CN102936250B - 稠合双环mTOR抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明为稠合双环mTOR抑制剂。

Description

稠合双环mTOR抑制剂
技术领域
本申请是分案申请，原申请的申请日为2006年11月15日、申请号为200680043078.5(PCT/US2006/044461)、发明名称为“稠合双环mTOR抑制剂”。本发明涉及为哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)激酶(也称FRAP、RAFT、RAPT、SEP)的抑制剂的双环化合物。具体而言，本发明涉及稠合双环化合物，其是用于癌症治疗中的mTOR抑制剂。
背景技术
国际专利公开文本WO 2001019828描述了作为蛋白激酶抑制剂的杂芳胺的制备。国际专利公开文本WO 2005/047289描述了可用于癌症治疗中的吡咯并嘧啶化合物。Bergstrom等在J. Org.Chem.,56:5598-5602(1991)中描述了自二硫化物和汞核苷(Mercuri nucleoside)向C-5嘧啶核苷硫醚的钯介导合成。
已有证据表明，高度的mTOR活性紊乱与多种人类癌症及一些错构瘤综合征包括结节性硬化症复合物、PTEN有关的错构瘤综合征和Peutz-Jeghers综合征有关。虽然雷帕霉素类似物作为mTOR激酶抑制剂用于癌症治疗正处于临床开发中，但CCI-779在乳腺癌和肾癌病人中的临床结果仅很一般。这很可能是因为雷帕霉素通过raptor-mTOR复合物(mTORC1)部分抑制mTOR功能。也已发现，2/3的乳腺癌和1/2的肾癌病人对雷帕霉素疗法有耐药性。新近发现，AKT(S473)的磷酸化中涉及rictor-mTOR复合物(mTORC2)，其对于细胞存活的调节以及在以雷帕霉素无关的方式在肌动蛋白细胞骨架组织的调节中起重要作用的PKCα的调节很重要，且mTOR这些活性的抑制对于更广泛的抗癌活性和更好的功效很可能很重要。因此需要开发能抑制mTORC1和mTORC2的为mTOR激酶直接抑制剂的新型化合物。
作为一种大环内酯抗生素，在若干研究中，雷帕霉素已表现出特异性地抑制体外和体内mTOR激酶活性。虽然对雷帕霉素抑制mTOR功能的准确机制尚未取得清楚的认识，但已知道雷帕霉素首先与FKBP12(FK506结合蛋白)结合、然后与mTOR的FRB域结合，从而通过诱导抑制底物结合的构象变化抑制mTOR活性。在临床前研究中，雷帕霉素已广泛用作特异的mTOR抑制剂来证实mTOR在信号转导和癌症中的作用。虽然在NCI筛选测试中观察到显著的抗癌活性，但由于稳定性和溶解性问题，雷帕霉素并未发展为癌症疗法。但具有较好溶解性和稳定性的雷帕霉素类似物的合成已使CCI-779、RAD001和AP23573的临床试验得以启动。最高级的雷帕霉素类似物CCI-779在II期乳腺癌、肾癌和套细胞淋巴瘤中已表现出适度的抗癌活性。
作为药物雷帕霉素的靶点，Tor基因最初是在酵母中发现的。作为酵母TOR的保留了结构和功能的哺乳动物对应物，mTOR是后来发现的。mTOR是磷酸肌醇激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，而不是磷酸化磷酸肌醇、丝氨酸上的磷酸化蛋白或苏氨酸残基。基因研究已表明，mTOR对于果蝇、线虫和哺乳动物中的细胞生长和发育是必需的，且mTOR基因的中断将导致全部物种的死亡。若干研究已证实mTOR在控制细胞生长、增殖和代谢中具有核心作用。mTOR调节广泛的细胞功能，包括翻译、转录、mRNA翻转、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架组织和自体吞噬。哺乳动物细胞中有两种mTOR复合物。mTOR复合物I (mTORC1)为raptor-mTOR复合物，其主要以对雷帕霉素敏感的方式调节细胞生长，而mTOR复合物II(mTORC2)为rictor-mTOR复合物，其以对雷帕霉素不敏感的方式调节细胞骨架组织。
哺乳动物细胞中mTOR最具特征性的功能是翻译调节。研究得最为广泛的mTOR底物核蛋白体S6激酶(S6K)和真核细胞起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)是蛋白翻译的关键调节因子。S6K是哺乳动物细胞中主要的核蛋白体蛋白激酶。S6蛋白通过S6K的磷酸化选择性地增强含嘧啶基序片段的mRNA的翻译；这些mRNA常为核蛋白体蛋白和其他翻译调节因子编码。因此，S6K增强细胞的整体翻译能力。另一种很具特征性的mTOR靶点4E-BP1通过结合和抑制识别真核细胞mRNAs的5’端帽的真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)起到翻译抑制剂的作用。4E-BP1通过mTOR的磷酸化导致4E-BP1从eIF4E离解，从而减轻4E-BP1对eIF4E相关翻译起始的抑制。eIF4E过表达通过增强关键生长促进蛋白亚群(包括细胞周期蛋白D1、c-Myc和VEGF)的翻译而增强细胞的生长和转化。因此，4E-BP1和S6K的mTOR-相关调节可能是mTOR正性调节细胞生长的一种机制。mTOR整合细胞生长调节中涉及的两种最重要的细胞外和细胞内信号：生长因子和营养物。生长因子(如胰岛素或IGF1)和营养物(如氨基酸或葡萄糖)增强mTOR功能，这可从S6K和4E-BP1提高的磷酸化得到证明。雷帕霉素或显性负mTOR抑制这些效应，表明mTOR整合来自生长因子和营养物的信号的调节。
mTOR上游区和下游区的信号通路在多种癌症包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌中通常是紊乱的。致癌基因包括过表达的受体酪氨酸激酶和组成激活突变体受体激活PI3K介导的信号通路。人类癌症中PI3K-mTOR通路的其它改变包括PI3K的p110催化亚单位的扩增、PTEN磷酸酶功能的缺失、AKT2的扩增、TSC1或TSC2中的突变和eIF4E或S6K1的过表达或扩增。TSC1和TSC2中杂合性的突变或缺失最易经常引起结节性硬化(TSC)综合征。TSC很少与恶性肿瘤有关，但TSC病人有透明细胞组织学（clear-cytohistology）恶性肾癌的危险。虽然TSC的失活本身不会导致恶性，但该通路的紊乱对于恶变中的血管生成似乎是决定性的。TSC2通过mTOR-相关和-无关的方式调节VEGF的产生。
随着磷酸化AKT(S473处)中mTOR(通过mTORC2)的雷帕霉素无关功能(其对于细胞存活的调节以及在肌动蛋白细胞骨架组织的调节中起重要作用的PKCα的调制很重要)的新近发现，据认为，通过雷帕霉素对mTOR功能的抑制是部分的。因此需要发现能完全抑制mTORC1和mTORC2的功能的直接的mTOR激酶抑制剂，以实现更广泛的抗癌活性和更好的功效。这里我们将描述我们所发现的直接的mTOR激酶抑制剂，其可用于多种癌症(包括乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌)以及其他适应症(如类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化和免疫抑制)的治疗中。
最近TarcevaTM(一种用于治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂)的成功以及先前用GleevecTM治疗CML的成功表明可为癌症的有效治疗开发选择性的激酶抑制剂。虽然已有若干抗癌剂(包括激酶抑制剂)，但仍继续需要改进的抗癌药物，且需要开发具有更佳选择性、效力或具有较低毒性或副作用的新的化合物。
因此需要开发具有mTOR抑制作用的化合物以治疗癌症病人。此外，这类化合物在其他激酶如PI3K、Src、KDR中是具有活性的，以增加在乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌或其他错构瘤综合征中的功效。
发明内容
式(I)所代表的化合物
Figure BDA00002213225900041
或其药学上可接受的盐为mTOR抑制剂，可用于癌症的治疗中。
具体实施方式
本发明的化合物由式(I)
Figure BDA00002213225900042
或其药学上可接受的盐所代表，其中
X1和X2各自独立地为N或C-(E1)aa；
X5为N、C-(E1)aa或N-(E1)aa；
X3、X4、X6和X7各自独立地为N或C；
其中，X3、X4、X5、X6和X7中的至少一个独立地为N或N-(E1)aa；
R3为C0-10烷基、环C3-10烷基、氨甲基环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂双环C5-10烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；
Q1为-A(R1)mB(W)n或-B(G11)nA(Y)m；
A和B分别为5和6元芳环或杂芳环，稠合到一起形成9-元杂芳系，当X1和X5为CH，X3、X6和X7为C以及X2和X4为N时，不包括5-苯并[b]呋喃基和3-吲哚基；也不包括2-吲哚基、2-苯并恶唑、2-苯并噻唑、2-苯并咪唑基、4-氨基吡咯并嘧啶-5-基、4-氨基吡咯并嘧啶-6-基、和7-去氮-7-腺苷基衍生物；
或Q1为-A(R1)mA(Y)m，其中各A为相同或不同的5-元芳环或杂芳环，且二者稠合到一起形成8-元杂芳系；
R1独立地为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、杂芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不为N-甲基-2-吲哚基、N-(苯基磺酰)-2-吲哚基或N-叔丁氧羰基
W独立地为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、杂芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR312S(O)0-2R322、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR312R322、C0-8烷基-NR312COR322、-C0-8烷基-NR312CONR322R332、-C0-8烷基-CONR312R322、-C0-8烷基-CO2R312、-C0-8烷基-S(O)0-2R312、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-NR312R322、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不为4-苄氧基-2-吲哚基；
Y独立地为氢、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、杂芳基(任选为1或多个R31基团所取代)、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不为2-羧基-5-苯并[b]苯硫基；
G11为卤素、氧、-CF3、OCF3、-OR312、-NR312R322、-C(O)R312、-C(O)C3-8环烷基、-CO2C3-8环烷基、-CO2R312、-C(=O)NR312R322、-NO2、-CN、-S(O)0-2R312、-SO2NR312R322、-NR312(C=O)R322、-NR312C(=O)OR322、-NR312C(=O)NR322R332、-NR312S(O)0-2R322、-C(=S)OR312、-C(=O)SR312、-NR312C(=NR322)NR332R341、-NR312C(=NR322)OR332、-NR312C(=NR322)SR332、-OC(=O)OR312、-OC(=O)NR312R322、-OC(=O)SR312、-SC(=O)OR312、-SC(=O)NR312R322、-P(O)OR312OR322、C1-10亚烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、-环C3-8烷基C1-10烷基、-环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、-环C3-8烯基C2-10烯基、-环C3-8烷基C2-10炔基、-环C3-8炔基C2-10炔基、-杂环基-C0-10烷基、-杂环基-C2-10烯基或-杂环基-C2-10炔基，其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、氧、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(=O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C=O)R323、-NR313C(=O)OR323、-NR313C(=O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(=S)OR313、-C(=O)SR313、-NR313C(=NR323)NR333R342、-NR313C(=NR323)OR333、-NR313C(=NR323)SR333、-OC(=O)OR333、-OC(=O)NR313R323、-OC(=O)SR313、-SC(=O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(=O)NR313R323取代基所取代；
或G11为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中连接点如书写的那样自左或自右，其中其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(=O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C=O)R323、-NR313C(=O)OR323、-NR313C(=O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(=S)OR313、-C(=O)SR313、-NR323C(=NR313)NR333R342、-NR313C(=NR323)OR333、-NR313C(=NR323)SR333、-OC(=O)OR313、-OC(=O)NR313R323、-OC(=O)SR313、-SC(=O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(=O)NR313R323取代基所取代；如果当R3为4-哌啶基时G11不为N-CH2CO2H；
在各情形下，R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333和R342独立地为任选为芳基、杂环基或杂芳基取代基所取代的C0-8烷基或任选为1-6个独立的卤素、-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-CO(C0-8烷基)、-OC0-8烷基、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-S(O)0-2芳基、-S(O)0-2杂芳基、-S(O)0-2杂环基、-S(O)0-2C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C1-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C3-8环烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-S(O)1-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-NR11S(O)1-2(C0-8烷基)、-CON(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-CON(C0-8烷基)(C3-8环烷基)、-N(C3-8环烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C3-8环烷基)CON(C3-8环烷基(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C3-8环烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C3-8环烷基)、-N(C3-8环烷基)CO2(C3-8环烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C3-8环烷基)、-NR11S(O)1-2(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、OH或任选取代的芳基取代基所取代的C0-8烷基；以便各个上述芳基、杂环基、杂芳基、烷基或环烷基可任选独立地为-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基、杂芳基、C0-6烷基、C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C1-8烷基-CO2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂环基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂芳基、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基或任选为1-4个独立的C0-8烷基、环烃基或取代的环烃基取代基所取代的杂环基所取代；
在各情形下，E1独立地为卤素、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR31R32、-C(=O)R31、-CO2R31、-CONR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31C(=O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR31)SR31、-OC(=O)OR31、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-SC(=O)NR31R32、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、-环C3-8烷基C1-10烷基、-环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、-环C3-8烯基C2-10烯基、-环C3-8烷基C2-10炔基、-环C3-8烯基C2-10炔基、-杂环基-C0-10烷基、-杂环基-C2-10烯基或-杂环基-C2-10炔基，其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、氧、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(=O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(=O)0-2R31、-SO2NR31、-NR31(C=O)R32、-NR31C(=O)OR31、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R31、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(=O)OR31、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31或-SC(=O)NR31R32取代基所取代；
或E1在各情形下独立地为芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中连接点如书写的那样自左或自右，其中其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31(C=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(=O)OR31、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31或-SC(=O)NR31R32取代基所取代；
就-NR31R32、-NR311R321、-NR312R322、-NR332R341、-NR313R323和-NR323R333来说，各R31和R32、R311和R321、R312和R322、R331和R341、R313和R323以及R323和R333任选经氮原子联系在一起，其与氮原子连接形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述各情形下的环独立地任选为一个或多个独立的-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基、杂芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基环烃基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基C3-8环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂环烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基杂芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3或OCHF2取代基所取代；其中所述各情形下的环独立地任选含一个或多个非氮杂原子；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
aa为0或1；和
如果式I不为反式-4-[8-氨基-1-(7-氯-4-羟基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸、顺式-3-[8-氨基-1-(7-氯-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环丁烷羧酸、反式-4-{8-氨基-1-[7-(3-异丙基)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸或反式-4-{8-氨基-1-[7-(2,5-二氯)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸。
按本发明的一个方面，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为-A(R1)mB(W)n；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为-B(G11)nA(Y)m；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的再一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的吲哚基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并噻吩基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并咪唑基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明该方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1和X2为CH；X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并恶唑基；其他变量同上面对式I所述。
按本发明的第二方面，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为-A(R1)mB(W)n；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为-B(G11)nA(Y)m；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的再一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的吲哚基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并咪唑基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的另一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并恶唑基；其他变量同上面对式I所述。
在本发明第二方面的再一个实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐代表，其中X1为CH；X2、X3和X5为N；X4、X6和X7为C；Q1为任选取代的苯并噻吩基；其他变量同上面对式I所述。
本发明的化合物包括：
Figure BDA00002213225900111
Figure BDA00002213225900121
Figure BDA00002213225900131
Figure BDA00002213225900181
Figure BDA00002213225900191
Figure BDA00002213225900201
或其药学上可接受的盐。
本发明涉及包含式I化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体的组合物。
本发明涉及包含式I化合物或其药学上可接受的盐；和抗肿瘤、抗癌、抗血管生成或化疗剂的组合物。
本发明涉及治疗增殖病的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及治疗增殖病的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述增殖病为乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃肠道癌、淋巴瘤、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤或子宫内膜癌。
本发明涉及治疗类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化或免疫抑制疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明涉及在本发明化合物的生产中可用的中间体。这样的中间体包括下式所代表的化合物
Figure BDA00002213225900202
Figure BDA00002213225900211
Figure BDA00002213225900221
或其药学上可接受的盐。
在所有上述情况下，不包括禁止或不稳定的价态、N-S、N-卤键。
除非另有指出，本文中用到的“烷基”以及其他具有“烷基”前缀的基团例如烷氧基、链烷基、烯基、炔基等指可能为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”“炔基”等术语包括含至少一个不饱和碳-碳双键的碳链。
本文中用到的例如“C0-4烷基”指含0-4个碳的烷基，也就是说，在直链或支链构型中有0、1、2、3或4个碳。当烷基为端基时，不含碳的烷基为氢。当烷基为桥联(连接)基团时，不含碳的烷基为直接键。
术语“环烷基”“碳环”“环”或“环基”指不含杂原子的3-10元单或多环芳香、部分芳香或非芳香碳环，包括单-、双-、和三环饱和碳环以及稠环和桥环系。这类稠环系可含为部分或完全不饱和的一个环如苯环以形成稠环系如苯并稠环。环烷基包括如螺稠环系等稠环系。环烷基和碳环的实例包括C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和十氢化萘、金刚烷、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
除非另有明确指出，术语“氨基甲酰基”指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
术语“芳基”是化学工作者熟知的。优选的芳基为苯基和萘基。
术语“杂芳基”是化学工作者熟知的。该术语包括含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中氧和硫彼此不相邻。这类杂芳环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。术语“杂芳基”包括含为部分或完全不饱和的稠合碳环系如苯环以形成苯并稠合杂芳基的杂芳环。例如，苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。
除非另有指出，术语“杂环”“杂环基”是等价的，定义为环但也含一个或多个独立地选自N、O和S (以及N和S氧化物)的原子，如果这类衍生物具有适宜和稳定的价态。该术语包括含一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的4-8元饱和环。杂环的实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、噻唑烷、恶唑烷、氧杂环丁二烯、吡唑烷、异恶唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1，3]二氧六环、恶唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。杂环的其他实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物和噻唑烷-1,1-二氧化物也被认为是杂环。术语“杂环的”也包括稠环系；包括杂-杂稠环系，并可包括为部分或完全不饱和的碳环如苯环以形成苯并稠杂环。例如，3,4-二氢-1,4-苯并二恶烷、四氢喹啉、四氢异喹啉、异吲哚啉等。
本文中所描述的化合物可含一个或多个不对称中心并可因此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这类可能的非对映体以及其外消旋混合物、其基本纯净的拆分对映体、所有可能的几何异构体、和其药学上可接受的盐。上面的式I没有示意出某些位置上明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外也包括立体异构体的混合物以及单独的特定立体异构体。在制备这类化合物的合成程序的过程中或在使用本领域技术人员熟知的外消旋或差向异构作用的程序中，这类程序的产物可能为立体异构体的混合物。
本发明也涵盖由式I化合物和药学上可接受的载体组成的药物组合物。
优选所述组合物由药学上可接受的载体和治疗学有效量的如上所述式I化合物(或其药学上可接受的盐)组成。
此外，在该优选实施方案内，本发明涵盖用于通过抑制mTor来治疗疾病的药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和无毒的治疗学有效量的如上所述式I化合物(或其药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”指自药学上可接受的无毒碱或酸制得的盐。当本发明的化合物为酸性的时，其相应的盐可方便地自药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。自这类无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。自药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯、仲和叔胺以及环胺和取代胺(如天然存在的及合成的取代胺)的盐。自其可形成盐的其他药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N’,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当本发明的化合物为碱性的时，其相应的盐可方便地自药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。这类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药物组合物包含式I所代表的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分、药学上可接受的载体和任选其他治疗成分或辅剂。所述组合物包括适合口服、直肠给药、局部给药和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但在任何给定情形下最适宜的给药途径将取决于具体的宿主以及给予所述活性成分所针对疾病的性质和严重程度。所述药物组合物可方便地呈单位剂量形式并通过药剂学领域中众所周知的任何方法制备。
在实践中，本发明的式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐可按常规的药物复合技术与药物载体复合为呈紧密混合物的活性成分。取决于所希望的给药剂型如口服或肠胃外(包括静脉内)给药，所述载体可呈多种形式。因此，本发明的药物组合物可呈适合口服的离散单元，如各含既定量的活性成分的胶囊、药包或片剂。此外，所述组合物可呈粉、粒、溶液、水性液体中的混悬体、非水性液体、水包油乳剂或油包水乳液。除上面列出的常见剂型外，式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐也可通过控释方式和/或给药装置给药。所述组合物可通过任何药剂学方法制备。一般来说，这类方法包括使活性成分与构成一个或多个必要成分的载体相结合的步骤。一般来说，所述组合物通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或细粒固体载体或二者制备。产物然后可被方便地成型为所需形式。
因此，本发明的药物组合物可含药学上可接受的载体和式I化合物或其药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其他治疗学活性化合物一起含在药物组合物中。
所采用的药物载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，任何方便的药物媒介均可采用。例如，水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等可用来形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、甭解剂等可用来口服固体制剂如粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于服用，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，此时采用固体药物载体。任选片剂可通过标准的水或非水技术包衣。
含本发明组合物的片剂可通过压缩或模制制备，并任选加入一种或多种必要成分或辅剂。压缩片剂可通过在适宜的机器中压缩呈自由流动形式如粉或粒并任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合的活性成分制备。模制片剂可通过在适宜的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制备。各片剂优选含约0.05mg到约5g活性成分，各药包或胶囊优选含约0.05mg到约5g活性成分。
例如，用来供人口服的配方可含约0.5mg到约5g活性成分，所述活性成分与适宜和方便量的载体物质复合，所述载体物质可占整个组合物的约5-约95%。单位剂量形式通常含约1mg到约2g活性成分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明的适于肠胃外给药的药物组合物可制备为活性化合物/水的溶液剂或混悬剂。可加入适宜的表面活性剂如羟丙基纤维素。也可制备甘油、液体聚乙二醇和其混合物在油中的分散体。此外可加入防腐剂以阻止微生物的有害生长。
本发明的适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可呈无菌粉形式以即时制备这类无菌注射液或分散体。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的且必须能有效流动以便于注射。所述药物组合物在生产和贮存条件下必须是稳定的；因此，优选应予以防腐以避免微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其适宜的混合物。
本发明的药物组合物可呈适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳剂、软膏、洗液、扑粉等。此外，所述组合物可呈适用于透皮设备中的形式。这些制剂可用本发明的式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。举例来说，乳剂或软膏通过混合亲水物质和水以及约5%重量到约10%重量的所述化合物制备以产生所需稠度的乳剂或软膏。
本发明的药物组合物可呈适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。适宜的载体包括可可脂和本领域中常用的其他物质。栓剂可方便地通过首先混合组合物与软化或熔化的载体然后在模具中冷却成型形成。
除前述载体成分外，上述药物制剂还可酌情含一种或多种其他载体成分如稀释剂、缓冲剂、增香剂、粘结剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧剂)等。此外可加入其他辅剂以赋予制剂与预定接收者血液等渗的性质。含式I所述化合物或其药学可接收的盐的组合物也可制备为粉或液体浓缩物形式。
本发明的药物组合物可用于乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌的治疗中。所述化合物和组合物可用于对抗包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤和子宫内膜癌等癌症。此外，所述化合物和组合物可用于治疗其他适应症如类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、肠易激综合征(IBD)、多发性硬化和免疫抑制。
通常，约0.01mg/kg到约150mg/kg体重每天或者约0.5mg到约7g每病人每天左右的剂量水平可用于上述疾病的治疗中。例如，乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌和淋巴腺癌可通过约0.01-50mg化合物每千克体重每天或者约0.5mg到约3.5g每病人每天的给药有效地治疗。
约0.01mg/kg到约150mg/kg体重每天或者约0.5mg到约7g每病人每天左右的剂量水平可用于非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤和子宫内膜癌的治疗中。其可通过约0.01-50mg化合物每千克体重每天或者约0.5mg到约3.5g每病人每天的给药治疗。
约0.01mg/kg到约150mg/kg体重每天或者约0.5mg到约7g每病人每天左右的剂量水平可用于类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、肠易激综合征(IBD)、多发性硬化和免疫抑制的治疗中。其可通过约0.01-50mg化合物每千克体重每天或者约0.5mg到约3.5g每病人每天的给药治疗。
应当理解的是，对于任何特定病人的具体剂量水平应取决于多种因素，包括年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合及治疗中的特定疾病的严重性。
对mTOR活性抑制的生化检测：
化合物抑制mTOR激酶活性的能力用体外免疫沉淀(IP)激酶检测法测定并以重组体4E-BP1作为底物。该检测测定化合物抑制4E-BP1磷酸化的能力，4E-EP1是众所周知的mTOR的生理性底物。来自海拉细胞的免疫捕获mTOR复合物用各种浓度的化合物和His-tag 4E-BP1/激酶检测缓冲液孵育，然后加入ATP启动室温反应。30分钟后停止反应，磷酸化的His-tag4E-BP1在镍-螯合物板上于4℃下捕获过夜。4E-BP1的磷酸苏氨酸含量然后用磷酸-4E-BP1(T37/46)一抗和相应的HRP标记抗鼠IgG二抗测定。该二抗具有共价连接的报告酶(如辣根过氧化物酶,HRP)，这样，一抗与磷酸化4E-BP1的结合可定量测定，其等于与之结合的二抗的量。二抗的量可通过用适宜的HRP底物孵育测定。
所用的原料试剂如下：
细胞溶解缓冲液：
40mM HEPES，pH 7.5，含120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸钠、10mMβ-磷酸甘油、50mM氟化钠、1.5mM钒酸钠和0.3%的CHAPS。
Complete mini无EDTA蛋白酶抑制剂(Roche,编目#11836170001)
海拉细胞团块(Paragon Bioservices)
用于免疫沉淀的蛋白G包被板(Pierce,编目#15131)
mTOR(aka FRAP)N-19抗体(Santa Cruz Biotechnology,编目#sc-1549)
IP清洗缓冲液：
50mM HEPES,pH 7.5,含150nM NaCl
激酶缓冲液：
20mM HEPES,pH 7.5,含10mM MgCl2、4mM MnCl2、10mM β-巯基乙醇和200μM钒酸钠。制备新鲜溶液用于检测。
重组体4E-BP 1(aka PHAS I)(Calbiochem,编目#516675)
在激酶检测缓冲液中将4E-BP1原液(1mg/mL)稀释120倍以得到0.25μg/30μL的浓度。
ATP溶液
在激酶缓冲液中制备330μM的ATP。
Ni-螯合物板(Pierce,编目#15242)
抗体稀释缓冲液：
TBST，含5%的脱脂乳
磷酸-4E-BP 1(T37/46)抗体：
将磷酸-4E-BP 1(T37/46)抗体(Cell Signaling Technology,编目#9459)在抗体稀释缓冲液中按1:1000稀释
HRP标记驴抗鼠IgG
将HRP标记抗鼠IgG(GE Healthcare,编目#NA934)在抗体稀释缓冲液中按1:10,000稀释
HRP底物：
化学发光试剂(Pierce,编目#37074)
检测方法：
通过均质处理25g细胞团块/60mL细胞溶解缓冲液、然后在12,000rpm下离心30min大量制备海拉细胞溶解产物。将透明的上清液转移至新鲜管中，等分，快速冷冻并于-80℃下保存至使用。
蛋白G包被96孔板用溶解缓冲液洗涤一次，向各孔中加入50μL经稀释的mTOR抗体，并在室温下孵育30-60分钟。然后向各孔中加入50μg海拉细胞溶解产物/50μL溶解缓冲液并在冷室中4℃下于摇床上孵育2-3小时。除去溶解产物，板用100μL完全溶解缓冲液洗涤3次。板再用100μL高盐清洗缓冲液洗涤2次。向各孔中加入30μL经稀释的4E-BP1(底物)。向各孔中加入5μL各种浓度的化合物。药物浓度变化范围为30μM到0.1μM。最终的DMSO浓度为1%。正对照孔中仅加入DMSO。对于负对照孔，不加ATP溶液而加15μL激酶缓冲液，对于除负对照孔外的其余孔，反应通过加入15μL使最终浓度为100μM的ATP来启动。反应在室温下进行30分钟。然后将45μL反应混合物转移至Ni-螯合物板上并于4℃下孵育过夜。板用抗体稀释缓冲液洗涤一次，向各孔中加入50μL经稀释的磷酸-4E-BP1抗体并于室温下孵育1小时。然后将板用TBST洗涤4次，向各板上加入50μL经稀释的抗鼠二抗并于室温下孵育1小时。将板用100μLTBST洗涤4次。向各孔中加入50μL Pierce Femto化学发光试剂并用victor检测仪测定化学发光。
将存在化合物的情形下与那些正负对照组中所获得的检测信号进行比较可确定一系列化合物浓度范围内磷酸-4E-BP1磷酸化的抑制程度。这些抑制值被拟合为剂量响应Ｓ形抑制曲线以确定IC50值(即化合物抑制4E-BP1磷酸化的半抑制浓度)。
基于mTOR细胞的机械检测(Mechanistic Assay)以测定4E-BP1(T37/46)磷酸化的抑制
将MDA-MB-231细胞接种到96孔板上(2x104个细胞/孔，各孔中含90μL完全培养基)并在CO2培养箱中于37℃下孵育。在溶解细胞以测定4E-BP1(T37/46)磷酸化的抑制前将细胞在CO2培养箱中于37℃下以剂量响应方式用各种化合物处理3小时。将细胞溶解产物转移到包被4E-BP1抗体的96孔板上以捕获磷酸-4E-BP1(T37/46)并在4℃下孵育。各孔中磷酸-4E-BP1的量再通过用抗鼠磷酸-4E-BP1(T37/46)抗体和相应的HRP标记羊抗鼠IgG孵育各孔测定。各孔中存在的HRP的量通过化学发光法测定，其对应于各孔中磷酸-4E-BP1的量。IC50值用6-点剂量响应曲线确定。
对IGF-1R活性抑制的生化检测：
IGF-1R抑制用酪氨酸激酶检测法测定，测定中使用纯化的GST融合蛋白，其中含表达在Sf9细胞中的人IGF-1R的细胞质激酶域。该检测以最终90μL的量(1-100mM,取决于具体活性)在预先包被1μg 4:1的底物poly-glu-tyr/激酶缓冲液(50mM Hepes,pH 7.4,125mM NaCl,24mM MgCl2,1mM MnCl2,1%甘油,200μM Na3VO4和2mM DTT)每孔的Immulon-496孔板(Thermo Labsystems)中进行。酶促反应通过加入ATP引发(ATP的最终浓度为100μM)。室温下孵育30分钟后，将板用含0.02%的Tween-20的2mM咪唑缓冲食盐水洗涤。然后将板用在磷酸盐缓冲食盐水(PBS)中稀释的浓度为167ng/mL的辣根过氧化物酶(HRP)(Calbiochem)标记抗酪氨酸磷酸化鼠单克隆抗体pY-20于室温下孵育2小时，其中所述PBS含3%的牛血清蛋白(BSA)、0.5%的Tween-20和200μM的Na3VO4。经3x250μL洗涤后，结合的抗酪氨酸磷酸化抗体通过用100μL/孔的ABTS (Kirkegaard & PerryLabs,Inc.)于室温下孵育30分钟检测。加入100μL/孔1%的SDS使反应停止，并通过平板读数仪在405/490nm下测定与酪氨酸磷酸化相关的信号。
本发明的实施例说明了至少一个如下方面：
I)如对mTOR活性抑制的生化检测中所确定的，通过免疫捕获的人mTOR抑制4E-BP1磷酸化的IC50值介于0.001μM和11.00μM之间。优选IC50值低于1.00μM，更优选IC50值低于0.1μM。还更优选IC50值低于0.01μM。
II)在基于mTOR细胞的机械检测中，抑制4E-BP1(T37/46)磷酸化的IC50值低于40μM。
III)在对IGF-1R活性抑制的生化检测中，抑制IGF-1R的IC50值低于15μM。
实验
下面的方案、中间体和实施例用来说明如何合成本发明的化合物，但决不限制本发明。此外使用了如下缩写：Me代表甲基，Et代表乙基，iPr或iPr代表异丙基，n-Bu代表正丁基，t-Bu代表叔丁基，Ac代表乙酰基，Ph代表苯基，4Cl-Ph或(4Cl)Ph代表4-氯苯基，4Me-Ph或(4Me)Ph代表4-甲基苯基，(p-CH3O)Ph代表对甲氧基苯基，(p-NO2)Ph代表对硝基苯基，4Br-Ph或(4Br)Ph代表4-溴苯基，2-CF3-Ph或(2CF3)Ph代表2-三氟甲基苯基，DMAP代表4-(二甲基氨基)吡啶，DCC代表1,3-二环己基碳化二亚胺、EDC代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物、HOBt代表1-羟基苯并三唑，HOAt代表1-羟基-7-氮杂苯并三唑，TMP代表四甲基哌啶，n-BuLi代表正丁基锂，CDI代表1,1’-羰二咪唑，DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯、PS-PPh3代表聚苯乙烯三苯膦，DIEA代表二异丙基乙胺，DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯、DBAD代表偶氮二甲酸二叔丁酯、HPFC代表高效快速色谱，rt或RT代表室温，min代表分钟，h代表小时，Bn代表苄基，LAH代表氢化铝锂。
相应地，下面为在mTOR抑制实施例的形成中可用作中间体的化合物。
本发明的式I化合物和本发明的化合物的合成中所用的中间体按如下方法制备。当制备式I-AA化合物时使用方法A，
Figure BDA00002213225900311
如下面方案1中所示：
方法A：
方案1
Figure BDA00002213225900312
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义。
在式I-AA化合物的典型制备中，式II化合物在适宜的溶剂中与氨反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇和THF与异丙醇的混合物。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和120℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在密封反应容器例如但不限于厚壁玻璃反应容器或不锈钢Parr反应釜中进行。优选使用过量的反应剂氨。
方案1的式II化合物按下面所示方案2制备：
方案2
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义。
在式II化合物的典型制备中，式III中间体在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下经用POCl3或单独的“Vilsmeier盐”[CAS#33842-02-3]处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物或不使用溶剂。优选的溶剂包括二氯甲烷和乙腈。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在20℃和95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案2的式III化合物按下面所示方案3制备：
方案3
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义，A1=OH、烷氧基或离去基团如卤素或咪唑。
在式III化合物的典型制备中，式IV化合物和式V化合物在适宜的酰胺偶合条件下反应。适宜的条件包括但不限于用偶合剂如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起处理式IV和V化合物(当A1=OH时)。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷和DMF。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约室温下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。或者，式IV和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)用碱如三乙胺或乙基二异丙胺等和DMAP等一起处理，用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程在约-20℃和约40℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的式IV和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)与碱和亚化学计量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于式IV化合物向式III化合物转化的其他适宜的反应条件可见Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations(有机官能团转换),第二版;Wiley and Sons:New York,1999,pp 1941-1949。
方案3的式IV化合物按下面所示方案4制备：
方案4
Figure BDA00002213225900331
其中Q1同前面对式I化合物的定义，A2=苯二甲酰亚氨基或N3。
在式IV化合物的典型制备中，式VI化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应条件下反应。当A2=苯二甲酰亚氨基时，适宜的条件包括在适宜的溶剂中用联氨处理式VI化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为乙醇。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。在式VI向式IV化合物转化时，如果A2=N3，则本领域技术人员会理解可采用典型的叠氮化物还原条件，包括但不限于PPh3和水或在金属催化剂如钯的存在下氢化。
方案4的式VI化合物按下面所示方案5制备：
方案5
Figure BDA00002213225900332
其中Q1同前面对式I化合物的定义，A2=苯二甲酰亚氨基或N3。
在式VI化合物的典型制备中(当A2=苯二甲酰亚氨基时)，式VII化合物在适宜的溶剂中和适宜反应剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下与邻苯二甲酰亚胺反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。用于上述过程的适宜反应剂包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应剂为三苯基膦或树脂结合三苯基膦(PS-PPh3)和DIAD。上述过程可在约-78℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每当量的式VII化合物使用一当量或稍过量(1.1当量)的三苯基膦、DIAD和邻苯二甲酰亚胺。此外，式VII化合物可用Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2处理，在其中，羟基被转化为离去基团如其相应的甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或卤素如氯，随后再与胺等价物如NH(Boc)2、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钾或叠氮化钠反应。通过按已知方法例如如方案4中所示在酸性条件(NH(Boc)2)下用联氨(邻苯二甲酰亚胺)处理或用三苯基膦/水(叠氮化物)处理进行胺等价物的转化将提供如方案4中所示的所需胺。
方案5的式VII化合物自醛Q1-CHO和2-氯吡嗪VIII按下面所示方案6制备：
方案6
Figure BDA00002213225900341
其中Q1同前面对式I化合物的定义。
在式VII化合物的典型制备中，式VIII化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应条件下与式Q1-CHO化合物反应。适宜的条件包括但不限于用碱如四甲基哌啶锂(Li-TMP)处理式VIII化合物、然后用式Q1-CHO化合物处理。四甲基哌啶锂可通过使四甲基哌啶与正丁基锂在-78℃下反应并升温至0℃制备。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果必要，可加入极性溶剂如六甲基磷酰胺(HMPA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。上述过程可在约-80℃和约20℃之间的温度下进行。优选反应在约-78℃到0℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
本发明的式I化合物和本发明的化合物的合成中所用的中间体也按如下方法制备。当自式I-AAA化合物制备式I-AA化合物时使用方法AA，如下面方案7中所示：
方法AA：
方案7
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，B(OR)2=适宜的硼酸/酯。
在式I-AA化合物的典型制备中，式I-AAA化合物在适宜的溶剂中通过典型的Suzuki偶合程序与适宜的硼酸/酯(Q1-B(OR)2)反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚、二氧六环、二甲氧基乙烷等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二甲氧基乙烷/水。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在60℃和100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
本领域技术人员会理解，其他方法也可能适用于自式I-AAA制备式I-AA化合物。例如，式I-AAA化合物可在适宜的溶剂中通过典型的Stille偶合程序与适宜的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
方案7的式I-AAA化合物按下面所示方案8制备：
方案8
Figure BDA00002213225900361
其中R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式I-AAA化合物的典型制备中，式II-Z化合物在适宜的溶剂中与氨反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇和THF与异丙醇的混合物。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和120℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在密封反应容器例如但不限于厚壁玻璃反应容器或不锈钢反应釜(Parr bomb)中进行。优选使用过量的反应剂氨。
方案8的式II-Z化合物按下面所示方案9制备：
方案9
Figure BDA00002213225900362
其中R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式II-Z化合物的典型制备中，中间体III-Z被转化为式II-Z’化合物。式III-Z中间体在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下经用POCl3处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂包括二氯甲烷和乙腈。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在20℃和95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。在式III-Z向II-Z’化合物的转化中使用适宜的卤化剂，但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺。优选的卤化剂为N-碘琥珀酰亚胺。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为DMF。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约75℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案9的式III-Z化合物按下面所示方案10制备：
方案10
Figure BDA00002213225900371
其中R3同前面对式I化合物的定义，A1=OH、烷氧基或离去基团如氯或咪唑。
在式III-Z化合物的典型制备中，式IV-Z化合物和式V化合物在适宜的酰胺偶合条件下反应。适宜的条件包括但不限于用偶合剂如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起处理式IV-Z和V化合物(当A1=OH时)。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，如果式IV-Z化合物为盐或二盐，则需要适宜的碱，包括但不限于二异丙基乙胺或三乙胺。或者，式IV-Z和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)用碱如三乙胺或乙基二异丙胺等和DMAP等一起处理，用于该过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程在约-20℃和约40℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的式IV-Z和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)与碱和亚化学计量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于胺(式IV-Z化合物)向酰胺(式III-Z化合物)转化的其他适宜的反应条件可见Larock,R.C.Comprehensive OrganicTransformations(有机官能团转换),第二版;Wiley and Sons:New York,1999,pp 1941-1949。
方案10的式IV-Z化合物按下面所示方案11制备：
方案11
Figure BDA00002213225900381
其中A2为苯二甲酰亚氨基或N3。
在式IV-Z化合物的典型制备中，式VI-Z化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应条件下反应。当A2=苯二甲酰亚氨基时，适宜的条件包括在适宜的溶剂中用联氨处理式VI-Z化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为乙醇。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案11的式VI-Z化合物按下面所示方案12制备：
方案12
Figure BDA00002213225900391
其中A2=苯二甲酰亚氨基或N3。
在式VI-Z化合物的典型制备中(当A2=苯二甲酰亚氨基时)，式VII-Z化合物在适宜的溶剂中和适宜反应剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下与邻苯二甲酰亚胺反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。用于上述过程的适宜反应剂包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应剂为三苯基膦或树脂结合三苯基膦(PS-PPh3)和DIAD。上述过程可在约-78℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每当量的式VII-Z化合物使用1.0或1.1当量的三苯基膦、DIAD和邻苯二甲酰亚胺。此外，式VII-Z化合物可用Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2处理，在其中，羟基被转化为离去基团如其相应的甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或卤素如氯，随后再与胺等价物如NH(Boc)2、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钾或叠氮化钠反应。通过按已知方法例如如方案4中所示在酸性条件(NH(Boc)2)下用联氨(邻苯二甲酰亚胺)处理或用三苯基膦/水(叠氮化物)处理进行胺等价物的转化将提供如方案4中所示的所需胺。
方案12的式VII-Z化合物按下面所示方案13制备：
方案13
Figure BDA00002213225900401
在式VII-Z化合物的典型制备中，式VIII化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应条件下反应。适宜的反应条件包括但不限于用碱如四甲基哌啶锂(Li-TMP)处理式VIII化合物、然后用含羰基等价物的试剂处理、再然后用适宜的还原剂处理。四甲基哌啶锂可通过使四甲基哌啶与正丁基锂在-78℃下反应并升温至0℃制备。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果必要，可加入极性溶剂如六甲基磷酰胺(HMPA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。适宜的羰基等价物试剂包括但不限于甲酰胺如DMF或适宜的氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或乙酯。在加入适宜的羰基等价物试剂后，向反应中加入极性质子溶剂例如但不限于甲醇或乙醇，然后用适宜的还原剂如硼氢化钠处理。上述过程可在约-80℃和约20℃之间的温度下进行。优选反应在约-78℃到0℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案6的式X-Z(Q1-CHO)化合物按下面所示方案14制备：
方案14
Q1-CH3→Q1-CHO
 IX-Z    X-Z
其中Q1同前面对式I化合物的定义。
在式X-Z(Q1-CHO)化合物的典型制备中，式IX-Z(Q1-CH3)化合物在适宜的反应条件下与适宜的氧化剂反应。适宜的氧化剂包括但不限于二氧化硒。用于上述过程的适宜反应条件包括但不限于加热二氧化硒与式IX-Z(Q1-CH3)化合物的纯混合物或二氧化硒与式IX-Z(Q1-CH3)化合物在适宜溶剂例如但不限于氯苯或环丁砜中的混合物。上述过程可在约120℃和约180℃之间的温度下进行。优选反应在150℃到165℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用1-1.5当量的二氧化硒，但如果需要也可使用更高或更低的量。或者，式IX-Z(Q1-CH3)化合物首先在适宜的溶剂中与卤化剂和自由基引发剂在适宜的反应条件下反应得到式Q1-CH2-Hal (其中Hal=Cl或Br)化合物，其再与DMSO和碱在适宜的反应条件下反应得到式X-Z(Q1-CHO)化合物。适宜的卤化剂包括但不限于溴、N-溴琥珀酰亚胺和氯。优选使用N-溴琥珀酰亚胺。适宜的自由基引发剂包括但不限于2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN)和紫外光。优选使用AIBN。优选使用四氯化碳作为卤化步骤的溶剂，但也可加入其他卤化溶剂。卤化可在约60℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约80℃下进行。适宜的碱包括但不限于碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和可力丁。优选使用碳酸氢钠。优选使用DMSO作为溶剂，但也可使用其他溶剂。第二步可在约40℃和约140℃之间的温度下进行。优选反应在约90℃下进行。此外，用于Q1-CH3向Q1-CHO转化的其他适宜的反应条件可见Larock,R.C.ComprehensiveOrganic Transformations(有机官能团转换),第二版;Wiley and Sons:NewYork,1999,pp 1205-1207和1222-1224。
方案7的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物按下面所示方案15制备：
方案15
Q1-A111→Q1-B(OR)2
 XIII-Z   XIV-Z
其中Q1同前面对式I化合物的定义，A111=OTf或卤素如Cl、Br或I，B(OR)2=适宜的硼酸/酯。
在式XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物的典型制备中，式XIII-Z(Q1-A111)化合物在适宜的反应条件下与适宜的金属催化剂和适宜的硼化剂反应。适宜的金属催化剂包括但不限于1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑存在下的Pd(OAc)2。适宜的硼化剂包括但不限于双戊酰二硼。用于上述过程的适宜的反应条件包括但不限于加热Pd(OAc)2、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑、KOAc和双戊酰二硼在适宜溶剂例如但不限于THF中的混合物。上述过程在约20℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在60℃到80℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用2-3当量的KOAc、1-1.5当量的双戊酰二硼、0.03-1当量的Pd(OAc)2和0.09-3当量的1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于Q1-A111向Q1-B(OR)2转化的其他适宜的反应条件可见文献(Biooganic & MedicinalChemistry Letters,2003,12(22),4001;Biooganic & Medicinal ChemistryLetters,2003,13(18),3059;Chemical Communications(Cambridge,UK),2003,23,2924;Synthesis,2007,17,2503;Angewandte Chemie,InternationalEd.,2002,41(16),3056;Journal of the American Chemical Society,2002,124(3),390;Organic Letters,2002,4(4),541;Tetrahedron,2001,57(49),9818;Journal of Organic Chemistry,2000,65(1),164;Journal of Organic Chemistry,1997,62(19),6458;Journal of Organometallic Chemistry,1983,259(3),269)中，其中涉及多种Q1-A111或芳基/杂芳基卤化物和多种条件。有时，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物可以商品购得或按文献程序合成。当二者均不可购得时，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物通过本文中实验部分所描述的程序合成。
本文所述化合物中的R3和Q1有时均含能再变换的官能团。本领域技术人员应理解，官能团的这类变换可用关键中间体或用后阶段化合物实现。下面的方案16-26以及实验部分中给出了这类官能团变换的实例但决不限制这类变换的范围。此外，方案16-26中所示的化学也可适用于I-AAA、II-Z和II-Z’化合物。
式I-A化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CONR312R322)按下面所示方案16制备：
方案16
Figure BDA00002213225900421
其中Q1、R312和R322同前面对式I化合物的定义，A3=氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-A化合物的典型制备中，当A3=烷基、R312和R322均为氢时，式II-A化合物(式II化合物，其中R3=Z-CO2A3)在适宜的溶剂中与氨的反应产生式I-A化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇和异丙醇/THF混合物。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约120℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，在式I-A化合物的典型制备中，式II-A化合物(当A3=H时)在适宜的溶剂中与HNR312R322、然后与氨反应。当A3=H时，采用如方案3中所述的典型的偶合程序(通过用SOCl2或草酰氯处理、然后与HR312R322反应或用EDC或DCC和DMAP、HOBt或HOAt等一起处理CO2H和HR312R322而将CO2H转化为COCl)来实现羧酸向酰胺的转换。当A3=烷基如甲基或乙基时，用Al(NR312R322)处理酯来实现CO2A3向CO(NR312R322)的转化。随后用氨处理得到式I-A化合物。
式I-A’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CO2A3)和式I-A”化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CO2H)按下面所示方案17制备：
方案17
Figure BDA00002213225900431
其中Q1同前面对式I化合物的定义，A3=烷基如甲基或乙基。
在式I-A’化合物的典型制备中，式II-A化合物在适宜的溶剂中与氨反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在100℃和约120℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。在大多数情况下，反应在密封管内进行。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常使用过量的氨并对反应予以监测以确保氨向酯部分的加合不会发生到可感知的程度。另外，在式I-A”化合物的典型制备中，式I-A’化合物在典型的皂化条件如NaOH和THF/H2O/MeOH中反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF/H2O/MeOH混合物。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在室温和约60℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
式II-B化合物(式II化合物，其中R3=Z-CH2OH)和式I-B化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2OH)按下面所示方案18制备：
方案18
Figure BDA00002213225900441
其中Q1同前面对式I化合物的定义，A3=氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-B化合物的典型制备中，式II-A化合物在适宜的溶剂如THF中用适宜的还原剂如氢化铝锂处理得到式II-B化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为THF。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和约50℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。随后在前述氨解条件(氨/异丙醇、密封管、120℃)下处理式II-B化合物得到式I-B化合物。
式II-C化合物(式II化合物，其中R3=Z-CH2A4)、II-D化合物(式II化合物，其中R3=Z-CH2A5(R313)(R323)aa)、I-B化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2OH)和I-C化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案19制备：
方案19
Figure BDA00002213225900451
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义；A4=适宜的离去基团如OTs、OMs、OTf或卤素如氯、溴或碘；d=0或1；A5=N、O或S。
在式I-C化合物的典型制备中，通过与SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反应，式II-B化合物的羟基被转化为适宜的离去基团A4如Cl或OTs、OMs或OTf，从而得到式II-C化合物。式II-C化合物与HA5(R313)(R323)aa反应得到式II-D化合物。随后式II-D化合物在前述氨解条件下反应得到式I-C化合物。此外，式II-B化合物按前面方案18中所述转化为式I-B化合物。式I-B化合物向式I-C化合物的进一步转化通过按式II-B化合物向式II-C化合物转化以及式II-C化合物向式II-D化合物进一步转化(OH向A5(R313)(R323)aa的净转化)的前述条件实现。此外，通过使式II-B化合物与各种烷化剂或与酚发生Mitsunobu反应，式II-B化合物可被直接转化为式II-D化合物(式II化合物，其中R3=CH2-Z-A5(R313)(R323)aa)，其中A5＝O、aa=0、R313=烷基或芳基。
式I-C’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-A2)、I-C”化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-NH2)和I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-N(R313)(R323))按下面所示方案20制备：
方案20
Figure BDA00002213225900461
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义，A2=苯二甲酰亚氨基或N3。
在式I-C’、I-C”和I-C”’化合物的典型制备中，按式VII化合物向式VI化合物转化的方案5中所述的程序，式I-B化合物的羟基被转化为A2。式I-C’化合物在方案4中所述条件下的反应得到式I-C”化合物。式I-C”化合物与但不限于各种烷化剂、各种醛/酮在还原胺化条件下反应、与各种酰化剂如乙酸酐、苯甲酰氯或与羧酸在EDC或DCC以及HOBT或HOAT的存在下反应或与磺酰化剂如Ts2O或MeSO2Cl反应得到式I-C”’化合物。例如，在式I-C”’化合物的典型制备中，式I-C”化合物在适宜碱的存在下于适宜溶剂中经适宜的酰化剂处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为氯仿。用于上述过程的适宜碱包括但不限于三烷基胺如二异丙基乙胺、三乙胺或树脂结合三烷基胺如PS-DIEA。优选的碱为PS-DIEA。当适宜的酰化剂为乙酸酐时，实现式I-C”化合物向其中R313=H、R323=COCH3的式I-C”’化合物的转化。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和约20℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
式I-D化合物(式I-AA化合物，其中R3=(CH2)n-Z2-H，Z2为含与H相连的氮原子的杂环)和I-E化合物(式I-AA化合物，其中R3=(CH2)n-Z2-R31，Z2为含与R31相连的氮原子的杂环)按下面所示方案21制备：
方案21
Figure BDA00002213225900471
其中Q1和R31同前面对式I化合物的定义，G99a为C(=O)A6或CO2A6，n为0-5，A6=烷基、芳基或芳烷基。
在式I-E化合物的典型制备中，式II-E化合物经能将N-G99a转化为N-H的适宜试剂处理从而提供式I-D化合物。例如，式II-E化合物(当G99a等于CO2Bn时)经前述氨解条件下处理、然后用浓盐酸和适宜的碱处理得到式I-D化合物。式I-D化合物可在各种条件包括但不限于还原胺化、烷基化和(杂)芳化、以及酰化条件下反应得到酰胺、脲、胍、氨基甲酸盐、硫代氨基甲酸盐、磺胺和不同取代的氮加成物从而实现NH向NR2的净转化。
式II-G化合物(式II化合物，其中R3=Z3-OH)、II-H化合物(式II化合物，其中R3=Z-A5(R313)(R323)aa)、I-F化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH)和I-G化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案22制备：
方案22
Figure BDA00002213225900472
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义；aa=0或1；A5=N、O或S。
在式I-F和I-G化合物的典型制备中，发生了如下转换：式II-F化合物经用适宜的还原剂如硼氢化钠在适宜的溶剂如甲醇中还原得到式II-G化合物。式II-G化合物在前述氨解条件下反应得到式I-F化合物。此外，式II-F化合物可与各种胺在还原胺化条件(NaBH3CN或NaBH(OAc)3与HA5(R313)(R323)aa，其中d=0，A5=N，R313和R323同前面对式I化合物所述)下反应得到式II-H化合物(其中d=0，A5=N，R313和R323同前面对式I化合物所述)。随后式II-H化合物(式II化合物，其中R3=Z-A5(R313)(R323)aa，其中d=0，A5=N，R313和R323同前面对式I化合物所述)在前述氨解条件下反应得到式I-G化合物。此外，式II-G到II-H和式I-F到I-G化合物可分别按II-B向I-B和I-B向I-C转化的方案19中所述的条件合成。
式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-N(R313)(R323))按下面所示方案23制备：
方案23
Figure BDA00002213225900481
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义，A4为适宜的离去基团如Cl、OTs、OMs或OTf。
在式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-N(R313)(R323))的典型制备中，发生了如下转换：式II-J化合物(式II化合物，其中R3=Z=CH2)与适宜的硼氢化剂如乙硼烷、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、儿茶酚硼烷等在适宜的溶剂如THF中反应、然后在碱性水溶液或NaBO3·H2O中用适宜的氧化剂如过氧化氢处理得到式II-B化合物。式II-B化合物进一步在前述氨解条件下反应得到式I-B化合物。然后通过分别与Ts2O、Ms2O或Tf2O反应使式I-B化合物的羟基转化为适宜的离去基团A4如OTs、OMs或OTf，从而得到式I-H化合物。式I-H化合物与HN(R313)(R323)(其中R313和R323同前面对式I化合物所述)的进一步反应得到式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-CH2-N(R313)(R323))。
式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))、I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z=O)和I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-NR313R323)按下面所示方案24制备：
方案24
Figure BDA00002213225900491
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义。
在式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))、I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z=O)和I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-NR313R323)的典型制备中，式II-J化合物(式II化合物，其中R3=Z=CH2)与适宜的二羟化剂如四氧化锇在NMO存在下于适宜的溶剂如THF中反应得到式II-K化合物(式II化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))，其为顺、反异构体的混合物。式II-K化合物(式II化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))经用适宜的氧化剂例如但不限于NaIO4处理而将二醇转化为酮部分，得到式II-L化合物(式II化合物，其中R3=Z=O)。式II-L化合物(式II化合物，其中R3=Z=O)再在典型的还原胺化条件(涉及适宜的胺HNR312R322和适宜的还原剂例如但不限于NaBH(OAc)3或NaBH(CN)3)下处理得到式II-M化合物(式II化合物，其中R3=Z-NR312R322)。式II-M化合物(式II化合物，其中R3=Z-NR312R322)在氨解条件(氨/异丙醇、不锈钢反应釜、110℃)下反应得到式I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-NR312R322)。此外，式II-K化合物(式II化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))经前述氨解条件下处理得到为异构体混合物的式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))。式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2OH))经用适宜的氧化剂例如但不限于NaIO4处理而将二醇转化为酮部分，得到式I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z=O)，其在前述典型的还原胺化条件下处理得到式I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-NR312R322)。
式I-N化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2NR313R323))按下面所示方案25制备：
方案25
Figure BDA00002213225900501
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义；A4=适宜的离去基团如OTs、OMs或OTf。
在式I-N化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2NR313R323))的典型制备中，通过在适宜的碱如二异丙胺或吡啶以及溶剂如THF或二氯甲烷的存在下与Ts2O、Ms2O或Tf2O反应，式I-J化合物(式II化合物，其中Z-OH(CH2OH))的伯羟基转化为适宜的离去基团A4如OTs、OMs或OTf，从而得到式I-M化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2A4))。式I-M化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z-OH(CH2A4))与HN(R313)(R323)在适宜溶剂如THF或二氯甲烷中的反应得到式I-N化合物(式I化合物，其中R3=Z-OH(CH2NR313R323))。
式I-O化合物(式I化合物，其中R3=Z3-OH(G11))按下面所示方案26制备：
方案26
Figure BDA00002213225900511
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义；A4=适宜的离去基团如OTs、OMs或OTf。
在式I-O化合物(式I化合物，其中R3=Z-OH(G11))的典型制备中，式II-L化合物(式II化合物，其中R3=Z=O)的酮部分在适宜的溶剂如THF中与适宜的亲核试剂如MeMgBr或MeLi反应得到式II-N化合物(式II化合物，其中R3=Z-OH(G11))。式II-N化合物(式II化合物，其中R3=Z-OH(G11))在氨解条件(氨/异丙醇、不锈钢反应釜、110℃)下反应得到式I-O化合物(式I化合物，其中R3=Z-OH(G11))。此外，式I-O化合物(式I化合物，其中R3=Z-OH(G11))通过使式I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3=Z=O)在适宜的溶剂如THF中与适宜的亲核试剂如MeMgBr或MeLi反应制备。
式I-PP’和I-P’化合物向式I-RR和I-R化合物的转化可通过与硼酸酯在所谓的“Liebeskind-Srogl”条件下反应分别实现，所述条件见述于例如Organic Letters,(2002),4(6),979或Synlett,(2002),(3),447中。
式I-AB化合物等同于式I化合物，其中X1=CH，X2、X4和X5=N，X3、X6和X7=C；Q1同前面对式I化合物的定义；R3为C0-10烷基、环C3-10烷基、氨基甲基环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；G11同对式I化合物的定义：
Figure BDA00002213225900512
当制备式I-AB化合物时使用方法AB，如下面方案28中所示：
方法AB：
方案28
Figure BDA00002213225900521
其中Q1和R3同前面对式I-AB化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，Q1-B(OR)2=适宜的硼酸/酯。
在式I-AB化合物的典型制备中，式I-ABA化合物在适宜的溶剂中通过典型的Suzuki偶合程序与适宜的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)硼酸/酯反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂体系为THF/水和DMF/水。上述过程在约20℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
本领域技术人员会理解，其他方法也可能适用于自式I-ABA制备式I-AB化合物。例如，式I-ABA化合物可在适宜的溶剂中通过典型的Stille偶合程序与适宜的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
方案28的式I-ABA化合物(其中，R3为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代)按下面所示方案29制备：
方案29
Figure BDA00002213225900522
其中R3为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；G11同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式I-ABA化合物的典型制备中，式I-ABB化合物在适宜的溶剂中和适宜反应剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下与醇R3-OH反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。用于上述过程的适宜反应剂包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应剂为三苯基膦或树脂结合三苯基膦和DIAD。上述过程可在约-78℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约0℃和25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每当量的式I-ABB化合物使用一当量的三苯基膦、DIAD和R3-OH。
或者，式I-ABA化合物可通过在本领域技术人员熟知的典型烷基化条件下用烷基化试剂R3-LG(其中LG为离去基团，包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐)烷基化式I-ABB化合物制备。
优选在式I-ABB化合物中，A11=Br和I。这些化合物是已知的(A11=I:H.B.Cottam et al.,J.Med.Chem.1993,36(22),3424-3430;A11=Br:T.S.Leonova et al.,Khim.Geterotsikl.Soedin.1982,(7),982-984)。
式I-AC化合物等同于式I化合物，其中X1和X5=CH，X2和X4=N，X3、X6和X7=C；Q1同前面对式I化合物的定义；R3为C0-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；G11同对式I化合物的定义：
Figure BDA00002213225900531
当制备式I-AC化合物时使用方法AC，如下面方案30中所示：
方法AC：
方案30
Figure BDA00002213225900541
其中Q1和R3同前面对式I-AC化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，Q1-B(OR)2=适宜的硼酸/酯。
在式I-AC化合物的典型制备中，式I-ACA化合物在适宜的溶剂中通过典型的Suzuki偶合程序与适宜的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)硼酸/酯反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂体系为THF/水和DMF/水。上述过程在约20℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
本领域技术人员会理解，其他方法也可能适用于自式I-ACA制备式I-AC化合物。例如，式I-ACA化合物可在适宜的溶剂中通过典型的Stille偶合程序与适宜的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
方案30的式I-ACA化合物按下面所示方案31制备：
方案31
Figure BDA00002213225900542
其中R3同前面对式I-AC化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式I-ACA化合物的典型制备中，式XV化合物在适宜的溶剂中与氨反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在玻璃压力管或不锈钢反应器中进行。优选使用过量的氨。
式XVA化合物(=方案31的式XV化合物，其中，R3为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代)按下面所示方案32制备：
方案32
Figure BDA00002213225900551
其中R3为C1-10烷基、环C3-10烷基、双环C5-10烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂双环C5-10烷基、螺烷基或杂螺烷基，其任何一个任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；G11同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式XVA化合物的典型制备中，式XVI化合物在适宜的溶剂中和适宜反应剂的存在下在典型的Mitsunobu条件下与醇R3-OH反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为THF。用于上述过程的适宜反应剂包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。优选的反应剂为三苯基膦或树脂结合三苯基膦和DIAD。上述过程可在约-78℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约0℃和25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每当量的式XVI化合物使用一当量的三苯基膦、DIAD和R3-OH。
或者，式XVA化合物可通过在本领域技术人员熟知的典型烷基化条件下用烷化剂R3-LG(其中LG为离去基团，包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐)烷基化式XVI化合物制备。
式XVB化合物(=方案31的式XV化合物，其中，R3为芳基或杂芳基，任选为一个或多个独立的G11取代基所取代)按下面所示方案33制备：
方案33
其中R3为芳基或杂芳基，任选为一个或多个独立的G11取代基所取代；G11同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式XVB化合物的典型制备中，式XVI化合物在适宜的溶剂中通过典型的铜(II)催化偶合程序与适宜的式R3-B(OH)2硼酸反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚、1,4-二氧六环等；二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)。用于上述过程的适宜反应剂包括但不限于乙酸铜(II)(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)等和碱(吡啶等)。优选的反应剂为Cu(OAc)2和吡啶。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下于空气中进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选反应在约22℃下进行。通常，每当量的式XVI化合物使用1.5当量的乙酸铜(II)、2当量的吡啶和2当量的式R3-B(OH)2硼酸。
所有式XVI化合物均是文献中已知的(A11=I:L.B.Townsend et al.,J.Med.Chem.1990,33,1984-92;A11=Br,Cl:L.B.Townsend et al.,J.Med.Chem.1988,31,2086-2092).优选A11=Br和I。
本文所述化合物中的R3和Q1有时均含能再变换的官能团。本领域技术人员应理解，官能团的这类变换可用关键中间体或用后阶段化合物实现。下面的方案34-35以及实验部分中给出了这类官能团变换的实例但决不限制这类变换的范围。
式I-ACA’化合物(=式I-ACA化合物，其中，R3=Z-CONR312R322)自式XV’化合物(=式XV化合物，其中R3=Z-CO2A3)制备，如下面方案34所示：
方案34
Figure BDA00002213225900571
其中R312和R322同前面对式I化合物的定义；A11=卤素如Cl、Br或I；A3=氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-ACA’化合物的典型制备中，当A3=烷基、R312和R322均为氢时，式XV’化合物在适宜的溶剂中与氨的反应产生式I-ACA’化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在玻璃压力管或不锈钢反应器中进行。优选使用过量的氨。此外，在式I-ACA’化合物(式I-ACA化合物，其中R3=Z-CONR312R322)的典型制备中，式XV’化合物(式XV’化合物，其中R3=Z-CO2A3)在适宜的溶剂中与HNR312R322、然后与氨反应。当A3=H时，采用典型的偶合程序(如通过用SOCl2或草酰氯处理、然后与HR312R322反应或用EDC或DCC和DMAP、HOBt或HOAt等一起处理-CO2H和HR312R322而将-CO2H转化为-COCl)来实现羧酸向酰胺的转换。当A3=烷基如甲基或乙基时，用Al(NR312R322)处理酯来实现-CO2A3向-CO(NR312R322)的转化。随后用氨处理得到式I-ACA’化合物。
方案34中所示的化学也可适用于含Q’而不是A11的化合物。
式XVIII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2OH)、XIX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2LG)和XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案35制备：
方案35
Figure BDA00002213225900581
其中Q1、R313和R323同前面对式I化合物的定义；LG=适宜的离去基团如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或卤素如氯、溴或碘；aa=0或1；A3=氢或烷基如甲基或乙基；A11=卤素如Cl、Br或I；A12=Cl或NH2；A13=A11或Q1；A5=N、O或S。
下表示出了式XVII-XX化合物的A12、A13与式I-AC、I-ACA和XV化合物的R3之间的关系。
Figure BDA00002213225900582
在式XVIII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2OH)的典型制备中，式XVII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2A3)在适宜的溶剂如THF或二氯甲烷中用适宜的还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝处理得到式XVIII化合物。在式XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2A5(R313)(R323)aa)的典型制备中，通过与SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反应，式XVIII化合物的羟基被转化为适宜的离去基团LG如Cl或甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐，从而得到式XIX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2LG)。式XIX化合物与HA5(R313)(R323)aa的反应得到式XX化合物。此外，可通过用各种烷化剂或在典型的Mitsunobu反应条件下处理式XVIII化合物来将式XVIII化合物直接转化为式XX化合物，从而得到式XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3=Z-CH2A5(R313)(R323)aa，其中A5=O、aa=0、R313=烷基或芳基)。在方案35所示的序列中，本领域技术人员将选择最适宜的阶段来将A12=Cl转化为A12=NH2(如方案31中所述)和将A13=A11转化为A13=Q1(如方案30中所述)，如果适用。
式I-AC化合物的另一种制备方法在方案36中示出：
方案36
Figure BDA00002213225900591
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义；A11=卤素如Cl、Br或I。式XXI化合物可自醛Q1-CHO(其制备参见方案14)制备，做法
是加入甲基锂或甲基Grignard试剂，然后氧化所得醇至式XXI的酮。其他化合物可以商品购得或可通过本领域技术人员熟知的方法制备，参见：Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations(有机官能团转换),第二版;Wiley and Sons:New York,1999,pp 1197。式XXI化合物在典型卤化条件下与典型卤化剂包括但不限于Br2、NBS、过溴化吡啶氢溴酸盐或CuBr2(对于A11=Br)或NCS或SO2Cl2(对于A11=Cl)的反应产生式XXII化合物。其与式H2N-R3胺的反应产生式XXIII化合物，后者再通过碱性条件下与丙二腈反应转化为式XXIV的氨基氰基吡咯烷。最后，式XXIV化合物在典型的环化条件下反应产生式I-AC化合物。该环化的条件包括但不限于加热、甲酰胺；加热、甲酰胺和氨；用原甲酸三烷基酯、氨和碱依次处理；用甲脒和氨依次处理。
本领域技术人员会理解，有时，和某个已在上述过程的一个中改变的官能团相同或具有相同反应性的取代基将需要进行保护然后再去保护以提供所需产物和避免不希望的副反应。或者可采用本发明中描述的另一过程以避免竞争官能团。适宜的保护基的实例及其加合和移除方法可见以下参考文献：“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1989。
式I-AQ化合物等同于式I化合物，其中X1=CH；X2、X3和X5=N；X4、X6和X7=C，J=H或NH2
Figure BDA00002213225900601
当制备式I-AQ化合物时使用方法AQ，如下面方案37中所示：
方法AQ：
方案37
Figure BDA00002213225900602
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，B(OR)2=适宜的硼酸/酯，J=H或NH2。
在式I-AQ化合物的典型制备中，式II-Q化合物在适宜的溶剂中通过典型的Suzuki偶合程序与适宜的硼酸/酯(Q1-B(OR)2)反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为甘醇二甲醚/水。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在80℃和约100℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
本领域技术人员会理解，其他方法也可能适用于自式II-Q制备式I-AQ化合物。例如，式II-Q化合物可在适宜的溶剂中通过典型的Stille偶合程序与适宜的有机锡试剂Q1-SnBu3等反应。
方案37的式II-Q化合物按下面所示方案38制备：
方案38
Figure BDA00002213225900611
其中R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，J=H或NH2。
在式II-Q化合物的典型制备中，式III-Q化合物在适宜的溶剂中与磷酰氯(POCl3)和三唑、吡啶以及随后氨(NH3)反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇。上述过程在约-20℃和约50℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和约25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案38的式III-Q化合物按下面所示方案39制备：
方案39
其中R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I，J=H或NH2。
在式III-Q化合物的典型制备中，中间体V-Q被转化为式IV-Q化合物。式V-Q中间体在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下经用磷酰氯(POCl3)处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)，和乙腈。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为乙腈。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。式III-Q化合物通过使式IV-Q中间体与适宜的卤化剂反应制备。适宜的卤化剂包括但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺。优选的卤化剂为N-碘琥珀酰亚胺。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为DMF。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约75℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
其中J=NH2的式IV-Q和III-Q化合物可通过本领域技术人员熟知的重氮化程序分别转化为其中J=H的式IV-Q和III-Q化合物。典型的程序包括在适宜的溶剂如THF或DMF中用叔丁基亚硝酸盐处理其中J=NH2的式IV-Q或III-Q化合物。
方案39的式V-Q化合物按下面所示方案40制备：
方案40
Figure BDA00002213225900631
其中R1同前面对式I化合物的定义；A1=OH、烷氧基或离去基团如氯或咪唑；J=H或NH2。
在式V-Q化合物的典型制备中，式VI-Q化合物和式V化合物在适宜的酰胺偶合条件下反应。适宜的条件包括但不限于用偶合剂如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起或用试剂如EEDQ处理式VI-Q和V化合物(当A1=OH时)。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。或者，式VI-Q和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)用碱如三乙胺或乙基二异丙胺等和DMAP等一起处理，用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；吡啶；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为DMF。上述过程在约-20℃和约40℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和25℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的式VI-Q和V化合物(当A1=F、Cl、Br、I时)与碱和亚化学计量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于胺(式VI-Q化合物)向酰胺(式V-Q化合物)转化的其他适宜的反应条件可见Larock,R.C.ComprehensiveOrganic Transformations(有机官能团转换),第二版;Wiley and Sons:NewYork,1999,pp 1941-1949。
方案40的式VI-Q化合物按下面所示方案41制备：
方案41
Figure BDA00002213225900641
在式VI-Q化合物的典型制备中，式VII-Q化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应条件下反应。适宜的条件包括在适宜的溶剂中用联氨或甲腙处理式VII-Q化合物。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂如甲醇和乙醇。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为乙醇和二氯甲烷。上述过程在约0℃和约80℃之间的温度下进行。优选反应在约22℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
其中J=NH2的式VI-Q化合物可按J.Het.Chem.,(1984),21,697中所述程序制备。
方案41的式VII-Q化合物按下面所示方案42制备：
方案42
Figure BDA00002213225900642
在式VII-Q化合物的典型制备中，式VIII-Q化合物在适宜的溶剂中与Raney镍反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为乙醇。上述过程可在约室温和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约80℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，式VII-Q化合物可通过使式VIII-Q化合物与适宜的氧化剂在适宜的溶剂中反应制备。适宜的氧化剂包括但不限于过氧化氢(H2O2)、3-氯过苯甲酸(mCPBA)等。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如THF、甘醇二甲醚等；DMF；DMSO；CH3CN；和二甲基乙酰胺(DMA)；氯化溶剂如CH2Cl2或CHCl3。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为DMA。上述过程可在约0℃和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约室温到70℃下进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案42的式VIII-Q化合物按下面所示方案43制备：
方案43
Figure BDA00002213225900651
在式VIII-Q化合物的典型制备中，式IX-Q化合物在适宜的溶剂中与氨基硫脲和适宜的碱反应。适宜的碱包括但不限于三乙胺、乙基二异丙胺等。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为乙醇。上述过程在约室温和约100℃之间的温度下进行。优选反应在约40℃和80℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。式IX-Q化合物可按文献Knutsen,Lars J.S.et.al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1:Organic andBio-organic Chemistry(有机和生物有机化学)(1972-1999),1984,229-238所述程序制备。
本领域技术人员应理解，有时，和某个已在上述过程的一个中改变的官能团相同或具有相同反应性的取代基将需要进行保护然后再去保护以提供所需产物和避免不希望的副反应。或者可采用本发明中描述的另一过程以避免竞争官能团。适宜的保护基的实例及其加合和移除方法可见以下参考文献：“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1989。
当制备式II-Q化合物时也可使用方法AW，如下面方案44所示：
方法AW：
方案44
Figure BDA00002213225900661
其中Q1和R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式II-Q化合物的典型制备中，式III-W化合物在适宜的溶剂中与氨反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为异丙醇。上述过程在约0℃和约50℃之间的温度下进行。优选反应在0℃和约22℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案44的式III-W化合物按下面所示方案45制备：
方案45
Figure BDA00002213225900662
其中R3同前面对式I化合物的定义，A11=卤素如Cl、Br或I。
在式III-W化合物的典型制备中，式V-W化合物被转化为式IV-W化合物。式V-W化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下经用磷酰氯(POCl3)或单独的“Vilsmeir盐”[CAS#33842-02-3]处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)，和乙腈(CH3CN)。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为乙腈。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。式III-W化合物通过使式IV-W化合物与适宜的卤化剂反应制备。适宜的卤化剂包括但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺。优选的卤化剂为N-碘琥珀酰亚胺。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用这些溶剂的混合物，但优选的溶剂为DMF。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约75℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。优选使用基本等摩尔量的反应剂，但如果需要也可使用更高或更低的量。
方案45的式V-W化合物按下面所示方案46制备：
方案46
Figure BDA00002213225900671
其中R3同前面对式I化合物的定义，X12=叠氮基或单-或二-保护的氨基，A1=OH、烷氧基或离去基团如氯或咪唑。
在式V-W化合物的典型制备中，化合物VI-W与化合物V在适宜的酰胺偶合条件下反应。适宜的条件包括但不限于方案10中所示关于化合物XIII向化合物XII转化所述的那些。式VI-W化合物自式VII-W化合物制备。式VII-W化合物向式VI-W化合物转化的典型程序包括使式VII-W化合物(其中X12=叠氮基)在还原条件下反应，例如但不限于在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下催化氢化。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，醇类溶剂如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为乙酸乙酯和甲醇。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃到约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。或者，当X12=叠氮基时，向式VI-W化合物的还原可通过在水的存在下于适宜的溶剂中和适宜的反应温度下用三芳基-或三烷基膦处理式VII-W化合物获得。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃(THF)、二氧六环等，醇类溶剂如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈和吡啶。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为THF和乙腈。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。
当X12=单-或二-保护的氨基时，去保护可通过本领域技术人员熟知的程序实现，其公开见“Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)”,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,1989。
方案46的式VII-W化合物按下面所示方案47制备：
方案47
Figure BDA00002213225900681
其中R3同前面对式I化合物的定义，X12同对式VII-W化合物的定义，A12=碘、溴、氯、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其他离去基团。
在其中X12=叠氮基的式VII-W化合物的典型制备中，式VIII-W化合物在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下与叠氮化物盐如叠氮化锂或叠氮化钠反应。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于醇类溶剂如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈，丙酮和DMSO。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为丙酮和DMF。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。或者，当X12=单-或二-保护的氨基时，式VIII-W化合物与适当保护的胺(其中保护基选择为使氮的亲核性或得以保留或可通过试剂如碱的作用而加强)反应。本领域技术人员应理解，这类保护基包括但不限于苄基、三苯甲基、烯丙基和烷氧羰基衍生物如BOC、CBZ和FMOC。
其中A12=卤素的式VIII-W化合物自式XI-W化合物制备。在典型的程序中，式XI-W化合物经用卤化剂例如但不限于N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、N,N’-1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴和碘优选在一种或多种自由基源如过氧化二苯酰、偶氮二异丁腈或光的存在下于适宜的溶剂中和适宜的反应温度下处理。用于上述过程的适宜溶剂包括但不限于氯化溶剂如四氯化碳、二氯甲烷、α,α,α-三氟甲苯等，酯如甲酸甲酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为四氯化碳和α,α,α-三氟甲苯。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。
或者，其中A12=甲苯磺酸盐或甲磺酸盐的式VIII-W化合物自式X-W化合物制备，如方案48所示。在式VIII-W化合物的典型制备中，式X-W化合物与磺酰化剂如甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱例如但不限于DIPEA或三乙胺的存在下于适宜的溶剂中和适宜的反应温度下反应。用于上述反应的适宜溶剂包括但不限于氯化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，醚如THF、二乙醚等，DMF和乙腈。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为THF和二氯甲烷。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。
方案48
Figure BDA00002213225900691
式X-W化合物自式XI-W化合物制备。在式X-W化合物的典型制备中，式XI-W化合物与还原剂例如但不限于硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下反应。用于上述反应的适宜溶剂包括但不限于醚如THF、二乙醚等和醇如乙醇、甲醇、异丙醇等。如果需要可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为THF和甲醇。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。
式XI-W化合物自式IX-W化合物制备。在式XI-W化合物的典型制备中，式IX-W化合物与氧化剂例如但不限于二氧化硒、二氧化锰、过蒙酸钾等在适宜的溶剂中于适宜的反应温度下反应。用于上述反应的适宜溶剂包括但不限于氯化溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，水，乙酸和环丁砜。如果需要可使用这些溶剂的混合物。上述过程在约-78℃和约120℃之间的温度下进行。优选反应在40℃和约95℃之间进行。产生本发明化合物的上述过程优选在约大气压下进行，但如果需要也可使用更高或更低的压力。
本领域技术人员应理解，式IX-W化合物可通过文献例如Bulletin de laSociete Chimique de France,(1973),(6)(Pt.2),2126中所公开的路线制备。
式I-AQ化合物和/或其前体可经各种官能团变换作为获得一些因不相容的化学性质而不能直接引入的官能度的措施。适用于式I-AQ化合物和其前体的这类官能团变换的实例与关于式I-AA、I-P、I-P’、I-Q、I-R、I-AB和I-AC化合物的方案16-27、34和35中所述那些相似，但不限于此。
实验程序
8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
Figure BDA00002213225900701
该化合物用与关于反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物和其前体反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)环己烷羧化物的制备所述类似的程序使用环丁烷羧酸代替4-(甲氧羰基)环己烷羧酸制备。
8-氯-3-环丁基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA00002213225900702
将8-氯-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪(1058mg,5.1mmol)和NIS(1146mg,5.1mmol)在无水DMF(10mL)中于60℃和氩气下搅拌6h。反应经DCM(~400mL)稀释、洗涤(H2O、食盐水)、干燥(Na2SO4)和减压浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上(50g柱，10:1-8:1-7:1-6:1的己烷:EtOAc)纯化得到呈浅黄色固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),3.75(五重峰,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),2.62-2.42(m,4H),2.32-1.98(m,2H);MS(ES+):m/z 334.0(100)[MH+];HPLC:tR=3.38min(OpenLynx,polar_5min)。
3-环丁基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
Figure BDA00002213225900711
将含8-氯-3-环丁基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪(759mg,2.3mmol)/IPA(100mL)的Parr反应釜于0℃下用NH3(g)饱和5min，然后密封并在115℃下加热38h。然后将反应混合物减压浓缩，在DCM(200mL)和H2O(50mL)间分配并用DCM(50mL)萃取。合并有机部分，经食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)和减压浓缩得到呈白色固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J=4.8Hz,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),5.63(br,2H),3.73(五重峰,J=0.8Hz,8.4Hz,1H),2.60-2.38(m,4H),2.20-1.90(m,2H);MS(ES+):m/z315.9(100)[MH+];HPLC:tR=1.75min(OpenLynx,polar_5min)。
7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure BDA00002213225900712
0℃下向1H-1,2,4-三唑(1g,0.02mol)/乙腈(23mL)的悬浮液中逐滴加入磷酰氯(0.6mL,0.007mol)和三乙胺(3mL,0.02mol)。向该混合物中加入7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(77mg,0.224mmol)，所得混合物回流过夜。冷却混合物，然后用过量的NH3/iPrOH(pH 8)猝灭并于室温下搅拌30分钟，然后过滤，用DCM洗涤分离出的固体。滤液经真空浓缩，用色谱法在硅胶上用2%的MeOH/DCM洗脱纯化，得到7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.14-1.91(m,10H),3.11-3.18(m,1H),6.75(br.s,1H),7.84(s,1H)8.42(bs,1H);MS(ES+):m/z:344.01(100)[MH+];HPLC:tR=3.10 min(OpenLynx:polar_5min)。
7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA00002213225900721
向7-环己基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(130mg,0.6mmol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(700mg,0.003mol)，反应混合物于55℃下搅拌20h。此后用水(50mL)稀释混合物并用EtOAc(4x40mL)萃取。有机萃取物经水(4x40mL)洗涤、硫代硫酸钠和食盐水处理、Na2SO4干燥和真空浓缩得到7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。1HNMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.34-1.37(m,3H),1.52-1.56(m,2H),1.76-1.88(m,5H),3.06-3.08(m,1H)7.87(s,1H)11.78(s,1H);MS(ES+):m/z:344.95(100)[MH+];HPLC:tr=2.95min(OpenLynx:polar_5min)。
7-环己基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA00002213225900722
向6-氨甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮(250mg,1.98mmol)/DMF(7.5mL)的悬浮液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(760mg,2.38mmol)、环己烷羧酸(305mg,2.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5mL,8.6mmol)。1h后向混合物中加入乙腈(40mL)，然后逐滴加入磷酰氯(0.28mL,3.0mmol)，反应混合物在55℃下搅拌1h。然后将混合物真空浓缩，并用色谱法在硅胶上用3%的MeOH/DCM洗脱纯化，得到7-环己基咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。1HΝMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.24-1.91(m,10H),3.08-3.16(m,1H),7.68(s,1H)7.88(s,1H)11.76(s,1H);MS(ES+):m/z:219.24(100)[MH+].HPLC:tR=2.44min(OpenLynx:polar_5min)。
反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇
Figure BDA00002213225900731
向400mL钢制反应釜中加入反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇(26.50g,67.66mmol)并使之溶解在2M的NH3/异丙醇(300mL)和无水THF (10mL)中。将反应混合物冷至-78℃。溶液用氨气剧烈鼓泡8min；然后密封反应釜并加热至120℃保持20h。真空浓缩粗反应混合物，然后用MeOH/CHCl3溶解反应残留物，负载于硅胶上。混合物用硅胶玻璃柱色谱[用1:1的CH2Cl2/EtOAc到10%~7N的NH3/(MeOH/CHCl3)洗脱]纯化得到呈浅褐乳白色固体的所需产物；MS(ES+):m/z 373.01(100)[MH+],373.98(50)[MH+2];tR(polar-5min/openlynx)1.57min。
反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇
Figure BDA00002213225900732
将反式-[4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇(18.00g,67.74mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(19.81g,88.06mmol)在无水DMF(360mL)中于60℃和氮气下搅拌6h。反应经DCM (~600mL)稀释、水和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱(用1:2的EtOAc/DCM到1:1的EtOAc/DCM洗脱)纯化得到呈浅黄色固体的所需产物；1H NMR分析表明，产物为0.35当量的NIS-杂质所污染。产物投入下一反应而不再纯化；MS(ES+):m/z 391.92(100)[MH+],393.88(50)[MH+2],394.89(10)[MH+3];tR(polar-5min/openlynx)2.79min。
反式-[4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇
Figure BDA00002213225900733
将反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物(29.70g,101.1mmol)的THF溶液(1.00L)冷至-78℃，逐滴加入LAH(1M的THF溶液，25.3mmol,25.3mL)。30min后，于-78℃下向反应混合物中加入另外的LAH(25.3mmol)，然后在-78℃下搅拌1.5h。将反应体系缓慢升至室温，再搅拌30min。向反应混合物中加入乙酸乙酯、Na2SO4·10H2O和硅胶并真空浓缩得到橙色固体。粗混合物用硅胶玻璃柱色谱(用2:3的EtOAc/DCM到100%的EtOAc洗脱)纯化得到标题化合物，其为略带黄色调的白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.14-1.30(m,2H),1.61-1.75(me,1H),1.84(ddd,J＝13.2,13.2,13.2,3.2Hz,2H),1.98-2.13(m,4H),2.19(s,br,-OH),2.94(tt,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H);MS(ES+):m/z 266.21/268.17(100/89)[MH+].HPLC:tR=2.38min(OpenLynx,polar_5min).MS(ES+):m/z 266.21(100)[MH+],268.17(80)[MH+2},289.18(20)[MH+3];tR(polar-5min/oρenlynx)2.36min。
羧酸酯水解的一般程序
向羧酸酯(30.17mmol)/乙醇(200mL)的溶液/淤浆中加入3.0M的氢氧化钠/水(15.1mL)，混合物在40℃下搅拌4h。于40℃下减压除去溶剂并向残留物中加入水(10mL)和乙醇(10mL)，过滤淤浆。滤饼用乙醇(2x10mL)洗涤并真空干燥得到钠盐。为分离游离酸，向该盐中加入水，淤浆用甲酸酸化，于室温下搅拌10min并过滤。滤饼用水然后用乙醇洗涤得到羧酸。
反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225900741
将反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)环己烷羧化物(29.00g,93.02mmol)溶解在无水乙腈(930mL)和无水DMF(9mL)中并于55℃和氮气下加热3h。真空浓缩反应混合物，固体残留物在DCM中溶解，然后用2M的氨/异丙醇碱化至pH 10。真空浓缩混合物，再溶解在DCM中，然后负载于经TEA碱化的硅胶上。粗产物用硅胶柱色谱(用2:3的EtOAc/DCM洗脱)纯化得到呈黄色粉末的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.63(ddd,J＝13.2,13.2,13.2,3.2Hz,2H),1.85(ddd,J＝13.2,13.2,13.2,2.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.4,3.2Hz,2H),2.19(dd,J＝14.0,3.2Hz,2H),2.46(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.96(tt,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.70(s,3H),7.33(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,1H).MS(ES+):m/z294.17/296.14(100/86)[MH+].HPLC:tR=2.85min(OpenLynx,polar_5min)。
反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225900751
将4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(15.14g,81.30mmol)和CDI(13.18g,81.30mmol)的THF(370mL)溶液置于氮气氛下并于60℃下搅拌4h。反应混合物冷却至室温，然后加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(16.00g,73.91mmol)和DIPEA(31.52g,244.00mmol,42.5mL)。60℃下搅拌20h后，真空浓缩反应混合物。粗反应混合物用硅胶玻璃柱色谱(用3:2的DCM/EtOAc洗脱)纯化得到纯净的所需产物，其为略带黄色的乳白色粉末；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ1.43-1.65(m,4H),2.01-2.14(m,4H),2.25(tt,J=12.0,3.6Hz,1H),2.34(tt,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.68(s,3H),4.70(d,J＝4.4Hz,2H),6.81(s,br,-NH),8.32-8.36(m,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H);MS(ES+):m/z312.17/314.12(84/32)[MH+];HPLC:tR=2.44min(OpenLynx,polar_5mm)。
[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]甲醇
Figure BDA00002213225900752
-20℃下向[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(6.9g)/i-PrOH(200mL)中缓慢通入氨气流(持续10min)使之为NH3(g)所饱和，然后在Parr反应釜中于110℃下加热2天。反应混合物冷却至室温，通过烧结玻璃过滤，固体残留物和Parr反应釜用i-PrOH冲洗数次。滤液经减压浓缩得到仍含NH4Cl的橙色固体。将其投入回流的MeCN (250mL)中并趁热过滤。用另一份热MeCN (200mL)重复此步骤。合并MeCN滤液，减压浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物；HPLC:(polar5min)0.53and 1.51min;MS(ES+):345.1(100,M++1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,0.27H,次要异构体),6.95(d,J=5.2Hz,1.29H,与次要异构体交迭)6.63(br,2H),4.61(t,J=5.2Hz,0.27H,次要异构体),4.52(t,J=5.2Hz,1H),3.69(五重峰,J=5.6Hz,0.32H,次要异构体),3.54(五重峰,J=5.6Hz,1H),2.52-2.25(m,4H),2.10-2.00(m,1H)。
[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇
于氩气下向NIS(6.31g,28.0mmol)/无水DMF(100mL)的溶液中加入溶解在无水DMF(30mL)中的干燥的[3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇(6.67g)。含[3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇的烧瓶用另一份无水DMF (20mL)冲洗，冲洗液加到反应混合物中。将反应混合物加热到60℃(从室温到60℃耗时约30min)并在该温度下搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，在1M的Na2S2O3(60mL)水溶液、食盐水(60mL)和DCM(160mL)间分配。水层用DCM(3x100mL)萃取。合并有机层、干燥(Na2SO4)、减压浓缩并用快速色谱在SiO2(0-8%的MeOH/DCM)上纯化，得到仍含DMF的物质。将该物质溶解在DCM(200mL)中并用水(3x40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩得到呈浅黄色固体的标题化合物；HPLC(polar5min)2.52min;MS(ES+):m/z(rel.int.)364.0(100,M++l);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=4.8Hz,1H),7.49(d,J=4.8Hz,0.22H,次要异构体),7.29(d,J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=5.2Hz,0.23H,次要异构体),3.83-3.80(m,0.7H),3.72-3.62(m,3H),2.75-2.55(m,4H),2.42-2.32(m,1-2H)。
[3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇
Figure BDA00002213225900762
向氩气下-78℃的8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(4.48g,20.4mmol)/无水THF(255mL)溶液中逐滴加入9-BBN(61.2mL,0.5M的THF溶液,30.6mmol)，8min内加完(悬浮液)。用冰水代替冷却浴并让反应体系缓慢升至室温。搅拌17h后加入水(100mL)，约5分钟后再一次性加入NaBO3·H2O(12.2g,122.3mmol)。反应混合物于室温下搅拌5h，然后通过硅藻土过滤。硅藻土和残留固体用DCM和EtOAc洗涤。滤液经减压浓缩得到水溶液，其用NaCl饱和并用EtOAc(3x)萃取。萃取物经干燥(Na2SO4)和减压浓缩得到淡黄色油，其通过快速色谱在SiO2(9:1的DCM:MeOH)上纯化得到呈淡黄色油的标题化合物；HPLC:tR(质量法(mass-directed)HPLC,polar7min)2.52min;MS(ES+):238.0。加入可在0℃下进行。交换冷却浴后悬浮液很快澄清。最终产物含衍生自9-BBN的1,5-顺式-辛二醇。根据1HNMR粗略估计，66%为目标物质，33%为副产物。粗产物直接投入下一步骤，根据1H NMR判断，产物的立体选择性为4-5:1。
8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA00002213225900771
将3-亚甲基环丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)酰胺(52.1g,219.2mmol)溶解在1.0L无水MeCN中。然后加入DMF(1.0mL)和POCl3(100mL,1.09mol)。反应混合物在55℃下加热30min，并用缓慢的氮气流鼓泡。然后真空浓缩反应混合物，用冷的2.0M NH3/(IPA和CH2Cl2)碱化。真空浓缩IPA/CH2Cl2，用最少的水将盐溶解并用CH2Cl2(4x)萃取。合并有机层、用饱和NaHCO3(1x)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱[用2:1的己烷:EtOAc洗脱]纯化得到呈淡黄色固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.24-3.30(4H,m),3.78-3.85(1H,m),4.89-4.94(2H,m),7.33(1H,d,J＝4.99Hz),7.53(1H,d,J＝5.09Hz),7.82(1H,s);MS(ES+):m/z 220.28/222.30(100/80)[MH+];HPLC:tR=2.87min(OpenLynx,polar_5min)。
3-亚甲基环丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)酰胺
Figure BDA00002213225900772
将C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(1.0g,4.62mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)(1.13g,6.47mmol,1.4当量)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.141g,1.15mmol,0.25当量)和二异丙基乙胺(DIPEA)(2.42mL,1.79g,13.9mmol,3.0当量)溶解在无水CH2Cl2(25mL)中。于氮气下向该溶液中加入3-亚甲基环丁烷羧酸(0.622g,5.54mmol,1.2当量)/无水CH2Cl2(25mL)的溶液，使反应在室温下进行并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将所得残留物溶解在EtOAc中，经水(2x)、NaHCO3(1x)、水(1x)和食盐水(1x)洗涤、Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到呈棕色油的粗标题产物。该粗产物用色谱法在硅胶[Jones Flashmaster,20g/70mL柱，用EtOAc:己烷10%→20%→40%→70%洗脱]上纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物。另外，标题化合物可通过如下路线制备：将1,1’-羰基二咪唑(CDI)(0.824g,5.08mmol,1.1当量)和3-亚甲基环丁烷羧酸(0.570g,5.08mmol,1.1当量)溶解在无水THF(12mL)中，于60℃下搅拌2h。向该酸混合物中加入C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(1.0g,4.62mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(2.42mL,1.79g,13.9mmol,3.0当量)/无水CH2Cl2(13mL)的溶液，于60℃和氮气下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将所得残留物溶解在EtOAc中，经NaHCO3(2x)和食盐水(1x)洗涤、Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到呈棕色油的粗标题产物。该粗产物用色谱法在硅胶[JonesFlashmaster,20g/70mL柱，用EtOAc:己烷10%→20%→40%→70%洗脱]上纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.86-2.96(m,2H),3.03-3.19(m,3H),4.72(dd,J＝4.4,0.8Hz,2H),4.79-4.84(m,2H),6.78(s,-NH),8.32-8.34(m,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H);MS(ES+):m/z 238.19(90)[MH+];HPLC:tR=2.67min(OpenLynx,polar_7min)。
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁醇
Figure BDA00002213225900781
在Parr压力反应器中用2.0M的氨/异丙醇(40mL)溶解3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁醇(4.159g,0.0119mol)。将混合物冷至-20℃并用氨饱和。反应混合物在110℃下加热63h，然后冷却并真空浓缩。粗产物用HPFC Jones 25g硅胶柱经5-8%的MeOH:CH2Cl2洗脱纯化得到标题化合物；MS(ES+):m/z 330.88(100)[MH+],331.89(10)[MH++];HPLC:tR=0.48min(OpenLynx,polar 5min);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.55-2.76(m,2H)3.06-3.22(m,2H)3.32-3.50(m,1H)4.51-4.69(m,1H)6.15(b r.s.,2H)7.24(d,J＝5.05Hz,1H)7.39(d,J＝5.05Hz,1H)。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁醇
Figure BDA00002213225900791
将3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁酮(5.0g,14mmol)溶解在1:1的甲醇(35.0mL)和CH2Cl2(35.0mL)的混合物中。向该溶液中缓慢加入硼氢化钠(560mg,14.0mmol)，观察到气体的发生。于室温和氮气下反应4.5h后，真空浓缩反应混合物。将粗混合物溶解在EtOAc中并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。粗产物用HPFC Jones 50g硅胶柱经50%的EtOAc:己烷到100%的EtOAc洗脱纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物；MS(ES+):m/z 349.81(100)[MH+],351.50(30)[MH++];HPLC:tR=2.49min(OpenLynx,polar_5min);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.41-2.54(m,2H)2.78-3.05(m,1H)3.12-3.32(m,1H)4.08-4.75(m,1H)5.30(s,1H)7.31(d,J＝5.05Hz,1H)7.57(d,J＝4.80Hz,1H)。
1-{4-[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]哌嗪-1-基}乙酮
Figure BDA00002213225900792
在Parr压力反应器中，将1-{4-[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁基]哌嗪-1-基}乙酮(13.2g,0.029mol)溶解在异丙醇(100mL)中。将反应器冷至-78℃，用氨气饱和并密封。反应混合物在110℃下加热19h，然后冷却并真空浓缩除去溶剂。粗产物用硅胶色谱经5-10%的MeOH(7MNH3):CH2Cl2洗脱纯化得到呈灰白色固体的标题化合物；MS(ES+):m/z440.89(100)[MH+],441.89(20)[MH++];HPLC:tR=0.46min(OpenLynx,polar_5min);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.09(s,3H)2.28-2.48(m,6H)2.54-2.71(m,2H)2.80-2.99(m,1H)3.27-3.43(m,1H)3.43-3.54(m,2H)3.56-3.70(m,2H)7.02(d,J＝5.05Hz,1H)7.16(d,J＝5.05Hz,2H)。
1-{4-[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]哌嗪-1-基}乙酮
Figure BDA00002213225900801
在RBF中将3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁酮(1.00g,0.0029mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.30g,0.006mol)溶解在1,2-二氯乙烷(65.0mL)中，并向其中加入1-乙酰基哌嗪(0.39g,0.003mol)/1,2-二氯乙烷的溶液。反应混合物在室温下搅拌2h。粗产物经真空浓缩后溶解在CH2Cl2(25.0mL)中并用饱和NaHCO3溶液(1x40mL)洗涤。产物用硫酸钠干燥并真空浓缩得到淡黄色固体；MS(ES+):m/z 459.84(100)[MH+],461.80(40)[MH++];HPLC:tR=1.81min(OpenLynx,polar_5min);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.04-2.15(m,3H)2.26-2.50(m,6H)2.55-2.72(m,2H)2.83-2.99(m,1H)3.29-3.52(m,3H)3.56-3.67(m,2H)7.29(d,1H)7.58(d,1H)。
(1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基胺)
Figure BDA00002213225900802
在Parr反应釜中，向8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪(19.91g,0.04612mol)中加入2N的氨/(异丙醇(350mL)+THF(30mL,0.4mol))溶液并冷至-78℃。向溶液中用氨气鼓泡，持续8-10min。密封反应釜、搅拌并在110℃下加热3d。然后真空蒸发除去溶剂并用快速硅胶色谱(用CHCl3润湿、干燥、和二氧化硅一起装填并用8%的(7N NH3)MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(1H,d,J=5.01),7.16(1H,d,J=6.25),5.83(2H,s),3.49(1H,m),3.06(1H,m),2.76(4H,m),2.64(8H,m),2.46(3H,s);MS(ES+):m/z412.89/413.91(50/10)[MH+];HPLC:tR=0.31min(OpenLynx,polar_5min)。
(8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]咪唑并[1,5-a]吡嗪)
Figure BDA00002213225900811
向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁酮(17.00g,0.04892mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(21.8g,0.0978mol)中加入1-甲基哌嗪(5.75mL,0.0514mol)/1,2-二氯乙烷(1096.7mL,13.892mol)。于室温下搅拌3h。浓缩，溶解在CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤。产物经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶塞(用100%的CHCl3润湿，用8%的(7N NH3)MeOH/CHCl3洗脱)冲洗得到标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(1H,d),7.30(1H,d),3.42(1H,m),2.94(1H,m),2.65(4H,m),2.44(8H,m),2.32(3H,s);MS(ES+):m/z 431.85/433.87(100/45)[MH+];HPLC:tR=1.82min(OpenLynx,polar_5min)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900812
用3.0M的甲基氯化镁/THF (5.9mL)溶液缓慢处理-78℃和氮气氛下的3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁酮(1.95g,8.80mmol)/无水THF(77.78mL)。该溶液在-78℃下搅拌3小时，然后在-78℃下用40mL半饱和的NH4Cl水溶液(NH4Cl与水的1:1混合物)猝灭并使之升温至室温。混合物然后用EtOAc(3x40mL)萃取，合并萃取物，经食盐水(30mL)洗涤、硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。粗固体用色谱法在硅胶上经1:1的EtOAc/DCM到4%的MeOH/(1:1的EtOAc/DCM)洗脱纯化得到所需产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.54(s,3H),2.74-2.60(m,4H),3.75-3.39(m,1H),7.35(d,J=5.04Hz,1H),7.71(d,J=5.00Hz,1H)和7.86(s,1H).MS(ES+):m/z 238.15和240.17[MH+]。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900821
将3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(2.20g,9.26mmol)和NIS(2.71g,12.0mmol)溶解在DMF(36.6mL,0.472mol)中并于60℃下搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，残留物再溶解于EtOAc(100mL)中。该溶液用碳酸氢钠(2x20mL)洗涤，这些洗涤液用EtOAc(2x20mL)反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗固体用色谱法在硅胶上经1:1的EtOAc:己烷洗脱纯化得到所需产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.53(s,3H),2.72-2.59(m,4H),3.37-3.29(m,1H),7.32(d,J=4.91Hz,1H)和7.60(d,J=4.96Hz,1H).MS(ES+):m/z 363.95和365.91[MH+]。
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900822
在Parr压力反应器中，向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(2.77g,7.62mmol)中加入2M的氨/(异丙醇(80mL)+THF(5mL))溶液。将混合物冷至-78℃，然后向溶液中用氨气鼓泡，持续4-6min。密封反应器，然后于110℃下加热15h。真空除去溶剂，残留物用色谱法在硅胶上经7%的MeOH/DCM洗脱纯化得到所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,3H),2.32-2.51(m,4H),3.33-3.52(m,1H),6.61(br.s.,2H),7.03(d,J=5.05Hz,1H)和7.62(d,J=5.05Hz,1H)。
(3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁醇)
Figure BDA00002213225900823
0℃下向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-羟甲基环丁醇(4.08g,0.011mol)/(THF(120mL)+水(40mL))的溶液中加入高碘酸钠(2.8g,0.013mol)。使反应混合物升温至室温并搅拌5h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(1H,d,J=4.94),7.32(1H,d,J=4.98),3.64(5H,m);MS(ES+):m/z 347.82和349.85[MH+];HPLC:tR=2.89min.(OpenLynx,polar_5min)。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-羟甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900831
在惰性气氛下将N-碘琥珀酰亚胺(3.6g,0.016mol)和3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟甲基环丁醇(3.16g,0.012mol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中并于60℃下加热3.0h。然后将反应混合物真空浓缩至深色油并用HPFC Jones 20g硅胶柱经5%的MeOH:CH2Cl2洗脱纯化得到淡棕色蓬松固体，在二乙醚和己烷中磨碎，得到标题化合物；MS (ES+):m/z 379.85和381.80[MH+];HPLC:tR=2.30min(OpenLynx,polar_5min)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900832
向8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(3.1g,14mmol)的THF溶液(170mL)中加入水(18mL)、50%的N-甲基吗啉-N-氧化物/水(3.2mL)和锇酸钾脱水物(200mg,0.70mmol)，室温下搅拌4h。向反应混合物中加入亚硫酸钠(8.0g,70.0mmol)并搅拌30min，然后真空浓缩。用EtOAc从水相中萃取粗产物。有机相用食盐水洗涤，合并洗涤水并用EtOAc (5x50mL)反萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，得到呈粘性棕褐色/灰白色固体的标题化合物；MS(ES+):m/z 254.17(100)[MH+],256.19(50)[MH+++];HPLC:tR=1.95min(OpenLynx,ρolar_5min)。
3-亚甲基环丁烷羧酸
Figure BDA00002213225900841
向3-亚甲基环丁腈(100.0g,1.042mol)/(乙醇(1.00L)+水(1.00L))的溶液中加入氢氧化钾(230.0g,4.2mol)。所得混合物加热回流7小时，然后真空除去EtOH，溶液冷却至0℃并用浓盐酸(300.0mL)酸化至pH=1。混合物用二乙醚(4x1L)萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.64-3.44(m,5H),4.60-4.98(m,2H)和10.64(br.s.,1H)。
3-亚甲基环丁烷羧化物
室温和氮气氛下向3-亚甲基环丁烷羧酸(10.0g,80.0mmol)和碳酸铯(56.0g,170.0mmol)/无水N,N-二甲基甲酰胺(500.00mL)的混合物中加入碘乙烷(7.5mL,93.0mol)。搅拌16小时，然后在二乙醚(1L)和食盐水(1L)间分配。水层用二乙醚萃取(3x500mL)，合并有机相，经水洗涤(2x 1L)、硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.26(t,3H),2.71-3.27(m,5H),4.15(q,J=7.07Hz,2H)和4.53-4.96(m,2H)。
N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-3-亚甲基环丁烷甲酰胺
Figure BDA00002213225900843
将1,1’-羰基二咪唑(CDI)(8.24g,50.81mmol)和3-亚甲基环丁烷羧酸(5.70g,50.81mmol)溶解在无水THF(100mL)中并在60℃下搅拌4h。向混合物中加入C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(10.0g,46.19mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(32.30mL,184.76mmol)/无水CH2Cl2(150mL)的溶液，室温搅拌24h。混合物经真空浓缩，将残留物溶解在EtOAc中，所得溶液用饱和NaHCO3(水溶液)、水H2O和食盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到粗产物，其用色谱法在硅胶上经50-70%的EtOAc/己烷洗脱纯化得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.92-2.94(2H,m),3.05-3.14(2H,m),4.60(2H,d,J=4.24Hz),4.80-4.84(2H,m),6.75(1H,brs),8.33(1H,d,J=4.22Hz)和8.45(1H,d,J=2.54Hz).MS(ES+):m/z 238和240[MH+]。
8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
将N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-3-亚甲基环丁烷甲酰胺(52.1g,219.2mmol)/无水MeCN(1.0L)用DMF(1.0mL)和POCl3(100mL,1.09mol)处理，混合物在55℃和平缓的氮气流下搅拌30min。真空浓缩反应混合物，残留物再溶解在CH2Cl2中并用冷的2.0M NH3/IPA处理。真空浓缩该混合物，加入水使盐溶解，然后用CH2Cl2(4x60mL)萃取。合并有机层，经饱和NaHCO3(1x70mL)洗涤、硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗产物用色谱法在硅胶上经2:1的己烷:EtOAc洗脱纯化得到所需产物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 3.24-3.30(4H,m),3.78-3.85(1H,m),4.89-4.94(2H,m),7.33(1H,d,J=4.99Hz),7.53(1H,d,J=5.09Hz)和7.82(1H,s).MS(ES+):m/z220.28和222.30[MH+]。
C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA00002213225900852
室温和氮气氛下向2-(3-氯吡嗪-2-基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(10.0g,36.5mmol)/无水CH2Cl2(200mL)的溶液中加入吡嗪(2.87mL,2.93g,91.3mmol,2.5当量)。2.5h后加入MeOH(300mL)，加热直至溶液均匀。搅拌19h。过滤除去所形成的白色沉淀物(2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮副产物)并用醚洗涤若干次。清滤液经真空浓缩并将浓缩物溶解在EtOAc中，再次过滤除去白色沉淀物。除去所有溶剂，得到黄色油，将其溶解在EtOAc和醚中并充入HCl(g)，立即沉淀出呈浅黄色固体的标题化合物。将该标题化合物在40℃的烘箱中干燥72h，得到呈深黄色固体的标题化合物；1H NMR (400MHz,CD3OD)δ4.55(2H,s),8.27(1H,d,J＝2.52Hz),8.54(1H,d,J＝2.56Hz);MS(ES+):m/z 143.96/145.96(100/60)[MH+];HPLC:tR=0.41min(OpenLynx,polar_7min)。
1-{[(3-氧代环丁基)羰基]氧}吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA00002213225900861
向配备有氮气流和悬臂式搅拌器的5L反应器中加入N-羟基琥珀酰亚胺(250.0g,2.172mol)和3-氧代环丁烷羧酸(248g,2.17mol)。加入乙酸乙酯(3.4L)并使反应体系冷却至16℃。通过加料漏斗向反应混合物中缓慢加入25%的DCC/EtOAc (2.17mol)溶液，7分钟内加完，然后加热混合物保持45℃。2h后过滤混合物，滤液用EtOAc (1Lx1)洗涤一次并真空蒸发至干，得到所需产物。1H ΝMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(bs,4H),3.30-3.39(m,2H),3.52-3.60(m,2H)和3.67-3.73(m,1H)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁酮
Figure BDA00002213225900862
向圆底1-颈烧瓶(5L)中加入3-氧代环丁烷羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(217.2g,0.937mol)、C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(153.3g,0.852mol)和THF(760mL)。然后加入10%的NaHCO3溶液(1.07kg)，20分钟后使其分层，除去水层。水层用EtOAc(1x700mL,1x300mL)反萃取。合并有机层，经食盐水(350mL)洗涤、MgSO4干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。将该固体再悬浮于乙酸乙酯(915mL)和DMF(132mL)中，置于氮气氛下并冷却至10.5℃。然后加入磷酰氯(159mL,1.70mol)，15分钟内加完并搅拌45min。然后在10℃下将反应溶液慢慢倒入22%的Na2CO3水溶液中。加入水(1L)并使其分层。除去有机层，水层用EtOAc(1x1L,1x0.5L)反萃取。合并有机相，经MgSO4干燥、过滤和真空浓缩至剩余约0.5L溶剂。加入庚烷，对淤浆进行真空浓缩直至除去大部分EtOAc。所得淤浆经过滤得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59-3.68(m,2H),3.72-3.79(m,2H),3.86-3.94(m,1H),7.40(d,1H,J=5.2Hz),7.60(d,1H,J=5.2Hz)和7.85(s,1H)。
3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氯丁酮
Figure BDA00002213225900871
氮气氛下将3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氯丁酮(47.7g,215mmol)溶解在DMF(200mL)中并冷却至-4℃。将N-溴琥珀酰亚胺(40.3g,226mmol)溶解在DMF(140mL)中并缓慢加到反应混合物中。5分钟后加入水(400mL)，所得固体通过过滤分离并用水洗涤固体得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.45-3.53(m,2H),3.58-3.67(m,2H),4.08-4.16(m,1H),7.45(d,1H,J=5.2Hz)和8.30(d,1H,J=4.8Hz)。
3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇
向氮气下和-78℃的3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁酮(51.988g,0.17mol)/无水THF(550g,620mL)中加入3.0M的甲基氯化镁/THF(130mL,0.38mol)溶液，30分钟内加完。混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后移走冷却浴，混合物用14%的NH4Cl(132g)猝灭。向水相中加入EtOAc，用20%的HCl调节pH至~5并分离层。合并有机相，真空浓缩至淤浆状，加入0.5L甲苯，混合物真空浓缩至除去EtOAc。淤浆加热回流直至均匀，然后冷却，再经过滤分离和真空干燥得到所需产物。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δ1.37(s,3H),2.35-2.49(m,4H),3.52(dddd,1H,J=9.6,9.6,9.6,9.6Hz),5.18(bs,1H),7.37(d,1H,J＝5.2Hz)和8.26(d,1H,J＝5.2Hz)。
3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇
Figure BDA00002213225900881
向3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(22.0g,0.06463mol)/2-丁醇(81ml)的悬浮液中加入35%的氨溶液(132ml,2.9mol)。在压力容器中将混合物于90℃下加热15h，然后浓缩至~130ml，冷却至室温，过滤收集固体。用水(3x22mL)洗涤该固体并于40℃下真空干燥得到所需产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.5(d,1H),7.0(d,1H),6.6(bs,2H),5.1(s,1H),3.4(五重峰,1H),2.3-2.4(m,4H)和1.4(s,3H)。
7-环丁基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺
Figure BDA00002213225900882
向1,2,4-三唑(1.28g,18.59mmol)/无水吡啶(10mL)的溶液中加入磷酰氯(POCl3)(0.578mL,6.20mmol)并于室温下搅拌15min。向该溶液中逐滴加入7-环丁基-5-碘-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(0.653mg,2.07mmol)/无水吡啶(14mL)的溶液(3.5min)并搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0℃并用2M的NH3/异丙醇(IPA)猝灭至碱性，让其达到室温，再搅拌2h。用烧结瓷质漏斗过滤反应混合物并用DCM洗涤。滤液经真空浓缩，用色谱法在硅胶上[用30%的EtOAc/DCM洗脱]纯化得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.93-2.04(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.35-2.45(m,2H),2.49-2.62(m,2H),4.00-4.12(m,1H),7.82(s,1H);MS(ES+):m/z 316.08(100)[MH+],HPLC:tR=2.59min(MicromassZQ,polar_5min)。
7-环丁基-5-碘-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
Figure BDA00002213225900883
将7-环丁基-3H-咪唑[5,1-f][[1,2,4]三嗪-4-酮(789mg,4.15mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS,933mg,4.15mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。另加入4当量的NIS并将反应混合物于55℃下加热6h。真空浓缩反应混合物，在DCM和H2O间分配并分离。水层用DCM (3X)洗涤，合并有机部分，经1M的硫代硫酸钠(Na2S2O3)(1X)和食盐水(1X)洗涤、硫酸钠(Na2SO4)干燥、过滤并真空浓缩。固体物在20%的EtOAc/DCM中磨碎，用烧结瓷质漏斗过滤，得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ1.84-1.96(m,1H),1.98-2.13(m,1H),2.25-2.43(m,4H),3.84-3.96(m,1H),7.87(s,1H);MS(ES+):m/z 317.02(100)[MH+],HPLC:tR=2.62min(MicromassZQ,polar_5min)。
7-环丁基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
Figure BDA00002213225900891
将环丁烷羧酸(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)酰胺(1.33g,6.39mmol)/磷酰氯(POCl3)(10mL)的粗溶液加热至55℃。加热2h，然后真空浓缩，粗油在冰浴中冷至0℃并用2M的NH3/异丙醇(IPA)猝灭至略呈碱性。真空浓缩该粗反应混合物，在DCM和H2O间分配并分离。水层用DCM(3X)萃取，合并有机部分，用硫酸钠(Na2SO4)干燥、过滤并真空浓缩。该粗物质用色谱法在硅胶上[用5%的MeOH/DCM洗脱]纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.86-1.96(m,1H),2.00-2.13(m,1H);2.26-2.46(m,4H);3.87-4.00(m,1H);7.71(s,1H);7.87(d,J＝3.6Hz,1H);11.7(brs,1H);MS(ES+):m/z 191.27(100)[MH+],HPLC:tR=2.06min(MicromassZQ,polar_5min)。
环丁烷羧酸(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)酰胺
Figure BDA00002213225900892
0℃下向6-氨甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮(500mg,3.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.829mL,4.76mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)和无水吡啶(2mL)的溶液中逐滴加入环丁烷甲酰氯(0.451mL,3.96mmol)，然后升温至室温，再搅拌1.5h。反应混合物用H2O(2mL)猝灭，真空浓缩，用色谱法在硅胶上[用5%的MeOH/DCM(200mL)→10%的MeOH/DCM(800mL)洗脱]纯化，得到标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.7-1.82(m,1H),1.70-1.92(m,1H);1.97-2.07(m,2H);2.07-2.19(m,2H);3.55-3.67(m,1H);4.19(d,2H);7.97(brt,J＝5.6Hz,1H);8.67(s,1H);MS(ES+):m/z 209.25(100)[MH+],HPLC:tR=1.56min(MicromassZQ,polar_5min)。
6-氨甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮
Figure BDA00002213225900901
向2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)异吲哚-1,3-二酮(4g,15.6mmol)/(DCM/EtOH (1:1)(150mL))的淤浆中加入无水联氨(1.23mL,39.0mmol)并于室温下搅拌18h。真空浓缩反应混合物，在温热的CHCl3中磨碎灰白色固体，用烧结漏斗过滤。然后在热沸的甲醇(MeOH)中磨碎固体，用烧结漏斗过滤，得到灰白色固体。像先前那样再次磨碎该物质，干燥过夜，得到呈白色固体的标题化合物，其直接投入下一步骤而不再纯化；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.88(s,2H),8.31(2,1H);MS(ES+):m/z 127.07(100)[MH+],HPLC:tR=0.34min(MicromassZQ,polar_5min)。
2-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)异吲哚-1,3-二酮
向2-(5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)异吲哚-1,3-二酮(1.0g,3.47mmol)/EtOH(40mL)的淤浆中加入过量的Raney Ni(3刮勺)，加热回流2h。反应混合物通过硅藻土小垫趁热过滤，用EtOH/THF (1:1)(100mL)的热混合物洗涤，真空浓缩滤液，得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.75(s,2H),7.84-7.98(m,4H),8.66(s,1H);MS(ES+):m/z 257.22(100)[MH+]。
2-(5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)茚满-1,3-二酮
向3-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代-丙酸乙酯(20g,76.6mmol)/无水EtOH(300mL)的淤浆中一次性加入氨基硫脲(6.98g,76.6mmol)并加热至80℃保持2h。向该反应混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(26.7mL,76.56mmol)，加热至40℃保持6h，然后于室温下再搅拌10h。真空浓缩反应混合物，在热的EtOH/EtOAc中磨碎固体，过滤并用EtOAc洗涤。固体在真空烘箱(40℃)中干燥过夜，得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.68(s,2H),7.85-7.95(m,4H);MS(ES+):m/z 289.2(100)[MH+]。
2-[(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
Figure BDA00002213225900911
将3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代丙酸乙酯[J.Org.Chem.,(1985),50(1),91](4.29g,16.4mmol)和盐酸乙脒(1.80g,16.4mmol)/无水EtOH (85.8mL)的溶液加热至80℃保持3小时，然后冷却至室温，再搅拌16h。反应混合物用烧结漏斗过滤，得到3.28g (产率73%)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(s,3H),4.73(s,2H)和7.74-8.12(m,4H);MS(ES+):m/z 271.08[MH+]。
6-(氨甲基)-3-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮
Figure BDA00002213225900912
向2-[(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2.00g,7.40mmol)/(DCM(10.0mL)+EtOH(10.0mL))的溶液中加入联氨(0.58mL,18.5mmol)，室温下搅拌8h，然后加热至45℃再搅拌16h。加入另外0.5当量的联氨(0.116mL,3.70mmol)，加热至45℃保持4h。让反应混合物冷却至室温，然后用烧结漏斗过滤，滤饼用2份冷的EtOH/DCM(75mL)洗涤，滤液经浓缩得到622mg浅黄色固体，其直接投入下一步骤而不再纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H),3.72(s,2H);MS(ES+):m/z 141.06[MH+]。
反式-4-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)环己烷羧酸
Figure BDA00002213225900921
将反式-4-(氨甲基)环己烷羧酸(10.00g,0.06361mol)/10%的NaOH水溶液(5.60g/55mL)冷却至0℃，剧烈搅拌下加入氯甲酸苄酯(11mL,0.076mol)，15分钟内加完。一小时后用HCl (水溶液)酸化，得到的白色沉淀物通过过滤收集，用水和己烷洗涤，然后在真空烘箱中干燥过夜，得到17.23g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93-0.99(m,2H),1.38-1.46(m,2H),1.82-1.85(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.25(m,1H),3.06(t,J=5.6Hz,2H),4.83(m,1H),5.09(s,2H),7.31-7.36(m,5H).MS(ES+):m/z 292[MH+]。
[(反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA00002213225900922
向C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(0.100g,0.533mmol)/DCM(1.35mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.16g,0.83mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.83mmol)、1-羟基苯并三唑(0.075g,0.56mmol)和反式-4-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)环己烷羧酸(0.21g,0.70mmol)。室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和食盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残留物用色谱法在硅胶上用EtOAc/己烷(1:1)洗脱分离得到0.173g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00-1.03(m,2H),1.45-1.51(m,2H),1.83-1.89(m,2H),1.99-2.03(m,2H),2.20(m,1H),3.05-3.12(m,3H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),4.79(br,1H),5.10(s,2H),6.79(br,1H),7.31-7.37(m,5H),8.33(d,J=2.8Hz,1H),8.46(d,J=2.8Hz,1H).MS(ES+):m/z 417.14[MH+]。
{[反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯
0℃下向[(反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸苄酯(0.100g,0.220mmol)/(EtOAc(0.9mL)+DMF(0.068mL))的悬浮液中缓慢加入POCl3(0.082mL,0.88mmol)。室温下搅拌一小时后将混合物冷至0℃，加入固体NaHCO3。在0℃下保持10min及在室温下保持20min后，再次将混合物冷至0℃，加入水(20mL)。反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，萃取物用水(2x30mL)和食盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩得到0.096g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.15-1.19(m,2H),1.76-1.87(m,3H),1.93-2.00(m,2H),2.04-2.08(m,2H),3.07(m,1H),3.15(t,J=6.4Hz,2H),4.84(br,1H),5.09(s,2H),7.31-7.40(m,6H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.79(s,1H).MS(ES+):m/z 399.26[MH+]。
{[反式-4-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯
Figure BDA00002213225900932
向{[反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯(1.49g,0.00374mol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入NIS(1.0g,0.0045mol)。反应混合物于55℃下搅拌过夜，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x40mL)和食盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗混合物然后用色谱法在硅胶上用己烷→1:1的己烷:EtOAc洗脱分离得到标题化合物。MS(ES+):m/z 525.01[MH+]。
{[反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯
将{[反式-4-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯(1.70g,0.00324mol)/IPA(30mL)的溶液冷至-78℃，用氨气流处理3分钟，然后在Parr反应器中于110℃下加热过夜。将反应溶液真空浓缩，残留物用水洗涤，得到1.37g所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.08-1.17(m,2H),1.88(m,1H),1.71-1.81(m,2H),1.91-1.94(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.90(m,1H),3.13(t,J=6.4Hz,2H),4.86(br,1H),5.11(s,2H),5.76(br,2H),7.00(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=5.2Hz,1H),7.31-7.37(m,5H).MS(ES+):m/z 5.7.36[MH+]。
4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}派啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA00002213225900942
将C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二盐酸盐(2.00g,0.0107mol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2g,0.017mol)的DCM(27.0mL)溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.2g,0.017mol)、1-羟基苯并三唑(1.5g,0.011mol)和1-[(苄氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(3.8g,0.014mol)处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗物质用色谱法在硅胶上用1:1的EtOAc:己烷洗脱得到3.38g标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.68-1.78(m,2H),1.91-1.94(m,2H),2.44(m,1H),2.89-2.92(m,2H),4.24-4.26(m,2H),4.70(d,J=4.8Hz,2H),5.14(s,2H),6.85(br,1H),7.30-7.37(m,5H),8.34(d,J=2.8Hz,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H).MS(ES+):m/z 389.17[MH+]。
4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
0℃下向4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸苄酯(0.100g,0.220mmol)/(EtOAc(0.9mL)+DMF(0.068mL))的悬浮液中缓慢加入POCl3(0.082mL,0.88mmol)。室温下搅拌一小时后将混合物冷至0℃，然后用固体NaHCO3处理。混合物在室温下搅拌20min后，用水稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并萃取物，用水(2x30mL)和食盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2.07g所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.98-2.04(m,4H),3.03-3.20(m,3H),4.30-4.33(m,2H),5.16(s,2H),7.33(d,J=5.2Hz,1H),7.35-7.38(m,5H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),7.79(s,1H).MS(ES+):m/z 371.22[MH+]。
4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
向4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.31g,0.00354mol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入NIS(1.6g,0.0071mol)。反应混合物于55℃下搅拌20h，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x40mL)和食盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗反应混合物用色谱法在硅胶上用己烷→1:1的己烷:EtOAc洗脱得到1.63g所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.95-2.04(m,4H),3.02-3.15(m,3H),4.29-4.32(m,2H),5.15(s,2H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),7.34-7.37(m,5H),7.66(d,J=5.2Hz,1H).MS(ES+):m/z497.03[MH+]。
4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA00002213225900961
将4-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.500g,0.00101mol)/IPA(20mL)的溶液冷至-78℃，用氨气流处理3分钟。所得溶液在Parr反应器中于110℃下加热，然后真空浓缩，悬浮在DCM中并通过硅藻土床过滤。滤液经真空浓缩得到0.504g所需产物。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.88-2.02(m,2H),2.99-3.10(m,3H),4.24-4.41(m,2H),5.15(s,2H),6.03(br,2H),7.03(d,J=4.8Hz,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),7.31-7.40(m,5H).MS(ES+):m/z 479.33[MH+]。
1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure BDA00002213225900962
氮气下向氢化钠(934mg,0.0358mol)/DMF(57mL)的悬浮液中逐滴加入1H-吡咯[2,3-b]吡啶(3.00g,0.0254mol)/DMF(20mL)的溶液。混合物在室温下搅拌45min，然后冷至0℃并逐滴加入[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(6.32mL,0.0357mol)。混合物在室温下搅拌12h，然后倒入水(10mL)中，搅拌30min，用Et2O(4x10mL)萃取。合并萃取物，用食盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产物，粗产物用色谱法在硅胶上用己烷→1:9的Et2O:己烷洗脱得到6g所需产物。
N-(2-三甲硅烷基-1-乙氧基甲基)-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
Figure BDA00002213225900971
向-10℃的1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(500mg,0.0020129mol)/THF(5mL)溶液中加入2.0M的n-BuLi/环己烷(1.2mL)。在-10℃下保持10分钟后，将混合物冷至-20℃并加入三丁基氯化锡(0.65mL,0.0024mol)。混合物在室温下搅拌1h，然后倒入5%的氯化铵水溶液(20mL)中，用EtOAc(3x20mL)萃取，合并萃取物，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。所得物质用色谱法在硅胶上用1:9的EtOAc:己烷洗脱得到0.7g标题化合物。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ0.01(s,9H),0.10(s,2H),0.92-0.94(m,9H),1.14-1.27(m,6H),1.37-1.46(m,6H),1.60-1.72(m,6H),3.48-3.52(m,2H),5.71(s,2H),6.74(s,1H),7.16-7.19(m,1H),8.02(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)和8.31(dd,J=1.6,4.4Hz,1H)。
3-环丁基-1-[1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8胺
Figure BDA00002213225900972
将N-(2-三甲硅烷基-1-乙氧基甲基)-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(110mg,0.20mmol)、3-环丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(50mg,0.1592mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(10mg,0.02mmol)/乙醇(2mL)的混合物加热回流48h。然后将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。所得残留物用色谱法在硅胶上用己烷:EtOAc洗脱得到17.2mg标题化合物。1H NMR(400MHz CDCL3)δ0.22(s,9H),0.70(t,2H),1.87-2.19(m,2H),2.49-2.64(m,4H),3.37(t,2H),3.81-3.86(m,1H),5.51(bs,2H),6.07(s,2H),6.67(s,1H),7.10-7.16(m,3H),7.93(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)和8.41(dd,J=1.6,4.8Hz,1H).MS(ES+):m/z:435.21[MH+]。
4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺
Figure BDA00002213225900981
氮气氛下将1-溴-4-氟-3-硝基苯(2270mg,10.01mmol)、苯胺(3mL)和DMF(20mL)的混合物于100℃加热7h。然后将混合物真空浓缩，残留物在庚烷(30mL)中磨碎，得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ=7.11(d,1H,J=9.2Hz),7.25-7.29(m,3H),7.40-7.45(m,3H),8.35(d,1H,J=2.4Hz)和9.45(brs,1H)。
4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure BDA00002213225900982
按与4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.02(d,3H,J＝5.2Hz),6.76(d,1H,J＝9.6Hz),7.51-7.54(m,1H),8.02(brs,1H)和8.32(d,1H,J＝2.8Hz).MS(ES+):m/z 231.05和233.08[MH+]。
4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺
按与4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ=1.37(t,3H,J=7.2Hz),3.31-3.37(m,2H),6.76(d,1H,J=8.8Hz),7.48-7.51(m,1H),7.95(brs,1H)和8.31(d,1H,J=2.4Hz).MS(ES+):m/z 245.07和247.11[MH+]。
N-苄基-4-溴-2-硝基苯胺
Figure BDA00002213225900984
按与4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.54(d,2H,J＝5.6Hz),6.72(d,1H,J＝9.2Hz),7.30-7.40(m,5H),7.44(ddd,1H,J＝0.4 & 2.4 & 9.2Hz),8.34(d,1H,J＝2.4Hz)和8.41(brs,1H).MS(ES+):m/z 245.07和247.11[MH+]。
4-溴-N1-苯基苯-1,2-二胺
Figure BDA00002213225900991
按与4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=3.80(brs,2H),5.07(br,s,1H),6.70-6.75(m,2H),6.82-6.86(m,2H),6.93(d,1H,J=2.4Hz),6.97(d,1H,J=8.0Hz)和7.17-7.24(m,2H).MS(ES+):m/z 263.17和265.20[MH+]。
4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺
Figure BDA00002213225900992
将4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(5328mg,22.04mmol)/EtOH(100ml)的悬浮液用SnCl2·2H2O(25.61g,110.2mmol)处理，所得混合物在氮气氛下于70℃加热5h。然后使反应混合物冷却至室温，用冰水(50ml)处理，再用NaOH水溶液(4N)处理至pH>8。该碱性混合物然后用EtOAc(3x150ml)萃取，合并萃取物，用食盐水(3x100ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=2.68(s,3H),4.74(brs,3H),6.27(d,1H,J＝8.4Hz),6.61(dd,1H,J＝2.0&8.4Hz)和6.66(d,1H,J=2.0Hz).MS(ES+):m/z 201.10和203.12[MH+]。
4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺
按与4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=1.19(t,3H,J＝6.8Hz),3.01(四重峰,2H,J＝6.8Hz),4.46(brs,1H),4.81(brs,2H),6.30(d,1H,J＝8.4Hz),6.58(dd,1H,J＝2.4& 8.4Hz)和6.66(d,1H,J＝2.0Hz).MS(ES+):m/z 215.07和217.16[MH+]。
N1-苄基-4-溴苯-1,2-二胺
Figure BDA00002213225901001
按与4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺类似的程序制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=3.39(brs,2H),3.61(brs,1H),4.28(s,2H),6.51(d,1H,J＝8.4Hz),6.85-6.89(m,2H)和7.27-7.38(m,5H).MS(ES+):m/z277.20和279.20[MH+]。
1-苄基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901002
将p-TsOH·H2O(311.7mg,1.606mmol)加到N1-苄基-4-溴苯-1,2-二胺(4451mg,16.06mmol)和原苯甲酸三甲酯(3096μl,17.66mmol)的DCM(50ml)溶液中，所得混合物于室温和氮气氛下搅拌40h。然后将反应混合物真空浓缩，得到黄色固体，在40%的MeOH/水(375mL)中磨碎，过滤，用饱和NaHCO3(20ml)+H2O(80ml)洗涤两次，并用40%的MeOH/H2O(2x50ml)洗涤，经干燥得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm=5.44(s,2H),7.05-7.08(m,3H),7.30-7.36(m,4H),7.44-7.50(m,3H),7.66-7.68(m,2H)和7.99(dd,1H,J＝0.4 & 1.6Hz).MS(ES+):m/z 363.20和365.26[MH+]。
5-溴-1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901003
按与1-苄基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=3.86(s,3H),7.26-7.29(m,1H),7.42(dd,1H,J=2.0& 8.4Hz),7.53-7.56(m,3H),7.74-7.76(m,2H)和7.95(dd,1H,J＝0.4& 1.6Hz).MS(ES+):m/z 287.18和289.14[MH+]。
5-溴-1-乙基-2-苯基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901011
按与1-苄基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=1.46(t,3H,J＝7.2Hz),4.27(四重峰,2H,J＝7.2Hz),7.27(m,1H),7.30(dd,1H,J＝0.4 & 8.8Hz),7.42(dd,1H,J＝1.6 & 8.8Hz),7.53-7.55(m,3H),7.70-7.72(m,2H)和7.96(dd,1H,J＝0.4 & 1.6Hz).MS(ES+):m/z 301.18和303.11[MH+]。
5-溴-1,2-二苯基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901012
按与1-苄基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.11(dd,1H,J＝0.4 & 8.4Hz),7.27-7.39(m,6H),7.48-7.56(m,5H)和8.01(dd,1H,J=0.4 & 1.6Hz).MS(ES+):m/z 349.20和351.22[MH+]。
1-甲基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901013
将5-溴-1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑(616mg,2.14mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(52.6mg,0.0644mmol)、双戊酰二硼(667mg,2.57mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(36.8mg,0.0644mmol)和AcOK(638mg,6.44mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的混合物用氮气吹扫5分钟，然后于100℃和氮气氛下加热16小时。混合物然后用饱和的NH4Cl(20ml)处理，用EtOAc(3x20ml)萃取，合并萃取物，用食盐水(3x20ml)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，粗产物用色谱法在硅胶上用30%(250ml)和40%(250ml)的EtOAc/庚烷洗脱纯化得到白色固体，在50%的EtOAc/庚烷(10ml)中磨碎得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.38(s,12H),3.86(s,3H),7.39(dd,1H,J＝1.2 & 8.0Hz),7.50-7.55(m,3H),7.76-7.79(m,3H)和8.29(d,1H,J＝0.8Hz).
MS(ES+):m/z 335.29(100)[MH+]。
1-乙基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901021
按与1-甲基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=1.38(s,12H),1.45(t,3H,J＝7.2Hz),4.28(四重峰,2H,J＝7.2Hz),7.42(dd,1H,J＝0.8 & 8.0Hz),7.51-7.54(m,3H),7.71-7.74(m,2H),7.77(dd,1H,J＝0.8 &8.0Hz)和8.31(s,1H).MS(ES+):m/z 349.33[MH+]。
1-苄基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901022
按与1-甲基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=1.36(s,12H),5.45(s,2H),7.05-7.08(m,1H),7.21(dd,1H,J=0.8 & 8.0Hz),7.26-7.31(m,3H),7.44-7.48(m,3H),7.66-7.71(m,3H)和8.36(m,1H).
MS(ES+):m/z 411.42[MH+]。
1,2-二苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002213225901031
按与1-甲基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑类似的程序制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=1.38(s,12H),7.22(dd,1H,J＝0.8 & 8.0Hz),7.29-7.35(m,5H),7.47-7.50(m,3H),7.55-7.57(m,2H)和7.71(dd,1H,J＝0.8 & 8.0Hz),8.38(m,1H).
MS(ES+):m/z 397.43[MH+]。
7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901032
将含Ir(Ome)2(COD)2[Inorganic Synthesis(无机合成)(1985),23,126](850mg,0.0013mol)、4,4’-二叔丁基-[2,2’]联吡啶(686mg,0.00256mol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂戊硼烷(15.2g,0.0600mol)的烧瓶抽真空，再充入Ar(3x)，然后加入无水DME(400mL,3mol)和7-氯-1H-吲哚(0.086mol)/DME(10mL)的溶液。所得混合物在氩气下搅拌16h，然后浓缩，用色谱法在硅胶上用10%的EtOAc/庚烷洗脱得到呈蜡状固体的所需产物，产率为96%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(s,12H),7.04(t,J=7.71Hz,1H),7.15(d,J=2.27Hz,1H),7.21-7.30(m,1H),7.58(d,J=8.O8Hz,1H)和8.72(br.s.,1H)。
4-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901033
使用4-甲氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-溴-4-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901041
使用7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901042
使用7-甲基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901043
使用7-氟-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901044
使用4-甲基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
4-甲氧基-1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901045
使用4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901051
使用7-乙基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
4,7-二甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901052
使用4,7-二甲氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基乙酸酯
Figure BDA00002213225901053
使用1H-吲哚-4-基乙酸酯按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002213225901054
使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯并呋喃
Figure BDA00002213225901061
使用7-甲氧基苯并呋喃按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[1,3,2]二氧杂戊硼烷
使用3-甲基-苯并[b]噻吩按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯并呋喃
Figure BDA00002213225901063
使用3-甲基-苯并呋喃按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-溴-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901064
使用7-溴-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901065
使用3-甲基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯并呋喃
Figure BDA00002213225901071
使用7-甲基-苯并呋喃按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
使用7-甲氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-乙氧基-1H-吲哚
室温和搅拌下向1H-吲哚-7-醇(500mg,3.75mmol)/丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钾(3.11g,22.5mmol)，然后加入碘乙烷(0.45mL,5.63mol)。该混合物于室温下搅拌16h，然后减压除去溶剂。所得粗产物用色谱法在硅胶上纯化得到7-乙氧基-1H-吲哚：1H NMR(400MHz,MeOD)S ppm 1.51(t,J=6.95Hz,3H),4.22(q,J=6.91Hz,2H),6.42(d,J=3.03Hz,1H),6.63(d,J=7.58Hz,1H),6.92(t,J=7.83Hz,1H),7.04-7.23(m,2H);MS(ES+):m/z162.20(MH+)。
7-乙氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901074
使用7-乙氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-异丙氧基-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901081
使用2-碘丙烷按7-乙氧基-1H-吲哚的程序制备。
7-异丙氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
使用7-异丙氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-三氟甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901083
搅拌下向7-三氟甲基-1H-吲哚-2,3-二酮(116mg)/THF(5.00mL)的混合物中加入醚合三氟化硼(0.205mL,1.62mmol)，然后加入硼氢化钠(71.4mg,1.88mmol)。所得混合物于-20℃下搅拌2h，然后加入水(1mL)，混合物于0℃下搅拌10min。溶液用2N HCl酸化至pH=1，升至室温并在室温下搅拌20min，然后用EtOAc萃取。萃取物用硫酸镁干燥并真空浓缩，残留物用色谱法在硅胶上用己烷洗脱纯化得到7-三氟甲基-1H-吲哚。1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 6.63-6.68(1H,m),7.20(1H,t,J=7.71Hz),7.30-7.35(1H,m),7.47(1H,d,J=7.33Hz),7.83(1H,d,J=8.08Hz),和8.56(1H,b r.s.)。
7-三氟甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901091
使用7-三氟甲基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
N-[2(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯
0℃下向2-(三氟甲氧基)苯胺(8.25g,0.0466mol)、碳酸钠(15g,0.14mol)、1,4-二氧六环(70mL)和水(70mL)的混合物中加入氯甲酸乙酯(4.4mL,0.046mol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用醚洗涤，酸化至pH 3并将产物萃取进EtOAc(3x40mL)中。合并萃取物，用水(40mL)和食盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到所需产物，产率为84%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.33(t,J=5.2Hz,3H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),6.91(br，1H),7.04(m,1H),7.23(m,1H),7.28(m,1H)and 8.2(m,1H).MS(ES+):m/z 250.12[MH+]。
[2-碘-6-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯
将1.4M的仲丁基锂/环己烷(3.0mL)溶液逐滴加入-70℃的N-[2(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(0.5000g,0.002006mol)/THF(9mL)溶液中。搅拌1小时后于-70℃下逐滴加入碘(0.51g,0.002mol)/THF(1.0mL)的溶液。再继续搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液猝灭混合物。加入水(50mL)，混合物用二乙醚萃取(3x40mL)。合并有机相，用40%的焦亚硫酸钠溶液、水和食盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到所需产物，产率为73%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29-1.36(m,3H),4.21-4.28(m,2H),6.21(br，1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),7.30(m,1H)和7.80(dd,J=6.8,1.2Hz,1H).
MS(ES+):m/z 375.78[MH+]。
[2-三氟甲氧基-6-(三甲基硅乙炔基苯基)]氨基甲酸乙酯
Figure BDA00002213225901101
将Pd(PPh3)2Cl2(83mg,0.00012mol)和碘化亚铜(I)(23mg,0.00012mol)在三乙胺(44mL,0.32mol)中的混合物于40℃下加热20min，然后冷却至室温，一次性加入[2-碘-6-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(4.50g,0.0120mol)。混合物于室温下搅拌30min，然后加入(三甲硅烷基)乙炔(1.6mL,0.011mol)，混合物再搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物在水和二乙醚(各60mL)间分配。有机相用1N HCl和食盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂。所得物质用色谱法在硅胶上用20%的EtOAc/己烷洗脱得到所需产物，产率为80%。MS(ES+):m/z 345.99[MH+]。
7-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901102
向[2-三氟甲氧基-6-(三甲基硅乙炔基苯基)]氨基甲酸乙酯/EtOH(5.0mL)的溶液中加入乙醇钠(0.65mL,0.0017mol,2.6M)，混合物于72℃下搅拌14小时。减压除去溶剂，残留物在二乙醚和水(各30mL)间分配。醚相用食盐水洗涤并用Na2SO4干燥，得到所需化合物，产率为59%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.60-6.61(m,1H),7.07-7.09(m,2H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.57(m,1H)和8.42(br，1H).MS(ES+):m/z 202.18[MH+]。
7-三氟甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901103
使用7-三氟甲氧基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-苯基-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901111
向7-溴-1H-吲哚(196mg,0.00100mol)/(1,4-二氧六环(4mL)+水(1mL))的悬浮液中加入苯基硼酸(146mg,0.00120mol)、碳酸钾(414mg,0.00300mol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(82mg,0.00010mol)。烧瓶抽真空，再三次充入氮气，然后将混合物于100℃下加热过夜。混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。粗物质用色谱法在硅胶上用己烷/EtOAc洗脱纯化得到标题化合物(180mg,产率93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.64(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),7.18-7.26(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.57(m,2H),7.61-7.70(m,3H)和8.43(brs,1H)ppm.LC-MS(ES+.):194[MH+]。
7-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901112
使用7-苯基-1H-吲哚按与7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚类似的程序制备。
7-环丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
使用环丙基硼酸代替苯基硼酸按7-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚的程序制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.75-0.82(m,2H),0.95-1.04(m,2H),2.08(m,1H),6.59(dd,J=3.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J=7.1Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),7.25(m,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H)和8.39(br s,1H)ppm.LC-MS(ES,Pos.):158[MH+]。
6-溴-7-氟-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901121
向-50℃的1-溴-2-氟-3-硝基苯(2.5g,11.3mmol)/THF(25mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(34mL,34mmol)，混合物于-40℃搅拌1h。反应用饱和氯化铵溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到胶状物，其通过柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱纯化得到纯的6-溴-7-氟-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.53-6.62(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.29(d,J=8.34Hz,1H)和8.36(br.s.,1H);MS(ES+):m/z 214.08[MH+]。
6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901122
向-10℃的6-溴-7-氟-1H-吲哚(470mg,2.19mmol)/THF(7mL)溶液中加入氢化钠(175mg,4.39mmol,60%分散)，混合物于0℃搅拌30min。0℃下加入碘甲烷，升温至10℃并搅拌2h。反应用饱和氯化铵猝灭并用DCM萃取。DCM萃取物用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱纯化得到6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.95(d,J=2.00Hz,1H),6.42(t,J=2.78Hz,1H),6.94(d,J=3.03Hz,1H),7.09-7.15(m,1H)和7.20(d,J=8.34Hz,1H);MS(ES+):m/z 228.04[MH+]。
7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901123
向6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(420mg,1.84mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂戊硼烷(514mg,2.02mmol)、乙酸钾(542mg,5.52mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1络合物,150mg,0.184mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(102mg,0.184mmol)的混合物中加入二氧六环(10mL)，用氮气鼓泡3分钟脱气。反应混合物于100℃下加热过夜，然后减压除去二氧六环，将残留物溶解在DCM中并过滤除去无机物。浓缩滤液，粗产物通过柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱纯化得到纯的7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.41(s,12H),4.02(d,J=2.02Hz,3H),6.46(t,J=2.65Hz,1H),7.03(d,J=3.03Hz,1H)and7.28-7.47(m,2H);MS(ES+):m/z 276.03[MH+]。
7-三氟甲基-苯并[b]噻吩
Figure BDA00002213225901131
搅拌下向2-(三氟甲基)苯硫酚(5.000g,0.028mol)/丙酮(50mL)的溶液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(6.08g,0.030mol)和碳酸钾(7.757g,0.056mol)。所得混合物于45℃下搅拌2小时，然后真空除去溶剂并将残留物悬浮在EtOAc中。过滤除去无机盐，浓缩有机相，得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。将该残留物溶解在甲苯(50mL)中，向该溶液中加入PPA(10g)，所得混合物于95-100℃下搅拌2小时。让混合物冷却至室温，倒入冰水中，然后用EtOAc (3x50mL)萃取。合并萃取物，用碳酸氢钠水溶液、然后用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到油。该油通过柱色谱在硅胶上用己烷洗脱纯化得到7-三氟甲基-苯并[b]噻吩。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.49-7.57(m,2H),7.70(d,J＝7.33Hz,1H),7.74(d,J＝5.56Hz,1H)和8.10(d,7=8.08Hz,1H)。
7-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-硼酸
Figure BDA00002213225901132
向-78℃的7-三氟甲基-苯并[b]噻吩(0.52g,0.0026mol)/THF(30mL)溶液中加入2.5M的n-BuLi/己烷(1.4mL)。30min内缓慢升温至-30℃并在该温度下搅拌10min，然后再冷至-78℃并用硼酸三异丙酯(0.7255g,0.0038mol)处理。然后缓慢升温至0℃，用饱和氯化铵猝灭，真空除去溶剂。向残留物中加入氢氧化钠水溶液(10mL,2N溶液)，然后加入水(30mL)，并用DCM萃取。水溶液用稀硫酸(2N溶液)酸化，过滤，真空干燥残留物，得到7-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-硼酸。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.55(1H,t,J＝7.45Hz),7.75(1H,d,J＝7.07Hz),8.02(1H,s)和8.17(1H,d,J＝7.83Hz)。
N-甲基吲哚-6-硼酸
Figure BDA00002213225901141
将吲哚-6-硼酸(0.100g,0.615mmol)、氢化钠(0.07g,20mmol)和THF(5mL,60mmol)的混合物于室温下搅拌20min，然后加入碘甲烷(100μL,20mmol)，室温搅拌3小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，用食盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后真空除去溶剂。粗产物用色谱法在硅胶上用1:9的EtOAc/己烷和1%的MeOH洗脱纯化得到所需产物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 3.99(s,3H),6.58(m,1H),7.23(m,1H),7.81(m,1H),8.08(m,1H)和8.34(m,1H).MS(ES+):m/z 176.15[MH+]。
4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚
Figure BDA00002213225901142
向3-甲基-2-硝基苯酚(2.0g,13.06mmol)/乙酸(40mL)的溶液中加入溴(0.70mL,13.71mmol)，混合物于室温下搅拌5h。将反应混合物倒入冰水中，过滤所形成的黄色沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.61(s,3H),2.62(s,5H),6.92(d,J=8.84Hz,1H),7.66(d,J=9.09Hz,1H)和9.28(s,1H);MS(ES+):m/z215.00[M-17]。
1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯
向4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(2.200g,9.48mmol)/丙酮(35mL)的溶液中加入碳酸钾(3.276g,23.70mmol)和碘甲烷(1.47mL,23.70mmol)，混合物加热回流4h。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸发得到粗产物。粗产物通过柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱纯化得到呈浅黄色固体的纯的1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.33(s,2H),3.87(s,3H),6.78(d,J=8.84Hz,1H)和7.58(d,J=8.84Hz,1H);MS(ES+):m/z 247.26[MH+]。
1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷
Figure BDA00002213225901151
向1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯(1.400g,5.68mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.884mL,6.657mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入吡咯烷(0.555mL,6.656mmol)，混合物于110℃下加热4h。除去DMF，残留物用DCM:甲醇(1:6)混合物重结晶，得到1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷。
4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901152
向1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷(1.3g,3.97mmol)/(THF(6mL)+甲醇(6mL))的溶液中加入Raney Ni(~500mg)，然后加入联氨(0.19mL)(注意：此为放热反应同时生成大量气体)。30min和1h后再两次加入联氨(0.19mL)。45℃下搅拌2h，通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩，残留物用色谱法在硅胶上用EtOAc/己烷洗脱纯化得到纯的4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.94(s,3H),6.52(d,J=8.08Hz,1H),6.56(dd,J=3.16,2.40Hz,1H),7.17(d,J=8.08Hz,1H),7.22(t,J＝2.78Hz,1H)和8.47(b r.s.,1H);MS(ES+):m/z 226.12[MH+]。
2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑
Figure BDA00002213225901161
搅拌下将5-溴-2-苯基苯并噻唑(0.500g,0.00172mol)、双戊酰二硼(0.508g,0.00200mol)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-基盐酸盐(0.044g,0.10mmol)、Pd(OAc)2(0.019g,0.086mmol)和AcOK(0.423g,0.00431mol)/无水THF(9.78mL,0.121mol)的溶液于72℃和氩气下加热29h。混合物通过无水硫酸钠、硅胶和硅藻土的多层垫过滤，滤液真空浓缩，固体物在己烷中多次磨碎，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm=1.39(s,12H),7.49-7.56(m,3H),7.83(dd,J=8.08,1.01Hz,1H),7.92(d,J=7.33Hz,1H),8.12-8.18(m,2H)和8.60(s,1H);MS(ES+):m/z 337.91[MH+]。
4-(甲氧羰基)-4-甲基环己烷羧酸
Figure BDA00002213225901162
-78℃和氮气下向2M的丁基锂溶液(4.18mL,8.4mmol)中逐滴加入N,N-二异丙胺(1.18mL,8.35mmol)。在此温度下15min后将温度升至0℃并保持15min，然后再冷至-78℃，用4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(0.62g,3.34mmol)/THF(8mL)的溶液处理。30min后逐滴加入碘甲烷(0.31mL,5mmol)，让混合物在2小时内升至室温。冷却至0℃，然后用2N HCl (10mL)猝灭，用EtOAc(2x10mL)萃取，用食盐水(3x15mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。合并有机萃取物并浓缩得到黄色固体。用粗产物进行的NMR(CDCl3)表明其为所需产物。
反式-4-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]羰基}环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901163
向N-羟基琥珀酰亚胺(6.18g,0.0537mol)和反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(10.00g,0.05370mol)/THF(100.00mL)的溶液中加入(N,N’-二环己基碳化二亚胺)(11.08g,0.0537mol)/THF(16mL)。室温下搅拌16h，然后于45℃下搅拌1h。用烧结漏斗趁热过滤反应混合物。滤饼再用3份THF洗涤，滤液经真空浓缩，在i-PrOH(300mL)中结晶并用烧结漏斗过滤，得到11.8g(产率78%)呈白色晶体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.45-1.69(m,4H),2.07-2.16(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.29-2.39(m,1H),2.59-2.71(m,1H)2.84(br.s.,4H)和3.68(s,3H);MS(ES+):m/z 284.09[MH+]。
反式-4-{[(3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基]氨基甲酰基}环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901171
将3-氨基-6-(氨甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮[J.Heterocyclic Chem.,(1984),21(3),697](2.00g,0.0113mol)/H2O(60.0mL,3.33mol)的溶液冷至0℃，逐滴加入1.00M的NaHCO3/H2O(22.5mL)并使温度升至室温。向该混合物中加入反式-4-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]羰基}环己烷羧化物(3.8g,0.012mol)/(1:1的THF/MeCN(40mL))。30min后沉淀物开始形成。室温下再搅拌16h，通过烧结漏斗过滤，用H2O(2x)、二乙醚(2x)洗涤，真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物2.92g(产率84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.55(m,4H),1.83(s,2H),1.98(d,J＝10.61Hz,2H),2.27(s,2H),3.64(s,3H),4.10(d,J＝5.81Hz,2H),6.81(b r.s.,2H),7.91(t,J＝5.56Hz,1H)and 11.98(br.s.,1H);MS(ES+):m/z 310.05[MH+]。
反式-4-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901172
向反式-4-{[(3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基]氨基甲酰基}环己烷羧化物(2.00g,0.00646mol)/1,2-二氯乙烷(130mL)的溶液中加入POCl3(4.2mL,0.045mol)，加热回流3h。真空浓缩反应混合物，然后在EtOAc和饱和NaHCO3间分配并分离。水相用EtOAc(3x)再萃取，合并有机部分，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到1.43g(产率76%)呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(q,J＝11.79Hz,2H),1.61(q,J＝12.55Hz,2H),1.85-2.11(m,4H),2.38(t,J＝11.87Hz,1H),2.98(t,J＝11.75Hz,1H),3.61(s,3H),6.17(b r.s.,2H),7.49(s,1H)和10.90(b r.s.,1H);MS(ES+):m/z 292.25[MH+]。
反式-4-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901181
将反式-4-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物(0.200g,0.000686mol)和N-碘琥珀酰亚胺(0.278g,0.00124mol)的无水DMF(4.0mL)溶液于室温下搅拌48h。真空浓缩反应混合物，然后在H2O和EtOAc间分配。水相用EtOAc(3x)再萃取，合并有机部分，用H2O(2x)、Na2S2O3(2x)和食盐水(1x)洗涤。水相用CHCl3再萃取，与EtOAc部分合并，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到229mg(产率79.9%)呈淡橙色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.65(m,4H),1.88-2.06(m,4H),2.33-2.45(m,1H),2.91-3.01(m,1H),3.61(s,3H),6.17(s,2H)和10.82(b r.s.,1H);MS(ES+):m/z 417.82[MH+]。
反式-4-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901182
向反式-4-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物(0.880g,0.00211mol)/(无水THF(74mL)+DMF(13.2mL))的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.2mL,0.010mol)，室温下搅拌2h。真空浓缩反应混合物，用色谱法在硅胶上[用5%的MeOH/CHCl3洗脱]纯化得到570mg(产率67%)呈浅橙色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.54(m,2H),1.56-1.69(m,2H),1.92-2.06(m,4H),2.36-2.46(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.61(s,3H),7.89(d,J＝3.28Hz,1H)和11.79(b r.s.,1H);MS(ES+):m/z 402.86[MH+]。
反式-4-(4-氨基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901191
向1H-1,2,4-三唑(0.881g,0.0128mol)/吡啶(3.00mL)的溶液中加入POCl3(0.396mL,0.00425mol)，室温下搅拌 15min。向该混合物中逐滴加入反式-4-(5-碘-4-氧代-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷羧化物(0.570g,0.00142mol)/吡啶(6.00mL)，室温下再搅拌2.45h。反应用过量的0℃的2MNH3/i-PrOH (40.00mL)猝灭，室温下再搅拌3h。真空浓缩反应混合物，在EtOAc和饱和NaHCO3间分配并分离。水相用EtOAc (3x)洗涤，合并有机部分，用食盐水(1x)洗涤。水相用CHCl3(3x)再萃取，将有机相加到EtOAc部分中。合并有机部分，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。所得粗棕/红色固体用色谱法在硅胶上[用5%的MeOH/CHCl3洗脱]纯化得到438mg(产率76%)呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.39-1.54(m,2H),1.55-1.71(m,2H),1.92-2.07(m,4H),2.35-2.46(m,1H),3.06-3.19(m,1H),3.61(s,3H),6.77(b r.s.,1H)7.86(s,1H)和8.44(br.s.,1H);MS(ES+):m/z 401.85[MH+]。
1-氯-2-[(2,2-二乙氧基乙基)硫]苯
Figure BDA00002213225901192
向2-氯苯硫酚(5.0g,34.5mmol)/丙酮(35mL)的溶液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.15g,36.3mmol)，然后加入碳酸钾(9.55g,69.1mmol)。混合物加热回流3h，然后冷却至室温，过滤，滤液减压蒸发得到粗产物。该物质用色谱法在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(0→2%)洗脱纯化得到纯的1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙基硫烷基)苯(7.3,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.20(t,J＝7.07Hz,6H),3.15(d,J＝5.56Hz,2H),3.51-3.61(m,2H),3.63-3.74(m,2H),4.69(t,J＝5.56Hz,1H),7.12(td,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.20(td,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.36(dd,J=7.83,1.52Hz,1H),7.39(dd,J＝8.08,1.52Hz,1H);MS(ES+):m/z 187.17[M-74]。
7-氯苯并[b]噻吩
Figure BDA00002213225901201
向1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙基硫烷基)苯(3.95g,15.14mmol)/甲苯(40mL)的溶液中加入多磷酸(15g,137.5mmol)。混合物加热回流4h，然后倒入冰水中，搅拌30min，用甲苯萃取。合并甲苯萃取物，用碳酸氢钠水溶液、然后用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物。该物质用色谱法在硅胶上用己烷洗脱纯化得到纯的7-氯苯并[b]噻吩(1.72g,67.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.13-7.30(m,3H),7.38(d,J＝5.31Hz,1H),7.62(dd,J＝7.33,1.52Hz,1H);MS(ES+):m/z 169.06[MH+]。
7-氯苯并[b]噻吩-2-硼酸
Figure BDA00002213225901202
向-78℃的7-氯苯并[b]噻吩(1.0g,5.92mmol)/THF(25mL)溶液中加入丁基锂(7.41mL,11.8mmol,1.6M溶液)。升温至-30℃，然后再冷至-78℃，加入硼酸三异丙酯(2.23g,11.8mmol)。将混合物升温至0℃，加入饱和氯化铵，分离出有机相并真空浓缩。向残留物中加入氢氧化钠水溶液(10mL,2N溶液)，然后加入水(30mL)，混合物用DCM洗涤。水相用2N的硫酸酸化，过滤分离所得沉淀物，真空干燥，得到呈白色固体的7-氯苯并[b]噻吩-2-硼酸(1.21g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41(t，J=7.70Hz,1H),7.50(d,J=7.70Hz,1H),7.91(d,J＝7.70Hz,1H),8.03(s,1H),8.63(s,2H);MS(ES+):m/z 211.86[M+]。
7-(甲硫基)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901211
向-78℃的7-溴-1H-吲哚(3.0g,15.3mmol)/THF(60mL)溶液中加入tBuLi(1.7M,33.8mL,57.4mmol)，并将混合物升温至0℃。再将混合物冷至-78℃，加入二甲基二硫醚(2.0mL,22.9mmol)，升温至0℃。反应用饱和氯化铵猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗产物。该物质用色谱法在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(0→2%)洗脱纯化得到纯的7-(甲硫基)-1H-吲哚(1.4g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.50(s,3H),6.58(dd,J=3.03,2.02Hz,1H),7.09(t,J=7.58Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),7.56(d,J=7.83Hz,1H),8.45(br.s.,1H);MS(ES+):m/z164.15[MH+]。
7-(甲磺酰)-1H-吲哚
Figure BDA00002213225901212
向-40℃的7-(甲硫基)-1H-吲哚(1.1g,6.7mmol)/DCM(25mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(3.02g,13.4mmol)，混合物于-40℃搅拌30min。反应混合物然后用饱和碳酸氢钠猝灭并用DCM萃取。DCM萃取物用水、食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗产物。该物质用色谱法在硅胶上用己烷(0→10%)洗脱纯化得到纯的7-(甲磺酰)-1H-吲哚(987mg,75%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=3.12(s,1H),6.66(d,J＝2.53Hz,1H),7.24(t,J=7.71Hz,1H),7.35(d,J=1.77Hz,1H),7.68(d,J=7.07Hz,1H),7.90(d,J=7.83Hz,1H),9.68(b r.s.,1H);MS(ES+):m/z 196.08[MH+]。
反式-4-氰基环己烷羧化物
Figure BDA00002213225901213
向冷至0℃的反式-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(2.00g,0.0107mol)/DCM溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1.0mL,0.012mol)。所得溶液加热回流15分钟，然后冷至0℃，逐滴加入DMF。混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入冰水中，分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。真空除去溶剂，将粗物质溶解在乙酸乙酯中，用1N的NaOH水溶液(10mL)洗涤，真空除去乙酸乙酯。所得粗产物直接用于下一步骤中而不再纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.36-1.70(4H,m),2.01-2.18(4H,m),2.24-2.54(2H,m)和3.68(3H,s)。
反式-4-氰基环己烷羧酸
Figure BDA00002213225901221
向反式-4-氰基环己烷羧化物(996mg,5.96mmol)/THF(37mL)的溶液中加入0.5M的氢氧化锂/水(20mL)溶液。混合物搅拌过夜，然后真空除去THF，并将残留的水溶液酸化至pH 4。所得混合物用醚(2x30mL)、EtOAc(2x30mL)和CHCl3(2x30mL)萃取，合并萃取物，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。该物质直接用于下一步骤中而不再进行任何纯化。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δppm 1.43-1.73(4H,m),2.05-2.22(4H,m)和2.36-2.59(2H,m)。
2-[反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]-2-丙醇
将反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物(4.0g,0.014mol)/(甲苯(300mL)+THF(70mL))的溶液冷至0℃，用3.0M的甲基溴化镁/醚(14mL)溶液处理，同时保持温度为0℃。混合物于室温下搅拌1.5小时，然后冷至0℃，另加入3当量3.0M的甲基溴化镁/醚。混合物于室温下搅拌15分钟，然后冷至0℃，用1:1的NH4Cl盐:H2O (共50mL)猝灭。分离有机层，水层用EtOAc (3x30mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，用色谱法在硅胶上用EtOAc洗脱纯化得到所需2-[反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]-2-丙醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.14-1.39(m,8H),1.41-1.60(m,1H),1.77-1.98(m,2H),2.01-2.20(m,4H),2.78-3.06(m,1H),7.35(d,J=5.05Hz,1H),7.64(d,J=5.05Hz,1H)和7.83(s,1H)。
实施例1
Figure BDA00002213225901231
3-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪(30mg,0.096mmol)、碳酸铯(38mg,0.117mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(26mg,0.107mmol)的干燥混合物用氩气吹扫3次，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6mg,0.005mmol)。混合物再吹扫两次，然后用DME:水(5:1,2mL)的脱气混合物处理。所得溶液再经两次脱气，然后于80℃加热过夜。真空浓缩所得反应混合物，将残留物溶解在1:1的MeCN:MeOH(1.5mL)中，用质量法制备型HPLC纯化，得到3-环丁基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.92(1H,m)1.95-2.08(1H,m)2.32-2.41(4H,m)3.82-3.93(1H,m)5.91(2H,br.s.)6.45(1H,d,7=3.03Hz)6.90(1H,d,J＝5.05Hz)7.26(1H,dd,J＝8.34,1.52Hz)7.34(1H,d,J＝5.05Hz)7.35-7.39(1H,m)7.45(1H,d,J＝8.34Hz)7.64-7.68(1H,m)11.20(1H,b r.s.);MS(ES+):m/z 304.15[MH+].HPLC:tR 6.18min(XTerraC185uM,4.6x 15mm,A:MeCN&B:10mmol NH4OAc in 0.05% HOAc/aq.,method Polarl5)。
实施例2
Figure BDA00002213225901241
3-环丁基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面实施例1所述制备。所用反应条件实现了N-(叔丁氧氨基甲酰基)官能团的显著断裂。MS(ES+):m/z 304.10[MH+]。
实施例3
Figure BDA00002213225901242
3-环丁基-1-(5-氟-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(叔丁氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面实施例1所述制备。所用反应条件实现了N-(叔丁氧氨基甲酰基)官能团的显著断裂。MS(ES+):m/z 322.06[MH+]。
实施例4
1-(1-苯并噻吩-5-基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用2-(1-苯并噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面实施例1所述制备。MS(ES+):m/z 321.10[MH+]。
实施例5
Figure BDA00002213225901251
3-环丁基-1-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面实施例1所述制备。MS(ES+):m/z318.05[MH+]。
实施例6
Figure BDA00002213225901252
3-环丁基-1-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(叔丁氧羰基)-6-甲基-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面实施例1所述制备。MS(ES+):m/z318.05[MH+]。
实施例7
Figure BDA00002213225901253
3-环丁基-1-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将6-溴-1H-吲哚(2g,10.00mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂戊硼烷(2.00g,7.87mmol)和乙酸钾(3.0g,31.00mmol)的混合物脱气三次，用(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.20g,0.28mmol)处理，再脱气两次。加入1,2-二甲氧基乙烷(28mL)，混合物于75℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用水稀释，用EtOAc萃取，萃取物用水和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕/黑色半固体。该半固体在醚中磨碎得到棕色粉末，经LCMS鉴定，其为所需的吲哚-6-硼酸频哪醇酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.37(s,12H),6.54-6,58(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.55(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.90(s,1H),8.19(br.s.,1H);MS(ES+):m/z 244.25[MH+];HPLC:tR=3.52min(OpenLynx,polar_5min)。
用该物质代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1吲哚在实施例1中所述条件下制备得到3-环丁基-1-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。MS(ES+):m/z 304.15[MH+]。
实施例8
Figure BDA00002213225901261
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将3-环丁基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(500mg,2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg,0.1mmol)脱气三次，然后用甲醇(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.0mmol)处理，混合物于70℃和一氧化碳气氛下加热，间歇地用一氧化碳在反应混合物表面下方鼓泡。在一氧化碳鼓泡下加热3天(第2天后加入一些新鲜催化剂)后，TLC(10%的MeOH/DCM)表明反应已完全。反应混合物用水稀释，用DCM萃取，萃取物用水和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到橙色固体，在乙腈中重结晶得到8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.97-2.06(m,1H),2.10-2.26(m,1H),2.43-2.54(m,2H),2.53-2.68(m,2H),3.78(dd,J＝9.09,8.08Hz,1H),4.01(s,3H),7.08(d,J＝4.80Hz,1H),7.22(d,J＝4.80Hz,1H),7.38(b r.s.,1H),7.69(br.s.,1H)。
将1,2-苯二胺(60mg,0.6mmol)/甲苯(2.0mL)的悬浮液用2M的三甲基铝/甲苯(0.5mL)溶液处理，形成粉色溶液。5min后用8-氨基-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯固体(30mg,0.1mmol)处理该溶液，混合物于120℃加热30min，然后室温搅拌过夜。将混合物在2M的NaOH (10mL)和EtOAc(10mL)间分配并搅拌15min。分离有机层，水层用EtOAc(3x10mL)进一步萃取。合并有机层，用食盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到纯度约为85%的8-氨基-N-(2-氨基苯基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺，其不经纯化直接使用。
将8-氨基-N-(2-氨基苯基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(40.0mg,0.124mmol)/乙酸(1.2mL)的溶液于120℃下微波(300W)加热10min。所得溶液用质量法制备型HPLC纯化得到1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.05(m,1H)2.07-2.21(m,1H)2.53-2.59(m,4H)3.91-4.06(m,1H)7.08(d,J=4.80Hz,1H)7.16-7.26(m,2H)7.38(d,J=4.80Hz,1H)7.44(br.s.,1H)7.55(d,J=8.08Hz,1H)7.62(d,J=6.82Hz,1H)10.49(br.s.,1H)12.76(s,1H);MS(ES+):m/z 305.15[MH+]。
实施例9
Figure BDA00002213225901271
1-(1,3-苯并恶唑-5-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将5-氯苯并恶唑(0.129g,0.84mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.4956g,1.95mmol)、乙酸钾(0.41g,4.2mmol)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-基盐酸盐(43mg,0.10mmol)和乙酸钯(11mg,0.05mmol)的混合物脱气，用四氢呋喃(10mL)处理，所得混合物于80℃加热过夜。混合物用水(100mL)稀释，酸化至pH 6，用EtOAc(3x40mL)萃取。萃取物用水洗涤，干燥并真空浓缩。所得残留物用色谱法在硅胶上用DCM到10%的MeCN/DCM洗脱纯化，得到1,3-苯并恶唑-5-硼酸频哪醇酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.37-1.39(m,12H)7.59(d,J＝8.34Hz,1H)7.86(dd,J＝8.08,1.01Hz,1H)8.10(s,1H)8.26(s,1H);MS(ES+):m/z246.23[MH+]。
用该物质代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚在实施例1中所述条件下制备得到1-(1,3-苯并恶唑-5-基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。MS(ES+):m/z 306.16[MH+]。
实施例10
Figure BDA00002213225901281
{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇
用反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.12-1.23(m,),1.38-1.54(m,1H);1.58-1.78(m,2H);1.82-1.92(m,2H);1.96-2.06(m,2H);3.03-3.16(m,1H);3.29(t,J=5.6Hz,2H);4.46(t,J=5.3Hz,1H);6.45(brs,2H);6.63(d,J=1.38Hz,1H);7.02(t,J=7.50Hz,1H);7.06(d,J=4.99Hz,1H);7.12(t,J=7.52,1H),7.46(d,J=8.02Hz,1H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.66(d,J=5.06Hz,1H),11.43(s,1H);MS(ES+):m/z 362.07(100)[MH+],HPLC:tR=1.97min(MicromassZQ,polar_5min)。
实施例11
Figure BDA00002213225901291
{顺式-3-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇
用[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]甲醇代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。MS(ES+):m/z334.10[MH+]。
实施例12
Figure BDA00002213225901292
顺式-3-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环丁醇
用3-(8-氯-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁醇代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。MS(ES+):m/z 320.03[MH+]。
实施例13
Figure BDA00002213225901301
3-[顺式-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-{4-[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环丁基]哌嗪-1-基}乙酮代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。MS(ES+):m/z 430.08[MH+]。
实施例14
Figure BDA00002213225901302
{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇
用反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲醇代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例1中所述程序制备。MS(ES+):m/z 362.07[MH+]。
实施例15
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[顺式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基胺代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。MS(ES+):m/z 402.10[MH+]。
实施例16
Figure BDA00002213225901312
7-环丁基-5-(1H-吲哚-5-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
用7-环丁基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例1中所述程序制备。MS(ES+):m/z 305.16[MH+]。
实施例17
Figure BDA00002213225901313
7-环丁基-5-(1H-吲哚-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
用7-环丁基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。MS(ES+):m/z 305.07[MH+]。
实施例18
Figure BDA00002213225901321
7-环丁基-5-(1H-吲哚-6-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
用7-环丁基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例7中所述程序制备。MS(ES+):m/z 305.07[MH+]。
实施例19
Figure BDA00002213225901322
7-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
用7-环己基-5-碘咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-环丁基-1-碘咪唑[3,4-a]吡嗪按实施例2中所述程序制备。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.40-1.54(m,4H),1.72-1.82(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.02-2.09(m,2H)3.31-3.38(m,1H)6.26(bs,2H)6.73-6.74(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H)7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),9.18(s,1H).MS(ES+):m/z:333.16(100)[MH+].HPLC:tR=3.46min(OpenLynx:polar_5min)。
实施例20
将{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲醇(400mg,0.001mol)、邻苯二甲酰亚胺(211.7mg,0.001439mol)和三苯基膦树脂(负载2.14mmol/g;1.03g,0.00221mol;Argonaut)在THF(22mL,0.27mol;Aldrich)中的混合物置于氮气氛下，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(290.9mg,0.001439mol)。16h后滤除树脂，用氯仿(5x20mL)洗涤，滤液真空浓缩，得到橙色固体，其用色谱法在硅胶上用氯仿→5%的MeOH/氯仿洗脱纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.90-7.85(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.64(m,1H),7.43(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),7.14(m,1H),7.09(d,J=4.8Hz,1H),6.77(br s,1H),3.64(d,J=6.4Hz,2H),2.91(m,1H),2.09(m,2H),2.25-1.90(m,4H),1.80(ddd,J=13.2,12,4,2,4Hz,2H),1.27(ddd,J=13.2,12,4,2,4Hz,2H).MS(ES+):m/z 491.09[MH+]。
实施例21
Figure BDA00002213225901332
1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲胺
将{[反式4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯(0.163g,0.330mmol)/浓HCl(5mL)的溶液于室温搅拌过夜。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用Et2O(30mL)洗涤，然后用1N NaOH(水溶液)碱化，并用DCM(3x20mL)萃取。合并萃取物，用水洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.085g所需化合物。MS(ES+):m/z 361.30[MH+]。
实施例22
Figure BDA00002213225901341
N-({反式4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲基)乙酰胺
向1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲胺(100.00mg,0.27mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0798g,0.416mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.097mL,0.55mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.0425g,0.277mmol)和DMF(600μL)的DCM(5mL)悬浮液中加入AcOH (24μL)。混合物于室温和氮气氛下搅拌3h，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)(2x25mL)和食盐水(2x25mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用色谱法在硅胶上用DCM→2%的2M NH3/(MeOH/DCM)洗脱纯化得到0.02g标题化合物。MS(ES+):m/z 403.31[MH+].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.12-1.31(m,3H),1.79-1.86(m,2H),1.94-1.97(m,2H),2.02(s,3H),2.04-2.09(m,2H),2.91(m,1H),3.20(t,J=6.4Hz,2H),5.51(br,1H),5.66(br，2H),6.79(s,1H),7.10-7.16(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),9.07(br,1H)。
实施例23
N-({4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲基)甲烷磺胺
向1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己基}甲胺(20.5mg,0.057mol)和PS-DIEA(负载3.90mmol/g;60mg,0.2mmol)在DCM(1.14mL)的混合物中加入甲烷磺酰氯(4.40μL,0.057mmol)。反应混合物室温搅拌18h。然后真空浓缩粗反应混合物，残留物用质量法制备型HPLC纯化，得到4mg所需产物。MS(ES+):m/z 439.10(100)[MH+].1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.24(br s,2H),7.61(m,2H),7.46(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.19(ddd,J=7.2,1.2,1.2Hz,1H),7.08(ddd,J=7.2,1.2,1.2Hz,1H),6.75(d,J=0.8Hz,1H),3.14(m,1H),2.07(m,4H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.26(m,2H)。
实施例24
Figure BDA00002213225901352
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸苄酯
将4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.149g,0.002191mol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(0.629g,0.00241mol)、1,2-二甲氧基乙烷(9.3mL)、水(1.8mL)和碳酸铯(1.43g,0.00438mol)的混合物脱气三次，然后用四(三苯基膦)钯(0)(200mg,0.0002mol)处理。混合物再次脱气，然后于100℃加热过夜。所得反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后用水(2x30mL)和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物用色谱法在硅胶上用己烷→1:1:0.05的EtOAc:己烷:2M NH3/MeOH洗脱纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.02-2.06(m,4H),3.03-3.17(m,3H),4.29-4.33(m,2H),5.16(s,2H),5.66(br,2H),6.79-6.80(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.31-7.45(m,5H),7.44(m,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),8.96(br,1H).MS(ES+):m/z 467.12[MH+]。
实施例25
Figure BDA00002213225901361
1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸苄酯(3.61g,0.00774mol)/浓HCl(100mL)的溶液于室温搅拌过夜。混合物然后用水(200mL)稀释，用Et2O(2x30mL)洗涤，水层真空浓缩，得到2.62g为三盐酸盐的所需产物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ2.19-2.32(m,4H),3.26-3.30(m,2H),3.53-3.36(m,2H),3.70(m,1H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.23-7.26(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.67(m,1H),7.93(m,1H).MS(ES+):m/z 333.27[MH+]。
实施例26
Figure BDA00002213225901362
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲醛
向1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐(30.00mg,0.0068mmol)的DCM(0.5mL,0.008mol)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.0195g,0.102mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.047mL)、1-羟基苯并三唑水合物(0.0104g,0.0679mmol)和甲酸(4.7mg,0.10mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3(2x25mL)和食盐水(2x25)洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。将分离得到的物质在EtOAc中重结晶，得到10.6mg所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.04-2.12(m,4H),2.99-3.00(m,1H),3.27-3.32(m,2H),3.85(m,1H),4.49(m,1H)55.70(br,2H),6.80(s,1H),7.13-7.24(m,4H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.97(br,1H).MS(ES+):m/z 361.16[MH+]。
实施例27
Figure BDA00002213225901371
3-[1-(1H-吲哚-3-基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用吲哚-3-甲酸代替甲酸按上面实施例26中所述程序制备。MS(ES+):m/z 476.18[MH+]。
实施例28
Figure BDA00002213225901372
3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 375.17[MH+]。
实施例29
Figure BDA00002213225901381
3-[1-(4-甲氧苯甲酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-甲氧苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 375.17[MH+]。
实施例30
Figure BDA00002213225901382
3-[1-(4-溴苯甲酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-甲氧苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 515.17 & 517.17[MH+]。
实施例31
Figure BDA00002213225901383
1-(1H-吲哚-2-基-3-[1-(甲氧乙酰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用2-甲氧乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z405.10[MH+]。
实施例32
3-[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用环戊烷甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z429.07[MH+]。
实施例33
Figure BDA00002213225901392
3-{1-[(2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用2,5-二甲基吡咯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 454.19[MH+]。
实施例34
Figure BDA00002213225901401
3-{1-[4-(二甲基氨基)丁酰基]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-(二甲基氨基)丁酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 446.22[MH+]。
实施例35
3-{1-[4-(二甲基氨基)苯乙酰基]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-(二甲基氨基)苯乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 480.22[MH+]。
实施例36
Figure BDA00002213225901403
3-{1-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-(二甲基氨基)苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 480.22[MH+]。
实施例37
Figure BDA00002213225901411
3-[1-(环己基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用环己烷羧酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z443.20[MH+]。
实施例38
Figure BDA00002213225901412
3-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用环丙烷甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z401.19[MH+]。
实施例39
Figure BDA00002213225901421
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(2-噻吩基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用噻吩-2-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 443.22[MH+]。
实施例40
Figure BDA00002213225901422
3-[1-(1H-吲哚-3-基乙酰基)哌啶-4-基]-1-(1-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用吲哚-3-乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 490.10[MH+]。
实施例41
Figure BDA00002213225901423
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲氧基苯氧基)乙酰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用(3-甲氧基苯氧基)乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 497.11[MH+]。
实施例42
Figure BDA00002213225901431
3-[1-(1,3-苯并二恶茂-5-基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1,3-苯并二恶茂-5-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 481.05[MH+]。
实施例43
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 491.04[MH+]。
实施例44
Figure BDA00002213225901441
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用3-甲氧基苯基乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 481.09[MH+]。
实施例45
Figure BDA00002213225901442
3-[1-(1-苯并噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用苯并噻吩-3-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 493.01[MH+]。
实施例46
Figure BDA00002213225901443
3-[1-(1,3-苯并噻唑-6-基羰基)哌啶-4-基]-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用苯并噻唑-6-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 494.01[MH+]。
实施例47
Figure BDA00002213225901451
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(2-甲基环己-2,5-二烯-1-基)羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用2-甲基环己-2,5-二烯-1-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 453.08[MH+]。
实施例48
Figure BDA00002213225901452
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(异喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用异喹啉-1-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 488.01[MH+]。
实施例49
Figure BDA00002213225901461
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(吡啶-4-基硫)乙酰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用(吡啶-4-基硫)乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 484.04[MH+]。
实施例50
Figure BDA00002213225901462
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(吡啶-3-基乙酰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用吡啶-3-基乙酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 452.07[MH+]。
实施例51
Figure BDA00002213225901471
4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
将1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐(30.0mg,0.0679mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59.1μL,0.340mmol)和DMF(1.00mL)的混合物用N,N-二甲基氨基甲酰氯化物(6.23μL,0.0679mmol)处理并于室温下搅拌1h，然后用半制备型HPLC分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm:8.32(b r.s.,1H),7.59-7.66(m,2H),7.46(d,1H,J=8.3Hz),7.15-7.22(m,1H),7.01-7.10(m,2H),6.74(s,1H),3.82(d,2H,J=12.6Hz),3.34-3.42(m,1H),2.97-3.09(m,2H),2.87(s,6H),1.95-2.09(m,4H);MS(ES+):m/z 404.14[MH+]。
实施例52
Figure BDA00002213225901472
4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯
将1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐(30.0mg,0.0679mmol)、N,N-二异丙基乙胺(59.1μL,0.340mmol)和DMF(1.00mL)的混合物用氯甲酸甲酯(5.25μL,0.0679mmol)处理并于室温下搅拌1h，然后用半制备型HPLC分离得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm:8.32(br.s.,1H),7.58-7.66(m,2H),7.46(d,1H,J=8.1Hz),7.14-7.22(m,1H),7.00-7.12(m,2H),6.73(s,1H),4.26(d,2H,J=12.9Hz),3.71(s,3H),3.33-3.37(m,1H),2.9-3.17(m,2H),1.85-2.06(m,4H);MS(ES+):m/z391.06[MH+]。
实施例53
3-[1-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-氯-2-甲基苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 485.05[MH+]。
实施例54
1-(1H-吲哚-2-基)-3-(1-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(4-甲基苯基)环丙烷甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 491.11[MH+]。
实施例55
Figure BDA00002213225901491
3-[1-(4-氯-3-甲氧苯甲酰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-氯-3-甲氧基苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 501.04[MH+]。
实施例56
1-(5-{[4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-噻吩基)乙酮
用5-乙酰基噻吩-2-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 485.04[MH+]。
实施例57
Figure BDA00002213225901501
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(3-噻吩基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用噻吩-3-甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 443.04[MH+]。
实施例58
Figure BDA00002213225901502
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基]-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-硝基苯甲酸代替甲酸按上面实施例26所述程序制备。MS(ES+):m/z 482.07[MH+]。
实施例59
Figure BDA00002213225901511
3-[1-(丁基磺酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8胺
将1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐(33.23mg,0.075mmol)的DMF(1mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.3mmol)以及正丁烷磺酰氯(9.42mg,0.0602mmol)/DMF(1mL)溶液处理。混合物室温搅拌1h，然后用质量法制备型HPLC纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz-DMSO-d6)δ0.91(t,3H),1.40-1.45(m,2H),1.66-.1.69(m,2H),1.86-1.90(m,2H)2.04-2.09(m,2H)3.02-3.11(m,5H)3.73-3.77(m,2H),6.47(bs,2H),6.64(s,1H),7.00-7.05(m,1H)7.09-7.12(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=5.2Hz,1H).MS(ES+):m/z:453.24[MH+]。
实施例60
Figure BDA00002213225901512
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(异丙基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用异丙烷-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 439.27[MH+]。
实施例61
Figure BDA00002213225901521
3-{1-[(4-氟苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-氟苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 491.15[MH+]。
实施例62
Figure BDA00002213225901522
3-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用2,5-二甲氧基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 533.17[MH+]。
实施例63
Figure BDA00002213225901523
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-甲基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 487.94[MH+]。
实施例64
Figure BDA00002213225901531
3-{1-[(3-氟苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用3-氟苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 491.92[MH+]。
实施例65
Figure BDA00002213225901532
3-环丁基-1-(1H-吡咯[2,3-b]吡嗪-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将3-环丁基-1-[1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡嗪-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(35mg,0.08mmol)与浓HCl一起搅拌15min。真空浓缩混合物，用质量法制备型HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR (400MHzDMSO-d6)δ1.92-2.00(m,1H),2.07-2.14(m,1H),2.43-2.47(m,4H),3.93-4.01(m,1H),6.35-6.49(bs,2H),6.64-6.70(m,1H),7.03-7.10(m,2H),7.39-7.49(m,1H),7.95-8.00(m,1H),8.18-8.23(m,1H)511.91(bs,1H).MS(ES+):m/z:305.17[MH+]。
实施例66
Figure BDA00002213225901541
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物
标题化合物自反式-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物开始按与实施例10所述类似的程序制备。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.42(br s,1H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.30-6.90(m,3H),6.63(br s,1H),6.44(br s,1H),3.64(s,3H),3.18(m,1H),2.44(m,1H)52.03(m,4H),1.80-1.50(m,4H).MS(ES+):m/z390.28[MH+]。
实施例67
Figure BDA00002213225901542
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧酸
将37%的HCl(30mL)与反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物(500.0mg,1.28mmol)的混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物真空浓缩，残留物用二乙醚(3x10mL)和乙酸乙酯(2x10mL)洗涤，然后用冰冷的乙腈(10mL)洗涤，得到0.3g所需产物。1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ12.15(br s,1H),11.69(s,1H),8.45(br s,2H),7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,0.4Hz,1H),7.19(m,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(m,1H),6.83(d,J＝1.6Hz,1H),3.27(td,J＝11.6,3.2,3.2Hz,1H),2.33(td,J＝10.8,3.2,3.2Hz,1H),2.05(m,4H),1.73(m,2H)和1.58(mz,2H).MS(ES+):m/z 376.05[MH+]。
实施例68
Figure BDA00002213225901551
反式4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-吡啶-3-基环己烷甲酰胺
将3-氨基吡啶(40mg,0.43mmol)/甲苯(1.3mL)的悬浮液用2M的三甲基铝(0.3mL,0.60mmol)/甲苯溶液处理。25min后将所得溶液用反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷羧化物(30mg,0.08mol)处理，混合物室温搅拌过夜。然后与2M NaOH(20mL)和乙酸乙酯(20mL)一起搅拌10min。分离有机相，水相用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机萃取物，用水(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，粗产物再经质量法制备型HPLC纯化，得到纯的所需产物。1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.45(br s,1H),10.12(s,1H),8.77(d,7=2.4Hz,1H),8.25(d,J=4.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.65(s,1H),6.42(br s,2H),3.22(m,1H),2.47(m,1H),2.15-1.95(m,4H),and 1.85-1.65(m,4H).MS(ES+):m/z 452.17[MH+]。
实施例69
Figure BDA00002213225901561
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-吡啶-2-基环己烷甲酰胺
用2-氨基吡啶代替3-氨基吡啶按上面实施例68所述程序制备。MS(ES+):m/z 452.17[MH+]。
实施例70
反式4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-苯基环己烷甲酰胺
用苯胺代替3-氨基吡啶按上面实施例68所述程序制备。MS(ES+):m/z451.16[MH+]。
实施例71
Figure BDA00002213225901563
反式4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己烷甲酰胺
将反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(40mg,0.10mmol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(33mg,0.12mmol)和碳酸钠(33mg,0.31mmol)加到DME:水(5:1)(2mL)中，混合物用氩气脱气10min。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(8.0mg,0.007mmol)，反应混合物于110℃下微波加热1h。混合物经真空浓缩，溶解在DMSO中，用质量法制备型HPLC纯化得到所需产物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):11.50(br s,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.46(dd,J＝7.6,0.4Hz,1H),7.25(br s,1H),7.13(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.70(br s,1H),6.69(br s,1H),3.16(m,1H),2.20(m,1H),2.10-1.80(m,4H)和1.65(m,4H).MS(ES+):m/z 375.17[MH+]。
实施例72
Figure BDA00002213225901571
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基环己烷甲酰胺
将盐酸乙胺(30mg,0.37mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(35mg,0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80μL,0.53mmol)加到反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸(25mg,0.07mmol)/无水DMF(2mL)溶液中。反应一完成(由LCMS监测)，即将混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。过滤收集所得沉淀物，用冷乙腈(3x10mL)洗涤，得到13mg所需产物。1HΝMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.41(br s,1H),7.75(dd,J＝4.0,4.0Hz,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.0,4.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.63(m,IH),6.43(br s,2H),3.16(m,1H),3.07(m,2H),2.18(m,1H),2.02(m,2H),1.84(m,2H),1.66(m,4H)和1.02(t,J＝4.0Hz,3H).MS(ES+):m/z 403.09[MH+]。
实施例73
Figure BDA00002213225901581
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-环丙基环己烷甲酰胺
用环丙胺代替乙胺按上面实施例72所述程序制备。MS(ES+):m/z415.22[MH+]。
实施例74
Figure BDA00002213225901582
{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯
将{[反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}氨基甲酸苄酯(1.00g,0.00180mol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(0.517g,0.00198mol)、1,2-二甲氧基乙烷(7.7mL)、水(1.4mL,0.081mol)和碳酸铯(1.17g,0.00360mol)的混合物脱气三次，用四(三苯基膦)钯(0)(200mg,0.0002mol)处理并再次脱气。所得混合物于100℃下加热过夜，然后用EtOAc(40mL)稀释，用水(2x30mL)和食盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。分离得到的粗产物用色谱法在硅胶上用己烷→1:1:0.05的EtOAc:己烷:5%2M NH3/MeOH洗脱纯化得到标题化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.13-1.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.94-1.97(m,2H),2.11-2.13(m,2H),2.86(m,1H),3.12-3.16(m,2H),4.82(m,1H),5.12(s,2H),5.69(b r,2H),6.78(s,1H),7.13-7.15(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.32-7.38(m,5H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),9.09(br，1H).MS(ES+):m/z 495[MH+]。
实施例75
Figure BDA00002213225901591
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}-3-糠酰胺
用2-糠酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z455.20[MH+]。
实施例76
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}苯甲酰胺
用苯甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z465.25[MH+]。
实施例77
Figure BDA00002213225901601
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}环丁烷甲酰胺
用环丁烷羧酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z443.25[MH+]。
实施例78
Figure BDA00002213225901602
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
用3,5-二甲氧基苯甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 525.35[MH+]。
实施例79
Figure BDA00002213225901611
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}-2,4-二甲氧基苯甲酰胺
用2,4-二甲氧基苯甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 525.33[MH+]。
实施例80
Figure BDA00002213225901612
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}甲酰胺
用甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 389.10[MH+]。
实施例81
(1R,2R)-N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺
用(1R,2R)-2-苯基环丙烷甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 505.30[MH+]。
实施例82
Figure BDA00002213225901622
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}-3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
用3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 573.35 & 575.31[MH+]。
实施例83
Figure BDA00002213225901631
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}异喹啉-2-甲酰胺
用异喹啉-2-甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 516.40[MH+]。
实施例84
Figure BDA00002213225901632
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}吲哚-3-甲酰胺
用吲哚-3-甲酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 505.46[MH+]。
实施例85
Figure BDA00002213225901641
1-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-3-环丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-(叔丁氧羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-硼酸代替1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸按上面实施例2所述程序制备。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.91-1.98(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.42-2.46(m,4H),3.97-4.00(m,1H),6.42(bs,2H),6.67(s,1H),7.09-7.14(m,3H),7.43-7.47(m,2H)和11.83(bs,1H).MS(ES+):m/z 338.26[MH+]。
实施例86
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用4-甲氧基苯基环丙烷甲酸代替环丁烷羧酸按上面实施例2所述程序制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.46(s,2H),1.58(s,2H),3.76(s,3H),6.78(d,J=8.80Hz,2H),6.77(s,1H),6.82(s,1H),6.98(d,J=5.13Hz,1H),7.03(d,J=8.80Hz,2H),7.15(t,J=7.52Hz,1H),7.23(s,2H),7.44(d,J=8.07Hz,1H),7.65(d,J=8.07Hz,1H)和9.36(b r.s.,1H).MS(ES+):m/z396.15[MH+]。
实施例87
Figure BDA00002213225901651
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(丙基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用丙烷-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。
MS(ES+):m/z 439.06[MH+]。
实施例88
Figure BDA00002213225901652
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 473.29[MH+]。
实施例89
Figure BDA00002213225901653
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 493.19[MH+]。
实施例90
Figure BDA00002213225901661
反式-3-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]环己烷甲酰胺
用(1S)-1-苯乙胺代替环丙胺按上面实施例72所述程序制备。MS(ES+):m/z 479.11[MH+]。
实施例91
Figure BDA00002213225901662
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}(3-溴苯基)乙酰胺
用3-溴苯基乙酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 557.21和559.20[MH+]。
实施例92
Figure BDA00002213225901671
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基]甲基}(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)乙酰胺
用(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸代替乙酸按上面实施例22所述程序制备。MS(ES+):m/z 522.21[MH+]。
实施例93
Figure BDA00002213225901672
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸苄酯
用吲哚-5-硼酸代替1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸按上面实施例24所述程序制备。MS(ES+):m/z 494.97[MH+]。
实施例94
Figure BDA00002213225901673
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-苯并咪唑-2-基环己烷甲酰胺
用2-氨基苯并咪唑代替3-氨基吡啶按上面实施例68所述程序制备。MS(ES+):m/z 490.97[MH+]。
实施例95
Figure BDA00002213225901681
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
将1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐(30mg,0.09mmol)、2-甲酰喹啉(17mg,0.11mmol)和三乙胺(0.019mL,0.14mmol)的1,4-二氧六环溶液用氰基硼氢化钠(5.7mg,0.090mmol)处理并于120℃下微波(300W)加热20min。混合物经真空浓缩，将残留物溶解在甲醇中并负载于SCX离子交换柱上，然后用1M NH4OH/甲醇洗脱。所得半纯物质然后经半制备型HPLC纯化得到所需产物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm2.13-2.33(m,4H),2.90(t,J=10.86,9.60Hz,2H),3.47(d,J=10.11Hz,2H),4.29(s,2H),6.74(s,1H),7.02-7.11(m,2H),7.19(t,J=8.08,7.07Hz,1H),7.47(d,J=9.09Hz,1H),7.58-7.65(m,3H),7.69(d,J=8.59Hz,1H),7.80(t,J=8.34,6.82Hz,1H),7.96(d,J=7.33Hz,1H),8.08(d,J=8.34Hz,1H)和8.39(d,J=8.59Hz,1H).MS(ES+):m/z 474.23[MH+]。
实施例96
Figure BDA00002213225901691
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(2-噻吩基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用噻吩-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 479.16[MH+]。
实施例97
Figure BDA00002213225901692
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲基苯基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用3-甲基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 487.94[MH+]。
实施例98
Figure BDA00002213225901693
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺
用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面实施例59所述程序制备。MS(ES+):m/z 477.20[MH+]。
下面的实施例按与上述那些类似的程序制备，必要时使用已知的文献化学（literature chemistries）。
Figure BDA00002213225901711
Figure BDA00002213225901721
Figure BDA00002213225901731
Figure BDA00002213225901741
Figure BDA00002213225901751
Figure BDA00002213225901761
Figure BDA00002213225901771
Figure BDA00002213225901801
Figure BDA00002213225901811
Figure BDA00002213225901821
Figure BDA00002213225901831
Figure BDA00002213225901841
Figure BDA00002213225901851
Figure BDA00002213225901861
Figure BDA00002213225901871
Figure BDA00002213225901881
Figure BDA00002213225901911
Figure BDA00002213225901921
Figure BDA00002213225901931
Figure BDA00002213225901941
Figure BDA00002213225901951
Figure BDA00002213225901961
预期下面的化合物具有作为mTOR的抑制剂的活性。其中，X能够是N或CH。
Figure BDA00002213225901971
Figure BDA00002213225901981

Claims (7)

1.一种用作mTOR抑制剂的化合物
Figure FDA0000488685230000011
2.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
3.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；和抗肿瘤、抗癌、抗血管生成或化疗剂。
4.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、和抑制细胞毒素或血管生成的癌症治疗剂。
5.权利要求1所述化合物在制备用于治疗增殖病的制剂中的应用，其中，所述增殖病为乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃肠道癌、淋巴瘤或子宫内膜癌。
6.权利要求5所述的应用，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
7.权利要求1所述化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、动脉粥样硬化、IBD、多发性硬化或免疫抑制疾病的制剂中的应用。
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