KR20120047256A

KR20120047256A - 치환된 3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-［1,2,4］트라이아진에 대한 방법

Info

Publication number: KR20120047256A
Application number: KR1020127003400A
Authority: KR
Inventors: 한？ 동; 윤유 마오; 크리스틴 미쉘 멀비힐; 조세프 에이. 레치카; 더글라스 에스. 워너
Original assignee: 오에스아이 파마슈티컬스, 엘엘씨
Priority date: 2009-07-09
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2012-05-11
Also published as: MX2012000431A; EP2451792A4; US20120108812A1; EP2451792A2; BR112012000494A2; CN102471292A; JP2012532882A; WO2011005909A3; WO2011005909A2; CA2764173A1

Abstract

본 발명은 트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조 및 상기 화합물의 트랜스-4-(4-아미노-5-치환된-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 화합물로의 전환을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-［1,2,4］트라이아진에 대한 방법{PROCESS FOR SUBSTITUTED 3-AMINO-5-OXO-4,5-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZINES}

본 발명은 3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진의 제조 방법 및 상기 화합물의 4-아미노-5-치환된-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진으로의 추가적인 전환에 관한 것이다.

본 출원은 미국 출원 제 61/224090 호(2009년 7월 9일)의 우선권을 청구하며, 상기 출원의 내용은 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

US 2007/0112005는 트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조 및 상기 화합물의 트랜스-4-(4-아미노-5-치환된-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 화합물로의 전환을 개시한다.

축소된 합성 단계, 개선된 확장성, 생성물의 보다 효율적인 단리 및 정제, 보다 용이한 취급, 보다 양호한 수율, 향상된 안전성, 보다 적은 반응 시간, 출발 물질의 보다 적은 소비, 감소된 환경 오염, 및 감소된 비용을 갖는 방법을 포함한 대안적인 개선된 방법이 끊임없이 필요하다.

본 발명은 트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조 방법 및 상기 화합물의 트랜스-4-(4-아미노-5-치환된-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 화합물로의 전환 방법에 관한 것이다. 하나의 태양에서, 본 발명은 트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 태양에서 본 발명은 트랜스-4-(5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 태양은 트랜스-4-(4-아미노-5-치환된-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 5-치환된 그룹은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 또 다른 태양에서 본 발명은 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실레이트 2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸-암모늄의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 태양에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이며:

[화학식 I]

상기 방법은 하기 반응식 1에 따른 반응 단계를 포함한다:

[반응식 1]

상기에서, 3-아미노-6-((다이벤질아미노)메틸)-1,2,4-트라이아진-5(4H)-온을 먼저 적합한 촉매, 적합한 산, 적합한 용매의 존재 하에 적합한 반응 온도에서 수소화시킨다. 적합한 촉매는 비 제한적으로 10% 탄소상 팔라듐을 포함한다. 적합한 산은 비 제한적으로 아세트산을 포함한다. 적합한 용매는 비 제한적으로 물 또는 아세트산 및 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 반응 온도는 약 30 ℃ 내지 90 ℃일 수 있다.

예를 들어 여과에 의해 상기 촉매의 제거시, 바람직하게는 여전히 용액 중에 있는 상기 생성된 중간체 생성물을 적합한 염기의 존재 하에서 트랜스-4-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐메틸사이클로헥산카복실레이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 염기로는 비 제한적으로 트라이에틸아민 또는 탄산 나트륨이 있다. 상기 반응을 대략 대기압에서 수행할 수 있으나, 경우에 따라 보다 높거나 낮은 압력이 사용된다. 후속적으로 동 몰 량의 반응물을 사용할 수 있다.

상기 화학식 I의 화합물을 정제의 필요 없이, 약 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상의 수율에서 약 1.5 ㎏ 이상, 약 5 ㎏ 이상, 또는 약 10 ㎏ 이상의 규모로 반응식 1에 따라 수득할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 추가로 반응시킨다:

[반응식 2]

[화학식 II]

상기에서,

단계 (A): 상기 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중에서 바람직하게는 환류 하에 적합한 양의 POCl₃과 반응시켜 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 제공한다.

일부 실시태양에서, 상기 화학식 I 화합물의 양에 대해 약 1.3 내지 2.0 당량의 POCl₃을 사용할 수 있다. 적합한 용매는 비 제한적으로 아세토나이트릴, 1,2-다이에톡시에탄, 다이메톡시에탄, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 단계 (A)로부터의 생성물을 정제 없이 약 1.5 킬로그램 이상의 규모로 수득할 수 있으며, 상기 단계 (A)의 수율은 상기 생성물 약 1.5 킬로그램 이상의 규모에서 약 95% 이상일 수 있다.

단계 (B): 상기 단계 (A)로부터의 생성물을 적합한 반응 시간 동안 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 제공한다.

적합한 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 40 ℃이다. 적합한 용매로는 비 제한적으로 다이메틸폼아미드, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 또는 혼합물이 있다. 적합한 반응 시간은 상기 N-브로모숙신이미드 첨가의 완료 후 약 10 내지 30 분일 수 있다.

상기 단계 (B)로부터의 생성물을 정제할 필요 없이 약 79% 이상 또는 약 95% 이상의 상기 단계 (B)의 수율에서 약 2 킬로그램 이상의 규모로 수득할 수 있다.

단계 (C): 상기 단계 (B)로부터의 생성물을 적합한 용매 중에서 적합한 양의 3급-부틸 나이트라이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공한다.

적합한 용매로는 비 제한적으로 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아미드, 또는 혼합물이 있다. 3급-부틸 나이트라이트의 적합한 양은 상기 단계 (B)로부터의 생성물의 양에 비해 약 2 내지 3 당량일 수 있다.

상기 단계 (C)로부터의 생성물을 정제할 필요 없이 약 80% 이상의 상기 단계 (C)의 수율에서 약 2 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

상기 반응식 2에 따른 반응들을 대략 대기압에서 수행할 수 있지만 보다 높거나 낮은 압력을 사용할 수 있다. 최종 생성물을 정제할 필요 없이 약 2 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있으며, 반응식 2의 전체 수율은 약 60%, 70%, 75% 또는 그 이상일 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 3에 따라 추가로 반응시킨다:

[반응식 3]

상기에서,

단계 (D): 상기 화학식 II의 화합물을 먼저 아세토나이트릴 중의 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 1,2,4-트라이아졸 및 POCl₃과 반응시키고, 이어서 상기 생성된 중간체 생성물을 암모니아와 반응시키고, 이어서 적합한 염기로 가수분해시켜 트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산을 제공한다.

상기 암모니아는 적합한 알콜 용매, 예를 들어 비 제한적으로 에탄올 또는 아이소프로판올 중에 있을 수도 있다. 적합한 염기는 비 제한적으로 NaOH를 포함한다.

상기 단계 (D) 생성물을 정제할 필요 없이 약 90% 또는 약 95% 이상의 상기 단계 (D)의 수율에서 약 1.25 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

단계 (E): 상기 단계 (D)로부터의 생성물을 적합한 리간드, 적합한 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에서, 및 적합한 용매 중에서 R-보론산/에스터와 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기에서 R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다)을 제공한다.

상기 아릴 그룹은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-나이트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-다이브로모페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-다이메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 및 2-요오도-4-메틸페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조퓨라닐, 인돌 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 C₁-C₁₀ 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, C₁-C₁₀ 알콕시 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 독립적인 치환체로 추가로 치환될 수 있다.

단계 (E)에 관하여, 상기 적합한 리간드로는 비 제한적으로 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠설폰산) 삼나트륨 염, 또는 4,4'-(페닐포스피니덴)비스-벤젠설폰산, 이칼륨 염 하이드레이트가 있다. 상기 적합한 촉매는 비 제한적으로 팔라듐 (II) 아세테이트를 포함한다. 상기 적합한 용매는 비 제한적으로 물, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 포함한다. 상기 적합한 염기는 비 제한적으로 Na₂CO₃를 포함한다.

상기 단계 (E)로부터의 생성물을 정제할 필요 없이 약 80% 이상의 상기 단계 (E)의 수율에서 약 1 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

상기 반응식 3에 따른 상술한 반응들을 대략 대기압에서 수행할 수 있지만 보다 높거나 낮은 압력을 사용할 수 있다.

상기 반응식 3의 방법에 따라, 최종 생성물을 정제할 필요 없이 약 72% 이상의 전체 수율로, 약 1 ㎏ 이상 또는 약 5 ㎏ 또는 10 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

상술한 반응식 3에 따른 단계 (E)의 태양에서, 상기 단계 (E)를 하기 반응식 4에 따라 수행한다:

[반응식 4]

[화학식 IV]

상기에서,

트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산을 7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공한다.

상기 반응식 4에 따른 화학식 IV 화합물의 전형적인 제조 방법에서, 상기 방법으로부터의 생성물을 정제할 필요 없이 약 80% 이상의 수율에서 약 1 ㎏, 5 ㎏ 또는 10 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 반응식 5에 따라 추가로 반응시킨다:

[반응식 5]

[화학식 V]

상기에서,

상기 화학식 IV의 화합물을 에탄올 및 물 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공한다.

상기 화학식 V 화합물의 전형적인 제조 방법에서, 상기 방법을 약 40 ℃에서 환류 또는 슬러리 하에서 수행한다. 상기 방법으로부터의 생성물을 정제할 필요 없이 약 95% 이상의 수율에서 약 1.5 ㎏ 이상의 규모로 수득할 수 있다.

상술한 바와 같은 모든 제조 방법들은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법들, 또는 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 친숙한 변경 및 유도체화에 의해 보충된다. 본 발명에서 사용된 출발 물질들은 상업적으로 입수할 수 있거나 당해 분야에 공지된 통상적인 방법들(예를 들어 문헌[the Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI](Wiley-Interscience에 의해 공개됨)과 같은 표준 참고서적에 개시된 방법들)에 의해 제조될 수도 있다.

상기 및/또는 하기의 합성 시퀀스 중 임의의 시퀀스 중에, 관심 분자들 중 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹들을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수도 있다. 이를 통상적인 보호 그룹, 예를 들어 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991] 및 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999](이들은 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 것들에 의해 성취할 수 있다.

실시예

실시예 1: 3-아미노-6-[(다이벤질아미노)-메틸]-4H-[1,2,4]트라이아진-5-온 (A)

기계적 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 구비된 20 L 재킷 반응기에 다이벤질아민(3754 g, 18.46 mol) 및 EtOAc(9 L)를 가하였다. 상기 등명한 용액을 60 ℃로 가열하였다. 에틸 브로모피루베이트(2.000 ㎏, 9.230 mol)를 23 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물이 발열 환류하기 시작함에 따라 상기 혼합물은 황색으로 변하기 시작하였으며 이때 백색 침전물이 형성되었다(다이벤질아민 하이드로브로마이드). 상기 재킷 온도를 60 ℃에서 유지시켰다. 첨가를 완료한 후에, 상기 반응물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다(80 ℃). 상기 반응물을 50 ℃로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 제거하고 EtOAc(2 x 1 L)로 세척하였다. 짙은 색 용액을 진공 하에서 오일/슬러리로 농축시켰다. 상기 슬러리를 EtOH(15 L)에 용해시키고, 아미노구아니딘 바이카보네이트(1295 g, 9.230 mol)를 함유하는, 기계적 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 구비된 20L 재킷 반응기에 가하였다. 상기 반응물을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응물을 50 ℃로 냉각시키고 갈색 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 상기 침전물을 물(3 L) 및 EtOH(2 L)로 세척하였다. 상기 침전물을 70 ℃에서 고 진공 하에서 건조시켜 약 1.5 킬로그램의 3-아미노-6-[(다이벤질아미노)-메틸]-4H-[1,2,4]트라이아진-5-온을 제공하였다. 상기 수율은 약 50%였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ3.47 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 4H).

실시예 2: 트랜스-4-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐메틸사이클로헥산카복실레이트

5 L 반응기에 N-하이드록시숙신이미드(132.9 g, 1.155 mol), 트랜스-4(메톡시카보닐)사이클로헥산카복실산(195.5 g, 1.050 mol) 및 DCM(2.0 L)을 가하였다. N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(241.5 g, 1.260 mol)를 10 분에 걸쳐 가하였다(첨가 시작 시 온도는 15 ℃이고, 첨가 후 상기 반응은 26 ℃로 서서히 발열하였다). EDC 첨가의 출발 시 반응물은 탁한 용액에서 현탁액으로 되었으며 첨가의 완료 후 등명한 용액으로 되었다. 1.5 시간 후에, 상기 반응물을 H₂O(3 x 650 ㎖)로 세척하였으며, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시키고 용매를 헥산으로 교환하였다. 생성 현탁액을 여과하고 고 진공 하에 실온에서 건조시키고, 백색 고체로서 트랜스-4-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐메틸사이클로헥산카복실레이트를 백색 고체(293.2 g, 98.6% 수율)로서 수득하였다. ^IH NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.51 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 1.62 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.34 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.64 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 3H).

실시예 3: 트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

살포 튜브 및 열전쌍이 구비된 20 L 재킷 반응 용기에서 3-아미노-6-[(다이벤질아미노)-메틸]-4H-[1,2,4]트라이아진-5-온(2.50 ㎏, 7.78 mol)을 AcOH(1.19 L, 21.0 mol)에 가스 배출을 억제하는 속도로 조심스럽게 가하였다. 이어서 H₂O(12.5 L)를 가한 다음 10% Pd/C(229 g, 61.7% 물, 0.0824 mol)를 가하였다. 상기 반응기를 진공 퍼징시키고 질소로 역충전하고(2회 반복) 이어서 진공 퍼징시키고 수소 기체로 역충전하였다(2회 반복). 수소 기체를 상기 살포 튜브를 통해 상기 반응물에 첨가하면서 상기 반응물을 55 ℃에서 가열하였다. 일단 상기 반응이 HPLC에 의해 완료되었으면, 상기 반응물을 rt로 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 여액을 깨끗한 20 L 재킷 반응기로 옮기고 트라이에틸아민(3.04 L, 21.8 mol) 및 MeCN(2.5 L)으로 충전하였다. 상기 반응물을 50 ℃로 가열하고 트랜스-4-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐메틸사이클로헥산카복실레이트(2.20 ㎏, 7.78 mol)를 가하였다. 반응의 종료 시, 상기 반응물을 rt로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 물(5.0 L) 및 MeCN(5.0 L)으로 세척하고 진공 하에 40 내지 50 ℃에서 건조시켜 회색 고체(1.52 ㎏, 2 단계 수율 63%)로서 표제 화합물을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ1.25-1.42 (m, 4H), 1.751.78 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14 (tt, IH ,J= 11.6,3.6 Hz), 2.27 (tt, 1H,J= 11.2,3.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.75 (br s, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 11.92 (br s,lH).

실시예 4: 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f] [1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 제조

트랜스-4-[(3-아미노-5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-6-일메틸)-카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1.65 ㎏, 5.31 mol) 및 MeCN(5.8 L)을 부가 깔때기, 응축기 및 질소 유입구가 구비된 20 L 재킷 반응기에 가하였다. 이어서 POCl₃(1.05 L, 11.1 mol)을 20 분 내에 상기 농후한 현탁액에 가하고 상기 반응물을 가열 환류시켰다. 상기 반응이 LCMS에 의해 일단 완료되었으면, 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 수(6.0 L) 중 탄산 칼륨(3.08 ㎏, 22.3 mol)을 pH 8까지 온도를 <30 ℃로 유지시키는 속도로 상기 반응물에 가하였다(1 시간). 상기 급냉이 완료되었으면, 상기 현탁액을 20 분간 rt에서 교반하고 이어서 6 ℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액을 여과하고 밝은 갈색 고체를 물(7.0 L)로 세척하였다. 상기 고체를 진공 하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(1.47 ㎏, 95% 수율)을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSOd₆) : δ 1.43 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2,3.2 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8,2.8 Hz), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.98 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 6.23 (br s, 2H), 7.46 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H).

실시예 5: 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.05 ㎏, 7.04 mol)를 20 L 재킷 반응기에서 DMF(10.1 L) 중에 현탁시켰다. 고체 NBS(1.46 ㎏, 8.21 mol)를 10 분에 걸쳐 가하였으며 상기 반응물은 21 ℃에서 37 ℃로 발열하였다(재킷을 -15 ℃에서 세팅하였다). 이어서 상기 반응물을 rt에서 교반하였다. 1.5 시간 후에, 샘플을 취하고 HPLC는 완전한 전환을 나타내었다. H₂O(11.4 L)를 하기 방식으로 가하였다: 상기 반응기 재킷을 10 ℃에서 세팅하고 결정화가 개시될 때까지 물을 가하고(6 L), 첨가를 멈추고 상기 현탁액을 10 분간 교반하고 이어서 나머지 물을 한 번에 가하였다. 상기 현탁액을 여과하고 고체를 물(4 L)로 세척하였다. 상기 벽돌색 고체를 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(2.05 ㎏, 79% 수율)을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.40 (dddd, 2H, J = 12.8,12.8,12.8,3.2 Hz), 1.57 (dddd, 2H, J= 12.8, 12.8, 12.8,3.2 Hz), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 12.0,3.2 Hz), 2.97 (tt, 1H, J = 12.0,3.6 Hz), 3.60 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 10.85 (s, 1H).

실시예 6: 트랜스-4-(5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

자기 교반기, 열전쌍, 질소 유입구, 부가 깔때기, 건조 튜브 및 냉각 욕이 구비된 50 L 3-목 환저 플라스크를 메틸 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실레이트(1.99 ㎏, 5.40 mol) 및 THF(36 L)로 충전하였다. 상기 반응물을 교반하여 황갈색 슬러리를 제공하고 냉각 욕을 저온 수돗물로 충전하였다. 30 분 후에, 상기 반응물을 상기 반응 혼합물의 온도를 15 내지 25 ℃에서 유지시키면서 90 분에 걸쳐 3급-부틸 나이트라이트(1.43 L, 10.8 mol)로 서서히 충전하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 최소한 18 시간에 걸쳐 교반하였으며 이때 밝은 갈색의 등명한 용액이 형성되었다. 상기 반응이 완료될 때까지 HPLC에 의해 상기 반응을 모니터하였다. 목탄(120 g)을 상기 반응 혼합물에 나누어 가하고 상기 반응물을 2 내지 3 in 셀라이트 층에 여과시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 25 내지 30 ℃에서 대략 6 내지 7 L의 총 부피로 농축시켰다(상기 THF의 농축 중 생성물이 침전되어 농후한 황색 슬러리를 생성시켰다). 일단 상기 총 부피가 대략 6 L가 되었으면, 헵탄(6 L)을 가하여 상기 생성물을 조금 더 침전시켰다. 상기 슬러리를 최소한 2 시간 동안 0 내지 -10 ℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 고체를 MTBE(3 x 3 L)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 rt에서 건조시켜 트랜스-4-(5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1.57 ㎏, 82% 수율)를 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSOds): δ 1.46 (dddd, 2H, J=12.4, 12.4, 12.4,2.8 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8,3.2 Hz), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.40 (tt, 1H, J=12.0, 3.6 Hz), 3.08 (tt, 1H, J=12.0, 3.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 7.90 (d, 1H, J=4.0 Hz), 10.85 (d, 1H, J=3.6 Hz).

실시예 7: 트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산

기계적 교반기, 열전쌍, 질소 유입구, 부가 깔때기, 건조 튜브 및 냉각 욕이 구비된 50 L 3목 환저 플라스크를 1,2,4-트라이아졸(1.54 ㎏, 22.3 mol) 및 피리딘(6.5 L)으로 충전하였다. 상기 슬러리를 10 내지 15 ℃로 냉각시키고 반응 온도를 <40 ℃에서 유지시키면서 옥시염화 인(679 ㎖, 7.42 mol)으로 충전하였다. 상기 현탁액을 20 분간 교반하였다. 트랜스-4-(5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1.32 ㎏, 3.71 mol)를 피리딘(6.5 L)에 용해시키고 상기 탁한 용액을, 반응 온도를 25 내지 30 ℃에서 유지시키면서 30 분에 걸쳐 상기 반응물에 충전하였다. 상기 반응물을 완료시까지(약 18 시간) rt에서 교반하고 이어서 -15 ℃로 냉각시켰다. 이어서 상기 반응물을, 반응 온도를 <0 ℃에서 유지시키면서 45 분에 걸쳐 에탄올(7.00 L, 55.7 mol) 중의 8M 암모니아로 충전하였다. 이어서 상기 반응물을 냉각 없이 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 상기 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 잔사를 에탄올(13 L) 중에 슬러리화하고 10 ℃로 냉각시켰다. 물(10 L)로 희석한 NaOH 용액(50% 수성 w/w, 3.36 L, 63.1 mol)을, 상기 반응 혼합물을 10 내지 20 ℃에서 유지시키면서 2 내지 3 시간에 걸쳐 상기 반응물에 충전하였다. 상기 반응물을 완료시까지 rt에서 교반하고 물(7.0 L)에 용해된 시트르산(7.13 ㎏, 37.1 mol)을, 상기 반응 온도를 ≤20 ℃에서 유지시키는 속도로 상기 반응물에 가하였다. 이어서 상기 현탁액을 rt에서 12 시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 황갈색 고체를 물(3 x 2.6 L) 및 에탄올(3 x 2.6 L)로 세척하여 트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산(1265 g, 99% 수율)을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.44 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4,2.8 Hz), 1.60 (dddd, 2H, J = 14.0, 14.0, 14.0,4.0 Hz), 1.95-2.02 (m, 4H), 2.27 (tt, 1H, J = 12.0,3.2 Hz), 3.12 (tt, 1H, J = 12.0,3.6 Hz), 7.06 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 11.2 (br s, 1H).

실시예 8: 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산

트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산(1.10 ㎏, 3.22 mol)을 물(11 L)에 현탁하고 질소 기체를 상기 혼합물을 통해 발포시켰다. 탄산 나트륨(1.02 ㎏, 9.66 mol)을 가하고 상기 혼합물을 rt에서 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 에탄올(11 L)로 희석하고 상기 시스템을 질소로 탈기시키면서 0.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 4,4'-(페닐포스피니덴)비스-벤젠설폰산, 이칼륨 염 하이드레이트(8.00 g, 16.1 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(2.00 g, 8.00 mmol)를 가하고 이어서 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. THF(3.3 L) 중에 용해된 7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌(1.32 ㎏, 4.83 mol)을 2 시간에 걸쳐 상기 반응물에 가하였다. 이어서 상기 반응물을 60 ℃에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 rt로 냉각시켰다. 에탄올(11 L)을 가하고 상기 현탁액을 -10 ℃로 냉각시키고 1 시간 이상 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 에탄올(3 x 1.5 L)로 세척하였다. 이어서 상기 고체를 물(22 L)에 현탁하고 pH를 4M HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조절하였다. 이어서 상기 생성 현탁액을 최소 12 시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 상기 고체를 물(3 x 1.5 L) 및 에탄올(3 x 1.5 L)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산(1.00 ㎏, 77% 수율)을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.51 (dddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 12.0,3.2 Hz), 1.74 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2,3.6 Hz), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.31 (tt, 1H,J= 12.4,3.6 Hz), 3.22 (tt, 1H,J= 12.0,3.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.72 (d, IH, J = 7.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H).

실시예 9: 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실레이트 2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸-암모늄

트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실산(1.14 ㎏, 2.81 mol)을 에탄올(11.4 L) 및 물(11.4 L)에 현탁시켰다. 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(1.03 ㎏, 8.50 mol)을 가하고 상기 반응물을 가열 환류시켰다. 상기 용액을 고온 여과에 의해 등명화하고 이어서 rt로 냉각시키고 8 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 현탁액을 -10 ℃로 2 시간 동안 냉각시키고 이어서 여과하였다. 상기 고체를 에탄올(3 x 2.3 L)로 세척하고 진공 하에 70 ℃에서 건조시켜 황색 고체로서 트랜스-4-[4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]-사이클로헥산카복실레이트 2-하이드록시-1,1-비스-하이드록시메틸-에틸-암모늄(1.37 ㎏, 93% 수율)을 제공하였다. ^IH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.49 (dddd, 2H, J= 12.4, 12.4, 12.4,3.6 Hz), 1.73 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 3.6 Hz), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.26 (tt, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.20 (tt, 1H, J = 12.4,2.8 Hz), 3.26 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.66 (s, IH), 6.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97 (dd, IH, J = 8.0,8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (s, 1H).

¹HNMR(400 MHz 또는 300 MHz) 및 ¹³C NMR(100.6 MHz) 스펙트럼을 내부 표준으로서 TMS 또는 잔류 용매 피크를 사용하여 주변 온도에서 브룩커(Bruker) 또는 배리안(Varian) 장치상에 기록하였다. 선 위치 또는 중복을 ppm(δ)으로 제공하고 커플링 상수(J)를 절대 값(Hz)으로서 제공한다. ¹H NMR 스펙트럼 중의 중복성을 하기와 같이 약기한다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), m_c(집중된 다중선), br 또는 broad(확장선), AA'BB'.

정의 및 약어

본 발명에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 완전히 공액된 파이-전자 시스템(임의로 치환될 수도 있다)을 갖는 탄소수 6 내지 12의 모든-탄소 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 아릴의 예로는 비 제한적으로 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-나이트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-다이브로모페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-다이메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 및 2-요오도-4-메틸페닐이 있다.

"헤테로아릴"이란 용어는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C이며, 또한 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는, 5 내지 12 고리 원자의 치환되거나 비 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 헤테로아릴 고리의 예로는 비 제한적으로 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트라이아지닐이 있다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 벤젠 고리와 같이, 부분적으로 또는 완전히 불포화되어 벤조융합된 헤테로아릴을 형성하는 융합된 카보사이클릭 고리 시스템을 갖는 헤테로아릴 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 인돌 등이 있다. 더욱 또한, "헤테로아릴"이란 용어는 고리 접점에 하나의 질소 원자를 임의로 갖는, 융합된 5-6, 5-5, 6-6 고리 시스템을 포함한다. 상기와 같은 헤테로아릴 고리의 예로는 비 제한적으로 피롤로피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리딘, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아지닐 등이 있다. 헤테로아릴 그룹을, 적용 가능한 경우, 그의 탄소 원자 또는 헤테로원자(들)를 통해 다른 그룹에 결합시킬 수도 있다. 예를 들어, 피롤을 상기 질소 원자 또는 상기 탄소 원자들 중 임의의 원자에서 연결시킬 수도 있다.

"C₁-C₁₀ 알킬"이란 용어는 분지 및 직 쇄 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 아이소옥틸, 노닐, 데실 등이다.

"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"알콕시"란 용어는 가교하는 산소 원자에 결합된 분지 및 직 쇄 말단 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, "C₃-C₁₂ 사이클로알킬"이란 용어는, 예를 들어 알킬, 하이드록시, 옥소 및 할로로 임의로 치환된, 탄소수 3 내지 12의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-클로로사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 지칭한다.

반응 혼합물로부터 생성물의 정제와 관련하여 "정제"란 용어는 크로마토그래피 또는 재결정화를 지칭한다.

약어

Claims

3-아미노-6-((다이벤질아미노)메틸)-1,2,4-트라이아진-5(4H)-온을 적합한 촉매, 적합한 산, 적합한 용매의 존재 하에 적합한 반응 온도에서 수소화시키고;
상기 촉매를 제거하고;
상기 중간체 생성물을 적합한 염기의 존재 하에서 트랜스-4-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시]카보닐메틸사이클로헥산카복실레이트와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공함
을 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
상기 화학식 I의 화합물을 약 1.5 ㎏ 이상의 규모로 수득하는 방법:
[화학식 I]
제 1 항에 있어서,
상기 수소화 반응의 촉매가 탄소상 팔라듐을 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 수소화 반응의 산이 아세트산을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수소화 반응의 용매가 물 및 아세트산 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수소화 반응의 반응 온도가 약 30 ℃ 내지 90 ℃인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기가 트라이에틸아민 또는 탄산 나트륨을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 전체 수율이 약 1.5 ㎏ 이상을 생성시키는 규모에서 약 60% 이상인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 또한 반응시키는 방법:
[반응식 2]

상기에서,
(A) 상기 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 양의 POCl₃과 반응시켜 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 제공하고;
(B) 상기 (A)로부터의 생성물을 적합한 반응 시간 동안 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 제공하고;
(C) 상기 (B)로부터 수득된 생성물을 적합한 용매 중에서 적합한 양의 3급-부틸 나이트라이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공한다.
제 8 항에 있어서,
상기 (A)에서 POCl₃의 양이 화학식 I에 대해 약 1.3 내지 약 2 당량인 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 (A)의 용매가 아세토나이트릴, 1,2-다이에톡시에탄 및 다이메톡시에탄 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (A)의 수율이 약 95% 이상이고 상기 규모가 약 1.5 ㎏ 이상의 트랜스-4-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 생성물인 방법.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (B)의 반응 온도가 약 -10 ℃ 내지 40 ℃인 방법.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (B)의 수율이 약 79% 이상이고 상기 규모가 약 2 ㎏ 이상의 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 생성물인 방법.
제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (C)의 용매가 테트라하이드로퓨란 및 다이메틸폼아미드 중 하나 이상을 포함하는 방법.
제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (C)에서 3급-부틸 나이트라이트의 양이 트랜스-4-(2-아미노-5-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터에 대해 약 2 내지 3 당량인 방법.
제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물을 약 60% 이상의 반응식 2의 전체 수율에서 약 2 ㎏ 이상의 규모로 수득하는 방법.
제 8 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 3에 따라 또한 반응시키는 방법:
[반응식 3]

상기에서,
(D) 상기 화학식 II의 화합물을 1,2,4-트라이아졸 및 POCl₃으로 처리하고, 생성되는 중간체 화합물을 암모니아와 반응시키고, 이어서 염기로 가수분해시켜 트랜스-4-(4-아미노-5-브로모-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-사이클로헥산카복실산을 제공하고;
(E) 상기 단계 (D)로부터의 생성물을 적합한 리간드, 적합한 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에서, 및 적합한 용매 중에서 R-보론산/에스터와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공하고;
여기에서 R은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.
제 17 항에 있어서,
상기 암모니아가 알콜 용매 중에 있는 방법.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
상기 R-보론산/에스터가 7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌인 방법.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (D)의 수율이 약 90%이고 상기 규모가 약 1.25 ㎏ 이상의 (D) 생성물인 방법.
제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (E)의 리간드가 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠설폰산) 삼나트륨 염, 또는 4,4'-(페닐포스피니덴)비스-벤젠설폰산, 이칼륨 염 하이드레이트인 방법.
제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (E)의 촉매가 팔라듐 (II) 아세테이트를 포함하는 방법.
제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (E)의 용매가 물, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 포함하는 방법.
제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (E) 염기가 Na₂CO₃를 포함하는 방법.
제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (E)의 R-보론산/에스터가 7-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌이고;
상기 (E)의 리간드가 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠설폰산) 삼나트륨 염, 또는 4,4'-(페닐포스피니덴)비스-벤젠설폰산, 이칼륨 염 하이드레이트를 포함하고;
상기 (E)의 촉매가 팔라듐(II) 아세테이트를 포함하고;
상기 (E)의 염기가 Na₂CO₃를 포함하는 방법.
제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 생성물을 약 72% 이상의 반응식 3의 전체 수율에서 약 10 ㎏ 이상의 규모로 수득하는 방법.
제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
상기 생성물을 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 더욱 반응시켜 트로메타민 염을 제공하는 방법.