1H)，3.57(s，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)；MS C21H17FO5S[(M+H)+]的计算值：401，实测值：401。
实施例8-1
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401102
使用H-cube加氢反应器(流速1mL/min，带有10％钯/碳催化剂筒)，在30℃，在10巴氢气压力下，将[6-甲基-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸(实施例2-28)(70mg，0.183mmol)在甲醇(8mL)中的溶液氢化。反应完成之后(通过TLC监控，4％甲醇/二氯甲烷)，真空蒸发溶剂。进行反相制备型HPLC(使用带有Varian Pursuit
Figure BPA00001372584401111
C-18柱[10μm，20x 150mm]的Waters
Figure BPA00001372584401112
Delta-PrepTM 3000)，得到[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸(14.4mg，21％)，白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.48(s，2H)，3.78(s，2H)，3.02(s，3H)，2.46(s，3H)；HRMS C21H20O4S(ESI+)[(M+Na)+]的计算值：391.0974，实测值：391.0976。
实施例8-2至8-9
利用与实施例8-1类似的方式，从相应的酮衍生物起始，制备下列实施例8-2至8-9。
Figure BPA00001372584401113
Figure BPA00001372584401131
a：HRMS报告为[(M-COOH)-]；b：HRMS(ES+)，[(M+H)+]。
实施例9-1
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401132
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401133
使用H-cube加氢反应器(流速1mL/min，带有10％钯/碳催化剂筒)，在30℃，在10巴氢气压力下，将[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(按照与实施例2-1的乙酯前体类似的方式制备)在甲醇(20mL)中的溶液氢化。该反应得到[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]乙酸甲酯和相应的醇{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(实施例20-1的前体)的混合物。使用反相制备型HPLC(使用带有Varian Pursuit
Figure BPA00001372584401141
C-18柱[10μm，20x 150mm]的Waters
Figure BPA00001372584401142
Delta-PrepTM 3000)分离这些产物，得到[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(3.0mg)，白色固体。MS C21H20FNO4S[(M+H+)]的计算值：401，实测值：402。
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401143
从[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸(2.8mg，96％)，黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.84(dd，J＝9.1，5.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.44(d，J＝10.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，4.43(s，3H)，3.81(s，2H)，2.65(d，J＝5.4Hz，3H)；HRMS C21H20O4S[(M+Na)+]的计算值：410.0833，实测值：410.0833。
实施例10-1
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401151
制备实施例10-1的第一种方法
2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯
Figure BPA00001372584401152
在氩气流下，向2L三颈烧瓶(配备滴加漏斗和机械搅拌器)中装入18.63g(0.466mol)氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)。用100mL份的己烷洗涤氢化钠两次，用100mL份的甲苯洗涤一次，以除去矿物油。然后向反应烧瓶中装入甲苯(220mL)，而后加入催化量的甲醇(0.5mL，12.3mmol)。将4-氟苯甲醛(21mL，0.196mol)和甲基琥珀酸二甲酯(87.61g，0.547mol)的混合物滴加到该机械搅拌溶液中。用1.5小时慢慢地进行滴加，使反应温度不超过35℃，并且以稳定的中等速度逸出氢气。滴加完成之后，搅拌反应混合物3小时。将反应混合物在冰-水浴中冷却。慢慢地滴加浓HCl(100mL)，滴加速度使反应温度不超过20℃。加入水(100mL)，并将该双相混合物倒入分液漏斗中。分离有机层，然后用1M碳酸钾水溶液萃取两次。用浓HCl将合并的水性萃取物小心地酸化至pH 2。用500mL份的二乙醚将得到的浑浊悬浮液萃取三次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发，得到2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯，橙色油，其包含过量的甲基琥珀酸二甲酯作为主要杂质，和微量的其它杂质。该粗品不进一步纯化就在下一个反应中使用。
4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001372584401161
向粗品2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯(大约49g，0.196mol)在乙酸酐(490mL)中的溶液中一份加入乙酸钠(32.15g，0.392mol)。将反应混合物在150℃搅拌3小时。此时，将反应混合物冷却至室温，然后搅拌过夜。真空除去乙酸酐，提供粘稠的棕色油。将该粗品溶解在乙酸乙酯中。用饱和氯化铵水溶液洗涤得到的溶液。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。进行急骤色谱(Analogix SuperFlashTM 10％乙酸乙酯/己烷)，得到18.4g(34％)的4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯，黄色油。
6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001372584401162
将碳酸钾(46g，0.33mol)、水(260mL)和丙酮(260mL)的非均相混合物分三份加入到4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(18.4g，0.066mol)在甲醇(1L)中的0℃溶液中。在0℃将得到的混合物搅拌15分钟，然后温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将剩余油状悬浮液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩，得到9.64g(62％)的6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯，为微黄的茶色固体。HRMS(ES-)C13H11FO3[(M-H)-]的计算值：233.0619，实测值：233.0619。
4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001372584401171
将苄基溴(10mL，82.51mmol)加入到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(15.56g，66.43mmol)和碳酸钾(19.26g，136.6mmol)在丙酮(300mL)中的混合物中。将反应混合物回流加热3小时。真空除去丙酮。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯将得到的混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗品在25％乙酸乙酯/己烷中的浓缩液加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)，提供14.27g(66％产率)的4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯，淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001372584401172
ppm 8.34(s，1H)，8.19(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.7，2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，2H)，7.36-7.54(m，4H)，4.98(s，2H)，3.89(s，3H)，2.56(s，3H)。
(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇
Figure BPA00001372584401173
将圆底烧瓶中装入氢化锂铝(3.5g，88mmol)，并将烧瓶放置在盐水/冰浴中。慢慢地加入四氢呋喃(100mL)。在搅拌下，将得到的溶液保持在-4℃。通过加料漏斗，将4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(14.27g，44.00mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液慢慢地滴加到冷的氢化锂铝悬浮液中。监控滴加速度，以使反应温度不超过6℃。滴加完成之后，将反应温热至室温。在室温下搅拌反应混合物1小时。此时后，将反应混合物在冰浴中冷却至4℃。慢慢地加入水(3.5mL)，保持反应温度低于4℃。接下来加入15％NaOH水溶液(3.5mL)，而后加入一份水(10.5mL)。过滤沉淀的固体，而后用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液浓缩，获得13.09g(定量产率)的(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇白色固体。该产物不用另外的纯化就用于下一步。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.31-7.51(m，4H)，5.26-5.35(m，1H)，4.94(s，2H)，4.64(d，J＝5.1Hz，2H)，2.34(s，3H)。
1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘
Figure BPA00001372584401181
在氩气氛中，向三颈圆底烧瓶中装入三苯基膦(23.33g，88.34mmol)、四氢呋喃(70mL)和四氯化碳(35mL，0.36mol)。将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。通过加料漏斗，将(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(13.09g，44.17mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液快速地加入到反应混合物中。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯将得到的混合物萃取两次。将有机相用水洗涤两次，并用乙酸乙酯萃取得到的水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。使用急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，10-25％二氯甲烷/己烷)纯化粗品，得到10.8g(77％)1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.35-7.50(m，4H)，4.97(s，4H)，2.47(s，3H)。
(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401182
将包含1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(10.84g，34.44mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.22g 1.72mmol，0.05eq)和碳酸钾(5.04g，36.50mmol，1.06eq)的2L圆底烧瓶排气，而后用一氧化碳气体反填充。将一氧化碳的气球与反应烧瓶连接，以提供CO气体的额外的储存。将四氢呋喃(120mL)加入到反应混合物中，而后加入甲醇(58mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，而后用水(600mL)稀释。将得到的混合物用300mL份的乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得12.6g粗品。使用急骤色谱(Analogix SuperFlashTM，0-15％乙酸乙酯/己烷)，分离出11.7g(定量产率)的(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，透明的无色油，其通过在室温下静置而结晶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(dd，J＝9.1，5.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.32-7.50(m，4H)，4.94(s，2H)，3.89(s，2H)，3.64(s，3H)，2.31(s，3H)。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401191
向圆底烧瓶中装入(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(11.7g，34.58mmol)在乙醇(350mL)中的溶液。需要一些加热，以便在乙醇中溶解所有原料。将一满刮勺的10％钯/碳加入到反应烧瓶中。在室温下，在大气压氢气下搅拌反应混合物过夜。此时后，似乎已经耗尽大约750mL氢气，TLC(1∶3乙酸乙酯，己烷)显示原料已经耗尽。将反应混合物通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，得到7.91g(92％)的(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，其不进一步纯化就用于下一步。MS(ES-)C14H13FO3[(M-H)-]的计算值：247，实测值：247.1。
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯
将三氟甲磺酸酐(0.35mL，2.1mmol)滴加到(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(400mg，1.61mmol)和吡啶(0.195mL，2.42mmol)在二氯甲烷(12.0mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃。加入水(150mL)，并用50mL份的二氯甲烷萃取混合物三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油。将该粗品的二氯甲烷溶液蒸发到硅胶上，并对得到的硅胶承载的产物进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584401202
Flash柱，230-400目，28％乙酸乙酯/己烷)，得到514mg(84％)的(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯，白色结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.82(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝10.0Hz，1H)，7.27-7.35(m，1H)，3.84(s，2H)，3.73(s，3H)，2.49(s，3H)。HRMS(ES+)C15H12F4O5S[(M+Na)+]的计算值：403.0234，实测值：403.0233。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401203
步骤1.苄型氯化锌的制备：在氮气下，向烘箱干燥的3颈250mL圆底烧瓶中装入锌粉(13.08g，200mmol)和预先干燥的氯化锂(8.47g，200mmol)。将混合物加热至171℃，在高真空下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温。用氮气反填充反应烧瓶，并配备温度计。在氮气下，向灰色锌/氯化锂混合物中加入新蒸馏的四氢呋喃(8mL)。然后，加入1，2-二溴乙烷(0.52mL，6.0mmol)。然后，用加热枪温和地将锌悬浮液加热至沸腾。冷却(50℃)之后，再次加热混合物。重复该过程三次，确保锌粉完全活化。然后用三甲基氯硅烷(0.761mL，6.0mmol)处理活化的锌粉，并在室温下搅拌悬浮液15分钟。然后，在5-10℃(冰水浴)，通过滴加4-甲磺酰基苄基氯(10.24g，50.0mmol)在干燥四氢呋喃(25mL)中的溶液来处理反应混合物。加入之后，将反应混合物在环境温度水浴中升温至室温。2小时之后，完成锌插入反应(如来自反应混合物的用饱和NH4Cl溶液猝灭、而后用乙酸乙酯稀释的少量试样的TLC分析所显示)。用新蒸馏的四氢呋喃(25mL)稀释反应混合物，并终止搅拌，使过量的锌粉沉降15小时。
步骤2.Negishi偶联反应：在单独的反应烧瓶中，在室温下，在氮气氛围中，将乙酸钯(II)(643mg，2.86mmol)和S-Phos(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯)(2.35g，5.73mmol)与新蒸馏的四氢呋喃(80mL)混合。将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。将(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(10.92g，28.66mmol)在新蒸馏的四氢呋喃(80mL)中的溶液加入到浅棕色反应混合物中。2-3分钟之后，在室温下，加入在四氢呋喃中的苄基锌试剂(上面制备)。将得到的暗褐色溶液在60℃加热1小时。在这期间，初始的暗褐色溶液变成浑浊的浅棕色，而后慢慢地变成暗褐色溶液。将反应混合物冷却至室温，而后用饱和氯化铵溶液(200mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x 150mL)中，并用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品，首先将其在1kg硅胶塞上纯化[用己烷(500mL)、20％乙酸乙酯/己烷(1.0L)和40％-60％乙酸乙酯/己烷(各自2.0L)洗脱]。由此纯化，纯级分得到9.33g所需要的纯物质，和～4.0g的不纯化合物。用急骤色谱(ISCO RediSep
Figure BPA00001372584401211
Flash柱，230-400目，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)再次纯化不纯的产物，获得另外2g所需要的产物。[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯的合并产率是11.33g(98％)，分离为浅黄色固体。HRMS(EI+)C22H21FO4S[M+]的计算值：400.1145，实测值：400.1144。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401221
从[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(11.33g，28.3mmol)起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。用乙腈重结晶实现进一步的纯化，得到两批最终产物，为10.07g(92％)白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.77-7.85(m，3H)，7.72(s，1H)，7.39(d，J＝11.8Hz，1H)，7.16-7.26(m，3H)，4.54(s，2H)，3.91(s，2H)，3.03(s，3H)，2.38(s，3H)；HRMS(ESI+)C21H19O4SF[(M+Na)+]的计算值：409.0880，实测值：409.0880。
制备实施例10-1的第二种方法
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001372584401222
通过注射器向Zn粉(14.21g，213.1mmol)在DMF(45.00mL)中的混合物中加入三甲基氯硅烷(910.5μl，7.102mmol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后通过注射器用5分钟加入1-氯甲基-4-甲磺酰基-苯(19.28g，92.33mmol)在35.00mL DMF中的溶液(用另外的5mL DMF冲洗注射器)。当反应温度升高至45℃时，使用冷水浴，以保持反应温度在35-45℃之间，在此温度范围内搅拌反应混合物另外20分钟。然后加入三氟甲磺酸酯XXXVI-a(按照上述反应路线25中所述制备，30.00g，71.02mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(254.3mg，0.355mmol)，并将得到的反应混合物在64℃加热10分钟，以起始反应。然后除去外部加热源，内部温度升至67℃，并慢慢地下降到64℃。当HPLC分析显示99.7％转化时，在64±3℃搅拌反应混合物3小时。然后将反应混合物冷却至15℃，用150mL乙酸乙酯和15mL水稀释。将得到的混合物在室温下搅拌20-30分钟，而后通过硅藻土薄饼过滤。用乙酸乙酯(3x30mL)洗涤硅藻土饼，并用水(2x150mL)洗涤合并的有机相，而后浓缩(25C/60mmHg)，提供35.1g粗品[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸叔丁酯，其不进一步纯化就直接用于下一步。
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401231
将上面的叔丁酯(43.00g，97.16mmol)溶解在新制备的热(35℃)4∶1三氟乙酸∶水溶液(240mL)中。将得到的混合物在30-35℃搅拌30分钟，而后用水(336mL)稀释。然后过滤热混合物(～30℃)，用水(3x200mL)洗涤，然后真空干燥过夜，提供36.28g白色固体，其包含1.1％三氟乙酸(TFA)。将该固体在50℃进一步真空干燥过夜，提供35.7g的[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.44(br.s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，6.3Hz，1H)，7.77-7.83(m，3H)，7.68(d，J＝12.0Hz，1H)，7.36(td，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，4.60(s，2H)，3.84(s，2H)，3.15(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例10-2至10-13
利用与制备实施例10-1的第一种方法类似的方式，从指明的取代的苯甲醛和甲基琥珀酸二甲酯起始，并在Negishi偶联步骤中使用指明的苄基氯作为苄型锌试剂的前体，制备下列实施例10-2至10-13。
Figure BPA00001372584401251
Figure BPA00001372584401261
a：HRMS(ES+)，[(M+H)+]；b：HRMS(ES-)，[(M-H)-]。
实施例11-1
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401271
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401272
步骤1.苄型氯化锌的制备：在氮气氛围中，向烘箱干燥的3颈50mL圆底烧瓶(配备橡胶隔片和L形接管)加入锌粉(1.3g，20mmol)和预先干燥的氯化锂(850mg，20mmol)。将烧瓶加热至171℃，在高真空下搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至室温，并用氮气反填充。在氮气氛围中，向该灰色混合物中加入干燥四氢呋喃(2mL)。然后，用1，2-二溴乙烷(0.170mL，2.0mmol)处理反应混合物。用加热枪温和地将悬浮液加热至沸腾，而后冷却(～50℃)，并再次加热至回流。重复该过程三次，确保锌粉完全活化。然后用三甲基氯硅烷(0.254mL，2.0mmol)处理活化的锌粉，并在室温下搅拌悬浮液15分钟。然后，在5-10℃(冰水浴)，通过滴加(4-三氟甲硫基)苄基氯(1.13g，5.0mmol)在干燥四氢呋喃(5mL)中的溶液来处理反应混合物5-10分钟。加入完成之后，将反应混合物升温至室温。根据需要，使用环境温度水浴，以保持温度不超过50℃。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用干燥四氢呋喃(5mL)稀释。中止搅拌，使过量的锌粉沉降大约3小时。
步骤2.Negishi偶联反应：在单独的反应烧瓶中，在氮气氛围中，将乙酸钯(II)(34mg，0.15mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos)(123mg，0.3mmol)与干燥的四氢呋喃(3mL)混合，并搅拌该混合物5分钟。将(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(570mg，1.5mmol)在干燥四氢呋喃(5mL)中的溶液加入到上述浅棕色溶液中。2-3分钟之后，在室温下，加入上述新制备的且透明的在四氢呋喃中的有机锌化合物。将得到的暗褐色溶液加热至61℃(油浴温度)，保持1小时。在该1小时期间，初始的暗褐色溶液变成浑浊的浅棕色，而后慢慢地变成暗褐色溶液。将反应混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x 50mL)中，并用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品，将其用急骤色谱使用ISCO RediSep
Figure BPA00001372584401281
Flash柱，230-400目，用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，获得[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(460mg，80％)，浅棕色固体：HRMS(ESI+)C22H18F4O2S[(M+H)+]的计算值：423.1037，实测值：423.1038。
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401282
在-10℃，向[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(392mg，0.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入间氯过苯甲酸(480mg，2.78mmol)。在-10℃至0℃之间的温度下，将得到的澄清溶液搅拌30分钟，而后升温至室温。将得到的澄清溶液搅拌15小时，经过这些时间，形成白色固体。然后，用水(20mL)稀释反应混合物，并真空除去二氯甲烷。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x 40mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(3x50mL)洗涤有机层。然后，用盐水溶液(100mL)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用急骤色谱使用ISCO RediSep
Figure BPA00001372584401283
Flash柱，230-400目，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化粗品残余物，得到[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(404mg，96％)，白色固体。HRMS(ES-)C22H18F4O4S[(M-H)-]的计算值453.0789，实测值：453.0790。
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401291
在室温下，向[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(395mg，0.87mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(208mg，8.7mmol)在水(3mL)中的溶液。将得到的澄清溶液搅拌15小时。然后，真空除去四氢呋喃，并用水(10mL)稀释残余物。用1.0N盐酸酸化水溶液，并将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x 20mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，真空浓缩溶剂，提供343mg(90％)的[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸，白色固体。mp＝200-201℃：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(br.s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(dd，J＝9.1，6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69-7.80(m，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.43(m，1H)，4.71(s，2H)，3.84(s，2H)，2.30(s，3H)。ES(+)-HRMS C21H16F4O4S[(M+Na)+]的计算值：463.0597，实测值：463.0598。
实施例11-2至11-3
利用与实施例11-1类似的方式，从(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯和作为苄型锌试剂前体的合适的苄基氯起始，制备下列实施例11-2至11-3。
Figure BPA00001372584401301
a：HRMS(ES+)，[(M+Na)+]；b：HRMS(ES-)，[(M-H)-]。
实施例12-1
[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401302
[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401311
步骤1.苄型氯化锌的制备：在氮气氛围中，向烘箱干燥的3颈100mL圆底烧瓶(配备橡胶隔片和氩气入口)中加入锌粉(4.82g，73.6mmol)和预先干燥的氯化锂(3.12g，73.6mmol)。在高真空下，将烧瓶在170℃加热1.5小时。然后将混合物冷却至50℃，并用氩气反填充。向该灰色混合物中加入干燥四氢呋喃(5mL)和1，2-二溴乙烷(0.20mL，2.3mmol)。用加热枪温和地将得到的悬浮液加热至沸腾，而后冷却(～50℃)，并再次加热至回流。重复该过程三次，确保锌粉完全活化。然后用三甲基氯硅烷(0.29mL，2.3mmol)处理活化的锌粉，并在室温下搅拌悬浮液15分钟。将反应混合物冷却至5℃，而后通过用5-10分钟滴加(4-苄氧基)苄基氯(4.29g，18.4mmol)在干燥四氢呋喃(14mL)中的溶液来处理。加入完成之后，将反应混合物升温至室温，而后在室温下搅拌3小时。根据需要，使用环境温度水浴，以保持温度不超过50℃。3小时之后，中止搅拌，使过量的锌粉沉降几个小时。
步骤2.Negishi偶联反应：在单独的反应烧瓶中，在氩气氛围中，将乙酸钯(II)(236mg，1.05mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos)(891mg，2.1mmol)与干燥的四氢呋喃(20mL)混合。在室温下搅拌混合物5分钟。将(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(4.0g，1.5mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的溶液加入到上述浅棕色溶液中。2-3分钟之后，在室温下，加入上述新制备的且清澈的在四氢呋喃中的有机锌化合物。将得到的橙色溶液加热至61℃(油浴温度)，保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵溶液(100mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x 100mL)中，并用盐水溶液洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品。使用硅胶塞(用二氯甲烷洗脱)，得到4.23g(84％)的[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(460mg，80％)固体，具有90％纯度。该产物不进一步纯化就在随后反应中使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(dd，J＝8.9，6.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，7.25-7.47(m，6H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.38(s，2H)，3.93(s，2H)，3.64(s，3H)，2.31(s，3H)。
[6-氟-4-(4-羟基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401321
向圆底烧瓶中装入[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(4.17g，9.73mmol)在乙醇(250mL)中的溶液。将一满刮勺的10％钯/碳加入到反应烧瓶中。在室温下，在大气压氢气下搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，得到3.96g(100％)的[6-氟-4-(4-羟基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，其不进一步纯化就用于下一步。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(br.s，1H)，7.91(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.64(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，7.33(td，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.93(s，2H)，3.64(s，3H)，2.30(s，3H)。
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
将三氟甲磺酸酐(2.6mL，15.0mmol)滴加到[6-氟-4-(4-羟基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(3.9g，11.5mmol)和吡啶(1.4mL，17.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的-6℃溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至4℃。加入水(20mL)，用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩。将该粗品的二氯甲烷溶液浓缩到硅胶上，并对得到的硅胶承载的产物进行急骤色谱(Analogix SuperFlashTM柱，5％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到3.8g(70％)的[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(dd，J＝8.9，6.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.70(dd，J＝12.1，1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.94(s，2H)，3.64(s，3H)，2.29(s，3H)。
[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401331
在室温下，在氮气氛围中，向[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基氧基-苄基)-萘-2-基)]-乙酸甲酯(117mg，0.25mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(150mg，0.75mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18mg，0.025mmol)和碳酸铯(244mg，0.75mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷(5mL)。将得到的褐色反应混合物加热至95℃，并搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离两个层，用乙酸乙酯(25mL)萃取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到有色残余物，将其用急骤色谱使用ISCO RediSep
Figure BPA00001372584401332
Flash柱，230-400目，用5-30％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到49mg(41％)的[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基萘-2-基]-乙酸甲酯，为非晶白色固体。HRMS(ES+)C28H25FO4S[(M+Na)+]的计算值：499.1350，实测值：499.1350。
[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401341
从[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例2-1的最后步骤所描述的方法相似的方法，获得39mg(83％)的[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.52(br.s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87-7.97(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J＝11.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.81(s，2H)，3.22(s，3H)，2.35(s，3H)。HRMS(ES-)C27H23FO4S[(M-H)-]的计算值：461.1228，实测值：461.1226。
实施例12-2
用与实施例12-1类似的方式，从[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯和嘧啶-5-硼酸起始，制备下列实施例12-2。
Figure BPA00001372584401351
实施例13-1
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001372584401353
在30分钟期间内，将三氟甲磺酸酐(3.52mL，20.8mmol)滴加到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(3.75g，16.0mmol)在二氯甲烷(120mL)和吡啶(1.95mL，24.2mmol)中的0℃溶液中。在搅拌下，将得到的混合物慢慢地温热至室温，并在室温下搅拌反应混合物3.5小时。此时后，将反应混合物冷却至0℃。加入水(150mL)，并分离有机相。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到褐色固体。进行急骤色谱(Aspire FlashReadyTM，50μm，10％-18％乙酸乙酯/己烷)，得到4.52g(77％)的6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基萘-2-甲酸甲酯黄色结晶固体。HRMS(EI+)C14H10F4O5S[M+]的计算值：366.0185，实测值：366.0186。
4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001372584401361
步骤1：苄型氯化锌的制备。在氩气氛围中，向烘箱干燥的3颈250mL圆底烧瓶中装入锌粉(1.80g，27.5mmol)和预先干燥的氯化锂(1.17g，27.5mmol)。在高真空下，将混合物在170℃(油浴温度)加热2小时。将混合物冷却至室温。用氩气反填充反应烧瓶，并配备温度传感器。在氩气氛围中，向灰色锌/氯化锂混合物中加入新蒸馏的四氢呋喃(2.5mL)。然后，加入1，2-二溴乙烷(0.20mL，2.3mmol)。然后，大力搅拌锌悬浮液，并用加热枪温和地加热至沸腾。冷却至50℃之后，再次加热混合物。重复该过程两次，保证锌粉完全活化。第三次加热至沸腾之后，在搅拌下将反应混合物冷却至35℃。然后用三甲基氯硅烷(0.220mL，1.72mmol)处理活化的锌粉悬浮液，并在室温下搅拌混合物10分钟。将反应混合物在冰水浴中冷却，而后通过滴加4-乙磺酰基苄基氯(3.00g，13.7mmol)在干燥四氢呋喃(9mL)中的溶液来进行处理。加入之后，将反应混合物在4℃搅拌3分钟，然后在环境温度水浴中升温至室温。在环境温度水浴中搅拌2.5小时之后，在40℃简短搅拌反应混合物2.5分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用新蒸馏的四氢呋喃(7mL)稀释。中止搅拌，在氩气氛围中，将反应混合物在室温下静置30小时，以使锌粉完全沉降。由此制备的苄型氯化锌随后用于Negishi偶联步骤中。
步骤2：Negishi偶联反应。在单独的反应烧瓶中，在室温下，在氩气氛围中，将乙酸钯(II)(135mg，0.601mmol)和S-Phos(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯)(493mg，1.20mmol)与新蒸馏的四氢呋喃(8mL)混合。将6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-甲酸甲酯(2.2g，6.0mmol)在新蒸馏的四氢呋喃(24mL)中的溶液加入到浅棕色反应混合物中。然后，在室温下，加入在四氢呋喃中的苄型锌试剂(上面制备)。将得到的暗褐色溶液在60℃搅拌1.25小时。将反应混合物冷却至室温，而后用饱和氯化铵水溶液稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发。将粗品的二氯甲烷溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(25％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到2.09g(87％)的4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯，浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(s，1H)，8.16(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(td，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，4.63(s，2H)，3.88(s，3H)，3.20(q，J＝7.3Hz，2H)，2.48(br.s，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)。HRMS(ES+)C22H21FO4S[(M+Na)+]的计算值：423.1037，实测值：423.1036。
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-甲醇
Figure BPA00001372584401371
在氩气流下，将氢化锂铝(399mg，10.5mmol)在四氢呋喃(25mL)中的悬浮液冷却至0℃。将4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(870mg，2.18mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液慢慢地滴加到该0℃悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌15分钟。再次将反应混合物冷却至0℃。滴加入乙酸乙酯以猝灭未反应的氢化锂铝。加入饱和酒石酸钾钠水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到780mg(96％)的[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-甲醇，为油状白色固体。该产物不进一步纯化就在随后反应中使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(dd，J＝8.9，6.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝12.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，5.27(t，J＝5.1Hz，1H)，4.66(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ES+)C21H21FO3S[(M+Na)+]的计算值：395.1087，实测值：395.1088。
1-(4-乙磺酰基-苄基)-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘
将三苯基膦(1.10g，4.19mmol)、四氯化碳(1.62mL，16.8mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-甲醇(780mg，2.09mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的混合物，并在75℃搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。将粗品的二氯甲烷溶液蒸发到硅胶上，并将硅胶承载的粗品加载到Analogix SuperFlashTM柱上。进行急骤色谱(10％-30％乙酸乙酯/己烷)，得到450mg(55％)的1-(4-乙磺酰基-苄基)-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(s，1H)，7.96-8.04(m，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68-7.75(m，1H)，7.41(td，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.63(s，2H)，3.22(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES+)C21H20ClFO2S[(M-Cl)+]的计算值：355，实测值：355。
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401391
将包含1-(4-乙磺酰基-苄基)-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(450mg，1.15mmol)、碳酸钾(165mg，1.20mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(40mg，0.057mmol)的500mL圆底烧瓶在高真空下排气，而后通过气球用一氧化碳气体反填充。加入四氢呋喃(3.6mL)和无水甲醇(1.8mL)，并将得到的混合物在室温下、在一氧化碳气球下搅拌1.5小时。在此期间，反应混合物变成红色。除去一氧化碳气球，然后用水稀释反应混合物。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩成灰褐色油状固体。将该粗品的二氯甲烷溶液蒸发到硅胶上。将得到的硅胶承载的粗品加载到RediSep
Figure BPA00001372584401392
Flash柱上。进行急骤色谱(20％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到421mg(88％)的[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(dd，J＝12.2，2.1Hz，1H)，7.34(td，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，2H)，3.93(s，2H)，3.62(s，3H)，3.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES+)C23H23FO4S[(M+Na)+]的计算值：437，实测值：437。
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401393
从[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(388mg，95％)，黄色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(br.s，1H)，7.92(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝11.8Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.81(s，2H)，3.20(q，J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES-)C22H21FO4S[(M-H)-]的计算值：399，实测值：399。
实施例14-1
[4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401401
[6-氟-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401402
向烘箱干燥的圆底烧瓶中装入(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(1.00g，2.63mmol)、乙酸钾(1.3g，13.2mmol)、二氯1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)(288mg，0.394mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(220mg，0.390mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1.33g，5.25mmol)和1，4-二噁烷(36mL)。将得到的混合物在120℃加热10小时。将反应混合物冷却至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到深色油。将粗品和二氯甲烷的溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SF40Super Flash柱上。进行急骤色谱(0％-10％乙酸乙酯/己烷)，提供290mg(31％)的[6-氟-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，清澈的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.64-7.78(m，3H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.69(s，3H)，2.56(s，3H)，1.50(s，12H)。MS(ES+)C20H24BFO4[(M+H)+]的计算值：359，实测值：359。
4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401411
将[6-氟-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(83.5mg，0.233mmol)、2-苯磺酰基苄基氯(72mg，0.270mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.010mmol)、1.2M碳酸钠水溶液(0.5mL，0.6mmol)和四氢呋喃(1.5mL)的混合物在75℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。将得到的混合物用水(30mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发。将粗品的二氯甲烷溶液蒸发到硅胶上，并将得到的硅胶承载的粗品加载到Analogix SF40Super Flash柱上。进行急骤色谱(15％-35％乙酸乙酯/己烷)，得到180mg(46％)的4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，清澈的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.76(m，5H)，7.37-7.48(m，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.46-6.60(m，2H)，4.51(s，2H)，3.81(s，2H)，3.70(s，3H)，1.98-2.14(m，3H)。MS(ES+)C27H23FO4S[(M+H)+]的计算值：463，实测值：463。
4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401421
从4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(17.6mg，31％)，黄色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.23(br.s，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.91(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，7.66-7.86(m，4H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，1H)，7.28(td，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝11.8Hz，1H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，4.42(br.s，2H)，3.80(br.s，2H)，2.07(s，3H)。MS(ES+)C26H21FO4S[(M+H)+]的计算值：449，实测值：449.0。
实施例15-1
[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401422
[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
将(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(220mg，0.578mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-苄基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(402mg，1.731mmol)、乙酸钯(II)(17mg，0.0757mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(53mg，0.129mmol)、磷酸钾(246mg，1.159mmol)、甲苯(5mL)和水(0.5mL)的混合物在110℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用盐水(25mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(93∶7己烷-乙酸乙酯)，得到145.7mg(74.9％)的[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，无色油，其静置时凝固。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.63(dd，J＝12.4，2.1Hz，1H)，7.33(td，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.93(s，2H)，3.64(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。
[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BPA00001372584401431
将[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(140.8mg，0.419mmol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(175.8mg，4.19mmol)在水(3.5mL)中的温热溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用水稀释，用3.0N HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用反相HPLC纯化，得到81.7mg(60％)的[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.43(br.s，1H)，7.91(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(dd，J＝12.1，1.8Hz，1H)，7.33(td，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.82(s，2H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)。HRMS(ES-)C21H19FO2[(M-H)-]的计算值：321.1296，实测值：321.1294。
实施例15-2至15-5
用与实施例15-1类似的方式，从(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯和合适的4，4，5，5-四甲基-2-(苄基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷试剂起始，制备下列实施例15-2至15-5。
Figure BPA00001372584401441
Figure BPA00001372584401451
a：HRMS(ES+)，[(M+Na)+]。
实施例16-1
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401452
在0℃，向[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(实施例2-8)(920mg，2.19mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(248mg，6.56mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，而后升温至室温。4小时之后，将反应再次冷却至0℃，并加入另外的硼氢化钠(163mg，4.31mmol)。然后将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用0.5N盐酸溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行反相制备型HPLC(使用带有Varian Pursuit
Figure BPA00001372584401453
C-18柱[10μm，20x 150mm]的Waters 
Figure BPA00001372584401454
Delta-PrepTM 3000)，得到{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(500mg，54％)，灰白色粉末。1H NMR(300MHz，CD3OD和CDCl3的1.8∶1混合物)δppm 7.92(s，1H)，7.75-7.85(m，3H)，7.62-7.71(m，2H)，7.16-7.29(m，2H)，6.70(s，1H)，3.64(s，2H)，3.09(s，3H)；HRMS(ESI+)C20H16ClFO5S[(M+Na)+]的计算值：445.0283，实测值：445.0281。
实施例16-2至16-8
利用与实施例16-1类似的方式，从相应的酮衍生物起始，制备下列实施例16-2至16-8。
Figure BPA00001372584401461
Figure BPA00001372584401471
a：MS报告为[(M-H)-]。
实施例17-1
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401481
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯
Figure BPA00001372584401482
在高压密封管中，将[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸乙酯(按照反应路线2制备的实施例2-8的前体)(90mg，0.20mmol)和三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫(709mg，3.21mmol)的混合物在85℃加热两天。将粗品混合物直接加载到RediSep
Figure BPA00001372584401483
Flash柱上，进行纯化。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584401484
Flash柱，230-400目，0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到稍微不纯的{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯(22.4mg，24％)。使用反相制备型HPLC(使用带有Varian Pursuit
Figure BPA00001372584401485
C-18柱[10μm，20x 150mm]的Waters
Figure BPA00001372584401486
Delta-PrepTM 3000)完成另外的纯化。MS(ESI+)C22H18ClF3O4S[(M+H)+]的计算值：470，实测值：471。
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
从{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯起始，使用与对于实施例2-1的最后步骤所描述的方法相似的方法，获得{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(17.2mg，82％)，白色结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.05(br.s，1H)，7.98(br.s，2H)，7.85-7.94(m，2H)，7.72-7.80(m，1H)，7.54(br.s，1H)，7.29-7.38(m，1H)，3.83(s，2H)，3.14(s，3H)；HRMS(ESI+)C20H14ClF3O4S[(M+Na)+]的计算值：465.0145，实测值：465.0144。
实施例17-2至17-3
利用与实施例17-1类似的方式，从相应的酮酯起始，制备下列实施例17-2至17-3。
Figure BPA00001372584401491
实施例18-1
{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401501
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401502
在室温下，向[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(103.5mg，0.26mmol)(实施例2-1，第4步)在甲醇(3mL)中的溶液中加入硼氢化钠(30mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584401503
Flash柱，230-400目，0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(90mg，86％)，黄色油。MS(ESI+)C21H19FO5S的计算值：402[(M+H)+]，实测值：403。
{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401504
向{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(90mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入3滴浓硫酸。将混合物回流加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩。进行急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584401505
Flash柱，230-400目，0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(37.6mg，39％)，清澈的油。MS(ESI+)C22H21FO5S[(M+H)+]的计算值：416，实测值：417。
{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401511
从{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述方法相似的方法，获得6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸(36mg，99％)，白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.78-7.93(m，3H)，7.75(br.s，1H)，7.50-7.68(m，4H)，7.16-7.31(m，1H)，5.80(s，1H)，3.84(s，2H)，3.45(s，3H)，3.02(s，3H)；HRMS(ESI+)C21H19FO5S[(M+Na)+]的计算值：425.0829，实测值：425.0827。
实施例19-1
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401512
使用H-cube加氢反应器(流速1.7mL/min，带有10％钯/碳催化剂筒)，在20℃，在10巴氢气压力下，将[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(60mg，0.15mmol)(实施例6-1)在甲醇(12mL)中的溶液氢化。将反应混合物真空浓缩。使用急骤色谱(RediSep
Figure BPA00001372584401513
Flash柱，230-400目，2％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗品，得到11mg(18％)的{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸，为油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝9.1，6.0Hz，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(td，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.86(br.s，1H)，3.48(s，2H)，3.01(s，3H)，2.41(br.s，3H)；HRMS(ESI+)C21H19FO5S[(M+Na)+]的计算值：425.0829，实测值：425.0827。
实施例19-2
利用与实施例19-1类似的方式，从相应的酮衍生物起始，制备下列实施例19-2。
Figure BPA00001372584401521
实施例20-1
{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401522
{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
Figure BPA00001372584401531
使用H-cube加氢反应器(流速1mL/min，带有10％钯/碳催化剂筒)，在30℃，在10巴氢气压力下，将[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(按照与实施例2-1类似的方式制备)在甲醇(20mL)中的溶液氢化。该反应得到醇{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯和相应的完全氢化的产物[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]乙酸甲酯的混合物。使用反相制备型HPLC(使用带有Varian Pursuit
Figure BPA00001372584401532
C-18柱[10μm，20x 150mm]的Waters
Figure BPA00001372584401533
Delta-PrepTM 3000)分离这些产物，得到{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(4.0mg)，为3.0mg的白色固体。MS C21H20FNO5S[(M-H)-]的计算值：417，实测值：416。
{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸
Figure BPA00001372584401534
从{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(3.0mg，0.007mmol)起始，使用与对于实施例2-1的最后一步所描述的方法相似的方法，获得{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸(4.5mg，100％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.72-7.79(m，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.55(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(br.s，1H)，7.16(td，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.70(s，2H)，2.51(s，3H)；HRMS(ESI+)C20H18FNO5S[(M+Na)+]的计算值：426.0782，实测值：426.0779。
化合物的活性和用途
式I的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或不全激动剂，并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症，例如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂或不全激动剂的活性是通过以下生物测定证明的。
人CRTH2受体结合测定
采用全细胞受体结合测定，使用[3H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[3H]雷马曲班是按照Sugimoto等(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。
通过使用FuGene
Figure BPA00001372584401541
6转染试剂(获自Roche)，用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16cDNA)转染CHO-K 1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM 16(BD PharmingenTM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham’s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素(geneticin))和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合测定，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)漂洗一次，使用乙二胺四乙酸(VerseneTM EDTA，获自Lonza Inc.)解离，并且以1.5x106细胞/mL悬浮在含10mM MgCl2和0.06％BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。
结合反应(0.2mL)在96孔板上于室温在含1.5x105细胞，10mM MgCl2，0.06％BSA，20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用FiltermateTM Harvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔加入50μL的MicroscintTM 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(TopCount
Figure BPA00001372584401551
NXT，获自PerkinElmer，Inc.)确定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而确定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为总特异性结合的50％抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC50值，对于每个化合物的7个浓度确定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在XLfit
Figure BPA00001372584401552
软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC50值。
上述实施例的化合物(列于下面的表中)是使用上述人CRTH2受体结合测定而测试的。测定结果表明，所有这些化合物都具有显示IC50值在0.0021μM至0.3859μM范围内的结合活性，如下面所示：
Figure BPA00001372584401553
Figure BPA00001372584401561
Figure BPA00001372584401571
Figure BPA00001372584401581
使用荧光成像读板器(FLIPR)的钙通量测定
细胞培养条件：
将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2 IgG染色测定单独的克隆的受体表达，随后在Ca2+通量测定中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素，200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham’s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞并且使用ViaCount
Figure BPA00001372584401591
试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全培养基将细胞悬液体积调节至2.5x105细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD FalconTM 384孔黑/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃ CO2培育箱中过夜。在第二天，将微板用于所述测定。
染料荷载和测定：
含有染料的荷载缓冲剂(来自FLIPR
Figure BPA00001372584401592
钙3测定试剂盒，其获自Molecular Devices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank’s Balanced Salt Solution中而制备的。从细胞板上除去生长培养基并且使用Multidrop分配器向每个孔中加入含20mM HEPES，0.05％BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。
在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合并且转移5μL从孔#1到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“测定板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。
在温育后，将细胞和“测定板”的板都置于荧光成像读板器(FLIPR
Figure BPA00001372584401593
)，并且通过FLIPR
Figure BPA00001372584401601
将20μL稀释的化合物转移到细胞板。然后将板在室温温育1小时。在1小时温育后，将板放回FLIPR
Figure BPA00001372584401602
并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在测定过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、过程中和之后连续监测荧光，总历时100秒。确定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata Screener
Figure BPA00001372584401603
Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述FLIPR
Figure BPA00001372584401604
测定，测试在结合测定中测试的具体代表性化合物(实施例1-1至1-5，2-1至2-25，2-27至2-30，6-1至6-3，7-1，8-1，8-3至8-8，9-1，10-1，10-3至10-11，11-2，12-1，13-1，14-1，15-1，16-1，16-3至16-7，17-1，7-3，18-1，19-1，19-2，20-1)。FLIPR测定的结果表明，除了实施例1-2、1-3、2-7、2-9、2-11、2-12、2-30和7-1(它们显示出大于3的IC50值)之外，在该测定中测试的所有代表性化合物都显示出从0.0001μM至2.1405μM的IC50值。
在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定
采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。
按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用CD4+T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)，50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO 15
Figure BPA00001372584401605
培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville Inc.)中培养7天，使CD4+T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO 15
Figure BPA00001372584401611
培养基中放大2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光-激活细胞拣选进行分析时，在该测定中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x104Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO 15培养基中于37℃温育4小时。产生至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用“Instant ELISATM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。
各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是在XLfit软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定，测试在结合测定中所测试的代表性化合物(实施例1-1，1-4，1-5，2-1至2-3，2-5，2-8，2-13至2-29，6-1至6-3，8-1至8-9，9-1，10-1，11-1，16-1至16-6，17-1至17-3，18-1，19-1，19-2)。DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定的结果表明，除了实施例2-29、16-2和8-3(它们分别显示出3.001μM、5.7465μM和大于10μM的IC50值)之外，在该测定中测试的代表性化合物在抑制IL-13生成方面显示出活性，具有从0.0006μM至2.4637μM范围内的IC50值。
因此，本发明化合物是有用的，原因在于测试的化合物在上述三种测定中的至少一种中显示出一些活性(即，结合CRTH2受体)，因此可以在与该受体相关的疾病和病症例如哮喘的治疗中用作拮抗剂或不全激动剂。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CRTH2受体调节有关的疾病和病症的方法，该方法包括向人或动物给药治疗有效量的式I化合物。用于治疗和/或预防炎性或变应性疾病或病症的方法是优选的。这样的疾病或病症可以包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。
本发明还涉及治疗有效量的式I化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和病症的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防这样的疾病或病症的方法，该方法包括向人或动物同时、顺序或分开地给药治疗有效量的式I化合物和另一药物或活性试剂(如另一抗炎或抗变应性药物或试剂)。这些其它药物或活性试剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性试剂可以包括但不限于：β2-肾上腺素激动药如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类如地塞米松或氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性如阻断单克隆抗体和可溶性受体的药物；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通。
除非有相反的规定，实施例中的所有化合物都是如所述制备和表征的。本文中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的全文形式结合在此。

Claims (27)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001372584300011
或其药用盐或酯，其中：
Q是C(H)或N；
X选自：
(1)C(O)，
(2)C(H)(H)，
(3)C(H)(OH)，
(4)C(F)(F)，
(5)C(H)(O-CH3)，和
(6)C(H)(CH3)；
R1和R2彼此独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，和
(4)低级烷氧基，
或备选地，R1和R2结合在一起形成亚甲基二氧基；
R3选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，
(4)低级烷氧基，和
(5)氰基；
R4选自：
(1)卤素，
(2)任选被卤素取代的低级烷基，
(3)低级环烷基，
(4)任选被卤素取代的低级烷氧基，
(5)低级烷氧羰基，
(6)苄氧基或苄硫基，
(7)任选被低级烷基取代的杂芳基，
(8)氰基，
(9)任选被甲磺酰基取代的苯基，
(10)低级烷基磺酰基甲基，和
(11)S(O)2-R7，其中R7选自：
(a)任选被卤素或苯基取代的低级烷基，
(b)氨基，
(c)低级烷基氨基，
(d)低级二烷基氨基，
(e)乙酰氨基，
(f)N-乙酰基-N-低级烷基氨基，
(g)任选被选自下列基团的取代基取代的低级杂环烷基：
(i)低级烷基，
(ii)任选被卤素取代的苯基，和
(iii)低级烷氧羰基；和
(h)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被卤素或三氟甲基取代；并且
R5和R6彼此独立地是氢或甲基。
2.权利要求1的化合物，其中X是C(H)(H)。
3.权利要求1的化合物，其中X是C(F)(F)。
4.权利要求1的化合物，其中X是C(H)(OH)。
5.权利要求1的化合物，其中X是C(O)。
6.按照权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自：
(1)氢，
(2)氟，
(3)甲基，
(4)氯，
(5)三氟甲基，和
(6)甲氧基。
7.按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1或R2是氢。
8.按照权利要求1至6中任一项的化合物，是氟。
9.按照权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1是氟。
10.按照权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2是氢。
11.按照权利要求1至10中任一项的化合物，其中R3选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)任选被卤素取代的低级烷基，和
(4)氰基。
12.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是氢、氟或氯。
13.按照权利要求1至11中任一项的化合物，其中R3是甲基或乙基。
14.按照权利要求1至13中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7并且R7选自：
(1)低级烷基，
(2)三氟甲基，
(3)苄基，
(4)氨基，
(5)甲基氨基或乙基氨基，
(6)二甲基氨基或二乙基氨基，
(7)吗啉-4-基，
(8)哌啶-1-基，
(9)哌嗪-1-基，
(10)4-甲基-哌嗪-1-基，
(11)4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基，
(12)4-甲氧羰基-哌嗪-1-基或4-乙氧羰基-哌嗪-1-基，
(13)4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基，
(14)乙酰氨基或N-乙酰基-N-甲基氨基，和
(15)被卤素或三氟甲基取代的苯基。
15.按照权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7和R4是S(O)2-R7，并且R7选自：
(1)低级烷基，
(2)三氟甲基，
(3)苄基，
(4)甲基氨基或乙基氨基，
(5)二甲基氨基或二乙基氨基，
(6)苯基。
16.按照权利要求1至15中任一项的化合物，其中R4是S(O)2-R7并且R7是甲基或乙基。
17.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5或R6是氢。
18.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5或R6是甲基。
19.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R5是氢或甲基。
20.按照权利要求1至16中任一项的化合物，其中R6是氢。
21.按照权利要求1的化合物，其中，如由下列式I的苯基环的编号位置所表示，在式I中的苯基环上，R3与2位(或如果Q是C(H)则为6位)结合，并且R4与4位结合：
Figure FPA00001372584300051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Q如按照权利要求1至18中任一项所定义。
22.权利要求1的化合物，其选自：
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(2-氯-4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{4-[4-(3-氯-苯磺酰基)-苯甲酰基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；
[7-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6，7-二氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[8-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸；
[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[8-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘并[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-乙基-4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-二乙氨磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[2-甲基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(2-甲基-4-甲氨磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
(6-氟-4-{4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯甲酰基}-萘-2-基)-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氟-3-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苯甲酰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
2-[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-萘-2-基]-丙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-甲磺酰基-苄基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-2-甲基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-二甲氨磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲氨磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(3-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(3-三氟甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-苯基甲磺酰基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-6-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氯-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[二氟-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{4-[(4-乙磺酰基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[(4-甲磺酰基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲磺酰基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
(6-氟-4-{羟基-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-甲基}-萘-2-基)-乙酸；
{6-氟-4-[羟基-(4-甲氨磺酰基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{6-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(2-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苯磺酰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(3-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-氰基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-溴-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(3-氯-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-氟-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
3-(3-羧甲基-7-氟-2-甲基-萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-嘧啶-5-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苄硫基-苄基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氯-4-(4-甲磺酰基甲基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
和
[4-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸。
23.权利要求22的化合物的药用盐。
24.权利要求22的化合物的药用酯。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1至22中任一项的式I化合物和药用载体。
26.按照权利要求1至22中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特应性皮炎。
27.如上定义的本发明，尤其是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
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