CN113454088A - 用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法 - Google Patents

用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113454088A
CN113454088A CN202080015848.5A CN202080015848A CN113454088A CN 113454088 A CN113454088 A CN 113454088A CN 202080015848 A CN202080015848 A CN 202080015848A CN 113454088 A CN113454088 A CN 113454088A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carried out
formation
base
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080015848.5A
Other languages
English (en)
Inventor
陈蔚春
王琳
赵启武
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN113454088A publication Critical patent/CN113454088A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于合成化合物(I)，

Description

用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲 基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪- 5-甲酰胺的方法
本发明涉及一种用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物(I))
Figure BDA0003222087970000011
或其药用盐的方法，所述化合物或其药用盐用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染相关的病毒性疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病。
背景技术
化合物(I)的相关合成方法在专利WO2016113273中作为实例240公开，但由于存在以下问题，该方法不适合商业化生产：
1.需要手性分离；
2.在(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成过程中未去除过量的有毒I2，使得大规模生产具有高度危险；
3.如果使用手性起始材料((3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈)，则手性易受Ullmann反应条件的影响，并且倾向于发生差向异构化。
因此，基于上述问题，本发明的一个目的在于找到一种替代性的高效合成方法，该方法可在工业规模上应用并且/或者使得以更高的产率和/或所需的纯度以及所需的手性构型获得产物。解决上述问题中的任一项也是本发明的目的之一。
此外，本发明的当前方法相对于现有技术中公开的先前方法的优势在于：
1.无需手性分离，并且本发明首次报道了手性起始材料((3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈)的合成，其易于大规模制备，并且由此缩短了整个过程；
2.与现有技术相比，在步骤1)中用还原剂去除过量的有毒I2，然后严格控制还原剂的量，以免发生产物损失；
3.精心优化Ullmann反应条件，以使(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈部分的手性在整个反应过程中保持不变；
4.在环境友好的条件下进行de-BOC反应。
具体实施方式
定义
术语“药用盐”是指保留分子式I化合物的生物有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，诸如像是四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，以获得化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性改善。该技术例如描述于Bastin R.J.等人.，Organic ProcessResearch&Development 2000，4，427-435；或Ansel,H.等人，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196页及第1456-1457页。
缩写
ACN 乙腈
eq 当量
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMEDA N,N'-二甲基-1,2-乙二胺
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MTBE 甲基叔丁基醚
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
V 体积
wt％ 重量百分比
本发明提供了用于按照方案1中所概述的步骤制备化合物(I)以及按照方案2中所概述的步骤制备化合物(IV)的方法。
方案1
Figure BDA0003222087970000031
方案2
Figure BDA0003222087970000041
化合物(I)的合成包括以下步骤中的一个或多个：
步骤1)通过化合物(II)的碘化反应，
Figure BDA0003222087970000042
形成化合物(III)，
Figure BDA0003222087970000043
步骤2)通过化合物(III)与化合物(IV)之间的Ullmann反应，
Figure BDA0003222087970000044
形成化合物(V)，
Figure BDA0003222087970000045
步骤3)通过化合物(V)的脱保护，形成化合物(VI)，
Figure BDA0003222087970000046
步骤4)通过3,4,5-三氟苯胺与氯甲酸苯酯之间的反应，形成化合物(VII)，
Figure BDA0003222087970000047
步骤5)通过化合物(VI)与化合物(VII)之间的取代反应，形成化合物(I)，
Figure BDA0003222087970000051
在本发明的工艺步骤中，化合物(I)合成的详细描述如下：
步骤1)通过化合物(II)的碘化反应，
Figure BDA0003222087970000052
形成化合物(III)，
Figure BDA0003222087970000053
化合物(III)的形成通常在合适的碘化试剂和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在室温或加热条件下实现转化。
合适的碘化试剂选自NIS和I2，特别地，试剂为NIS。通过加入含量为0.4-0.8eq、特别是0.55-0.6eq的Na2SO3，去除由于使用碘化试剂而在反应过程中形成的过量I2。
合适的有机溶剂选自DCM、THF、ACN和MeTHF，特别地，有机溶剂为ACN。
碘化反应通常在10-60℃、特别是25-30℃进行。
利用Na2SO3淬灭反应，以去除反应过程中形成的过量I2，这对于大规模生产的安全性非常重要。但是，在测试过程中发现，过量的Na2SO3将减少产物并且使化合物(III)转化回化合物(II)，而Na2SO3不足时，则无法高效地淬灭反应。实施一系列测试并且汇总于下表中，得出的结论是0.55-0.6eq的Na2SO3可满足上述标准，因此被视为最佳条件。
表1.有关Na2SO3的量的影响的测试
Figure BDA0003222087970000054
Figure BDA0003222087970000061
步骤2)通过化合物(III)与化合物(IV)之间的Ullmann反应，
Figure BDA0003222087970000062
形成化合物(V)，
Figure BDA0003222087970000063
化合物(V)的形成通常在合适的碱、合适的催化剂、合适的配体和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在加热条件下实现转化。
合适的碱选自K2CO3、K3PO4和Cs2CO3，特别地，碱为K2CO3。
合适的催化剂为CuI，并且催化剂的量为0.05-0.5eq，特别是0.1eq；合适的配体为DMEDA，并且配体的量为0.2-2.0eq，特别是1.0eq。
合适的有机溶剂选自1,4-二噁烷、ACN、甲苯、THF和MeTHF，特别地，有机溶剂为THF。
脱水反应通常在60℃-120℃、特别是70℃-75℃进行。
化合物(V)的氰基基团旁的手性中心在Ullmann反应条件下倾向于发生差向异构化，因此需要优化条件以使化合物(V)的手性在反应过程中保持稳定。但是，控制反应参数诸如碱、溶剂、催化剂和配体负载、反应时间以实现最佳转化率和手性纯度是非常复杂的。为解决上述问题，实施以下测试。
i)碱对转化率和手性的影响
表2.碱的测试
Figure BDA0003222087970000071
根据以上测试，Cs2CO3不能实现足够的转化率；K3PO4可实现更高的转化率，但同时导致手性纯度下降；尽管K2CO3在开始时无法实现令人满意的转化率，但可以通过添加更多的催化剂和配体来提高转化率，并且手性纯度在整个测试过程中稳定且优异。因此，选择K2CO3作为合适的碱。
ii)溶剂对转化率和手性纯度的影响
表3.溶剂的测试
Figure BDA0003222087970000072
Figure BDA0003222087970000081
基于以上测试，THF测试(表3，测试编号2，项目1)在18h时的转化率高于MeTHF测试结果(表3，测试编号1)。比较THF(表3，测试编号2)和MeCN(表2，测试编号2)的测试结果发现，当CuI和DMEDA的最终量相同时，THF测试用更短的反应时间实现了与MeCN测试相似的转化率。因此，选择THF作为合适的溶剂。
iii)催化剂和配体负载对转化率和手性纯度的影响
表4.催化剂和配体负载的测试
Figure BDA0003222087970000082
Figure BDA0003222087970000091
Figure BDA0003222087970000101
*该测试中的CuI得自Sundia，其活性远高于之前使用的那些。
基于以上测试编号1-3，配体负载不影响转化率和手性纯度，并且最终由于成本原因，将最佳配体负载确定为1.0eq。比较表1中测试编号2、表3中的测试编号2、表4中的测试编号4和测试编号5发现，增加催化剂负载可提高转化率并且缩短反应时间，但0.1eq的催化剂负载已经足以实现令人满意的转化率和手性纯度。同时，在重金属去除过程中，最小的催化剂负载对环境友好并且有益。
步骤3)通过化合物(V)的脱保护，形成化合物(VI)，
Figure BDA0003222087970000102
化合物(VI)的形成通常在合适的酸和合适的溶剂的存在下进行。通常在室温或加热条件下实现转化。
合适的酸选自H3PO4、NH4Cl、TFA和乙酸，特别地，酸为乙酸，并且酸的量为1-3eq，特别是1.5-2eq。
合适的溶剂选自DCM、EtOH、水和甲苯，特别地，溶剂为水。
脱保护反应通常在室温或60-100℃、特别是90-95℃进行。
步骤4)通过3,4,5-三氟苯胺与氯甲酸苯酯之间的反应，形成化合物(VII)，
Figure BDA0003222087970000103
化合物(VII)的形成通常在合适的碱和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在冷却条件下实现转化。
合适的碱选自K2CO3、KHCO3、NaHCO3和Na2CO3，特别地，碱为NaHCO3。
合适的有机溶剂选自MTBE、IPAc、二噁烷、MeTHF和THF，特别地，有机溶剂为THF。
反应通常在-10℃至10℃、特别是-5℃至0℃进行。
步骤5)通过化合物(VI)与化合物(VII)之间的取代反应，形成化合物(I)，
Figure BDA0003222087970000111
化合物(I)的形成通常在合适的碱和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在加热条件下实现转化。
合适的碱选自K2CO3、K3PO4、DIPEA和TEA，特别地，碱为DIPEA。
合适的有机溶剂选自MTBE、EA、IPAc、MeTHF以及IPAc/丙酮混合物，特别地，有机溶剂为IPAc/丙酮混合物。
取代反应通常在30-80℃、特别是45-50℃进行。
化合物(IV)的合成包括以下步骤中的一个或多个：
步骤a)通过化合物(VIII)，
Figure BDA0003222087970000112
与化合物(IX)，
Figure BDA0003222087970000113
之间的环化反应，形成化合物(X)，
Figure BDA0003222087970000114
步骤b)通过化合物(X)的取代，形成化合物(XI)，
Figure BDA0003222087970000115
步骤c)通过化合物(XI)的消除反应，形成化合物(XII)，
Figure BDA0003222087970000121
步骤d)通过化合物(XII)的脱保护，形成化合物(XIII)，
Figure BDA0003222087970000122
步骤e)通过化合物(XIII)的脱水，形成化合物(IV)，
Figure BDA0003222087970000123
在本发明的工艺步骤中，化合物(IV)合成的详细描述如下：
步骤a)通过化合物(VIII)，
Figure BDA0003222087970000124
与化合物(IX)，
Figure BDA0003222087970000125
之间的环化反应，形成化合物(X)，
Figure BDA0003222087970000126
化合物(X)的形成通常在合适的有机溶剂的存在下进行。通常在加热条件下实现转化。
合适的有机溶剂选自THF、ACN和MeTHF，特别地，有机溶剂为ACN。
环化反应通常在80-140℃、特别是100-110℃进行。
步骤b)通过化合物(X)的取代，形成化合物(XI)，
Figure BDA0003222087970000127
化合物(XI)的形成通常在氯化试剂和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在室温下实现转化。
合适的氯化试剂选自乙酰氯、氯化亚砜和草酰氯，特别地，试剂为氯化亚砜，并且氯化试剂的量为1-5eq，特别是3eq。
合适的有机溶剂选自IPAc、DCM、甲苯、THF和MeTHF，特别地，有机溶剂为DCM。
取代反应通常在10-40℃、特别是20-25℃进行。
步骤c)通过化合物(XI)的消除反应，形成化合物(XII)，
Figure BDA0003222087970000131
化合物(XII)的形成通常在合适的碱和合适的溶剂的存在下进行。通常在加热条件下实现转化。
合适的碱选自K3PO4、TEA、DBU和DIPEA，特别地，碱为DBU，并且碱的量为1-2eq，特别是1.5eq。
合适的溶剂选自DCM、ACN、THF和Me-THF，特别地，溶剂为THF。
消除反应通常在20-80℃、特别是40-45℃进行。
步骤d)通过化合物(XII)的脱保护，形成化合物(XIII)，
Figure BDA0003222087970000132
化合物(XIII)的形成通常在合适的酸和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在室温下实现转化。
合适的酸选自H2SO4、H3PO4、HCl和TFA，特别地，酸为HCl，并且酸的量为0.05-0.5eq，特别是0.1eq。
合适的有机溶剂选自EtOH、MeOH、IPA和IPAc，特别地，有机溶剂为MeOH。
脱保护反应通常在室温、特别是20-25℃进行。
步骤e)通过化合物(XIII)的脱水，形成化合物(IV)，
Figure BDA0003222087970000133
化合物(IV)的形成通常在合适的脱水试剂和合适的有机溶剂的存在下进行。通常在室温下实现转化。
合适的脱水试剂选自P2O5、TFAA和乙酸酐，特别地，脱水试剂为TFAA，并且脱水试剂的量为2.5eq。
合适的有机溶剂选自EA、IPAc、MTBE和MeTHF，特别地，有机溶剂为MTBE。
脱水反应通常在室温、特别是20-25℃进行。
实例
实例1
(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物(III))
Figure BDA0003222087970000141
在室温，向1000L带夹套的反应器中装入(6S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(14.1kg，59.5mol，药明康德)和ACN(115kg)。然后在室温，在N2保护下向混合物中加入NIS(20.0kg,88.9mol)。在20-30℃搅拌18小时后，将反应混合物缓慢冷却至-5℃至5℃，然后加入Na2SO3水溶液(1.5重量％，4.3kg)以淬灭反应。然后在5-25℃，在1小时内向混合物中缓慢加入水(140kg)，将所得混合物在5-25℃搅拌1小时。通过分批离心，分离所得悬浮液，以收集湿饼。将湿饼用乙腈/水(22.3kg,v/v＝1/2.4)再次洗涤，然后使用鼓风烘箱(45-50℃)干燥48小时，以得到所需产物，其为白色固体，并且直接用于制备化合物(V)，得到19.4kg(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯。纯度为99.7％，产率为90％。MS m/e＝363.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(s,1H),4.73(m,1H),4.54(d,J＝16.8Hz,1H),4.42(dd,J＝12.1,12.5Hz,1H),4.07(dd,J＝6.8,12.1Hz,1H),3.69(d,J＝16.8Hz,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(s,9H)。
实例2
(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈(化合物(IV))
Figure BDA0003222087970000142
步骤a)(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酸(化合物(X)) 的合成
Figure BDA0003222087970000151
在室温，在N2气氛下，向1000L带夹套的反应器中装入衣康酸(62.5kg，480mol，青岛科海生物有限公司)、(R)-(-)-2-苯甘氨醇(70kg，510mol，江苏森萱医药股份有限公司)和ACN(450kg)。将混合物加热至100-110℃，并且持续搅拌5小时。然后将混合物冷却至5-10℃，并且持续搅拌3小时。过滤固体，并且用ACN(25kg)洗涤，以得到所需产物，其为浅黄色固体，并且直接用于制备化合物XI，得到31kg(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酸。纯度为98.7％，手性纯度为99.7％，产率为25％，并且MS m/e＝250.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,1H),7.40(d,1H),7.38(dd,1H),7.38(dd,1H),7.27(t,1H),5.83(dd,1H),4.05(m,1H),3.98(m,1H),3.58(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.39(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.15(m,1H),2.71(dd,1H,J＝9.4,18.8Hz),2.51(dd,1H,J＝9.3,18.8Hz)。
步骤b)(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(化合物 (XI))的合成
Figure BDA0003222087970000152
在室温，在N2气氛下，向500L带夹套的反应器中装入(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酸(23.2kg,93.2mol)和DCM(162.4kg)。在室温，向不断搅拌的混合物中缓慢加入氯化亚砜(31kg,260.5mol)。将该混合物在20-25℃继续搅拌4小时。将反应混合物在45℃在真空中(0.09-0.1MPa)浓缩，直至无溶剂蒸馏出。在20℃以下，向残余物中加入DCM(162.4kg)和氨(7kg,410mol)。将该混合物在20-25℃搅拌16小时。向混合物中加入水(115kg)和HOAc(3.5kg)，以将pH调节至6-7。然后将混合物在30-40℃在真空中浓缩以蒸发DCM。然后将混合物冷却至10-15℃，并且在10-15℃搅拌2小时。过滤固体，并且用水(50kg)洗涤，以得到所需产物，其为浅黄色固体，并且直接用于制备化合物XII，得到22kg(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酰胺。纯度为98％，手性纯度为99.9％，产率为88％。MS m/e＝267.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(dd,1H,J＝7.3,7.4Hz),7.38(dd,1H,J＝7.3,7.4Hz),7.34(d,1H,J＝7.4Hz),7.34(d,1H,J＝7.4Hz),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.63(dd,1H,J＝3.3,8.3Hz),3.88(dd,1H,J＝3.3,12.4Hz),3.69(dd,1H,J＝8.3,12.4Hz),3.33(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.29(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.21(m,1H),2.59(dd,1H,J＝9.4,18.8Hz),2.21(dd,1H,J＝9.3,18.8Hz)。
步骤c)(3S)-5-氧代-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物(XII))的合成
Figure BDA0003222087970000161
在室温，在N2气氛下，向200L带夹套的反应器中装入(3S)-5-氧代-1-[(1R)-2-氯-1-苯基-乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(22kg,82.5mol)、THF(88kg)和DBU(18.5kg,121.6mol)。使用磁力搅拌器，将混合物在40-45℃搅拌8小时。然后向混合物中加入HOAc(2.7kg,45.4mol)，以将pH调节至6-7。然后将混合物在40-45℃在真空中浓缩以蒸发过量的THF。向混合物中加入水(40kg)，并且将该混合物在10-15℃搅拌3小时。过滤固体，并且用水(25kg)洗涤，以得到所需产物，其为浅黄色固体，并且直接用于制备化合物XIII，得到15.4kg(3S)-5-氧代-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-3-甲酰胺。纯度为99％，手性纯度为99.9％，产率为82％。MS m/e＝231.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(t,1H,J＝7.3Hz),7.33(dd,1H,J＝7.3,7.4Hz),7.33(dd,1H,J＝7.3,7.4Hz),7.28(d,1H,J＝7.4Hz),7.28(d,1H,J＝7.4Hz),4.77(s,1H),4.57(s,1H),3.77(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.48(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.20(m,1H),2.59(dd,1H,J＝9.4,18.8Hz),2.21(dd,1H,J＝9.3,18.8Hz)。
步骤d)(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(化合物(XIII))的合成
Figure BDA0003222087970000171
在室温，在N2气氛下，向500L带夹套的反应器中装入(3S)-5-氧代-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-3-甲酰胺(38.7kg,168mol)、甲醇(108kg)和盐酸(1.66kg,16.4mol)。使用磁力搅拌器，将混合物在20-25℃继续搅拌4小时。然后将混合物冷却至0-5℃，并且在该温度搅拌3小时。过滤固体，并且用甲醇(40kg)洗涤，以得到所需产物，其为灰白色固体，并且直接用于制备化合物IV，得到17kg(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。纯度为99％，手性纯度为100％，产率为80％。MS m/e＝129.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.40(dd,1H,J＝8.5,13.8Hz),3.03(m,1H),2.52(dd,1H,J＝9.4,18.8Hz),2.13(dd,1H,J＝9.3,18.8Hz)。
步骤e)(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈(化合物(IV))的合成
Figure BDA0003222087970000172
在室温，在N2气氛下，向200L带夹套的反应器中装入(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(17kg,132.7mol)和MTBE(63kg)。使用Huber冷却器，将混合物冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃，向不断搅拌的混合物中加入TFAA(70kg,333mol)。使用磁力搅拌器，将混合物在20-25℃继续搅拌4小时。然后再次将混合物冷却至-5℃至0℃。过滤固体，并且用MTBE(30kg)洗涤，以得到所需产物，其为灰白色固体，并且直接用于制备化合物(V)，得到11.7kg(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈。纯度为99.3％，手性纯度为100％，产率为81％。MS m/e＝110.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.71(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.44(dd,J＝7.5,9.2Hz,1H),3.32(m,1H),2.97(dd,J＝8.5,18.2Hz,1H),2.88(dd,J＝8.4,18.2Hz,1H)。
实例3
(6S)-6-甲基-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物(V))
Figure BDA0003222087970000181
在室温，在N2气氛下，向100L带夹套的反应器中装入THF(36L)、K2CO3(5.14kg)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(4.5kg,12.4mol)、(3S)-5-氧代吡咯烷-3-甲腈(2.04kg,18.5mol)、CuI(236g,1.24mol)和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(218g,2.5mol)。将反应混合物加热至75℃，并且持续搅拌1小时。在回流下，向混合物中逐滴加入另一部分N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(872g,10mol)。在回流下继续搅拌20小时后，将反应混合物缓慢冷却至室温，向其中加入水(10L)和IPAc(15L)。再过20分钟后，分离两层，并且将有机层用1N柠檬酸溶液(6L)、8％NaHCO3(8L)溶液和10％盐水(15L)洗涤。使有机层通过Na2SO4垫过滤，并且在减压下浓缩，以得到所需产物，其为浅黄色固体，并且直接用于制备化合物(VI)，得到2.87kg(6S)-6-甲基-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯。纯度为99％，产率为67％，并且MS m/e＝345.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.33(s,1H),4.71(d,J＝16.8Hz,1H),4.62(m,1H),4.34(dd,J＝12.1,12.5Hz,1H),4.05(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.96(dd,J＝6.8,12.1Hz,1H),3.86(d,J＝16.8Hz,1H),3.77(dd,J＝7.5,9.2Hz,1H),3.44(m,1H),3.22(dd,J＝8.5,18.2Hz,1H),3.13(dd,J＝8.4,18.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.41(s,9H)。
实例4
(3S)-5-氧代-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯烷-3-甲腈(化合物(VI))
Figure BDA0003222087970000191
在室温，向1L烧瓶中装入(6S)-6-甲基-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸酯(124g,359mmol)、HOAc(32.3g,539mmol)和去离子水(620mL)。在95℃搅拌20小时后，将反应混合物冷却至室温，并且将水与甲苯(300mL×3)共沸。将所得残余物在MTBE(150mL)/IPAc(150mL)中研磨，以得到所需产物，其为白色固体，并且直接用于制备化合物(I)，得到1.6kg(3S)-5-氧代-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯烷-3-甲腈。纯度为99.3％，产率为95％。MS m/e 245.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.32(s,1H),4.19(dd,J＝11.1,16.4Hz,1H),4.06(dd,J＝4.3,16.4Hz,1H),4.00(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.96(dd,J＝3.5,12.4Hz,1H),3.72(dd,J＝7.5,9.2Hz,1H),3.63(dd,J＝10.5,12.4Hz,1H),3.28(m,1H),3.28(m,1H),3.17(dd,J＝8.5,18.2Hz,1H),3.08(dd,J＝8.4,18.2Hz,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例5
N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯酯(化合物(VII))
Figure BDA0003222087970000192
在室温，在N2气氛下，向20L带夹套的反应器中装入3,4,5-三氟苯胺(1kg,3.8mol)和THF(10L)。将混合物冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃，向不断搅拌的混合物中加入NaHCO3(856g,10.2mol)在水(5L)中的溶液和氯甲酸苯酯(1.2kg,7.48mol)。加入之后，将反应混合物在0-10℃继续搅拌1小时，然后加入EtOAc(5L)和水(2L)。分离两层，并且将有机层用饱和NaCl(6L)洗涤，通过Na2SO4垫过滤，并且在减压下浓缩，以得到所需产物，其为白色固体，并且直接用于制备化合物(I)，得到0.9kg N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯酯。纯度为99％，产率为92％，并且MS m/e＝267.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(dd,J＝7.5,8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,12.3Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,12.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝2.7,8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝2.7,8.1Hz,1H)。
实例6
(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物(I))
Figure BDA0003222087970000201
在N2气氛下，向50L带夹套的反应器中装入(3S)-5-氧代-1-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]吡咯烷-3-甲腈(2.2kg,9mol)、N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯酯(2.4kg,9mol)、IPAc(19.1kg)、丙酮(3.3kg)和DIPEA(1.39kg)。使用磁力搅拌器，将混合物在45-50℃继续搅拌20小时。然后将混合物缓慢冷却至室温。过滤白色固体，并且用IPAc:MTBE(V/V＝2/1,6.7kg)洗涤。将湿饼在真空烘箱(IT＝50℃)中干燥，以得到所需产物，其为白色固体，得到3.5kg(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺。纯度为98.5％，手性纯度为100％，产率为93％。MS m/e 418.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.38(s,1H),7.16(dd,J＝7.4,13.4Hz,1H),7.16(dd,J＝7.4,13.4Hz,1H),4.43(m,1H),4.29(d,J＝16.8Hz,1H),4.13(dd,J＝12.1,12.5Hz,1H),3.99(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),3.84(d,J＝16.8Hz,1H),3.80(dd,J＝6.8,12.1Hz,1H),3.71(dd,J＝7.5,9.2Hz,1H),3.44(m,1H),3.22(dd,J＝8.5,18.2Hz,1H),3.13(dd,J＝8.4,18.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)。

Claims (14)

1.一种用于制备化合物(I)，
Figure FDA0003222087960000011
或其药用盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
步骤1)通过化合物(II)，
Figure FDA0003222087960000012
的碘化反应，形成化合物(III)，
Figure FDA0003222087960000013
步骤2)通过化合物(III)与化合物(IV)，
Figure FDA0003222087960000014
之间的Ullmann反应，形成化合物(V)，
Figure FDA0003222087960000015
步骤3)通过化合物(V)的脱保护，形成化合物(VI)，
Figure FDA0003222087960000016
步骤4)通过3,4,5-三氟苯胺与氯甲酸苯酯之间的反应，形成化合物(VII)，
Figure FDA0003222087960000021
步骤5)通过化合物(VI)与化合物(VII)之间的取代反应，形成化合物(I)，
Figure FDA0003222087960000022
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物(III)的形成在碘化试剂的存在下进行，其中所述碘化试剂选自NIS和I2；特别地，所述碘化试剂为NIS。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中由于使用碘化试剂而在所述反应过程中形成的过量I2通过Na2SO3去除，其中Na2SO3的量为0.4-0.8eq，特别是0.55-0.6eq。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物(V)的形成在有机溶剂中存在碱、催化剂和配体的情况下进行；其中所述碱选自K2CO3、K3PO4和Cs2CO3，特别地，所述碱为K2CO3；其中所述催化剂为CuI，并且所述催化剂的量为0.05-0.5eq，特别是0.1eq；其中所述配体为DMEDA，并且所述配体的量为0.2-2.0eq，特别是1.0eq；其中所述有机溶剂选自1,4-二噁烷、ACN、甲苯、THF和MeTHF，特别地，所述有机溶剂为THF。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述化合物(VI)的形成在酸的存在下进行，其中所述酸选自H3PO4、NH4Cl、TFA和乙酸，特别地，所述酸为乙酸；其中所述酸的量为约1-3eq，特别是1.5-2eq。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤4)中所述化合物(VII)的形成在碱的存在下进行，其中所述碱选自K2CO3、KHCO3、NaHCO3和Na2CO3，特别地，所述碱为NaHCO3。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤4)中所述化合物(VII)的形成在-10℃至10℃进行，特别地在-5℃至0℃进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤5)中所述化合物(I)的形成在碱的存在下进行，其中所述碱选自K2CO3、K3PO4、DIPEA和TEA，特别地，所述碱为DIPEA。
9.一种用于制备化合物(IV)
Figure FDA0003222087960000031
或其药用盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
步骤a)通过化合物(VIII)，
Figure FDA0003222087960000032
与化合物(IX)，
Figure FDA0003222087960000033
之间的环化反应，形成化合物(X)，
Figure FDA0003222087960000034
步骤b)通过化合物(X)的取代，形成化合物(XI)，
Figure FDA0003222087960000035
步骤c)通过化合物(XI)的消除反应，形成化合物(XII)，
Figure FDA0003222087960000036
步骤d)通过化合物(XII)的脱保护，形成化合物(XIII)，
Figure FDA0003222087960000041
步骤e)通过化合物(XIII)的脱水，形成化合物(IV)，
Figure FDA0003222087960000042
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述化合物(X)的形成通过在有机溶剂中的环化反应来进行，其中所述溶剂选自THF、ACN和MeTHF，特别地，所述有机溶剂为ACN；其中所述环化反应在80-140℃进行，特别地在100-110℃进行。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述化合物(XI)的形成在氯化试剂的存在下进行，其中所述氯化试剂选自乙酰氯、氯化亚砜和草酰氯，特别地，所述试剂为氯化亚砜；其中所述氯化试剂的量为1-5eq，特别是3eq。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述化合物(XII)的形成在碱的存在下进行，其中所述碱选自K3PO4、TEA、DBU和DIPEA，特别地，所述碱为DBU；其中所述碱的量为1-2eq，特别是1.5eq。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其特征在于，步骤d)中所述化合物(XIII)的形成在酸的存在下进行，其中所述酸选自H2SO4、H3PO4、HCl和TFA，特别地，所述酸为HCl；其中所述酸的量为0.05-0.5eq，特别是0.1eq。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤e)中所述化合物(IV)的形成在脱水试剂的存在下进行，其中所述脱水试剂选自P2O5、TFAA和乙酸酐，特别地，所述脱水试剂为TFAA；其中所述脱水试剂的量为2.5eq。
CN202080015848.5A 2019-02-26 2020-02-25 用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法 Pending CN113454088A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019076126 2019-02-26
CNPCT/CN2019/076126 2019-02-26
PCT/EP2020/054806 WO2020173891A1 (en) 2019-02-26 2020-02-25 Process for the preparation of (6s)-3-[(4s)-4-cyano-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-6-methyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113454088A true CN113454088A (zh) 2021-09-28

Family

ID=69701193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080015848.5A Pending CN113454088A (zh) 2019-02-26 2020-02-25 用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220162212A1 (zh)
EP (1) EP3931197B1 (zh)
JP (1) JP2022520993A (zh)
CN (1) CN113454088A (zh)
WO (1) WO2020173891A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3052494B1 (en) * 2013-06-28 2018-12-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN109476659B (zh) * 2016-07-14 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的新的四氢吡唑并吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3931197B1 (en) 2024-04-24
EP3931197A1 (en) 2022-01-05
EP3931197C0 (en) 2024-04-24
WO2020173891A1 (en) 2020-09-03
US20220162212A1 (en) 2022-05-26
JP2022520993A (ja) 2022-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5833626B2 (ja) ラパチニブの調製プロセス及び中間体
JP7100125B2 (ja) リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス
KR101855195B1 (ko) 퀴놀린-3-카르복사미드의 제조 방법
JP2015107976A (ja) 結晶形態のテノホビルジソプロキシル及びその製造方法
JP2010505926A (ja) トリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの製造方法
WO2017188042A1 (ja) 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法
CN107922352B (zh) 制备蛋白质脱乙酰酶抑制剂的方法
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
JP7365349B2 (ja) 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法
AU2018366342A1 (en) Method for preparing Baricitinib
TWI354667B (en) Synthesis of a benzoxazinone
CN113454088A (zh) 用于制备(6S)-3-[(4S)-4-氰基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺的方法
CA2695076A1 (en) Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
CN114787163A (zh) 用于制备 (9S)-2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂䓬的方法
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
WO2015104602A2 (en) A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
KR101248123B1 (ko) 잘레플론의 합성
KR101386530B1 (ko) 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
KR20210092768A (ko) 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법
CN111574540B (zh) 一种德高替尼的制备方法
CN111560021B (zh) 一种德高替尼中间体及其制备方法
CN116568298A (zh) 用于制备4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺的方法
US7482476B2 (en) Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
EP4277903A1 (en) Process for preparing (s)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-3-((3,5-dimethoxyphenyl) ethynyl)-5-(methylamino)-1h-pyrazole-4-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40059073

Country of ref document: HK