JP6095847B2 - αvβ6インテグリンアンタゴニストとして有用なナフチリジン誘導体 - Google Patents
αvβ6インテグリンアンタゴニストとして有用なナフチリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6095847B2 JP6095847B2 JP2016504647A JP2016504647A JP6095847B2 JP 6095847 B2 JP6095847 B2 JP 6095847B2 JP 2016504647 A JP2016504647 A JP 2016504647A JP 2016504647 A JP2016504647 A JP 2016504647A JP 6095847 B2 JP6095847 B2 JP 6095847B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- phenyl
- pyrazol
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c(c(*)n[n]1-c2cc(C(CC(O)=O)CN3C[C@](CCc4ccc(CCC*5)c5c4)CC3)ccc2)c1I Chemical compound *c(c(*)n[n]1-c2cc(C(CC(O)=O)CN3C[C@](CCc4ccc(CCC*5)c5c4)CC3)ccc2)c1I 0.000 description 1
- NZZGYMCIJVAGDR-GIGWZHCTSA-N CC(C)(C)OC(C[C@H](C(N1C[C@H](CCc2ccc(CCCN3)c3n2)CC1)=O)c1cc(-[n]2nc(C)cc2C)ccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@H](C(N1C[C@H](CCc2ccc(CCCN3)c3n2)CC1)=O)c1cc(-[n]2nc(C)cc2C)ccc1)=O NZZGYMCIJVAGDR-GIGWZHCTSA-N 0.000 description 1
- SMIRCLJQPORQJZ-GIGWZHCTSA-N CC(C)(C)OC(C[C@H](C(N1C[C@H](CCc2nc3ncccc3cc2)CC1)=O)c1cccc(-[n]2nc(C)cc2C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@H](C(N1C[C@H](CCc2nc3ncccc3cc2)CC1)=O)c1cccc(-[n]2nc(C)cc2C)c1)=O SMIRCLJQPORQJZ-GIGWZHCTSA-N 0.000 description 1
- XHKLMEUBGVJBTO-INIZCTEOSA-N CC(C)(C)OC(C[C@H](C(O)=O)c1cccc(-[n]2nc(C)cc2C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C[C@H](C(O)=O)c1cccc(-[n]2nc(C)cc2C)c1)=O XHKLMEUBGVJBTO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LZWFKXSLIPYJSY-UHFFFAOYSA-N Cc([n](-c1cccc(C(CC(O)=O)CN2CC(CCc3nc(NCCC4)c4cc3)CC2)c1)nc1C)c1F Chemical compound Cc([n](-c1cccc(C(CC(O)=O)CN2CC(CCc3nc(NCCC4)c4cc3)CC2)c1)nc1C)c1F LZWFKXSLIPYJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Description
3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸、
又は薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物は、標準的な化学作用を含めた様々な方法によって製造することができる。以前に定義した変項はいずれも、別段に示さない限り、以前に定義した意味を有し続ける。一般合成法の実例を下記で提示し、次いで、具体的な本発明の化合物を、実施例において調製する。
(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートは、Fluorochem、又はBePharm Ltdから市販されており、2-メチル-[1,8]-ナフチリジンは、例えばManchester Organics Ltd、Aldrich、又はAlfa Aesarから市販されている。
(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸を、文献手順[T. Den Hartog, D. J. Van Dijken, A. J. Minnaard, B. L. Feringa Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 1574-1584]に従って調製した。
式(I)の化合物及びその塩は、インテグリン受容体活性、特に、αvβ6受容体活性の阻害薬であると考えられ、したがって、αvβ6化合物が適応とされる疾患又は状態の治療において潜在的有用性を有する。
治療において使用するために、式(I)の化合物、さらには薬学的に許容されるその塩を、そのままの化学物質として投与することもできるが、活性成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
次のリストで、本明細書で使用するいくつかの略語の定義を提示する。このリストは、排他的ではなく、本明細書において下記で定義されていない略語の意味は、当業者には容易に分かることが理解される。
Ac(アセチル)
BCECF-AM(2',7'-ビス-(2-カルボキシエチル)-5-(及び-6)-カルボキシフルオレセインAMエステル)
Bu(ブチル)
CHAPS(3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
DSC(示差走査熱量測定)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
H(時)
HCl(塩酸)
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)
L(リットル)
M(モル)
MDAP(質量指示自動分取HPLC)
Me(メチル)
MeOH(メタノール)
min(分)
MTBE(メチルt-ブチルエーテル)
PH(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)-BINAP(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン
Si(シリカ)
SPE(固相抽出)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
XRPD(X線粉末回折)
ブラインに対するすべての言及は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
分析LCMS
分析LCMSを、次のシステムA、B、又はCのいずれか1つで行った。すべてのシステムに対するUV検出は、220nm〜350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
システムA
カラム:50mm×2.1mm内径、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分。
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整された水中の10mM炭酸水素アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配:時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
システムB
カラム:50mm×2.1mm内径、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流速:1mL/分。
温度:40℃
溶媒:A:水中の0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
システムC
カラム:50mm×2.1mm内径、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中の0.1%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中の0.1%v/vギ酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
粗製生成物を、次の方法A〜Cのいずれ1つによるMDAP HPLCによって精製した。ランタイムは、別段に述べない限り、15分であった。すべての方法でのUV検出は、210nm〜350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトル、交互スキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
方法A:
方法Aは、XBridge C18 カラム(典型的には、100mm×30mm内径、5μmパッキング直径)で周囲温度で行った。使用した溶媒は:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
であった。
使用した勾配は:
方法B:
方法Aを、X Bridge C18カラム(典型的には100mm×30mm内径、5μmパッキング直径)で周囲温度で行った。使用した溶媒は:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
であった。
使用した勾配は:
方法C:
方法Cを、XBridge C18 カラム(典型的には150mm×30mm内径、5μmパッキング直径)で周囲温度で行った。
使用した溶媒は:
A=水中の0.1%v/vギ酸溶液、
B=アセトニトリル中の0.1%v/vギ酸溶液
であった。
使用した勾配は:
中間体1:(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
5L真空ジャケット付きガラス反応容器(Radley’s LARA)に、DCM(2L)を、続いて、トリフェニルホスフィン(339g、1.29mol)及びイミダゾール(88g、1.29mol)を装入し、温度を0℃に低下させた。次いで、ヨウ素(328g、1.29mol)を30分かけて少量ずつ添加し、その間、発熱を制御するために、反応温度を0〜5℃に維持した。添加の間、濃厚な茶色の沈澱物が形成した。沈澱物を15分かけて室温に加温し、次いで、室温でさらに30分間にわたって撹拌した。DCM(200mL)中の(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボキシラート(200g、994mmol)(Fluorochem又はBePharm Ltdから入手可能)の溶液を15分かけて少量ずつ添加し、その間、反応温度を24〜30℃に維持した。反応混合物を2時間にわたって撹拌し、次いで、TBME(8L)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣(700g)を、氷水浴内でジエチルエーテル(2L)中で摩砕して、粗製生成物333gを得た。粗製生成物の27gポーションを、シリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによって、30分かけて0〜50%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(16.33g、5%)を黄色のオイルとして得た。残りの粗製物質(約306g)を、シリカカートリッジ(1.5kg)でのクロマトグラフィーによって、9.5カラム体積かけて0〜30%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(233.94g、76%)を淡黄色のオイルとして得た:LCMS(システムA)RT=1.19分、100%、ES+ve m/z 312(M+H)+;[α]D 20=+23(c1.00、EtOH中)。
THF(1L)中の2-メチル-1,8-ナフチリジン(57.5g、399mmol)(Manchester Organicsから入手可能)及び(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(124.2g、399mmol)(中間体1)の撹拌溶液を0℃に冷却し、20分かけてTHF(1M、399mL、399mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液で窒素下で処理し、反応混合物を0℃で3時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、水(500mL)及び酢酸エチル(1L)を添加した。層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル(1L)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させた。残留した茶色の油状物(162g)を、シリカカートリッジ(750g)でのクロマトグラフィーによって、8カラム体積かけて0〜100%[(5%MeOH〜95%酢酸エチル)中の酢酸エチル]の勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(46.65g、36%)をオレンジ色の固体として得た:LCMS(システムA)RT=0.99分、97%、ES+ve m/z 328(M+H)+、[α]D 20=+22(c1.00、EtOH中)。
DCM(500mL)中の(R)-tert-ブチル3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)31イロリドン-1-カルボキシラート(104.71g、320mmol)の溶液を、室温でHCl(1,4-ジオキサン中4M(200mL、800mmol)でゆっくりと処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、その時間で、大きな固体の塊がフラスコ内に形成した。MeOH(約100mL)を添加して、固体の溶解を助け、撹拌を継続した。LCMSは、生成物約72%及び出発物質約25%を示した。追加の量の1,4-ジオキサン中4M HCl(100mL)を添加し、撹拌を1時間にわたって継続した。溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物(89.66g、93%)を紫色に着色した固体として得た:LCMS(システムB)RT=0.34分、100%、ES+ve m/z 228(M+H)+。
スチール製オートクレーブ内で、イソブチレンガス(363mL、3.82mol)を、ジエチルエーテル(1L)中の(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸(210g、1.27mmol)[T. Den Hartog, D. J. Van Dijken, A. J. Minnaard, B. L. Feringa Tetrahedron Asymmet. 2010, 21, 1574-1584] 及び濃H2SO4(20.35mL、382mmol)の撹拌溶液に-40℃で30分間にわたって吹き込んだ。混合物をオートクレーブに密閉し、混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。反応物を0℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(250mL)で塩基性にし、DCM(3×200mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をn-ペンタン(200mL)中で摩砕して、標題化合物(140g、50%)を茶色のシロップ状物として得た: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.89 (dt, J=15, 7.5 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=15, 1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=7.5, 1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).水層を2M HClでpH2まで酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、未反応の出発物質(50g)をオフホワイト色の固体として得た。
アセトニトリル(1.2L)中の(E)-tert-ブチル4-ブロモブタ-2-エノアート(280g、1.27mol)の撹拌溶液を、酢酸カリウム(186g、1.9mol)で室温で処理した。混合物を60℃で4時間撹拌し、反応物をTLC(石油エーテル中10%ジエチルエーテル、Rf=0.4、UVによって検出)によってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、ジエチルエーテル(600mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中10%ジエチルエーテルで溶離して精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標題化合物(148g、収率58%)を淡黄色の液体として得た: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.82 (dt, J=15.5, 5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=15.5, 2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5, 2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
酢酸(2.2L)中の(3-ブロモフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(Amatekから入手可能)(300g、1.34mol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(234mL、1.34mol)、続いて、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-3-エン-2-オン(Acrosから入手可能)(152g、1.34mol)で処理し、反応混合物を90℃で2時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を、フラッシュシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中0〜4.5%酢酸エチルを使用して精製した。適切な画分を収集し、減圧下で濃縮して、1-(3-ブロモフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール(中間体29)(40g、13%)を得た。石油エーテル中20〜40%酢酸エチルでカラムをさらに溶離して、標題化合物(205g、64%)を黄色の液体として得た: 1H NMR δ (CDCl3; 600 MHz) 7.67 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.21 (d, J=0.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
THF(2L)中の1-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾールe(中間体6)(200g、844mmol)の溶液を、ホウ酸トリイソプロピル(Avraから入手可能)(294mL、1.265mol)でゆっくりと処理し、次いで、-78℃に冷却し、n-BuLi(844mL、2109mmol)を30分かけて-78℃で添加した。混合物を-78℃で2時間にわたって撹拌した。反応をTLC(移動相:石油エーテル中30%EtOAc)によってモニターした。反応混合物を2M HClに注ぎ、THFを減圧下で除去した。残渣を2M NaOHで塩基性にし、酢酸エチル(2×700mL)で抽出した。水層を2M HClで中和し(pH約7)、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、標題化合物(120g、69%)を白色の固体として得た。MS ES+ve m/z 203(M+H)+。
DCM(225mL)中の塩酸(3-ブロモフェニル)ヒドラジン(Reddy & Reddyから入手可能)(45g、200mmol)及びペンタン-2,4-ジオン(Aldrich)(30.2g、302mmol)の溶液を、濃H2SO4(1.073mL、20.13mmol)で滴下処理し、窒素下、室温で16時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、水(2×250mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物(30g、59%)を薄茶色の液体として得た: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 7.71 (t, J=2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (t, J=8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
THF(500mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(中間体8)(30g、119mmol)の溶液を、ホウ酸トリイソプロピル(Avraから入手可能)(41.6mL、179mmol)で処理し、-78℃に冷却し、2.5M nBuLi(119mL、299mmol)で1時間かけてアルゴン下で滴下処理し、-78℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(2M、150mL)でクエンチし、2M NaOH溶液で中和し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン及びジエチルエーテル(1:1)と共に摩砕し、固体を濾過によって収集して、標題化合物(15g、57%)をオフホワイト色の固体として得た:MS ES+ve m/z 217(M+H)+。
EtOH(20mL)中の塩酸(3-ブロモフェニル)ヒドラジン(AnicHemから入手可能)(2.0g、8.9mmol)及びトリエチルアミン(1.25mL、8.9mmol)の懸濁液を均一になるまで短時間撹拌し、次いで、ヘキサ-3-イン-2-オン(MP Biomedicals又はAlfa Aesarから入手可能)(0.887g、8.9mmol)を添加し、混合物を50℃に10分間にわたって加熱した。混合物を濃HCl(12M、2.5mL)で処理し、100℃に20分間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカ(330g)カートリッジでのクロマトグラフィーによって、10CVかけて0〜100%DCM-シクロヘキサンの勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物(1.95g、82%)をオレンジ色のオイル状物として得た: 1H NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) 7.67 (t, J=2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=8, 2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H).
温度を-60℃未満に維持しながら、1-(3-ブロモフェニル)-5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール(中間体10)(2.795g、10.54mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(Aldrichから入手可能)(2.4g、12.7mmol)の混合物を、-78℃でn-BuLi(1.6M、13.2mL)で滴下処理した。混合物を室温に終夜加温した。次いで、混合物を2M HCl溶液(11mL、pH7まで)でクエンチし、酢酸エチルで分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾液を減圧下で濃縮し、固体が得られるまで、残った油状物をシクロヘキサン-石油エーテル(40〜60°)と共に摩砕した。固体を濾過によって収集し、石油エーテル、次いで、少量の水で洗浄し、風乾し、次いで、60℃で真空中で乾燥させて、標題化合物(623mg、26%)を黄色の固体として得た:MS ES+ve m/z 231(M+H)+。
DCM(100mL)中の(E)-tert-ブチル4-アセトキシブタ-2-エノアート(中間体5)(14.20g、70.9mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2](4.72g、6.45mmol)の混合物を、窒素下で15分間にわたって撹拌し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(56.3mL、322mmol)及びDCM(200mL)中の(R)-2-(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)-1,8-ナフチリジンジヒドロクロリド(中間体3)(17g、57mmol)の溶液を添加した。透明で赤色の溶液が得られ、これを、窒素下で24時間にわたって撹拌した。混合物をDCM及び水に分配した(3×170mL)。有機相を、相分離カートリッジに通し、濾液を減圧下で濃縮した。残留した油状物(27g)をDCM中で、アミノプロピルカートリッジ(900g)に装填し、CombiFlash Companion XLでのクロマトグラフィーによって、10カラム体積かけて0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を使用して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(17.62g、85%)を茶色の油状物として得、これは、放置すると固化した:LCMS(システムA)RT=1.05分、100%;ES+ve m/z 368(M+H)+。
KOH(3.8M、54.4mL、207mmol)中の(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体9)(44.7g、207mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(300mL)中の(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体12)(40g、103mmol)の溶液で処理し、真空及び窒素を使用して5分間にわたって複数回脱気した。クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(2.55g、5.17mmol)、続いて、(R)-BINAP(6.44g、10.3mmol)を添加し、混合物をさらに5分間にわたって脱気した。溶液を90℃で60分間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物をDCM(250mL)及び水(200mL)に分配した。水相をDCM(200mL)でさらに抽出し、合わせた有機溶液を真空中で蒸発させた。残留した油状物(95g)をDCMに溶かし、アミノプロピルカートリッジKPNH(900g)でのクロマトグラフィーによって、10CVかけて0〜50%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、茶色の油状物(39g)を得た。20%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)-ヘプタンの定組成で流速=1.0mL/分で溶離し、215nmで検出するCHiralpak AD-Hカラム(250mm×4.6mm)での分析キラルHPLCは、油状物が、2種のジアステレオ異性体の混合物であったことを示した:ピーク1の保持時間=7.87分、90.4%;ピーク2の保持時間=9.78分、9.6%。Chiralpak ADカラム(50mm×200mm)でのキラル分取HPLCによって、20%エタノール(0.2%イソプロピルアミン含有)-ヘプタン、流速=50mL/分で溶離し、240nmで検出し、保持時間=11〜16分の主成分の画分を収集して混合物を分離した。合わせた画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物の主異性体(異性体1)(25.1g、45%)を茶色の油状物として得た:LCMS(システムA)保持時間=1.25分、ES+ve m/z 540(M+H)+、Chiralpak AD-Hカラムでの分析キラルHPLC 保持時間=7.87分、>99.5%、1H NMRδ (CDCl3; 600 MHz) 9.07 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.85 (dd, J=15.4, 5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).副成分(保持時間=19〜25分)を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物異性体2(2.03g、4%)を茶色のオイルとして得た:LCMS(システムA)RT=1.25分、ES+ve m/z 540(M+H)+、 Chiralpak AD-Hカラムでの分析キラルHPLC 保持時間=9.78分、>99.5%。
エタノール(200mL)中のtert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(異性体1)(中間体13)(8.0g、14.8mmol)の溶液を、10%Pd/C(1.58g)上、水素ガス雰囲気下、室温で終夜、迅速に撹拌した。触媒を、セライトでの濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物(7.19g、89%)を茶色のオイルとして得た。LCMS(システムA)保持時間=1.44分、ES+ve m/z 544(M+H)+。
KOH水溶液(3.8M、14.69mL、55.8mmol)中の(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体7)(12.53g、55.8mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(196mL)中の(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体12)(11.4g、27.9mmol)の溶液で処理し、溶液を、真空及び窒素を使用して5分間にわたって複数回脱気した。クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.688g、1.396mmol)及び(R)-BINAP(1.738g、2.79mmol)を混合物に添加し、溶液をさらに5分間にわたって脱気した。反応混合物を90℃で60分間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をDCM及び水に分配した。水相をDCMでさらに抽出し、合わせた有機溶液を真空中で蒸発させた。残留した油状物(21.53g)をDCMに溶かし、CombiFlash Companion XLでのアミノプロピルカートリッジ(375g)でのクロマトグラフィーによって、12カラム体積かけて0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、茶色のオイル(13.56g)を得た。20%EtOH-ヘプタンの定組成で流速=1.0mL/分で溶離し、215nmで検出するChiralpak OD-Hカラム(250mm×4.6mm)での分析キラルHPLCは、油状物が、2種のジアステレオ異性体の混合物であることを示した:ピーク1の保持時間=15.1分、8.2%;ピーク2の保持時間=22.6分、91.8%。混合物を、Chiralpak ADカラム(50mm×200mm)でのキラル分取HPLCによって、30%エタノール-ヘプタンで流速50mL/分で溶離し、215nmで検出し、保持時間=37〜50の主成分の画分を収集して分離した。合わせた画分を減圧下で蒸発させ、残渣を、アミノプロピルカートリッジ(375g)によって、12カラム体積かけて0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配で溶離してさらに精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物の異性体1(9.06g、62%)を茶色のオイルとして得た:LCMS(システムA)保持時間=1.20分、97%、ES+ve m/z 526(M+H)+。他の適切な画分を減圧下で蒸発させて、標題化合物の副異性体(異性体2)(1.83g、12%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=1.21分、ES+ve m/z 526(M+H)+。
エタノール(250mL)中のtert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(異性体1)(中間体15)(9.06g、17.2mmol)の溶液を、10%Pd/C(1.834g)上、室温で、48時間にわたって水素化した。触媒を、セライトでの濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で蒸発させて、標題化合物(7.68g、84%)を黄色のオイルとして得た:LCMS(システムA)保持時間=1.40分、95%、ES+ve m/z 530(M+H)+。
1,4-ジオキサン(15mL)中の(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体12)(360mg、0.980mmol)、(3-(5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体10)(676mg、2.94mmol)、KOH水溶液(3.8M、0.516mL、1.96mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(48.3mg、0.098mmol)、(R)-BINAP(122mg、0.196mmol)の混合物を、95℃で3時間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(25mL)及び水(25mL)に分配した。水層を分離し、さらなるDCM(25mL)で抽出し、合わせた有機溶液を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、シリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって、0〜25%MeOH-DCMで溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(158mg、29%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムA)保持時間=1.31分、81%、ES+ve m/z 554(M+H)+°、分析キラルHPLC Chiralpak AD(250mm×4.6mm)15%EtOH-ヘプタン、定組成、流速1mL/分、215nmで検出。保持時間=10.5分、92.6%(主異性体)及び14.8分、7.4%(副異性体)、1H NMR δ (CDCl3; 600 MHz) 9.10 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.74 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.33 (br. S., 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 4H), 2.63 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 9H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H).
tert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体17)(158mg、0.285mmol)を、10%Pd/C(30mg)で、エタノール(10mL)中で、18時間にわたって水素化した。触媒を、セライト(10g)での濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で蒸発させて、標題化合物(130mg、82%)をオレンジ色のオイルとして得た:LCMS(システムA)保持時間=1.49分、ES+ve m/z 558(M+H)+。
1,4-ジオキサン(15mL)中の(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体12)(333mg、0.906mmol)、(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(ABCR GmbHから入手可能)(511mg、2.72mmol)、KOH水溶液(3.8M、0.477mL、1.81mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(44.7mg、0.091mmol)、(R)-BINAP(113mg、0.196mmol)の混合物を、95℃で3時間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(25mL)及び水(25mL)に分配した。水層を分離し、さらなるDCM(25mL)で抽出し、合わせた有機溶液を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶かし、シリカカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって、0〜25%MeOH-DCMで溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(128mg、28%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムA):保持時間=1.22分、ES+ve m/z 512(M+H)+、分析キラルHPLC Chiralpak AD(250mm×4.6mm)、0.1%イソプロピルアミンを含有する30%EtOH-ヘプタンの定組成で流速1mL/分で溶離、235nmで検出:保持時間=7.05分、95%(主異性体)及び12.2分、5%(副異性体)。
tert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体19)(128mg、0.25mmol)を、10%Pd/C(53mg)で、エタノール(10mL)中で18時間にわたって水素化した。触媒をセライト(10g)での濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で蒸発させて、標題化合物(100mg、78%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムA)保持時間=1.45分、ES+ve m/z 516(M+H)+。
ヘプタン-3,5-ジオン(Aldrichから入手可能)(3.60g、28.1mmol)、(3-ブロモフェニル)ヒドラジン(Anichem Incから入手可能)(3.50g、18.7mmol)をDCM(20mL)に溶かした。濃H2SO4(18M、0.100mL、1.8mmol)を添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(25mL)及び水(25mL)に分配し、水相を分離し、さらなるDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、標題化合物(3.64g、70%)を得た:LCMS(システムA):保持時間=1.31分、ES+ve m/z 279/281(M+H)+。
1,4-ジオキサン(75mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール(中間体21)(3.637g、13.03mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(X-PHOS)(Aldrichから入手可能)(298mg、0.625mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Aldrichから入手可能)(179mg、0.195mmol)、酢酸カリウム(3.20g、32.6mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(Aldrichから入手可能)(3.64g、14.3mmol)の混合物を110℃に4時間にわたって加熱した。水及び酢酸エチルを反応混合物に添加し層を分離した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶かし、逆相クロマトグラフィー(100g)によって10CVかけて0.1%ギ酸を含有する25〜85%アセトニトリル-水の勾配で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(1.055g、33%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=0.86分、ES+ve m/z 245(M+H)+。
1,4-ジオキサン(5mL)中の(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体12)(210mg、0.571mmol)、(3-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体22)(283mg、1.16mmol)、KOH水溶液(3.8M、0.3mL、1.14mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(14.1mg、0.03mmol)、(R)-BINAP(35.6mg、0.06mmol)の混合物を95℃で4時間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(100mL)及び水(100mL)に分配した。水層を分離し、さらなるEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機溶液を真空中で濃縮した。残渣をアミノプロピルSPEカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって、1時間かけて0〜100%EtOAc-シクロヘキサンで溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(130mg、40%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムC):保持時間=0.97分、ES+ve m/z 568(M+H)+、分析キラルHPLC Chiralpak AD(250mm×4.6mm)、0.1%イソプロピルアミンを含有する10%EtOH-ヘプタンでの定組成で流速1mL/分で溶離、215nmで検出:保持時間=10.5分、86%(主異性体)及び13.7分、13%(副異性体)。ジアステレオ異性体を、Chiralpak AD(250mm×30mm)での分取キラルHPLCによって、0.2%イソプロピルアミンを含有する10%EtOH-ヘプタンでの定組成で流速30mL/分で溶離し、215nmで検出して分離した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題化合物の主異性体(異性体1)(53mg、41%)を得た: LCMS (システムC) RT = 0.95分, ES+ve m/z 568 (M+H)+; 1H NMR δ (CDCl3; 400 MHz) 9.08 (dd, J=4, 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (br. d, J=8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.37 - 3.25 (br, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.86 (dd, J=15, 5.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.70 (q, J=7 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (q, J=7 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (t, J=7 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7 Hz, 3H).他の適切な画分を蒸発させて、標題化合物の副ジアステレオ異性体(異性体2)(5mg、4%)を得た:LCMS(システムC)保持時間=0.96分、ES+ve m/z 568(M+H)+。
tert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(異性体1)(中間体23)(144mg、0.25mmol)を、10%Pd/C(27mg)で、エタノール(10mL)中で18時間にわたって水素化した。触媒を、セライト(10g)での濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で蒸発させて、標題化合物(116mg、80%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムA)保持時間=1.61分、ES+ve m/z 572(M+H)+。
3-フルオロペンタン-2,4-ジオン(Fluorochemから入手可能)(2.84g、24.1mmol)、(3-ブロモフェニル)ヒドラジン(Anichem Incから入手可能)(3.0g、16mmol)をDCM(20mL)に溶かした。濃H2SO4(0.171mL、3.21mmol)を添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(25mL)及び水(25mL)に分配し、水相を分離し、さらなるDCM(25mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相を真空中で濃縮して、標題化合物(2.61g、60%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=1.22分、ES+ve m/z 269/271(M+H)+。
1,4-ジオキサン(75mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(中間体25)(2.61g、9.70mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(X-PHOS)(Aldrichから入手可能)(222mg、0.466mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Aldrichから入手可能)(133mg、0.146mmol)、酢酸カリウム(2.38g、24.3mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(Aldrichから入手可能)(2.71g、10.67mmol)の混合物を110℃で4時間にわたって加熱した。水及び酢酸エチルを反応混合物に添加し、層を分離した。水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶かし、逆相クロマトグラフィー(100gカートリッジ)によって、10CVかけて0.1%ギ酸を含有する25〜85%アセトニトリル-水の勾配を使用して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(400mg、18%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=0.77分、ES+ve m/z 235(M+H)+。
1,4-ジオキサン(6mL)中の(3-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体26)(382mg、1.63mmol)、シクロオクタジエンロジウム(I)クロリドダイマー(121mg、0.245mmol)、KOH水溶液(3.8M、0.430mL、1.63mmol)の溶液を周囲温度で、5分間にわたって窒素下で撹拌し、その後、(R,E)-tert-ブチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアートシクロオクタジエン(中間体12)(300mg、0.82mmol)を添加した。反応混合物を95℃で1時間にわたって加熱し、次いで、水(20mL)及びEtOAc(20mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、MeOH(5mL)に溶かし、10gアミノプロピルSPEカートリッジに装填し、これを、MeOH(1CV)で事前調整した。カラムをMeOH(3CV)で洗浄し、画分を減圧下で濃縮した。残渣(385mg)を、C18(30g)カートリッジでの逆相クロマトグラフィーによって、10mM炭酸水素アンモニウム水溶液中の50〜80%アセトニトリル(0.1%アンモニア含有)で溶離して精製した。適切な画分を減圧下で濃縮して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物(70mg、15%)として得た:LCMS(システムA)保持時間=1.34分、ES+ve m/z 558(M+H)+。
tert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体27)(70mg、0.063mmol)を、10%Pd/C(13.4mg)で、エタノール(4mL)中で、4時間にわたって水素化した。触媒を、セライトでの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、標題化合物(70mg、35%)を黄色のオイルとして得た:LCMS(システムA)保持時間=1.50分、ES+ve m/z 562(M+H)+。
MeOH(20mL)中のブタ-3-イン-2-オン(1.75mL、22.4mmol)、(3-ブロモフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(5.0g、22.4mmol)の溶液を、濃HCl(0.680mL、22.4mmol)で処理し、反応物を密閉マイクロ波バイアル中、120℃で2分間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(25mL)及び水(25mL)に分配し、水層を分離し、さらなるDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、0〜100%DCM-シクロヘキサンの勾配で溶離するシリカSPEカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物(2.39g、45%)を得た: LCMS (システムA) RT = 1.15分, ES+ve m/z 237/239 (M+H)+; 1H NMR δ (CDCl3; 600 MHz) 7.85 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)、及びその位置異性体1-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール(中間体6) (1.7 g, 32%): LCMS (システムA) RT = 1.05分, ES+ve m/z 237/239 (M+H)+.
中間体29(2.39g、10.1mmol)から出発して、中間体26の調製について記載した方法と同様の方法によって調製して、標題化合物(2.23g、100%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=0.60分、ES+ve m/z 203(M+H)+。
中間体12(336mg、0.914mmol)及び中間体30(554mg、2.74mmol)から出発して、中間体27の調製について記載した方法と同様の方法によって調製して、標題化合物(212mg、44%)を得た:LCMS(システムA)保持時間=1.26分、ES+ve m/z 526(M+H)+、分析キラルHPLC Chiralcel OD(250mm×4.6mm)、40%EtOH-ヘプタンの定組成で流速1mL/分で溶離、215nmで検出:保持時間=10.1分、16.7%(副異性体)及び14.1分、83.3%(主異性体)。
EtOH(10mL)中のtert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体31)(212mg、0.403mmol)の溶液を、Pd/C(42.9mg)で18時間にわたって水素化した。触媒を、セライトでの濾過によって収集し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮して、標題化合物(171mg、80%)をオレンジ色の油状物として得た:LCMS(システムA):保持時間=1.46分、ES+ve m/z 530(M+H)+。
実施例1:3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸
3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸(実施例1)(37.89g、78mmol)を、分取キラルHPLCによってさらに精製した。これをエタノール(4mL)に溶かし、溶液をヘプタン(6mL)で希釈した。溶液を30分間にわたって放置し、次いで、濾過した。濾液を、Chiralpak ADカラム(20ミクロン、75mm×250mm)に注入し(注入1回当たり1g)、30%エタノール(0.1%イソプロピルアミン含有)-70%ヘプタン(0.1%イソプロピルアミン含有)での定組成で溶離した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な実施例1(31.87g)をオフホワイト色の泡として得た。様々な他のバッチを同様の方法で精製した。
実施例8の大規模調製を、以下のスキームにおいて概説する:
窒素下の反応器に、2-メチルテトラヒドロフラン(145kg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16.6kg)、及び(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(16.5kg)を装入した。バッチを0〜10℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(11.6kg)を、続いて、2-メチルテトラヒドロフラン(8kg)を添加し、反応物を約5時間にわたって撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル(2.4kg)を、続いて、2-メチルテトラヒドロフラン(5.2kg)を添加し、反応物を約4.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を、10%水酸化ナトリウム水溶液(80kg)、水(85kg)、1N塩化アンモニウム水溶液(101kg)、水(100kg)、及び25%NaCl水溶液(100kg)で連続的に洗浄した。有機相を減圧下で2〜3体積に蒸留し、エタノール(78kg)で希釈した。混合物を減圧下で2〜3体積に蒸留し、エタノール(72kg)で希釈した。混合物を減圧下で2〜3体積に蒸留し、エタノール(77kg)で希釈した。混合物に、エタノール(72kg)及びヨウ化カリウム(70kg)を添加し、反応混合物を70〜80℃に16時間にわたって加熱し、その後、40〜50℃に冷却した。反応混合物を70〜80℃に8時間にわたって加熱し、その後、40〜50℃に冷却した。反応混合物を70〜80℃に4時間にわたって加熱し、その後、40〜50℃に冷却した。混合物を減圧下で2〜3体積に蒸留した。水(180kg)及び酢酸エチル(80kg)を濃縮物に添加し、有機層を水(90kg)及び25%塩化ナトリウム水溶液(98kg)で連続的に洗浄した。残りの有機相を減圧下で1〜3体積に蒸留し、THF(76kg)で希釈した。混合物を減圧下で1〜3体積に蒸留し、THF(76kg)で希釈した。混合物を減圧下で1〜3体積に蒸留し、THF(33kg)で希釈した。混合物を減圧下で1〜3体積に蒸留し、THF(34kg)で希釈した。混合物をTHF(31kg)で希釈して、生成物の溶液を得、これを、次のステップでそのまま使用した(89.6kg、22.4%w/wアッセイ、80%理論)。
HPLC保持時間=15.15分、86.1%
カラム:150mm×4.6mm内径、3.5μmAgilent Zorbax SB-C8
流速:1.0mL/分。
温度:40℃
検出波長:210nm
溶媒:A: 水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:0アセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 95 5
15.0 5 95
18.0 5 95
18.0 95 5
ステージ3
溶液1の調製:(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(中間体1)の溶液(89.6kg、22.4%アッセイ、20.1kg活性)を、減圧下で1〜2体積に蒸留し、THF(180kg)で希釈し、2-メチルナフチリジン(9.2kg)を添加し、溶液を窒素下で5〜7℃に冷却した。
溶液2の調製:THF中のリチウムビス(トリメチルシリ)アミドの溶液(59.2kg)を窒素下で5〜7℃に冷却した。
混合物を2N NaOH溶液(347kg)で処理し、MTBE(160kg)で抽出した。MTBE相を1N HCl溶液(196kg)で0〜10℃で処理し、有機層を廃棄した。酸性の水層をMTBEで2回(142kg及び146kg)洗浄し、次いで、2N NaOH(80kg)水溶液を添加することによってpH5〜6に調整した。水相を酢酸エチル(162kg)で抽出し、水相をNaOH(14kg)を添加することによってpH5〜6に調整した。水相を酢酸エチル(166kg)で抽出し、水相を、NaOH(10kg)を添加することによってpH5〜6に調整した。水相を酢酸エチル(176kg)で抽出し、合わせたEtOAc相を水(210kg)及び25%塩化ナトリウム水溶液(210kg)で洗浄した。有機溶液を減圧下で2〜4体積に蒸留し、MTBE(80kg)で希釈した。混合物を減圧下で2〜4体積に蒸留し、n-ヘプタン(80kg)で希釈した。混合物を減圧下で2〜4体積に蒸留し、n-ヘプタン(80kg)で希釈した。混合物を減圧下で2〜4体積に蒸留し、MTBE(16kg)で希釈した。混合物を5〜10℃に冷却し、n-ヘプタン(40kg)で処理した。固体生成物を濾過(遠心分離)によって収集し、n-ヘプタン(10kg)で洗浄し、50〜60℃で真空下で乾燥させて、標題の生成物を固体(4.3kg)として得た。
合計7.95kg、36%理論、
HPLC 第1収量、保持時間=9.33分、97.6%、
HPLC 第2収量、保持時間=9.27分、99.1%、
カラム:150mm×4.6mm内径、3.5μm Agilent Zorbax SB-C8
流速:1.0mL/分。
温度:40℃
検出波長:210nm
溶媒:A:水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 80 20
15.0 5 95
18.0 5 95
18.1 80 20
Chiral HPLC合計保持時間=28.95分、98.8%,
カラム:250mm×4.6mm内径、Chiralpak IC
流速:1.0mL/分。
温度:30℃
検出波長:218nm
溶媒:A: n-ヘプタン中の0.1%v/vイソブチルアミン溶液
B:エタノール中のイソブチルアミン溶液0.1%v/v溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 70 30
40 70 30
反応器に、アセトニトリル(140kg)、酢酸カリウム(10kg)、(E)-メチル4-ブロモブタ-2-エノアート(18kg、1重量)、及びアセトニトリル(3kg)を装入した。混合物を45〜55℃で約12.5時間にわたって撹拌し、20〜30℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(14kg)で洗浄した。濾液を減圧下で2〜3体積に濃縮し、酢酸エチル(90kg)で希釈した。溶液を水で4回(2×91kg、2×92kg)、及び11%塩化ナトリウム水溶液(99kg)で洗浄した。有機相を1〜2体積に減圧下で濃縮し、DCM(80kg)を添加した。有機相を1〜2体積に減圧下で濃縮し、DCM(80kg)を添加した。有機相を1〜2体積に減圧下で濃縮して、DCM中の標題化合物の溶液(14.8kg、53.4%アッセイ、78%理論)を得た。
HPLC保持時間=10.37分、83.9%,
カラム:150mm×4.6mm内径、3.5μm Agilent Zorbax SB-C8
流速:1.0mL/分。
温度:40℃
検出波長:210nm
溶媒:A:水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 95 5
15.0 5 95
18.0 5 95
18.1 95 5
4.6mol/Lの濃度に達するまで、HClガスをメタノール(40kg)に-10〜0℃で散布することによって、MeOH中のHClの溶液を調製した。この溶液に、MeOH(24kg)中の中間体2(8kg、1wt)の溶液を添加し、約4.5時間にわたって、窒素下で35〜45℃に加熱した。反応物を2〜3体積に蒸留した。MeOH(21kg)を添加し、混合物を減圧下で2〜3体積に濃縮した。MeOH(24kg)を添加し、混合物を減圧下で2〜3体積に濃縮した。DCM(64kg)を添加し、混合物を減圧下で2〜3体積に濃縮した。DCM(64kg)を添加し、混合物を減圧下で2〜3体積に濃縮した。DCM(64kg)を添加し、混合物を10〜20℃に調整し、温度を<30℃に維持しながら、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20kg)で滴下処理して、(R)-2-(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(中間体3)の溶液を得た。別の反応器に、DCM(61kg)、(E)-メチル4-アセトキシブタ-2-エノアート(中間体51)(DCM中の53%w/w溶液、8.8kg、活性4.7kg)、及び1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(2.1kg)を装入し、反応器のヘッドスペースを窒素でパージし、20〜30℃で30分間にわたって撹拌した。この混合物に、上記で調製した(R)-2-(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(中間体3)の溶液を添加し、混合物を20〜30℃で約22時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(85kg)で処理し、DCM(19kg)で洗浄してケイソウ土(6kg、DCM(22kg)で予め湿らせておいた)で濾過した。有機相を水(80kg)で洗浄し、5〜10℃に冷却し、0.5N HCl(204kg)で酸性化した。水層をDCM(60kg)で洗浄し、DCM(123kg)で希釈し、1N NaOH溶液(78kg)で中和した。水相をDCM(59kg)で抽出した。合わせたDCM相を25%NaCl溶液(46kg)で洗浄し、減圧下で1〜2体積に濃縮した。トルエン(34kg)を添加し、混合物を減圧下で35〜45Lに濃縮して、標題化合物の溶液(42.15kg、13.4%アッセイ、76%理論収率)を得た。ここでは、物質が不安定であったので、分析を実施せず、そのまま、次のステップで使用した。
反応器に、3-ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド(6kg)、アセチルアセトン(4031.7g)、及び氷酢酸(18L)を装入し、混合物を90〜100℃に加熱し、3〜4時間にわたって撹拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、水(20L)で希釈し、5.5M NaOH水溶液(10L)でpH〜7に調整し、MTBE(20L)で抽出した。MTBE層を水(15L)及びブライン(10L)で洗浄し、濃縮して油状物を得た。油状物に、ホウ酸イソプロピル(B(OiPr)3)(6058.6g)及びTHF(40L)を添加し、混合物を-75〜-60℃に冷却した。n-BuLi(2.5M、12.9L)を-70〜-60℃で滴下で添加し、終夜撹拌した。反応物を-10〜0℃に加温し、水(24L)を、続いて濃HCl(4L)を添加し、混合物を10分間にわたって撹拌し、分離した。水相を1N NaOH溶液でpH5〜6に調整し、EtOAc(2×10L)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を、ヘプタン(20L)で希釈し、0〜10℃に冷却して、白色の固体を得、これを、濾過によって単離して、標題化合物(4530g、71%理論)を得た。
HPLC保持時間=6.53分、98.7%、
カラム:150mm×4.6mm内径、3.5μm Agilent Zorbax Bonus RP
流速:1.0mL/分.
温度:40℃
検出波長:220nm
溶媒:A:水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 90 10
15.0 5 95
18.0 5 95
18.1 90 10
反応器に、トルエン(25kg)、(R,E)-メチル4-(3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノアート(中間体47、トルエン中(42.15kg、13.4%アッセイ、5.6kg(1wt)活性)、17%w/w KOH水溶液(10kg)、(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ボロン酸(中間体9)(8.4kg)、クロロ-(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.433kg)、及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.3kg)を装入した。反応器を窒素でパージし、75〜85℃に加熱し、窒素下で約5時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で1〜3体積に蒸留し、20〜30℃に冷却した。混合物をDCM(166kg)及び水(57kg)で処理し、撹拌し、水相を廃棄した。有機相を0.5N HCl水溶液(141kg)で酸性化し、分離し、水相をDCMで2回(45及び43kg)洗浄した。酢酸エチル(57kg)を水相に添加し、混合物を1N NaOH水溶液(56kg)でpH7-8に中和した。有機層を収集し、水層を酢酸エチルで2回(2×28kg)抽出した。合わせたEtOAc抽出物を25%NaCl水溶液(32kg)で洗浄し、減圧下で1〜2体積に蒸留した。混合物をMeOH(25kg)で希釈し、減圧下で1〜2体積に蒸留した。残渣をMeOH(29kg)で希釈して、MeOH中の標題化合物の溶液(約9:1dr、49.4kg、9.0%アッセイ、51%理論収率)を得た。
HPLC 保持時間=11.68分、90.9%,
カラム:150mm×4.6mm内径、3.5μm Agilent Zorbax SB-C8
流速:1.0mL/分.
温度:40℃
検出波長:210nm
溶媒:A:水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B: アセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.0 95 5
15.0 30 70
18.0 5 95
20.0 5 95
20.1 95 5
CHiral HPLC保持時間=10.27分、90.0%,
カラム:250mm×4.6mm内径、5μm CHIRALPAK AD-H
流速:1.0mL/分。
温度:40℃
検出波長:248nm
溶媒:A:n-ヘキサン中の0.1%v/vジエチルアミン溶液
B: エタノール中の0.1%v/vジエチルアミン溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 80 20
40 80 20
水素化容器に、MeOH中のメチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体48) (49.4kg、9.0%アッセイ、4.4kg(1wt)活性)及びRH/C(1.1kg)の溶液を添加し、容器を窒素でパージした。反応物を水素雰囲気(0.3MPa)下に置き、35〜45℃で約26時間にわたって撹拌した。反応雰囲気を窒素に替え、20〜30℃に冷却した。反応混合物を濾過し、固体の残渣をMeOH(3×13kg)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で100〜200Lに濃縮し、濾過し、MeOH(20kg)で洗浄し、さらに濃縮して、メタノール中の標題化合物の溶液(27.2kg)を得た。
HPLC保持時間=23.63分、85.4%,
カラム:150mm×4.6mm内径、2.5μm Waters XSELECT HSS C18
流速:0.6mL/分.
温度:40℃
検出波長:245nm
溶媒:A:水中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.0 90 10
25.0 50 50
35.0 5 95
40.0 5 95
40.1 90 10
ステージ7で得たメタノール中のメチル3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタノアート(中間体50)の溶液(27.2kg、4.4kg(1wt)活性)を、減圧下で1〜2体積に蒸留し、MeOH(26kg)で希釈した。この溶液に、シリカチオール(0.5kg)を添加し、混合物のpHをHCl/MeOH(3.5M、8kg)で約1に調整した。混合物を60〜70℃で10時間にわたって撹拌し、20〜30℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをメタノール(4kg、次いで、2×5kg)で洗浄した。濾液を約6〜8体積に濃縮し、MeOH(4kg)で希釈し、シリカチオール(0.5kg)を装入した。pHをHCl/MeOH(3.5M、2kg)で約1に調整した後に、溶液を60〜70℃で10時間にわたって撹拌した。混合物を20〜30℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをメタノール(5kg、次いで2×4kg)で洗浄し、濾液を≦45℃、減圧下で、約6〜8体積に濃縮した。残渣をMeOH(13kg)で希釈し、≦45℃、減圧下で1〜2体積にさらに濃縮した。残渣をMeOH(13kg)で希釈し、2M NaOH水溶液(22kg)を添加して、混合物をpH>14にし、これを30〜40℃で11時間にわたって撹拌し、その後、MeOH(4kg)で希釈し、≦45℃、減圧下で4〜5体積に濃縮した。pHをHCl(3M水溶液、6kg)で8〜9に調整し、混合物をDCM(20kg)で処理し、水相のpHを、NaOH(2M水溶液、5.7kg)の添加によってpH8〜9に調整した。水相をDCMで4回(2×30kg、31kg、30kg)抽出した。合わせた有機相を、水(10kg)及びHCl(3M水溶液、6kg)の混合物で洗浄し、水相をDCM(30kg、31kg)で抽出した。合わせた有機相を≦40℃、減圧下で1〜2体積に濃縮し、DCM(10kg)で希釈して、DCM中の標題化合物の溶液(16.8kg、2ステップで22.4%アッセイ、87%理論)を得た。
HPLC 保持時間=20.69分、87.8%、
カラム:150mm×4.6mm内径、2.5μm Waters XSELECT HSS C18
流速:0.6mL/分
温度:40℃
検出波長:245nm
溶媒:A:水中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.0 90 10
25.0 50 50
35.0 5 95
40.0 5 95
40.1 90 10
ステージ8で調製したDCM中の3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸(中間体50)溶液を減圧下で濃縮し、MeOHを添加して、100mg/mL溶液を調製し、これを濾過した。溶液を、キラル分離のための超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)に適用した。SFC分離パラメーターは次の通りであった:
メタノール中の(S)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸(実施例1)の溶液(12.1kg、22.9%アッセイ、2.8kg(1wt)活性)をDCM(3kg)で希釈し、≦35℃、減圧下で1〜3体積に濃縮した。得られた溶液をDCM(36kg)で希釈し、残留ジエチルアミンが<0.5%になるまで、33%塩化アンモニウム水溶液で2回(14kg×2)洗浄した。有機相をDCM(4kg)で希釈し、無水Na2SO4(2.8kg)上で乾燥させ、濾過し、ケーキをDCM(5kg×3)で洗浄した。合わせた濾液を≦55℃、減圧下で1〜3体積に濃縮した。アセトニトリル(6kg)を装入し、混合物を≦45℃、減圧下で1〜3体積に蒸留して、残留メタノールを除去した。残渣をアセトニトリル(20kg)で希釈し、次いで、HCl水溶液(3M、1.9kg)を装入した。35℃で40分間にわたって撹拌した後に、混合物を、MeCN(3kg)で洗浄してカートリッジフィルターを介して結晶化容器に濾過した。溶液を≦45℃、減圧下で約4体積に蒸留して、アセトニトリル中の標題化合物の溶液を得た。4ポーションのアセトニトリル(8kg×2、14kg、19kg)を添加し、≦45℃、減圧下で3〜5体積に蒸留して、残留水を除去した。アセトニトリル(17kg)を装入して、粗製生成物を希釈し、得られた溶液を50〜55℃で16時間にわたって、窒素保護下で撹拌した。バッチを、0〜5℃に5時間かけて冷却し、0〜5℃で約4時間にわたって窒素下で撹拌した。バッチを50〜55℃に加熱し、50〜55℃で約4時間にわたって窒素下で撹拌した。バッチを-10〜-8℃に6時間かけて冷却し、-10〜-8℃で約23時間にわたって窒素下で撹拌した。XRPD及びDSCによって形態を確認した後に、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル(6kg)で窒素下で洗浄した。湿潤な固体を、20〜35℃で20時間にわたって減圧下で乾燥させ、次いで、温度を45〜55℃にさらに50時間にわたって上昇させた。物質をふるい掛けした後に、これを45〜55℃で、さらに20時間乾燥させて、標題化合物(1.966kg、66%理論)を得た。
融点:197-202℃
1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz) δ ppm 13 - 11 (br. s., 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (br. s., 1 H), 6.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 4 H), 3.18 (br. s., 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=16.3, 5.6 Hz, 1 H), 2.86 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 2.56 - 2.68 (m, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.56 (dq, J=12.7, 8.2 Hz, 1 H).
HPLC保持時間=20.56分、99.4%,
カラム:150mm×4.6mm内径、2.5μm Waters XSELECT HSS C18
流速:0.6mL/分。
温度:40℃
検出波長:245nm
溶媒:A:水中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中の0.2%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配:時間(分) A% B%
0 90 10
25 50 50
35 5 95
40 5 95
40.1 90 10
52 停止
Chiral HPLC保持時間=34.8分、100%a/a、
カラム:250mm×4.6mm内径、5μm CHIRALPAK AS-H
流速:1.0mL/分.
温度:40℃
検出波長:319nm
溶媒:A: n-ヘプタン中の0.2%v/vトリエチルアミン溶液
B:エタノール中の0.2%v/vトリエチルアミン溶液
勾配:時間(分) A% B%
0.01 92 8
100 停止
実施例1及びそのジアステレオ異性体の還元
中間体33:異性体1、3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オール
THF(5mL)中の3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩(実施例8、実施例1の塩酸塩)(238mg、0.454mmol)の懸濁液を、20℃で、エーテル中のLiAlH4溶液(1M、1.5mL)で処理し、混合物を窒素下で1.5時間にわたって撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応物を2M NaOH溶液(0.8mL)及び酢酸エチルの添加によってクエンチした。混合物を分配し、有機溶液をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を1:1のMeOH-DMSO(2mL)に溶かし、MDAP(方法A)によって精製して、保持時間=6.6〜9.4分の画分を収集した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(157mg、73%)を無色の油状物として得た:NMR δ (DMSO-d6, 600 MHz) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.20 (br. s., 1H), 6.05 (s, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.71 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=11.8, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.94 (dd, J=13.1, 7.4 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.74 (dt, J=11.5, 6.0 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 1H); [α]D 20 = + 17 (c=1.56、CHCl3中).
2-Me-THF(3mL)中のtert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタノアート(中間体13、異性体2)(155mg、0.287mmol)の溶液を氷中で5℃に冷却し、次いで、THF中の水素化アルミニウムリチウム溶液(1M、1.5mL)で慎重に処理した。混合物を窒素下で2時間にわたって撹拌し、LCMSは完了を示した。反応物を、2M NaOH溶液(0.3mL)を添加することによってクエンチし、混合物を0.5時間にわたって撹拌した。酢酸エチル及び固体の硫酸ナトリウムを添加し、混合物を5分間にわたって撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をDMSO-MeOH(1:1、2mL)に溶かし、MDAP(方法A)によって精製して、保持時間=5.09分の画分を収集した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOHに溶かし、減圧下で再蒸発させて、2つの不純な画分を得た。この2つの画分を合わせ(31mg)、MDAP25分作動(高pH)によって再精製して、保持時間=6.41分、m/z470の画分を収集し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(16.4mg、12%)を無色の油状物として得た:LCMS(方法A)保持時間=0.94分、91%、ES+ve m/z 470(M+H)+、[α]D 20=-14(CHCl3中c=1.64)。
エタノール(5mL)中の4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ブタン-1-オール(中間体34)(8mg、0.02mmol)の溶液を、5%RH/C湿潤触媒(5mg)上で2.5日かけて水素化した。反応混合物を、セライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物(7mg、87%)を無色の油状物として得た: NMR δ (DMSO-d6, 600 MHz): 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 6.04 (s, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.25 (m, 1H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 2.68 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.73 (五重線, J=5.9 Hz, 2H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.58 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 1H); [α]D 20 = -19 (c=0.689、CHCl3中).
中間体35、tert-ブチル2-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセタート
中間体40、(S)-(+)-4-ベンジル-3-(2-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン
保持時間=9.2分のMDAP精製からの副画分をブローダウンユニット内で窒素流下で蒸発させて、(R)-tert-ブチル4-((S)-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-オキソブタノアート(中間体42)(7mg)を得た: LCMS (方法C) RT=1.32分, ES+ve m/z 504 (M+H)+; 1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.51 (1H, br s), 7.46-7.38 (3H, m), 7.21-7.15 (3H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 5.97 (1H, s), 5.46 (1H, dd, J 11, 4 Hz), 4.81-4.73 (1H, m), 4.24 (1H, t, J 8.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 3.33 (1H, dd, J 17, 11 Hz), 3.08 (1H, dd, J 13.5, 3 Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.43 (9H, s); [α]D 20 = - 37 (c=0.71、CHCl3中).
中間体43、(S)-(+)-tert-ブチル4-((R)-3-(2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-オキソブタノアート
化学発光窒素検出(CLND)動態学的溶解度を、N. Bhattacharら、J. Pharm. Biomed. Anal. 2006, 41, 152-157に従って測定し、実施例1では、504μM、実施例2では、249μM、実施例3では、276μM、実施例4では、388μM、実施例5では、470μM、実施例6では、437μM、実施例7では、349μMであることを見出した。
接着アッセイ:利用した試薬及び方法は、[Ludbrookら、Biochem. J. 2003, 369, 311)に記載されているとおりであり、次に、説明の要点を示す。次の細胞系を使用した(括弧内にリガンド):K562-α5β1(フィブロネクチン)、K562-αvβ3(LAP-b1)、K562-αvβ5(ビトロネクチン)、K562-αvβ6(LAP-b1)、K562-αvβ8(LAP-b1)。接着を促進するために使用した二価カチオンは、2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF-AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、6×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.66mL/mLの30mM BCECF-AMと共に37℃で10分間にわたってインキュベートし、その後、アッセイプレートに分配した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X-100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(登録商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック式にフィットさせた。
Claims (22)
- R1がメチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がメチル基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がメチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3が水素原子を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がメチル基を表し、R2がフッ素基を表し、R3がメチル基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表し、R3が水素原子を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がエチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がメチル基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がエチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がエチル基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表し、R3がメチル基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;
3-(3-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸;及び
3-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸
から選択される、請求項9に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (S)-3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 治療において使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 線維性疾患の治療において使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 特発性肺線維症の治療において使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- R4が、tert-Bu、イソ-プロピル、エチル又はメチル基を表す、請求項19に記載の式(II)の化合物。
- メチル3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタノアートである、請求項20に記載の式(II)の化合物。
- tert-ブチル3-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタノアートである、請求項20に記載の式(II)の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1305668.4A GB201305668D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-03-28 | Avs6 Integrin Antagonists |
GB1305668.4 | 2013-03-28 | ||
PCT/EP2014/056013 WO2014154725A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-03-26 | Naphthyridine derivatives useful as alpha-v-beta-6 integrin antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016515557A JP2016515557A (ja) | 2016-05-30 |
JP6095847B2 true JP6095847B2 (ja) | 2017-03-15 |
Family
ID=48444909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016504647A Expired - Fee Related JP6095847B2 (ja) | 2013-03-28 | 2014-03-26 | αvβ6インテグリンアンタゴニストとして有用なナフチリジン誘導体 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10023568B2 (ja) |
EP (2) | EP2989100B1 (ja) |
JP (1) | JP6095847B2 (ja) |
KR (2) | KR101775085B1 (ja) |
CN (1) | CN105189499B (ja) |
AR (1) | AR095768A1 (ja) |
AU (1) | AU2014243068C1 (ja) |
BR (1) | BR112015024530A8 (ja) |
CA (1) | CA2903358A1 (ja) |
CL (1) | CL2015002860A1 (ja) |
CR (1) | CR20150509A (ja) |
CY (1) | CY1120188T1 (ja) |
DK (1) | DK2989100T3 (ja) |
DO (1) | DOP2015000251A (ja) |
EA (1) | EA027305B1 (ja) |
ES (1) | ES2665597T3 (ja) |
GB (1) | GB201305668D0 (ja) |
HK (1) | HK1214262A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180528T1 (ja) |
HU (1) | HUE036750T2 (ja) |
IL (1) | IL241184A0 (ja) |
LT (1) | LT2989100T (ja) |
MA (1) | MA38540B1 (ja) |
ME (1) | ME02987B (ja) |
MX (1) | MX363288B (ja) |
NO (1) | NO2989100T3 (ja) |
NZ (1) | NZ629025A (ja) |
PE (1) | PE20151606A1 (ja) |
PH (1) | PH12015502232A1 (ja) |
PL (1) | PL2989100T3 (ja) |
PT (1) | PT2989100T (ja) |
RS (1) | RS57220B1 (ja) |
SG (1) | SG11201506813QA (ja) |
SI (1) | SI2989100T1 (ja) |
TW (1) | TWI632143B (ja) |
UA (1) | UA114952C2 (ja) |
UY (1) | UY35505A (ja) |
WO (1) | WO2014154725A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE063437T2 (hu) | 2013-09-24 | 2024-01-28 | Fujifilm Corp | Nitrogént tartalmazó vegyületet vagy sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmény |
GB201417002D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201417011D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417018D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417094D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
BR112017019412A2 (pt) | 2015-03-11 | 2018-05-02 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | proteínas ligadoras de tslp |
GB201615588D0 (en) | 2016-09-14 | 2016-10-26 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | TSLP Binding Proteins |
GB201604589D0 (en) * | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compound |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
GB201604681D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
CA3042684A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Azole amides and amines as .alpha.v integrin inhibitors |
EP3538526B1 (en) | 2016-11-08 | 2024-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors |
LT3538525T (lt) | 2016-11-08 | 2022-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Propiono rūgštys, pakeistos 3 padėtyje, kaip alfa v integrino inhibitoriai |
AU2017359027A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as αV integrin antagonists |
US10717736B2 (en) * | 2016-11-08 | 2020-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors |
US10696672B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-06-30 | Pliant Therapeutics, Inc. | Amino acid compounds and methods of use |
US11046685B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-06-29 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin |
US20180244648A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-30 | Lazuli, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
JP7291696B2 (ja) | 2017-11-07 | 2023-06-15 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファvインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体 |
WO2019173653A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Pliant Therapeutics, Inc. | Amino acid compounds and methods of use |
EA202190134A1 (ru) | 2018-06-27 | 2021-03-26 | Плайэнт Терапьютикс, Инк. | Соединения аминокислот с неразветвленными линкерами и способы их применения |
EP3843728A4 (en) * | 2018-08-29 | 2022-05-25 | Morphic Therapeutic, Inc. | INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN |
CR20210109A (es) | 2018-08-29 | 2021-06-24 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICIÓN DE LA INTEGRINA av ß6 |
WO2020047208A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
GB202010626D0 (en) | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ Nottingham | Compound |
WO2022183360A1 (en) * | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Tsao Yeou Ping | Short synthetic peptide and their uses for treating dry eye disease |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
KR20010033248A (ko) | 1997-12-17 | 2001-04-25 | 폴락 돈나 엘. | 인테그린 수용체 길항제 |
WO1999030709A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
WO2000072801A2 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
JP2003502373A (ja) * | 1999-06-23 | 2003-01-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体アンタゴニスト |
EP1229910A4 (en) | 1999-10-04 | 2003-10-01 | Merck & Co Inc | integrin |
EP1230240B1 (en) | 1999-11-08 | 2003-07-23 | Merck & Co., Inc. | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists |
JP2004511434A (ja) | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
ES2280383T3 (es) | 2000-07-26 | 2007-09-16 | MERCK & CO., INC. | Antagonistas de receptores de integrina alfa v. |
WO2002022616A2 (en) | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
EP1349548A4 (en) | 2001-01-03 | 2004-06-02 | Merck & Co Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING PERIODONTOSIS |
DE10112771A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
AR037517A1 (es) | 2001-11-05 | 2004-11-17 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria |
IL164021A0 (en) | 2002-03-13 | 2005-12-18 | Univ California | Antibodies and anti-pharmaceutical compositions containing the same |
US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
JP2006518333A (ja) | 2002-12-20 | 2006-08-10 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
US6932865B2 (en) | 2003-04-11 | 2005-08-23 | Lockheed Martin Corporation | System and method of making single-crystal structures through free-form fabrication techniques |
EP1699512B1 (en) | 2003-11-03 | 2012-06-20 | Glaxo Group Limited | A fluid dispensing device |
ES2446417T3 (es) | 2007-03-23 | 2014-03-07 | Amgen Inc. | Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) |
US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
JP2011500823A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体 |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
WO2015048819A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | The Regents Of The University Of California | Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods |
GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417018D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417094D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
AU2016219906B2 (en) | 2015-02-19 | 2020-10-01 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof |
CA2981371A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | The Regents Of The University Of California | Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use |
GB201604589D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compound |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
GB201604681D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
-
2013
- 2013-03-28 GB GBGB1305668.4A patent/GB201305668D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-03-26 NO NO14712666A patent/NO2989100T3/no unknown
- 2014-03-26 KR KR1020157031064A patent/KR101775085B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-26 BR BR112015024530A patent/BR112015024530A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-26 CA CA2903358A patent/CA2903358A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-26 UA UAA201508518A patent/UA114952C2/uk unknown
- 2014-03-26 EA EA201591503A patent/EA027305B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-26 WO PCT/EP2014/056013 patent/WO2014154725A1/en active Application Filing
- 2014-03-26 UY UY0001035505A patent/UY35505A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-26 EP EP14712666.8A patent/EP2989100B1/en active Active
- 2014-03-26 ES ES14712666.8T patent/ES2665597T3/es active Active
- 2014-03-26 JP JP2016504647A patent/JP6095847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-26 AR ARP140101378A patent/AR095768A1/es unknown
- 2014-03-26 US US14/778,095 patent/US10023568B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-26 PL PL14712666T patent/PL2989100T3/pl unknown
- 2014-03-26 NZ NZ629025A patent/NZ629025A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-26 HU HUE14712666A patent/HUE036750T2/hu unknown
- 2014-03-26 ME MEP-2018-83A patent/ME02987B/me unknown
- 2014-03-26 CN CN201480018839.6A patent/CN105189499B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-26 AU AU2014243068A patent/AU2014243068C1/en not_active Ceased
- 2014-03-26 MA MA38540A patent/MA38540B1/fr unknown
- 2014-03-26 LT LTEP14712666.8T patent/LT2989100T/lt unknown
- 2014-03-26 SI SI201430687T patent/SI2989100T1/en unknown
- 2014-03-26 KR KR1020177024389A patent/KR102042141B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-26 DK DK14712666.8T patent/DK2989100T3/en active
- 2014-03-26 TW TW103111317A patent/TWI632143B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-26 EP EP18157255.3A patent/EP3360876A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-26 MX MX2015013742A patent/MX363288B/es unknown
- 2014-03-26 RS RS20180537A patent/RS57220B1/sr unknown
- 2014-03-26 PT PT147126668T patent/PT2989100T/pt unknown
- 2014-03-26 PE PE2015002064A patent/PE20151606A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-26 SG SG11201506813QA patent/SG11201506813QA/en unknown
-
2015
- 2015-09-06 IL IL241184A patent/IL241184A0/en active IP Right Grant
- 2015-09-24 PH PH12015502232A patent/PH12015502232A1/en unknown
- 2015-09-25 CL CL2015002860A patent/CL2015002860A1/es unknown
- 2015-09-28 DO DO2015000251A patent/DOP2015000251A/es unknown
- 2015-09-28 CR CR20150509A patent/CR20150509A/es unknown
-
2016
- 2016-03-02 HK HK16102407.5A patent/HK1214262A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-03-29 HR HRP20180528TT patent/HRP20180528T1/hr unknown
- 2018-05-09 CY CY20181100479T patent/CY1120188T1/el unknown
- 2018-06-13 US US16/007,584 patent/US10450312B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6095847B2 (ja) | αvβ6インテグリンアンタゴニストとして有用なナフチリジン誘導体 | |
US10513517B2 (en) | Naphthyridine derivatives as alpha V beta 6 integrin antagonists for the treatment of E.G. fibrotic diseases | |
US10000489B2 (en) | Compounds αvβ6 integrin antagonists | |
JP6672276B2 (ja) | 新規化合物 | |
US20210206758A1 (en) | Naphthyridines as integrin antagonists | |
JP2019509304A (ja) | インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6095847 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |