KR101855195B1

KR101855195B1 - 퀴놀린-3-카르복사미드의 제조 방법

Info

Publication number: KR101855195B1
Application number: KR1020137001660A
Authority: KR
Inventors: 릴레모르 마리아 보크; 페르 헤닝 홀름베르그; 칼-에릭 잔슨
Original assignee: 액티브 바이오테크 에이비
Priority date: 2010-07-09
Filing date: 2011-07-07
Publication date: 2018-05-08
Also published as: BR112012033465A2; IL223583A; SG186430A1; PL2590949T3; NZ604176A; JP2013529672A; US8871936B2; AU2011275720A1; PT2590949E; ES2563208T3; CA2802006A1; DK2590949T5; KR20130091730A; EP2590949A1; US20130109860A1; MX2013000288A; EA201300103A1; EP2590949B1; CA2802006C; HK1183864A1

Abstract

68∼191℃ 범위의 비등점을 가지는 지방족 용매 또는 지방족 용매들의 혼합물을 함유하는 환류 혼합물 중에서, 적절한 알킬 에스테르 및 아닐린 유도체를 반응시키는 단계: 상기 환류 혼합물의 증기를 응축시키는 단계; 상기 응축된 증기를 알코올 제거제 또는 알코올 제거제들의 혼합물로 처리하는 단계; 및 상기 응축된 증기를 상기 반응 혼합물에 반송하는 단계를 포함하는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.

Description

퀴놀린-3-카르복사미드의 제조 방법 {METHOD FOR MANUFACTURING OF QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES}

본 발명은 유기 합성 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드의 특정 유도체의 화학적 합성 분야에 관한 것이다.

N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드는 자가면역 질환 및 암과 같은 여러 가지 부류의 질환에 대한 임상 실험에서 그 효과가 평가중에 있는 유망한 부류의 화합물이다.

파퀴니모드(paquinimod)(이하에서는 A로 지칭하기도 함), 라퀴니모드(laquinimod)(이하에서는 B로 지칭하기도 함) 및 타스퀴니모드(tasquinimod)(이하에서는 C로 지칭하기도 함)와 같은 N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드는 에스테르, 아닐린 및 n-헵탄이나 n-옥탄과 같은 지방족 용매를 포함하는 혼합물로부터, 휘발성 물질의 증류 공정을 포함하는 방법에 의해 제조되었다.

이 방법은 미국특허 제6,875,869호에 기재되어 있다.

파퀴니모드(A), 라퀴니모드(B) 및 타스퀴니모드(C)와 같은 N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드에 대한 종래 기술의 합성 프로토콜(Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680)은 스킴 1에 파퀴니모드의 합성으로 예시된다. 그 경로는 안트라닐산(1)으로 시작하는데, 안트라닐산은 무수 이사토산(2)으로 변환된다. 무수 이사토산은 메틸화되어 화합물(3)을 형성하고, 이것은 디메틸말로네이트와 축합되어 대응하는 메틸 에스테르(4)를 형성한다. 이어서, 상기 메틸 에스테르는 적절한 아닐린과 축합되어, 얻고자 하는 최종 화합물을 형성한다.

스킴 1. 대응하는 메틸 에스테르(4)를 경유한, 파퀴니모드(A)로 예시되는 N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드의 합성 경로:

이 제조 방법은 공정 단계가 짧고, 고가의 반응제를 사용하지 않고 이루어진다. 모든 중간체는 안정적이고, 침전 및 여과에 의해 고순도로 용이하게 분리된다. 최종 축합 단계에서의 주된 불순물은 잔존하는 알킬 에스테르이다. 카르복시산과 아닐린간의, 카르보디이미드로 중개되는 커플링, 또는 N-알킬-N-페닐-말론암산 메틸 에스테르와 무수 이사토산의 축합(미국특허 제5,912,349호)과 같은 다른 방법 들은 공정 단계가 더 길거나, 순도가 낮은 생성물을 형성한다.

최종 축합 단계는 알킬 에스테르 방향으로 평형이 기우는 공정(스킴 2)이고, 케텐 중간체(5)를 포함하는 반응 메커니즘이 강하게 나타났다(J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667 및 J. Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510).

스킴 2. 중간체 케텐(5)이 화합물(4)과 화합물 A 사이의 평형에 관계함.

통상적으로 에스테르와 아닐린으로부터 아미드의 형성은 매우 높은 반응 온도를 필요로 하는데, 이러한 높은 온도는 광범위한 부산물의 형성을 초래한다. 전술한 반응은 4면체형의 중간체 대신에 케텐 중간체(5)를 단일분자 방식으로 형성하는 화합물(4)의 능력에 의해 보통의 온도에서 진행될 수 있다. 예를 들면 미국특허 제6,875,869호에 기재되어 있는 방법은 n-헵탄 또는 n-옥탄과 같은 지방족 용매 중에 적절한 에스테르와 아닐린 유도체를 반응기에 주입하는 단계를 포함한다. 용매 및 형성되는 알코올을 증류하여 제거함으로써 평형은 얻고자 하는 생성물 방향으로 기울어진다. 반응이 완결된 후, 혼합물은 냉각되고, 침전된 초기 생성물은 여과에 의해 분리된다.

에스테르가 열역학적으로 보다 안정한 아미드로 변환되는 대부분의 다른 반응과는 달리, 이러한 특정 반응은 높은 수율을 제공하기 위해서는, 형성되는 알코올을 매우 효율적으로 제거할 필요가 있다.

전술한 방법은 파퀴니모드, 라퀴니모드 및 타스퀴니모드의 GMP(Good Manufacturing Practice) 제조에 사용되었다.

미국특허 제6,875,869호 미국특허 제5,912,349호 미국특허 제6,133,285호

Jansson et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667 Lu Jin et al., J. Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510 Wennerberg et al., Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680 Joensson et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088

앞에서 언급한 바와 같이, N-알킬-N-페닐-퀴놀린-3-카르복사미드를 제조하기 위한 Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680에 기재된 반응에 있어서, 분리된 초기 생성물 중의 주된 불순물은 알킬 에스테르로서, 이것은 최종 축합 단계에서 출발 물질로서 사용된다. 이 축합 공정은 다음과 같은 일반적 반응 스킴으로 표시될 수 있다:

위에 표시된 반응에 있어서, 잔존하는 에스테르(II)는, 소량의 에스테르가 존재한다고 해도, 재결정에 의해 생성물로부터 용이하게 제거될 수 있다. 한편, 본 발명자들은 더 많은 양의 잔류 에스테르가 초기 생성물 중에 존재할 경우, 한 번의 재결정만으로는 순수한 생성물을 얻기에 충분하지 않다는 것을 발견했다. 따라서, 반응 중 부산물로서 형성되는 알코올(IV)의 제거에 의해 가능한 한 최대한 생성물 방향으로 평형을 이동시키는 것이 중요하다.

본 발명자들은 또한 추가적 문제로서, 알코올(IV)의 제거가 반응 규모에 좌우된다는 것을 발견했다. 따라서, 축합 반응이 소규모(예를 들면 20g 미만)로 실행될 때, 대부분의 에스테르(II)는 수 시간 이내의 증류 공정에서 생성물(I)로 변환된다. 이 경우에, 침전된 생성물은 불순물로서 단지 허용가능한 소량의 에스테르를 함유한다. 그러나, 예를 들면 수 kg에 달하는 보다 큰 규모에서는, 상기 공정은 예측가능성이 저하되고, 경우에 따라서는 20시간 동안 증류한 후에도 상당한 양의 에스테르(II)가 여전히 혼합물 중에 잔존한다. 그러한 경우에는, 더 많은 용매를 첨가해야 하고, 에스테르(II)의 대부분이 얻고자 하는 생성물(I)로 변환될 때까지 증류를 계속해야 한다. 완전한 변환율을 얻기 위해서 많은 양의, 예측 불가능한 양의 지방족 용매를 소비하는 공정은 의약품 제조용으로는 적합하다고 할 수 없다.

따라서, 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 식(I)의 화합물을 높은 수율로, 유리하게는 전술한 단점 없이 제조하는 개선된 방법을 제공하는 문제를 해결하고자 연구했다. 특히, 이 방법은, 식(I)에 따른 화합물을 높은 수율과 높은 순도로, 유리하게는 긴 반응 시간과, 과다한 용매 및 에너지 소비를 필요로 하지 않고, 대규모로 제조할 수 있어야 한다.

따라서, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서:

(식에서,

R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H; 또는

R1은 클로로, R2는 에틸, R3는 H; 또는

R1은 메톡시, R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸임);

(i) 68∼191℃ 범위의 비등점을 가지는 지방족 용매 또는 지방족 용매들의 혼합물을 함유하는 환류 혼합물 중에서, 식(II)의 화합물을 식(III)의 화합물과 반응시키는 단계:

(식에서,

R1은 에틸, 클로로 또는 메톡시이고;

R4는 C1-C4 알킬임);

(식에서,

R2는 에틸, R3는 H; 또는

R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸임)

(ii) 상기 환류 혼합물의 증기를 응축시키는 단계;

(ⅲ) 상기 응축된 증기를 알코올 제거제 또는 알코올 제거제들의 혼합물로 처리하는 단계; 및

(iv) 상기 응축된 증기를 상기 반응 혼합물에 반송하는 단계

를 포함하는 제조 방법이 제공된다.

본 발명자들은 본 명세서에 기재된 방법에 의하면, 종래 기술의 방법에 비교하여, 짧은 반응 시간 내에 더 높은 반응 수율을 얻을 수 있음을 발견했다. 이것은 또한 에너지 소비를 감소시키고, 에너지 소비의 감소는 또한 반응중 용매 소비의 감소에 부가하여, 경제적 및 환경적 관점에서 매우 유리한 것이다. 더욱 중요한 것은, 본 발명의 방법에 의하면, 보다 높은 순도의 반응 생성물을 얻을 수 있다. 매우 유리하게는, 종래 기술에 따른 방법에 비해, 특히 대규모로 반응을 실행할 경우에, 보다 높은 수율과 향상된 순도의 반응 생성물이 더 짧은 반응 시간에, 더 적은 용매와 에너지의 소비를 통해 얻어진다.

본 발명의 다른 이점들은, 알코올 제거제를 이용함으로써 반응 체적을 감소시키지 않고서도 더 높은 증류 속도를 얻을 수 있고, 그에 따라 반응 시간이 단축되는 점; 용매를 재순환시킴으로써 용매 소비가 최소로 감소되는 점; 증류 속도를 세심하게 모니터할 필요가 없으며, 에스테르가 거의 완전히 변환됨으로써, 분리되는 생성물의 순도를 더욱 높일 수 있다는 점이다.

도 1은 알코올 제거제를 평가하기 위한 실험에서 사용되는 개조된 속슬레 장치(Soxhlet-apparatus)를 나타내는 도면이다.
도 2는 파퀴니모드의 제조용 파일럿 플렌트에 설치되는 장치를 나타내는 도면이다.

알코올 제거제

본 발명의 방법에 있어서, 증류액은 반응 혼합물로 재순환되기 전에 알코올 제거제로 처리된다. 알코올 제거제는, 예를 들면, 분자체(molecular sieve), 실리카 겔, 염화칼슘 2수화물 또는 이것들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

본 발명자들은 여러 가지 용매와 함께 다양한 알코올 제거제를 테스트했으며, 본 명세서에 정의된 식(I)의 화합물을 제조하는 데에는 분자체가 특히 유용하다는 것을 발견했다.

분자체는 실리카와 알루미나 4면체의 3차원적 상호연결 네트워크를 가진 결정질 금속 알루미나 실리케이트이다. 분자체는 상기 네트워크에 의해 형성된 캐비티내에 다양한 극성 화합물을 흡착시킬 수 있다. 여러 가지 품질의 분자체가 존재하는데, 그 예로는, Sigma-Aldrich Co.로부터 구입가능한, 분말 형태의 3A, 4A, 5A 및 13X 분자체를 들 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에 있어서, 알코올 제거제는 분자체 또는 분자체들의 혼합물로부터 선택된다. 예를 들면, 알코올 제거제는 3A, 4A, 5A 및 13X 분자체로부터 선택되거나 또는 상기 분자체들의 임의의 혼합물일 수 있다.

3A 분자체의 조성은 대략적으로 0.6 K₂O : 0.40 Na₂O : 1 Al₂O₃ : 2.0±0.1 SiO₂ : x H₂O이다. 이러한 형태는 4A 구조에 원래 존재하는 나트륨 이온을 칼륨 양이온으로 치환하여, 약 3Å의 기공 크기를 형성함으로써 얻어진다. 3A 분자체는 주로 수분의 제거에 사용되는 것으로 알려져 있다.

4A 분자체는 대략적으로 1 Na₂O : 1 Al₂O₃ : 2.0±0.1 SiO₂ : x H₂O의 조성을 가진다. 4A 분자체는 약 4Å(0.4nm)의 유효 기공 개구부를 가진다. 이 분자체는 일반적으로 극성 및 비극성 매질에서의 범용 건조제로서 간주된다.

5A 분자체는 0.80 CaO : 0.20 Na₂O : 1 Al₂O₃ : 2.0±0.1 SiO₂ : x H₂O의 대략적인 조성과, 약 5Å의 기공 크기를 가진다.

13X 분자체는 1 Na₂O : 1 Al₂O₃ : 2.8±0.2 SiO₂ : x H₂O의 대략적인 조성을 가진다. 13X 분자체의 기공 크기는 약 10Å이다.

다른 분자체도 동등하게 잘 사용될 수 있고, 당업자는 간단한 일상적 실험에 의해서 본 발명에서 사용하기에 적합한 분자체 또는 분자체들의 혼합물을 식별할 수 있을 것이다. 분자체에 관한 추가적 설명은 Molecular Sieves, R. Szostak, ed. Blackie Academic & Professional(ISBN 0 75140480 2)와 같은 책자에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 방법에서 적합하게 사용되는 알코올 제거제의 양은, 알코올 제거제 대 에스테르(II)의 중량비가 1:1 이상이 되는 양이다. 바람직하게는, 알코올 제거제는 에스테르(II)보다 많은 양으로, 예를 들면 알코올 제거제 대 에스테르(II)의 중량비가 2:1, 3:1, 5:1, 또는 그보다 높은 비율로 사용된다.

지방족 용매

본 발명의 방법에서 사용되는 지방족 용매 또는 지방족 용매들의 혼합물은 68∼191℃, 바람직하게는 80∼150℃, 보다 바람직하게는 95∼130℃ 범위의 비등점을 가져야 한다. 그러한 용매는, 예를 들면 C6-C10 분지형 또는 직쇄형 알칸 및 시클로알칸, 예컨대 C7 또는 C8 분지형 또는 직쇄형 알칸 및 시클로알칸으로부터 선택된다.

본 발명의 목적에 있어서, C6-C10 분지형 또는 직쇄형 알칸 또는 시클로알칸이란 총 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알칸 또는 시클로알칸을 의미한다.

C7 또는 C8 분지형 또는 직쇄형 알칸은 총 7개 또는 8개의 탄소 원자를 가진 알칸을 의미하고, 그 예로는 n-헵탄, n-옥탄, 2,2,4-트리메틸펜탄 등을 들 수 있다.

상기 시클로알칸은 단일환 또는 다환형, 예를 들면 2환형일 수 있다. 또한, 상기 시클로알칸은 비치환형이거나, 1개 또는 여러 개의 분지형 또는 직쇄형 알킬기로 치환된 것(즉 분지형)일 수 있고, 상기 고리와 임의의 알킬 치환체 중 탄소 원자의 총수는 합쳐서 6 내지 10개, 특히 7개 또는 8개인 것으로 이해된다. C10 시클로알칸의 예는 데칼린(즉, 데카하이드로나프탈렌)이다. C7-C8 시클로알칸의 예는 메틸시클로헥산 및 시클로옥탄이다.

알칸 및 시클로알칸의 다른 이성체들도, 당업자라면 용이하게 알 수 있는 것으로서, 전술한 비등점 요건이 충족된다면 동일하게 사용가능하다.

일 구현예에 있어서, 지방족 용매는 n-헵탄, n-옥탄, 메틸시클로헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄 및 시클로옥탄으로부터, 또는 이것들의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 용매는 n-헵탄 및 n-옥탄, 또는 이것들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.

식(II)의 화합물

식(II)의 화합물에 있어서,

R4는 C1-C4로부터 선택되고, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.

일 구현예에 있어서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸로부터 선택된다. 또 다른 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 또 다른 구현예에 있어서, R4는 메틸 또는 에틸이고, 예를 들면 R4는 메틸이다.

화합물(II) 및 (III)의 축합 반응에 있어서, 지방족 알코올(IV)은 부산물로서 형성되고, 이 지방족 알코올은, 응축된 증기를 알코올 제거제 또는 알코올 제거제들의 혼합물로 처리함으로써, 지방족 용매 또는 지방족 용매들의 혼합물을 함유하는 응축된 증기로부터 제거된다.

식(II)에 따른 에스테르의 몇 가지 비제한적 예는 하기 식으로 표시되는 화합물 6∼11이다.

예를 들어, 화합물(4)을 출발 화합물(II)로서 사용할 때, 형성되는 알코올(IV)은 메탄올일 것이고, 예를 들어 화합물(10)을 출발 화합물(II)로서 사용할 때, 형성되는 알코올(IV)은 에탄올일 것이다.

식(I)의 화합물

본 발명의 방법에서 얻어지는 생성물은 식(I)의 화합물이다:

식에서,

R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H이거나; 또는

R1은 클로로, R2는 에틸, R3는 H이거나; 또는

R1은 메톡시, R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, R1은 에틸, R2는 에틸 및 R3는 H로서, 즉 제조된 화합물이 파퀴니모드이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, R1은 클로로, R2는 에틸 및 R3는 H로서, 즉 제조된 화합물이 라퀴니모드이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, R1은 메톡시, R2는 메틸 및 R3는 트리플루오로메틸로서, 즉 제조된 화합물이 타스퀴니모드이다.

몇 가지 바람직한 구현예

본 발명의 하나의 적합한 구현예에 있어서, R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H, R4는 메틸 또는 에틸이고; 알코올 제거제는 3A, 4A, 5A 또는 13X 분자체, 또는 그것들의 혼합물이고; 지방족 용매(들)는 n-헵탄 및 n-옥탄으로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 특정한 구현예에 있어서, R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H, R4는 메틸이고, 알코올 제거제는 4A 분자체이고, 지방족 용매(들)는 n-헵탄 및 n-옥탄으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 특정한 구현예에 있어서, R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H, R4는 에틸이고, 알코올 제거제는 5A 분자체이고, 지방족 용매는 n-옥탄이다.

또 다른 구현예에 있어서, R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H, R4는 에틸이고, 알코올 제거제는 3A 분자체이고, 지방족 용매는 n-옥탄이다.

또 다른 구현예에 있어서, R1은 클로로, R2는 에틸, R3는 H, R4는 메틸이고, 알코올 제거제는 3A, 4A, 5A 또는 13X 분자체이고, 지방족 용매(들)는 n-헵탄 및 n-옥탄으로부터 선택되고, 특별하게는 n-헵탄이다.

또 다른 구현예에 있어서, R1은 메톡시, R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸, R4는 메틸 또는 에틸이고, 알코올 제거제는 3A, 4A, 5A 또는 13X 분자체 또는 이것들의 혼합물이고, 지방족 용매는 n-옥탄이다.

하나의 특정한 구현예에 있어서, R1은 메톡시, R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸, R4는 메틸이고, 알코올 제거제는 4A 분자체이고, 지방족 용매는 n-옥탄이다.

이하에서, 비제한적 실시예와 비교예를 이용하여 본 발명을 예시하는데, 이들 예에서 출발 물질로서 사용되는 식(II)의 알킬 에스테르는 앞에 표시된 번호(즉, 화합물 번호 4 및 6∼11)에 의해 지칭될 것이다.

실시예

초기 실험은 도 1에 도시된 장치를 사용하여 5g 규모로 수행되었다. 평가를 위해 특수한 Soxhlet 장치(본 발명에 포함되지 않음)를 설계했다. 이 Soxhlet 장치는, 증류액이 알코올 제거 물질을 통과하기 전에 그 증류액을 냉각시킨다. 전형적인 Soxhlet 장치에 있어서, 흡착 쳄버는 용매의 비등점보다 몇 도 낮은 온도를 가진다. 실험에서 확인된 바와 같이, 분자체는 상대적으로 낮은 온도에서 더 효과적인 제거제이다.

개조된 Soxhlet 장치를 사용함에 있어서, 둥근 바닥 플라스크에 에스테르, 적절한 아닐린 및 용매를 주입한다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2개의 액체-냉각형 응축기에서 응축물을 형성한다. 상기 응축물은 중력에 의해 분자체의 패드(pad)를 통과한 다음, 반응 혼합물로 반송된다.

그 결과를 표 1에 종합한다. 분자체는 상대적으로 낮은 온도에서 알코올, 예를 들면 메탄올을 더 양호하게 제거한다(항목 17 및 20). 지방족 용매로부터 알코올의 제거는 용매가 톨루엔과 같은 방향족인 경우보다 더 효율적으로 진행되었다. 이러한 결론은 항목 2와 9 또는 항목 17과 21로부터 얻을 수 있다. 상기 공정은 분자체를 사용할 때, 종래 기술의 방법에 비해, 더 신속했고, 용매 소비가 적었으며, 제어가 더 용이했고, 더 높은 순도의 생성물이 얻어졌다(항목 17과 22 또는 항목 25와 26, 실험 부분의 실시예 1과 4, 및 미국특허 제6,875,869호). 메틸 에스테르는 3A, 4A, 5A 및 13X 타입의 분자체와 함께 우수한 결과를 제공했다(항목 1, 2, 4, 17, 18, 25, 27 및 28). 3A와 5A 타입의 분자체도 에틸 에스테르가 사용될 때 효과적이었다(항목 8과 19). 3A 분자체의 존재 하에 메틸 또는 에틸 에스테르의 응축에 있어서(항목 1과 19), 메탄올 및 에탄올의 분자 크기의 차이와 분자체의 3Å 캐비티에도 불구하고 우수한 결과이다. 이론에 따르면, 메탄올과 에탄올의 임계 직경은 각각 3A 분자체에 대해서 지나치게 크다.

그러나, 3A 분자체는 출발 물질로서 n-프로필 에스테르가 사용되었을 때에는 효과적이 아니었다(항목 5). 13X 분자체는 축합 반응에서 n-부틸 에스테르가 사용될 때 효과적이었다(항목 6). 분자체는 테스트된 다른 물질에 비해서 알코올 제거 물질로서 매우 효과적인 것으로 판명되었다. 테스트된 제거 물질 중에서, 염화칼슘 2수화물도 메틸 에스테르에 있어서 만족스러운 결과를 제공했지만, 에틸 에스테르를 사용했을 때에는 덜 효과적이었다(항목 3과 23). 크로마토그래피 용도의 실리카 겔은 알코올 제거 물질로서 만족스럽게 작용했지만, 분자체보다는 덜 효과적이었다(항목 15).

제거제의 평가
항목	출발물질 로서 사용된 알킬 에스테르	조건^a	생성물	생성물 중에 잔류하는^b 알킬에스테르 (몰%)	수율^c (중량%)
1	6	3A MS/n-헵탄/4h	B	<1	95
2	6	고온 4A MS/n-헵탄/4h (전형적인 Soxhlet)	B	<1	98
3	6	염화칼슘 2수화물/n-헵탄/4h	B	1	93
4	6	13X MS/n-헵탄/4h	B	<1	94
5	7	3A MS/n-헵탄/2.5h	B	23
6	8	13X MS/n-옥탄/2.5h	B	<1	92
7	9	4A MS/n-헵탄/2h	B	1.5	94
8	10	5A MS/n-옥탄/4h	A	<1	91
9	6	4A MS/톨루엔/4h	B	12
10	6	NaOH(s)/n-헵탄/4h	B	39
11	6	메탄올을 제거하지 않고 n-헵탄 중에서 4h 환류	B	52
12	6	알루미나/n-헵탄/4h	B	33
13	6	암모늄 알루미늄 설페이트 12수화물/ n-헵탄/4h	B	34
14	6	마그네슘아세테이트-2수화물/ n-헵탄/4h	B	7
15	6	크로마토그래피용 실리카 겔 60	B	3	95
16	6	우레아/n-헵탄/4h	B	23
17	4	4A MS/n-헵탄/2h	A	2	82
18	4	4A MS/n-옥탄/3.5h	A	<1	89
19	10	3A MS/n-옥탄/2.5h	A	<1	92
20	4	고온 4A MS/n-헵탄/6h (전형적인 Soxhlet)	A	5
21	4	4A MS/톨루엔/2h	A	10
22	4	종래 기술에 따라 n-헵탄으로부터 2시간 증류	A	25
23	10	염화칼슘 2수화물/n-옥탄/2.5h	A	40
24	11	4A MS/n-헵탄/2h	C	87^d
25	11	4A MS/n-옥탄/2h	C	1	99
26	11	종래 기술에 따라 n-옥탄으로부터 2시간 증류	C	4	94
27	6	5A MS/n-헵탄/4h	B	<1	97
28	4	5A MS/n-옥탄/3.25h	A	<1	93

주) a: 출발 물질(5.0g)과 2.0당량의 적절한 아닐린을 표시된 용매(150ml) 중에 현탁시키고, 그 혼합물을, 도 1에 예시된 바와 같이 22g의 알코올 제거 물질을 수용한 Soxhlet형 장치에서 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 분리했다. 모든 항목에 있어서, 얻고자 하는 생성물을 제외하고 유일하게 검출된 불순물은 출발 물질로서 사용된 에스테르였다. b: 1H-NMR에 따라 분리된 생성물 중에 잔존하는 알킬 에스테르(몰%). c: 분리된 수율은, 분리된 생성물이 잔류 출발 물질을 5% 미만의 양으로 함유할 때에만 주어진다. d: 에스테르의 낮은 변환율은 출발 물질의 제한된 용해도에 부분적으로 기인한다.

화합물 A(파퀴니모드), B(라퀴니모드), 및 C(타스퀴니모드)는 J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088에 기재되어 있다. 화합물 B의 대규모 합성은 Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680에 기재되어 있다.

화합물(6)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르)은 스킴 1에 따라, 또한 Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680에 기재된 바와 같이 2-아미노-6-클로로벤조산으로부터 제조되었다.

¹H NMR (CDCl₃) 14.9(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.27(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.66(s, 3H).

화합물(7)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 n-프로필 에스테르)은 화합물 B로부터 n-프로판올 중에서 하룻밤 환류시키고, 묽은 염산을 첨가하여 화합물(7)을 침전시킴으로써 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) 15.06(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.23(d, 1H), 4.39(t, 2H), 3.64(s, 3H), 1.87(pentet, 2H), 1.07(t, 3H).

화합물(8)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 n-부틸 에스테르)은 화합물 B로부터 n-부탄올 중에서 하룻밤 100℃로 가열하고, 묽은 염산과 메탄올을 첨가하여 화합물(8)을 침전시킴으로써 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) 15.08(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.43(t, 2H), 3.64(s, 3H), 1.82(pentet, 2H), 1.52(sextet, 2H), 0.98(t, 3H).

화합물(4)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-에틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르)은 스킴 1에 따라, 또한 Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680에 기재된 바와 같이 2-아미노-6-에틸벤조산으로부터 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) 14.9(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.08(d, 1H), 4.06(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.27(q, 2H), 1.31(t, 3H).

화합물(10)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-에틸-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르)은 화합물 A로부터 에탄올 중에서 하룻밤 환류시키고, 저온의 묽은 염산을 첨가하여 화합물(10)을 침전시킴으로써 제조되었다. 화합물(10)은 또한 J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-2088에 기재되어 있다. ¹H NMR (CDCl₃) 15.02(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.04(d, 1H), 4.50(q, 2H), 3.64(s, 3H), 3.25(q, 2H), 1.48(t, 3H), 1.28(t, 3H).

화합물(11)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-메톡시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르)은 스킴 1에 따라, 또한 화합물(6)에 대해 Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680에 기재된 바와 같이 2-메틸아미노-6-메톡시벤조산(미국특허 제6,133,285호)으로부터 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) 13.8(s, 1H), 7.57(t, 1H), 6.93(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.02(s, 3H), 4.01(s, 3H), 3.63(s, 3H).

화합물(9)(1,2-디하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산 이소프로필 에스테르)은 화합물 B로부터 2-프로판올 중에서 하룻밤 환류시키고, 묽은 염산을 첨가하여 화합물(9)을 침전시킴으로써 제조되었다. ¹H NMR (CDCl₃) 15.2(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.24(d, 1H), 5.37(septet, 1H), 3.67(s, 3H), 1.47(d, 6H).

실시예 1

화합물 A의 제조(항목 17)

n-헵탄(200ml) 중의 화합물(4)(5.00g)과 N-에틸아닐린(4.7g)의 혼합물을 4A 분자체(22.9g)를 수용한 Soxhlet 추출 장치(도 1)에서 환류시켰다. 2.0시간 후 환류를 중단하고, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 결정질 현탁액을 여과했다. 침전물을 n-헵탄으로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사미드(A) 5.53g(82%)을 얻었다. 분리된 생성물에 대한 ¹H-NMR 분석 결과, 잔류 에테르가 2%인 것으로 나타났다. ¹H-NMR (d-DMSO), 모두 광폭 피크임; 11.1(1H), 7.41(1H), 7.29(2H), 7.21(3H), 7.14(1H), 6.96(1H), 3.80(2H), 3.42(3H), 3.08(2H), 1.07(3H), 1.06(3H).

종래 기술인 미국특허 제6,875,869호에 따라 2시간 동안 n-헵탄으로부터 통상적 증류에 의해 동일한 반응이 실행되었을 때(항목 22), 생성물은 85% 수율(화합물 A 기준)로 분리되었고, ¹H-NMR 분석에 의해 화합물 A(75몰%)와 출발 물질로서 사용된 에스테르(25몰%)의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.

실시예 2

화합물 B의 제조(항목 2)

n-헵탄(150ml) 중의 화합물(6)(5.00g)과 N-에틸아닐린(5.0g)의 혼합물을 4A 분자체(22.9g)를 수용한 Soxhlet 추출 장치에서 4.0시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 실시예 1과 같은 방법으로 생성물을 분리하여, N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사미드(B) 6.54g(98%)을 얻었다. 분리된 생성물에 대한 ¹H-NMR 분석 결과, 불순물이 나타나지 않았다. ¹H-NMR (CDCl₃) 12.6(s, 1H), 7.41(t, 1H), 7.08-7.26(m, 7H), 3.98(q, 2H), 3.30(s, 3H), 1.22(t, 3H).

실시예 3

화합물 B의 제조(항목 3)

n-헵탄(150ml) 중의 화합물(6)(5.00g)과 N-에틸아닐린(5.0g)의 혼합물을 염화칼슘 2수화물(건조용 플레이크, 22.0g)을 수용한 Soxhlet 추출 장치에서 4.0시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 실시예 1과 같은 방법으로 생성물을 분리하여, N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사미드(B) 6.20g(93%)을 얻었다. 분리된 생성물에 대한 ¹H-NMR 분석 결과, 잔류 에스테르가 1%인 것으로 나타났다.

실시예 4

화합물 C의 제조(항목 25)

화합물(11)(5.00g, 18.9mmol), N-메틸-p-트리플루오로메틸아닐린(5.13g, 28.4mmol) 및 n-옥탄(200ml)의 혼합물을 4A 분자체(22.9g)를 수용한 Soxhlet 추출 장치에서 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 상기와 같은 방법으로 생성물을 분리하여, 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르복사미드(C) 7.6g(99%)을 얻었다. 분리된 생성물에 대한 ¹H-NMR 분석 결과, 잔류 에스테르(11) 1몰% 이외의 불순물은 나타나지 않았다. ¹H-NMR (CDCl₃) 9.9(s, 1H), 7.50(bs, 4H), 7.46(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.06(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.48(s, 3H).

종래 기술인 미국특허 제6,875,869호에 따라 2시간 동안 n-옥탄으로부터 통상적 증류에 의해 동일한 반응이 실행되었을 때(항목 26), 생성물은 94%의 수율로 분리되었고, ¹H-NMR 분석에 의해 화합물 C(96몰%)와 출발 물질(11)(4몰%)의 혼합물인 것으로 판정되었다.

실시예 5

화합물 A의 대규모 제조

도 2에 도시된 장치를 사용하여 파퀴니모드를 대규모로 제조했다. 글라스-라이닝 반응기의 맨홀을 통해 화합물(4)(11.6kg)을 투입한 다음, n-옥탄(212kg)과 n-에틸 아닐린(13.4kg)을 첨가했다. 상기 혼합물을 환류 온도, 즉 125℃로 가열했다. 대기압 하에 n-옥탄을 증류하여 유리 구체(glass-sphere)(156)에 수용했다. 유리 구체(156) 내의 증류액을 펌핑하여 4A 분자체(7.5kg)가 충전되어 있는 백 필터(194)를 통과시켰는데, 이때 체적은 70L가 되었다. 작업 공정 중에 증류를 계속했다. 증류액을 반응기와 유리 구체에 재순환시켜 필터를 통하여 액체의 흐름이 지속되도록 했다. 7시간 후, 혼합물을 60℃ 이하로 냉각시켰다. 실제 규격에 따른 변환율을 체크하기 위해 인 프로세스 컨트롤(in process control; IPC)을 채취했다. 샘플링 직후에, 혼합물을 환류 온도로 가열했다. 증류 및 분자체(7.5kg)가 충전된 제2 백 필터(195)를 통한 재순환을 계속했다. 1차 샘플은 불합격이었기 때문에, 추가 4.5시간의 재순환 후 2차 샘플을 채취했다. 2번 샘플은 규격에 합격되었다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.

IPC 결과
샘플	IPC 분석	기준(%)	결과(%)
1 (7시간)	출발 물질(4)	≤2	8.6
2 (11.5시간)	출발 물질(4)	≤2	1.3

IPC 분석 결과가 입수되기 전에, 추가적 증류 및 분자체(7kg)가 충전된 제3 백 필터(196)를 통한 재순환을 시작했다. 그것은 재순환이 중단되었을 때 상기 결과가 합격으로 나왔기 때문이다. 증류는 반응기 내의 체적이 설정치(110±10L)에 도달할 때까지 계속되었다.

종래 기술의 방법을 이용하여 화합물(A)을 제조하는 또 다른 작업에서, 반응기에 화합물(4)(6.3kg), n-옥탄(124kg) 및 n-에틸 아닐린(6.9kg)을 투입했다. 16시간 동안 88kg의 용매를 증류하여 제거한 후, IPC 결과 화합물(4)의 2.7%가 잔존하는 것으로 나타났다.

Claims

식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서:

(식에서,
R1은 에틸, R2는 에틸, R3는 H; 또는
R1은 클로로, R2는 에틸, R3는 H; 또는
R1은 메톡시, R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸임);
(i) 68∼191℃ 범위의 비등점을 가지는 지방족 용매 또는 지방족 용매들의 혼합물을 함유하는 환류 혼합물 중에서, 식(II)의 화합물을 식(III)의 화합물과 반응시키는 단계:

(식에서,
R1은 에틸, 클로로 또는 메톡시이고;
R4는 C1-C4 알킬임);

(식에서,
R2는 에틸, R3는 H; 또는
R2는 메틸, R3는 트리플루오로메틸임)
(ii) 상기 환류 혼합물의 증기를 응축시키는 단계;
(ⅲ) 상기 응축된 증기를, 분자체들로부터 선택되는 알코올 제거제 또는 분자체들의 혼합물인 알코올 제거제로 처리하는 단계; 및
(iv) 상기 응축된 증기를 상기 반응 혼합물에 반송하는 단계
를 포함하는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 80∼150℃ 범위의 비등점을 가지는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 95∼130℃ 범위의 비등점을 가지는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 C6-C10 분지형 또는 직쇄형 알칸 및 시클로알칸으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 C7-C8 분지형 또는 직쇄형 알칸 및 시클로알칸으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제5항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 n-헵탄, n-옥탄, 메틸시클로헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄 및 시클로옥탄으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제6항에 있어서,
상기 지방족 용매(들)가 n-헵탄 및 n-옥탄으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
제8항에 있어서,
R4가 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 식(I)의 화합물의 제조 방법.
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