UA114952C2 - Похідні нафтиридину, що застосовуються як антагоністи альфа-v-бета-6 інтегрину - Google Patents

Похідні нафтиридину, що застосовуються як антагоністи альфа-v-бета-6 інтегрину Download PDF

Info

Publication number
UA114952C2
UA114952C2 UAA201508518A UAA201508518A UA114952C2 UA 114952 C2 UA114952 C2 UA 114952C2 UA A201508518 A UAA201508518 A UA A201508518A UA A201508518 A UAA201508518 A UA A201508518A UA 114952 C2 UA114952 C2 UA 114952C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ethyl
pyrazol
compound according
pyrrolidin
naphthyridin
Prior art date
Application number
UAA201508518A
Other languages
English (en)
Inventor
Нілл Ендрю Андерсон
Брендан Джон Феллон
Джон Мартін Прітчард
Original Assignee
Ґлаксосмітклайн Інтеллектуал Проперті Дивелопмент Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ґлаксосмітклайн Інтеллектуал Проперті Дивелопмент Лімітед filed Critical Ґлаксосмітклайн Інтеллектуал Проперті Дивелопмент Лімітед
Publication of UA114952C2 publication Critical patent/UA114952C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Сполука формули (І) або її сіль EMBED ISISServer , (І) де R1 являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу; R2 являє собою атом гідрогену або атом флуору; R3 являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполук піролідину, які є антагоністами суВє інтегрину, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки та їх застосування в терапії, зокрема, в лікуванні станів, при яких показаним є антагоніст суВє інтегрину, застосування сполуки у виробництві лікарського засобу для лікуванні станів, при яких показаним є антагоніст суВв інтегрину, та способу лікування або профілактики розладів, при яких показаним є антагонізм суВе інтегрину у людини, та сполук, які можуть застосовуватись як проміжні сполуки у виробництві таких сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Протеїни з надродини інтегринів є гетеродимерними клітичсними поверхневими рецепторами, що складаються з альфа та бета субодиниць. Повідомлялось про 18 альфа та 8 бета субодиниць, які, як було продемонстровано, утворюють 24 неоднакові альфа/бета гетеродимери. Кожен ланцюг містить великий позаклітинний домен (2640 амінокислот для бета субодиниці, »940 амінокислот для альфа субодиниці) з ділянкою трансмембранного перекривання з приблизно 20 амінокислот на ланцюг, та, як правило, короткий цитоплазматичний хвіст з 30-50 амінокислот на ланцюг. Показано, що різні інтегрини приймають участь в численних клітинних біологічних процесах, включаючи клітинну адгезію до позаклітинних матриць, взаємодії клітина-клітина та вплив на клітинну міграцію, проліферацію, диференціювання та виживання (Вагсгук еї аї, СеїЇ апа Тізвиє Везеагси, 2010, 339, 269).
Рецептори інтегрину взаємодіють зі зв'язуючими протеїнами через короткі протеїн-протеїн зв'язуючі ділянки контакта з лігандами, та родина інтегринів може бути згрупованою в підродини, які мають подібні мотиви розпізнавання зв'язування в таких лігандах. Основною підродиною є КоООЮ-інтегрини, які розпізнають ліганди, що містять КОЮ (аргінін-гліцин- аспарагінова кислота) мотив в межах їх протеїнової послідовності. Існує 8 інтегринів в даній підродині, а саме суВі, схуВз, суВ5, суиВвє, ОхВв, стьВз, а5Д1, арії, де номенклатура показує, що аурі, 25. смВз, ауВ5, суВє, та суВв мають спільну М субодиницю з відмінною В субодиницею, та сауВ:і, са5В: та савВі мають спільну Ві субодиницю з відмінною «є субодиницею. Показано, що Ді субодиниця утворює пару з 11 різними с« субодиницями, з яких тільки 3, з перелічених вище, як правило, розпізнають КОО пептидний мотив. (Нитрпгієз еї аї, Уоигпаї ої СеїЇ Зсіепсе, 2006, 119, 3901). 8 ВаО-зв'язуючих інтегринів мають різні афінності та специфічності зв'язування для різних лігандів, що містять КОЮ. Ліганди включають протеїни, такі як фібронектин, вітронектин, остеопонтин, та пов'язані з латентністю пептиди (АР) трансформуючого фактору росту В: та Вз (ТОВ; та ТОЕ ВД»). зв'язування з ГАР з ТОЕВД: та ТОЕрз було показано в декількох системах, що дає можливість активувати ТОЕДІ та ТОЕрз біологічні активності, та наступні ТОЕрВ-індуковані біологічні процеси (УМогіпіпдіоп еї аї, Тгепаз іп Віоспетіса! Зсіепсев5, 2011, 36, 47). Специфічне зв'язування КОО інтегринів з такими лігандами залежить від ряду чинників, в залежності від клітинного фенотипу. Різноманітність таких лігандів, в поєднанні зі способами експресії КСЮО- зв'язуючих інтегринів, створює численні можливості для впливу на захворювання. Такі захворювання включають фіброзні захворювання (Магдадапі еї аІ, ЕМВО герогів, 2010, 11, 97), запальні розлади, рак (ОеєездгозеїІег еї аІ, Маїиге Кеміем5 Сапсег, 2010, 10, 9), рестеноз, та інші захворювання з ангіогенною компонентою (М/еї5 еї аї, Соїд Зргіпд. Нагб. Регзресі. Меа. 2011, 1, а06478).
Значна кількість антагоністів ау інтегрин (сосатап еї аї, Тгепаз іп Ріагтасо!одіса! Зсіепсев, 2012, 33, 405) була розкрита в літературі, включаючи антагоністичні антитіла, малі пептиди та сполуки. Для антитіл вони включають пан-ау антагоністичний інтетумумаб, селективний суВз антагоністичний етарацизумаб, та селективний суВє антагоністичний 5ТХ-100. Циленгітид представляє собою циклічний пептидний антагоніст, який інгібує як суВз, так і суВ5, та 58-267268 є прикладом сполуки (ММІКіпзоп-ВегКа еї аї, Іпме5і. Орпїпаїтої. Міб5. зЗсі., 2006, 47, 1600), яка інгібує як суВз, так і суВ5. Відкриття сполук, що діють як антагоністи різних комбінацій ау інтегринів, дає змогу створвати та спеціально розробляти нові агенти для конкретних ознак захворювання.
Фіброз легенів представляє собою кінцеву стадію багатьох інтерстиціальних легеневих захворювань, включаючи ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії, та характеризується надмірним відкладенням позаклітинного матриксу в легеневій інтерстиції. Серед ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній, ідіопатичний фіброз легенів (ІРЕ) представляє собою найбільш поширений та найбільш смертельний стан із середньою тривалістю життя від З до 5 років після встановлення діагнозу. Фіброз в ІРЕ є, як правило, прогресуючим, важко піддається лікуванню існуючим на даний час фармакологічним втручанням та невблаганно призводить до дихальної недостатності через руйнування функціональних альвеольних одиниць. ІРЕ вражає приблизно 500 000 людей в США та Європі. Тому, даний стан представляє собою основну нереалізовану потребу медицини, для якої нові терапевтичні підходи є вкрай необхідними (Оацйа А 6вї аї, Момеї!
Іегарешііс арргоаснез Тог риїтопагу Прговів, ВиййбпП доштаї ої Рпаптасоіоду 2011 163: 141-172).
Існують вагомі дані іп міго, експериментальні дані на тваринах та імуногістохімічні дані пацієнтів з ІРЕ, що підтверджують ключову роль епітеліального-обмеженого інтегрину, суВв, в активуванні ТОЕ-В1. Експресія даного інтегрину є низькою в нормальних епітеліальних тканинах та є значно підвищеною в травмованому та запаленому епітелії, включаючи активований епітелій при ІРЕ. Спрямування даного інтегрину, таким чином, зменшує теоретичну можливість заподіювання шкоди з більш широкими ТОЕ-В гомеостатичними функціями. Часткове інгібування суВє інтегрину блокадою антитілами, як показано, запобігає фіброзу легенів без загострення запалення (Ногап О5 еї а! Рагпіа! іпрірйоп ої іпігдгіп суВє ргемепів риїтопагу їібговів м/йпоці ехасегбаїіпа іпїтаттаїоп. Ат .) Везріг Стії Саге Меа 2008 177: 56-65). суВз інтегрин експресується в ряді типів клітин, включаючи ендотелій судин, де був охарактеризований як регулятор бар'єрної резистентності. Дані в моделях на тваринах гострого пошкодження легенів та сепсису продемонстрували значну роль даного інтегрину в просочуванні рідин з судин, оскільки нокаут миші показують підвищене просочуванні рідин з судин, що призводить до набряку легенів або смерті. Крім того, антитіла, здатні до інгібування суВз функції, викликало різке збільшення проникності моношару в легеневій артерії людини та умбінікальних клітин ендотелію вени у відповідь на декілька факторів росту. Ці дані дозволяють припустити захисну роль суВз у підтримці цілісності судинного ендотелію після стимуляції судин, та, що інгібування цієї функції могло керувати патогенними відповідями в умовах хронічного захворювання (Би еї а! Арзепсе ої іпіедгіп суВз еппапсе5 мазсшціаг Ієак іп тісе Бу іппірйіпа епаоїНеїїа! сопіса! асіїп Топтайоп Ат У Везріг Стї Саге Мей 2012 185: 58-66). Таким чином, селективність суВє над суВз може забезпечити перевагу безпеки.
Метою даного винаходу є створення суУВвє антагоністів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В першому аспекті винаходу, передбачається сполука формули (І) або її сіль, більш конкретно сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль / м он у І шк
МН М до ди те те (), де
В: представляє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу
Вг представляє собою атом гідрогену або атом флуору
Аз представляє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу.
Сполуки формули (І) та їх солі мають суУВє антагоністичну активність та, як вважається, потенційно можуть застосовуватись для лікування або профілактики певних розладів.
В другому аспекті винаходу, передбачається фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та один або білоше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
В третьому аспекті винаходу, передбачається сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії, зокрема, в лікуванні захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора інтегрину ауВв.
В четвертому аспекті винаходу, передбачається спосіб лікування або профілактики захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора інтегрину суВє, у людини, що потребує цього, який включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
В п'ятому аспекті винаходу, передбачається застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора інтегрину ауВв.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В першому аспекті винаходу передбачається сполука формули (І) або її сіль он
М
7 І шк
МН М те ве (), де
В: представляє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу
Вг представляє собою атом гідрогену або атом флуору
Аз представляє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу.
В деяких варіантах здійснення сполука формули (І) має конфігурацію: он
М
МЕ Ї ше
Й я
Ж
Я
Слід розуміти, що представлений винахід покриває всі комбінації конкретних та переважних груп, описаних в даному документі вище.
В деяких варіантах здійснення, Кі представляє собою метильну групу, Ко представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою метильну групу.
В деяких варіантах здійснення, Кі представляє собою метильну групу, Е2 представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою атом гідрогену.
В деяких варіантах здійснення, Кі представляє собою метильну групу, Ко представляє собою атом флуору та Ез представляє собою метильну групу.
В деяких варіантах здійснення, К: представляє собою атом гідрогену, К2 представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою атом гідрогену.
В деяких варіантах здійснення, Кі представляє собою етильну групу, К» представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою метильну групу.
В деяких варіантах здійснення, Кі представляє собою етильну групу, К» представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою етильну групу.
В деяких варіантах здійснення, К: представляє собою атом гідрогену, Е2 представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою метильну групу.
В одному варіанті здійснення сполуку вибирають з: 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(5-метил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(5-етил-3-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((1)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,68-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(3-метил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення сполукою є: 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль
Слід мати на увазі, що винахід покриває сполуки формули (І) у вигляді вільних основ та у вигляді їх солей, наприклад, у вигляді її фФбармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Для огляду прийнятних солей дивись Вегає еї аї.,.У. РНатт. осі., 66:1-19, (1977). Придатні фармацевтично прийнятні солі наводяться в Р Н 5їапі апа С б Мети, еайог5, Напароок ої
Рпагтасешіїса! Зав; Ргорепіє5, ЗеІесіоп апа Ове, Меїіппеіт/5игісип: УМіеу-МСН/УНСА, 2002.
Придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, нітратна кислота, фосфорна кислота або сульфатна кислота, або з органічними кислотами, такими як, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, саліцилова кислота, малеїнова кислота, гліцерофосфатна кислота, винна, бензойна, глутамінова, аспарагінова, бензолсульфонова, нафталінсульфонова, така як 2-нафталінсульфонова, гексанова кислота або ацетилсаліцилова кислота. Як правило, фармацевтично прийнятна сіль може бути легко отримана з використанням бажаної кислота або основи, за необхідністю.
Одержана в результаті сіль може випадати в осад з розчину та бути зібраною фільтрацією, або може бути виділена шляхом випаровування розчинника.
Інші нефармацевтично прийнятні солі, наприклад, форміати, оксалати або трифлуорацетати, можуть застосовувати, наприклад, при виділенні сполук формули (1), та є включеними в межі обсягу даного винаходу.
Фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль може бути утворена за реакцією сполуки формули (І) з прийнятною неорганічною або органічною основою, (наприклад триєтиламін, етаноламін, триетаноламін, холін, аргінін, лізин або гістидин), необов'язково в прийнятному розчиннику, одержуючи основно-адитивну сіль, яку, як правило, виділяють, наприклад, шляхом кристалізації та фільтрації. Фармацевтично прийнятні основні солі включають амонійні солі, солі лужних металів, такі як солі натрію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, та солі з органічними основами, включаючи солі первинних, вторинних та третинних амінів, такі як ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін та М- метил-О-глюкамін.
В одному варіанті здійснення сполука формули (І) знаходиться в формі вільної основи, наприклад, 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((1)-3-(2-(5,6,7,8-тетра гідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота.
В іншому варіанті здійснення сполука формули (І) є гідрохлоридною сіллю, наприклад, гідрохлоридною сіллю 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-іл)бутанової кислоти.
Винахід включає в межі свого обсягу всі можливі стехіометричні та нестехіометричні форми солей сполук формули (1).
Слід мати на увазі, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони взаємодіють, або, з яких їх осаджують або кристалізують. Дані комплекси є відомими як "сольвати". Наприклад, комплекс з водою є відомим як "гідрат".
Розчинники з високими температурами кипіння та/або здатні до утворення водневих зв'язків, такі як вода, ксилол, М-метилпіролідинон, метанол та етанол, можуть застосовувати для утворення сольватів. Способи ідентифікації сольватів включають, але не обмежуються цим,
ЯМР та мікроаналіз. Сольвати сполук формули (І) знаходяться в межах обсягу винаходу.
Сполуки формули (І) можуть бути в кристалічній або аморфній формі. Більш того, деякі з кристалічних форм сполук формули (І) можуть існувати як поліморфи, які є включеними в межі обсягу представленого винаходу. Поліморфні форми сполук формули (І) можуть характеризуватися та диференціюватися, використовуючи ряд загальноприйнятих аналітичних способів, включаючи, але не обмежуючись цим, порошкову рентгенівську дифрактографію (ХЕРО), інфрачепвону (ІЧ) спектроскопію, раманівську спектроскопію, диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА) та твердофазний ядерно-магнітний резонанс (ТФ-ЯМР).
Слід мати на увазі, що кристалічні форми можуть бути, необов'язково, гідратованими або сольватованими. Даний винахід включає в межі обсягу сполук формули (І) стехіометричні гідрати, а також сполуки формули (І), що містять змінні кількості води. Прийнятні сольвати включають фармацевтично прийнятні сольвати, такі як гідрати. Сольвати включають стехіометричні сольвати та нестехіометричні сольвати.
Сполуки, описані в даному документі, містять два асиметричні центри, таким чином, що 60 можуть утворюватись оптичні ізомери, наприклад, діастереоїзомери. Відповідно, винахід охоплює ізомери сполук формули (І), будь то індивідуальні ізомери, виділені так, що є фактично вільними від іншого ізомера (тобто, чисті), або як суміші. Індивідуальний ізомер, виділений так, що є фактично вільними від іншого ізомера (тобто, чистий) може бути виділений таким чином, що присутність іншого ізомеру становить менше 1095, зокрема, менше приблизно 1 95, наприклад, менше приблизно 0,1 95.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що певні діастереоїзомери можуть бути менш активними, ніж інші, та що активність індивідуального діастереоізомер, може падати нижче вибраного обмеження.
В одному варіанті здійснення, сполука формули (І) є (5)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1- ілуфеніл)-4-((2)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутановою кислотою
У
-
Й м М. он (в)
З
А
В іншому варіанті здійснення сполука формули (І) є гідрохлоридною сіллю (5)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти.
Розділення ізомерів може досягатись за загальноприйнятими методиками, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, з використанням фракційної кристалізації, хроматографії або ВЕРХ.
Сполуки формули (І) можуть існувати в одній з декількох таутомерних форм. Слід розуміти, що представлений винахід охоплює всі таутомери сполук формули (І) будь то індивідуальні таутомери, або як їх суміші.
Із зазначеного вище, слід мати на увазі, що включеними в межі обсягу винаходу є сольвати, ізомери та поліморфні форми сполук формули (І) та їх солі.
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУКИ
Сполуки за винаходом можуть одержувати, застосовуючи різні способи, включаючи стандартні хімічні способи. Будь-які раніше визначені змінні будуть продовжувати мати раніше вище визначені значення, якщо не вказано інше. Ілюстративні загальні способи синтезу є наведеними нижче, та потім конкретні сполуки винаходу одержують в робочих прикладах.
Сполуки структурної формули (І) можуть одержувати за способом, що включає спочатку зняття захисту зі сполуки структурної формули (І), тобто відщеплення естерної групи, з наступним перетворенням в сіль: / і й у І шк
Мн Го де пана) те
Я
(1), де Кі, ЕР» та Ез є такими, як визначено вище, та
Ва представляє собою Сі-Сє алкільну групу, наприклад, трет-Ви, ізопропільну, етильну або метильну групу.
Шостий аспект винаходу передбачає сполуку формули (І).
В одному варіанті здійснення, сполука формули (ІІ) має конфігурацію:
ох ще (94 о щі сш
Ко
Зняття захисту зі сполуки структурної формули (ІІ), де Ка є трет-Ви, можуть здійснювати шляхом кислотного гідролізу, використовуючи, наприклад, гідрохлоридну, гідробромідну, сульфатну або трифлуороцтову кислоту, в інертному розчиннику, такому як ДХМ, 2-метил- тетрагідрофуран, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або циклопентилметиловий етер.
Альтернативно, зняття захисту зі сполуки структурної формули (ІЇ), де Ка є метилом, можуть здійснювати шляхом основного гідролізу, використовуючи, наприклад, водний гідроксид натрію або гідроксид калію в прийнятному розчиннику, такому як метанол.
Після відщеплення естерної групи одержаний в результаті продукт можуть перетворити в потрібну сіль за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
В одному варіанті здійснення перетворення вільної основи в гідрохлоридну сіль досягають обробкою ацетонітрильного розчину вільної основи водним розчином гідрохлоридної кислоти, концентруванням одержаного в результаті розчину солі та кристалізацією з ацетонітрилу.
Сполуки структурної формули (ІІ) можуть одержувати шляхом каталітичного гідрогенування над каталізатором, таким як паладій або родій на вугіллі, зі сполуки структурної формули (ПП), де Кі, В2, Нз та Ка є такими, як визначено вище. Гідрогенування можуть здійснювати під атмосферним тиском, або дещо підвищеним тиском газоподібного водню, такому як від 2 до 10 атмосфер, в прийнятному розчиннику, такому як ЕН, Меон або суміші з обох. нн М Ше (с) до лиш те ке (І)
Сполуки структурної формули (ІІ) можуть одержувати за способом, що включає реакцію сполуки структурної формули (ІМ) з бороновою кислотою структурної формули (М) в присутності прийнятного каталізатора, необов'язково в присутності хірального ліганду, при підвищеній температурі, та в присутності основи. -щ тт о / 7
Шо (М), де Кі, НЕ», Вз та Ка є такими, як визначено вище, та геометрія подвійного зв'язку може бути (Е) або сумішшю з (Е) та (2) ізомерів, переважно чистий (Е) ізомер.
Сполуки структурної формули (М), де Кі, Не, Нз є такими, як визначено вище, та
АВ5 представляє собою або гідроген, або С:і-Свалкільну групу, таку як 2,3-диметилбутан-2,3- діол (пінакол).
Сполуки структурної формули (М) можуть використовувати, як чисту боронову кислоту (В5-Н), або як естер боронової кислоти (Е5 - алкільна група), яку можуть перетворювати іп 5йш в боронову кислоту в присутності води та основи, такої як гідроксид калію.
во уви я ві до т в (М)
Процес конденсації сполуки структурної формулие (ІМ) та (М) здійснюють в присутності прийнятного каталізатора, такого як родієвий каталізатор, переважно дімер хлор(1,5- циклооктадієн)родію(!І) в приблизно 5 95, та в інертному розчиннику, що змішується з водою, такому як 1,4-діоксан, в присутності основи, такої як гідроксид калію, при підвищеній температурі, такі як від 50 до 90 "С. Процес конденсації здійснюють в строго анаеробних умовах, за яких реакційну суміш продувають інертним газом, таким як азот, та відкачують під зниженим тиском, повторюючи процес відкачування та продування азотом декілька разів, наприклад, тричі.
За даним процесом конденсації одержують два діастереоїзомери, в співвідношенні приблизно 1:1, які можуть бути розділені, застосовуючи кристалізацію, хроматографію або
ВЕРХ. Переважним способом розділення є хіральна ВЕРХ на хіральному носії, такому як
СпПпігаграк колонка. Співвідношення утворених діастереоїзомерів може бути збільшеним фактично до, наприклад, приблизно 80:20, в присутності 10 95 добавок, таких як хіральні ліганди. Такі добавки включають енантіомерно чисті фосфінові ліганди, наприклад (Н)-(-)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін КА)-ВІМАРІ)|, який забезпечує, як основний ізомер, біологічно більш активний діастереоізомер.
Виявлено, що діастереоізомерне співвідношення повинно залежити від розміру алкільної групи Ка. Таким чином, коли Ка. є третинним, одержували більш високе співвідношення бажаного основного ізомера. Переважною алкільною групою Ка є трет-Ви, який одержували з діастереоїзомерним співвідношенням аж до 95:5. Діастереоізомерне співвідношення може далі бути збільшеним до, наприклад, більше, ніж 99:11, застосовуючи хіральну ВЕРХ або кристалізацію. В великих масштабах одержували діастереоізомерне співвідношення 90:10, коли алкільна група К. представляла собою метил.
Сполуки структурної формули (ІМ) одержували за реакцією (К)-2-(2-(піролідин-З3-іл)етил)-1,8- нафтиридину |сполуки структурної формули (МІ) зі сполукою структурної формули (МІ), в присутності приблизно 10 95 прийнятного паладієвого каталізатора, в прийнятному інертному розчиннику, такому як ДХМ, в присутності третинної амінної основи, такої як триетиламін або дізопропілетиламін, та при температурі навколишнього середовища. Прийнятні паладієві каталізатори переважно містять бідентатний ліганд, такий як дві дифенілфосфінові групи, наприклад, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) ІРа(арріСігі. Сполуку структурної формули (МІ) можуть використовувати як вільну основу, або отримують іп 5іш із солі, такої як дигідрохлоридна сіль, в присутності третинної амінної основи. (о) пох МН Аолуов,
Ум й
М
МІЇ з5 (мМ) (МІ)
Сполука структурної формули (МІ) (К)-2-(2-(піролідин-3-іл)етил)-1,8-нафтиридин| можуть одержувати за способами, описаними в даному документі. Як приклад (К)-2-(2-(піролідин-3- іл)етил)-1,8-нафтиридин можуть одержувати за способами, описаними на схемі 1.
Схема 1 о «Кук ? дор " во о Й Фе п -е-- -- ММ м ва -0О- мМ МН Неї
Реагенти та умови: (а) йод, імідазол, трифенілфосфін, ДХМ, 0 "С; (р) 2-метил-(|1,81- нафтиридин, ГІМ(ТМ5)2, ТГФ, 0 "С; (с) 4М НСЇІ в діоксані.
(В)-трет-бутил и 3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат є комерційно доступним від
Еісогоспет або ВеРпагпт Це, та 2-метил-(1,8|-нафтиридин є комерційно доступним, наприклад, від Мапспеєітег Огдапісз |, Аїагісп або Аїга Аезаг.
Сполуку структурної формули (МІЇ) можуть одержувати за способами, описаними в даному документі. Як приклад сполуку структурної формули (МІ), де Ка є трет-бутилом, та, де подвійний зв'язок має (Е) геометрію, можуть одержувати за способом, описаним на схемі 2.
Схема 2 а (в) (в) Ь () вер Ви К0--я рол )
Реагенти та умови: (а) ізобутилен, конц. Не5О», діетиловий етер, 24 год.; (Б) калію ацетат, ацетонітрил, 60 "С, 4 год. (Е)-4-Бромбут-2-енову кислоту одержували відповідно до процедури, описаної в літературі
ІТ. Оєп Напоо, 0. 9. Мап бі)Кеп, А. 9. Міппаага, В. І. Регіпда Тетрапедгоп: Азуттеїгу 2010, 21, 1574-1584).
Сполуку структурної формули (МІ), де Кі. є метилом, можуть одержувати за способами, описаними в даному документі. Наприклад, (Е)-метил 4-ацетоксибут-2-еноат можуть одержувати за реакцією з комерційно доступного (Е) метил 4-бромбут-2-еноату з ацетатною сіллю, такою як калію або натрію ацетат в прийнятному розчиннику, такому як ацетонітрил, та при підвищеній температурі, такій як 45-55 76.
Сполуки структурної формули (М) можуть одержувати зі сполуки структурної формули (МІП), де Кі, НЕ», та Ез є такими, як визначено в даному документі раніше.
Вг
Сх ради
Ка Во (МІ)
Сполуки структурної формули (М), де К5 є Н можуть одержувати за тристадійним способом, що включає реакцію сполук структурної формули (МІЙ) з літійорганічним реагентом, такі як п- бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як ТГФ або 2-метилтетрагідрофуран, при низькій температурі, такій як від -60 до -78 "С, та в інертній атмосфері азоту або аргону, з наступою реакцією з триалкілборатним естером, таким як три(ізопропіл)борат, та в кінці гідроліз.
Альтернативно, сполуки структурної формули (М), де К5 є пінаколом, можуть одержувати за реакцією сполук структурної формули (МІ) з біс(пінаколато)удибором (доступний від Аїййгісй), в присутності паладієвого каталізатора, такого як три(дибензиліденацетон)дипаладій (доступний від Аїйагісп), та в присутності фосфінового ліганда, такого як 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- триіїзопропілбіфеніл, (Х-РНОБЇ) (доступний від АЇдгіс!), та в присутності калію ацетату, в інертному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при підвищеній температурі, наприклад 110 "С, та в інертній атмосфері, такій як азот. Додавання води до реакційної суміші в кінці реакції викликає гідроліз одержаного в результаті пінаколатного естера, одержуючи потрібну боронову кислоту (М). (3-(1Н-піразол-1-ілуфеніл)/боронова кислота, тобто сполука (М), де кожен Кі, В2 та Кз представляє собою гідроген, є комерційно доступним, наприклад від АВС стрнН.
Сполуки структурної формули (МІ) можуть одержувати з (З-бромфеніл)гідразину (доступний від Аїйгісп), або (3-бромфеніл)гідразину гідрохлориду (доступний від Атайек або Кеаау 85
Кедау) та нагріванням з відповідною дикарбонільною сполукою, такою як пентан-2,4-діон, гептан-3,5-діон, З-флуорпентан-2,4-діон, або маскованим діоном, таким як (Е)-4- (диметиламіно)бут-3-ен-2-он, або ацетиленовим кетоном, таким як гекс-3-ін-2-он, за способами, описанами в даному документі, в експериментальній частині.
Слід мати на увазі, що в будь-якому зі способів, описаних вище, може бути потрібним захистити одну або більше функціональних груп. Приклади захисних груп та способи їх видалення можуть бути знайдені в Т. МУ. Сгеепе "Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс бЗупіпевів" (Зга еаййоп, у. УмМіеу та 5оп5, 1999). Прийнятні амінні захисні групи включають ацил (наприклад, ацетил, карбамат (наприклад 2",2",2'-трихлоретоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або трет- бутоксикарбоніл) та арилалкіл (наприклад бензил), які можуть бути видалені гідролізом
(наприклад, застосовуючи кислоту, таку як гідрохлоридна кислота в діоксані або трифлуороцтова кислота в дихлорметані) або відновновленням (наприклад, гідрогенолізом бензилу або бензилоксикарбонільної групи, або відновним видаленням /2"2"72- трихлоретоксикарбонільної групи, застосовуючи цинк в оцтовій кислоті) у відповідних випадках.
Інші прийнятні амінні захисні групи включають трифлуорацетил (-СОСЕз), який може бути видалений основим каталізованим гідролізом.
Слід мати на увазі, що в будь-якому зі способів, описаних вище, точний порядок стадій синтезу, за яким різні групи та фрагменти, вводять в молекулу може бути змінений. В межах компетенції кваліфікованого фахівця в даній галузі буде забезпечити, які групи або фрагменти, введенні на одній стадії способу не будуть залежати від подальших перетворень та реакцій, та вибрати порядок стадій синтезу, відповідно.
Крім того, вважається, що певні сполуки формул (М) - (МІ) є новими, та, таким чином, утворюють ще додатковий аспект винаходу.
Абсолютна конфігурація сполуки (І), де Кі: представляє собою метильну групу, Ко представляє собою атом гідрогену та Кз представляє собою метильну групу (Приклад 1), була отримана після незалежного енантіоселективного асиметричного синтезу, одержуючи звичайну проміжну сполуку відомої абсолютної конфігурації, та порівняння спектроскопічних, оптичного обертання та аналітичної хіральної ВЕРХ зі звичайною проміжною сполукою, отриманих з обох шляхів синтезу. Звичайну проміжну сполуку одержували шляхом відновлення карбоксильної групи з Прикладу 1 літійалюмогідридом, одержуючи спиртову проміжну сполуку 33 ізомер 1 (Схема 3). Інший діастереоїзомер проміжної сполуки 33 (ізомер 2) одержували з неосновного продукту проміжної сполуки 13 (Ізомер 2) шляхом відновлення літійалюмогідридом та каталітичним гідрогенуванням одержаного в результаті нафтиридинового спирту над 5 95 Кп на вугіллі. чх че
ММ М МОм М а д- з вон (в)
М-М М-М -о- -
Приклад 1 Й
Проміжна сполука 33 Ізомер 1 чула - г су у. пу пл пл
Геї М М М о п
ММ а р -0- М-М
Проміжна сполука 13 Ізомер 2 р
Проміжна сполука 34 "х вих
М вон
М-Мм --
Проміжна сполука 33 Ізомер 2
Схема 3. Реагенти та умови: (а) ГІАІН 4, ТГФ; (р) Не, 596 А/С, ЕН
Незалежний синтез розпочатий шляхом перетворення проміжної сполуки 9 у проміжну сполуку 35, застосовуючи трет-бутил 2-бромацетат, паладію діацетат, три(о-толілуфосфін та трикалію фосфат (Схема 4). трет-бутиловий естер видаляли з допомогою ТФО, одержуючи проміжну сполуку 36, яку потім естерифікують з метанолом, одержуючи проміжну сполуку 37.
Останній алкілували трет-бутил 2-бромацетатом, одержуючи рацемічну проміжну сполуку 38.
Рацемат 38 розділяли на його два енантіомери, ізомер 1 та ізомер 2, застосовуючи препаративну хіральну ВЕРХ. Ізомер 1 проміжної сполуки 38 мав оптичне обертання 181 в
СНФеЇз, тоді як ізомер 2 мав оптичне обертання -82. Метиловий естер кожного енантіомера проміжної сполуки 38 гідролізували окремо, використовуючи гідроксид літію та гідроген пероксид, одержуючи проміжну сполуку 39 ізомер 1 та ізомер 2. Ізомер 1 мав оптичне обертання «42, тоді як ізомер 2 мав оптичне обертання -41. он 7о но. ди ОН з, о о -- є НА». ---ь о. де р де по-- (9) ад Проміжна сполука 36 Проміжна сполука 37
Проміжна сполука 9
Проміжна сполука 35 д,е о (е) -----к 5-8 о. п- ан) ві :9) те ж ) є
Проміжна сполука 38 Проміжна сполука 39
Ізомер 1 та Ізомер 2 Ізомер 1 та Ізомер 2
Схема 4 Реагенти та умови: (а) РА(ОАсС)», Р(о-толіл)з, КзРО», ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (Б) ТФО, ДХМ; (с) Меон, Неї, кип'ятіння зі зворотним холодильником; (а)
ПМ(ТМ5)2, ТГФ, -78 "С; (е) Розділення препаративною хіральною ВЕРХ; () ГІОН, НО», ТГ/Ф, (ДФ
Абсолютну конфігурацію кожного з енантіомерів проміжної сполуки 39 одержували за незалежним асиметричним синтезом, використовуючи методологію Еванса. Таким чином, проміжну сполуку 36 перетворювали в проміжну сполуку 40, застосовуючи комерційно доступний (5)-4-бензилоксазолідин-2-он (Схема 5). Проміжна сполука 40 спочатку єнолізували, застосовуючи літій гексаметилдизилазид при -78С та потім алкілували трет-бутил 2- бромацетатом, одержуючи проміжну сполуку 41 (основний ізомер) у вигляді діастереоізомеру, одержаного алкілуванням єнолату з менш утрудненого боку. Неосновний компонент представляв собою ізомер, одержаний алкілуванням єнолату з більш утрудненого боку (проміжна сполука 42). Гідроліз основного ізомера (проміжна сполука 41) з гідроксидом літію та гідрогенпероксидом дав очікуваний (5)-енантіомер проміжної сполуки 39, який мав оптичне обертання 165. Таким чином, проміжна сполука 39 ізомер 1 має (5)-конфігурацію.
о вк жу рі
Ж п: ше вт те м-м
Ї з ен ше пий -3 М маки е ки й ро поні зв 14 '
Проміжна спетаса зб о розюжна сполука ра 2 а пот а З МЕ т ще и ще нт поли ме с ви МС ме роя вч: ши хя щи - о р ж де Ж я о, нт, З
Гой ок пи я ух в НИ
Проніина сполука 44 Промонна сполука й й вот в пк Ко бр ро є яку з)
Ск Провжна сполука 35 ії Бомері
Схема 5. Реагенти та умови: (а) півалоїлхлорид, ДІПЕА, ТГФ, -78 "С; (в) ГІМ(ТМ5)», ТІ Ф, - 78 7С; (с) ПОН, НгО», ТГгФ, 07
Проміжну сполуку З потім ацилювали (5)-енантіомером проміжної сполуки 39 (ізомер 1) в присутності ЕОС, М-гідроксибензтриазолу та М-метилморфоліну, одержуючи проміжну сполуку 43, яку перетворювали в проміжну сполуку 44 шляхом каталітичного гідрогенування над 5 95
Еп/С (Схема 6). трет-бутиловий естер 44 відщеплювали ТФО, одержуючи проміжну сполуку 45, яку відновлювали спочатку комплексом боран-ТГФ, та потім літійалюмогідридом, одержуючи проміжну сполуку 46. За "Н ЯМР спектром 600 МГц, оптичним обертанням та аналітичною хіральною ВЕРХ основний компонент проміжної сполуки 46 був ідентичним даним, отриманим для проміжної сполуки 33 ізомер 1. Тому конфігурація бензильного асиметричного центра проміжної сполуки 33 ізомера 1 має (5)-конфігурацію.
чі че ї- Ж
З й - І до а ша ко ь о: НН Я а як отит ст
Праміжна сполука 39 - Проміжна сполуна 45 ізонері Проміжна сполука З
У
Ко с горя ро е гот до
Її Не її і А х Ак Її ; т в щем та М-в нм, -
Проміжна сполука 44 Г- Я е Праніжна сполука 45 о
Гой з й вич (З о Тв
Проміжна сполука ча
Схема 6. Реагенти та умови: (а) ЕОС, НОВТ, МММ, ДХМ; (Б) Н 2, 5 95 КпП/С, ЕЮН; (с) ТФО,
ДХМ; (9) ВН з. ТГФ; (є) ГІАІН 4, ТГФ, 607
СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
Сполуки формули (І) та їх солі, як вважається, є інгібіторами активності рецептора інтегрина, зокрема, активності рецептора суВє, та таким чином мають потенційне застосування в лікуванні захворювань або станів, для яких показаною є сполука суУВв.
Винахід, таким чином, передбачає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в терапії. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути для застосування в лікуванні захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора суВв.
Винахід таким чином передбачає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора суВв.
Крім того, передбаченим є застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора суВв.
Крім того, передбаченим є спосіб лікування захворювання або станів, для якого показаним є антагоніст рецептора суВвє, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно, суб'єктом, що потребує цього, є ссавець, зокрема людина.
Як використовується в даному документі, термін "ефективна кількість" означає таку кількість лікарського засобу або фармацевичного агента, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яка досліджується, наприклад, дослідником або клініцистом. Крім того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка, в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримував такої кількості, в результаті призводить до покращеного стану, загоювання, попередження або покращення захворювання, розладу, або побічного ефекту, або зниження швидкості прогресування захворювання або розладу. Термін також включає в межі свого обсягу кількості, ефективні для підвищення нормальної фізіологічної функції.
Фіброзні захворювання включають формування надлишкової волокнистої сполучної тканини в органі або тканині в репаративному або реактивному процесі. антагоністи суВє, як вважають, є корисними в лікуванні різних таких захворювань або станів, включаючи ті, які залежать від функції інтегрину суВе та від активації трансформуючого фактора росту бета за рахунок альфа м інтегринів. Захворювання можуть включати, але не обмежуються цим, легеневий фіброз, наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз, неспецифічну інтерстиціальну пневмонію (М5ІР), звичайну інтерстиціальну пневмонію (ШІР), синдром Германського-Пудлака, прогресуючий масивний фіброз (ускладнення від пневмоконіозу у працівників вугільної промисловості), легеневий фіброз, пов'язаний із захворюванням сполучної тканини, фіброз дихальних шляхів при бронхіальній астмі та ХОЗЛ, фіброз, пов'язаний з гострим респіраторним дистрес- синдромом (АКОБ5), гостре пошкодження легенів; радіаційно-індукований фіброз; сімейний легеневий фіброз; легеневу гіпертензію); нирковий фіброз (діабетичну нефропатію, ІдА нефропатію, вовчаковий нефрит; фокальний сегментарний гломерулосклероз (ФСГ), трансплантатну нефропатію, автоїмунну нефропатію, медикаментозно індуковану нефропатію, пов'язану з гіпертензією нефропатію, нефрогенний системний фіброз); фіброз печінки (індукований вірусом фіброз (наприклад, гепатит С або В), аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, алкогольну хворобу печінки, неалкогольну жирову хворобу печінки, включаючи неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), вроджений фіброз печінки, первинний склерозуючий холангіт, медикаментозно-індукований гепатит, цироз печінки); фіброз шкіри (гіпертрофічні рубці, склеродермію, келоїди, дерматоміозит, ееозинофільний фасциїт, контрактуру Дюпюїтрена, синдром Елерса-Данло, епідермолізну бульозну дистрофічну хворобу Пейроні, оральний підслизовий фіброз); очний фіброз (АМО, діабетичний макулярний набряк, сухість очей, глаукому); фіброз серця (застійну серцеву недостатність, ендоміокардіальний фіброз, гіпертрофічну кардіоміопатію (НСМ), дилатаційну кардіоміопатію (ОСМ), аритмогенну кардіоміопатію правого шлуночка (АКМС), гіпертонічне захворювання серця, кардіосаркоідоз та інші форми серцевої недостатності) та інші різні фіброзні стани (середостінний фіброз, мієлофіброз, зачеревинний фіброз, захворювання Крона, нейрофіброматоз, маткові лейоміоми (фіброміоми), хронічне відторгнення трансплантата органу). Додаткові переваги можуть бути для додаткового антагонізму ауВ5, або ауВв.
Крім того, передракові ураження або рак, пов'язаний з інтегринами суВє, також можуть лікувати (дані можуть включати, але не обмежуються цим, рак ендометрію, базально-клітинний рак, рак печінки, товстої кишки, шийки матки, ротової порожнини, підшлункової залози, молочної залози та раку яєчників, саркома Капоші, гігантоклітинні пухлини та рак, пов'язаний зі стромою).
Умови, які можуть отримати переваги від ефектів на ангіогенез, також можуть мати переваги (наприклад, солідні пухлини).
Термін "захворювання або стан, для якого показаним є інгібітор суВе", призначений для того, щоб включати будь-яке або всі із зазначених вище станів захворювань.
В одному варіанті здійснення захворювання або стан, для якого показаним є інгібітор суВв, вибирають з ідіопатичного легеневого фіброзу.
КОМПОЗИЦІЇ
Незважаючи на те, що існує можливість для застосування в терапії сполуки формули (1), а також її фармацевтично прийнятні солі, яку можуть вводити у вигляді несформульованої хімічної речовини, вона, як правило, є присутньою як активний інгредієнт в фармацевтичній композиції.
Представлений винахід, таким чином, передбачає в наступному аспекті фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та/або ексципієнтів. Сполуки формули (І) та фармацевтично прийнятні солі, є такими, як описано вище. Носій(ї), розріджувачі(ї) або ексципієнт(и) повинні бути прийнятними в сенсі бути сумісними з іншими інгредієнтами композиції та не шкідливими для своїх реципієнтів.
Відповідно до іншого аспекту винаходу також передбаченим є спосіб одержання фармацевтичної композиції який включає змішування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами. Фармацевтична композиція може бути для застосування в лікуванні будь-якого зі станів, описаних в даному документі, .
Крім того, передбаченою є фармацевтична композиція для лікування захворювань або станів, для яких передбаченим є інгібітор рецептора суВє, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того, передбаченою є фармацевтична композиція, яка містить від 0,05 до 1000 мг сполуки формули (І) або її фармацевтичної солі та від 0,1 до 2 г одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
Оскільки сполуки формули (І) є призначеними для застосування в фармацевтичних композиціях, легко буде зрозуміти, що кожна з них є переважно передбаченою в фактично чистій формі, наприклад, щонайменше, 60 95 чистоти, більш прийнятно, щонайменше, 75 95 чистоти та переважно, щонайменше, 85 95 чистоти, зокрема, щонайменше, 98 95 чистоти (95 за масою від масової основи).
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені в одиничних дозованих формах, які містять попередньо визначену кількість активного інгредієнта на одиничну дозу. Переважні одиничні дозовані композиції є такими, що містять денну дозу або піддозу, або відповідну її частину, активного інгредієнта. Такі одиничні дози, таким чином, можуть вводити більше, ніж один раз на день. Переважні одиничні дозовані композиції є такими, що містять денну дозу або піддозу (для введення більше, ніж один раз на день), як в даному документі зазначено вище, або відповідну її частину, активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким відповідним способом, наприклад, пероральним (включаючи букальний або сублінгвальний), ректальним, інгаляційним, інтраназальним, місцевим (включаючи букальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або інтрадермальний) шляхом. Такі композиції можуть одержувати за будь-яким способом, відомим в галузі фармації, наприклад, шляхом внесення в поєднання активного інгредієнта з носієм(ями) або ексципієнтом(ами).
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція є адаптованою для назального або інгаляційного введення.
Дозовані форми для назального або інгаляційного введення можуть бути зручно сформульовані як аерозолі, розчини, суспензії, гелі або сухі порошки.
Для композицій прийнятних та/або адаптованих для інгаляційного введення, переважним є те, що сполука за винаходом знаходиться у формі зі зменшеним розміром частинок, та більш переважно форму зі зменшеним розміром частинок одержують або можуть одержувати шляхом мікронізації. Переважний розмір частинки сполуки або солі зі зменшеним розміром (наприклад, мікронізованої) визначають за значенням 050 приблизно 0,5-10 мікрон (наприклад, як виміряно, застосовуючи лазерну дифракцію).
Аерозольні препарати, наприклад, для інгаляційного введення, можуть містити розчин або високодисперсну суспензію активної речовини в фармацевтично прийнятному водному або неводному розчиннику. Аерозольні препарати можуть бути представлені в одиничних або багатодозованих кількостях в стерильній формі в герметично закритому контейнері, який може приймати форму картриджа або перезаповнюватись для застосування з пристроєм для розпилення або інгалятором. Альтернативно, герметично закритий контейнер може бути одиничним пристроєм для дозування, таким як одиничний дозований назальний інгалятор або аерозольний розпилювач, оснащений дозуючим клапаном (інгалятор з відміряними дозами), який є призначеним для утилізації після того, як вміст контейнера буде вичерпаним.
Якщо лікарська форма містить аерозольний розпилювач, вона переважно містить прийнятний пропеллент під тиском, такий як стиснене повітря, діоксид карбону або органічний пропеллент, такий як гідрофлуоркарбон (НЕС). Прийнятні НЕС пропелленти включають 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан та 1,1,1,2-тетрафлуоретан. Аерозольні дозовані форми також можуть приймати форму насоса-розпилювача. Аерозоль під тиском може містити розчин або суспензію активної сполуки. Це може вимагати включення додаткових ексципієнтів, наприклад, спів-розчинників та/"або поверхнево-активних речовин, щоб покращити дисперсійні характеристики та гомогенність суспензійних препаратів. Препарати-розчини також можуть вимагати додаткових спів-розчинників, таких як етанол. Інші ексципієнти-модифікатори також можуть бути включеними, щоб покращити, наприклад, стабільність, та/або смак, та/або масові характеристики дрібнодисперсних частинок (кількість та/або профіль) препарата.
Для фармацевтичних композицій, прийнятних та/або адаптованих для інгаляційного введення, фармацевтична композиція може бути сухою порошковою інгаляційною композицією.
Така композиція може містити порошкову основу, таку як лактоза, глюкоза, трегалоза, маніт або крохмаль, сполуку формули (І) або її сіль (переважно в формі зі зменшеним розміром частинки, наприклад, в мікронізованій формі), та необов'язково ефективний модифікатор, такий як І1- лейцин або іншу амінокислоту та/або солі металів стеаринової кислоти, такі як стеарат магнію або кальцію. Переважно, суха порошкова інгаляційна композиція містить суху порошкову суміш лактози та сполуки формули (І) або її солі. Лактоза переважно представляє собою гідрат лактози, наприклад, моногідрат лактози та/або переважно є інгаляційного класу та/або високоякісного класу лактозою. Переважно, розмір частинки лактози визначають за 90 95 або більше (за масою або за об'ємом) частинок лактози, що становлять менше 1000 мікрон (мікрометрів) (наприклад, 10-1000 мікрон, наприклад, 30-1000 мікрон) в діаметрі, та/або 50 95 або більше частинок лактози, що становлять менше 500 мікрон (наприклад 10-500 мікрон) в діаметрі. Більше переважно, розмір частинки лактози визначають за 90 95 або більше частинок лактози, що становлять менше 300 мікрон (наприклад, 10-300 мікрон, наприклад, 50-300 мікрон) 60 в діаметрі, та/або 50 95 або більше частинок лактози, що становлять менше 100 мікрон в діаметрі. Необов'язково, розмір частинки лактози визначають за 90 95 або більше частинок лактози, що становлять менше 100-200 мікрон в діаметрі, та/або 50 95 або більше частинок лактози, що становлять менше 40-70 мікрон в діаметрі. Найбільш важливо, переважним є те, що від приблизно З до приблизно 30 95 (наприклад, приблизно 10 95) (за масою або за об'ємом) частинок є меншими, ніж 50 мікрон, або меншими, ніж 20 мікрон в діаметрі. Наприклад, без обмеження, прийнятною інгаляційного класу лактозою є Е9334 лактоза (10 95 тонкоподрібненої) (Вогсшо ото Іпдгедієпів, Напгерівїп 25, 8017 90 мое, Метеріапав).
Необов'язково, зокрема, для сухих порошкових інгаляційних композицій, фармацевтична композиція для інгаляційного введення може бути включеною в багаторазові герметично закриті дозовані контейнери (наприклад, які містять суху порошкову композицію), який встановлюється в повздовжному напрямку в смужку або стрічку всередині прийнятного інгаляційного пристрою.
Контейнер є розривне або відкриваючим плівку за вимогою, та доза, наприклад, сухої порошкової композиції може бути введена шляхом інгаляції через пристрій, такий як ОІЗКОЗ ТМ пристрій, що випускається фірмою СіахоЗтіїКіїпе. БІЗКО5 ТМ інгаляційний пристрій є, наприклад, описаним в ЗВ 2242134 А, та в такому пристрої, щонайменше, один контейнер для фармацевтичної композиції у вигляді порошку (контейнер або контейнери, переважно, які є багаторазовими герметично закритими дозованими контейнерами, встановлений поздовжньо в смужку або стрічку) визначають між двома елементами зняття захисного покриття прикріпленого один до одного; пристрій містить: засіб визначення відкритого місця для зазначеного контейнера або контейнерів; засіб для зняття захисного покриття елементів один від одного в положення відкритості, щоб відкрити контейнер; та випускний отвір, суміжно з відкритим контейнером, через яке користувач може вдихати фармацевтичну композицію у вигляді порошку з відкритого контейнера.
Сполуки за винаходом можуть бути сформульованими у вигляді рідкого препарату для доставки з дозатора рідини, наприклад, дозатора рідини, який містить дозуючу насадку або дозуючий отвір, через який відміряна доза рідкого препарату дозується при застосуванні користувачем, що прикладає силу до механізму насоса дозатора рідини.
Такі дозатори рідини, як правило, забезпечуються резервуаром з декількома відміряними дозами рідкого препарату, де дози є необов'язковими при послідовних спрацьовуваннях насоса. дозуюча насадка або отвір можуть бути сконфігурованими для введення в ніздрі користувача для розпилення дозування рідкого препарату в порожнину носа. Дозатор рідини вищевказаного типу є описаним та проілюстрованим в УМО-А-2005/044354, повний зміст якої є включеним в даний документ у вигляді посилання. Дозатор має корпус, в якому знаходиться пристрій викиду рідини, що має компресійний насос, встановлений в контейнері для утримання рідкого препарату. Корпус має, щонайменше, один керований пальцем бічний важель, який виконаний з можливістю переміщення всередину відносно корпусу, щоб піднімати контейнер вгору в корпусі, щоб викликати в насосі стиснення та перекачування насосом відміряні дози препарату зі стовбура насоса через назальну насадку корпусу. Особливо переважним рідинним дозатором є загального типу дозатор, показаний на фігурах 30-40 з МЛМО-А-2005/044354.
Композиції інгаляційного або інтраназального введення також можуть вводити в легені та інші ділянки дихальних шляхів з допомогою розпилення. Такі композиції можуть бути водними розчинами або суспензіями. Розчини для інгаляції розпиленням можуть бути сформульованими з додаванням агентів, таких як кислота або луг, буферні солі, регулюючі ізотонічність агенти, поверхнево-активні речовини або протимікробні засоби, такі як бензилалконію хлорид (ВАС).
Композиція може бути стерильною та не містити протимікробний консервант. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування або нагрівання в автоклаві. Вони можуть бути представлені у вигляді нестерильного розчину. Разова одинична доза терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом може передбачатись як попередньо змішаний, попередньо відміряний препарат, в одному контейнері.
В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція є адаптованою для перорального введення.
Фармацевтичні композиції адаптовані для перорального введення можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії в водних або неводних рідинах; їстівні піни або муси; або рідкі емульсії олія-у-воді або рідкі емульсії вода-в-олії.
Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули, активний компонент лікарського засобу можуть поєднувати з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода, тощо. Порошки, прийнятні для включення в таблетки або капсули можуть одержувати шляхом зменшення сполуки до 60 прийнятного дрібного розміру (наприклад, шляхом мікронізації) та змішування з аналогічно підготовленим фармацевтичним носієм, таким як їстівний вуглевод, як, наприклад, крохмаль або маніт. Ароматизатор, консервант, диспергирующий агент та барвник також можуть бути присутніми.
Капсули можуть бути виготовлені шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, та заповнення утвореним желатинових оболонок. До операції заповнення до порошкової суміші можуть бути додані ковзкі речовини та змащувальні речовини, такі як колоїдний діоксид силіцію, тальк, магнію стеарат, кальцію стеарат або твердий поліетиленгліколь. Для покращення доступності лікарського засобу при проковтуванні капсули також може бути доданий агент, що сприяє розпаданню або солюбілізації, такий як агар-агар, кальцію карбонат або натрію карбонат.
Більш того, за бажанням або необхідністю, також в суміш можуть бути включені прийнятні зв'язуючі агенти, ковзкі речовини, змащувальні речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, розпушуючі агенти та барвники. Прийнятний зв'язуючі агенти включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабік, трагакант або натрію альгінат, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски, тощо.
Змащувальні речовини, які використовують в даних дозованих формах включають натрію олеат, натрію стеарат, магнію стеарат, натрію бензоат, натрію ацетат, натрію хлорид, тощо.
Розпушувачі включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь, тощо. Таблетки формулюють, наприклад, шляхом одержання порошкової суміші, гранулювання або брикетування, додавання змащувальної речовини та розпушувача, та пресування в таблетки. Порошкову суміш одержують шляхом змішування сполуки, відповідним чином подрібненого, з розріджувачем або основою, як описано вище, та необов'язково, зі зв'язуючою речовиною, такою як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілліролідон, розчином уповільнювача, такого як парафін, прискорювачем розсмоктування, таким як четвертинна сіль, та/або абсорбуючим агентом, таким як бентоніт, каолін або дикальцію фосфат. Порошкову суміш можуть гранулювати шляхом змочування зв'язуючою речовиною, такою як сироп, крохмальна паста, гуміарабіка або розчини целюлозних або полімерних речовин, та пропускання через сито. Як альтернатива грануляції, порошкову суміш можуть пропускайти через таблеткову машину, та в результаті формуються неповні куски, які розбиваються на гранули. Гранули можуть змащувати, щоб запобігти прилипання до формоутворюючих штамів таблетування шляхом додавання стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінеральної олії. Змащену суміш потім пресують в таблетки. Сполуки за представленим винаходом також можуть поєднуватись з сипучим інертним носієм та пресуватись в таблетки безпосередньо, без проходження через стадії гранулювання або комкування. Прозоре або непрозоре захисне покриття, що складається з щільного покриття шелаком, покриття цукром або полімерним матеріалом та поліруюче покриття з воску може бути передбаченим. Барвники можуть додавати до даних покриттів, щоб розрізняти різні одиничні дозування.
Пероральні рідини, такі як розчин, сиропи та еліксири можуть одержувати в дозованій одиничній формі, таким чином, що надана кількість містить попередньо визначену кількість сполуки. Сиропи можуть одержувати шляхом розчинення сполуки в прийнятному ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири готують шляхом застосування нетоксичного алкогольного носія. Суспензії можуть формулювати шляхом диспергування сполуки в нетоксичному носії. Крім того, можуть додавати солюбілізатори та емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксі етиленсорбітові етери, консерванти, смакові добавки, такі як олія м'яти перцевої, або натуральні підсолоджувачі, або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі, тощо.
За необхідності, дозовані одиничні композиції для перорального введення можуть бути мікрокапсульованими. Препарат також можуть одержувати, щоб подовжувати або підтримувати вивільнення, як наприклад шляхом нанесення або заливання конкретної речовини в полімери, віск або подібне.
Сполуки за винаходом також можуть вводити у формі ліпосомних систем доставки, таких як невеликі одношарові пухирці, великі одношарові пухирці та багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, призначених залишатися в тісному контакті з епідермісом реципієнта протягом тривалого періоду часу.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть формулювати у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.
Для лікування ока або інших зовнішніх тканин, наприклад, ротової порожнини та шкіри, композиції переважно застосовуються як місцева мазь або крем. При формулюванні в мазь, активний інгредієнт можуть застосовувати з мазьовою основою, що здатна змішуватись з парафіном або водою. Альтернативно, активний інгредієнт може бути сформульовано в крем з олія-у-воді кремовою основою або основою вода-в-олії.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення в око, включають очні краплі, де активний інгредієнт є розчиненим або суспендованим в прийнятному носії, зокрема, водному розчиннику.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення в ротову порожнину, включають таблетки для розсмоктування, пастилки та ополіскувачі для ротової порожнини.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для ректального введення, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або клізм.
Фармацевтичні композиції адаптовані для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреєвих препаратів.
Фармацевтичні композиції, адаптовані для парентерального введення включають водні та неводні стерильні ін'єкційні розчини для підшкірного, внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні агенти та розчинені компоненти, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю призначеного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі агенти та загущуючі агенти. можуть бути представлені в однодозованих або багатодозових контейнерах, наприклад, герметичних ампулах та флаконах, та можуть зберігатися у висушеному при заморожуванні (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Приготовлені для негайного введення ін'єкційні розчини та суспензії можуть одержувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток.
Терапевтично ефективна кількість сполуки за винаходом буде залежати від ряду чинників, включаючи, наприклад, вік та маса суб'єкта, точний стан, що вимагає лікування та його тяжкість, природу препарата та шлях введення, та в кінці кінців буде визначатись на розсуд лікаря або ветеринара. В фармацевтичній композиції, кожна лікарська форма для перорального або парентерального введення переважно містить від 0,01 до 3000 мг, більше переважно від 0,5 до 1000 мг, сполуки за винаходом, в перерахунку на вільну основу.
Лікарська форма для назального або інгаляційного введення переважно містить 0,001-50 мг, більше переважно 0,01-50 мг, ще більш переважно від 1 до 50 мг, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної ссолі, в перерахунку на вільну основу.
Для введення розпиленого розчину або суспензії, лікарська форма, як правило, містить 1-15 мг, наприклад, 2-10 мг, або 4-6 мг, які можуть відповідним чином доставлятись один раз на день, два рази на день або більше, ніж два рази на день. Сполука за винаходом може бути перадбаченою у вигляді сухого або ліофілізованого порошку для відновлення в аптеці або пацієнтом, або може, наприклад, бути перадбаченою у водний сольовий розчин.
Фармацевтично прийнятні сполуки за винаходом можуть вводити денною дозою (для дорослого пацієнта), наприклад, пероральною або парентеральною дозою 0,01-3000 мг на день або 0,5-1000 мг на день, або назальною або інгаляційною дозою 0,001-50 мг на день, або 0,01- мг на день, або 10-50 мг, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, в перерахунку на вільну основу. Дана кількість може бути надана в одиничній дозі на день або більше, як правило, набором (таким як дві, три, чотирі, п'ять або шість) піддоз на день, таким 50 чином, що загальна денна доза становитиме стільки ж. Ефективну кількість її солі, можуть визначати за кількісним співвідношенням ефективної кількості сполуки формули (І) рег 56.
Сполуки за винаходом можуть застосовувати самостійно або в поєднанні з іншими терапевтичними агентами. Комбіновані терапії відповідно до представленого винаходу, таким чином, включають введення, щонайменше, однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, та застосування, щонайменше, одного іншого фармацевтично активного агента. Переважно, комбіновані терапії відповідно до винаходу включають введення, щонайменше, однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, та, щонайменше, одного іншого фармацевтично активного агента. Сполуку(и) за винаходом та інший(ї) фармацевтично активний(ї) агентїи) можуть вводити разом в одній фармацевтичній 60 композиції або окремо та, при введені окремо це можуть здійснювати одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Кількості сполуки() за винаходом та інших фармацевтично активного(их) агента(ів) та відносні пероди часу введення будуть вибиратися для того, щоб досягти бажаний комбінований терапевтичний ефект.
Таким чином, в наступному аспекті, передбачається комбінація, яка містить сполуку за винаходом та, щонайменше, один інший фармацевтично активний агент.
Таким чином, в одному аспекті, сполуку та фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть використовувати в комбінації з, або включають, одним або більше інші терапевтичні агенти. Слід мати на увазі, що коли сполуку за представленим винаходом вводять в комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними агентами, яку, як правило, вводять інгаляційним, внутрішньовенним, пероральним, інтраназальним або іншим шляхом, то одержану в результаті фармацевтичну композицію можуть вводити тим самим шляхом.
Альтернативно, індивідуальні компоненти композиції можуть вводитись різними шляхами.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть використовувати в поєднанні з одним або більше інших агентів, які можуть бути корисними в попередженні або лікуванні алергічного захворювання, запального захворювання, аутоїмунного захворювання, таких як агенти антиген-імунотерапії, анти-гістаміни, кортикостероїди (наприклад, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, беклометазону дипропіонат, будесонід, циклесонід, мометазону фуроат, триамцинол, флунізолід), НПЗП, лейкотриєнові модулятори (наприклад, монтелукаст, зафірлукаст, пранлукаст), ЇМО5 інгібітори, інгібітори триптази, інгібітори ІКК2, інгібітори р3З8, інгібітори БУК, інгібітори еластази, антагоністи бета-2 інтегрину, агоністи аденозину ага, антагоністи хемокіну, такі як антагоністи ССКЗ або антагоністи СОСКА, інгібітори вивільнення медіаторів, такі як натрію кромоглікат, інгібітори 5-ліпоксигенази (7уйо), антагоністи рРІ, антагоністи ОР, інгібітори ріІЗК дельта, інгібітори ІТК, І Р (лізофосфатидні) інгібітори або інгібітори ЕГАР (5- ліпоксигеназа активуючого протеїну) (наприклад натрію 3-(3-(трет-бутилтіо)- 1-(4-(6б-етоксипіридин-3-іл)/бензил)-5-((5-метилпіридин-2-іл)метоксі)-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметилпропаноат), метотрексат та аналогічні агенти; терапії моноклональними антитілами, такими як анти-ІдЧЕ, анти-ТМЕ, анти-1І -5, анти-іІЇ -6, анти-ІІ -12, анти-ІЇ!-1 та аналогічні агенти; рецепторні терапії, наприклад, етанерцепт та аналогічні агенти; антиген неспецифічні імунотерапії (наприклад, інтерферон або інші модулятори рецептору цитокінів/хемокінів, цитокіну/хемокіну, агоністи або антагоністи цитокіну, агоністи ТІК та аналогічні агенти)), інгібітори синтезу ТОЕВД, наприклад пірфенідон, інгібітори тирозинкінази, спрямовані на фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ), тромбоцитарний фактор росту (РОСЕ) та фактор росту фібробластів (ЕСЕ), рецепторні кінази, наприклад інтеданіб (ВІВЕ-1120) та іматинібу мезилат (СІієемес), антагоністи рецептору ендотеліну, наприклад амбрісентан або мацитентан, антиоксиданти, такі як М-ацетилцистеїн (МАС або флуімуцил), антибіотики широкого спектру дії, такі як тетрацикліни, наприклад, міноцикліну гідрохлорид, інгібітори фосфодіестерази 5 (РОЕ5), наприклад, силденафіл. Альтернативно, анти суВеє антитіла, наприклад, моноклональні антитіла, такі як ті, що описані в МО2003100033А2 можуть використовувати в комбінації.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде ясно, що, за необхідності, інший(і) терапевтичний(і) інгредієнт(и) можуть використовувати у вигляді солі, наприклад, як солі лужного металу або аміну, або як кислотні адитивні солі, або проліки, або як естери, наприклад, естери нижчих алкілів, або як сольвати, наприклад, гідрати, щоб оптимізувати активність, та/або стабільність, та/або фізичні характеристики, такі як розчинність, терапевтичного інгредієнта.
Крім того, буде ясно, що, за необхідності, терапевтичні інгредієнти можуть використовувати в оптично чистій формі.
Комбінації, зазначені вище, можуть бути зручно представлені для застосування у вигляді фармацевтичної композиції, та, таким чином, фармацевтичні композиції, які містять комбінацію, як визначено вище, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, представляють собою наступний аспект винаходу.
Індивідуальні сполуки з таких комбінацій можуть вводити або послідовно, або одночасно окремими або комбінованими фармацевтичними композиціями. Переважно, індивідуальні сполуки будуть вводити одночасно в комбінованій фармацевтичній композиції. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі легко буде оцінити відповідні дози відомих терапевтичних агентів.
СКОРОЧЕННЯ
Наступний перелік передбачає визначення певних скорочень, які використовуються в даному документі. Слід мати на увазі, що перелік не є вичерпним, але значення скорочень, не визначених в даному документі нижче, будуть очевидні кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Ас (ацетил)
ВСЕСБЕ-АМ (2',7-біс-(2-карбоксіетил)-5-(та-6)-карбоксифлуоресциїн АМ естер) 60 Ви (бутил)
СНАРЗ (3-(3-коламідопропіл)удиметиламоніо|-1-пропансульфонат)
СМ (об'єм колонки)
ДХМ (дихлорметан)
ДМФ (М, М-диметилформамід)
ДМСО (диметилсульфоксид)
ДСК (диференційна скануюча калориметрія)
Еф (етил)
ЕЮН (етанол)
КОДАс (етилацетат) год. (година/години)
НОСІ (гідрохлоридна кислота)
НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота) л (літри)
М (молярні)
МОАР (мас-спрямована авто-препаративна ВЕРХ)
Ме (метил)
Меон (метанол) хв (хвилина/хвилини)
МТЕЄЕЕ (метил трет-бутиловий етер)
РА (феніл)
ІРг (ізопропіл) (В)-ВІМАР (В)-(-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін зі (силіцію ділксид)
ЗРЕ (твердофазна екстракція)
ТЕА (триєтиламін)
ТФО (трифлуороцтова кислота)
ТГФ (тетрагідрофуран)
ТШХ (тонкошарова хроматографія)
ХЕРО (рентгенівська порошкова дифрактометрія)
Всі посилання на насичений сольовий розчин стосується насиченого водного розчина хлориду натрію.
ДЕТАЛІ ЕКСПЕРИМЕНТУ
Аналітична РХ-МС
Аналітичну РХ-МС проводили в одній з наступних систем А, В або С.
Уф-детектування для всіх систем представляло собою в середньому сигнал на довжині хвилі від 220 нм до 350 нм та мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі, застосовуючі чередування сканування в позитивному та негативному режимі електроспрей іонізації.
Деталі експерименту РХ-МС системи А-В як зазначено в даному документі є наступними:
Система А
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ІЮ, 1,7 мкм Асдийу ОРІ С ВЕН Св колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Температура: 40 7С
Розчинники: А: 10 ммоамонію бікарбонат у'вода з регулюванням до ріто розчином амонію
В: Ацетонітрил
Градієнт: Часіхва АВ ве (В) зо і 15 З 97 18 З 97 20 в) тоо
Система В
Колонка: 50 мм х 2,1 мм І, 1,7 мкм Асдийу ОРІ С ВЕН Св
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Температура: 40 7С
Розчинники: А: ОР об.об, розчин трифлуороцтової кислоти у воді
В: 0,155 06.06. розчин трифлуороцтової киспоти в ацетонитрилі
Градієнт: Часуіхв.і дае ве 0 97 З 1,5 0 Не;
Ше. 8) то 2,0 97 З
Система С
Колонка: 50 мм х 2,1 мм І, 1,7 мкм Асдийу ОРІ С ВЕН С18 колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Температура: 407
Розчинники: А: 9, 190:00706. розчин мурашиної кислоти у воді в. 0О.146об./об. розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Градієну; Час (хв в ве о 97 З 1,5 Ів) та 18 0 100 20 97 З
Мас-спрямована авто-препаративна ВЕРХ
Сирі продукти чистили, застосовуючи МОАР ВЕРХ за одним з наступних способів А-С. Час виконання становив 15 хв., якщо не зазначено інше. УФ-детектування для всіх способів представляло собою середній сигнал на довжині хвилі від 210 нм до 350 нм та мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі, застосовуючі чередування сканування в позитивному та негативному режимі електроспрей іонізації.
Спосіб А:
Спосіб А проводили, застосовуючи ХВгідде Сів колонку (як правило 100 мм х 30 мм в.д. 5 мкм діаметр заповнення) при температурі навколишнього середовища. Розчинниками, які застосовували, були:
А-10 мм водний амонію бікарбонат з регулюванням до рН 10 розчином амонію.
В - ацетонітрил.
Градієнт, який застосовували, :
Швидкість потоку (мл/хв) 2 01Гяю11111111111111111111111111185 | 5
В ю111111111111111111111111111 199 пи С Пт ПО НН НОЯ НО: СЛ
Спосіб В:
Спосіб А проводили, застосовуючи Х Вгідде Сів колонку (як правило 100 мм х 30 мм в.д. 5 мкм діаметр заповнення) при температурі навколишнього середовища. Розчинниками, які застосовували, були:
А-10 мм водний амонію бікарбонат з регулюванням до рН 10 розчином амонію.
В - ацетонітрил.
Градієнт, який застосовували, :
Швидкість потоку (мл/хв) 2 01Гяю11111111111111111111111111185 | 5 1 Гю111111111111111111111111111 199 5 11114011 1 199
Спосіб С:
Спосіб С проводили, застосовуючи ХВгідде Сів колонку (як правило 150 мм х 30 мм в.д. 5 мкм діаметр заповнення) при температурі навколишнього середовища.
Розчинниками, які застосовували, були:
А-0,1 95 об./о6б. розчин мурашиної кислоти у воді.
В-0,1 95 об./06. розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі.
Градієнт, який застосовували, : 2 01Гяю111111111111111111111111115о о 140111111111111111111111117111 199 06 Ї77771111111111111111111111111401111111111111111111111111111 199 151 111111111111111140111111111111111111111171171 1199
Уф-детектування представляло собою середній сигнал на довжині хвилі від 210 нм до 350 нм.
ОДЕРЖАННЯ ПРОМПКНОЇ СПОЛУК
Проміжна сполука 1: (К)-трет-бутил 3-(йодметил)піролідин-1-карбоксилат
В 5 л склянну реакційну ємність з вакуумною рубашкою (Кадієу І АКА) завантажували ДХМ (2 л), потім трифенілфосфін (339 г, 1,29 моль) та імідазол (88 г, 1,29 моль), та температуру знижували до 0 "С. Потім порціями додавали йод (328 г, 1,29 моль) протягом 30 хв., в той же час, підтримуючи температуру реакції при 0 - 5"С, щоб контролювати екзотерму. Під час додавання, утворювався густий коричневий осад. Осаду давали нагрітися до кімнатної температури протягом 15 хв., та потім перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 30 хв. Розчин (К)-трет-бутил 3-(гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату (200 г, 994 ммоль) (доступний від ЕРіпогоспет або ВеРпагт Ї4) в ДХМ (200 мл) додавали порціями протягом 15 хв., в той же час, підтримуючи температуру реакції 24 - 30 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., потім розбавляли ТБМЕ (8 л), та фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, та залишок (700 г) розтирали в дієтиловому етері (2 л) на бані крига - вода, одержуючи 333 г сирого продукту. Порцію 27 г сирого продукту чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (100 г), елююючи градієнтом 0 - 50 95 етилацетат - циклогексан протягом 30 хв. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (16,33 г, 5 95) у вигляді жовтої олії. Сиру речовину, що залишилась, (-- 306 г) чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (1,5 кг), елююючи градієнтом 0 - 30 95 етилацетат-циклогексан понад 9,5 об'ємів колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (233,94 г, 76 905) у вигляді світло-жовтої олії: РХ-МС (Система А) ЕТ-1,19 хв., 100 95, Еб--ме т/2 312 (М.--Н)»У; ІФого - я 23 (с 1,00 в ЕЮН).
Проміжна сполука 2: (К)-трет-Бутил 3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-карбоксилат
Перемішуваний розчин 2-метил-1,8-нафтиридину (57,5 г, 399 ммоль) (доступний від
Мапспевіег Огдапісв) та (К)-трет-бутил 3-(йодметил)піролідин-1-карбоксилату (124,2 г, 399 ммоль) (Проміжна сполука 1) в ТГФ (1 л) охолоджували до 0 "С та обробляли в атмосфері азоту розчином літію біс(триметилсиліллуаміду в ТГФ (1М, 399 мл, 399 ммоль) протягом 20 хв., та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З год. Реакцію гасили насиченим розчином амонію хлориду (500 мл) та водою (500 мл), та додавали етилацетат (1 л). Шари розділяли, та водну фазу екстрагували додатковим етилацетатом (1 л). Об'єднані органічні шари сушили (М9505), фільтрували та випаровували в вакуумі. Коричневу олію, що залишилась (162 г), чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (750 г), елююючи градієнтом 0 - 100 95 (етилацетат в (5 55 Меон - 95 95 етилацетат)| понад 8 об'ємів колонки.
Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (46,65 г, 36 95) у вигляді оранжевої твердої сполуки: РХ-МС (Система А) КТ-0,99 хв., 97 95, Еб--ме т/2 328 (М-А-Н)У, ІФЧо20 - - 22 (с 1,00 в ЕЮН).
Проміжна сполука 3: (К)-2-(2-(Піролідин-3-іл)етил)-1,8-нафтиридин, дигідрохлоридна сіль
Розчин (К)-трет-бутил 3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)/етил)піролідинон-1-карбоксилату (104,71 г, 320 ммоль) в ДХМ (500 мл) повільно обробляли НСІ (4М в 1,4-діоксан (200 мл, 800 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, за цей час великий твердий кусок утворювався в колбі. Додавали МеоОН (- 100 мл), щоб допомогти розчинити тверду речовину та продовжували перемішування. РХ-МС показав -- 72 95 продукт, та
- 255905 вихідної речовини. Додавали додаткову кількість 4М НСЇ в 1,4-діоксані (100 мл) та продовжували перемішування протягом 1 год. Розчинник випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (89,66 г, 9395), у вигляді твердої речовини пурпурного кольору: РХ-МС (Система В) КТ-0,34 хв., 100 95, Еб-ме т/2 228 (М.Н).
Проміжна сполука 4: (Е)-трет-Бутил 4-бромбут-2-еноат
Газоподібний ізобутилен (363 мл, 3,82 моль) барботували через перемішуваний розчин (Е)- 4-бромбут-2-енової кислоти (210 г, 1,27 ммоль) |(Т. Оеп Нагісо, 0. 9. Мап ріЇКеп, А. 9. Міппаага, В.
І. Регіпда Тетрапедгоп Азуттеї. 2010, 21, 1574-1584) та концентрованої Н25Оха (20,35 мл, 382 ммоль) в діетиловому етері (1 л) при -40 "С протягом 30 хв в сталевому автоклаві. Суміш герметизували в автоклаві, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім підлужнювали триєтиламіном (250 мл) та екстрагували ДХМ (З х 200 мл). Органічний шар сушили та концентрували в вакуумі. Залишок розтирали в н-пентані (200 мл), одержуючи бажану сполуку (140 г, 50 95), у вигляді коричневого сиропу: "Н ЯМР 5 (СОСІі», 400 МГц) 6,89 (дт, У-15, 7,5 Гц, 1Н), 5,95 (дт, 9-15, 1 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 97,5, 1 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Водний шар підкислювали 2М НС до рн 2, та екстрагували ЕЮАс (2 х 250 мл), об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 500 мл), сушили над Ма250Оа, випаровували в вакуумі, одержуючи непрореаговану вихідну речовину (50 г) у вигляді майже білої твердої речовини.
Проміжна сполука 5: (Е)-трет-Бутил 4-ацетоксибут-2-еноат
Перемішуваний розчин (Е)-трет-бутил 4-бромбут-2-еноату (280 г, 1,27 моль) в ацетонітрилі (12 л) обробляли ацетатом калію (186 г, 1,9 моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год., та реакцію контролювали за ТШХ (10 95 діетилового етеру в петролейному етері, К--0,4, детектування в УФ). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину видаляли фільтруванням та промивали діетиловим етером (600 мл). Фільтрат концентрували під зниженим тиском, та залишок чистили застосовуючи флеш колоночну хроматографію на силікагелі, елююючи 10 95 діетиловим етером в петролейному етері. Відповідні фракції об'єднували та випаровували, одержуючи бажану сполуку (148 г, 58 95 вихід) у вигляді світло-жовтої речовини: "Н ЯМР 5 (СОСІз, 400 МГц) 6,82 (дт, У-15,5, 5 Гц, 1Н), 5,94 (дт, 9У-15,5, 2 Гц, 1Н), 4,71 (дд, У-5, 2 Гц, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,49 (с, 9Н).
Проміжна сполука 6: 1-(3-Бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол
Розчин (3-бромфеніл)гідразину гідрохлориду (доступний від Атаїек) (300 г, 1,34 моль) в оцтовій кислоті (2,2 л) обробляли діїзопропілетиламіном (234 мл, 1,34 моль), потім (Е)-4- (диметиламіно) бут-3-ен-2-оном (доступний від Асго5) (152 г, 1,34 моль), та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, залишок виливали в насичений розчин МанНсСоО»з, та екстрагували етилацетатом (2 х1 л).
Органічну фазу відокремлювали та сушили над Ма»5О»х4. Фільтрат випаровували в вакуумі, та залишок чистили застосовуючи флеш силікагелеву (100-200 меш) колоночну хроматографію, застосовуючи 0 - 4,595 етилацетат в петролейному етері. Відповідні фракції збирали та концентрували під зниженим тиском, одержуючи 1-(3-бромфеніл)-3-метил-1Н-піразол (Проміжна сполука 29) (40 г, 13 90). Наступне елюювання колонки 20 - 40 95 етилацетатом в петролейному етер давало бажану сполуку (205 г, 64 95) у вигляді жовтої рідини: "Н ЯМР 5 (СОСІв; 600 МГц) 17,67 (т, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,54 - 7,49 (м, 1Н), 7,43 - 7,40 (м, 1Н), 7,37 - 7,32 (м, 1Н), 6,21 (д, 9-0,7 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН).
Проміжна сполука 7: (3-(5-Метил-1 Н-піразол-1-іл)-феніл)/боронова кислота
Розчин 1-(3-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразолу (проміжна сполука 6) (200 г, 844 ммоль) в ТГФ (2 л) повільно обробляли триізопропілборатом (доступний від Амга) (294 мл, 1,265 моль), потім охолоджували до -78 "С, та додавали н-Виї їі (844 мл, 2109 ммоль) протягом 30 хв при -78 70.
Суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год. Реакцію контролювали за ТШХ (Рухома фаза:
ЗО 96 Ес в петролейному етері). Реакційну суміш виливали в 2М НСЇ, та ТГФ видаляли під зниженим тиском. Залишок підлужнювали 2М Маон та екстрагували етилацетатом (2 х 700 мл).
Водний шар нейтралізували (рн-7) 2М НСЇ та екстрагували етилацетатом (2 х 1 л). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Маг5О4 та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (120 г, 69 95) у вигляді білої твердої речовини. МО Еб'єме т/2 203 (МН).
Проміжна сполука 8: 1-(3-Бромфеніл)-3,5-диметил-1 Н-піразол
Розчин (3-бромфеніл)гідразину гідрохлориду (доступний від Кедау 5 Кеааду) (45 г, 200 ммоль) та пентан-2,4-діону (Аїагісп) (30,2 г, 302 ммоль) в ДХМ (225 мл) обробляли по краплям концентрованим Н2аг5Ох (1,073 мл, 20,13 ммоль) та перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (500 мл), та промивали водою (2 х 250 мл). Органічний шар сушили над Маг25О:4 та концентрували під 60 зниженим тиском. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (100-
200 меш), елююючи 5 95 етилацетатом в гексаназ, одержуючи бажану сполуку (30 г, 59 95) у вигляді світло-коричневої рідини: "Н ЯМР б (СОСІз, 400 МГц) 7,71 (т, 9-2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (м, 2Н), 7,46 - 7,40 (т, У-8 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН).
Проміжна сполука 9: (3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл/уфеніл)боронова кислота
Розчин 1-(3-бромфеніл)-3,5-диметил-1 Н-піразолу (проміжна сполука 8) (30 г, 119 ммоль) в
ТГФ (500 мл) обробляли триіїзопропілборатом (доступний від Амга) (41,6 мл, 179 ммоль), охолоджували до -78 "С, обробляли по краплям 2,5 М н-Виї і (119 мл, 299 ммоль) протягом 1 год. в атмосфері аргону, та перемішували протягом 2 год. при -78 "С. Реакційну суміш гасили водним розчином НСІ (2М, 150 мл), нейтралізували 2М розчином Маон, та екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл). Об'єднані органічні розчини сушили над Маг5О04 та концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з пентаном та діетиловим етером (1:11) та тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи бажану сполуку (15 г, 57 95) у вигляді майже білої твердої речовини: М5 Еб'-ме іт/2 217 (МАН).
Проміжна сполука 10: 1-(3-Бромфеніл)-5-етил-3З-метил-1 Н-піразол
Суспензію (3-бромфеніл)гідразину гідрохлориду (доступний від Апіспет) (2,0 г, 8,9 ммоль) та триетиламіну (1,25 мл, 8,9 ммоль) в ЕН (20 мл) швидко перемішували до однорідності, та потім додавали гекс-3-ін-2-он (доступний від МР Віотеадіса!5 або Ага Аезаїг) (0,887 г, 8,9 ммоль), та суміш нагрівали до 50 "С протягом 10 хв. Суміш обробляли концентрованою НСІ (12М, 2,5 мл), нагрівали до 100 "С протягом 20 хв. Суміш концентрували під зниженим тиском, та залишок розподіляли між етилацетатом та водним розчином натрію бікарбонату. Органічний розчин промивали водним розчином МанНсСОз, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О»4) та випаровували під зниженим тиском. Залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому (330 г) картриджі, елююючи градієнтом 0 - 100 96 ДХМ - циклогексан понад 10
СУ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (1,95 г, 82 905) у вигляді помаранчевої олії: "Н ЯМР 5 (ДМСО-ав, 400 МГц) 7,67 (т, 9У-2 Гу, 1Н), 7,58 (дт, У-8, 2 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,47 - 7,42 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 2,66 (кв, У-7,5 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,13 (т, 9У-7,5 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 11: (3-(5-Етил-3-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)боронова кислота
Суміш 1-(3-бромфеніл)-5-етил-3-метил-1 Н-піразолу (Проміжна сполука 10) (2,795 г, 10,54 ммоль) та триізопропілборату (доступний від Аїагісп) (2,4 г, 12,7 ммоль) обробляли при -789С н-
Ви (1,6М, 13,2 мл) по краплям, та підтримуючи темп. нижче -60 "С. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Суміш потім гасили 2М розчином НСІ (11 мл, до рН 7) та розподіляли між етилацетатом. Органічний розчин промивали насиченим сольовим розчином та сушили (М95054). Фільтрат концентрували під зниженим тиском, та олію, що залишилась, розтирали із сумішшю циклогексан-петролейний етер (40-60) до одержання твердої речовини.
Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали петролейним етером, потім невеликою кількістю води, сушили на повітрі, та потім сушили в вакуумі при 60 "С, одержуючи бажану сполуку (623 мг, 26 90) у вигляді жовтої твердої речовини: М5 Евлжме т/2 231 (МАН).
Проміжна сполука 12: (Б, Е)-трет-Бутил 4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-іл)бут- 2-еноат
Суміш (Е)-трет-бутил 4-ацетоксибут-2-еноату (Проміжна сполука 5) (14,20 г, 70,9 ммоль) та 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюції). (Ра(аррі)СіІ»| (4,72 г, 6,45 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемішували протягом 15 хв. в атмосфері азоту, потім додавали розчин (К)-2-(2- (піролідин-3-іл)етил)-1,5-нафтиридину дигідрохлориду (Проміжна сполука 3) (17 г, 57 ммоль) в діізопропілетиламіні (56,3 мл, 322 ммоль) та ДХМ (200 мл). Одержували прозорий червоний розчин, який перемішували в атмосфері азоту протягом 24 годин. Суміш розподіляли між ДХМ та вода (З х 170 мл). Органічну фазу пропускали через картридж фазо-розділяючої колонки, та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Олію, що залишилась, (27 г) завантажували в
ДХМ в амінопропіловий картридж (900 г) та чистили, застосовуючи хроматографію на
Сотбрігіазп Сотрапіоп ХІІ, застосовуючи градієнт від 0 до 100 906 етилацетат - циклогексан понад 10 об'ємів колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (17,62 г, 85 95) у вигляді коричневої олії, яка затвердівала при стоянні: РХ-МС (Система А) КТ-1,05 хв., 100 95; Еб-ме т/72 368 (М.Н).
Проміжна сполука 13: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл/феніл)бутаноат
Розчин (3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)боронової кислоти (Проміжна сполука 9) (44,7 г, 207 ммоль) в КОН (3,8 М, 54,4 мл, 207 ммоль) обробляли розчином (Р, Е)-трет-бутил 4-(3-(2- (1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноату (Проміжна сполука 12) (40 г, 103 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) та дегазували декілька разів, застосовуючи вакуум та азот протягом 5 хв. 60 Додавали димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію (1) (2,55 г, 5,17 ммоль), потім (К)-ВІМАР (6,44 г,
10,3 ммоль), та суміш дегазували протягом додаткових 5 хв. Розчин нагрівали при 907 протягом 60 хв. Після охолодження, реакційну суміш розподіляли між ДХМ (250 мл) та водою (200 мл). Водну фазу додатково екстрагували ДХМ (200 мл), та об'єднані органічні розчини випаровували в вакуумі. Олію, що залишилась, (95 г) розчиняли в ДХМ та чистили, застосовуючи хроматографію на амінопропіловому картриджі КРМН (900 г), елююючи градієнтом 0-50 95 етилацетат-циклогексан понад 10 СУ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (39 г). Аналітична хіральна ВЕРХ на
СНігаїрак АО-Н колонці (250 мм х4,6 мм), елююючи ізократно 20 95 ЕЮН (що містить 0,2 95 ізопропіламіну) - гептан, швидкість потоку - 1,0 мл/хв, детектування на 215 нм, показала олію, яка була сумішшю двох діастереоізомерів: Пік 1 КТ-7,87 хв., 90,4 95; Пік 2 КТ-9,78 хв., 9,6 Об.
Суміш розділяли, застосовуючи хіральну препаративну ВЕРХ на СпігаІрак АО колонці (50 мм х 200 мм), елююючи 2095 етанолу (що містить 0,295 ізопропіламіну)-гептанах, швидкість потоку-50 мл/хв, детектування на 240 нм, збирання фракцій основного компонента з ЕТ-11-16 хв. Об'єднані фракції випаровували під зниженим тиском, одержуючи основний ізомер бажаної сполуки (ізомер 1) (25,1 г, 45 9о) у вигляді коричневої олії: РХ-МС (Система А) КТ-1,25 хв.,
Ебаме т/2 540 (МАН); Аналітична хіральна ВЕРХ на Спігаврак АЮ-Н колонці КТ-7,87 хв., »99,5 У; "Н ЯМР 5 (СОСІ»; 600 МГц) 9,07 (дд, 9У-4,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,43 (дд, У-8,0, 4,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-8,3 Гу, 1Н), 7,37 - 7,33 (м, 1Н), 7,27 (д,
У1,1 Гу, 1), 7,27 - 7,25 (м, 1Н), 7,21 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,31 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 3,10 - 2,95 (м, 2Н), 2,85 (дд, У-15,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,84 - 2,79 (м, 1Н), 2,78 - 2,71 (м, 1Н), 2,75 - 2,67 (м, 1Н), 2,55 - 2,47 (м, 1Н), 2,48 - 2,41 (м, 1Н), 2,43 - 2,35 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,26 - 2,18 (м, 1Н), 2,23 - 2,13 (м, 1Н), 2,02 - 1,95 (м, 1Н), 1,98 - 1,91 (м, 2Н), 1,50 - 1,42 (м, 1Н), 1,30 (с, 9Н). Фракції, що містять неосновний компонент (КТ-19-25 хв.) об'єднували та концентрували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку, ізомер 2 (2,03 г, 4 95) у вигляді коричневої олії: РХ-МС (Система А) КТ-1,25 хв., Ебажме т/72 540 (МН)"; Аналітична хіральна ВЕРХ на
СпігаІрак АО-Н колонці КТ-9,78 хв., 299,5 95.
Проміжна сполука 14: трет-Бутил 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат
Розчин трет-бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5-диметил- 1Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноату (ізомер 1) (Проміжна сполука 13) (8,0 г, 14,8 ммоль) в етанолії (200 мл) перемішували швидко над 10 95 Ра/С (1,58 г) в атмосфері газоподібного водню при кімнатній температурі протягом ночі. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (7,19 г, 89 95) у вигляді коричневої олії. РХ-МС (Система А)
КТ-1,44 хв., Ебме т/:2 544 (МаН)».
Проміжна сполука 15: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (5-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)бутаноат
Розчин (3-(5-метил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)боронової кислоти (Проміжна сполука 7) (12,53 г, 55,8 ммоль) в водному КОН (3,8М, 14,69 мл, 55,8 ммоль) обробляли розчином (Р, Е)-трет- бутила-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноату (Проміжна сполука 12) (11,4
Г, 27,9 ммоль) в 1,4-діоксані (196 мл), та розчин дегазували декілька разів, застосовуючи вакуум та азот протягом 5 хв. До суміші додавали димер хлор(1,5-циклооктадієн)родіюйІ) (0,688 г, 1,396 ммоль) та (К)-ВІМАР (1,738 г, 2,79 ммоль), та розчин дегазували протягом додаткових 5 хв.
Реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом 60 хв. Після охолодження, реакційну суміш випаровували в вакуумі, та залишок розподіляли між ДХМ та водою. Водну фазу додатково екстрагували ДХМ, та об'єднані органічні розчини випаровували в вакуумі. Олію, що залишилась, (21,53 г) розчиняли в ДХМ та чистили, застосовуючи хроматографію на амінопропіловому картриджі (375 г) на Сотбрігіазп Сотрапіоп Хі, елююючи градієнтом від 0 до 100 95 етилацетат - циклогексан понад 12 об'ємів колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи коричневу олію (13,56 г). Аналітична хіральна ВЕРХ на
СНігаїрак О0-Н колонці (250 мм х4,6 мм), елююючи ізократно 20 95 ЕН - гептан, швидкість потоку - 1,0 мл/хв, детектування на 215 нм, показала олію у вигляді суміші двох діастереоіїзомерів: Пік 1 КТ-15,1 хв., 8,295; Пік 2 КТ-22,6 хв., 91,8 95. Суміш розділяли, застосовуючи хіральну препаративну ВЕРХ на СпігаІрак АО колонці (50 мм х 200 мм), елююючи 30 95 етанол - гептани, швидкість потоку 50 мл/хв, детектування на 215 нм, збираючі фракції основного компонента з КТ-37 - 50 хв. Об'єднані фракції випаровували під зниженим тиском, та залишок далі чистили на амінопропіловому картриджі (375 г), елююючи градієнтом 0 - 100 95 етилацетат - циклогексан понад 12 об'ємів колонки. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи ізомер 1 бажаної сполуки (9,06 г, 62 95) у вигляді коричневої 60 олії: РХ-МС (Система А) КТ-1,20 хв, 97 95, Еб--ме т/2 526 (М-АН)". Інші відповідні фракції випаровували під зниженим тиском, одержуючи неосновний ізомер (ізомер 2) бажаної сполуки (1,83 г, 12 95): РХ-МС (Система А) КТ-1,21 хв., Еб-ме ітп/2 526 (МН).
Проміжна сполука 16: трет-Бутил 3-(3-(5-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат
Розчин трет-бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(5-метил-1 Н- піразол-1-ілуфеніл)бутаноату (ізомер 1) (Проміжна сполука 15) (9,06 г, 17,2 ммоль) в етанолії (250 мл) гідрогенували над 10 95 Ра/С (1,834 г) при кімнатній температурі протягом 48 год.
Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (7,68 г, 84 95) у вигляді жовтої олії: РХ-МС (Система А) ЕТ-1,40 хв, 95 95, Еб-ме т/2 530 (М.Н).
Проміжна сполука 17: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (5-етил-3-метил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)бутаноат
Суміш (КК, Е)-трет-бутил /4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноату (Проміжна сполука 12) (360 мг, 0,980 ммоль), (3-(5-етил-З-метил-1Н-піразол-1- іл/феніл)боронової кислоти (Проміжна сполука 10) (676 мг, 2,94 ммоль), водн. КОН (3,8М, 0,516 мл, 1,96 ммоль), димеру хлор(1,5-циклооктадієн)родію(І) (48,3 мг, 0,098 ммоль), (К)-ВІМАР (122 мг, 0,196 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) нагрівали протягом З год. при 95 "С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ДХМ (25 мл) та водою (25 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували додатковим ДХМ (25 мл), та об'єднані органічні розчини концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (50 г), елююючи 0 - 2595 МеОН - ДХМ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (158 мг, 29 965) у вигляді помаранчевої олії: РХ-МС (Система А) КТ-1,31 хв., 81 95, Еб-ме т/72 554 (МаН)"; Аналітична хіральна ВЕРХ СпігаІрак АО (250 мм х 4,6 мм) 15 95 ЕЮН - гептан, ізократний, швидкість потоку 1 мл/хв, детектування на 215 нм. КТ-10,5 хв., 92,6 96 (основний ізомер) та 14,8 хв., 7,4 95 (неосновний ізомер); "Н ЯМР б (СОСІ»; 600 МГц) 9,10 (дд, 9У-4,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9-8,1,2,2
Гц, 1Н), 8,11 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,46 (дд, 9-81, 4,4 Гу, 1Н), 7,41 - 7,34 (м, 2Н), 7,31 - 7,21 (м, ЗН), 6,03 (с, 1Н), 3,74 (кв, У-7,0 Гу, 1Н), 3,33 (шс, 1Н), 3,11 - 2,97 (м, 2Н), 2,91 - 2,70 (м, 4Н), 2,63 (кв,
УТ, Гц, 2Н), 2,56 - 2,38 (м, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,27 - 2,14 (м, 2Н), 2,06 - 1,92 (м, ЗН), 1,51 - 1,45 (м, 1Н), 1,36 - 1,31 (м, 9Н), 1,19 (т, У-7,5 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 18: трет-Бутил 3-(3-(5-етил-З-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат трет-Бутил 4-((8)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(5-етил-З-метил-1 Н- піразол-1-ілуфеніл)бутаноат (Проміжна сполука 17) (158 мг, 0,285 ммоль) гідрогенували над 1095 Ра/С (30 мг) в етанолії (10 мл) протягом 18 год. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт (10 г), та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (130 мг, 82 95) у вигляді помаранчевої олії:
РХ-МС (Система А) КТ-1,49 хв., Еб-ме т/7 558 (МАН).
Проміжна сполука 19: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (1Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноат
Суміш (КК, Е)-трет-бутил /4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноату (Проміжна сполука 12) (333 мг, 0,906 ммоль), (3-(1Н-піразол-1-іл/уфеніл)боронової кислоти (доступний від АВСК (тр) (511 мг, 2,72 ммоль), водн. КОН (3,8М, 0,477 мл, 1,81 ммоль), димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію(І) (44,7 мг, 0,091 ммоль), (К)-ВІМАР (113 мг, 0,196 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) нагрівали протягом З год. при 95 "С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ДХМ (25 мл) та водою (25 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували додатковим ДХМ (25 мл), та об'єднані органічні розчини концентрували в вакуумі.
Залишок розчиняли в ДХМ та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (50 г), елююючи 0 - 259595 МеОН - ДХМ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (128 мг, 28 95) у вигляді помаранчевої олії:
РХ-МС (Система А): ВТ-1,22 хв., Еб'ме ітп/2 512 (МН); Аналітична хіральна ВЕРХ СпігаІрак АЮ (250 мм х 4,6 мм), елюювання ізократно 30 95 ЕН - гептан, що містить 0,1 95 ізопропіламіну, швидкість потоку 1 мл/хв, детектування на 235 нм: КТ-7,05 хв., 95 95 (основний ізомер) та 12,2 хв., 5 95 (неосновний ізомер).
Проміжна сполука 20: трет-Бутил 3-(3-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-іл)бутаноат трет-Бутил4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(1 Н-піразол-1- іл/феніл)бутаноат (Проміжна сполука 19) (128 мг, 0,25 ммоль) гідрогенували над 10 95 Ра/с (53 мг) в етанолії (10 мл) протягом 18 год. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт (10 г), 60 та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини випаровували в вакуумі,
одержуючи бажану сполуку (100 мг, 78 95) у вигляді помаранчевої олії: РХ-МС (Система А)
ЕТ-1,45 хв., Ебме т/ 516 (МАН).
Проміжна сполука 21: 1-(3-Бромфеніл)-3,5-діетил-1 Н-піразол
Гептан-3,5-діон (доступний від АЇйгісп) (3,60 г, 28,1 ммоль), (3-бромфеніл)гідразин (доступний від Апіспет Іпс) (3,50 г, 18,7 ммоль) розчиняли в ДХМ (20 мл). Концентрувану Нг5О4 (18М, 0,100 мл, 1,8 ммоль) додавали, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ДХМ (25 мл) та водою (25 мл), водну фазу відокремлювали та екстрагували додатковим ДХМ (25 мл).
Об'єднані органічні фази концентрували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (3,64 г, 70 Об):
РХ-МС (Система А): НТ-1,31 хв., Еб'-ме т/2 279/281 (МН).
Проміжна сполука 22: (3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл/уфеніл)боронова кислота
Суміш 1-(3-бромфеніл)-3,5-діетил-1 Н-піразолу (Проміжна сполука 21) (3,637 г, 13,03 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфенілу (Х-РНО5Б) (доступний від Аїагісп) (298 мг, 0,625 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладію (доступний від АїЇагісп) (179 мг, 0,195 ммоль), калію ацетату (3,20 г, 32,6 ммоль) та біс(пінаколато)дибору (доступний від Аїагісп) (3,64 г, 14,3 ммоль) в 1,4-діоксані (75 мл) нагрівали до 110 "С протягом 4 год. До реакційної суміші додавали воду та етилацетат, та шари розділяли. Водний шар додатково двічі екстрагували ЕЮАс.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через гідрофобну фриту, та фільтрат випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (100 г), елююючи градієнтом 25 - 85 95 ацетонітрил - вода, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти понад 10 СУМ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (1,055 г, 33 90): РХ-МС (Система А) АТ-0,86 хв., Еб'ме т/; 245 (МАН.
Проміжна сполука 23: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)бутаноат
Суміш (КК, Е)-трет-бутил /4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноату (Проміжна сполука 12) (210 мг, 0,571 ммоль), (3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл/уфеніл)боронової кислоти (Проміжна сполука 22) (283 мг, 1,16 ммоль), водн. КОН (3,8М, 0,3 мл, 1,14 ммоль), димеру хлор(1,5-циклооктадієн)родіюйІ) (14,1 мг, 0,03 ммоль), (К)-ВІМАР (35,6 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) нагрівали протягом 4 год. при 95 "С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ЕІОАс (100 мл) та водою (100 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували додатковим ЕТОАс (100 мл), та об'єднані органічні розчини концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи хроматографію на амінопропіловому 5РЕ картриджі (50 г), елююючи 0 - 100 95 ЕІЮАс - циклогексан протягом 1 год. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (130 мг, 40 95) у вигляді помаранчевої олії: РХ-МС (Система С). АТ-0,97 хв., Ебжме т/2; 568 (М-АН); Аналітична хіральна ВЕРХ
Спігаїрак АО (250 мм х 4,6 мм), елюювання ізократно 10 95 ЕЮН - гептан, що містить 0,1 95 ізопропіламіну, швидкість потоку 1 мл/хв, детектування на 215 нм: КТ-10,5 хв., 86 95 (основний ізомер) та 13,7 хв., 13 96 (неосновний ізомер). Діастереоіїзомери розділяли, застосовуючи препаративну хіральну ВЕРХ на СпігаІрак АБО (250 мм х 30 мм), елююючи ізократно 10 95 ЕЮН - гептаном, що містить 0,2 95 ізопропіламіну, швидкість потоку 30 мл/хв, детектування на 215 нм.
Відповідні фракції об'єднували та випаровували під зниженим тиском, одержуючи основний ізомер бажаної сполуки (ізомер 1) (53 мг, 41 95): РХ-МС (Система С) КТ-0,95 хв., Еб--ме іт/: 568 (МАН); Н ЯМР 5 (СОСІз; 400 МГц) 9,08 (дд, 9-4, 2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 9-8, 2 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9-8
Гу, 1ТН), 7,44 (дд, У-8, 4 Гу, 1Н), 7,38 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,37 - 7,34 (м, 1Н), 7,27 - 7,24 (м, 2Н), 7,22 (шд, У-8 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,37 - 3,25 (рі, 1Н), 3,09 - 2,97 (м, 2Н), 2,86 (дд, 9У-15, 5,5 Гц, 1Н), 2,83 - 2,79 (м, 1Н), 2,78 - 2,71 (м, 1Н), 2,70 (кв, 9-7 Гц, 2Н), 2,75 - 2,67 (м, 1Н), 2,62 (кв, 9У-7 Гц, 2Н), 2,55 - 2,35 (м, ЗН), 2,30 - 2,13 (м, 2Н), 2,05 - 1,92 (м, 2Н), 1,72 - 1,58 (м, 1Н), 1,50 - 1,42 (м, 1Н), 1,31 (с, 9Н), 1,29 (т, 9-7 Гц, ЗН), 1,19 (т, У-7 Гц, ЗН). Випаровування інших відповідних фракцій давало неосновний діастереоїзомер бажаної сполуки (ізомер 2) (5 мг, 4 95): РХ-МС (Система С) КТ-0,96 хв., Еб--ме т/: 568 (МАН).
Проміжна сполука 24: трет-Бутил 3-(3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат трет-Бутил4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5-діетил-1 Н-піразол- 1-ілуфеніл)бутаноат (ізомер 1) (Проміжна сполука 23) (144 мг, 0,25 ммоль) гідрогенували над 1095 Ра/С (27 мг) в етанолії (10 мл) протягом 18 год. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт (10 г), та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (116 мг, 80 95) у вигляді помаранчевої олії:
РХ-МС (Система А) КТ-1,61 хв., Еб--ме т/л 572 (МАН). 60 Проміжна сполука 25: 1-(3-Бромфеніл)-4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол
З-флуорпентан-2,4-діон (доступний від Флуорспет) (2,84 г, 24,1 ммоль), (3- бромфеніл)гідразин (доступний від Апіспет Іпс) (3,0 г, 16 ммоль) розчиняли в ДХМ (20 мл).
Додавали концентовану Н2г5Ох5 (0,171 мл, 3,21 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ДХМ (25 мл) та водою (25 мл), водну фазу відокремлювали та екстрагували додатковим
ДХМ (25 мл). Об'єднані органічні фази потім концентрували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (2,61 г, 60 90): РХ-МС (Система А) КТ-1,22 хв., Еб'ме іт/2 269/271 (МН).
Проміжна сполука 26: (3-(4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)боронову кислота
Суміш 1-(3-бромфеніл)-4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразолу (Проміжна сполука 25) (2,61 г, 9,70 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6-триїізопропілбіфенілу (Х-РНОЗБ) (доступний від Аїагісй) (222 мг, 0,466 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладію (доступний від Айдгісп) (133 мг, 0,146 ммоль), калію ацетату (2,38 г, 24,3 ммоль) та біс(пінаколато)дибору (доступний від Аїагісй) (2,71 г, 10,67 ммоль) в 1,4-діоксані (75 мл) нагрівали до 110 "С протягом 4 год. До реакційної суміші додавали воду та етилацетат, та шари розділяли. Водний шар додатково екстрагували ЕОАс.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через гідрофобну фриту, та фільтрат випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (100 г картриджі), застосовуючи градієнт 25 - 85 95 ацетонітрил - вода, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти, понад 10 СУ. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (400 мг, 18 965): РХ-МС (Система А) КТ-0,77 хв., Еб--ме т/2 235 (МАН).
Проміжна сполука 27: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноат
Розчин (3-(4-флуор-3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл/боронової кислота (Проміжна сполука 26) (382 мг, 1,63 ммоль), димер циклооктадієнродію(І) хлориду (121 мг, 0,245 ммоль), водний КОН (3,6М, 0,430 мл, 1,63 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв. в атмосфері азоту, потім додавали (К, Е)-трет-бутил 4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноатциклооктадієн (Проміжна сполука 12) (300 мг, 0,82 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 95 С протягом 1 год., та потім розподіляли між водою (20 мл) та ЕОАс (20 мл). Органічний шар концентрували під зниженим тиском, розчиняли в Мен (5 мл) та завантажували в 10 г амінопропіловий 5РЕ картридж, який попередньо обробляли МеоОН (1 СМ) Колонку промивали Меон (3 СУМ), та фракції концентрували під зниженим тиском. Залишок (385 мг) чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою на С18 (30 г) картриджі, елююючи 50 - 80 95 ацетонітрилом (що містить 0,1 95 аміак) в водному 10 мМ розчині амонію бікарбонат. Відповідні фракції концентрували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку у вигляді суміш діастереоізомерів (70 мг, 15 9):
РХ-МС (Система А) КТ-1,34 хв., Еб-ме т/7 558 (МАН).
Проміжна сполука 28: трет-Бутил 3-(3-(4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((Н)-3- (2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат трет-Бутила-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(4-флуор-3,5-диметил- 1Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноат (Проміжна сполука 27) (70 мг, 0,063 ммоль) гідрогенували над 10 95 Ра/С (13,4 мг) в етанолії (4 мл) протягом 4 год. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт, та промивали етилацетатом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини концентрували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (70 мг, 35 90) у вигляді жовтої олії: РХ-МС (Система А) КТ-1,50 хв, Еб-кме іп/2 562 (МН).
Проміжна сполука 29: 1-(3-Бромфеніл)-3-метил-1 Н-піразол
Розчин бут-3-ін-2-ону (1,75 мл, 22,4 ммоль), (3-бромфеніл)гідразину гідрохлориду (5,0 г, 22,4 ммоль) в Меон (20 мл) обробляли конц. НСІ (0,680 мл, 22,4 ммоль), та реакційну суміш нагрівали в герметизованій мікрохвильовій ємності протягом 2 хв. при 120 "С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та розподіляли між ДХМ (25 мл) та водою (25 мл), водний шар відокремлювали та екстрагували додатковим ДХМ (25 мл). Об'єднані органічні розчини концентрували та чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому 5РЕ картриджі (100 г), елююючи градієнтом 0 - 10095 ДХМ - циклогексан. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (2,39 г, 45 965): РХ-МС (Система А) КТ-1,15 хв., Еб'яме т/2 237/239 (МАН); "Н ЯМР б (СОСІ»; 600 МГц) 7,85 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-24
Гц, ТН), 7,54 (ддд, 9У-8,2,21, 0,9 Гц, 1Н), 7,35 - 7,31 (м, 1Н), 7,26 - 7,21 (м, 1Н), 6,23 (д, 9-24 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), та її регіоїзомер 1-(3-бромфеніл)-5-метил-1 Н-піразол (Проміжна сполука 6) (1,7 г, 32 96): РХ-МС (Система А) КТ-1,05 хв., Еб'єме т/7 237/239 (МН).
Проміжна сполука 30: (3-(3-Метил-1Н-піразол-1-іл)-феніл)боронова кислота
Одержували за способом, аналогічним до того, який описаний для одержання проміжної сполуки 26, виходячи з проміжної сполуки 29 (2,39 г, 10,1 ммоль), одержуючи бажану сполуку (2,23 г, 100 95): РХ-МС (Система А) КТ-0,60 хв, Еб-кме т/л 203 (МН).
Проміжна сполука 31: трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3- (З-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)бутаноат
Одержували за способом, аналогічним до того, який описаний для одержання проміжної сполуки 27, виходячи з проміжної сполуки 12 (336 мг, 0,914 ммоль) та проміжної сполуки 30 (554 мг, 2,74 ммоль), одержуючи бажану сполуку (212 мг, 44 95): РХ-МС (Система А) КТ-1,26 хв.,
Ебаме т/2 526 (МАН); Аналітична хіральна ВЕРХ СпігаІсе! 00 (250 мм х 4,6 мм), елююючи ізократно 40 95 ЕН - гептан, швидкість потоку 1 мл/хв, детектування на 215 нм: КТ-10,1 хв., 16,7 95 (неосновний ізомер) та 141 хв., 83,3 Фо (основний ізомер).
Проміжна сполука 32: трет-Бутил 3-(3-(З-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат
Розчин трет-бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(З-метил-1 Н- піразол-1-ілуфеніл)бутаноату (Проміжна сполука 31) (212 мг, 0,403 ммоль) в ЕЮН (10 мл) гідрогенували над Ра/сС (42,9 мг) протягом 18 год. Каталізатор збирали фільтруванням через целіт, та промивали ЕН. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини концентрували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (171 мг, 80 95) у вигляді помаранчевої олії: РХ-МС (Система А):
ЕТ-1,46 хв., Еб-ме т/: 530 (МАН).
ПРИКЛАДИ ОДЕРЖАННЯ
Приклад 1: 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетра гідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота во - й й м д- (с)
З води
Розчин трет-бутил 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((2)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноату (Проміжна сполука 14) (100 мг, 0,184 ммоль) в 2-метилтГФ (0,5 мл) обробляли конц. НСІ (12М, 0,077 мл, 0,92 ммоль) та перемішували при 40 "С протягом 2 год. Розчинник випаровували в вакуумі, та олію, що залишилась, розчиняли в етанолії (2 мл) та завантажували в 5СХ-2 іоно-обмінний картридж (5 г), елююючи етанолом (2
СМ) та потім 2М аміаком в МеОнН (2 СМ). Аміачні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (79 мг, 8895) у вигляді майже білої твердої речовини: РХ-МС (Система А) КТ-0,86 хв., 100 95, Еб--ме т/2 488 (М--Н)"; "Н ЯМР б (СОСІ»; 600 МГц): 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 7,31 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-0,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 957,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 927,3 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,55 (шс, 1Н), 3,60 - 3,52 (м, 1Н), 3,45 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,27 (т, 9у10,6 Гу, 1Н), 3,09 (шс, 1Н), 2,93 - 2,86 (м, 1Н), 2,82 (д, 9-10,1 Гу, 1Н), 2,86 - 2,75 (м, 2Н), 2,72 (т, 9-6,2 Гу, 1Н), 2,74 - 2,67 (м, 2Н), 2,75 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 2,61 - 2,50 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,33 - 2,26 (м, 1Н), 2,24 - 2,11 (м, 1Н), 1,94 - 1,86 (м, 2Н), 1,94 - 1,84 (м, 1Н), 1,78 - 1,66 (м, 1Н), 1,65 - 1,51 (м, 1Н).
Приклад 1 ідентифікували за способом, описаним в даному документі далі, як (5)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанову кислоту. й
М | 4 н М ф-
АХ
Приклад 2: 3-(3-(5-Метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота м он 7 Ї сем
Розчин трет-бутил 3-(3-(5-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетра гідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)/бутаноату (Проміжна сполука 16) (2,80 г, 5,29 ммоль) в 2- метилтТГФ (15 мл) обробляли конц. НСІ (12М, 3,96 мл, 47,6 ммоль) та перемішували при 40 "С протягом 2 год. Розчинник випаровували в вакуумі, та залишок (3,8 г) розчиняли в етанолії (2 мл) та чистили, застосовуючи іоно-обмінну хроматографію на ЗСХ-2 картриджі (70 г), елююючи етанолом (1 СУ) та потім 2М аміаком в МеонН (1 СМ). Аміачні фракції випаровували в вакуумі, та залишок розчиняли в ДХМ та далі чистили на амінопропіловому картриджі (100 г), елююючи градієнтом 0 - 2595 МеОН - ДХМ протягом 30 хв. Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (2,01 г, 80 95) у вигляді білої піни: РХ-МС (Система А) КТ-0,83 хв., 100 95, Еб--ме т/2 474 (Ман); "Н ЯМР 5 (ДМСО-ав; 600 МГц) 7,55 (д, 9У1,5 Гц, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,34 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,30 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,32 - 6,22 (м, ЗН), 3,35 - 3,26 (м, 2Н), 3,26 - 3,20 (м, 2Н), 2,92 - 2,75 (м, ЗН), 2,73 - 2,65 (м, 1Н), 2,63 - 2,52 (м, 4Н), 2,47 (дд, 9У-15,8, 7,3 Гц, 1Н), 2,41 (т, У-7,7 Гц, 2Н), 2,33 (с,
ЗН), 2,28 (дд, У-9,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,10 - 1,96 (м, 1Н), 1,94 - 1,85 (м, 1Н), 1,79 - 1,71 (м, 2Н), 1,68 - 1,54 (м, 2Н), 1,34 (дд, 9У-12,3, 7,9 Гц, 1Н).
Приклад 3: 3-(3-(5-Етил-З-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетра гідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота м он 7 х Ї ше трет-Бутил3-(3-(5-етил-3-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)/бутаноат (Проміжна сполука 18) (130 мг, 0,233 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксан (5 мл), додавали конц. НСІ (37 95, 0,038 мл, 0,466 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували в вакуумі, та зразок розчиняли в ДМСО (1 мл) та чистили мас-спрямованою авто-препаративною
ВЕРХ (Спосіб В) на колонці Хбігідде, застосовуючи ацетонітрил-вода з амонійкарбонатним буфером. Розчинник видаляли під струменем азоту в апараті Рідлі з продувочною лінією, одержуючи бажану сполуку (20 мг, 17 95): РХ-МС (Система А) КТ-0,90 хв, 95 95, Еб--ме т/72 502 (МАН); "Н ЯМР б (СОз300; 400 МГц) 7,48 (т, У-8Н7, 1Н), 7,39 - 7,32 (м, 2Н), 7,30 (шд, 9-8 Гу, 1Н), 7,14 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 3,62 - 3,45 (м, 2Н), 3,39 - 3,32 (м,
АН), 3,25 (дд, У-12, З Гц, 1Н), 3,08 (шт, У-9 Гц, 1Н), 2,86 (дд, У-16, 10 Гц, 1Н), 2,71 -2,53 (м, 7Н), 2,38 - 2,26 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,24 - 2,16 (м, 1Н), 1,90 - 1,63 (м, 5Н), 1,16 (т, 9-7,5 Гц, ЗН).
Приклад 4: 3-(3-(1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафти ридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота м он 7 Ї шк
Мн й, трет-Бутил 3-(3-(1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл/бутаноат (Проміжна сполука 20) (100 мг, 0,19 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (5 мл), додавали конц. НСІ (37 95, 0,032 мл, 0,39 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш концентрували в вакуумі та зразок розчиняли в ДМСО - Мен (1:1; 1 мл) та чистили мас-спрямованою авто-препаративною
ВЕРХ (Спосіб А) на колонці Хбігідде, застосовуючи ацетонітрил-вода з амонійкарбонатним буфером. Розчинник видаляли під струменем азоту в апараті Рідлі з продувочною лінією, одержуючи бажану сполуку (10 мг, 11 95): РХ-МС (Система А) КТ-0,82 хв., 98,6 95, Еб--ме т/2 460 (МаН)У; "Н ЯМР 5 (СОз300; 400 МГц) 8,23 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,72 (шд, 9-2 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,63 (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,46 (т, 9-8 Гц, 1Н), 7,25 (шд, У-7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,38 (д, 97,5 Гц, 1Н), 3,64 - 3,45 (м, 2Н), 3,39 - 3,32 (м, 4Н), 3,26 (перекривається з
СНОгОб, 1Н), 3,15 - 3,06 (м, 1Н), 2,88 (дд, 9У-16,5, 10 Гц, 1Н), 2,71 - 2,61 (м, ЗН), 2,56 (т, 9-8 Гц, 2Н), 2,40 - 2,28 (м, 1Н), 2,26 - 2,16 (м, 1Н), 1,90 - 1,61 (м, 5Н).
Приклад 5: 3-(3-(3,5-діетил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота й
М 4 н М. д- о
М- -46
СКК хх трет-Бутил3-(3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат (116 мг, 0,203 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (5 мл) та потім обробляли конц. НСІ (0,033 мл, 0,406 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок розчиняли в ДМСО (1 мл) та чистили мас-спрямованою авто-препаративною ВЕРХ (Спосіб А) на колонці Хбгідде, застосовуючи ацетонітрил - вода з амонійкарбонатним буфером. Розчинник сушили під струменем азоту в апараті Рідлі з продувочною лінією, одержуючи бажану сполуку (27 мг, 26 95): РХ-МС (Система А) КТ-0,94 хв., Еб'єме іт/2 516 (МН): "Н ЯМР б (СсСОз3О00; 600
МГц) 7,49 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 7,34 (бБг. 5, 1Н), 7,31 (шд, У-8,0 Гу, 1Н), 7,14 (д, уєгт,З Гц, 1Н), 6,38 (д, 9-73 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,57 (дд, 9У-12,5, 9,4 Гц, 1Н), 3,53 - 3,47 (м, 1Н), 3,39 - 3,33 (м, ЗН), 3,32 - 3,29 (м, 2Н), 3,25 (дд, У-12,6, 3,6 Гц, 1Н), 3,10 - 3,01 (м, 1Н), 2,86 (дд, у16,4, 10,4 Гу, 1), 2,68 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,67 - 2,61 (м, 1Н), 2,66 - 2,58 (м, 4Н), 2,56 (т, У-7,8
Гу, 2Н), 2,38 - 2,28 (м, 1Н), 2,21 (д, 9У-6,8 Гу, 1Н), 1,88 - 1,83 (м, 2Н), 1,83 - 1,72 (м, 2Н), 1,67 (дд, уУ13,0, 8,4 Гц, 1Н), 1,25 (т, 9-7,7 Гц, ЗН), 1,17 (т, У-7,6 Гц, ЗН)
Приклад 6: 3-(3-(4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота
У
- й й м д- (о)
З
5.
Е трет-Бутил3-(3-(4-флуор-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат (Проміжна сполука 28) (70 мг, 0,125 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), та додавали 4М НСІ в діоксані (0,093 мл, 0,37 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год.
РХ-МС в цій точці показала дуже низьке перетворення в продукт, та додавали більше 4М НСІ в діоксані (0,093 мл, 0,37 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 8 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розчиняли в МеЕОН-ДМСО (1:1; 2 мл) та чистили МОАР (Спосіб А). Відповідні фракції об'єднували та концентрували під азотом в апараті з продувочною лінією, одержуючи бажану сполуку (30 мг, 48 95) у вигляді помаранчевої смоли:
РХ-МС (Система А) КТ-0,90 хв, 98,5 95, Еб-ме т/2 506 (МАН); "Н ЯМР б (СОзО0р; 400 МГц) 7,49 (т, У-8 Гц, 1Н), 7,40 - 7,31 (м, ЗН), 7,13 (т, У-8 Гц, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 3,61 - 3,46 (м, ЗН), 3,44 - 3,32 (м, 4Н), 3,28 - 3,21 (м, 2Н), 2,90 - 2,80 (м, 2Н), 2,74 - 2,50 (м, 5Н), 2,41 - 2,28 (м, 1Н), 2,25 (д, 9-9 Гц, 6Н), 2,22 - 2,14 (м, 1Н), 1,90 - 1,66 (м, 4Н).
Зо
Приклад 7. 3-(3-(3-Метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота дення М Шо (9) у 7
Мн -х
С трет-Бутил3-(3-(3З-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)летил)піролідин-1-ілубутаноат (Проміжна сполука 32) (92 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (5 мл), та потім обробляли конц. НСІ (0,029 мл, 0,35 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок розчиняли в ДМСО (1 мл) та чистили застосовуючи мас- спрямовану авто-препаративну ВЕРХ (Спосіб А). Відповідні фракції об'єднували та випаровували під струменем газоподібного азоту в апараті Рідлі з продувочною лінією, одержуючи бажану сполуку (18 мг, 22 90): РХ-МС (Система А) КТ-0,84 хв., Еб--ме т/2 474 (МАН); "Н ЯМР б (СОз00; 400 МГц) 9,15 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,46 (т, 9У-1,5Н7, 1Н), 8,40 (дд, 9-8, 1,5 Гц, 1Н), 8,16 (т, У-8 Гц, 1Н), 7,93 (шд, У-8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,09 - 7,06 (м, 1Н), 7,04 (д, 927,5 Гу, 1Н), 4,11 - 4,00 (м, ЗН), 3,72 - 3,57 (м, ЗН), 3,54 - 3,46 (м, 1Н), 3,45 - 3,32 (м, 4Н), 3,29 - 3,16 (м, ЗН), 3,15 - 3,09 (м, 1), 3,07 (с, ЗН), 2,87 - 2,77 (м, 1Н), 2,75- 2,65 (м, 1Н), 2,58 - 2,50 (м, 2Н), 2,46 - 2,35 (м, 2Н), 2,19 - 2,09 (м, 1Н).
Приклад 8: (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетра гідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота, гідрохлоридна сіль 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)/убутанову кислоту (Приклад 1) (37,89 г, 78 ммоль) далі чистили, застосовуючи препаративну хіральну ВЕРХ. Її розчиняли в етанолі (4 мл), та розчин розбавляли гептаном (б мл). Розчин залишали стояти протягом 30 хвилин та потім фільтрували. Фільтрат впорскували (1 г на впорскування) в СпігаІрак АО колонку (20 мікрон, 75 мм ох 250 мм), елююючи ізократно 30 9о етанолу (що містить 0,1 95 ізопропіламіну) - 70 95 гептану (що містить 0,1 95 ізопропіламіну). Відповідні фракції об'єднували та випаровували в вакуумі, одержуючи чистий Приклад 1 (31,87 г) у вигляді майже білої піни. Різні інші партії чистили аналогічним чином та
Великомасштабне одержання прикладу 8: (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4- ((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота, гідрохлоридна сіль
Великомасштабне одержання прикладу 8 здійснювали за схемою нижче:
Стадія З т о, Стадія 1 мот, Стадія ОО Фе тадія (С месі ДП с КІ, ОН Се СИ, сивою М «А гл
М т'ос|777» "вос зе М -, -- ІТФ; вос метгФ потім ЕОАС, ІФ неї М потім Бон (розчин БОН) пФ Проміжнасполукаї / ННМОБ, ТГФ Проміжна сполука 2 х, Проміжна сполука З стадії) пода (розчинв МеОН) вос (розчин в ДХМ)
Зб
Стадія 6
Стадія5 їх. дсО соМе о-в М сполука 51 мм их, сполука |! а Я ---3537 с ІНКСОО)СТ, ( Р)-ВІМАР що "п Стадія? Ге;
РА(дррОу СІ», водн. КОН, толубл М СУ, чи М М
ДПЕА, ДХМ Проміжна сполука 47 те потім ДМ, МОло МЕН Х ен НгВис чі о М ве (стадії) (розчин в толуолі) їм Проміжна сполука ее меон Проміжна сполука 49 е (розчинв МЕОН) (розчинв МеОН) Ома
ОМе
СО хрольне, С. стане 7) -, о; СУ, вс соу мн "У дкм, води МНоС! Мб тю "гу. сипікагель тіл, НОЇ, С онеомеонажн м су, пон воли, М СУ, е Проміжна 7496 х х Є . тини у ші ух и В
Втзь стадії (розчинв ДХМ) о (розчин в МЕОН/ЕТМН) Є
Стадія 11 Стадія 12 о Стадія 10 о Ве а ацетилацетон Ве (РО В, ТО СУ у ве ку, ран в сх Й доО ну с й нвшілексв о-в щі ) 7Ве славі м потім МТБЕ,ТТВ л9- отв зво о
Проміжна сполука 8 (розчинв ТГФ)
Проміжна сполука 1 (К)-трет-бутил 3-(йодметил)піролідин-1-карбоксилат Стадії 1 та 2. (альтернативний спосіб)
В реактор в атмосфері азоту, завантажували 2-метилтетрагідрофуран (145 кг), М, М- діізопропілетиламін (16,6 кг) та (К)-трет-бутил 3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (16,5 кг). Серію охолоджували до 0-10 "С та додавали метансульфонілхлорид (11,6 кг), потім 2- метилтетрагідрофуран (8 кг), та реакційну суміш перемішували протягом приблизно 5 годин.
Потім додавали метансульфонілхлорид (2,4 кг), потім 2-метилтетрагідрофуран (5,2 кг), та реакційну суміш перемішували протягом приблизно 4,5 годин. Реакційну суміш промивали послідовно 10 95 водним розчином гідроксиду натрію (80 кг), водою (85 кг), ТМ водним розчином амонію хлориду (101 кг), водою (100 кг) та 2595 водн. Масі (100 кг). Органічну фазу дистилювали до 2-3 об'ємів під зниженим тиском та розбавляли етанолом (78 кг). Суміш дистилювали до 2-3 об'ємів під зниженим тиском та розбавляли етанолом (72 кг). Суміш дистилювали до 2-3 об'ємів під зниженим тиском та розбавляли етанолом (77 кг). До суміші додавали етанол (72 кг) та калію йодид (70 кг), та реакційну суміш нагрівали до 70-80 протягом 16 годин, перед тим, як охолоджували до 40-50 "С. Реакційну суміш нагрівали до 70- 80 "С протягом 8 годин, перед тим, як охолоджували до 40-50 "С. Реакційну суміш нагрівали до 70-80 "С протягом 4 годин, перед тим, як охолоджували до 40-50 "С. Суміш дистилювали до 2-3 об'ємів під зниженим тиском. До концентрату додавали воду (180 кг) та етилацетат (80 кг), та органічний шар промивали послідовно водою (90 кг) та 25 95 водним розчином натрію хлориду (98 кг). Органічну фазу, що залишилась, дистилювали до 1-3 об. під зниженим тиском та розбавляли ТГФ (76 кг). Суміш дистилювали до 1-3 об. під зниженим тиском та розбавляли ТГФ (76 кг). Суміш дистилювали до 1-3 об. під зниженим тиском та розбавляли ТГФ (33 кг). Суміш дистилювали до 1-3 об. під зниженим тиском та розбавляли ТГФф (34 кг). Суміш розбавляли ТГф (31 кг), одержуючи розчин продукту, який безпосередньо використовували на наступній стадії (89,6 кг, 22,4 95 мас./мас. за аналізом, 80 95 від теоретичного).
ВЕРХ КТ-15,15 хв., 86,1 Фо
Колонка: 150 мм х 4,6 мм І, 3,5 мкм Адіїепі 2ограх 58-С8
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 210 нм
Розчинники А 0.55 обоб розчин трифлузроцтова! кислоти у Воді в ода ебюв розчин. трифлувроцтової кислоти в адетонітрилі
Градієнт Часіхв) А Во еле 95 5 15,0 ні 93 1850 5 95 18,0 ве 5
Проміжна сполука 2. (К)-трет-Бутил 3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-карбоксилат
Стадія З
Одержання розчину 1: Розчин (К)-трет-бутил 3-(йодметил)піролідин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 1) (89,6 кг, 22,4 95 за аналізом, 20,1 кг активного) дистилювали під зниженим тиском в 1-2 ази та розбавляли ТГФ (180 кг) та додавали 2-метилнафтиридин (9,2 кг), та розчин охолоджували до 5-7 "С в атмосфері азоту.
Одержання розчину 2: Розчин літій біс(триметилсиліл)аміду в ТГФ (59,2 кг) охолоджували до 5-7 "С в атмосфері азоту.
Реакцію проводили при прокачуванні розчинів 1 та 2, одержаних вище через статичну суміш та реактор проточного типу відповідно до умов, наведених нижче, де реакційну суміш на виході гасили розчином води (80 кг) та оцтової кислоти (42 кг).
Довжина Об'єм Об'єм Внутрішній
Час перебування Температура : діаметр трубопроводу | трубопроводу | змішувача труби 48,05м 0,386см
Насосна головка Матеріал Змішувач Швидкість потоку лотку Загальний трубопроводу | трубопроводу насосу 1 насосу 2 час реакції
Тефлон в Нержавіюча о. Тефлон стальсстатичний| 35,945 мл/хв 111,054 мл/хв 96 год. силіконі ї В змішувач 72
Виділення продукту реакції:
Суміш обробляли 2М розчином Маон (347 кг) та екстрагували МТБЕ (160 кг). МТБЕ фазу обробляли 1М розчином НСЇІ (196 кг) при 0-10 "С та органічний шар відкидали. Підкисленний водний шар двічі промивали МТБЕ (142 кг та 146 кг) та потім регулювали до рН5-б6 додаванням 2М водного Маон (80 кг). Водну фазу екстрагували етилацетатом (162 кг), та водну фазу регулювали до рН5-6 додаванням Маон (14 кг). Водну фазу екстрагували етилацетатом (166 кг), та водну фазу регулювали до рН5о-б додаванням Маон (10 кг). Водну фазу екстрагували етилацетатом (176 кг) та об'єднані ЕЮАс фази промивали водою (210 кг) та 25 95 водн. розчином натрію хлориду (210 кг) Органічний розчин дистилювали під зниженим тиском до 2-4 об'ємів та розбавляли МТБЕ (80 кг). Суміш дистилювали під зниженим тиском до 2-4 об'ємів та розбавляли н-гептаном (80 кг). Суміш дистилювали під зниженим тиском до 2-4 об'ємів та розбавляли н-гептаном (80 кг). Суміш дистилювали під зниженим тиском до 2-4 об'ємів та розбавляли МТБЕ (16 кг). Суміш охолоджували до 5-10 С та обробляли н-гептаном (40 кг).
Твердий продукт збирали фільтруванням (центрифугуванням), промивали н-гептаном (10 кг) та сушили при 50-60 "С в вакуумі, одержуючи названий продукт у вигляді твердої речовини (4,3 кг).
Фільтрат обробляли ЕдоАс (203 кг) та дистилювали до 100-150 л під зниженим тиском.
Суміш розбавляли МТБЕ (80 кг) та дистилювали до 80 л під зниженим тиском. Суміш розбавляли н-гептаном (60 кг) та дистилювали до 60 л під зниженим тиском. Суміш розбавляли н-гептаном (23 кг) та дистилювали до 60 л під зниженим тиском. Суміш розбавляли МТБЕ (16 кг) та дистилювали до 80 л під зниженим тиском. Суміш розбавляли МТБЕ (8 кг) та дистилювали до 60-80 л під зниженим тиском. Суміш розбавляли МТБЕ (8 кг) та охолоджували до 5-10 С в атмосфері азоту. Суміш обробляли н-гептаном (21 кг) та перемішували протягом приблизно години. Твердий продукт збирали фільтруванням (центрифугуванням), промивали н-гептаном (5 кг) та сушили при 50-60 "С в вакуумі, одержуючи другу порцію названого продукту у вигляді твердої речовини (3,65 кг).
Всього 7,95 кг, 36 95 від теоретичного,
ВЕРХ мае порція КТ-9,33 хв., 97,6 95,
ВЕРХ 22 порція КТ-9,27 хв., 99,1 95,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм І, 3,5 мкм Адіїепі 2ограх 58-С8
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 407
Довжина хвилі детектування: 210 нм
Розчинники: А: 00595 об./96. розчин трифлурроцтової кислоти у воді
В: 0.055565 об./06; розчин трифлуороцтової кислоти в ацетонтрипі
Градієнт: Часіхва АБ в що во 20 1550 5 95 780 5 95 1851 ва 20
Хіральна ВЕРХ об'єднані КТ-28,95 хв., 98,8 95,
Колонка: 250 мм х 4,6 мм І, СпігаІрак ІС
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 30 С
Довжина хвилі детектування: 218 нм
Розчимники: А: 0,195 06.6. розчин ізобутиламіну в'н-гептані в 155 об./юб. розчин ізобутипаміну в етанолі
Градієнт Часіхв) де вк о 70 30 40 7 Зо
Проміжна сполука 51. (Е)-Метил 4-ацетоксибут-2-еноат Стадія 10
В реактор завантажували ацетонітрил (140 кг), калію ацетат (10 кг), (Е)-метил 4-бромбут-2- еноат (18 кг, Імас.) та ацетонітрил (З кг). Суміш перемішували при 45-55 "С протягом приблизно 12,5 год. та охолоджували до 20-30 "С. Суміш фільтрували та відфільтрований корж промивали етилацетатом (14 кг). Фільтрат концентрували під зниженим тиском до 2-3 об'ємів та розбавляли етилацетатом (90 кг). Розчин промивали водою 4 рази (2 х 91 кг, 2 х 92 кг) та 11 95 водн. розчином натрію хлориду (99 кг). Органічну фазу концентрували під зниженим тиском до 1-2 об'ємів та додавали ДХМ (80 кг). Органічну фазу концентрували під зниженим тиском до 1-2 об'ємів та додавали ДХМ (80 кг). Органічну фазу концентрували під зниженим тиском до 1-2 об'ємів, одержуючи розчин бажаної сполуки в ДХМ (14,8 кг, 53,4 95 за аналізом, 78 95).
ВЕРХ КТ-10,37 хв., 83,9 Фо,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм І, 3,5 мкм Адіїепі 2ограх 58-С8
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 210 нм
Розчинники А 00555 00706. розчин трифлузроцтової киспоту у воді
В 00595 боб. розчин трифлувроцтової киспоти в ацетентрилі
Градієнт Час (хв) А В
Теж! 95 5 35,0 5 З 18.0 5 95 181 55 5
Проміжна сполука 47. (К, Е)-Метил 4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2- еноат. Стадії 4 та 5
Розчин НСІ в МеоН одержували барботуванням газоподібного НСІ в метанол (40 кг) при -10
То 0 С до досягнення концентрації 4,6 моль/л. До даного розчину додавали розчин проміжної сполуки 2 (8 кг, ТІмас.) в МеОнН (24 кг) та нагрівали до 35-45 "С протягом приблизно 4,5 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш дистилювали під зниженим тиском до 2-3 об'ємів Додавали
Меон (21 кг), та суміш концентрували під зниженим тиском до 2-3 об'ємів Додавали МеОН (24 кг), та суміш концентрували під зниженим тиском до 2-3 об'ємів Додавали ДХМ (64 кг), та суміш концентрували під зниженим тиском до 2-3 об'ємів Додавали ДХМ (64 кг), та суміш концентрували під зниженим тиском до 2-3 об'ємів Додавали ДХМ (64 кг), та суміш регулювали до 10-207С та обробляли по краплям М, М-діїзопропілетиламіном (20 кг), підтримуючи температуру «30 "С, одержуючи розчин (К)-2-(2-(піролідин-З-іл)етил)-1,8-нафтиридину дигідро хлоридної солі (Проміжна сполука 3). В інший реактор завантажували ДХМ (61 кг), (Е)-метил 4- ацетоксибут-2-еноат (Проміжна сполука 51) (53 95 мас./мас. розчин в ДХМ, 8,8 кг, 4,7 кг активного), та 1,1-Ібісб(ідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) хлорид (2,1 кг), та верхній простір реактора продували азотом, та перемішували при 20-30 "С протягом 30 хв. До даної суміші додавали розчин /(К)-2-(2-(піролідин-3З-іл)етил)-1,5-нафтиридину дигідрохлоридної солі (Проміжна сполука 3), одержаної вище, та суміш перемішували при 20-30"С протягом приблизно 22 год. Реакційну суміш обробляли водою (85 кг) та фільтрували через діатоміт (6 кг; попередньо зволожений ДХМ (22 кг)), промиваючи ДХМ (19 кг). Органічну фазу промивали водою (80 кг), охолоджували до 5-10С та підкислювали 0,5М НСІ (204 кг). Водний шар промивали ДХМ (60 кг), розбавляли ДХМ (123 кг) та нейтралізували 1М розчином Маон (78 кг).
Водний шар екстрагували ДХМ (59 кг). об'єднані фази ДХМ промивали 25 95 розчином Масі (46 кг) та концентрували під зниженим тиском до 1-2 об'ємів Додавали толуол (34 кг), та суміш концентрували під зниженим тиском до 35-45 л, одержуючи розчин бажаної сполуки (42,15 кг, 13,4 95 за аналізом, 76 95 вихід). Аналіз в даному випадку не проводили, оскільки речовина була нестабільною, тому її безпосередньо використовували на наступній стадії.
Проміжна сполука 9 (3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)боронова кислота. Стадія 11 та 12
В реактор, завантажували З3-бромфенілгідразину гідрохлорид (6 кг), ацетилацетон (4031,7 г) та крижану оцтову кислоту (18 л), та суміш нагрівали до 90-100 "С та перемішували протягом 3- 4 год. Реакційну суміш концентрували до олії, розбавляли водою (20 л), з регулюванням до рнН-7 5,5М водним Масон (10 л) та екстрагували МТБЕ (20 л). МІБЕ шар промивали водою (15 л) та насиченим сольовим розчином (10 л) та концентрували, одержуючи олію. До олії додавали ізопропілборат (В(ОЇРГг)з) (6058,6 г) та ТГФ (40 л), та суміш охолоджували до -75 - -60 "С. н-Ви і (2,5М, 12,9 л) додавали по краплям при -70 - -60 "С та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш нагрівали до -10-07С та додавали воду (24 л), потім конц. НСІ (4 л), та суміш перемішували протягом 10 хв та розділяли. Водну фазу регулювали до рН5Ь-6 1М розчином
Маон та екстрагували ЕОАс (2 х 10 л). Об'єднані органічні фази промивали розчином МансСоОз та насиченим сольовим розчином, та концентрували, одержуючи олію. Дану олію розбавляли гептанами (20 л) та охолоджували до 0-10 "С, одержуючи білу тверду речовину, яку виділяли фільтруванням, одержуючи бажану сполуку (4530 г, 71 9б).
ВЕРХ КТ-6,53 хв., 98,7 Фо,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм І, 3,5 мкм Адііепі 7ограх Вопи5 КР
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 220 нм
Розчинники А 0,05955 06/06 розчин трифиуороцтової киспоти у воді
В 0.5 обов розчин трифлубвроцтової кислоти в ацетонітриль
Градієнт Часіхв) АБ в 01 218) 10 15,0 5 95 18,0 5 95 181 ЗО 10
Проміжна сполука 48. Метил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)/феніл)бутаноат. Стадія 6.
В реактор завантажували толуол (25 кг), (К, Е)-метил 4-(3-(2-(1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноат (Проміжна сполука 47 в толуолі (42,15 кг, 13,4 95 за аналізом, 5,6 кг (Імас.) активного), 17 Ф9омас./мас. водн. КОН розчин (10 кг), (3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл/феніл)боронову кислоту (Проміжна сполука 9) (8,4 кг), димер хлор-(1,5-циклооктадієнуродію () (0,433 кг) та (К)-()-2,2-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (1,3 кг). Реактор продували азотом, нагрівали до 75-85 "С та перемішували в атмосфері азоту протягом приблизно 5 год.
Суміш дистилювали під зниженим тиском до 1-3 об. та охолоджували до 20-30 70. Суміш обробляли ДХМ (166 кг) та водою (57 кг), перемішували, та водну фазу відкидали. Органічну фазу підкислювали 0,5М водн. розчином НС (141 кг), розділяли, та водну фазу промивали двічі
ДХМ (45 та 43 кг). Етилацетат (57 кг) додавали у водну фазу, та суміш нейтралізували до рнН7-8 1М водн. Маон (56 кг). Органічний шар збирали, та водний шар екстрагували двічі етилацетатом (2 х 28 кг). Об'єднані ЕАс екстракти промивали 25 95 водн. Масі (32 кг) та дистилювали під зниженим тиском до 1-2 об'ємів Суміш розбавляли МеоН (25 кг) та дистилювали під зниженим тиском до 1-2 об'ємів Залишок розбавляли МеОнН (29 кг), одержуючи розчин бажаної сполуки в Меон (-9:1 др, 49,4 кг, 9,0 95 за аналізом, 51 95 вихід).
ВЕРХ КТ-11,68 хв., 90,9 Фо,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм І, 3,5 мкм Адіїепі 2ограх 58-С8
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 210 нм
Розчинники: А: 0,0595 90./00. розчин трифлуороцтової кислоти у воді
В: 0,0595 065./00. розчин трифлуброцтової кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: Часіхві АФ в 0,0 95 5 1550 Зо 70 180 В 95 20,0 Бо. 95 20 93 5
Хіральна ВЕРХ КТ-10,27 хв., 90,0 9,
Колонка: 250 мм х 4,6 мм ІО, 5 мкм СНІКАСРАК А0Б-Н
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 248 нм
Розчинники: А: Ол1ч5 о6уо6, розчин дівтинаміну 6 н-гексані в: 0195 об об. розчин діетиламіну в атанолі
Градієнт; Час (хв. ди Во ої 80 20 ай во 20
Проміжна сполука 49. Метил 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат. Стадія 7
В ємність для гідрогенування додавали розчин метил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5-диметил-! Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноату (Проміжна сполука 48) в Меон (49,4 кг, 9,095 за аналізом, 4,4 кг (Імас.) активного) та КпП/С (1,1 кг) та ємність продували азотом. Реакційну суміш поміщали в атмосферу водню (0,3МРа) та перемішували при 35-45 "С протягом приблизно 26 год. Атмосферу реакційної суміші заміняли на азот та охолоджували до 20-30 "С. Реакційну суміш фільтрували, та твердий залишок промивали МЕОН (З х 13 кг). Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском до 100-200 л, фільтрували, промиваючи Меон (20 кг) та далі концентрували, одержуючи розчин бажану сполуку в метанолі (27,2 кг).
ВЕРХ КТ-23,63 хв., 85,4 Об,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм ІЮ, 2,5 мкм Умаїег5 Х5ЕГЕСТ НЗЗ С18
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 245 нм
Розчинники: А: 02955 об.об. розчин трифпусроцтової кислоти у воді й ЕК 0295 06.о6. розчин трифлурроцтової кислоти в ацетонітриплі
Градієнт: Часіхав) А В 0 о 10 25.0 БО 50 зо 5 -о 40,0 5 5 401 90 Не:
Проміжна сполука 50. 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота. Стадія 8
Розчин метил 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)/бутаноату (Проміжна сполука 50) в метанолі (27,2 кг, 4,4 кг (Імас.) активного), одержаний на стадії 7, дистилювали до 1-2 об'ємів під зниженим тиском та розбавляли Меон (26 кг). До даного розчину додавали силікагелевий тіол (0,5 кг) та рН суміші регулювали до «1 НСІ/Меон (3,5М, 8 кг). Суміш перемішували при 60-70 "С протягом 10 год., охолоджували до 20-30 "С та фільтрували. Відфільтрований корж промивали метанолом (4 кг потім 2 х 5 кг). Фільтрат концентрували до «6-8 об'ємів, розбавляли МеонН (4 кг) та завантажували силікагелевий тіол (0,5 кг). Після регулювання рН до -1 НСІ/Меон (3,5М, 2 кг), розчин перемішували при 60-70"С протягом 10 год. Суміш охолоджували до 20-30 "с, фільтрували та відфільтрований корж промивали метанолом (5 кг, потім 2 х 4 кг) та фільтрат концентрували до «6-8 об'ємів при «45 "С під зниженим тиском. Залишок розбавляли МеОН (13 кг) та далі концентрували до 1-2 об'ємів при «45 "С під зниженим тиском. Залишок розбавляли
Меон (13 кг) та додавали 2М водн. розчин Маон (22 кг), одержуючи суміш рН»14, яку перемішували при 30-40 "С протягом 11 год. Перед тим, як розбавляли Меон (4 кг) та концентрували до 4-5 об. при «45 "С під зниженим тиском. рН регулювали до 8-9 НСІ (ЗМ водн., 6 кг), та суміш обробляли ДХМ (20 кг), та рН водної фази регулювали до рН 8-9 додаванням
Маон (2М водн., 5,7 кг). Водну фазу екстрагували чотири рази ДХМ (2 х 30 кг, 31 кг, ЗО кг).
Об'єднану органічну фазу промивали сумішшю води (10 кг) та НСІ (ЗМ водн., 6 кг), та водну фазу екстрагували двічі ДХМ (30 кг, 31 кг). Об'єднані органічні фази концентрували до 1-2 об'ємів при «40 "С під зниженим тиском та розбавляли ДХМ (10 кг), одержуючи розчин бажаної сполуки в ДХМ (16,8 кг, 22,4 95 за аналізом, 87 95 за дві стадії).
ВЕРХ КТ-20,69 хв., 87,8 Фо,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм ІЮ, 2,5 мкм Умаїег5 Х5ЕГЕСТ НЗЗ С18
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 245 нм
Розчинники: А: 0025 06.96, розчин трифлуороцтової кислоти у воді
В 05295 06.58. позчин трифлуорацтової киспоти в'ацетонітрийлі
Градієнт: Часі(хво де Ве 00 90 10 25,0 50 50 35.0 5 ав 400 5 95 40,1 90 їв
Хіральне розділення
Розчин 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)летил)піролідин-1-ілубутанової кислоти (Проміжна сполука 50) в ДХМ, одержаний зі стадії 8, концентрували під зниженим тиском, та додавали МеонН, одержуючи 100 мг/мл розчину, який фільтрували. Розчин застосовували до надкритичної рідинної хроматографія (5ЕС) для хірального розділення. Параметри ЗЕС розділення були наступними:
Фракції, що містить потрібний ізомер, концентрували при З309С під зниженим тиском, одержуючи (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,68-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)летил)піролідин-1-іл)/убутанову кислоту (Приклад 1) у вигляді розчину в
МеОнН/дієетиламіні (12,2 кг, 22,9 90 за аналізом, 74 Об).
Приклад 9. (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота, гідрохлоридна сіль. Стадія 9.
Розчин (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)/бутанової кислоти (Приклад 1) в метанолі (12,1 кг, 22,9 95 за аналізом, 2,8 кг (Імас.) активного) розбавляли ДХМ (3 кг) та концентрували до 1-3 об. при «35 С під зниженим тиском. Одержаний в результаті розчин розбавляли ДХМ (36 кг) та промивали двічі 33 96 водним розчином амонію хлориду (14 кг х 2), доки залишковий діетиламін становив «0,5 95. Органічну фазу розбавляли ДХМ (4 кг), сушили над безводним Ма5Ох (2,8 кг), фільтрували, та корж промивали ДХМ (5 кг х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до 1-3 об. при «255 "С під зниженим тиском. Ацетонітрил (6 кг) завантажували, та суміш дистилювали до 1-
З об. при х45 "С під зниженим тиском, щоб видалити залишковий метанол. Залишок розбавляли ацетонітрилом (20 кг), та потім завантажували водний НОСІ (ЗМ, 1,9 кг). Після перемішування протягом 40 хв. при 35 "С, суміш фільтрували в кристалізаційну ємність через картриджевий фільтр, промиваючи Месм (3 кг). Розчин дистилювали до «4 об. при «45 "С під зниженим тиском, одержуючи розчин бажаної сполуки в ацетонітрилі Додавали чотири порції ацетонітрилу (8 кг х 2, 14 кг, 19 кг) та дистилювали до 3-5 об. при «45 "С під зниженим тиском, щоб видалити залишкову воду. Завантажували ацетонітрил (17 кг), щоб розбавити сирий продукт, та одержаний в результаті розчин перемішували при 50-55 С протягом 16 годин в захисній атмосфері азоту. Серію охолоджували до 0-5 "С протягом 5 год. та перемішували при 0-57С протягом «4 год. в атмосфері азоту. Серію нагрівали до 50-55 "С та перемішували при 50-55 72 протягом «4 год. в атмосфері азоту. Серію охолоджували до -10- -8 "С протягом 6 год. та перемішували при -10- -8"С протягом -23 год. в атмосфері азоту. Потім форму підтверджували, застосовуючи ХКРО та ДСК, суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали ацетонітрилом (б кг) в атмосфері азоту. Вологу тверду речовину сушили при 20-
З35"С протягом 20 год. під зниженим тиском, потім температуру підвищували до 45-557С протягом додаткових 50 год. Потім речовину просіювали, сушили при 45-55" протягом додаткових 20 год., одержуючи бажану сполуку (1,966 кг, 66 95).
Тпл: 197-20276
І"Н ЯМР (ДМСО-ав; 500 МГц) 5 м.ч. 13-11 (шс, 1 Н), 7,43-7,51 (м, 2 Н), 7,35-7,41 (м, 2 Н), 7,18 (д, 9-7,2 Гц, 1 Н), 7,02 (ше, 1 Н), 6,35 (д, 9У-7,3 Гц, 1 Н), 6,07 (с, 1 Н), 3,54-3,64 (м, 1 Н), 3,47 (дд, у12,6, 7,2 ГЦ, 1 Н), 3,25-3,37 (м, 4 Н), 3,18 (шс, 1 Н), 3,05-3,13 (м, 1 Н), 3,00 (дд, У-16,3, 5,6 Гц, 1
Н), 2,86 (т, 9У-9,5 Гц, 1 Н), 2,56-2,68 (м, З Н), 2,41-2,49 (м, 2 Н), 2,30 (с, З Н), 2,14-2,27 (м, 1 Н), 2,18 (с, З Н), 1,98-2,10 (м, 1 Н), 1,72-1,81 (м, 2 Н), 1,61-1,72 (м, 2 Н), 1,56 (дкв, 9У-12,7, 8,2 Гц, 1
Н).
ВЕРХ КТ-20,56 хв., 99,4 Фр,
Колонка: 150 мм х 4,6 мм ІЮ, 2,5 мкм Умаїег5 Х5ЕГЕСТ НЗЗ С18
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Температура: 40 7С
Довжина хвилі детектування: 245 нм розчинники: А: 0,295 06.706. розчин трифлуороцтової кислоти у воді
В: 0,255 обоб. розчин трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: час (ха ди Б 6 що 16
В Ге) 50 35 В 85 40 5 95 401 90 то ви Зір
Хіральна ВЕРХ КТ-34,8 хв., 100 95 а/а,
Колонка: 250 мм х 4,6 мм ІС, 5 мкм СНІНАЇ РАК А5-Н
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Температура: 407
Довжина хвилі детектування: 319 нм
Розчинники: А: 0,295 06.06. розчин триєтипаміну в н-гтептані
В: 0,255 06.0. розчин триетипаміну в етанолі
Градієнт: Час хв.) де в 01 2 8 що стоп
ВИЗНАЧЕННЯ АБСОЛЮТНОЇ КОНФІГУРАЦІЇ ПРИКЛАДУ 1
Відновлення Прикладу 1 та його діастереоіїзомеру
Проміжна сполука 33: ізомер 1. 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутан-1-ол
Суспензію 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)/убутанової кислоти гідрохлориду (Приклад 8, яка представляє собою гідрохлоридну сіль Прикладу 1) (238 мг, 0,454 ммоль) в ТГФ (5 мл) обробляли при 20 "С розчином ГіАІН» в етері (1М, 1,5 мл), та суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1,5 год. РХ-МС показав завершення реакції. Реакцію гасили додаванням 2М розчину Маон (0,8 мл) та етилацетату. Суміш розподіляли, та органічний розчин промивали розчином МанНсСоОз, насиченим сольовим розчином, сушили (Мо5О4) та випаровували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 1:11 МеОнН-ДМСО (2 мл) та чистили МОАР (Спосіб А) збирали фракції з КТ-6,6-9,4 хв. Розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (157 мг, 73 95) у вигляді безбарвної олії: ЯМР б (ДМСО-ав, 600 МГц) б 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,20 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-7,3 Гу, 1Н), 6,22 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 6,20 (шс, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,71 (т, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 9-11,8, 7,8 Гц, 1Н), 2,59 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,39-2,34 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,07-2,01 (м, 1Н), 1,94 (дд, 9У-13,1, 7,4 Гц, 1Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,79 (м, 1Н), 1,74 (дт, У-11,5, 6,0 Гц, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 2Н), 1,31-1,24 (м, 1Н); Іо 20 2 ж 17 (с-1,56 в СНО з).
Проміжна сполука 34. 4-((8)-3-(2-(1,8-Нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)/феніл)бутан-1-ол
Розчин трет-бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5-диметил- 1Н-піразол-1-ілуфеніл)бутаноату (Проміжна сполука 13, ізомер 2) (155 мг, 0,287 ммоль) в 2-Ме-
ТГФ (3 мл) охолоджували на кризі до 59Сб та потім обробляли обережно розчином літійалюмогідриду в ТГФ (1М, 1,5 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 2 год.,
РХ-МС показала завершення. Реакцію гасили додаванням 2М розчину Маон (0,3 мл), та суміш перемішували протягом 0,5 год. Додавали етилацетат та твердий сульфат натрію, та суміш перемішували протягом 5 хв., фільтрували, тверду речовину промивали етилацетатом, та випаровували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДМСО-Меон (1:11, 2 мл) та чистили
МОАР (Спосіб А), збираючи фракцію з КТ-5,09 хв. Розчинник випаровували під зниженим тиском, залишок розчиняли в МеонН та знову випаровували під зниженим тиском, одержуючи дві забруднені фракції. Дві фракції об'єднували (31 мг) та знову чистили МОАР 25 хв проходження (високий рН), збираючи фракцію з КТ-6,41 хв., т/72 470, випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (16,4 мг, 12 95) у вигляді безбарвної олії: РХ-МС (Спосіб А) КТ-0,94 хв., 91 95, Еб--ме т/72 470 (МАН); Фо 20 - - 14 (с-1,64 в СН»).
Проміжна сполука 33 ізомер 2. 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутан-1-ол
Розчин 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл)феніл)бутан-1-олу (Проміжна сполука 34) (8 мг, 0,02 ммоль) в етанолі (5 мл) гідрогенували над 595 КП/С вологого каталізатора (5 мг) протягом 2,5 днів. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та каталізатор промивали етанолом. Фільтрат та промиті речовини випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (7 мг, 87 95) у вигляді безбарвної олії: ЯМР б (ДМСО-аб, 600 МГц): 7,37 (т, 927,8 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,20 (д, 927,7 Гу, 1Н), 6,99 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,21 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,19 (шс, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,61 (шс, 1Н), 3,27- 3,30 (м, 1Н), 3,21-3,23 (м, 2Н), 3,19-3,25 (м, 1Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 2,68 (т, 9-81 Гц, 1Н), 2,57-2,61 (м, 2Н), 2,56-2,61 (м, 2Н), 2,51-2,56 (м, 1Н), 2,35-2,41 (м, 1Н), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,03 (дд, У-8,5, 7,1 Гц, 1Н), 1,88-1,99 (м, 2Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,73 (квін, У-5,9 Гц, 2Н), 1,60-1,66 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 2Н), 1,24-1,30 (м, 1Н); (Фо 29 - -19 (с-0,689 в СН»).
Одержання проміжної сполуки 39 ізомер 1 та ізомер 2
Проміжна сполука 35. трет-Бутил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл) ацетат р.
Суміш (3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)боронової кислоти (Проміжна сполука 9) (10,8 г, 50 ммоль), трет-бутил 2-бромацетату (14,6 г, 75 ммоль), три-о-толілфосфіну (1,5 г, 4,93 ммоль), РІ(ОАс)» (700 мг, 3,12 ммоль), порошкоподібного трикалію фосфату (42,5 г, 200 ммоль) та тетрагідрофурану (100 мл) дегазували циклами: атмосфера азоту/вакуум, та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. РХ-МС аналіз показує - 7095 перетворення. Додавали додатковий паладію ацетат (300 мг) та трет-бутил 2-бромацетат (3 г), та суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б год. РХ-МС показує відсутність вихідної речовини та присутність продукту. Суміш розподіляли між водою (200 мл) та ЕЮАс (2 х 200 мл) та сушили (Мо95054). Органічну фазу випаровували, та залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (330 г), елююючи 0-40 96 етилацетат-циклогексан (15 СМ), одержуючи бажану сполуку (10,4 г, 72 90) у вигляді жовтої олії: РХ-МС (Спосіб С)
ЕТ-1,18 хв., Ебме т/: 287 (МЕН).
Проміжна сполука 36. 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)ацетат он
Розчин трет-бутил 2-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл/уфеніллуацетату (Проміжна сполука 35) (10 г, 28 ммоль) в дихлорметані (10 мл) обробляли повільно ТФО (20 мл, 260 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. РХ-МС аналіз показав завершення реакції. Розчин випаровували під зниженим тиском, та залишок розчиняли в 2М Маон (100 мл) та промивали діетиловим етером (2 х 100 мл). Водну фазу підкислювали 2М НС, та охолоджену суспензію екстрагували ЕТОАс (2 х 150 мл). Органічний розчин сушили (Мо95О4) та випаровували. Залишок (7 г) розтирали з діетиловим етером (40 мл) та збирали фільтруванням, одержуючи бажану сполуку (5,2 г, 81 95) у вигляді бежевої твердої речовини:
РХ-МС (Спосіб С) КТ-0,76 хв., 100 95, Ебаме т/2 231 (МАН); ЯМР 5 (СОСІ», 400 МГц) 7,51 - 7,44 (1Н, м), 7,41 - 7,30 (ЗН, м), 6,08 (1Н, с), 3,70 (2Н, с), 2,29 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с).
Проміжна сполука 37. Метил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)ацетат
Я г
Розчин 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)/уфеніл)оцтової кислоти (Проміжна сполука 36) (460 мг, 2 ммоль) розчиняли в МеоОН (70 мл) та обробляли розчином гідрогенхлориду в циклопентилметиловому етері (ЗМ, 10 мл), та суміш нагрівали до кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш концентрували під зниженим тиском, та залишок розподіляли між етилацетатом та бікарбонатом натрію. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М950О4 та випаровували під зниженим тиском. Залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому картриджі (20 г), елююючи градієнтом 0-25 90 етилацетат-циклогексан протягом 20 хв. Відповідні фракції, що містять основний компонент, об'єднували та випаровували, одержуючи бажану сполуку (251 мг, 51 95) у вигляді безбарвної олії; ЯМР б (СОСІв) 7,43-7,37 (2Н, м), 7,33 (ІН, шд, У 8 Гц), 7,29-7,24 (1Н, м перекривається з СНО»), 5,99 (1Н, с), 3,70 (ЗН, с), 3,68 (2Н, с), 2,31 (ЗН, с) та 2,30 (ЗН, с).
Проміжна сполука 38. 4-трет-Бутил 1-метил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл)уфеніл)сукцинат (е) хо ми в) ред тк
Розчин літію гексаметилдизилазиду в ТГФ (1М, 1,85 мл) охолоджували до -78 "С та обробляли розчином метил 2-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)іацетату (Проміжна сполука 37) (453 мг, 1,85 ммоль) в ТГф (2 мл). Через 5 хв. реакційну суміш обробляли трет-бутил 2- бромацетатом (0,82 мл, 5,6 ммоль) в ТГф (2 мл), та через 30 хв. при -78 "С суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом 2,5 год. та потім гасили водним розчином НСІ (0,2 М, 10 мл) та екстрагували етилацетатом. Органічний розчин промивали водним розчином МансСоОз, 0,2М НС, насиченим сольовим розчином, сушили (М9505) та випаровували під зниженим тиском. Залишок чистили, застосовуючи хроматографію на 50 г силікагелевому картриджі, елююючи 0-25 95 ЕІОАс-циклогексан. Фракції, що містять основний пік, об'єднували та випаровували під зниженим тиском, одержуючи безбарвну олію (780 мг), яку далі чистили, застосовуючи хроматографію на 70 г силікагелевому картриджі, елююючи 0-5095 ТБМЕ-циклогексан, одержуючи бажану сполуку (479 мг, 72 95) у вигляді безбарвної олії: ЯМР б (СОСІ») 7,43-7,33 (ЗН, м), 7,29-7,25 (ІН, м), 6,00 (1Н, с), 4,09 (1Н, дд, У 10,0, 5,5 Гц), 3,69 (ЗН, с), 3,13 (1Н, дд, у 16,7, 10,0 Гу), 2,64 (1Н, дд, У 16,7, 5,5 Гц), 2,30 (6Н, с), 1,42 (9Н, с). Два енантіомери даної сполука розділяли, застосовуючи препаративну хіральну
ВЕРХ на СпігаІсеІ! ОБ-Н колонці (30 мм х 250 мм), елююючи 5 95 ІПС-гексан, швидкість потоку - 20 мл/хв, одержуючи ізомер 1 (267 мг) у вигляді безбарвної олії: (Фо 22-81 (с-1,028 в СНО»);
Аналітична хіральна ВЕРХ на СпігаїЇсеІ! Ф0О-Н колонці (4,6 мм в.д. х 250 мм) КТ-7,75 хв., 99,3 95 (містить інший енантіомер, КТ-9,35 хв., 0,7 95), та ізомер 2 (230 мг) у вигляді безбарвної олії:
Іо 22-82 (с-1,016 в СНСЇІз); Аналітична хіральна ВЕРХ ЕТ-9,35 хв., 98,6 95 (містить інший енантіомер, КТ-7,75 хв., 1,4 У).
Проміжна сполука 39 ізомер 1. 4-(трет-Бутокси)-2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4- оксобутанова кислота і) о) но ж в)
Розчин 4-трет-бутил 1-метил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)сукцинату, ізомер 1 (Проміжна сполука 38, ізомер 1) (257 мг, 0,72 ммоль) розчиняли в ТГФ (2 мл) та охолоджували до 0 "С (охолодження кригою), потім додавали 30 95 гідрогенпероксид (0,366 мл, 3,6 ммоль) та
1М розчин ГІОН у воді (1М, 2,15 мл). Після стояння в холодильнику протягом ночі реакційну суміш обробляли водний розчином натрію метабісульфіту (1М, З мл) та потім підкислювали до рН 1 2М розчином НОЇ. Реакційну суміш екстрагували тричі етилацетатом, та органічний розчин сушили над Мд5О»5. Розчин випаровували під зниженим тиском, та білу піну, що залишилась, чистили МОАР (Спосіб С). Відповідні фракції випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (140 мг, 57 95) у вигляді безбарвної олії: "Н ЯМР б (400 МГц; СОС») 7,38-7,32 (2Н, м), 7,30-7,24 (2Н, м), 5,98 (1Н, с), 4,05 (1Н, дд, У 9,5, 6 Гц), 3,09 (1Н, дд, У 16,5, 9,5 Гц), 2,63 (1Н, дд, у 16,5, 6 Гц), 2,31 (ЗН, с), 2,24 (ЗН, с), 1,38 (9Н, с). (Фо 20-42 (с-1,037 в СНО з).
Проміжна сполука 39 ізомер 2. 4-(трет-Бутокси)-2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4- оксобутанова кислота 6); о
Розчин 4-трет-бутил 1-метил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)сукцинату, ізомер 2 (Проміжна сполука 38, ізомер 2) (220 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в 2-Ме-ТГФ (5 мл) та охолоджували до 0 "С (охолодження кригою), потім додавали 30 95 гідрогенпероксид (0,313 мл, 3,1 ммоль) та 0,2М розчин ГІОН у воді (0,2М, 9,21 мл, 1,84 ммоль). РХ-МС показав, що реакція дійшла до завершення через 6 днів. Реакційну суміш обробляли розчином натрію тіосульфату (1М, З мл) та розчином натрію бікарбонату (0,5М, 8 мл), та суміш (рН 8) перемішували протягом 10 хв, та потім підкислювали до рН 1 ЄМ розчином НСЇ. Реакційну суміш екстрагували тричі етилацетатом, та органічний розчин сушили над Мд5О5х. Випаровування під зниженим тиском давало білу тверду речовину, яку чистили МОАР (Спосіб С). Випаровування відповідних фракцій під зниженим тиском давало бажану сполуку (105 мг, 50 95) у вигляді безбарвної олії: "Н
ЯМР 5 (400 МГц; СОСІ») 7,38-7,32 (2Н, м), 7,30-7,22 (2Н, м), 5,99 (ІН, с), 4,05 (ІН, дд, У 9,5,6 Гу), 3,09 (1Н, дд, У 16,5, 9,5 Гц), 2,63 (1Н, дд, у 16,5, 6 Гу), 2,31 (ЗН, с), 2,24 (ЗН, с), 1,38 (9Н, с). |Фо 20-41 (с-1,482 в СНО з).
Визначення абсолютної конфігурації проміжної сполуки 39 ізомер 1 у вигляді (5) (Спосіб
Еванса)
Проміжна сполука 40. (5)-()-4-Бензил-3-(2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл/феніл)лацетил)оксазолідин-2-он ов й - 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)уоцтову кислоту (Проміжна сполука 36) (2,3 г, 9,99 ммоль) розчиняли в ТГФ (70 мл) та обробляли ДІПЕА (2,268 мл, 12,99 ммоль). До перемішуваного розчину додавали півалоїлхлорид (1,229 мл, 9,99 ммоль) з допомогою шприця в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 02С протягом 45 хв., та потім знову охолоджували до -782"С, що давало білу дрібнодисперсну суспензію.
В той же час в окремій колбі (5)-4-бензилоксазолідин-2-он (3,19 г, 17,98 ммоль) розчиняли в
ТГФ (50 мл) та охолоджували до -782С, при перемішуванні. До даного розчин додавали н-Виї і 1,6М в гексанах (11,24 мл, 17,98 ммоль), та суміш перемішували при -782С протягом 0,5 год.
Метальований оксазолідинон додавали до змішаного ангідриду, застосовуючи канюлю.
Одержану в результаті дрібнодисперсну суспензію перемішували протягом 1 год. при -782С та потім давали нагрітися до кімнатної температури протягом вихідних. Реакційну суміш гасили водним насиченим розчином амонію хлориду (40 мл), розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9505), фільтрували та концентрували в вакуумі. Олію, що залишилась, розчиняли в ДХМ та чистили, застосовуючи хроматографію на 100г силікагелевому картриджі, елююючи градієнтом 0-50 90 етилацетату в циклогексан протягом 40 хв. Фракції, що містять основний компонент об'єднували та концентрували в вакуумі, одержуючи бажану сполуку (2,1 г, 54 95) у вигляді безбарвної олії: "Н ЯМР б (600 МГц, ДМСО-ав) 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,29 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,25(м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,69 (тт, 9У-7,8, 3,0 Гц, 1Н), 4,36 (т, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,36-4,32 (м, 1Н), 4,26-4,20 (м, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,03-2,97 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН); (Фо 20 2 ж 49 (с 1,64 в СНО»).
Проміжна сполука 41 (5)-трет-Бутил 4-((5)-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-оксобутаноат, та Проміжна сполука 42. (К)-трет-бутил 4-((5)- 4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-оксобутаноат ов туо ок
Розчин літію гексаметилдизилазиду в ТГФ (1М, 5,7 мл) додавали до розчину (5)-4-бензил-3- (2-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)ацетил)оксазолідин-2-ону (Проміжна сполука 40) (2,0 г, 5,14 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -782С, та суміш перемішували при -782С протягом 60 хв, потім додавали трет-бутил 2-бромацетат (2,3 мл, 15 ммоль). Суміш перемішували при -782С протягом
З год., та потім давали нагрітися до кімнатної температури, та перемішували протягом 2 днів, перед тим, як гасили додаванням водного нас. розчину амонію хлориду. Суміш розподіляли етилацетатом, органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (двіч), сушили над Му950О4 та випаровували під зниженим тиском. Залишок чистили, застосовуючи хроматографію на силікагелевому (100 г) картриджі елююючи, 0-50 95 етилацетат-циклогексан протягом 1 год., одержуючи продукт (1,2 г, 46 95) у вигляді жовтої олії, У вигляді суміші з двох діастереоізомерів: РХ-МС (Спосіб С) КЕТ-1,32 хв., 11 965, Ебме т/: 504 та
ЕТ-1,36 хв., 5395, Еб-ме т/72 504 (МАН). Частину діастереоізомерної суміші очікуваного продукту (200 мг) далі чистили МОАР (Спосіб С), збираючи основну фракцію з КТ-9,56 хв., одержуючи (5)-трет-бутил 4-((5)-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол- 1-ілуфеніл)-4-оксобутаноат (Проміжна сполука 41) (69 мг) у вигляді безбарвної олії: РХ-МС (Спосіб С) ЕТ-1,36 хв., Ебме т/2 504 (М--Н); "Н ЯМР 5 (400 МГц, СОСІ») 7,47 (1Н, Бг с), 7,43- 7,28 (8Н, м), 6,00 (1Н, с), 5,56 (1Н, дд, У 11, 4 Гу), 4,67-4,59 (1Н, м), 4,15-4,06 (2Н, м), 3,42-3,30 (2Н, м), 2,83 (1Н, дд, У 13, 10 Гц), 2,67 (1Н, дд, У 17, 4 Гу), 2,32 (ЗН, с), 2,30 (ЗН, с), 1,46 (9Н, с);
ІФо 29 ---102 (с-1,20 в СНСЇ»). Неосновну фракцію з очистки МОАР з КТ-9,2 хв. випаровували під струменем азоту в апараті з лінією продувки, одержуючи (К)-трет-бутил 4-((5)-4-бензил-2- оксооксазолідин-3-іл)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-оксобутаноат (Проміжна сполука 42) (7 мг): РХ-МС (Спосіб С) ЕТ-1,32 хв., Ебжме т/7 504 (Ма-Н)"; ІН ЯМР 5 (400 МГц,
СОФІ») 7,51 (1Н, шо), 7,46-7,38 (ЗН, м), 7,21-7,15 (ЗН, м), 6,99-6,94 (2Н, м), 5,97 (1Н, с), 5,46 (ІН, дд, у) 11, 4 Гц), 4,81-4,73 (1Н, м), 4,24 (ІН, т, У 8,5 Гу), 4,10 (ІН, дд, У 9, З Гц), 3,33 (1ТН, дд, У 17, 11 Гу), 3,08 (1Н, дд, у 13,5, З Гц), 2,66-2,59 (2Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 1,43 (9Н, с); |до 29 - - 37 (с-0,71 в СНО»).
Проміжна сполука 39 ізомер 1 (5)-(-)-4-(трет-Бутокси)-2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1- іл)/феніл)-4-оксобутанова кислота і) но тк в)
Розчин (5)-трет-бутил 4-((5)-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол- 1-ілуфеніл)-4-оксобутаноату (Проміжна сполука 41) (69 мг, 0,14 ммоль) в ТГФф (1 мл) обробляли
ЗО 95 гідрогенпероксидом (8,8 М, 0,078 мл, 0,68 ммоль) при 42С, потім водним гідроксидом літію (1М, 0,411 мл), та суміш перемішували на крижаній бані протягом 2 год. Реакційну суміш стояла в холодильнику протягом ночі та потім гасили додаванням водного розчину натрію метабісульфіту, потім, через 10 хв. додаванням 2М НС. Через 2 год. суміш екстрагували етилацетатом, та водний шар екстрагували додатковим ЕЮАс. Об'єднані органічні розчини промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М95О4) та випаровували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в ДМСО (1 мл) та чистили МОАР (Спосіб С), збираючи пік з КТ-8,3- 9,9 хв., т/72 345. Відповідні фракції випаровували під струменем азоту в апараті з лінією продувки, одержуючи бажану сполуку (22 мг, 47 95) у вигляді безбарвної олії: "Н ЯМР б (СОСІіз) 7,36-7,31 (2Н, м), 7,28-7,23 (2Н, м), 5,96 (1Н, с), 4,04 (ІН, дд, 7 9,5,6 Гу), 3,08 (1Н, дд, у 16,5, 9,5
Гц), 2,62 (1Н, дд, У 16,5, 6 Гу), 2,29 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 1,37 (9Н, с); (Фо 20 - - 65 (с-2,08 в
СНО»).
Синтез проміжної сполуки 46 та проміжної сполуки 33, ізомер 1 та, демонструючи, що вони є одним і тим самим ізомером
Проміжна сполука 43. (5)-(-)-трет-Бутил 4-((Н)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-оксобутаноат ів) о)
М
/ й / З о
М
М
Розчин 4-трет-бутил 1-метил 2-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл/уфеніл)сукцинату (Проміжна сполука 39 ізомер 1) (107 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (1 мл) обробляли М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-
М'-етилкарбодіїміду гідрохлоридом (77 мг, 0,40 ммоль) та М-гідроксибензтриазолу гідратом (62 мг, 0,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв., потім додавали розчин (Н)-2-(2- (піролідин-3-іл)етил)-1,5-нафтиридину (Проміжна сполука 3) (100 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (3 мл) та М-Ме-морфолін (0,102 мл, 0,93 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Суміш розбавляли водою та фази розділяли в фазо-розділюючій Ффриті, та органічну фазу випаровували під зниженим тиском. Залишок чистили МОАР (Спосіб С), збираючи фракцію з т/72 554. Розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (160 мг, 93 95) у вигляді безбарвної олії: РХ-МС (Спосіб С) КТ-0,99 хв., 98,5 95, Еб--ме т/2 554 (МН); (Фо 20- 41 (с-1,720 в СНеСіз); Аналітична хіральна ВЕРХ СпігаІсе! ОБ-Н (4,6 мм х 250 мм), елююючи 10 95 ЕЮН-гептан, що містить 0,1 95 ізопропіламіну, детектування на 235 нм, швидкість потоку-1 мл/хв, КТ-30,4 хв., 77,3 9о та КТ-37,6 хв., 22,7 95.
Проміжна сполука 44. (5)-трет-Бутил 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-оксо-4-((Н)- 3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноат ів) о)
М
/ й у (в)
М
МН
Розчин (5)-трет-бутил 4-((8)-3-(2-(1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-оксобутаноату (Проміжна сполука 43) (107 мг, 0,19 ммоль) в етанолі (20 мл) гідрогенували над 595 КП/С (28 мг) протягом 4 днів. Додавали додаткову кількість каталізатору (5 мг), та суміш гідрогенували протягом наступного дня. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт та промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат та промиті речовини концентрували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (101 мг, 94 95): РХ-
МС (Спосіб С) ЕТ-0,86 хв., 98 95, Еб-ме т/2 558 (МАН).
Проміжна сполука 45. (5)-(-)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-оксо-4-((Н)-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанова кислота (в) он
М
/ х в)
М
МН
Розчин (5)-трет-бутил 3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-оксо-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)убутаноату (Проміжна сполука 44) (101 мг, 0,18 ммоль) в СНСІз (5 мл) обробляли ТФО (3 мл) при кімнатній температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш випаровували під зниженим тиском, та залишок розчиняли в ДХМ та знову випаровували під зниженим тиском тричі. Залишок (200 мг) розчиняли в ацетонітрилі та пропускали через 5СХ-2 картридж (10 г), який попередньо обробляли МесмМ. Сполуку промивали МесСмМм та елюювали 2М аміаком в Меон. Аміачні фракції випаровували під зниженим тиском, одержуючи бажану сполуку (80 мг, 88 95) у вигляді білої піни: РХ-МС (Спосіб
А) КТ-0,82 хв., 90 95, Еб-ме т/2 502 (МН); (Фо 29 - - 34 (с-0,88 в СНО»).
Проміжна сполука 46. (5)-(-)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутан-1-ол он
КЗ ї
М
Розчин (5)-3-(3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-4-оксо-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти (Проміжна сполука 45) (65 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1 мл) обробляли при кімнатній температурі розчином боран-ТГФ в ТГФ (1М, 2 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Ранком додавали АСОН (0,5 мл), щоб погасити надлишок борану, потім 2М розчин МасонН (1 мл), щоб зруйнувати боранові комплекси. Суміш розбавляли етером та промивали двічі 2М
Маон, потім насиченим сольовим розчином, сушили (Мд5О»х) та випаровували під зниженим тиском. Сирий продукт (100 мг) розчиняли в ТГФф (1 мл) та обробляли розчином ГіАІНа- в етері (ІМ, 1,5 мл) при 202С в атмосфері азоту. Суміш витримували при 202 протягом 30 хв та потім нагрівали до 502С протягом 2 год. Додавали додаткову кількість розчину ГіАІНа (1М, 0,7 мл), та суміш нагрівали до 602С протягом 45 хв. РХ-МС (Спосіб А) КТ-1,12 хв., 58 95, т/2 474 (МАН): для продукту та КТ-1,23 хв., 27 Фо, т/2 488 (М--Н)" для аміду. Температурі підвищували до 802 протягом додаткової 1 год., однак, реакція, як здалося, зупинилась. Реакційну суміш гасили додаванням 2М розчину Масгн (1 мл) та етеру. Білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали етером та етилацетатом. Фільтрат та промиті речовини випаровували під зниженим тиском. Залишок (58 мг) чистили МОАР (Спосіб А), одержуючи бажану сполуку (30 мг, 49 95) у вигляді жовтої смоли: РХ-МС (Спосіб А) КТ-1,10 хв, 93 95, Еб--ме т/72 474 (МаН); |Фо 20 - - 7,0 (с-0,859 в СНО»); "Н ЯМР (ДМСО-адв,600 МГц) б 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,20 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,22 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,20 (шс, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,71 (т, 9-8,2 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 9У-11,8, 7,8 Гц, 1Н), 2,59 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,39-2,34 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,07-2,01 (м, 1Н), 1,94 (дд, 9У-13,1, 7,4 Гц, 1Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,79 (м, 1Н), 1,74 (дт, 9-11,5, 6,0 Гц, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,60-1,53 (м, 2Н), 1,31-1,24 (м, 1Н). "Н ЯМР спектр показав «3:1 суміш близько розташованих сигналів, що відповідає суміші діастереоіїзомерів названої сполуки. Основний компонент відповідав
Проміжній сполуці 33, ізомер 1, неосновний компонент відповідав Проміжній сполуці 33, ізомер 2. Аналітична хіральна ВЕРХ (4,6 х 250 мм СпПігаІрак 1 АФ), елюювання 10 95 ЕН-гептан, що містить 0,1 95 ізопропіламіну, швидкість потоку- 1 мл/хв, впорскування 15 мкл, детектування на 235 нм КТ-22,5 хв., 78,9 95 та КТ-26,9 хв., 21,1 Об.
РОЗЧИННІСТЬ
Кінетичну розчинність за хемілюмінісцентним детектуванням азоту (СІ МО) вимірювали відповідно до М. Впанаснаг еї. аї. У. Рпагт. Віотєад. Апаї. 2006, 41, 152-157 та, як знайдено, вона становила: для прикладу 1, 504 мкМ; для прикладу 2, 249 мкМ; для прикладу 3, 276 мкМ; для прикладу 4, 388 мкМ; для прикладу 5, 470 мкМ; для прикладу 6, 437 мкМ; для прикладу 7, 349
МКМ.
БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Адгезійні аналізи: Реагенти та способи, які застосовували, були такими, як описано
ІСчабгооК еї аї, Віоспет. у. 2003, 369, 311), з наступними пунктами роз'яснення. Були використані наступні клітинні лінії, з лігандами в дужках: К562-о5р: (Фібронектин), К562-ауВз (ГАР-Бі), К5б2-ауД5 (Вітронектин), К562-суВє (ГАР-Бі), К5б2-соуВв (І АР-Бі). Двовалентний катіон, який використовували для полегшення адгезі, представляв собою 2 мм МаОсСі». Адгезію кількісно визначали маркування клітин флуоресцентним барвником ВСЕСЕ-АМ (Ге Тесппоїіодіе5), де суспензії клітин концентрацією 6 х 105 клітин/мл інкубували з 0,66 мл/мл 30 мм ВСЕСЕ-АМ при 37"С протягом 10 хвилин, перед нанесенням на аналітичний планшет. В аналітичному висновку, клітини, що адгезували, лізували, застосовуючи 50 мкл/лунку 0,5 96 Тритон Х-100 в
НгО, щоб викликати флуоресценцію. Інтенсивність флуоресценції детектували, застосовуючи
ЕпмізіопФф планшетний рідер (РегКкіп ЕІтег). Для активних антагоністів в аналізі, дані апроксимували за 4 параметрами логістичного рівняння для визначення ІСво.
Зв'язування розчинного суВє протеїну людини з пептидом, що містить КОЮ застосовуючи флуоресцентний поляризаційний аналіз: Позаклітинні домени ау та Вє спільно експресували з рЕазіВас подвійним конструктом, застосовуючи бакуловірусну експресійну систему.
Експресований протеїн, що містить амінокислоту 31-987 з с0у з наступним Тем сайтом розщеплення, Бо5 епітопною міткою та бНіб5 міткою, амінокислоти 21-707 з Ве з наступним передрозривним протеазним сайтом, Зип епітопною міткою та БАС міткою. Протеїн секретувався в середовища для експресії; його чистили, застосовуючи подвійне фільтрування, з наступною очисткою, застосовуючи Ніб мітку, з наступною БАС міткою та потім гель- фільтраційну хроматографію. Даний отриманий матеріал був більше, ніж 95 95 чистоти.
Флуоресцентне зв'язування пептиду на основі ГАРВз синтезували хімічно, маючи послідовність
Ас-аввВарІ СВІ К(СуЗВ)-МН2О. Застосовували аналітичний буфер з 25 мм НЕРЕ5 рН74, 150 мм
Масі, 1 мм СНАРБЗ та 400 мм Масіг. До чорних з низьким об'ємом 384 лункових планшетів додавали 0,1 мл/лунку досліджуваної сполуки в 100 95 ДМСО, потім по З мл/лунку 10 нм сУВв протеїн. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин перед додаванням
З мл/лунку 4 нм флуоресцентного пептиде, що містить КОЮ. Планшети інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, та вимірювали флуоресцентну поляризацію, яку детектували, застосовуючи Епмізіоп? планшетний рідер (Регкіп ЕІтег) зі збудженням на 531 нм та емісією на 590 нм. Для активних антагоністів в аналізі, дані апроксимували за 4 параметрами логістичного рівняння для визначення ІСво.
Афінність (ріСво) для смВб протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада 1 становила 8,1, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє рІСзо-8,4; охВз рІСво-б; оуВ5 рІСво-6,9; охВв рІСво-- 7,7.
Афінність (ріСво) для смВб протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада 2 становила 7,8, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє рІСзо-8,4; охВз рІСво-б; оуВ5 рІСво-6,8; охВв рІСво- 7,7.
Афінність (ріСво) для смВб протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада З становила 8,2, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє рІСво-8,2; схВз рІСво-б; оуВ5 рІСво-6,9; охВв рІСво-- 7,7.
Афінність (ріСво) для суВє протеїну людини флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада 4 становила 8,2, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє рІСво-8,6; суВз ріСво-6б,9; суВ5 ріСво-7,5; охВв рІСво-- 7,8.
Афінність (ріСво) для смВб протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада 5 становила 7,8, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє ріІСво-8,1; оуВз рІСво-б,1; оуВ5 рІСво-6,6; суВв ріІСво- 7,4.
Афінність (ріСво) для смВб протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада б становила 7,7, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє ріІСво-8,1; оуВз рІСво-5,8; охВ5 рІСво-6,6; суВв ріІСво- 7,3.
Афінність (ріСво) для суВє протеїну людини в флуоресцентному поляризаційному аналізі для приклада 7 становила 7,8, тоді як його афінність в клітинному адгезійному аналізі становила для: суВє ріІСво-8,4; суВз ріСво-б,7; оуВ5 ріСво-7,4; охВв рІСво-- 7,3.

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її сіль он М / ХМ о - М М м- н щу в. Кк 1 о де В: являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу; Вг являє собою атом гідрогену або атом флуору; Аз являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу.
2. Сполука за п. 1 або її сіль, де Р; являє собою метильну групу, Кг являє собою атом гідрогену та Ез являє собою метильну групу.
3. Сполука за п. 1 або її сіль, де Р; являє собою метильну групу, Кг являє собою атом гідрогену та Ез являє собою атом гідрогену.
4. Сполука за п. 1 або її сіль, де Ві являє собою метильну групу, Е2 являє собою атом флуору та Кз являє собою метильну групу.
5. Сполука за п. 1 або її сіль, де ЮР; являє собою атом гідрогену, Ко являє собою атом гідрогену та Ез являє собою атом гідрогену.
6. Сполука за п. 1 або її сіль, де В; являє собою етильну групу, Е2 являє собою атом гідрогену та Ез являє собою метильну групу.
7. Сполука за п. 1 або її сіль, де В; являє собою етильну групу, Кг являє собою атом гідрогену та Ез являє собою етильну групу.
8. Сполука за п. 1 або її сіль, де К: являє собою атом гідрогену, Ко являє собою атом гідрогену та Ез являє собою метильну групу.
9. Сполука формули (1): он М / ХМ о - М М м- н щу в. Кк 1 й, -() де В: являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу; Вг являє собою атом гідрогену або атом флуору; Аз являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу.
10. Сполука за п. 9, вибрана з: 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(5-метил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(5-етил-З-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)бутанової кислоти;
3-(3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((1)-3-(2-(5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(4-флуор-3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,68-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти; 3-(3-(3-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти.
11. Сполука за п. 1, яка є: 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)/бутановою кислотою: ох - М М н М он (в) А
10 .
12. Сполука за п. 1, яка є (5)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)убутановою кислотою: ох - М М н М он (в) А
13. Сполука за п. 1, яка є гідрохлоридною сіллю 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4-((В)- 3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти.
14. Сполука за п. 1, яка є гідрохлоридною сіллю (5)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-4- ((8)-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутанової кислоти.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні захворювання або стану, для якого показаним є антагоніст рецептора суВв.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні ідіопатичного легеневого фіброзу.
18. Спосіб лікування розладів, при яких є корисним антагонізм рецептора суВє, у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
19. Спосіб профілактики розладів, при яких є корисним антагонізм рецептора суУВє, у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
20. Спосіб лікування фіброзних захворювань у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
21. Спосіб профілактики фіброзних захворювань у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким 3 пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
22. Спосіб лікування ідіопатичного легеневого фіброз у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
23. Спосіб профілактики ідіопатичного легеневого фіброзу у людини, за яким людині, що потребує цього, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або стану, при якому показаним є антагоніст рецептора ауВв.
26. Сполука формули (ІЇ) або її сіль (в) М тв, / ХМ о - М М МН х Кз К- й й, (І) де Ві являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу; Вг являє собою атом гідрогену або атом флуору; Аз являє собою атом гідрогену, метильну групу або етильну групу та Ва - Сі-Свалкільна група.
27. Сполука за п. 26, де К. являє собою трет-Ви, ізопропільну, етильну або метильну групу.
28. Сполука за п. 27, яка є метил-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((Н)-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноатом.
29. Сполука за п. 27, яка є трет-бутил-3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-4-((В)-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бутаноатом.
UAA201508518A 2013-03-28 2014-03-26 Похідні нафтиридину, що застосовуються як антагоністи альфа-v-бета-6 інтегрину UA114952C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1305668.4A GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-03-28 Avs6 Integrin Antagonists
PCT/EP2014/056013 WO2014154725A1 (en) 2013-03-28 2014-03-26 Naphthyridine derivatives useful as alpha-v-beta-6 integrin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114952C2 true UA114952C2 (uk) 2017-08-28

Family

ID=48444909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508518A UA114952C2 (uk) 2013-03-28 2014-03-26 Похідні нафтиридину, що застосовуються як антагоністи альфа-v-бета-6 інтегрину

Country Status (38)

Country Link
US (2) US10023568B2 (uk)
EP (2) EP2989100B1 (uk)
JP (1) JP6095847B2 (uk)
KR (2) KR101775085B1 (uk)
CN (1) CN105189499B (uk)
AR (1) AR095768A1 (uk)
AU (1) AU2014243068C1 (uk)
BR (1) BR112015024530A8 (uk)
CA (1) CA2903358A1 (uk)
CL (1) CL2015002860A1 (uk)
CR (1) CR20150509A (uk)
CY (1) CY1120188T1 (uk)
DK (1) DK2989100T3 (uk)
DO (1) DOP2015000251A (uk)
EA (1) EA027305B1 (uk)
ES (1) ES2665597T3 (uk)
GB (1) GB201305668D0 (uk)
HK (1) HK1214262A1 (uk)
HR (1) HRP20180528T1 (uk)
HU (1) HUE036750T2 (uk)
IL (1) IL241184A0 (uk)
LT (1) LT2989100T (uk)
MA (1) MA38540B1 (uk)
ME (1) ME02987B (uk)
MX (1) MX363288B (uk)
NO (1) NO2989100T3 (uk)
NZ (1) NZ629025A (uk)
PE (1) PE20151606A1 (uk)
PH (1) PH12015502232A1 (uk)
PL (1) PL2989100T3 (uk)
PT (1) PT2989100T (uk)
RS (1) RS57220B1 (uk)
SG (1) SG11201506813QA (uk)
SI (1) SI2989100T1 (uk)
TW (1) TWI632143B (uk)
UA (1) UA114952C2 (uk)
UY (1) UY35505A (uk)
WO (1) WO2014154725A1 (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE063437T2 (hu) 2013-09-24 2024-01-28 Fujifilm Corp Nitrogént tartalmazó vegyületet vagy sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmény
GB201417002D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417011D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
BR112017019412A2 (pt) 2015-03-11 2018-05-02 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd proteínas ligadoras de tslp
GB201615588D0 (en) 2016-09-14 2016-10-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd TSLP Binding Proteins
GB201604589D0 (en) * 2016-03-18 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compound
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
GB201604681D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
CA3042684A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Azole amides and amines as .alpha.v integrin inhibitors
EP3538526B1 (en) 2016-11-08 2024-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
LT3538525T (lt) 2016-11-08 2022-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Propiono rūgštys, pakeistos 3 padėtyje, kaip alfa v integrino inhibitoriai
AU2017359027A1 (en) 2016-11-08 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as αV integrin antagonists
US10717736B2 (en) * 2016-11-08 2020-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors
US10696672B2 (en) 2016-12-23 2020-06-30 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US20180244648A1 (en) 2017-02-28 2018-08-30 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP7291696B2 (ja) 2017-11-07 2023-06-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体
WO2019173653A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
EA202190134A1 (ru) 2018-06-27 2021-03-26 Плайэнт Терапьютикс, Инк. Соединения аминокислот с неразветвленными линкерами и способы их применения
EP3843728A4 (en) * 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
CR20210109A (es) 2018-08-29 2021-06-24 Morphic Therapeutic Inc INHIBICIÓN DE LA INTEGRINA av ß6
WO2020047208A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
WO2022183360A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Tsao Yeou Ping Short synthetic peptide and their uses for treating dry eye disease

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
KR20010033248A (ko) 1997-12-17 2001-04-25 폴락 돈나 엘. 인테그린 수용체 길항제
WO1999030709A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
WO2000072801A2 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
JP2003502373A (ja) * 1999-06-23 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体アンタゴニスト
EP1229910A4 (en) 1999-10-04 2003-10-01 Merck & Co Inc integrin
EP1230240B1 (en) 1999-11-08 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists
JP2004511434A (ja) 2000-06-15 2004-04-15 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
ES2280383T3 (es) 2000-07-26 2007-09-16 MERCK & CO., INC. Antagonistas de receptores de integrina alfa v.
WO2002022616A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1349548A4 (en) 2001-01-03 2004-06-02 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING PERIODONTOSIS
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
IL164021A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Univ California Antibodies and anti-pharmaceutical compositions containing the same
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
JP2006518333A (ja) 2002-12-20 2006-08-10 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
US6932865B2 (en) 2003-04-11 2005-08-23 Lockheed Martin Corporation System and method of making single-crystal structures through free-form fabrication techniques
EP1699512B1 (en) 2003-11-03 2012-06-20 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
ES2446417T3 (es) 2007-03-23 2014-03-07 Amgen Inc. Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
JP2011500823A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2016219906B2 (en) 2015-02-19 2020-10-01 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof
CA2981371A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
GB201604589D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compound
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
GB201604681D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015502232B1 (en) 2016-02-01
EA027305B1 (ru) 2017-07-31
NO2989100T3 (uk) 2018-07-28
AU2014243068A1 (en) 2015-10-08
EP2989100A1 (en) 2016-03-02
AU2014243068B2 (en) 2017-01-05
UY35505A (es) 2014-10-31
HRP20180528T1 (hr) 2018-05-04
CN105189499B (zh) 2016-09-28
CR20150509A (es) 2016-03-04
JP6095847B2 (ja) 2017-03-15
CY1120188T1 (el) 2018-12-12
PT2989100T (pt) 2018-05-18
MX2015013742A (es) 2016-02-29
EA201591503A1 (ru) 2016-04-29
SI2989100T1 (en) 2018-06-29
AU2014243068C1 (en) 2017-05-25
US20160280705A1 (en) 2016-09-29
DK2989100T3 (en) 2018-04-23
RS57220B1 (sr) 2018-07-31
EP2989100B1 (en) 2018-02-28
PL2989100T3 (pl) 2018-07-31
GB201305668D0 (en) 2013-05-15
PE20151606A1 (es) 2015-11-24
TWI632143B (zh) 2018-08-11
CA2903358A1 (en) 2014-10-02
ME02987B (me) 2018-10-20
US20180291022A1 (en) 2018-10-11
ES2665597T3 (es) 2018-04-26
SG11201506813QA (en) 2015-10-29
MA38540B1 (fr) 2017-10-31
MA38540A1 (fr) 2017-02-28
HUE036750T2 (hu) 2018-07-30
WO2014154725A1 (en) 2014-10-02
EP3360876A1 (en) 2018-08-15
JP2016515557A (ja) 2016-05-30
KR101775085B1 (ko) 2017-09-05
AR095768A1 (es) 2015-11-11
KR20170103033A (ko) 2017-09-12
KR20150135790A (ko) 2015-12-03
NZ629025A (en) 2017-05-26
CL2015002860A1 (es) 2016-03-28
TW201533042A (zh) 2015-09-01
CN105189499A (zh) 2015-12-23
BR112015024530A2 (pt) 2017-07-18
US10450312B2 (en) 2019-10-22
PH12015502232A1 (en) 2016-02-01
KR102042141B1 (ko) 2019-11-07
US10023568B2 (en) 2018-07-17
LT2989100T (lt) 2018-05-25
HK1214262A1 (zh) 2016-07-22
DOP2015000251A (es) 2016-02-29
MX363288B (es) 2019-03-19
BR112015024530A8 (pt) 2019-12-10
IL241184A0 (en) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114952C2 (uk) Похідні нафтиридину, що застосовуються як антагоністи альфа-v-бета-6 інтегрину
RU2692775C2 (ru) Производные нафтиридина в качестве антагонистов альфа v бета 6 интегрина для лечения, в частности, фиброзных заболеваний
JP6672276B2 (ja) 新規化合物
US20210246136A1 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
US10487080B2 (en) Naphthyridines as integrin antagonists
CN110139864B (zh) 作为αV整联蛋白抑制剂的吡咯酰胺
JP2019509305A (ja) インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン
AU2020223769B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
JP2008518939A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト