TW201938158A - 胺基酸化合物及使用方法 - Google Patents

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成國 董
提摩西 宏
姜嵐
凱特琳娜 萊夫瑟里斯
慧 李
大衛 Ｊ 二世 摩根斯
瑪努爾 莫諾斯
莫琳 萊利
亞軍 鄭
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Abstract

本發明係關於式(A)及式(I)化合物：

或其鹽，其中R1 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、q及p係如本文所述。式(I)化合物及其醫藥組合物係αvβ6整聯蛋白抑制劑，可用於治療纖維化，諸如特發性肺纖維化(IPF)，及非特異性間質性肺炎(NSIP)。

Description

胺基酸化合物及使用方法
纖維化係許多疾病之病理特徵，係由身體修復受損組織之天然能力之功能障礙引起的。若不進行治療，纖維化可導致生命器官結瘢，此引起無法挽救之損害且最終導致器官衰竭。
患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者可自簡單脂肪變性進展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且然後進展至纖維化。儘管肝纖維化在其初始階段係可逆的，但進行性肝纖維化可導致硬化。
特徵在於腎小球硬化及小管間質性纖維化之腎纖維化係眾多種慢性腎病(CKD)之最終常見表現。與初始原因無關，進行性CKD經常導致分佈廣之組織結瘢，其導致腎實質之破壞及晚期腎衰竭，其係一種需要透析或換腎之破壞性病況。
硬皮症涵蓋特徵主要在於纖維化、血管改變及自體免疫性之一系列複雜且可變之病況。病症之硬皮症譜共有纖維化之共同特徵，此導致皮膚硬化或增厚。對於一些患者，此硬化僅發生在有限之區域，但對於其他患者，其可擴散至其他主要器官。
在心肌梗塞之後，心臟結構重建模與發炎反應相關，從而導致在梗塞部位形成瘢痕。此瘢痕形成係纖維變性組織沈積之結果，其可導致心臟功能降低及心臟內電活動之破壞。
克隆氏病(Crohn’s Disease)係即使在醫學或手術治療之環境中亦趨於進展之未知病因之慢性疾病。腸纖維化係克隆氏病之最常見併發症，其導致小腸及結腸之狹窄形成。
特發性肺纖維化(IPF)係未知病因之慢性、進行性、纖維化疾病，其發生於成人且僅限於肺。在IPF中，肺組織變厚、變硬且形成瘢痕。隨著肺纖維化進展，肺更難以將氧轉移至血流中且器官不能接收正常運作所需之氧。在美國，IPF目前影響約200,000人，每年導致40,000例死亡。經診斷患有IPF之患者經歷進行性呼吸困難且最終完全呼吸衰竭。
原發性膽汁性膽管炎(PBC)(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)係在肝中引起損害及纖維化之慢性肝病。其起因於肝之小膽管之緩慢進行性破壞，從而導致膽汁及其他毒素在肝中積聚，即稱為膽汁淤積之病況。隨著時間推移，此導致肝及膽道中之結瘢及纖維化。
非特異性間質性肺炎(NSIP)係影響圍繞並分離肺之微小氣囊之組織的罕見之病症。該等氣囊(稱為肺泡)係在肺與血液之間發生氧及二氧化碳交換之地方。間質性肺炎係肺泡之網狀壁發炎之疾病。胸膜(保護及緩衝肺及肺之個別肺葉之薄覆蓋物)亦可能會發炎。NSIP有兩種主要形式 - 細胞及纖維變性。細胞形式主要由間質細胞之發炎定義。纖維變性形式由肺組織之增厚及結瘢定義。此結瘢稱為纖維化且係不可逆的。當肺組織變厚或結瘢時，其不能有效地發揮作用。呼吸效率變低，且血液中之氧含量較低。(Kim等人，Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292；Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584；Kinder等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697)
可用之治療過程係稀缺的，此乃因目前市場上沒有任何選項證明對長期患者存活或症狀學具有效應。仍需要治療纖維變性疾病。
αvβ6整聯蛋白在上皮細胞中表現，且與轉變生長因子-β1 (TGFβ1)之潛伏期相關肽結合且介導TGFβ1活化。其表現值在肺及膽管細胞損傷後顯著增加，且在組織纖維化中起關鍵之活體內作用。增加之至亦與IPF及NSIP患者之死亡率增加相關。
原發性硬化性膽管炎(PSC)涉及膽管發炎，以及消除膽管之纖維化。由此導致之膽汁流向腸之阻礙可導致肝硬化及隨後之併發症，例如肝衰竭及肝癌。PSC患者之肝及膽管中αvβ6之表現升高。
本發明提供可用於治療纖維化之αvβ6整聯蛋白抑制劑。
揭示作為αvβ6整聯蛋白抑制劑之胺基酸化合物、含有該等化合物之組合物及治療由αvβ6整聯蛋白介導之疾病(例如纖維變性疾病)的方法。
在一態樣中，提供如本文詳述之式(I)化合物、或其任何變化形式、或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)。
進一步提供醫藥組合物，其包含本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式、或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體(例如人類)之纖維變性疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化(例如PBC)。
在另一態樣中，提供延遲處於發育纖維變性疾病之風險之個體(例如人類)的纖維變性疾病之發作及/或發展的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或PBC。在一些實施例中，處於發育纖維變性疾病之風險之個體患有或懷疑患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克隆氏病、NSIP、PSC、PBC，或係已患有或懷疑患有心肌梗塞之個體。
亦提供本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式、或其醫藥組合物，其用於治療纖維變性疾病。
亦提供本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽、或包含上述中之任一者之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。
進一步提供包含本文詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的套組。在一些實施例中，套組包含根據本文所述方法(例如治療個體之纖維變性疾病之方法)之使用說明書。
在另一態樣中，提供製備式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的方法。亦提供可用於合成式(I)化合物或其任何變化形式之化合物中間體。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2018年3月7日提出申請之美國臨時專利申請案第62/639,988號及於2018年6月27日提出申請之第62/690,933號的優先權益。該等申請案之揭示內容之全文以引用方式併入本文中。
本發明尤其提供式(I)化合物及其變化形式或其鹽、包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療纖維變性疾病之方法。
定義
對於本文之使用，除非另有明確指示，否則使用術語「一(a、an)」及諸如此類係指一或多個。
提及「約」一值或參數在本文中包括(且闡述)針對該值或參數本身之若干實施例。舉例而言，關於「約X」之說明包括對「X」之說明。
如本文所用「烷基」係指且除非另外陳述否則包括具有指定碳原子數(即，C1 -C10 意指1至10個碳原子)之飽和直鏈(即，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基係具有1至20個碳原子(「C1 -C20 烷基」)、具有1至10個碳原子(「C1 -C10 烷基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1 -C6 烷基」)、具有2至6個碳原子(「C2 -C6 烷基」)或具有1至4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)之彼等。烷基之實例包括(例如)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類等基團。
如本文所用「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價之殘基。特定伸烷基係具有1至20個碳原子(「C1 -C20 伸烷基」)、具有1至10個碳原子(「C1 -C10 伸烷基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 伸烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1 -C6 伸烷基」)、1至5個碳原子(「C1 -C5 伸烷基」)、1至4個碳原子(「C1 -C4 伸烷基」)或1至3個碳原子(「C1 -C3 伸烷基」)之彼等。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、異伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、伸丁基(-CH2 (CH2 )2 CH2 -)、異伸丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 -)、伸戊基(-CH2 (CH2 )3 CH2 -)、伸己基(-CH2 (CH2 )4 CH2 -)、伸庚基(-CH2 (CH2 )5 CH2 -)、伸辛基(-CH2 (CH2 )6 CH2 -)及諸如此類等基團。
如本文所用「烯基」係指且除非另外陳述否則包括具有至少一個烯烴不飽和位點(即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數(即，C2 -C10 意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(即，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。烯基可具有「順式」或「反式」構形，或另一選擇為具有「E」或「Z」構形。特定烯基係具有2至20個碳原子(「C2 -C20 烯基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 烯基」)、具有2至8個碳原子(「C2 -C8 烯基」)、具有2至6個碳原子(「C2 -C6 烯基」)或具有2至4個碳原子(「C2 -C4 烯基」)之彼等。烯基之實例包括(但不限於)諸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基及諸如此類等基團。
如本文所用「伸烯基」係指與烯基相同但具有二價之殘基。特定伸烯基係具有2至20個碳原子(「C2 -C20 伸烯基」)、具有2至10個碳原子(「C2 -C10 伸烯基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 伸烯基」)、具有2至6個碳原子(「C2 -C6 伸烯基」)、2至4個碳原子(「C2 -C4 伸烯基」)或2至3個碳原子(「C2 -C3 伸烯基」)之彼等。伸烯基之實例包括(但不限於)諸如伸乙烯基(ethenylene或vinylene) (-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CHCH2 -)、1,4-丁-1-伸烯基(-CH=CH-CH2 CH2 -)、1,4-丁-2-伸烯基(-CH2 CH=CHCH2 -)、1,6-己-1-伸烯基(-CH=CH-(CH2 )3 CH2 -)及諸如此類等基團。
如本文所用「炔基」係指且除非另外陳述否則包括具有至少一個炔不飽和位點(即，具有至少一個式C≡C之部分)且具有指定碳原子數(即，C2 -C10 意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(即，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基係具有2至20個碳原子(「C2 -C20 炔基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 炔基」)、具有2至8個碳原子(「C2 -C8 炔基」)、具有2至6個碳原子(「C2 -C6 炔基」)或具有2至4個碳原子(「C2 -C4 炔基」)之彼等。炔基之實例包括(但不限於)諸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基及諸如此類等基團。
如本文所用「伸炔基」係指與炔基相同但具有二價之殘基。特定伸炔基係具有2至20個碳原子(「C2 -C20 伸炔基」)、具有2至10個碳原子(「C2 -C10 伸炔基」)、具有6至10個碳原子(「C6 -C10 伸炔基」)、具有2至6個碳原子(「C2 -C6 伸炔基」)、2至4個碳原子(「C2 -C4 伸炔基」)或2至3個碳原子(「C2 -C3 伸炔基」)之彼等。伸炔基之實例包括(但不限於)諸如伸乙炔基(ethynylene或acetylenylene) (-C≡C-)、伸丙炔基(-C≡CCH2 -)及諸如此類等基團。
如本文所用「環烷基」係指且除非另外陳述否則包括具有指定碳原子數(即，C3 -C10 意指3至10個碳原子)之飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環組成(例如環己基)或由多個環組成(例如金剛烷基)。包含一個以上環之環烷基可稠合、螺接或橋接或其組合。特定環烷基係具有3至12個環狀碳原子之彼等。較佳環烷基係具有3至8個環狀碳原子(「C3 -C8 環烷基」)、具有3至6個環狀碳原子(「C3 -C6 環烷基」)或具有3至4個環狀碳原子(「C3 -C4 環烷基」)之環狀烴。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰烷基及諸如此類。
如本文所用「伸環烷基」係指與環烷基相同但具有二價之殘基。伸環烷基可由一個環或可稠合、螺接或橋接或其組合之多個環組成。特定伸環烷基係具有3至12個環狀碳原子之彼等。較佳伸環烷基係具有3至8個環狀碳原子(「C3 -C8 伸環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C3 -C6 伸環烷基」)或具有3至4個環狀碳原子(「C3 -C4 伸環烷基」)之環狀烴。伸環烷基之實例包括(但不限於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸降莰烷基及諸如此類。伸環烷基可經由相同環碳原子或不同環碳原子連接至其餘結構。當伸環烷基經由兩個不同環碳原子連接至其餘結構時，連接鍵可彼此呈順式-或反式-。舉例而言，伸環丙基可包括1,1-伸環丙基及1,2-伸環丙基(例如順式-1,2-伸環丙基或反式-1,2-伸環丙基)或其混合物。
「環烯基」係指且除非另外陳述否則包括具有至少一個烯烴不飽和位點(即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數(即， C3 -C10 意指3至10個碳原子)之不飽和環狀非芳香族單價烴結構。環烯基可由一個環組成(例如環己烯基)，或由多個環組成(例如降莰烯基)。較佳環烯基係具有3至8個環狀碳原子之不飽和環狀烴(「C3 -C8 環烯基」)。環烯基之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、降莰烯基及諸如此類。
如本文所用「伸環烯基」係指與環烯基相同但具有二價之殘基。
如本文所用「芳基」或「Ar」係指具有單一環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳香族碳環基團，該等稠環可為或可不為芳香族。特定芳基係具有6至14個環狀碳原子之彼等(「C6 -C14 芳基」)。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基可在芳香族環位置或在非芳香族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基在芳香族環位置連接至母結構。
如本文所用「伸芳基」係指與芳基相同但具有二價之殘基。特定伸芳基係具有6至14個環狀碳原子之彼等(「C6 -C14 伸芳基」)。
如本文所用「雜芳基」係指具有1至14個環狀碳原子及至少一個環狀雜原子(包括(但不限於)諸如氮、氧及硫等雜原子)之不飽和芳香族環狀基團。雜芳基可具有單一環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如吲嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可為或可不為芳香族。特定雜芳基係具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5至14員環；具有1至8個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5至10員環；或具有1至5個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5、6或7員環。在一種變化形式中，特定雜芳基係具有1至6個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的單環芳香族5-、6-或7員環。在另一變化形式中，特定雜芳基係具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的多環芳香族環。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基可在芳香族環位置或在非芳香族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基在芳香族環位置連接至母結構。雜芳基可在環碳原子或環雜原子連接至母結構。
如本文所用「伸雜芳基」係指與雜芳基相同但具有二價之殘基。
如本文所用「雜環(Heterocycle、heterocyclic)」或「雜環基」係指具有單一環或多個稠環且具有1至14個環狀碳原子及1至6個環狀雜原子(例如氮、硫或氧及諸如此類)之飽和或不飽和非芳香族環狀基團。包含一個以上環之雜環可稠合、橋接或螺接或其任一組合，但不包括雜芳基。雜環基可視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。特定雜環基係具有1至13個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至14員環；具有1至11個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至12員環；具有1至9個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至10員環；具有1至7個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至8員環；或具有1至5個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至6員環。在一種變化形式中，雜環基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環狀碳原子及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的單環3-、4-、5-、6-或7員環。在另一變化形式中，雜環基包括具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的多環非芳香族環。
如本文所用「伸雜環基」係指與雜環基相同但具有二價之殘基。
「鹵基」或「鹵素」係指原子序數為9至85之第17組系列元素。較佳鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。若基團經一個以上鹵素取代，則其可稱作藉由使用前綴對應於連接之鹵素部分之數目，例如，二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，其可為(但不必為)相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範疇內。每一氫經鹵基置換之烷基稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基係三氟甲基(-CF3 )。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素代替構成烷氧基之烷基部分之烴中的每一H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例係三氟甲氧基(-OCF3 )。
「羰基」係指基團C=O。
「硫代羰基」係指基團C=S。
「側氧基」係指部分=O。
「D」係指氘(2 H)。
「視情況經取代」除非另外規定，否則意指基團可未經取代或由針對該基團所列舉之取代基中的一或多者(例如1、2、3、4或5者)取代，其中取代基可相同或不同。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一個實施例中，視情況經取代之基團未經取代。
除非另有明確指示，否則如本文所用之「個體」欲指哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物、人類、牛、馬、貓、犬或齧齒類動物。在一種變化形式中，個體係人類。
如本文所用「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少由疾病產生之一或多種症狀、減輕疾病之程度、穩定疾病(例如預防或延遲疾病之惡化)、預防或延遲疾病擴散、延遲疾病發生或復發、延遲或減慢疾病之進展、改善疾病狀態、提供疾病之減輕(部分或全部)、減少質量疾病所需之一或多種其他藥劑之劑量、增強另一藥劑之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活。「治療」亦涵蓋纖維化之病理結果的減輕。本發明方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。
如本文所用術語「有效量」欲指本發明化合物應以給定治療形式有效之該量。如業內所瞭解，有效量可為一或多個劑量，即可能需要單一劑量或多個劑量以達成期望治療終點。可在投與一或多種治療劑(例如，化合物或其醫藥上可接受之鹽)之背景下考慮有效劑量，且若連同一或多種其他藥劑可達成或達成期望或有益結果，則可認為單一藥劑係以有效量給予。由於化合物之組合作用(例如加和或協同效應)，可視情況降低共投與之化合物中之任一者之適宜劑量。
「治療有效量」係指足以產生期望治療結果之化合物或其鹽之量。
如本文所用「單位劑型」係指適於作為單一劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量的活性材料以及所需醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用術語「控制釋放」係指含有藥物之調配物或其部分，其中藥物之釋放不立刻，即，利用「控制釋放」調配物，投與不會使藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以在延長時間段內逐漸釋放藥物化合物之貯積調配物。控制釋放調配物可包括眾多種藥物遞送系統，其通常涉及混合藥物化合物與具有期望釋放特徵(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解性、不同水溶性程度及諸如此類)之載劑、聚合物或其他化合物，及根據期望遞送途徑(例如包衣膠囊、可植入儲存器、含有生物可降解膠囊之可注射溶液及諸如此類)調配混合物。
如本文所用之「醫藥上可接受」或「藥理上可接受」係指物質在生物上或在其他方面係期望的，例如，該物質可納入投與患者之醫藥組合物中而不引起任何顯著不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物之其他組分中之任一者相互作用。醫藥上可接受載劑或賦形劑較佳地符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包括在美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug administration)編製之非活性成分指南上。
「醫藥上可接受之鹽」保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或醫藥劑投與個體之彼等鹽。例如，該等鹽包括：(1) 與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；或與有機酸(例如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；(2) 當母化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時形成之鹽；或與有機鹼之配合物。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及諸如此類。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。醫藥上可接受之鹽可在製造過程中原位製備，或藉由使本發明之純化化合物以其游離酸或鹼形式分別與適宜有機或無機鹼或酸單獨反應並在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。
如本文所用術語「賦形劑」意指可用於產生藥物或醫藥劑(例如含有本發明化合物作為活性成分之錠劑)之惰性或無活性物質。術語賦形劑可包涵各種物質，包括但不限於用作黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳霜或洗劑、潤滑劑、非經腸投與用溶液、可咀嚼錠劑用物質、甜味劑或矯味劑、懸浮/膠凝劑或濕式粒化劑之任何物質。黏合劑包括(例如)卡波姆(carbomer)、聚維酮、黃原膠等；包衣包括(例如)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括(例如)碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括(例如)交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥乙酸澱粉鈉等；乳霜或洗劑包括(例如)麥芽糊精、卡拉膠等；潤滑劑包括(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之物質包括(例如)右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括(例如)卡拉膠、羥乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括(例如)阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且濕式粒化劑包括(例如)碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
除非另外陳述，否則「實質上純」欲指含有不超過10%雜質之組合物，例如包含小於9%、7%、5%、3%、1%、0.5%雜質之組合物。
應理解，本文中闡述為「包含」之態樣及實施例包括「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。
化合物
在一態樣中，提供式(A)化合物：

或其鹽，其中：
R1 係C6 -C14 芳基或5至10員雜芳基，其中該等C6 -C14 芳基及5至10員雜芳基視情況由R1a 取代；
R2 係氫；氘；視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基；視情況由R2a 取代之-O-C1 -C6 烷基；視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基；視情況由R2b 取代之-O-C3 -C6 環烷基；視情況由R2c 取代之3至12員雜環基；或-S(O)2 R2d ；條件係直接鍵結至氮原子之任何碳原子未經取代或經氘取代；
每一R1a 獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基、氘、鹵素、-CN、-OR3 、-SR3 、-NR4 R5 、-NO2 、-C=NH(OR3 )、-C(O)R3 、-OC(O)R3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR4 R5 、-NR3 C(O)R4 、-NR3 C(O)OR4 、-NR3 C(O)NR4 R5 、-S(O)R3 、-S(O)2 R3 、-NR3 S(O)R4 、-NR3 S(O)2 R4 、-S(O)NR4 R5 、-S(O)2 NR4 R5 、或-P(O)(OR4 )(OR5 )，其中每一R1a 若可能則獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR6 、-NR6 R7 、-C(O)R6 、-CN、-S(O)R6 、-S(O)2 R6 、-P(O)(OR6 )(OR7 )、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R2a 、R2b 、R2c 、R2e 及R2f 獨立地係側氧基或R1a ；
R2d 係視情況由R2e 取代之C1 -C6 烷基或視情況由R2f 取代之C3 -C5 環烷基；
R3 獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R3 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R4 及R5 各自獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R4 及R5 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
或R4 及R5 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C1 -C6 烷基；
R6 及R7 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R6 及R7 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R8 及R9 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R8 及R9 與其連接之原子一起形成視情況由氘、鹵素、側氧基取代之3-6員雜環基；或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R10 、R11 、R12 及R13 獨立地係氫或氘；
R14 係氘；
q為0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每一R15 獨立地選自氫、氘或鹵素；
每一R16 獨立地選自氫、氘或鹵素；且
p為3、4、5、6、7、8或9。
在一個態樣中，提供式(I)化合物

或其鹽，其中：
R1 係C6 -C14 芳基或5至10員雜芳基，其中該等C6 -C14 芳基及5至10員雜芳基視情況由R1a 取代；
R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基；視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基；視情況由R2c 取代之3至12員雜環基；或-S(O)2 R2d ；
每一R1a 獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基、氘、鹵素、-CN、-OR3 、-SR3 、-NR4 R5 、-NO2 、-C=NH(OR3 )、-C(O)R3 、-OC(O)R3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR4 R5 、-NR3 C(O)R4 、-NR3 C(O)OR4 、-NR3 C(O)NR4 R5 、-S(O)R3 、-S(O)2 R3 、-NR3 S(O)R4 、-NR3 S(O)2 R4 、-S(O)NR4 R5 、-S(O)2 NR4 R5 、或-P(O)(OR4 )(OR5 )，其中每一R1a 若可能則獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR6 、-NR6 R7 、-C(O)R6 、-CN、-S(O)R6 、-S(O)2 R6 、-P(O)(OR6 )(OR7 )、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R2a 、R2b 、R2c 、R2e 及R2f 獨立地係側氧基或R1a ；
R2d 係視情況由R2e 取代之C1 -C6 烷基或視情況由R2f 取代之C3 -C5 環烷基；
R3 獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R3 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R4 及R5 各自獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R4 及R5 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
或R4 及R5 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C1 -C6 烷基；
R6 及R7 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R6 及R7 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R8 及R9 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R8 及R9 與其連接之原子一起形成視情況由氘、鹵素、側氧基取代之3-6員雜環基；或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R10 、R11 、R12 及R13 獨立地係氫或氘；
R14 係氘；
q為0、1、2、3、4、5、6、7或8；且
p為3、4、5、6、7、8或9。
在一種變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NHR1 部分之碳呈「S 」構形。在另一變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NHR1 部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在本文之說明中，應理解，部分之每個說明、變化、實施例或態樣可與其他部分之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同說明之每一及每個組合明確且個別地列舉一樣。舉例而言，本文關於式(I)之R1 提供之每個說明、變化、實施例或態樣可與R2 之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同每一及每個組合明確且個別地列舉一樣。
在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係5至10員雜芳基(例如吡唑基)或視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、二氟甲基及三氟甲基)。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係5至10員雜芳基(例如吡唑基或吡啶基)或視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、二氟甲基及三氟甲基)。在一些實施例中，R1 係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R1 係由甲基及吡啶基取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係C6 -C14 芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係-CN。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-2-基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-2-基，其中R1a 係鹵素、視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基或三氟甲基)、-CN或C3 -C8 環烷基(例如環丙基)。在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之喹唑啉-4-基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之喹唑啉-4-基，其中R1a 係鹵素(例如氟及氯)、視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基或三氟甲基)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基)。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之喹唑啉-4-基，其中R1a 係5至10員雜芳基(例如吡啶基)。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之吡唑并嘧啶基。在一些實施例中，R1 係視情況由R1a 取代之吡唑并嘧啶基，其中R1a 係C1 -C6 烷基(例如甲基)。在其中R1 指示為視情況由R1a 取代之一些實施例中，R1 部分未經取代。在R1 係指示為視情況由R1a 取代之一些實施例中，R1 部分由一個R1a 取代。在R1 係指示為視情況由R1a 取代之一些實施例中，R1 部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R1a 部分取代。
在式(I)之一些實施例(包括闡述R1 變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I)之一些實施例(包括闡述R1 變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在一些實施例(包括闡述R1 變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II)：
(II)或其鹽，其中R1 及R2 係如針對式(I)所定義。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-A)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2或3，且嘧啶環及四氫萘啶環上之位置如所指示。
在一個實施例中提供式(I-A)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-A)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-A)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為0、1、2或3，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-A)化合物之另一實施例中，m為0、1、2或3，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-A)之一些實施例中，m為1、2或3。
在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及5-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及6-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-A)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-A)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-A)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-A)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-A)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-A)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2或3，且嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-A)及(II-A)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-B)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4或5，且喹唑啉環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-B)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-B)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-B)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4或5，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-B)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4或5，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4或5。
在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及5-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-B)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-B)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-B)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-B)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-B)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-B)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4或5，且喹唑啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-B)及(II-B)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-C)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,2-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-C)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-C)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-C)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-C)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-C)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-C)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-C)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-C)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-C)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-C)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,2-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-C)及(II-C)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-D)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,4-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-D)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-D)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-D)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-D)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及5-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-D)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-D)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-D)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-D)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-D)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-D)：
或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,4-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-D)及(II-D)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-E)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[2,3-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-E)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-E)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-E)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-E)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及5-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-E)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-E)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-E)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-E)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-E)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-E)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[2,3-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-E)及(II-E)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-F)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5、或6，且喹啉環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-F)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-F)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-F)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-F)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。
在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在2-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在3-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及3-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在2-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、3-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、3-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、3-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、3-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、3-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在2-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為6，且R1a 基團係在2-位、3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-F)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-F)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-F)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-F)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-F)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-F)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且喹啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-F)及(II-F)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-G)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且異喹啉環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-G)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-G)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-G)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-G)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。
在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在3-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在4-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及4-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在4-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在4-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在4-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在4-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、4-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、4-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、4-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、4-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在4-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在3-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R1a 基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、4-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在4-位、3-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、4-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在4-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在4-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在4-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在4-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R1a 基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、4-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在4-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R1a 基團係在3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為6，且R1a 基團係在3-位、4-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-G)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-G之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-G)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-G)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-G)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-G)：

或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且異喹啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-G)及(II-G)。
在式(I)化合物(其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-H)：

或其鹽，其中R1a 、R2 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1或2，且1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一個實施例中提供式(I-H)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「S 」構形。在另一實施例中提供式(I-H)化合物或其鹽，其中帶有CO2 H及NH部分之碳呈「R 」構形。亦包涵式(I-H)之化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為0、1或2，且每一R1a 若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-H)化合物之另一實施例中，m為0、1或2，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1或2。
在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在3-位。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1，且R1a 係在6-位。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為2，且R1a 基團係在3-位及6-位。只要超過一個R1a 基團存在，則R1a 基團可獨立地經選擇。在式(I-H)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO2 H及NH部分之碳可呈「S 」構形或「R 」構形。
在式(I-H)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量之實施例)中，R10 、R11 、R12 及R13 各自係氫。在式(I-H)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量之實施例)中，q為0。在式(I-H)之一些實施例(包括闡述R1a 及m變量及/或R10 、R11 、R12 及R13 變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-H)之一些實施例中，R10 、R11 、R12 及R13 係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-H)：
或其鹽，其中R1a 及R2 係如針對式(I)所定義，m為0、1或2，且1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R1a 、R2 及m之所有說明皆同等地適用於式(I-H)及(II-H)。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R1 係未經取代之5至10員雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻唑基、異喹啉基、嘌呤基或苯并噁唑基)。在一些實施例中，R1 係由R1a 取代之5至10員雜芳基，其中每一R1a 獨立地選自鹵素(例如氟、氯或溴)、視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如-CH3 、-CHF2 、-CF3 或C(CH3 )3 )、C3 -C6 環烷基(例如環丙基)、5至10員雜芳基(例如吡啶基或吡唑基)、C6 -C14 芳基(例如苯基)、-CN、-OR3 (例如-OCH3 )及-NR4 R5 (例如-N(CH3 )2 )。在一些實施例中，R1 係由一或多個選自以下之基團取代之5-員雜芳基(例如吡唑基)：-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，R1 係由一或多個選自以下之基團取代之6員雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)：鹵素(例如氟、氯或溴)、C3 -C6 環烷基(例如環丙基)、5至6員雜芳基(例如吡啶基或吡唑基)、C6 -C10 芳基(例如苯基)、視情況由鹵素取代之C1 -C4 烷基(例如-CH3 、-CF3 或C(CH3 )3 )、-CN、-OR3 (例如-OCH3 )及-NR4 R5 (例如-N(CH3 )2 )。在一些實施例中，R1 係由一或多個選自以下之基團取代之9員雜芳基(例如吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吲唑基、吲哚基或苯并咪唑基)：-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，R1 係由一或多個選自以下之基團取代之10員雜芳基(例如喹唑啉基)：鹵素(例如氟或氯)、5至6員雜芳基(例如吡啶基)、視情況由鹵素取代之C1 烷基(例如-CH3 或-CF3 )及-OR3 (例如-OCH3 )。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子置換。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子置換。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子置換。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子置換。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。亦提供式(I)或(II)化合物或其鹽，其中R1 選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子置換。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
作為部分之本文所述R1 基團(以符號顯示)顯示為在具體位置連接(例如嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、異喹啉-1-基)，但其亦可經由任何其他可用化合價連接(例如嘧啶-2-基)。在式(I)或(II)化合物或其鹽之一些實施例中，R1 係或，其中m為0、1、2或3且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I)或(II)化合物或其鹽之另一實施例中，R1 係或，其中m為1、2或3且每一R1a 獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在另一實施例中，R1 係或，其中m為0、1、2、3、4或5且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I)或(II)化合物或其鹽之另一實施例中，R1 係或，其中m為1、2、3、4或5且每一R1a 獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在該等實施例之又一變化形式中，每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基(其在一種變化形式中可為C1 -C6 全鹵烷基)、C1 -C6 烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R1a 之該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；-S(O)2 R3 ；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；側氧基；或-OR3 。在一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；視情況由鹵素取代之3至12員雜環基(例如視情況由氟取代之氧雜環丁基)、-S(O)2 R3 ；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；側氧基；或-OR3 。在一些實施例中，R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，其中R3 係：氫；視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、二氟甲基、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 )；視情況由鹵素取代之C3 -C6 環烷基(例如由氟取代之環丙基)；視情況由鹵素取代之C6 -C14 芳基(例如視情況由氟取代之苯基)；或視情況由鹵素或C1 -C6 烷基取代之5至6員雜芳基(例如視情況由氟或甲基取代之吡啶基)。在一些實施例中，R2 係-CH2 CH2 OCH3 。在一些實施例中，R2 係由鹵素及OR3 取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係由鹵素及烷氧基取代之正丙基(例如-CH2 CH(F)CH2 OCH3 )。在R2 指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分未經取代。在R2 係指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分由一個R2a 取代。在R2 指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R2a 部分取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；-S(O)2 R3 ；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；側氧基；或-OR3 。在一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；視情況由鹵素取代之3至12員雜環基(例如視情況由氟取代之氧雜環丁基)；-S(O)2 R3 ；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；側氧基；或-OR3 。在一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；C6 -C14 芳基(例如苯基)；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之噻唑基或吡唑基)；視情況由鹵素或側氧基取代之3至12員雜環基(例如R2a 係：視情況由氟取代之氧雜環丁基；四氫呋喃基；視情況由側氧基取代之吡咯啶基；視情況由側氧基取代之嗎啉基；或二噁烷基)；-S(O)2 R3 ；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；側氧基；-OR3 ；或-CN。在一些實施例中，R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，其中R3 係：氫；視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、二氟甲基、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 )；視情況由鹵素取代之C3 -C6 環烷基(例如由氟取代之環丙基)；視情況由鹵素取代之C6 -C14 芳基(例如視情況由氟取代之苯基)；或視情況由鹵素或C1 -C6 烷基取代之5至6員雜芳基(例如視情況由氟或甲基取代之吡啶基)。在一些實施例中，R2 係-CH2 CH2 OCH3 。在一些實施例中，R2 係由鹵素及OR3 取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係由鹵素及烷氧基取代之正丙基(例如-CH2 CH(F)CH2 OCH3 )。在R2 指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分未經取代。在R2 係指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分由一個R2a 取代。在R2 指示為視情況由R2a 取代之一些實施例中，R2 部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R2a 部分取代。在一些實施例中，R2 係由兩個鹵素基團取代之C1 -C6 烷基，該等鹵素基團可相同或不同(例如兩個氟基團)。在一些實施例中，R2 係由兩個-OR3 基團取代之C1 -C6 烷基，該等-OR3 基團可相同或不同(例如兩個-OH基團、一個-OH基團及一個-OCH3 基團或兩個-OCH3 基團)。在一些實施例中，R2 係由一個鹵素基團(例如氟)及一個-OR3 基團(例如-OH或-OCH3 )取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係由兩個可相同或不同之鹵素基團(例如兩個氟基團)及一個-OR3 基團(例如-OH或-OCH3 )取代的C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係由一個鹵素基團(例如氟)及兩個-OR3 基團取代之C1 -C6 烷基，該等-OR3 基團可相同或不同(例如兩個-OH基團、一個-OH基團及一個-OCH3 基團、或兩個-OCH3 基團)。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R2 係視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R2 係由1或2個可相同或不同之R2b 部分取代之C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R2 係視情況由鹵素取代之C3 -C4 環烷基(例如未經取代之環丙基或視情況由氟取代之環丁基)。在一些實施例中，R2 係視情況由氘或氚原子取代之C3 -C4 環烷基。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之每一氫可經相應同位素(例如，氘或氚)置換。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘置換；或經全氚化，其中每個氫經氚置換。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經13 C置換。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經13 C置換。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R2 係氫。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R2 係視情況由R2a 取代之-O-C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R2 係-OCH3 。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R2 係，其中R3 及每一R2a 係如針對式(I)所定義。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R2 係，其中R3 及每一R2a 係如針對式(I)所定義。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R2 係，其中R3 係如針對式(I)所定義。
在式(I)之一個實施例中，四氫萘啶基團在2-位經氘二取代。
代表性化合物列示於圖1中。
在一些實施例中，提供選自圖1中之化合物編號1-66之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自圖1中之化合物編號1-55之化合物或其立體異構物。
在一些實施例中，提供選自化合物編號1-147之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自化合物編號1-147之化合物或其立體異構物。
在一些實施例中，提供選自化合物編號1-665之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自化合物編號1-665之化合物或其立體異構物。
在一種變化形式中，本文詳述之化合物係選自由以下組成之群：
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-羥基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((3,3-二氟環丁基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
2-((5-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((8-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-(((3,3-二氟環丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((8-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-(喹唑啉-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-(2,2-二氟環丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((8-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸；
4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-乙醯胺基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；及
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
在另一變化形式中，本文詳述之化合物係選自由以下組成之群：
2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-羥基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((氧雜環丁-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
4-((3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；
4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸；
2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；及
4-(((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。
在一些實施例中，提供組合物，例如醫藥組合物，其中組合物包含選自由圖1中之化合物編號1-66組成之群之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，組合物包含選自由化合物編號1-66中之一或多者之鹽組成之群的化合物。在一態樣中，組合物係進一步包含醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，提供組合物，例如醫藥組合物，其中組合物包含選自由化合物編號1-147組成之群之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，組合物包含選自由化合物編號1-147中之一或多者之鹽組成之群的化合物。在一態樣中，組合物係進一步包含醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，提供組合物，例如醫藥組合物，其中組合物包含選自由化合物編號1-665組成之群之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)、或其鹽。在一些實施例中，組合物包含選自由化合物編號1-665中之一或多者之鹽組成之群的化合物。在一態樣中，組合物係進一步包含醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦包括本文提及之化合物之所有鹽，例如醫藥上可接受之鹽。本發明亦包括任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式，及所述化合物之任何互變異構物或其他形式。除非在化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則結構或名稱意欲包涵所繪示化合物之所有可能之立體異構物。另外，若繪示具體立體化學形式，則應理解，本發明亦闡述及包涵其他立體化學形式。本發明亦包涵化合物之所有形式，例如化合物之結晶型或非結晶型。亦應理解，本揭示內容亦包涵化合物之前藥、溶劑合物及代謝物。亦意欲包涵包含本發明化合物之組合物，例如實質上純之化合物之組合物，包括其具體立體化學形式。本發明亦包涵包含以任何比率之本發明化合物之混合物的組合物，包括以任何比率之本發明化合物之兩種或更多種立體化學形式的混合物，使得包涵化合物之外消旋、非外消旋、鏡像異構富集及成比例消旋混合物。若化合物中存在一或多個三級胺部分，則亦提供且闡述N-氧化物。
本文所述化合物係αvβ6整聯蛋白抑制劑。在一些情況下，期望化合物除了αvβ6整聯蛋白外亦抑制其他整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1整聯蛋白、α7β1及α11β1中之一或多者。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白及αvβ1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白、αvβ3整聯蛋白及αvβ5整聯蛋白. 在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白及α2β1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白、α2β1整聯蛋白及α3β1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白及α6β1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白及α7β1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白及α11β1整聯蛋白。
在一些情況下，期望避免抑制其他整聯蛋白。在一些實施例中，化合物係選擇性αvβ6整聯蛋白抑制劑。在一些實施例中，化合物不實質上抑制α4β1、αvβ8及/或α2β3整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制α4β1整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制αvβ8整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制α2β3整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制αvβ8整聯蛋白及α4β1整聯蛋白。
本發明亦意欲包涵本文所述化合物之同位素標記及/或同位素富集之形式。本文之化合物可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。在一些實施例中，化合物係同位素標記的，例如本文所述之同位素標記之式(I)化合物或其變化形式，其中一或多個原子由相同元素之同位素置換。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、硫、氯之同位素，例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C13 N、15 O、17 O、32 P、35 S、18 F、36 Cl。納入諸如氘(2 H或D)等較重同位素可因較強代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量要求降低，因此在某些情況下可能較佳。如本文所用，由氘置換氫之每一情況亦係用氚置換該氫之揭示內容。如本文所用，用原子之相應同位素富集、取代或置換該原子之每一情況涵蓋大約以下中之一者之同位素富集程度：50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%或前述百分比中之任兩者之間的範圍。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與隨附實例中所述之彼等類似之程序用適當經同位素標記之試劑代替相應未標記之試劑來製備。
在各個實施例中，對於本文中命名或繪示之化合物中之每一者，特定而言揭示根據以下說明之相應同位素取代之化合物。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於結構變量R1 及R1a 之基團可獨立地經氘化，例如，結構變量R1 及R1a 可經全氘化，使得其中之每個氫可獨立地經氘置換。進一步揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於結構變量R1 之基團中、但不在可選取代基R1a 中之一或多個可獨立地經氘置換。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於R1 之基團中、但不在可選取代基R1a 中鍵結至環之每個氫可經氘置換。亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R1a 中之一或多個氫可獨立地經氘置換，例如，對應於R1a 之基團中之每個氫可經氘置換。
例如，進一步揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於結構變量R2 及R2a 之基團可獨立地經氘化，例如，結構變量R2 及R2a 可經全氘化，使得其中之每個氫可獨立地經氘置換。亦揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於R2 之基團中、但不在可選取代基R2a 中之一或多個可獨立地經氘置換。另外揭示相應同位素取代之化合物，其中在R2 之1-位(即將R2 鍵結至化合物之其餘部分之碳)之每一氫可獨立地經氘置換。舉例而言，對於具有對應於R2 之-CH2 CH2 CH2 F之命名之化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R2 係-CD2 CH2 CH2 F；對於具有對應於R2 之-CH2 -環丙基之命名之化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R2 係-CD2 -環丙基；及諸如此類。揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於R2a 之基團中之每一氫可獨立地經氘置換。舉例而言，對於其中R2a 係-OCH3 之每一化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R2a 可為-OCD3 ；對於其中R2a 係-N(CH3 )2 之每一化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R2a 可為-N(CD3 )2 ；及諸如此類。進一步揭示其中R2 之1-位可經二氘化且對應於R2a 之基團中之每一氫可經氘置換的化合物。
亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R10 、R11 、R12 、R13 及每一R14 獨立地經氘化。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中R10 、R11 係氘，或R12 、R13 係氘，或R10 、R11 、R12 及R13 皆係氘。進一步揭示其中R14 係氘且R14 在3-位、4-位或3-及4-位取代四氫萘啶-2-基的化合物。亦揭示如下化合物：其中R14 係氘且每一R14 在5-位、6-位、7-位、5-及6-位、5-及7-位、6-及7-位、或5-、6-及7-位獨立地置換四氫萘啶-2-基中之每一氫，例如，7-位可經兩個氘原子置換。
在一些實施例中，揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 中之每個環氫可經氘置換；R2 之1-位可經二氘化；且R2a 可經全氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中R1 中之每個環氫可經氘置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 中之每個環氫可經氘置換；R2 之1-位可經二氘化；R2a 可經全氘化；R12 及R13 可為氘；且四氫萘啶-2-基之7-位可經二氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 中之每個環氫可經氘置換；且R2a 中之每一氫可獨立地經氘置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 中之每個環氫可經氘置換；R2 之1-位可經二氘化；R2a 可經全氘化；且R12 及R13 可為氘。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 及R1a 可經全氘化；R2 之1-位可經二氘化；R2a 可經全氘化；R12 及R13 可為氘；且四氫萘啶-2-基之7-位可經二氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R1 中之每個環氫可經氘置換；R2 之1-位可經二氘化；R2a 可經全氘化；且R12 及R13 可為氘。
在命名之化合物之一些實施例中，R1 、R1a 、R2 、R2a 、R10 、R11 、R12 、R13 及R14 中表示之每一氫可獨立地為氚。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中R1 、R1a 、或R1 及R1a 中之一或多個氫可獨立地由氚置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中R1 、R1a 、或R1 及R1a 中之一或多個環氫可獨立地由氚置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中R2 、R2a 、或R2 及R2a 中之一或多個氫可獨立地由氚置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中R2 、R2a 、或R2 及R2a 中之一或多個氫可獨立地由氚置換。揭示相應同位素取代之化合物，其中四氫萘啶-2-基之3-或4-位中之一者可經氚化，例如，3-位。揭示相應同位素取代之化合物，其中四氫萘啶-2-基之5-、6-或7-位中之一者可經單氚化或二氚化，例如，7-位可經二氚化。
在命名之化合物之一些實施例中，揭示相應同位素取代之化合物，其中一或多個碳可經13 C置換。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中一或多個碳可經13 C置換，例如R1 、R1a 、R2 、R2a 、本文結構式中繪示之四氫萘啶-2-基環及諸如此類中之碳。舉例而言，在由R1 、R1a 、R2 、R2a 及/或四氫萘啶-2-基表示之環中，一或多個環碳可經13 C置換。舉例而言，由R1 、R1a 、R2 、R2a 及/或四氫萘啶-2-基表示之多環、直接鍵結至化合物之其餘部分之環中之一或多個環碳可經13 C置換；例如，在四氫萘啶-2-基中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環係在2-位鍵結之雜芳香族環。在對應於R1 、R1a 、R2 、R2a 及/或四氫萘啶-2-基之基團中之多環中，一或多個環碳可可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之13 C置換。舉例而言，在四氫萘啶-2-基環中，非芳香族雜環基環稠合至鍵結至化合物之其餘部分的環。此外，例如，對應於R1 、R1a 、R2 、R2a 及/或四氫萘啶-2-基環之基團中之每個環碳或每個碳可經13 C置換。
本發明亦包括所述化合物中之任一者之任何或所有代謝物。代謝物可包括藉由所述化合物中任一者之生物轉變生成的任何化學物質，例如化合物之中間體及代謝產物。
在適宜容器中提供包含本發明化合物或其鹽或溶劑合物之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器、靜脈內注射袋及諸如此類。
較佳地，本文詳述之化合物可口服生物利用。然而，化合物亦可經調配用於非經腸(例如靜脈內)投與。
一種或若干本文所述之化合物可藉由組合作為活性成分之一或多種化合物與為業內已知之藥理上可接受之載劑用於製備藥劑。端視藥劑之治療形式而定，載劑可呈各種形式。
一般合成方法
本發明化合物可藉由如下文且更具體而言下文實例中通常闡述之多種方法(例如以下實例中提供之方案)來製備。在以下方法說明中，符號當用於所繪示之式中時應理解為表示關於本文之式之上述彼等基團。
若期望獲得化合物之特定鏡像異構物，則此可使用分離或拆分鏡像異構物之任何適宜習用程序自鏡像異構物之相應混合物完成。因此，例如，非鏡像異構衍生物可藉由鏡像異構物之混合物(例如外消旋物)與適當手性化合物反應來產生。非鏡像異構物隨後可藉由任何便利方式、例如藉由結晶來分離，且回收期望鏡像異構物。在另一拆分方法中，外消旋物可使用手性高效液相層析來分離。或者，若期望，特定鏡像異構物可藉由使用所述製程中之一者中之適當手性中間體獲得。
層析、重結晶及其他習用分離程序亦可與中間體或最終產物一起使用，其中期望獲得化合物之特定異構物或以其他方式純化反應產物。
亦涵蓋本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶劑合物及/或多形體。溶劑合物含有化學計量或非化學計算量之溶劑，且經常在結晶過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。多形體包括化合物之相同元素組合物之不同結晶堆疊佈置。多形體通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電性質、穩定性及/或溶解性。諸如重結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度等各種因子可引起單晶形式佔優勢。
本文提供之化合物可根據一般方案A、B、C及D、一般程序A、B、C、D、E、F、G、H及P及實例1-66來製備。
本文提供之化合物可根據一般方案A、B、C及D、一般程序A、B、C、D、E、F、G、H、P、Q、R、S、T及U及實例1-66來製備。
式11A化合物可根據一般方案A製備，其中R1 及R2 係如針對式(I)所定義，或本文詳述之任何可用變化形式。
一般方案A
在適宜偶合劑存在下使1A與式2A化合物偶合，得到式3A化合物，將其還原以得到式4A化合物。用化合物5A還原胺化式4A化合物，產生式6A化合物。用式6A化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式7A化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式10A化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式10A化合物水解，產生式11A化合物。
一般方案A之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序A、D、E、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之R2 基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1A的變體開始修飾一般方案A以製備式11A化合物之變體。式11A化合物之該等變體可藉由使用一般方案A中所述之途徑用5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸或5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸取代1A來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。
或者，式11A化合物可根據一般方案B製備，其中R1 及R2 係如針對式(I)所定義，或本文詳述之任何可用變化形式。
一般方案B
在適宜鹼及二碳酸二-第三丁基酯存在下安裝1B之N-Boc基團，得到式2B化合物，將其還原以得到式3B化合物。用適宜氧化劑氧化式3B化合物，產生式4B化合物。用化合物2A還原胺化式4B化合物，產生式5B化合物。用化合物5A還原胺化式5B化合物，產生式7B化合物。用式7B化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式7A化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式10A化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式10A化合物水解，產生式11A化合物。
一般方案B之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序B、D、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之R2 基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1B的變體開始修飾一般方案B以製備式11A化合物之變體。式11A化合物之該等變體可藉由使用一般方案B中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙基酯或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸乙基酯取代1B來合成。6-側氧基庚酸乙基酯及7-側氧基辛酸乙基酯可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙基酯及6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸乙基酯。
式10C化合物可根據一般方案C製備，其中R係視情況由R2a 取代之C1 -C5 烷基，且R1 及R2a 係如針對式(I)所定義，或本文詳述之任何可用變化形式。
一般方案C
在適宜偶合劑存在下使1C與式4C化合物偶合，得到式2C化合物，將其還原以得到式3C化合物。用化合物5A還原胺化式3C化合物，產生式5C化合物。用式5C化合物藉由暴露於適當酸整體去除N-Boc保護基團，產生式6C化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式9C化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式9C化合物水解，產生式10C化合物。
一般方案C之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序B、D、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之-CH2 R基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1C的變體開始修飾一般方案C以製備式10C化合物之變體。式10C化合物之該等變體可藉由使用一般方案C中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。所得羧酸可藉由兩步程序轉化為一級胺，該兩步程序包括在適宜偶合劑存在下使羧酸與適當氨源偶合，之後還原。
或者，式10C化合物可根據一般方案D製備，其中R係視情況由R2a 取代之C1 -C5 烷基，且R1 及R2a 係如針對式(I)所定義，或本文詳述之任何可用變化形式。
一般方案D
在適宜鹵烷存在下用式2D化合物烷基化1C，得到式3C化合物。用化合物5A還原胺化式3C化合物，產生式5C化合物。用式5C化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式6C化合物，使其與式9A化合物偶合以產生式9C化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式8A化合物水解，產生式10C化合物。
一般方案D之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序C、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之-CH2 R基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1C的變體開始修飾一般方案D以製備式10C化合物之變體。式10C化合物之該等變體可藉由使用一般方案D中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。所得羧酸可藉由兩步程序轉化為一級胺，該兩步程序包括在適宜偶合劑存在下使羧酸與適當氨源偶合，之後還原。
式1f化合物可根據一般方案E製備。應理解，帶有Het說明之環可為任何雜芳香族環。
一般方案E
水解式1a化合物，產生式1b化合物，可將其用適宜親電子劑烷基化以產生式1c化合物。在式1c化合物之還原條件下去保護，產生式1d化合物。金屬催化之鹵化芳香烴與式1d化合物的交叉偶合產生式1e化合物，可將其在酸性條件下水解以產生式1f化合物。
一般方案E之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序Q、R、S、T及U中。
應理解，上述方案可經修飾以藉由選擇適當試劑及起始材料獲得本發明之各種化合物。對於保護基團及其使用之一般說明，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience, New York, 2006。
製備式(I)化合物及其鹽之額外方法提供於實例中。由於熟習此項技術者應認識到，本文教示之製備方法可適於例如藉由選自可提供期望化合物之起始材料提供式(I)範圍內之額外化合物。
醫藥組合物及調配物
本發明包涵本文詳述之化合物(包括式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)中之任一者或其鹽、或圖1化合物中之任一者或其鹽、或其混合物的醫藥組合物。本發明包涵本文詳述之化合物(包括式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)中之任一者或其鹽、或圖1化合物中之任一者或其鹽、或其混合物的醫藥組合物。因此，本發明包括包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在一態樣中，醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成之鹽。本發明之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投與之形式或適於藉由吸入投與之形式。在一個實施例中，醫藥組合物係用於控制釋放本文詳述之化合物中之任一者的組合物。
如本文詳述之化合物在一個態樣中可呈純化形式，且本文詳述包含呈純化形式之化合物之組合物。在一個實施例中，組合物可具有不超過35%雜質，其中雜質表示除佔組合物之大多數之化合物或其鹽以外的化合物，例如，選自圖1之化合物之化合物的組合物可含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除圖1之化合物或其鹽以外之化合物。在一個實施例中，組合物可具有不超過35%雜質，其中雜質表示除佔組合物之大多數之化合物或其鹽以外的化合物，例如，選自圖1之化合物之化合物的組合物可含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除圖1之化合物或其鹽以外之化合物。在一個實施例中，組合物可含有不超過25%雜質。在一個實施例中，組合物可含有不超過20%雜質。在其他實施例中，提供呈實質上純化合物之組合物形式的包含如本文詳述之化合物或其鹽的組合物。「實質上純」組合物包含不超過10%雜質，例如組合物包含小於9%、7%、5%、3%、1%或0.5%雜質。在一些實施例中，含有如本文詳述之化合物或其鹽之組合物呈實質上純形式。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過10%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過9%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過7%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過3%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過1%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過0.5%雜質。在其他變化形式中，實質上純化合物之組合物意指組合物含有不超過10%或較佳不超過5%或更佳不超過3%或甚至更佳不超過1%雜質或最佳不超過0.5%雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之化合物。例如，實質上純(S )化合物之組合物意指組合物含有不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%或不超過0.5%之(R )形式之化合物。
在一種變化形式中，本文之化合物係製備用於投與個體(例如人類)之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明包涵包含本文詳述之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文詳述之任何化合物或其形式。
本文詳述之化合物或其鹽可經調配用於任何可用遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物或其鹽可用適宜載劑調配以提供包括(但不限於)以下之遞送形式：錠劑、膠囊型錠劑、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑、樹膠、分散液、栓劑、軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、糊劑、粉末、敷料、乳霜、溶液、貼劑、氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
一種或若干種本文所述之化合物或其鹽可藉由組合作為活性成分之一或多種化合物或其鹽與醫藥上可接受之載劑(例如上文所提及之彼等)來用於製備調配物，例如醫藥調配物。根據系統之治療形式(例如經皮貼劑對經口錠劑)，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物之調配物亦可含有具有有價值之治療性質之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法來製備。適宜調配物可參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott Williams & Wilkins, 第21版(2005)，其係以引用方式併入本文中。
如本文所述之化合物可以通常接受之經口組合物(例如錠劑、包衣錠劑及硬或軟殼中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液)形式投與個體(例如人類)。可用於製備該等組合物之載劑之實例係乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。凝膠膠囊之可接受之載劑係(例如)植物油、蠟、之非、半固體及液體多元醇等等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
本文所述化合物中之任一者可以任何所述劑型調配於錠劑中，例如如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配為10 mg錠劑。
亦闡述包含本文提供之化合物的組合物。在一種變化形式中，組合物包含化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在另一變化形式中，提供實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，組合物用作人類或獸醫藥劑。在一些實施例中，組合物用於本文所述方法。在一些實施例中，組合物用於治療本文所述疾病或病症。
使用方法
本發明之化合物及組合物(例如含有本文提供之任何式之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物)可用於如本文提供之投與方法及治療中。化合物及組合物亦可用於活體外方法中，例如出於篩選目的及/或用於執行品質控制分析向細胞投與化合物或組合物的活體外方法。
在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維變性疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維變性疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維變性疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，個體係人類。個體(例如人類)可能需要治療，例如患有或懷疑患有纖維變性疾病之人類。
在另一態樣中，提供延遲處於發育纖維變性疾病風險之個體(例如人類)的纖維變性疾病之發作及/或發育的方法。應瞭解，延遲發育可涵蓋萬一個體不發育纖維變性疾病則預防。處於發育纖維變性疾病之風險之個體在一態樣中具有或懷疑具有一或多個發育纖維變性疾病之風險因子。纖維變性疾病之風險因子可包括個體之年齡(例如中年人或老年人)、發炎之存在、具有一或多個與纖維變性疾病發育相關之遺傳組分、病歷(例如用據信與對纖維化之增強易感性相關之藥物或程序(例如放射)治療或據信與纖維化相關之醫學病況)、吸煙史、職業及/或環境因素(例如暴露於與纖維變性疾病發育相關之污染物)之存在。在一些實施例中，處於發育纖維變性疾病風險之個體係患有或懷疑患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克隆氏病、NSIP、PSC、PBC之個體，或係已經患有或懷疑心肌梗塞之個體。
在一些實施例中，纖維變性疾係組織(例如肺(肺纖維化)、肝、皮膚、心臟(心臟纖維化)、腎(腎纖維化)或胃腸道(胃腸纖維化))之纖維化。
在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化(例如PBC)。
在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺纖維化係(例如)間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化或全身性硬化相關之間質性肺病。
在一些實施例中，纖維變性疾病係原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化。在一些實施例中，纖維變性疾病係原發性膽汁性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)或膽道閉鎖。
在一些實施例中，纖維變性疾病係纖維變性非特異性間質性肺炎(NSIP)。
在一些實施例中，纖維變性疾病係肝纖維化，例如感染性肝纖維化(自病原體，例如HCV、HBV或寄生蟲，例如血吸蟲病)、NASH、酒精性脂肪變性誘導之肝纖維化及硬化。在一些實施例中，肝纖維化係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中，肝纖維化係NASH。
在一些實施例中，纖維變性疾病係膽道纖維化。
在一些實施例中，纖維變性疾病係腎纖維化，例如糖尿病腎硬化、高血壓腎硬化、局灶節段性腎小球硬化(「FSGS」)及來自顯影劑誘導之腎病變的急性腎損傷。在若干實施例中，纖維變性疾病係糖尿病腎病變、糖尿病腎病或慢性腎病。
在一些實施例中，纖維變性疾病之特徵在於以下中之一或多者：腎小球性腎炎、晚期腎病、聽力損失、眼睛晶狀體變化、血尿或蛋白尿。在一些實施例中，纖維變性疾病係艾柏症候群(Alport syndrome)。
在一些實施例中，纖維變性疾病係全身性及局部硬化或硬皮症、瘢瘤及肥厚性瘢痕或術後黏連。在一些實施例中，纖維變性疾病係硬皮症或全身性硬化。
在一些實施例中，纖維變性疾病係動脈粥樣硬化或再狹窄。
在一些實施例中，纖維變性疾病係胃腸纖維化，例如克隆氏病。
在一些實施例中，纖維變性疾病係心臟纖維化，例如心肌梗塞後誘導之纖維化及遺傳性心肌病。
在一些實施例中，方法可包括調節有需要之個體之至少一種整聯蛋白的活性。舉例而言，方法可包括調節αV β6 之活性。方法可包括調節αV β1 之活性。方法可包括調節αV β1 及αV β6 之活性。調節至少一種整聯蛋白之活性可包括(例如)抑制至少一種整聯蛋白。方法可包括向個體投與可有效調節個體之至少一種整聯蛋白(例如αV β1 及αV β6 中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。需要調節至少一種整聯蛋白之活性的個體可患有本文所述纖維變性疾病或病況中之任一者。舉例而言，纖維變性疾病或病況可包括特發性肺纖維化、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘導之纖維化、艾柏症候群、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)、膽道閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症(亦稱為全身性硬化)、糖尿病腎病變、糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病或克隆氏病。方法可包括向個體投與可有效調節個體之至少一種整聯蛋白(例如αV β1 及αV β6 中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，個體需要治療NASH。方法可包括向個體投與可有效調節個體之至少一種整聯蛋白(例如αV β1 及αV β6 中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，個體需要治療IPF。
纖維變性疾病可主要由αV β6 介導，例如，纖維變性疾病可包括特發性肺纖維化或腎纖維化。因此，方法可包括調節αV β6 之活性以治療主要由αV β6 介導之病況，例如IPF。纖維變性疾病可主要由αV β1 介導，例如，纖維變性疾病可包括NASH。因此，方法可包括調節αV β1 之活性以治療主要由αV β1 介導之病況，例如NASH。纖維變性疾病可由αV β1 及αV β6 介導，例如，纖維變性疾病可包括PSC或膽道閉鎖。因此，方法可包括調節αV β1 及αV β6 之活性以治療由αV β1 及αV β6 二者介導之病況。
化合物可為αV β1 之調節劑，例如抑制劑。化合物可為αV β6 之調節劑，例如抑制劑。化合物可為αV β1 及αV β6 之雙重調節劑，例如雙重抑制劑，例如雙重選擇性抑制劑。舉例而言，表 B-3 展現，一些實例性化合物相對於αV β6 主要抑制αV β1 ；一些實例性化合物相對於αV β1 主要抑制αV β6 ；且一些實例性化合物相當地抑制αV β1 及αV β6 ，且可被視為例如「雙重αV β1 /αV β6 抑制劑。」
在一態樣中，提供式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維變性疾病。
在一態樣中，提供式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維變性疾病。
在一態樣中，提供式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維變性疾病。
亦提供式(I)化合物或其任何變化形式、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。
亦提供式(I)化合物或其任何變化形式、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。
亦提供式(I)化合物或其任何變化形式、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。
在另一態樣中，提供抑制個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立體異構物、或選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供抑制個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立體異構物、或選自化合物編號1-147之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供抑制個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立體異構物、或選自化合物編號1-665之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化的方法，其包含向細胞投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化的方法，其包含向細胞投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化的方法，其包含向細胞投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制有需要之個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在一種該方法中，化合物係選擇性αvβ6整聯蛋白抑制劑。在另一該方法中，化合物不實質上抑制α4β1、αvβ8及/或α2β3整聯蛋白。在又一該方法中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制α4β1整聯蛋白。在再一該方法中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制αvβ8整聯蛋白。在又一該方法中，化合物抑制αvβ6整聯蛋白，但不實質上抑制α2β3整聯蛋白。在一個實施例中，提供抑制有需要之個體之αvβ6整聯蛋白以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1整聯蛋白、α7β1及α11β1中之一或多者的方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白及αvβ1整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白、αvβ3整聯蛋白及αvβ5整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白及α2β1整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白、α2β1整聯蛋白及α3β1整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白及α6β1整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白及α7β1整聯蛋白之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整聯蛋白及α11β1整聯蛋白之方法。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維變性疾病之個體，且其中該方法包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自圖1中之化合物編號1-66之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維變性疾病之個體，且其中該方法包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-147之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維變性疾病之個體，且其中該方法包含向個體投與式(I)化合物或其任何變化形式，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、選自化合物編號1-665之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
在所述方法中之任一者中，在一態樣中，個體係人類，例如需要該方法之人類。個體可為已經診斷為患有或懷疑患有纖維變性疾病之人類。個體可為無可檢測之疾病、但具有一或多個發育纖維變性疾病之風險因子的人類。
套組
本發明進一步提供實施本發明方法之套組，其包含一或多種本文所述化合物或其鹽、或包含本文所述化合物之藥理學組合物。套組可採用本文揭示之化合物中之任一者。在一種變化形式中，套組採用本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。套組可用於本文所述用途中之任一或多者，且因此，可含有治療纖維變性疾病之使用說明書。
套組通常包含適宜包裝。套組可包含一或多個包含本文所述任何化合物之容器。每一組分(若有一個以上組分)可包裝於單獨容器中或一些組分可組合於一個容器中，只要交叉反應及儲放壽命允許。套組之一或多個組分可為無菌的及/或可包含於無菌包裝內。
套組可呈單位劑量、體包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供含有以下之套組：足夠劑量之如本文揭示之化合物(例如治療有效量)及/或可用於本文詳述之疾病(例如纖維化)以提供個體之有效治療達延長時段(例如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更多個月中之任一者)的第二醫藥活性化合物。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書且以足以儲存於及用於藥房(例如醫院藥房及複合藥房)之量包裝。
套組可視情況包括一組說明書，通常書面說明書，但關於本發明方法之組分之使用，含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受。與套組包括在一起之說明書通常包括關於組分及其投與個體之資訊。
一般程序
本文提供之化合物可根據如由一般程序及實例例示之一般方案來製備。當遵循一般程序時，可對溫度、濃度、反應時間及其他參數作出微小變化，此並不實質上影響程序之結果。
一般程序A
N- 環丙基-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺。 於rt下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(5.0 g, 19.48 mmol)及環丙胺(1.51 mL, 21.42 mmol)於CH2 Cl2 (80 mL)中之混合物中添加DIPEA (13.57 mL, 77.9 mmol)。然後向此中添加HATU (8.1 g, 21.42 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 hr。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。
一般程序B
N-(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 甲醯胺。 向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351 mg, 1.71 mmol)及甲酸(0.09 mL, 2.22 mmol)於4:1 THF/DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (844 mg, 2.22 mmol)，之後添加DIPEA (0.89 mL, 5.13 mmol)且將反應物於rt下攪拌1 hr。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。
一般程序C
N-(2- 甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺。 將4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300 mg, 1.46 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11 mL, 1.17 mmol)及DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物加熱至70℃並持續18 hr。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
一般程序D
N- 甲基-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺。 於rt下向N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺(200 mg, 0.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物溶液(1.0M，於THF中，4.0 mL, 4.0 mmol)。然後將所得混合物加熱至60℃並持續2 hr且然後冷卻至rt。將反應混合物用MeOH稀釋並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
一般程序E
N-(2- 甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺( 5) . 於rt下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(15.5 g, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷(124 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4 (1.0 M，於THF中, 123 mL, 2.2 equiv)且將所得混合物加熱回流20小時且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加H2 O (4.7 mL)，然後1M NaOH (4.7 mL)，然後H2 O (4.7 mL)，且升溫至室溫且攪拌30分鐘，此時，添加固體MgSO4 且再攪拌30分鐘。過濾所得混合物，且用THF洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
一般程序F
(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-4-( 甲基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 於rt下向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5) (187 mg, 0.85mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加乙酸(0.12 mL, 2.05 mmol)，之後添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(217 mg, 0.94 mmol)。使所得混合物於rt下攪拌15 min，此時，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(80 mg, 1.28 mmol)且攪拌30 min且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
一般程序G
(S)-2- 胺基-4-( 甲基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 於rt下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(152 mg, 0.35mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4N HCl (1 mL, 4 mmol)並將所得混合物攪拌2 hr。將反應混合物在真空中濃縮，從而產生呈三鹽酸鹽形式之(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
一般程序H
將(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯三鹽酸鹽(80 mg, 0.16 mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64 mg, 0.33 mmol)及DIPEA (0.23 mL, 1.31 mmol)於i -PrOH (1 mL)中之溶液於60℃下加熱過夜。將反應物冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸甲基酯。
一般程序P
(S)-2-(2- 氯-3- 氟苯甲醯胺基)-4-( 甲基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 於rt下向(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲醯胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(59 mg, 0.12 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(12 mg, 0.49 mmol)並將所得混合物攪拌30 min。將反應混合物在真空中濃縮且藉由反相HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲醯胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。C24H30ClFN4O3之LCMS，理論值m/z=447.20 [M+H]+，實驗值447.2。
一般程序Q
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於H2 O (3 mL)及THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物添加至LiOH•H2 O (159.36 mg, 3.80 mmol)且然後將混合物於室溫下攪拌1 h且將所得混合物在真空中濃縮。將混合物藉由AcOH (2 mL)調節至pH=6且在真空中濃縮殘餘物以產生殘餘物，從而得到化合物(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d,J =7.28 Hz, 1 H6 ) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t,J =6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd,J =12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin,J =7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
一般程序R
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯：將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 523.84 umol, HOAc鹽)於DMA (4 mL)中之溶液添加至氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(119.32 mg, 523.84 umol)、K2 CO3 (1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45 g, 25.14 mmol)中。將混合物於55℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫。將反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC純化粗製殘餘物，從而產生(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+ 。
一般程序S
(S)-2- 胺基 -4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯。 在N2 氣氛下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188.13 umol)於i -PrOH (2 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (26 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 吹掃若干次。於室溫下將混合物在H2 (15 psi)下攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮，從而產生(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.06 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t,J =6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd,J =13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d,J =6.11 Hz, 3 H)。
一般程序T
(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯。 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 umol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65 mg, 191.74 umol)於2-甲基-2-丁醇(2 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2 M，於THF中, 191.74 uL)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(15.23 mg, 19.17 umol)，且將所得混合物於100℃下攪拌14 h。在真空中濃縮混合物，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+ 。
一般程序U
(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 於0℃下向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 151.89 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (254.14 mg, 2.23 mmol)。將混合物於室溫下攪拌6 h。在真空中濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d,J =8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
所列舉實施例
以下經編號實施例代表本發明之一些態樣。
實施例1.一種式(I)化合物

或其鹽，其中：
R1 係C6 -C14 芳基或5至10員雜芳基，其中該等C6 -C14 芳基及5至10員雜芳基視情況由R1a 取代；
R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基；視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基；視情況由R2c 取代之3至12員雜環基；或-S(O)2 R2d ；
每一R1a 獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基、氘、鹵素、-CN、-OR3 、-SR3 、-NR4 R5 、-NO2 、-C=NH(OR3 )、-C(O)R3 、-OC(O)R3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR4 R5 、-NR3 C(O)R4 、-NR3 C(O)OR4 、-NR3 C(O)NR4 R5 、-S(O)R3 、-S(O)2 R3 、-NR3 S(O)R4 、-NR3 S(O)2 R4 、-S(O)NR4 R5 、-S(O)2 NR4 R5 、或-P(O)(OR4 )(OR5 )，其中每一R1a 若可能則獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR6 、-NR6 R7 、-C(O)R6 、-CN、-S(O)R6 、-S(O)2 R6 、-P(O)(OR6 )(OR7 )、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R2a 、R2b 、R2c 、R2e 及R2f 獨立地係側氧基或R1a ；
R2d 係視情況由R2e 取代之C1 -C6 烷基或視情況由R2f 取代之C3 -C5 環烷基；
R3 獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R3 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R4 及R5 各自獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R4 及R5 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
或R4 及R5 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR8 、-NR8 R9 或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C1 -C6 烷基；
R6 及R7 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R6 及R7 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；
R8 及R9 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基；
或R8 及R9 與其連接之原子一起形成視情況由氘、鹵素、側氧基取代之3-6員雜環基；或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C1 -C6 烷基；
每一R10 、R11 、R12 及R13 獨立地係氫或氘；
R14 係氘；
q為0、1、2、3、4、5、6、7或8，且
p為3、4、5、6、7、8或9。
實施例2.如實施例1之化合物或其鹽，其中R1a 、R2a 、R2b 、R2c 、R2e 、R2f 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 或R14 中之至少一者係氘。
實施例3.如實施例1之化合物或其鹽，其中R10 、R11 、R12 、R13 及R14 係氫；p為3；且由式(II)化合物表示：
。
實施例4.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基。
實施例5.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基。
實施例6.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係5至10員雜芳基或視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基。
實施例7.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
實施例8.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
實施例9.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之喹唑啉-4-基。
實施例10.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由鹵素取代之喹唑啉-4-基、視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基。
實施例11.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代之喹唑啉-4-基。
實施例12.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基。
實施例13.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：鹵素；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；-S(O)2 R3 ；或側氧基。
實施例14.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：氟；由氟取代之環丁基；由甲基取代之吡唑基；或-S(O)2 CH3 。
實施例15.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基。
實施例16.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係：氫；視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基；視情況由鹵素取代之C3 -C6 環烷基；視情況由鹵素取代之C6 -C14 芳基；或視情況由鹵素或C1 -C6 烷基取代之5至6員雜芳基。
實施例17.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係：氫；甲基；乙基；二氟甲基；-CH2 CHF2 ；-CH2 CF3 ；由氟取代之環丙基；視情況由氟取代之苯基；或視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
實施例18.如實施例1至11中任一實施例之化合物，其中R2 係-CH2 CH2 OCH3 。
實施例19.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由鹵素及OR3 取代之C1 -C6 烷基，其中R3 係C1 -C6 烷基。
實施例20.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基。
實施例21.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係環丙基。
實施例22.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2或3且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例23.如實施例22之化合物或其鹽，其中R1 係或，其中每一R1a 獨立地係氘、烷基、鹵烷基或雜芳基。
實施例24.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係或，其中m為0、1、2或3且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例25.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4或5且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例26.如實施例25之化合物或其鹽，其中R1 係 或，其中每一R1a 獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基。
實施例27.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係或，其中m為0、1、2、3、4或5且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例28.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例29.如實施例28之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：
及。
實施例30.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例31.如實施例30之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：
及。
實施例32.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例33.如實施例32之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：
及。
實施例34.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例35.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4、5或6且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例36.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1或2且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例37.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
實施例38.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
實施例39.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
實施例40.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係，其中n為1、2、3、4、5或6，且R3 係視情況由氟取代之C1 -C2 烷基；視情況由氟取代之苯基；視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或視情況由氟取代之環丙基。
實施例41.如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
實施例42.一種化合物或其鹽，其係選自圖1中之化合物編號 1-66。
實施例43.一種化合物或其鹽，其係選自化合物編號1-147。
實施例44.一種化合物或其鹽，其係選自化合物編號1-665。
實施例45.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至44中任一實施例之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例46.一種治療有需要之個體之纖維變性疾病的方法，其包含投與如實施例1至44中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例47.如實施例46之方法，其中該纖維變性疾病係肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化。
實施例48.一種套組，包含如實施例1至44中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例49.如實施例48之套組，其進一步包含治療纖維變性疾病之說明書。
實施例50.一種抑制個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含投與如實施例1至44中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例51.一種抑制細胞中之TGFβ活化的方法，其包含向該細胞投與如實施例1至44中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例52.一種如實施例1至44中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病的藥劑。
實施例53.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由氟及-OCH3 取代之C3 -C5 烷基。
實施例54.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係視情況由氟取代之苯基。
實施例55.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
實施例56.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係鹵素。
實施例57.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係氘。
實施例58.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由側氧基取代之3至12員雜環基。
實施例59.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由側氧基取代之4至5員雜環基。
實施例60.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由鹵素或-OR6 取代之C6 -C14 芳基。
實施例61.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由鹵素或-OR6 取代之苯基。
實施例62.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基。
實施例63.如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由甲基取代之吡唑基。
實施例64. 如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由-CN、鹵素或-OR6 取代之C3 -C8 環烷基。
實施例65. 如實施例1至11中任一實施例之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係-S(O)2 R3 。
實施例66. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之吡啶基。
實施例67. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之吲唑基。
實施例68. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之1H -吡咯并吡啶基。
實施例69. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之喹啉基。
實施例70. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之苯基。
實施例71. 如實施例1、2或3之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之二氫茚基。
合成實例
所述合成實例中之化學反應可易於適合製備本發明之多種其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法屬本發明之範疇。舉例而言，本發明未例示之化合物之合成可成功地藉由熟習此項技術者所明瞭之修改來實施，例如，藉由適宜地保護干擾基團，藉由利用業內已知除所述之彼等外之其他適宜試劑，或藉由對反應條件作出常規修改。另一選擇為，本文所揭示或業內已知之其他反應將視為可用於製備本發明之其他化合物。
對於本文所述實例，在提及一般程序時指示，反應係使用與上述一般程序類似之反應條件及參數來製備。
程序
本文提供之化合物可根據如由程序及實例所例示之方案來製備。當遵循一般程序時，可對溫度、濃度、反應時間及其他參數作出微小變化，此並不實質上影響程序之結果。
程序 A
N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。於rt下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(5.0 g, 19.48 mmol)及環丙胺(1.51 mL, 21.42 mmol)於CH2 Cl2 (80 mL)中之混合物中添加DIPEA (13.57 mL, 77.9 mmol)。然後向此中添加HATU (8.1 g, 21.42 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。
程序 B
N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351 mg, 1.71 mmol)及甲酸(0.09 mL, 2.22 mmol)於4:1 THF/DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (844 mg, 2.22 mmol)，之後添加DIPEA (0.89 mL, 5.13 mmol)且將反應物於rt下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。
程序 C
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。將4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300 mg, 1.46 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11 mL, 1.17 mmol)及DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物加熱至70℃並保持18 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化，從而產生N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序 D
N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。於rt下向N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺(200 mg, 0.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物溶液(1.0M，於THF中, 4.0 mL, 4.0 mmol)。然後將所得混合物加熱至60℃並保持2 h且然後冷卻至rt。將反應混合物用MeOH稀釋並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序 E
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。於rt下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(15.5 g, 1.0 equiv)於1,4-二噁烷(124 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4 (1.0 M，於THF中, 123 mL, 2.2 equiv)且將所得混合物加熱回流20小時且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加H2 O (4.7 mL)，然後1M NaOH (4.7 mL)，然後H2 O (4.7 mL)且升溫至室溫且攪拌30分鐘，此時，添加固體MgSO4 且再攪拌30分鐘。過濾所得混合物，且用THF洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，從而產生N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序 F
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。於rt下向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5) (187 mg, 0.85mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加乙酸(0.12 mL, 2.05 mmol)，之後添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(217 mg, 0.94 mmol)。將所得混合物於rt下攪拌15 min，此時，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(80 mg, 1.28 mmol)且攪拌30 min且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
程序 G
(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。於rt下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(152 mg, 0.35mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4N HCl (1 mL, 4 mmol)並將所得混合物攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，從而產生呈三鹽酸鹽形式之(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
程序 H
將(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯三鹽酸鹽(80 mg, 0.16 mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64 mg, 0.33 mmol)及DIPEA (0.23 mL, 1.31 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液於60℃下加熱過夜。使反應物冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸甲基酯。
程序 P
(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲醯胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。於rt下向(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲醯胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(59 mg, 0.12 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(12 mg, 0.49 mmol)並將所得混合物攪拌30 min。將反應混合物在真空中濃縮且藉由反相HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲醯胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。C24H30ClFN4O3之LCMS，理論值m/z=447.20 [M+H]+，實驗值447.2。
程序 Q
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於H2 O (3 mL)及THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物添加至LiOH•H2 O (159.36 mg, 3.80 mmol)且然後將混合物於室溫下攪拌1 h且將所得混合物在真空中濃縮。將混合物藉由AcOH (2 mL)調節至pH=6且在真空中濃縮殘餘物以產生殘餘物，從而得到化合物(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d,J =7.28 Hz, 1 H6 ) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t,J =6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd,J =12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin,J =7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
程序 R
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯：將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 523.84 µmol, HOAc鹽)於DMA (4 mL)中之溶液添加至氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(119.32 mg, 523.84 µmol)、K2 CO3 (1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45 g, 25.14 mmol)中。將混合物於55℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫。將反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由prep-TLC純化粗製殘餘物，從而產生(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+ 。
程序 S
(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。在N2 氣氛下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188.13 µmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (26 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 吹掃若干次。於室溫下在H2 (15 psi)下將混合物攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮，從而產生(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.06 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t,J =6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd,J =13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d,J =6.11 Hz, 3 H)。
程序 T
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65 mg, 191.74 µmol)於2-甲基-2-丁醇(2 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2 M，於THF中, 191.74 uL)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(15.23 mg, 19.17 µmol)，且將所得混合物於100℃下攪拌14 h。在真空中濃縮混合物，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+ 。
程序 U
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。於0°下向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 151.89 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (254.14 mg, 2.23 mmol)。將混合物於室溫下攪拌6 h。在真空中濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d,J =8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
合成實例
所述合成實例中之化學反應可易於適合製備本發明之多種其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法屬本發明之範疇。舉例而言，本發明未例示之化合物之合成可成功地藉由熟習此項技術者所明瞭之修改來實施，例如，藉由適宜地保護干擾基團，藉由利用業內已知除所述之彼等外之其他適宜試劑，或藉由對反應條件作出常規修改。另一選擇為，本文所揭示或業內已知之其他反應將視為可用於製備本發明之其他化合物。
對於本文所述實例，在提及程序時指示，反應係使用與上述程序類似之反應條件及參數來製備。
實例 A1
(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之合成
二苄基-D-絲胺酸甲基酯。於0℃下向D-絲胺酸甲基酯鹽酸鹽(100 g, 642.76 mmol)及K2 CO3 (177.67 g, 1.29 mol)及KI (53.35 g, 321.38 mmol)於DMF (1.5 L)中之混合物中添加溴化苄(241.85 g, 1.41 mol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將混合物用H2 O (3000 mL)及EtOAc (1 L × 3)淬滅。將有機層用鹽水(1 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物以產生二苄基-D-絲胺酸甲基酯。
(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯。於0℃下向二苄基-D-絲胺酸甲基酯(155 g, 517.77 mmol)於THF (1.2 L)中之溶液中逐滴添加DAST (102.65 g, 636.85 mmol, 84.14 mL)且於rt下將反應混合物攪拌14 h。於0℃下將反應混合物用飽和 NaHCO3 (1 L)淬滅且用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物，從而產生(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯。
(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇。於0℃下向(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯(103 g, 341.79 mmol)於THF (1 L)中之溶液中添加LiBH4 (14.89 g, 683.58 mmol)。將混合物於40℃下攪拌12 h。於0℃下將混合物倒入aq. NH4 Cl (500 mL)中。將水相用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇，其不經進一步純化即使用。
(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。於0℃下向(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇(51 g, 186.58 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中之60%分散液，11.19 g, 279.87 mmol)且將所得混合物於0℃下攪拌30 min。然後向此中添加碘甲烷(18.58 mL, 298.52 mmol)且將混合物於rt下攪拌12 h。於0℃下將混合物用aq. NH4 Cl (500 mL)淬滅。將水相用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。
(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。向(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(15 g, 52.20 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 g)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃三次。於50℃下在H2 (50 psi)下將混合物攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液用HCl/EtOAc (50 mL)處理且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即使用。
實例 A2
7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯之合成
7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸乙基酯(5.25g, 21.1 mmol)及二碳酸二第三丁基酯(5.89 mL, 25.4 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(25.4 mL, 25.4 mmol)。2 h後，將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋且用sat NH4 Cl (50 mL)淬滅。攪拌30 min後，分離各層且將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。
7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。於rt下向7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(6.81 g, 19.5 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiBH4 (1.0M，於THF中, 19.5 mL, 19.5 mmol)。將混合物攪拌過夜且然後用sat. NH4 Cl淬滅並用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機萃取物用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。
7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。將草醯氯(2.57 mL, 29.3 mmol)於CH2 Cl2 (69 mL)中之溶液冷卻至-78℃並保持5分鐘，此時，添加二甲亞碸(4.2 mL, 58.6 mmol)且將混合物攪拌30 min。添加7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲酸第三丁基酯(6.9 g, 22.6 mmol)於CH2 Cl2 (10.5 mL)中之溶液且於-78℃下攪拌1 h。然後向反應混合物中添加三乙胺(10.5 mL, 75.1 mmol)且攪拌30 min。用水驟冷反應物並用CH2 Cl2 萃取。收集有機層且經硫酸鈉乾燥。濃縮有機層，從而產生7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即使用。
實例 A3 ：
(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯之合成
(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。根據方案A使用利用2-甲氧基乙胺之程序A、然後程序E、程序F及程序G來製備，從而產生(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入4-溴喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (6.3 mg, 0.03 mmol)、rac -BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K3 PO4 (210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至rt且然後過濾且在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。
實例 A4
(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯之合成
(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入1-溴異喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (6.3 mg, 0.03 mmol)、rac -BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K3 PO4 (210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至rt且然後過濾且在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
在以下實例中，無具體合成說明之化合物可藉由本文所述程序、例如類似於化合物2，方案1；化合物81，方案5；及化合物213，方案24來合成。
舉例而言，(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(化合物597)可藉由稍微修改方案1之程序來製備。在步驟1中，可用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代環丙胺，此可得到類似胺產物。然後胺產物可經歷如步驟2中之Boc去保護，之後經歷如步驟3中之還原胺化，以得到類似三級胺產物。此三級胺然後可經歷如步驟4中之鹼介導之水解，之後如步驟5中在還原條件下使胺基甲酸苄基酯去保護，以得到類似胺基酸產物。然後可使此胺基酸與適宜活化之雜環在SN Ar反應中反應，例如3-氯吡嗪-2-甲腈，從而產生所述化合物。類似地，可如步驟6中所繪示使步驟5之類似游離胺基酸產物與類似活化之雜環反應且然後經受如方案1之步驟7中所示之還原條件或如方案5之步驟2中所示之交叉偶合條件，以得到所述其他預示化合物。
若用替代胺取代環丙胺，則或者可如方案24之步驟1中所繪示使自方案1中之步驟3產生之三級胺產物水解，之後在如方案24之步驟2中所示之鹼性條件下用第三丁基溴化物使酸產物第三丁基化。可在如方案24之步驟3中之還原條件下使所得第三丁基酯產物去保護，以得到胺基酯產物，然後其可經歷如方案24之步驟4中之與適當芳基或雜芳基鹵化物之鈀催化之交叉偶合，從而產生酯產物，可將其暴露於酸以產生如方案24之步驟5中之最終化合物。
舉例而言，(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸(化合物624)可藉由稍微修改方案1之程序來製備。在步驟1中，可用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代環丙胺，此可得到類似胺產物。然後此胺產物可經歷如步驟2中之Boc去保護，之後經歷如步驟3中之還原胺化，以得到類似三級胺產物。可如方案24之步驟1中所繪示使三級胺產物水解，之後在如方案24之步驟2中所示之鹼性條件下用第三丁基溴化物使酸產物第三丁基化。可在如方案24之步驟3中之還原條件下使所得第三丁基酯產物去保護，以得到胺基酯產物，然後其可鈀催化之交叉偶合如方案24之步驟4中用3-溴-1-甲基-1H-吲唑取代6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，從而產生酯產物，可將其暴露於酸以產生所述最終化合物。
化合物1 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6-( 二氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用環丙胺之程序A及利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶之程序H來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.2。
化合物1 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6-( 二氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用環丙胺之程序A及利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶之程序H來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.2。
方案 1 ， 化合物 2 ：
步驟1 ： 7-(4-( 環丙基胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯。 於0℃下向環丙胺(22.8 mL, 328.5 mmol)、AcOH (18.8 mL, 328.5 mmol)及NaBH3 CN (4.13 g, 65.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 32.9 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且將所得混合物於rt下攪拌16 h。將混合物用sat. NaHCO3 稀釋且攪拌直至氣體逸出停止且然後在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 346.3.[M+H]+，實驗值346.5。
步驟2： N-(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 環丙胺。 向7-(4-(環丙基胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.5 g, 7.24 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加EtOAc中之4 M HCl (1.8 mL)且將所得混合物於rt下攪拌12 h且然後在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。LCMS理論值m/z = 246.2。[M+H]+，實驗值246.0。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8 - 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 於0℃向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(2.59 g, 9.8 mmol)及N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)環丙胺鹽酸鹽(2.5 g, 8.9 mmol)於DCE (40 mL)中之混合物中添加AcOH (761 µL, 13.3 mmol)且添加NaBH(OAc)3 (2.82 g, 13.3 mmol)並將所得混合物於rt攪拌1 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且攪拌直至氣體逸出停止且然後用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗，且然後經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 495.3[M+H]+，實驗值495.4。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8 - 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 於0℃向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 7.9 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H2 O (36 mL)中之溶液中添加LiOH•H2 O (664 mg, 15.8 mmol)且將所得混合物於rt攪拌1 h。然後藉由小心添加1 N HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮，產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 480.3 [M]+，實驗值480.1。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向含有(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4.5 g, 9.4 mmol)之燒瓶中裝入20 wt% Pd(OH)2 /C (4.5 g)且然後用i-PrOH (300 mL)稀釋且於rt在H2 氣氛於50 psi下攪拌48 h。將反應混合物經由CELITE®墊過濾且用MeOH沖洗且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 347.2[M+H]+，實驗值347.2。
步驟6： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(150 mg, 0.3 mmol)於4:1 THF/H2 O (3 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯-嘧啶(69 mg, 0.4 mmol)及NaHCO3 (137 mg, 1.63 mmol)且然後於70℃攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟7： (S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 向含有(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(157 mg, 0.3 mmol)之燒瓶中裝入20 wt% Pd/C (200 mg)且然後用MeOH (20 mL)稀釋且將所得混合物於rt下在H2 氣氛下攪拌4 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 425.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ): δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.87 - 4.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 2.70 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.54 (br t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.87 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=4.40 Hz, 4 H) 0.37 - 0.59 (m, 4 H)。LCMS理論值m/z = 425.3。[M+H]+，實驗值425.2。
化合物3 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 0.4 mmol)於4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75 mg, 0.4 mmol)及NaHCO3 (112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。LCMS理論值m/z = 479.3。[M+H]+，實驗值479.2。
化合物4 ：(S)-4-((2- 羥基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 457.3。[M+H]+，實驗值457.2。
化合物5 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.1.[M+H]+，實驗值493.1。
化合物6 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用環丙胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.3。
化合物7 ：(S)-2-((7- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物8 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2,2-二氟乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 499.3。[M+H]+，實驗值499.3。
化合物9 ：(S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用3,3-二氟環丁-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物10 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物11 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物12 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物13 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7-( 三氟甲基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉及程序P之程序H來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物14 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物15 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((8-( 三氟甲基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物16 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物17 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物18 ：(S)-2-((5- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-5-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物19 ：(S)-2-((6- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物20 ：(S)-2-((8- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物21 ：(S)-2-((6,7- 二氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6,7-二氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。
化合物22 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-6-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物23 ：(S)-2-((6-( 二氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧之程序H啶及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物24 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物25 ：(S)-4-(((S)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-(S)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.4。
化合物26 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物27 ：(S)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-(甲基磺醯基)乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 541.3。[M+H]+，實驗值541.3。
化合物28 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案D使用利用(2-溴乙氧基)苯之程序C、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 555.3。[M+H]+，實驗值555.3。
化合物29 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用3,3-二氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.4。
化合物30 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2- 3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 495.3。[M+H]+，實驗值495.3。
化合物31 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物32 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.4。
化合物33 ：(S)-4-(((3,3- 二氟環丁基) 甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案D使用利用3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。
方案 2 ，化合物 34 ：
步驟1： N-(2- 甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺。 向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(2.6 g, 10.29 mmol)於CH2 Cl2 (26 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙-1-胺(1.3 mL, 15.44 mmol)、DIPEA (5.4 mL, 30.87 mmol)，然後添加HATU (5.67 g, 14.92 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h且然後在真空中濃縮。使用正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。
步驟2： N-(2- 甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺。 向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(1.1 g, 4.0 mmol)於1,4-二噁烷(11 mL)中之溶液中添加THF中之2.0M LiAlH4 (4 mL, 8.0 mmol)並將所得混合物回流過夜且然後冷卻至rt。藉由謹慎添加H2 O (310 µL)、然後1 N NaOH (310 µL)、然後額外H2 O (310 µL)小心地中和溶液且將混合物於rt下攪拌30 min且然後經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3： (S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 於rt下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(927 mg, 3.52 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(895 mg, 3.87 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加AcOH (222 µL, 3.87 mmol)，然後NaCNBH3 (243 mg, 3.87 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌過夜且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而得到標題化合物。
步驟4： (S)-2- 胺基-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(700 mg, 1.46 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl (5 mL)且將所得混合物於rt下攪拌2 h且在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟5： (S)-2-( 異喹啉-1- 基胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯。 向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入1-溴異喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (6.3 mg, 0.03 mmol)、rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K3 PO4 (210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至rt且然後過濾且在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。
步驟6： (S)-2-( 異喹啉-1- 基胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(20 mg, 0.04 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (5 mg, 0.20 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後用AcOH中和且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 492.3。[M+H]+，實驗值492.4。
化合物35 ：(S)-4-((2-( 二氟甲氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-(二氟甲氧基)乙-1-胺之程序A、程序D、程序F、程序G、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。
方案 3 ，化合物 36 ：
步驟1： (S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹啉-4- 基胺基) 丁酸甲基酯。 向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入4-溴喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (6 mg, 0.03 mmol)、rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K3 PO4 (210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至rt且然後過濾且在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。
步驟2： (S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹啉-4- 基胺基) 丁酸。 向(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯(54 mg, 0.11 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (3 mL)中之溶液中添加LiOH (25.5 mg, 1.1 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後用AcOH中和且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。 LCMS理論值m/z = 492.3。[M+H]+，實驗值492.3。
化合物37 ：(S)-2-((7- 氯喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4,7-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物38 ：(S)-2-((8- 氯喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4,8-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物39 ：(S)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物40 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案D使用利用1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 605.3。[M+H]+，實驗值605.3。
化合物41 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲氧基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲氧基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物42 ：(2S)-4-((2-(2,2- 二氟環丙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案D使用利用2-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟環丙烷之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 587.3。[M+H]+，實驗值587.3。
化合物43 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((8- 甲氧基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-甲氧基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物44 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 509.3。[M+H]+，實驗值509.3。
化合物 45 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案D使用利用1-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑之程序C、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.3。
化合物46 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物47 ：(S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 591.3。[M+H]+，實驗值591.3。
化合物 48 ： (S)-2-((8- 氯喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-(吡啶-2-基氧基)乙酸之程序B、利用4,8-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 590.3。[M+H]+，實驗值590.3。
化合物 49 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-(吡啶-2-基氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 556.3。[M+H]+，實驗值556.3。
化合物50 ：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物51 ：(S)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺之程序A、程序G、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 562.3。[M+H]+，實驗值562.3。
化合物 52 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 570.3。[M+H]+，實驗值570.3。
化合物 53 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 602.3。[M+H]+，實驗值602.3。
化合物54 ：(S)-4-((2-((2- 甲基吡啶-3- 基) 氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。
化合物55 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-乙氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 56 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 602.3。[M+H]+，實驗值602.3。
化合物57 ：(S)-4-((2-((6- 甲基吡啶-3- 基) 氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。
化合物 58 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 574.3。[M+H]+，實驗值574.3。
化合物 59 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 570.3。[M+H]+，實驗值570.3。
化合物60 ：(S)-4-((2-((5- 氟吡啶-3- 基) 氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 575.3。[M+H]+，實驗值575.3。
化合物 61 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 606.3。[M+H]+，實驗值606.3。
化合物62 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物63 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用N-(2-胺基乙基)乙醯胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 520.3。[M+H]+，實驗值520.3。
化合物64 ：(S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 520.3。[M+H]+，實驗值520.3
化合物65 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物66 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物 67 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用3-氯吡嗪-2-甲腈之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 468.3。[M+H]+，實驗值468.3。
方案 4 ，化合物 68 ：
步驟1： (R)-N-(2- 甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺。 向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(2.6 g, 10.29 mmol)於CH2 Cl2 (26 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲氧基丙-1-胺(1.38 g, 15.44 mmol)、DIPEA (5.4 mL, 30.87 mmol)，然後添加HATU (5.67 g, 14.92 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h且然後在真空中濃縮。使用正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。
步驟2： (R)-N-(2- 甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺。 向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(1.2 g, 4.0 mmol)於1,4-二噁烷(11 mL)中之溶液中添加THF中之2.0M LiAlH4 (4 mL, 8.0 mmol)並將所得混合物回流過夜且然後冷卻至rt。藉由謹慎添加H2 O (310 µL)、然後1 N NaOH (310 µL)、然後額外H2 O (310 µL)小心地中和溶液且將混合物於rt下攪拌30 min且然後經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯 。於0℃下向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(10 g, 36.05 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(10.52 g, 39.65 mmol)於1,2-DCE (100 mL)中之混合物中添加AcOH (3.09 mL, 54.07 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (11.46 g, 54.07 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h。將所得混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收回CH2 Cl2 及NaHCO3 飽和水溶液中且然後分離各層且用CH2 Cl2 萃取水層。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 527.5 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(6 g, 11.39 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H2 O (60 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (956 mg, 22.78 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。然後藉由添加AcOH將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮，從而產生呈乙酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸 。向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(8 g, 13.97 mmol)於i -PrOH (50 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (1.96 g)且將所得懸浮液抽真空並回填H2 若干次。於rt下在H2 氣氛下將所得混合物攪拌2 h且然後將混合物過濾且在減壓下濃縮，從而產生呈乙酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 379.2 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)於4:1 THF/ H2 O (2.5 mL)中之溶液中添加固體NaHCO3 (57 mg, 684 µmol)，之後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(33 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加aq. 1 M HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.48 - 8.64 (m, 2 H) 7.21 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.41 (dd,J =6.62, 4.85 Hz, 1 H) 3.71 (ddd,J =9.26, 6.06, 3.20 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.32 - 3.34 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.26 (br dd,J =13.78, 6.73 Hz, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 2.71 (t,J =6.06 Hz, 2 H) 2.59 (br t,J =7.06 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.88 (dt,J =11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.17 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物69 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸。 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加固體NaHCO3 (38 mg, 456 µmol)，之後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(44 mg, 239.42 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.72 - 10.42 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.05 - 8.33 (m, 2 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.62 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 3.88 (ddd,J =8.99, 6.11, 3.12 Hz, 1 H) 3.45 (t,J =5.56 Hz, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.06 - 3.23 (m, 5 H) 2.69 - 2.80 (m, 4 H) 2.23 - 2.43 (m, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 4 H) 1.14 (d,J =6.24 Hz, 3 H)。
化合物70 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加固體NaHCO3 (57 mg, 684 µmol)，之後添加5-溴-2-氯-嘧啶(46 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加aq. 1 M HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.47 - 8.55 (m, 2 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.70 (dt,J =8.49, 4.35 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.37 (d,J =12.13 Hz, 4 H) 3.13 - 3.29 (m, 4 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.30 (br d,J =10.80 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.21 (t,J =5.29 Hz, 3 H)。
化合物71 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)中添加NaHCO3 (86 mg, 1.03 mmol)，之後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(56 mg, 359 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加aq. 1 M HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 9.83 - 10.11 (m, 1 H) 8.93 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.63 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.26 - 3.39 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.72 (br d,J =5.95 Hz, 4 H) 2.42 (br s, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.11 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物72 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加NaHCO3 (57 mg, 684 µmol)，之後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(44 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加aq. 1 M HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.27 (br d,J =5.51 Hz, 1 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.96 (d,J =6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.82 (br d,J =5.95 Hz, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 3 H) 3.37 (d,J =8.38 Hz, 4 H) 3.12 - 3.30 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 2.48 (dt,J =11.85, 5.87 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 4 H) 1.22 (dd,J =6.06, 1.87 Hz, 3 H)。
化合物73 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)、4-氯-2-苯基嘧啶(65 mg, 342 µmol)中添加DIPEA (179 µL, 1.03 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq.1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.24 (br d,J =5.95 Hz, 2 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.16 (br d,J =5.51 Hz, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.38 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.65 (br s, 1 H) 3.68 (br d,J =5.95 Hz, 1 H) 3.36 (br s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 5 H) 2.82 - 3.18 (m, 5 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 2.35 (br s, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.62 - 1.86 (m, 6 H) 1.14 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物74 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加NaHCO3 (57 mg, 684 µmol)，之後添加4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.60 (br d,J =16.54 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br dd,J =8.05, 5.62 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.59 (br d,J =16.76 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物75 ：(S)-4-((2- 羥基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-胺基乙-1-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 479.3。[M+H]+，實驗值479.3。
化合物76 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向i -PrOH (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加DPIEA (199 µL, 1.14 mmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(35 mg, 250.82 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.23 (d,J =2.32 Hz, 1 H) 7.87 (d,J =2.32 Hz, 1 H) 7.15 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.38 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.40 (t,J =5.50 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.31 - 3.32 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.81 - 3.03 (m, 5 H) 2.69 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.26 (dq,J =14.35, 6.99 Hz, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.86 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.67 (br s, 4 H) 1.15 (d,J =5.99 Hz, 3 H)。
化合物77 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加DIPEA (119 µL, 684 µmol)，之後添加4-氯-6-吡唑-1-基-嘧啶(45 mg, 251 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 523.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.51 (d,J =2.21 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.16 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.52 (d,J =1.76 Hz, 1 H) 6.39 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 2.67 (br t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.11 (br dd,J =14.44, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q,J =5.95 Hz, 2 H) 1.72 (br d,J =3.75 Hz, 4 H) 1.18 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物78 ：(S)-2-((5- 氟嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)、2-氯-5-氟嘧啶(50 mg, 376 µmol)中添加DIPEA (179 µL, 1.03 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.33 (s, 2 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 2.80 (dt,J =17.81, 6.64 Hz, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 (br dd,J =9.04, 3.53 Hz, 1 H) 1.95 (dt,J =11.91, 5.95 Hz, 2 H) 1.79 (br d,J =5.73 Hz, 4 H) 1.21 (t,J =6.28 Hz, 3 H)。
化合物79 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 241 µmol)中添加NaHCO3 (57 mg, 684 µmol)，之後添加7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(45 mg, 289 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.18 - 8.48 (m, 2 H) 7.60 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.59 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 3.73 (br s, 1 H) 3.41 (br s, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.02 - 3.19 (m, 5 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.33 (br s, 1 H) 2.20 (br d,J =10.15 Hz, 1 H) 1.59 - 1.87 (m, 6 H) 1.10 (br d,J =5.87 Hz, 3 H)。
化合物80 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(51 mg, 265 µmol)於4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (61 mg, 723 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.15 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 1 H) 6.39 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 6 H) 2.84 - 3.21 (m, 5 H) 2.66 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.18 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
方案 5 ，化合物 81 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(51 mg, 265 µmol)於4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (101 mg, 1.20 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(30 mg, 56 µmol)、苯基酸(8 mg, 67 µmol)、Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 6 µmol)及K2 CO3 (15 mg, 112 µmol)之混合物稀釋於4:1二噁烷/H2 O (1.25 mL)中且將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 6 H) 6.66 (br d,J =6.84 Hz, 1 H) 5.11 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.46 (br s, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 2.56 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H) 1.21 (br d,J =5.29 Hz, 3 H)。
方案 6 ，化合物 82 ：
步驟1： N-(2- 苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5 g, 15.89 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中添加CDI (2.83 g, 17.48 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h，此時，添加2-苯氧基乙胺(2.40 g, 17.48 mmol)且於rt下再攪拌1 h。用H2 O稀釋混合物且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 339.9 (M+H)+ 。
步驟2： N-(2- 苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺： 於rt下向LiAlH4 (1.21 g, 31.79 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物中添加N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(5 g, 14.45 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min且然後冷卻至rt。藉由逐滴添加H2 O (1.2 mL)、然後1 M aq. NaOH (1.2 mL)及然後再次添加H2 O (3.6 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO4 乾燥。將混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 326.1 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5 g, 12.84 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(3.75 g, 14.12 mmol)於DCE (75 mL)中之混合物中添加AcOH (1.10 mL, 19.26 mmol)及NaBH(OAc)3 (4.08 g, 19.26 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌3 h。將混合物用MeOH (50 mL)稀釋且在真空中濃縮混合物。將粗產物吸收於DCM中且添加NaHCO3 飽和水溶液。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 575.1 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.74 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H2 O (9 mL)中之溶液中添加LiOH•H2 O (146 mg, 3.48 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌40 min。藉由添加AcOH將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 561.1 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(3.78 g, 6.74 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (2.9 g)且於rt下在H2 氣氛下將所得混合物攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 427.2 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43 mg, 258 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之溶液中添加(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.37 (br s, 1 H) 10.79 - 11.21 (m, 1 H) 9.88 - 10.34 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.14 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) 6.62 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.34 - 3.72 (m, 5 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.71 (br t, J=6.14 Hz, 4 H) 2.50 (br s, 3 H) 1.64 - 1.94 (m, 5 H)。
化合物83 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氟嘧啶(46 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 583.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.59 - 2.75 (m, 4 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 1.69 - 1.93 (m, 6 H)。
方案 7 ，化合物 84 ：
步驟1： 7-(4- 側氧基丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於-78℃下向草醯氯(16.00 g, 126.04 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加DMSO (15.15 g, 193.91 mmol)且將所得混合物於-78℃下攪拌30 min，此時，添加7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(29.71 g, 96.95 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌1 h且然後添加三乙胺(67.5 mL, 484.77 mmol)且將混合物於-78℃下再攪拌30 min且然後緩慢升溫至-40℃且然後用H2 O稀釋且升溫至rt。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。
步驟2： (S)-7-(4-((2- 氟-3- 甲氧基丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(15 g, 49.28 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(10.61 g, 73.92 mmol)、AcOH (2.82 mL, 49.28 mmol)及NaBH3 CN (6.19 g, 98.56 mmol)且於rt下攪拌12 h。將所得混合物在真空中濃縮且然後用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 396.2 (M+H)+ 。
步驟3： 7-(4-(((S)-3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) ((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 6.77 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(1.98 g, 7.45 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物中添加AcOH (581 µL, 10.16 mmol)及NaBH(OAc)3 (2.15 g, 10.16 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物用DCM及NaHCO3 飽和水溶液稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 645.5 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將7-(4-(((S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) ((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 2.79 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (20 mL)中且將混合物於rt下攪拌15 h且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯鹽酸鹽(500 mg, 860 µmol)於1:1:1 THF/H2 O/MeOH (3 mL)中之混合物中添加LiOH•H2 O (72 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後用MeOH稀釋並藉由添加AcOH調節至pH = 6且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 531.4 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-2- 胺基-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(1 g, 1.69 mmol)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加20 wt%Pd(OH)2 /C (238 mg)且在H2 氣氛下將所得混合物攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 397.2 (M+H)+ 。
步驟7： (S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(120 mg, 277 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (70 mg, 831 µmol)，且然後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(43 mg, 305 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.56 (br s, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 7.42 (br d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.52 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br d,J =3.31 Hz, 1 H) 4.51 (t,J =5.84 Hz, 1 H) 3.57 (d,J =3.97 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 8 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 1.81 (br dd,J =13.78, 6.73 Hz, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物85 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 252 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (64 mg, 757 µmol)且然後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(51 mg, 277 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 7.59 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物86 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)中添加NaHCO3 (58 mg, 693 µmol)及5-溴-2-氟嘧啶(49 mg, 277 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 553.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.24 (s, 2 H) 7.40 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.52 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.77 (br d,J =3.53 Hz, 1 H) 4.36 (t,J =6.17 Hz, 1 H) 3.58 (d,J =4.41 Hz, 1 H) 3.52 (d,J =4.19 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 4 H) 2.66 - 2.76 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.91 (m, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H)。
化合物87 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)中添加NaHCO3 (58 mg, 693 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(46 mg, 254 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1hr且然後冷卻至rt。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.06 (br d,J =5.26 Hz, 1 H) 7.42 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.66 (br d,J =5.62 Hz, 1 H) 6.51 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.68 (br s, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 2.95 (br d,J =4.89 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.06 (br d,J =4.52 Hz, 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H)。
方案 8 ，化合物 88 ：
步驟1： 7-(4-((2,2- 二氟乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向2,2-二氟乙胺(3.99 g, 49.28 mmol, 1.5eq )於MeOH (80 mL)中之混合物中添加AcOH (1.88 mL, 32.85 mmol)、NaBH3 CN (4.13 g, 65.71 mmol)，且然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10 g, 32.85 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液。將所得混合物於rt下攪拌3 h且然後用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取剩餘水相且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 370.2。
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) (2,2- 二氟乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(5.7 g, 15.43 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(4.50 g, 16.97 mmol)於DCE (60 mL)中之混合物中添加AcOH (1.32 mL, 23.14 mmol)、NaBH(OAc)3 (4.90 g, 23.14 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液及DCM稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 619.2。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3 g, 4.85 mmol)稀釋於EtOAc中之4 M HCl (5 mL)中且於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 519.2。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯鹽酸鹽(2.7 g, 4.86 mmol)於1:1:1 THF/H2 O/MeOH (25 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (408 mg, 9.73 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH=6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 505.3。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(2.9 g, 5.75 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (1.29 g)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 371.4。
步驟6： (S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(110 mg, 297 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 327 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (50 mg, 594 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 503.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (br d,J =6.61 Hz, 1 H) 6.37 - 6.71 (m, 2 H) 5.10 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.86 (br t,J =14.22 Hz, 2 H) 3.55 - 3.76 (m, 2 H) 3.36 - 3.54 (m, 4 H) 2.82 (br d,J =5.95 Hz, 4 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物89 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向4:1 THF/H2 O (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(47 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 573.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (br t, J=7.15 Hz, 2 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 2 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.46 (br s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=8.80 Hz, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物90 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 545.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.78 (br d, J=19.07 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.25 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.29 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=5.01 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 4 H) 3.42 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.71 (br s, 1 H) 2.54 (br s, 1 H) 1.88 - 2.03 (m, 4 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H)。
化合物91 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 216 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (188 µL, 1.08 mmol)且然後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43 mg, 238 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.46 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 7.72 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.56, 7.46 Hz, 2 H) 6.78 - 6.89 (m, 4 H) 6.51 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 7 H) 2.54 - 2.74 (m, 5 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 6 H)。
化合物92 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(47 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 573.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.21 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 6.81 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 4.38 (br t, J=4.22 Hz, 2 H) 3.70 (br d, J=3.91 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 6 H) 2.72 - 2.87 (m, 4 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 1.72 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物93 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(49 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.83 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 2 H) 3.47 - 3.73 (m, 4 H)) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 2.80 (q, J=5.87 Hz, 4 H) 2.65 (br s, 1 H) 2.45 (br s, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H)。
化合物94 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 216 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (188 µL, 1.08 mmol)且然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(57 mg, 238 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 632.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.52 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.78 (dt, J=7.98, 1.88 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.58, 4.52 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.79 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 2.81 - 3.27 (m, 8 H) 2.60 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.46 (br s, 1 H) 2.29 (br dd, J=15.04, 4.89 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 6 H)。
化合物95 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(87 mg, 475 µmol)於H2 O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.60 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.33 - 6.64 (m, 1 H) 4.78 (dd,J =8.49, 5.18 Hz, 1 H) 3.83 (td,J =15.05, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.02 (m, 6 H)。
化合物96 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及5-溴-2-氯嘧啶(84 mg, 475 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 527.1。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.55 (s, 2 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.32 - 6.71 (m, 2 H) 4.73 (dd,J =8.38, 5.07 Hz, 1 H) 3.82 (td,J =14.88, 3.31 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.46 - 2.60 (m, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物97 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(87 mg, 475 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.29 (br d,J =6.39 Hz, 1 H) 7.60 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 6.31 - 6.70 (m, 2 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 3.83 (td,J =14.94, 3.20 Hz, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 6 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物98 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(54 mg, 297 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (235 µL, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 515.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 6.35 - 6.74 (m, 3 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.85 (td,J =14.99, 3.31 Hz, 2 H) 3.39 - 3.66 (m, 6 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.36 - 2.70 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物99 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(72 mg, 297 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DPIEA (235 µL, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 576.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.88 (d,J =1.76 Hz, 1 H) 9.52 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 9.16 (d,J =5.51 Hz, 1 H) 8.73 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 8.35 (dd,J =8.27, 5.84 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.36 - 6.69 (m, 2 H) 5.54 (dd,J =8.60, 5.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.93 (m, 4 H) 3.40 - 3.54 (m, 4 H) 2.65 - 2.88 (m, 6 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物100 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 264 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (171 mg, 1.32 mmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(70 mg, 291 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d,J =7.95 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =4.40 Hz, 1 H) 8.16 (d,J =8.19 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.12 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.32 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.27 (s, 5 H) 2.88 - 3.25 (m, 6 H) 2.64 (br t,J =5.93 Hz, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 3 H) 2.32 (br dd,J =14.79, 5.14 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 1.71 (br s, 4 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)。
方案 9 ，化合物 101 ：
步驟1： N-(2-( 甲基磺醯基) 乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(20 g, 63.56 mmol)於DCM (400 mL)中之混合物中添加CDI (11.34 g, 69.92 mmol)且將所得混合物於rt下攪拌1 h，此時，添加2-(甲基磺醯基)乙胺鹽酸鹽(11.16 g, 69.92 mmol)且於rt下再攪拌2 h。將混合物用H2 O稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於EtOAc (80 mL)中且然後加熱回流，此時，添加己烷(20 mL)且將混合物冷卻至rt，引起形成沈澱。過濾固體且在真空中濃縮濾液，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 325.9 (M+H)+ 。
步驟2： N-(2-( 甲基磺醯基) 乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺： 於0℃下向LiAlH4 (1.28 g, 33.80 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(5 g, 15.36 mmol)並將所得混合物加熱回流12 h且然後冷卻至rt。藉由添加H2 O (1.3 mL)、1 M aq. NaOH (1.3 mL)、然後再次添加H2 O (1.3 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO4 乾燥。將混合物過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 311.9 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(3 g, 9.63 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(2.56 g, 9.63 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物中添加AcOH (862 µL, 14.45 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (3.06 g, 14.45 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1hr。將混合物用MeOH稀釋且然後在減壓下濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及NaHCO3 飽和水溶液中且分離各層。用DCM萃取水層，且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 561.4 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.78 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H2 O (9 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (150 mg, 3.57 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 547.2 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(1 g, 1.71 mmol)於i -PrOH (20 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (241 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌12 h。將混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 413.1 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (61 mg, 727)，之後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(49 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 545.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 5.10 (br dd,J =8.05, 5.18 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.70 - 3.90 (m, 4 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物102 ：(S)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (61 mg, 727 µmol)，之後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(53 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 559.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.60 (s, 2 H) 7.59 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.77 (br dd,J =8.01, 4.95 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (br s, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 1.84 (br s, 4 H)。
化合物103 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (61 mg, 727 µmol)，之後添加5-溴-2-氯-嘧啶(51 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 569.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.44 - 8.56 (m, 2 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 1.96 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物104 ：(S)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (61 mg, 727 µmol)，之後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(53 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 559.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.26 (br d,J =5.95 Hz, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.92 (d,J =6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.83 - 4.87 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 4 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 2.81 (dt,J =12.29, 6.31 Hz, 4 H) 2.48 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物105 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (58 mg, 693 µmol)，且然後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43 mg, 254 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 5.15 - 5.34 (m, 1 H) 5.08 (br dd,J =8.49, 5.40 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 3.49 - 3.63 (m, 4 H) 3.41 (s, 5 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 2.02 (m, 6 H)。
方案 10 ，化合物 106 ：
步驟1： (S) -2 -((5 - 溴嘧啶 -4 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 482 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(102 mg, 530 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (202 mg, 2.4 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 280 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (297 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌15 h。將混合物過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.41 (s, 1 H) 8.03 (br d,J =6.11 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.63 (br d,J =5.99 Hz, 1 H) 6.43 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 3.76 (br s, 1 H) 3.37 - 3.42 (m, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 2.91 - 3.18 (m, 5 H) 2.72 (t,J =6.11 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dt,J =11.74, 5.99 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.20 (d,J =6.11 Hz, 3 H)。
化合物107 ：(S)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (210 µL, 1.21 mmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(59 mg, 242 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 618.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.57 (d,J =1.47 Hz, 1 H) 8.84 (dt,J =8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.61 (dd,J =4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.12 (d,J =7.70 Hz, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.34 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.05 (t,J =6.05 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.24 (t,J =5.56 Hz, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 4 H) 2.61 - 2.77 (m, 7 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H)。
化合物108 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50 mg, 277 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (201 µL, 1.15 mmol)，然後添加(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.49 (br s, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.26 (br s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.32 - 3.32 (m, 3 H) 2.90 (br s, 2 H) 2.65 (br d,J =6.60 Hz, 10 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.09 (br d,J =5.01 Hz, 1 H) 1.82 (br s, 4 H) 1.62 (br d,J =6.72 Hz, 2 H)。
化合物109 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(67 mg, 277 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (201 µL, 1.15 mmol)，然後添加(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 602.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.56 (d,J =1.47 Hz, 1 H) 8.83 (dt,J =8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.60 (dd,J =4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.07 (d,J =8.19 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.25 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.39 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br t,J =5.69 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.03 (dt,J =14.03, 9.00 Hz, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 5 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.74 (br dd,J =12.53, 5.81 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H)。
化合物110 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 361 µmol)及苯基酸(53 mg, 434 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 36 µmol)及K2 CO3 (50 mg, 361 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 6 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 2 H) 3.70 (br d, J=3.42 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.34 (br s, 3 H) 2.80 (dt, J=12.81, 6.37 Hz, 4 H) 2.58 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.39 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.94 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.80 (br s, 4 H)。
化合物111 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(36 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 530.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 8.35 (br s, 1 H) 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 6.87 - 6.97 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.24 (m, 4 H) 2.97 - 2.99 (m, 1 H) 2.92 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.70 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物112 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46 mg, 2975 µmol)於H2 O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (45 mg, 540 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌15 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.68 - 6.13 (m, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 3.38 (br d, J=5.51 Hz, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.56 - 2.77 (m, 8 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.13 (br d, J=6.17 Hz, 1 H) 1.78 - 1.97 (m, 4 H) 1.49 - 1.75 (m, 2 H)。
化合物113 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H2 O (2.5 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75 mg, 444 µmol)及NaHCO3 (112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d,J= 6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。
化合物114 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(89 mg, 488 µmol)及NaHCO3 (112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.49 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.53 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 3.24 - 3.58 (m, 6 H) 2.61 - 2.93 (m, 5 H) 2.50 (br s, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.63 - 1.95 (m, 6 H) 0.96 (br dd,J= 12.59, 7.58 Hz, 4 H)。
化合物115 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(89 mg, 488 µmol)及NaHCO3 (112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.34 (br d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.48 (br d,J= 6.84 Hz, 1 H) 6.41 - 6.41 (m, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.82 - 3.16 (m, 4 H) 2.58 - 2.73 (m, 4 H) 2.25 (br d,J= 5.95 Hz, 1 H) 2.09 (br d,J= 11.47 Hz, 2 H) 1.65 - 1.89 (m, 6 H) 0.44 - 0.76 (m, 4 H)。
化合物116 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 491 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(83 mg, 540 µmol)及NaHCO3 (124 mg, 1.47 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 465.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.52 (br d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.56 (br d,J= 7.34 Hz, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 6 H) 2.37 - 2.88 (m, 7 H) 1.68 - 1.94 (m, 6 H) 0.91 - 1.07 (m, 4 H)。
化合物117 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(36 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ ppm 8.27 (br s, 2 H) 7.48 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.91 (br d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.33 (br s, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.28 - 3.54 (m, 6 H) 2.65 - 2.80 (m, 4 H) 2.53 (br s, 1 H) 2.31 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 1.70 - 1.94 (m, 7 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 0.67 (q, J=5.09 Hz, 2 H)。
化合物118 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol, 1eq )及2-氯嘧啶-5-甲腈(41 mg, 297 µmol)於H2 O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (45 mg, 540 µmol)且將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 474.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.64 (br, s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.25 - 6.74 (m, 2 H) 4.78 (dd, J=8.56, 5.26 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.73 - 2.89 (m, 4 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 1.72 - 2.02 (m, 6 H)。
方案 11 ，化合物 119 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(94 mg, 486 µmol)於THF (1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(213 mg, 404 µmol)及苯基酸(59 mg, 485 µmol)於1,4-二噁烷(1 mL)、H2 O (0.25 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 40 µmol)及K2 CO3 (112 mg, 808 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 6.63 - 6.69 (m, 1 H) 6.30 - 6.62 (m, 1 H) 5.13 (br t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.78 (br t, J=13.75 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 3 H) 2.71 - 2.92 (m, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (br s, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H)。
方案 12 ，化合物 120 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(94 mg, 486 µmol)於THF (1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(213 mg, 404 µmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (60 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌5 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 449.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.34, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.28 - 6.73 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 3.83 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 - 3.65 (m, 6 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 2.51 - 2.64 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 1.73 - 2.05 (m, 6 H)。
化合物121 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 氟嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及2-氯-5-氟嘧啶(74 µL, 594 µmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (470 µL, 2.70 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌15 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 467.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 2.65 - 2.82 (m, 9 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 4 H) 1.58 (q, J=6.60 Hz, 2 H)。
化合物122 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(92 mg, 445 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (71 µL, 405 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 540.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.54 (br d, J=4.85 Hz, 2 H) 8.23 (br s, 2 H) 7.43 (br s, 1 H) 6.44 - 6.65 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 5.63 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 - 4.83 (m, 1 H) 4.73 (br s, 1 H) 2.92 - 3.26 (m, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 3 H) 2.51 - 2.91 (m, 7 H) 2.24 - 2.50 (m, 3 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.92 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.60 - 1.79 (m, 3 H)。
方案 13 ，化合物 123 ：
步驟1： N-(2-(4- 氟苯氧基) 乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5 g, 15.89 mmol)於DCM (75 mL)添加中之混合物中CDI (2.83 g, 17.48 mmol)且將所得混合物攪拌1 h。然後向此中添加2-(4-氟苯氧基)乙胺鹽酸鹽(11.4 mL, 17.48 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h且然後用H2 O稀釋。分離各層並用DCM萃取水層，且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 ，過濾並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於EtOAc (40 mL)中且然後加熱回流。然後添加己烷(15 mL)且將溶液冷卻至rt，引起形成沈澱。過濾固體且在真空中濃縮濾液，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 358.0 (M+H)+ 。
步驟2： N-(2-(4- 氟苯氧基) 乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺： 向LiAlH4 (590 mg, 15.56 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物中添加N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(2.78 g, 7.78 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min且然後冷卻至rt。將混合物冷卻至10℃且然後藉由謹慎添加H2 O (0.6 mL)、1 M NaOH (0.6 mL)、然後H2 O (0.6 mL)中和，之後經MgSO4 乾燥。將混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 344.2 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(2.67 g, 7.77 mmol)及(2S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-4-側氧基-丁酸甲基酯(2.17 g, 8.16 mmol)於DCE (50 mL)中之混合物中添加AcOH (667 µL, 11.66 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 , (2.47 g, 11.66 mmol)，將所得混合物於rt下攪拌1 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 593.4 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 6.75 mmol)於1:1:1 THF/ MeOH/H2 O (37.5 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (566 mg, 13.50 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4 g, 6.91 mmol)於i -PrOH (30 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH)2 /C (1.9 g)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌48 h。將混合物過濾且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 445.4 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(80 mg, 180 µmol)及4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(33 mg, 198 µmol)於H2 O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (76 mg, 900 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 577.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.71 (br s, 2 H) 6.46 (br d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.61 - 4.82 (m, 1 H) 4.09 (br s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 2.90 - 3.11 (m, 3 H) 2.86 (br s, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 4 H) 2.36 (br s, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 6 H)。
方案 14 ，化合物 124 ：
步驟1： 5 - 環丙基 -2 - 氟嘧啶： 向5-溴-2-氟-嘧啶(5 g, 28.25 mmol)及環丙基酸(2.91 g, 33.90 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (17.99 g, 84.76 mmol)、PCy3 (916 µL, 2.83 mmol)及Pd(OAc)2 (317 mg, 1.41 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌10 h且然後冷卻至rt。將混合物倒入H2 O中且將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。
步驟2： (S) -2 -((5 - 環丙基嘧啶 -2 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(36.62 mg, 265.08 µmol, 1.1eq )於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (101 mg, 1.20 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.56 (br s, 2 H) 7.60 (br d,J =6.85 Hz, 1 H) 6.67 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 2 H) 3.39 (s, 4 H) 3.08 - 3.31 (m, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.20 - 2.25 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 3 H) 1.81 (br s, 3 H) 1.22 (br d,J =5.50 Hz, 3 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 0.82 (br d,J =4.77 Hz, 2 H)。
化合物125 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (61 mg, 727 µmol)，之後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.58 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.27 (br dd,J =8.31, 5.01 Hz, 1 H) 3.81 (br d,J =6.85 Hz, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 3.37 (br t,J =7.40 Hz, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 1.95 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.85 (td,J =13.11, 6.17 Hz, 4 H)。
化合物126 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (211 µL, 1.21 mmol)，之後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(48 mg, 267 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 557.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.58 (d,J =7.06 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 6.65 (br d,J =7.06 Hz, 2 H) 4.95 (br s, 1 H) 3.77 (br dd,J =19.96, 5.62 Hz, 4 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.45 (br s, 1 H) 3.35 (br d,J =7.50 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.41 (br s, 1 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
方案 15 ，化合物 127 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(250 mg, 577 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(134 mg, 693 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (243 mg, 2.89 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 554.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 361 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd/C (38 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌5 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 475.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.40 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.44 - 6.55 (m, 2 H) 4.80 - 4.83 (m, 1 H) 4.55 - 4.79 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.50 (dd,J =6.95, 4.52 Hz, 1 H) 3.39 (q,J =5.59 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.93 (br s, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 8 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H)。
方案 16 ，化合物 128 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)及4,6-二氯嘧啶(41 mg, 277 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (97 mg, 1.15 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 196 µmol)及苯基酸(29 mg, 236 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 20 µmol)及K2 CO3 (81 mg, 589 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt。過濾混合物且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.88 (br d,J =7.46 Hz, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 3 H) 7.59 (br d,J =6.97 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 6.67 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 5.14 - 5.34 (m, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 4 H) 3.57 (br d,J =8.68 Hz, 2 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.41 (s, 4 H) 2.81 (br d,J =4.89 Hz, 4 H) 2.40 - 2.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 6 H)。
化合物129 ：(2S)-4-(( 氧雜環丁-2- 基甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用氧雜環丁-2-基甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 505.3。[M+H]+，實驗值505.3。
化合物130 ：(S)-4-((3- 羥基-2-( 羥基甲基) 丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用2-(胺基甲基)丙烷-1,3-二醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3；[M+H]+ 實驗值523.3。
方案 17 ，化合物 131 ：
步驟1： 7-(4-((3,3- 二氟丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(12.04 g, 82.39 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加AcOH (3.2 mL, 56.18 mmol)、NaBH3 CN (4.71 g, 74.90 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲酸第三丁基酯(12 g, 37.45 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且於rt下將所得混合物攪拌2 h。用NaHCO3 飽和水溶液稀釋混合物且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 384.1 (M+H)+
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) (3,3- 二氟丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((3,3-二氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19 g, 44.59 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(13.70 g, 49.05 mmol)於DCE (200 mL)中之溶液中添加AcOH (3.8 mL, 66.89 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (14.18 g, 66.89 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h。將混合物用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由氧化鋁上管柱層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 633.3 (M+H)+
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (3,3-二氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(26 g, 36.98 mmol)於EtOAc中之4 M HCl (300 mL)中之混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於水中且然後用MTBE洗滌。藉由添加1 M NaOH將水層調節至pH = 8且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 533.3 (M+H)+ ；
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((4-(8-( 第三丁氧基羰基)-5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (3,3- 二氟丙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(5 g, 8.45 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (60 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (709 mg, 16.90 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌16 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z= 519.4 (M+H)+ ；
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((4-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (3,3-二氟丙基)胺基)丁酸(4 g, 7.33 mmol)於i -PrOH (200 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH)2 /C (6.0 g)且將所得混合物在H2 氣氛(50 Psi)下攪拌2 h且然後過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z= 385.2 (M+H)+
步驟6： (S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 327.73 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(70 mg, 361 µmol)及NaHCO3 (138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌5 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 541.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.42 (s, 2 H) 7.51 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 6.53 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.56 (dd,J =5.01, 8.68 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 6 H) 3.22 (br d,J =7.83 Hz, 2 H) 2.74 (t,J =6.11 Hz, 2 H) 2.67 (br s, 2 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (q,J =5.93 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物132 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(66 mg, 361 µmol)及NaHCO3 (138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.66 (s, 2 H) 7.54 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.94 - 6.28 (m, 1 H) 4.6 2- 4.69 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 6 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 4 H) 2.28 - 2.53 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.74 (br s, 4 H)。
化合物133 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 328 µmol)及NaHCO3 (138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 517.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ ppm 8.30 - 8.48 (m, 2 H) 7.52 (br d,J =6.97 Hz, 1 H) 6.55 (br d,J =6.85 Hz, 1 H) 5.95 - 6.28 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.38 - 3.56 (m, 6 H) 3.29 (br s, 2 H) 2.66 - 2.80 (m, 4 H) 2.30 - 2.63 (m, 4 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.75 (br s, 4 H)。
化合物134 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(66 mg, 361 µmol)及NaHCO3 (138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.22 (br d,J =5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d,J =6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物135 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 327.73 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加1-環丙基-4-氟苯(50 mg, 361 µmol)及NaHCO3 (138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌5 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 503.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.40 (br s, 2 H) 7.52 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 6.56 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.25 (m, 1 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 3.21 - 3.49 (m, 8 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 2.24 - 2.52 (m, 4 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.73 (br d,J =3.67 Hz, 4 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H)。
方案 18 ，化合物 136 ：
步驟1： 7-(4-((3- 氟丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 向3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(6.72 g, 56.18 mmol)及NaBH3 CN (3.92 g, 62.42 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10 g, 31.21 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液且將所得混合物於rt下攪拌2 h。將所得溶液倒入水中且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 366.0 (M+H)+
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) (3- 氟丙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((3-氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(12 g, 30.53 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(11.08 g, 39.70 mmol)於DCE (150 mL)中之溶液中添加AcOH (2.62 mL, 45.80 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (9.71 g, 45.80 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後用NaHCO3 飽和水溶液稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由氧化鋁上管柱層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 615.5 (M+H)+
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (3-氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(14 g, 21.41 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (150 mL)中且然後於rt下攪拌16 h且在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於水中且然後用MTBE洗滌，且然後藉由添加1 M NaOH調節至pH = 8，且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z= 515.2 (M+H)+
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 7.00 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (600 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (881 mg, 20.99 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z= 501.2 (M+H)+
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4.8 g, 9.01 mmol)於i-PrOH (200 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH)2 /C (7.41 g)且將所得混合物在H2 氣氛(50 Psi)下攪拌38 h且然後過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z= 367.3 (M+H)+
步驟6： (S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(68 mg, 405 µmol)及NaHCO3 (155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.49 (br d,J =6.97 Hz, 1 H) 6.53 (br s, 1 H) 4.81 - 4.96 (m, 1 H) 4.63 (t,J =5.20 Hz, 1 H) 4.51 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 3.18 - 3.49 (m, 8 H) 2.62 - 2.80 (m, 4 H) 2.33 - 2.60 (m, 2 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H)。
化合物137 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(74 mg, 405 µmol)及NaHCO3 (155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.44 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd,J =3.85, 7.27 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.44 (br t,J =4.34 Hz, 1 H) 3.11 - 3.42 (m, 8 H) 2.57 - 2.72 (m, 4 H) 2.16 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 1.81 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.65 (br d,J =2.69 Hz, 4 H)。
化合物138 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(41 mg, 297 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.27 - 8.63 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 4.12 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.72 (br t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.65 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物139 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(120 mg, 270 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(54 mg, 297 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 591.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 - 8.61 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 4.45 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.09 - 3.28 (m, 4 H) 2.91 - 3.08 (m, 2 H) 2.60 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 (br d, J=3.95 Hz, 1 H) 2.15 (br d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.72 - 1.93 (m, 6 H)。
方案 19 ，化合物 140 ：
步驟1： 7-(4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(2.01 g, 19.71 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加NaBH3 CN (1.24 g, 19.71 mmol)、AcOH (1.13 mL, 19.71 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3 g, 9.86 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌3 h。然後將反應混合物倒入NaHCO3 飽和水溶液中且然後在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取剩餘水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 391.0 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) (2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.68 g, 4.10 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(1.14 g, 4.30 mmol)於DCE (15 mL)中之混合物中添加AcOH (352 µL, 6.15 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (1.30 g, 6.15 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。然後將反應混合物倒入NaHCO3 飽和水溶液中且分離各層。用DCM萃取水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.5 g, 3.91 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (40 mL)中且將所得溶液於rt下攪拌15 h且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(2.11 g, 3.91 mmol)於2:2:1 THF/MeOH/H2 O (37.5 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (328 mg, 7.82 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將反應混合物調節至pH = 6 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(2.06 g, 3.82 mmol)於i -PrOH (50 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (700 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌過夜且然後將反應混合物過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 392.4 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 524.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.27 (br d, J=22 Hz, 2 H)7.29 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 - 4.78 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 2.52 - 2.97 (m, 11 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物141 ：(S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70 mg, 383 µmol)於THF(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 5 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=13.68, 6.77 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.90 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物142 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[2,2-二氟乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸(200 mg, 486 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(111 mg, 583 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (204 mg, 2.43 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.41 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.38 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.76 - 6.12 (m, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 3 H) 2.56 - 2.78 (m, 7 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 1.75 - 1.96 (m, 4 H) 1.64 (q, J=6.39 Hz, 2 H)。
化合物143 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50 mg, 324 µmol)於THF (1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.27 (br d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 6.73 (br s, 2 H) 6.43 (br d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.38 - 6.47 (m, 1 H) 4.11 (br s, 2 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.92 - 3.14 (m, 3 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 2.87 (br s, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.37 (br d,J =5.73 Hz, 1 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 1.69 - 1.92 (m, 6 H) 1.63 - 1.88 (m, 1 H)。
化合物144 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(63 mg, 324 µmol)於THF (1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 601.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.79 - 6.87 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.00 - 3.25 (m, 4 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 5 H)。
化合物145 ：(S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(84 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.02 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.37 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=15.88 Hz, 1 H) 3.47 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 6 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 3 H) 1.50 - 1.82 (m, 2 H) 1.58 (br s, 1 H)。
化合物146 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 486 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(81 mg, 583 µmol)於THF (1.6 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (204 mg, 2.43 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.02 (s, 2 H) 7.47 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.54 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.72 - 6.07 (m, 1 H) 4.44 (t,J =5.84 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 9 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (q,J =6.62 Hz, 2 H) 0.86 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物147 ：(S)-4-(((3- 氟氧雜環丁-3- 基) 甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3；[M+H]+ 實驗值523.3。
化合物148：(S)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物149 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(33 mg, 239 µmol)及NaHCO3 (55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 8.58 (br s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 7.36 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t,J= 6.05 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 2 H) 2.74 (t,J= 6.24 Hz, 2 H) 2.64 (br dd,J= 7.83, 5.75 Hz, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 0.56 - 0.70 (m, 4 H)。
化合物150：4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物151：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物152 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向5-溴-2-氟-嘧啶(42 mg, 239 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)及NaHCO3 (55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 503.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.49 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.52 (br d,J= 6.24 Hz, 1 H) 4.52 (dd,J= 8.93, 4.89 Hz, 1 H) 3.23 - 3.53 (m, 6 H) 2.58 - 2.90 (m, 5 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H) 0.84 - 1.05 (m, 4 H)。
化合物153：2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物154 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)吸收於DMA (2 mL)中且向此中添加DIPEA (189 µL, 1.09 mmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.34 (br s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.35 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.14 - 3.57 (m, 6 H) 2.20 - 2.85 (m, 7 H) 1.47 - 1.94 (m, 6 H) 0.79 - 1.02 (m, 4 H)。
化合物155：(S)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物156 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟-嘧啶(33 mg, 239 µmol)及NaHCO3 (55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 465.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O): δ ppm 8.36 (br s, 2 H) 7.50 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 4.63 (br t,J= 6.66 Hz, 1 H) 3.26 - 3.51 (m, 6 H) 2.64 - 2.86 (m, 5 H) 2.48 (br s, 1 H) 2.33 (br s, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 7 H) 0.88 - 1.07 (m, 6 H) 0.62 - 0.75 (m, 2 H)。
化合物157：4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-2-基胺基)丁酸。
化合物158 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)吸收於4:1 THF/H2 O (2 mL)中且向此中添加4-氯-6-苯基嘧啶(46 mg, 239 µmol)及NaHCO3 (55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 4 ): δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.76 (br d,J= 7.50 Hz, 2 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.48 (br d,J= 7.28 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.53 (br d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 3.25 - 3.57 (m, 6 H) 2.26 - 2.87 (m, 7 H) 1.63 - 1.98 (m, 6 H) 0.99 (br s, 4 H)。
化合物159 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(163, 324.41 µmol)於3:1二噁烷/H2 O (3 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (90 mg, 649 µmol)、苯基酸(99 mg, 811 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 32 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 6 H) 6.66 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 2.74 - 3.04 (m, 5 H) 2.66 (br s, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.70 - 2.06 (m, 6 H) 0.92 - 1.23 (m, 4 H)。
化合物160：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物161：(S)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物162 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[環丙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (189 µL, 1.09 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(58 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 552.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 9.58 (br s, 1 H) 8.84 (br d,J= 7.70 Hz, 1 H) 8.62 (br s, 1 H) 8.00 (d,J= 8.07 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.21 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.36 (br d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 2.46 - 2.66 (m, 5 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.75 (br dd,J= 11.37, 5.50 Hz, 6 H) 0.43 - 0.87 (m, 4 H)。
化合物163 ：(S)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(40 mg, 239 µmol)及NaHCO3 (55 mg, 651 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.67 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd,J= 8.25, 5.20 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 6 H) 2.48 - 3.05 (m, 7 H) 1.66 - 2.12 (m, 6 H) 0.94 - 1.31 (m, 4 H)。
化合物164：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物165：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物166：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物167：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物168：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物169：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物170：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物171：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物172 ：(S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(75 mg, 445 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 503.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.38 - 8.68 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.24 - 6.72 (m, 2 H) 5.02 - 5.17 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.84 (br s, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 4 H) 2.48 - 2.74 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物173：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物174：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物175：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物176：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物177：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物178 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(83 mg, 594 µmol)於i -PrOH (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (470 µL, 2.70 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 474.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.78 - 6.18 (m, 1 H) 4.62 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.92 (m, 1 H) 2.54 - 2.92 (m, 9 H) 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 3 H) 1.79 (td, J=14.72, 6.50 Hz, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H)。
化合物179：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物180：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物181 ：(S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(42 mg, 247 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.41 (d,J =7.70 Hz, 1 H) 8.22 (d,J =19.93 Hz, 2 H) 7.01 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.20 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 5 H) 2.13 - 2.44 (m, 7 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.74 (q,J =5.81 Hz, 2 H) 1.51 (q,J =7.34 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。注意：(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸係以類似於化合物140之方式製備。
化合物182 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(400 mg, 706 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(99 mg, 706 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (59 mg, 706 µmol)且將所得混合物加熱至50℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.65 - 8.78 (m, 2 H) 8.52 (br d,J =7.46 Hz, 1 H) 7.04 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.23 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 3.24 (br s, 2 H) 3.01 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 5 H) 2.14 - 2.44 (m, 7 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.83 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 1.75 (q,J =5.84 Hz, 2 H) 1.51 (q,J =7.37 Hz, 2 H) 1.34 (br d,J =4.40 Hz, 2 H)。
化合物183 ：(S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(50 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.48 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.55 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd,J =6.60, 5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 2.41 - 2.80 (m, 12 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 (q,J =7.00 Hz, 2 H)。
化合物184：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物185 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氯嘧啶(53 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 553.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.71 (d,J =7.70 Hz, 1 H) 7.02 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 6.22 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 3.23 (br t,J =5.32 Hz, 2 H) 3.01 (br d,J =6.72 Hz, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 5 H) 2.14 - 2.47 (m, 7 H) 1.67 - 1.98 (m, 4 H) 1.51 (q,J =7.46 Hz, 2 H) 1.26 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物186 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(70 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.51 (d,J =2.32 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.76 (d,J =1.22 Hz, 1 H) 7.43 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 2.57 - 2.82 (m, 10 H) 2.47 (br s, 2 H) 1.98 - 2.25 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H)。
化合物187 ：(S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(50 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.11 (br d,J =6.24 Hz, 1 H) 7.49 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.74 (br d,J =5.50 Hz, 1 H) 6.56 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.70 (br s, 1 H) 3.46 (br s, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 10 H) 2.41 (br s, 2 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.65 - 2.05 (m, 5 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物188 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(38 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 515.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.09 (s, 2 H) 7.45 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 6.54 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t,J =5.75 Hz, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.45 - 2.82 (m, 12 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物189：(S)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
方案 20 ，化合物 190 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(53 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 553.0 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(136 mg, 246 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(45 mg, 369 µmol)、K2 CO3 (68 mg, 491 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 25 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 6 H) 6.53 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.64 (br t,J =4.95 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.47 - 2.81 (m, 10 H) 2.06 - 2.43 (m, 4 H) 1.92 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.64 (tq,J =14.24, 6.89 Hz, 2 H) 1.45 (q,J =7.12 Hz, 2 H)。
方案 21 ，化合物 191 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4,6-二氯嘧啶(41 mg, 272 µmol)及NaHCO3 (104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 509.0 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(125 mg, 246 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(45 mg, 368 µmol)、K2 CO3 (68 mg, 491 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 25 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.44 (d,J =0.73 Hz, 1 H) 7.88 (br s, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 4 H) 6.97 (br s, 1 H) 6.52 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.45 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.15 (br dd,J =3.30, 1.71 Hz, 1 H) 2.58 - 2.84 (m, 10 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物192 ：(S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-苯基嘧啶(82 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持16 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.09 - 8.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 6.49 (br d,J =7.21 Hz, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.29 (br d,J =5.26 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.84 (m, 10 H) 2.46 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.05 (br d,J =4.89 Hz, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物193 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(54 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.26 (d,J =2.32 Hz, 1 H) 7.88 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.48 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.56 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 12 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 1.74 - 1.97 (m, 4 H) 1.59 (q,J =7.31 Hz, 2 H)。
方案 22 ，化合物 194 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 530 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(113 mg, 583 µmol)及NaHCO3 (222 mg, 2.65 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 552.9 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(293 mg, 529 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌3 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.05 (br d,J =5.50 Hz, 1 H) 7.61 (br s, 1 H) 7.04 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d,J =13.57 Hz, 2 H) 6.24 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.01 (br d,J =6.11 Hz, 1 H) 2.60 (br t,J =6.05 Hz, 4 H) 2.17 - 2.48 (m, 8 H) 1.93 (br dd,J =13.27, 4.95 Hz, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.52 (q,J =7.37 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。
化合物195 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 甲基嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(25 mg, 192 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之溶液中添加THF中之2.0Mt -BuONa (192 µL, 384 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 152 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，向其中添加TFA (165 µL)且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d,J =8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物196 ：(S) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) -2 -( 吡啶 -3 - 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 µmol)及3-溴吡啶(30 mg, 192 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (192 µL, 384 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)- 4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 512.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 156 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 456.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.93 (dd,J =11.03, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 (d,J =4.63 Hz, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.03 (td,J =8.99, 1.43 Hz, 1 H) 6.42 (dd,J =7.39, 1.87 Hz, 1 H) 3.90 (t,J =5.84 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.36 (br dd,J =11.03, 5.95 Hz, 3 H) 3.27 - 3.31 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.69 (q,J =6.10 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (dd,J =9.92, 5.95 Hz, 3 H)。
化合物197：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物198：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物199：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
方案 23 ，化合物 200 ：
步驟1： (S) -2 -((4 - 溴吡啶 -2 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(300 mg, 723 µmol)及4-溴-2-氟吡啶(140 mg, 795 µmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (500 mg, 3.61 mmol)並將所得混合物於130℃下攪拌3 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) -2 -( 吡啶 -2 - 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 374 µmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (39 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌12 h。將混合物過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 456.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.92 (d,J =5.07 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.37 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.19 (t,J =6.28 Hz, 1 H) 3.79 (ddd,J =9.65, 6.23, 3.09 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.28 (br d,J =5.29 Hz, 1 H) 3.08 - 3.23 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 2.70 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.55 (br t,J =6.84 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.87 (q,J =5.95 Hz, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.21 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物201：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物202：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物203：2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物204 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲氧基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(101 mg, 232 µmol)及4-氯-2-甲氧基嘧啶(28 mg, 194 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (194 µL, 388 µL)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生((S)- 4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 543.4 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(100 mg, 184 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (333 µL)且將所得混合物於rt下攪拌3 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 487.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (br s, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H) 7.01 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.35 (br d,J =13.57 Hz, 1 H) 6.18 - 6.28 (m, 2 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 2.67 (br s, 1 H) 2.59 (br t,J =6.11 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 5 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 3 H) 1.54 (br dd,J =14.73, 7.40 Hz, 2 H) 1.41 (br d,J =7.21 Hz, 2 H) 1.03 (t,J =5.50 Hz, 3 H)。
化合物205 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(50 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO-t Bu (389 µL, 778 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(260 mg, 494 µmol)吸收至DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 471.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.11 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 3.85 (br d,J =2.87 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.39 (dd,J =2.65, 1.76 Hz, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 - 2.58 (m, 3 H) 2.44 - 2.54 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 1.95 (q,J =5.84 Hz, 2 H) 1.81 (br d,J =4.63 Hz, 4 H) 1.23 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物206：2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物207：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物208：2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物209 ：(S) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) -2 -((7 - 甲基 -7H - 吡咯并[2,3 -d] 嘧啶 -4 - 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(149 mg, 344 µmol)及4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48 mg, 286.40 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (286 µL, 572 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 566.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 141 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由手性SFC純化粗製殘餘物，從而產生含有標題化合物之第一級分。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 7.19 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.08 (d,J =3.53 Hz, 1 H) 6.59 (d,J =3.53 Hz, 1 H) 6.40 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.61 (t,J =6.17 Hz, 1 H) 3.76 (s, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 4 H) 2.69 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.58 (br s, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (dt,J =11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.74 (br s, 4 H) 1.16 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物210 ：(R)-2-((6-( 第三丁基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(153 mg, 352 µmol)及4-第三丁基-6-氯-嘧啶(50 mg, 293 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (293 µL, 586 mmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(75 mg, 132 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由手性SFC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.20 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.41 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 3.70 (br s, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.70 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.59 (br t,J =6.95 Hz, 2 H) 2.24 (dq,J =14.22, 7.09 Hz, 1 H) 2.06 (br dd,J =14.22, 5.62 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.26 (s, 9 H) 1.16 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物211：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物212：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
方案 24 ，化合物 213 ：
步驟1： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於1:1:1 H2 O/THF/MeOH (9 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (159 mg, 3.80 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後藉由添加AcOH調節至pH=6且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S) -2 -((( 苄基氧基) 羰基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(300 mg, 524 µmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(119 mg, 524 µmol)、K2 CO3 (1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(2.92 mL, 25.14 mmol)並將所得混合物於55℃下攪拌18 h且然後冷卻至rt。用H2 O稀釋反應混合物且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-2- 胺基-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188 µmol)於i -PrOH (2 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH)2 /C (26 mg)且於rt下在H2 氣氛下將所得混合物攪拌15 h。將混合物過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+ 。
步驟4： (S) -2 -((6 -( 二甲基胺基) 嘧啶 -4 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(152 mg, 349 µmol)及6-氯-N,N-二甲基-嘧啶-4-胺(46 mg, 291 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (291 µL, 582 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 556.6 (M+H)+ 。
步驟5： (S) -2 -((6 -( 二甲基胺基) 嘧啶 -4 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基) -4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 144 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由手性SFC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.21 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 4.22 (br t,J =5.18 Hz, 1 H) 3.74 (ddd,J =9.37, 6.17, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 3 H) 3.02 (s, 6 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.60 (br t,J =6.73 Hz, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.03 (br dd,J =14.66, 5.84 Hz, 1 H) 1.87 (q,J =5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.17 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物214：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物215 ：(S) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) -2 -( 喹噁啉 -2 - 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、2-氯喹噁啉(64 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)，將所得混合物於100℃下攪拌15 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸異丙基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(300 mg, 533 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.60 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 507.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.33 (d,J =9.70 Hz, 1 H) 7.78 (d,J =8.16 Hz, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.36 (t,J =6.84 Hz, 1 H) 4.56 (t,J =5.73 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.32 - 3.35 (m, 3 H) 3.02 - 3.30 (m, 5 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 2.65 (q,J =6.25 Hz, 2 H) 2.55 (br d,J =5.29 Hz, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.18 (td,J =9.76, 5.18 Hz, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.71 (br d,J =5.73 Hz, 4 H) 1.16 (dd,J =15.10, 6.06 Hz, 3 H)。
化合物216：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物217：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物218：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物219：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物220 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO-t Bu (389 µL, 778 µmol)，然後添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 604.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 447 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.4)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 8.27 (d,J =5.73 Hz, 2 H) 7.52 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.71 (br t,J =10.03 Hz, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.21 (br d,J =11.69 Hz, 1 H) 1.75 - 2.07 (m, 6 H) 1.24 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物221：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物222 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6-( 吡啶-4- 基) 吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(199 mg, 457 µmol)及2-氯-6-(4-吡啶基)吡嗪(73 mg, 381 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (381 µL, 762 µmol)且然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 590.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 458 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.4 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.96 (d,J =5.87 Hz, 2 H) 8.70 - 8.82 (m, 3 H) 8.33 - 8.37 (m, 1 H) 7.60 (d,J =6.72 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.80 - 4.86 (m, 1 H) 3.85 (br d,J =2.45 Hz, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 4 H) 3.32 - 3.44 (m, 5 H) 3.27 (br d,J =7.46 Hz, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.95 (dt,J =11.68, 6.02 Hz, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.21 (d,J =5.99 Hz, 3 H)。
化合物223：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物224 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 460 µmol)及2-氯-6-苯基-吡嗪(73 mg, 383 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO-t Bu (382 µL, 764 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 589.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(280 mg, 476 µmol)吸收至DCM (2 mL)及TFA (1.1 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.23 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.43 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.54 (dd,J =7.17, 4.74 Hz, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.56 - 2.70 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 6 H) 1.13 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物225：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物226：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物227：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物228 ：(S)-2-( 苯并[d] 噻唑-2- 基胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 345 µmol)及2-氯苯并[d]噻唑(49 mg, 288 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (288 µL, 576 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌14 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 568.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(100 mg, 176 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 512.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.86 (d,J =7.95 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 6.66 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.88 (m, 1 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.60 (br d,J =17.12 Hz, 1 H) 3.49 - 3.52 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.23 (br d,J =6.97 Hz, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.76 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d,J =5.87 Hz, 3 H)。
化合物229 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 264 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49 mg, 291 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (111 mg, 1.32 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.60 (br d,J =11.49 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.54 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 3.57 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.72 (m, 2 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.23 (d,J =5.75 Hz, 3 H)。
化合物230 ：(S) -2 -((9H - 嘌呤 -6 - 基) 胺基) -4 -(((R) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(199 mg, 458 µmol)及6-氯-9H-嘌呤(59 mg, 382 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (382 µL, 764 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌15 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 553.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 489 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (512 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.26 (d,J =2.08 Hz, 1 H) 8.09 (d,J =3.06 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.67 - 3.87 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 4 H) 2.69 (q,J =5.62 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 2 H) 2.28 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.18 (dd,J =15.47, 6.05 Hz, 3 H)。
方案 25 ，化合物 231 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴吡啶-2- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(300 mg, 723 µmol)及5-溴-2-氟吡啶(140 mg, 795 µmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (500 mg, 3.61 mmol)並將所得混合物於130℃下攪拌3 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基吡啶-2- 基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 187 µmol)及苯基酸(46 mg, 374 µmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (129 mg, 936 µmol)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化所得粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 532.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.37 (dd,J =9.37, 2.09 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.65 (d,J =7.28 Hz, 2 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.40 (br d,J =9.26 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.85 (m, 1 H) 3.89 (br s, 1 H) 3.58 (br s, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.82 (br d,J =5.73 Hz, 4 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.24 (d,J =6.17 Hz, 3 H)。
化合物232：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物233 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吲唑-3- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(104 mg, 240 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42 mg, 200 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (200 µL, 400 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (16 mg, 20 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 509.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.73 (d,J =8.07 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.91 (td,J =7.21, 1.10 Hz, 1 H) 6.30 (br d,J =11.62 Hz, 1 H) 6.20 (dd,J =7.27, 5.32 Hz, 1 H) 4.13 (q,J =6.28 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 (br d,J =6.11 Hz, 1 H) 3.20 - 3.23 (m, 2 H) 3.17 (d,J =9.78 Hz, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 5 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 1.03 (t,J =6.60 Hz, 3 H)。
化合物234：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物235：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物236 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 223 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (94 mg, 1.11 mmol)，然後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(37 mg, 267 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.63 (s, 2 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 4 H) 3.32 - 3.55 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.30 - 2.55 (m, 2 H) 1.96 (q,J =5.84 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物237：4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物238：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物239：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物240：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物241：4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物242：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物243 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2-( 甲基磺醯基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 223 µmol)於i -PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (194 µL, 1.11 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(35 mg, 251 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.30 (d,J =2.20 Hz, 1 H) 8.00 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 4 H) 3.32 - 3.54 (m, 6 H) 3.12 (s, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.82 (br d,J =6.17 Hz, 4 H)。
化合物244：4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物245：4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物246 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(49 mg, 353 µmol)及NaHCO3 (135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 488.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.59 (s, 2 H) 7.47 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 1 H) 4.58 (dd,J =5.38, 8.07 Hz, 1 H) 3.13 - 3.46 (m, 8 H) 2.56 - 2.80 (m, 4 H) 2.18 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.57 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物247：4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物248 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 353 µmol)及NaHCO3 (135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 503.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.37 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 6.50 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.78 - 6.17 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 2.63 - 3.09 (m, 10 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 1.97 - 2.20 (m, 3 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物249：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物250 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(64 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.52 (d,J =2.57 Hz, 1 H) 8.30 (br s, 1 H) 7.77 (d,J =1.10 Hz, 1 H) 7.32 (br d,J =6.60 Hz, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 2 H) 5.83 - 6.16 (m, 1 H) 4.39 - 4.62 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.65 - 2.96 (m, 10 H) 2.03 - 2.26 (m, 4 H) 1.84 (br d,J =17.12 Hz, 4 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H)。
化合物251：4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物252：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
方案 26 ，化合物 253 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物加熱至60℃並保持17 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 540.9 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(186 mg, 344 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (100 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 463.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1H) 7.35 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.57 (br d,J =4.52 Hz, 1 H) 6.49 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.80 - 6.13 (m, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 2.58 - 3.01 (m, 10 H) 1.61 - 2.26 (m, 10 H)。
化合物254 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(49 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 488.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.88 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.39 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.52 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.8 1- 6.16 (m, 1 H) 4.57 (t,J =5.38 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 8 H) 2.08 - 2.30 (m, 4 H) 1.74 - 1.94 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物255 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(66 mg, 353 µmol)及NaHCO3 (134.93 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 517.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.38 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 5.73 - 6.17 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.43 (br t,J =5.07 Hz, 2 H) 2.59 - 3.07 (m, 10 H) 2.26-2.45 (m, 1 H) 1.61 - 2.19 (m, 9 H)。
化合物256 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(95 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 590.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.55 (dd,J =0.67, 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (td,J =1.91, 8.04 Hz, 1 H) 8.61 (dd,J =1.71, 4.89 Hz, 1 H) 8.12 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.42 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.77 - 6.14 (m, 1 H) 5.00 (t,J =6.11 Hz, 1 H) 3.24 (t,J =5.62 Hz, 2 H) 2.60 - 3.09 (m, 10 H) 2.23 - 2.51 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 2 H)。
方案 27 ，化合物 257 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 541.0 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(186 mg, 344 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(63 mg, 515 µmol)、K2 CO3 (95 mg, 687 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 34 µmol)，將混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物258 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(67 mg, 353 µmol)及NaHCO3 (135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由手性SFC純化粗製殘餘物以產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 539.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物259：(S)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物260：4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物261 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(53 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H) 7.28 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.47 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t,J =5.62 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 2.90 - 3.23 (m, 6 H) 2.73 (t,J =6.24 Hz, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.88 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H)。
化合物262：4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物263 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.30 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 485.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.23 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 6.43 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 2.61 - 2.75 (m, 4 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.18 (td,J =5.00, 14.95 Hz, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 1.68 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物264 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯-嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，產生標題化合物LCMS (ESI+): m/z = 523.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.38 (d,J =2.20 Hz, 2 H) 7.45 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd,J =4.59, 7.27 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 3 H) 3.26 - 3.40 (m, 6 H) 3.16 (br d,J =7.58 Hz, 2 H) 2.69 (br t,J =6.11 Hz, 2 H) 2.62 (br d,J =4.28 Hz, 2 H) 2.38 (qd,J =5.43, 18.94 Hz, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 (q,J =5.93 Hz, 2 H) 1.65 (br d,J =3.30 Hz, 4 H)。
化合物265：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物266 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(74 mg, 405 µmol)及NaHCO3 (155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 513.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.22 (br d,J =5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d,J =6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物267 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(56 mg, 405 µmol)及NaHCO3 (155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃攪拌6 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 485.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.32 (s, 2 H) 7.45 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.45 (t,J =5.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.40 (m, 8 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 1.97 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.66 (br d,J =3.67 Hz, 4 H) 0.90 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.68 (m, 2 H)。
方案 28 ，化合物 268 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(170 mg, 325 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌16 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 445.2 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.02 (br d,J =5.26 Hz, 1 H) 7.24 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.61 (br d,J =5.87 Hz, 1 H) 6.45 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.54-4.63 (m, 1 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.89 - 3.27 (m, 6 H) 2.72 (t,J =6.30 Hz, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 1.96 - 2.29 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物269 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(53 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.26 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.25 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.59 (t,J =5.69 Hz, 1 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 2.83 - 3.23 (m, 6 H) 2.72 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H)。
化合物270 ：(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之溶液中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(53 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.30 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.24 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.44 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.41 - 4.62 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.84 - 3.29 (m, 6 H) 2.58 - 2.78 (m, 4 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 1.95 - 2.22 (m, 3 H) 1.65 - 1.93 (m, 6 H)。
化合物271：4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
方案 29 ，化合物 272 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 523.2(M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(170 mg, 325 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(59 mg, 487 µmol)、K2 CO3 (90 mg, 650 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 32 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 521.3 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 6.42 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.56 (t,J =5.62 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 (dd,J =4.83, 6.42 Hz, 2 H) 2.84 - 3.25 (m, 6 H) 2.70 (t,J =6.24 Hz, 2 H) 2.57 (br t,J =6.72 Hz, 2 H) 2.19 (q,J =5.75 Hz, 2 H) 1.83 - 2.09 (m, 4 H) 1.58 - 1.77 (m, 4 H)。
方案 30 ，化合物 273 ：
(S)-2-((6- 氯嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶(56 mg, 378 µmol)及NaHCO3 (144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 479.3 (M+H)+ 。
(S)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(164 mg, 342 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(63 mg, 514 µmol)、K2 CO3 (95 mg, 685 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 34 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物274：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物275：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物276：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物277：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物278 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 462 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (116 mg, 1.39 mmol)，然後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(79 mg, 508 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 ，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.93 (br s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.15 - 5.33 (m, 2 H) 3.72 (d,J =3.53 Hz, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 3.40 (s, 5 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物279：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物280：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物281：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物282 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 252 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (106 mg, 1.26 mmol)，然後添加5-環丙基-2-氟嘧啶(38 mg, 277 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.03 (s, 2 H) 7.35 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 1 H) 4.35 (t,J =5.95 Hz, 1 H) 3.57 (d,J =4.19 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 (dt,J =8.65, 5.82 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 2.76 - 2.80 (m, 1 H) 2.72 (br t,J =6.28 Hz, 3 H) 2.66 (t,J =7.83 Hz, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 0.91 (br dd,J =8.38, 1.54 Hz, 2 H) 0.55 - 0.62 (m, 2 H)。
化合物283：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物284 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 462 µmol)於i -PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (402 µL, 2.31 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(71 mg, 508 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =500.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.30 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 8.00 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 4.81 (dd,J =8.82, 5.29 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.60 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.96 (dt,J =11.74, 5.93 Hz, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 4 H)。
化合物285：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物286：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
方案 31 ，化合物 287 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((4- 苯基吡啶-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-4-苯基吡啶(52 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)及t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 606.3 (M+H)+ 。注意：第三丁基酯係以類似於化合物213之方式製備。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((4- 苯基吡啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(167 mg, 276 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (4 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =550.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 (br d,J =6.48 Hz, 1 H) 7.82 (br d,J =3.55 Hz, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.29 (br d,J =6.36 Hz, 1 H) 6.62 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.17 - 5.40 (m, 1 H) 4.81 (br s, 1 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 2.70 (br d,J =6.24 Hz, 4 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.27 (br d,J =8.93 Hz, 1 H) 1.59 - 1.85 (m, 6 H)。
方案 32 ，化合物 288 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物289：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物 290 ： 4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 291 ： 4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 292 ： 2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 293 ： 2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 294 ： 4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 295 ： 2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 296 ： 2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 297 ： 2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 298 ： 4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 299 ： 2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 300 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 301 ： 4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物302 ：(S)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向4:1 THF/H2 O (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 324 µmol)中添加5-溴-4-氯嘧啶(69 mg, 356 µmol)及NaHCO3 (136, 1.62 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸中間體，其不經進一步純化即使用。將丁酸中間體(189 mg, 324 µmol)與苯基酸(43 mg, 356 µmol)混合於3:1二噁烷/H2 O (3 mL)中，向其中添加K2 CO3 (90 mg, 649 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 32 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h。將反應混合物冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 6.83 - 7.00 (m, 3 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.79, 4.22 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.14 Hz, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 2.88 - 3.11 (m, 3 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.55 - 1.72 (m, 4 H)。
化合物303：4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物 304 ： 4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 305 ： 2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 306 ： 4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 307 ： 2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 308 ： 2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 309 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物310 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(59 mg, 324 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 591.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.01 (br s, 1 H) 7.32 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.91 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 6.81 (br s, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.47 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.10 (br d, J=3.97 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.00 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 2.88 (br s, 1 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.28 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 5 H)。
化合物311 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 337 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(51 mg, 371 µmol)及NaHCO3 (85 mg, 1.01 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 563.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.29 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 4 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 4.35 (br t, J=4.52 Hz, 2 H) 3.33 - 3.78 (m, 8 H) 2.73 - 2.86 (m, 4 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.70 - 2.01 (m, 7 H) 0.93 - 1.11 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H)。
化合物312 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(62 mg, 324 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.29 - 8.45 (m, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.69 (s, 1 H) 6.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.00 (br s, 1 H) 2.93 - 2.94 (m, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.50 - 2.75 (m, 4 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.14 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.86 (br dd, J=13.89, 6.84 Hz, 2 H) 1.93 (br s, 1 H) 1.78 (br s, 3 H)。
化合物313 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(202 mg, 336 µmol)於3:1二噁烷/H2 O (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (93 mg, 672 µmol)、苯基酸(102 mg, 840 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 34 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 5 H) 7.26 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 4.16 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 2.84 - 3.11 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.10 - 2.34 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.49 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物314 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 312 µmol)於DMA (2 mL)添加中之混合物中DIPEA (272 µL, 1.56 mmol)且然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(83 mg, 343 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 650.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.51 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.77 (dt, J=8.01, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.95, 4.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 3.09 - 3.11 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 3 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 4 H) 2.46 (ddt, J=14.72, 9.77, 5.00, 5.00 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物315 ：(S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 337 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(63 mg, 371 µmol)及NaHCO3 (85 mg, 1.01 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.46 (d, J=19.81 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 4 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.48 - 3.77 (m, 5 H) 3.42 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 5 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 1.77 - 2.01 (m, 1 H) 1.68 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物316 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(73 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.77 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (br s, 2 H) 3.48 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.26 Hz, 3 H) 3.25 (br d, J=14.47 Hz, 1 H) 2.92 - 3.18 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.13 (br dd, J=14.69, 5.48 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.92 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.13 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物317 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(55 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.48 - 8.63 (m, 2 H) 7.19 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 6.40 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.42 (t,J =5.92 Hz, 1 H) 3.66 (t,J =5.26 Hz, 2 H) 3.49 (q,J =7.02 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.26 (m, 6 H) 2.70 (t,J =6.14 Hz, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 (dq,J =14.03, 7.02 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.70 (br s, 4 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.16 (t,J =7.02 Hz, 2 H)。
方案 33 ，化合物 318 ：
步驟1： N-(2- 乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(15 g, 47.67 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加CDI (8.50 g, 52.44 mmol)且然後添加2-乙氧基乙胺(4.67 g, 52.44 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h。將反應混合物用H2 O稀釋且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物與MTBE一起研磨且然後過濾出固體並在真空中濃縮濾液，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 291.7 (M+H)+。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.71 (br s, 1 H) 7.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.14 (br s, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。
步驟2： N-(2- 乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 胺： 於10℃下向LiAlH4 (2.15 g, 56.63 mmol)於二噁烷(120 mL)中之混合物中添加N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(7.5 g, 25.74 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min且然後冷卻至rt。然後藉由謹慎添加H2 O (2.6 mL)、1 M aq. NaOH (2.6 mL)、然後再次添加H2 O (2.6 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO4 乾燥。將混合物過濾且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 277.9 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.05 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 4 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 4 H) 2.55 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 (q, J=7.61 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H)。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(11 g, 39.65 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(11.57 g, 43.62 mmol)於DCE (170 mL)中之溶液中添加AcOH (3.40 mL, 59.48 mmol)，然後添加NaBH(OAc)3 (12.61 g, 59.48 mmol)且將所得混合物於10℃攪拌1 h。將反應混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及NaHCO3 飽和水溶液中且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 527.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.36 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=8.16, 4.41 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.35 (dd, J=6.17, 5.07 Hz, 2 H) 2.39 - 2.75 (m, 10 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 1.96 - 2.00 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 1.78 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.48 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(7 g, 13.29 mmol)於1:1 THF/MeOH (50 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (1.12 g, 26.58 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將反應混合物調節至pH = 6 且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.58 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 5 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 3.75 (br s, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 3.27 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 2.68 - 2.89 (m, 4 H) 2.26 - 2.45 (m, 1 H) 2.05 - 2.23 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 3 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.12 - 1.26 (m, 3 H)。
步驟5： (S)-2- 胺基-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4 g, 7.80 mmol)於i -PrOH (40 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH)2 /C (2 g)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌12 h。過濾反應混合物且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 379.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.05 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.41 - 3.60 (m, 8 H) 2.69 - 2.86 (m, 4 H) 2.38 - 2.58 (m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 5 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H)。
步驟6： (S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80 mg, 436 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=6.84, 4.85 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=6.76 Hz, 2 H) 3.37 (td, J=5.46, 2.32 Hz, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.19, 7.18 Hz, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物319 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(67 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br s, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.69 (br s, 1 H) 3.48 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.51 Hz, 3 H) 3.24 (br s, 1 H) 3.13 (br s, 3 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.68 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.14 (br dd, J=14.66, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物320 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及5-溴-2-氯嘧啶(84 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.31 (s, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.92 - 3.29 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物321 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)，然後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(72 mg, 398 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.51 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.52 (dd, J=2.63, 1.75 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.69 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 2.92 - 3.30 (m, 6 H) 2.54 - 2.77 (m, 4 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 1.67 - 1.90 (m, 6 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物322 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(73 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.12 (br s, 1 H) 7.21 (br d,J =7.45 Hz, 1 H) 6.74 (br s, 1 H) 6.42 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.68 (br s, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.90 - 3.28 (m, 5 H) 2.70 (t,J =6.36 Hz, 2 H) 2.60 (br t,J =7.24 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.15 (t,J =7.02 Hz, 3 H)。
化合物323 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(55 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 497.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.32 - 8.44 (m, 2 H) 7.60 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.78 (dd,J =8.11, 5.04 Hz, 1 H) 3.78 (t,J =4.60 Hz, 2 H) 3.37 - 3.64 (m, 8 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.28 (br s, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.71 - 2.01 (m, 6 H) 1.19 (t,J =7.02 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H)。
方案 34 ，化合物 324 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (3 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(77 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 535.0 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(387 mg, 723 µmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌3 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.20 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 3.78 (br d, J=4.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.63 (m, 10 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H) 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物325 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(55 mg, 398 µmol)及DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (d,J =2.63 Hz, 1 H) 7.89 (d,J =2.19 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.02 Hz, 1 H) 6.42 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.45 (dd,J =7.02, 4.38 Hz, 1 H) 3.71 (t,J =5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q,J =7.02 Hz, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 2.90 - 3.29 (m, 5 H) 2.71 (t,J =6.14 Hz, 2 H) 2.60 (br d,J =2.63 Hz, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (t,J =7.02 Hz, 3 H)。
化合物326 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(76 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d,J =7.09 Hz, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 3 H) 7.59 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 8 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.42 (br d,J =6.24 Hz, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.21 (t,J =6.91 Hz, 3 H)。
化合物327 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(67 mg, 398 µmol)及NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.57 (br s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.81 (br s, 2 H) 3.44 - 3.67 (m, 8 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.52 (br d,J =11.00 Hz, 1 H) 1.72 - 2.05 (m, 6 H) 1.19 (t,J =6.97 Hz, 3 H)。
化合物328 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 362 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(96 mg, 398 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm9.56 (d,J =1.32 Hz, 1 H) 8.83 (dt,J =8.11, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 - 8.66 (m, 1 H) 8.13 (d,J =7.89 Hz, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.12 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 6.33 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.92 (br s, 1 H) 3.70 (t,J =5.04 Hz, 2 H) 3.44 (q,J =7.02 Hz, 3 H) 3.09 - 3.29 (m, 5 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.61 (t,J =6.14 Hz, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 1.66 - 1.83 (m, 6 H) 1.03 - 1.08 (m, 1 H) 1.06 (t,J =7.02 Hz, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 1 H)。
化合物329 ：(S)-4-((2- 乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(387 mg, 723 µmol)於3:1二噁烷/H2 O (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (300 mg, 2.17 mmol)、苯基酸(220 mg, 1.81 mmol)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 72 µmol)且將所得混合物加熱至100℃歷2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.46 (br s, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 5 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.34 - 6.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 3.66 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 3 H) 3.30 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 5 H) 2.68 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.54 - 1.79 (m, 4 H) 1.13 - 1.19 (m, J=7.02 Hz, 3 H)。
方案 35 ，化合物 330 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 甲基嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(36 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+ 。注意：第三丁基酯起始材料係以類似於實例213之方式製備。
步驟2： (S) -4 -(((S) -2 - 甲氧基丙基) (4 -(5,6,7,8 - 四氫 -1,8 - 萘啶 -2 - 基) 丁基) 胺基) -2 -((5 - 甲基嘧啶 -2 - 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =484.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.22 (s, 2 H) 7.87 (br s, 1 H) 7.14 (br d,J= 6.62 Hz, 1 H) 7.01 (br d,J= 6.39 Hz, 1 H) 6.63 (br s, 1 H) 6.34 (br d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 2 H) 3.22 (br s, 2 H) 2.70 (br s, 4 H) 2.60 (br s, 6 H) 2.15 (br s, 3 H) 1.99 (br d,J= 5.95 Hz, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 5 H) 1.63 (br s, 2 H) 1.48 (br s, 2 H)。
化合物331：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物332 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.24 (br s, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H) 7.27 (br d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br d,J= 7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.37 (br d,J= 6.60 Hz, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.65 - 2.94 (m, 7 H) 2.61 (br t,J= 7.52 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 9 H)。
化合物333：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物334 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(77 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.34 (d,J= 7.45 Hz, 1 H) 6.49 (d,J= 7.02 Hz, 1 H) 4.45 (t,J= 5.48 Hz, 1 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 2.87 (t,J= 5.92 Hz, 2 H) 2.60 - 2.82 (m, 8 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H)。
化合物335 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(65 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.06 - 8.29 (m, 2 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 3.03 (br s, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 5 H) 2.31 (br d,J= 5.70 Hz, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 5 H) 1.76 (br s, 2 H) 1.65 (br d,J= 4.82 Hz, 2 H)。
方案 36 ，化合物 336 ：
步驟1： 7-(4-((2- 乙醯胺基乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ：於0℃下向N-(2-胺基乙基)乙醯胺(18.8 mL, 197.12 mmol)及NaBH3 CN (8.26 g, 131.41 mmol)於MeOH (300 mL)中之混合物中添加AcOH (37.6 mL, 657.07 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(20 g, 65.71 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且將所得混合物於rt下攪拌16 h。將反應混合物倒入NaHCO3 飽和水溶液中且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 391.4 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-7-(4-((2- 乙醯胺基乙基) (3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2-乙醯胺基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(18 g, 46.09 mmol)及(2S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-4-側氧基-丁酸甲基酯(13.45 g, 50.70 mmol)於DCE (200 mL)中之混合物中添加AcOH (4.0 mL, 69.14 mmol)，然後逐份添加NaBH(OAc)3 (14.65 g, 69.14 mmol)，且將所得混合物於rt下攪拌12 h。將反應混合物倒入NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)中且然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+ 。
步驟3： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((2-乙醯胺基乙基) (3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3.47 g, 5.42 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (30 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌1.5 h且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丁酸甲基酯(3.5 g, 6.49 mmol)於2:2:1 THF/MeOH/H2 O (50 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (1.09 g, 25.94 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 4 且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 526.4 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2- 胺基丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基) -2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丁酸(2 g, 3.80 mmol)於i -PrOH (30 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd(OH)2 /C (2 g)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌16 h。過濾反應混合物且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 392.2 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(2S)-4-[2-乙醯胺基乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]-2-胺基-丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.34 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.49 (d,J= 7.50 Hz, 1 H) 4.32 (t,J= 5.73 Hz, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 2.73 (br t,J= 6.17 Hz, 3 H) 2.65 (br t,J= 7.39 Hz, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.60 - 2.92 (m, 1 H) 2.15 (br d,J= 3.09 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.87 (q,J= 5.79 Hz, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H)。
化合物337：(S)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 338 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物339：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
方案 37 ，化合物 340 ：
步驟1： (S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加t -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 592.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(148 mg, 249 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌1.5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 536.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 14.23 (br s, 1 H) 10.63 (br s, 1 H) 8.55 (d,J= 2.44 Hz, 1 H) 8.41 (d,J= 0.73 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 2 H) 8.07 (br s, 1 H) 7.86 (d,J= 0.98 Hz, 1 H) 7.59 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.57 (dd,J= 2.57, 1.71 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.43 (br d,J= 4.77 Hz, 4 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.16 (br s, 5 H) 2.63 - 2.78 (m, 4 H) 2.32 (br t,J= 12.29 Hz, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 5 H) 1.66 - 1.76 (m, 4 H)。
化合物341 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6-( 二甲基胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)- 4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(29 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (186 µL, 372 µL)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 229 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (400 µL)且將所得混合物於rt下攪拌3 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.96 (s, 1 H) 7.76 (br s, 1 H) 6.93 - 7.12 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.55 (br s, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.22 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 3.10 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 2.54 - 2.68 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 3 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物342 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氟-2-(三氟甲基)嘧啶(76 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 538.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.45 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.73 (br d,J= 5.51 Hz, 6 H) 2.47 - 2.66 (m, 1 H) 2.62 (br t,J= 7.50 Hz, 2 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 5 H) 1.71 (br s, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物343 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(64 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.06 (s, 2 H) 7.27 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.44 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t,J= 5.73 Hz, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.64 (m, 2 H)。
化合物344 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6-( 第三丁基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及4-(第三丁基)-6-氯嘧啶(32 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (186 µL, 372 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 582.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 223 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (400 µL)且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 526.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.72 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=11.69 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J=5.07 Hz, 3 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 6 H) 2.32 - 2.49 (m, 4 H) 1.67 - 1.99 (m, 7 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.39 (dt, J=13.89, 6.73 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H)。
化合物345 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (186 µL, 372 µmol)、tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 225 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (500 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 13.95 - 14.35 (m, 1 H) 10.36 - 10.81 (m, 1 H) 8.22 - 8.45 (m, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.94 (br s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 4 H) 2.64 - 2.81 (m,4 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.88 (m, 9 H)。
方案 38 ，化合物 346 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(200 mg, 511 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(109 mg, 562 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (215 mg, 2.55 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)丁酸(200 mg, 364.65 µmol, 1eq )於MeOH (20 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌3 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.37 (br s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.34 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.59 (br s, 1 H) 6.48 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 2.59 - 3.06 (m, 10 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 1.59 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物347 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸鹽酸鹽(150 mg, 350 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(54 mg, 386 µmol)及DIPEA (305 µL, 1.75 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm 8.25 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.87 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.37 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.50 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.49 (t,J =5.07 Hz, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 4 H) 2.64 - 2.88 (m, 10 H) 2.25 (q,J =5.44 Hz, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 5 H) 1.50 - 1.81 (m, 4 H)。
方案 39 ，化合物 348 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-6-甲基-嘧啶(36 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA = 3 : 1 (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 484.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 7.74 (br t,J= 5.38 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 6.24 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.27 (q,J= 6.11 Hz, 1 H) 3.22 - 3.25 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 2.51 - 2.84 (m, 7 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.92 (dt,J= 13.33, 6.79 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 5 H) 1.53 (q,J= 7.27 Hz, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
方案 40 ，化合物 349 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹噁啉-2- 基胺基) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯喹噁啉(46 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 576.1 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹噁啉-2- 基胺基) 丁酸： 將((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 347 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =520.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.74 (d,J= 7.72 Hz, 1 H) 7.66 (br d,J= 7.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 (ddd,J= 8.16, 5.62, 2.54 Hz, 1 H) 6.98 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.19 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 3.22 (br d,J= 5.07 Hz, 2 H) 3.10 - 3.15 (m, 2 H) 2.52 - 2.71 (m, 7 H) 2.33 - 2.48 (m, 3 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H)。
方案 41 ，化合物 350 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 249 µmol)吸收於DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.44 (br d,J= 3.55 Hz, 3 H) 6.99 (br d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.39 - 6.61 (m, 2 H) 6.21 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.01 - 3.25 (m, 4 H) 2.66 (br dd,J= 13.39, 6.66 Hz, 2 H) 2.58 (br t,J= 5.75 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 5 H) 1.33 - 1.62 (m, 6 H)。
化合物351：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物352 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)丁酸(100 mg, 171 µmol)於3:1二噁烷/H2 O (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (71 mg, 513 µmol)及苯基酸(31 mg, 256 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 17 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 6 H) 6.66 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 5.14 (br t,J= 6.24 Hz, 1 H) 3.33 - 3.60 (m, 10 H) 2.73 - 2.88 (m, 4 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.39 (br d,J= 7.09 Hz, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.83 (br s, 4 H)。
方案 42 ，化合物 353 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向((S)- 4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(57 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 617.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 324 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =561.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.66 (d,J= 5.87 Hz, 2 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.64 (br s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.20 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.80 (m, 8 H) 2.39 (br t,J= 7.34 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.99 (dq,J= 13.66, 6.73 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 5 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H)。
化合物354 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(200 mg, 511 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(95 mg, 562 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (215 mg, 2.55 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.62 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd,J= 8.31, 5.26 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.60 (br t,J= 5.69 Hz, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 4 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.56 (br s, 1 H) 1.75 - 2.10 (m, 9 H)。
化合物355：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物356：(S)-2-([4,4'-聯吡啶]-2-基胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
方案 43 ，化合物 357 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =546.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.02 (br s, 3 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 4 H) 6.99 (br d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 1 H) 6.20 (br d,J= 7.09 Hz, 1 H) 4.38 (br d,J= 5.99 Hz, 1 H) 3.21 (br s, 2 H) 3.14 (br s, 2 H) 2.52 - 2.80 (m, 8 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 5 H) 1.53 (br d,J= 7.09 Hz,4 H)。
化合物358：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物359：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基) 吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物360 ：(S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸鹽酸鹽(150 mg, 383 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (334uL, 1.92 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102 mg, 421 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 597.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.79 (s, 1 H) 9.38 (br d,J= 7.45 Hz, 1 H) 9.07 (d,J= 5.70 Hz, 1 H) 8.64 (t,J= 8.11 Hz, 1 H) 8.21 (dd,J= 8.11, 5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.87 (t,J= 6.80 Hz, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 6.64 (t,J= 7.45 Hz, 1 H) 5.44 (br d,J= 7.89 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 6 H) 3.33 - 3.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.85 (m, 6 H) 1.92 - 1.99 (m, 5 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H)。
化合物361：4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物362 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(59 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.33 - 8.76 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 3.69 (br d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.85 - 3.05 (m, 10 H) 2.72 - 2.77 (m, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.04 - 2.28 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.60 - 1.80 (m, 4 H)。
化合物363：4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物364 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 µL, 421 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.91 - 4.94 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.81 (br d, J=13.59 Hz, 1 H) 2.75 (br t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H)。
化合物365 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.98 (br dd, J=13.78, 7.17 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 5 H) 2.73 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.62 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.88 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物366：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 367 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 368 ： 4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物369 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(64 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.07 (s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.33 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 4 H) 2.78 (br t, J=7.17 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.84 - 0.97 (m, 2 H) 0.51 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物370：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
方案 44 ，化合物 371 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-4-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(210 mg, 383 µmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (50 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌5 h。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.26 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.58 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 4 H) 2.51 - 2.79 (m, 7 H) 2.16 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物372 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 511 µmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(86 mg, 613 µmol)於i -PrOH (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (445 µL, 2.55 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 495.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物373：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物374：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
方案 45 ，化合物 375 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-4-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (1.2 mL)及H2 O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (160.93 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(210 mg, 383 µmol)及苯基酸(56 mg, 459 µmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 38 µmol)及K2 CO3 (106 mg, 766 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由反相prep -HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 (br d, J=7.58 Hz, 3 H) 6.53 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.77 - 4.78 (m, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 3 H) 3.18 - 3.31 (m, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 6 H) 2.62 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 1.85 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物376：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物377 ：(S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(102 mg, 421 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (334 µL, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至rt且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 597.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 乙醇-d4 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物378：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
方案 46 ，化合物 379 ：
步驟1： (2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) 胺基甲酸第三丁基酯： 於-10℃下向(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(15 g, 93.05 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加礦物油中之60 wt% NaH分散液(8.19 g, 204.72 mmol)且將所得混合物攪拌30 min，此時於-10℃下逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(19.92 g, 93.05 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌1 h且然後用水稀釋且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在低壓下濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。
步驟2： 2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙胺鹽酸鹽： 將(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(20 g, 88.80 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (111 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌30 min且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。
步驟3： 7-(4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 向2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺鹽酸鹽(11.94 g, 73.92 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加HOAc (5.64 mL, 98.56 mmol)、NaBH3 CN (6.19 g, 98.56 mmol)，然後於0℃下添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(15 g, 49.28 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液且將所得混合物於rt下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物且然後用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且將所得混合物用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 414.4 (M+H)+ 。
步驟4： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4- 甲氧基-4- 側氧基丁基) (2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁基)-3,4- 二氫-1,8- 萘啶-1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19 g, 32.16 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(8.53 g, 32.16 mmol)於DCE (200 mL)中之混合物中添加AcOH (2.76 mL, 48.25 mmol)，添加NaBH(OAc)3 (10.23 g, 48.25 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及NaHCO3 飽和水溶液之混合物中且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物。LCMS (ESI+): m/z = 663.5 (M+H)+ 。
步驟5： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3.5 g, 5.28 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (13.20 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌8 h且然後倒入水中，藉由添加1 M NaOH調節至pH = 8，且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 563.4 (M+H)+ 。
步驟6： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(2.8 g, 4.98 mmol)於THF (10 mL)及H2 O (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (418 mg, 9.95 mmol)並將所得混合物於rt下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH=6 且然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 549.4 (M+H)+ 。
步驟7： (S)-2- 胺基-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(3 g, 5.13 mmol)於i -PrOH (30 mL)中之溶液中添加20 wt%Pd(OH)2 /C (720 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌3 h且然後過濾且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 415.4 (M+H)+ 。
步驟8：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (140 mg, 1.66 mmol)，然後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(62 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 547.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 5.85 - 6.16 (m, 1 H) 5.07 (br dd,J =8.01, 5.32 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 3.78 (td,J =14.73, 3.67 Hz, 2 H) 3.49 - 3.64 (m, 5 H) 3.32 - 3.40 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物380：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物381 ：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (56 mg, 665 µmol)，然後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(91 mg, 499 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 5.84 - 6.17 (m, 1 H) 4.77 (dd,J =8.50, 5.07 Hz, 1 H) 3.96 (br d,J =4.40 Hz, 2 H) 3.78 (br t,J =14.37 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 5 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 4 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 1.73 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物382 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (140 mg, 1.66 mmol)且然後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(57 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物LCMS (ESI+): m/z = 533.2 (M+H)+ .1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.87 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.84 - 6.15 (m, 1 H) 5.26 (dd,J =8.68, 5.26 Hz, 1 H) 3.97 (br s, 2 H) 3.77 (td,J =14.79, 3.55 Hz, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 5 H) 3.33 - 3.39 (m, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.43 - 2.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物383 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (140 mg, 1.66 mmol)且然後添加5-溴-2-氟嘧啶(65 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 571.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.41 (s, 2 H) 7.60 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 5.80 - 6.22 (m, 1 H) 4.64 (dd,J =8.62, 5.07 Hz, 1 H) 3.95 (br t,J =4.65 Hz, 2 H) 3.78 (td,J =14.67, 1.83 Hz, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 4 H) 3.32 - 3.46 (m, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 1.96 (dt,J =11.77, 6.04 Hz, 2 H) 1.80 (br d,J =2.81 Hz, 4 H)。
化合物384 ：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 332 µmol)於THF (1.6 mL)及H2 O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (140 mg, 1.66 mmol)且然後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(67 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.25 (br d,J =6.11 Hz, 1 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d,J =6.11 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.82 - 6.17 (m, 1 H) 4.83 (br s, 1 H) 3.95 (br s, 2 H) 3.77 (td,J =14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 2.72 - 2.90 (m, 4 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 1.70 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物385：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 386 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 387 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 388 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 389 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 390 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 391 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 392 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 393 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 394 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 395 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 396 ： 2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 397 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 398 ： (S)-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 399 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 400 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 401 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 402 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 403 ： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 404 ： 2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 405 ： 4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 406 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 407 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 408 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 409 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 410 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 411 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 412 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 413 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 414 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 415 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 416 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 417 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 418 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 419 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 420 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 421 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 422 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 423 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 424 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 425 ： (R)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 426 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 427 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 428 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 429 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 430 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 431 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 432 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 433 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 434 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 435 ： (S)-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 436 ： (S)-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 437 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 438 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 439 ： (S)-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 440 ： (S)-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 441 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 442 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 443 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 444 ： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 445 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 446 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 447 ： (S)-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 448 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 449 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 450 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 451 ： (S)-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 452 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 453 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 454 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 455 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 456 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 457 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 458 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 459 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 460 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 461 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 462 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 463 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 464 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 465 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 466 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 467 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 468 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 469 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 470 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 471 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 472 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 473 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 474 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 475 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 476 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 477 ： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 478 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 479 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 480 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 481 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 482 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 483 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 484 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 485 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 486 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 487 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 488 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 489 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 490 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 491 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 492 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 493 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 494 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 495 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 496 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 497 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 498 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 499 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 500 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 501 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 502 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 503 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 504 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 505 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 506 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 507 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 508 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 509 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 510 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 511 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 512 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 513 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 514 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 515 ： (S)-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 516 ： (S)-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 517 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 518 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 519 ： (S)-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 520 ： (S)-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 521 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 522 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 523 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 524 ： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 525 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 526 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 527 ： (S)-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 528 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 529 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 530 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 531 ： (S)-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 532 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 533 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 534 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 535 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 536 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 537 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 538 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 539 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 540 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 541 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 542 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 543 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 544 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 545 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 546 ： (S)-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 547 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 548 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 549 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 550 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 551 ： (S)-2-( 吡啶 -2- 基胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 552 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 553 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 554 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 555 ： (S)-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 556 ： (S)-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 557 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 558 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 559 ： (S)-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 560 ： (S)-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 561 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 562 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 563 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 564 ： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 565 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 566 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 567 ： (S)-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 568 ： (S)-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 569 ： (S)-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 570 ： (S)-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 571 ： (S)-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 572 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 573 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 574 ： (S)-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 575 ： (S)-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 576 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 577 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 578 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 579 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 580 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 581 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 582 ： (S)-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 583 ： (S)-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 584 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 585 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 586 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 587 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 588 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 589 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 590 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 591 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 592 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 593 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 594 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 595 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 596 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 597 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 598 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 599 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 600 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 601 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 602 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 603 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 604 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 605 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 606 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 607 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 608 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 609 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 610 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 611 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 612 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 613 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 614 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 615 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 616 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 617 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 618 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 619 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 620 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 621 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 622 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 623 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 624 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 625 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 626 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 627 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 628 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 629 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 630 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 631 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 632 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 633 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 634 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 635 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 636 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 637 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 638 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 639 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 640 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 641 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 642 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 643 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 644 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 645 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 646 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。
化合物 647 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 648 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 649 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 650 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 651 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 652 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 653 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 654 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 655 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 656 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 657 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 658 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 659 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 660 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 661 ： (S)-2-((9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 )-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 662 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 663 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 664 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 665 ： (S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 666 ： (R)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 667 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 戊基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺及(S)-4-((2-甲氧基乙基) (5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物668 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹噁啉-2- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用2-氯喹噁啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物669：(2S)-2-(喹唑啉-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) ((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丁酸。
化合物670 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((3- 氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(68 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至rt且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6 且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.53 (d,J =2.57 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.78 (d,J =1.10 Hz, 1 H) 7.20 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.54 (dd,J =1.71, 2.69 Hz, 1 H) 6.42 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 4.58 (t,J =5.07 Hz, 1 H) 4.43 - 4.49 (m, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 2.80 - 3.19 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 4 H) 1.94 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H)。
化合物671 ：(S)-4-((3,3- 二氟丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 572.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.57 (dd,J =0.73, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (td,J =1.86, 8.01 Hz, 1 H) 8.63 (dd,J =1.59, 4.89 Hz, 1 H) 8.14 (d,J =7.70 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.16 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.36 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.90 - 4.93 (m, 1 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 2.89 - 3.19 (m, 5 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 6 H)。
化合物672 ：(R)-2-((6-( 二甲基胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 自手性SFC分離實例213。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.19 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.40 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 4.22 (br s, 1 H) 3.75 (br d,J =6.62 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 3 H) 3.03 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.70 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 2.01 (br dd,J =14.33, 5.07 Hz, 1 H) 1.87 (q,J =5.84 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.19 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物673 ：(S)-2-((6-( 第三丁基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 自手性SFC分離實例210。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.21 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.41 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 - 3.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.19 (m, 5 H) 2.70 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.06 (br dd,J =14.77, 5.51 Hz, 1 H) 1.87 (q,J =5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.19 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
化合物674 ：(R)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 自手性SFC分離實例209。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 7.53 (d,J =7.06 Hz, 1 H) 7.12 (d,J =3.53 Hz, 1 H) 6.63 (d,J =3.31 Hz, 1 H) 6.58 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.74 (br d,J =6.39 Hz, 1 H) 3.90 (br s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t,J =5.51 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.35 (s, 1 H) 3.27 (br d,J =10.58 Hz, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.18 (br d,J =18.74 Hz, 1 H) 2.04 (s, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.78 (br s, 1 H) 1.25 (d,J =5.95 Hz, 3 H)。
方案 47 ，化合物 675 ：
步驟1： 4,4- 二氟-5- 羥基戊酸乙基酯。 於0℃下向2,2-二氟戊烷二酸二乙基酯(1 g, 4.46 mmol)於THF/甲醇(6/4 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(253 mg, 6.7 mmol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌30 min；然後升溫至rt並攪拌1h。藉由添加NH4 Cl溶液淬滅反應；用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌；用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生4,4-二氟-5-羥基戊酸酯(800 mg)。LCMS (ESI+): m/z = 182.08；[M+H]+ 實驗值183.4。
步驟2： 5-( 苄基氧基)-4,4- 二氟戊酸乙基酯。 於0℃下向4,4-二氟-5-羥基戊酸乙基酯(800 mg, 4.4 mmol)之THF溶液中添加NaH (礦物油中之60%分散液，264 mg, 6.6 mmol)並攪拌10 min。添加溴化苄(6.6 mmol, 784 µL)；緩慢升溫至rt且攪拌1h。藉由添加NH4 Cl溶液淬滅反應；用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌；用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸乙基酯(1.17 g, 97%產率)。
步驟3： 5-( 苄基氧基)-4,4- 二氟-N- 甲氧基-N- 甲基戊醯胺。 於RT下向5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸乙基酯(1.17 g, 4.3 mmol)於甲醇中之溶液中添加NaOH溶液(2 M, 4.3 mL)。將反應混合物攪拌2h。將其用1 N HCl溶液酸化且用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸(720 mg, 2.95 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加HATU (1.35 g, 3.53 mmol)、DIEA (1.29 mL, 7.37 mmol)及N, O-二甲基羥胺鹽酸鹽(346 mg, 3.53 mmol)，將反應混合物於RT下攪拌5 h。向混合物中添加H2 O (10 mL)；將其用DCM (20 mL × 2)萃取。將合併之有機相用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生5-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(300 mg)。LCMS (ESI+): m/z = 287.13；[M+H]+ 實驗值288.10。
步驟4： 6-( 苄基氧基)-5,5- 二氟己-2- 酮 。於0℃下向5-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(300 mg, 1.0 mmol)之THF溶液中添加THF溶液中之甲基溴化鎂(3 M, 0.7 mL, 2 mmol)。將其於0℃下攪拌30 min。藉由添加NH4 Cl溶液淬滅反應；用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生6-(苄基氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200 mg)。
步驟5： 2-(4-( 苄基氧基 )-3,3- 二氟丁基 )-1,8- 萘啶 。向6-(苄基氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200 mg, 0.82 mmol)及2-胺基吡啶-3-甲醛(131 mg, 1.07 mmol)於EtOH (10 mL中之混合物中)添加L-脯胺酸(48 mg, 0.41 mmol)。將混合物於85℃下回流12 h。LCMS指示反應完成。將混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1至1:3)純化粗產物，從而產生黃色固體狀2-(4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160 mg, 59%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 328.14；[M+H]+ 實驗值329.18。
步驟6： 2,2- 二氟-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁-1- 醇 。向含有2-(4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160 mg, 0.49 mmol)之燒瓶中裝入Pd(OH)2 (20 wt%，碳載，15 mg)且然後用MeOH (3 mL)稀釋。將燒瓶抽真空且回填H2 達3個循環且然後在H2 氣氛下攪拌15 h。將混合物經由CELITE®墊過濾且在真空中濃縮，從而產生2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 242.12；[M+H]+ 實驗值243.024。
步驟7： 2,2- 二氟-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁醛 。於室溫下向2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇(35 mg, 145 µmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (64 g, 152 µmol)且將所得混合物於室溫下再攪拌2 h。然後添加2-甲氧基乙-1-胺(17 mg, 219 µmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg, 364 µmol)。將反應混合物於RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物且藉由反相層析純化以提供2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。LCMS (ESI+): m/z = 299.18；[M+H]+ 實驗值300.833。
步驟8： (S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基)-4-((2,2- 二氟-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2- 甲氧基乙基) 胺基) 丁酸甲基酯。 將2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(15 mg, 50 µmol)、(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(4 mg, 60 µmol)及氰基硼氫化鈉(4 mg, 60 µmol)於DCM / MeOH (1 / 0.5 mL)中之反應溶液於室溫下攪拌12 h。濃縮反應混合物且藉由反相層析純化，以提供(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸甲基酯。 LCMS (ESI+): m/z = 548.28；[M+H]+ 實驗值549.337。
步驟9：(S)-2- 胺基-4-((2,2- 二氟-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2- 甲氧基乙基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸甲基酯(20 mg, 36 µmol)於4:1:1 THF/MeOH/H2 O (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (3 mg, 109 µmol)且將所得混合物於室溫下攪拌2 h。然後將混合物用AcOH中和且藉由製備型反相HPLC純化，從而產生(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 534.27；[M+H]+ 實驗值535.184。
向含有MeOH (1 mL)中之(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸(14 mg, 26 µmol)之燒瓶中裝入Pd(OH)2 (20 wt%，碳載，1 mg)。將燒瓶抽真空且回填H2 達3個循環且然後在H2 氣氛下攪拌12 h。將混合物經由CELITE®墊過濾且在真空中濃縮，從而產生(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 400.23；[M+H]+ 實驗值401.067。
步驟10：(S)-4-((2,2- 二氟-4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2- 甲氧基乙基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 將4-氯喹唑啉(8 mg, 49 µmol)、(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸(13 mg, 33 µmol)及DIEA (17 µL, 97 µmol)於 i PrOH (1 mL)中之混合物加熱至85℃並保持15 h。然後將混合物用AcOH中和且純化藉由製備型反相HPLC，從而產生(S)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 528.27；[M+H]+ 實驗值529.415。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (dd,J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.43 (m, 5H), 3.28 - 2.94 (m, 9H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
化合物676 ：(S)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基)-4-((2- 苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H2 O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43 mg, 258 µmol)及NaHCO3 (59 mg, 703 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.28 - 8.65 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.26 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 6.87 - 7.09 (m, 3 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (br dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.86 (m, 8 H) 2.48 - 3.00 (m, 6 H) 1.69 - 2.17 (m, 6 H)。
方案 48 ，化合物 677 ：
步驟1： (S)-2-((4- 溴吡啶-2- 基) 胺基)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及4-溴-2-氟吡啶(105 mg, 594 µmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (373 mg, 2.70 mmol)且將混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶-2- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 380 µmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (80 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌12 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 448.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 7.89 (dd, J=5.14, 1.10 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.40 (ddd, J=8.62, 6.97, 1.90 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.46 (dd, J=10.51, 7.95 Hz, 2 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.25 (dd, J=7.09, 4.89 Hz, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.50 - 2.84 (m, 10 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.58 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.59 (m, 1 H)。
化合物678 ：(S)-4-((2-( 二甲基胺基)-2- 側氧基乙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(103 mg, 264 umol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49 mg, 291 umol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (111 mg, 1.32 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 hr且然後冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 524.3
化合物679 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基-2H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43 mg, 254 µmol)於THF (2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (97 mg, 1.15 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.15 - 5.35 (m, 1 H) 5.08 (br dd,J =8.38, 5.32 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.54 - 3.75 (m, 6 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 (s, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.53 - 2.74 (m, 2 H) 1.79 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物680 ：(S)-4-((2- 氟-3- 羥基-2-( 羥基甲基) 丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 向(S )-4-(((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸(5 mg)於水(1 mL)中之溶液中添加硫酸(0.1 mL)。將反應混合物於80℃下攪拌6 h。藉由反相層析純化粗產物，以提供呈TFA鹽形式之(S )-4-((2-氟-3-羥基-2-(羥基甲基)丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。LCMS理論值m/z = 541.3；[M+H]+ 實驗值541.24。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (ddd,J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 8H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.66 (m, 9H)。
化合物681 ：(S)-4-((3- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用3-胺基丙-1-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.2。
方案 49 ，化合物 682 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 312 µmol)於4:1 THF/H2 O (3 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(66 mg, 343 µmol)及NaHCO3 (79 mg, 936 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h且然後冷卻至rt且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 614.9 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(188 mg, 312 µmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌12 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC管柱純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 7.29 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 4.49 (br s, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.82 - 3.30 (m, 6 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H) 1.66 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物 683 ： (R)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 自手性SFC分離實例224。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.42 (br s, 1 H) 9.87 - 10.12 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 3 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.60 (br d,J =6.84 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 2 H) 3.25 (d,J =3.09 Hz, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.71 (br d,J =6.39 Hz, 4 H) 2.15 - 2.41 (m, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.09 (br dd,J =8.27, 6.28 Hz, 3 H)。
化合物 684 ： (S)-4-((2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案B使用利用1-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 546.3。[M+H]+，實驗值546.3。
化合物685 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-( 環丙基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[環丙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸(150 mg, 433 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(66 mg, 476 µmol)及DIPEA (377 µL, 2.16 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ): δ ppm 8.24 (d,J= 2.43 Hz, 1 H) 7.85 (d,J= 2.43 Hz, 1 H) 7.35 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d,J= 7.50 Hz, 1 H) 6.39 (d,J= 7.06 Hz, 1 H) 4.50 (t,J= 5.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.00 - 3.17 (m, 1 H) 2.53 - 2.95 (m, 7 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq,J= 14.72, 5.02 Hz, 1 H) 1.58 - 2.00 (m, 7 H) 0.54 - 0.79 (m, 4 H)。
化合物686 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2-(4- 氟苯氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 337 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(52 mg, 371 µmol)及DIPEA (294 µL, 1.69 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.18 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.81 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 7.31 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.78 - 7.01 (m, 4 H) 6.46 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 4.52 (t,J =5.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 2.76 - 3.29 (m, 6 H) 2.52 - 2.74 (m, 4 H) 2.23 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq,J =14.75, 4.86 Hz, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
方案 50 ，化合物 687 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 苯并[d] 噻唑-2- 基胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯苯并[d]噻唑(47 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t -BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 苯并[d] 噻唑-2- 基胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 332 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =525.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.17 (br d,J= 5.62 Hz, 1 H) 7.75 (br t,J= 5.14 Hz, 1 H) 7.66 (d,J= 7.70 Hz, 1 H) 7.36 (d,J= 7.95 Hz, 1 H) 7.21 (t,J= 7.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 6.72 (br s, 1 H) 6.24 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 4.38 (br d,J= 5.14 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.78 (m, 8 H) 2.41 (br t,J= 7.34 Hz, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 5 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物688 ：(S)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 259 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 565.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.36 (br d,J =7.21 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 6.99 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 6.17 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.73 (br d,J =5.26 Hz, 1 H) 3.98 (qd,J =9.41, 1.71 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.63 (br t,J =5.81 Hz, 2 H) 3.22 (br t,J =5.20 Hz, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.34 (br t,J =7.46 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.87 (br d,J =5.87 Hz, 1 H) 1.73 (q,J =5.69 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.37 (br d,J =7.09 Hz, 2 H)。
化合物689 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (91 mg, 1.09 mmol)，然後添加5-環丙基-2-氟嘧啶(100 mg, 724 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.54 (br s, 2 H) 7.60 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 5.85 - 6.20 (m, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 3.79 (td,J =14.77, 3.53 Hz, 2 H) 3.40 - 3.57 (m, 6 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.32 - 2.65 (m, 2 H) 1.74 - 2.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.12 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H)。
化合物690 ：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (91 mg, 1.09 mmol)，然後添加4-氯-6-苯基嘧啶(138 mg, 724 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d,J =7.50 Hz, 2 H) 7.54 - 7.77 (m, 4 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 5.86 - 6.19 (m, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 3.98 (br s, 2 H) 3.79 (td,J =14.72, 3.42 Hz, 2 H) 3.41 - 3.62 (m, 6 H) 3.34 (br d,J =7.94 Hz, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.35 - 2.66 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
方案 51 ，化合物 691 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向5-溴-4-氯-嘧啶(77 mg, 398 µmol)及(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 向苯基酸(38 mg, 315 µmol)及(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 262 µmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 µmol)及K2 CO3 (73 mg, 525 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 569.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.47 (br s, 1 H) 5.90 - 6.31 (m, 2 H) 4.34 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.63 (td, J=15.22, 3.79 Hz, 2 H) 3.55 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.93 (m, 8 H) 2.40 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.22 - 1.58 (m, 4 H)。
化合物692 ：(S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)及4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(96 mg, 398 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持12 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 620.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.56 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.10, 1.79 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.96, 1.65 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 5.68 - 6.03 (m, 1 H) 4.91 - 4.93 (m, 1 H) 3.83 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.63 (td, J=14.55, 3.75 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.01 - 3.28 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 1.61 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物693 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(66 mg, 366 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (290 µL, 1.66 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持12 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.50 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.77 - 6.13 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.15 (br d, J=9.48 Hz, 2 H) 2.83 - 3.07 (m, 4 H) 2.56 - 2.73 (m, 4 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 1.64 - 1.91 (m, 6 H)。
方案 52 ，化合物 694 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向5-溴-4-氯-嘧啶(77.00 mg, 398.08 µmol, 1.1eq )及(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (2 mL)、H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 262 µmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (50 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌5 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 493.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 5.91 - 6.29 (m, 2 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 8 H) 2.39 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H)。
方案 53 ，化合物 695 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲氧基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 然後向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-甲氧基-嘧啶(40 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)及t -BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 561.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲氧基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 357 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 505.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.33 (br s, 1 H) 11.23 (br s, 1 H) 10.10 (br d,J =18.58 Hz, 1 H) 8.12 (br s, 1 H) 8.02 (d,J =6.85 Hz, 1 H) 7.61 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.56 - 6.79 (m, 2 H) 5.20 - 5.51 (m, 1 H) 4.58 - 4.82 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.21 (br s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br d,J =12.10 Hz, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 1.63 - 1.85 (m, 6 H)。
方案 54 ，化合物 696 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲氧基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(44 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)及t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2.5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 574.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-((6-( 二甲基胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 349 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 518.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d,J =18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d,J =3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
方案 55 ，化合物 697 ：
步驟1： (S)-2-((6-( 第三丁基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-(第三丁基)-6-氯嘧啶(47 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2.5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-((6-( 第三丁基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 將(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 341 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 531.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d,J =18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d,J =3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
方案 56 ，化合物 698 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 (br d, J=7.72 Hz, 2 H) 8.15 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.95 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.76 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m,5 H) 2.51 - 2.70 (m, 6 H) 2.28 - 2.46 (m, 4 H) 1.97 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H)。
方案 57 ，化合物 699 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)及t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.30 (br s, 1 H) 10.95 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 6.62 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 5.22 - 5.48 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.13 (s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.34 (br s, 1 H) 2.22 (br s, 1 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
方案 58 ，化合物 700 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 276 µmol)中之混合物中添加t-AmOH (3 mL)，然後添加THF中之2.0Mt -BuONa (276 µL, 552 µmol)及t -BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 苯基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物701 ：(S)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基)-2-((5-( 三氟甲基) 嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(52 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 8.18 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 7.02 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.78 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.37 (t,J =7.52 Hz, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.53 (tq,J =13.50, 6.61 Hz, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物702 ：(S)-2-((5- 氰基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(40 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至50℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.66 - 8.73 (m, 2 H) 8.42 (d,J =7.46 Hz, 1 H) 7.03 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.22 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t,J =5.93 Hz, 2 H) 3.24 (br t,J =5.20 Hz, 2 H) 2.54 - 2.79 (m, 8 H) 2.37 (t,J =7.52 Hz, 2 H) 1.81 - 2.06 (m, 2 H) 1.75 (q,J =5.90 Hz, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物703 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.25 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持9 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.42 (br s, 1 H) 8.31 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 8.20 (d,J =4.16 Hz, 2 H) 7.00 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 6.18 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 3.23 (br t,J =5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 7 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.34 (t,J =7.46 Hz, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.88 (br d,J =5.99 Hz, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物704 ：(S)-2-((5- 溴嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氯-嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ ppm 8.37 (br s, 2 H) 7.59 (br d,J =7.09 Hz, 1 H) 7.02 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 6.22 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 4.01 (q,J =9.41 Hz, 2 H) 3.64 (br t,J =5.87 Hz, 2 H) 3.24 (br t,J =5.07 Hz, 2 H) 2.53 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (br t,J =7.52 Hz, 2 H) 1.79 - 2.00 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物705 ：(S)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基)-2-((2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(52 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持9 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.20 (br d,J =5.75 Hz, 2 H) 7.03 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.82 (d,J =5.99 Hz, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.23 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.43 (br d,J =5.99 Hz, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 3.66 (t,J =5.69 Hz, 2 H) 3.24 (br t,J =5.32 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 1.69 - 2.02 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H)。
化合物706 ：(S)-2-((5- 環丙基嘧啶-2- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(39 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.08 (s, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 6.22 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t,J =5.93 Hz, 2 H) 3.23 (br t,J =5.20 Hz, 2 H) 2.52 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (t,J =7.46 Hz, 2 H) 1.78 - 1.99 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H)。
化合物707 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於i -PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(40 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 8.25 (d,J =2.08 Hz, 1 H) 7.89 (d,J =2.08 Hz, 1 H) 7.33 (br d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.48 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.74 (br t,J =5.99 Hz, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.12 - 2.34 (m, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物708 ：(S)-2-((2-( 吡啶-3- 基) 喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(77 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 638.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.59 (d,J =1.47 Hz, 1 H) 8.55 - 8.76 (m, 3 H) 8.33 (d,J =8.19 Hz, 1 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 7.46 - 7.62 (m, 2 H) 6.91 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.24 - 6.37 (m, 1 H) 6.09 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 3.96 (q,J =9.50 Hz, 2 H) 3.66 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 3.20 (br t,J =4.95 Hz, 2 H) 2.53 - 2.85 (m, 8 H) 2.29 (t,J =7.46 Hz, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.71 (q,J =5.84 Hz, 2 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.40 (br d,J =6.60 Hz, 2 H)。
方案 59 ，化合物 709 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加4,6-二氯嘧啶(42 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-((6- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(141 mg, 259 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(47 mg, 388 µmol)、K2 CO3 (72 mg, 517 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 7.99 (br d,J =5.38 Hz, 2 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.10 (br s, 1 H) 6.99 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.21 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 4.02 (q,J =9.25 Hz, 2 H) 3.67 (br t,J =5.75 Hz, 2 H) 3.22 (br t,J =5.20 Hz, 2 H) 2.53 - 2.83 (m, 7 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.39 (br t,J =7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.84 (br dd,J =13.02, 6.79 Hz, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.54 (br d,J =4.77 Hz, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H)。
方案 60 ，化合物 710 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持3 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-((5- 苯基嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(152 mg, 258 µmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(47 mg, 387 µmol)、K2 CO3 (72 mg, 516 µmol)及Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 5 H) 7.06 (br dd,J =13.27, 6.54 Hz, 2 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.25 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.41 (br d,J =5.62 Hz, 1 H) 4.00 (q,J =9.41 Hz, 2 H) 3.60 (br t,J =5.50 Hz, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.40 (br t,J =7.40 Hz, 2 H) 1.97 (br d,J =5.38 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.41 - 1.58 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H)。
方案 61 ，化合物 711 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H2 O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO3 (109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-2-( 嘧啶-4- 基胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(152 mg, 258 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌16 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 511.2 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.03 (br d,J =5.50 Hz, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.04 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d,J =19.56 Hz, 2 H) 6.23 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.01 (q,J =9.46 Hz, 2 H) 3.65 (br t,J =5.75 Hz, 2 H) 3.24 (br t,J =5.38 Hz, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 8 H) 2.40 (br t,J =7.40 Hz, 2 H) 1.95 (br dd,J =13.39, 6.54 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物712 ：(S)-2-((6-(1H- 吡唑-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基) 乙基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(51 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.54 (d,J =2.32 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.92 (br d,J =5.75 Hz, 1 H) 7.84 (d,J =0.98 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.99 (d,J =7.21 Hz, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.20 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.65 (br t,J =5.87 Hz, 2 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 8 H) 2.38 (br t,J =7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.71 - 1.76 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物713 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 甲基嘧啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(152 mg, 336 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(36 mg, 280 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (280 µL, 560 µmol)，然後添加t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(180 mg, 330 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (600 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 10.93 (br s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.13 (br s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.60 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.63 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.24 - 5.44 (m, 1 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.31 (d,J =0.98 Hz, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 4 H) 2.14 - 2.37 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物714 ：(S)-2-((3- 氰基吡嗪-2- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於i -PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (290 µL, 1.66 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(93 mg, 665 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =518.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.13 (br s, 1 H) 10.22 (br s, 1 H) 8.37 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 8.03 (d,J =2.43 Hz, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.61 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.61 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 6.00 - 6.33 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 3.90 (br t,J =4.74 Hz, 2 H) 3.75 (td,J =15.27, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 (br s, 4 H) 3.16 (br s, 4 H) 2.67 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物715 ：(S)-2-([4,4'- 聯吡啶]-2- 基胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(50 mg, 88 µmol)及4-吡啶基酸(32 mg, 263 µmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (7 mg, 9 µmol)及K2 CO3 (36 mg, 262 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 9.07 (d,J =6.85 Hz, 2 H) 8.53 (d,J =6.85 Hz, 2 H) 8.18 (d,J =6.60 Hz, 1 H) 7.82 (d,J =0.98 Hz, 1 H) 7.60 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 7.46 (dd,J =6.72, 1.71 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.92 - 4.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td,J =14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.51 (br dd,J =10.94, 5.44 Hz, 5 H) 3.37 (br t,J =7.89 Hz, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 4 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 1.78 - 1.99 (m, 6 H)。
方案 62 ，化合物 716 ：
步驟1： (S)-2-((4- 溴吡啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(500 mg, 1.11 mmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (766 mg, 5.54 mmol)及4-溴-2-氟吡啶(234 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物加熱至130℃並保持1 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((4- 苯基吡啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(50 mg, 88 µmol)及苯基酸(32 mg, 263 µmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (7 mg, 9 µmol)及K2 CO3 (36 mg, 263 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.00 (d,J =6.60 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 4 H) 7.45 (d,J =1.34 Hz, 1 H) 7.35 (dd,J =6.79, 1.65 Hz, 1 H) 6.65 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.86 - 6.17 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 3.80 (td,J =14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.84 (m, 4 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.98 (m, 6 H)。
方案 63 ，化合物 717 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴吡啶-2- 基) 胺基)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基) 乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 444 µmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (306 mg, 2.22 mmol)及5-溴-2-氟吡啶(94 mg, 532 µmol)且將所得混合物加熱至130℃歷15 h，冷卻至rt，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+ 。
步驟2： 2-((5- 苯基吡啶-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(20 mg, 35 µmol)及苯基酸(13 mg, 105 µmol)於二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3 mg, 4 µmol)及K2 CO3 (15 mg, 105 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 8.36 (dd,J =9.35, 2.26 Hz, 1 H) 8.18 (d,J =1.83 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.59 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.37 (d,J =9.29 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.79 (dd,J =7.89, 5.44 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td,J =14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物718 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基-7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)、4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48 mg, 286)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (286 µL, 572 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 584.4 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 141 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 528.3 (M+H)+ 。
化合物719 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基吡嗪-2- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及2-氯-6-甲基-吡嗪(50 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(268 mg, 494 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+ 。
化合物720 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹噁啉-2- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及2-氯喹噁啉(64 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(309 mg, 533 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+ 。
化合物721 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基-2-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 622.4 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 447 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 566.3 (M+H)+ 。
化合物722 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吲唑-3- 基) 胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(109 mg, 240 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42 mg, 200 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (200 µL, 400 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 583.4 (M+H)+ 。將丁酸酯中間體(150 mg, 258 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+ 。
方案 64 ，化合物 723 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((1- 甲基-1H- 吲唑-3- 基) 胺基) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(130 mg, 290 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(61 mg, 290 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (290 µL, 580 µmol)，然後添加t -Bu Xphos Pd G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI+): m/z = 578.5 (M+H)+ 。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 苯并[d] 噻唑-2- 基胺基) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 346 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於rt下攪拌15 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z =522.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.79 (br t,J= 5.40 Hz, 1 H) 7.70 (d,J= 8.16 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.00 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 6.91 (t,J= 6.73 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.22 (d,J= 7.28 Hz, 1 H) 4.11 (t,J= 6.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.22 (br t,J= 5.29 Hz, 2 H) 3.12 (dt,J= 12.68, 6.23 Hz, 2 H) 2.53 - 2.69 (m, 6 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物724 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶-3- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(151 mg, 334 µmol)及3-溴吡啶(44 mg, 278 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (278 µL, 556 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 530.3 (M+H)+ ，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(160 mg, 302 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (600 µL)且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 474.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.90 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 7.74 (d,J =4.40 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 6.85 (dd,J =8.38, 1.53 Hz, 1 H) 6.25 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 4 H) 2.59 (br d,J =6.72 Hz, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.67 - 1.82 (m, 3 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物725 ：(S)-4-((2- 甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 萘-1- 基胺基) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(151 mg, 334 µmol)及1-碘萘(70 mg, 278 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0Mt -BuONa (278 µL, 556 µmol)，然後添加t -BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至rt，且然後在真空中濃縮，從而產生4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(萘-1-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，其不經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(160 mg, 302 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (600 µL)中且將所得混合物於rt下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC且然後手性SFC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+ 。
化合物 726 ： (S)-4-((2- 嗎啉基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案B使用利用2-嗎啉基乙-1-胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 548.3。[M+H]+，實驗值548.4。
化合物727 ：(2S)-4-((2,3- 二羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用3-胺基丙烷-1,2-二醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 6H), 2.81 (dt, J = 19.3, 6.9 Hz, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 8H)。LCMS理論值m/z = 509.3。[M+H]+，實驗值509.3
化合物728：4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(萘-1-基胺基)丁酸。自手性SFC純化實例329。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+ 。
化合物729 ：(2S)-4-((3- 氟-2- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用1-胺基-3-氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.86 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 6.98 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 6H), 2.93 - 2.62 (m, 6H), 2.04 - 1.71 (m, 7H)。
化合物 730 ： (S)-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) ( 噻唑 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據方案A使用利用噻唑-2-基甲胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 532.2。[M+H]+，實驗值532.3。
化合物 731 ： (S)-4-((2-(3- 側氧基嗎啉基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案B使用利用4-(2-胺基乙基)嗎啉-3-酮之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 562.3。[M+H]+，實驗值562.3。
化合物 732 ： (S)-4-( 苄基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案A使用利用苄胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.2。
化合物733 ：(S)-4-(((R)-2- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-1-胺基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物734 ：(2S)-4-(((1,4- 二噁烷-2- 基) 甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(1,4-二噁烷-2-基)甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值535.3。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (dq, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.2, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 8.0, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 21.2, 6.8 Hz, 5H), 2.68 (dt, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.02 - 1.64 (m, 8H)。
化合物735 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用1-胺基-3-氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值511.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddq, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 18.6, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.65 (m, 7H)。
化合物736 ：(S)-4-(((S)-2- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(S)-1-胺基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 737 ： (2S)-4-(( 嗎啉 -3- 基甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據方案B使用利用嗎啉-3-基甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+ 實驗值534.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.85 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (ddt,J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (td,J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dd,J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd,J = 10.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt,J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dtd,J = 16.5, 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 3H), 2.96 (dd,J = 21.1, 13.3 Hz, 1H), 2.80 (dt,J = 26.9, 6.4 Hz, 5H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 7H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。
化合物738 ：(2S)-4-((3,3- 二氟-2- 羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。
化合物739 ：(S)-4-(((S)-2,3- 二羥基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+ 實驗值509.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd,J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 5H), 2.81 (dt,J = 18.5, 6.9 Hz, 6H), 2.49 (brs, 1H), 2.03 - 1.67 (m, 8H)。
化合物740 ：(S)-4-((2- 羥基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 508.3。[M+H]+，實驗值508.3。
化合物741 ：(S)-4-((2- 羥基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 508.3。[M+H]+，實驗值508.3。
化合物742 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 羥基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物743 ：(S)-4-((2- 羥基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物744 ：(S)-4-(((S)-2- 氟-3- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 526.3。[M+H]+，實驗值526.3。
化合物745 ：(S)-4-( 甲氧基(4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用O-甲基羥基胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+ 實驗值465.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.83 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (ddt,J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd,J = 8.4, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (dd,J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 (dd,J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 3.50 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (ddd,J = 14.6, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H)。
化合物746 ：(S)-4-((2- 甲氧基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物747 ：(S)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-((2- 甲氧基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 553.3。[M+H]+，實驗值553.3。
化合物748 ：(S)-4-(((3- 羥基氧雜環丁-3- 基) 甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值521.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.56 (m, 6H), 2.30 (s, 1H), 2.16 - 1.69 (m, 6H)。
化合物749 ：(S)-4-((2- 甲氧基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 522.3。[M+H]+，實驗值522.3。
化合物750 ：(S)-4-((2- 甲氧基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 522.3。[M+H]+，實驗值522.3。
化合物751 ：(S)-4-((2- 甲氧基-2- 甲基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 535.3。[M+H]+，實驗值535.3。
化合物752 ：(S)-4-(((1- 氰基環丙基) 甲基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 514.3。[M+H]+，實驗值514.3。
化合物753 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物754 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物755 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 氟-2- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.3。
化合物756 ：(S)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 向(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸(87 mg, 0.17 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加1 M aq. HCl (340 µL, 0.34 mmol)，然後添加20 wt% Pd(OH)2 /C (12 mg)且將所得混合物在H2 氣氛下攪拌6 h且然後過濾且在真空中濃縮。藉由反相prep-HPLC純化粗製殘餘物，從而產生標題化合物。LCMS理論值m/z = 435.2。[M+H]+，實驗值435.2。
化合物757 ：(S)-2-((8- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.2。
化合物758 ：(S)-2-((7- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物759 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((8- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物760 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.2。
化合物761 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物762 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((8- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-8-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物763 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((8- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物764 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物765 ：(S)-2-((6- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物766 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 氟喹唑啉-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值545.3。
化合物767 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.2。
化合物768 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 531.3。[M+H]+，實驗值531.2。
化合物769 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.3。
化合物770 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物771 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.2。
化合物772 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物773 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-( 噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 531.3。[M+H]+，實驗值531.2。
化合物774 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((6- 甲基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物775 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物776 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((5- 甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.2。
化合物777 ：(S)-2-((7,8- 二氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7,8-二氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物778 ：(S)-2-((7,8- 二氟喹唑啉-4- 基) 胺基)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4,7-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物779 ：(S)-4-(((S)-3- 氟-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物780 ：(S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 丁基) 胺基)-2-((7- 甲基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4- 基) 胺基) 丁酸。 根據方案A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
生物實例 實例 B1 - 固相整聯蛋白αV β6 結合分析
將微量滴定板用PBS中之重組人類整聯蛋白αV β6 (2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ1 LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)中之稀釋物。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算用於測試化合物之IC50 值。
針對第一系列所選實例性化合物之αV β6 整聯蛋白抑制獲得的IC50 值示於表 B-1 中。針對第二系列所選實例性化合物之αV β6 整聯蛋白抑制獲得的IC50 值示於表 B-2 中。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物樣品，且立體化學純度如實例中所指示。表 B-1 及B-2 中之IC50 值以四個範圍提供：低於50 nM；50 nM至250 nM；250 nM以上至1000 nM；及高於1000 nM。
表 B-1

表 B-2
實例 B2— 在固相分析中 ， 所揭示之化合物潛在地抑制 α V β 6
選擇第三系列之實例性化合物用於在固相整聯蛋白αV β6 結合分析中進行測試。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物樣品，且立體化學純度如實例中所指示。如實例 B1 中，將微量滴定板用PBS中之重組人類整聯蛋白αV β6 (2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ1 LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)中之稀釋物。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算用於測試化合物之IC50 值。
實例 B3— 在固相分析中 ， 所揭示之化合物潛在地抑制 α V β 1
選擇第四系列之實例性化合物用於在固相整聯蛋白αV β1 結合分析中進行測試。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物樣品，且立體化學純度如實例中所指示。類似於實例 B1 及B2 中，將微量滴定板用PBS中之重組人類整聯蛋白αV β1 (2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ1 LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl2 ；於1× TBS中)中之稀釋物。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算用於測試化合物之IC50 值。
實例 B4— 所揭示之化合物潛在地抑制人類 α V β 6 整聯蛋白
選擇第五系列之實例性化合物用於使用如前所述之基於鄰近之ALPHASCREEN® (Perkin Elmer, Waltham, MA)分析測定生化功效(Ullman EF等人，Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第91卷， 第5426-5430頁，1994年6月)。為了估量結合至人類整聯蛋白αv β6 之抑制劑之功效，按照製造商之建議，將抑制劑化合物及整聯蛋白與TGFβ1 LAP及生物素化抗LAP抗體加受體及供體珠粒一起培育。將供體珠粒用鏈黴抗生物素蛋白塗覆。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑，用於結合至人類整聯蛋白αv β6 上之6xHis-標籤。所有培育皆係於室溫下在50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、補充有各自1 mM CaCl2 及MgCl2 之0.1% BSA中發生。試劑添加順序如下：1. αV β6 整聯蛋白、測試抑制劑化合物、LAP、生物素化抗LAP抗體及受體珠粒皆一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。
藉由在680 nm下激發供體珠粒並使用Biotek儀器(Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620nm之間產生之螢光信號來評估整聯蛋白結合。藉由測定將螢光光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)藉由非線性四參數邏輯式回歸分析實施IC50 測定之數據分析。
實例 B5— 所揭示之化合物潛在地抑制人類 α V β 1 整聯蛋白
選擇第六系列之實例性化合物用於使用如實例 B4 中所述之基於鄰近之ALPHASCREEN®分析測定生化功效。為了估量結合至人類整聯蛋白αv β1 之抑制劑之功效，按照製造商之建議，將抑制劑化合物及整聯蛋白與生物素化純化纖連蛋白加受體及供體珠粒一起培育。將供體珠粒用鏈黴抗生物素蛋白塗覆。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑，用於結合至人類整聯蛋白αv β1 上之6xHis-標籤。所有培育皆係於室溫下在50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、補充有各自1 mM CaCl2 及MgCl2 之0.1% BSA中發生。試劑添加順序如下：1. αV β1 整聯蛋白、測試抑制劑化合物、生物素化纖連蛋白及受體珠粒皆一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。
藉由在680 nm下激發供體珠粒並使用Biotek儀器(Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620nm之間產生之螢光信號來評估整聯蛋白結合。藉由測定將螢光光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)藉由非線性四參數邏輯式回歸分析實施IC50 測定之數據分析。
實例 B1 、 B2 、 B3 、 B4 及 B5 之合併抑制結果
表B-3 顯示實例 B1 、B2 、B3 、B4 及B5 之針對固相分析中αV β1 及αV β6 整聯蛋白之抑制及ALPHASCREEN®分析中人類αV β1 及αV β6 整聯蛋白之抑制的IC50 數據。IC50 數據以四個範圍顯示：低於50 nM；50 nM至250 nM；250 nM以上至1000 nM；及高於1000 nM。
貫穿全文之所有參考文獻(例如出版物、專利、專利申請案及公開之專利申請案)皆全文以引用方式併入本文中。
儘管已出於清楚理解之目的藉由闡釋及實例方式相當詳細地闡述了前述發明，但熟習此項技術者應明瞭，可實踐某些微小改變及修改。因此，不應將說明及實例解釋為限制本發明之範圍。
圖1顯示如本文揭示之化合物1-780。
圖2顯示具有本文揭示之各種化合物之生物數據的表B-3。

Claims (87)

  1. 一種式(A)化合物， 或其鹽，其中： R1 係C6 -C14 芳基或5至10員雜芳基，其中該等C6 -C14 芳基及5至10員雜芳基視情況由R1a 取代； R2 係氫；氘；視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基；視情況由R2a 取代之-O-C1 -C6 烷基；視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基；視情況由R2b 取代之-O-C3 -C6 環烷基；視情況由R2c 取代之3至12員雜環基；或-S(O)2 R2d ；條件係直接鍵結至氮原子之任何碳原子未經取代或經氘取代； 每一R1a 獨立地係C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基、氘、鹵素、-CN、-OR3 、-SR3 、-NR4 R5 、-NO2 、-C=NH(OR3 )、-C(O)R3 、-OC(O)R3 、-C(O)OR3 、-C(O)NR4 R5 、-NR3 C(O)R4 、-NR3 C(O)OR4 、-NR3 C(O)NR4 R5 、-S(O)R3 、-S(O)2 R3 、-NR3 S(O)R4 、-NR3 S(O)2 R4 、-S(O)NR4 R5 、-S(O)2 NR4 R5 、或-P(O)(OR4 )(OR5 )，其中每一R1a 在可能之情況下獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基(oxo)、-OR6 、-NR6 R7 、-C(O)R6 、-CN、-S(O)R6 、-S(O)2 R6 、-P(O)(OR6 )(OR7 )、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基，或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C1 -C6 烷基； 每一R2a 、R2b 、R2c 、R2e 及R2f 獨立地係側氧基或R1a ； R2d 係視情況由R2e 取代之C1 -C6 烷基，或視情況由R2f 取代之C3 -C5 環烷基； R3 獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R3 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )，或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基； R4 及R5 各自獨立地係氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R4 及R5 之該等C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C14 芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR8 、-NR8 R9 ，或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C1 -C6 烷基； 或R4 及R5 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR8 、-NR8 R9 ，或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C1 -C6 烷基； R6 及R7 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基； 或R6 及R7 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基； R8 及R9 各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C1 -C6 烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C2 -C6 炔基； 或R8 及R9 與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3-6員雜環基：氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C1 -C6 烷基； 每一R10 、R11 、R12 及R13 獨立地係氫或氘； R14 係氘； q為0、1、2、3、4、5、6、7或8； 每一R15 獨立地選自氫、氘或鹵素； 每一R16 獨立地選自氫、氘或鹵素；及 p為3、4、5、6、7、8或9。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基；視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基；視情況由R2c 取代之3至12員雜環基；或-S(O)2 R2d ； 每一R15 係氫；且 每一R16 係氫； 且係由式(I)代表：。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R1a 、R2a 、R2b 、R2c 、R2e 、R2f 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 或R14 中之至少一者為氘。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R10 、R11 、R12 、R13 及R14 係氫；p為3；且係由式(II)化合物表示：。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之5至10員雜芳基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係： 嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹噁啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或異喹啉基；且 視情況由氘、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 全鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基、C3 -C8 環烷氧基、5至10員雜芳基、C6 -C14 芳基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 為： 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹噁啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6-基或異喹啉-1-基；且 視情況由以下取代：一或多個氘；甲基；環丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基及氟；甲基及三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基胺基；苯基；吡啶-3-基；及吡啶-4-基。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之嘧啶-4-基，其中R1a 係5至10員雜芳基或視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之喹唑啉-4-基。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由鹵素取代之喹唑啉-4-基、視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基，或C1 -C6 烷氧基。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代之喹唑啉-4-基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 為： 氫； 氘； 羥基；或 視情況經以下取代之C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基：氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基、C3 -C8 環烷氧基、C6 -C14 芳基、C6 -C14 芳基氧基、5至10員雜芳基、5至10員雜芳基氧基；視情況經側氧基、-C(O)NR4 R5 、-NR3 C(O)R4 或-S(O)2 R3 取代之3至12員雜環基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 為： 甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、環丙基或環丁基； 其各自視情況經以下中之一或多者取代：羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺、氟、氟烷基、苯氧基、二甲基醯胺、甲基磺醯基、環丙氧基、吡啶-2-基氧基、視情況甲基化或氟化吡啶-3-基氧基、N-嗎啉基、N-吡咯啶-2-酮、二甲基吡唑-1-基、二環氧乙烷-2-基、嗎啉-2-基、氧雜環丁-3-基、苯基、四氫呋喃-2-基、噻唑-2-基；或 其各自經0、1、2或3個氘、羥基、甲基、氟、氰基或側氧基取代。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：鹵素；視情況由鹵素取代之C3 -C8 環烷基；視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基；-NR4 R5 ；-NR3 C(O)R4 ；-S(O)2 R3 ；或側氧基。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係：氟；由氟取代之環丁基；由甲基取代之吡唑基；或-S(O)2 CH3 。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基。
  21. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係：氫；視情況由鹵素取代之C1 -C6 烷基；視情況由鹵素取代之C3 -C6 環烷基；視情況由鹵素取代之C6 -C14 芳基；或視情況由鹵素或C1 -C6 烷基取代之5至6員雜芳基。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係：氫；甲基；乙基；二氟甲基；-CH2 CHF2 ；-CH2 CF3 ；由氟取代之環丙基；視情況由氟取代之苯基；或視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係-CH2 CH2 OCH3 。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由鹵素及OR3 取代之C1 -C6 烷基，其中R3 係C1 -C6 烷基。
  25. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由R2b 取代之C3 -C6 環烷基。
  26. 如請求項1至14中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係環丙基。
  27. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2或3，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  28. 如請求項27之化合物或其鹽，其中R1 係 或，其中每一R1a 獨立地係氘、烷基、鹵烷基或雜芳基。
  29. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係或，其中m為0、1、2或3，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  30. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4或5，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  31. 如請求項30之化合物或其鹽，其中R1 係 或，其中每一R1a 獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基。
  32. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係、或，其中m為0、1、2、3、4或5，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  33. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  34. 如請求項33之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及。
  35. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  36. 如請求項35之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及。
  37. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3或4，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  38. 如請求項37之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及。
  39. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  40. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、2、3、4、5或6，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  41. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係，其中m為0、1、或2，且每一R1a 在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R1a 之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
  42. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  43. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  44. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  45. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  46. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係，其中n為1、2、3、4、5或6，且R3 係視情況由氟取代之C1 -C2 烷基；視情況由氟取代之苯基；視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或視情況由氟取代之環丙基。
  47. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  48. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子置換。
  49. 如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由氟及-OCH3 取代之C3 -C5 烷基。
  50. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係視情況由氟取代之苯基。
  51. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係視情況由-OR3 取代之C1 -C6 烷基，且R3 係視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
  52. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係鹵素。
  53. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係氘。
  54. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由側氧基取代之3至12員雜環基。
  55. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由側氧基取代之4至5員雜環基。
  56. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由鹵素或-OR6 取代之C6 -C14 芳基。
  57. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由鹵素或-OR6 取代之苯基。
  58. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由C1 -C6 烷基取代之5至10員雜芳基。
  59. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由甲基取代之吡唑基。
  60. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係視情況由-CN、鹵素或-OR6 取代之C3 -C8 環烷基。
  61. 如請求項1至14或27至45中任一項之化合物或其鹽，其中R2 係由R2a 取代之C1 -C6 烷基，其中R2a 係-S(O)2 R3 。
  62. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之吡啶基。
  63. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之吲唑基。
  64. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之1H -吡咯并吡啶基。
  65. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之喹啉基。
  66. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之苯基。
  67. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R1 係視情況由R1a 取代之二氫茚基。
  68. 一種化合物或其鹽，其係選自圖1中之化合物編號1-66。
  69. 一種化合物或其鹽，其係選自化合物編號1-147。
  70. 一種化合物或其鹽，其係選自化合物編號1-665。
  71. 一種化合物或其鹽，其係選自化合物編號1-780。
  72. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至71中任一項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  73. 一種治療有需要之個體之纖維變性疾病的方法，其包含投與如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  74. 如請求項73之方法，其中該纖維變性疾病係肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化。
  75. 如請求項73之方法，其中該纖維變性疾病係肝纖維化、心臟纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽道纖維化。
  76. 一種套組，其包含如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 如請求項76之套組，其進一步包含治療纖維變性疾病之說明書。
  78. 一種抑制個體之αvβ6整聯蛋白的方法，其包含投與如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 一種抑制細胞中TGFβ活化的方法，其包含向該細胞投與如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  80. 一種如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病的藥劑。
  81. 如請求項1至71中任一項之化合物或其鹽，其用於抑制αV β6 整聯蛋白，該使用包含使該αV β6 整聯蛋白與有效抑制該αV β6 整聯蛋白之量的該化合物接觸。
  82. 一種調節有需要個體之至少一種整聯蛋白活性的方法，其包含向該個體投與有效調節該個體之至少一種整聯蛋白活性的量之如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該至少一種整聯蛋白包括αV β1 整聯蛋白及αV β6 整聯蛋白中之至少一者。
  83. 如請求項82之方法，其包含抑制該個體中αV β1 整聯蛋白及αV β6 整聯蛋白中之一者或二者的活性。
  84. 如請求項82或83之方法，其中該個體患有選自由以下組成之群之纖維變性疾病或處於該纖維變性疾病之風險：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘發之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘發之纖維化、艾柏症候群(Alport syndrome)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病腎病變、糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病及克隆氏病(Crohn’s Disease)；且 其中該方法包含抑制該個體中αV β1 整聯蛋白及αV β6 整聯蛋白中之一者或二者的活性，藉此治療該個體之纖維變性疾病。
  85. 如請求項82或83之方法，其中該個體需要治療NASH，投與該個體之該化合物或其醫藥上可接受之鹽的量可有效抑制至少αV β1 整聯蛋白之活性，藉此治療該個體之NASH。
  86. 如請求項82或83之方法，該個體需要治療IPF，投與該個體之該化合物或其醫藥上可接受之鹽的量可有效抑制至少αV β6 整聯蛋白之活性，藉此治療該個體之IPF。
  87. 如請求項82或83之方法，該個體需要治療PSC，投與該個體之該化合物或其醫藥上可接受之鹽的量可有效抑制αV β6 整聯蛋白及αV β1 整聯蛋白中至少一者的活性，藉此治療該個體之PSC。
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