CN102471292A - 取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三氮烯的方法 - Google Patents

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Abstract

包括制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法。

Description

取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三氮烯的方法
本申请要求美国申请第61/224090号(2009年7月9日)的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
发明的背景
本发明涉及制备3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三氮烯以及它们进一步转化为4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三氮烯的方法。
US 2007/0112005公开了制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯化合物的方法。
有替代和改进方法的连续需要，包括具有缩短的合成步骤、提高的可扩展性、产物更有效分离和纯化、比较容易处理、更佳收率、增强的安全、较少反应时间、原料较少的消耗、减少的环境污染和降低的成本的方法。
发明概述
本发明涉及制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法。一方面，本发明涉及制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯的方法。另一方面，本发明涉及制备反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯的方法。本发明的另一方面涉及制备反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法，其中所述5-取代基团是任选取代的芳基或杂芳基。另一方面，本发明涉及制备反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸或其药学上可接受盐的方法，所述盐诸如，例如，反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酯2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基-铵。
具体实施方式
一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001496646000021
所述方法包括根据方案1的反应步骤：
方案1
其中3-氨基-6-((二苄基氨基)甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮在合适催化剂、合适酸存在下和在合适反应温度首先氢化。合适催化剂包括、但不限于在碳上的10％钯。合适酸包括、但不限于醋酸。合适溶剂包括、但不限于水或醋酸以及其混合物。合适的反应温度可以为约30℃至90℃。
当除去催化剂后，例如通过过滤，得到的中间体，优选地仍然在溶液中，在合适的碱存在下与与反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧代]羰基甲基环己烷羧酸酯反应以提供式(I)的化合物。合适的碱包括、但不限于三乙胺或碳酸钠。该反应可以在大约大气压力下进行，虽然如果期望，使用更高或更低压力。可以使用基本等摩尔量的反应物。
式(I)的所述化合物可以根据方案1以至少约1.5kg、至少约5kg、或至少约10kg的规模、以至少约60％、70％、80％、或90％的收率得到，不需要纯化。
另一方面，本发明涉及式(II)或其盐的制备的方法，其中式(I)的化合物根据反应方案2进一步反应：
方案2
其中：
步骤(A)：式(I)的化合物与合适量的POCl3在合适溶剂中反应，优选地在回流下，以提供反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯。
在一些实施方式中，相较与式(I)的化合物的量，可以使用约1.3至2.0当量POCl3。合适的溶剂包括、但不限于乙腈、1，2-二乙氧乙烷、二甲氧乙烷或混合物。
所述步骤(A)的产物可以以至少约1.5公斤的规模不纯化得到，且所述步骤(A)的收率可以为在至少1.5公斤的产物规模的至少约95％。
步骤(B)：步骤(A)的产物在合适溶剂中、在合适反应温度与N-溴丁二酰亚胺反应合适反应时间，以提供反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯。
合适的反应温度为约-10℃至40℃。合适的溶剂包括、但不限于二甲基甲酰胺、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、或混合物。合适的反应时间可以是约10至30min，在加入N-溴丁二酰亚胺完成后。
所述步骤(B)的产物可以在至少约2kg的规模、在至少约79％或至少约95％的所述步骤(B)的收率得到，不需要纯化。
步骤(C)：步骤(B)的产物与合适量的亚硝酸叔丁酯在合适溶剂中反应以提供式(II)的化合物。
合适的溶剂包括、但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、或混合物。相较于步骤(B)的产物的量，合适量的亚硝酸叔丁酯可以是约2至3当量。
所述步骤(C)的产物可以以至少约2kg的规模、以至少约80％的所述步骤(C)的收率得到，不需要纯化。
根据方案2的反应可以在大约大气压力进行，虽然可以使用更高或更低的压力。最终产物可以至少约2kg的规模得到，不需要纯化，且方案2的总收率可以是至少约60％、70％、75％或更高。
另一方面，本发明涉及式(III)的化合物或其盐的制备的方法，其中式(II)的化合物根据反应方案3进一步反应：
方案3
Figure BPA00001496646000041
其中：
步骤(D)：在乙腈中的碱诸如吡啶或三乙胺的存在下，式(II)的化合物首先与1，2，4-三唑和POCl3反应，然后得到的中间化合物与氨反应，随后用合适的碱水解以提供反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸。
氨可以是在合适醇溶剂中，醇溶剂包括但不限于乙醇或异丙醇。合适的碱包括但不限于NaOH。
步骤(D)产物可以在至少约1.25公斤的规模、在约90％或至少约95％的所述步骤(D)的收率得到，不需要纯化。
步骤(E)：在合适配体、合适催化剂和合适碱存在下，步骤(D)的产物与R-硼酸/酯在合适溶剂中反应，以提供式(III)的化合物；其中R是任选取代的芳基或杂芳基。
芳基可以选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、和2-碘-4-甲基苯基。杂芳基选自2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-、或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、唑基、异
Figure BPA00001496646000052
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001496646000053
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、吲哚和苯并噻吩基。所述芳基或杂芳基可以用选自以下的一个或多个独立的取代基进一步取代：C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基、C1-C10烷氧基和苯基。
关于步骤(E)，所述合适配体包括、但不限于：3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐、或4，4’-(苯基亚膦基)双-苯磺酸二钾盐水合物。所述合适催化剂包括但不限于醋酸钯(II)。所述合适溶剂包括但不限于：水、乙醇和四氢呋喃的混合物。所述合适的碱包括但不限于Na2CO3。
所述步骤(E)的产物可以以至少约1kg的规模、至少约80％的所述步骤(E)的收率得到，不需要纯化。
根据方案3的上述反应可以在大约大气压力下进行，虽然可以使用较高或较低的压力。
根据方案3方法，最终产物可以以至少约1kg或至少约5kg或10kg的规模得到，具有至少约72％的总体收率，不需要纯化。
根据上述方案3的步骤(E)的一方面，所述步骤(E)根据反应方案4进行：
方案4
Figure BPA00001496646000061
其中反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸与7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚反应，以提供式(IV)的化合物。
在根据方案4的式(IV)的化合物的制备的典型方法中，所述方法的产物可以在至少约1kg、5kg、或10kg的规模、至少约80％的收率得到，不需要纯化。
在另一方面，本发明涉及式(V)的化合物的制备的方法，其中式(IV)的化合物根据反应方案5进一步反应：
方案5
Figure BPA00001496646000062
其中式(IV)的化合物与三(羟甲基)氨基甲烷在乙醇和水中反应提供式(V)的化合物。
在式(V)的化合物的制备的典型方法中，所述方法在回流或在约40℃淤浆下进行。所述方法的产物可以在至少约1.5kg的规模、至少约95％的收率得到，不需要纯化。
如以上描述的制备的所有方法由有机化学领域已知的合成方法、本领域技术人员熟知的改进和衍生补充。本文使用的原料是商业可得的，或者可以通过本领域已知的常规方法进行制备(例如在标准参考书中公开的那些方法，所述参考书诸如the Compendium of OrganicSynthetic Methods，Vol.I-VI(由Wiley-Interscience出版))。
在任一的以上和/或以下合成序列期间，在任一关注的分子上保护敏感或反应的基团可以是必要和/或期望的。这通过常规保护基团的方法实现，如在以下当中所描述的那些：T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991，and T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley & Sons，1999，它们通过引用并入本文。
实施例
实施例1：3-氨基-6-[(二苄基氨基)-甲基]-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮(A)
Figure BPA00001496646000071
二苄胺(3754g，18.46mol)和EtOAc(9L)加入到装备机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的20L夹套式反应器。透明的溶液加入至60℃。在23min内加入溴代丙酮酸乙酯(2.000kg，9.230mol)。该反应混合物开始变为黄色，同时白色沉淀形成(二苄胺氢溴酸盐)，当它开始放热量回流时。夹套温度维持在60℃。在加入完全后，该反应加热回流(80℃)持续1.5h。该反应物冷却至50℃，且通过过滤除去沉淀和用EtOAc(2x 1L)洗涤。暗色溶液在真空中浓缩为油/淤浆。该淤浆溶解在EtOH(15L)中，并且加入到含有碳酸氢氨基胍(1295g，9.230mol)、装备机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的20L夹套式反应器。该反应加热回流24h。该反应物冷却至50℃，并通过过滤分离棕色沉淀物。沉淀物用水(3L)和EtOH(2L)洗涤。沉淀物在高真空下70℃干燥，以提供约1.5公斤的3-氨基-6-[(二苄基氨基)-甲基]-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮。收率大约为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.47(s，1H)，3.63(s，1H)，6.68(br s，1H)，6.68(br s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.27-7.32(m，4H)，7.35-7.38(m，4H)。
实施例2：反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧代]羰基甲基环己烷羧酸酯
N-羟基琥珀酰亚胺(132.9g，1.155mol)、反式-4(甲酯基)环己烷羧酸(195.5g，1.050mol)和DCM(2.0L)加入到5L反应器。在10分钟内加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(241.5g，1.260mol)(在开始加入的温度是15℃和在加入后，反应缓慢放热至26℃)。反应物从雾状溶液到悬浮液，当开始加入EDC时到透明溶液时，在加入完成后。在1.5h后，该反应物用H2O(3x 650mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤，在真空中浓缩和溶剂交换为己烷。过滤得到的悬浮液，和在高真空室温干燥，且得到为白色固体的反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧代]羰基甲基环己烷羧酸酯(293.2g，98.6％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，2.8Hz)，1.62(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，2.8Hz)，2.08-2.14(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，2.34(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.64(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.83(br s，4H)，3.68(s，3H)。
实施例3：反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯
Figure BPA00001496646000091
3-氨基-6-[(二苄基氨基)-甲基]-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮(2.50kg，7.78mol)到AcOH(1.19L，21.0mol)以控制废气(off-gassing)的速度小心地加入到装备冲洗管和热偶的20L夹套反应容器中。然后加入H2O(12.5L)，接着加入10％Pd/C(229g，61.7％水，0.0824mol)。该反应器真空排气和用氮气(重复2x)反填充，和然后真空排气和用氢气反填充(重复2x)。该反应在55℃加热，同时通过冲洗管加入氢气到反应物。当通过HPLC该反应是完全时，其冷却至室温和通过硅藻土的塞过滤。滤液转移至清洁的20L夹套式反应器，和加入三乙胺(3.04L，21.8mol)和MeCN(2.5L)。该反应加热至50℃，和加入反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基甲基环己烷羧酸酯(2.20kg，7.78mol)。当反应完成后，该反应物冷却至室温和过滤该反应物。该固体用水(5.0L)和MeCN(5.0L)洗涤，并在真空中40-50℃干燥以产生为灰白色标题化合物(1.52kg，63％2-步骤收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001496646000092
1.25-1.42(m，4H)，1.75-1.78(m，2H)，1.88-1.93(m，2H)，2.14(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.27(tt，1H，J＝11.2，3.2Hz)，3.58(s，3H)，4.04(d，2H，J＝5.2Hz)，6.75(br s，2H)，7.85(dd，1H，J＝5.6，5.6Hz)，11.92(br s，1H)。
实施例4：制备反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯
Figure BPA00001496646000093
反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯(1.65kg，5.31mol)和MeCN(5.8L)加入到装备另外的漏斗、冷凝器和氮气入口的20L夹套式反应器。然后在20min内将POCl3(1.05L，11.1mol)加入到粘稠悬浮液，并且该反应物加热至回流。通过LCMS完全后，该反应物冷却至0℃。水(6.0L)中的碳酸钾(3.08kg，22.3mol)加入到反应物，直到pH 8，在保持温度在＜30℃(1h)的速度。当淬灭完全后，悬浮液在室温搅拌20min和然后冷却至6℃。过滤该悬浮液，并用水(7.0L)洗涤淡棕色固体。该固体在真空中40℃干燥过夜，以提供标题化合物(1.47kg，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001496646000101
1.43(dddd，2H，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz)，1.61(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，2.8Hz)，1.93-2.03(m，4H)，2.38(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.98(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.61(s，3H)，6.23(br s，2H)，7.46(s，1H)，11.06(br s，1H).
实施例5：反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯
反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯(2.05kg，7.04mol)悬浮在20L夹套式反应器中的DMF(10.1L)中。固体NBS(1.46kg，8.21mol)在10min内加入，和该反应放热从21℃到37℃(夹套设定在-15℃)。该反应然后在室温搅拌。在1.5h后，采取样品，和HPLC显示完全转化。H2O(11.4L)以以下方式加入：反应器套管设定在10℃，且加入水直到结晶开始，停止加入和悬浮液搅拌10min，然后剩余的水以一部分加入。过滤悬浮液和固体用水(4L)洗涤。砖红色固体在50℃真空干燥以提供标题化合物(2.05kg，79％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure BPA00001496646000103
1.40(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，3.2Hz)，1.57(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，3.2Hz)，1.91-2.02(m，4H)，2.38(tt，1H，J＝12.0，3.2Hz)，2.97(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.60(s，3H)，6.20(s，2H)，10.85(s，1H)。
实施例6：反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯
Figure BPA00001496646000111
装备机械搅拌器、热偶、氮气入口、另外漏斗、干燥管和冷却浴的50L三劲圆底烧瓶加入反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯(1.99kg，5.40mol)和THF(36L)。搅拌该反应物给出褐色淤浆，并且冷却浴充满冷却自来水。在30min后，该反应物在90min中缓慢加入亚硝酸叔丁酯(1.43L，10.8mol)，维持该反应混合物在15-25℃的反应温度。该反应物在环境温度经过最小18小时的搅拌，其中浅棕色透明溶液形成。该反应通过HPLC监测，直到其完成。木炭(120g)分批添加到该反应混合物和通过2-3英寸硅藻土床过滤该反应物。该反应混合物在25-30℃减压下浓缩至大约6-7L的总体积(在THF的浓缩期间产物沉淀，产生粘稠黄色淤浆)。当总体积是大约6L时，加入庚烷(6L)以沉淀更多的产物。淤浆在0--10℃搅拌最少2h。过滤该反应物和固体用MTBE(3x 3L)洗涤。固体在室温真空硅藻，以提供反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯(1.57kg，82％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(dddd，2H，J＝12.4，12.4，12.4，2.8Hz)，1.61(dddd，2H，J＝12.8，12.8，12.8，3.2Hz)，1.95-2.03(m，4H)，2.40(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.08(tt，1H，J＝12.0，3.2Hz)，3.61(s，3H)，7.90(d，1H，J＝4.0Hz)，10.85(d，1H，J＝3.6Hz)。
实施例7：反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸
Figure BPA00001496646000121
装备机械搅拌器、热偶、氮气入口、另外漏斗、干燥管和冷却浴的50L三劲圆底烧瓶加入1，2，4-三唑(1.54kg，22.3mol)和吡啶(6.5L)。淤浆冷却至10-15℃和加入三氯氧磷(679mL，7.42mol)，同时保持反应温度在＜40℃。悬浮液搅拌20min。反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯(1.32kg，3.71mol)溶解在吡啶(6.5L)中，且该雾状溶液经过30min加入到该反应物，同时维持反应温度在25-30℃。该反应物在室温搅拌，直到完成(～18h)，然后冷却至-15℃。该反应物经过45min加入乙醇中(7.00L，55.7mol)的8M氨，同时维持反应温度在＜0℃。该反应然后搅拌1h，不冷却。当反应完成后，该反应物在真空中浓缩。残留物然后在乙醇(13L)中进行淤浆化，并冷却至10℃。用水(10L)稀释的NaOH(50％aq.w/w，3.36L，63.1mol)的溶液经过2-3h加入到反应物，同时维持反应混合物在10-20℃。该反应物在室温搅拌直到完成，并且在水(7.0L)中溶解的柠檬酸(7.13kg，37.1mol)以维持反应温度在≤20℃的速度加入到该反应物。该悬浮液然后在室温搅拌12h，且随后过滤。褐色固体用水
Figure BPA00001496646000122
和乙醇
Figure BPA00001496646000123
洗涤，以提供反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸(1265g，99％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.44(dddd，2H，J＝12.4，12.4，12.4，2.8Hz)，1.60(dddd，2H，J＝14.0，14.0，14.0，4.0Hz)，1.95-2.02(m，4H)，2.27(tt，1H，J＝12.0，3.2Hz)，3.12(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，7.06(br s，1H)，7.86(s，1H)，8.48(br s，1H)，11.2(br s，1H)。
实施例8：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸
Figure BPA00001496646000131
反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸(1.10kg，3.22mol)悬浮在水(11L)中，并且氮气气体起泡通过该混合物。加入碳酸钠(1.02kg，9.66mol)，和该混合物在室温搅拌10min。该混合物用乙醇(11L)稀释，且搅拌连续0.5h，同时该系统用氮气脱气。加入4，4’-(苯基亚膦基)双-苯磺酸二钾盐水合物(8.00g，16.1mmol)和醋酸钯(II)(2.00g，8.00mmol)，然后加热该混合物至60℃。THF(3.3L)中溶解的7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(1.32kg，4.83mol)经过2h加入至反应物。该反应物然后在60℃搅拌另外5h。然后使该反应物冷却至室温。加入乙醇(11L)和该悬浮液冷却至-10℃，并搅拌至少1h。过滤该固体，并用乙醇(3x 1.5L)洗涤。固体然后悬浮在水(22L)中，并且使用4M HCl调节pH至pH 5-6。生成的悬浮液然后搅拌最少12h，然后过滤。固体用水(3x 1.5L)和乙醇(3x 1.5L)洗涤，并且在真空中干燥以提供为黄色固体的反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸(1.00kg，77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(dddd，2H，J＝12.0，12.0，12.0，3.2Hz)，1.74(dddd，2H，J＝13.2，13.2，13.2，3.6Hz)，2.03-2.10(m，4H)，2.31(tt，1H，J＝12.4，3.6Hz)，3.22(tt，1H，J＝12.0，3.2Hz)，3.93(s，3H)，6.65(d，1H，J＝2.0Hz)，6.72(d，1H，J＝7.2Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(br s，1H)，7.93(s，1H)，11.34(br s，1H)，12.08(br s，1H)。
实施例9：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酯2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基-铵
Figure BPA00001496646000141
反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸(1.14kg，2.81mol)悬浮在乙醇(11.4L)和水(11.4L)中。加入三(羟甲基)氨基甲烷(1.03kg，8.50mol)，并且该反应物加热至回流。该溶液通过热过滤进行澄清，然后使其冷却至室温，并且搅拌8h。该悬浮液然后冷却至-10℃持续2h，然后过滤。该固体用乙醇(3x 2.3L)洗涤，并在70℃真空干燥，以提供为黄色固体的反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酯2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基-铵(1.37kg，93％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.49(dddd，2H，J＝12.4，12.4，12.4，3.6Hz)，1.73(dddd，2H，J＝12.4，12.4，12.4，3.6Hz)，2.02-2.08(m，4H)，2.26(tt，1H，J＝11.6，3.2Hz)，3.20(tt，1H，J＝12.4，2.8Hz)，3.26(s，6H)，3.93(s，3H)，6.66(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(s，1H)。
1H NMR(400MHz或300MHz)和13C NMR(100.6MHz)光谱在Bruker或Varian设备上、在环境温度记录，其中TMS或残留溶剂峰作为内标。线位置或多重峰以ppm(δ)给出，和耦合常数(J)以赫兹(Hz)作为绝对值给出。1H NMR光谱中峰裂数缩写如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，mc(中心多重峰)，br或宽(broad)(加宽)，AA’BB’。
定义和缩写
本文使用的术语“芳基”表示具有完全共轭的π-电子系统的全碳的单环的、双环的或多环的6-12个碳原子的基团，其可以被任选地取代。芳基的实例包括、但不限于：苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、和2-碘-4-甲基苯基。
术语“杂芳基”表示单环的、双环的或多环的5-12个环原子的基团，其含有1个或多个选自N、O、和S的环杂原子，剩余的环原子是C，且另外具有完全共轭的π-电子系统。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001496646000151
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
Figure BPA00001496646000153
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。术语“杂芳基”也包括具有部分或完全不饱和的稠合的碳环系统，诸如苯环，形成苯并稠合的杂芳基的杂芳基环。例如，苯并咪唑、苯并
Figure BPA00001496646000154
唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚等。此外，术语“杂芳基”包括稠合的5-6、5-5、6-6环系统，其任选地具有1个在环接头处的氮原子。这样的杂芳基环的实例包括、但不限于：吡咯并嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶、吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪基等。如果适用，杂芳基可以通过它们的碳原子或杂原子连接到其它基团上。例如，吡咯可以在氮原子或在任意碳原子处连接。
术语“C1-C10烷基”是指支链和直链烷基。典型的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、或碘。
术语“烷氧基”包括连接到桥键氧原子上的支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
除非另外指出，术语“C3-C12环烷基”表示3-12碳单环、双环、或多环脂族环结构，其任选地被例如烷基、羟基、氧代、和卤素取代，诸如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯环己基、环庚基、环辛基等。
在从反应混合物中纯化产物的情况下，术语“纯化”指色谱法或重结晶。
缩写
Figure BPA00001496646000161

Claims (27)

1.制备式(I)的化合物或其盐的方法：
Figure FPA00001496645900011
包括在合适催化剂、合适酸、合适溶剂存在下和在合适反应温度下氢化3-氨基-6-((二苄基氨基)甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮；
除去所述催化剂；
在合适的碱存在下，中间体与反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基甲基环己烷羧酸酯反应以提供式(I)的化合物；
其中式(I)的所述化合物以至少约1.5kg的规模得到。
2.根据权利要求1所述的方法，其中氢化反应的所述催化剂包括在碳上的钯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中氢化反应的所述酸包括醋酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中氢化反应的所述溶剂包括水或醋酸中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中氢化反应的所述反应温度是约30℃至90℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述碱包括三乙胺或碳酸钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中在所述方法中式(I)的总收率为至少约60％，在得到至少约1.5kg的规模。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中式(I)的化合物根据反应方案2进一步反应：
方案2
Figure FPA00001496645900021
其中
(A)式(I)的化合物在合适的溶剂中与合适量的POCl3反应，以提供反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯；
(B)(A)的产物在合适反应溶剂中、在合适反应温度与N-溴丁二酰亚胺反应合适反应时间，以提供反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯；和
(C)从(B)得到的产物在合适溶剂中与合适量的亚硝酸叔丁酯反应以提供式(II)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中(A)中的POCl3所述量相对于式(I)是约1.3至约2当量。
10.根据权利要求8或9任一项所述的方法，其中(A)的所述溶剂包括乙腈、1，2-二乙氧乙烷或二甲氧乙烷中的至少一种。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述(A)的收率至少约95％，且规模为至少约1.5kg的反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。
12.根据权利要求8-11任一项所述的方法，其中(B)的所述反应温度为约-10℃至40℃。
13.根据权利要求8-12任一项所述的方法，其中所述(B)的收率至少约79％，且规模为至少约2kg的反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。
14.根据权利要求8-13任一项所述的方法，其中(C)的所述溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的至少一种。
15.根据权利要求8-14任一项所述的方法，其中(C)中的亚硝酸叔丁酯的量是相对于反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯的约2至3当量。
16.根据权利要求8-15任一项所述的方法，其中式(II)混合物在至少约2kg的规模、在至少约60％的方案2的总收率得到。
17.根据权利要求8-16任一项所述的方法，其中式(II)的化合物根据反应方案3的进一步反应：
方案3
Figure FPA00001496645900031
其中
(D)式(II)的化合物用1，2，4-三唑和POCl3处理，生成的中间体化合物与氨反应，然后用碱水解，以提供反式-4-(4-氨基-5-溴-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸；和
(E)在合适配体、合适催化剂和合适的碱存在下，和在合适的溶剂中(D)的产物与R-硼酸/酯反应以提供式(III)的化合物；
其中R是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述氨是在醇溶剂中。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中R-硼酸/酯是7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚。
20.根据权利要求17-19任一项所述的方法，其中所述(D)的收率为约90％，且规模为至少约1.25kg(D)产物。
21.根据权利要求17-20任一项所述的方法，其中(E)的所述配体是3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐、或4，4’-(苯基亚膦基)二-苯磺酸二钾盐水合物。
22.根据权利要求17-21任一项所述的方法，其中(E)的所述催化剂包括醋酸钯(II)。
23.根据权利要求17-22任一项所述的方法，其中(E)的所述溶剂包括水、乙醇和四氢呋喃的混合物。
24.根据权利要求17-23任一项所述的方法，其中所述(E)碱包括Na2CO3。
25.根据权利要求17-24任一项所述的方法，其中：
(E)的R-硼酸/酯是7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚；
(E)的配体包括3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐或4，4’-(苯基亚膦基)二-苯磺酸二钾盐水合物；
(E)的催化剂包括醋酸钯(II)；和
(E)的碱包括Na2CO3。
26.根据权利要求17-25任一项所述的方法，其中最终产物在至少约10kg的规模、在至少约72％的方案3的总收率得到。
27.根据权利要求25或26任一项的方法，其中产物进一步与三(羟甲基)氨基甲烷反应以提供氨基丁三醇盐。
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