KR102586087B1 - 다이아릴티오하이단토인 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

현재 전립선암의 치료를 위해 연구 중인 화합물 (X)의 제조 방법 및 그의 제조를 위한 중간체가 개시된다.

Description

다이아릴티오하이단토인 화합물의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIOHYDANTOIN COMPOUND}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/094425호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.
기술분야
본 발명은 화합물 (X)의 제조 및 그의 합성에서의 중간물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 2013년 5월 21일에 허여된 미국 특허 제8,445,507호에 개시된 화합물 (X)의 제조 방법에 관한 것이며, 이 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 (X)은 전립선암의 치료에 사용하기 위해 현재 연구 중이다. 본 발명은 그러한 화합물의 제조 방법 및 그의 제조를 위한 중간체를 기재한다.
본 발명은 화합물 (X)의 제조 방법에 관한 것으로, 본 방법은
Figure 112017067289543-pct00001
하기 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다:
Figure 112017067289543-pct00002
(1a)
약 0 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서; 아세트산과 같은 용매, 또는 알코올성 용매와 양성자성 산을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 용매 시스템 중에서; 시안화나트륨의 존재 하에서, 화합물 (V)를 사이클로부타논과 반응시켜, 상응하는 화합물 (VI)을 수득하는 단계;
Figure 112017067289543-pct00003
(1b)
약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 티오카르보닐화제의 존재 하에서, 화합물 (IV)와 화합물 (VI)을 반응시켜, 상응하는 화합물 (VII)을 수득하는 단계;
Figure 112017067289543-pct00004
(1x)
하기에 더 상세히 논의된, 화합물 (VII)을 화합물 (X)으로 전환시키는 단계.
일 실시 형태에서, 화합물 (VII)은 하기 단계에 의해, 반응도식 (1c)에 나타낸 바와 같은, 상응하는 카르복실산(1c)을 통해 화합물 (X)으로 전환된다:
Figure 112017067289543-pct00005
(1c)
(i) 약 0 ℃의 온도에서; 비양성자성 유기 용매 중에서; 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에서, 화합물 (VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 이산화탄소 가스를 첨가하여, 상응하는 카르복실산 화합물 (1c)를 수득하는 단계; 또는,
(ii) 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 물의 존재 하에서; 유기 염기의 존재 하에서; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물 (VII)을 반응시켜, 상응하는 화합물 (1c)를 수득하는 단계; 이어서,
Figure 112017067289543-pct00006
(1d)
대략 실온에서; 비양성자성 또는 양성자성 용매 중에서, 화합물 (1c)를 커플링제와 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여, 상응하는 화합물 (X)을 수득하는 단계.
다른 실시 형태에서, 화합물 (VII)은 하기 단계에 의해, 반응도식 (1e)에 나타낸 바와 같은, 상응하는 C1-6알킬 에스테르(1e)를 통해 화합물 (X)으로 전환된다:
Figure 112017067289543-pct00007
(1e)
(i) 약 -50 ℃ 내지 대략 실온의 온도에서; 비양성자성 유기 용매 중에서; 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에서, 화합물 (VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 C1-6알킬 클로로포르메이트 또는 C1-6알킬 시아노포르메이트를 첨가하여, 상응하는 화학식 (1e)의 에스테르를 수득하는 단계; 또는
(ii) 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서; C1-6 알코올성 용매 중에서; 염기의 존재 하에서; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서; 적합한 알콕시카르보닐화 조건 하에서, 화합물 (VII)을 반응시켜, 상응하는 화학식 (1e)의 화합물을 수득하는 단계; 이어서,
Figure 112017067289543-pct00008
(1f)
약 0 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서; 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서, 화학식 (1e)의 화합물을 메틸아민으로 처리하여, 상응하는 화합물 (X)을 수득하는 단계.
다른 실시 형태에서, 화합물 (VII)은, 반응도식 (1g)에 나타낸 바와 같이, 하기 단계에 의해 화합물 (X)으로 직접 전환된다:
Figure 112017067289543-pct00009
(1g)
(i) 약 60 ℃ 내지 약 140 ℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 선택적으로 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 또는 트라이에틸아민 또는 DABCO로부터 선택되는 염기와 같은 하나 이상의 시약의 존재 하에서; 몰리브덴 헥사카르보닐의 존재 하에서, 화합물 (VII)을 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여, 상응하는 화합물 (X)을 수득하는 단계; 또는,
(ii) 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 메틸아민의 존재 하에서; 염기의 존재 하에서; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서; 적합한 아미노카르보닐화 조건 하에서, 화합물 (VII)을 반응시켜, 상응하는 화합물 (X)을 수득하는 단계.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬 함유 치환체의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 다수의 알킬 기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자로 된 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 그러한 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸이 포함된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "할로겐", "할라이드", 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(=O)OH를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소" 또는 "옥시도"는 기(=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환체의 명칭(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 알킬 및 알콕시 치환체에 있어서, 표기된 탄소 원자수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실뿐만 아니라 이들의 하위조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카르보닐" 치환체는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure 112017067289543-pct00010
.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 약 18 ℃ 내지 약 22 ℃ 범위의 온도를 지칭한다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
약어
Figure 112017067289543-pct00011
일반적 반응도식
본 발명에 대한 전체 반응도식이 하기에 나타낸 반응도식 A에 예시되어 있다.
반응도식 A
Figure 112017067289543-pct00012
반응도식 A에서는, 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서; 아세트산과 같은 용매 중에서, 또는 적어도 1 몰당량의 아세트산 또는 염산과 같은 산과 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올과 같은 C1-4 알코올성 용매를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 용매 시스템 중에서; 화합물 (V)가 사이클로부타논 및 적어도 1 몰당량의 시안화나트륨과 반응되어, 상응하는 화합물 (VI)을 수득할 수 있다.
일 실시 형태에서, 용매는 아세트산이다.
다른 실시 형태에서, 용매 시스템은 90% 아세트산 및 10% 에탄올이다.
약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서; THF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴, DMA, 톨루엔, DMF, NMP, DMSO 등과 같은 유기 용매 중에서; 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온, 1,1'-티오카르보닐 다이이미다졸, 페닐티오노클로로포르메이트, 베타-나프틸 티오노클로로포르메이트, 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온), O,O-다이(피리딘-2-일)카르보노티오에이트, 1,1'-티오카르보닐비스 (1H-벤조트라이아졸), 또는 티오포스겐으로부터 선택되는 티오카르보닐화제의 존재 하에서, 화합물 (IV)가 화학식 (VI)의 화합물과 반응되어, 상응하는 화합물 (VII)을 수득할 수 있다.
일 실시 형태에서, 티오카르보닐화제는 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온이다.
다른 실시 형태에서, 유기 용매는 DMA이다.
카르복실산(1c)을 통한 화합물 (X)으로의 전환
(i) 약 0 ℃의 온도에서; THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME, 또는 톨루엔으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중에서; 염화리튬, 브롬화리튬, 또는 요오드화리튬과 같은 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에서, 화합물 (VII)을 C1-8알킬마그네슘 할라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드로부터 선택되는 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 이산화탄소 가스를 첨가하여, 상응하는 카르복실산 화합물 (1c)를 수득하는 단계에 의해, 화합물 (VII)이 상응하는 카르복실산 화합물 (1c)를 통해 화합물 (X)으로 전환될 수 있다.
더 상세하게는, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 클로라이드 또는 C1-8알킬마그네슘 브로마이드이고, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 C5-7사이클로알킬마그네슘 클로라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 브로마이드이다.
일 실시 형태에서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 아이소프로필마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, n-펜틸마그네슘 클로라이드, 헥실마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-부틸마그네슘 클로라이드, 또는 아이소프로필마그네슘 클로라이드로부터 선택된다.
추가의 실시 형태에서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 n-펜틸마그네슘 클로라이드이고; 비양성자성 유기 용매는 THF이다.
추가의 실시 형태에서, 할로겐화리튬은 부재한다.
다른 실시 형태에서, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 사이클로헥실마그네슘 클로라이드이다.
(ii) 대안적으로, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서; 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서; 물의 존재 하에서; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물 (VII)이 반응되어, 상응하는 화합물 (1c)를 수득할 수 있다.
다양한 팔라듐 촉매 및 인 리간드가 이러한 변환에 적합한 것으로 확인되었다. 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 미리 형성된 팔라듐 촉매 또는 동일계(in situ)에서 형성된 팔라듐-리간드 촉매 착물이다. 팔라듐 촉매가 미리 형성된 팔라듐 촉매인 경우, 그것은 표 1에 나타낸 CAT1 내지 CAT5로부터 선택되고, 화합물 (1c)의 전술된 제조에 사용될 수 있다.
[표 1]
Figure 112017067289543-pct00013
다른 실시 형태에서, 표 2에 나타낸 L1 내지 L17로부터 선택되는 하나 이상의 인 리간드가, 화합물 (1c)의 제조를 위하여, 미리 형성된 팔라듐 촉매(표 1) 또는 팔라듐 금속 화합물(표 3)과 조합하여 사용될 수 있다.
[표 2]
Figure 112017067289543-pct00014
Figure 112017067289543-pct00015
다른 실시 형태에서, 표 3에 나타낸 M1 또는 M2로부터 선택되는 팔라듐 금속 화합물이 사용될 수 있다.
[표 3]
Figure 112017067289543-pct00016
실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 인 리간드 dppf(L1, 표 2)와 팔라듐 금속 화합물 아세트산팔라듐(M1, 표 3)을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
이어서, 대략 실온에서; THF, 톨루엔 등과 같은 비양성자성 또는 양성자성 용매 중에서, 화합물 (1c)가 CDI와 같은 커플링제로 처리된 후 메틸아민을 첨가하여, 상응하는 화합물 (X)을 수득할 수 있다.
일 실시 형태에서, 메틸아민은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 용액으로서 첨가된다. 추가의 실시 형태에서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가된다.
또 다른 실시 형태에서, 메틸아민은 그의 메틸 암모늄 염으로 첨가된다.
에스테르(1e)를 통한 화합물 (X)으로의 전환
(i) 약 -50 ℃ 내지 약 22 ℃의 온도에서; THF, 2-MeTHF, 톨루엔 등으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중에서; 염화리튬, 브롬화리튬, 또는 요오드화리튬과 같은 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에서, 화합물 (VII)을 C1-8알킬마그네슘 할라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드로부터 선택되는 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 C1-6알킬 클로로포르메이트 또는 C1-6알킬 시아노포르메이트를 첨가하여, 상응하는 화학식 (1e)의 에스테르를 수득하는 단계에 의해, 화합물 (VII)이 또한 상응하는 C1-6알킬 에스테르(1e)를 통해 화합물 (X)으로 전환될 수 있다.
더 상세하게는, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 클로라이드 또는 C1-8알킬마그네슘 브로마이드이고, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 C5-7사이클로알킬마그네슘 클로라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 브로마이드이다.
일 실시 형태에서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 아이소프로필마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드, n-펜틸마그네슘 클로라이드, 헥실마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-부틸마그네슘 클로라이드, 또는 아이소프로필마그네슘 클로라이드로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 n-펜틸마그네슘 클로라이드이고, 비양성자성 유기 용매는 THF 또는 2-MeTHF이다.
추가의 실시 형태에서, 할로겐화리튬은 부재한다.
(ii) 대안적으로, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 또는 t-부틸 알코올로부터 선택되는 C1-4 알코올성 용매 중에서; DIPEA, K2CO3, K3PO4, 또는 Cy2NMe와 같은 염기와 함께; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서; 적합한 알콕시카르보닐화 조건 하에서, 화합물 (VII)이 반응되어, 상응하는 화학식 (1e)의 화합물을 수득할 수 있다.
다양한 팔라듐 촉매 및 인 리간드가 이러한 변환에 적합한 것으로 확인되었다. 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 미리 형성된 팔라듐 촉매 또는 동일계에서 형성된 팔라듐-리간드 촉매 착물이다. 팔라듐 촉매가 미리 형성된 팔라듐 촉매인 경우, 그것은 표 1(상기)에 나타낸 CAT1 내지 CAT5로부터 선택되고, 화학식 (1e)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 표 2(상기)에 나타낸 L1 내지 L17로부터 선택되는 하나 이상의 인 리간드가, 화학식 (1e)의 화합물의 제조를 위하여, 미리 형성된 팔라듐 촉매(표 1) 또는 팔라듐 금속 화합물(표 3)과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, M1 또는 M2(상기 표 3)로부터 선택되는 팔라듐 금속 화합물이, 전술된 알콕시카르보닐화 반응을 위하여, 표 2의 L1 내지 L17로부터 선택되는 하나 이상의 인 리간드와 조합하여 사용될 수 있다.
표 4는 화합물 (VII)의 메틸 에스테르(1e-1)로의 전환을 위한 소정의 반응 조건(E1 내지 E8)을 기재하며, 여기서 화학식 (1e)의 화합물의 C1-6알킬은 메틸이다.
Figure 112017067289543-pct00017
[표 4]
Figure 112017067289543-pct00018
실시 형태에서, 화합물 (VII)의 화학식 (1e)의 화합물로의 전환을 위한 방법은 팔라듐 촉매 Pd(P(tBu3)2 (CAT3, 표 1), 및 1.2 당량의 DIPEA의 존재 하에서 행해진다.
다른 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 인 리간드 L10(표 2)과 팔라듐 금속 화합물 [Pd(OMs)(BA)]2(M2, 표 3)를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 유기 염기는 Cy2NMe이다.
다른 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 인 리간드 dppf(L1, 표 2)와 팔라듐 금속 화합물 아세트산팔라듐(M1, 표 3)을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 유기 염기는 Cy2NMe이다.
추가의 실시 형태에서, C1-6 알코올성 용매는 메탄올이다.
약 0 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서; THF, DMF, DMA, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서, 화학식 (1e)의 화합물이 메틸아민으로 처리되어, 상응하는 화합물 (X)을 수득할 수 있다.
실시 형태에서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 MeOH 중 용액으로서 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가된다.
화합물 (VII)의 화합물 (X)으로의 직접 전환
(i) 약 60 ℃ 내지 약 140 ℃의 온도에서; 다이글라임, 다이옥산, 부티로니트릴, 프로피오니트릴 등으로부터 선택되는 유기 용매 중에서; 선택적으로 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 또는 트라이에틸아민 또는 DABCO로부터 선택되는 염기와 같은 하나 이상의 시약의 존재 하에서; 몰리브덴 헥사카르보닐의 존재 하에서, 화합물 (VII)을 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여, 상응하는 화합물 (X)을 수득하는 단계에 의해, 화합물 (VII)이 화합물 (X)으로 직접 전환될 수 있다.
일 실시 형태에서, 시약 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 DABCO가 존재한다.
다른 실시 형태에서, 유기 용매는 부티로니트릴 또는 다이글라임이다.
(ii) 대안적으로, 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서; 메틸아민의 존재 하에서; DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, 또는 과량의 메틸아민으로부터 선택되는 염기의 존재 하에서; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에서; 일산화탄소 분위기 하에서; 적합한 아미노카르보닐화 조건 하에서, 화합물 (VII)이 반응되어, 상응하는 화합물 (X)을 수득할 수 있다.
다양한 팔라듐 촉매 및 인 리간드가 이러한 변환에 적합한 것으로 확인되었다. 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 미리 형성된 팔라듐 촉매 또는 동일계에서 형성된 팔라듐-리간드 촉매 착물이다. 팔라듐 촉매가 미리 형성된 팔라듐 촉매인 경우, 그것은 표 1(상기)에 나타낸 CAT1 내지 CAT5로부터 선택되고, 화합물 (X)의 제조에 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 표 2(상기)에 나타낸 L1 내지 L17로부터 선택되는 하나 이상의 인 리간드가, 화합물 (X)의 제조를 위하여, 미리 형성된 팔라듐 촉매(표 1) 또는 팔라듐 금속 화합물(표 3)과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, M1 또는 M2(상기 표 3)로부터 선택되는 팔라듐 금속 화합물이, 전술된 아미노카르보닐화 반응을 위하여, L1 내지 L17(표 2)로부터 선택되는 하나 이상의 인 리간드와 조합하여 사용될 수 있다.
표 5는 화합물 (VII)의 화합물 (X)으로의 전환을 위한 소정의 반응 조건 (G1 내지 G7)을 기재한다.
Figure 112017067289543-pct00019
[표 5]
Figure 112017067289543-pct00020
일 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(P(tBu3)2 (CAT3, 표 1)이고, 유기 염기는 1.2 당량의 DIPEA이다.
다른 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 인 리간드 L10(표 2)과 팔라듐 금속 화합물 Pd(OAc)2(M1, 표 3)를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 추가의 실시 형태에서, 염기는 Cy2NMe이다.
일 실시 형태에서, 메틸아민은 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 용액으로서 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 메틸아민은 메탄올 중 용액으로서 첨가된다.
또 다른 실시 형태에서, 메틸아민은 그의 메틸 암모늄 하이드로클로라이드 염으로 첨가된다.
다른 실시 형태에서, 유기 용매는 THF이다.
당업자는 본 명세서에 기재된(또는 청구된) 바와 같은 반응 또는 공정 단계(들)가 당업자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피(예를 들어, HPLC, TLC 등)에 의해 결정된 바와 같이, 반응이 완료될 때까지, 적합한 온도 또는 일정 범위의 온도에서 충분한 기간 동안 진행되게 한다는 것을 추가로 인식할 것이다. 이와 관련하여, "완료된 반응 또는 공정 단계"는 반응 혼합물이, 반응의 시작 시에 존재하던 각각의 양에 비하여, 감소된 양의 출발 재료(들)/시약(들) 및 증가된 양의 원하는 생성물(들)을 함유함을 의미한다.
구체적인 실시예
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술되며, 본 발명은 이후에 나오는 청구범위에 기술된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거되어 있다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리된 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 폼(foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
Figure 112017067289543-pct00021
단계 A. 화합물 II의 제조.
Figure 112017067289543-pct00022
용기에 19 g의 화합물 (I), 5 g의 트라이에틸아민 하이드로브로마이드, 49 g의 자일렌 및 67 g의 DMF를 장입하였다. 16 g의 자일렌 중 26 g의 옥시브롬화인의 용액을 반응 혼합물 내로 투입하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 75 g의 NaOH(10 M) 용액을 첨가하였다. 실온에서 상 분리 후에, 유기 층을 84 g의 NaOH(10 M) 수용액에 이어서, 84 g의 NaCl(25%) 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 추가의 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. 화합물 (II)의 특성화 목적으로, 헵탄으로부터의 결정화에 의한 단리를 수행하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.36, 8.75.
단계 B. 화합물 (III)의 제조.
Figure 112017067289543-pct00023
앞서의 자일렌 중 화합물 (II)의 용액에 8.7 g의 시안화나트륨 및 6.8 g의 요오드화구리(I) 및 45 g의 부티로니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산나트륨(10%) 수용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 다음 단계로 전달하였다. 화합물 (III)의 특성화 목적으로, 단리를 수행하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 149.3, 145.4, 133.9, 131.9, 130.1, 119.5, 114.0.
단계 C. 화합물 (IV)의 제조.
개질된 촉매 슬러리의 제조.
20 mL 유리 비커에서, 0.156 g(0.129 mL, 50% w/w)의 H3PO2를 1.00 g의 5% Pt/C 촉매 F101 R/W(에보닉 아게(Evonik AG)로부터 입수됨, 약 60% 물을 함유함)와 4.0 mL의 탈이온수의 슬러리에 첨가하였다. 15분 후에, 자석 교반 바로 교반하면서, 58 mg의 NH4VO3를 첨가하고, 슬러리를 15분 동안 다시 교반하였다.
수소화.
100 mL 오토클레이브에 26.7 mL의 자일렌 및 13.3 mL의 부티로니트릴 중 10.0 g의 화합물 (III)(46.1 mmol)의 용액을 장입하였다. 이 용액에, 개질된 촉매 슬러리를 2 mL의 탈이온수를 사용하여 첨가하였다. 오토클레이브를 닫고, 이어서 10 bar까지 질소로 3회 그리고 10 bar까지 수소로 3회 가압함으로써 불활성화시켰다. 반응기 압력을 5.0 bar 수소로 설정하고, 교반을 시작하고(중공축 터빈 교반기, 1200 rpm), 혼합물을 50분 이내에 70℃까지 가열하였다. 70℃에 도달하자마자, 수소 흡수를 중단하였다. 추가 40분 동안 교반한 후에, 가열을 정지하고, 오토클레이브가 냉각되게 하였다. 슬러리를 유리섬유 필터를 통해 여과하고, 20 내지 23℃에서 40 mL의 자일렌을 사용하여 일부씩 세척하였다. 부티로니트릴 용매의 증류 시에, 화합물 (IV)가 용액으로부터 결정화되었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 7.04 (s, NH).
단계 D. 화합물 (VII)의 제조.
Figure 112017067289543-pct00024
화합물 (VI)(25 g) 및 화합물 (IV)(14 g)이 들어 있는 반응기에 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온(18 g) 및 톨루엔(316 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 톨루엔으로부터 DMA(8 L/㎏ 최종 조성물)로의 용매 교체를 수행하고, 이어서 EtOH(400 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃로 가열한 후, HCl(2 M, 160 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH/H2O(100 mL, 1:1)로 헹구고, 건조시켜 화합물 (VII)(24 g, 63%)을 수득하였다 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J=8.3, 6.8 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J=7.9, 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (dd, JJ=8.0, 2.0 ㎐, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
단계 E. 화합물 (VIII)의 제조.
Figure 112017067289543-pct00025
반응기에 50 mL의 무수 THF 중 5 g의 화합물 (VII)의 용액을 장입하고, 교반을 시작하였다. 반응 용액을 0 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. n-펜틸마그네슘 클로라이드(1 eq)의 용액을 서서히 첨가하여 0 ℃의 반응 온도를 유지하였다. 30분 후에, 이산화탄소 가스를 교반된 반응 혼합물 내로 첨가하였다. 출발 재료의 소비 시에, 반응 혼합물을 아세트산(10%) 수용액에 첨가하여 화합물 (VIII)(75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
단계 F. 화합물 (IX)의 제조.
Figure 112017067289543-pct00026
방법 A. 압력 반응기에 화합물 (VII)(1 g), 아세트산팔라듐(10 몰%), dppf(10 몰%), 및 다이아이소프로필아민(1 eq) 및 메탄올(10 mL)을 장입하였다. 반응물을 일산화탄소(4 bar) 하에 두고, 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물이 주위 온도로 냉각되게 하고, 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 이어서 3% 시스테인 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 건조시켜 화합물 (IX)(85%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.10 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J =1.9 ㎐, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.76 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, JMOD) δ 179.6, 174.2, 163.3, 159.2, 153.4 (ArH), 140.9, 135.5 (ArH), 132.9 (ArH), 128.9, 126.5 (ArH), 118.9(ArH), 114.2, 67.7, 52.6, 31.1, 13.4.
방법 B. 반응기에 25 mL의 2-메틸-THF 중 2.5 g의 화합물 (VII)을 장입하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 -15 ℃에서 교반하였다. THF 중 n-펜틸마그네슘 클로라이드의 용액(2 M, 2.4 mL)을 1시간에 걸쳐 투입하였다. 15분의 교반 후, 메틸 클로로포르메이트(1.1 eq, 0.40 mL)를 적가하고, 이어서 온도가 15 ℃로 가온되게 하였다. 반응을 물 중 10% AcOH의 용액(20 mL)으로 켄칭(quenching)하였다. 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 농축시켜 77% 수율로 화합물 (IX)를 수득하였다.
방법 C. 반응기에 20 mL의 THF 중 2 g의 화합물 (VII)을 장입하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 50 ℃에서 교반하였다. THF 중 아이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 용액(1.3 M, 3.4 mL)을 10분에 걸쳐 투입하였다. 5분의 교반 후, 메틸 시아노포르메이트(1.25 eq, 0.37 mL)를 적가하고, 이어서 온도가 15 ℃로 가온되게 하였다. 반응을 물 중 10% AcOH의 용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 농축시켜 75% 수율로 화합물 (IX)를 수득하였다.
단계 G. 화합물 (X)의 제조.
Figure 112017067289543-pct00027
반응기에 화합물 (IX)(0.3 g) 및 에탄올(10 eq) 중 메틸아민의 용액을 장입하고, 교반을 시작하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 화합물 (IX)의 소비 시에, 반응물을 농축시키고, 톨루엔 중에 재용해시키고, 모든 염기가 중화될 때까지 수성 HCl(2 M)로 세척하였다. 이어서, 톨루엔 상을 농축시켜 화합물 (X)(80%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO) δ 9.22 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J =1.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J =4.5 ㎐, 1H), 7.84 (t, J =2x8.0 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J =10.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J =8.2, 1.8 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
실시예 2
Figure 112017067289543-pct00028
방법 A. 10 mL 시험관에, 화합물 (VII)(0.3 g, 0.55 mmol), 몰리브덴 헥사카르보닐(0.145 g, 0.55 mmol), 노르보르나다이엔(0.05 g, 0.545 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.177 g, 0.55 mmol) 및 DABCO(0.185 g, 1.65 mmol)를 질소 하에서 장입한 후, 3 mL의 다이글라임을 장입하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하면서 140 ℃로 가열하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드(0.05 g, 0.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140 ℃에서 1시간 동안 교반하여 화합물 (X)(13%)을 수득하였다.
방법 B. 10 mL 시험관에, 화합물 (VII)(0.3 g, 0.55 mmol), 몰리브덴 헥사카르보닐(0.145 g, 0.55 mmol), 노르보르나다이엔(0.05 g, 0.545 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.177 g, 0.55 mmol) 및 DABCO(0.185 g, 1.65 mmol)를 질소 하에서 장입한 후, 3 mL의 부티로니트릴을 장입하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하면서 140 ℃로 가열하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드(0.05 g, 0.61 mmol)를 30분에 걸쳐 3회로 나누어 첨가하고, 혼합물을 118 ℃에서 1시간 동안 교반하여 화합물 (X)(43%)을 수득하였다.
방법 C. Pd(t-Bu3P)2의 30 mg(0.059 mmol) 분량을 10 mL 슈렝크(Schlenk) 플라스크에 넣고, 후속으로 이것을 불활성 분위기(아르곤) 하에 두었다. 이어서, 3 mL의 탈기된 THF를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 두 번째 20 mL 슈렝크 플라스크에서, 0.8 g의 화합물 (VII)(1.464 mmol)을 불활성화시키고, 4.3 mL의 탈기된 THF, 3.7 mL(7.32 mmol, THF 중 2 M)의 N-메틸아민, 및 0.37 mL의 다이사이클로헥실메틸아민(1.75 mmol)을 첨가하였다. 기재(substrate) 용액 및 촉매 용액 둘 모두를, 미리 아르곤의 불활성 분위기 하에 둔 50 mL 오토클레이브 내로 캐뉼러를 통해 옮겼다. 반응기를 밀봉하고 아르곤으로 퍼지하고, 마지막으로 아르곤을 5 bar의 CO(3회 퍼지 사이클)에 의해 대체하였다. 반응물을 교반하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변화, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (88)

  1. 하기 단계를 포함하는 화합물(X)의 제조 방법:

    단계 (1a):
    (1a)
    0℃ 내지 20℃의 온도에서; 아세트산 중, 또는 알코올성 용매와 양성자성 산을 포함하는 용매 시스템 중에서; 시안화나트륨의 존재 하에, 화합물(V)와 사이클로부타논을 반응시켜 화합물(VI)를 수득하는 단계;
    단계 (1b):
    (1b)
    0℃ 내지 100℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 티오카르보닐화제의 존재 하에, 화합물(IV)와 화합물(VI)를 반응시켜 화합물(VII)을 수득하는 단계;
    단계 (1x):
    (1x)
    화합물(VII)을 화합물(X)로 전환시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (1a)는 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (1a)
    0℃ 내지 20℃의 온도에서; 아세트산 중, 또는 적어도 1 몰당량의 아세트산 또는 염산과 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 C1-4 알코올성 용매를 포함하는 용매 시스템 중에서; 적어도 1 몰당량의 시안화나트륨의 존재 하에, 화합물(V)를 사이클로부타논과 반응시켜 화합물(VI)를 수득하는 단계.
  3. 제2항에 있어서, 아세트산 중에서 화합물(V)를 사이클로부타논과 반응시키는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 용매 시스템은 90% 아세트산 및 10% 에탄올인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 티오카르보닐화제는 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온, 1,1'-티오카르보닐 다이이미다졸, 페닐티오노클로로포르메이트, 베타-나프틸 티오노클로로포르메이트, 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온), O,O-다이(피리딘-2-일)카르보노티오에이트, 1,1'-티오카르보닐비스 (1H-벤조트라이아졸) 또는 티오포스겐이고, 유기 용매는 THF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴, DMA, 톨루엔, DMF, NMP 또는 DMSO인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 티오카르보닐화제는 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 유기 용매는 DMA인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는 카르복실산 화합물(1c)을 통한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하고, 상기 카르복실산 화합물(1c)은 0℃의 온도에서; 비양성자성 유기 용매 중에서; 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에, 화합물(VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 이산화탄소 가스를 첨가하여 카르복실산 화합물(1c)을 수득함으로써 형성되는, 방법:
    .
  9. 제8항에 있어서, 0℃의 온도에서; THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중; 염화리튬, 브롬화리튬, 및 요오드화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에, 화합물(VII)을 C1-8알킬마그네슘 할라이드 및 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 이산화탄소 가스를 첨가하여, 카르복실산 화합물(1c)를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 클로라이드 또는 C1-8알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 sec-부틸마그네슘 클로라이드, n-펜틸마그네슘 클로라이드, 헥실마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-부틸마그네슘 클로라이드, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제8항에 있어서, 유기 마그네슘 할라이드는 n-펜틸마그네슘 클로라이드이고, 비양성자성 용매는 THF인, 방법.
  13. 제9항에 있어서, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 C5-7사이클로알킬마그네슘 클로라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 사이클로헥실마그네슘 클로라이드인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는 카르복실산 화합물(1c)을 통한 (VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하고, 상기 카르복실산 화합물(1c)은 0℃ 내지 100℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 물의 존재 하에; 유기 염기와 함께; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에; 팔라듐 촉매의 존재 하에; 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물(VII)을 반응시켜 카르복실산 화합물(1c)을 수득함으로써 형성되는, 방법:
    .
  16. 제15항에 있어서, 팔라듐 촉매는, dppf인 인 리간드와 아세트산팔라듐인 팔라듐 금속 화합물을 포함하여 구성되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 단계 (1x)는 카르복실산 화합물(1c)을 실온에서; 비양성자성 또는 양성자성 용매 중에서, 커플링제와 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여 화합물(X)을 수득하는 것에 의한 화합물(1c)의 화합물(X)로의 전환을 포함하는, 방법:
    .
  18. 제17항에 있어서, 커플링제는 CDI이고, 비양성자성 또는 양성자성 용매는 THF 또는 톨루엔인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 메틸아민은 그의 메틸 암모늄 염으로서 첨가되는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는 에스테르 화합물(1e)를 통한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하고, 상기 에스테르 화합물(1e)은 -50℃ 내지 실온의 온도에서; 비양성자성 유기 용매 중에서; 할로겐화리튬의 존재 또는 부재 하에, 화합물(VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후 C1-6알킬 클로로포르메이트 또는 C1-6알킬 시아노포르메이트를 첨가하여 에스테르 화합물(1e)를 수득함으로써 형성되는, 방법:
    .
  23. 제22항에 있어서, 유기마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 할라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드이고; 할로겐화리튬은 염화리튬, 브롬화리튬 또는 요오드화리튬이며; 비양성자성 유기 용매는 THF, 2-MeTHF 또는 톨루엔인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 클로라이드 또는 C1-8알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 sec-부틸마그네슘 클로라이드, n-펜틸마그네슘 클로라이드, 헥실마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-부틸마그네슘 클로라이드, 및 아이소프로필마그네슘 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 n-펜틸마그네슘 클로라이드이고, 비양성자성 유기 용매는 THF 또는 2-MeTHF인, 방법.
  27. 제23항에 있어서, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 C5-7사이클로알킬마그네슘 클로라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 사이클로헥실마그네슘 클로라이드인, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는 에스테르 화합물(1e)을 통한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하고, 상기 에스테르 화합물(1e)은 실온 내지 100℃의 온도에서; C1-6 알코올성 용매 중에서; 염기와 함께; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에; 팔라듐 촉매의 존재 하에; 일산화탄소 분위기 하에서, 화합물(VII)을 반응시켜 에스테르 화합물(1e)을 수득함으로써 형성되는, 방법:
    .
  30. 제29항에 있어서, 염기는 DIPEA, K2CO3, K3PO4, 또는 Cy2NMe이고, C1-6 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 또는 t-부틸 알코올인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(P(tBu3)2이고, 염기는 1.2 당량의 DIPEA인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 팔라듐 촉매는, Cy2NMe의 존재 하에; L10인 인 리간드와 [Pd(OMs)(BA)]2인 팔라듐 금속 화합물을 포함하여 구성되는, 방법:
    .
  33. 제30항에 있어서, 팔라듐 촉매는, DIPEA의 존재 하에; dppf인 인 리간드와 아세트산팔라듐인 팔라듐 금속 화합물을 포함하여 구성되는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, C1-6 알코올성 용매는 메탄올인, 방법.
  35. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는, 화합물(VII)을 반응시켜 에스테르 화합물(1e)을 수득하고, 상기 에스테르 화합물(1e)을 0℃ 내지 60℃의 온도에서; 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서, 메틸아민으로 처리하여 화합물(X)을 수득하는 것에 의한, 에스테르 화합물(1e)을 통한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하는, 방법:

    .
  36. 제35항에 있어서, 양성자성 또는 비양성자성 용매는 THF, DMF, DMA, 및 에탄올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가되는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 메틸아민은 MeOH 용액으로서 첨가되는, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가되는, 방법.
  40. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는, 60℃ 내지 140℃의 온도에서; 다이글라임, 다이옥산, 부티로니트릴, 및 프로피오니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매 중에서; 선택적으로 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트라이에틸아민 및 DABCO로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 시약의 존재 하에; 몰리브덴 헥사카르보닐의 존재 하에, 화합물(VII)을 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여, 화합물(X)을 수득하는 것에 의한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하는, 방법:
    .
  41. 제40항에 있어서, 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 DABCO가 존재하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 유기 용매는 부티로니트릴 또는 다이글라임인, 방법.
  43. 제1항에 있어서, 단계 (1x)는, 실온 내지 100℃의 온도에서; 유기 용매 중에서; 메틸아민의 존재 하에; 염기의 존재 하에; 하나 이상의 인 리간드의 존재 하에; 팔라듐 촉매의 존재 하에; 일산화탄소 분위기 하에, 화합물(VII)을 반응시켜 화합물(X)을 수득하는 것에 의한 화합물(VII)의 화합물(X)로의 전환을 포함하는, 방법:
    .
  44. 제43항에 있어서, 염기는 DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, 또는 메틸아민인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(P(tBu3))2이고, 염기는 DIPEA인, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 팔라듐 촉매는, Cy2NMe의 존재 하에; L10인 인 리간드와 Pd(OAc)2인 팔라듐 금속 화합물을 포함하여 구성되는, 방법:
    .
  47. 제43항에 있어서, 메틸아민은 THF 용액으로서 첨가되는, 방법.
  48. 제43항에 있어서, 메틸아민은 MeOH 용액으로서 첨가되는, 방법.
  49. 제43항에 있어서, 메틸아민은 그의 가스상 상태로 첨가되는, 방법.
  50. 제43항에 있어서, 메틸아민은 그의 메틸 암모늄 하이드로클로라이드 염으로서 첨가되는, 방법.
  51. 하기 단계를 포함하는 화합물(X)의 제조 방법:



    (i) 유기 용매 중에서; 선택적으로 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트라이에틸아민 또는 DABCO 중 하나 이상의 시약의 존재 하에, 화합물 (VII)을 몰리브덴 헥사카르보닐과 반응시킨 후 메틸아민을 첨가하여, 화합물 (X)을 수득하거나; 또는
    (ii) 일산화탄소 분위기 하에서; 팔라듐 촉매 및 하나 이상의 인 리간드를 포함하는 반응 혼합물 중에서; 메틸아민의 존재 하에; 그리고 DIPEA, 탄산칼륨, 인산칼륨, 또는 Cy2NMe, 또는 메틸아민 중 하나 이상의 존재 하에, 화합물 (VII)을 반응시켜 화합물 (X)을 수득하는 것에 의해,
    화합물 (VII)을 화합물 (X)로 전환시키는 단계.
  52. 제51항에 있어서, (i)에서의 유기 용매가 다이글라임, 다이옥산, 부티로니트릴, 또는 프로피오니트릴인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화합물 (VII)을 노르보르나다이엔, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 DABCO의 존재 하에서 반응시키는, 방법.
  54. 제51항에 있어서, 팔라듐 촉매가 미리 형성된 팔라듐 촉매로서 반응 혼합물에 첨가되거나 또는 동일계(in situ)에서 생성되는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(P(t-Bu)3)2이고, Cy2NMe의 존재 하에 Pd(OAc)2와 L10의 반응에 의하여 동일계(in situ)에서 생성되는, 방법:
    .
  56. 제51항에 있어서, 화합물 (VII)을 카르복실산 화합물 (1c)로 전환시키고, 이어서 카르복실산 화합물 (1c)를 화합물 (X)로 전환시키는 것을 포함하는, 방법:
    .
  57. 제56항에 있어서, 비양성자성 유기 용매 중에서; 선택적으로 할로겐화리튬의 존재 하에, 화합물 (VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후, 결과 혼합물을 이산화탄소와 반응시켜 카르복실산 화합물 (1c)를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 유기마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 할라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드이고; 할로겐화리튬은 염화리튬, 브롬화리튬, 또는 요오드화리튬이고; 비양성자성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸-테트라하이드로퓨란(2-MeTHF), 메틸 tert-부틸에테르(MTBE), 사이클로펜틸 메틸에테르(CPME), 또는 톨루엔인, 방법.
  59. 제56항에 있어서, 일산화탄소 분위기 하에서; 팔라듐 촉매의 존재 하에; 유기 염기와 함께; C1-4 알코올성 용매 중에서; 물의 존재 하에, 화합물 (VII)을 반응시켜 카르복실산 화합물 (1c)를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  60. 제56항에 있어서, 용매 중에서, 커플링제의 존재 하에, 카르복실산 화합물 (1c)를 메틸아민과 반응시켜 화합물 (X)을 수득하는 것에 의해, 카르복실산 화합물 (1c)가 화합물 (X)로 전환되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 커플링제가 1,1'-카르보닐다이이미다졸(CDI)이고, 용매가 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔인, 방법.
  62. 제51항에 있어서, 화합물 (VII)을 화합물 (1e)로 전환시키고, 이어서 화합물 (1e)를 화합물 (X)로 전환시키는 것을 포함하는, 방법:
    .
  63. 제62항에 있어서, 비양성자성 유기 용매 중에서, 선택적으로 할로겐화리튬의 존재 하에, 화합물 (VII)을 유기마그네슘 할라이드와 반응시킨 후, 결과 혼합물을 C1-6알킬 클로로포르메이트 또는 C1-6알킬 시아노포르메이트와 반응시켜 화합물 (1e)를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유기마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 할라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드이고; 할로겐화리튬은 염화리튬, 브롬화리튬, 또는 요오드화리튬이고; 비양성자성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸-테트라하이드로퓨란(2-MeTHF), 또는 톨루엔인, 방법.
  65. 제58항 또는 제64항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 C1-8알킬마그네슘 클로라이드 또는 C1-8알킬마그네슘 브로마이드이고; C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 C5-7사이클로알킬마그네슘 클로라이드 또는 C5-7사이클로알킬마그네슘 브로마이드인, 방법.
  66. 제58항 또는 제64항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 sec-부틸마그네슘 클로라이드, n-펜틸마그네슘 클로라이드, 헥실마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-부틸마그네슘 클로라이드, 또는 아이소프로필마그네슘 클로라이드이고; C5-7사이클로알킬마그네슘 할라이드는 사이클로헥실마그네슘 클로라이드인, 방법.
  67. 제64항에 있어서, C1-8알킬마그네슘 할라이드는 n-펜틸마그네슘 클로라이드이고, 비양성자성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 2-메틸-테트라하이드로퓨란(2-MeTHF)이고, 할로겐화리튬은 부재이고, 반응은 -50℃ 내지 22℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  68. 제62항에 있어서, 일산화탄소 분위기 하에서; 염기와 함께; 팔라듐 촉매의 존재 하에; C1-4 알코올성 용매 중에서, 화합물 (VII)을 반응시켜 화합물 (1e)를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, C1-4 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 또는 t-부틸 알코올이고, 염기는 DIPEA, K2CO3, K3PO4, 또는 Cy2NMe인, 방법.
  70. 제51항, 제59항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매가,
    Pd(OMs)([1,1'-비페닐]-2-아민)(P(t-Bu2-4-N,N-디메틸아닐린)):
    ;
    Pd(OMs)([1,1'-비페닐]-2-아민)(P(t-Bu2-네오펜틸):
    ;
    Pd(P(t-Bu)3)2:
    ;
    Pd(OAc)(P(o-Tol)3)2:
    ; 또는
    PdCl2(dppf):
    ;인, 방법.
  71. 제54항, 제59항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 또는 팔라듐 금속 화합물과 하기 중 하나 이상의 반응에 의하여, 상기 팔라듐 촉매가 동일계(in situ)에서 생성되는, 방법:


    또는
    .
  72. 제68항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(P(t-Bu)3)2 또는 PdCl2(dppf)인, 방법.
  73. 제68항에 있어서, 팔라듐 촉매가, Cy2NMe의 존재 하에 Pd(OAc)2와 L10 또는 L16의 반응에 의하여 동일계(in situ)에서 생성되는, 방법:
    .
  74. 제59항 또는 제68항에 있어서, 팔라듐 촉매가 아세트산팔라듐과 dppf의 반응에 의하여 동일계(in situ)에서 생성되는, 방법.
  75. 제51항에 있어서, 화합물 (IV)와 화합물 (VI)을 반응시켜 화합물 (VII)을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 방법:
    .
  76. 제75항에 있어서, 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온, 1,1'-티오카르보닐 다이이미다졸, 페닐티오노클로로포르메이트, 베타-나프틸 티오노클로로포르메이트, 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온), O,O-다이(피리딘-2-일)카르보노티오에이트, 1,1'-티오카르보닐비스(1H-벤조트라이아졸), 및 티오포스겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티오카르보닐화제의 존재 하에서; THF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴, DMA, 톨루엔, DMF, NMP, 및 DMSO로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매 중에서; 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 화합물 (IV)와 화합물 (VI)을 반응시켜 화합물 (VII)을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 티오카르보닐화제가 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온인, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 유기 용매가 DMA인, 방법.
  79. 하기 단계를 포함하는 화합물(VII)의 제조 방법:


    유기 용매 중에서; 티오카르보닐화제의 존재 하에, 화합물 (IV)와 화합물 (VI)을 반응시켜 화합물 (VII)을 수득하는 단계.
  80. 제79항에 있어서, 티오카르보닐화제가 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온, 1,1'-티오카르보닐 다이이미다졸, 페닐티오노클로로포르메이트, 베타-나프틸 티오노클로로포르메이트, 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온), O,O-다이(피리딘-2-일)카르보노티오에이트, 1,1'-티오카르보닐비스(1H-벤조트라이아졸), 및 티오포스겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 티오카르보닐화제가 1-(2-옥소피리딘-1-카르보티오일)피리딘-2-온인, 방법.
  82. 제79항에 있어서, 유기 용매가 THF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴, DMA, 톨루엔, DMF, NMP, 및 DMSO로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  83. 제81항에 있어서, 유기 용매가 DMA인, 방법.
  84. 제79항에 있어서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (IV)와 화합물 (VI)을 반응시키는, 방법.
  85. 화합물 (VI):
    .
  86. 하기 단계를 포함하는 화합물(VI)의 제조 방법:

    0℃ 내지 20℃의 온도에서; 아세트산 중, 또는 알코올성 용매와 양성자성 산을 포함하는 용매 시스템 중에서; 시안화나트륨의 존재 하에, 화합물 (V)를 사이클로부타논과 반응시켜 화합물 (VI)을 수득하는 단계.
  87. 제86항에 있어서,

    0℃ 내지 20℃의 온도에서; 아세트산 중, 또는 적어도 1 몰당량의 아세트산 또는 염산 및 C1-4 알코올성 용매를 포함하는 용매 시스템 중에서; 적어도 1 몰당량의 시안화나트륨의 존재 하에, 화합물 (V)를 사이클로부타논과 반응시켜 화합물 (VI)을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 아세트산 중에서 화합물 (V)를 사이클로부타논과 반응시키는, 방법.
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