TW202241390A - 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種製備式(I)之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯之方法。
Description
本發明係關於一種適合於大規模製備式(I)之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯之方法，其允許獲得具有高化學純度之該產物。本發明亦描述作為合成關鍵中間物之高度純之6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的製備。
式(I)之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯
係一種前列腺素類似物，其證明與降IOP劑一樣有效(Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E, Krauss AHP; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64)。
在2020年6月開始之第一個3期臨床試驗中針對開角型青光眼或眼部高血壓患者中之眼內壓(IOP)之降低評估含有化合物(I)作為活性醫藥成分(0.065%及0.1%)之兩種眼用溶液。
在過去幾年中，各種管理機構已強調對活性醫藥成分(API)中之純度要求及雜質之鑑別。當前，除原料藥以外，認為任何雜質為可影響醫藥產品之功效及安全性的有機物質。因此，鑑別及定量各雜質，尤其是攜帶誘突變性結構警示之彼等雜質，已成為強制性法規要求。另外，因為活性醫藥成分意欲用於醫藥用途，所以在活性成分之合成中可使用之試劑、溶劑、催化劑等限於具有醫藥行業可接受性之試劑、溶劑、催化劑等。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)為一種油，且因為化合物(I)無法結晶，其大規模純化困難，所以雜質之存在係大規模生產之關鍵問題。
自製備化合物(I)之先前技術方法已知，主要雜質為：如WO 2009/136281中揭示，當在合成結束時進行硝化步驟時式(V)之比馬前列素(bimatoprost)之15-(6-氯己醯基)酯；
或製備中間物6-(硝氧基)己酸(VIIIa)之硝化步驟的副產物，形成比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)
。
因此，試劑純度及反應條件之控制為獲得具有醫藥學上可接受之純度之化合物(I)的重要要求。
製備式(I)化合物之方法揭示於WO 2009/136281中。WO 2009/136281揭示化合物(I)之合成及一般比馬前列素之15-烷基硝酸酯之製備。
WO 2009/136281揭示式(I)化合物之合成(實施例B-1)，其藉由使呈硼酸酯保護形式(II)之比馬前列素與6-溴己醯氯反應，得到呈式(III)之硼酸酯保護形式的比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯，在乙腈中藉由硝酸銀轉化成硝酸酯衍生物，脫除保護基且在反相層析法下進行純化，得到式(I)化合物。
，
以上合成之主要缺點在於，酯化反應中使用超過等莫耳量之6-溴己醯氯，該物質呈現潛在誘突變性之結構警示，且在最後一個步驟中，使用硝酸銀，在廢水中產生大量銀鹽。此方法之另一個主要缺點在於，形成雜質及副產物，諸如式(IV)之比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯及式(V)之比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯，該等物質即使在多次純化之後亦難以移除，因為其在層析法中與化合物(I)具有類似極性、類似親脂性及/或溶解性。
,
此外，視管理機構需要，依據基於統計學之方法及基於專家規則之方法，預測化合物(V)對於細菌活體外誘突變性呈陽性。化合物(IV)亦具有識別為潛在基因毒性之結構警示的鹵化鏈。移除此等雜質需要重複純化，此進一步降低產率且增加以商業規模製備化合物(I)之成本。
根據WO 2009/136281中所揭示之程序，比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(IV)為在移除硼酸酯保護之後衍生自化合物(II)與硝酸銀之未完成反應的雜質。
比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(V)為在酯化反應期間藉由呈硼酸酯保護形式之比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯的溴原子與4-二甲胺基吡啶鹽酸鹽之游離氯陰離子之間的鹵素互換反應形成的一種副產物。呈硼酸酯保護形式(VI)之比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯
係不與硝酸銀反應，且在移除保護基之後，產生化合物(V)。
WO 2009/136281亦揭示一種製備15-醯基烷基硝酸酯比馬前列素衍生物之替代方法(實施例N-1及0-1)。合成包含使呈硼酸酯保護形式(II)之比馬前列素與硝酸酯-烷基羧酸醯氯在負載於樹脂之4-二甲胺基吡啶(DMAP)(PS-DMAP)存在下反應，接著移除硼酸酯保護基且使用矽膠層析法純化。
以上方法避免使用6-溴己醯氯及自最終產物移除銀鹽。然而，此方法呈現另一個主要缺點，亦即，使用負載於樹脂上之4-二甲胺基吡啶，此使得該方法不適合放大至商業規模且成本高。此外，硝酸酯-烷基羧酸醯氯以兩個連續步驟添加且相對於式(II)化合物過量，實際上烷基羧酸醯氯以約2至4當量之量添加。
WO 2009/136281亦揭示另一種製備15-醯基烷基硝酸酯比馬前列素衍生物之方法(實施例Q1)。在此方法中，化合物藉由在4-二甲胺基吡啶存在下用過量硝酸酯-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯酯化呈硼酸酯保護形式(II)之比馬前列素而獲得。
使用層析方法移除未反應之硝酸酯-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯及副產物對硝基苯酚(以與式(I)化合物等莫耳量形成)為此方法之主要缺點。
WO 2016/155906揭示氟前列醇(fluprostenol)之15-硝基氧基衍生物且其報導氟前列醇異丙酯之15-硝基氧基-己酯之合成。藉由使呈硼酸酯保護形式之氟前列醇異丙酯與(4-硝基苯基)-6-硝基氧基己酸酯在過量4-二甲胺基吡啶存在下反應來製備化合物。
如上所報導，藉由層析法移除未反應之硝酸酯-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯及尤其移除對硝基苯酚副產物為此方法之主要缺點。
WO 2019/162149揭示一種製備6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之方法。化合物(I)藉由使呈硼酸酯保護形式之比馬前列素與6-(硝基氧基)己醯氯偶合且移除硼酸酯保護基來製備。粗化合物(I)藉由管柱層析法來純化。
自6-(硝基氧基)己酸合成6-(硝基氧基)己醯氯，6-(硝基氧基)己酸藉由ε-己內酯之開環反應且隨後用HNO
3及H
2SO
4於二氯甲烷中之混合物硝化6-羥基己酸鹼金屬鹽來製備。6-(硝基氧基)己酸未純化即用於製備對應醯基氯化物，且粗6-(硝基氧基)己醯氯亦未純化即使用。
本發明者所進行之實驗展示使用WO 2019/162149方法製備之化合物(I)含有約0.1%至0.4%之雜質，式(VII)之比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯
。
化合物(I)及(VII)具有類似極性，因此分離兩種化合物需要繁瑣之管柱純化以移除雜質(VII)，因此降低最終產物之產率。
因此，需要研發一種工業上可行的以高產率製備高度純之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的方法。
觀測到在WO 2019/162149方法中，在偶合步驟中形成式(VII)之雜質，因為式(VIIIb)之粗6-(硝基氧基)己醯氯含有二聚體雜質，式(IXb)之6-[6-硝基氧基己醯基]氧基)己醯氯
，
其亦與比馬前列素之硼酸酯保護形式(II)反應，且在移除硼酸酯保護之後，此可形成化合物(I)以及比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)。
式(IXb)之6-[6-硝基氧基己醯基]氧基}己醯氯為衍生自硝化步驟之粗混合物之副產物；實際上，用硝酸與硫酸之混合物硝化6-羥基己酸鹼金屬鹽引起6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)及二聚體雜質6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)形成
，
。
實驗顯示，硝化混合物含有高於80%之量的化合物(VIIIa)及約5%至約9%之量的化合物(IXa)。
化合物(VIIIa)及(IXa)兩者均與氯化劑反應，產生含有6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)及二聚體雜質6-[6-硝基氧基己醯基]氧基}己醯氯(IXb)之混合物。根據WO 2019/162149方法，此粗混合物未經進一步純化即與化合物(II)反應。
為控制雜質(VII)之形成，意外地發現在淬滅6-羥基己酸鹼金屬鹽之硝化反應期間，添加水代替如WO 2019/162149中所述之NaCl飽和水溶液(鹽水)產生含有減少量之二聚體雜質6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)之粗硝化混合物。詳言之，此對硝化步驟之處理的修改得到含有99.2%(a/a%)之量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)及0.15% (a/a%)之量的二聚體雜質6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)的粗硝化混合物。藉由適當UHPLC分析鑑別及定量化合物(VIIIa)及(IXa)。
咸信相對於添加通常使用之飽和NaCl水溶液(鹽水)，在硝化反應結束時添加水允許無機鹽快速溶解且更佳地將含有6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)之有機相與含有未反應之HNO
3/H
2SO
4之酸性水相分離。此改良之對硝化反應之處理減少/抑制導致副產物6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)形成之副反應。
此外，此對硝化步驟之修改的另一個優點為減少用於處理反應之有機溶劑的體積，此允許此步驟擴大至少三倍。
因此，本發明提供一種改良之適合於大規模生產6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之方法，該物質含有少於0.05%之雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)(藉由HPLC以a/a%量測)。
本發明之方法之重要優點為，此方法非常有效地減少雜質(VII)之含量，且同時其以良好產率提供化合物(I)。此方法為其他方法之有利替代方法，雖然其他方法在理論上可達到雜質(VII)含量相同程度之減少，但需要包括6-(硝基氧基)己酸中間物之額外純化步驟。
因為6-(硝基氧基)己酸為液體且6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)與6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)兩者均為極性化合物，所以不易純化大量6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)用於工業規模製備。
此外，本發明係關於一種用於工業上合成6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)之方法
該物質具有等於或大於99%之純度及等於或低於0.2%之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)之含量。
本發明係關於一種製備式(I)之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯之方法：
該方法包含以下步驟：
步驟A)藉由以下來製備6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)：
1a)使ε-己內酯
與選自KOH、NaOH及LiOH之無機鹼在選自甲醇、乙醇或異丙醇之溶劑中在20℃與溶劑之回流溫度之間的溫度下反應，獲得式(X)之6-羥基己酸鹽
其中M為K、Na或Li；
2a)純化步驟1a)中所獲得之式(X)之6-羥基己酸鹽，其包含：
i. 將甲基第三丁基醚以2:1之甲基第三丁基醚/反應混合物體積比率添加至步驟1a)之反應混合物中；
ii. 過濾固體；
iii. 用3:1至5:1比率之甲基第三丁基醚、甲醇及水之混合物使固體形成漿液，水量相對於ε-己內酯之莫耳數為0.3-1莫耳；
iv. 分離呈固體狀之式(X)之6-羥基己酸鹽；
3a)使6-羥基己酸鹽與發煙HNO
3及濃H
2SO
4於二氯甲烷中之混合物在0℃至10℃範圍內之溫度下反應；
4a)藉由將水添加至步驟3a)之硝化混合物同時保持溫度介於0℃與5℃之間來處理步驟3a)之反應；
5a)分離有機相，該有機相經硫酸鈉乾燥且蒸餾掉溶劑以獲得粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)
6a)使粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)與氯化劑在二氯甲烷中反應，獲得粗6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)；
步驟B)藉由以下來製備6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)：
1b)使比馬前列素與丁基硼酸在甲基第三丁基醚中在約40℃之溫度下反應，獲得化合物(II)：
2b)使化合物(II)與步驟6a)之粗6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)在游離形式之4-二甲胺基吡啶存在下在非質子性有機溶劑中反應，獲得化合物(XI)
3b)移除硼酸酯保護基，獲得式(I)之粗化合物；
4b)藉由管柱層析法純化粗化合物；
其中該方法之特徵在於，步驟5a)之粗硝化混合物含有等於或大於99%之量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)及等於或低於0.2%之量的6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)。
根據本發明之方法製備之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)具有≥99%之化學純度且含有少於0.05%之雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)。該化合物含有約0.11%之雜質比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(V)。藉由HPLC分析鑑別及定量化合物，化合物之量表示為面積百分比(a/a%)；0.05%為HPLC偵測極限。
在步驟1a)中，ε-己內酯之開環反應較佳在氫氧化鉀存在下在甲醇中在20℃與回流溫度之間的溫度下進行。在步驟1a)之反應混合物處理期間，藉由使步驟2a)-ii.之固體在含有3:1至5:1比率之甲基第三丁基醚、甲醇及水的混合物中形成漿液(步驟2a)-iii.)來實現6-羥基己酸鉀鹽之純化，水相對於ε-己內酯之莫耳數為0.3-1莫耳。獲得呈固體之6-羥基己酸鉀鹽。
步驟5a)之粗硝化混合物含有等於或大於99%之量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)及等於或低於0.2%之量的6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)。6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)之化學產率為80-85%。藉由分析型UHPLC方法評估化學純度。
步驟6a)中所用之較佳氯化劑為草醯氯。
步驟2b)在0℃至25℃範圍內之溫度下進行且其較佳在選自甲基第三丁基醚、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷之非質子性有機溶劑中進行；有機溶劑最佳為甲基第三丁基醚。「游離形式」之4-二甲胺基吡啶(DMAP)意謂DMAP不結合於樹脂。化合物(II)與6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)之莫耳比較佳在1:1.4至1:1.6範圍內。
化合物(II)與4-二甲胺基吡啶之莫耳比較佳為1:2.0至1:2.4。
在步驟3b)中，較佳在17℃至25℃之溫度下使用甲醇移除硼酸酯保護基。
製備式(I)化合物之較佳方法包含以下步驟，該等步驟描繪於流程1中：
步驟A
1a)使ε-己內酯與氫氧化鉀在甲醇中在20℃與甲醇之回流溫度之間的溫度下，較佳在甲醇之回流溫度下反應，及
2a)純化步驟1a)中所獲得之6-羥基己酸鉀鹽，其包含：
i. 將甲基第三丁基醚(MTBE)以2:1之MTBE/甲醇比率添加至步驟1a)之反應混合物中；
ii. 過濾固體；
iii. 使固體在3:1至5:1比率之甲基第三丁基醚、甲醇及水之混合物中形成漿液，水量相對於ε-己內酯之莫耳數為0.3-1莫耳；
iv. 分離呈固體狀之6-羥基己酸鉀鹽。
3a)在約0℃至10℃之溫度下將6-羥基己酸鉀鹽(式(X)，M=K)添加至發煙HNO
3及濃H
2SO
4於二氯甲烷中之混合物中且在0℃至5℃之溫度下劇烈攪拌反應混合物且監測反應進程(高達99.9%轉化)；
4a)將水小心地添加至硝化混合物中且保持溫度在0℃至5℃下。
5a)將有機相分離，該有機相經硫酸鈉乾燥，且蒸餾掉溶劑，得到含有等於或大於99%之量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)及等於少於0.2%之量的副產物6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)的粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)。
6a)使粗6-(硝基氧基)己酸與草醯氯反應，獲得6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)，其不經進一步純化即用於方法之步驟B中；
步驟B
1b)使比馬前列素與丁基硼酸(1.1-1.8當量)在甲基第三丁基醚(MTBE)中在約40℃之溫度下反應，接著藉由共沸蒸餾移除水，獲得比馬前列素硼酸酯(II)；
2b)使比馬前列素硼酸酯(II)與步驟6a)中獲得之粗6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)(1.4-1.6當量)在甲基第三丁基醚中在4-二甲胺基吡啶(2.0-2.4當量)存在下在0℃至20±3℃範圍內的溫度下反應，獲得6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(XI)；
3b)使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(XI)與甲醇在室溫下反應以移除保護基且獲得粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。
4b)藉由高效矽膠層析法使用二氯甲烷/甲醇作為移動相純化粗化合物(I)，獲得6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。
在層析純化之後經分離之化合物(I)之HPLC定量分析具有超過99%之化學純度，含有約0.11%之量的比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(V)及低於0.05%之HPLC偵測極限之量的比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)。
本發明之另一目標為一種醫藥調配物，其含有6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯式(I)及至少醫藥學上可接受之賦形劑，其中6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯具有99%之化學純度且含有約0.11%之量的比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(V))及低於0.05%之量的二聚體雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(化合物(VII))。
在本申請案中，表示為百分比%之化合物之定量藉由分析HPLC來確定(a/a%)。
實施例
下述所有合成步驟在氮氣氛圍中進行。
實施例1
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))之合成
6-(硝基氧基)己醯氯(化合物(VIIIb))之合成
步驟1a)及2a)：6-羥基己酸鉀鹽(化合物(X))之合成
在冷卻在15℃至20℃下製備氫氧化鉀(141.12 g，對應於122.8 g純物質)於甲醇(1250 ml)中之溶液且在5℃至37℃下在0.25小時內添加至250.0 g ε-己內酯於甲醇(675 ml)中之溶液中。將混合物在20℃至63℃下攪拌18小時。接著溶劑濃縮至大約675 mL之體積且在約57℃下添加甲基第三丁基醚(1250 ml)。將反應在室溫下攪拌48小時且藉由過濾分離固體，得到380.9 g粗6-羥基己酸鉀鹽。在22±3℃下使粗物質在MTBE(1475 ml)及甲醇(375 ml)及水(19.7 ml)中重新形成漿液，歷時8小時且過濾。使固體在甲基第三丁基醚(500 ml)中重新形成漿液且再次過濾且接著在50℃下真空乾燥12小時，得到354.7 g 6-羥基己酸鉀鹽(93.2%產率)，純度為98%。熔點208℃。
步驟3a)至5a)：6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIIa))之合成
在0℃至5℃之溫度下在30分鐘內將發煙HNO
3(485.5 g，4.6當量)添加至濃H
2SO
4(553.0 g，3.1當量)，接著在0℃至5℃之溫度下在23分鐘內添加二氯甲烷(5820 ml)。在低於5℃之溫度下在35分鐘內逐份添加6-羥基己酸鉀鹽(306.09 g，1當量)。將混合物在0℃至5℃下攪拌2小時且反應藉由
1H-NMR監測，顯示99.9%轉化。在20分鐘內添加水(2.9 L)，維持溫度介於0℃至5℃之間。將有機層傾析，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到318.4 g具有99.2% HPLC純度及0.15%之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(化合物(IXa))含量的6-(硝基氧基)己酸(94.8%產率)。
步驟6a)：6-(硝基氧基)己醯氯(化合物(VIIIb))之合成
使6-(硝基氧基)己酸(270.8 g，1當量)溶於二氯甲烷(1220 ml)中且在氮氣下冷卻至0℃至5℃。接著在0℃至5℃下在30分鐘內添加N,N-二甲基甲醯胺(1.6 ml)及草醯氯(198.2 g)。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌1小時且接著在15℃至20℃下攪拌4小時。接著將反應混合物在等於或低於40℃之溫度下真空濃縮且與二氯甲烷共蒸發，得到6-(硝基氧基)己醯氯(323.9 g，產率99.6%產率，滴定AgNO
3= 92.0%)。
步驟1b)：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))之合成
使比馬前列素(249.0 g，1當量)懸浮於甲基第三丁基醚(4 L)中且添加丁基硼酸(69.0 g，1.13當量)。將混合物加熱至40℃，保持1小時。反應藉由
1H NMR監測，直至轉化＞97%。
使反應混合物冷卻至約20℃，過濾且用甲基第三丁基醚(250 ml)沖洗。藉由共沸蒸餾將混合物在約40℃溫度下真空濃縮。用甲基第三丁基醚沖洗且繼續共沸蒸餾，直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))之水含量等於或低於0.25%。
(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺呈粗物質分離，產率定量(313.1 g，對應於298.6 g純物質)。
步驟2b)：6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))之合成
在氮氣下使(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))(313.1 g，1當量)溶於甲基第三丁基醚(4.27 L)中且冷卻至0℃至5℃。一次性添加4-二甲胺基吡啶(162.7 g，2.27當量)。在0℃至5℃下在40分鐘內逐滴添加6-(硝基氧基)己醯氯(化合物(VIIIb))(172.1 g，1.5當量)於甲基第三丁基醚(600 mL)中之溶液。在0℃至5℃下攪拌2小時30分鐘且在15℃至20℃下攪拌16.5小時後，使反應混合物冷卻在0℃至5℃下且在10℃之最大溫度下在20分鐘內添加去離子水。
將混合物攪拌5分鐘。將水層分離，且棄去。將有機層用1N鹽酸溶液洗滌，接著用去離子水洗滌且最後用鹽水洗滌。
有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))(402.9 g，94.9%產率)
步驟3b)及4b)：6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))之合成
使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))(396 g粗，1當量)溶於甲醇(4.20 L)中且將所得溶液在室溫下攪拌24小時，藉由
1H-NMR監測反應。接著在35℃至40℃下真空移除甲醇。使殘餘物溶於甲醇中，攪拌14小時且在35℃至40℃下真空蒸發。使殘餘物溶於甲基第三丁基醚中且用去離子水洗滌且接著用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在低於40℃之溫度下真空濃縮，得到粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(352.3 g，96.5%產率)。
殘餘物分成3等量(各約107 g)且藉由在使用高效矽膠之管柱(SNAP Ultra管柱，1500 g二氧化矽)上使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑，利用100:0至95:5 v/v之梯度在Biotage Isolera LS系統上進行層析來純化。藉由TLC及UHPLC監測溶離份。在等於或低於50℃之溫度下真空濃縮溶離份，得到呈油狀之化合物(I)(242.5 g，90.3%產率)。
使6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))溶於乙醇中且用木炭處理30分鐘，過濾且在低於50℃之溫度下在真空下蒸發溶劑。化合物(I)呈油狀分離(212.7 g，92.4 %產率)。6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))之純度為99.89%(藉由UHPLC評估)，比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(V))之含量為0.11%且二聚體雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(化合物(VII))之含量低於0.05%。
實施例2(比較例)
以下報導之合成根據WO 2019/162149中所揭示之方法進行。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之合成
6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)之合成
6-羥基己酸鉀鹽(化合物(X))之合成
在10℃-20℃冷卻下製備氫氧化鉀90% (89.7 g)於甲醇(830 ml)中之溶液。將165.2 g ε-己內酯(1當量)及甲醇(415 ml)引入4L三頸圓底燒瓶中。攪拌混合物直至溶解。接著在0-30℃下在25分鐘內添加氫氧化鉀於甲醇中之溶液。將混合物在15-20℃下攪拌20小時。將反應混合物真空濃縮(在等於或低於40℃之溫度下)，得到粗6-羥基己酸鉀鹽。在15-20℃下使粗固體懸浮於甲基第三丁基醚(830 ml)中2小時，經由孔隙3過濾器過濾，用甲基第三丁基醚(2×165 ml)洗滌且在35℃下真空乾燥，得到呈白色粉末狀之6-羥基己酸鉀鹽(228.1 g，98.3% HC1分析)，產率92.7%。
6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)之合成
在約100 g規模上進行硝化反應，以控制反應溫度及減少添加硝化混合物之時間。反應進行兩次。藉由添加飽和氯化鈉水溶液(鹽水)淬滅硝化混合物。兩個單獨硝化反應之結果報導於表1中。
硝化1：向氮氣下6 L玻璃反應器饋入濃硫酸(200.9 g)且冷卻至0-5℃。在0℃至10℃之溫度下在20分鐘內小心地逐滴添加發煙HNO
3(187.9 g)。接著添加二氯甲烷(2.23 L)且將反應混合物攪拌45分鐘。在-5℃至5℃之間的溫度下在30分鐘內逐份添加6-羥基己酸鉀鹽(110.1 g，1當量)。將混合物在至-5℃至5℃之間的溫度下攪拌2.5小時且接著在20℃下攪拌隔夜，藉由
1H-NMR監測反應，展示99.6%轉化。在等於或低於10℃之溫度下在25分鐘內小心地添加飽和氯化鈉水溶液(1.0 L中315.3 g)。觀測到大量無機鹽沉澱。將反應混合物轉移至分液漏斗中，注意不轉移無機鹽。將有機層傾析，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮(在等於或低於40℃之溫度下)，得到粗6-(硝基氧基)己酸(105.4 g，85.2%)。HPLC純度=83.7%，6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(化合物(IXa)之量為8.8%。
硝化2：使用109.97 g 6-羥基己酸鉀鹽進行反應，獲得101.6 g粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa) (82%)，其具有89.7% HPLC純度及5.8%之量的6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(化合物(IXa))。
將兩個批次合併且未經進一步純化即進行以下步驟。
6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)之合成
使6-(硝基氧基)己酸(193 g)溶於二氯甲烷(870 mL)中。在玻璃纖維上過濾所得混濁溶液，用二氯甲烷(130 mL)洗滌且藉由卡爾費歇爾(Karl Fischer)分析澄清溶液(水含量=0.018%)。在氮氣下將溶液冷卻至0℃至5℃。隨後在0℃至5℃下在30分鐘內添加N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)及草醯氯(141.4 g)。將反應混合物在0℃至5℃下攪拌1小時且在15℃至20℃下攪拌14小時。TLC監測展示反應完成。將混合物真空濃縮(溫度等於或低於40℃)且與二氯甲烷(4×870 ml)共蒸發，得到6-(硝基氧基)己醯氯(212.4 g)，91.9%產率。
(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))之製備
向燒瓶中饋入甲基第三丁基醚(3900 mL，14體積)。添加比馬前列素(249.1 g，1當量)且用甲基第三丁基醚(250 mL，1體積)沖洗設備。將丁基硼酸(70.66 g，純物質中69.2 g，1.13當量)一次性添加至所得懸浮液中，用甲基第三丁基醚(250 mL，1體積)沖洗設備。將混合物加熱至40℃，保持2小時。藉由
1H NMR監測反應，直至轉化＞97%。
將反應混合物冷卻至20℃至25℃，在玻璃過濾器上澄清且用甲基第三丁基醚(250 mL，1體積)洗滌。在約40℃之溫度下藉由共沸蒸餾真空濃縮濾液。用甲基第三丁基醚沖洗且繼續共沸蒸餾，直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))之水含量為0.2%。藉由
1H NMR分析式(II)化合物以確定殘餘MTBE。
(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))以定量產率獲得(386.7 g粗物質，未校正)。
6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(XI)之製備
在氮氣下將甲基第三丁基醚(4100 mL，11.6體積)饋入4 L三頸圓底燒瓶中。添加(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))(378 g粗，1當量)，將設備用甲基第三丁基醚(510 mL，1.44體積)沖洗。將所得溶液冷卻至0℃至5℃。
一次性添加4-二甲胺基吡啶(177.5 g，2.27當量)。在0℃至5℃下在45分鐘內逐滴添加6-(硝基氧基)己醯氯(204.4 g，對應於188 g純，1.5當量)於甲基第三丁基醚(650 mL，1.84體積)中之溶液。將滴液漏斗用甲基第三丁基醚(40 mL，0.12體積)沖洗。在0℃至5℃下攪拌2小時之後。將混合物在15至20℃下攪拌17.5小時。HPLC監測展示99.0%轉化。在25℃之最大溫度下在9分鐘內添加去離子水(1730 mL，4.89體積)。
傾析混合物。分析水層，接著棄去。用1 M鹽酸水溶液洗滌有機層。分析水層，接著棄去。首先用去離子水(1351 mL，5體積)洗滌有機層，接著用飽和氯化鈉溶液(3×1177 mL，3×4.25體積)洗滌。
分析水層(在最後一次洗滌之後pH=4)且棄去。有機層經硫酸鈉乾燥(240 g，86.8% w/w)，用甲基第三丁基醚(616 mL，2體積)洗滌且真空濃縮，得到6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI)，產率定量(417.4 g，對應於322.1 g純產物，產率85.8%純)。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I) (粗化合物)之合成
使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI)) (407.3 g粗，1當量)溶於甲醇(3550 mL，8.9體積)中。將所得溶液饋入燒瓶中且用甲醇(1140 mL，2.8體積)沖洗設備。將混合物在15℃至25℃下攪拌15小時，藉由
1H-NMR監測反應。在35℃至40℃下在真空下移除甲醇。添加甲醇(3550 mL，8.8體積)且將溶液轉移至反應器中。在20-22℃下攪拌反應物16小時。IPC藉由NMR進行且顯示反應完成。在低於40℃之溫度下真空濃縮反應混合物。使殘餘物溶於甲基第三丁基醚(4350 mL，10.85體積)中。用去離子水(2190 mL)洗滌所得溶液。棄去水層(pH=7)。將有機層用氯化鈉溶液(2×1930 mL，2×4.8體積)洗滌。棄去水層。有機層經硫酸鈉乾燥(395 g，1當量w/w)，用甲基第三丁基醚(790 mL，2體積)洗滌且在低於40℃之溫度下真空濃縮，得到粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I)) (367.1 g，98.3%產率)，具有80.4%之HPLC純度。
混合物使用矽膠管柱(750 g×6，10.34體積)及二氯甲烷/甲醇作為溶離劑，利用100:0至95:5之梯度在Combiflash上純化。藉由TLC監測溶離份且藉由HPLC分析(面積%)。將溶離份在等於或低於50℃之溫度下真空濃縮，得到206 g 6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))，將其饋入4L三頸圓底燒瓶中且溶解於純乙醇(2100 mL，10體積)中，添加活性炭(21 g，10%/w)，且將混合物在20℃至25℃下攪拌0.5小時。過濾木炭且用純乙醇(210 mL，1體積)洗滌。在工業真空下在45℃至50℃下濃縮濾液4小時，隨後在高真空下在45℃至50℃下濃縮8小時。藉由DMSO-d6中之
1H NMR監測顯示無殘餘溶劑。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(192.9 g)以62%總產率自化合物(II)獲得。HPLC純度為99.13%。
| 表1 | |||||
| 根據本發明之方法(實施例1)及WO 2019/162149中所揭示之方法 (實施例2-比較例)製備之6-(硝基氧基)己酸的定量分析及化學產率 | |||||
| 實施例 | 化合物(X) 之起始量(g) | 粗化合物 (VIIIa)之最 終量(g) | 化合物(VIIIa) 之HPLC純度 (a/a%) | 化合物(IXa) 之量(a/a%) | 藉由HPLC 資料校正之 有效產率(VIIIa)(%) |
| 實施例1 | 306.1 | 318.4 | 99.2 | 0.15 | 99.0 |
| 實施例2(硝化1) | 110.9 | 105.4 | 83.7 | 8.80 | 76.4 |
| 實施例2(硝化2) | 110.0 | 101.6 | 89.7 | 5.82 | 79.6 |
| 表2 根據本發明之方法(實施例1)及WO 2019/162149中所揭示之方法(實施例2-比較例) 製備之化合物(I)之UHPLC定量分析及其雜質概況 | |||
| 實施例 | 含量(a/a%) | ||
| 化合物(I) | 雜質(VII) | 雜質(V) | |
| 1 | 99.89 | ＜0.05 | 0.11 |
| 2 | 99.13 | 0.40 | 0.12 |
表1報導根據本發明及WO 2019/162149中所揭示之方法的硝化反應製備之6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)之定量分析及化學產率的結果。結果顯示，在6-羥基己酸鹼金屬鹽之硝化反應處理期間，添加水代替如WO 2019/162149中所述之NaCl飽和水溶液(鹽水)產生含有幾乎純之化合物(VIIIa)(純度為99.2%(a/a%))且含有減少量之二聚體雜質6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸(IXa)(0.15% a/a%)的粗硝化混合物。亦獲得具有高化學產率，諸如99%之化合物(VIIIa)。步驟5a)之粗硝化混合物之使用允許獲得含有少於0.05%之量的雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(VII)的最終產物6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。實際上，表2之結果報導根據本發明之方法(實施例1)及Wo 2019/162149中所揭示之方法(實施例2-比較例)製備之化合物(I)及主要雜質的定量分析，顯示本發明之方法提供具有低於0.05%之偵測極限之含量的「二聚體雜質」比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(化合物(VII))及0.11%之含量的比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(V))的化合物(I)。先前技術中所揭示之方法產生具有較低化學純度及0.1%至0.4%含量之化合物(VII)的化合物(I)。
結果證明本發明之方法代表可易於轉移至工業規模之改良方法。
Claims (10)
- 一種製備式(I)之6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯之方法，該方法包含以下步驟： 步驟A)藉由以下來製備6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)： 1a)使ε-己內酯
與選自KOH、NaOH及LiOH之無機鹼在選自甲醇、乙醇或異丙醇之溶劑中在20℃與該溶劑之回流溫度之間的溫度下反應，獲得式(X)之6-羥基己酸鹽
其中M為K、Na或Li； 2a)純化步驟1a)中所獲得之式(X)之該6-羥基己酸鹽，其包含： i. 將甲基第三丁基醚以2:1之甲基第三丁基醚/反應混合物體積比率添加至步驟1a)之反應混合物中； ii. 過濾固體； iii. 用3:1至5:1比率之甲基第三丁基醚、甲醇，以及水之混合物使該固體形成漿液，水量相對於ε-己內酯之莫耳數為0.3-1莫耳水； iv. 分離呈固體狀之式(X)之該6-羥基己酸鹽； 3a)使該6-羥基己酸鹽與發煙HNO 3及濃H 2SO 4於二氯甲烷中之混合物在0℃至10℃範圍內之溫度下反應； 4a)將水添加至步驟3a)之硝化混合物，同時保持溫度介於0℃與5℃之間； 5a)分離有機相，該有機相經硫酸鈉乾燥且蒸餾掉該溶劑以獲得粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)
6a)使該粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)與氯化劑在二氯甲烷中反應，獲得粗6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)； 步驟B)製備6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)，其包含以下步驟： 1b)使比馬前列素(bimatoprost)與丁基硼酸在甲基第三丁基醚中在約40℃之溫度下反應，獲得化合物(II)：
2b)使化合物(II)與步驟6a)之該粗6-(硝基氧基)己醯氯(VIIIb)在游離形式之4-二甲胺基吡啶存在下在非質子性有機溶劑中反應，獲得化合物(XI)
3b)移除硼酸酯保護基，獲得式(I)之粗化合物； 4b)藉由管柱層析法純化該粗化合物(I)。
- 如請求項1之方法，其中，在步驟1a)中該無機鹼為KOH且該溶劑為甲醇且該反應係在甲醇之回流溫度下進行。
- 如請求項2之方法，其中，在步驟3a)中，在約0℃至10℃之溫度下將該6-羥基己酸鉀鹽添加至發煙HNO 3及濃H 2SO 4於二氯甲烷中之混合物中且將該反應混合物在0℃至5℃之溫度下劇烈攪拌60±15分鐘。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中，在步驟6a)中該氯化劑為草醯氯。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中，在步驟2b)中該非質子性溶劑為在0℃至20±3℃範圍內之溫度下的甲基第三丁基醚。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中，在步驟2b)中化合物(II)與4-二甲胺基吡啶之莫耳比為1:2.0至1:2.4。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中，在步驟3b)中，該反應中使用之該溶劑為甲醇且該反應係在室溫下進行。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中，在步驟4b)中，該粗化合物(I)係使用高效矽膠層析法及二氯甲烷/甲醇作為移動相進行純化。
- 一種6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其特徵在於化學純度≥99%，及二聚體雜質比馬前列素之6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸酯(化合物(VII))之含量低於0.05%。
- 一種合成6-(硝基氧基)己酸之方法，其包含： 1a)使ε-己內酯與KOH在甲醇中在該溶劑之回流溫度下反應； 2a)-i.將甲基第三丁基醚以2:1之甲基第三丁基醚/反應混合物體積比率添加至步驟1a)之反應混合物中； 2a)-ii.過濾固體6-羥基己酸鉀鹽； 2a)-iii.用3:1至5:1比率之甲基第三丁基醚、甲醇，以及水之混合物使該固體形成漿液，水量相對於ε-己內酯之莫耳數為0.3-1莫耳水； 2a)-iv.分離呈固體狀之該6-羥基己酸鉀鹽； 3a)在0℃至10℃範圍內之溫度下將步驟2a)之該6-羥基己酸鉀鹽添加至發煙HNO 3及濃H 2SO 4於二氯甲烷中之混合物中且將反應混合物在0℃至5℃之溫度下劇烈攪拌； 4a)將水添加至步驟3a)之硝化混合物，同時保持溫度介於0℃與5℃之間； 5a)分離有機相，該有機相經硫酸鈉乾燥且蒸餾掉該溶劑以獲得特徵在於化學純度等於或大於99%且6-{[6-(硝基氧基)己醯基]氧基}己酸之含量等於或低於0.2%之6-(硝基氧基)己酸。
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