TWI385145B - 萘基乙酸 - Google Patents

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Tai-An Lin
Eric Mertz
Achyutharao Sidduri
Sung-Sau So
Jenny Tan
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
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Hoffmann La Roche
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Description

萘基乙酸
本發明係關於新穎經取代之萘-2-基乙酸，其製造，含有彼等之醫藥組合物，及其作為CRTH2拮抗劑或部份催動劑之用途。
前列腺素D2 (PGD2)為藉由經活化之肥大細胞所產生之主要類前列腺素，且已牽連過敏性疾病(譬如過敏性氣喘與異位性皮炎)之發病原理。經表現於T-輔助類型細胞上之化學吸引劑受體類同分子(CRTH2)係為前列腺素D2 受體之一，且係被表現於涉及過敏性發炎之效應子細胞上，譬如T輔助類型2(Th2)細胞、嗜伊紅細胞及嗜鹼細胞(Nagata等人,FEBS Lett 459：195-199,1999)。其已被証實會媒介Th2細胞、嗜伊紅細胞及嗜鹼細胞之PGD2-刺激之向化性(Hirai等人,J Exp Med 193：255-261,2001)。再者，CRTH2會媒介呼吸道破裂與嗜伊紅細胞之去顆粒化作用(Gervais等人,J Allergy Clin Immunol 108：982-988,2001)，引致Th2細胞中之預發炎細胞活素之生產(Xue等人,J Immunol 175：6531-6536)，且增強組織胺自嗜鹼細胞之釋出(Yoshimura-Uchiyama等人,Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。使CRTH2編碼之基因之順序變種，該基因係差別地影響其mRNA安定性，係經証實與氣喘有關聯(Huang等人,Hum Mol Genet 13,2691-2697,2004)。會表現CRTH2之循環T細胞之經增加數目，亦已與異位性皮炎之嚴重性產生關聯(Cosmi等人,Eur J Immunol 30,2972-2979,2000)。此等發現指出CRTH2係在過敏性疾病上扮演一項預發炎角色。因此，CRTH2之拮抗劑或部份催動劑可用於治療病症，譬如氣喘、過敏性發炎、過敏性鼻炎、COPD及異位性皮炎。
本發明係關於式I化合物：
及其藥學上可接受之鹽類與酯類，其中X、Q及R1 -R6 係被定義於詳細說明文與請求項中。此外，本發明係關於製造與使用式I化合物之方法，以及含有此種化合物之醫藥組合物。式I化合物係為對CRTH2受體之拮抗劑或部份催動劑，且可用於治療與該受體有關聯之疾病與病症，譬如氣喘。
除非另有指出，否則於說明文與請求項中所使用之下述特定術語與措辭係定義如下："部份基團"一詞係指化學上經結合原子之一個原子或基團，其係藉由一或多個化學鍵連接至另一個原子或分子，於是形成分子之一部份。例如，式I之變數R1 -R6 係指藉由共價鍵連接至式I之核心結構之部份基團。
關於具有一或多個氫原子之特定部份基團，"經取代"一詞係指以下事實，該部份基團之至少一個氫原子係被另一個取代基或部份基團置換。例如，"被鹵素取代之低碳烷基"一詞係指以下事實，低碳烷基(如下文定義)之一或多個氫原子係被一或多個鹵素部份基團置換(例如三氟甲基、二氟甲基、氟基甲基、氯基甲基等)。同樣地，"被低碳烷基或低碳烷氧基羰基取代之低碳雜環烷基"一詞係指以下事實，低碳雜環烷基(如下文定義)之一或多個氫原子係被一或多個低碳烷基置換(例如4-甲基-六氫吡-1-基等)，或被一或多個低碳烷氧基羰基置換(例如4-第三-丁氧羰基-六氫吡-1-基、4-甲氧羰基-六氫吡-1-基或4-乙氧羰基-六氫吡-1-基等)。
"視情況經取代"一詞係指以下事實，部份基團(具有一或多個氫原子)之一或多個氫原子可以但並非必須被另一個取代基取代。
"鹵素"一詞係指氟基、氯基、溴基或碘基之部份基團。
除非另有指出，否則"氫(hydrogen)"或"氫(hydro)"術語係指氫原子(-H)而非H2 之部份基團。
"烷基"一詞係指具有1至20個碳原子之脂族直鏈或分枝鏈飽和烴部份基團。在特定具體實施例中，烷基具有1至10個碳原子。
"低碳烷基"一詞係指具有1至7個碳原子之烷基部份基團。在特定具體實施例中，低碳烷基具有1至4個碳原子，而在其他特定具體實施例中，低碳烷基具有1至3個碳原子。低碳烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基。"低碳環烷基"一詞係指飽和或部份不飽和非芳族烴環部份基團，具有3至7個經結合在一起以形成環結構之碳原子。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
"低碳烷氧基"一詞係指部份基團-O-R，其中R為如前文定義之低碳烷基。低碳烷氧基部份基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基及第三-丁氧基。
"低碳烷氧羰基"一詞係指部份基團-C(O)-O-R，其中R為如前文定義之低碳烷基。低碳烷氧基羰基部份基團之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基及第三-丁氧羰基。
"低碳烷磺醯基甲基"一詞係指部份基團-CH2 -S(O)2 -R，其中R為如前文定義之低碳烷基。低碳烷磺醯基甲基之實例為甲烷磺醯基甲基。
"低碳烷胺基"一詞係指部份基團-N(R)(H)，其中R為如前文定義之低碳烷基。低碳烷胺基之實例為甲胺基。
"低碳二烷胺基"一詞係指部份基團-N(R)(R')，其中R與R'均為如前文定義之低碳烷基。低碳二烷胺基之實例為二甲胺基。
"N-乙醯基-N-低碳烷胺基"一詞係指部份基團-N(R)(C(O)(CH3 ))，其中R為如前文定義之低碳烷基。N-乙醯基-N-低碳烷胺基之實例為N-乙醯基-N-甲胺基。
"雜原子"一詞係指氮、氧或硫。
"低碳雜環烷基"一詞係指飽和或部份不飽和非芳族環部份基團，具有3至7個經結合在一起以形成環結構之環原子，其中一、二或三個環原子為雜原子，然而其餘環原子為碳原子。低碳雜環烷基之實例包括嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基及六氫吡-1-基。
"雜芳基"一詞係指不飽和芳族環部份基團，具有5至6個經結合在一起以形成環結構之環原子，其中一、二、三或四個環原子為雜原子，然而其餘環原子為碳原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、咪唑基、吡唑-1-基及四唑-5-基。
除非另有指出，否則"一種下式化合物"或"一種式化合物"或"下式化合物"或"式化合物"術語係意謂選自如藉由該化學式所定義之化合物種屬之任何化合物(包括任何此種化合物之任何藥學上可接受之鹽或酯，若未在其他情況下指出時)。
"藥學上可接受之鹽"一詞係指保留自由態鹼或自由態酸之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的。本發明之鹽可藉由添加無機或有機鹼至本發明之酸化合物中而形成。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂等。
本發明化合物可以藥學上可接受鹽之形式存在。本發明化合物亦可以藥學上可接受酯之形式存在(意即欲作為前體藥物使用之式I酸類之甲基與乙基酯類)。本發明化合物亦可經溶劑化合，意即水合。溶劑化合作用可在製造方法之過程中達成，或可發生，意即由於最初無水式I化合物之吸濕性質之結果(水合作用)。
具有相同分子式，但在其原子結合之性質或順序或其原子於空間中之排列上不同之化合物，係被稱為"異構物"。差異在於其原子於空間中之排列之異構物，係被稱為"立體異構物"。非對映異構物為在一或多個對掌中心上具有相反組態之立體異構物，其不為對掌異構物。為彼此之不可重疊鏡像之帶有一或多個不對稱中心之立體異構物，係被稱為"對掌異構物"。當化合物具有例如一個不對稱中心時，若碳原子係被結合至四個不同基團，則一對之對掌異構物係為可能。對掌異構物可以其一或多個不對稱中心之絕對組態為特徵，且係藉由Cahn、Ingold及Prelog之R-與S-排序規則，或藉由其中該分子使偏極光平面旋轉之方式作描述，並稱為右旋或左旋(意即，個別為(+)或(-)-異構物)。對掌性化合物可以個別對掌異構物或以其混合物存在。含有相等比例對掌異構物之混合物係被稱為"外消旋混合物"。
化合物之"治療上有效量"一詞係意謂會有效預防、減輕或改善疾病之徵候，或延長被治療病患存活期之化合物量。治療上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍內。根據本發明化合物之治療上有效量或劑量可在寬廣範圍內改變，且可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量係於各特定情況中對個別需要量作調整，包括被投予之特定化合物，投藥途徑，被治療之症狀，以及被治療之病患。一般而言，在對體重大約70公斤之成年人類口服或非經腸投藥之情況中，約0.1毫克至約5,000毫克，1毫克至約1,000毫克，或1毫克至100毫克之日服劑量可為適當，惟當需要時，可超過此下限與上限。日服劑量可以單一劑量或以分離劑量投予，或對非經腸投藥而言，其可以連續灌注給予。
"藥學上可接受之載劑"一詞係意欲包括任何及所有可與醫藥用藥相容之物質，包括溶劑、分散媒質、塗層、抗細菌與抗真菌劑、等滲與吸收延遲劑及其他可與醫藥用藥相容之物質與化合物。除非達到任何習用媒質或作用劑係與活性化合物不相容之程度，否則其在本發明組合物中之使用係意欲被涵蓋在內。補充之活性化合物亦可被摻入組合物中。
關於製備此處組合物之可使用醫藥載劑可為固體、液體或氣體；因此，組合物可採取片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉末、以腸溶劑方式塗覆或其他經保護之配方(例如結合於離子交換樹脂上或包裝於脂質-蛋白質泡囊中)、持續釋出配方、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠等之形式。載劑可選自各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇類係為較佳液體載劑，特別是(當與血液等滲時)用於可注射溶液。例如，供靜脈內投藥用之配方包括活性成份之無菌水溶液，其係經由使固體活性成份溶解於水中而製成，以產生水溶液，並賦與該溶液無菌。適當醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。可使組合物接受習用醫藥添加劑，譬如防腐劑、安定劑、潤濕或乳化劑、用於調整滲透壓之鹽、緩衝劑等。適當醫藥載劑及其配方係描述於由E. W. Martin所著之Remington氏醫藥科學中。此種組合物無論如何將含有有效量之活性化合物，伴隨著適當載劑，以致能夠製備適當劑型，供正確投藥至接受者。
在本發明方法之實施中，有效量之任一種本發明化合物或任何本發明化合物或其藥學上可接受鹽或酯之組合，係經由此項技藝中已知之任何常用與可接受之方法投予，單獨或合併。該化合物或組合物因此可以經口方式(例如面頰腔)、舌下方式、非經腸方式(例如肌內方式、靜脈內方式或皮下方式)、直腸方式(例如藉由栓劑或洗液)、經皮方式(例如皮膚電擊穿孔)或藉吸入(例如藉由氣溶膠)，且以固體、液體或氣體劑量形式(包括片劑與懸浮液)投予。投藥可以單一單位劑型，伴隨著連續療法，或隨意以單一劑量療法進行。治療組合物亦可呈油乳化液或分散液之形式，搭配親脂性鹽，譬如雙羥萘酸，或呈生物可降解之持續釋出組合物形式，用於皮下或肌內投藥。
詳言之，本發明係關於式I化合物：
及其藥學上可接受之鹽類與酯類，其中：Q為C(H)或N；X係選自下列組成之組群：
(1)C(O)，
(2)C(H)(H)，
(3)C(H)(OH)，
(4)C(F)(F)，
(5)C(H)(O-CH3 )，及
(6)C(H)(CH3 )；
R1 與R2 係互相獨立地選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，及
(4)低碳烷氧基，
或者，R1 與R2 係被結合在一起以形成亞甲二氧基；R3 係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，
(4)低碳烷氧基，及
(5)氰基；
R4 係選自下列組成之組群：
(1)鹵素，
(2)低碳烷基，視情況被鹵素取代，
(3)低碳環烷基，
(4)低碳烷氧基，視情況被鹵素取代，
(5)低碳烷氧基羰基，
(6)苄氧基或苄基硫基，
(7)雜芳基，視情況被低碳烷基取代，
(8)氰基，
(9)苯基，視情況被甲烷磺醯基取代，
(10)低碳烷磺醯基甲基，及
(11)S(O)2 -R7 ，其中R7 係選自下列組成之組群：
(a)低碳烷基，視情況被鹵素或苯基取代，
(b)胺基，
(c)低碳烷胺基，
(d)低碳二烷胺基，
(e)乙醯胺基，
(f)N-乙醯基-N-低碳烷胺基，
(g)低碳雜環烷基，視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：
(i)低碳烷基，
(ii)苯基，視情況被鹵素取代，及
(iii)低碳烷氧基羰基；及
(h)苯基或苄基，其中該苯基或苄基係視情況被鹵素或三氟甲基取代；且R5 與R6 係互相獨立為氫或甲基。
除非另有指明，否則R3 與R4 部份基團(互相獨立地)係被結合至含有Q之苯環之環碳原子之一(如式I中所示)，替代在其他情況下將結合至未被R3 或R4 取代之該碳原子之氫原子(因此，瞭解R3 與R4 並非同時被結合至相同碳原子，且同樣地，當Q為N時，既非R3 亦非R4 係被結合至Q)。因此，除非另有指明，否則關於式I或式I之亞種屬，"Q為C(H)"一詞係表示當Q為C(H)時，Q之碳原子可被結合至氫原子，或被R3 或R4 取代，以替代該氫原子。
除非另有指明，否則"R1 與R2 係被結合在一起以形成亞甲二氧基"一詞係指式I中之下列結構藉由R1 與R2 之形成，如下文所描繪：
其中X、Q及R3 -R6 均如式I中所定義。
除非另有指明，否則式I之種屬及其任何亞種屬係涵蓋所有可能之立體異構物(意即(R)-對掌異構物、(S)-對掌異構物、非對映異構物)，以及其外消旋與呈比例混合物。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(O)，Q為C(H)，且R4 為S(O)2 -R7 ，如下文式IA中所描繪：
其中R1 -R3 及R5 -R7 均如式I中所定義。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(H)，Q為C(H)，且R4 為S(O)2 -R7 ，如下文式IB中所描繪：
其中R1 -R3 及R5 -R7 均如式I中所定義。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(OH)，Q為C(H)，且R4 為S(O)2 -R7 ，如下文式IC中所描繪：
其中R1 -R3 及R5 -R7 均如式I中所定義。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(F)(F)，Q為C(H)，且R4 為S(O)2 -R7 ，如下文式ID中所描繪：
其中R1 -R3 及R5 -R7 均如式I中所定義。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(O-CH3 )，Q為C(H)，且R4 為S(O)2 -R7 ，如下文式IE中所描繪：
其中R1 -R3 及R5 -R7 均如式I中所定義。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(H)，且R6 為氫，如下文式IF中所描繪：
其中Q,R1 ,R2 ,R3 ,R4 及R5 均如式I中所定義。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(H)。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(F)(F)。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(H)(OH)。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中X為C(O)。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 係選自下列組成之組群：
(1)氫；
(2)氟基；
(3)甲基；
(4)氯基；
(5)三氟甲基；及
(6)甲氧基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為氫。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為氟基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為氯基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為三氟甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 為甲氧基。
在一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 係選自下列組成之組群：
(1)氫；
(2)氟基；
(3)甲基；
(4)三氟甲基；及
(5)甲氧基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 為氫。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 為氟基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 為甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 為三氟甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R2 為甲氧基。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 與R2 係被結合在一起以形成亞甲二氧基。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 與R2 均如前文關於式I之定義，惟R1 與R2 不皆為氫。
在另一項具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R1 ,R2 及R5 均如前文關於式I之定義，惟R1 ,R2 或R5 之一不為氫。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)氟基，
(3)氯基，
(4)低碳烷基，
(5)三氟甲基，
(6)低碳烷氧基，及
(7)氰基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 係選自下列組成之組群：
(1)氫，
(2)鹵素，
(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，及
(4)氰基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氫或低碳烷基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氫、氟基或氯基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為甲基或乙基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氫。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氟基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氯基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為乙基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為三氟甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為甲氧基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 為氰基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為鹵素。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為氰基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為視情況被低碳烷基取代之雜芳基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為苄氧基或苄基硫基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為三氟甲氧基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為甲氧羰基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為苯基，其中該苯基係視情況被甲烷磺醯基取代。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為低碳烷磺醯基甲基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 係選自下列組成之組群：
(1)低碳烷基，視情況被鹵素取代；
(2)胺基；
(3)甲胺基或乙胺基；
(4)二甲胺基或二乙胺基；
(5)嗎福啉-4-基；
(6)六氫吡啶-1-基；
(7)六氫吡-1-基；
(8)4-甲基-六氫吡-1-基；
(9)4-第三-丁氧羰基-六氫吡-1-基；
(10)4-甲氧羰基-六氫吡-1-基或4-乙氧羰基-六氫吡-1-基；
(11)4-(2-氟苯基)-六氫吡-1-基；
(12)乙醯胺基或N-乙醯基-N-甲胺基；
(13)苄基；及
(14)苯基，視情況被鹵素或三氟甲基取代。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 係選自下列組成之組群：
(1)低碳烷基，
(2)三氟甲基，
(3)苄基，
(4)甲胺基或乙胺基，
(5)二甲胺基或二乙胺基，
(6)苯基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為視情況被鹵素取代之低碳烷基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為三氟甲基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為視情況被鹵素取代之苯基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為苄基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為乙基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為甲胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為乙胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為二甲胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為二乙胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為嗎福啉-4-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為六氫吡啶-1-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為六氫吡-1-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為4-甲基-六氫吡-1-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為4-第三-丁氧羰基-六氫吡-1-基、4-乙氧羰基-六氫吡-1-基或4-甲氧羰基-六氫吡-1-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為4-(2-氟苯基)-六氫吡-1-基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為乙醯胺基或N-乙醯基-N-甲胺基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為苯基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為被氯基或氟基取代之苯基。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為被三氟甲基取代之苯基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R5 為氫。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R5 為甲基。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R6 為氫。
在另一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R6 為甲基。
於式I中苯環上之R3 與R4 部份基團之位置係藉由如下文所指出之下列編號位置(2,3,4,5及6)表示：
此處並瞭解當Q為N時，既非R3 亦非R4 係被結合至Q。
在一項特定具體實施例中，本發明係針對式I化合物或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R3 部份基團係被結合至式I中之苯環上之位置2,3,5或6，且R4 部份基團係被結合至位置4。
在另一項更特定具體實施例中，R3 係被結合至式I中之苯環上之位置2或6，且R4 係被結合至位置4。
在另一項特殊具體實施例中，R3 係被結合至式I中之苯環上之位置3或5，且R4 係被結合至位置4。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對選自下列所組成組群之式I化合物：[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(2-氯基-4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{4-[4-(3-氯-苯磺醯基)-苯甲醯基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[7-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6,7-二氟-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘并[2,3-d][1,3]二氧伍圜烯-6-基]-乙酸；[4-(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-7-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘并[2,3-d][1,3]二氧伍圜烯-6-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-乙基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[4-(六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(4-二乙基胺磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[2-甲基-4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(2-甲基-4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；(6-氟基-4-{4-[4-(2-氟苯基)-六氫吡-1-磺醯基]-苯甲醯基}-萘-2-基)-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-氟基-3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(3-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(3-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-苯基甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-6-甲基-萘-2-基}-乙酸；{6-氯基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[二氟-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；(6-氟基-4-{羥基-[4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-甲基}-萘-2-基)-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸乙酯；4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯；{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-3-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(3-氰基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-氰基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-溴-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-氯-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-氟-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；3-(3-羧甲基-7-氟基-2-甲基-萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；{6-氟基-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-嘧啶-5-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苄基硫基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基甲基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；及其任何藥學上可接受之鹽或酯。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[4-(3-乙基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[4-(4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸。
在更特殊具體實施例中，本發明係針對[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
本發明化合物可藉任何習用方式製成。關於合成此等化合物之適當方法係提供於實例中。一般而言，式I化合物可根據下文所示之圖式製成。除非另有指出，否則變數X及R1 -R7 係以如前文關於式I種屬所定義之相同方式定義。
吾人感興趣之化合物Ia 可根據圖式1製成。以2-溴-苯甲醛IIa 與三甲基矽烷基乙炔(III )開始，Sonogashira偶合係產生2-三甲基矽烷基乙炔基苯甲醛IV 。化合物IV 中之三甲基矽烷基之移除，係獲得末端乙炔V ，其可以芳基溴化物或碘化物VI ，在Sonogashira偶合條件下處理，而得中間物VII 。藉溴化金(III)所催化之鄰-炔基苯甲醛VII 與4-酮基-丁酸酯類VIII 之苯并環化反應，係形成萘基衍生物IXa 。酯類IXa 之水解作用係產生吾人感興趣之化合物Ia 。
在此順序之第一個步驟中，中間物IV 可藉由經適當取代之2-溴-苯甲醛IIa 與三甲基矽烷基乙炔(III )間之偶合反應，於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(O)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，與銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)存在下而產生。反應可於鹼存在下，譬如三乙胺或二異丙基乙胺，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃(THF)、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。或者，反應可在微波照射下，於80℃至150℃下進行較短反應時間。
化合物IV 之三甲基矽烷基之移除而得末端乙炔V ，可合宜地使用氟化鉀或氟化四丁基銨，在適當溶劑中，譬如水、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇或其混合物，於室溫下，歷經數小時而達成。或者，可使用鹼，譬如碳酸鉀或氫氧化鉀。反應可在適當溶劑中，譬如甲醇、四氫呋喃、水或其混合物，於室溫下進行數小時。
中間物VII 可藉由末端乙炔V 與芳基溴化物或碘化物VI 間之Sonogashira偶合反應，以類似上述第一個步驟之方式獲得。典型上，反應係於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，與銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)，以及鹼，譬如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。反應可在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。或者，反應可在微波照射下，於80℃至150℃下進行較短反應時間。
萘乙酸酯類IXa 可經由鄰-炔基苯甲醛VII 與4-酮基-丁酸甲酯(或乙酯)(VIII )間之苯并環化反應，於金觸媒存在下，譬如溴化金(III )，在適當惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、1,2-二氯乙烷或其混合物，於60℃與100℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而形成(Asao,N.,Aikawa,H.,Yamamoto,Y.,J. Am. Chem. Soc . 126(2004)7458)。
在一些實例中，吾人感興趣之化合物Ia 可於VII 與VIII 間之金(III)催化之苯并環化反應中，被單離成顯著副產物。假定上，在苯并環化反應中所形成之酯化合物IXa 係於溴化金(III)觸媒與微量水存在下，在反應混合物中進行水解作用。
酯類IXa 之水解作用以獲得吾人感興趣之化合物Ia ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
或者，上述關鍵中間物VII 可根據下文所示之圖式2合成，然後使用之，以製備吾人感興趣之化合物Ia ，如前文圖式1中所概述者。
於此方法中，首先使三甲基矽烷基乙炔(III )經由與芳基溴化物或碘化物VI 之Sonogashira反應，而被偶合至帶有R3之芳基環上。化合物X 之三甲基矽烷基之移除，係獲得中間物XI ，使其與經取代之苯甲醛IIa-c (X'=Br、I或OTf)進一步偶合，以產生中間物VII 。然後，使中間物VII 經由苯并環化反應，接著為所形成酯類之水解作用，而被轉變成吾人感興趣之化合物Ia 。
在芳基溴化物或碘化物VI 與三甲基矽烷基乙炔(III )間之Sonogashira偶合反應而得化合物X ，可於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(O)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，與銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)存在下達成。反應可於鹼存在下，譬如三乙胺或二異丙基乙胺，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。或者，反應可在微波照射下，於80℃至150℃下進行較短反應時間。
化合物X 之三甲基矽烷基之移除而得末端乙炔XI ，可合宜地使用氟化鉀或氟化四丁基銨，在溶劑中，譬如水、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇或其混合物，於室溫下進行數小時。或者，可使用鹼，譬如碳酸鉀或氫氧化鉀。反應可在適當溶劑中，譬如甲醇、四氫呋喃、水或其混合物，於室溫下進行數小時。
中間物VII 可藉由末端乙炔XI 與經取代之苯甲醛IIa-c 間之Sonogashira偶合反應，以類似上述第一個步驟之方式獲得。典型上，反應係於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，與銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)，以及鹼，譬如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。反應可在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。或者，反應可在微波照射下，於80℃至150℃下進行較短反應時間。
然後，使中間物VII 按前文圖式1中所述，經由苯并環化反應以產生酯類IXa ，接著為酯水解作用，而被轉變成吾人感興趣之化合物Ia 。
對於其中R7為六氫吡-1-基取代基之特定情況，可如圖式3中所概述使用一種替代合成法。N-(第三-丁氧羰基)-六氫吡 XIII 以氯化磺醯類XII 之磺醯化作用係獲得其相應之結構XIV 之磺醯胺類。可使三甲基矽烷基乙炔(III )經由Sonogashira反應與XIV 偶合，而得乙炔XV 。化合物XV 之三甲基矽烷基之移除，接著為與經取代苯甲醛IIa-c (X'=Br、I或OTf)之當場偶合，係產生中間物XVI 。XVI 中第三-丁氧羰基之移除，係提供中間物XVII 。接著，中間物XVII 係進行苯并環化反應，獲得中間物XVIII 。為幫助其中R7為六氫吡-1-基部份基團之化合物之純化，粗製酯類XVIII 可經過與二碳酸酯XIX (R'=第三-丁基)之反應，而被轉化成胺基甲酸第三-丁酯XX 。胺基甲酸第三-丁酯基團之移除，接著為酯水解作用，係獲得吾人感興趣之化合物Ia 。
N-(第三-丁氧羰基)-六氫吡 XIII 以氯化磺醯類XII 之磺醯化作用而得磺醯胺類XIV ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。反應典型上係於鹼存在下，譬如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶，在適當惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧陸圜、四氫呋喃或其混合物，於0℃至室溫下進行數小時。
在芳基溴化物XIV 與三甲基矽烷基乙炔(III )間之Sonogashira偶合反應而得化合物XV ，可於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，與銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)存在下達成。反應可於鹼存在下，譬如三乙胺或二異丙基乙胺，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。
化合物XV 之三甲基矽烷基之移除及與經取代苯甲醛IIa-c 之後續Sonogashira偶合，可於氟化鉀，鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)-鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II)，銅(I)觸媒，譬如碘化銅(I)，以及鹼，譬如三乙胺或二異丙基乙胺存在下發生。反應可在不含溶劑下(未使用溶劑)，或在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、己烷、乙酸乙酯、甲苯或其混合物，於室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。
XVI 中第三-丁氧羰基之移除而得中間物XVII ，可容易地於酸存在下，譬如三氟乙酸或鹽酸，在溶劑中，譬如二氯甲烷、二氧陸圜、甲醇、乙腈或其混合物，於0℃與室溫間之溫度下，歷經數小時而達成。
然後，使中間物XVII 按前文圖式1中所述，經由與VIII 之金(III)催化之苯并環化反應，而被轉變成化合物XVIII 。
胺基甲酸酯類XX 可經過化合物XVIII 與XIX (R'=第三-丁基)，於胺鹼存在下，譬如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶，在適當惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或其混合物，於0℃下至室溫下反應數小時而獲得。
XX 中第三-丁氧羰基之移除，可容易地於酸存在下，譬如三氟乙酸或鹽酸，在溶劑中，譬如二氯甲烷、二氧陸圜、甲醇、乙腈或其混合物，於0℃與室溫間之溫度下，歷經數小時而達成。接著，酯水解作用而得吾人感興趣之化合物Ia ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
對於其中R7為4-(低碳烷氧基羰基)-六氫吡-1-基取代基之特定情況，可如圖式4中所概述使用一種替代合成法。以中間物XVIII 開始，其可根據圖式3合成而得，胺基甲酸酯形成係獲得供中間物XX 。接著，吾人感興趣之化合物Ia 係經過酯水解反應而得自XX 。
胺基甲酸酯中間物XX 可容易地以下述方式獲得，使XVIII 與低碳烷基氯甲酸酯(XXI )，譬如氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，於胺鹼存在下，譬如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶，在適當惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或其混合物，於0℃至室溫下反應數小時。或者，中間物XX 可經過XVIII 與二碳酸低碳烷酯(XIX )，譬如二碳酸二-第三-丁酯，於胺鹼存在下，譬如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶，在適當惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或其混合物，於0℃至室溫下反應數小時而獲得。
酯類XX 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Ia ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
對於其中R7為4-甲基-六氫吡-1-基取代基之特定情況，可根據圖式5利用一種替代合成法。中間物XVIII 之還原性烷基化反應係提供(4-甲基-六氫吡-1-基)磺醯基化合物XXII 。接著，吾人感興趣之化合物Ia 係經過XXII 中之酯基之水解作用而獲得。
(4-甲基-六氫吡-1-基)磺醯基中間物XXII 可容易地於甲醛與適當還原劑譬如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，得自化合物XVIII 。反應可在溶劑中，譬如乙腈、甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷，於0℃與室溫間之溫度下進行數小時。
中間物XXII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Ia ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物Ib ，在萘環之3位置處帶有甲基取代基，可根據圖式6合成而得，其係僅在苯并環化步驟中所使用之羰基化合物上與圖式1及圖式2不同。3-取代之萘基衍生物IXb 可經由鄰-炔基苯甲醛VII 與酯類XXIII 間之溴化金(III)催化之苯并環化作用獲得。IXb 之鹼水解係產生吾人感興趣之化合物Ib 。
酯類IXb 可經由鄰-炔基苯甲醛VII 與酯類XXIII 間之環化反應，於金觸媒存在下，譬如溴化金(III)，在適當惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、1,2-二氯乙烷或其混合物，於60℃與100℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而形成。
酯化合物IXb 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Ib ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物Ic ，在乙酸鏈上具有甲基取代，可根據圖式7製成，其方式是化合物IXa 與碘化甲烷(XXIV )在鹼性條件下之甲基化反應，獲得中間物XXV ，接著為酯水解反應。
化合物IXa (按圖式1或2中所概述製成)之甲基化作用可使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可以下述方式在兩步驟順序中進行，首先使用強鹼，譬如鋰二異丙基胺(LDA)，使苄基性亞甲基去質子化，以產生烯醇化物，然後以碘化甲烷使烯醇化物進行烷基化作用。反應可於非質子性溶劑中，譬如四氫呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷(DME)、己烷、六甲基磷醯胺(HMPA)或其混合物，在惰性大氣下，於低溫譬如-78℃下進行。
酯類XXV 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Ic ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物IB 可藉由如圖式8中所示之鈀催化之氫化作用，自IA 產生。或者，IB 可藉由酮酯類IG 之氫化成中間物IH ，接著為酯水解作用而獲得。
酮類IA 之轉化成化合物IB ，或酮酯類IG 之轉化成中間物IH ，可藉由徹底氫化反應，於10%鈀/碳存在下，在氫大氣或較高壓力下，於醇溶劑中，譬如乙醇或甲醇，在約室溫或溫和高溫下，歷經數小時而達成。反應可於大氣氫化作用裝置中，在氫氣瓶下，於帕爾氫化器中，或在連續流動氫化反應器(例如H-Cube)中進行。
酯化合物IH 之水解作用而得吾人感興趣之化合物IB ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物Id (其中R1-R5係以如前文關於式I種屬所定義之相同方式定義，且R6=H)可一般性地根據圖式9製成。以苯甲醛XXVI 與琥珀酸酯類XXVII 開始，Stobbe縮合反應係獲得3-烷氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸類XXVIII 。化合物XXVIII 之苯并環化作用係獲得4-乙醯氧基-萘甲酸酯類XXIXa ，或者4-三氟乙醯氧基-萘甲酸酯類XXIXb 。在化合物XXIXa 中之乙酸酯之水解作用，或在XXIXb 中之三氟乙酸酯之移除，係產生4-羥基-萘甲酸酯類XXX 。在XXX 中之羥基之保護成苄基醚係獲得4-苄氧基-萘甲酸酯類XXXI 。在XXXI 中之酯基之還原作用係獲得萘-2-基甲醇化合物XXXII ，其可被轉變成氯基甲基取代之萘XXXIII 。XXXIII 於甲醇或乙醇存在下之羰基化反應係獲得4-苄氧基-萘乙酸酯類XXXIV 。在XXXIV 中之苄基醚之去除保護係獲得4-羥基-萘乙酸酯類XXXV ，其可進行磺醯化作用，而得三氟甲烷磺酸酯XXXVI 。在三氟甲烷磺酸酯XXXVI 與所產生之苄基性鋅氯化物XXXVII 間之Negishi偶合反應係產生萘乙酸酯類XXXVIII 。XXXVIII 之水解作用係產生吾人感興趣之化合物Id 。
XXVI 與琥珀酸酯類XXVII 之Stobbe縮合反應而得中間物XXVIII ，可使用鹼，譬如甲醇鈉、乙醇鈉、第三-丁醇鉀或氫化鈉，在適當溶劑中，譬如甲醇、乙醇、第三-丁醇、甲苯、苯或其混合物，於室溫與80℃間之溫度下進行一小時至數小時(Bloomer,J. L.；Stagliano,K. W.；Gazzillo,J. A.J. Org. Chem. 58(1993)7906)。
化合物XXVIII 之環化作用以產生4-乙醯氧基-萘甲酸酯類XXIXa ，可在純乙酸酐中，使用鹼，譬如乙酸鈉或乙酸鉀，於120℃與160℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而達成(E1-Abbady,A. M.；El-Assal,L. S.J. Chem. Soc. (1959)1024)。對於其中R2不為氫之情況，可在涉及XXVIII 之環化反應中獲得萘區域異構物之混合物。此等區域異構物可藉習用層析方法分離，獲得所要之結構XXIXa 之中間物(Castellano,S.；Milite,C.；Campiglia,P.；Sbardella,G.Tetrahedron Lett. 48(2007)4653)。
在XXIXa 中之乙酸根基團之選擇性水解作用而得4-羥基-萘甲酸酯類XXX ，可於鹼存在下，譬如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉或第三-丁醇鉀，在適當溶劑中，譬如甲醇、丙酮、水或其混合物，於0℃與80℃間之溫度下，歷經數小時而達成。或者，化合物XXX 可經過化合物XXVIII 於三氟乙酸酐與三乙胺存在下，在惰性有機溶劑中，譬如四氫呋喃或二氯甲烷，於室溫下之環化作用而取得。所形成之4-三氟乙醯氧基-萘甲酸酯類XXIXb 可經由與硼氫化鈉，在醇性溶劑中，譬如甲醇，於0℃與室溫間之溫度下之還原反應，而被轉變成化合物XXX (Fuganti,C.；Serra,S.J. Chem. Research(S) (1998)638)。
中間物XXXI 之製備可經由將XXX 以氯化苄或溴化苄，於鹼譬如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫存在下處理而達成。此反應可在惰性有機溶劑中，譬如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺，於室溫與80℃間之溫度下發生，歷經數小時。
在XXXI 中之酯基以氫化鋰鋁之還原作用係獲得萘-2-基甲醇化合物XXXII 。此反應可在惰性有機溶劑中，譬如四氫呋喃、乙醚、甲苯或其混合物，於0℃與80℃間之溫度下進行數小時。
氯基甲基萘中間物XXXIII 可經由化合物XXXII 與四氯化碳及三苯膦，在惰性有機溶劑中，譬如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，於0℃與120℃(或回流溫度)間之溫度下反應數小時而製成。或者，氯化反應可使用二氯化亞硫醯，不含溶劑或在適當溶劑中，譬如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、苯或甲苯，於0℃與80℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而達成。
氯化物XXXIII 之轉化成萘乙酸酯類XXXIV 可藉由鈀催化之羰基化反應，在一大氣壓一氧化碳下，於鹼存在下，譬如碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，在甲醇或乙醇中，且於共溶劑譬如四氫呋喃存在或不存在下達成。此轉變可使用鈀觸媒，譬如雙(三苯膦)二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)，於配位體存在或不存在下，譬如三環己基膦、亞磷酸三苯酯或三苯膦，在室溫與90℃間之溫度下進行10分鐘至數小時(Schoenberg,A.；Bartoletti,I.；Heck,R. F.J. Org. Chem . 39(1974)3318)。
經過催化氫解作用移除XXXIV 中之苄基保護基係獲得4-羥基-萘乙酸酯類XXXV 。此反應可在一大氣壓氫氣下，於觸媒存在下，譬如10%鈀/碳或20%氫氧化鈀/碳，在溶劑中，譬如甲醇或乙醇，於室溫下進行數小時。或者，苄基醚可於三氟化硼乙醚化物存在下被移除。此反應可在乙腈中，使用碘化鈉作為添加劑，於0℃至室溫間之溫度下進行，歷經一小時至數小時間之反應時間(Vankar,Y. D.；Rao,T.J. Chem .Research(S) (1985)232)。
化合物XXXV 可經過與三氟甲烷磺酸酐，於胺鹼存在下，譬如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺，且於惰性溶劑(譬如二氯甲烷)存在或不存在下，在0℃與室溫間之溫度下反應數小時，而被轉化成三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 。或者，三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 可經由使化合物XXXV 與N-苯基雙(三氟甲烷-磺醯亞胺)，於鹼存在下，譬如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸銫，在惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，於0℃至室溫下反應數小時而獲得。
苄基取代之萘乙酸酯類XXXVIII 可藉由三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 與苄基性氯化鋅XXXVII 間之Negishi偶合反應合成而得。此等反應係於鈀觸媒譬如乙酸鈀(II)與膦配位體譬如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)存在下，在四氫呋喃中，於60℃與70℃間之溫度下進行數小時(Metzger,A.；Schade,M. A.；Knochel,P.Org. Lett. 10(2008)1107)。
酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
在涉及中間物XXXVI 之Negishi偶合反應中所採用之苄基性氯化鋅XXXVII 可容易地根據圖式10製成。苄基氯化物XXXIX 與經活化之鋅金屬於1,2-二溴乙烷、氯基三甲基矽烷及氯化鋰存在下，在無水四氫呋喃中，於0℃與40℃間之溫度下反應數小時，係獲得中間物苄基性氯化鋅XXXVII (Krasovskiy,A.；Malakhov,V.；Gavryushin,A.；Knochel,P.Angew. Chem. Int .Ed . 45(2006)6040)。
對於其中R4為SO2 R7，且R7係被限制於低碳烷基、三氟甲基、苄基、苯基或被鹵素取代之苯基之特定情況，與三氟甲烷磺酸鹽中間物XXXVI 之Negishi偶合反應可根據圖式11，使用硫基取代之苄基性氯化鋅XL 進行。所形成之硫基苄基取代之萘乙酸酯類XLI 可被氧化成磺醯基苄基取代之萘乙酸酯類XXXVIII ，其中R4為SO2 R7，且R7係被限制於低碳烷基、三氟甲基、苄基、苯基或被鹵素取代之苯基。XXXVIII 之水解作用係產生吾人感興趣之化合物Id 。
在三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 與苄基性氯化鋅XL 間之Negishi偶合反應以提供XLI ，係於鈀觸媒譬如乙酸鈀(II)與膦配位體譬如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)存在下，在四氫呋喃中，於60℃與70℃間之溫度下進行數小時(Metzger,A.；Schade,M. A.；Knochel,P.Org. Lett . 10(2008)1107)。
中間物XLI 之氧化成萘乙酸甲基酯類XXXVIII 可使用氧化作用劑，譬如間-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)或過氧化氫，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷或二氯乙烷(或水溶液，若使用過氧化氫時)，於0℃與室溫間之溫度下，歷經數小時而達成。或者，過氧單硫酸鉀()可被採用作為氧化劑，在水與有機溶劑譬如四氫呋喃之混合物中，於0℃與室溫間之溫度下歷經數小時。
酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
在獲得硫基中間物XLI 之Negishi偶合反應中所採用之苄基性氯化鋅XL 可容易地根據圖式12製成。苄基氯化物XLII 與經活化之鋅金屬於1,2-二溴乙烷、氯基三甲基矽烷及氯化鋰存在下，在無水四氫呋喃中，於0℃與40℃間之溫度下反應數小時，係獲得中間物苄基性氯化鋅XL (Krasovskiy,A.；Malakhov,V.；Gavryushin,A.；Knochel,P.Angew. Chem. Int. Ed . 45(2006)6040)。
對於其中R3係被限制於氫，且R4係被限制於視情況被低碳烷基取代之雜芳基或視情況被甲烷磺醯基取代之苯基之特定情況，吾人感興趣之類型Id 之化合物可根據圖式13製自三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 。於此順序中，在XXXVI 與苄氧基取代之苄基性氯化鋅XLIII 間之Negishi偶合反應，係提供萘乙酸酯中間物XLIV 。XLIV 中苄基醚基團之移除係產生酚化合物XLV ，其可進行磺醯化反應，而得中間物XLVI 。在XLVI 與二羥基硼烷XLVII 間之Suzuki偶合反應係產生萘乙酸酯化合物XXXVIII ，其中R4係被限制於視情況被低碳烷基取代之雜芳基或視情況被甲烷磺醯基取代之苯基。酯水解作用係提供吾人感興趣之化合物Id 。
在三氟甲烷磺酸酯類XXXVI 與苄氧基取代之苄基性氯化鋅XLIII 間之Negishi偶合反應以提供XLIV ，係於鈀觸媒譬如乙酸鈀(II)與膦配位體譬如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)存在下，在四氫呋喃中，於60℃與70℃間之溫度下進行數小時(Metzger,A.；Schade,M. A.；Knochel,P.Org. Lett. 10(2008)1107)。
經過催化氫解作用移除XLIV 中之苄基保護基係獲得酚類XLV 。此反應可在一大氣壓氫氣下，於觸媒存在下，譬如10%鈀/碳或20%氫氧化鈀/碳，在溶劑中，譬如甲醇或乙醇，於室溫下進行數小時。
酚化合物XLV 可經過與三氟甲烷磺酸酐，於胺鹼存在下，譬如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺，且於惰性溶劑譬如二氯甲烷存在或不存在下反應數小時，而被轉化成三氟甲烷磺酸酯類XLVI 。或者，三氟甲烷磺酸酯類XLVI 可經由使化合物XLV 與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)，於鹼存在下，譬如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸銫，在惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，於0℃至室溫下反應數小時而獲得。萘乙酸酯類XXXVIII ，其中R3係被限制於氫，且R4係被限制於視情況被低碳烷基取代之雜芳基或視情況被甲烷磺醯基取代之苯基，可藉由在三氟甲烷磺酸酯類XLVI 與二羥基硼烷XLVII 間之Suzuki偶合反應合成而得。此等反應可於鈀觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]-二氯鈀(II)，與鹼，譬如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下進行。偶合反應可在溶劑中，譬如甲苯、二氧陸圜、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺，於回流溫度下進行數小時。
酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
在獲得中間物XLIV 之Negishi偶合反應中所採用之苄氧基取代之苄基性氯化鋅XLIII 可容易地根據圖式14製成。苄氧基取代之苄基氯化物XLVIII 與經活化之鋅金屬於1,2-二溴乙烷、氯基三甲基矽烷及氯化鋰存在下，在無水四氫呋喃中，於0℃與40℃間之溫度下反應數小時，係獲得中間物苄基性氯化鋅XLIII (Krasovskiy,A.；Malakhov,V.；Gavryushin,A.；Knochel,P.Angew .Chem .Int .Ed . 45(2006)6040)。
在圖式9中所示之4-羥基-萘甲酸酯中間物XXX 可替代地根據圖式15製成，自3-烷氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸化合物XXVIII 開始。中間物XXVIII 之水解作用係產生二羧酸類XLIX ，其可被環化成4-羥基萘羧酸類L 。L 之酯化反應係獲得4-羥基-萘甲酸酯中間物XXX 。經如此製成之中間物XXX 可使用圖式9中所概述之方法被轉變成吾人感興趣之化合物Id 。
中間物XXVIII ，其可按上文圖式9中所述合成，可容易地進行水解作用，而得二羧酸中間物XLIX 。此反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
二羧酸類XLIX 之環化作用以形成4-羥基-萘羧酸類L ，可在純三氟甲烷磺酸中，於室溫下，歷經數小時而達成(Hong,W. P.；Lim,H. N.；Park,H. W.；Lee,K.-J.Bull. Korean Chem. Soc. 26(2005)655)。
中間物L 可容易地於催化量之濃硫酸與醇溶劑譬如甲醇或乙醇存在下，在室溫與80℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而被轉化成4-羥基-萘甲酸酯中間物XXX 。或者，酯化反應可於二氯化亞硫醯與適當醇溶劑譬如甲醇或乙醇存在下，在65℃與80℃(或回流溫度)間之溫度下進行數小時。
在圖式9中所述之三氟甲烷磺酸酯中間物XXXVI 可替代地根據圖式16合成，以4-乙醯氧基萘甲酸酯中間物XXIXa 開始。化合物XXIXa 之還原作用係提供中間物LI ，其可接著進行氯化反應，而得氯基甲基萘化合物LII 。化合物LII 可被轉變成三氟甲烷磺酸酯類LIII 。LIII 於甲醇或乙醇存在下之羰基化反應係獲得中間物XXXVI ，其可按上文圖式9中所述被轉變成吾人感興趣之化合物Id 。
4-乙醯氧基-萘甲酸酯中間物XXIXa ，其可按上文圖式9中所述製成，可於適當還原劑存在下，譬如氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁，在惰性有機溶劑譬如二氯甲烷、己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃或其混合物中進行還原反應，以形成醇類LI 。反應可在範圍為-78℃至室溫之溫度下發生，歷經數小時。
醇類LI 之氯化作用以形成中間物LII ，可使用四氯化碳與三苯膦，在惰性有機溶劑中，譬如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，於0℃與120℃間之溫度下，歷經數小時而達成。
化合物LII 可經過與三氟甲烷磺酸酐，於胺鹼存在下，譬如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺，且於惰性溶劑譬如二氯甲烷存在或不存在下，在0℃與室溫間之溫度下反應數小時，而被轉化成三氟甲烷磺酸酯類LIII 。
化合物LIII 之轉化成三氟甲烷磺酸酯中間物XXXVI 可藉由鈀催化之羰基化反應，在一大氣壓一氧化碳下，於鹼存在下，譬如碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或甲醇鈉，在甲醇中，且於共溶劑譬如四氫呋喃存在或不存在下達成。此轉變可使用鈀觸媒，譬如雙(三苯膦)二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)，於配位體存在或不存在下，譬如三環己基膦、亞磷酸三苯基酯或三苯膦，在室溫與90℃間之溫度下進行10分鐘至數小時(Schoenberg,A.；Bartoletti,I.；Heck,R. F.J. Org. Chem. 39(1974)3318)。
在上文圖式9中所述之4-羥基-萘乙酸酯中間物XXXV 可替代地根據圖式17製成。以圖式15中所述之萘甲酸化合物L 開始，還原反應係獲得醇中間物LI ，其係接著進行氯化反應，以提供化合物LII 。於甲醇或乙醇存在下之羰基化反應係獲得中間物XXXV ，其可使用圖式9中所概述之方法被轉化成吾人感興趣之化合物Id 。
在中間物L (其可根據圖式15合成)中之羧基之還原作用，可於氫化鋰鋁存在下達成，而得醇類LI 。此反應可在惰性有機溶劑中，譬如四氫呋喃、乙醚、甲苯或其混合物，於室溫與80℃間之溫度下進行數小時。
醇類LI 之轉變成氯化物LII 可使用四氯化碳，於三苯膦存在下進行。此反應可在惰性有機溶劑中，譬如四氫呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷，於0℃與120℃間之溫度下發生，歷經數小時。
氯化物LII 之轉化成中間物XXXV 可藉由鈀催化之羰基化反應，在一大氣壓一氧化碳下，於鹼存在下，譬如碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，在甲醇或乙醇中，且於共溶劑譬如四氫呋喃存在或不存在下達成。此轉變可使用鈀觸媒，譬如雙(三苯膦)二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)，於配位體存在或不存在下，譬如三環己基膦、亞磷酸三苯基酯或三苯膦，在室溫與90℃間之溫度下進行10分鐘至數小時(Schoenberg,A.；Bartoletti,I.；Heck,R. F.J. Org. Chem. 39(1974)3318)。
或者，吾人感興趣之化合物Id 可根據圖式18製成，自4-羥基-萘甲酸酯中間物XXX 開始，其係描述於上文圖式9中。XXX 之磺醯化作用係提供全氟烷基磺酸酯類LIV 。在中間物LIV 與苄基性氯化鋅XXXVII 間之Negishi偶合反應係獲得萘甲酸酯類LV 。在LV 中酯基之還原作用係獲得萘-2-基甲醇化合物LVI ，其可被轉變成氯基甲基取代之萘LVII 。於甲醇或乙醇存在下之羰基化反應係獲得4-苄基取代之萘乙酸酯類XXXVIII 。酯水解作用係提供吾人感興趣之化合物Id 。
全氟烷基磺酸酯類LIV 可經由中間物XXX 與磺醯化作用試劑譬如三氟甲烷磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)或氟化全氟丁烷磺醯間之反應，於鹼存在下，譬如三乙胺、二異丙基乙胺或氫化鈉，在惰性溶劑中，譬如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，於0℃至室溫下，歷經數小時而製成。
萘甲酸酯類LV 可藉由在全氟烷基磺酸酯類LIV 與苄基性氯化鋅XXXVII 間之Negishi偶合反應合成而得。此等反應係於鈀觸媒譬如乙酸鈀(II)或肆(三苯膦)鈀(0)與膦配位體譬如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)存在下，在四氫呋喃中，於60℃與70℃間之溫度下進行數小時(Metzger,A.；Schade,M. A.；Knochel,P.,Org. Lett . 10(2008)1107)。在Negishi偶合反應中所採用之苄基性氯化鋅XXXVII 可容易地根據如上述之圖式10製成。
在LV 中之酯基以氫化鋰鋁之還原作用係獲得萘-2-基甲醇化合物LVI 。此反應可在惰性有機溶劑中，譬如四氫呋喃、乙醚、甲苯或其混合物，於0℃與80℃間之溫度下進行數小時。
氯基甲基萘中間物LVII 可藉由化合物LVI 以四氯化碳與三苯膦，在惰性有機溶劑中，譬如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃，於0℃與120℃(或回流溫度)間之溫度下處理數小時而製成。或者，氯化反應可使用二氯化亞硫醯，不含溶劑或在適當溶劑中，譬如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、苯或甲苯，於0℃與80℃(或回流溫度)間之溫度下，歷經數小時而達成。
氯化物LVII 之轉化成萘乙酸酯類XXXVIII 可藉由鈀催化之羰基化反應，在一大氣壓一氧化碳下，於鹼存在下，譬如碳酸鉀或三乙胺，在甲醇或乙醇中，且於共溶劑譬如四氫呋喃存在或不存在下達成。此轉變可於鈀觸媒存在下，譬如雙(三苯膦)二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，於配位體存在或不存在下，譬如三環己基膦、亞磷酸三苯酯或三苯膦，在室溫與90℃間之溫度下進行10分鐘至數小時(Schoenberg,A.；Bartoletti,I.；Heck,R. F.J. Org. Chem. 39(1974)3318)。
如上文所述，酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物Id 亦可根據圖式19製成。以圖式18中所述之全氟烷基磺酸酯中間物LIV 開始，鈀催化之氧硼基化反應係提供二羥基硼烷酯化合物LIX 。在LIX 與苄基溴化物LX 或苄基氯化物XXXIX 間之Suzuki偶合反應，係獲得上文圖式18中所述之中間物萘甲酸酯類LV 。中間物LV 之轉變成吾人感興趣之化合物Id 係接著按圖式18中所述進行。
全氟烷基磺酸酯LIV 之鈀催化之氧硼基化作用而得二羥基硼烷酯中間物LIX ，可於雙(品吶可基)二硼LVIII ，鹼，譬如乙酸鉀，鈀觸媒，譬如二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵鈀(II)或雙(三苯膦)-二氯鈀(II)存在下，且於膦配位體譬如1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵存在或不存在下進行。反應可在無水有機溶劑中，譬如1,4-二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸，於90℃與150℃間之溫度下進行，歷經三小時與24小時間之反應時間(Ishiyama,T.；Murata,M.；Miyaura,N.J .Org .Chem . 60(1995)7508)。
在二羥基硼烷酯類LIX 與苄基溴化物LX 或苄基氯化物XXXIX 間之Suzuki偶合反應以形成苄基取代之萘甲酸酯中間物LV ，可於鈀觸媒，譬如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)或氯化鈀(II)，鹼，譬如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀存在下，且於膦配位體譬如三苯膦存在或不存在下達成。反應係容易地於溶劑譬如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯或丙酮與水之混合物中，在室溫與110℃(或回流溫度)間之溫度下發生，歷經30分鐘至20小時(Chowdhury,S.；Georghiou,P. E.,Tetrahedron Lett . 40(1999)7599)。
根據圖式19，藉由苄基鹵化物Suzuki偶合反應製成之萘甲酸酯中間物LV 可被使用於製備吾人感興趣之化合物Id ，使用上文關於根據圖式18自LV 製備化合物Id 所述之方法。
或者，吾人感興趣之化合物Id 可根據圖式20合成。以圖式9中所述之三氟甲烷磺酸酯中間物XXXVI 開始，鈀催化之氧硼基化反應係提供二羥基硼烷酯化合物LXI 。在LXI 與苄基溴化物LX 或苄基氯化物XXXIX 間之Suzuki偶合反應係獲得中間物萘乙酸酯類XXXVIII 。在中間物XXXVIII 中之酯基之水解作用係提供吾人感興趣之化合物Id 。
三氟甲烷磺酸酯XXXVI 之鈀催化之氧硼基化作用而得二羥基硼烷酯中間物LXI ，可於雙(品吶可基)二硼LVIII ，鹼，譬如乙酸鉀，鈀觸媒，譬如二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵鈀(II)(二氯甲烷加成物)或雙(三苯膦)二氯鈀(II)存在下，且於膦配位體譬如1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵存在下進行。反應可在無水有機溶劑中，譬如1,4-二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸，於90℃與150℃間之溫度下進行，歷經三小時與24小時間之反應時間(Ishiyama,T.；Murata,M.；Miyaura,N.J .Org .Chem . 60(1995)7508)。
在二羥基硼烷酯類LXI 與苄基溴化物LX 或苄基氯化物XXXIX 間之Suzuki偶合反應以形成苄基取代之萘乙酸酯中間物XXXVIII ，可於鈀觸媒，譬如乙酸鈀(II)、肆(三苯基-膦)鈀(0)或氯化鈀(II)，鹼，譬如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀存在下，且於膦配位體譬如三苯膦存在或不存在下達成。反應係容易地在溶劑譬如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯或丙酮與水之混合物中，於室溫與110℃(或回流溫度)間之溫度下發生，歷經30分鐘至20小時(Chowdhury,S.；Georghiou,P. E.,Tetrahedron Lett . 40(1999)7599)。
如上文所述，酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
或者，吾人感興趣之化合物Id 可根據圖式21製成，自上述三氟甲烷磺酸酯中間物XXXVI 開始。在XXXVI 與4,4,5,5-四甲基-2-(苄基)-1,3,2-二氧硼伍圜LXII 間之Suzuki偶合反應係提供萘乙酸甲酯中間物XXXVIII 。在XXXVIII 中之酯基之水解作用係獲得吾人感興趣之萘乙酸化合物1d 。
在XXXVI 與4,4,5,5-四甲基-2-(苄基)-1,3,2-二氧硼伍圜LXII 間之Suzuki偶合反應可於鈀觸媒譬如乙酸鈀(II)存在下，且於膦配位體譬如2-二環己基-膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)存在下進行。反應可於鹼譬如磷酸鉀之水溶液存在下，在適當溶劑中，譬如甲苯，於回流溫度下進行數小時。在Suzuki 偶合反應中所採用之4,4,5,5-四甲基-2-(苄基)-1,3,2-二氧硼伍圜試劑LXII 係為市購可得，或其係根據a)Giroux,A.Tetrahedron Lett . 44(2003)233，與b)Ishiyama,T.；Oohashi，Z.；Ahiko,T.；Miyaura,N.Chem. Lett .(2002)780中所述之程序製成。
如上文所述，酯類XXXVIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物Id ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物IC 可藉由其相應酮類IA 之氫化物還原作用或部份氫化作用而製成，如圖式22中所示。或者，IC 可藉由酮酯類IG 之氫化物還原作用或部份氫化作用，接著為化合物LXIII 之酯水解作用而獲得。
酮類IA 之選擇性還原成其相應之羥基衍生物IC ，或酮酯類IG 之選擇性還原成中間物LXIII ，可使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，可使用溫和氫化物供體試劑，譬如硼氫化鈉。反應可在適當溶劑中，譬如四氫呋喃、二氯甲烷或甲醇，於0℃與室溫間之溫度下進行數小時。
酯化合物LXIII 之水解作用而得吾人感興趣之化合物IC ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
此外，酮類IA 之部份氫化成吾人感興趣之化合物IC ，或酮酯類IG 之部份氫化成中間物LXIII ，可在控制條件下發生。反應可於10%鈀/碳存在下，在氫大氣壓力或較高壓力下，於醇溶劑中，譬如乙醇或甲醇，在約室溫或溫和高溫下進行數小時。反應可於大氣壓力氫化作用裝置中，在氫氣瓶下，於帕爾氫化器中，或在連續流動氫化反應器(例如H-Cube)中進行。
外消旋醇類IC 之解析成其光學上純對掌異構物可藉由對掌性層析達成。
孿-二氟甲基之引進以產生化合物ID 係示於圖式23中。酮類IG 之轉化成其相應之孿-二氟化物LXIV 可以親核性氟化來源達成。酯類LXIV 之水解作用係獲得吾人感興趣之化合物ID 。
酮類IG 之轉變成孿-二氟化物LXIV 可使用親核性氟化來源，譬如三氟化二乙胺基硫(DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(CH3 OCH2 CH2 )2 NSF3 (Deoxo-Fluor試劑)、α,α-二氟胺類或N,N-二乙基-α,α-二氟-(間-甲苄基)胺(DFMBA)，未使用或使用溶劑，譬如四氫呋喃、二氯甲烷或其混合物，在室溫與180℃間之溫度下，歷經數小時而達成(參考資料：Lal,G. S.；Pez,G.P.；Pesaresi,R.J.；Prozonic,F.M.；Cheng,H.J. Org. Chem. 64(1999)7048)。
酯類LXIV 之水解作用而得吾人感興趣之化合物ID ，可容易地使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
吾人感興趣之化合物IE 可根據圖式24製成。醇類LXIII 與甲醇在酸性條件下之反應係獲得甲氧基衍生物LXV 。酯水解作用係產生化合物IE 。
羥基中間物LXIII 之轉變成其相應之甲氧基化合物LXV ，可使用熟諳此藝者所習知之方法達成。例如，反應可容易地於作為觸媒之濃硫酸存在下，在甲醇中，於回流溫度下進行數小時。
酯類LXV 之水解作用而得吾人感興趣之化合物IE ，可於鹼譬如氫氧化鈉或氫氧化鋰之水溶液存在下，在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、水或其混合物，於室溫與回流溫度間之溫度下進行數小時。
關鍵中間物XXXVI-a (其可作為圖式9,11,13,20及21中之中間物XXXVI 之替代物使用，以製造式Id 化合物)亦可按圖式25中所述製成。(4-氟苯基)-乙酸(LXVI )以氯化草醯之處理係當場產生其相應之氯化醯，其未經單離，但以Wittig型試劑LXVII ，於鹼存在下處理，以產生丙二烯衍生物LXVIII 。丙二烯與丙二酸第三-丁酯乙酯之共軛加成反應係產生三-酯衍生物LXIX ，其在水解作用與後續脫羧作用時會產生酸衍生物LXX 。LXX 之乙酸酐-促進環化作用係提供萘衍生物LXXI ，其在乙醯基之水解作用時會產生關鍵中間物XXXV-a 。XXXV-a 以三氟甲烷磺酸酐之處理係產生關鍵中間物三氟甲烷磺酸酯XXXVI-a 。在XXXVI-a 與苄基性鋅試劑(當場產生)間之Pd-催化之偶合可產生酯XXXVIII-a ，其在酸催化之水解作用時會提供所要之化合物Id-a 。
(4-氟苯基)-乙酸之轉化成其相應之氯化醯衍生物可藉此項技藝中所已知之方法進行。例如，反應可以氯化草醯與催化量之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，在醚溶劑中，於室溫下進行。當場產生之氯化醯以鹼譬如N,N-二異丙基乙胺之後續處理，將會導致其相應烯酮之產生，其在以Wittig型試劑，譬如LXVII ，於醚溶劑中，在0-10℃間之溫度下處理時，會產生丙二烯衍生物LXVIII 。
在丙二烯衍生物LXVIII 與丙二酸第三-丁酯乙酯間之共軛加成反應以產生三-酯衍生物LXIX ，係於鹼譬如第三-丁醇鉀存在下，在溶劑譬如N,N-二甲基乙醯胺中，於室溫下進行。
在LXIX 中之兩種乙基酯類之酯水解作用可使用此項技藝中所已知之方法達成。例如，反應可使用含水鹼，譬如氫氧化鋰，於溶劑譬如乙醇存在下，在室溫下進行過夜。接著，後續脫羧作用反應可經由將所形成二酸之溶液，於回流下加熱數小時而進行，以產生LXX 。
不飽和酸衍生物LXX 之環化成萘LXXI 可按前文所述(類似圖式9)，於乙酸酐與乙酸鉀或乙酸鈉存在下，在約85℃之溫度下，歷經數小時而達成。
然後，乙酸酯衍生物LXXI 係在以鹼，譬如甲醇鈉，於溶劑譬如甲醇中，在室溫下處理時，進行水解作用，以產生酚中間物XXXV-a 。
酚XXXV-a 之轉化成其相應之三氟甲烷磺酸酯XXXVI-a ，可藉此項技藝中所已知之方法達成。例如，反應可使用三氟甲烷磺酸酐，於鹼存在下，譬如吡啶或DMAP，在溶劑中，譬如二氯甲烷，於約0-25℃之溫度下進行。
XXXVI-a 與製自氯化苄譬如1-氯基甲基-4-甲烷磺醯基-苯之當場產生鋅試劑之Negishi型Pd-催化之偶合反應，可使用Pd觸媒，譬如二氯雙(三苯膦)鈀(II)，在溶劑譬如DMF中，於約65℃之溫度下進行，以產生XXXVIII-a 。
XXXVIII-a 之酯水解作用以產生其相應之酸Id-a ，可藉此項技藝中所已知之方法達成。例如，反應可在酸催化作用下，使用三氟乙酸(TFA)與水，於約30-35℃下進行。
 實例
雖然某些舉例之具體實施例係被描繪且描述於本文中，但本發明化合物可根據本文中一般所述之方法，及/或藉由一般熟諳此藝者可取用之方法，使用適當起始物質製成。
一般物料與儀器配置
中間物與最後化合物係藉急驟式層析及/或藉逆相製備型HPLC(高性能液相層析法)純化。除非另有指明，否則急驟式層析係使用(1)Biotage SP1TM 系統與Quad 12/25藥筒模組(得自Biotage AB)，(2)ISCO層析儀器(得自Teledyne Isco公司)，或(3)IntelliFlash 280TM 層析儀器(得自Varian公司之子公司，Analogix公司)進行。除非另有指明，否則所利用之矽膠品牌與孔隙大小為：(1)KP-SILTM 60，粒子大小：40-60微米(得自Biotage AB)；(2)矽膠CAS登記編號：63231-67-4，粒子大小：47-60微米；或(3)ZCX，得自Qingdao Haiyang化學公司，孔隙大小：200-300網目或300-400網目。逆相製備型HPLC係使用得自Waters公司之Delta-PrepTM 3000 HPLC系統，使用一或多種下列管柱進行：得自Varian公司之VarianC-18管柱(10微米，20 x 150毫米)，得自Waters公司之XbridgeTM 製備型C18 管柱(5微米，OBDTM 20 x 100毫米)，或得自Waters公司之SunFireTM 製備型C18 管柱(5微米，OBDTM 30 x 100毫米)。
質量光譜法(MS)或高解析質量光譜法(HRMS)係使用ZQTM 4000(得自Waters公司)、Quattro microTM API(得自Waters公司)、平台II(得自Waters公司之Micromass部門)、具有4.7忒斯拉磁石之II FTICR(得自Bruker公司)、2795-ZQTM 2000(得自Waters公司)或MDS SciexTM API-2000TM n API(得自MDS公司)進行。質譜數據係僅一般性地顯示母離子，除非另有述及。在指出之情況下，對特定中間物或化合物係提供MS或HRMS數據。
核磁共振光譜學(NMR)係使用Mercury300 NMR光譜儀(用於300MHz下獲取之1 H NMR光譜)與Inova400 NMR光譜儀(用於400MHz下獲取之1 H NMR光譜)進行，兩者均得自Varian公司。在指出之情況下，對特定中間物或化合物係提供NMR數據。
微波輔助之反應係在Biotage InitiatorTM Sixty(或早期型號)(得自Biotage AB)中，或藉由CEM型(具有氣體添加附件)(得自CEM公司)進行。
連續流動氫化反應係使用H-氫化反應器(得自ThalesNanotechnology公司)進行。
臭氧分解反應係使用Welsbach臭氧發生器(得自Ozone Engineering之Welsbach部門)進行。
所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在惰性大氣下進行。試劑係以自市售供應商接收時之情況使用，除非另有指明。
部份I：起始物質與中間物之製備 4-酮基-丁酸甲酯之製備
將三氟乙酸(6.0毫升，81毫莫耳)慢慢逐滴添加至4,4-二甲氧基丁酸甲酯(5.0克，31毫莫耳)在二氯甲烷(125毫升)與水(13毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-酮基-丁酸甲酯(3.03克，85%)，為淡黃色油。將此粗產物使用於後續反應，無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.81(s,1H),3.69(s,3H),2.80(t,2H,J=6.64Hz),2.63(t,2H,J=6.64Hz)。
4-酮基-丁酸乙酯之製備
將4-辛烯酸乙酯(34毫升，173毫莫耳)在甲醇(240毫升)中之溶液置於3頸圓底燒瓶中，並在-60℃下冷卻，然後,使O3 /O2 起泡經過反應混合物。於約-60℃下4小時後，反應混合物具有稍微淡藍色，且TLC(1:9乙酸乙酯：己烷，在磷鉬酸(PMA)中染色)未顯示起始物質殘留。接著，將反應混合物以O2 沖洗10分鐘。於上述反應混合物中，慢慢添加硫化二甲烷(26毫升，345毫莫耳)，同時保持反應溫度低於-55℃。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後，使氬起泡通過，歷經2小時。接著，使反應混合物在真空中濃縮。低壓分餾係獲得4-酮基-丁酸乙酯(14.3克，63%，含有少量二甲亞碸)，為透明無色油。或者，純化可使用矽膠層析(100%己烷-20%乙酸乙酯在己烷中)達成。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 9.81(s,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.62(t,J=6.6Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
戊-3-炔酸甲酯之製備
戊-3-炔酸
於3頸圓底燒瓶中，在0℃下，將Jones試劑(CrO3 -H2 SO4 )(105毫升剛製成之溶液，藉由將冰冷H2 SO4 (35毫升)與氧化鉻(VI)(35.0克，350毫莫耳)及100毫升冰冷水合併而製成)慢慢逐滴添加至丙酮(800毫升)中之3-戊炔-1-醇(10克，118毫莫耳)內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。於反應完成後，使混合物在0℃下冷卻，且分次添加甲醇(45毫升)。於機械攪拌30分鐘後，使反應混合物經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮至大約20毫升，然後，於水(50毫升)與乙酸乙酯(150毫升)之間作分液處理。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物戊-3-炔酸(~11.66克)，為透明油，其係在溫度低於0℃下固化。將此粗產物使用於下一步驟，無需進一步純化。
戊-3-炔酸甲酯
於戊-3-炔酸(11.66克，118.8毫莫耳)在甲醇(60毫升)中之溶液內，添加2,2-二甲氧基丙烷(8毫升，6.51毫莫耳)，接著為3滴濃鹽酸。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於乙酸乙酯中，並以10%碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得淡黃色油。在減壓下蒸餾，獲得戊-3-炔酸甲酯(5.68克，43%，歷經兩個步驟)，為透明無色油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.73(s,3H),3.24(d,J=2.4Hz,2H),1.83(t,J=2.4Hz,3H).對C6 H8 O2 [M+ ]之MS(EI+)計算值112,發現值112。
2-溴基-4,5-二氟-苯甲醛之製備
2-溴基-4,5-二氟-苯甲酸甲酯
在0℃下，於2-溴基-4,5-二氟-苯甲酸(5克，21.10毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之溶液內，添加濃硫酸(0.21毫升，2.11毫莫耳)。然後，將反應混合物在80℃下加熱4小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物2-溴基-4,5-二氟-苯甲酸甲酯(1.48克，28%)，為透明油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(2-溴基-4,5-二氟-苯基)-甲醇
使2-溴基-4,5-二氟-苯甲酸甲酯(1.45克，5.78毫莫耳)在甲苯(42毫升)中之溶液於-78℃及氮氣下冷卻。逐滴添加氫化二異丁基鋁(1M，在甲苯中)(7.51毫升，7.51毫莫耳)，歷經20分鐘。將反應混合物於-78℃下再攪拌一小時，然後，使其溫熱至室溫過夜。接著，使反應混合物冷卻至0℃，並以乙酸乙酯使反應淬滅，然後，添加飽和Rochelle氏鹽溶液。接著，使兩相漿液溫熱至室溫，且攪拌2小時。收集有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製(2-溴基-4,5-二氟-苯基)-甲醇(1.55克，90%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
2-溴基-4,5-二氟-苯甲醛
使(2-溴基-4,5-二氟-苯基)-甲醇(1.23克，5.50毫莫耳)、三乙胺(1.39克，13.75毫莫耳)及二甲亞碸(1.72克，22.00毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之溶液冷卻至0℃。然後，分次添加三氧化硫-吡啶(1.32克，8.25毫莫耳)。在0℃下攪拌一小時後，將第二批次之三乙胺(1.39克，13.75毫莫耳)、二甲亞碸(1.72克，22.00毫莫耳)及三氧化硫-吡啶(1.32克，8.25毫莫耳)添加至上述反應混合物中。於0℃下另外30分鐘後，將反應溶液以二氯甲烷(50毫升)稀釋，接著，以飽和碳酸氫鈉與飽和硫代硫酸鈉洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，10-30%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2-溴基-4,5-二氟-苯甲醛(0.47克，39%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ10.23(s,1H),7.77(m,1H),7.52(m,1H)。
2-溴基-4-氯-苯甲醛之製備
2-溴基-4-氯-苯甲酸甲酯
將濃硫酸(5毫升)逐滴添加至2-溴基-4-氯-苯甲酸(10.14克，0.0431莫耳)與甲醇(40毫升)之冰冷混合物中。將所形成之混合物於回流下加熱17小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，然後倒入冰冷水(150毫升)中，造成白色懸浮液。將此懸浮液以乙酸乙酯(150毫升)萃取。以飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)，接著以飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌有機相。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-溴基-4-氯-苯甲酸甲酯(10.57克，98%產率)，為透明油。
(2-溴基-4-氯苯基)-甲醇
將氫化二異丁基鋁在甲苯中之1.0M溶液(43毫升，0.043莫耳)慢慢逐滴添加至2-溴基-4-氯-苯甲酸甲酯(10.57克，0.042莫耳)在甲苯(50毫升)與己烷(425毫升)中之-78℃溶液內。將反應混合物於-78℃下攪拌1.5小時。在此段時間後，白色固體已自溶液沉澱析出。於-78℃下，以乙酸乙酯(100毫升)使反應混合物淬滅。添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，並使反應混合物溫熱至室溫。分離有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成透明油。TLC(30%乙酸乙酯/己烷)與1 H NMR顯示具有未反應之2-溴基-4-氯-苯甲酸甲酯之混合物，為主要成份。使粗製物質溶於甲苯(300毫升)中，並使所形成之溶液冷卻至-78℃。將氫化二異丁基鋁在甲苯中之1.0M溶液(55毫升，0.055莫耳)慢慢逐滴添加至反應混合物中。使反應混合物溫熱至-45℃，且於此溫度下攪拌35分鐘。於此段時間，TLC(10%乙酸乙酯/己烷)顯示起始物質幾乎完全消耗。於-45℃下，以乙酸乙酯使反應混合物淬滅。添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，並使反應混合物溫熱至室溫，且於室溫下攪拌1小時。分離有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成黃色油。使此粗產物與二氯甲烷之溶液(200毫升)於矽膠上蒸發，並將乾燥矽膠承載之產物裝填至120克矽膠管柱上。急驟式層析係使用ISCO純化系統進行(95:5己烷-乙酸乙酯爬升至4:1己烷-乙酸乙酯)。(2-溴基-4-氟苯基)-甲醇係被單離成5.57克(60%產率)白色固體。
2-溴基-4-氯-苯甲醛
於(2-溴基-4-氯苯基)-甲醇(5.57克，0.025莫耳)、二氯甲烷(250毫升)、二異丙基乙胺(22毫升，0.126莫耳)及二甲亞碸(15毫升，0.211莫耳)之0℃溶液中，分次添加三氧化硫-吡啶(12.0克，0.075莫耳)，歷經15分鐘。將所形成之溶液在0℃下攪拌45分鐘。以250毫升二氯甲烷稀釋反應混合物，然後以飽和NaHCO3 水溶液(500毫升)洗滌。將有機相以飽和硫代硫酸鈉水溶液(500毫升)洗滌，以減少過量氧化劑。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得黃色油性固體。使此粗產物與CH2 Cl2 之溶液(200毫升)於矽膠上蒸發，並將乾燥矽膠承載之產物裝填至120克矽膠管柱上。急驟式層析係使用ISCO純化系統進行(95:5己烷-乙酸乙酯)。2-溴基-4-氯-苯甲醛係被單離成4.43克(81%產率)白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 10.31(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)。
三氟甲烷磺酸2-甲醯基-5-甲氧基-苯酯之製備
使2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(30.0克，154毫莫耳)與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(78.1克，214毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中之混合物，於冰浴中冷卻至0℃。經由添液漏斗慢慢添加三乙胺(31毫升)，同時保持反應溫度低於3℃。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後，使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。於減壓下移除溶劑。於殘留物中，添加乙醚(600毫升)，接著，將所形成之混合物以水、1.0N氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物(62.59克)，為油狀物。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，10%-60%二氯甲烷在己烷中)，獲得52.8克(95%產率)三氟甲烷磺酸2-甲醯基-5-甲氧基-苯酯，為淡黃色油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 10.13(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.88(s,1H),3.93(s,3H)。
2-碘基-4-三氟甲基-苯甲醛之製備
2-胺基-4-三氟甲基-苯甲腈
將鋅粉(30克)分次添加至2-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈(3.0克，14毫莫耳)在冰乙酸(260毫升)中之5℃溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土填充柱過濾，並將矽藻土層以冰乙酸洗滌。使合併之濾液與洗液濃縮，而得2-胺基-4-三氟甲基-苯甲腈，為油性橘色固體，將其使用於後續反應，無需另外純化。
2-碘基-4-三氟甲基-苯甲腈
將碘化鉀(5.6克，34毫莫耳)與亞硝酸鈉(2.4克，35毫莫耳)添加至2-胺基-4-三氟甲基-苯甲腈(2.58克，14毫莫耳)在乙腈(60毫升)中之溶液。伴隨著磁性攪拌，使所形成之混合物在冰水浴中冷卻至0℃。將冰冷濃HCl(14毫升)慢慢逐滴添加至反應混合物中，會造成反應混合物變得混濁，且於顏色上為深紅色。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。在室溫下進行攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取所形成之懸浮液。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得紫色液體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液(200毫升)於矽膠上蒸發，且將乾燥矽膠承載之產物裝填至矽膠管柱上。手動急驟式層析，使用己烷中之5%乙酸乙酯，獲得2-碘基-4-三氟甲基-苯甲腈，為3.58克(87%)紫色結晶性固體。
2-碘基-4-三氟甲基-苯甲醛
將氫化二異丁基鋁在甲苯中之1.0M溶液(13毫升，13毫莫耳)慢慢逐滴添加至2-碘基-4-三氟甲基-苯甲腈(3.58克，12毫莫耳)在甲苯(11毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著，將乙酸乙酯(5毫升)與乙醇(5毫升)逐滴添加至冷反應混合物中。在0℃下攪拌10分鐘後，使反應混合物濃縮，以獲得黃色油性液體。使殘留物冷卻至0℃。添加二氯甲烷(10毫升)。慢慢逐滴添加水(10毫升)，然後慢慢逐滴添加1.0N HCl水溶液。在0℃下攪拌10分鐘後，添加濃HCl(1毫升)，接著為另外之二氯甲烷(60毫升)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。在室溫下持續攪拌105分鐘。將混合物倒入分液漏斗中，並分離有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成油性黃色固體。將粗產物使用急驟式層析純化(急驟式管柱，230-400網目，0-3%乙酸乙酯在己烷中)，而得1.44克(40%)2-碘基-4-三氟甲基-苯甲醛，為微黃色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 10.11(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H)。
2-氯基-1-碘基-4-甲烷磺醯基-苯之製備
使2-氯基-4-(甲烷磺醯基)苯胺(25克，122毫莫耳)在乙腈(500毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後，添加亞硝酸鈉(20.97克，303.9毫莫耳)與碘化鉀(50.45克，303.9毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘後，經由添液漏斗逐滴添加濃鹽酸(50毫升)。將反應物於0℃下再攪拌45分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌2.5小時。將反應混合物倒入冰水(800毫升)中，並以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，10%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2-氯基-1-碘基-4-甲烷磺醯基-苯(13.88克，36%)。1 H NMR(300MHz,CDCl 3)δppm 8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),3.07(s,3H)。
1-溴基-4-甲烷磺醯基-2-甲苯之製備
1-溴基-4-甲烷硫基-2-甲苯
在0℃下，於1-甲基-3-甲烷硫基苯(20克，145毫莫耳)在冰乙酸(68毫升)中之溶液內，逐滴添加溴(12.5毫升，243.98毫莫耳)。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑。急驟式層析(J.T. Baker矽膠，60-200網目，100%己烷)，獲得1-溴基-4-甲烷硫基-2-甲苯(30.5克，97%)，為透明無色油。
1-溴基-4-甲烷磺醯基-2-甲苯
在0℃下，於1-溴基-4-甲烷硫基-2-甲苯(30.5克，140毫莫耳)在二氯甲烷(450毫升)中之溶液內，分次添加3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)(72克，420毫莫耳)，歷經40分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。於反應混合物中，添加10%亞硫酸鈉溶液。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。急驟式層析(J.T. Baker矽膠，60-200網目，15-20%乙酸乙酯在己烷中)，提供1-溴基-4-甲烷磺醯基-2-甲苯(20.34克，58%)，為白色結晶性固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.50(s,3H).對C8 H9 BrO2 S[M+ ]之HRMS(EI+)計算值247.9507,發現值247.9508。
1-溴基-2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯之製備
於1-溴基-2-氟基-4-甲烷硫基-苯(1克，4.52毫莫耳)在二氯甲烷(15毫升)中之溶液內，添加3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)(2克，11.30毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於反應混合物中，添加10%亞硫酸鈉水溶液。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，5-40%乙酸乙酯在己烷中)，獲得1-溴基-2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯(1克，88%)，為白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.76-7.87(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),3.08(s,3H)。
1-溴基-2-氯基-4-乙烷磺醯基-苯之製備
1 -氯基-3-乙烷硫基-苯
將3-氯苯硫醇(1.5克，10.37毫莫耳)、碘化乙烷(0.837毫升，10.37毫莫耳)及碳酸鉀(4.1克，31.11毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。添加冰水，並將所形成之混合物以乙醚萃取(3x)。合併有機層，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1-氯基-3-乙烷硫基-苯(1.14克，64%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1-溴基-2-氯基-4-乙烷硫基-苯
在0℃下，於1-氯基-3-乙烷硫基-苯(1.14克，6.63毫莫耳)在乙酸(10毫升)中之溶液內，添加溴(338微升，6.63毫莫耳)。然後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。於反應混合物中，添加乙酸乙酯，接著，將所形成之溶液以水，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-12.5%乙酸乙酯在己烷中)，獲得1-溴基-2-氯基-4-乙烷硫基-苯(1.4克，85%)。
1-溴基-2-氯基-4-乙烷磺醯基-苯
於1-溴基-2-氯基-4-乙烷硫基-苯(1.4克，5.60毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，添加3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)(2.4克，14毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濾出固體，並使濾液濃縮，而得1-溴基-2-氯基-4-乙烷磺醯基-苯(1.4克，89%)，為白色固體使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.98(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),1.30(t,J=7.5Hz,3H)。
4-溴基-2-乙基-1-甲烷磺醯基-苯之製備
於亞硫酸鈉(4.44克，35.3毫莫耳)與碳酸氫鈉(2.96克，35.3毫莫耳)在水(100毫升)中之混合物內，在70℃下，經由添液漏斗逐滴添加二氧陸圜(20毫升)中之氯化4-溴基-2-乙基-苯磺醯(5克，17.6毫莫耳)。一小時後，將混合物在100℃下加熱，並添加溴乙酸(4.90毫升，35.3毫莫耳)。一小時後，使反應混合物冷卻至90℃，且添加氫氧化鈉(2.82克，70.5毫莫耳)。將所形成之混合物在90℃下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將水添加至所形成之懸浮液中。以二氯甲烷(250毫升x3)萃取水層。將所收集之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-溴基-2-乙基-1-甲烷磺醯基-苯(4.62克，100%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),7.51(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),3.07(s,3H),3.05(q,J=7.4Hz,2H),1.33(t,J=7.4Hz,3H)。
4-溴基-1-甲烷磺醯基-2-三氟甲基-苯之製備
4-溴基-1-甲烷硫基-2-三氟甲基-苯
在室溫下，於4-溴基-1-氟基-2-(三氟甲基)苯(5克，20.58毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之溶液內，添加硫代甲醇鈉(1.58克，22.54毫莫耳)。將所形成之溶液在50℃下加熱1小時，然後於室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入冷水中。以乙酸乙酯萃取所形成之懸浮液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製4-溴基-1-甲烷硫基-2-三氟甲基-苯(5.5克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
4-溴基-1-甲烷磺醯基-2-三氟甲基-苯
在0℃下，於4-溴基-1-甲烷硫基-2-三氟甲基-苯(5.5克，20.29毫莫耳)在二氯甲烷(62毫升)中之溶液內，分次添加3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)(10.5克，60.9毫莫耳)，歷經30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並於此溫度下攪拌16小時。將反應物倒入10%亞硫酸鈉水溶液中。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。管柱層析(Biotage，230-400網目，20%乙酸乙酯在己烷中)，獲得4-溴基-1-甲烷磺醯基-2-三氟甲基-苯(4.79克，78%，歷經兩個步驟)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),3.18(s,3H).對C8 H6 BrF3 O2 S[M+ ]之HRMS(EI+)計算值301.9225,發現值301.9223。
1-溴基-4-乙烷磺醯基-2-甲苯之製備
1-甲基-3-乙烷硫基-苯
將3-甲基-苯硫醇(25克，0.20莫耳)、碘化乙烷(16.1毫升，0.20毫莫耳)及碳酸鉀(27.7克，0.201毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(200毫升)中之混合物，於0℃下攪拌，歷經30分鐘。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取所形成之懸浮液。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1-甲基-3-乙烷硫基-苯，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
1-溴基-4-乙烷硫基-2-甲苯
使1-甲基-3-乙烷硫基苯(32.97克，0.217莫耳)在冰乙酸(100毫升)中之溶液，於冰水浴中冷卻。將溴(14毫升，0.238莫耳)逐滴添加至冰冷反應混合物中，歷經1小時期間。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑。急驟式層析(J.T. Baker矽膠，60-120網目，100%庚烷)，獲得1-溴基-4-乙烷硫基-2-甲苯(33.41克，67%)，為淡黃褐色油。
1-溴基-4-乙烷磺醯基-2-甲苯
在0℃下，於1-溴基-4-乙烷硫基-2-甲苯(17.01克，73.6毫莫耳)在二氯甲烷(373毫升)中之溶液內，分次添加3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)(59克，342毫莫耳)，歷經60分鐘。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHCO3 水溶液，接著以10%亞硫酸鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油性黃色固體。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，15%乙酸乙酯在己烷中)，提供1-溴基-4-乙烷磺醯基-2-甲苯(9.5克，49%)，為白色結晶性固體。對C9 H11 BrO2 S[M+ ]之MS(EI+)計算值263,發現值263。
1-溴基-4-N,N-二乙基苯磺醯胺之製備
於0℃下，將二異丙基乙胺(10.47毫升，58.79毫莫耳)添加至二乙胺(1.7克，23.5毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。於室溫下，添加氯化4-溴-苯磺醯(6.01克，23.5毫莫耳)在四氫呋喃中之0.1M溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發出溶劑。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，並使無機鹽經過矽藻土床過濾。將濾液以2N HCl水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1-溴基-4-N,N-二乙基苯磺醯胺，將其使用於後續反應，無需進一步純化。對C10 H14 BrNO2 S[M+ ]之MS計算值292,發現值293。
1-(4-溴苯磺醯基)-六氫吡啶之製備
於0℃下，將二異丙基乙胺(2.09毫升，11.7毫莫耳)添加至六氫吡啶(0.40克，4.7毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。於室溫下，添加氯化4-溴-苯磺醯(1.20克，4.7毫莫耳)在四氫呋喃中之0.1M溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發出溶劑。以乙酸乙酯稀釋殘留物，並使無機鹽經過矽藻土床過濾。將濾液以2N HCl水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1-(4-溴苯磺醯基)-六氫吡啶，將其使用於後續反應，無需進一步純化。對C11 H14 BrNO2 S[M+ ]之MS計算值304,發現值304。
1-(4-溴苯磺醯基)-4-(2-氟苯基)-六氫吡 之製備
於0℃下，將三乙胺(1.37毫升，9.78毫莫耳)添加至1-(2-氟苯基)六氫吡(0.705克，3.91毫莫耳)在四氫呋喃(12毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。於室溫下，將氯化4-溴-苯磺醯(1.00克，3.91毫莫耳)添加至反應混合物中，且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。於減壓下蒸發出四氫呋喃。以乙酸乙酯(20毫升)稀釋殘留物，並使無機鹽經過矽藻土床過濾。將濾液以2.0N HCl水溶液(8毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供1.40克(89%)1-(4-溴苯磺醯基)-4-(2-氟苯基)-六氫吡，為白色固體。對C16 H16 BrFN2 O2 S[M+ ]之MS計算值399,發現值399。
4-(4-溴基-3-甲基-苯磺醯基)-嗎福啉之製備
於0℃下，將二異丙基乙胺(8.25毫升，46.4毫莫耳)添加至嗎福啉(1.62克，18.5毫莫耳)在四氫呋喃(40毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。在室溫下，添加氯化4-溴基-3-甲基-苯磺醯(5.0克，19毫莫耳)在四氫呋喃中之0.1M溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發出溶劑。以乙酸乙酯稀釋殘留物，並使無機鹽經過矽藻土床過濾。將濾液以2N HCl水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-(4-溴基-3-甲基-苯磺醯基)-嗎福啉，將其使用於後續反應，無需進一步純化。對C11 H14 BrNO3 S[M+ ]之MS計算值320.2,發現值321.9。
4-溴基-3-甲基-N,N-二甲基-苯磺醯胺之製備
於0℃下，將二異丙基乙胺(4.95毫升，27.8毫莫耳)添加至二甲胺(3.70毫升，55.6毫莫耳)在四氫呋喃(25毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。於室溫下，添加氯化4-溴基-3-甲基-苯磺醯(3.0克，11毫莫耳)在四氫呋喃中之0.1M溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發出溶劑。以乙酸乙酯稀釋殘留物，並使無機鹽經過矽藻土床過濾。將濾液以2N HCl水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2.90克(94%)4-溴基-3-甲基-N,N-二甲基-苯磺醯胺，將其使用於後續反應，無需進一步純化。對C9 H12 BrNO2 S[M+ ]之MS計算值278.2,發現值280.0。
4-溴基-3-甲基-N-甲基-苯磺醯胺之製備
於0℃下，將甲胺(2.0M，在四氫呋喃中，46.37毫升，92.75毫莫耳)添加至氯化4-溴基-3-甲基-苯磺醯(5.0克，19毫莫耳)在四氫呋喃中之經攪拌溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物在減壓下濃縮，以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以2.0N HCl水溶液(20毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，以提供4-溴基-3-甲基-N-甲基-苯磺醯胺(4.2克，85.7%)，為白色固體。對C8 H10 BrNO2 S[M+ ]之MS計算值264.1,發現值263.9。
3-(甲烷磺醯基)氯化苄之製備
3-甲烷硫基苯甲酸甲酯
將濃硫酸(3.4毫升)逐滴添加至3-甲烷硫基苯甲酸(5.0克，30毫莫耳)與甲醇(30毫升)之冰冷混合物中。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮。將所形成之油以乙酸乙酯稀釋，然後以水，接著以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得5.4克3-甲烷硫基苯甲酸甲酯，為透明油。將此粗產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
(3-甲烷硫基-苯基)-甲醇
將氫化二異丁基鋁在甲苯中之1.0M溶液(90毫升，90毫莫耳)逐滴迅速地添加至3-甲烷硫基苯甲酸甲酯(5.4克，30毫莫耳)在甲苯(150毫升)中之-78℃溶液內。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫。在室溫下攪拌18小時後，使反應混合物冷卻至0℃。小心地添加乙酸乙酯(100毫升)，以使過量氫化二異丁基鋁淬滅。將混合物與飽和酒石酸鈉鉀水溶液(300毫升)合併，接著於室溫下攪拌1.5小時。分離有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得4.57克(3-甲烷硫基-苯基)-甲醇，為透明油。將此粗產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
(3-甲烷磺醯基-苯基)-甲醇
於(3-甲烷硫基-苯基)-甲醇(4.57克，30毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之0℃溶液內，分次添加間-氯基過氧苯甲酸(16克，93毫莫耳)，歷經1小時期間。使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌24小時。將反應混合物以飽和亞硫酸鈉水溶液，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，急驟式層析(Analogix SuperFlashTM 管柱，35%-50%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2.68克(49%，歷經三個步驟)(3-甲烷磺醯基-苯基)-甲醇，為白色固體。
3-(甲烷磺醯基)氯化苄
將三苯膦(7.5克，29毫莫耳)、四氯化碳(11.0毫升，114毫莫耳)及四氫呋喃(18毫升)合併，且於室溫下攪拌10分鐘。添加(3-甲烷磺醯基-苯基)-甲醇(2.68克，14.3毫莫耳)在18毫升四氫呋喃中之懸浮液，接著，將反應混合物在75℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為油性固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(15%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2.26克(77%)3-(甲烷磺醯基)氯化苄，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.01(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),4.90(s,2H),3.24(s,3H).對C8 H9 ClO2 S[M+ ]之HRMS(EI+)計算值204.0012,發現值204.0012。
4-(乙烷磺醯基)氯化苄之製備
(4-乙烷硫基-苯基)-甲醇
將硼氫化鈉(3.2克，84毫莫耳)慢慢分次添加至4-乙烷硫基苯甲醛(7.0克，42毫莫耳)與甲醇(400毫升)之冰冷混合物中。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌1小時。使反應混合物在真空中濃縮。將所形成之油性固體以乙酸乙酯稀釋，接著以水洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得7克(4-乙烷硫基-苯基)-甲醇，為透明油。將此粗產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
(4-乙烷磺醯基-苯基)-甲醇
於(4-乙烷硫基-苯基)-甲醇(7克，42毫莫耳)在二氯甲烷(140毫升)中之0℃溶液內，分次添加間-氯基過氧苯甲酸(20克，99毫莫耳)，歷經1.5小時期間。使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌18小時。將反應混合物以10%亞硫酸鈉水溶液，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(30%-60%乙酸乙酯在己烷中)，獲得4.87克(58%，歷經兩個步驟)(4-乙烷磺醯基-苯基)-甲醇，為白色固體。
4-(乙烷磺醯基)氯化苄
將三苯膦(12.77克，48.7毫莫耳)、四氯化碳(19.0毫升，197毫莫耳)及四氫呋喃(40毫升)合併，且於室溫下攪拌15分鐘。添加(4-乙烷磺醯基-苯基)-甲醇(4.87克，24.4毫莫耳)在45毫升四氫呋喃中之溶液，接著，將反應混合物在75℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，於乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為油性固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(15%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得5.16克(97%)4-(乙烷磺醯基)氯化苄，為白色結晶性固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),4.86(s,2H),3.29(q,J=7.4Hz,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。
4-(苄基硫基)氯化苄之製備
4-(苄基硫基)-苯甲醛
於碳酸銫(12.81克，39.33毫莫耳)、苄硫醇(4.7毫升，39毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)之經攪拌混合物中，慢慢添加4-氟基苯甲醛，歷經數分鐘。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後以水(500毫升)稀釋。使用1N HCl水溶液，使所形成之混合物酸化至pH 4，接著以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上濃縮，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(100%己烷-15%乙酸乙酯在己烷中)，獲得7.70克(90%)4-(苄基硫基)-苯甲醛，為微粉紅色固體。
4-(苄基硫基-苯基)-甲醇
將硼氫化鈉(2.7克，67毫莫耳)以三份慢慢添加至4-(苄基硫基)-苯甲醛(7.70克，33.7毫莫耳)與甲醇(150毫升)之冰冷混合物中。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌1小時。使反應混合物於冰浴中再一次冷卻，接著添加1N HCl水溶液(80毫升)。將所形成之混合物以水(600毫升)稀釋，然後以乙酸乙酯(3 x 250毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。急驟式層析(Analogix SuperFlashTM 管柱，5%-50%乙酸乙酯在己烷中)，獲得6.33克(81%)(4-苄基硫基-苯基)-甲醇，為白色固體。
4-(苄基硫基)氯化苄
將三苯膦(14.9克，56.8毫莫耳)，四氯化碳(35毫升，360毫莫耳)、(4-苄基硫基-苯基)-甲醇(6.33克，27.5毫莫耳)及四氫呋喃(120毫升)合併，且於回流溫度下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯與水(750毫升)之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物。急驟式層析(Analogix SuperFlashTM 管柱，100%己烷-25%乙酸乙酯在己烷中)，獲得4.57克(67%)4-(苄基硫基)氯化苄，為灰白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.16-7.44(m,9H),4.72(s,2H),4.26(s,2H)。
4-(苯磺醯基)氯化苄之製備
4-(苯磺醯基)-苯甲醛
將4-氟基苯甲醛(6克，48毫莫耳)、苯亞磺酸鈉(7.5克，4.6毫莫耳)及二甲亞碸(30毫升)之混合物，在100℃下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物使用急驟式層析純化(Analogix SuperFlashTM 管柱，15%-40%乙酸乙酯在己烷中)，而得4.29克(41%)4-(苯磺醯基)-苯甲醛，為白色固體。
(4-苯磺醯基-苯基)-甲醇
將硼氫化鈉(777毫克，20.5毫莫耳)慢慢分次添加至4-(苯磺醯基)-苯甲醛(4.29克，18.6毫莫耳)與四氫呋喃(60毫升)之0℃溶液中。使反應混合物溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌4小時。接著，使反應混合物於冰水浴上冷卻，以乙酸乙酯(80毫升)稀釋，然後，以飽和氯化銨水溶液(10毫升)小心地使反應淬滅。將混合物以水(80毫升)洗滌，接著，使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2.83克(61%)(4-苯磺醯基-苯基)-甲醇，為白色固體。將此產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
4-(苯磺醯基)氯化苄
將三苯膦(5.98克，22.8毫莫耳)、四氯化碳(9毫升，93毫莫耳)、(4-苯磺醯基-苯基)-甲醇(2.83克，11.4毫莫耳)及四氫呋喃(42毫升)合併，且在100℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，於乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為油性固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(15%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得3.09克(100%)4-(苯磺醯基)氯化苄，為白色結晶性固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.89-8.04(m,4H),7.53-7.75(m,5H),4.81(s,2H)。
2-(苯磺醯基)氯化苄之製備
2-(苯磺醯基)-苯甲醛
將2-氟基苯甲醛(4.67克，37.6毫莫耳)，苯亞磺酸鈉(6.79克，41.3毫莫耳)及二甲亞碸(30毫升)之混合物在95℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。此粗製混合物之NMR分析顯示未反應之2-氟基苯甲醛為主要成份。使粗製混合物再溶於二甲亞碸(30毫升)中，接著添加苯亞磺酸鈉(5.0克，30毫莫耳)。將所形成之混合物於95℃下再加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(5%-35%乙酸乙酯在己烷中)，提供1.96克(23%)2-(苯磺醯基)-苯甲醛，為透明無色油，其係隨著時間部份固化。
(2-苯磺醯基-苯基)-甲醇
將硼氫化鈉(690毫克，18.2毫莫耳)添加至2-(苯磺醯基)-苯甲醛(1.98克，8.04毫莫耳)與甲醇(50毫升)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。當激烈起泡消退時，使反應混合物在冰水浴中冷卻，然後，以1.0N HCl水溶液(20毫升)小心地使反應淬滅。使混合物濃縮，以移除甲醇，接著，將殘留物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取三次。使合併之有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1.94克(97%)(2-苯磺醯基-苯基)-甲醇，為油狀物。將此產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
2-(苯磺醯基)氯化苄
將三苯膦(4.08克，15.5毫莫耳)、四氯化碳(7.0毫升，73毫莫耳)、(2-苯磺醯基-苯基)-甲醇(1.90克，7.65毫莫耳)及四氫呋喃(40毫升)合併，且於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於室溫下攪拌60小時。將反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為油性固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(0%-15%乙酸乙酯在己烷中)，獲得1.73克(85%)2-(苯磺醯基)氯化苄，為灰白色結晶性固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.2Hz,2H),7.56-7.82(m,6H),5.07(s,2H).對C13 H11 ClO2 S[M+ ]之HRMS(EI+)計算值266.0168,發現值266.0168。
3-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄之製備
3-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺
在室溫下，於3-(氯基甲基)-苯甲酸(34.1克，200毫莫耳)在甲苯(125毫升)中之溶液內，添加二氯化亞硫醯(21.9毫升，300毫莫耳)。將所形成之溶液於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。使所形成之油狀殘留物與甲苯共沸，且在高真空下乾燥，以獲得粗製氯化醯。在-5℃至0℃下，於上述粗製氯化醯(200毫莫耳)在二氯甲烷(400毫升)中之懸浮液內，添加甲胺鹽酸鹽(14.9克，220毫莫耳)。於0℃下，逐滴添加二異丙基乙胺(69.6毫升，400毫莫耳)，歷經15-20分鐘。於添加完成後，將混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著溫熱至室溫。在室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物以水(300毫升)稀釋，並以二氯甲烷(100毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。過濾與濃縮，獲得粗製固體，使其在~60-70℃下溶於甲苯中。將所形成之溶液於冷藏室中儲存過夜，且藉過濾收集已沉澱之固體，然後以己烷洗滌。在空氣中乾燥後，3-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺(80%)係被單離成淡黃色固體。
3-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄
在室溫下，於3-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺(27.2克，148毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之懸浮液內，添加二氯化亞硫醯(16.2毫升，222毫莫耳)。將所形成之懸浮液於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。使殘留物與甲苯共沸，並於高真空下乾燥。在室溫下，於疊氮化鈉(11.6克，178毫莫耳)在乙腈(140毫升)中之懸浮液內，添加氯基三甲基矽烷(23.7毫升，187毫莫耳)，且將此懸浮液攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至-10℃，並添加乙腈(40毫升)中之上述粗製氯化醯亞胺(148毫莫耳)，歷經5分鐘。將混合物在0℃下攪拌2小時，接著於室溫下攪拌15小時。將反應混合物以水(200毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 X 100毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。過濾與濃縮，獲得淡黃色固體，使其在60-70℃下溶於己烷-乙酸乙酯(220毫升，11:9比例)中。將所形成之溶液儲存於冷藏室中，並藉過濾收集已沉澱之固體，且以己烷洗滌。在空氣中乾燥後，3-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄係被單離成24.5克(79.5%)白色非晶質固體，熔點63-65℃；對C9 H9 ClN4 [(M+H)+ ]之HRMS(ES+)計算值209.0589,發現值209.0588。
4-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄之製備
4-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺
在室溫下，於4-(氯基甲基)-苯甲酸(8.53克，50毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液內，添加二氯化亞硫醯(14.5毫升，200毫莫耳)。將所形成之溶液於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空下濃縮。使所形成之油狀殘留物與甲苯共沸，並在高真空下乾燥，以獲得粗製氯化醯。在-5℃至0℃下，於上述粗製氯化醯(50毫莫耳)在二氯甲烷(110毫升)中之懸浮液內，添加甲胺鹽酸鹽(3.72克，55毫莫耳)。於0℃下，逐滴添加二異丙基乙胺(19.3毫升，110毫莫耳)，歷經15-20分鐘。於添加完成後，將混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著溫熱至室溫。在室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物以水稀釋，且以二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。過濾與濃縮，獲得粗製固體，使其在~60-70℃下溶於甲苯中。將所形成之溶液於冷藏室中儲存過夜，並藉過濾收集已沉澱之固體，然後以己烷洗滌。在空氣中乾燥後，4-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺係被單離成淡黃色固體。
4-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄
在室溫下，於4-(氯基甲基)-N-甲基-苯甲醯胺(50毫莫耳)在甲苯(200毫升)中之懸浮液內，添加二氯化亞硫醯(29.1毫升，400毫莫耳)。將所形成之懸浮液於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。使殘留物與甲苯共沸，並於高真空下乾燥。在室溫下，於疊氮化鈉(4.55克，70毫莫耳)在乙腈(100毫升)中之懸浮液內，添加氯基三甲基矽烷(9.15毫升，73.4毫莫耳)，且將此懸浮液攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至-10℃，並添加乙腈(65毫升)中之上述粗製氯化醯亞胺(50毫莫耳)，歷經5分鐘。將混合物在0℃下攪拌2小時，接著於室溫下攪拌15小時。將反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯(2 X 100毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。過濾與濃縮，獲得淡黃色固體，使其在60-70℃下溶於己烷-乙酸乙酯(220毫升，11:9比例)中。將所形成之溶液於冷藏室中儲存過夜，並藉過濾收集已沉澱之固體，且以己烷洗滌。在空氣中乾燥後，4-(1-甲基四唑-5-基)氯化苄係被單離成6.26克(60%)白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),4.67(s,2H),4.20(s,3H).對C9 H9 ClN4 [(M+H)+ ]之HRMS(ES+)計算值209.0589,發現值209.0588。
1-氯基甲基-4-甲烷磺醯基甲苯之製備
(4-甲烷磺醯基甲基-苯基)-甲醇
將氫化二異丁基鋁在甲苯中之1.0M溶液(44毫升，44毫莫耳)慢慢逐滴添加至4-(甲烷磺醯基甲基)苯甲酸甲酯(4.00克，17.5毫莫耳)與甲苯(220毫升)之0℃溶液中。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌16小時。在此段時間後，薄層層析法顯示一部份起始物質仍然存在。使反應混合物冷卻至0℃，接著，將另外之在甲苯中之1.0M氫化二異丁基鋁(44毫升，44毫莫耳)慢慢逐滴添加至冷反應混合物中。使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌20分鐘。使反應混合物再一次冷卻至0℃。添加乙酸乙酯(50毫升)，接著為甲醇(1毫升)。使反應混合物在0℃下靜置6分鐘，於此段時間內，混合物變成混濁且濃稠。添加飽和酒石酸鈉鉀水溶液，並使不均勻混合物溫熱至室溫。添加水與另外之乙酸乙酯(50毫升)。分離有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2.18克(62%)(4-甲烷-磺醯基甲基-苯基)-甲醇，為白色固體。
1-氯基甲基-4-甲烷磺醯基甲苯
將三苯膦(5.71克，21.8毫莫耳)、四氯化碳(8.4毫升，87毫莫耳)及四氫呋喃(12毫升)在圓底燒瓶中，於氬氣下合併，且於室溫下攪拌10分鐘。將(4-甲烷磺醯基甲基-苯基)-甲醇(2.18克，10.9毫莫耳)與四氫呋喃(37毫升)之不均勻混合物添加至反應混合物中，接著，將混合物在75℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後，於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為油性固體。使此粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上濃縮，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至急驟式管柱上。急驟式層析(25%-40%乙酸乙酯在己烷中)，獲得1.59克(67%)1-氯基甲基-4-甲烷磺醯基甲苯，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),4.78(s,2H),4.50(s,2H),2.91(s,3H)。
(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯之製備
4-(4-氟苯基)-2-甲基-丁-2,3-二烯酸乙酯
在室溫下，於(4-氟苯基)-乙酸(22.33克，144.9毫莫耳)在100毫升甲基第三-丁基醚與250微升DMF中之溶液內，逐滴添加13.02毫升(146.3毫莫耳)氯化草醯，歷經30分鐘。將所形成之混合物於室溫下再攪拌20分鐘(HPLC顯示完成反應)，然後，將全部溶液逐滴添加至N,N-二異丙基乙胺(50.48毫升，289.8毫莫耳)與2-(三苯基亞正膦基)丙酸乙酯(50.0克，138.0毫莫耳)在100毫升甲基第三-丁基醚中之溶液內，歷經1小時，同時保持內部溫度在0-15℃之間。於添加完成後，當HPLC顯示完全反應時，將反應混合物於0-10℃下再攪拌10分鐘。接著，將反應混合物以100毫升庚烷稀釋，並在0-10℃下攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，且以2x100毫升1:1甲基第三-丁基醚：庚烷洗滌。合併濾液與洗液，及以100毫升水、100毫升1M檸檬酸、2x100毫升水洗滌，然後，於25℃/60毫米Hg下以共沸方式濃縮至總體積為~40毫升。將殘留物以60毫升甲基第三-丁基醚稀釋。接著，將此溶液直接使用於下一步驟。
2-乙氧羰基-3-[1-(4-氟苯基)-亞甲-(E)-基]-4-甲基-戊二酸1-第三-丁酯5-乙酯
將丙二酸第三-丁酯乙酯(30.08克，151.8毫莫耳)添加至第三-丁醇鉀(16.30克，138.0毫莫耳)在200毫升N,N-二甲基乙醯胺中之溶液內，同時，使反應溫度保持在~25℃下。然後，於所形成之混合物中，添加上述製成之4-(4-氟苯基)-2-甲基-丁-2,3-二烯酸乙酯之溶液，其速率係致使反應溫度被保持在20-28℃之間。於添加完成後，當HPLC顯示完全反應時，將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著，將混合物以100毫升1M檸檬酸與150毫升冰水處理，然後以400毫升甲基第三-丁基醚萃取。分離有機萃液，並以2x200毫升水洗滌，接著濃縮，產生56.36克黃色油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
3-[1-(4-氟苯基)-亞甲-(Z)-基]-2-甲基-戊二酸5-第三-丁酯
使上述製成之丙二酸酯衍生物(56.36克，138毫莫耳)溶於280毫升無水乙醇中。慢慢添加氫氧化鋰(1M溶液，414.0毫升，414.0毫莫耳)，歷經15分鐘，並將所形成之反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將溶液於回流下加熱3小時(HPLC分析顯示完成脫羧作用)。於此段時間，使溶液在30℃/30毫米Hg下濃縮，以移除~350毫升溶劑。使殘留物冷卻至10℃，且以濃鹽酸(32.0毫升，389.7毫莫耳)逐滴處理，以調整pH至2.75。接著，將反應混合物以甲基第三-丁基醚(400毫升)萃取。分離有機相，並以200毫升水洗滌，然後以17.00毫升在150毫升水中之1M碳酸鈉處理，以另外200毫升水洗滌，接著在30℃/80毫米Hg下以共沸方式濃縮，以產生油狀物。添加甲基第三-丁基醚(200毫升)，且使殘留物在30℃/80毫米Hg下以共沸方式濃縮，產生38.3克黃色油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(4-乙醯氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯
使上述製成之3-[1-(4-氟苯基)-亞甲-(Z)-基]-2-甲基-戊二酸5-第三-丁酯(38.3克，124.2毫莫耳)溶於乙酸酐(96.00毫升，995.3毫莫耳)中。於此溶液中，添加乙酸鉀(18.66克，186.3毫莫耳)，且當HPLC分析顯示完全反應時，將反應混合物在85±2℃下攪拌10小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並以96毫升庚烷稀釋。於此溶液中，添加270毫升水，歷經1小時，同時保持內部溫度在~23℃下。接著，使混合物冷卻至0-5℃，且攪拌2小時。過濾所形成之固體，然後以水(2x40毫升)、庚烷(2x40毫升)洗滌，接著在真空下乾燥，提供28.5克黃色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯
於上述製成之(4-乙醯氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯(28.4克，85.44毫莫耳)在140毫升甲醇中之混合物內，迅速逐滴添加甲醇鈉(在甲醇中之25%溶液，23.44毫升，102.5毫莫耳)。當HPLC分析顯示完全反應時，將所形成之反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。使混合物冷卻至0℃，然後，以1N鹽酸溶液(111.1毫升，111.1毫莫耳)酸化至pH 2。接著，將混合物於0-5℃下再攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，且以水(2x40毫升)洗滌，然後在真空下乾燥過夜(40℃)，產生23.7克(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯，為淡黃色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 9.09(s,1H),7.76-7,86(m,2H),7.26-7.35(m,2H),3.71(s,2H),2.23(s,3H),1.41(s,9H)。
(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯
使(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯(8.00克，27.52毫莫耳)在48.0毫升二氯甲烷中之溶液冷卻至0-5℃。於此溶液中，以一份添加吡啶(4.451毫升，55.04毫莫耳)。然後，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(5.556毫升，33.04毫莫耳)，歷經5分鐘，以保持內部溫度在5-15℃之間。將所形成之反應混合物於10℃下再攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫，並再攪拌5分鐘。HPLC分析顯示起始酚完全消失。然後，以40.0毫升水使反應混合物淬滅。分離有機層，且以1M檸檬酸(33.33毫升，33.33毫莫耳)，接著以40.0毫升水洗滌。然後，使所形成之有機層濃縮成黏稠油，溶於20毫升1:1二氯甲烷：庚烷中，及經過薄矽膠填充柱過濾(以1:1二氯甲烷：庚烷溶離)，提供11.5克(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸第三-丁酯，為灰白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.13(dd,J=8.9,5.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.60(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.49-7.56(m,1H),3.91(s,2H),2.41(s,3H),1.39(s,9H)。
部份II：吾人感興趣之化合物之製備
實例1-1
[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸
2-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲醛
於室溫下，使2-溴-苯甲醛(20.0克，108.1毫莫耳)在無水四氫呋喃(200毫升)中之溶液以氬脫氣30分鐘。於上述溶液中，添加雙(三苯膦)氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )(3.79克，5.4毫莫耳)，並使混合物再一次脫氣另外15分鐘。於反應混合物中，添加三甲基矽烷基乙炔(33.97毫升，216.2毫莫耳)、碘化銅(I)(1.0克，5.4毫莫耳)及三乙胺(29.5毫升，216.2毫莫耳)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。於真空中移除四氫呋喃。於殘留物中，添加水(100毫升)，並將所形成之混合物以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黑色粗產物。急驟式層析(矽膠，100-200網目，2-5%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲醛(18.0克，82%)，為褐色固體。對C12 H14 OSi[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值202,發現值203。
2-乙炔基-苯甲醛
於2-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲醛(6克，29.70毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，添加氟化鉀(1克，17.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所形成之溶液倒入水中，然後以二氯甲烷萃取。使所收集之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-25%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2-乙炔基-苯甲醛(2.8克，73%)，為白色固體。對C9 H6 O[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值130，發現值131。
4-(2-甲醯基苯基乙炔基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺
使4-溴-N,N-二甲苯磺醯胺(610毫克，2.31毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )(33毫克，0.05毫莫耳)、碘化銅(I)(5毫克，0.03毫莫耳)及三乙胺(3毫升)之混合物以氬脫氣。於上述混合物中，添加2-乙炔基-苯甲醛(300毫克，2.31毫莫耳)在乙腈(3毫升)中之經脫氣溶液。將所形成之混合物於氬氣及80℃下加熱3小時，然後冷卻至室溫，以乙酸乙酯處理，接著以水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，5-40%乙酸乙酯在己烷中)，獲得4-(2-甲醯基苯基乙炔基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(454毫克，63%)，為褐色油。對C17 H15 NO3 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值313,發現值314。
[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯
將溴化金(111)(38毫克，0.087毫莫耳)、4-酮基-丁酸乙酯(377毫克，2.9毫莫耳)及4-(2-甲醯基苯基乙炔基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(454毫克，1.45毫莫耳)在無水二氧陸圜(10毫升)中之懸浮液，於100℃下加熱4小時。在冷卻至室溫後，將混合物以乙酸乙酯處理，接著以水洗滌。使所收集之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，25-60%乙酸乙酯在己烷中)，獲得[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(180毫克，29%)。對C23 H23 NO5 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值425,發現值426。
[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸
在室溫下，於[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(180克，0.42毫莫耳)在四氫呋喃：水(1:1；4毫升)中之經攪拌溶液內，添加氫氧化鋰(40毫克，0.97毫莫耳)，並將所形成之混合物於回流下加熱6小時。在減壓下移除溶劑，且將殘留物以乙醚(5 x 5毫升)洗滌，然後以50%鹽酸水溶液(10毫升)酸化，並以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。使所收集之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製固體，將其進一步以己烷/乙酸乙酯/醚混合物洗滌，並凍乾，而得純[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸(130克，77%)，為褐色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.35(寬廣s,1H),7.96-8.11(m,5H),7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.52-7.68(m,3H),3.83(s,2H),2.66(s,6H)；對C21 H19 NO5 S(ESI+ )[(M+H)+ ]之HRMS計算值398.1057,發現值398.1056。
實例1-2至1-5
下列實例1-2至1-5係以類似實例1-1之方式，以適當市購可得或所製成之醛類、芳基鹵化物及4-酮基-丁酸甲酯(或乙酯)開始而製成。
實例2-1
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸
(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷
將溴基-4-甲烷磺醯基苯(50.78克，213毫莫耳)置於3頸圓底燒瓶中，並以氬滌氣。添加碘化銅(I)(2.05克，10.6毫莫耳)與氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )(7.55克，10.6毫莫耳)，同時以氬滌氣，接著添加三乙胺(200毫升)與無水二氯甲烷(200毫升)。添加(三甲基矽烷基)乙炔(61毫升，425毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌，歷經72小時。使混合物濃縮，然後於乙酸乙酯與水之間作分液處理。將合併之有機層以1N鹽酸、水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷(54克，213毫莫耳)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。對C12 H16 O2 SSi[(M+H)+ ]之MS(ESI+ )計算值252,發現值253。
1-乙炔基-4-甲烷磺醯基-苯
於(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷(20.7克，82.0毫莫耳)在四氫呋喃(450毫升)中之溶液內，添加氟化四丁基銨水合物(8.80克，27.3毫莫耳)。發現顏色立即從黃色改變成紅色。5分鐘後，反應已完成，並於真空中移除溶劑。添加水，接著，將所形成之混合物以乙酸乙酯萃取三次。以水與鹽水洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物懸浮於二氯甲烷中，並濾出不溶性物質。使濾液濃縮，而得粗產物。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-25%乙酸乙酯在己烷中)，獲得1-乙炔基-4-甲烷磺醯基-苯(10.7克，72%產率)，為黃色固體。
4-氟基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-苯甲醛
將1-乙炔基-4-甲烷磺醯基-苯(2.5克，13.87毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.49克，0.69毫莫耳)、碘化銅(I)(0.13克，0.69毫莫耳)、三乙胺(28毫升)及2-溴基-4-氟基苯甲醛(3.38克，16毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之經脫氣混合物，於80℃下攪拌3.5小時，然後在室溫下過夜。使反應混合物於二氯甲烷與水之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，15-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得4-氟基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-苯甲醛(3.32克，79%)。對C16 H11 FO3 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值302,發現值302。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯
於4-氟基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-苯甲醛(1.74克，5.77毫莫耳)與溴化金(III)(0.15克，0.35毫莫耳)在二氧陸圜(8毫升)中之混合物內，添加4-酮基-丁酸乙酯(1.50克，11.53毫莫耳)。將反應混合物在100℃及氮氣下加熱4小時。於真空中移除溶劑，而得深紅色黏稠油。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，25-65%乙酸乙酯在己烷中)，獲得[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(0.63克，26%)。對C22 H19 FO5 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值414，發現值415。應注意的是，於一些情況中，此反應亦產生若干量之[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸
於[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸乙酯(0.63克，1.52毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)與水(6毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.83克，1.98毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱3小時。於冷卻至室溫後，添加更多水，並在減壓下移除四氫呋喃。以約2毫升4N鹽酸調整pH值至2。將所形成之淡黃褐色固體藉過濾收集，以獲得純[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸(0.53克，90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.48(寬廣s,1H),8.15(s,1H),8.12-8.20(m,1H),8.11(d,J=8.3Hz,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.90(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(td,J=8.8,2.4Hz,1H),3.82(s,2H),3.32(寬廣s,3H)；對C20 H15 FO5 S(ES+)[(M+Na)+ ]之HRMS計算值409.0516,發現值409.0515。
實例2-2至2-32
下列實例2-2至2-32係以類似實例2-1之方式,以適當市購可得或所製成之醛類與芳基鹵化物及4-酮基-丁酸乙酯(或甲酯)開始而製成。
實例3-1
{6-氟基-4-[4-(六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸
4-(4-溴-苯磺醯基)-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
於0℃下，將三乙胺(0.94毫升，6.71毫莫耳)添加至N-第三-丁氧羰基六氫吡(0.50克，2.68毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中之經攪拌反應混合物內，接著，將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將氯化4-溴-苯磺醯(0.686克，2.68毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)中之溶液添加至反應混合物中，並再持續攪拌2小時。在減壓下蒸發出四氫呋喃，然後，將反應混合物以乙酸乙酯(20毫升)稀釋。經過矽藻土床濾出無機物質。將濾液以2N HCl水溶液(5毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生1.00克(92%)4-(4-溴-苯磺醯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。對C15 H21 BrN2 O4 S[(M+NH4 )+ ]之MS計算值422,發現值422.1。
4-(4-三甲基矽烷基乙炔基-苯磺醯基)-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
將三甲基矽烷基乙炔(0.70毫升，4.94毫莫耳)與三乙胺(2.80毫升，19.74毫莫耳)添加至4-(4-溴-苯磺醯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.00克，2.468毫莫耳)在無水二氯甲烷(12毫升)中之經攪拌溶液內，然後，使反應混合物在室溫下以氬脫氣30分鐘。於反應混合物中，添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.173克，0.25毫莫耳)與CuI(0.047克，0.25毫莫耳)，接著，將反應混合物於氬大氣及50℃下加熱14小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮，而產生粗製殘留物，使其溶於二氯甲烷(20毫升)中，並以水(2 x 5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得黑色粗產物，最後，將其使用矽膠(100-200網目)管柱層析(2:23乙酸乙酯-己烷至2:18乙酸乙酯在己烷中)純化，提供1.20克(80%)4-(4-三甲基矽烷基乙炔基-苯磺醯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為褐色固體。對C20 H30 N2 O4 SSi[(M+NH4 )+ ]之MS計算值440,發現值440.0。
4-[4-(5-氟基-2-甲醯基苯基乙炔基)-苯磺醯基]-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
於室溫下，使4-(4-三甲基矽烷基乙炔基-苯磺醯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(4.100克，9.70毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中之溶液，以氬脫氣30分鐘。添加氟化鉀(1.690克，29.10毫莫耳)，然後，將反應混合物再一次以氬滌氣另外30分鐘。並未單離如此形成之中間物去除保護之乙炔。將Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.681克，0.97毫莫耳)、CuI(4.100克，0.97毫莫耳)、2-溴基-4-氟基苯甲醛(1.780克，8.73毫莫耳)及三乙胺(2.00毫升，14.55毫莫耳)同時添加至上述反應混合物中，且再持續攪拌2小時。添加水(60毫升)，接著，將反應混合物以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水(2 x 20毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，以獲得黑色粗產物，將其使用矽膠(100-200網目)管柱層析(10%乙酸乙酯在己烷中)純化，提供2.00克(43.9%)4-[4-(5-氟基-2-甲醯基苯基乙炔基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，為黃色固體。對C24 H25 FN2 O5 S[(M+NH4 )+ ]之MS計算值490,發現值490.4。
4-氟基-2-[4-(六氫吡 -1-磺醯基)-苯基乙炔基]-苯甲醛
於0℃下，將三氟乙酸(1.18毫升，15.87毫莫耳)添加至4-[4-(5-氟基-2-甲醯基苯基乙炔基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.500克，1.06毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後於減壓下濃縮。將黏稠液體以醚(3 x 5毫升)洗滌，獲得0.310克(60.2%)4-氟基-2-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基乙炔基]-苯甲醛，為黃色固體。對C19 H17 FN2 O3 S[(M+H)+ ]之MS計算值373，發現值373.3。
{6-氟基-4-[4-(六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯
在室溫及氬大氣下，於4-氟基-2-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯基乙炔基]-苯甲醛(0.500克，1.03毫莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加4-酮基丁酸乙酯(0.200克，1.54毫莫耳)。添加溴化金(III)(0.135克，0.31毫莫耳)，並將反應混合物在110℃下攪拌5小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物在減壓下濃縮，然後以乙酸乙酯(20毫升)稀釋。將有機相以水(2 x 5毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得0.466克(65%)粗製{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯，為淡褐色油。於0℃下，將三乙胺(0.35毫升，2.51毫莫耳)添加至得自上文之粗產物在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌混合物內。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。於0℃下，將二碳酸二-第三-丁酯(0.23毫升，1.09毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，接著，將反應混合物在室溫下攪拌14小時。以二氯甲烷(15毫升)稀釋混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液(5毫升)，然後以水(5毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其藉由矽膠(100-200網目)管柱層析(乙酸乙酯-己烷=1:19)純化。使所形成之經純化胺基甲酸第三-丁酯(0.110克)溶於二氯甲烷中，接著，使混合物冷卻至0℃，並攪拌。於氮氣下，將過量三氟乙酸添加至冷反應混合物中，然後，將反應混合物攪拌4小時。使反應混合物在減壓下濃縮，獲得黏稠油，其係在以乙醚研製時獲得純{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯，為黃色固體。對C25 H25 FN2 O5 S[(M+H)+ ]之MS計算值485,發現值485.2。
{6-氟基-4-[4-(六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸
於{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.100克，0.17毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中之經攪拌溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.035克，0.83毫莫耳)在水(1.5毫升)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。使反應混合物在減壓下濃縮，以水(8毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 x 5毫升)洗滌。以鹽酸(1N)水溶液使水層酸化，然後，以乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得0.050克(52%){6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.13-8.17(m,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.93-7.98(m,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(td,J=8.6,2.0Hz,1H),3.76(s,2H),2.89(寬廣s,4H),2.76(寬廣s,4H).對C23 H21 FN2 O5 S[M+ ]之MS計算值456,發現值456.9。
實例4-1
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡 -1-羧酸乙酯
4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡 -1-羧酸乙酯
將三乙胺(0.19毫升，1.34毫莫耳)在0℃下慢慢添加至{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.200克，0.33毫莫耳，按上述製成)在二氯甲烷(7毫升)中之經攪拌反應混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將氯甲酸乙酯(0.07毫升，0.73毫莫耳)慢慢添加至反應混合物中，並於室溫下再持續攪拌3小時。將混合物以二氯甲烷(10毫升)稀釋，然後，以飽和碳酸氫鈉溶液(5毫升)與水(5毫升)洗滌。收集有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗產物藉由矽膠(100-200網目)管柱層析(1:3乙酸乙酯-己烷)純化，而得0.077克(41.4%)4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸乙酯，為黏稠黃色固體。對C28 H29 FN2 O7 S([M+H]+ )之MS計算值556,發現值557.2。
4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡 -1-羧酸乙酯
於4-[4-(3-乙氧羰基甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸乙酯(0.110克，0.20毫莫耳)在四氫呋喃(12毫升)中之經攪拌溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.042克，0.99毫莫耳)在水(3毫升)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌14小時。使反應混合物在減壓下濃縮，以水(6毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 x 5毫升)洗滌。以鹽酸(1N)水溶液使水層酸化，然後，以乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得0.058(56%)4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸乙酯，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.51(寬廣s,1H),8.10-8.20(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.82-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.57(td,J=8.7,2.2Hz,1H),3.99(q,J=6.9Hz,2H),3.82(s,2H),3.46(寬廣s,4H),2.96(寬廣s,4H),1.13(t,J=6.9Hz,3H).對C26 H25 FN2 O7 S([M+H]+ )之MS計算值529,發現值529.3。
實例4-2
下列實例4-2係以類似實例4-1之方式，以{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯與二碳酸二-第三-丁酯開始而製成。
實例5-1
{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯
於0℃下，將三乙胺(0.04毫升，0.27毫莫耳)添加至{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.10克，0.17毫莫耳)在乙腈(4毫升)中之經攪拌混合物內，並將反應混合物攪拌15分鐘。於0℃下，將甲醛(0.02毫升，0.83毫莫耳)與氰基硼氫化鈉(0.017克，0.27毫莫耳)添加至反應混合物中，然後，將混合物再攪拌15分鐘。藉由逐漸添加乙酸，使反應混合物中和至pH~7。使反應混合物濃縮，且藉由添加2.0N KOH水溶液使殘留物呈鹼性，將所形成之混合物以乙醚(2 x 15毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得粗產物。矽膠(100-200網目)管柱層析(4:1乙酸乙酯-己烷)，獲得0.05克(60%){6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯，為灰白色黏性固體。對C26 H27 FN2 O5 S([M+H]+ )之MS計算值499，發現值499.3。
{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡 -1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸
於{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸乙酯(0.05克，0.10毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中之經攪拌溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(0.021克，0.50毫莫耳)在水(1.5毫升)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。於減壓下蒸餾出溶劑，然後，將殘留物以水(4毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 x 3毫升)洗滌，以移除不想要之有機產物。分離水層，並以1.0N鹽酸水溶液酸化至pH~3-4。將所形成之混合物以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而產生0.020克(42%){6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸，為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.09-8.19(m,2H),7.84-8.05(m,5H),7.71(s,1H),7.48-7.61(m,1H),3.81(s,2H),2.97(寬廣s,4H),2.38(寬廣s,4H),2.15(s,3H).對C24 H23 FN2 O5 S([M+H]+ )之MS計算值471,發現值471.3。
實例6-1
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
於4-氟基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基乙炔基)-苯甲醛(實例2-1，第3個步驟)(2.02克，6.68毫莫耳)與戊-3-炔酸甲酯(3.03克，26.8毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(40毫升)中之混合物內，添加溴化金(III)(0.264克，1.18毫莫耳)。將所形成之混合物在80℃下加熱2小時，然後，添加另外之溴化金(III)(0.125克，0.59毫莫耳)。再2小時後，添加另一份之溴化金(III)(0.125克，0.59毫莫耳)。於加熱總計6小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並移除溶劑，而得褐色油。急驟式層析(Aspire FlashReadyTM ，50微米，30%乙酸乙酯在己烷中)，獲得[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(87毫克，3.1%)。對C22 H19 FO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值437.0829,發現值437.0827。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
以[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(182毫克，0.44毫莫耳)開始，並使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(131毫克，75%)，為固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm：12.55(寬廣s,1H),7.98-8.14(m,4H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.38-7.51(m,1H),6.99(dd,J=10.7,2.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.29(s,3H),2.14(s,3H)；對C20 H17 FO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值423.0672,發現值423.0673。
實例6-2至6-3
下列實例6-2至6-3係以類似實例6-1之方式，以適當市購可得或所製成之醛類與芳基鹵化物及戊-3-炔酸甲酯開始而製成。
實例7-1
2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸
2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸甲酯
於四氫呋喃(1.5毫升)中之當場產生之鋰二異丙基胺(LDA)(0.33毫莫耳)[得自二異丙基胺(0.33毫莫耳)與正-丁基鋰(0.36毫莫耳)]內，在-78℃及氮氣下，逐滴添加[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(0.120克，0.30毫莫耳，根據圖式2，以類似實例2-1之先質之方式製成)在四氫呋喃(1.0毫升)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然後，逐滴添加六甲基磷醯胺(HMPA)(2.4毫升)中之碘化甲烷(0.051克，0.36毫莫耳)。將所形成之混合物於-78℃下攪拌20分鐘，接著溫熱至-30℃，並再攪拌2小時。以飽和氯化銨水溶液(2毫升)使反應淬滅，且將所形成之混合物以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。急驟式層析(矽膠，100-200網目，20%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.070克，56.4%)，為灰白色固體。對C22 H19 FO5 S[(M+H)+ ]之MS計算值415,發現值415。
2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸
以2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.070克，0.17毫莫耳)開始，並使用類似關於實例1-1最後步驟所述之方法，獲得2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸(0.040克，59.7%)，為半固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.58(s,1H),8.17-8.23(m,2H),8.11(d,J=8.7Hz, 2H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.87(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.58(td,J=8.9,2.6Hz,1H),3.88-3.98(m,1H),3.57(s,3H),1.46(d,J=7.1Hz,3H)；對C21 H17 FO5 S[(M+H)+ ]之MS計算值401,發現值401。
實例8-1
[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸
將[6-甲基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸(實例2-28)(70毫克，0.183毫莫耳)在甲醇(8毫升)中之溶液，使用H-cube氫化反應器，使用1毫升/分鐘之流率及10%鈀/碳觸媒藥筒，在30℃下，於10巴氫壓力下氫化。在反應完成(藉TLC監測，4%甲醇在二氯甲烷中)後，於真空中蒸發溶劑。逆相製備型HPLC(使用具有VarianC-18管柱[10微米，20 x 150毫米]之Delta-PrepTM 3000)，獲得[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸(14.4毫克，21%)，為白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm：7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.22(s,1H),4.48(s,2H),3.78(s,2H),3.02(s,3H),2.46(s,3H)；對C21 H20 O4 S(ESI+ )[(M+Na)+ ]之HRMS計算值391.0974,發現值391.0976。
實例8-2至8-9
下列實例8-2至8-9係以類似實例8-1之方式，以其相應之酮衍生物開始而製成。
實例9-1
[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
將[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(以類似實例2-1之乙酯先質之方式製成)在甲醇(20毫升)中之溶液，使用H-cube氫化反應器，使用1毫升/分鐘之流率及10%鈀/碳觸媒藥筒，在30℃下，於10巴氫壓力下氫化。該反應係獲得[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]乙酸甲酯與其相應之醇{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯，實例20-1之先質之混合物。使用逆相製備型HPLC(使用具有VarianC-18管柱[10微米，20 x 150毫米]之Delta-PrepTM 3000)，以將此等產物分離，獲得[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(3.0毫克)，為白色固體。對C21 H20 FNO4 S[(M+H+ )]之MS計算值401,發現值402。
[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
以[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸(2.8毫克，96%)，為黃色油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.84(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.44(d,J=10.6Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.28(s,1H),4.43(s,3H),3.81(s,2H),2.65(d,J=5.4Hz,3H)；對C21 H20 O4 S[(M+Na)+ ]之HRMS計算值410.0833,發現值410.0833。
實例10-1
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
製備實例10-1之第一種方法
2-(4-氟-苯亞甲基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯
在氬氣氣流下，於裝有逐滴添液漏斗與機械攪拌器之2升三頸燒瓶中，裝填18.63克(0.466莫耳)氫化鈉(在礦油中之60%懸浮液)。將氫化鈉以100毫升液份之己烷洗滌兩次，並以100毫升液份之甲苯一次，以移除礦油。然後，於反應燒瓶中，裝填甲苯(220毫升)，接著為催化量之甲醇(0.5毫升，12.3毫莫耳)。將4-氟基苯甲醛(21毫升，0.196莫耳)與二甲基琥珀酸甲酯(87.61克，0.547莫耳)之混合物逐滴添加至以機械方式攪拌之溶液中。逐滴添加慢慢地發生，歷經1.5小時，以致使反應溫度不超過35℃，且氫氣體之釋出係在穩定中等速率下發生。於逐滴添加完成後，將反應混合物攪拌3小時。使反應混合物在冰水浴中冷卻。在致使反應溫度不超過20℃之速率下，慢慢逐滴添加濃HCl(100毫升)。添加水(100毫升)，並將兩相混合物倒入分液漏斗中。分離有機層，然後，以1M碳酸鉀水溶液萃取兩次。以濃HCl使合併之含水萃液小心地酸化至pH 2。將所形成之混濁懸浮液以500毫升液份之乙醚萃取三次。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生2-(4-氟-苯亞甲基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯，為橘色油，其含有過量二甲基琥珀酸甲酯，為主要不純物與少量之其他不純物。將此粗產物使用於下一反應，無需進一步純化。
4-乙醯氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯
於粗製2-(4-氟-苯亞甲基)-3-甲基-琥珀酸1-甲酯(大約49克，0.196莫耳)在乙酸酐(490毫升)中之溶液內，以一份添加乙酸鈉(32.15克，0.392莫耳)。將反應混合物在150℃下攪拌3小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，然後攪拌過夜。於真空中移除乙酸酐，提供黏稠褐色油。使此粗產物溶於乙酸乙酯中。將所形成之溶液以飽和氯化銨水溶液洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。急驟式層析(Analogix SuperFlashTM 10%乙酸乙酯在己烷中)，獲得18.4克(34%)4-乙醯氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯，為黃色油。
6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯
將碳酸鉀(46克，0.33莫耳)、水(260毫升)、及丙酮(260毫升)之不均勻混合物以三份添加至4-乙醯氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(18.4克，0.066莫耳)在甲醇(1升)中之0℃溶液內。將所形成之混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物在真空中濃縮。將殘留油性懸浮液以乙酸乙酯稀釋，且以1N HCl水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而產生9.64克(62%)6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯，為帶黃褐色固體。對C13 H11 FO3 [(M-H)- ]之HRMS(ES-)計算值233.0619,發現值233.0619。
4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯
將溴化苄(10毫升，82.51毫莫耳)添加至6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(15.56克，66.43毫莫耳)與碳酸鉀(19.26克，136.6毫莫耳)在丙酮(300毫升)中之混合物內。將反應混合物於回流下加熱3小時。於真空中移除丙酮。以水稀釋殘留物，並將所形成之混合物以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水洗滌合併之有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物在己烷中之25%乙酸乙酯內之濃溶液裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(25-50%乙酸乙酯在己烷中)，提供14.27克(66%產率)4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯，為微黃色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.34(s,1H),8.19(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),7.64(dd,J=10.7,2.3Hz,1H),7.57(d,J=6.6Hz,2H),7.36-7.54(m,4H),4.98(s,2H),3.89(s,3H),2.56(s,3H)。
(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-甲醇
於圓底燒瓶中，裝填氫化鋰鋁(3.5克，88毫莫耳)，並將燒瓶置於鹽水/冰浴中。慢慢添加四氫呋喃(100毫升)。使所形成之溶液保持在-4℃下，且攪拌。將4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(14.27克，44.00毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)中之溶液經由添液漏斗慢慢逐滴添加至冷氫化鋰鋁懸浮液中。監測逐滴添加之速率，以致使反應溫度不超過6℃。於逐滴添加完成後，使反應物溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在此段時間後，使反應混合物於冰浴中冷卻至4℃。慢慢添加水(3.5毫升)，保持反應溫度低於4℃。接著添加15% NaOH水溶液(3.5毫升)，然後為另一份水(10.5毫升)。過濾已沉澱之固體，接著以乙酸乙酯沖洗。使合併之濾液濃縮，獲得13.09克(定量產率)(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-甲醇，為白色固體。將此產物使用於下一步驟，無需另外純化。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.00(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.54-7.63(m,3H),7.31-7.51(m,4H),5.26-5.35(m,1H),4.94(s,2H),4.64(d,J=5.1Hz,2H),2.34(s,3H)。
1-苄氧基-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘
在氬大氣下，於三頸圓底燒瓶中，裝填三苯膦(23.33克，88.34毫莫耳)、四氫呋喃(70毫升)及四氯化碳(35毫升，0.36莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌20分鐘。將(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(13.09克，44.17毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之溶液經由添液漏斗迅速添加至反應混合物中。將反應混合物於回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑。以水稀釋殘留物，且將所形成之混合物以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗滌有機相兩次，並以乙酸乙酯萃取所形成之水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物使用急驟式層析純化(Analogix SuperFlashTM 管柱，10-25%二氯甲烷在己烷中)，獲得10.8克(77%)1-苄氧基-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.53-7.65(m,3H),7.35-7.50(m,4H),4.97(s,4H),2.47(s,3H)。
(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
將含有1-苄氧基-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘(10.84克，34.44毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (1.22克，1.72毫莫耳，0.05當量)及碳酸鉀(5.04克，36.50毫莫耳，1.06當量)之2升圓底燒瓶抽氣，然後以一氧化碳氣體回填。將一氧化碳氣瓶連接至反應燒瓶，以提供CO氣體之額外儲槽。將四氫呋喃(120毫升)添加至反應混合物中，接著為甲醇(58毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後以水(600毫升)稀釋。以300毫升液份之乙酸乙酯萃取所形成之混合物兩次。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得12.6克粗產物。使用急驟式層析(Analogic SuperFlashTM ，0-15%乙酸乙酯在己烷中)，以單離11.7克(定量產率)(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，為透明無色油，其係在室溫下靜置時結晶。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.96(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.32-7.50(m,4H),4.94(s,2H),3.89(s,2H),3.64(s,3H),2.31(s,3H)。
(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲 酯
於圓底燒瓶中，裝填乙醇(350毫升)中之(4-苄氧基-6-氟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(11.7克，34.58毫莫耳)。需要一些加熱，以使所有起始物質溶於乙醇中。將全刮勺匙之10%鈀/碳添加至反應燒瓶中。將反應混合物於氫氣下，在大氣壓力下，於室溫下攪拌過夜。在此段時間後，其顯示大約750毫升氫氣已被消耗，且TLC(1:3乙酸乙酯，己烷)顯示起始物質已被消耗。使反應混合物經過矽藻土床過濾。使濾液濃縮，而得7.91克(92%)(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。對C14 H13 FO3 [(M-H)- ]之MS(ES-)計算值247,發現值247.1。
(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯
將三氟甲烷磺酸酐(0.35毫升，2.1毫莫耳)逐滴添加至中(6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(400毫克，1.61毫莫耳)與吡啶(0.195毫升，2.42毫莫耳)在二氯甲烷(12.0毫升)之0℃溶液內。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。然後，使反應混合物冷卻至0℃。添加水(150毫升)，且將混合物以50毫升液份之二氯甲烷萃取三次。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生黃色油。使此粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上蒸發，並使所形成矽膠承載之產物接受急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，28%乙酸乙酯在己烷中)，而得514毫克(84%)(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯，為白色結晶性固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.82(dd,J=8.9,5.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J=10.0Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),3.84(s,2H),3.73(s,3H),2.49(s,3H).對C15 H12 F4 O5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ES+)計算值403.0234,發現值403.0233。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
步驟1.苄基性氯化鋅之製備： 在氮氣下，於經烘箱乾燥過之3頸250毫升圓底燒瓶中，裝填鋅粉(13.08克，200毫莫耳)與先前乾燥之氯化鋰(8.47克，200毫莫耳)。將混合物加熱至171℃，並在高真空下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫。將反應燒瓶以氮回填，且裝上溫度計。在氮氣下，於灰色鋅/氯化鋰混合物中，添加剛蒸餾之四氫呋喃(8毫升)。然後，添加1,2-二溴乙烷(0.52毫升，6.0毫莫耳)。接著，將鋅懸浮液以加熱槍溫和地加熱至沸騰。使其冷卻(50℃)後，將混合物再一次加熱。重複此方法三次，以確定使鋅粉完全活化。然後，將經活化之鋅粉以氯化三甲基矽烷(0.761毫升，6.0毫莫耳)處理，且將此懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。接著，將反應混合物以4-甲烷磺醯基氯化苄(10.24克，50.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(25毫升)中之溶液，於5-10℃(具有水之冰浴)下逐滴處理。於添加後，使反應混合物在環境溫度水浴中溫熱至室溫。2小時後，鋅插入反應已完成(如藉由得自反應混合物之小液份之TLC分析顯示，該反應混合物係以飽和NH4 Cl溶液淬滅，接著以乙酸乙酯稀釋)。將反應混合物以剛蒸餾之四氫呋喃(25毫升)稀釋，並停止攪拌，以使過量鋅粉沉降，歷經15小時。
步驟2.Negishi偶合反應： 於個別反應燒瓶中，將乙酸鈀(II)(643毫克，2.86毫莫耳)和S-Phos(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)(2.35克，5.73毫莫耳)與剛蒸餾之四氫呋喃(80毫升)在室溫及氮氣下合併。將所形成之混合物於室溫下攪拌10分鐘。將(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(10.92克，28.66毫莫耳)在剛蒸餾之四氫呋喃(80毫升)中之溶液添加至淡褐色反應混合物中。2-3分鐘後，在室溫下，添加四氫呋喃中之苄基鋅試劑(上述製成)。將所形成之深褐色溶液在60℃下加熱1小時。在此段期間內，最初深褐色溶液轉變成混濁淡褐色，接著慢慢地轉變成深褐色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，然後以飽和氯化銨溶液(200毫升)稀釋。將有機化合物於乙酸乙酯(2 x 150毫升)中萃取，並以鹽水(200毫升)洗滌合併之有機萃液。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其首先在1公斤矽膠填充柱上純化[以己烷(500毫升)，己烷中之20%乙酸乙酯(1.0升)及己烷中之40%-60%乙酸乙酯(各2.0升)溶離]，純溶離份係獲得9.33克得自此純化之所要純物質與~4.0克不純化合物。使不純產物再一次藉急驟式層析純化(ISCO急驟式管柱，230-400網目，以己烷中之0-40%乙酸乙酯溶離)，獲得另外2克所要之產物。[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯之合併產量為11.33克(98%)，單離成淡黃色固體。對C22 H21 FO4 S[M+ ]之HRMS(EI+)計算值400.1145,發現值400.1144。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
以[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(11.33克，28.3毫莫耳)開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。進一步純化係自乙腈藉由再結晶而達成，以兩份收取產物獲得最後產物，為10.07克(92%)白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.77-7.85(m,3H),7.72(s,1H),7.39(d,J=11.8Hz,1H),7.16-7.26(m,3H),4.54(s,2H),3.91(s,2H),3.03(s,3H),2.38(s,3H)；對C21 H19 O4 SF[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值409.0880,發現值409.0880。
製備實例10-1之第二種方法
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸第三-丁酯
於Zn粉(14.21克，213.1毫莫耳)在DMF(45.00毫升)中之混合物內，經由注射器添加三甲基氯基矽烷(910.5微升，7.102毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，經由注射器(將注射器以另外5毫升DMF沖洗)添加1-氯基甲基-4-甲烷磺醯基-苯(19.28克，92.33毫莫耳)在35.00毫升DMF中之溶液，歷經5分鐘。當反應溫度提高至45℃時，使用冷水浴，以保持反應溫度在35-45℃之間，並將反應混合物於該溫度範圍下再攪拌20分鐘。然後，添加三氟甲烷磺酸酯XXXVI-a (如上文圖式25中所述製成，30.00克，71.02毫莫耳)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(254.3毫克，0.355毫莫耳)，且將所形成之反應混合物在64℃下加熱，歷經10分鐘，以引發反應。接著移除外部加熱來源，並使內部溫度提升至67℃，且慢慢地降至64℃。當HPLC分析顯示99.7%轉化率時，將反應混合物在64±3℃下攪拌3小時。然後，使反應混合物冷卻至15℃，並以150毫升乙酸乙酯與15毫升水稀釋。將所形成之混合物於室溫下攪拌20-30分鐘，接著經過矽藻土之薄濾餅過濾，將矽藻土餅以乙酸乙酯(3x30毫升)洗滌，及以水(2x150毫升)洗滌合併之有機相，然後濃縮(25℃/60毫米Hg)，提供35.1克粗製[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸第三-丁酯，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。
[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
使上述第三-丁酯(43.00克，97.16毫莫耳)溶於剛製成之溫熱(35℃)4:1三氟乙酸：水溶液(240毫升)中。將所形成之混合物在30-35℃下攪拌30分鐘，然後以水(336毫升)稀釋。接著過濾溫熱之混合物(~30℃)，並以水(3x200毫升)洗滌，然後，在真空下乾燥過夜，提供36.28克白色固體，其含有1.1%三氟乙酸(TFA)。使固體進一步於50℃及真空下乾燥過夜，提供35.7克[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.44(寬廣s,1H),7.95(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.77-7.83(m,3H),7.68(d,J=12.0Hz,1H),7.36(td,J=8.8,2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),4.60(s,2H),3.84(s,2H),3.15(s,3H),2.32(s,3H)。
實例10-2至10-13
下列實例10-2至10-13係以類似製備實例10-1之第一種方法之方式，以所指示之經取代苯甲醛與二甲基琥珀酸甲酯開始，並在Negishi偶合步驟中，使用所指示之氯化苄作為苄基性鋅試劑之先質而製成。
實例11-1
[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
步驟1.苄基性氯化鋅之製備： 在氮氣下，於裝有橡膠隔片與L形接頭之經烘箱乾燥過之3頸50毫升圓底燒瓶中，添加鋅粉(1.3克，20毫莫耳)與先前乾燥之氯化鋰(850毫克，20毫莫耳)。將燒瓶加熱至171℃，並在高真空下攪拌1.5小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且以氮回填。在氮氣下，於此灰色混合物中，添加無水四氫呋喃(2毫升)。接著，將反應混合物以1,2-二溴乙烷(0.170毫升，2.0毫莫耳)處理。將此懸浮液以加熱槍溫和地加熱至沸騰，然後使其冷卻(~50℃)，並再一次加熱至回流。重複此方法三次，以確定使鋅粉完全活化。接著，將經活化之鋅粉以氯化三甲基矽烷(0.254毫升，2.0毫莫耳)處理，且將此懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。然後，將反應混合物以(4-三氟甲烷硫基)氯化苄(1.13克，5.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(5毫升)中之溶液，於5-10℃(具有水浴之冰)下逐滴處理5-10分鐘。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫。按需要使用環境溫度水浴，以避免溫度超過50℃。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著以無水四氫呋喃(5毫升)稀釋。停止攪拌，以使過量鋅粉沉降，歷經約3小時。
步驟2. Negishi偶合反應： 在氮氣下，於個別反應燒瓶中，將乙酸鈀(II)(34毫克，0.15毫莫耳)和2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)(123毫克，0.3毫莫耳)與無水四氫呋喃(3毫升)合併，且將混合物攪拌5分鐘。將(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(570毫克，1.5毫莫耳)在無水四氫呋喃(5毫升)中之溶液添加至上述淡褐色溶液中。2-3分鐘後，於室溫下，添加上述剛製成且透明之四氫呋喃中之有機鋅化合物。將所形成之深褐色溶液加熱至61℃(油浴溫度)，歷經1小時。在這1小時期間，最初深褐色溶液轉變成混濁淡褐色，接著慢慢地轉變成深褐色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，並以飽和氯化銨溶液(50毫升)稀釋。將有機化合物於乙酸乙酯(2 x 50毫升)中萃取，且以鹽水溶液(100毫升)洗滌合併之有機萃液。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉急驟式層析純化，使用ISCO急驟式管柱，230-400網目，以己烷中之0-15%乙酸乙酯溶離，以獲得[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(460毫克，80%)，為淡褐色固體：對C22 H18 F4 O2 S[(M+H)+ ]之HRMS(ESI+)計算值423.1037,發現值423.1038。
[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
在-10℃下，於[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷硫基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(392毫克，0.93毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，添加間-氯基過氧苯甲酸(480毫克，2.78毫莫耳)。將所形成之透明溶液在-10℃與0℃間之溫度下攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫。將所形成之透明溶液攪拌15小時，在此段時間內，白色固體已形成。接著，將反應混合物以水(20毫升)稀釋，並在真空下移除二氯甲烷。將有機化合物於乙酸乙酯(2 x 40毫升)中萃取，且以飽和碳酸氫鈉溶液(3 x 50毫升)洗滌有機層。然後，將乙酸乙酯層以鹽水溶液(100毫升)洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化，使用ISCO急驟式管柱，230-400網目，以己烷中之0-30%乙酸乙酯溶離，而得[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(404毫克，96%)，為白色固體。對C22 H18 F4 O4 S[(M-H)- ]之HRMS(ES-)計算值453.0789,發現值453.0790。
[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
在室溫下，於[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(395毫克，0.87毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(208毫克，8.7毫莫耳)在水(3毫升)中之溶液。將所形成之透明溶液攪拌15小時。然後在真空下移除四氫呋喃，並以水(10毫升)稀釋殘留物。以1.0N鹽酸使水溶液酸化，且將有機化合物於乙酸乙酯(2 x 20毫升)中萃取。以鹽水溶液(50毫升)洗滌合併之有機萃液，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。過濾乾燥劑，並在真空下濃縮溶劑，提供343毫克(90%)[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸，為白色固體。熔點=200-201℃：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm12.45(寬廣s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.96(dd,J=9.1,6.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.69-7.80(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.43(m,1H),4.71(s,2H),3.84(s,2H),2.30(s,3H).對C21 H16 F4 O4 S[(M+Na)+ ]之ES(+)-HRMS計算值463.0597,發現值463.0598。
實例11-2至11-3
下列實例11-2至11-3係以類似實例11-1之方式，以(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯與作為苄基性鋅試劑之先質之適當氯化苄開始而製成。
實例12-1
[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
步驟1.苄基性氯化鋅之製備： 在氮氣下，於裝有橡膠隔片與氬入口管之經烘箱乾燥過之3頸100毫升圓底燒瓶中，添加鋅粉(4.82克，73.6毫莫耳)與先前乾燥之氯化鋰(3.12克，73.6毫莫耳)。將燒瓶於高真空及170℃下加熱1.5小時。然後，使混合物冷卻至50℃，並以氬回填。於此灰色混合物中，添加無水四氫呋喃(5毫升)與1,2-二溴乙烷(0.20毫升，2.3毫莫耳)。將所形成之懸浮液以加熱槍溫和地加熱至沸騰，接著使其冷卻(~50℃)，且再一次加熱至回流。重複此方法三次，以確定使鋅粉完全活化。然後，將經活化之鋅粉以氯化三甲基矽烷(0.29毫升，2.3毫莫耳)處理，及將此懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至5℃，接著，以(4-苄氧基)氯化苄(4.29克，18.4毫莫耳)在無水四氫呋喃(14毫升)中之溶液逐滴處理，歷經5-10分鐘。在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌3小時。按需要使用環境溫度水浴，以避免溫度超過50℃。3小時後，停止攪拌，以使過量鋅粉沉降，歷經數小時。
步驟2. Negishi偶合反應： 在氬氣下，於個別反應燒瓶中，將乙酸鈀(II)(236毫克，1.05毫莫耳)和2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)(891毫克，2.1毫莫耳)與無水四氫呋喃(20毫升)合併。將混合物於室溫下攪拌5分鐘。將(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(4.0克，1.5毫莫耳)在無水四氫呋喃(10毫升)中之溶液添加至上述淡褐色溶液中。2-3分鐘後，在室溫下，添加上述剛製成且透明之四氫呋喃中之有機鋅化合物。將所形成之橘色溶液加熱至61℃(油浴溫度)，歷經30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並以飽和氯化銨溶液(100毫升)稀釋。將有機化合物於乙酸乙酯(2 x 100毫升)中萃取，且以鹽水溶液洗滌合併之有機萃液。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物。使用矽膠填充柱(以二氯甲烷溶離)，獲得4.23克(84%)[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(460毫克，80%)，為固體，具有90%純度。將此產物使用於後續反應，無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.92(dd，J=8.9,6.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),7.25-7.47(m,6H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),5.01(s,2H),4.38(s,2H),3.93(s,2H),3.64(s,3H),2.31(s,3H)。
[6-氟基-4-(4-羥基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
於圓底燒瓶中，裝填乙醇(250毫升)中之[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(4.17克，9.73毫莫耳)。將全刮勺匙之10%鈀/碳添加至反應燒瓶中。將反應混合物於氫氣下，在大氣壓力下，於室溫下攪拌過夜。然後，使反應混合物經過矽藻土床過濾。使濾液濃縮，而得3.96克(100%)[6-氟基-4-(4-羥基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 9.17(寬廣s,1H),7.91(dd,J=8.7,6.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(dd,J=12.2,1.9Hz,1H),7.33(td,J=8.7,1.9Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.62(d,J=8.5Hz,2H),4.32(s,2H),3.93(s,2H),3.64(s,3H),2.30(s,3H)。
[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
將三氟甲烷磺酸酐(2.6毫升，15.0毫莫耳)逐滴添加至[6-氟基-4-(4-羥基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(3.9克，11.5毫莫耳)與吡啶(1.4毫升，17.4毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)中之-6℃溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。然後，使反應混合物冷卻至4℃。添加水(20毫升)，且使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上濃縮，並使所形成矽膠承載之產物接受急驟式層析(Analogix SuperFlashTM 管柱，5%-20%乙酸乙酯在己烷中)，而得3.8克(70%)[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.94(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(dd,J=12.1,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.38(m,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),4.53(s,2H),3.94(s,2H),3.64(s,3H),2.29(s,3H)。
[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
在室溫及氮大氣下，於[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯氧基-苄基)-萘-2-基]]-乙酸甲酯(117毫克，0.25毫莫耳)、4-甲烷磺醯基苯基二羥基硼烷(150毫克，0.75毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(18毫克，0.025毫莫耳)及碳酸銫(244毫克，0.75毫莫耳)之混合物中，添加二甲氧基乙烷(5毫升)。將所形成之褐色反應混合物加熱至95℃，並攪拌15小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以水(50毫升)與乙酸乙酯(50毫升)稀釋。分離兩液層，並將水層以乙酸乙酯(25毫升)萃取，且以鹽水(100毫升)洗滌合併之有機萃液。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得帶有顏色之殘留物，使其藉急驟式層析純化，使用ISCO急驟式管柱，230-400網目，以己烷中之5-30%乙酸乙酯溶離，而得49毫克(41%)[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基萘-2-基]-乙酸甲酯，為非晶質白色固體。對C28 H25 FO4 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ES+)計算值499.1350,實測值499.1350。
[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
以[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸，為39毫克(83%)白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.52(寬廣s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.87-7.97(m,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.75(s,1H),7.69(d,J=11.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.33(td,J=8.5,1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),4.52(s,2H),3.81(s,2H),3.22(s,3H),2.35(s,3H).對C27 H23 FO4 S[(M-H)- ]之HRMS(ES-)計算值461.1228,發現值461.1226。
實例12-2
下列實例12-2係以類似實例12-1之方式，以[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯與嘧啶-5-二羥基硼烷開始而製成。
實例13-1
[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-羧酸甲酯
將三氟甲烷磺酸酐(3.52毫升，20.8毫莫耳)逐滴添加至6-氟基-4-羥基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(3.75克，16.0毫莫耳)在二氯甲烷(120毫升)與吡啶(1.95毫升，24.2毫莫耳)中之0℃溶液內，歷經30分鐘期間。使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌，且將反應混合物於室溫下攪拌3.5小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至0℃。添加水(150毫升)，並分離有機相。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐色固體。急驟式層析(Aspire FlashReadyTM ，50微米，10%-18%乙酸乙酯在己烷中)，獲得6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷-磺醯氧基萘-2-羧酸甲酯，為4.52克(77%)黃色結晶性固體。對C14 H10 F4 O5 S[M+ ]之H RMS(EI+)計算值366.0185,發現值366.0186。
4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯
步驟1：苄基性氯化鋅之製備. 　在氬氣下，於經烘箱乾燥過之3頸250毫升圓底燒瓶中，裝填鋅粉(1.80克，27.5毫莫耳)與先前乾燥之氯化鋰(1.17克，27.5毫莫耳)。將混合物於高真空下在170℃(油浴溫度)下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫。將反應燒瓶以氬回填，並裝上溫度探針。在氬氣下，於灰色鋅/氯化鋰混合物中，添加剛蒸餾之四氫呋喃(2.5毫升)。然後添加1,2-二溴乙烷(0.20毫升，2.3毫莫耳)。接著，將鋅懸浮液激烈攪拌，且以加熱槍溫和地加熱至沸騰。使其冷卻至50℃後，將混合物再一次加熱。重複此方法兩次，以確保使鋅粉完全活化。在第三次加熱至沸騰後，使反應混合物冷卻至35℃，並攪拌。然後，將經活化之鋅粉懸浮液以氯基三甲基矽烷(0.220毫升，1.72毫莫耳)處理，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物在冰水浴中冷卻，接著，以4-乙烷磺醯基氯化苄(3.00克，13.7毫莫耳)在無水四氫呋喃(9毫升)中之溶液逐滴處理。於添加後，將反應混合物在4℃下攪拌3分鐘，然後，使其在環境溫度水浴中溫熱至室溫。在環境溫度水浴中攪拌2.5小時後，將反應混合物於40℃下短暫地攪拌2.5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，接著，將其以剛蒸餾之四氫呋喃(7毫升)稀釋。停止攪拌，且使反應混合物於氬氣及室溫下靜置30小時，以致使鋅粉完全沉降。接著，將如此製成之苄基性氯化鋅使用於Negishi偶合步驟。
步驟2：Negishi偶合反應. 　在室溫及氬氣下，於個別反應燒瓶中，將乙酸鈀(II)(135毫克，0.601毫莫耳)和S-Phos(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)(493毫克，1.20毫莫耳)與剛蒸餾之四氫呋喃(8毫升)合併。將6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-羧酸甲酯(2.2克，6.0毫莫耳)在剛蒸餾之四氫呋喃(24毫升)中之溶液添加至淡褐色反應混合物中。然後，於室溫下添加四氫呋喃中之苄基性鋅試劑(上述製成)。將所形成之深褐色溶液在60℃下攪拌1.25小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以飽和氯化銨水溶液稀釋。將所形成之混合物以乙酸乙酯萃取。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(25%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得2.09克(87%)4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯，為淡黃色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.37(s,1H),8.16(dd,J=9.1,6.3Hz,1H),7.74-7.81(m,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.45(td,J=8.6,2.1Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),4.63(s,2H),3.88(s,3H),3.20(q,J=7.3Hz,2H),2.48(寬廣s,3H),1.04(t,J=7.3Hz,3H).對C22 H21 FO4 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ES+)計算值423.1037,發現值423.1036。
[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-甲醇
使氫化鋰鋁(399毫克，10.5毫莫耳)在四氫呋喃(25毫升)中之懸浮液，於氬氣流下冷卻至0℃。將4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-羧酸甲酯(870毫克，2.18毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)中之溶液慢慢逐滴添加至0℃懸浮液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並將其在室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物再一次冷卻至0℃。逐滴添加乙酸乙酯，以使未反應之氫化鋰鋁淬滅。添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液。分離有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得780毫克(96%)[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-甲醇，為油性白色固體。將此產物使用於後續反應，無需進一步純化。1 H NMR(300MHz,D MSO-d6 )δppm 7.98(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=12.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),5.27(t,J=5.1Hz,1H),4.66(d,J=5.1Hz,2H),4.58(s,2H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).對C21 H21 FO3 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ES+)計算值395.1087,發現值395.1088。
1-(4-乙烷磺醯基-苄基)-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘
將三苯膦(1.10克，4.19毫莫耳)、四氯化碳(1.62毫升，16.8毫莫耳)及四氫呋喃(5毫升)之混合物於室溫下攪拌10分鐘。添加[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-甲醇(780毫克，2.09毫莫耳)在四氫呋喃(2.5毫升)中之混合物，並將反應混合物在75℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後以乙酸乙酯稀釋。將所形成之混合物以水洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上蒸發，且將矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SuperFlashTM 管柱上。急驟式層析(10%-30%乙酸乙酯在己烷中)，獲得450毫克(55%)1-(4-乙烷磺醯基-苄基)-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 8.04(s,1H),7.96-8.04(m,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.68-7.75(m,1H),7.41(td,J=8.6,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),5.01(s,2H),4.63(S,2H),3.22(q,J=7.2Hz,2H),2.47(S,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).對C21 H20 ClFO2 S[(M-Cl)+ ]之MS(ES+)計算值355,發現值355。
[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
將含有1-(4-乙烷磺醯基-苄基)-3-氯基甲基-7-氟基-2-甲基-萘(450毫克，1.15毫莫耳)、碳酸鉀(165毫克，1.20毫莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(40毫克，0.057毫莫耳)之500毫升圓底燒瓶在高真空下抽氣，然後經由氣瓶以一氧化碳氣體回填。添加四氫呋喃(3.6毫升)與無水甲醇(1.8毫升)，並將所形成之混合物於室溫及一氧化碳氣瓶下攪拌1.5小時。在此段期間內，反應混合物於顏色上轉變成紅色。移除一氧化碳氣瓶，接著，以水稀釋反應混合物。將所形成之混合物以乙酸乙酯萃取，且使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮成褐灰色油性固體。使此粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上蒸發。將所形成矽膠承載之粗產物裝填至急驟式管柱上。急驟式層析(20%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得421毫克(88%)[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，為淡黃色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.93(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.67(dd,J=12.2,2.1Hz,1H),7.34(td,J=8.8,2.1Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.59(s,2H),3.93(s,2H),3.62(s,3H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).對C23 H23 FO4 S[(M+Na)+ ]之MS(ES+)計算值437，發現值437。
[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
以[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(388毫克，95%)，為黃色油。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.45(寬廣s,1H),7.92(dd,J=9.1,6.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=11.8Hz,1H),7.30-7.40(m,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),4.58(s,2H),3.81(s,2H),3.20(q,J=7.4Hz,2H),2.29(s,3H),1.04(t,J=7.4Hz,3H). 對C22 H21 FO4 S[(M-H)- ]之MS(ES-)計算值399,發現值399。
實例14-1 [4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
[6-氟基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
於經烘箱乾燥過之圓底燒瓶中，裝填(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(1.00克，2.63毫莫耳)、乙酸鉀(1.3克，13.2毫莫耳)、二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵鈀(II)(288毫克，0.394毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵(220毫克，0.390毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(1.33克，5.25毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(36毫升)。將所形成之混合物在120℃下加熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，接著以鹽水洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得暗色油。使粗產物與二氯甲烷之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SF40超急驟式管柱上。急驟式層析(0%-10%乙酸乙酯在己烷中)，提供[6-氟基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，為290毫克(31%)透明油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.64-7.78(m,3H),7.17(t,J=8.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(s,3H),2.56(s,3H),1.50(s,12H).對C20 H24 BFO4 [(M+H)+ ]之MS(ES+)計算值359,發現值359。
4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
將[6-氟基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(83.5毫克，0.233毫莫耳)、2-苯磺醯基氯化苄(72毫克，0.270毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(12毫克，0.010毫莫耳)、1.2M碳酸鈉水溶液(0.5毫升，0.6毫莫耳)及四氫呋喃(1.5毫升)之混合物在75℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著，將其以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以水(30毫升)洗滌所形成之混合物。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物在二氯甲烷中之溶液於矽膠上蒸發，並將所形成矽膠承載之粗產物裝填至Analogix SF40超急驟式管柱上。急驟式層析(15%-35%乙酸乙酯在己烷中)，獲得180毫克(46%)4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯，為透明油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.5Hz,2H),7.55-7.76(m,5H),7.37-7.48(m,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.09(td,J=8.5,2.0Hz,1H),6.46-6.60(m,2H),4.51(s,2H),3.81(s,2H),3.70(s,3H),1.98-2.14(m,3H).對C27 H23 FO4 S[(M+H)+ ]之MS(ES+)計算值463,發現值463。
4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
以4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(17.6毫克，31%)，為黃色油。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.23(寬廣s,1H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,2H),7.91(dd,J=8.7,6.3Hz,1H),7.66-7.86(m,4H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.28(td,J=8.7,2.0Hz,1H),6.58(d,J=11.8Hz,1H),6.43(d,J=7.5Hz,1H),4.42(寬廣s,2H),3.80(寬廣s,2H),2.07(s,3H).對C26 H21 FO4 S[(M+H)+ ]之MS(ES+)計算值449,發現值449.0。
實例15-1 [6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
將(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯(220毫克，0.578毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-苄基)-1,3,2-二氧硼伍圜(402毫克，1.731毫莫耳)、乙酸鈀(II)(17毫克，0.0757毫莫耳)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(53毫克，0.129毫莫耳)、磷酸鉀(246毫克，1.159毫莫耳)、甲苯(5毫升)及水(0.5毫升)之混合物在110℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，並以鹽水(25毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。矽膠層析(93:7己烷-乙酸乙酯)，獲得145.7毫克(74.9%)[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯，為無色油，其係在靜置時固化。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 7.92(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(dd,J=12.4,2.1Hz,1H),7.33(td,J=8.8,2.1Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),4.40(s,2H),3.93(s,2H),3.64(s,3H),2.30(s,3H),2.21(s,3H)。
[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸
將[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(140.8毫克，0.419毫莫耳)在四氫呋喃(14毫升)中之溶液，以氫氧化鋰單水合物(175.8毫克，4.19毫莫耳)在水(3.5毫升)中之溫溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，以水稀釋，以3.0N HCl水溶液酸化，並以乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。藉逆相HPLC純化，獲得81.7毫克(60%)[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸，為白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 12.43(寬廣s,1H),7.91(dd,J=8.7,6.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(dd,J=12.1,1.8Hz,1H),7.33(td,J=8.7,1.8Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),4.40(s,2H),3.82(s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H).對C21 H19 FO2 [(M-H)- ]之HRMS(ES-)計算值321.1296,發現值321.1294。
實例15-2至15-5
下列實例15-2至15-5係以類似實例15-1之方式，以(6-氟基-3-甲基-4-三氟甲烷磺醯氧基-萘-2-基)-乙酸甲酯與適當4,4,5,5-四甲基-2-(苄基)-1,3,2-二氧硼伍圜試劑開始而製成。
實例16-1 {4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
在0℃下，於[4-(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(實例2-8)(920毫克，2.19毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之溶液內，添加硼氫化鈉(248毫克，6.56毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後加熱至室溫。4小時後，使反應物再一次冷卻至0℃，並添加另外之硼氫化鈉(163毫克，4.31毫莫耳)。接著，使反應混合物溫熱至室溫，且於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於乙酸乙酯中，並以0.5N鹽酸溶液洗滌一次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。逆相製備型HPLC(使用具有VarianC-18管柱[10微米，20 x 150毫米]之Delta-PrepTM 3000)，獲得{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(500毫克，54%)，為灰白色粉末。1 H NMR(300MHz,CD3 OD與CDCl3 之1.8:1混合物)δppm 7.92(s,1H),7.75-7.85(m,3H),7.62-7.71(m,2H),7.16-7.29(m,2H),6.70(s,1H),3.64(s,2H),3.09(s,3H)；對C20 H16 ClFO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值445.0283,發現值445.0281。
實例16-2至16-8
下列實例16-2至16-8係以類似實例16-1之方式，以其相應之酮衍生物開始而製成。
實例17-1 {4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯
於高壓密封管中，將[4-(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸乙酯(根據圖式2所製成實例2-8之先質)(90毫克，0.20毫莫耳)與雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(709毫克，3.21毫莫耳)之混合物在85℃下加熱兩天。將粗製混合物直接裝填至急驟式管柱上，以供純化。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-50%乙酸乙酯在己烷中)，獲得稍微不純{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯(22.4毫克，24%)。另外之純化係使用逆相製備型HPLC達成(使用具有VarianC-18管柱[10微米，20 x 150毫米]之Delta-PrepTM 3000)。對C22 H18 ClF3 O4 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值470,發現值471。
{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸
以{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸乙酯開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸(17.2毫克，82%)，為白色結晶性固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm：8.05(寬廣s,1H),7.98(寬廣s,2H),7.85-7.94(m,2H),7.72-7.80(m,1H),7.54(寬廣s,1H),7.29-7.38(m,1H),3.83(s,2H),3.14(s,3H)；對C20 H14 ClF3 O4 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值465.0145,發現值465.0144。
實例17-2至17-3
下列實例17-2至17-3係以類似實例17-1之方式，以其相應之酮酯開始而製成。
實例18-1 {6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
在室溫下，於[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(103.5毫克，0.26毫莫耳)(實例2-1，第4個步驟)在甲醇(3毫升)中之溶液內，添加硼氫化鈉(30毫克，0.78毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後，於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使所收集之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-40%乙酸乙酯在己烷中)，獲得{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(90毫克，86%)，為黃色油。對C21 H19 FO5 S之MS(ESI+)計算值402[(M+H)+ ],發現值403。
{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
於{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(90毫克，0.23毫莫耳)在甲醇(5毫升)中之溶液內，添加3滴濃硫酸。將混合物於回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使反應混合物於乙酸乙酯與水之間作分液處理。使所收集之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(急驟式管柱，230-400網目，0-40%乙酸乙酯在己烷中)，獲得{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(37.6毫克，39%)，為透明油。對C22 H21 FO5 S[(M+H)+ ]之MS(ESI+)計算值416,發現值417。
{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸
以{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯開始，並使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸(36毫克，99%)，為白色固體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm：7.78-7.93(m,3H),7.75(寬廣s,1H),7.50-7.68(m,4H),7.16-7.31(m,1H),5.80(s,1H),3.84(s,2H),3.45(s,3H),3.02(s,3H)；對C21 H19 FO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值425.0829,發現值425.0827。
實例19-1 {6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
將[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(60毫克，0.15毫莫耳)(實例6-1)在甲醇(12毫升)中之溶液，使用H-cube氫化反應器，使用1.7毫升/分鐘之流率及10%鈀/碳觸媒藥筒，於20℃下，在10巴氫壓力下氫化。使反應混合物在真空中濃縮。將粗產物使用急驟式層析純化(急驟式管柱，230-400網目，2%-5%甲醇在二氯甲烷中)，而得11毫克(18%){6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸，為油狀物。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm：7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.74(dd,J=9.1,6.0Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.15(td,J=8.3,2.1Hz,1H),6.73(s,1H),3.86(寬廣s,1H),3.48(s,2H),3.01(s,3H),2.41(寬廣s,3H)；對C21 H19 FO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值425.0829,發現值425.0827。
實例19-2
下列實例19-2係以類似實例19-1之方式，以其相應之酮衍生物開始而製成。
實例20-1 {6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸
{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯
將[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(以類似實例2-1之方式製成)在甲醇(20毫升)中之溶液，使用H-cube氫化反應器，使用1毫升/分鐘之流率及10%鈀/碳觸媒藥筒，在30℃下，於10巴氫壓力下氫化。該反應係獲得醇{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯與其相應之完全氫化產物[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]乙酸甲酯之混合物，使用逆相製備型HPLC(使用具有VarianC-18管柱[10微米，20 x 150毫米]之Delta-PrepTM 3000)，以將此等產物分離，獲得{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(4.0毫克)，為3.0毫克白色固體。對C21 H20 FNO5 S[(M-H)- ]之MS計算值417,發現值416。
{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸
以{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸甲酯(3.0毫克，0.007毫莫耳)開始，使用類似關於實例2-1最後步驟所述之方法，獲得{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸(4.5毫克，100%)，為黃色油。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 7.72-7.79(m,1H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.55(dd,J=11.5,2.1Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.48(寬廣s,1H),7.16(td,J=8.6,2.1Hz,1H),6.31(s,1H),3.70(s,2H),2.51(s,3H)；對C20 H18 FNO5 S[(M+Na)+ ]之HRMS(ESI+)計算值426.0782,發現值426.0779。
化合物之活性與利用
式I化合物係具有有價值之藥理學性質。已發現該化合物係為對CRTH2受體之拮抗劑或部份催動劑，且可用於治療與該受體有關聯之疾病與病症，譬如氣喘。本發明化合物作為CRTH2受體拮抗劑或部份催動劑之活性係藉由下述生物學檢測証實。
人類CRTH2受體結合檢測
採用一種使用[3 H]雷馬脫扁(ramatroban)作為競爭放射性配位體之全細胞受體結合檢測，以評估對人類CRTH2之化合物結合活性。放射性配位體[3 H]雷馬脫扁係根據Sugimoto等人(Eur. J. Pharmacol. 524,30-37,2005)合成至比活性為42 Ci/毫莫耳。
安定地表現人類CRTH2之細胞系係使用6轉移感染試劑(得自Roche)，經由使CHO-K1細胞以個別隱藏人類CRTH2與G-αcDNA之兩種哺乳動物表現載體轉染而被建立。表現CRTH2之安定無性繁殖系係經選擇，其方式是將各無性繁殖系以BM16(BD PharmingenTM ，得自Becton,Dickinson公司之BD Biosciences部門)染色，其係為對人類CRTH2之大白鼠單株抗體。細胞係被保持為單層培養物，在含有10%牛胎兒血清、100單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、2mM麩醯胺、用於CRTH2之0.5毫克/毫升G418(基因素)及0.2毫克/毫升潮黴素-B(用於G-α16)之Ham氏F-12培養基中。關於全細胞受體結合檢測，係將單層細胞以PBS(磷酸鹽緩衝之鹽水)沖洗一次，使用乙二胺四乙酸鹽(得自Lonza公司之VerseneTM EDTA)解離，並在1.5 x 106 個細胞/毫升下懸浮於含有10mM MgCl2 與0.06% BSA(牛血清白蛋白)之PBS中。
結合反應(0.2毫升)係在室溫下，於含有1.5 x 105 個細胞、10mM MgCl2 、0.06% BSA、20nM[3 H]雷馬脫扁及在不同濃度下之待測化合物之PBS中，在96-井板中進行。於1小時結合反應後，細胞係在GFTM /B濾器微板(得自PerkinElmer公司之具有嵌入玻璃纖維之微滴定板)上採集，並使用FiltermateTM 採集器(得自PerkinElmer公司之採集與洗滌來自微板細胞之細胞採集器)，以PBS洗滌5次。於添加50微升MicroscintTM 20閃爍流體(得自PerkinElmer公司)至濾板之各井後，經結合至細胞之放射活性係使用微板閃爍計數器(NXT，得自PerkinElmer公司)測定。得自非專一性結合之放射活性係經由在反應混合物中，以10μM之15(R)-15-甲基PGD2 (得自Cayman化學公司)置換化合物而測得。於化合物不存在下之經結合至細胞之放射活性(總結合)係經由在反應混合物中，以0.25% DMSO(二甲亞碸)置換化合物而測得。專一性結合數據係經由將非專一性結合之放射活性自各結合數據扣除而獲得。
IC50 值係被定義為總專一性結合之50%抑制作用所需要之經測試化合物之濃度。為計算IC50 值，抑制百分比數據係針對各化合物，對7種濃度測定。關於每一濃度下之化合物之抑制百分比係根據下式計算，[1-(於化合物存在下之專一性結合)/(總專一性結合)]x100。然後，IC50 值係經由使抑制百分比數據吻合至軟體Excel增加程式中之S形劑量-回應(4參數計算術)模式[得自ID Business Solutions公司，205型，其中F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]而獲得。
前文實例之化合物(如下表中所列示者)係使用上述人類CRTH2受體結合檢測進行測試。檢測之結果顯示所有此等化合物均具有展示範圍為0.0021μM至0.3859μM之IC50 值之結合活性，如下文所指出者：
使用螢光計成像板讀取器(FLIPR)之鈣通量檢測法 細胞培養條件：
先前以G-α16轉染之CHO-K1細胞係接著以人類CRTH2受體與新黴素抗藥性基因轉染。在800微克/毫升G418(基因素)中選擇後，個別無性繁殖系係以使用抗人類CRTH2 IgG染色為基礎，檢測關於其受體表現，接著在Ca2+ 通量檢測中檢測關於其對13,14-二氫-15-酮基前列腺素D2 (DK-PDG2 )(配位體)之回應。然後，使正無性繁殖系藉由限制稀釋無性繁殖法進行無性繁殖。將經轉染之細胞在經補充10%牛胎兒血清、2mM麩醯胺、100U/毫升青黴素/100微克/毫升鏈黴素、200微克/毫升潮黴素B及800微克/毫升G418(基因素)之Ham氏F-12培養基中培養。細胞係以胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)採集，並使用試劑(得自Guava技術公司，其含有兩種使試劑使用者能夠區別可存活與不可存活細胞之DNA-結合染料)計數。將細胞懸浮液體積以完全生長培養基調整至2.5 x 105 個細胞/毫升。將50微升之液份分配至BD FalconTM 384井黑色/透明微板(得自Becton,Dickinson公司之BD Biosciences部門)中，並將微板放置在37℃CO2 培養器中過夜。隔天，將微板使用於此檢測中。
染料裝填與檢測：
含有染料之裝填緩衝劑(來自鈣3檢測套件，得自MDS分析技術與MDS公司之分子裝置部門)係經由使一瓶之內容物溶解至含有20mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸)與2.5mM羧苯磺胺(probenecid)之200毫升Hank氏平衡鹽溶液中而製成。將生長培養基自細胞板移除，並將含有20mM HEPES、0.05% BSA及2.5mM羧苯磺胺之25微升Hank氏平衡鹽溶液(HBSS)添加至各井中，接著為25微升經稀釋之染料，使用多重滴器分配器。然後，將板於37℃下培養1小時。
在培養期間，待測化合物板係藉由添加90微升HBSS/20mM HEPES/0.005% BSA緩衝劑至2微升經序列稀釋之化合物中而製成。為製備經序列稀釋之化合物，使化合物之20mM儲備液溶於100% DMSO中。化合物稀釋板係按下述安裝：井#1接受5微升化合物加上10微升DMSO。井2-10接受10微升DMSO。將5微升混合，並從井#1轉移至井#2中。1:3連續稀釋係持續10個步驟。將2微升經稀釋之化合物轉移至384井"檢測板"之複製井中，接著添加90微升緩衝劑。
於培養之後，將細胞與"檢測板"兩種板帶到螢光計成像板讀取器()，並將20微升經稀釋之化合物藉由轉移至細胞板。然後，將板在室溫下培養1小時。於1小時培養之後，使板返回，並將20微升4.5X濃縮之配位體添加至細胞板中。在檢測期間，螢光讀數係每1.5秒同時地取自細胞板之全部384個井。取得五個讀數，以建立安定基線，接著將20微升試樣快速(30微升/秒)且同時地添加至細胞板之各井中。螢光係在試樣添加之前、期間及之後連續地監測，歷經100秒之總經過時間。於催動劑添加後之各井中之回應(在吸收峰螢光上之增加)係經測定。在配位體刺激之前，得自各井之最初螢光讀數係作為得自該井數據之零基線值使用。回應係以緩衝劑對照組之%抑制表示。IC50 值，其係被定義為緩衝劑對照組之50%抑制作用所需要之化合物濃度，係經由使對於10種濃度之抑制百分比數據吻合至S形劑量-回應(4參數計算術)模式，使用GenedataCondoseo軟體程式[得自Genedata AG，205型，其中F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]計算而得。
在結合檢測中所測試之特定代表性化合物係使用上述檢測法測試(實例1-1至1-5、2-1至2-25、2-27至2-30、6-1至6-3、7-1、8-1、8-3至8-8、9-1、10-1、10-3至10-11、11-2、12-1、13-1、14-1、15-1、16-1、16-3至16-7、17-1、7-3、18-1、19-1、19-2、20-1)。FLIPR檢測之結果顯示除了實例1-2、1-3、2-7、2-9、2-11、2-12、2-30及7-1(其展示IC50 值大於3)之外，於此項檢測中所測試之所有代表性化合物均展示範圍為0.0001μM至2.1405μM之IC50 值。
在Th2細胞中之DK-PGD 2 -所引致之IL-13生產檢測
在T輔助類型2(Th2)細胞中13,14-二氫-15-酮基前列腺素D2 (DK-PGD2 )-所引致之IL-13生產之抑制係被應用，以評估化合物細胞功效。
Th2細胞之培養物係根據下述程序建立自健康人類志願者之血液。首先，將末梢血液單核細胞(PBMC)藉由Ficoll-Hypaque密度梯度離心自50毫升新鮮血液單離，接著使用CD4+ T細胞單離套件II(得自Miltenyi Biotec公司)之CD4+ 細胞純化。然後，使CD4+ T細胞分化成Th2細胞，其方式是將細胞在含有10%人類AB血清(得自Invitrogen公司之血型AB之血清)、50U/毫升之重組人類間白血球活素-2(rhIL-2)(得自PeproTech公司)及100毫微克/毫升之重組人類間白血球活素-4(rhIL-4)(得自PeproTech公司)之X-VIVO培養基(得自Cambrex BioScience Walkersville公司)中培養7天。將Th2細胞使用CD294(CRTH2)微珠粒套件(得自Miltenyi Biotec公司)單離，並在含有10%人類AB血清與50U/毫升之rhIL-2之X-VIVO培養基中放大2至5週。一般而言，當藉由螢光活化之細胞分選，使用經共軛至藻紅蛋白(PE)之BM16抗體(如前文所述)分析時，於檢測中所使用Th2細胞之70%至80%為CRTH2-陽性。
為測定細胞抑制功效，將不同濃度下之化合物在37℃下，於含有10%人類AB血清之200微升X-VIVO培養基中，與2.5 x 104 個Th2細胞及500nM DK-PGD2 一起培養4小時。對培養基之IL-13生產係藉由ELISA(酵素-連結免疫吸著檢測)，使用"立即ELISATM "套件(得自Bender MedSystems公司)，根據賣方所建議之程序偵測。IL-13藉由Th2細胞之自發性生產係於DK-PGD2刺激不存在下測得，並將該數值自各化合物存在下者扣除，用於抑制百分比與IC50 計算。
關於不同濃度下化合物之間白血球活素13(IL-13)生產之抑制百分比係根據下式計算而得，[1-(於化合物存在下之IL-13生產)/(於0.15% DMSO存在下之IL-13生產)]x100。IC50 值，其係被定義為IL-13生產之50%抑制作用所需要之化合物濃度，係經由使對於7種濃度之抑制百分比數據吻合至軟體Excel增加程式中之S形劑量-回應(4參數計算術)模式[ID Business Solutions公司，205型，其中F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]計算而得。
在結合檢測中所測試之代表性化合物係使用前述DK-PGD2 -所引致之IL-13生產檢測法測試(實例1-1、1-4、1-5、2-1至2-3、2-5、2-8、2-13至2-29、6-1至6-3、8-1至8-9、9-1、10-1、11-1、16-1至16-6、17-1至17-3、18-1、19-1、19-2)。DK-PGD2 -所引致之IL-13生產檢測之結果顯示除了實例2-29、16-2及8-3(其係個別展示IC50 值為3.001μM、5.7465μM及大於10μM)之外，於此項檢測中所測試之代表性化合物係展示在抑制IL-13生產上之活性，具有範圍為0.0006μM至2.4637μM之IC50 值。
因此，本發明化合物係為有用的，因所測試之化合物係在至少一種上述三種檢測中顯示某種活性(意即在CRTH2受體上之結合)，因此可作為拮抗劑或部份催動劑用以治療與此受體有關聯之疾病與病症，譬如氣喘。
在一項具體實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防與CRTH2受體調制有關聯之疾病與病症之方法，此方法包括對人類或動物投予治療上有效量之式I化合物。用於治療及/或預防炎性或過敏性疾病或病症之方法係為較佳。此種疾病或病症可包括(但不限於)氣喘、慢性阻塞肺病(COPD)、過敏性鼻炎、過敏性發炎及異位性皮炎。
本發明亦針對投予治療上有效量之式I化合物，且併用或伴隨著其他藥物或活性劑，用於治療炎性或過敏性疾病與病症。在一項具體實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防此種疾病或病症之方法，其包括對人類或動物同時、相繼或個別地投予治療上有效量之式I化合物與另一種藥物或活性劑(譬如另一種消炎或抗過敏藥物或藥劑)。此等其他藥物或活性劑可具有相同、類似或完全不同之作用模式。適當其他藥物或活性劑可包括但不限於：β2-腎上腺素能催動劑，譬如舒喘寧(albuterol)或沙美特醇(salmeterol)；皮質類固醇，譬如地塞米松或福路替卡松(fluticasone)；抗組織胺類，譬如若拉提定(loratidine)；白三烯素拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特(montelukast)或雜呋路卡斯特(zafirlukast)；抗-IgE抗體治療劑，譬如歐馬利祖馬(omalizumab)；抗傳染劑，譬如梭鏈孢酸(特別是用於治療異位性皮炎)；抗真菌劑，譬如克羅三馬唑(clotrimazole)(特別是用於治療異位性皮炎)；免疫壓抑劑，譬如塔可利馬斯(tacrolimus)與皮美洛利馬(pimecrolimus)；在其他受體上作用之其他PGD2拮抗劑，譬如DP拮抗劑；磷酸二酯酶類型4之抑制劑，譬如西若米拉斯特(cilomilast)；會調制細胞活素生產之藥物，譬如TNF-α轉化酶(TACE)之抑制劑；會調制Th2細胞活素IL-4與IL-5活性之藥物，譬如阻斷單株抗體與可溶性受體；PPAR-γ催動劑，譬如若西葛塔宗(rosiglitazone)；及5-脂肪氧化酶抑制劑，譬如吉留通(zileuton)。
除非有相反陳述，否則在實例中之所有化合物均按所述製成及特徵鑒定。於本文中引用之所有專利與刊物均據此以其全文併入供參考。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中：Q為C(H)；X係選自下列組成之組群：(1)C(O)，(2)C(H)(H)，(3)C(H)(OH)，(4)C(F)(F)，(5)C(H)(O-CH3 )，及(6)C(H)(CH3 )；R1 與R2 係互相獨立地選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，及(4)低碳烷氧基，或者，R1 與R2 係被結合在一起以形成亞甲二氧基；R3 係選自下列組成之組群： (1)氫，(2)鹵素，(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，(4)低碳烷氧基，及(5)氰基；R4 係選自下列組成之組群：(1)低碳烷基，視情況被鹵素取代，(2)低碳環烷基，(3)低碳烷氧基，視情況被鹵素取代，(4)低碳烷氧基羰基，(5)苄氧基或苄基硫基，(6)雜芳基，視情況被低碳烷基取代，(7)氰基，(8)苯基，視情況被甲烷磺醯基取代，(9)低碳烷磺醯基甲基，及(10)S(O)2 -R7 ，其中R7 係選自下列組成之組群：(a)低碳烷基，視情況被鹵素或苯基取代，(b)胺基，(c)低碳烷胺基，(d)低碳二烷胺基，(e)乙醯胺基，(f)N-乙醯基-N-低碳烷胺基，(g)低碳雜環烷基，視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群： (i)低碳烷基，(ii)苯基，視情況被鹵素取代，及(iii)低碳烷氧基羰基；及(h)苯基或苄基，其中該苯基或苄基係視情況被鹵素或三氟甲基取代；且R5 與R6 係互相獨立為氫或甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為C(H)(H)。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為C(F)(F)。
  4. 如請求項1之化合物，其中X為C(O)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 與R2 係互相獨立地選自下列組成之組群：(1)氫，(2)氟基，(3)甲基，(4)氯基，(5)三氟甲基，及(6)甲氧基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 為氟基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2 為氫。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3 係選自下列組成之組群：(1)氫，(2)鹵素，(3)低碳烷基，視情況被鹵素取代，及 (4)氰基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3 為氫、氟基或氯基。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 係選自下列組成之組群：(1)低碳烷基，(2)三氟甲基，(3)苄基，(4)胺基，(5)甲胺基或乙胺基，(6)二甲胺基或二乙胺基，(7)嗎福啉-4-基，(8)六氫吡啶-1-基，(9)六氫吡-1-基，(10)4-甲基-六氫吡-1-基，(11)4-第三-丁氧羰基-六氫吡-1-基，(12)4-甲氧羰基-六氫吡-1-基或4-乙氧羰基-六氫吡-1-基，(13)4-(2-氟苯基)-六氫吡-1-基，(14)乙醯胺基或N-乙醯基-N-甲胺基，及(15)苯基，被鹵素或三氟甲基取代。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 係選自下列組成之組群： (1)低碳烷基，(2)三氟甲基，(3)苄基，(4)甲胺基或乙胺基，(5)二甲胺基或二乙胺基，(6)苯基。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為甲基或乙基。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4 為S(O)2 -R7 ，且R7 為甲基。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R5 為氫或甲基。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R6 為氫。
  17. 如請求項1之化合物，其中R3 係被結合至式I中苯環上之位置2(或若Q為C(H)，則為位置6)，且R4 係被結合至位置4，如藉由下列關於式I之苯環之編號位置所表示者： 其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,X及Q均如根據請求項1至16中任一項所定義。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群： [4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(2-氯基-4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{4-[4-(3-氯-苯磺醯基)-苯甲醯基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[7-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6,7-二氟-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘并[2,3-d][1,3]二氧伍圜烯-6-基]-乙酸；[4-(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-7-甲氧基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[8-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘并[2,3-d][1,3]二氧伍圜烯-6-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙 酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-乙基-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[4-(六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(4-二乙基胺磺醯基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-4-[2-甲基-4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-2-甲基-苯甲醯基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(2-甲基-4-甲基胺磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；(6-氟基-4-{4-[4-(2-氟苯基)-六氫吡-1-磺醯基]-苯甲醯基}-萘-2-基)-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-氟基-3-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸； [6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苯甲醯基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；2-[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-萘-2-基]-丙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-二甲基胺磺醯基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲基胺磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(3-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(3-三氟甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-苯基甲烷磺醯基-苄基)-萘-2-基]-乙酸； [4-(4-乙烷磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-6-甲基-萘-2-基}-乙酸；{6-氯基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-2-甲基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(2-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[二氟-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{4-[(4-乙烷磺醯基-苯基)-二氟-甲基]-6-氟-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲氧基-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲烷磺醯基-苯基)-甲基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；(6-氟基-4-{羥基-[4-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-甲基}-萘-2- 基)-乙酸；{6-氟基-4-[羥基-(4-甲基胺磺醯基-苯基)-甲基]-萘-2-基}-乙酸；{6-氟基-4-[4-(六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸乙酯；4-[4-(3-羧甲基-7-氟-萘-1-羰基)-苯磺醯基]-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯；{6-氟基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯甲醯基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(2-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苯磺醯基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；{6-氟基-3-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[4-(3-氰基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-氰基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-甲基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-溴-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(3-氯-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4-氟-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄基)-萘-2-基]-乙酸； 3-(3-羧甲基-7-氟基-2-甲基-萘-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；{6-氟基-3-甲基-4-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-萘-2-基}-乙酸；[6-氟基-3-甲基-4-(4-嘧啶-5-基-苄基)-萘-2-基]-乙酸；[6-氟基-4-(4'-甲烷磺醯基-聯苯-4-基甲基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[4-(4-苄基硫基-苄基)-6-氟基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氯基-4-(4-甲烷磺醯基甲基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；及[4-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基)-7-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸。
  19. 如請求項1之化合物，其係[6-氟基-4-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸。
  20. 一種如請求項18或19之化合物之藥學上可接受鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項1至19中任一項之式I化合物與藥學上可接受之載劑。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療氣喘、慢性阻塞肺病(COPD)、過敏性鼻炎、過敏性發炎及異位性皮炎。
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