KR20080078668A - 융합된 바이사이클릭 ｍＴＯＲ 억제자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 mTOR의 억제자이고, 암의 치료에 유용한, 화학식(I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008042985101-PCT00507
키나아제, 억제자, 이원(바이사이클릭) 화합물

Description

융합된 바이사이클릭 ｍＴＯＲ 억제자{FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS}
본 발명은 (FRAP, RAFT, RAPT, SEP으로 또한 알려져 있는) 포유류 라파마이신의 표적(mammalian target of Rapamycin: mTOR) 키나아제의 억제자인 이원(바이사이클릭) 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암의 치료에 유용한 mTOR 억제자인 융합된 이원 화합물에 관한 것으로서, 하기 화학식(I)에 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되능 염은 암의 치료에 유용하고 mTOR의 억제자이다:
Figure 112008042985101-PCT00001
.
국제 특허 공개 WO 2001 019828는 단백질 키나아제 억제제로서 헤방향족 아민의 제조에 대해 기재하고 있다. 국제 특허 공개 WO 2005/047289는 암의 치료에 유용한 피롤로피리미딘 화합물을 기재하고 있다. [Bergstrom et al., J. Org. Chem., 56:5598-5602(1991)]는 디설피드 및 메르쿠리뉴클레오시드(Mercurinucleosides)로부터 C-5 피리미딘 뉴클레오시드 티오에테르의 팔라듐-중 재 합성에 관해 기재하고 있다.
이상(dysregulated) mTOR 활성의 높은 수준이 여러 인간 암 및 여러 과오종 증후군, 예를 들어 결절성 경화증 컴플렉스, PTEN-관련된 과오종 증후군 및 포이츠-예거증후군(Peutz-Jeghers) 증후군과 관련되어 있다. 라파미신 유사체가 mTOR 키나아제 억제자로서 암을 위해 임상적 개발 단계에 있지만, CCI-779로의 이 임상적 결과는 단지 유방암 또는 직장암 환자에 단지 제한되어 있다. 왜냐하면 이는 아마도 라파미신이 부분적으로 mTOR 기능을 랩터(raptor)-mTOR 컴플렉스(mTORC1)을 통해 억제하기 때문이다. 또한 2/3의 유방암 및 1/2의 직장암 환자는 라파미신 치료에 내성이 있는 것으로 알려져 있다. 라파미신-독립 방법에서 액틴 세포골격(cytoskeletal) 형성의 조절에 중요한 역할을 하는 PKCα의 조정 및 세포 생존의 중요한 AKT (S473)의 포스포릴레이션에 포함되는 릭터(rictor)-mTOR 컴플렉스(mTORC2)의 최근 발견으로, mTOR의 활동들의 억제는 더 넓은 항종양 활동 및 더 우수한 효능을 위해 중요하다. 그래서, mTORC1 및 mTORC2를 억제하는, mTOR 키나아제의 직접적 억제자인 신규한 화합물을 개발하는 것이 요구된다.
마이크롤리드(macrolide) 항생제인 라파미신은 생체 내 및 시험관 내에서 여러 연구로부터 mTOR 키나아제 활성을 특이적으로 억제하는 것으로 알려져 오고 있다. 비록 라파미신이 mTOR 기능을 억제하는 자세한 기작이 잘 알려져 있지는 않지만, 라파미신이 우선적으로 FKBP12 (FK506 binding protein)에 결합하고, 그 다음에 mTOR의 FRB 도메인에 결합하고, 그 결과 기질 결합을 억제하는, 입체적 변화를 유발함에 의해 mTOR 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 라파미신은 신 호 전달 및 암에서의 mTOR의 역할을 증명하는 임상전 시험에서 특이적 mTOR 억제자로서 널리 사용되어 오고 있다. 그러나, 라파미신은 비록 중요한 항종양이 NCI 스크린 프로그램에서 관찰되지만, 안정성 및 용해성의 문제 때문에 함 치료제로서 개발되지 않았다. 그러나, 더욱 우수한 용해성 및 안정성을 가진 라파미신 유사체의 합성은 CCI-779, RAD001 및 AP23573으로 임상적 시도(trail)를 하게 이끈다. 가장 진보된 라파미신 유사체인 CCI-779는 단계 II 유방, 직장암, 그리고 외투층세포림프종의 임상적 시도에서 적당한 항종양 활성을 보여준다.
토르(Tor) 유전자는 약 라파미신의 표적으로서 효모에서 초기에 식별된다. 효모 TOR, mTOR의 구조적으로 기능적으로 보존되는 포유류 대항 부분은 나중에 발견되었다. mTOR은 포스포이노시타이드 키나아제-관련된 키나아제(PIKK) 족의 구성원이지만, 포스포이노시타이드(phosphoinositide)를 인산화하기보다는, 세린 또는 트레오닌 잔류물에 단백질을 인산화시킨다. 유전학은 mTOR이 세포 성장에 필수적이고, 초파리, 선충 및 포유동물에서의 발달에 필수적이며, mTOR을 암호화하는 유전자의 파괴는 모든 종에 있어서 치명적이다. 여러 연구들은 mTOR가 세포 성장, 증식 및 대사를 조절하는데 있어 중요한 역할을 함을 증명하고 있다. mTOR는 넓은 범위의 세포 기능, 예를 들어, 번역, 전사, mRNA 전환, 단백질 안정성, 액틴 세포 골격 형성 및 자식증을 조절한다. 포유류 세포에는 두 가지의 mTOR 컴플렉스가 있다. mTOR 컴플렉스 I(mTORC1)은 랩터-mTOR 컴플렉스이고, 이는 라파미신-민감성 방법으로 세포 성장을 주로 조절하며, 한편 mTOR 컴플렉스 II(mTORC2)는 릭터-mTOR 컴플렉스이며, 이는 라파미신-불감성 방법으로 세포 골격 형성을 조절한다.
포유류 세포에서 mTOR의 최고 특징적인 기능은 번역의 조절이다. mTOR의 가장 활발하게 연구된 기질인, 리보솜 S6 키나아제 (S6K) 및 진핵생물 개시 인자(eukaryotic initiation factor 4E) 결합 단백질 1(4E-BP1)은 단백질 번역의 중요 조절자이다. S6K는 포유류 세포에서 주된 리보솜 단백질 키나아제이다. S6K에 의한 S6 단백질의 인산화는 피리미딘 모티프의 특징을 함유하는 mRNA의 번역을 선택적으로 증가시키며, 이 mRNA는 종종 리보솜 단백질 및 다른 번역 조절자를 암호화한다. 따라서, S6K는 세포의 전반적 번역 능력을 높인다. 또 다른 잘 특징되어 있는 mTOR 표적인 4E-BP1은 진핵 생물 mRNA의 5' 말단 캡을 인식하는, 진핵 생물 번역 개시 인자 4E (eIF4E)를 억제하고 결합함에 의해 번역 억제자로서 역할을 한다. mTOR에 의한 4E-BP1의 인산화는 eIF4E로부터 4E-BP1의 해리를 일으키고, 이로써 eIF4E-의존적 번역 개시에 있어서 4E-BP1의 억제를 완화한다. eIF4E 과발현은 세포 성장을 높이고, 사이클린 D1, c-Myc 및 VEGF를 포함하는 주요 성장-증진 단백질의 아집단의 번역을 증가시킴에 의해 세포를 변형시킨다. 그래서, 4E-BP1 및 S6K의 mTOR-의존적 조절은 하나의 기작일 수 있고, 이에 의해 mTOR은 세포 성장을 적극적으로 조절한다. mTOR는 세포 성장: 성장 인자 및 영양의 조절에 관련되어 있는, 가장 중요한 외부 세포 및 내부 세포 신호를 통합한다. 성장 인자, 예를 들어 인슐린 또는 IGF 1 및 영양, 예를 들어 아미노산 또는 글루코즈는 mTOR 기능을 높이며, S6K 및 4E-BP1의 증가된 인산화에 의해 증명된다. 라파미신 또는 지배적 음성 mTOR은 이 효과들을 억제하고, mTOR이 성장 인자 및 영양으로부터 신호의 조절을 통합함을 나타낸다.
mTOR의 상류 및 하류인 경로를 신호화함은 유방, 폐, 신장, 전립샘, 혈액, 간, 난소, 갑상선, 식도 및 림프종을 포함하는 여러 암을 종종 이상 조절한다. 과발현된 수용체 티로신 키나아제 및 구성적으로 활성인 변이 수용체를 포함하는 종양유전자는 PI3K-매개된 신호 경로를 활성화한다. 인간 암에서의 PI3K-mTOR 경로의 추가 변경은 PI3K의 p 110 촉매 하부 단위의 증폭, PTEN 인산분해효소 기능의 손실, AKT2의 증폭, TSC1 또는 TSC2에서의 변이, 및 eIF4E 또는 S6K1의 증폭 및 과발현을 포함한다.
TSC1 및 TSC2에서의 이형접합의 변이 또는 손실은 가장 빈번하게 결절 경화증(Tuberous Sclerosis: TSC) 증후군을 일으킨다. 비록 TSC를 가진 환자는 깨끗한 세포 조직학의 악성 직장암에 대한 위험이 있지만, TSC는 악성 종양과 거의 관련이 없다. TSC의 불활성이 악성 그 자체를 이끌 수는 없지만, 이 경로의 이상조절은 악성을 발달하는데 혈관형성에 결정적인 것 같다. TSC2는 mTOR-의존적 그리고 독립적 방법을 통해 VEGF 생산을 조절한다.
액틴 세포 골격 형성의 조절에서 중요한 역할을 하는, PKCα의 조절 및 세포 생존의 조절에서 중요한 인산화 AKT(S473에서)에서 mTOR(mTOR2에 의해)의 라파미신 독립적 기능의 최근 발견으로, 라파미신의 mTOR 기능의 억제가 부분적인 것으로 간주된다. 그래서 mTORC1 및 mTORC2의 기능을 완전히 억제하는, 직접적 mTOR 키나아제 억제자의 발견은 더 넓은 항 종양 활동 및 더 우수한 효능을 위해 요구된다. 본원에서, 본 발명자는 다양한 유방, 폐, 신장, 전립샘, 혈액, 간, 난소, 티로이드, 식도 및 림프종 및 다른 징후 예를 들어, 류마티스 관절염, 과오종 증후군, 이 식 거부, IBD, 다중 경화 및 면역 억제의 치료에서 사용될 수 있는 직접적 mTOR 키나아제 억제자의 발견에 대해 기재하고 있다.
CML의 치료를 위한 글리벡(Gleevec)TM로 종전에 성공 및 NSCLC의 치료를 위한 EGFR 키나아제 억제자인 타르세바(Tarceva)TM의 최근 성공은 암의 효과적 치료를 위해 선택적 키나아제 억제자를 개발하는 것이 가능함을 보여준다. 비록 키나아제 억제자를 포함하는 여러 항암제가 있지만, 감소된 독성 또는 부작용, 또는 우수한 선택성, 효능을 가진 새로운 화합물을 개발하는 것이 바람직하고, 개선된 항암제에 대한 필요성이 존재하였다.
따라서, 암 환자를 치료하기 위해 mTOR 억제를 보여주는 화합물을 개발하는 것이 바람직하다. 추가로, 이러한 화합물은 유방, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포암종, 외투 세포 림프종, 자궁내막암, 또는 다른 과오종 증후군에서 효능을 더하기 위해, 예를 들어 PI3K, Src, KDR와 같은 다른 키나아제에서 활성화될 수 있다.
본 발명은 화학식(I)에 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008042985101-PCT00002
상기 식에서:
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 N 또는 C-(E1)aa이고;
X5 는 N, C-(E1)aa, 또는 N-(E1)aa이며;
X3, X4, X6, 및 X7 은 각각 독립적으로 N 또는 C이고; 여기서 하나 이상의 X3, X4, X5, X6, 및 X7 은 독립적으로 N 또는 N-(E1)aa이며;
R3 은 C0-10알킬, 사이클로C3-10알킬, 아미노메틸사이클로C3-10알킬, 바이사이클로C5-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C5-10알킬이고, 이 중 임의의 것은 하나 이상의 독립 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
Q1 는 -A(R1)mB(W)n 또는 -B(G11)nA(Y)m이고;
A 및 B는 각각 5 및 6 원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 함께 융합되어 5-벤조[b]푸릴 및 3-인돌릴(3-indolyl)을 제외하고, 그리고 X1 및 X5이 CH, X3, X6 및 X7이 C, 그리고 X2 및 X4이 N인 경우에는 2-인돌릴(2-indolyl), 2-벤족사졸(2-benzoxazole), 2-벤조티아졸(2-benzothiazole), 2-벤즈이미다졸릴(2-benzimidazolyl), 4-아미노피롤로피리미딘-5-일(4-aminopyrrolopyrimidin-5-yl), 4-아미노피롤로피리미딘-6-(4-aminopyrrolopyrimidin-6-yl)일, 및 7-데아자-7-아데노신일 유도체(7-deaza-7-adenosinyl derivatives)를 제외하고, 9-원 헤테로방향족 시스템을 형성하며;
또는 Q1 은 -A(R1)mA(Y)m이고; 여기서 각 A는 동일하거나 상이한 5-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이 두 개가 함께 융합하여 8-원 헤테로방향족 시스템을 형성하고;
R1 은 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기와 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기와 치환되거나 치환되지 않은), C1-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2R321, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-S(O)0-2NR311R321, -C0-8알킬-NR311COR321, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-NR311CONR321R331, -C0-8알킬-CONR311R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-CO2R311, -C0-8알킬-S(O)0-2R311, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8 알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-NR311R321, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이며, 단 Q1은 N-메틸-2-인돌릴, N-(페닐설포닐)-2-인돌릴, 또는 N-t-부톡시카르보닐(N-tert-butoxycarbonyl)이 아니고;
W는 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), C1-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-NR312S(O)0-2R322, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-S(O)0-2NR312R322, -C0-8알킬-NR312COR322, -C0-8알킬-NR312CONR322R332, -C0-8알킬-CONR312R322, -C0-8알킬-CO2R312, -C0-8알킬S(O)0-2R312, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -O아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬헤타릴, C0-8알킬-NR312R322, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이고 단 Q1은 4-벤질옥시-2-인돌릴은 아니며;
Y는 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), C0-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2R321, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-S(O)0-2NR311R321, -C0-8알킬-NR311COR321, -C0-8알킬-NR311CONR321R331, -C0-8알킬-CONR311R321, -C0-8알킬-CO2R311, -C0-8알킬S(O)0-2R311, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-NR311R321, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이고 단 Q1은 2-카르복시-5-벤조[b]티오페닐이고;
G11은 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, -(O)C3-8사이클로알킬, -CO2C3-8사이클로알킬, -CO2R312, -C(=O)NR312R322, -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332, NR312S(O)0-2R322, -C(=S)OR312, -C(=O)SR312, -NR312C(=NR322)NR332R341, -NR312C(=NR322)OR332, -NR312C(=NR322)SR332, -OC(=O)OR312, -OC(=O)NR312R322, -OC(=O)SR312, -SC(=O)OR312, -SC(=O)NR312R322, -P(O)OR312OR322, C1-10알킬리덴, C0-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, -C1-10알콕시C1-10알킬, -C1-10알콕시C2-10알케닐, -C1-10알콕시C2-10알키닐, -C1-10알킬티오C1-10알킬, -C1-10알킬티오C2-10알케닐, -C1-10알킬티오C2-10알키닐, 사이클로C3-8알킬, 사이클로C3-8알케닐, -사이클로C3-8알킬C1-10알킬, -사이클로C3-8알케닐C1-10알킬, -사이클로C3-8알킬C2-10알케닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알케닐, -사이클로C3-8알킬C2-10알키닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알키닐, -헤테로사이클릴-C0-10알킬, 헤테로사이클릴-C2-10알케닐, 또는 -헤테로사이클릴-C2-10알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR313C(=NR323)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR333, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323, 또는 -SC(=O)NR313R323 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
또는 G11은 아릴-C0-10알킬, 아릴-C2-10알케닐, 아릴-C2-10알키닐, 헤타릴-C0-10알킬, 헤타릴-C2-10알케닐, 또는 헤타릴-C2-10알키닐이며, 여기서 부착 지점은 작성된 왼쪽 또는 오른쪽으로부터이고, 여기서, 이들 중에서 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR323C(=NR313)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR313, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323, 또는 -SC(=O)NR313R323 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 단 G11은 R3이 4-피페리디닐(4-piperidinyl)인 경우에 N-CH2CO2H이 아니고;
R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, 및 R342은 각 경우에, 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤타릴 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C0-8알킬, 또는 1-6 독립적 할로, -CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -CO(C0-8알킬), -OC0-8알킬, -O아릴, -O헤타릴, -O헤테로사이클릴, -S(O)0-2아릴, -S(O)0-2헤타릴, -S(O)0-2헤테로사이클릴, -S(O)0-2C0-8알킬, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO(C1-8알킬), -N(C0-8알킬)CO(C3-8사이클로알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C1-8알킬), -S(O)1-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -NR11S(O)1-2(C0-8알킬), -CON(C3-8사이클로알킬)(C3-8사이클로알킬), -CON(C0-8알킬)(C3-8사이클로알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CON(C3-8사이클로알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C3-8사이클로알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C3-8사이클로알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CO2(C3-8사이클로알킬), -S(O)1-2N(C0-8알킬)(C3-8사이클로알킬), -NR11S(O)1-2(C3-8사이클로알킬), C2-8알케닐, C2-8알키닐, CN, CF3, OH, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C0-8알킬이고; 상기 아릴, 헤테로사이클릴, 헤타릴, 알킬 또는 사이클로알킬 기의 각각은 독립적으로 -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤타릴, C0-6알킬, C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-S(O)0-2-(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-CO-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C1-8알킬-CO2-(C0-8알킬), -C0-8알킬S(O)0-2-(C0-8알킬), -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤타릴, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, -C0-8알킬-C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2-C0-8알킬, 또는 1-4 독립적 C0-8알킬, 사이클릴, 또는 치환된 사이클릴 치환체와 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴과 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
E1은 각 경우에 독립적으로 할로, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR31, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, -SC(=O)NR31R32, C0-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, -C1-10알콕시C1-10알킬, -C1-10알콕시C2-10알케닐, -C1-10알콕시C2-10알키닐, -C1-10알킬티오C1-10알킬, -C1-10알킬티오C2-10알케닐, -C1-10알킬티오C2-10알키닐, 사이클로C3-8알킬, 사이클로C3-8알케닐, -사이클로C3-8알킬C1-10알킬, -사이클로C3-8알케닐C1-10알킬, -사이클로C3-8알킬C2-10알케닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알케닐, -사이클로C3-8알킬C2-10알키닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알키닐, -헤테로사이클릴-C0-10알킬, -헤테로사이클릴-C2-10알케닐, 또는 -헤테로사이클릴-C2-10알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(=O)0-2R31, -SO2NR31, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR31, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R31, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, 또는 -SC(=O)NR31R32 치환체와 치환되거나 치환되지 않고;
또는 E1은 각 경우에 독립적으로 아릴-C0-10알킬, 아릴-C2-10알케닐, 아릴-C2-10알키닐, 헤타릴-C0-10알킬, 헤타릴-C2-10알케닐, 또는 헤타릴-C2-10알키닐이고, 여기서 부착 지점은 쓰여 있듯이 왼쪽 또는 오른쪽으로부터이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, 또는 -SC(=O)NR31R32 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
-NR31R32, -NR311R321, -NR312R322, -NR332R341, -NR313R323, 및 -NR323R333의 경우에, 각 R31 및 R32, R311 및 R321, R312 및 R322, R331 및 R341, R313 및 R323, 및 R323 및 R333는 질소 원자와 함께 선택적으로 취해질 수 있으며 질소 원자에 이들은 부착되어 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며; 여기서 각 경우에 상기 고리는 독립적으로 하나 이상의 독립적 -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤타릴, C0-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)S(O)0-2C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)S(O)0-2N(C0-8알킬)(C0-8-알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO2(C0-8알킬), -C0-8알킬-CON((C0-8알킬))S(O)0-2(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-CO2(C0-8알킬), -C0-8알킬S(O)0-2(C0-8알킬), -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -O아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), C2-8알케닐, C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, 또는 OCHF2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고; 여기서 각 경우에 상기 고리는 질소가 아닌 독립적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
aa는 0 또는 1이고;
단 상기 화합물은
트랜스-4-[8-아미노-1-(7-클로로-4-하이드록시-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카르복실산, 또는
시스-3-[8-아미노-1-(7-클로로-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄카르복실산, 또는
트랜스-4-{8-아미노-1-[7-(3-이소프로필)페닐-1H-인돌-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-3-일}사이클로헥산카르복실산, 또는
트랜스-4-{8-아미노-1-[7-(2,5-디클로로)페닐-1H-인돌-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-3-일}사이클로헥산 카르복실산은 아니다.
본 발명의 한 측면에 따라, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서, X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C이고; 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에 이 측면의 한 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서, X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 -A(R1)mB(W)n;이고, 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 -B(G11)nA(Y)m이고, 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴이고; 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐이고; 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이고; 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1 및 X2는 CH; X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤족사졸릴이고; 다른 변수들은 화학식 I에 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 제 2 측면에 따라, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 한 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 -A(R1)mB(W)n이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 -B(G11)nA(Y)m이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤족사졸릴이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 제 2 측면의 또 다른 구체예에서, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X1는 CH; X2, X3 및 X5는 N; 및 X4, X6 및 X7는 C; Q1는 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐이고; 다른 변수 들은 화학식 I을 위해 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식들을 포함한다:
Figure 112008042985101-PCT00003
Figure 112008042985101-PCT00004
Figure 112008042985101-PCT00005
Figure 112008042985101-PCT00006
Figure 112008042985101-PCT00007
Figure 112008042985101-PCT00008
Figure 112008042985101-PCT00009
Figure 112008042985101-PCT00010
Figure 112008042985101-PCT00011
Figure 112008042985101-PCT00012
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항신생물제, 항종양제, 항혈관형성제, 또는 화학요법제를 포함한다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과증식성 장애의 치료의 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과증식성 장애(hyperproliferative disorder)의 치료의 방법을 포함하며, 여기서, 상기 과증식성 장애는 유방암, 폐암, 비소세포(non-small cell) 폐암, 콩팥암, 신세포암종, 전립선 암, 혈액암, 간암, 난소암, 갑상선암, 자궁내막암, 식도암, 림프종, 신세포암종, 외투 세포 림프종, 또는 자궁내막암이다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염, 과오종 증후군, 이식거부, IBD, 다발경화증 또는 면역억제 질병의 치료의 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용한 중간체를 포함한다. 이러한 중간체는 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
Figure 112008042985101-PCT00013
Figure 112008042985101-PCT00014
Figure 112008042985101-PCT00015
모든 금지된 환경 또는 안정적이지 않은 공여체에서, N-S, N-할로겐 결합은 제외된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, "알킬" 뿐만 아니라 "알크(alk)"를 접두사로 가지는 다른 기, 예를 들어, 알콕시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 등은, 선형 또는 분지형 또는 이의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다.
알킬 기의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차- 및 3차(tert, t)-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 및 다른 유사 용어들은 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 가지는 탄소 사슬을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 "C0-4알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 형태로 0, 1, 2, 3, 또는 4 탄소인 0-4 탄소를 가지는 알킬을 의미하기 위해 사용된다. 탄소를 가지지 않는 알킬은 수소이며, 이때 알킬은 말단 기이다. 탄소를 가지지 않는 알킬은 직접 결합이며, 이때 알킬은 브리징(bridging)(연결(connecting)) 기이다.
용어 "사이클로알킬", "카르보사이클릭 고리", "사이클릭", 또는 "사이클릴"은 3-10 원 모노 또는 폴리사이클릭 방향족, 헤테로 원자를 포함하지 않는 부분적으로 방향족 또는 비-방향족 고리 카르보사이클을 의미하고, 모노-, 바이-, 및 트리사이클릭 포화된 카르보사이클, 뿐만 아니라 융합된 및 브리지된 시스템을 포함한다. 이러한 융합된 고리 시스템은 벤조융합된 카르보사이클과 같은 융합된 고리 시스템을 형성하기 위해, 벤제 고리와 같은 부분적으로 또는 완전하게 포화되지 않은 하나의 고리를 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로융합된(spirofused) 고리 시스템과 같은 이러한 융합된 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 및 카르보사이클릭 고리의 예들은 C3-8사이클로알킬 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브로마이드, 및 요오드 원소를 포함한다.
용어 "카르바모일"은 달리 특이적으로 기재되어 있지 않으면, -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-를 의미한다.
용어 "아릴"은 화학자에 잘 알려져 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸이다.
용어 "헤타릴"은 화학자에 잘 알려져 있다. 이 용어는 산소 및 황이 서로 옆에 있지 않은 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1-4 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예들은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 및 트리아진일이다. 용어 "헤타릴"은 벤조융합된 헤타릴을 형성하기 위해, 벤젠 고리와 같은 부분적으로 또는 전체적으로 포화되지 않은 융합된 카르보사이클릭 고리를 가지는 헤타릴 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 등을 포함한다.
달리 언급되지 않으면, 용어 "헤테로사이클릭 고리", "헤테로사이클", "헤테로사이클릭", 및 "헤테로사이클릴"은 동일하고, 사이클릭을 위해 정의되지만, 또한 N, O, 및 S (및 N 및 S 옥사이드)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 포함하고, 단 이러한 유도체는 적당한 그리고 안정적 원자가들을 보인다. 이 용어는 산소, 황, 및 질소로부터 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 함유하는 4-8-원 포화된 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예들은 아제티딘, 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세판(oxepane), 옥소칸(oxecane), 티에탄(thiethane), 티아졸리딘(thiazolidine), 옥사졸리딘, 옥사제티딘(oxazetidine), 피라졸리딘, 이속사졸리딘(isoxazolidine), 이소티아졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 다른 예들은 황-함유 고리의 산화된 형태를 포함한다. 따라서, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 티오모르폴린-1-옥사이드, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 티아졸리딘-1-옥사이드, 및 티아졸리딘-1,1-디옥사이드는 헤테로사이클릭 고리로 또한 간주된다. 용어 "헤테로사이클릭"는 또한 헤테로-헤테로(het-het) 융합된 시스템을 포함하는, 융합된 고리 시스템을 포함하고, 벤조융합된 헤테로사이클을 형성하기 위해, 벤제 고리와 같은 부분적으로 또는 전체적으로 불포화되어 있는 카르복사이클릭 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 3,4,-디하이드로-1,4-벤조디옥신, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 이소인돌린 등이다.
본원에 기재되어 화합물은 하나 이상의 비대칭적 중심을 포함할 수 있고, 따라서 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이의 라세미체 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분해된(resolved) 에난티오머, 모든 가능한 기하학적 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식 I는 특정 위치에서 결정적인(definitive) 입체화학 없이 도시되어 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가로, 입체이성질체뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성질체의 혼합물은 또한 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 과정의 코스 중에서, 또는 당업자에 알려져 있는 라세미화(racemization) 또는 에피머화(epimerization)를 사용함에 있어서, 이러한 과정의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 화학식 I의 화합물로 이뤄져있는 약제학적 조성물을 포함한다.
바람직하게 이 조성물은 상기 기재되어 있는 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 치료에 있어서 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이뤄져 있다.
더구나, 이 바람직한 구체예 내에서, 본 발명은 상기 기재되어 있는 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 비-독성적 치료상 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, mTOR의 억제에 의한 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 이의 대응 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 편의상 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 얻어지는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(구리산 및 구리를 함유한), 철(ferric 및 ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(망간산 및 망간을 함유한), 포타슘, 소듐, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염(slats)이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 얻어지는 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민 예를 들어 자연적 발생 및 합성된 치환된 아민을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 이온 교환 수지 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린(choline), N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 클루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신(lysine), 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로마이드, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 이의 대응하는 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 통상적으로 제조될 수 있다. 이러한 산을 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 이소티온산, 락트산, 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산, 메탄설폰산, 무크산(mucic acid), 니트르산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 포스포르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 말레산, 포스포르산, 황산 및 타르타르산이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분들 또는 아주반트들을 포함한다. 비록 임의의 주어진 상황에서 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되되는 특정 호스트 및 질환의 특징 및 질환의 심함 정도에 의존될 것이지만, 이 조성물은 구강, 직장, 국소적, 및 비경구적(피하, 근육내 및 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 용량 형태로 통상적으로 존재할 수 있고, 약 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시에 있어서, 본 발명의 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 도는 약제학적으로 허용되는 염은 통상적 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 함께 활성 성분으로서 통합될 수 있다. 이 담체는 투여 예를 들어 구강 또는 비경구(정맥내)를 위해 요구되는 제조의 형태에 의존하는 여러 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 미리 정해진 양의 유효 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 타블렛과 같은 구강 투여에 적합한 개별 단위로서 제조될 수 있다. 추가로, 조성물은 파우더, 그레뉼, 용액, 수용액 내 현탁액, 비 수성 용액, 수유에멀젼, 또는 유수에멀젼으로서 존재할 수 있다. 상기 형태로 설정되어 있는 통상적 용량에 추가로, 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조절된 방출 수단 및/또는 전달 수단에 의해 또한 투여될 수 있다. 이 조성물은 약학의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 하나 이상의 필요 성분으로 구성되어 있는 담체와 유효 성분을 통합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 유효 성분을 액체 담체 또는 미세하게 나눠져 있는 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하게 그리고 친밀하게 혼합함에 의해 제조된다. 생성물은 그 다음에 편의적으로 요구되는 형태로 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 다른 치료상 유효 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 또한 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오즈, 테라 알바(terra alba), 수크로즈, 탈크, 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 예는 카본 디옥사이드 및 질소를 포함한다.
구강 용량 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적 약제학적 매체는 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 감미료, 보존제, 착색제, 등 현탁제, 엘렉시르 및 용액과 같은 구강 액체 제조를 형성하기 위해 사용될 수 있으며; 한편 전분, 설탈, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 그레뉼화제, 광택제, 바인더, 분해제, 등과 같은 담체는 파우더, 캡슐 및 타블렛과 같은 구강 고체 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 투여의 편의성 때문에, 타블렛 및 캡슐이 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 구강 용량 단위이다. 선택적으로, 타블렛은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 타블렛은 선택적으로 하나 이상의 부수적 성분 또는 아주반트와 함께, 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착된 타블렛은 파우더 또는 그레뉼과 같은 자유 흐름 형태로 유효 성분을 적합한 기계에서 압착함에 의해, 선택적으로 바인더, 광택제, 불활성 희석제, 표면 활성 및 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 성형되는 타블렛은 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤된 파우더 화합물의 혼합물을 형성함에 의해 제조될 수 있다. 각 타블렛은 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유하고, 각 카세제 또는 캡슐은 바람직하게 약 0.05 mg 내지 5 g의 유효 성분을 함유한다.
예를 들어, 인간에 구강 투여를 위한 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95 %로 다양할 수 있는, 적당한 그리고 편의적 양의 담체 물질과 합성되어 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 포함할 수 있다. 단위 용량 형태는 약 1 mg 내지 약 2 g의 활성 성분, 전형적으로 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 1000 mg을 일반적으로 포함할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 내 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로우즈를 포함할 수 있다. 분산제는 또한 오일 내 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 추가로, 보존제는 미세유기체의 해로운 성장을 막기 위해 포함될 수 있다.
주입가능한 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 살균 수용액 또는 분산제를 포함한다. 더구나, 조성물은 이러한 살균 주입가능한 용액 또는 분산제의 임시적 제형을 위한 살균된 파우더의 형태로 제조될 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주입가능한 형태는 살균되어야 있어야 하고 쉽게 주사가능하기 위해 효과적으로 액체이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정적이어야 한다. 따라서, 바람직하게 박테리아 및 곰팡이와 같은 미세유기체의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 애어로졸(aerosol), 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더, 등과 같은 국소 용도에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 조성물은 경피 장치에서 사용에 적합한 형태일 수 있다. 이 조성물은 통상적 공정 방법을 통해, 본 발명의 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활용하여, 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 요구되는 일관성을 가지는 크림 또는 연고를 생성하기 위해, 약 5 wt % 내지 약 10 wt %의 화합물과 함께 하이드로필릭 물질 및 물을 혼합함에 의해 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 우선적으로 연성 또는 용융된 담체와 조성물을 혼합하고, 후속하여 냉각 및 몰드 성형함에 의해 통상적으로 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분에 추가하여, 상기 기재되어 있는 약제학적 조성물은 적절히 희석제, 완충제, 감미료, 바인더, 표면 활성제, 침전 농축제(thickener), 광택제, 보존제 (항산화제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 더구나, 다른 아주반트는 의도된 수용자의 혈액에 대해 등장(isotonic)인 제형이 되도록 의도될 수 있다. 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 파우더 또는 액체 농축 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 유방, 폐, 신장, 전립선, 혈액, 간, 난소, 티로이드, 식도 및 림프종의 암의 치료에 유용하다. 화합물 및 조성물은 비소세포 폐암(NSCLC), 신세포암종, 외투 세포 림프종, 및 자궁내막암을 포함하는 암에 대항하여 유용하다. 추가로, 이 화합물 및 조성물은 류마티스 관절염, 과오종 증후군, 이식거부, 과민성 장 질병(irritable bowel disease)(IBD), 다발경화증 및 면역억제와 같은 다른 증상을 치료하는데 유용하다.
일반적으로, 하루에 몸무게의 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 정도의 용량 수준이 상기 언급된 질환의 치료에 유용하거나, 대안적으로 하루에 환장 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g 정도가 유용하다. 예를 들어, 유방, 폐, 신장, 전립선, 혈액, 간, 난소, 티로이드, 식도 및 림프종의 암은 하루에 몸무게의 킬로그람 당 약 0.01 내지 50 mg의 화합물의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있거나, 또는 대안적으로 하루에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g이 효과적일 수 있다.
하루에 몸무게의 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 정도의 용량 수준이 비소세포 폐암(NSCLC), 신세포암종, 외투 세포 림프종, 및 자궁내막암의 치료에 유용하거나, 대안적으로 하루에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g이 유용하다. 이들은 하루에 몸무게의 킬로그람 당 약 0.01 내지 50 mg의 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있거나, 하루에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g으로 치료될 수 있다.
하루에 몸무게의 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 정도에 용량 수준이 류마티스 관절염, 과오종 증후군, 이식거부, 과민성 장 질병(irritable bowel disease, IBD), 다발경화증 및 면역억제의 치료에 유용하거나, 대안적으로 하루에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g이 유용하다. 이들은 하루에 몸무게의 킬로그람 당 약 0.01 내지 50 mg의 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있거나, 대안적으로 하루에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g으로 치료될 수 있다.
그러나 임의의 특정 환자의 특이적 용량 수준은 나이, 몸무게, 일반적 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약 조합 및 치료 중인 특정 질병의 심함 정도를 포함하는 여러 인자에 의존될 것임은 이해되어야 한다.
mTOR 활성의 억제에 관한 생화학적 검정:
mTOR 키나아제 활성을 억제할 수 있는 화합물의 활성을 기질로서 재조합 4E-BP1을 이용한 시험관내 면역침전(IP) 검정으로 측정하였다. 상기 검정은 mTOR의 잘 알려져 있는 생리학적 기질인, 4E-BP1의 인산화를 억제할 수 있는 화합물의 활성을 측정한다. HeLa 세포로부터의 면역포획(immunocapture) mTOR 복합체를 다양한 농도의 화합물 및 키나아제 검정 완충액 중의 히스티딘이 태그된(His-tag) 4E-BP1와 함께 배양한 후, ATP를 첨가하여 실온에서 반응이 개시되도록 한다. 30분 후 반응을 중단하고 밤새 4℃에서 인산화된 히스티딘이 태그된 4E-BP1가 니켈-킬레이트 플레이트에 포획된다. 그 후에 4E-BP1의 포스포트레오닌 함량을 포스포(phospho)-4E-BPl(T37/46) 1차 항체 및 상응하는 항 래빗 IgG HRP 컨주게이트된, 2차 항체를 이용하여 측정한다. 2차 항체는 공유결합적으로 부착된 리포터 효소(예를 들어, 양고추냉이 과산화효소, HRP)를 지니는데, 상기 효소로 인해 인산화된 4E-BP1에 대한 1차 항체의 결합은 정량적으로 결정될 수 있으며, 1차 항체에 결합한 2차 항체의 양과 동일하다. 2차 항체의 양은 적절한 HRP 기질과 함께 인큐베이션함으로써 결정될 수 있다.
사용된 표준 반응물질(stock reagents)은 다음과 같다:
세포 용해 완충액:
120 mM NaCl, 1mM EDTA, 10 mM 피로인산나트륨, 10 mM β-글리세로포스페이트, 50 mM 플루오르화나트륨, 1.5 mM 바나듐산나트륨(sodium vanadate) 및 0.3% CHAPS를 함유하는 40 mM HEPES(pH 7.5).
컴플리트 미니 무-EDTA 프로테아제 억제제(Roche, 카탈로그 ＃11 836 170 001)
HeLa 세포 펠렛(Paragon Bioservices)
단백질 G로 코팅된 면역침전용 플레이트(Pierce, 카탈로그 ＃15131)
mTOR(aka FRAP) N-19 항체(Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 ＃sc-1549)
IP 세척 완충액:
150 mM NaCl 키나아제 완충액을 포함하는 50 mM HEPES(pH 7.5)
키나아제 완충액:
10 mM MgC12, 4 mM MnC12, 10 mM b-머캅토에탄올 및 200 μM 바나듐산나트륨을 함유하는 20 mM HEPES(pH 7.5). 검정을 위하여 즉석에서 제조.
재조합 4E-BP1 (aka PHAS T)(Calbiochem, 카탈로그 ＃516675)
30 ㎕ 중에서 농도 0.25 ㎍/웰을 획득하기 위하여 키나아제 검정 완충액 중에서 120배로 희석한 4E-BP1 표준 희석 용액(1 ㎎/㎖)
ATP 용액
키나아제 완충액 중의 330 μM ATP 표준용액을 제조
니켈-킬레이트 플레이트(Pierce, 카탈로그 ＃15242)
항체 희석 완충액:
탈지유를 5% 함유하는 TBST
포스포-4E-BPl(T37/46) 항체:
희석비 1:1000으로 희석된 항체 희석 완충액 중의 포스포-4E-BPl(T37/46) 항체(Cell Signaling Technology, 카탈로그 ＃9459)
HRP 컨주게이트된, 당나귀 항 래빗 IgG:
희석비 1:1000으로 희석된 항체 희석 완충액 중의 HRP 컨주게이트된 항 래빗 IgG(GE Healthcare, 카타로그 ＃ NA934)
HRP 기질:
화학발광 시약(Chemiluminescent reagents)(Pierce, 카탈로그 ＃37074)
검정 프로토콜:
HeLa 세포 용해물을 25 g의 세포 펠렛을 6O ㎖의 세포 용해 버퍼 중에서 균질화(homogenizing)시킴으로써 대량으로 제조하고, 그 후에 12,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하였다. 깨끗한 상청액을 새 튜브에 옮기고, 분취하고(aliquot), 신속하게 동결시키고, 사용하기 전까지 -80℃에 저장하였다.
단백질 G로 코팅된 96-웰 플레이트를 용해 완충액으로 1회 세척하고 50 ㎕의 희석된 mTOR 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 실온(RT)에서 30-60분간 인큐베이션하였다. 그 후에, 50 ㎍의 HeLa 세포 용해물을 50 ㎕의 용해 완충액 중의 각각의 웰에 첨가하고 교반기의 냉동실(cold room)에서 4℃로 2-3시간 동안 인큐베이션하였다. 용해물을 제거하고 플레이트를 lOO ㎕의 완전 용해 완충액으로 3회 세척하였다. 플레이트를 추가로 lOO ㎕의 고염(high salt) 세척 완충액으로 2회 세척하였다. 희석된 4E-BP1(기질)을 30 ㎕로 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물을 5 ㎕씩 다양한 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 약물 농도는 30μM로부터 O.l μM까지 다양하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 양성 대조군 웰에는 DMSO만을 첨가하였다. 음성 대조군 웰에 대한, ATP용액을 첨가하지는 아니하였으나, 대신 15 ㎕의 키나아제 완충액을 첨가하였으며, 음성 대조군 웰을 제외한 나머지 웰에 최종 농도 lOO μM가 되도록 15 ㎕의 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 반응을 실온에서 30분 동안 수행시켰다. 그 후에, 45 ㎕의 반응 혼합물을 Ni-킬레이트 플레이트에 옮기고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 항체 희석 완충액으로 1회 세척하고 50 ㎕의 희석된 포스포-4E-BPl 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 플레이트를 TBST로 4회 세척하고 5OuL의 희석된 항-래빗 2차 항체를 각각의 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 lOO ㎕의 TBST로 4회 세척하였다. 각각의 웰에, 50 ㎕의 피어스 펨토 화학발광제(Pierce Femto chemiluminescent reagent)를 첨가하고 화학발광을 빅터(victor) 기계를 이용하여 측정하였다.
화합물이 존재할 때 획득된 검정 신호들과 양성 및 음성 대조군의 신호들의 비교는 화합물의 농도 범위에 걸쳐서 포스포-4E-BPl 인산화의 억제 정도가 결정될 수 있게 한다. 이러한 억제 수치들은 IC50 수치(즉, 4E-BP1의 인산화를 50 %까지 억제하는 화합물의 농도)를 결정하기 위한 S자형(sigmoidal) 용량 반응 억제 곡선에 적합하였다.
4E-BP1(T37/46)의 인산화 억제를 측정하기 위한 mTOR 세포-기반 검정
MDA-MB-231 세포를 90 ㎕의 완전 성장 배지 중의 96웰 플레이트에 2xlO4개 세포/웰(well)로 플레이팅하고 CO2 인큐베이터에서 37℃ O/N으로 인큐베이션하였다. 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃로 3시간 동안 용량 반응 방식으로 다양한 화합물로 처리한 후, T37/46에서 4E-BP1의 인산화 억제를 측정하기 위한 세포 용해물을 제조하였다. 세포 용해물을 포스포-4E-BPl(T37/46)을 포획할 수 있는 4E-BP1 항체로 코팅된 96-웰 플레이트로 옮기고 4℃에서 O/N 인큐베이션하였다. 각 웰 내의 포스포-4E-BPl 양을 추가로 상기 웰과 항-래빗 포스포-4E-BPl(T37/46) 항체 및 HRP에 컨주게이션된 상응하는 염소 항-래빗 IgG을 함께 인큐베이션함으로써 측정하였다. 각 웰 내에 존재하는 HRP 양을 화학발광 방법으로 측정하였는데, 상기 양은 각각의 웰 내의 포스포-4E-BPl의 양과 일치한다. IC50 수치를 6-점(point) 용량 반응 곡선을 이용하여 결정하였다.
IGF-1R 활성의 억제에 관한 생화학적 검정:
IGF-1R 억제는 Sf9 세포에서 발현된 인간 IGF-1R의 세포질 키나아제 도메인을 포함하는 정제된 GST 융합 단백질을 이용한 티로신 키나아제 검정에서 드러났다. 상기 검정은 키나아제 완충액(5O mM Hepes, pH 7.4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1% 글리세롤, 200 μM Na3VO4, 및 2 mM DTT) 중의 기질 폴리-글루타민-티로신(비율 4:1)이 l ㎍/웰로 미리-코팅된 이뮬론(Immulon)-4 96-웰 플레이트(Thermo Labsystems)에 1-10O nM(특이적 활성에 따라 다름)을 함유하는 최종 부피 90 ㎕에서 수행되었다. 이 효소 반응은 최종 농도 lOO μM에서 ATP의 첨가로 개시되었다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후, 플레이트를 0.02% 트윈(Tween)-20과 함께 2 mM의 이미다졸로 완충된 염수로 세척하였다. 그 후에, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 우혈청 3% 알부민(BSA), 0.5% 트윈-20 및 20O μM의 Na3VO4를 함유하는 인산염 완충된 염수(PBS) 중에 167 ng/㎖로 희석된 양고추냉이 과산화효소(horse radish peroxidase, HRP)(Calbiochem)로 컨주게이션된 항-포스포티로신 생쥐 단일클론 항체 pY-20와 함께 인큐베이션하였다. 3 X 250 ㎕ 세척 후, 결합된 항-포스포티로신 항체를 실온에서 30분 동안 lOO ㎕/웰로 ABTS(Kirkegaard & Perry Labs, Lie.)과 함께 인큐베이션함으로써 검출하였다. 1% SDS를 lOO ㎕/웰로 첨가하여 반응을 종결시키고, 포스포티로신 의존 신호를 플레이트 판독기로 405/490 nm에서 측정하였다.
본 발명의 실시예들은 다음 사항들 중 적어도 한 가지를 입증하였다:
I) mTOR 활성 억제에 관한 생화학 검정에서 IC50 수치가 0.001 μM 내지 l1.OO μM로 측정됨에 따른 면역포획된 인간 mTOR에 의한 4E-BP1의 억제된 인산화. IC50 수치가 1.00 μM이하인 것이 유리하며 IC50 수치가 0.1 μM 미만인 것이 더 유리하다. 훨씬 더 유리하게는, IC50 수치가 0.0l μM이하이어야 한다.
II) mTOR 세포-기반 기계적(mechanistic) 검정에서 IC50 수치가 40 μM미만으로 분석됨에 따른 4E-BP1(T37/46)의 억제된 인산화.
III) IGF-IR 활성 억제에 관한 생화학 검정에서 IC50 수치가 15 μM이하로 측정됨에 따른 IGF-IR의 억제.
실험
하기 반응식, 중간생성물 및 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 방법을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 의도로 제시된 것은 아니다. 추가로, 하기 축약어들이 사용된다: 메틸에 대한 Me, 에틸에 대한 Et, 이소프로필에 대한 iPr 또는 iPr, n-부틸에 대한 n-Bu, 터트-부틸에 대한 t-Bu, 아세틸에 대한 Ac, 페닐에 대한 Ph, 4-클로로페닐에 대한 4Cl-Ph 또는 (4Cl)Ph, 4-메틸페닐에 대한 4Me-Ph 또는 (4Me)Ph, p-메톡시페닐에 대한 (p-CH3O)Ph, p-니트로페닐에 대한 (p-NO2)Ph, 4-브로모페닐에 대한 4Br-Ph 또는 (4Br)Ph, 2-트리플루오로메틸페닐에 대한 2-CF3-Ph 또는 (2CF3)Ph, 4-(디메틸아미노)피리딘에 대한 DMAP, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드에 대한 DCC, l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드에 대한 EDC, 1-히드록시벤조트리아졸에 대한 HOBt, l-히드록시-7-아자벤조트리아졸에 대한 HOAt, 테트라메틸피페리딘에 대한 TMP, n-부틸리튬에 대한 n-BuLi, l,l'-카르보닐디이미다졸에 대한 CDI, 디에틸 아조디카르복실레이트에 대한 DEAD, 폴리스티렌 트리페닐포스핀에 대한 PS-PPh3, 디이소프로필에틸아민에 대한 DIEA, 디이소프로필 아조디카르복실레이트에 대한 DIAD, 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트에 대한 DBAD, 고성능 플래쉬 크로마토그래피(high performance flash chromatography)에 대한 HPFC, 실온(room temperature)에 대한 rt 또는 RT, 분(minute)에 대한 min, 시(hour)에 대한 h, 벤질에 대한 Bn, 및 리튬 알루미늄 히드라이드에 대한 LAH.
따라서, 하기 화합물들은 mTOR을 억제하는 실시예들의 제형에서 중간생성물로서 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간생성물을 하기 방법에 따라서 제조하였다. 하기 화학식 I-AA의 화합물 제조시, 하기 반응식 1에 도시한 것과 같은 방법 A를 사용하였다
Figure 112008042985101-PCT00016
방법 A
Figure 112008042985101-PCT00017
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같다.
화학식 I-AA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 II의 화합물을 적당 한 용매 중의 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에서 사용하는데 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 및 이런 종류의 다른 용매; 및 염소화된(chlorinated) 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 포함하나, 이에만 국한되지 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 이소프로판올 및 THF와 이소프로판올의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 80℃ 내지 약 120℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을, 이에만 국한 되는 것은 아니나, 두꺼운 벽이 구비된(thick walled) 유리 반응 용기 또는 스테인리스 강철 파 봄베(Parr bomb)와 같은, 밀폐 반응 용기 내에서 수행하였다. 과량의 반응물질(암모니아)을 사용하는 것이 바람직하였다.
반응식 1의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 2에 도시한 것과 같이 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00018
여기서 Q1 및 R3는 화학식 1의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같다.
화학식 II의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 III의 중간생성물을 적당한 반응 온도에서 적당한 용매 중의 POCl3 또는 분리된 "빌스메이어 염(Vilsmeier salt)" [카탈로그 #33842-02-3]로 처리하였다. 상기 과정에 사용하기 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 아세토니트릴; 및 염소화된 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물을 사용하거나 용매를 사용하지 아니하였다. 바람직한 용매에는 메틸렌 클로라이드와 아세포니트릴이 포함되었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 20℃ 내지 약 95℃에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력을 이용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양으로 사용할 수 있으나, 반응물질들은 실질적으로 동일한 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하였다.
반응식 2의 화학식 III의 화합물을 하기 반응식 3에 도시한 것과 같이 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00019
여기서 Q1 및 R3는 화학식 1의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같으며, A1 = OH, 알콕시, 또는 이탈기, 예컨대, 할로겐 또는 이미다졸이다.
화학식 III의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 적당한 아미드 커플링 조건하에서 반응시켰다. 적당한 조건은 화학식 IV와 V의 화합물(A1 = OH일 때)을 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 커플링제, 예컨대, DCC 또는 EDC로 처리하는 것을 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 상기 과정에 사용하기 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예컨대, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드과 DMF이었다. 상기 과정을 약 0℃ 내지 약 80℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 대략 실온에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력에서 수행할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양으로 사용할 수 있으나, 반응물질들을 실질적으로 동일몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하였다. 대안적으로, 화학식 IV와 V의 화합물(여기서 A1 = F, Cl, Br, I임)을 DMAP 등과 함께 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민 등과 같은 염기와 반응시켰다. 이 과정에서 사용하기에 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예컨대, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 20℃ 내지 약 95℃에서 수행하였다. 상기 과정을 약 -20℃ 내지 약 40℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 0℃ 내지 약 25℃ 사이에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력을 사용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양을 사용할 수 있으나, 실질적으로 동일한 몰당량의 화학식 IV와 V의 화합물(여기서 A1 = F, Cl, Br, I)과 염기 및 아화학양론적(substochiometric) 양의 DMAP를 사용하는 것이 바람직하였다. 추가로, 화학식 IV의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환을 위한 다른 적당한 반응 조건은 다음 참고문헌에서 찾아 볼 수 있다(Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949).
반응식 3의 화학식 IV의 화합물을 하기 반응식 4에 도시한 것과 같이 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00020
여기서 Q1은 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같으며, A2 = 프탈이미드 또는 N3이다.
화학식 IV의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 적당한 조건하에서 적당한 용매 중에서 반응시켰다. A2 = 프탈이미도일 때, 적당한 조건은 화학식 VI의 화합물을 적당한 용매 중의 히드라진으로 처리하는 것을 포함한다. 상기 과정에 사용하기 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예컨대, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드; 알코올성 용매, 예컨대, 메탄올과 에탄올을 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 약 22℃에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력을 이용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양을 사용할 수 있으나, 반응물질들은 실질적으로 동일한 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하였다. 화학식 VI의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 변형에서(A2 = N3 인 경우), 당업계의 통상의 기술자는, 이에만 국한되는 것은 아니나, PPh3 및 물을 함유하는 일반적인 아지드 환원 조건 또는 금속 촉매, 예컨대, 팔라듐의 존재하에 수소화(hydrogenation)가 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
반응식 4의 화학식 VI의 화합물을 하기 반응식 5에 도시한 것과 같이 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00021
여기서 Q1은 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같고, A2 = 프탈이미드 또는 N3이다.
화학식 VI의 화합물(A2 = 프탈이미도인 경우)의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 적당한 반응물질 존재 하에 적당한 용매 중의 일반적인 미츠수노부(Mitsunobu) 조건에서 프탈이미드와 반응시켰다. 상기 과정에서 사용하기 에 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 염소화된 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 포함하나, 이에만 국한되지 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 반응에서 사용하기 적당한 반응물질은 트리페닐포스핀과 유사물, 및 아조디카르복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)을 포함하나, 이에만 국한되지 아니하였다. 바람직한 반응물질은 트리페닐포스핀 또는 레진에 결합된 트리페닐포스핀(PS-PPh3), 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 100℃ 사이의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응을 약 22℃에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력을 이용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양을 사용할 수 있으나, 반응물질들을 실질적으로 동일한 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하였다. 일반적으로, 화학식 VII의 화합물 당량 당 1 당량 또는 조금 과량( 1.1 당량)의 트리페닐포스핀, DIAD 및 프탈이미드를 사용하였다. 추가로, 화학식 VII의 화합물을 Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl2와 반응시킬 수 있는데, 상기 화합물 내의 히드록시기는 각각 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 또는 할로겐, 예컨대, 염소와 같은 이탈기로 전환되고 뒤이어 NH(Boc)2, 프탈이미드, 포타슘 프탈이미드, 또는 소디움 아지드와 같은 아민 등가물(equivalents)과 반응하게 된다. 공지된 방법, 예컨대, 산성 조건((NH(Boc)2) 하에서, 반응식 4에 도시되어 있는 것과 같은 히드라진(프탈이미드), 또는 트리페닐포스핀/물(아지드)의 처리에 의한 아민 등가물로의 전환이 반응식 4에 도시되어 있는 것과 같은 요망되는 아민을 생성시킬 것이다.
반응식 5의 화학식 VII의 화합물을 하기 반응식 6에 도시한 것과 같이 알데히드 Q1-CHO 및 2-클로로피라진 VII로부터 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00022
여기서 Q1은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 것과 같다.
화학식 VII의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 적당한 반응 조건에서 화학식 VIII의 화합물을 적당한 용매 중의 화학식 Q1-CHO의 화합물과 반응시켰다. 적당한 조건은 화학식 VII의 화합물을 염기, 예컨대, 리튬 테트라메틸피페리디드(Li-TMP, lithium tetramethylpiperidide)로 처리하고 난 다음, 화학식 Q1-CHO의 화합물로 처리하는 것을 포함하나, 이에만 국한되지 아니하였다. 리튬 테트라메틸피페리디드는 -78℃에서 테트라메틸피페리딘을 n-부틸리튬과 반응시키고 0℃까지 가 온함으로써 제조될 수 있다. 상기 과정에서 사용하기에 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림 및 이런 종류의 다른 용매를 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 극성 용매, 예컨대, 헥사메틸포스포라미드(HMPA), l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(lH)-피리미디논(DMPU), 및 이런 종류의 다른 용매를, 필요한 경우, 첨가할 수 있다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -80℃ 내지 약 20℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 -78℃ 내지 0℃에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 더 낮은 압력을 이용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양을 사용할 수 있으나, 반응물질들을 실질적으로 동일한 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간생성물을 하기 방법에 따라서 제조하였다. 하기 반응식 7에 도시한 것과 같이 화학식 I-AAA의 화합물로부터 화학식 I-AA의 화합물의 제조시, 하기 방법 AA를 사용하였다:
방법 AA:
Figure 112008042985101-PCT00023
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 것과 같으며, A11 = 할로겐, 예컨대, Cl, Br, 또는 I이며 B(OR)2 = 적당한 보론산/에스터이다.
화학식 I-AA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 I-AAA의 화합물을 일반적인 스즈끼 커플링 절차를 통해 적당한 용매 중의 적당한 보론산/에스터(Q1-B(OR)2)과 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림(glyme), 디옥산, 디메톡시에탄, 및 이런 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 및 이런 종류의 다른 용매; 염소화된 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 바람직한 용매는 디메톡시에탄/물이었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 60℃ 내지 약 100℃에서 수행하였다. 요망되는 경우, 대기압보다 더 높거나 낮은 압력을 이용할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을 대략 대기압에서 수행하는 것이 바람직하였다. 요망되는 경우, 더 많거나 더 적은 양을 사용할 수 있으나, 반응물질들을 실질적으로 동일한 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하였다.
당업계의 통상의 기술자는 대안적인 방법들이 화학식 I-AAA의 화합물로부터 화학식 I-AA의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 I-AAA의 화합물을 일반적인 스틸(Stille) 커플링 절차를 통해 적당한 용매 중의 적당한 유기주석(organotin) 반응물질 Q1-SnBu3 또는 그런 종류의 다른 반응물질과 반응시킬 수 있다.
반응식 7의 화학식 I-AAA의 화합물을 하기 반응식 8에 도시한 것과 같이 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00024
여기서 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 것과 같으며, A11 = 할로겐, 예컨대, Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 I-AAA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 II-Z의 화합물을 적당한 용매 중의 암노니아와 반응시켰다. 상기 과정에서 사용하기에 적당한 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로퓨란(THF), 글림, 및 이와 동일한 종류의 다른 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 및 이와 동일한 종류의 다른 용매; 염소화된 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포 름(CHCl3)를 포함하나, 이에만 국한되지는 아니하였다. 요망되는 경우, 이러한 용매들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 바람직한 용매는 이소프로판올 및 THF와 이소프로판올의 혼합물이었다. 상기 과정을 약 -78℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 반응을 80℃ 내지 약 120℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 상기 과정을, 이에만 국한 되는 것은 아니나, 두꺼운 벽이 구비된 유리 반응 용기 또는 스테인리스 강철 파 봄베와 같은, 밀폐 반응 용기 내에서 수행하였다. 과량의 반응물질(암모니아)을 사용하는 것이 바람직하였다.
반응식 8의 화학식 Ⅱ-Z의 화합물을 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00025
상기 식에서, R3는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, A11은 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이다.
화학식 Ⅱ-Z의 화합물의 통상적인 제조에서, 중간체 Ⅲ-Z는 화학식 Ⅱ-Z'의 화합물로 전환된다. 적절한 반응 온도에서 적절한 용매 중에서 화학식 Ⅲ-Z의 중 간체에 POCl3가 처리된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임(glyme) 등; 아세토니트릴; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용된다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴을 포함한다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 20℃ 내지 약 95℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력에서 수행된다. 바람직하게는 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 화학식 Ⅲ-Z의 화합물의 화학식 Ⅱ-Z'의 화합물로의 전환에서, 적절한 할로겐화제는 Br2, I2, Cl2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드가 사용되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 할로겐화제는 N-아이오도숙신이미드이다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)이 사용되나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 DMF이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 공정은 40℃ 내지 약 75℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다.
반응식 9의 화합물 Ⅲ-Z의 화합물이 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00026
상기 식에서, R3는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A1은 OH, 알콕시, 또는 클로로 또는 이미다졸과 같은 이탈기이다.
화학식 Ⅲ-Z의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅳ-Z의 화합물 및 화학식 Ⅴ의 화합물은 적절한 아미드 커플링 조건하에서 반응된다. 적절한 조건은 화학식 Ⅳ-Z 및 Ⅴ(A1은 OH이다)의 화합물에 DCC 또는 EDC와 같은 커플링 작용제와 함께 DMAP, HOBt, HOAt 등을 처리하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란(THF), 글라임(glyme) 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 술폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화 용매, 예를들어 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 상기 공정은 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 22℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 또한, 화학식 Ⅳ-Z의 화합물이 염 또는 비스-염(bis-salt)인 경우, 적절한 염기가 필요하고, 이는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 화학식 Ⅳ-Z 및 Ⅴ의 화합물(여기서, A1은 F, Cl, Br, I임)은 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기와 함께 DMAP 등과 반응된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화 용매, 예를들어 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 상기 공정은 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 0℃ 내지 25℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 화학식 Ⅳ-Z 및 Ⅴ의 화합물(여기서, A1은 F, Cl, Br, I임) 및 염기 및 근사화학량론의 DMAP이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 또한, 아민(화학식 Ⅳ-Z의 화합물)의 아미드(화학식 Ⅲ-Z의 화합물)로의 전환을 위한 기타 적절한 반응 조건은 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 발견될 수 있다.
반응식 10의 화학식 Ⅳ-Z의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00027
상기 식에서, A2는 프탈이미도 또는 N3이다.
화학식 Ⅳ-Z의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅵ-Z의 화합물이 적절한 용매 중에서 적절한 반응 조건하에서 반응된다. A2가 프탈이미도인 경우, 적절한 조건은 적절한 용매 중에서의 화학식 Ⅵ-Z의 화합물로의 히드라진의 처리를 포함한다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화 용매, 예를들어 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드; 알코올성 용매, 예를들어 메탄올 및 에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 에탄올이다. 상기 공정은 대략 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 22℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다.
반응식 11의 화학식 Ⅵ-Z의 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00028
상기 식에서, A2는 프탈이미도 또는 N3이다.
화학식 Ⅵ-Z의 화합물(여기서, A2는 프탈이미도임)의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅶ-Z의 화합물은 적절한 반응물의 존재하에서 적절한 용매 중에서 통상적인 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에서 프탈이미드와 반응된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란(THF), 글라임 등; 디메틸 포름아미드(DMF); 디메틸 술폭시드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 THF이다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 트리페닐포스핀 등, 및 아조디카르복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 반응물은 트리페닐포스핀 또는 수지-결합된 트리페닐포스핀(PS-PPh3) 및 DIAD이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 22℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 일반적으로, 당량의 화학식 Ⅶ-Z의 화합물 당 1.0 또는 1.1 당량의 트리페닐포스핀, DIAD 및 프탈이미드가 사용된다. 또한, 화학식 Ⅶ-Z의 화합물은 히드록시기가 이탈기, 예를들어 이의 각각의 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 또는 할로겐, 예를들어 클로로로 전환되는 Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl2와 반응된 후, 아민 동등물, 예를들어 NH(Boc)2, 프탈이미드, 칼륨 프탈이미드 또는 소듐 아지드와 반응될 수 있다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이 산성 조건(NH(Boc)2)하에서 히드라진(프탈이미드), 또는 트리페닐포스핀/물(아지드)로 처리하는 것과 같은 공지된 방법에 의한 아민 동등물의 전환 은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 요망되는 아민을 생성시킬 것이다.
반응식 12의 화학식 Ⅶ-Z의 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 2-클로로피라진 Ⅷ로부터 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00029
화학식 Ⅶ-Z의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅷ의 화합물은 적절한 용매 중에서 적절한 반응 조건하에서 반응된다. 적절한 반응 조건은 화학식 Ⅷ의 화합물에 염기, 예를들어 리튬 테트라메틸피페리디드(Li-TMP)로 처리한 후, 카르보닐 동등물을 함유하는 시약으로 처리한 후, 적절한 환원제로 처리하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리튬 테트라메틸피페리디드는 -78℃에서의 테트라메틸피페리딘과 n-부틸리튬을 반응시키고, 0℃로 가온시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시 극성 용매, 예를들어 헥사메틸포스포라미드 (HMPA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) 등이 첨가될 수 있다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 THF이다. 적절한 카르보닐 동등물 시약은 포름아미드, 예를들어 DMF 또는 적절한 클로로포르메이트, 예를들어 메틸 또는 에틸 클로로포르메 이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 카르보닐 동등물 시약의 첨가 후, 반응물은 메탄올 또는 에탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 극성 양성자 용매로 충전된 후, 적절한 환원제, 예를들어 소듐 보로하이드라이드로 처리된다. 상기 공정은 약 -80℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 -78℃ 내지 0℃에서 수행된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다.
반응식 6의 화학식 Ⅹ-Z(Q1-CHO)의 화합물은 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00030
상기 식에서, Q1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅹ-Z(Q1-CHO)의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅸ-Z(Q1-CH3)의 화합물은 적절한 반응 조건하에서 적절한 산화제로 반응된다. 적절한 산화제는 셀레늄 디옥시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 반응 조건은 용매 없이 또는 클로로벤젠 또는 술폴란을 포함하나, 이에 제 한되지 않는 적합한 용매 중에서 셀레늄 디옥시드 및 화학식 Ⅸ-Z의 화합물(Q1-CH3)의 혼합물을 가열하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정은 약 120℃ 내지 약 180℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 150℃ 내지 165℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 1-1.5 당량의 셀레늄 디옥시드가 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 대안적으로, 화학식 Ⅸ-Z(Q1-CH3)의 화합물 은 먼저 적절한 용매 중에서 적절한 반응 조건하에서 할로겐화제 및 라디칼 개시제와 반응되어 화학식 Q1-CH2-Hal (여기서, Hal은 Cl 또는 Br임)의 화합물이 생성되고, 이는 이후 적절한 반응 조건하에서 DMSO 및 염기와 반응되어 화학식 Ⅹ-Z의 화합물(Q1-CHO)이 생성된다. 적절한 할로겐화제는 브롬, N-브로모숙신이미드 및 염소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, N-브로모숙신이미드가 사용된다. 적절한 라디칼 개시제는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 및 UV광을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, AIBN이 사용된다. 바람직하게는, 할로겐화 단계를 위한 용매로서 탄소 테트라클로라이드가 사용되나, 기타 할로겐화 용매가 첨가될 수 있다. 할로겐화는 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 80℃에서 수행된다. 적절한 염기 는 소듐 히드로겐카보네이트, 소듐 디히드로겐포스페이트, 디소듐 히드로겐포스페이트 및 콜리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 소듐 히드로겐카보네이트가 사용된다. 바람직하게는, 용매로서 DMSO가 사용되나, 기타 용매가 첨가될 수 있다. 두번째 단계는 약 40℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 90℃에서 수행된다. 또한, Q1-CH3의 Q1-CHO로의 전환을 위한 기타 적절한 반응 조건은 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1205-1207 and 1222-1224]에서 발견될 수 있다.
반응식 7의 화학식 ⅩⅣ-Z(Q1-B(OR)2)의 화합물은 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00031
상기 식에서, Q1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A111은 OTf 또는 할로겐, 예를들어 Cl, Br 또는 I이고, B(OR)2는 적절한 붕소산/에스테르이다.
화학식 ⅩⅣ-Z(Q1-B(OR)2)의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 ⅩⅢ-Z(Q1-A111)의 화합물은 적절한 반응 조건하에서 적절한 금속 촉매 및 적절한 붕소화제와 반응된다. 적절한 금속 촉매 작용제는 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드의 존재하의 Pd(OAc)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 붕소화제는 비스(피나콜레이토)디보론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 반응 조건은 THF를 포함하나, 이에 제한되지 않는 적절한 용매 중에서 Pd(OAc)2, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드, KOAc 및 비스(피나콜)보란의 혼합물을 가열하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 60℃ 내지 80℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 2-3 당량의 KOAc, 1-1.5 당량의 비스(피나콜)보란, 0.03-1 당량의 Pd(OAc)2, 및 0.09-3당량의 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드가 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 또한, Q1-A111의 Q1-B(OR)2로의 전환을 위한 기타 적절한 반응 조건은 다양한 Q1-A111 또는 아릴/헤테로아릴할라이드 및 다양한 조건을 포함하는 문헌에서 발견될 수 있다(Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical Communications (Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503; Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(3), 390; Organic Letters, 2002, 4(4), 541; Tetrahedron, 2001, 57(49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(1), 164; Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259(3), 269). 몇몇 경우, 화학식 ⅩⅢ(Q1-A111) 및 ⅩⅣ-Z(Q1-B(OR)2)의 화합물은 시판되거나, 문헌의 방법에 따라 합성된다. 시판되지 않거나 문헌의 방법에 따라 합성되지 않는 경우, 화학식 ⅩⅢ(Q1-A111) 및 ⅩⅣ-Z(Q1-B(OR)2)의 화합물은 본원의 실험 섹션에 기술된 과정을 통해 합성된다.
몇몇 예에서 본원에 기술된 화합물의 R3 및 Q1 둘 모두는 추가로 조작될 수 있는 작용기를 함유한다. 상기 작용기의 조작은 중요 중간체 또는 후기 단계 화합물로 달성될 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 이러한 작용기 치환은 하기 반응식 16-26 뿐만 아니라 실험 섹션에 예시되어 있으나, 이는 상기 치환의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 또한, 반응식 16-26에 나타낸 화학 작용은 I-AAA, Ⅱ-Z 및 Ⅱ-Z'의 화합물에도 적용될 수 있다.
화학식 Ⅰ-A의 화합물(R3가 Z-CONR312R322인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)은 하기 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00032
상기 식에서, Q1, R312 및 R322는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A3는 수소 또는 알킬, 예를들어 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ⅰ-A의 화합물의 통상적인 제조에서, A3가 알킬이고, R312 및 R322가 둘 모두 H인 경우, 적절한 용매 중에서의 화학식 Ⅱ-A의 화합물(R3가 Z-CO2A3인 화학식 Ⅱ의 화합물)과 암모니아의 반응은 화학식 Ⅰ-A의 화합물을 생성시킨다. 상기 공정에 사용하기에 적합한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 이소프로판올 및 이소프로판올/THF의 혼합물이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 80℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 또한, 화학식 Ⅰ-A의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-A의 화합물(A3는 H임)은 HNR312R322와 반응된 후, 적절한 용매 중에서 암모니아와 반응된다. A3가 H인 경우, 반응식 3에 기술된 바와 같은 통상적인 커플링 공정(SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드의 처리 후의 HR312R322와의 반응, 또는 CO2H 및 HR312R322에 대한 DMAP, HOBT 또는 HOAt 등과 함께 EDC 또는 DCC의 처리를 통한 CO2H의 COCl로의 전환)이 사용되어, 카르복실산을 아미드로 치환시킨다. A3가 알킬, 예를들어 메틸 또는 에틸인 경우, 에스테르에 대한 Al(NR312R322)의 처리는 CO2A3를 CO(NR312R322)로 전환시킨다. 이후의 암모니아의 처리는 화학식 Ⅰ-A의 화합물을 생성시킨다.
화학식 Ⅰ-A'(R3가 Z-CO2A3인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물) 및 Ⅰ-A" (R3가 Z-CO2H인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00033
상기 식에서, Q1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A3는 알킬, 예를들어 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ⅰ-A'의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-A의 화합물은 적절한 용매 중에서 암모니아와 반응된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 100℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 대부분의 경우, 상기 반은은 밀봉된 튜브에서 수행된다. 바람직 하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 통상적으로, 과량의 암모니아가 사용되고, 에스테르 부분에 대한 암모니아의 첨가가 감지가능한 양으로 발생하지 않도록 보장하기 위해 상기 반응이 모니터된다. 또한, 화학식 Ⅰ-A"의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅰ-A'의 화합물은 THF/H2O/MeOH 중의 NaOH와 같은 비누화 조건하에서 반응된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 THF/H2O/MeOH의 혼합물이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 실온 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다.
화학식 Ⅱ-B(R3가 Z-CH2OH인 화학식 Ⅱ의 화합물) 및 Ⅰ-B(R3가 Z-CH2OH인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제조된다.
Figure 112008042985101-PCT00034
상기 식에서, Q1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A3는 수소 또는 알킬, 예를들어 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ⅰ-B의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-A의 화합물은 적절한 용매, 예를들어 THF 중에서 적절한 환원제, 예를들어 리튬 알루미늄 히드라이드로 처리되어 화학식 Ⅱ-B의 화합물이 생성된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸 술폭시드 (DMSO); 아세토니트릴; 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용된다. 바람직한 용매는 THF이다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 0℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다. 이후의 상기 기술된 가암모니아 분해 조건(120℃에서 밀봉된 튜브에서의 이소프로판올중 암모니아)하에서의 화학식 Ⅱ-B의 화합물의 처리는 화학식 Ⅰ-B의 화합물을 생성시킨다.
화학식 Ⅱ-C(R3가 Z-CH2A4인 화학식 Ⅱ의 화합물), Ⅱ-D(R3가 Z-CH2A5(R313)(R323)aa인 화학식 Ⅱ의 화합물), I-B(R3가 Z-CH2OH인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물) 및 I-C(R3가 Z-CH2A5(R313)(R323)aa인 화학식 I-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00035
상기 식에서, Q1, R313 및 R323은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고; A4는 적절한 이탈기, 예를들어 OTs, OMs, OTf, 또는 할로, 예를들어 클로로, 브로모 또는 요오도이고; d는 O 또는 1이고; A5는 N, O 또는 S이다.
화학식 Ⅰ-C의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-B의 화합물의 히드록시기는 SOCl2 또는 Ts2O, Ms2O, 또는 Tf2O과의 반응에 의해 Cl 또는 OTs, OMs, 또는 OTf과 같은 적절한 이탈기 A4로 전환되어, 화학식 Ⅱ-C의 화합물이 생성된다. 화학식 Ⅱ-C의 화합물과 HA5(R313)(R323)aa의 반응은 화학식 Ⅱ-D의 화합물을 생성시킨다. 이후의 상기 기술된 가암모니아 분해 조건하에서의 화학식 Ⅱ-D의 화합물의 반응은 화학식 Ⅰ-C의 화합물을 생성시킨다. 또한, 화학식 Ⅱ-B의 화합물은 상기 반응식 18에 기술된 바와 같이 화학식 Ⅰ-B의 화합물로 전환된다. 화학식 Ⅰ-B의 화합물의 화학식 Ⅰ-C의 화합물로의 추가의 전환은 화학식 Ⅱ-B의 화합물의 화학식 Ⅱ-C의 화합물로의 전환 및 화학식 Ⅱ-C의 화합물의 화학식 Ⅱ-D의 화합물로의 추가의 전환(OH의 A5(R313)(R323)aa로의 알짜 전환)에 대해 상기 기술된 조건에 따라 달성된다. 더욱이, 화학식 Ⅱ-B의 화합물은 미쯔노부 반응을 통해 화학식 Ⅱ-B의 화합물을 다양한 알킬화제 또는 페놀로 처리함으로써 화학식 Ⅱ-D의 화합물로 직접 전환되어, 화학식 Ⅱ-D의 화합물(R3가 CH2-Z-A5(R313)(R323)aa인 화학식 Ⅱ의 화합물), 여기서 A5는 O이고, aa는 O이고, R313는 알킬 또는 아릴임)이 생성될 수 있다.
화학식 I-C'(R3가 Z-CH2-A2인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), I-C"(R3가 Z-CH2-NH2인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), 및 Ⅰ-C"'(R3가 Z-CH2-N(R313)(R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00036
상기 식에서, Q1, R313 및 R323은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A2는 프탈이미도 또는 N3이다.
화학식 Ⅰ-C', Ⅰ-C" 및 I-C"'의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅶ의 화합물의 화학식 Ⅵ의 화합물로의 전환에 대해 반응식 5에 기술된 방법에 따라 화학식 Ⅰ-B의 화합물의 히드록시기는 A2로 전환된다. 반응식 4에 기술된 조건하에서 화학식 Ⅰ-C'의 화합물의 반응은 화학식 Ⅰ-C"의 화합물을 생성시킨다. 화학식 Ⅰ-C"의 화합물과, 환원성 아민화 조건하에서의 다양한 알킬화제, 다양한 알데히드/케톤, 다양한 아실화제, 예를들어 아세트산 무수물, 벤조일 클로라이드, 또는 HOBT 또는 HOAT와 함께 EDC 또는 DCC의 존재하에서의 카르복실산, 또는 Ts2O 또는 MeSO2Cl과 같은 술포닐화제와의 반응은 화학식 Ⅰ-C"'의 화합물을 생성시킨다. 예를들어, 화학식 Ⅰ-C"'의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅰ-C"의 화합물은 적절한 용매 중에서 적절한 염기의 존재하에서 적절한 아실화제로 처리된다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 용매는 에테르, 예를들어 테트라히드로퓨란 (THF), 글라임 등; 및 염소화 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 클로로포름 (CHCl3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 요망시, 상기 용매의 혼합물이 사용되나, 바람직한 용매는 클로로포름이다. 상기 공정에 사용하기에 적절한 염기는 트리알킬아민, 예를들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 수지 결합된 트리알킬아민, 예를들어 PS-DIEA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 염기는 PS-DIEA이다. 적절한 아실화제가 아세트산 무수물인 경우, 화학식 Ⅰ-C"의 화합물의 화학식 Ⅰ-C"'의 화합물(여기서, R313은 H이고, R323은 COCH3임)로의 전환이 달성된다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 0℃ 내지 약 20℃에서 수행된다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 상기 공정은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되나, 요망시 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 바람직하게는, 실질적으로 등몰량의 반응물이 사용되나, 요망시 보다 많거나 적은 양이 사용된다.
화학식 Ⅰ-D(R3가 (CH2)n-Z2-H이고, Z2가 H에 연결된 질소 원자를 함유하는 헤 테로시클릴 고리인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물) 및 I-E(R3가 (CH2)n-Z2-R31이고, Z2가 R31에 연결된 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 고리인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 21에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00037
상기 식에서, Q1 및 R31은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, G99a는 C(=O)A6 또는 CO2A6이고, n은 0-5이고, A6은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
화학식 Ⅰ-E의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-E의 화합물은 N-G99a를 N-H로 전환할 수 있는 적절한 시약으로 처리됨으로써, 화학식 Ⅰ-D의 화합물이 생성된다. 예를들어, 상기 기술된 가암모니아 분해 조건하에서의 화학식 Ⅱ-E의 화합물(G99a가 CO2Bn과 동등한 경우)의 처리후, 농축된 HCl 및 적절한 염기 워크업(workup)의 처리는 화학식 Ⅰ-D의 화합물을 생성시킨다. 화학식 Ⅰ-D의 화합물은 환원성 아민화, 알킬화 및 아릴화(헤트아릴화(hetarylation)), 및 아실화를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 적용되어 아미드, 우레아, 구아니딘, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 술폰아미드, 및 다양하게 치환된 질소 부가생성물이 생성되어, NH에서 NR2로의 알짜 전환이 발생될 수 있다.
화학식 Ⅱ-G(R3가 Z3-OH인 화학식 Ⅱ의 화합물), Ⅱ-H(R3가 Z-A5(R313)(R323)aa인 화학식 Ⅱ의 화합물), Ⅰ-F(R3가 Z-OH인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), 및 Ⅰ-G(R3가 Z-A5(R313)(R323)aa인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 22에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00038
상기 식에서, Q1, R313 및 R323는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고; aa는 0 또는 1이고; A5는 N, O 또는 S이다.
화학식 Ⅰ-F 및 Ⅰ-G의 화합물의 통상적인 제조에서, 하기 치환이 발생된다: 화학식 Ⅱ-F의 화합물은 적절한 용매, 예를들어 메탄올 중의 소듐 보로히드라이드 중에서 적절한 환원제로 환원되어 화학식 Ⅱ-G의 화합물이 생성된다. 화학식 Ⅱ-G의 화합물은 상기 기술된 가암모니아 분해 조건에 적용되어 화학식 Ⅰ-F의 화합물이 생성된다. 또한, 화학식 Ⅱ-F의 화합물은 환원성 아민 조건(NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3과 HA5(R313)(R323)aa, 여기서 d는 0이고, A5는 N이고, R313 및 R323은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같음)하에서 다양한 아민과 반응되어 화학식 Ⅱ-H의 화합물(여기서, d는 0이고, A5는 N이고, R313 및 R323는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같음)이 생성될 수 있다. 이후의 화학식 Ⅱ-H의 화합물(R3가 Z-A5(R313)(R323)aa인 화학식 Ⅱ의 화합물, 여기서 d는 0이고, A5는 N이고, R313 및 R323은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같음)의 상기 기술된 가암모니아 조건의 반응은 화학식 Ⅰ-G의 화합물을 생성시킨다. 더욱이, 화학식 Ⅱ-G의 화합물로부터의 화학식 Ⅱ-H의 화합물 및 화학식 Ⅰ-F의 화합물로부터의 화학식 Ⅰ-G의 화합물은 화학식 Ⅱ-B의 화합물로부터의 화학식 Ⅱ-D의 화합물로의 치환 및 화학식 Ⅰ-B의 화합물로부터의 화학식 Ⅰ-C의 화합물로의 치환에 대해 반응식 19에 기술된 조건에 따라 각각 합성될 수 있다.
화학식 Ⅰ-C"'의 화합물(R3가 Z-CH2-N(R313)(R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)은 하기 반응식 23에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00039
상기 식에서, Q1, R313 및 R323는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, A4는 적절한 이탈기, 예를들어 Cl, OTs, OMs 또는 OTf이다.
화학식 Ⅰ-C"'의 화합물(R3가 Z-CH2-N(R313)(R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 통상적인 제조에서, 하기 치환이 발생한다: 화학식 Ⅱ-J의 화합물(R3가 Z=CH2인 화학식 Ⅱ의 화합물)은 적절한 용매, 예를들어 THF 중에서 적절한 붕소수소화 작용제(hydroborating agent), 예를들어 디보란, 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 카테콜보란 등과 반응된 후, 염기 수용액 또는 NaBO3·H2O 중에서 적절한 산화제, 예를들어 과산화수소로 처리되어, 화학식 Ⅱ-B의 화합물이 생성된다. 화학 식 Ⅱ-B의 화합물의 상기 기술된 가암모니아 분해 조건에서의 추가 반응은 화학식 Ⅰ-B의 화합물을 생성시킨다. 이후, 화학식 Ⅰ-B의 화합물의 히드록시기는 Ts2O, Ms2O 또는 Tf2O와의 반응에 의해 각각 OTs, OMs 또는 OTf와 같은 적절한 이탈기 A4로 전환되어, 화학식 Ⅰ-H의 화합물이 생성된다. 화학식 Ⅰ-H의 화합물과 R313 및 R323이 화학식 Ⅰ의 화합물에 상기 기술된 바와 같은 HN(R313)(R323)과의 추가 반응은 화학식 Ⅰ-C"'의 화합물(R3가 Z-CH2-N(R313)(R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)을 생성시킨다.
화학식 Ⅰ-J(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), Ⅰ-K(R3가 Z=O인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물) 및 Ⅰ-L(R3가 Z-NR313R323인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물은 하기 반응식 24에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00040
상기 식에서, Q1, R312 및 R322는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅰ-J(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), Ⅰ-K(R3가 Z=O인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물), 및 I-L(R3가 Z-NR312R322인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 화합물의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅱ-J의 화합물은 (R3가 Z=CH2인 화학식 Ⅱ의 화합물) 하에서 처리되고, 적절한 용매, 예를들어 THF 중에서 NMO의 존재하에서 적절한 디히드록실화 작용제, 예를들어 오스뮴 테트라옥시드와 반응되어, cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서 화학식 Ⅱ-K의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅱ의 화합물) 이 생성된다. 화학식 Ⅱ-K의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅱ의 화합물)은 NaIO4를 포함하나 이에 제한되지 않는 디올을 케톤 부분으로 전환시키는 적절한 산화제로 처리되어, 화학식 Ⅱ-L의 화합물(R3가 Z=O인 화학식 Ⅱ의 화합물)이 생성된다. 이후, 화학식 Ⅱ-L의 화합물(R3가 Z=O인 화학식 Ⅱ의 화합물)은 적절한 아민, HNR312R322 및 NaBH(OAc)3 또는 NaBH(CN)3을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 환원제를 포함하는 통상적인 환원성 아민화 조건하에서 처리되어, 화학식 Ⅱ-M의 화합물(R3가 Z-NR312R322인 화학식 Ⅱ의 화합물)을 생성시킨다. 화학식 Ⅱ-M의 화합물(R3가 Z-NR312R322인 화학식 Ⅱ의 화합물)은 100℃에서 스테인리스강 용기 중에서 이소프로판올중 암모니아의 가암모니아 분해 조건하에서 처리되어, 화학식 Ⅰ-L의 화합물(R3가 Z-NR312R322인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)이 생성된다. 더욱이, 화학식 Ⅱ-K의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅱ의 화합물)은 상기 기술된 가암모니아 분해 조건하에서 처리되어 이성질체의 혼합물로서 화학식 Ⅰ-J의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)이 생성된다. 화학식 Ⅰ-J의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)은 디올을 케톤 부분으로 전환시키는 NaIO4를 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 산화제로 처리되어, 화학식 Ⅰ-K의 화합물(R3가 Z=O인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)을 생성시키고, 이는 상기 기술된 통상적인 환원성 아민화 조건하에서 처리되어 화학식 Ⅰ-L의 화합물(R3가 Z-NR312R322인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)을 생성시킨다.
화학식 Ⅰ-N의 화합물(R3가 Z-OH(CH2NR313R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)은 하기 반응식 25에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00041
상기 식에서, Q1, R313 및 R323은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같고; A4는 적절한 이탈기, 예를들어 OTs, OMs 또는 OTf이다.
화학식 Ⅰ-N의 화합물(R3가 Z-OH(CH2NR313R323)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 통상적인 제조에서, 화학식 Ⅰ-J의 화합물(R3가 Z-OH(CH2OH)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)의 일차 히드록실기는 적절한 염기, 예를들어 디이소프로필아민 또는 피리딘 및 용매, 예를들어 THF 또는 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 Ts2O, Ms2O 또는 Tf2O와의 반응에 의해 OTs, OMs 또는 OTf와 같은 적절한 이탈기 A4로 전환되어, 화학식 Ⅰ-M의 화합물(R3가 Z-OH(CH2A4)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)이 생성된다. 적절한 용매, 예를들어 THF 또는 메틸렌 클로라이드 중에서의 화학식 Ⅰ-M의 화합물(R3가 Z-OH(CH2A4)인 화학식 Ⅰ-AA의 화합물)과 HN(R313)(R323)의 반응은 화학식 Ⅰ-N의 화합물(R3가 Z-OH(CH2NR313R323)인 화학식 Ⅰ의 화합물)을 생성시킨다.
화학식 Ⅰ-O의 화합물(R3가 Z3-OH(G11)인 화학식 Ⅰ의 화합물)은 하기 반응식 26에 나타낸 바와 같이 제조된다:
Figure 112008042985101-PCT00042
여기서 Q1 및 G11은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같다.
화학식 I-O의 화합물(화학식 I의 화합물 여기서 R3 = Z-OH(G11))의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 II-L의 화합물(화학식 II의 화합물 여기서 R3 = Z=O)의 케톤 부분(moiety)을 THF와 같은 적당한 용매에서 MeMgBr 또는 MeLi와 같은 적당한 친핵성 시약과 반응시켜 화학식 H-N의 화합물(화학식 II의 화합물 여기서 R3 = Z-OH(G11))을 얻었다. 화학식 II-N의 화합물(화학식 II의 화합물 여기서 R3 = Z-OH(G11))을 암모니아 첨가분해(ammonolysis) 조건하에서, 스테인레스 스틸 봄베에서 이소프로판올 내의 암모니아와 110℃에서 반응시켜, 화학식 I-O의 화합물(화학식 I의 화합물 여기서 R3 = Z-OH(G11))을 얻었다. 또한, 화학식 I-O의 화합물(화학식 I의 화합물 여기서 R3 = Z-OH(G11))을 화학식 I-K의 화합물(화학식 I-AA의 화합물 여기서 R3 = Z=O)을 THF와 같은 적당한 용매에서 MeMgBr 또는 MeLi와 같은 적당한 친핵성 시약과 반응시켜 제조하였다.
화학식 I-PP' 및 I-P'의 화합물의 화학식 I-RR 및 I-R로의 변환은, 각각 문헌[Organic Letters, (2002), 4(6), 979 또는 Synlett, (2002), (3), 447]에 기재된 바와 같은 일명 "리베스킨드-스로글(Liebeskind-Srogl)" 조건을 사용하는 보로닉 에스터(boronic ester)와의 반응에 의해 달성할 수 있다.
화학식 I-AB의 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일하며, 여기서 X1 = CH, X2, X4 및 X5 = N, 및 X3, X6 및 X7 = C이고; Q1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며; R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 아미노메틸싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10
알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬이고; G11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다:
Figure 112008042985101-PCT00043
상기 화학식 I-AB의 화합물 제조시 반응식 28에서 보여주는 바와 같이 방법 AB를 사용하였다.
방법 AB:
Figure 112008042985101-PCT00044
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I-AB의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이며, Q1-B(OR)2 = 적당한 보로닉 산/에스터이다.
화학식 I-AB의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 I-ABA의 화합물을 적당한 용매 내에서 스즈키 커플링을 통해 적당한 화학식 XIV-Z(Q1-B(OR)2)의 보로닉 산/에스터와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화(chlorinated) 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매 시스템은 THF/물 및 DMF/물이었다. 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 8O℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
당업자는 택일적인 방법들이 화학식 I-AB로부터 I-ABA의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 I-ABA의 화합물은 적당 한 용매 내의 적당한 유기주석 시약 Q1-SnBu3 등과 일반적인 스틸 커플링 공정(Stille coupling procedures)을 통해 반응할 수 있다.
반응식 28의 화학식 I-ABA의 화합물(여기서 R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬이다)은 아래 반응식 29에서 보여주는 바와 같이 제조된다.
Figure 112008042985101-PCT00045
여기서 R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬이고; G11은 이전에 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 I-ABA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 I-ABB의 화합물을 적당한 용매 내에 존재하는 적당한 반응물에서 일반적인 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에 알코올 R3-OH과 반응시켰다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 글라임, 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 및 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물이 사용되었으며, 바람직한 용매는 THF였다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 반응물은 트리페닐포스핀 등, 및 아조디카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 반응물은 트리페닐포스핀 또는 레진-결합된(resin-bound) 트리페닐포스핀 및 DIAD이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응을 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 화학식 I-ABB의 화합물의 당량에 대해 1 당량의 트리페닐포스핀, DIAD, 및 R3-OH를 사용하였다.
택일적으로, 화학식 I-ABA의 화합물은 화학식 I-ABB의 화합물과 알킬화제 R3- LG와의 알킬화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 LG는, 당업자에게 공지된 일반적인 알킬화 조건하에서, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로메탄설포네이트를 포함하는 이탈기지만 이에 국한되지 않는다.
바람직하게, 화학식 I-ABB의 화합물에서, A11 = Br 및 I이다. 이들 화합물은 공지되었다(A11 = I: H. B. Cottam et al., J. Med. Chem. 1993, 36(22), 3424-3430; A11 = Br: T. S. Leonova et al., Khim. Geterotsikl Soedin. 1982, (7), 982-984).
화학식 I-AC의 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일하며, 여기서 X1 및 X5 = CH이고, X2 및 X4 = N이며, X3, X6 및 X7 = C이고; Q1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며; R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬이고; G11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다:
Figure 112008042985101-PCT00046
아래의 반응식 30에서 보여주는 바와 같이 화학식 I-AB의 화합물을 제조하는 경우 방법 AC를 사용하였다:
방법 AC:
Figure 112008042985101-PCT00047
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I-AC의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이며, Q1-B(OR)2 = 적당한 보로닉 산/에스터이다.
화학식 I-AC의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 I-ACA의 화합물을 적당한 용매 내에서 스즈키 커플링을 통해 적당한 화학식 XIV-Z(Q1-B(OR)2)의 보로닉 산/에스터와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시 드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매 시스템은 THF/물 및 DMF/물이었다. 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 8O℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
당업자는 택일적인 방법들이 화학식 I-AC로부터 I-ACA의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 I-ACA의 화합물은 적당한 용매 내의 적당한 유기주석 시약 Q1-SnBu3 등과 일반적인 스틸 커플링 공정을 통해 반응할 수 있다.
아래의 반응식 31에서 보여주는 바와 같이 반응식 30의 화학식 I-ACA의 화합물을 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00048
여기서 R3는 화학식 I-AC의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같으며, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 I-ACA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 XV의 화합물을 적당한 용매에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 8O℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은, 유리 압력 튜브 또는 스테인레스 스틸 반응기에서 수행하는 것이 바람직하다. 과량의 암모니아를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 XVA의 화합물(= 반응식 31의 화학식 XV의 화합물 여기서 R3는 하나 이 상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬)을 아래의 반응식 32에서 보여주는 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00049
여기서 R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-10알킬, 싸이클로C3-10알킬, 바이싸이클로C5-10알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴, 헤테로바이싸이클로C5-10알킬, 스파이로알킬, 또는 헤테로스파이로알킬이고; G11은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같으며; A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 XVA의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 XVI의 화합물을 적당한 용매 내에 존재하는 적당한 반응물에서 일반적인 미쯔노부 조건하에 알코올 R3-OH과 반응시켰다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 글라임, 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시 드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 및 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물이 사용되었으며, 바람직한 용매는 THF였다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 반응물은 트리페닐포스핀 등, 및 아조디카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 반응물은 트리페닐포스핀 또는 레진-결합된 트리페닐포스핀 및 DIAD이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응을 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 화학식 XVI의 화합물의 당량에 대해 1 당량의 트리페닐포스핀, DIAD, 및 R3-OH를 사용하였다.
택일적으로, 화학식 XVA의 화합물은 화학식 XVI의 화합물과 알킬화제 R3-LG와의 알킬화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 LG는, 당업자에게 공지된 일반적인 알킬화 조건하에서, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로메탄설포네이트를 포함하는 이탈기지만 이에 국한되지 않는다.
화학식 XVB의 화합물(= 반응식 31의 화학식 XV의 화합물 여기서 R3는 하나 이 상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴)을 아래의 반응식 33에서 보여주는 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00050
여기서 R3는 하나 이상의 독립적인 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고, G11은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같으며; A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 XVB의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 XVI의 화합물을 적당한 용매에서 화학식 R3-B(OH)2의 적당한 보로닉산과 일반적인 구리(II)-매개 커플링 공정을 통해 반응시켰다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 글라임, 1,4-다이옥산, 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); N-메틸피롤리디논(NMP); 및 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)와 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물이 사용되었으며, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)였다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 반응물은 구리(II)아세테이트(Cu(OAc)2), 구리(II)트리플레이트(Cu(OTf)2), 등, 및 염기(피리딘, 등)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 반응물은 Cu(OAc)2 및 피리딘이었다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 약 22℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 화학식 XVI의 화합물의 당량에 대해 1.5eq의 구리(II)0아세테이트, 2eq의 피리딘, 및 2eq의 화학식 R3-B(OH)2의 보로닉산을 사용하였다.
모든 화학식 XVI의 화합물은 문헌에 공지되었다(A11 = I: L. B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; A11 = Br, Cl: L. B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092). 바람직하게, A11 = Br 및 I이다.
일부 예에서 여기서 기재된 화합물에서 R3 및 Q1은 둘 모두 더 조작될 수 있는 기능기를 포함한다. 이러한 기능기의 조작이 주요 중간체 또는 이후 단계 화합물이 달성될 수 있도록 한다는 점은 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 기능기 전환은 실험 섹션뿐 아니라 아래의 반응식 34-35에 예시되었지만, 이러한 전환의 범위를 제한하는 것은 아니다.
아래의 반응식 34에서 보여주는 바와 같이 화학식 I-ACA'의 화합물(= 화학식 I-ACA의 화합물 여기서 R3 = Z-CONR312R322)을 화학식 XV'의 화합물(= 화학식 XV의 화 합물 여기서 R3 = Z-CO2A3)로부터 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00051
여기서 R312 및 R322는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같으며; A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이고; A3 = 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I-ACA'의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, A3 = 알킬 및 R312 및 R322는 둘 모두 H로 같은 경우에, 화학식 XV'의 화합물을 적당한 용매에서 암모니아와 반응시켜 화학식 I-ACA'의 화합물을 얻었다. 상기 공정에 사용하기에 적당한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 글라임, 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 및 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 이소프로판올이었 다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 8O℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은, 유리 압력 튜브 또는 스테인레스 스틸 반응기에서 수행하는 것이 바람직하다. 과량의 암모니아를 사용하는 것이 바람직하다. 추가적으로, 화학식 I-ACA'의 화합물(화학식 I-ACA의 화합물 여기서 R3 = Z-CONR312R322)의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 XV'의 화합물(화학식 XV'의 화합물 여기서 R3= Z-CO2A3)을 적당한 용매에서 HNR312R322와 반응시킨 다음 암모니아와 반응시켰다. A3 = H인 경우, 전형적인 커플링 공정(SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드로의 처리를 통해 -CO2H 에서 -COCl로 변환한 다음 HNR312R322와 반응시키거나 CO2H 및 HNR312R322를 DMAP, HOBT, 또는 HOAt 등과 함께 EDC 또는 DCC로 처리하는 것처럼)을 사용하여 카복실산에서 아미드로의 전환을 얻었다. A3 = 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 경우, Al(NR312R322)과 함께 에스터의 처리로 -CO2A3에서 -CO(NR312R322)로의 전환을 얻었다. 다음에 암모니아로 처리하여 화학식 I-ACA'의 화합물을 얻었다.
반응식 34에서 보여주는 화학은 또한 A11의 장소에 Q1을 가진 화합물에 적용될 수 있다.
아래의 반응식 35에서 보여주는 것처럼, 화학식 XVIII의 화합물(화학식 XV의 화합물, I-ACA, 또는 I-AC 여기서 R3 = Z-CH2OH), XIX(화학식 XV의 화합물, I-ACA, 또는 I-AC 여기서 R3 = Z-CH2LG), 및 XX(화학식 XV의 화합물, I-ACA, 또는 I-AC 여기서 R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa)을 제조하였다:
Figure 112008042985101-PCT00052
여기서 Q1, R313, 및 R323은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고; LG = 적당한 이탈기, 예를 들어 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 또는 클로로, 브로모, 또는 아이오도와 같은 할로이며; aa = 0 또는 1이고; A3 = 수소 또는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이며; A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이고; A12 = Cl 또는 NH2이며; A13 = A11 또는 Q1이고; A5 = N, O 또는 S이다.
다음의 표는 화학식 XVII-XX의 화합물, A12, A13, 화학식 I-AC, I-ACA, 및 XV의 화합물, 및 R3 사이의 관계를 나타낸다.
Figure 112008042985101-PCT00053
전형적인 화학식 XVIII의 화합물(화학식 XV, I-ACA, 또는 I-AC의 화합물, 여기서 R3 = Z-CH2OH)의 제조에 있어서, 화학식 XVII의 화합물(화학식 XV, I-ACA, 또는 I-AC의 화합물 여기서 R3 = Z-CO2A3)을 적당한 용매(THF 또는 메틸렌 클로라이드)에서 적당한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드)와 처리하여, 화학식 XVIII의 화합물을 얻었다. 전형적인 화 학식 XX의 화합물(화학식 XV, I-ACA, 또는 I-AC의 화합물, 여기서 R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa)의 제조에 있어서, 화학식 XVIII의 화합물의 하이드록시기를 SOCl2 또는 Ts2O, Ms2O, 또는 Tf2O와의 반응에 의해 적당한 이탈기, LG(예를 들어, Cl 또는 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트)로 변환하여 화학식 XIX의 화합물(화학식 XV, I-ACA, 또는 I-AC의 화합물, 여기서 R3 = Z-CH2LG)을 얻었다. 화학식 XIX의 화합물과 HA5(R313)(R323)aa를 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 얻었다. 또한, 화학식 XVIII의 화합물은 상기 화학식 XVIII의 화합물을 다양한 알킬화제와 처리하거나 일반적인 미쯔노부 반응 조건하에서 화학식 XX의 화합물로 직접 변환하여 화학식 XX의 화합물(화학식 XV, I-ACA, 또는 I-AC의 화합물, 여기서 R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa), 여기서 A5 = O, aa = O, 및 R313 = 알킬 또는 아릴)을 얻을 수 있다. 적절한 경우, 당업자는 반응식 31에 기재한 바와 같이, A12 = Cl에서 A12 = NH2로 변환하고, 반응식 30에 기재한 바와 같이, A13 = A11에서 A13 = Q1으로 변환하는, 반응식 35에서 보여주는 순서에서 가장 적당한 단계를 선택할 것이다.
화학식 I-AC의 화합물의 택일적인 제조를 반응식 36에 나타내었다.
Figure 112008042985101-PCT00054
여기서 Q1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같으며; A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 XXI의 화합물은 알데하이드 Q'-CHO(그들의 제조에 대해서는 반응식 14를 참조)로부터 메틸리튬 또는 메틸 그린냐드 시약(Grignard reagent)을 첨가하고 다음에 생성된 알코올을 화학식 XXI의 케톤으로 산화하여 제조할 수 있다. 다른 화합물들은 상업적으로 구매 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(참조: Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, 1197ff). 일반적인 할로겐화 조건하에서 화학식 XXI의 화합물을 Br2, NBS, 피리디늄 퍼브로마이드, 또는 CuBr2(A11 = Br에 대해), 또는 NCS 또는 SO2Cl2(A11 = Cl에 대해)를 포함하지만 이에 국한되지 않는 일반적인 할로겐화 제와 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 얻었다. 그들의 화학식 H2N-R3의 아민과의 반응으로 기본 조건하에서 말로노니트릴과의 반응에 의해 화학식 XXIV의 아미노시아노피롤로 변환되는 화학식 XXIII의 아미노케톤을 얻었다. 최종적으로, 일반적인 고리화 반응 조건하에서 화학식 XXIV의 화합물을 반응시켜 화학식 I-AC의 화합물을 얻었다. 이 고리화에 대한 조건은 포름아미드와 가열; 포름아미드 및 암모니아와 가열; 트리알킬 오르쏘포메이트, 암모니아, 및 염기와 순차적으로 처리; 포름아미딘 및 암모니아와 순차적으로 처리하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
당업자는 일부 경우에, 상기 공정 중 어느 하나에서 변환된 기능기와 동일하거나 같은 반응성을 가진 치환체는 보호화를 수행한 다음 탈보호화에 의해 원하는 생성물을 얻고 원치 않는 부반응을 피할 것임을 인식할 것이다. 택일적으로, 본 발명에서 기재된 다른 공정은 경쟁하는 기능기를 피하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 보호기 및 그들의 첨가 및 제거에 대한 방법의 예들은 아래의 참고 문헌에서 발견할 수 있다: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
화학식 I-AQ의 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일하며 여기서 X1 = CH이고; X2, X3 및 X5 = N이며; X4, X6, 및 X7 = C이고; J=H 또는 NH2이다.
Figure 112008042985101-PCT00055
화학식 I-AQ의 화합물을 제조하는 경우 반응식 37에서 보여주는 바와 같이 방법 AQ가 사용되었다.
방법 AQ:
Figure 112008042985101-PCT00056
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이며, Q1-B(OR)2 = 적당한 보로닉 산/에스터이고, J=H 또는 NH2이다.
화학식 I-AQ의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 II-Q의 화합물을 적당한 용매 내에서 스즈키 커플링을 통해 보로닉 산/에스터((Q1-B(OR)2)의 와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 글라임/물이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 8O℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
당업자는 화학식 I-AQ로부터 II-Q의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있는 택일적인 방법들을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 II-Q의 화합물은 적당한 용매내에서 적당한 유기주석 시약 Q1-SnBu3과 스즈키 커플링 공정을 통해 반응할 수 있다.
반응식 38에 보여주는 바와 같이 반응식 37의 화학식 II-Q의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00057
여기서 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이며; J=H 또는 NH2이다.
화학식 II-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 III-Q의 화합물을 적당한 용매 내에서 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 및 트리아졸, 및 피리딘과 반응시킨 다음 암모니아(NH3)와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 공정은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 O℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응식 39에 보여주는 바와 같이 반응식 38의 화학식 III-Q의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00058
여기서 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이며; J=H 또는 NH2이다.
화학식 III-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 중간체 V-Q를 화학식 IV-Q의 화합물로 변환하였다. 화학식 V-Q의 중간체를 적당한 반응 온도와 적당한 용매에서 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3)와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매 또는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 아세토니트릴이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 III-Q의 중간체를 화학식 IV-Q의 중간체와 적당한 할로겐화제와의 반응에 의해 제조하였다. 적당한 할로겐화제는 Br2, I2, Cl2, N-클로로 석신이미드, N-브로모석신이미드, 또는 N-아이오도석신이미드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 할로겐화제는 N-아이오도석신이미드이었다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 IV-Q 및 III-Q의 화합물(여기서 J=NH2)은 당업자에게 공지된 디아조화(diazotisation) 공정에 의해 각각 화학식 IV-Q 및 III-Q의 화합물(여기서 J=H)로 변환된다. 전형적인 공정은 THF 또는 DMF와 같은 적당한 용매에서 화학식 IV-Q 또는 III-Q의 화합물(여기서 J=NH2)과 tert-부틸나이트라이트의 처리를 포함한다.
아래의 반응식 40에서 보여주는 바와 같이 반응식 39의 화학식 V-Q의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00059
여기서 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A1 = OH, 알콕시, 또는 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이며; J=H 또는 NH2이다.
화학식 V-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 VI-Q의 화합물과 화학식 V의 화합물을 적당한 아미드-커플링 조건하에서 반응시켰다. 적당한 조건은 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(A1 = OH인 경우)과 DMAP, HOBt, HOAt 등과 관련된 DCC 또는 EDC와 같은 커플링제, 또는 EEDQ와 같은 시약을 처리하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 또는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이었다. 상기 공정은 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 약 22℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다. 택일적으로, 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(여기서 A1 = F, Cl, Br, I)을 DMAP 등과 관련된 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민 등과 같은 염기와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 피리딘; 또는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 화학식 VI-Q 및 V의 화합물(여기서 A1 = F, Cl, Br, I) 및 염기 및 근사화학양론적(substochiometric) 양의 DMAP를 사용하는 것이 바람직하다. 추가적으로, 아민(화학식 VI-Q의 화합물)에서 아미드(화학식 V-Q의 화합물)로의 변환에 대한 다른 적당한 반응 조건은 문헌[Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 발견할 수 있다.
아래의 반응식 41에서 보여주는 바와 같이, 반응식 40의 화학식 VI-Q의 화합물(여기서 J=H)을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00060
화학식 VI-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 VII-Q의 화합물을 적당한 용매에서 적당한 반응 조건하에 반응시켰다. 적당한 조건은 적당한 용매에서 히드라진 또는 메틸 히드라진과 화학식 VII-Q의 화합물의 처리를 포함한다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 또는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이었다. 상기 공정은 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 약 22℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 VI-Q의 화합물(여기서 J=NH2)은 문헌[J. Het. Chem., (1984), 21, 697.]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
아래의 반응식 42에서 보여주는 바와 같이, 반응식 41의 화학식 VII-Q의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00061
화학식 VII-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 VIII-Q의 화합물을 적당한 용매에서 레이니 니켈(Raney Nickel)과 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 공정은 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 약 80℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람 직하다. 추가적으로 화학식 VII-Q의 화합물은 적당한 용매에서 적당한 산화제와 화학식 VIII-Q의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적당한 산화제는 수소 과산화물(H2O2), 3-클로로 퍼옥시벤조산(mCPBA) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, THF, 글라임 등과 같은 에테르; DMF; DMSO; CH3CN; 디메틸아세트아미드(DMA); 또는 CH2Cl2 또는 CHCl3과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 DMA이었다. 상기 공정은 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 실온 내지 70℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
아래의 반응식 43에서 보여주는 바와 같이, 반응식 42의 화학식 VIII-Q의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00062
화학식 VIII-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 IX-Q의 화합물을 적당한 용매에서 티오세미카바자이드 및 염기와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴(CH3CN); 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 공정은 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 DC-Q의 화합물은 문헌[Knutsen, Lars J. S. et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.]에 따른 방법에 따라 제조할 수 있다.
당업자는 일부 경우에, 상기 공정 중 어느 하나에서 변환된 기능기와 동일하거나 같은 반응성을 가진 치환체는 보호화를 수행한 다음 탈보호화에 의해 원하는 생성물을 얻고 원치 않는 부반응을 피할 것임을 인식할 것이다. 택일적으로, 본 발명에서 기재된 다른 공정은 경쟁하는 기능기를 피하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 보호기 및 그들의 첨가 및 제거에 대한 방법의 예들은 아래의 참고 문헌에서 발견할 수 있다: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
아래의 반응식 44에서 보여주는 바와 같이 화학식 II-Q의 화합물을 제조하는 경우 방법 AW가 또한 사용된다:
방법 AW:
Figure 112008042985101-PCT00063
여기서 Q1 및 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 II-Q의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 III-W의 화합물을 적당한 용매에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 공정은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하 게, 상기 반응은 0℃ 내지 약 22℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
아래의 반응식 45에서 보여주는 바와 같이, 반응식 44의 화학식 III-W의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00064
여기서 R3는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 정의한 바와 같고, A11 = 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, 또는 I이다.
화학식 III-W의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 V-W의 화합물을 화학식 IV-W의 화합물로 변환하였다. 화학식 V-W의 화합물을 적당한 반응 온도와 적당한 용매에서 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 또는 분리된 "빌스메이어 염(Vilsmeir salt)"[CAS# 33842-02-3]과 처리하였다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 메틸렌 클로라이 드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매; 또는 아세토니트릴(CH3CN)을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 아세토니트릴이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 40℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 III-W의 화합물을 화학식 IV-W의 화합물과 적당한 할로겐화제와의 반응에 의해 제조하였다. 적당한 할로겐화제는 Br2, I2, Cl2, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 또는 N-아이오도석신이미드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 할로겐화제는 N-아이오도석신이미드이었다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 아세토니트릴; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 염화 용매를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으며, 바람직한 용매는 DMF이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 경우 더 많거나 적은 양이 사용되기도 하지만, 실질적으로 동일한 몰 당량의 반응물을 사용하는 것이 바람직하다.
아래의 반응식 46에서 보여주는 바와 같이, 반응식 45의 화학식 V-W의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00065
여기서 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 바와 같고, X12 = 아지도(azido), 또는 모노- 또는 디-보호된 아미노이며, A1 = OH, 알콕시 또는 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이다.
화학식 V-W의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화합물 VI-W을 적당한 아미드 커플링 조건하에서 화합물 V와 반응시켰다. 적당한 조건은 반응식 10에서 보여주는 바와 같이 화합물 XIII에서 화합물 XII로의 변환에 대해 기재하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 화학식 VI-W의 화합물을 화학식 VII-W의 화합물로부터 제조하였다. 화학식 VII-W의 화합물에서 화학식 VI-W의 화합물로의 변환에 대한 일반적인 방법은 화학식 VII-W의 화합물(여기서 X12 = 아지도)을, 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서 촉매 수소화하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는 환 원 조건의 적용을 받도록 하는 것을 포함한다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 등과 같은 알코올; 또는 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 에스터를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물이 사용된다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트 및 메탄올이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 택일적으로, X12 = 아지도인 경우, 화학식 VI-W의 화합물의 환원은 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서 물의 존재하에 화학식 VII-W의 화합물과 트리아릴- 또는 트리알킬포스핀의 처리에 의해 달성할 수 있었다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 테트라하이드로푸란(THF), 다이옥산 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 에스터, DMF, 아세토니트릴, 또는 피리딘을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 THF 및 아세토니트릴이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
X12 = 모노- 또는 디-보호된 아미노인 곳에서, 탈보호는 아래의 문헌에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 공정에 의해 영향받을 수 있다: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
아래의 반응식 47에서 보여주는 바와 같이, 반응식 46의 화학식 VII-W의 화합물을 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00066
여기서 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 이전에 정의한 바와 같고, X12는 화학식 VII-W의 화합물에 대하여 정의한 바와 같으며, A12 = 아이오도, 브로모, 클로로, 토실레이트, 메실레이트 또는 다른 이탈기이다.
화학식 VII-W(여기서 X12 = 아자이드)의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화합물 VIII-W을 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서 리튬 또는 소듐 아자이드와 같은 아자이드 염과 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 에탄올, 부탄올 등과 같은 알코올성 용매, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 에스터, DMF, 아세토니트릴, 아세톤 또는 DMSO를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 아세톤 및 DMF이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다. 택일적으로, X12 = 모노- 또는 디-보호된 아미노인 곳에서, 화학식 VIII-W의 화합물은 적당히 보호된 아민과 반응하며 여기서 보호기는 질소의 친핵성 성질이 염기와 같은 시약의 작용에 의해 유지되거나 강화되도록 선택된다. 당업자는 이러한 보호기가 벤질, 트리틸, 알릴, 또는 BOC, CBZ 및 FMOC과 같은 알킬록시카보닐 유도체를 를 포함하지만 이에 국한되지 않음을 인식할 것이다.
화학식 VIII-W의 화합물(여기서 A12 = 할로겐)을 화학식 XI-W의 화합물로부터 제조하였다. 전형적인 방법에서, 화학식 XI-W의 화합물을 제한되는 것은 아니지만 N-아이오도석신이미드, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아뉴릭산(trichloroisocyanuric acid), N,N'-l,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐화제와, 바람직하게는 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서 디벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴과 같은 하나 이상의 라디칼 소스 또는 빛의 존재에서, 처리하였다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 카본 테트라클로라이드, 디클로로메탄, α,α,α-트리플루오로톨루엔 등과 같은 염화 용매, 메틸 포메이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 에스터, DMF, 아세토니트릴을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 카본 테트라클로라이드 및 α,α,α-트리플루오로톨루엔이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
택일적으로, 반응식 48에서 보여주는 바와 같이, 화학식 VIII-W의 화합물(여기서 A12 = 토실레이트 또는 메실레이트)을 화학식 X-W의 화합물로부터 제조하였다. 화학식 VIII-W의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 X-W의 화합물을 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서, 제한되는 것은 아니지만 DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 설포닐화제(sulfonylating reagent)와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 염화 용매, THF, 디에틸에테르 등과 같은 에테르, DMF 또는 아세토니트릴을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나, 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 THF 및 디클로로메탄이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
Figure 112008042985101-PCT00067
화학식 X-W의 화합물을 화학식 XI-W의 화합물로부터 제조하였다. 화학식 X-W의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 XI-W의 화합물을 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서, 제한되는 것은 아니지만 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, THF, 디에틸에테르 등과 같은 에테르, 또는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 THF 및 메탄올이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 XI-W의 화합물을 화학식 IX-W의 화합물로부터 제조하였다. 화학식 XI-W의 화합물의 일반적인 제조에 있어서, 화학식 IX-W의 화합물을 적당한 반응 온도 및 적당한 용매에서, 제한되는 것은 아니지만 셀레늄 옥사이드, 망간 디옥사이드, 포타슘 퍼망가네이트(potassium permanganate) 등과 같은 환원제와 반응시켰다. 상기 공정에 사용되는 적당한 용매는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 염화 용매, 물, 아세트산 또는 설포란(sulfolane)을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 경우, 이들 용매의 혼합물을 사용하였다. 바람직한 용매는 THF 및 디클로로메탄이었다. 상기 공정은 약 -78℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게, 상기 반응은 4O℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행하였다. 일부 바람직한 경우 더 높거나 낮은 압력이 사용되기도 하지만, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 대기 압력 근처에서 수행하는 것이 바람직하다.
당업자는 화학식 IX-W의 화합물이 문헌 예를 들어 [Bulletin de la Societe Chimique de France, (1973), (6)(Pt. 2), 2126]에 기재되어 있는 경로에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 I-AQ의 화합물 및/또는 이의 전구체는 양립될 수 없는 화학의 결과로서 직접적으로 도입될 수 없는 몇몇 기능들을 평가하는 수단으로서 여러 작용기 상호전환을 받을 수 있다. 화학식 I-AQ의 화합물 및 이의 전구체들에 적용될 수 있는 이러한 작용기 조작의 예들은 제한되지는 않지만 화학식 I-AA, I-P, I-P', I-Q, I-R, I-AB 및 I-AC의 화합물에 관련되어 있는 반응식 16-27, 34 및 35에 기재되어 있는 것들에 유사하다.
실험 과정
8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진
Figure 112008042985101-PCT00068
이 화합물을 4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산 대신에 사이클로부탄카르복실산을 사용하여, 트랜스-메틸-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트 및 이의 전구체 트랜스-메틸-4-({[(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미노}카르보닐)사이클로헥산카르복실레이트를 위해 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여, 제조하였다.
8-클로로-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진
Figure 112008042985101-PCT00069
무수 DMF(10 mL) 내 8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진(1058 mg, 5.1 mmol) 및 NIS(1146 mg, 5.1 mmol)를 60℃에서 6 시간 동안 Ar 하에서 교반하였다. 반응물을 DCM(~400 mL)로 희석, 세척(H2O, 염수), 건조(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 젤에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제(50 g 카트리지, 10:1-8:1-7:1-6:1 헥산:EtOAc)는 옅은 노란색 고체로 표제 화합 물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00070
Figure 112008042985101-PCT00071
3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
Figure 112008042985101-PCT00072
IPA(100 mL) 내 8-클로로-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진 (759 mg, 2.3 mmol)을 함유하는 파르 밤(Parr bomb)을 0℃에서 5 분 동안 NH3(g)으로 포화시키고 밀봉하고 38 시간 동안 115℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 다음에 감압 하에서 농축시켰고, DCM(200 mL)와 H2O(50 mL) 사이에서 분할시키고, DCM(50 mL)로 추출시켰다. 통합된 유기 분획물을 염수로 세척시키고 건조(Na2SO4)시키고 감압 하에서 농축시켜서 흰색 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00073
7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure 112008042985101-PCT00074
아세토니트릴(23 mL) 내 1H-1,2,4-트리아졸(1 g, 0.02 mol)의 현탁액에 점적 방식으로 포스포릴 클로라이드(0.6 mL, 0.007 mol) 및 트리에틸아민(3 mL, 0.02 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물에 7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(77 mg, 0.224 mmol)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그 다음에 냉각된 혼합물을 iPrOH (pH 8) 내 과잉 NH3으로 퀀치시키고, 30분 동안 상온에서 교반하였고, 그 다음에 여과시키고, 분리된 고체 를 DCM으로 세척시켰다. 여과물을 진공에서 농축시키고 DCM 내 2% MeOH으로 용리하는 실리카 젤 위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00075
7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)온
Figure 112008042985101-PCT00076
DMF (0.6 mL) 내 7-사이클로헥실이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (130 mg, 0.6 mmol)의 용액에 N-아이오도숙신이미드(700 mg, 0.003 mol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 20 시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이 시간 후에 혼합물을 물(50 mL)로 희석시켰고, EtOAc(4×40 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(4×40 mL)로 세척하였고, 소듐 티오설페이트 및 염수로 처리하였고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00077
7-사이클로헥실이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112008042985101-PCT00078
DMF (7.5 mL) 내 6-아미노메틸-4H-[1,2,4]트리아진-5-온 (250 mg, 1.98 mmol)의 현탁액에 2-(1H-벤조티아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(760 mg, 2.38 mmol), 사이클로헥산카르복실산(305 mg, 2.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후 아세토니트릴(40 mL)을 이 혼합물에 첨가하였고, 후속하여 점적 방식으로 포스포릴 클로라이드(0.28 mL, 3.0 mmol)의 첨가하였고 반응 혼합물을 55℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 그 다음에 진공 하에서 농축시켰고, DC메서 3% MeOH로 용리하는 실리카 젤 위에서 크로마크그래피시켜 7-사이클로헥실이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00079
트랜스-[4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올
Figure 112008042985101-PCT00080
트랜스-[4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올(26.50 g, 67.66 mmol)를 400 mL 스틸 밤(bomb)에 충전시켰고 이소프로판올 (300 mL) 및 무수 THF(10 mL) 내 2M NH3에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시켰다. 암모니아 가스를 강하게 8 분 동안 용액으로 버블링 시켰으며; 그 다음에 밤(bomb)을 완전히 밀봉하였고, 120℃로 20시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 그 다음에 반응 잔여물을 MeOH/CHCl3로 처리하고, 실리카 젤 위에 두었다. 그 혼합물을 실리카 젤 유리 칼럼 크로마토그래피[1:1의 CH2Cl2/EtOAc 대 MeOH/CHCl3 내 10%~7 N NH3로 용리됨]에 의해 정제하여 요구되는 생성물을 베이지 크림 흰색 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00081
트랜스-[4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올
Figure 112008042985101-PCT00082
무수 DMF (360 mL) 내 트랜스-[4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올(18.00 g, 67.74 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드(19.81 g, 88.06 mmol)를 6시간 동안 N2 하에서 60℃에서 교반하였다. 반응물을 DCM(~600 mL)로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 젤 플래쉬 크로마토그래피(eluted with 1:2 EtOAc/DCM to 1:1 EtOAc/DCM)에 의해 정제시켜 요구하는 생성물을 옅은 노란색 고체로서 제공하였다. 1H NMR 분석에 의해, 생성물을 0.35 eq. NIS-불순물로 오염 시켰다. 생성물을 다음 반응으로 추가 정제 없이 옮겼다.
Figure 112008042985101-PCT00083
트랜스-[4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올
Figure 112008042985101-PCT00084
트랜스-메틸-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트 (29.70 g, 101.1 mmol)의 THF 용액(100 L)을 -78℃로 냉각하였고, LAH (1 M in THF, 25.3 mmol, 25.3 mL)으로 점적 방식으로 충전시켰다. 30분 후에, 반응 혼합물을 추가 LAH(25.3 mmol)로 -78℃에서 충전시켰고 그 다음에 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 천천히 상온으로 가온하였고, 추가 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, Na2SO4.10H2O, 및 실리카 젤을 반응 혼합물에 첨가하였고 진공에서 농축시켜 오렌지 색 고체를 제공하였다. 미정제 혼합물을 실리카 젤 유리 칼럼 크로마토그래피(2:3의 EtOAc/DCM 대 100% EtOAc로 용리됨)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 노란색-물든 흰색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00085
카르복실산 에스테르의 가수분해를 위한 일반 과정
에탄올(200 mL) 내 카르복실산 에스테르(30.17 mmol)의 용액/슬러리에 물 (15.1 mL) 내 3.0M의 소듐 하이드록사이드를 첨가하였고, 그 혼합물을 4 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 40℃에서 제거하였고, 이 잔여물에 물(10 mL) 및 에탄올(10 mL)을 첨가하였고, 이 슬러리를 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(2×10 mL)로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켜 소듐 염을 제공하였다. 자유산의 분리를 위해, 물을 이 염에 첨가하였고, 슬러리를 포름산으로 산화시켰고, 상온에서 10분 동안 교반하였고, 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하였고, 후속하여 에탄올로 세척하여 카르복실산을 제공하였다.
트랜스-메틸-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00086
트랜스-메틸-4-({[(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-사이클로헥산 카르복실레이트 (29.00 g, 93.02 mmol)를 무수 아세토니트릴 (930 mL) 및 무수 DMF (9 mL)에서 용해시켰고, 55℃에서 질소 하에서 3 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 그 다음에 고체 잔여물을 DMC에서 처리하였고, 그 다음에 이소프로판올에서 2 M 암모니아로 pH 10으로 염기성화 시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, DMC에서 재용해시켜고, 그 다음에 TEA-염기성화된 실리카 젤에 두었다. 미정제 생성물을 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피(2:3 EtOAc/DCM로 용리됨)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 노란색 파우더로 수득하였다.
Figure 112008042985101-PCT00087
트랜스-메틸-4-({[(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미노}카르보닐)사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00088
4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산 (15.14 g, 81.30 mmol) 및 CDI (13.18 g, 81.30 mmol)의 THF (370 mL) 용액을 질소 대기 하에 두었고, 4 시간 동안 60℃ 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 그 다음에 (3-클로로피 라진-2-일)메틸아민 비스-하이드로클로라이드 염(16.00 g, 73.91 mmol) 및 DIPEA (31.52 g, 244.00 mmol, 42.5 mL)을 첨가하였다. 20 시간 동안 60℃에서 교반 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 젤 유리 칼럼 크로마토그래피(3:2 DCM/EtOAc로 용리됨)에 의해 정제시켜 순수한 요구하는 생성물을 옅은 노란빛 크림 흰색 파우더를 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00089
[3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진-3-일)-사이클로부틸]메탄올
Figure 112008042985101-PCT00090
i-PrOH (200 mL) 내 [3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(6.9 g)를 NH3(g)로 -20℃에서 10분 동안 암모니아의 느린 흐름을 통함에 의해 포화시켰고, 그 다음에 파르 밤에서 110℃에서 2d. 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 다음에 상온으로 냉각시켰고, 소결된 유리를 통해 여과시켰고, 고체 잔여물 및 Parr 용기를 i-PrOH로 여러 번 세정시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 여전히 NH4Cl을 함유하는 오렌지색 고체를 제공하였다. 물질을 MeCN (250 mL)를 환류시킴으로 처리하였고 뜨겁게 여과시켰다. 이 단계를 뜨거운 MeCN(200 mL)의 또 다른 부분으로 반복하였다. 통합된 MeCN 여과물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 오렌지 색 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00091
[3-(8-클로로-1-아이오도-이미다조[1,5a]피라진-3-일)사이클로부틸]-메탄올
Figure 112008042985101-PCT00092
무수 DMF (100 mL)에서 Ar 하에서 NIS (6.31 g, 28.0 mmol)의 용액에 무수 DMF(30 mL)에 용해되어 있는 건조한 [3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올(6.67 g)을 첨가하였다. [3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올을 함유하는 플라스크를 무수 DMF(20 mL)의 또 다른 부분으로 세정하였고, 이 세정물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였고(상온→60℃~30분) 3 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 혼합물을 그 다음에 상온으로 냉각시켰고, 1M aq Na2S2O3(60 mL), 염수(60 mL) 및 DCM (160 mL) 사이 에서 분할하였다. aq 층을 DCM (3×100 mL)로 추출하였다. 통합된 유기물을 건조(Na2SO4), 감압 하에서 농축 그리고 SiO2 상 플래쉬 크로마토그래피(DCM 내 0-8% MeOH)에서 정제시켜 여전히 DMF를 함유하는 TLC 및 HPLC 둘 모두에서 UV에 의해 균일한 물질을 제공하였다. 이 물질을 DCM (200 mL)에서 용해시켰고 물(3×40 mL)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 노란색 고체를 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00093
[3-(8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]-메탄올
Figure 112008042985101-PCT00094
Ar 하에서 -78℃에서 무수 THF (255 mL)에서 8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진 (4.48 g, 20.4 mmol)의 용액에 9-BBN(61.2 mL, 0.5M in THF, 30.6 mmol)을 점적 방식으로 8분 동안 첨가하였다(현탁액). 이 냉각 바스를 얼음-H2O로 교체하였고, 이 반응물을 상온으로 천천히 가온되도록 하였다. 17 시간 동안 교반한 후에, H2O(100 mL)을 첨가하였고 후속하여 ~5분 후에, NaBO3.H2O (12.2 g, 122.3 mmol)을 원 랏(one lot) 첨가하였다. 반응물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 셀라이트 및 잔여물 고체를 DCM 및 EtOAC으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜 aq 용액을 제공하였고, 이를 NaCl으로 포화시켰고 EtOAc (3×)으로 추출시켰다. 추출물을 건조(Na2SO4) 및 감압 하에서 농축시켜 밝은 노란색 오일을 생산하였고, 이를 SiO2 (9:1 DCM:MeOH)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다; HPLC: tR(mass-directed HPLC, polar7 min) 2.52 min; MS (ES+): 238.0. 첨가를 0℃에서 수행할 수 있다. 냉각 바스의 교체 후에 현탁액을 빠르게 세척하였다. 최종 생성물은 9-BBN으로부터 얻어진 1,5-시스-옥탄디올을 함유했다. 1H NMR에 기초하여 66% 타겟 물질 및 33%의 부산물로 대략 어림된다. 미정제 생성물을 다음 단계 미정제에 취하였고 이 생성물의 입체선택성을 1H NMR에 의해 판단하여 4-5:1였다.
(8클로로-3-(3메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5a]피라진)
Figure 112008042985101-PCT00095
3-메틸렌-사이클로부탄카르복실산 (3-클로로-피라진-2-일메틸)-아미드(52.1 g, 219.2 mmol)를 1.0 L의 무수 MeCN에서 용해시켰다. 후속하여 DMF(1.0 mL) 및 POCl3(100 mL, 1.09 mol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 30분 동안 이 반응물을 느린 N2 버블링 하면서 가열하였다. 반응물을 그 다음에 진공에서 농축하였고, CH2Cl2를 가진 IPA 내 차가운 2.0M NH3으로 염기성화시켰다. IPA/CH2Cl2를 진공에서 농축시켰고, 이 염을 최소 물로 용해시켰고, CH2Cl2 (4×)로 추출하였다. 여기서 유기 층을 통합하고 염 NaHCO3 (1×)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피 [2:1 Hex: EtOAc로 용리]을 통해 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 수득하였다.
Figure 112008042985101-PCT00096
3-메틸렌-사이클로부탄카르복실산 (3-클로로피라진-2-일메틸)아미드
Figure 112008042985101-PCT00097
C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민 비스-HCl(1.0 g, 4.62 mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)(1.31 g, 6.47 mmol, 1.4 eq.), 4-디메 틸아미노 피리딘(DMAP) (0.141 g, 1.15 mmol, 0.25 eq.), 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(2.42 mL, 1.79 g, 13.9 mmol, 3.0 eq.)을 무수 CH2Cl2 (25 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에, 무수 CH2Cl2 (25 mL) 내 3-메틸렌사이클로부탄카르복실산 (0.622 g, 5.54 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 N2 하에서 첨가하였고, 그 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc에서 용해시켰고, 물 (2×), NaHCO3 (1×), 물 (1×), 및 염수 (1×)로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 미정제 표제 화합물을 제공하였다. 미정제 물질을 실리카 젤에서 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 20 g/70 mL 카트리지, EtOAc:Hex 10%→20%→40%→70%로 용리]에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. 추가적으로, 이 표제 화합물을 하기 경로에 의해 제조할 수 있다: 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)(0.824 g, 5.08 mmol, 1.1 eq.) 및 3-메틸렌사이클로부탄카르복실산(0.570 g, 5.08 mmol, 1.1 eq.)을 무수 THF(12 mL)에서 용해시켰고, 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 CH2Cl2 (13 mL) 내 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (2.42 mL, 1.79 g, 13.9 mmol, 3.0 eq.) 및 C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민 비스-HCl(1.0 g, 4.62 mmol)의 용액을 산 혼합물에 첨가하였고, 반응물을 60℃에서 밤색 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc에서 용해시켰고 NaHCO3(2×) 및 염수(1×)로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농 축시켜 미정제 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. 미정제 물질을 실리카 젤에 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 20 g/70 mL 카트리지, EtOAc:Hex 10%→20%→40%→70%로 용리]에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00098
3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00099
파르(parr) 압력 반응기에서, 3-(8-클로로-1-요오드-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄올(4.159 g, 0.0119 mol)을 이소프로필 알코올 (40 mL) 내 2.0M 암모니아로 용해시켰다. 이 혼합물을 -20℃로 냉각시켰고, 암모니아로 농축시켰다. 반응물을 63시간 동안 110℃에서 가열시켰고, 이 지점에서 냉각 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5-8% MeOH: CH2Cl2로 용리하는 HPFC 존스(Jones) 25 g 실리카 젤 칼럼을 사용하여 정화시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00100
3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00101
3-(8-클로로-1-아이오도-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부탄온(5.0 g, 14 mmol)을 메탄올(35.0 mL)과 CH2Cl2(35.0 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 이 용액 혼합물에 소듐 테트라하이드로보레이트(560 mg, 14.0 mmol)를 천천히 첨가하였고, 가스 방출을 발견하였다. 질소 하에서 상온에서 4.5 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc에서 용해시켰고 물로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPFC(Jones 50 그람 실리카 젤 칼럼, 50%의 EtOAc: Hex 대 100% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로서 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00102
1-{4-[3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]피페라진-1일}에탄온
Figure 112008042985101-PCT00103
1-{4-[3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]피페라진-1-일}에탄온(13.2 g, 0.029 mol)을 파르(Parr) 압력 반응기 속으로 이소프로필 알코올(100 mL)에서 용해시켰다. 용기를 -78℃로 냉각시켰고, 암모니아 가스로 포화시켰고, 밀봉하였다. 반응물을 110℃에서 19시간 동안 가열하였고, 이 지점에서 반응물을 냉각 및 용매를 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 젤 크로마토그래피(5-10%의 MeOH (7M NH3): CH2Cl2로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00104
1-{4-[3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]피페라진-1-일}에탄온
Figure 112008042985101-PCT00105
RBF로, 3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온 (1.00 g, 0.0029 mol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.30 g, 0.006 mol)를 1,2-디클로로에탄(65.0 mL)에서 용해시켰고, 1,2-디클로로에탄 내 1-아세틸피페라진 (0.39 g, 0.003 mol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 진공에서 농축시켰고 CH2Cl2(25.0 mL)에서 용해시켰고, 포화된 NaHCO3 용액(1×40 mL)로 세척하였다. 생성물을 소듐 설페이트으로 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 밝은 노란색 고체를 얻었다;
Figure 112008042985101-PCT00106
(1-아이오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민)
Figure 112008042985101-PCT00107
이소프로필 알코올 (350 mL) 내 2N 암모니아 및 THF (30 mL, 0.4 mol)의 용액을 8-클로로-1-아이오도-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진(19.91 g, 0.04612 mol)에 파르 밤에서 첨가하였고, -78℃로 냉각하였다. 암모니아를 8-10분 동안 용액으로 버블링 시켰다. 이 밤(bomb)을 밀봉하고, 교반 및 110℃에서 3d. 초과 동안 가열하였다. 용매를 그 다음에 진공에서 증발시켰고 플래쉬 실리카 젤 크로마토그래피 (CHCl3로 습윤, 실리카로 건조되고 채워지며, CHCl3 내 8% (7N NH3) MeOH로 용리)에 의해 정제시켰고, 이는 표제 화합물을 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00108
(8-클로로-1-아이오도-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진)
Figure 112008042985101-PCT00109
1,2-디클로로에탄(1096.7 mL, 13.892 mol) 내 1-메틸 피페라진(5.75 mL, 0.0514 mol)을 3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온 (17.00 g, 0.04892 mol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (21.8 g, 0.0978 mol)에 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축, CH2Cl2에서 용해시켰고, 그 다음에 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척시켰다. 생성물을 소듐 설페이트 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 생성물을 빠른 실리카 젤 플러그(100% CHCl3으로 습윤되고, CHCl3 내 8% (7N NH3) MeOH로 용리)를 통해 플러쉬시켜 표제 화합물을 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00110
3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00111
질소의 대기 하에서 -78℃에서 무수 THF (77.78 mL) 내 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온(1.95 g, 8.80 mmol)을 THF (5.9 mL) 내 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액으로 천천히 처리하였다. 이 용액을 3 시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 그 다음에 40 mL의 반포화된 수성 NH4Cl(물과 1:1 혼합물의 NH4Cl 희석)으로 -78℃에서 퀀치시켰고, 상온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 그 다음에 EtOAc (3×40 mL)으로 추출하였고, 이 통합된 추출물을 염수(30 mL)로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 실리카 젤 위에서 크로마토그래피((1:1) EtOAc/DCM 내 1:1 EtOAc/DCM 대 4% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00112
3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00113
3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올(2.20 g, 9.26 mmol) 및 NIS(2.71 g, 12.0 mmol)을 DMF (36.6 mL, 0.472 mol)에서 용해시켰고, 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시켰고, 이 잔여물을 EtOAc(100 mL)에서 재구성시켰다. 이 용액을 소듐바이카르보네이트 (2×20 mL)으로 세척시켰고, 이 세척물을 EtOAc(2×20 mL)으로 다시 추출하였다. 이 유기 층을 통합, 소듐 설페이트로 건조, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00114
3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00115
이소프로판올(80 mL) 및 THF (5 mL) 내 2M 암모니아의 용액을 파르(Parr) 압력 반응기에 3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올 (2.77 g, 7.62 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 그 다음에 암모니아 가스를 4-6 분 동안 용액으로 버블링 시켰다. 반응기를 밀봉하고, 그 다음에 110℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이 용매를 그 다음에 진공에서 제거하고 이 잔여물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(DCM 내 7% MeOH로 용리)에 의해 정제시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00116
(3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온)
Figure 112008042985101-PCT00117
THF (120 mL) 및 물 (40 mL) 내 3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라 진-3-일)-1-하이드록시메틸사이클로부탄올(4.08 g, 0.011 mol)의 용액을 소듐 과요오드산염(2.8 g, 0.013 mol)으로 0℃에서 충전시켰다. 반응물을 상온으로 가온시켰고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 그 다음에 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 노란색 고체로 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00118
3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-하이드록시메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00119
불활성 대기 하에서, N-아이오도숙신이미드 (3.6 g, 0.016 mol) 및 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-하이드록시메틸사이클로부탄올(3.16 g, 0.012 mol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에서 용해시켰고 3.0 시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시켜 어두운 오일로 농축시켰고, HPFC(존스 20 g 실리카 젤 칼럼, 5% MeOH:CH2Cl2로 용리)에 의해 정제시켜 밝은 갈색 플러피 고체를 생산하였고, 이를 디에틸 에테르 및 헥산으로 분말로 만들어 표 제 화합물을 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00120
3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-하이드록시메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00121
8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진 (3.1 g, 14 mmol), 물 (18 mL), 물 내 50% N-메틸모르폴린-N-옥사이드(3.2 mL) 및 포타슘 오스메이트의 THF 용액 (170 mL)에 디하이드레이트(200 mg, 0.70 mmol)를 첨가시켜, 반응물을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 소듐 설피트(8.0 g, 70.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 30분 동안 교반하였고, 이 지점에서 반응물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAC로 수용액으로부터 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하였고, 통합된 수성 세척액을 다시 EtOAc(5×50 mL)으로 추출하였다. 통합된 유기물을 소듐 설페이트 위에서 건조, 필터시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 끈적이는 태워진/회색빛 고체로서 표제 화합물을 생산하였다;
Figure 112008042985101-PCT00122
3-메틸렌-사이클로부탄카르복실산
Figure 112008042985101-PCT00123
에탄올 (1.00 L) 및 물 (1.00 L) 내 3-메틸렌사이클로부탄carbonitrile (100.0 g, 1.042 mol)의 용액에 포타슘 하이드록사이드(230.0 g, 4.2 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류에서 가열시켰고, 그 다음에 EtOH을 진공에서 제고하고 이 용액을 0℃로 냉각시켰고, (300.0 mL)의 농축 HCl으로 pH=1로 산성화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(4×1 L)로 추출시켰고, 이 통합된 유기 상을 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고 여과시켰고 진공에서 농축시켜 요구하는 생성물을 생산하였다.
Figure 112008042985101-PCT00124
에틸-3-메틸렌사이클로부탄카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00125
아이오도에탄(7.5 mL, 93.0 mol)을 질소의 대기 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (500.00 mL) 내 3-메틸렌사이클로부탄카르복실산 (10.0 g, 80.0 mmol) 및 세슘 카르보네이트(56.0 g, 170.0 mmol)의 혼합물로 상온에 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하였고, 디에틸 에테르(1 L)와 염수 (1 L) 사이를 분할하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3×500 mL)로 추출하였고, 이 통합된 유기 상을 물(2×1L)로 세척, 소듐 셀페이트 위에서 건조, 여과시킨 후 진공에서 농축시키고 요구하는 생성물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00126
N-[(3-클로로피라진-2-일)메틸]-3-메틸렌사이클로부탄카르복사미드
Figure 112008042985101-PCT00127
1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(8.24 g, 50.81 mmol) 및 3-메틸렌사이클로부탄카르복실산(5.70 g, 50.81 mmol)을 무수 THF (100 mL)에서 용해시켰고, 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 CH2Cl2(150 mL) 내 C-(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 비스-하이드로클로라이드(10.0 g, 46.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)(32.30 mL, 184.76 mmol)의 용액을 이 혼합물에 첨가하였고, 그 반응물을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 이 잔여물을 EtOAc에서 용해시켰고, 이 결과 얻은 용액을 포화 NaHCO3(aq.) 물 H2O 및 염수로 세척하였다. 통합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 여과 및 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 젤 위 크로마토그래피(50- 70% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제시켜 요구하는 생성물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00128
Figure 112008042985101-PCT00129
8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)이미다조[1,5-a]피라진
Figure 112008042985101-PCT00130
무수 MeCN (1.0 L) 내 N-[(3-클로로피라진-2-일)메틸]-3-메틸렌사이클로부탄카르복사미드(52.1 g, 219.2 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 POCl3(100 mL, 1.09 mol)로 처리하였고, 그 혼합물을 55℃에서 30분 동안 N2의 순한 흐름 하에서 교반하였다. 이 반응물을 그 다음에 진공에서 농축시켰고, 그 잔여물을 CH2Cl2에서 재구성하였고, IPA 내 찬 2.0 M NH3로 처리하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 물을 염을 용해시키기 위해 첨가하였고, 그 다음에 CH2Cl2(4×60 mL)으로 추출하였다. 유기 층, 여기서 통합되고 포화 NaHCO3(1×70 mL)로 세척하였고, 소듐 설페이트 위에서 건조 시켰고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(2:1의 헥산: EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 요구하는 생성물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00131
C-(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 비스-하이드로클로라이드
Figure 112008042985101-PCT00132
무수 CH2Cl2(200 mL) 내 2-(3-클로로피라진-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (10.0 g, 36.5mmol)의 용액을 N2 대기 하에서 상온에서 히드라진(2.87 mL, 2.93 g, 91.3 mmol, 2.5 eq.)으로 충전시켰다. 2.5 시간 후, MeOH (300 mL)를 첨가하였고, 그 반응물을 가열하여 용액이 균일하게 되었다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. (2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온 부산물)을 형성하는 흰 ppt를 여과시켰고, 여러 번 에테르로 세척하였다. 투명한 여과물을 진공에서 농축시켰고, 농축물을 EtOAc에서 용해시켰고, 다시 여과하여 흰색 ppt를 제거하였다. 모든 용매를 제거하고, 노란색 오일을 제공하였고, 이를 EtOAc 및 에테르로 용해시켰고, HCl (g)로 충전시켰다. 표제 화합물, 옅은 노란색 고체는 즉시 침전되었다. 표제 화합물을 72 시간 동안 40℃에서 오븐에서 건조하여, 표제 화합물을 어두운 고체로서, 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00133
1-{[(3-옥소사이클로부틸)카르보닐]옥시}피롤리딘-2,5-디온
Figure 112008042985101-PCT00134
질소가 있는 5L 반응기 및 오버헤드 교반기로 N-하이드록시숙신이미드 (250.0 g, 2.172 mol) 및 3-옥소-사이클로부탄카르복실산(248 g, 2.17 mol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3.4 L)를 첨가하였고, 반응물을 16℃로 냉각시켰다. EtOAc (2.17 mol) 내 25% DCC의 용액을 7 분에 걸쳐 반응 혼합물에 추가 깔데기를 통해 천천히 첨가하였고, 그 다음에 혼합물을 45℃에서 가열시켰다. 2 시간 후, 그 혼합물을 여과시켰고, 그 여과물을 EtOAc (1L×1)으로 한 번 세척시켰고, 진공에서 증발시켜 건조시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00135
3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온
Figure 112008042985101-PCT00136
둥근 바닥 1-넥(neck) 플라스크(5L)로, 3-옥소-사이클로부탄카르복실산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(217.2 g, 0.937 mol), C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염(153.3 g, 0.852 mol), 및 THF(760 mL)을 첨가하였다. 10% NaHCO3(1.07 kg)의 용액을 그 다음에 첨가하였고, 20분 후에, 층을 분리하였고, 그 수성 층을 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (1×700 mL, 1×300 mL)로 다시 추출하였다. 통합된 유기물을 염수(350 mL)로 세척, MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (915 mL) 및 DMF(132 mL)에서 재현탁시켰고, 용액을 질소의 대기 하에 두었고, 10.5℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(159 mL, 1.70 mol)를 그 다음에 15 분에 걸쳐 첨가하였고, 그 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응 용액을 그 다음에 10℃에서 22% 수성 Na2CO3 용액으로 천천히 부었다. 물(1L)을 첨가하였고, 그 층을 분리하였다. 유기 층을 제거하였고, 수성물을 다시 EtOAc (1×1L, 1×0.5L)으로 추출하였다. 통합된 유기 상을 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜 약 0.5 L의 용매가 남았다. 헵탄을 첨가하였고 슬러리를 진공에서 농축시켜 대부분의 EtOAc를 제거하였다. 이 결과로 얻은 슬러리를 여과시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00137
3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온
Figure 112008042985101-PCT00138
3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온(47.7 g, 215 mmol)을 질소의 대기 하에서 DMF (200 mL)에서 용해시켰고, -4℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(40.3 g, 226 mmol)를 DMF (140 mL)에서 용해시켰고, 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 5 분 후, 물 (400 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 고체를 여과에 의해 분리시켰고, 물로 고체를 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00139
3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00140
-78℃에서 질소 하에서 무수 THF (550 g, 620 mL) 내 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄온(51.988 g, 0.17 mol)를 30분에 걸쳐 THF (130 mL, 0.38 mol) 내 메틸 마그네슘 클로라이드의 3.0 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였고, 그 다음에 찬 바스를 제거하였고, 그 혼합물을 14% NH4Cl(132 g)로 퀀치시켰다. EtOAc를 수성 상에 첨가하였고, pH를 -5로 20% HCl을 가지고 조절하였고, 그 층을 분리하였다. 통합된 유기 상을 진공에서 슬러리로 농축시켰고, 0.5 L의 톨루엔을 첨가하였고, 그 혼합물을 진공에서 농축시켜 EtOAc가 제거되었다. 슬러리를 환류로 균일해질 때까지 가열하였고, 그 다음에 냉각되도록 하여 요구하는 생성물을 제공하였으며, 이는 여과에 의해 분리하였고, 진공에서 건조시켰다.
Figure 112008042985101-PCT00141
3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올
Figure 112008042985101-PCT00142
35% 암모니아 용액(132 ml, 2.9 몰)을 2-부탄올 (81 ml) 내 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸사이클로부탄올(22.0 g, 0.06463 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 압력 용기에서 90℃에서 가열하였고, 그 다음에 ~130 ml에 농축시켰고, 상온으로 냉각시켰고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 물질을 물(3×22 mL)로 세척하였고, 40℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00143
7-사이클로부틸-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민
Figure 112008042985101-PCT00144
무수 피리딘 (10 mL) 내 1,2,4-트리아졸 (1.28 g, 18.59 mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드 (POCl3) (0.578 mL, 6.20 mmol)를 첨가하였고, 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 점적 방식으로 무수 피리딘 (14 mL) 내 7-사이클로부틸-5-요오드-3H 이미다조[5,1f][1,2,4]트리아진-4-온 (0.653 mg, 2.07 mmol)의 용액으로 충전시켰고(3.5 분), 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 염기성이 될 때까지 이소프로판올 (IPA) 내 2M NH3로 퀀치시켰고, 그 다음에 상온에 도달되도록 하였고, 추가 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 프릿화된 부츠너 깔데기(fritted buchner funnel)을 통해 여과시켰고, DCM으로 세척시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켰고, 실리카 젤 위 크로마토그래피[DCM 내 30% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜서 회색 고체로서 표제 화합물의 결과를 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00145
7-사이클로부틸-5-아이오도-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
Figure 112008042985101-PCT00146
무수 DMF (40 mL) 내 7-사이클로부틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (789 mg, 4.15 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드(NIS, 933 mg, 4.15 mmol)의 용액을 밤새 상온에서 교반시켰다. 추가 4 당량의 NIS를 첨가시켰고 반응물을 6 시간 동안 55℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, DCM 및 H2O 사이에서 분할시켰고 분리시켰다. 수성 층을 DCM (3×)로 세척하였고, 통합된 유기 분획 물을 1M 소듐 티오설페이트 (Na2S2O3) (1×), 염수 (1×)로 세척하였고, 소듐 설페이트 (Na2SO4) 위에서 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축시켰다. 고체를 DCM 내 20% EtOAc으로 분쇄시켰고, 프릿화된 부츠너 깔데기을 통해 여과시켜 표제 화합물을 회색 고체로 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00147
7-사이클로부틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
Figure 112008042985101-PCT00148
인 옥시클로라이드 (POCl3) (10 mL) 내 사이클로부탄카르복실산 (5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-6-일메틸)아미드 (1.33 g, 6.39 mmol)의 미정제 용액을 55℃로 가열하였다. 반응물을 2 시간 동안 가열하였고 그 다음에 진공에서 농축시켰고, 미정제 오일을 0℃로 얼음 바스에서 냉각시켰고 약간 염기성이 될 때까지 이소프로판올(IPA) 내 2M NH3로 퀀치시켰다. 이 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, DCM과 H2O 사이에서 분할하였고 분리하였다. 수성층을 DCM(3×)로 추출하였고, 통합 유기 분획물을 소듐 설페이트(Na2SO4) 위에서 건조시켰고, 여과시켰 고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 젤 위 크로마토그래피[DCM 내 5% MeOH로 용리]에 의해 정제시켜 회색 고체의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00149
사이클로부탄카르복실산 (5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-6-일메틸)아미드
Figure 112008042985101-PCT00150
무수 N,N-디메틸포르아미드 (DMF) (20 mL) 및 무수 피리딘 (2 mL) 내 6-아미노메틸-4H-[1,2,4]트리아진-5-온 (500 mg, 3.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (0.829 mL, 4.76 mmol)의 용액에, 점적 방식으로 0℃에서 사이클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.451 mL, 3.96 mmol)로 충전시켰고, 그 다음에 상온으로 가온하였고 추가 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (2 mL)로 퀀치시켰고, 진공에서 농축시켰고, 실리카 젤 위 크로마토그래피[DCM 내 5% MeOH(200 mL)→DCM 내 10% MeOH(800 mL)으로 용리]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00151
6-아미노메틸-4H-[1,2,4]트리아진-5-온
Figure 112008042985101-PCT00152
DCM/EtOH (1:1) (150 mL) 내 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-6-일메틸)이소인돌-1,3-디온 (4 g, 15.6 mmol)의 슬러리를 무수 히드라진 (1.23 mL, 39.0 mmol)으로 충전시켰고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 회색 고체를 따뜻한 CHCl3로 분쇄시켰고, 프릿화된 깔데기을 통해 여과시켰다. 고체를 그 다음에 뜨거운 끓는 메탄올(MeOH)로 분쇄시켰고, 프릿화된 깔데기을 통해 여과시켰고, 회색 고체를 가져왔다. 이 물질을 전과 같이 두 번 분쇄하였고, 밤새 건조시켜 표제 화합물을 흰색 고체로 제공하였고, 이를 다음 단계로 추가 정제 없이 가져갔다.
Figure 112008042985101-PCT00153
2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-6-일메틸)이소인돌-1,3-디온
Figure 112008042985101-PCT00154
EtOH(40 mL) 내 2-(5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진 -6-일메틸)이소인돌-1,3-디온(1.0 g, 3.47 mmol)의 슬러리를 과잉 라니(Raney) Ni(3 주걱(spatula))로 충전하였고, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 뜨겁게 여과시켰고, EtOH/THF (1:1) (100 mL)의 뜨거운 혼합물로 세척하였고, 그 여과물을 진공에서 농축시켜 회색 고체의 표제 화합물을 가져왔다.
Figure 112008042985101-PCT00155
2-(5-옥소-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,2,4]트리아진-6-일메틸)인단-1,3-디온
Figure 112008042985101-PCT00156
무수 EtOH (300 mL) 내 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-2-옥소-포르피온산 에틸 에스테르 (20 g, 76.6 mmol)의 슬러리를 한 부분에서 티오 세미카르바지드(6.98 g, 76.6 mmol)로 충전하였고, 80℃로 2 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (26.7 mL, 76.56 mmol)으로 충전하였고, 6시간 동안 40℃로 가열하였고, 그 다음에 상온에서 추가 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 고체를 뜨거운 EtOH/EtOAc으로 분쇄시켰고 여과시켜 EtOAC으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐(40℃)에서 밤새 건조시 켜 표제 화합물을 회색 고체로 제공하였다;
Figure 112008042985101-PCT00157
2-[(3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온
Figure 112008042985101-PCT00158
무수 EtOH (85.8 mL) 내 에틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소프로파노에이트 [J. Org. Chem., (1985), 50 (1), 91](4.29 g, 16.4 mmol), 아세타미드라존 하이드로클로라이드 (1.80 g, 16.4 mmol)의 용액을 3 시간 동안 80℃로 가열하였고, 그 다음에 상온으로 냉각하였고, 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 프릿화된 깔데기를 통해 여과시켰고, 3.28 g, (73% 수율)의 표제 화합물을 회색 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00159
6-(아미노메틸)-3-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온
Figure 112008042985101-PCT00160
DCM (10.0 mL) 및 EtOH (10.0 mL) 내 2-[(3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.00 g, 7.40 mmol)의 용액을 히드라진(0.58 mL, 18.5 mmol)으로 충전시켰고, 상온에서 8시간 동안 교반하였고, 그 다음에 45℃로 추가 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 추가 0.5 당량의 히드라진 (0.116 mL, 3.70 mmol)으로 충전시켰고, 4 시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰고, 그 다음에 프릿화된 깔데기를 통해 여과시켰고, 그 케이크를 찬 1:1 EtOH/DCM (75 mL)의 2 부분으로 세척하였고, 여과물을 농축시켜 622 mg의 옅은 노란색 고체를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
Figure 112008042985101-PCT00161
트랜스-4-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실산
Figure 112008042985101-PCT00162
10% 수용액의 NaOH (55 mL 내 5.60 g) 내 트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산카르복실산(10.00 g, 0.06361 mol)을 0℃로 냉각하였고 15 분에 걸쳐 강하게 교반하면서 벤질 클로로포르메이트(11 mL, 0.076 mol)로 처리하였다. 한 시간 후에 그 용액을 산성화(1M HCl(aq)) 시켰고, 그 결과의 흰색 침전물을 여과를 통해 모았고 물 및 헥산으로 세척하였고, 그 다음에 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 17.23 g의 표제 화합물의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00163
벤질[(트랜스-4-{[(3-클로로피라진-2-일)메틸]카르바모일}사이클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00164
DCM (1.35 mL) 내 C-(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 하이드로클로라이드 salt (0.100 g, 0.533 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.16 g, 0.83 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.83 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.075 g, 0.56 mmol) 및 트랜스-4-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)사이클로헥산카르복실산 (0.21 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였고 그 다음에 DCM으로 희석시켰고, 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 용매를 진공에서 제거하였다. 따라서 분리된 잔여물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래 프(EtOAc/헥산 (1:1)으로 용리)시켜 0.173 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00165
Figure 112008042985101-PCT00166
벤질{[트랜스-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00167
0℃에서 EtOAc (0.9 mL) 및 DMF (0.068 mL) 내 벤질[(트랜스-4-{[(3-클로로피라진-2-일)메틸]카르바모일}사이클로헥실)메틸]카르바메이트(0.100 g, 0.220 mmol)의 현탁액에, POCl3 (0.082 mL, 0.88 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 0℃에서 추가 10분 및 상온에서 20분 후에 그 혼합물을 0℃로 재냉각시켰고, 물(20 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였고, 그 추출물을 물 (2×30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였고 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진 공에서 농축시켜 0.096 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00168
벤질{[트랜스-4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00169
DMF (0.6 mL) 내 벤질{[트랜스-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트(1.49 g, 0.00374 mol)의 용액에, NIS(1.0 g, 0.0045 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였고, 그 다음에 EtOAc (20 mL)로 희석시켰고, 물(2×40 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 따라서 분리된 미정제 혼합물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(헥산→헥산:EtOAc 1:1로 용리)시켜 1.7 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00170
벤질{[트랜스-4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00171
IPA (30 mL) 내 벤질{[트랜스-4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트 (1.70 g, 0.00324 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰고, 3 분에 걸쳐 암모니아 가스의 스트림으로 처리하였고 그 다음에 파르 용기(Parr vessel)에서 밤새 110℃에서 가열시켰다. 반응물 용액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물로 세척하여 1.37 g의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00172
벤질 4-{[(3-클로로피라진-2-일)메틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00173
DCM (27.0 mL) 내 C-(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 비스-하이드로클로라이드 (2.00 g, 0.0107 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 g, 0.017 mol)의 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (3.2 g, 0.017 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.5 g, 0.011 mol) 및 1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-피페리딘 카르복실산 (3.8 g, 0.014 mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였고, 그 다음에 DCM (30 mL)으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 따라서 얻어진 미정제 물질을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1로 용리)하여 3.38 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00174
벤질 4-[(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00175
0℃에서 EtOAc (0.9 mL) 및 DMF (0.068 mL) 내 벤질 4-{[(3-클로로피라진-2-일)메틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(0.100 g, 0.220 mmol)의 현탁액에, POCl3(0.082 mL, 0.88 mmol)를 천천히 첨가하였다. 한 시간 동안 상온에서 교반 한 후에, 그 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 그 다음에 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하였고 물로 희석시켰고, EtOAc (3×20 mL)으로 추출하였다. 통합된 추출물을 물 (2×30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 2.07 g의 요구하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00176
벤질 4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00177
DMF (0.6 mL) 내 벤질 4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g, 0.00354 mol)의 용액에, NIS (1.6 g, 0.0071 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 55℃에서 교반하도록 두었고, 그 다음에 혼합물을 EtOAc(20 mL)으로 희석시켰고, 물 (2×40 mL) 및 염수로 세척하고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 젤로 크로마토그래프(헥산→헥산:EtOAc 1:1로 용리)시켜 1.63 g의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00178
벤질 4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00179
IPA (20 mL) 내 벤질 4-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 0.00101 mol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰고, 3 분에 걸쳐 암모니아 가스의 스트림으로 처리하였다. 그 결과 얻은 용액을 진공에서 농축 전에 파르 용기에서 110℃에서 가열시켰고, DC메서 현탁 및 셀라이트의 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켜 0.504 g의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00180
1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008042985101-PCT00181
DMF (57 mL) 내 소듐 하이드라이드(934 mg, 0.0358 mol)의 현탁액에 N2 하에서 DMF (20 mL) 내 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.00 g, 0.0254 mol)의 용액을 점적 방식으로 첨가시켰다. 혼합물을 상온에서 45 분 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 냉각시켰고 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(6.32 mL, 0.0357 mol)로 점적 방식으로 처리하였다. 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반하였고, 그 다음에 물 (10 mL)에 부었고, 30분 동안 교반하였고, Et2O (4×10 mL)로 추출하였다. 통합된 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 젤 위에서 크로마토그래프(헥산→1:9 Et2O:헥산으로 용리)시켜서 6 g 요구하는 생성물을 제공하였다.
N-(2-트리메틸실릴-1-에톡시메틸)-2-(트리부틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008042985101-PCT00182
THF (5 mL) 내 -110℃에서 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-B]피리딘 (500 mg, 0.0020129 mol)의 용액에, 사이클로헥산 (1.2 mL) 내 2.0 M의 n-BuLi을 첨가하였다. -10℃에서 10분 후에, 그 혼합물을 -20℃로 냉각시켰고, 트리부틸틴클로라이드(0.65 mL, 0.0024 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였고, 5% 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 부었고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였고, 통합된 추출물을 무수 MgSO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 따라서 얻은 이 물질을 실리카 젤 위에서 크로마토그래프(1:9 EtOAc:헥산으로 용리) 시켜 0.7 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00183
3-사이클로부틸-1-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 2-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
Figure 112008042985101-PCT00184
에탄올 (2 mL) 내 N-(2-트리메틸실릴-1-에톡시메틸)-2-(트리부틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘(110 mg, 0.20 mmol), 3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민(50 mg, 0.1592 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류에서 가열시켰다. 그 혼합물을 그 다음에 상온으로 냉각시켰고, 셀라이트의 패드를 통해 진공에서 농축시켰다. 따라서 얻은 잔여물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래프(hex:EtOAc로 용리) 시켜 17.2 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00185
4-브로모-2-니트로-N-페닐아닐린
Figure 112008042985101-PCT00186
1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠(2270 mg, 10.01 mmol), 아닐린 (3 ml) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 100℃에서 질소의 대기 하에서 7 시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시켜고, 이 잔여물을 헵탄(30 ml)로 분쇄시켜 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00187
4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린
Figure 112008042985101-PCT00188
4-브로모-2-니트로-N-페닐아닐린을 위해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00189
4-브로모-N-에틸-2-니트로아닐린
Figure 112008042985101-PCT00190
4-브로모-2-니트로-N-페닐아닐린을 위해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00191
N-벤질-4-브로모-2-니트로아닐린
Figure 112008042985101-PCT00192
4-브로모-2-니트로-N-페닐아닐린을 위해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00193
4-브로모-N1-페닐벤젠-1,2-디아민
Figure 112008042985101-PCT00194
4-브로모-2-니트로-N-페닐아닐린을 위해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00195
4-브로모-N 1 -메틸벤젠-1,2-디아민
Figure 112008042985101-PCT00196
EtOH (100 ml) 내 4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (5328 mg, 22.04 mmol)의 현탁액을 SnCl2.2H2O (25.61 g, 110.2 mmol)으로 처리하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 70℃에서 질소의 대기 하에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 상온으로 냉각하였고, 얼음-물(50 ml)로 처리하였고, 후속하여 수성 NaOH(4 N)에 의해 처리하여 pH > 8이 되었다. 이 염기성 혼합물을 그 다음에 EtOAc (3×150 ml)로 추출하였고 통합된 추출물을 염수 (3×100 ml)로 세척하였고, MgSO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00197
4-브로모-N 1 -에틸벤젠-1,2-디아민
Figure 112008042985101-PCT00198
4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 위해 기재되어 있는 것에 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00199
N 1 -벤질-4-브로모벤젠-1,2-디아민
Figure 112008042985101-PCT00200
4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 위해 기재되어 있는 것에 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00201
1-벤질-5-브로모-2-페닐-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00202
p-TsOH.H2O(311.7 mg, 1.606 mmol)을 N1-벤질-4-브로모벤젠-1,2-디아민 (4451 mg, 16.06 mmol) 및 트리메틸 오르토벤조에이트(3096 μl, 17.66 mmol)의 DCM(50 mL) 용액에 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 상온에서 질소의 대기 하에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시켜 노란색 고체를 제공하였고, 이를 40% MeOH/물 (375 mL)로 분쇄시켰고, 여과시켰고, 포화된 NaHCO3(20 ml)+H2O (80 ml)로 두 번 세척하였고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00203
5-브로모-1-메틸-2-페닐-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00204
1-벤질-5-브로모-2-페닐-1H-벤즈이미다졸을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00205
5-브로모-1-에틸-2-페닐-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00206
1-벤질-5-브로모-2-페닐-1H-벤즈이미다졸을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00207
5-브로모-1,2-디페닐-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00208
1-벤질-5-브로모-2-페닐-1H-벤즈이미다졸을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00209
1-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00210
1,4-디옥산(10 ml) 내 5-브로모-1-메틸-2-페닐-1H-벤즈이미다졸(616 mg, 2.14 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(52.6 mg, 0.0644 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(667 mg, 2.57 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(36.8 mg, 0.0644 mmol) 및 AcOK(638 mg, 6.44 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 N2로 퍼지(purge)시켰고, 그 다음에 100℃에서 질소의 대기 하에서 16 시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 그 다음에 포화된 NH4Cl (20 ml)으로 처리하였고, EtOAc (3×20 ml)으로 추출시켰고, 통합된 추출물을 염수 (3×20 ml)로 세척하였고, MgSO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(30% (250 ml) 및 40% (250 ml) EtOAc/헵탄로 용리)에 의해 정제시켜 흰색 고체를 제공였으며, 이를 50% EtOAc/헵탄(10 ml)으로 분쇄하여 표제 화합물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00211
1-에틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00212
1-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00213
1-벤질-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00214
1-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00215
1,2-디페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008042985101-PCT00216
1-메틸-2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이 미다졸에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00217
7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00218
lr(Ome)2(COD)2 [유기 합성(1985), 23, 126](850 mg, 0.0013 mol), 4,4'-디-t-부틸-[2,2']바이피리디닐 (686 mg, 0.00256 mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란(15.2 g, 0.0600 mol)을 함유하는 플라스크를 비웠고, Ar(3×)로 다시 채웠으며, 무수 DME(400 mL, 3 mol) 및 DME(10 mL) 내 7-클로로-1H-인돌(0.086 mol)의 용액을 충전시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 16 시간 동안 Ar 하에서 교반하였고, 그 다음에 농축시켰고, 실리카 젤 위에서 크로마토그래프(10% EtOAc/헵탄로 용리)시켜 요구하는 생성물를 왁스같은 고체로 96% 수율로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00219
4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00220
4-메톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-브로모-4-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00221
7-브로모-4-메톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 기재하고 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00222
7-메틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보 롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00223
7-플루오로-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00224
4-메틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
4-메톡시-1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00225
4-메톡시-1-메틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00226
7-에틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
4,7-디메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00227
4,7-디메톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일 아세테이트
Figure 112008042985101-PCT00228
1H-인돌-4-일 아세테이트를 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-카르복실산, 메틸 에스테르
Figure 112008042985101-PCT00229
1H-인돌-4-카르복실산, 메틸 에스테르를 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조퓨란
Figure 112008042985101-PCT00230
7-메톡시-벤조퓨란을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112008042985101-PCT00231
3-메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조퓨란
Figure 112008042985101-PCT00232
3-메틸-벤조퓨란을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-브로모-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00233
7-브로모-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00234
3-메틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조퓨란
Figure 112008042985101-PCT00235
7-메틸-벤조퓨란을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00236
7-메톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-에톡시-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00237
상온에서 아세톤(10 mL) 내 1H-인돌-7-올 (500 mg, 3.75 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(3.11 g, 22.5 mmol)를 첨가하였고, 후속하여 아이오도에탄(0.45 mL, 5.63 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 따라서 얻은 미정제 생성물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-에톡시-1H-인돌을 제공하였다:
Figure 112008042985101-PCT00238
7-에톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00239
7-에톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-이소프로폭시-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00240
2-요오드프로판을 사용하여 7-에톡시-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
7-이소프로폭시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00241
7-이소프로폭시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-트리플루오로메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00242
THF (5.00 mL) 내 7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온 (116 mg)의 교반된 혼합물에, 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(0.205 mL, 1.62 mmol)를 첨가하였고, 후속하여 소듐 보로하이드라이드(71.4 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 2 시간 동안 -20℃에서 교반하였고, 그 다음에 물 (1 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 2N HCl로 pH=1로 산화시켰고, 상온으로 가온시켰고, EtOAC로 추출 전에 상온에서 20분 동안 교반하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래피(헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 7-트리플루오로메틸-1H-인돌을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00243
Figure 112008042985101-PCT00244
7-트리플루오로메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00245
7-트리플루오로메틸-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
에틸 N-[2(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00246
에틸 클로로포르메이트 (4.4 mL, 0.046 mol)를 2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (8.25 g, 0.0466 mol), 소듐 카르보네이트 (15 g, 0.14 mol), 1,4-디옥산 (70 mL) 및 물 (70 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 에테르로 세척하였고, 산성화(pH 3)하였고, 이 생성물을 EtOAc (3×40 mL)로 추출하였다. 통합된 추출물을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조시켰고, 용매를 진공에서 제거하여 요구하는 생성물을 84% 수율로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00247
에틸[2-아이오도-6-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00248
사이클로헥산 (3.0 mL) 내 2차-부틸리튬의 1.4 M 용액을 -70℃에서 THF(9 mL) 내 에틸 N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트(0.5000 g, 0.002006 mol)의 용액에 점적 방식으로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, THF (1.0 mL) 내 요오드 화합물(0.51 g, 0.002 mol)의 용액을 -70℃에서 점적 방식으로 첨가하였다. 교반을 또 다른 1 시간 동안 계속하였고, 그 다음에 이 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀치시켰다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 이 혼합물을 디에틸 에테르 (3×40 mL)로 추출하였다. 이 통합된 유기 상을 40% 소듐 메타-바이설피트 용액, 물 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 용매를 진공에서 제거하여 요구하는 생성물을 73% 수율로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00249
에틸[2-트리플루오로메톡시-6-(트리메틸실라닐에티닐페닐)]카르바메이트
Figure 112008042985101-PCT00250
트리에틸아민 (44 mL, 0.32 mol) 내 Pd(PPh3)2Cl2 (83 mg, 0.00012 mol) 및 구리 (I) 요오드화합물 (23 mg, 0.00012 mol)의 혼합물을 20분 동안 40℃에서 가열시켰고, 그 다음에 상온으로 냉각시켰고, 에틸[2-아이오도-6-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트(4.50 g, 0.0120 mol)를 한 부분으로 첨부시켰다. 이 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반시켰고, 그 다음 (트리메틸실릴)아세틸렌(1.6 mL, 0.011 mol)을 첨가시켰고 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시켰고, 잔여물을 물과 디에틸 에테르(각 60 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 1N HCl 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 그 다음에 용매를 진공에서 제거시켰다. 반응물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 젤 위에서 크로마토그래프시켜 요구하는 생성물을 80% 수율로 제공하였다. MS (ES+): m/z 345.99 [MH+].
7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00251
소듐 에톡사이드 (0.65 mL, 0.0017 mol, 2.6M)를 EtOH (5.0 mL) 내 에틸 [2-트리플루오로메톡시-6-(트리메틸실라닐에티닐페닐)]카르바메이트의 용액에 첨가하였고, 이 혼합물을 72℃에서 14 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켰고, 잔여물을 디에틸 에테르과 물 (각 30 mL) 사이에 분할시켰다. 에테르 상을 염수로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조시켜 59% 수율로 요구하는 화합물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00252
7-트리플루오로메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00253
7-트리플루오로메톡시-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-페닐-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00254
1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 내 7-브로모-1H-인돌(196 mg, 0.00100 mol)의 현탁액에, 페닐보론산(146 mg, 0.00120 mol), 포타슘 카르보네이트(414 mg, 0.00300 mol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하였고, 디클로로메탄(1:1)(82 mg, 0.00010 mol)으로 착물을 형성하였다. 플라스크를 증발시켰고, 질소로 세 번 재충전하였고, 그 다음에 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시켰고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였고, 그 다음에 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 용매를 제거하였다. 미정제 물질를 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 젤 위 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 93% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00255
7-페닐-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00256
7-페닐-1H-인돌을 사용하여 7-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
7-사이클로프로필-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00257
페닐보론산 대신에 사이클로프로필보론산을 사용하여 7-페닐-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 위해 상기 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00258
6-브로모-7-플루오로-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00259
-50℃에서 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 (2.5 g, 11.3 mmol) in THF (25 mL)의 용액에, 비닐 마그네슘 브로마이드(34 mL, 34 mmol)를 첨가시켰고, 이 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀치시켰고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조 및 감압 하에서 증발시켜 검을 제공하였고, 이를 EtOAc/헥산로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00260
6-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00261
THF (7 mL) 내 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (470 mg, 2.19 mmol)의 용액에, -10℃에서 소듐 하이드라이드 (175 mg, 4.39 mmol, 60% 분산액)를 첨가하였고, 그 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 메틸 요오드화합물를 0℃에서 첨가하였고, 반응물이 10℃로 가온되도록 하였고, 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드로 퀀치시켰고, DCM으로 추출하였다. 이 DCM 추출물을 염수로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켰다. 이 미정제 생성물을 EtOAc/헥산로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-인돌을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00262
Figure 112008042985101-PCT00263
7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00264
6-브로모-7-플루오로-1-메틸-1H-인돌 (420 mg, 1.84 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란(514 mg, 2.02 mmol), 포타슘 아세테이트(542 mg, 5.52 mmol), 디클로로메탄으로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1 착물, 150 mg, 0.184 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(102 mg, 0.184 mmol)의 혼합물에, 디옥산(10 mL)을 첨가하였고, 그 혼합물을 3 분 동안 질소로 버블링 통과에 의해 탈가스시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였고, 디옥산을 감압 하에서 제거하였고, 잔여물을 DCM에서 용해시켰고, 여과시켜 무기물을 제거하였다. 여과물을 농축시켰고, 미정제 생성물을 EtOAc/헥산로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00265
7-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜
Figure 112008042985101-PCT00266
아세톤 (50 mL) 내 2-(트리플루오로메틸)벤젠티올 (5.000 g, 0.028 mol)의 교반된 용액에, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(6.08 g, 0.030 mol) 및 포타슘 카르보네이트(7.757 g, 0.056 mol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 진공에서 용매의 제거 및 EtOAC 내 잔여물의 현탁 전에 그 다음에 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무기 염을 여과시켰고, 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 이 잔여물을 톨루엔 (50 mL)에서 용해시켰고, 이 용액에 PPA (10 g)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 2 시간 동안 95-100℃에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각되도록 하였고, 얼음 물에 부었고, 그 다음에 EtOAc (3×50 mL)으로 추출하였다. 통합된 추출물을 수성 소듐 바이카르보네이트로 세척하였고, 후속하여 염수로 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트 위에서 건소시켰고, 감압 하에서 증발시켜 오일을 생성하였다. 이는 헥산으로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00267
7-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-보론산
Figure 112008042985101-PCT00268
-78℃에서 THF (30 mL) 내 7-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜 (0.52 g, 0.0026 mol)의 용액에, 헥산 (1.4 mL) 내 2.5 M의 n-BuLi을 첨가하였다. 반응물을 그 다음에 천천히 -30℃까지 30분에 걸쳐 가온시켰고, -78℃로 재냉각시키고 트리이소프로필 보레이트(0.7255 g, 0.0038 mol)로 처리하기 전에 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응물을 그 다음에 천천히 0℃로 가온시켰고, 그 다음에 포화된 암모늄 클로라이드로 퀀치시켰고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔여물에 수성 소듐 하이드록사이드 (10 mL, 2N 용액)를 첨가하였고, 후속하여 물 (30 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수송 용액을 희석 황산(2N 용액)을 사용하여 산성화시켰고, 여과시키고 이 잔여물을 진공에서 건조시켜 7-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-보론산을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00269
N-메틸인돌-6-보론산
Figure 112008042985101-PCT00270
인돌-6-보론산(0.100 g, 0.615 mmol), 소듐 하이드라이드(0.07 g, 20 mmol) 및 THF(5 mL, 60 mmol)의 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하고, 그 다음에 메틸 요오드화합물(100 μL, 20 mmol)를 첨가하였고, 이 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반하도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀치시켰고, 염수로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조시켰고, 그 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 1:9 EtOAc/헥산 및 1% MeOH로 용리하는 실리카 젤 위 크로마토그래피에 의해 정제하여 요구하는 생성물을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00271
4-브로모-3-메틸-2-니트로페놀
Figure 112008042985101-PCT00272
아세트산 (40 mL) 내 3-메틸-2-니트로페놀 (2.0 g, 13.06 mmol)의 용액에, 브로마이드(0.70 mL, 13.71 mmol)를 첨가하였고, 이 혼합물을 5 시간 동안 상온에 서 교반하였다. 그 반응물을 얼음 물에 부었고, 형성된 노란색 침전물을 여과시켰고, 물로 세척하였고, 진공에서 건조시켜 4-브로모-3-메틸-2-니트로페놀을 생성하였다.
Figure 112008042985101-PCT00273
1-브로모-4-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠
Figure 112008042985101-PCT00274
아세톤 (35 mL) 내 4-브로모-3-메틸-2-니트로페놀 (2.200 g, 9.48 mmol)의 용액에, 포타슘 카르보네이트 (3.276 g, 23.70 mmol) 및 메틸 요오드화합물(1.47 mL, 23.70 mmol)를 첨가하였고, 그 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시켰고, 여과시켰고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 제공하였다. EtOAc/헥산로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물의 정제는 순수한 1-브로모-4-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠을 옅은 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00275
1-[(E)-2-(6-브로모-3-메톡시-2-니트로페닐)비닐]피롤리딘
Figure 112008042985101-PCT00276
DMF (10.0 mL) 내 1-브로모-4-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠 (1.400 g, 5.68 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.884 mL, 6.657 mmol)의 용액에, 피롤리딘 (0.555 mL, 6.656 mmol)을 첨가하였고, 그 혼합물을 110℃로 4 시간 동안 가열하였다. DMF를 제거하였고, 이 잔여물을 DCM:메탄올 (1:6) 혼합물로부터 재결정하여 1-[(E)-2-(6-브로모-3-메톡시-2-니트로페닐)비닐]피롤리딘을 제공하였다.
4-브로모-7-메톡시-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00277
THF (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 내 1-[(E)-2-(6-브로모-3-메톡시-2-니트로페닐)비닐]피롤리딘 (1.3 g, 3.97 mmol)의 용액에, 라니(Raney) Ni (≒500 mg)을 첨가하였고, 후속하여 히드라진 (0.19 mL)을 첨가하였다.(위험: 강한 가스가 분출하는 발열 반응). 히드라진 (0.19 mL)을 30분 및 1 시간 후에 다시 두 번 첨가 하였다. 반응을 2 시간 동안 45℃에서 교반하였고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 젤 위 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 4-브로모-7-메톡시-1H-인돌을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00278
2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸
Figure 112008042985101-PCT00279
무수 THF(9.78 mL, 0.121 mol) 내 5-브로모-2-페닐벤조티아졸(0.500 g, 0.00172 mol), 비스(피나콜라토)디보론(0.508 g, 0.00200 mol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 하이드로클로라이드(0.044 g, 0.10 mmol), Pd(OAc)2(0.019 g, 0.086 mmol) 및 AcOK(0.423 g, 0.00431 mol)의 교반된 용액을 29 시간 동안 아르곤 하에서 72℃에서 가열하였다. 혼합물 여과물을 진공에서 농축시켰고, 이 고체를 여러 번 헥산으로 분쇄시켜 표제화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00280
4-(메톡시카르보닐)-4-메틸사이클로헥산카르복실산
Figure 112008042985101-PCT00281
N,N-디이소프로필아민(1.18 mL, 8.35 mmol)을 -78℃에서 질소 하에서 n부틸리튬(4.188 mL, 8.4 mmol)의 2M 용액에 점적 방식으로 첨가시켰다. 이 온도에서 15 분 후에, 이 용액을 증가시켰고 0℃에서 15분 동안 유지시켰고, 그 다음에 -78℃로 재냉각시켰고, THF (8 mL) 내 4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산 (0.62 g, 3.34 mmol)의 용액으로 처리하였다. 30분 후에, 요오드메탄(0.31 mL, 5 mmol)을 점적 방식으로 첨가하였고, 이 혼합물을 2 시간 동안 상온으로 가온되도록 하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 2 N HCl (10 mL)으로 퀀치시켰고, 그 다음에 EtOAc(2×10 mL)으로 추출하였고, 염수 (3×15 mL)로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 이 통합된 유기 추출물을 농축시켜 노란색 고체를 제공하였다. NMR(CDCl3)은 미정제 요구하는 생성물과 일치한다.
메틸 트랜스-4-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시l카르보닐}사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00282
THF (100.00 mL) 내 N-하이드록시숙신이미드 (6.18 g, 0.0537 mol) 및 트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산 (10.00 g, 0.05370 mol)의 용액을 THF (16 mL) 내 (N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(11.08 g, 0.0537 mol)로 충전시켰다. 이 반응물을 상온에서 추가 16 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 1 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이 반응물을 프릿화된 깔데기를 통해 따뜻하게 유지되면서 여과하였다. 이 케이크를 THF의 3 이상의 부분으로 세척하였고, 이 여과물을 진공에서 농축시켰고, i-PrOH (300 mL)으로부터 결정하고, 프릿화된 깔데기을 통해 여과시켜 11.8 g (78% 수율)의 표제 화합물을 흰색 결정으로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00283
메틸 트랜스-4-{[(3-아미노-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸]카르바모일}사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00284
H2O (60.0 mL, 3.33 mol) 내 3-아미노-6-(아미노메틸)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 [J. Hetrocyclic Chem., (1984), 21 (3), 697] (2.00 g, 0.0113 mol)의 용액을 0℃로 냉각하였고, 점적 방식으로 H2O (22.5 mL) 내 1.00 M의 NaHCO3으로 충전하였 고, 상온으로 가온되도록 하였다. 이 혼합물을 1:1 THF/MeCN (40 mL) 내 메틸 트랜스-4-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}사이클로헥산카르복실레이트 (3.8 g, 0.012 mol)으로 충전하였다. 30분 후에, 침전물은 반응에서 형성되기 시작하였다. 이는 추가 16 시간 동안 상온에서 교반되도록 하였고, 프릿화된 깔데기을 통해 여과되었고, H2O(2×), 디에틸 에테르(2×)로 세척하였고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.92 g, (84% 수율)을 회색 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00285
메틸 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실
Figure 112008042985101-PCT00286
1,2-디클로로에탄 (130 mL) 내 메틸 트랜스-4-{[(3-아미노-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸]카르바모일}사이클로헥산카르복실레이트(2.00 g, 0.00646 mol)의 용액을 POCl3(4.2 mL, 0.045 mol)으로 충전시켰고, 3 시간 동안 가 열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 그 다음에 EtOAc와 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰고, 분리시켰다. 이 수용액을 EtOAc(3×)으로 재추출시켰고, 통합된 유기 분획물을 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과시켰고, 진공에서 농축시켜 1.43 g(76% 수율)의 표제 화합물을 회색 고체로 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00287
메틸 트랜스-4-(2-아미노-5-요오드-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00288
무수 DMF (4.0 mL) 내 메틸 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실레이트(0.200 g, 0.000686 mol) 및 N-아이오도숙신이미드(0.278 g, 0.00124 mol)의 용액을 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰고, H2O와 EtOAC 사이에서 분할시켰다. 수성 물질을 EtOAc (3×)으로 재추출시켰고, 그 통합된 유기 분획물을 H2O(2 ×), Na2S2O3(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 이 수용액을 CHCl3로 재추출시켰고, EtOAc 분획물로 통합시켰고, Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 229 mg(79.9% 수율)의 표제 화합물을 밝은 색 오렌지 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00289
메틸 트랜스-4-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00290
무수 THF (74 mL) 및 DMF (13.2 mL) 내 메틸 트랜스-4-(2-아미노-5-아이오도-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실레이트(0.880 g, 0.00211 mol)의 용액을 t-부틸 니트릴 (1.2 mL, 0.010 mol)로 충전시켰고, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응물을 진공에서 농축시켰고, 실리카 젤 위 크로마토그래피[CHCl3 내 5% MeOH로 용리]에서 정제하여 570 mg(67% 수율)의 표제 화합물을 옅은 오렌지 고체로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00291
메틸 트랜스-4-(4-아미노-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00292
피리딘 (3.00 mL) 내 1H-1,2,4-트리아졸 (0.881 g, 0.0128 mol)의 용액을 POCl3(0.396 mL, 0.00425 mol)으로 충전하였고, 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 피리딘 (6.00 mL) 내 메틸 트랜스-4-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카르복실레이트 (0.570 g, 0.00142 mol)를 점적 방식으로 첨가하였고, 상온에서 추가 2.45 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 i-PrOH (40.00 mL) 내 과잉 2M의 NH3로 퀀치시켰고, 상온에서 추가 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분할하였고, 분리하였다. 이 수용액을 EtOAc (3×)으로 세척하였고, 통합된 유기 분획물을 염수 (1×)로 세척하였다. 이 수용액을 CHCl3 (3×)으로 재추출하였고, 이 유기물을 EtOAc 분획물에 첨가하였다. 통합된 유기 분획물을 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 갈색/붉은 색 고체를 실리카 젤 위 크로마토그래피[CHCl3 내 5% MeOH로 용리]에 의해 정제하여 438 mg(76% 수율)의 표제 화합물을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00293
1-클로로-2-[(2,2-디에톡시에틸)티오]벤젠
Figure 112008042985101-PCT00294
아세톤 (35 mL) 내 2-클로로벤젠티올 (5.0 g, 34.5 mmol)의 용액에, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(7.15 g, 36.3 mmol)을 첨가하였고, 후속하여 포타슘 카르보네이트(9.55 g, 69.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류에서 가열하였고, 그 다음에 상온으로 냉각시켰고, 여과시키고 이 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질은 실리카 젤 위 크로마토그래피(헥산 내 에틸 아세테이트(0→2%)로 용리)로 정제하여 순수한 1-클로로-2-(2,2-디에톡시에틸설파닐)벤젠(7.3, 80%)을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00295
Figure 112008042985101-PCT00296
7-클로로벤조[b]티오펜
Figure 112008042985101-PCT00297
톨루엔 (40 mL) 내 1-클로로-2-(2,2-디에톡시에틸설파닐)벤젠 (3.95 g, 15.14 mmol)의 용액에, 폴리포스포르산(15 g, 137.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류에서 가열시켰고, 그 다음에 얼음 물에 부었고, 30분 동안 교반하였고, 톨루엔으로 추출하였다. 통합된 톨루엔 추출물은 수성 소듐 바이카르보네이트로 세척하였고, 그 다음에 염수로 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 실리카 젤 위 크로마토그래피(헥산으로 용리)로 정제하여 순수한 7-클로로벤조[b]티오펜(1.72 g, 67.5%)을 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00298
7-클로로벤조[b]티오펜-2-보론산
Figure 112008042985101-PCT00299
THF (25 mL) 내 -78℃에서 7-클로로벤조[b]티오펜 (1.0 g, 5.92 mmol)의 용액에, n부틸리튬 (7.41 mL, 11.8 mmol, 1.6 M 용액)을 첨가하였다. 이 반응물을 -30℃로 가온되도록 하였고, 그 다음에 다시 -78℃로 냉각시켰고, 트리이소프로필 보레이트(2.23 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 가온되도록 하였고, 포화된 암모늄 클로라이드를 첨가하였고, 유기 상을 분리하였고, 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물에, 수성 소듐 하이드록사이드 (10 mL, 2N 용액)을 첨가하였고, 후속하여 물(30 mL)을 첨가하였고, 이 혼합물을 DCM로 세척하였다. 이 수성 상을 2N 황산으로 산성화시켰고, 그 결과 얻은 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 진공 하에서 건조시켜 7-클로로벤조[b]티오펜-2-보론산(1.21 g, 96%)을 흰 고체로 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00300
7-(메틸티오)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00301
THF (60 mL) 내 7-브로모-1H-인돌 (3.0 g, 15.3 mmol)의 용액에, -78℃에서 tBuLi (1.7 M, 33.8 mL, 57.4 mmol)을 첨가하였고, 이 혼합물을 0℃로 가온되도록 하였다. 이 반응물을 -78℃로 재냉각시켰고, 디메틸 딜설피드(2.0 mL, 22.9 mmol) 의 용액을 첨가하였고, 이 반응물을 0℃로 가온되도록 하였다. 이 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드로 퀀치되도록 하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 실리카 위 크로마토그래피(헥산 내 에틸 아세테이트(0→2%))에 의해 정제하여 순수한 7-(메틸티오)-1H-인돌 (1.4 g, 55%)를 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00302
7-(메틸설포닐)-1H-인돌
Figure 112008042985101-PCT00303
DCM (25 ml) 내 7-(메틸티오)-1H-인돌 (1.1 g, 6.7 mmol)의 용액에, -40℃에서 m-클로로퍼벤조산(3.02 g, 13.4 mmol)을 첨가하였고, 그 반응물을 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 포화된 소듐 바이카르보네이트로 퀀치시켰고, DCM으로 추출시켰다. DCM 추출물을 물, 염수로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 실리카 젤 위 크로마토그래피(헥산(0→10%)으로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 7-(메틸설포닐)-1H-인돌 (987 mg, 75%)을 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00304
메틸 트랜스-4-시아노사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112008042985101-PCT00305
클로로설포닐 이소시아네이트(1.0 mL, 0.012 mol)를 DCM 내 트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산 (2.00 g, 0.0107 mol)의 용액에 첨가하였고, 0℃로 냉각하였다. 그 결과 얻은 용액을 15 분 동안 환류에서 가열시켰고, 그 다음에 0℃로 냉각시켰고, DMF로 점적 방식으로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 얼음 물에 부었고, 유기 상을 분리시켰고, 소듐 바이카르보네이트의 포화된 용액으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 미정제 물질을 에틸 아세테이트에서 처리하였고, 1N 수성 NaOH(10 mL)으로 세척하였고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 그 결과 얻은 미정제 생성물을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008042985101-PCT00306
트랜스-4-시아노사이클로헥산카르복실산
Figure 112008042985101-PCT00307
THF (37 mL) 내 메틸 트랜스-4-시아노사이클로헥산카르복실레이트 (996 mg, 5.96 mmol)의 용액에, 물 (20 mL) 내 0.5 M 리튬 하이드록사이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였고, 그 다음에 THF를 진공에서 제거하였고, 잔여 수용액을 pH 4로 산성화하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 에테르 (2×30 mL), EtOAc (2×30 mL) 및 CHCl3(2×30 mL)로 추출하였고, 그 다음에 통합된 추출물을 무수 소듐설페이트로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이 물질을 다음 단계에서 임의의 정제 없이 가져갔다.
Figure 112008042985101-PCT00308
2-[트랜스-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]프로판-2-올
Figure 112008042985101-PCT00309
톨루엔 (300 mL) 및 THF (70 mL) 내 메틸 트랜스-4-(8-클로로이미다조[1,5-a] 피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트 (4.0 g, 0.014 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰고, 0℃에서 온도를 유지하면서 에테르 (14 mL) 내 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였고, 그 다음에 0℃로 냉각하였고, 추가 에테르 내 3 eq의 3.0 M의 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하였고, 그 다음에 0℃로 냉각하였고, 1:1 NH4Cl 포화:H2O(50 mL 총 부피)으로 퀀치시켰다. 유기 층을 분리시켰고, 수성 층을 EtOAc(3×30 mL)으로 추출하였다. 통합된 유기 층을 소듐 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰고, 따라서 얻은 미정제 생성물을 실리카 젤 (EtOAc로 용리)로 크로마토그래프시켜 요구되는 2-[트랜스-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]프로판-2-올을 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00310
실시예 1
Figure 112008042985101-PCT00311
3-사이클로부틸-1-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진 (30 mg, 0.096 mmol), 세슘 카르보네이트 (38 mg, 0.117 mmol) 및 5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(26 mg, 0.107 mmol)의 건조 혼합물을 아르곤으로 3번 테트라키스트리페닐포스피노 팔라듐(0)(6 mg, 0.005 mmol)의 첨가 전에 퍼지시켰다. 이 혼합물을 두 번 더 퍼지시켰고, 그 다음에 DME:물 (5:1, 2 mL)의 탈기된 혼합물로 처리하였다. 그 결과 얻은 용액을 두 번 더 탈기시켰고, 그 다음에 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 결과 얻은 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 그 잔여물을 1:1 MeCN:MeOH (1.5 mL)에서 용해시키고, 질량 지시된 예비(mass directed preparative) HPLC에 의해 정제시켜 3-사이클로부틸-1-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00312
실시예 2
Figure 112008042985101-PCT00313
3-사이클로부틸-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산을 사용하에 실시예 1을 위해 기재되어 있는 것과 같이 제조하였다. 사용되는 반응 조건은 N-(t-부톡시카르바모일) 기능성의 중요한 분할을 초래한다. MS (ES+): m/z 304.10 [MH+].
실시예 3
Figure 112008042985101-PCT00314
3-사이클로부틸-1-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 1-(t-부톡시카르보닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-보론산을 사용하에 실시예 1을 위해 기재되 어 있는 것과 같이 제조하였다. 사용되는 반응 조건은 N-(t-부톡시카르바모일) 기능성의 중요한 분할을 초래한다. MS (ES+): m/z 322.06 [MH+].
실시예 4
Figure 112008042985101-PCT00315
1-(1-벤조티엔-5-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 2-(]-벤조티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하에 실시예 1을 위해 기재되어 있는 것과 같이 제조하였다. MS (ES+): m/z 321.10 [MH+].
실시예 5
Figure 112008042985101-PCT00316
3-사이클로부틸-1-(5-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 1-(t-부톡시카르보닐)-5-메틸-1H-인돌-2-보론산을 사용하에 실시예 1을 위해 기재되어 있는 것과 같이 제조하였다. MS (ES+): m/z 318.05 [MH+].
실시예 6
Figure 112008042985101-PCT00317
3-사이클로부틸-1-(6-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 1-(t-부톡시카르보닐)-6-메틸-1H-인돌-2-보론산을 사용하에 실시예 1을 위해 기재되어 있는 것과 같이 제조하였다. MS (ES+): m/z 318.05 [MH+].
실시예 7
Figure 112008042985101-PCT00318
3-사이클로부틸-1-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
6-브로모-1H-인돌(2 g, 10.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란(2.00 g, 7.87 mmol) 및 포타슘 아세테이트(3.0 g, 31.00 mmol)의 혼합물을 세 번 탈기시켰고, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 디클로라이드 (0.20 g, 0.28 mmol)로 처리하였고, 두 번 더 탈기시켰다. 1,2-디메톡시에탄(28 mL)을 첨가시켰고, 혼합물을 75℃ 밤새 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 그 다음에 물로 희석시켰고, EtOAc로 추출시켰고, 이 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 갈색/검은색 반 고체를 제공하였다. 이를 에테르로 분쇄하여 갈색 파우더를 제공하였고, 이를 LCMS에 의해 요구되는 인돌-6-보론산, 피나콜 에스테르를 식별하였다.
Figure 112008042985101-PCT00319
이 물질을 실시예 1에 기재되어 있는 조건 하에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 대신하여 사용하여 3-사이클로부틸-1-(1H-인돌-6-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 제공하였다. MS (ES+): m/z 304.15 [MH+].
실시예 8
Figure 112008042985101-PCT00320
1-(1H-벤즈이미다조l-2-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (500 mg, 2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg, 0.1 mmol)을 세 번 탈기 건조시켰고, 메탄올(20 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 mL, 4.0 mmol)으로 처리하였고, 이 혼합물을 70℃에서 카본 모노옥사이드의 대기 하에서 반응 혼합물의 표면 아래에서 이 가스의 일시적 버블링되면서 가열시켰다. 3일 후 카본 모노옥사이드를 가진 용액의 강한 버블링 통과와 함께 가열 및 2일 후 깨끗한 촉매의 첨가하고, TLC(10% MeOH/DCM)는 반응이 완성되었음을 보여준다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, DCM으로 추출하였고, 이 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 오렌지 고체를 제공하였고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정하여 메틸 8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트를 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00321
톨루엔 (2.0 mL) 내 1,2-페닐렌디아민(60 mg, 0.6mmol)의 현탁액을 톨루엔 (0.5mL) 내 트리메틸알루미늄의 2M 용액으로 처리하여 핑크색 용액의 형성을 가져왔다. 5 분 후 이 용액을 고체 메틸 8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.1 mmol)로 처리하였고, 이 혼합물을 30분 동안 120℃에서 가열하였고, 그 다음에 밤새 상온에서 교반하였다. 이 혼합물을 그 다음에 2M NaOH (10 mL) & EtOAc (10 mL) 사이에서 분할하였고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc (3×10 mL)으로 추가 추출하였다. 통합된 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 ~85% 순수한 8-아미노-N-(2-아미노페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
아세트산 (1.2 mL) 내 8-아미노-N-(2-아미노페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드(40.0 mg, 0.124 mmol)의 용액을 10분 동안 120℃에서 전자파를 받도록 하였다(300W). 이 결과 얻은 용액을 질량 지시된 예비(mass directed preparative)HPLC으로 정제하여 1-(1H-벤즈이미다조l-2-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00322
실시예 9
Figure 112008042985101-PCT00323
1-(1,3-벤족사졸-5-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5-클로로벤족사졸 (0.129 g, 0.84 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi-1,3,2-디옥사보롤란 (0.4956 g, 1.95 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.41 g, 4.2 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조l-2-일리덴 하이드로클로라이드 (43 mg, 0.10 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 탈기시켰고, 테트라하이드로푸란 (10 mL)으로 처리하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰고, pH 6으로 산성화시켰고, EtOAc(3×40 mL)으로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세척하였고, 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 이렇게 수득된 잔여물을 실리카 젤 위 크로마토그래피 (DCM 대 10% MeCN/DCM로 용리)에 의해 정제시켜 1,3-벤족사졸-5-보론산, 피나콜 에스테르를 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00324
이 물질을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 대신에 실시예 1에 기재되어 있는 조건 하에서 사용하여 1-(1,3-벤족사졸-5-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 제공하였다. MS (ES+): m/z 306.16 [MH+].
실시예 10
Figure 112008042985101-PCT00325
{트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄올
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 트랜스-[4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00326
실시예 11
Figure 112008042985101-PCT00327
{시스-3-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 [3-(8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]메탄올을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 334.10 [MH+].
실시예 12
Figure 112008042985101-PCT00328
시스-3-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부탄올을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 320.03 [MH+].
실시예 13
Figure 112008042985101-PCT00329
3-[시스-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로부틸]-1-(1-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 1-{4-[3-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로부틸]피페라진-1-일}에탄온을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 430.08 [MH+].
실시예 14
Figure 112008042985101-PCT00330
{트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄올
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 트랜스-[4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메탄올을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 362.07 [MH+].
실시예 15
Figure 112008042985101-PCT00331
1-(1H-인돌-2-일)-3-[시스-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로부틸]이미다조[1,5- a]피라진-8-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 1-요오드-3-[3-(4-메틸-피페라진1-일)사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진-8-일-아민을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 402.10 [MH+].
실시예 16
Figure 112008042985101-PCT00332
7-사이클로부틸-5-(1H-인돌-5-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 7-사이클로부틸-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민을 사용하여 실시예 1에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 305.16 [MH+].
실시예 17
Figure 112008042985101-PCT00333
7-사이클로부틸-5-(1H-인돌-2-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 7-사이클로부틸-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 305.07 [MH+].
실시예 18
Figure 112008042985101-PCT00334
7-사이클로부틸-5-(1H-인돌-6-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 7-사이클로부틸-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민을 사용하여 실시예 7에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 305.07 [MH+].
실시예 19
7-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure 112008042985101-PCT00335
8-아미노-3-사이클로부틸-1-아이오도이미다조[3,4-a]피라진을 대신해서 7-사이클로헥실-5-아이오도이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민을 사용하여 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00336
Figure 112008042985101-PCT00337
실시예 20
Figure 112008042985101-PCT00338
THF (22 mL, 0.27 mol; Aldrich) 내 {트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]) 사이클로헥실}메탄올(400 mg, 0.001 mol), 프탈이미드(211.7 mg, 0.001439 mol), 및 트리페닐포스핀 수지(2.14 mmol/g loading; 1.03 g, 0.00221 mol; Argonaut)의 혼합물을 질소 대기 하에서 배치하였고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (290.9 mg, 0.001439 mol)로 점적 방식으로 충전하였다. 16 시간 후에, 이 수지를 여과시켰고, 클로로포름 (5×20 mL)으로 세척하였고, 이 여과물을 진공에서 농축시켜 오렌지 오일을 얻었으며, 이를 클로로포름→5% MeOH/클로로포름으로 용리하는 실리카 젤 위 크로마토그래프시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00339
실시예 21
Figure 112008042985101-PCT00340
1-{트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄아민
농축 HCl (5 ml) 내 벤질{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트(0.163 g, 0.330 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였고, Et2O (30 mL)로 세척하였고, 그 다음에 1N NaOH (aq)으로 염기성화 시켰고, DCM (3×20 mL)으로 추출하였다. 통합된 추출물을 물로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 0.085 g의 요구되는 화합물을 제공하였다. MS (ES+): m/z 361.30 [MH+].
실시예 22
Figure 112008042985101-PCT00341
N-({1-트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메틸)아세타미드
DCM (5 mL) 내 1-{트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄아민(100.00 mg, 0.27 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.0798 g, 0.416 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.097 mL, 0.55 mmol), 1-하이드로벤조트라아졸 하이드레이트(0.0425 g, 0.277 mmol), 및 DMF (600 uL)의 현탁액에, AcOH (24 uL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 질소의 대기 하에서 교반하였고, 그 다음에 DCM (20 mL)으로 희석하였고, 포화된 NaHCO3 (aq)(2×25 mL) 및 염수(2×25 mL)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물을 실리카 젤 위 크로마토그래프(MeOH/DCM 내 DCM→2% 2M NH3로 용리)시켜 0.02 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00342
실시예 23
Figure 112008042985101-PCT00343
N-({4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메틸)메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드 (4.40 μL, 0.057 mmol)를 DCM (1.14 mL) 내 1-{트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}메탄아민 (20.5 mg, 0.057 mol) 및 PS-디EA (3.90 mmol/g loading; 60 mg, 0.2mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 그 다음에 농축시켰고, 잔여물을 질량 지시된 예비(mass directed preparative) HPLC에 의해 정제시켜 4 mg의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00344
실시예 24
Figure 112008042985101-PCT00345
벤질 4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.149 g, 0.002191 mol), 1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산 (0.629 g, 0.00241 mol), 1,2-디메톡시에탄 (9.3 mL), 물 (1.8 mL) 및 세슘 카르보네이트 (1.43 g, 0.00438 mol)의 혼합물을 세 번 탈기시켰고, 그 다음에 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (200 mg, 0.0002 mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 한 번 이상 탈기시켰고, 그 다음에 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 결과 얻은 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하였고, 그 다음에 물 (2×30 mL) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥 산→EtOAc:헥산 1:1:0.05 2M NH3/MeOH로 용리하는 실리카 젤 위에서 크로마토그래프시켜 요구하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008042985101-PCT00346
실시예 25
Figure 112008042985101-PCT00347
1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
농축된 HCl (100 ml) 내 벤질 4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(3.61 g, 0.00774 mol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 그 다음에 물 (200 mL)로 희석하였고, Et2O(2×30 mL)로 세척하였고, 그 다음에 수성 층을 진공에서 농축시켜 2.62 g의 요구하는 생성물을 트리하이드로클로라이드 염으로 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00348
실시예 26
Figure 112008042985101-PCT00349
4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-카르발데히드
DCM (0.5 mL, 0.008 mol) 내 1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 하이드로클로라이드 (30.00 mg, 0.0068 mmol)의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.0195 g, 0.102 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.047 mL), 1-하이드로벤조트리악솔 하이드레이트(0.0104 g, 0.0679 mmol) 및 포름산 (4.7 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 밤새 교반하였고, 그 다음에 DCM으로 희석하였고, 포화된 NaHCO3 (2×25 mL) 및 염수 (2×25)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이렇게 분리된 이 물질을 EtOAc로부터 결정하여 10.6 mg의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00350
실시예 27
Figure 112008042985101-PCT00351
3-[1-(1H-인돌-3-일카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 인돌-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 476.18 [MH+].
실시예 28
Figure 112008042985101-PCT00352
3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 375.17 [MH+].
실시예 29
Figure 112008042985101-PCT00353
3-[1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 467.27 [MH+].
실시예 30
Figure 112008042985101-PCT00354
3-[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 515.17 & 517.17 [MH+].
실시예 31
Figure 112008042985101-PCT00355
1-(1H-인돌-2-일-3-[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 2-메톡시아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 405.10 [MH+].
실시예 32
Figure 112008042985101-PCT00356
3-[1-(사이클로펜틸카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 사이클로펜탄카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 429.07 [MH+].
실시예 33
Figure 112008042985101-PCT00357
3-{1-[(2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2- 일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 디메틸피롤카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 454.19 [MH+].
실시예 34
Figure 112008042985101-PCT00358
3-{1-[4-(디메틸아미노)부타노일]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-(디메틸아미노)부타노산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 446.22 [MH+].
실시예 35
Figure 112008042985101-PCT00359
3-{1-[4-(디메틸아미노)페나실]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피 라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-(디메틸아미노)페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 480.22 [MH+].
실시예 36
Figure 112008042985101-PCT00360
3-{1-[4-(디메틸아미노)벤조일]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-(디메틸아미노)벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 480.22 [MH+].
실시예 37
Figure 112008042985101-PCT00361
3-[1-(사이클로헥실카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 사이클로헥산카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 443.20 [MH+].
실시예 38
Figure 112008042985101-PCT00362
3-[1-(사이클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 사이클로프로판카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 401.19 [MH+].
실시예 39
Figure 112008042985101-PCT00363
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(2-티에닐카르보닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 티오펜-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 443.22 [MH+].
실시예 40
Figure 112008042985101-PCT00364
3-[1-(1H-인돌-3-일아세틸)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 인돌-3-아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 490.10 [MH+].
실시예 41
Figure 112008042985101-PCT00365
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(3-메톡시페녹시)아세틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,- 5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 (3-메톡시페녹시)아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 497.11 [MH+].
실시예 42
Figure 112008042985101-PCT00366
3-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 481.05 [MH+].
실시예 43
Figure 112008042985101-PCT00367
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르보닐]피페리딘-4-일}- 이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 1-메틸-1H-인다졸e-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 491.04 [MH+].
실시예 44
Figure 112008042985101-PCT00368
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(3-메톡시페닐)아세틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 3-메톡시페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 481.09 [MH+].
실시예 45
Figure 112008042985101-PCT00369
3-[1-(1-벤조티엔-3-일카르보닐)피페리딘-4-일]-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 벤조티오펜-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 493.01 [MH+].
실시예 46
Figure 112008042985101-PCT00370
3-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일카르보닐)피페리딘-4-일]-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 벤조티아졸-6-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 494.01 [MH+].
실시예 47
Figure 112008042985101-PCT00371
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(2-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1-일)카르보닐]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 2-메틸사이클로헥사-2,5-디엔-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 453.08 [MH+].
실시예 48
Figure 112008042985101-PCT00372
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(이소퀴놀린-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 이소퀴놀린-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 488.01 [MH+].
실시예 49
Figure 112008042985101-PCT00373
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(피리딘-4-일티오)아세틸]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 (피리딘-4-일티오)아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 484.04 [MH+].
실시예 50
Figure 112008042985101-PCT00374
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(피리딘-3-일아세틸)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 피리딘-3-일아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 452.07 [MH+].
실시예 51
Figure 112008042985101-PCT00375
4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-1- 카르복사미드
1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 하이드로클로라이드 (30.0 mg, 0.0679mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (59.1 μL, 0.340 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물을 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(6.23 μL, 0.0679 mmol)으로 처리하였고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 반 예비(semi-preparative) HPLC하여 분리된 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00376
실시예 52
Figure 112008042985101-PCT00377
메틸 4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 하이드로클 로라이드 (30.0 mg, 0.0679 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (59.1 μL, 0.340 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(5.25 μL, 0.0679 mmol)로 처리하였고, 1시간 동안 상온에서 교반하였고, 그 다음에 반 예비(semi-preparative) HPLC 하여 분리된 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00378
실시예 53
Figure 112008042985101-PCT00379
3-[1-(4-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-클로로-2-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 485.05 [MH+].
실시예 54
Figure 112008042985101-PCT00380
1-(1H-인돌-2-일)-3-(1-{[1-(4-메틸페닐)사이클로프로필]카르보닐}피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 1-(4-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 491.11 [MH+].
실시예 55
Figure 112008042985101-PCT00381
3-[1-(4-클로로-3-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 501.04 [MH+].
실시예 56
Figure 112008042985101-PCT00382
1-(5-{[4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-티에닐)에탄온
포름산을 대신해서 5-아세틸티오펜-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 485.04 [MH+].
실시예 57
Figure 112008042985101-PCT00383
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(3-티에닐카르보닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 티오펜-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 443.04 [MH+].
실시예 58
Figure 112008042985101-PCT00384
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(4-니트로벤조일)피페리딘-4-일]-이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
포름산을 대신해서 4-니트로벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 482.07 [MH+].
실시예 59
Figure 112008042985101-PCT00385
3-[1-(부틸설포닐)피페리딘-4-일]-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
DMF (1 mL) 내 1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 하이드로클로라이드 (33.23 mg, 0.075 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.3 mmol) 및 1 mL의 DMF 내 n부탄설포닐 클로라이드(9.42 mg, 0.0602 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반되도록 하였고 그 다음에 질량 지시된 예비 HPLC를 하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00386
실시예 60
Figure 112008042985101-PCT00387
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 이소프로판-2-설포닐 클로라이드을 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 439.27 [MH+].
실시예 61
Figure 112008042985101-PCT00388
3-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 491.15 [MH+].
실시예 62
Figure 112008042985101-PCT00389
3-{1-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 533.17 [MH+].
실시예 63
Figure 112008042985101-PCT00390
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 487.94 [MH+].
실시예 64
Figure 112008042985101-PCT00391
3-{1-[(3-플루오로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피 라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 491.92 [MH+].
실시예 65
Figure 112008042985101-PCT00392
3-사이클로부틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
3-사이클로부틸-1-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (35 mg, 0.08 mmol)을 15분 동안 농축된 HCl로 교반하였다. 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시키고, 질량 지시된 예비 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00393
실시예 66
Figure 112008042985101-PCT00394
메틸 트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트
트랜스-메틸-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 10에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00395
실시예 67
Figure 112008042985101-PCT00396
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실산
37% HCl (30 mL) 및 메틸 트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트(500.0 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 디에틸 에테르 (3×10 mL) 및 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 세척하였고, 그 다음에 얼음-냉각된 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하여 0.3 g의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00397
실시예 68
Figure 112008042985101-PCT00398
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-피리딘-3-일사이클로헥산카르복사미드
톨루엔 (1.3 mL) 내 3-아미노피리딘 (40 mg, 0.43 mmol)의 현탁액을 2M 톨루엔 용액의 트리메틸알루미늄(0.3 mL, 0.60 mmol)으로 처리하였다. 25 분 후에, 그 결과 얻은 용액을 메틸 트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실레이트(30 mg, 0.08 mol)로 처리하였고, 그 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 그 다음에 2M NaOH (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 유기 상을 분리하였고, 수성물을 EtOAc (3×5 mL)으로 추출하였다. 통합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 질량 지시된 예비 HPLC 받도록 하여 순수한 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00399
실시예 69
Figure 112008042985101-PCT00400
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-피리딘-2-일사이클로헥산카르복사미드
3-아미노피리딘을 대신해서 2-아미노피리딘를 사용하는 것을 제외하고 실시예 68에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 452.17 [MH+].
실시예 70
Figure 112008042985101-PCT00401
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-페닐사이클로헥산 카르복사미드
3-아미노피리딘을 대신해서 아닐린를 사용하는 것을 제외하고 실시예 68에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 451.16 [MH+].
실시예 71
Figure 112008042985101-PCT00402
트랜스-4-[8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카 르복사미드
트랜스-4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복사미드(40 mg, 0.10 mmol), 1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산 (33 mg, 0.12 mmol), 및 소듐 카르보네이트 (33 mg, 0.31 mmol)를 DME:물 (5:1) (2 mL)에 첨가하였고, 이 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8.0 mg, 0.007 mmol)을 그 다음에 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 110℃에서 전자파를 받도록 하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰고, DMSO에서 처리하였고, 질량 지시된 예비 HPLC에 의해 정제하여 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00403
실시예 72
Figure 112008042985101-PCT00404
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸사이클로 -헥산카르복사미드
에틸아민 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.37 mmol), 2-(1H-벤조티아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (35 mg, 0.11 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(80 μL, 0.53 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 내 트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥산카르복실산(25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완성되자마자(LCMS에 의해 모니터링), 이 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카르보네이트 용액(10 mL)에 첨가하였다. 이 결과 얻은 침전물을 여과에 의해 모았고, 차가운 아세토니트릴 (3×10 mL)로 세척하여 13 mg의 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00405
실시예 73
Figure 112008042985101-PCT00406
트랜스-4-(8-아미노-1-(1-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-사이클로프로 필-사이클로헥산카르복사미드
에틸아민을 대신해서 사이클로프로필아민를 사용하는 것을 제외하고 실시예 72에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 415.22 [MH+].
실시예 74
Figure 112008042985101-PCT00407
벤질{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로-헥실]메틸}카르바메이트
벤질 {[트랜스-4-(8-아미노-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}카르바메이트(1.00 g, 0.00180 mol), 1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산 (0.517 g, 0.00198 mol), 1,2-디메톡시에탄 (7.7 mL), 물 (1.4 mL, 0.081 mol) 및 세슘 카르보네이트 (1.17 g, 0.00360 mol)의 혼합물을 세 번 탈기 시켰고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(200 mg, 0.0002 mol)으로 처리하였고, 한 번 더 탈기 시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였고, 그 다음에 EtOAc (40mL)으로 희석시켰고, 물 (2×30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이처럼 분리된 미정제 생성물을 실리카 젤 위에서 크로마토그래프(헥산 →EtOAc:헥산: 5% MeOH 내 2M NH3 1:1:0.05로 용리)시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00408
실시예 75
Figure 112008042985101-PCT00409
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}-3-푸르아미드
아세트산을 대신해서 2-푸로산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 455.20 [MH+].
실시예 76
Figure 112008042985101-PCT00410
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}벤자미드
아세트산을 대신해서 벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 465.25 [MH+].
실시예 77
Figure 112008042985101-PCT00411
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥 실]메틸}사이클로부탄카르복사미드
아세트산을 대신해서 사이클로부탄카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 443.25 [MH+].
실시예 78
Figure 112008042985101-PCT00412
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}-3,5-디메톡시벤자미드
아세트산을 대신해서 3,5-디메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 525.35 [MH+].
실시예 79
Figure 112008042985101-PCT00413
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}-2,4-디메톡시벤자미드
아세트산을 대신해서 2,4-디메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 525.33 [MH+].
실시예 80
Figure 112008042985101-PCT00414
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}포름아미드
아세트산을 대신해서 포름산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 389.10 [MH+].
실시예 81
Figure 112008042985101-PCT00415
(1R,2R)-N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실-메틸}-2-페닐사이클로프로판카르복사미드
아세트산을 대신해서 (1R,2R)-2-페닐사이클로프로판카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 505.30 [MH+].
실시예 82
Figure 112008042985101-PCT00416
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}-3-클로로-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드
아세트산을 대신해서 3-클로로-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 573.35 & 575.31 [MH+].
실시예 83
Figure 112008042985101-PCT00417
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}이소퀴놀린-2-카르복사미드
아세트산을 대신해서 이소퀴놀린-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 516.40 [MH+].
실시예 84
Figure 112008042985101-PCT00418
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}인돌-3-카르복사미드
아세트산을 대신해서 인돌-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 505.46 [MH+].
실시예 85
Figure 112008042985101-PCT00419
1-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산을 대신해서 1-(t-부톡시카르보닐)-4-클로로-1H-인돌-2-보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00420
실시예 86
Figure 112008042985101-PCT00421
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필]이미다조[1,5-a]피라진- 8-아민
사이클로부탄카르복실산을 대신해서 4-메톡시페닐사이클로프로판카르복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008042985101-PCT00422
실시예 87
Figure 112008042985101-PCT00423
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(프로필설포닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 프로판-2-설포닐 클로라이드을 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 439.06 [MH+].
실시예 88
Figure 112008042985101-PCT00424
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 473.29 [MH+].
실시예 89
Figure 112008042985101-PCT00425
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-(3,3,3-트리플루오로프로필)설포닐]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 493.19 [MH+].
실시예 90
Figure 112008042985101-PCT00426
트랜스-3-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]사이클로헥산카르복사미드
사이클로프로필아민을 대신해서 (1S)-1-페닐에탄아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 72에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 479.11 [MH+].
실시예 91
Figure 112008042985101-PCT00427
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}(3-브로모페닐)아세타미드
아세트산을 대신해서 3-브로모페닐아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 557.21 및 559.20 [MH+].
실시예 92
Figure 112008042985101-PCT00428
N-{[트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)사이클로헥실]메틸}(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세타미드
아세트산을 대신해서 (2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 22에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 522.21 [MH+].
실시예 93
Figure 112008042985101-PCT00429
벤질 4-[8-아미노-1-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1-(t-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-보론산을 대신해서 인돌-5-보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 494.97 [MH+].
실시예 94
Figure 112008042985101-PCT00430
트랜스-4-(8-아미노-1-(1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-벤즈이미다졸-2-일사이클로헥산카르복사미드
3-아미노피리딘을 대신해서 2-아미노벤즈이미다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 68에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 490.97 [MH+].
실시예 95
Figure 112008042985101-PCT00431
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(퀴놀린-2-일메틸)피페리딘-4-일]이미다조[1,5a]피라진-8-아민
1,4-디옥산 (1 mL) 내 1-(1H-인돌-2-일)-3-피페리딘-4-일이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.09 mmol), 2-포름일퀴놀린 (17 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.019 mL, 0.14 mmol)의 용액을 소듐 시아노보로하이드라이드 (5.7 mg, 0.090 mmol)로 처리하였고, 300 와트에서 120℃에서 20분 동안 전자 파를 받도록 하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 이 잔여물을 SCX 이온 전환 카트리지 상에 실어져 있는 메탄올에서 용해되고, 그 다음에 메탄올 내 1M NH4OH으로 용리되었다. 이와 같이 수득된 반-순수한 물질을 그 다음에 반 예비(semi-preparative) HPLC 받도록 하여 요구하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112008042985101-PCT00432
실시예 96
Figure 112008042985101-PCT00433
1-(1H-인돌-2-일)-3-[1-(2-티에닐설포닐)피페리딘-4-일]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 티오펜-2-설포닐 클로라이드을 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 479.16 [MH+].
실시예 97
Figure 112008042985101-PCT00434
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(3-메틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 487.94 [MH+].
실시예 98
Figure 112008042985101-PCT00435
1-(1H-인돌-2-일)-3-{1-[(1-메틸-1H-이미다조l-4-일)설포닐]피페리딘-4-일}이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
n부탄설포닐 클로라이드을 대신해서 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 59에 기재되어 있는 방법에 따라 제조하였다. MS (ES+): m/z 477.20 [MH+].
하기 실시예들은 알려진 화학 문헌에서 활용되는, 상기 기재된 것들과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
Figure 112008042985101-PCT00436
Figure 112008042985101-PCT00437
Figure 112008042985101-PCT00438
Figure 112008042985101-PCT00439
Figure 112008042985101-PCT00440
Figure 112008042985101-PCT00441
Figure 112008042985101-PCT00442
Figure 112008042985101-PCT00443
Figure 112008042985101-PCT00444
Figure 112008042985101-PCT00445
Figure 112008042985101-PCT00446
Figure 112008042985101-PCT00447
Figure 112008042985101-PCT00448
Figure 112008042985101-PCT00449
Figure 112008042985101-PCT00450
Figure 112008042985101-PCT00451
Figure 112008042985101-PCT00452
Figure 112008042985101-PCT00453
Figure 112008042985101-PCT00454
Figure 112008042985101-PCT00455
Figure 112008042985101-PCT00456
Figure 112008042985101-PCT00457
Figure 112008042985101-PCT00458
Figure 112008042985101-PCT00459
Figure 112008042985101-PCT00460
Figure 112008042985101-PCT00461
Figure 112008042985101-PCT00462
하기 화합물은 mTOR의 억제자로서 활성화되는 것이 기대된다. 여기서 X는 N 또는 CH일 수 있다.
Figure 112008042985101-PCT00463
Figure 112008042985101-PCT00464

Claims (26)

  1. 화학식(I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00465
    상기 식에서:
    X1 및 X2 는 각각 독립적으로 N 또는 C-(E1)aa이고;
    X5 는 N, C-(E1)aa, 또는 N-(E1)aa이며;
    X3, X4, X6, 및 X7 은 각각 독립적으로 N 또는 C이고; 여기서 하나 이상의 X3, X4, X5, X6, 및 X7 은 독립적으로 N 또는 N-(E1)aa이며;
    R3 은 C0-10알킬, 사이클로C3-10알킬, 아미노메틸사이클로C3-10알킬, 바이사이클로C5-10알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로바이사이클로C5-10알킬이고, 이 중 임의의 것은 하나 이상의 독립 G11 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    Q1 는 -A(R1)mB(W)n 또는 -B(G11)nA(Y)m이고;
    A 및 B는 각각 5 및 6 원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 함께 융합되어 5-벤조[b]푸릴 및 3-인돌릴(3-indolyl)을 제외하고, 그리고 X1 및 X5이 CH, X3, X6 및 X7이 C, 그리고 X2 및 X4이 N인 경우에는 2-인돌릴(2-indolyl), 2-벤족사졸(2-benzoxazole), 2-벤조티아졸(2-benzothiazole), 2-벤즈이미다졸릴(2-benzimidazolyl), 4-아미노피롤로피리미딘-5-일(4-aminopyrrolopyrimidin-5-yl), 4-아미노피롤로피리미딘-6-(4-aminopyrrolopyrimidin-6-yl)일, 및 7-데아자-7-아데노신일 유도체(7-deaza-7-adenosinyl derivatives)를 제외하고, 9-원 헤테로방향족 시스템을 형성하며;
    또는 Q1 은 -A(R1)mA(Y)m이고; 여기서 각 A는 동일하거나 상이한 5-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이 두 개가 함께 융합하여 8-원 헤테로방향족 시스템을 형성하고;
    R1 은 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기와 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기와 치환되거나 치환되지 않은), C1-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2R321, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-S(O)0-2NR311R321, -C0-8알킬- NR311COR321, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-NR311CONR321R331, -C0-8알킬-CONR311R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-CO2R311, -C0-8알킬-S(O)0-2R311, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8 알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-NR311R321, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이며, 단 Q1은 N-메틸-2-인돌릴, N-(페닐설포닐)-2-인돌릴, 또는 N-t-부톡시카르보닐(N-tert-butoxycarbonyl)이 아니고;
    W는 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), C1-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬- NR312S(O)0-2R322, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-S(O)0-2NR312R322, -C0-8알킬-NR312COR322, -C0-8알킬-NR312CONR322R332, -C0-8알킬-CONR312R322, -C0-8알킬-CO2R312, -C0-8알킬S(O)0-2R312, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -O아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R312)-C0-8알킬헤타릴, C0-8알킬-NR312R322, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이고 단 Q1은 4-벤질옥시-2-인돌릴은 아니며;
    Y는 독립적으로, 수소, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴(하나 이상의 R31 기로 치환되거나 치환되지 않은), 헤타릴(하나 이상의 R31 기 로 치환되거나 치환되지 않은), C0-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2R321, -C0-8알킬-NR311S(O)0-2NR321R331, -C0-8알킬-NR311CO2R321, -C0-8알킬-CON(R311)S(O)0-2R321, -C0-8알킬-S(O)0-2NR311R321, -C0-8알킬-NR311COR321, -C0-8알킬-NR311CONR321R331, -C0-8알킬-CONR311R321, -C0-8알킬-CO2R311, -C0-8알킬S(O)0-2R311, -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬아릴, -C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(R311)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-NR311R321, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2이고 단 Q1은 2-카르복시-5-벤조[b]티오페닐이고;
    G11은 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, -(O)C3-8사 이클로알킬, -CO2C3-8사이클로알킬, -CO2R312, -C(=O)NR312R322, -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332, NR312S(O)0-2R322, -C(=S)OR312, -C(=O)SR312, -NR312C(=NR322)NR332R341, -NR312C(=NR322)OR332, -NR312C(=NR322)SR332, -OC(=O)OR312, -OC(=O)NR312R322, -OC(=O)SR312, -SC(=O)OR312, -SC(=O)NR312R322, -P(O)OR312OR322, C1-10알킬리덴, C0-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, -C1-10알콕시C1-10알킬, -C1-10알콕시C2-10알케닐, -C1-10알콕시C2-10알키닐, -C1-10알킬티오C1-10알킬, -C1-10알킬티오C2-10알케닐, -C1-10알킬티오C2-10알키닐, 사이클로C3-8알킬, 사이클로C3-8알케닐, -사이클로C3-8알킬C1-10알킬, -사이클로C3-8알케닐C1-10알킬, -사이클로C3-8알킬C2-10알케닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알케닐, -사이클로C3-8알킬C2-10알키닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알키닐, -헤테로사이클릴-C0-10알킬, 헤테로사이클릴-C2-10알케닐, 또는 -헤테로사이클릴-C2-10알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR313C(=NR323)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR333, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323, 또는 -SC(=O)NR313R323 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    또는 G11은 아릴-C0-10알킬, 아릴-C2-10알케닐, 아릴-C2-10알키닐, 헤타릴-C0-10알킬, 헤타릴-C2-10알케닐, 또는 헤타릴-C2-10알키닐이며, 여기서 부착 지점은 작성된 왼쪽 또는 오른쪽으로부터이고, 여기서, 이들 중에서 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR323C(=NR313)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR313, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323, 또는 -SC(=O)NR313R323 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 단 G11은 R3이 4-피페리디닐(4-piperidinyl)인 경우에 N-CH2CO2H이 아니고;
    R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, 및 R342은 각 경우에, 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤타릴 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C0-8알킬, 또는 1-6 독립적 할로, -CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -CO(C0-8알킬), -OC0-8알킬, -O아릴, -O헤타릴, -O헤테로사이클릴, -S(O)0-2아릴, -S(O)0-2헤타릴, -S(O)0-2헤테로사이클릴, -S(O)0-2C0-8알킬, -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO(C1-8알킬), -N(C0-8알킬)CO(C3-8사이클로알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C1-8알킬), -S(O)1-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -NR11S(O)1-2(C0-8알킬), -CON(C3-8사이클로알킬)(C3-8사이클로알킬), -CON(C0-8알킬)(C3-8사이클로알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CON(C3-8사이클로알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CON(C3-8사이클로알킬)(C0-8알킬), -N(C0-8알킬)CO2(C3-8사이클로알킬), -N(C3-8사이클로알킬)CO2(C3-8사이클로알킬), -S(O)1-2N(C0-8알킬)(C3-8사이클로알킬), -NR11S(O)1-2(C3-8사이클로알킬), C2-8알케닐, C2-8알키닐, CN, CF3, OH, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C0-8알킬이고; 상기 아릴, 헤테로사이클릴, 헤타릴, 알킬 또는 사이클로알킬 기의 각각은 독립적으로 -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤타릴, C0-6알킬, C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-S(O)0-2-(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2-N(C0-8알킬)(C0-8 알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-CO-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C1-8알킬-CO2-(C0-8알킬), -C0-8알킬S(O)0-2-(C0-8알킬), -C0-8알킬-O-C1-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤테로사이클릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤타릴, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, -C0-8알킬-C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2-C0-8알킬, 또는 1-4 독립적 C0-8알킬, 사이클릴, 또는 치환된 사이클릴 치환체와 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴과 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    E1은 각 경우에 독립적으로 할로, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR31, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, -SC(=O)NR31R32, C0-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, -C1-10알콕시C1-10알킬, -C1-10알콕시C2-10알케닐, -C1-10알콕시C2-10알키닐, -C1-10알킬티오C1-10알킬, -C1-10알킬티오C2-10알케닐, -C1-10알킬티오C2-10알키닐, 사이클로C3-8알킬, 사이클로C3-8알케닐, -사이클로C3-8알킬C1-10알킬, -사이클로C3-8알케닐C1-10알킬, -사이클로C3-8알킬C2-10알케닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알케닐, -사이클로C3-8알킬C2-10알키닐, -사이클로C3-8알케닐C2-10알키닐, -헤테로사이클릴-C0-10알킬, -헤테로사이클릴-C2-10알케닐, 또는 -헤테로사이클릴-C2-10알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로(halo), 옥소, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(=O)0-2R31, -SO2NR31, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR31, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R31, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, 또는 -SC(=O)NR31R32 치환체와 치환되거나 치환되지 않고;
    또는 E1은 각 경우에 독립적으로 아릴-C0-10알킬, 아릴-C2-10알케닐, 아릴-C2-10 알키닐, 헤타릴-C0-10알킬, 헤타릴-C2-10알케닐, 또는 헤타릴-C2-10알키닐이고, 여기서 부착 지점은 쓰여 있듯이 왼쪽 또는 오른쪽으로부터이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 독립적 할로, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, 또는 -SC(=O)NR31R32 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    -NR31R32, -NR311R321, -NR312R322, -NR332R341, -NR313R323, 및 -NR323R333의 경우에, 각 R31 및 R32, R311 및 R321, R312 및 R322, R331 및 R341, R313 및 R323, 및 R323 및 R333는 질소 원자와 함께 선택적으로 취해질 수 있으며 질소 원자에 이들은 부착되어 3-10 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며; 여기서 각 경우에 상기 고리는 독립적으로 하나 이상의 독립적 -N(C0-8알킬)(C0-8알킬), 하이드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤타릴, C0-6알킬, -C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)S(O)0-2C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)S(O)0-2N(C0-8알킬)(C0-8-알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CO2(C0-8알킬), -C0-8알킬-CON((C0-8알킬))S(O)0-2(C0-8알킬), -C0-8알킬-S(O)0-2N(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알 킬-N(C0-8알킬)CO(C0-8알킬), -C0-8알킬-N(C0-8알킬)CON(C0-8알킬)(C0-8알킬), -C0-8알킬-CO2(C0-8알킬), -C0-8알킬S(O)0-2(C0-8알킬), -C0-8알킬-O-C0-8알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬사이클릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-O-C0-8알킬아릴, -O아릴, -C0-8알킬-O-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-S-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-S-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬C3-8사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤테로사이클로알킬, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬아릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)-C0-8알킬헤타릴, -C0-8알킬-N(C0-8알킬)(C0-8알킬), C2-8알케닐, C2-8알키닐, NO2, CN, CF3, OCF3, 또는 OCHF2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않고; 여기서 각 경우에 상기 고리는 질소가 아닌 독립적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않으며;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    aa는 0 또는 1이고;
    단 상기 화합물은
    트랜스-4-[8-아미노-1-(7-클로로-4-하이드록시-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카르복실산, 또는 시스-3-[8-아미노-1-(7-클로로-1H-인 돌-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄카르복실산, 또는 트랜스-4-{8-아미노-1-[7-(3-이소프로필)페닐-1H-인돌-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-3-일}사이클로헥산카르복실산, 또는 트랜스-4-{8-아미노-1-[7-(2,5-디클로로)페닐-1H-인돌-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-3-일}사이클로헥산 카르복실산은 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, X1 및 X2가 CH이고; X3 및 X5가 N이며; X4, X6 및 X7이 C임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q1이 -A(R1)mB(W)n임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q1이 -B(G11)nA(Y)m임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q1이 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤족사졸릴임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, X1이 CH이고; X2, X3 및 X5가 N이며; X4, X6 및 X7이 C임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, Q1이 -A(R1)mB(W)n임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 6 항에 있어서, Q1이 -B(G11)nA(Y)m임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 6 항에 있어서, Q1이 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤족사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조퓨라닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤조티에닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008042985101-PCT00466
    Figure 112008042985101-PCT00467
    Figure 112008042985101-PCT00468
    Figure 112008042985101-PCT00469
    Figure 112008042985101-PCT00470
    Figure 112008042985101-PCT00471
    Figure 112008042985101-PCT00472
    Figure 112008042985101-PCT00473
    Figure 112008042985101-PCT00474
    Figure 112008042985101-PCT00475
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008042985101-PCT00476
    Figure 112008042985101-PCT00477
    Figure 112008042985101-PCT00478
    Figure 112008042985101-PCT00479
    Figure 112008042985101-PCT00480
    Figure 112008042985101-PCT00481
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 항신생물제, 항종양제, 항혈관형성제, 또는 화학요법제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 세포독성 또는 혈관형성(angiogenesis) 억제 암 치료제.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과증식성 장애의 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 과증식성 장애가 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 콩팥암, 신세포암종, 전립선 암, 혈액암, 간암, 난소암, 갑상선암, 자궁내막암, 식도암, 림프종, 신세포암종, 외투 세포 림프종, 또는 자궁내막암임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염, 과오종 증후군, 이식거부, 죽경화증(atherosclerosis), IBD, 다발경화증 또는 면역억제 질병의 치료 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008042985101-PCT00482
    Figure 112008042985101-PCT00483
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008042985101-PCT00484
    Figure 112008042985101-PCT00485
    Figure 112008042985101-PCT00486
    Figure 112008042985101-PCT00487
    Figure 112008042985101-PCT00488
    Figure 112008042985101-PCT00489
    Figure 112008042985101-PCT00490
    Figure 112008042985101-PCT00491
    Figure 112008042985101-PCT00492
    Figure 112008042985101-PCT00493
    Figure 112008042985101-PCT00494
    Figure 112008042985101-PCT00495
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008042985101-PCT00496
    Figure 112008042985101-PCT00497
  21. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00498
    Figure 112008042985101-PCT00499
    상기 식에서, X는 N 또는 CH이다.
  22. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00500
    Figure 112008042985101-PCT00501
  23. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00502
    Figure 112008042985101-PCT00503
  24. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00504
  25. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00505
  26. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008042985101-PCT00506
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