EA029666B1 - Способы получения соединения диарилтиогидантоин - Google Patents

Способы получения соединения диарилтиогидантоин Download PDF

Info

Publication number
EA029666B1
EA029666B1 EA201791391A EA201791391A EA029666B1 EA 029666 B1 EA029666 B1 EA 029666B1 EA 201791391 A EA201791391 A EA 201791391A EA 201791391 A EA201791391 A EA 201791391A EA 029666 B1 EA029666 B1 EA 029666B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
vii
temperature
methylamine
halide
Prior art date
Application number
EA201791391A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791391A1 (ru
Inventor
Сирил Бен Хаим
Андраш Хорват
Йохан Эрвин Эдмонд Вертс
Дженнифер Албанез-Уокер
Original Assignee
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201791391A1 publication Critical patent/EA201791391A1/ru
Publication of EA029666B1 publication Critical patent/EA029666B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения (X), которое в настоящее время исследуют для лечения рака предстательной железы.

Description

изобретение относится к получению соединения (X) и промежуточных соединений при его синтезе. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам получения соединения (X), описанного в патенте США № 8445507, выданном 21 мая 2013 г., который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Соединение (X) из настоящего изобретения на текущий момент исследуется на предмет применения для лечения рака предстательной железы. В настоящем изобретении описываются способы и промежуточные продукты для получения подобного соединения.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения (X)
Включающего в себя, состоящего из и/или, по существу, состоящего из следующих стадий:
Р Р
V Η VI (1а)
введение соединения (V) в реакцию с циклобутаноном в присутствии цианида натрия; в растворителе, таком как уксусная кислота, или в системе растворителей, которая включает в себя, состоит из или по существу состоит из спиртового растворителя и протонсодержащей кислоты; при температуре от около 0 до около 20°С; для получения соответствующего соединения (VI)
введение соединения (IV) и соединения (VI) в реакцию в присутствии тиокарбонилирующего агента; в органическом растворителе; при температуре от около 0 до около 100°С; для получения соответствующего соединения (VII)
преобразование соединения (VII) в соединение (X), как более подробно описано ниже.
В одном варианте осуществления соединение (VII) преобразовывают в соединение (X) с применением соответствующей карбоновой кислоты (1с), как показано на схеме (1с), при помощи следующих стадий:
(ϊ) введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом; в присутствии или отсутствие галогенида лития; с последующим добавлением углекислого газа; в апротонном органическом растворителе; при температуре около 0°С; для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты (1с); или
(ΐΐ) введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии орга- 1 029666
нического основания; в присутствии воды; в органическом растворителе; при температуре от около 0 до около 100°С; для получения соответствующего соединения (1с); затем
введение соединения (1с) в реакцию со связывающим веществом; в апротонном или протонном растворителе; при температуре около комнатной температуры; с последующим добавлением метиламина; с получением соответствующего соединения (X).
В другом варианте осуществления соединение (VII) преобразовывают в соединение (X) с применением соответствующего сложного С1-6-алкилового эфира (1е), как показано на схеме (1е), при помощи следующих стадий:
(ι) введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом; в присутствии или отсутствие галогенида лития; в апротонном органическом растворителе; при температуре от около -50°С до примерно комнатной температуры; с последующим добавлением С1-6-алкилхлорформиата или С1-6алкилцианоформиата; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е); или
(й) введение соединения (VII) в реакцию в подходящих условиях алкоксикарбонилирования; в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии основания; в С1-6 спиртовом растворителе; при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; для получения соответствующего соединения формулы (1е) затем
1= 1= о
этап обработки соединения формулы (1е) с помощью метиламина; в протонном или апротонном растворителе; при температуре от около 0 до около 60°С; с получением соответствующего соединения (X).
В другом варианте осуществления соединение (VII) непосредственно преобразовывают в соединение (X), как показано на схеме (1§), при помощи следующих стадий:
(ι) введение соединения (VII) в реакцию в присутствии гексакарбонила молибдена; необязательно в присутствии одного или нескольких реагентов, таких как норборнадиен, тетрабутиламмония бромид или основание, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина или ЭЛВСО; в органическом растворителе; с последующим добавлением метиламина; при температуре от около 60 до около 140°С; для получения соответствующего соединения (X); или
(й) введение соединения (VII) в реакцию в подходящих условиях аминокарбонилирования; в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии основания; в присутствии метиламина; в органическом растворителе; при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).
Подробное описание изобретения
Термин "алкил", используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, С1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (С1-6алкил)2амино-, С1-6 алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, причем термин "алкил" соответствует приведенному выше определению.
- 2 029666
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные или частично насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "арил" обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.
Термин "галоген", "галид" или "гало" обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин "карбокси" обозначает группу -С(=О)ОН.
Термин "формил" обозначает группу -С(=О)Н.
Термин "оксо" или "оксидо" обозначает группу (=О).
Если термин "алкил" или "арил" либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов "алкил" и "арил" относятся и к производным названиям. Указанное количество атомов углерода (например, С1-С6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень "алкил" стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, С1-6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их комбинации (например, С1-2, С1-3, С1-4, С1-5, С2-6, С3-6, С4-6, С5-6, С2-5 и т.д.).
В целом, согласно стандартным правилам наименования, используемым при составлении настоящего описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя "С1-С6 алкилкарбонил" обозначает группу формулы
ъ О 3 »
- 4-С-СГС6 а1ку1
Термин "комнатная температура" или "температура окружающей среды", как применяют в данном документе, относится к температуре в диапазоне от около 18 до около 22°С.
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используются следующие сокращения:
Сокращения
воды. водный
ВА [1,1'-бифенил]-2-амин
Вое трет-бутоксикарбонил
КДИ 1, 1'-карбонилдиимидазол
ЦПМЭ циклопентилметиловый эфир
су циклогексил
ОАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДХМ дихлорметан
- 3 029666
ΌΙΕΑ или ΌΙΡΕΑ
ДМА
ΌΜΕ
ДМСО
άρρ£
ч
НС1
ВЭЖХ
Ме
МеСЫ
МеОН
мг
МТБЭ
ΝΜΡ
Рс1С12(άρρ£)·ΟΗ2Ο12
Сокращения
диизопропилэтиламин
диметилацетамид
диме тилформамид диметилсульфоксид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен час (-ы)
соляная кислота
высокоэффективная жидкостная
хроматография
метил
Ацетонитрил метиловый спирт миллиграмм
метил трет-бутиловый эфир Ν-ме тил-2-пирролидон комплекс 1,1’ —
бис(дифенилфосфино)ферроценР(о-бо1)з
к. т.
ТГФ
2-МеТГФ
палладия ( I I ) дихлорида с
дихлорметаном) три-(о-толил)фосфин комнатная температура тетрагидрофуран 2-метилтетрагидрофуран Общие схемы
Общая схема для настоящего изобретения представлена на схеме А, которая показана ниже. Схема А
На схеме А соединение (V) может реагировать с циклобутаноном и по меньшей мере одним молярным эквивалентом цианида натрия; в растворителе, таком как уксусная кислота, или в системе растворителей, которая включает в себя, состоит из или, по существу, состоит из по меньшей мере одного молярного эквивалента кислоты, такой как уксусная кислота или соляная кислота, и С1-4 спиртового растворителя, такого как метанол, этанол, пропанол или бутанол; при температуре от около 0 до около 20°С; для получения соответствующего соединения (VI).
В одном варианте осуществления растворитель представляет собой уксусную кислоту.
В другом варианте осуществления система растворителей представляет собой 90% уксусной кислоты и 10% этанола.
- 4 029666
Соединение (IV) может реагировать с соединением формулы (VI) в присутствии тиокарбонилирующего агента, выбранного из группы, состоящей из 1-(2-оксопиридин-1-карботиоил)пиридин-2-она, 1,1'-тиокарбонил диимидазола, фенилтионохлорформиата, бета-нафтил тионохлорформиата, 1,1'тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-она), О,О-ди(пиридин-2-ил)карбонотиоата, 1,1'-тиокарбонилбис(1Нбензотриазола) или тиофосгена; в органическом растворителе, таком как ТГФ, 2-метил-ТГФ, ацетонитрил, ДМА, толуол, ДМФ, ΝΜΡ, ДМСО и т.п.; при температуре от около 0 до около 100°С; для получения соответствующего соединения (VII).
В одном варианте осуществления тиокарбонилирующий агент представляет собой 1-(2оксопиридин-1-карботиоил)пиридин-2-он.
В другом варианте реализации изобретения органический растворитель представляет собой ДМА. Преобразование в соединение (X) с применением карбоновой кислоты (1с)
(ΐ) Соединение (VII) можно преобразовать в соединение (X) с применением соответствующей карбоновой кислоты, соединение (1с), путем введения соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом, выбранным из группы, состоящей из С1-8-алкилмагния галогенида или С5-7циклоалкилмагния галогенида; в присутствии или отсутствии галогенида лития, такого как хлорид лития, бромид лития или йодид лития; с последующим добавлением углекислого газа; в апротонном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, 2-МеТГФ, МТБЭ, ЦПМЭ или толуола; при температуре около 0°С; для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты (1с).
В частности, С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой С1-8-алкилмагния хлорид или С1-8алкилмагния бромид, а С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой С5-7-циклоалкилмагния хлорид или С5-7-циклоалкилмагния бромид.
В одном варианте осуществления С1-8-алкилмагния галогенид выбирают из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, сек-бутилмагния хлорида, н-пентилмагния хлорида, гексилмагния хлорида, этилмагния хлорида, этилмагния бромида, н-бутилмагния хлорида или изопропилмагния хлорида.
В другом варианте осуществления С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой н-пентилмагния хлорид; а апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ.
В еще одном варианте осуществлении галогенид лития отсутствует.
В другом варианте осуществления С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой циклогексилмагния хлорид.
(н) В качестве альтернативы соединение (VII) может реагировать в атмосфере монооксида углерода в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии воды; в растворителе, таком, как метанол, этанол и т.п.; при температуре от около 0 до около 100°С; для получения соответствующего соединения (1с).
Установлено, что для подобного преобразования можно использовать множество различных палладиевых катализаторов и фосфорных лигандов. В варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор или палладиево-лигандный каталитический комплекс, получаемый ΐπ §йи. Если палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор, он выбирается из группы, состоящей из САТ1-САТ5, как показано в табл. 1, и может использоваться для получения вышеописанного соединения (1с).
Таблица 1. Предварительно полученные палладиевые катализаторы
Номер катализатора Название катализатора Структура
САТ1 РсЦОМз) (ВА) (Р (НВи2-4-АЕАУдиметиланилин)) 1Ви 'Рс| 1 / Х У н'" СН3Ъ
- 5 029666
САТ2 РсЦОМз) (ВА) (Р (£Ви2-неопентил) / Ρ-~Ρά / / Ν (ВиЧ /\ \>н ° к
САТЗ РсЦР(СВи3)2 ψ —4— Р------РД , М
САТ4 [РсЦОАс) (Р(о-То1)3]2
САТ5 [Р0С12(ЬЗ)]=РС12(άρρ£) СГ°
В другом варианте осуществления один или несколько фосфорных лигандов, которые выбираются из группы, состоящей из Ы-Ь17, как показано в табл. 2, могут использоваться в комбинации с предварительно полученным палладиевым катализатором (табл. 1) или с металлсодержащим соединением палладия (табл. 3) для получения соединения (1с).
Таблица 2. Фосфорные лиганды
Номер лиганда Структура
Н1
Н2 ч ЧЗЧ
НЗ чЛ, ч
Н4
Н5 9 9 σ·—θ
Нб о '? 5..........0
- 6 029666
В другом варианте осуществления может использоваться металлсодержащее соединение палладия, выбранное из группы, состоящей из М1-М2, как показано в табл. 3.
Таблица 3. Металлсодержащие соединения палладия
Номер метала Название металлсодержащего соединения Структура
М1 ацетат палладия Οχ Оч 7 Ρό-0
- 7 029666
В варианте осуществления палладиевый катализатор включает в себя, состоит из или, по существу, состоит из фосфорного лиганда брр£ (Ь1, табл. 2) и металлсодержащего соединения палладия - ацетата палладия (М1, табл. 3).
Соединение (1с) можно затем обработать связывающим веществом, таким как КДИ; в апротонном или протонном растворителе, таком как ТГФ, толуол или т.п.; при температуре около комнатной температуры; с последующим добавлением метиламина; с получением соответствующего соединения (X).
В одном варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора в протонном или апротонном растворителе. В еще одном варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора ТГФ.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в газообразном состоянии.
В еще одном варианте осуществления метиламин добавляют в виде метиламмониевой соли. Преобразование в соединение (X) с применением сложного эфира (1е)
(ι) Соединение (VII) можно также преобразовать в соединение (X) с применением соответствующего С1-6-алкилового сложного эфира (1е) путем введения соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом, выбранным из группы, состоящей из С1-8-алкилмагния галогенида или С5-7циклоалкилмагния галогенида; в присутствии или отсутствие галогенида лития, такого как хлорид лития, бромид лития или йодид лития; в апротонном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, 2-МеТГФ, толуола и т.п.; при температуре от около -50 до около 22°С; с последующим добавлением С1-6-алкилхлорформиата или С1-6-алкилцианоформиата; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
В частности, С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой С1-8-алкилмагния хлорид или С1-8алкилмагния бромид, а С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой С5-7-циклоалкилмагния хлорид или С5-7-циклоалкилмагния бромид.
В одном варианте осуществления С1-8-алкилмагния галогенид выбирают из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, сек-бутилмагния хлорида, циклогексилмагния хлорида, н-пентилмагния хлорида, гексилмагния хлорида, этилмагния хлорида, этилмагния бромида, н-бутилмагния хлорида или изопропилмагния хлорида.
В другом варианте осуществления С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой н-пентилмагния хлорид, а апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ или 2-МеТГФ.
В еще одном варианте осуществления галогенид лития отсутствует.
(н) В качестве альтернативы соединение (VII) может реагировать в подходящих условиях алкоксикарбонилирования в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; с основанием, таким как ОПТА, К2СО3, К3РО4 или Су2ХМе; в С1-4 спиртовом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта, н-бутилового спирта или т-бутилового спирта; для получения соответствующего соединения формулы (1е).
Установлено, что для подобного преобразования можно использовать множество различных палладиевых катализаторов и фосфорных лигандов. В варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор или палладиево-лигандный каталитический комплекс, получаемый ΐπ зйи. Если палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор, он выбирается из группы, состоящей из САТ1-САТ5, как показано в табл. 1 (выше), и может использоваться для получения соединения формулы (1е).
В другом варианте осуществления один или несколько фосфорных лигандов, которые выбираются из группы, состоящей из Ь1-Ь17, как показано в табл. 2 (выше), могут использоваться в комбинации с предварительно полученным палладиевым катализатором (табл. 1) или с металлсодержащим соединением палладия (табл. 3) для получения соединения формулы (1е).
В другом варианте осуществления металлсодержащее соединение палладия, которое выбирается из группы, состоящей из М1 или М2 (табл. 3 выше), может использоваться в комбинации с одним или несколькими фосфорными лигандами, которые выбираются из группы, состоящей из Ь1-Ь17 из табл. 2, для вышеописанной реакции алкоксикарбонилирования.
В табл. 4 описываются определенные условия проведения реакции (Е1-Е8) для преобразования соединения (VII) в сложный метиловый эфир (1е-1), где С1-6-алкил в соединении формулы (1е) представляет собой метил.
- 8 029666
4 мольных % Са1, СО (5 бар),
Таблица 4. Условия алкоксикарбонилирования соединения (VII) для преобразования в сложный метиловый эфир (1е-1)
Ме т алл/катали Лиганд Основа Преобраз. Выход
Е1 РД(Р(ДВи3)2 — ДИПЭА 100, 0 'Д2,Т '
Е2 [Ρά(ОМз)ВА) ]2 Ъ10 Су2ИМе 99, 0 72,5
ЕЗ ΡάΟ12άρρ£ — Су2ИМе 98,8 81,7
Е4 ΡάΟ12άρρ£ — ДИПЭА 98,7 84,8
Е5 [РЦ(ОМз)ВА) ]2 Ъ17 Су2ИМе 98,4 83, 8
Е6 [Ρά(ОМз)ВА) ]2 Ъ13 Су2ИМе 92,0 72,8
Е7 РД(ОАс)2 Д10 Су2ЦМе 84,0 75,4
Е8 Ρά(ОАс)2 Ыб Су2ИМе 78,8 73, 0
В варианте осуществления преобразование соединения (VII) в соединение формулы (1е) происходит в присутствии палладиевого катализатора Рй(Р(1Ви3)2 (САТ3, табл. 1) и 1,2 экв. ОГРЕЛ.
В другом варианте осуществления палладиевый катализатор включает в себя, состоит из или, по существу, состоит из фосфорного лиганда Б10 (табл. 2) и металлсодержащего соединения палладия [Ρά(ΟΜδ) (ВЛ)]2 (М2, табл. 3). В другом варианте осуществления органическое основание представляет собой Су2ХМе.
В другом варианте осуществления палладиевый катализатор включает в себя, состоит из или, по существу, состоит из фосфорного лиганда άρρΓ (Ь1, табл. 2) и металлсодержащего соединения палладия ацетата палладия (М1, табл. 3). В другом варианте осуществления органическое основание представляет собой Су2ХМе.
В еще одном варианте осуществления С1-6 спиртовой растворитель представляет собой метанол.
Соединение формулы (1е) можно обрабатывать метиламином; в протонном или апротонном растворителе, таком как ТГФ, ΌΜΤ, ДМА, этанол или их смеси; при температуре от около 0 до около 60°С; с получением соответствующего соединения (X).
В варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора ТГФ.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора МеОН.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в газообразном состоянии.
Непосредственное преобразование соединения (VII) в соединение (X)
(ΐ) Соединение (VII) можно преобразовать непосредственно в соединение (X) путем введения соединения (VII) в реакцию в присутствии гексакарбонила молибдена; необязательно в присутствии одного или нескольких реагентов, таких как норборнадиен, тетрабутиламмония бромид или основание, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина или ОАВСО; в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из диглима, диоксана, бутиронитрила, пропионитрила и т.п.; с последующим добавлением метиламина; при температуре от около 60 до около 140°С; с получением соответствующего соединения (X).
В одном варианте осуществления присутствуют реагенты норборнадиен, тетрабутиламмония бромид и ОЛВСО.
В другом варианте осуществления органический растворитель представляет собой бутиронитрил или диглим.
(й) В качестве альтернативы соединение (VII) может реагировать в подходящих условиях аминокарбонилирования; в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из ΌΖΡΕΑ, К2СО3, К3РО4, Су2ХМе или избыточного метиламина; в присутствии метиламина; при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).
Установлено, что для подобного преобразования можно использовать множество различных палладиевых катализаторов и фосфорных лигандов. В варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор или палладиево-лигандный каталитический комплекс, получаемый ίη 5йи. Если палладиевый катализатор представляет собой предварительно полученный палладиевый катализатор, он выбирается из группы, состоящей из САТ1-САТ5, как показано в табл. 1 (выше), и может использоваться для получения соединения (X).
В другом варианте осуществления один или несколько фосфорных лигандов, которые выбираются из группы, состоящей из П-Е17, как показано в табл. 2 (выше), могут использоваться в комбинации с предварительно полученным палладиевым катализатором (табл. 1) или с металлсодержащим соединени- 9 029666
ем палладия (табл. 3) для получения соединения (X).
В другом варианте осуществления металлсодержащее соединение палладия, которое выбирается из
группы, состоящей из М1 или М2 (табл. 3 выше), может использоваться в комбинации с одним или несколькими фосфорными лигандами, которые выбираются из группы, состоящей из Ь1-Ь17 (табл. 2), для вышеописанной реакции аминокарбонилирования.
В табл. 5 описываются определенные условия проведения реакции (Θ1-Θ7) для преобразования соединения (VII) в соединение (X).
Таблица 5. Условия аминокарбонилирования соединения (VII) для преобразования в соединение (X)
Металл/катализато Лиганд Основа Преобраз Выход
С1 Ρά(Р(5Ви3) 2 — ДИПЭА 100 95
С2 Ρά(ОАс)2 ЫО Су2ЫМе 100 93, 9
СЗ РЦ(ОАс)2 Ыб Су2ЫМе 100 93, 1
С4 [Ρά(ОМз)ВА)]2 ЫО Су2ЫМе 100 91,8
С5 [РЦ(ОМз)ВА) ]2 Ыб Су2ЫМе 100 88,5
С6 Ρά(ОАс)2 Ыб К3РО4 100 83,7
С7 РЦ(ОАс)2 Ы7 Су2ЫМе 95, 1 83,5
В одном варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Рй(Р(®и3)2 (САТ3, табл. 1), а органическое основание представляет собой 1,2 экв. Ό!ΡΕΑ.
В другом варианте осуществления палладиевый катализатор включает в себя, состоит из или, по существу, состоит из фосфорного лиганда Е10 (табл. 2) и металлсодержащего соединения палладия Рй(ОАе)2 (М1, табл. 3). В еще одном варианте осуществления основание представляет собой Су2ЫМе.
В одном варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора в протонном или апротонном растворителе.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора ТГФ.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в газообразном состоянии.
В другом варианте осуществления метиламин добавляют в виде раствора метанола.
В еще одном варианте осуществления метиламин добавляют в виде метиламмониевой хлористоводородной соли.
В другом варианте осуществления органический растворитель представляет собой ТГФ.
Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что стадию (стадии) реакции или процесса, как описывается (или заявляется) в настоящем документе, проводят в течение достаточного периода времени при подходящей температуре или диапазоне температур до завершения реакции, что определяется любым известным специалисту в данной области способом, например, путем хроматографии (например, ВЭЖХ, ТСХ и т.п.). В данном контексте фраза "завершенная стадия реакции или процесса" означает, что реакционная смесь содержит уменьшенное количество исходного материала (материалов)/реагента (реагентов) и повышенное количество желаемого продукта (продуктов) по сравнению с количеством каждого из них на момент начала реакции.
Конкретные примеры
Представленные ниже примеры помогают понять настоящее изобретение, и никоим образом не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, представленное в приведенной ниже формуле изобретения.
В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатков. Специалисту в данной области будет понятно, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
- 10 029666
Пример 1.
Стадия А. Получение соединения II.
В сосуд загружали 19 г соединения (I), 5 г гидробромида триэтиламина, 49 г ксиленов и 67 г ΌΜΓ. В реакционную смесь дозировали раствор 26 г оксибромида фосфора в 16 г ксилена. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до 70°С. К смеси добавляли 75 г раствора ΝαΟΗ (10 М). После фазы разделения при комнатной температуре органический слой промывали с помощью 84 г водного раствора ΝαΟΗ (10 М), после чего с помощью 84 г водного раствора ΝαίΊ (25%). Органическую фазу переносили на следующий этап без дополнительной очистки. Выделение путем кристаллизации из гептана проводили с целью исследования соединения (II). 1Н ЯМР (300 МГц, ίϋίί3) δ 9,36, 8,75.
Стадия Б. Получение соединения (III).
ΝΟο
К предыдущему раствору соединения (II) в ксиленах добавляли 8,7 г цианида натрия и 6,8 г иодида натрия (I) и 45 г бутиронитрила. Смесь нагревали до 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали дважды водным раствором карбоната натрия (10%). Органическую фазу переносили на следующий этап. Выделение проводили с целью исследования соединения (II). 1Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-б6) δ 149,3, 145,4, 133,9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0.
Стадия В. Получение соединения (IV).
Получение модифицированной суспензии катализатора.
В 20 мл мензурку добавляли 0,156 г (0,129 мл, 50% об./об.) Н3РО2 к суспензии из 1,00 г 5% платинового катализатора на углеродном носителе Г101 Н/^ (от Еуошк АО, содержит -60% воды) и 4,0 мл деионизированной воды. Спустя 15 мин при перемешивании с магнитной мешалкой добавляли 58 мг ΝΗ4νθ3 и снова перемешивали суспензию в течение 15 мин.
Г идрогенизация
В 100 мл химический реактор загружали раствор 10,0 г соединения (III) (46,1 ммоль) в 26,7 мл ксиленов и 13,3 мл бутиронитрила. К этому раствору добавляли модифицированную суспензию катализатора с помощью 2 мл деионизированной воды. Химический реактор закрывали, затем инертизировали повышенным давлением 3 раза азотом до 10 бар и 3 раза водородом до 10 бар. Давление в реакторе устанавливали на 5, 0 бар водорода, начинали перемешивание (турбинная мешалка с полым валом, 1200 об./мин.) и нагревали смесь до 70°С в пределах 50 мин. Как только достигали 70°С, поглощение водорода прекращалось. После перемешивания в течение еще 40 мин., нагревание прекращали, а химическому реактору позволяли остывать. Суспензию отфильтровывали через стекловолоконный фильтр и промывали порциями с применением 40 мл ксиленов при 20-23°С. Соединение (IV) кристаллизовали из раствора при дистилляции бутиронитрильного растворителя.
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,20 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, ΝΗ).
- 11 029666
Стадия Г. Получение соединения (VII).
В реактор, содержащий соединение (VI) (25 г) и соединение (IV) (14 г), добавляли 1-(2оксопиридин-1-карботиоил)пиридин-2-он (18 г) и толуол (316 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 20 ч. Производили замену растворителя с толуола на ДМА (окончательный состав 8 л/кг), а затем добавляли ЕЮН (400 мл). После этого смесь нагревали до 70°С, прежде чем добавить НС1 (2 М, 160 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакцию охлаждали до 0°С. Осадок собирали фильтрованием, промывали ЕЮН/Н2О (100 мл, 1: 1) и высушивали до получения соединения (VII) (24 г, 63%).
1Н ЯМР (300 МГЦ, СЭС13) δ 9,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=8,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=7,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,72 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н).
Стадия Д. Получение соединения (VIII).
VIII
В реактор загрузили раствор 5 г соединения (VII) в 50 мл безводного ТГФ и начали перемешивание. Реакционную смесь охладили до внутренней температуры 0°С. Раствор н-пентилмагния хлорида (1 экв.) медленно добавляли, чтобы поддерживать температуру реакции 0°С. Через 30 мин в перемешиваемую реакционную смесь добавляли углекислый газ. По мере потребления исходного материала реакционную смесь добавляли в водный раствор уксусной кислоты (10%), чтобы получить соединение (VIII) (75%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ 9,11 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2, 31 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н).
Стадия Е. Получение соединения (IX).
IX
-СОгМе
Способ А. В реактор высокого давления загрузили соединение (VII) (1 г), ацетат палладия (10 мол.%), άρρ£ (10 мол.%), диизопропиламин (1 экв.) и метанол (10 мл). Реакцию поместили в атмосферу монооксида углерода (4 бар) и нагревали в течение 4 ч при температуре 60°С. Реакции давали остыть до температуры окружающей среды, разводили дихлорметаном (5 мл), а затем промывали 3% водным раствором. Органический слой отделяли, концентрировали и сушили, чтобы получить соединение (IX) (85%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ 9,10 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н);
13С ЯМР (СЦС13, ΙΜΟϋ) δ 179,6, 174,2, 163,3, 159,2, 153,4 (АгН), 140,9, 135,5 (АгН), 132,9 (АгН), 128,9, 126,5 (АгН), 118,9 (АгН), 114,2, 67,7, 52,6, 31,1, 13,4.
Способ Б.
В реактор загружали 2,5 г соединения (VII) в 25 мл 2-метил-ТГФ. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре -15°С. Раствор н-пентилмагния хлорида в ТГФ (2М, 2,4 мл) дозировали в течение 1 ч. После перемешивания в течение 15 мин добавляли по каплям метилхлорформиат (1,1 экв., 0,40 мл), а затем давали температуре нагреться до 15°С. Реакцию останавливали раствором 10% АсОН в воде (20 мл). После разделения фаз органический слой промывали водой, а затем концентрировали для получения соединения (IX) с выходом 77%.
Способ В.
В реактор загружали 2 г соединения (VII) в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 50°С. Раствор комплекса изопропилмагния хлорида и лития хлорида в ТГФ (1,3 М, 3,4 мл) дозировали в течение 10 мин. После перемешивания в течение 5 мин добавляли по каплям метилциаонформиат (1,25 экв., 0,37 мл), а затем давали температуре нагреться до 15°С. Реакцию останавливали раствором 10% АсОН в воде (20 мл). После разделения фаз органический слой промывали водой, а затем концентрировали для получения соединения (IX) с выходом 75%.
- 12 029666
Стадия Ж. Получение соединения (X).
В реактор загрузили соединение (IX) (0,3 г) и раствор метиламина в этаноле (10 экв.) и начали перемешивание. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. По мере потребления соединения (IX) реакцию концентрировали, повторно растворяли в толуоле и промывали водным раствором НС1 (2М), пока основание не было нейтрализовано. Затем фазу толуола концентрировали до получения соединения (X) (80%). 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ) δ 9,22 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,76 (д, 1=1,9 Гц,
1Н), 8,50 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,84 (т, 1=2х8,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н).
Пример 2.
Способ А.
В тестовую пробирку объемом 10 мл помещали соединение (VII) (0,3 г, 0,55 ммоль), гексакарбонил молибдена (0,145 г, 0,55 ммоль), норборнадиен (0,05 г, 0,545 ммоль), тетрабутиламмония бромид (0,177 г, 0,55 ммоль) и ИЛВСО (0,185 г, 1,65 ммоль) в атмосфере азота с последующим добавлением 3 мл диглима. Смесь нагревали при перемешивании в атмосфере азота до температуры 140°С. Добавляли метиламина гидрохлорид (0,05 г, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 1 ч для получения соединения (X) (13%).
Способ Б.
В тестовую пробирку объемом 10 мл помещали соединение (VII) (0,3 г, 0,55 ммоль), гексакарбонил молибдена (0,145 г, 0,55 ммоль), норборнадиен (0,05 г, 0,545 ммоль), тетрабутиламмония бромид (0,177 г, 0,55 ммоль) и ИЛВСО (0,185 г, 1,65 ммоль) в атмосфере азота с последующим добавлением 3 мл бутиронитрила. Смесь нагревали при перемешивании в атмосфере азота до температуры 140°С. Добавляли метиламина гидрохлорид (0,05 г, 0,61 ммоль) в 3 приема в течение 30 мин и смесь перемешивали при температуре 118°С в течение 1 ч для получения соединения (X) (43%).
Способ В.
Часть Рб(1-Ви3Р) 2 объемом 30 мг (0,059 ммоль) поместили в колбу Шленка объемом 10 мл, которую затем поместили в инертную атмосферу (аргон). После этого добавляли 3 мл дегазированного ТГФ и раствор перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Во второй колбе Шленка объемом 20 мл инертизировали 0,8 г соединения (VII) (1,464 ммоль) и добавляли 4,3 мл дегазированного ТГФ, 3,7 мл (7,32 ммоль, 2М в ТГФ) Ν-метиламина и 0,37 мл дициклогексилметиламина (1,75 ммоль). Раствор субстрата и раствор катализатора перемещали по канюле в автоклав объемом 50 мл, который предварительно настроили на инертную атмосферу аргона. Реактор закрывали и продували аргоном, и наконец аргон заменяли 5 бар СО (три цикла продува). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 2 ч.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (50)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения (X)
    содержащий
    введение соединения (V) в реакцию с циклобутаноном в присутствии цианида натрия в уксусной кислоте или системе растворителей, включающей в себя спиртовой растворитель и протонсодержащую кислоту, при температуре от около 0 до около 20°С для получения соответствующего соединения (VI)
    - 13 029666
    введение соединения (IV) и соединения (VI) в реакцию в присутствии тиокарбонилирующего агента в органическом растворителе, при температуре от около 0 до около 100°С для получения соответствующего соединения (VII)
    преобразование соединения (VII) в соединение (X).
  2. 2. Способ по п.1, в котором стадия (1а) дополнительно включает в себя
    введение соединения (V) в реакцию с циклобутаноном в присутствии по меньшей мере одного молярного эквивалента цианида натрия; в уксусной кислоте или системе растворителей, включающей в себя по меньшей мере один молярный эквивалент уксусной кислоты или соляной кислоты, а также С1-4 спиртовой растворитель, выбранный из группы, которая состоит из метанола, этанола, пропанола и бутанола, при температуре от около 0 до около 20°С для получения соответствующего соединения (VI).
  3. 3. Способ по п.2, в котором система растворителей представляет собой уксусную кислоту.
  4. 4. Способ по п.2, в котором система растворителей представляет собой 90% уксусной кислоты и 10% этанола.
  5. 5. Способ по п.1, в котором стадия (1Ь) дополнительно включает в себя
    введение соединения (IV) и соединения (VI) в реакцию в присутствии тиокарбонилирующего агента, выбранного из группы, состоящей из 1-(2-оксопиридин-1-карботиоил)пиридин-2-она, 1,1'-тиокарбонил диимидазола, фенилтионохлорформиата, бета-нафтилтионохлорформиата, 1,1'-тиокарбонил-бис(пиридин-2(1 Н)-она), О,О-ди(пиридин-2-ил)карбонотиоата, 1,1 '-тиокарбонил-бис-( 1 Н-бензотриазола) или тиофосгена; в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, 2-метил-ТГФ, ацетонитрила, ДМА, толуола, ΌΜΓ, ΝΜΡ и ДМСО, при температуре от около 0 до около 100°С для получения соответствующего соединения (VII).
  6. 6. Способ по п.5, в котором тиокарбонилирующий агент представляет собой 1-(2-оксопиридин-1карботиоил)пиридин-2-он.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой ДМА.
  8. 8. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) в соединение (X) с применением карбоновой кислоты (1с) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом в присутствии или в отсутствие галогенида лития, с последующим добавлением углекислого газа, в апротонном органическом растворителе, при температуре около 0°С для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты (1с).
  9. 9. Способ по п.8, включающий в себя введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом, выбранным из группы, состоящей из С1-8-алкилмагния галогенида и С5-7-циклоалкилмагния галогенида; в присутствии или в отсутствие галогенида лития, выбранного из группы, состоящей из хлорида лития, бромида лития и йодида лития, с последующим добавлением углекислого газа в апротонном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, 2-МеТГФ, МТБЭ, ЦПМЭ и толуола, при температуре около 0°С для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты (1с).
  10. 10. Способ по п.9, в котором С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой С1-8-алкилмагния хлорид или С1-8-алкилмагния бромид.
    - 14 029666
  11. 11. Способ по п.10, в котором С1-8-алкилмагния галогенид выбирают из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, сек-бутилмагния хлорида, н-пентилмагния хлорида, гексилмагния хлорида, этилмагния хлорида, этилмагния бромида, н-бутилмагния хлорида и изопропилмагния хлорида.
  12. 12. Способ по п.11, дополнительно включающий в себя введение соединения (VII) в реакцию с нпентилмагния хлоридом в отсутствие галогенида лития с последующим добавлением углекислого газа в ТГФ, при температуре около 0°С для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты (1с).
  13. 13. Способ по п.9, в котором С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой С5-7циклоалкилмагния хлорид или С5-7-циклоалкилмагния бромид.
  14. 14. Способ по п.13, в котором С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой циклогексилмагния хлорид.
  15. 15. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) в соединение (X) с применением карбоновой кислоты (1с) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов с органическим основанием; в присутствии воды, в органическом растворителе, при температуре от около 0 до около 100°С, для получения соответствующего соединения (1с).
  16. 16. Способ по п.15, в котором палладиевый катализатор состоит из фосфорного лиганда, который представляет собой άρρί, и металлсодержащего соединения палладия, которое представляет собой ацетат палладия.
  17. 17. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (1с) в соединение (X) с применением карбоновой кислоты (1с) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (1с) в реакцию со связывающим веществом в апротонном или протонном растворителе при температуре около комнатной температуры, с последующим добавлением метиламина, с получением соответствующего соединения (X).
  18. 18. Способ по п.17, дополнительно включающий в себя введение соединения (1с) в реакцию со связывающим веществом, которое представляет собой КДИ, причем апротонный или протонный растворитель представляет собой ТГФ или толуол, при температуре около комнатной температуры, с последующим добавлением метиламина, с получением соответствующего соединения (X).
  19. 19. Способ по п.18, в котором метиламин добавляется в виде раствора ТГФ.
  20. 20. Способ по п.18, в котором метиламин добавляется в газообразном состоянии.
  21. 21. Способ по п.18, в котором метиламин добавляется в виде метиламмониевой соли.
  22. 22. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) в соединение (X) с применением сложного эфира формулы (1е) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом в присутствии или в отсутствие галогенида лития, в апротонном органическом растворителе, при температуре от около -50°С до примерно комнатной температуры; с последующим добавлением С1-6-алкилхлорформиата или С1-6алкилцианоформиата, для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
  23. 23. Способ по п.22, в котором стадия (1е) дополнительно включает в себя введение соединения (VII) в реакцию с магнийорганическим галогенидом, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкилмагния галогенида и С5-7-циклоалкилмагния галогенида, в присутствии или в отсутствие галогенида лития, выбранного из группы, состоящей из хлорида лития, бромида лития и йодида лития; в апротонном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, 2-МеТГФ или толуола; при температуре от около -50 до около 22°С; с последующим добавлением С1-6-алкилхлорформиата или С1-6-алкилцианоформиата; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
  24. 24. Способ по п.23, в котором С1-8-алкилмагния галогенид представляет собой С1-8-алкилмагния хлорид или С1-8-алкилмагния бромид.
  25. 25. Способ по п.24, в котором С1-8-алкилмагния галогенид выбирают из группы, состоящей из изо- 15 029666
    пропилмагния хлорида, сек-бутилмагния хлорида, циклогексилмагния хлорида, н-пентилмагния хлорида, гексилмагния хлорида, этилмагния хлорида, этилмагния бромида, н-бутилмагния хлорида и изопропилмагния хлорида.
  26. 26. Способ по п.25, дополнительно включающий в себя введение соединения (VII) в реакцию в присутствии н-пентилмагния хлорида; в отсутствие галогенида лития; в апротонном органическом растворителе, который представляет собой ТГФ или 2-МеТНТ; при температуре от около -50 до около 22°С; с последующим добавлением С1-6-алкилхлорформиата или С1-6-алкилцианоформиата; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
  27. 27. Способ по п.23, в котором С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой С5-7циклоалкилмагния хлорид или С5-7-циклоалкилмагния бромид.
  28. 28. Способ по п. 27, в котором С5-7-циклоалкилмагния галогенид представляет собой циклогексилмагния хлорид.
  29. 29. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) в соединение (X) с применением сложного эфира формулы (1е) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов, с основанием, в С1-6 спиртовом растворителе, при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
  30. 30. Способ по п.29, в котором стадия (1е) дополнительно включает в себя введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода; в присутствии палладиевого катализатора; в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов; в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из ОГРЕА, К2СО3, К3РО4 и Су2ХМе; в С1-4спиртовом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта, н-бутилового спирта и т-бутилового спирта; при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; для получения соответствующего сложного эфира формулы (1е).
  31. 31. Способ по п.30, в котором палладиевый катализатор представляет собой Рб(Р(1Ви3)2, а основание представляет собой 1,2 эквиваленты ОРРЕА.
  32. 32. Способ по п.30, в котором палладиевый катализатор состоит из фосфорного лиганда Е10 и металлсодержащего соединения палладия, которое представляет собой [Рб(ОМз)(ВА)]2; в присутствии Су2ХМе.
  33. 33. Способ по п.30, в котором палладиевый катализатор состоит из фосфорного лиганда бррГ и металлсодержащего соединения палладия, которое представляет собой ацетат палладия; в присутствии ΌΕ
    РЕА.
  34. 34. Способ по п.28, в котором С1-4 спиртовой растворитель представляет собой метанол.
  35. 35. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование сложного эфира формулы (1е) в соединение (X) при помощи следующих стадий:
    обработка сложного эфира формулы (1е) метиламином; в протонном или апротонном растворителе; при температуре от около 0 до около 60°С; с получением соответствующего соединения (X).
  36. 36. Способ по п.35, в котором протонный или апротонный растворитель выбирается из группы, которая состоит из ТГФ, ΌΜΤ, ДМА и этанола, а также их смесей.
  37. 37. Способ по п.36, в котором метиламин добавляется в виде раствора ТГФ.
  38. 38. Способ по п.36, в котором метиламин добавляется в виде раствора МеОН.
  39. 39. Способ по п.36, в котором метиламин добавляется в газообразном состоянии.
  40. 40. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) непосредственно в соединение (X) при помощи следующих стадий:
    - 16 029666
    введение соединения (VII) в реакцию в присутствии гексакарбонила молибдена; необязательно в присутствии одного или нескольких реагентов, выбранных из группы, которая состоит из норборнадиена, тетрабутиламмония бромида и основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина или ЭЛБСО; в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из диглима, диоксана, бутиронитрила и пропионитрила; с последующим добавлением метиламина; при температуре от около 60 до около 140°С; с получением соответствующего соединения (X).
  41. 41. Способ по п.40, в котором присутствуют норборнадиен, тетрабутиламмония бромид и ЭЛБСО.
  42. 42. Способ по п.41, где органический растворитель представляет собой бутиронитрил или диглим.
  43. 43. Способ по п.1, в котором стадия (1х) дополнительно включает в себя преобразование соединения (VII) непосредственно в соединение (X) при помощи следующих стадий:
    введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов, в присутствии основания, в присутствии метиламина, в органическом растворителе, при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).
  44. 44. Способ по п.43, в котором стадия (1д) дополнительно включает в себя введение соединения (VII) в реакцию в атмосфере монооксида углерода, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии одного или нескольких фосфорных лигандов, в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из ОГРЕЛ, К2СО3, К3РО4, Су2ЫМе и избыточного метиламина, в присутствии метиламина, в органическом растворителе, при температуре от примерно комнатной температуры до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).
  45. 45. Способ по п.44, в котором палладиевый катализатор представляет собой Рб(Р(1Ви3)2, а основание представляет собой 1ИРЕА.
  46. 46. Способ по п.44, в котором палладиевый катализатор состоит из фосфорного лиганда Ь10 и металлсодержащего соединения палладия Рб(ОАе)2; в присутствии Су2ЫМе.
    ыо
  47. 47. Способ по п.44, в котором метиламин добавляется в виде раствора ТГФ.
  48. 48. Способ по п.44, в котором метиламин добавляется в виде раствора МеОН.
  49. 49. Способ по п.44, в котором метиламин добавляется в газообразном состоянии.
  50. 50. Способ по п.44, в котором метиламин добавляется в виде метиламмониевой хлористоводородной соли.
EA201791391A 2014-12-19 2015-12-17 Способы получения соединения диарилтиогидантоин EA029666B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094425P 2014-12-19 2014-12-19
PCT/US2015/066345 WO2016100645A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791391A1 EA201791391A1 (ru) 2017-10-31
EA029666B1 true EA029666B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=55221505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791391A EA029666B1 (ru) 2014-12-19 2015-12-17 Способы получения соединения диарилтиогидантоин

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10316015B2 (ru)
EP (1) EP3233823B1 (ru)
JP (2) JP6696986B2 (ru)
KR (1) KR102586087B1 (ru)
CN (2) CN111620849B (ru)
AR (1) AR103230A1 (ru)
AU (2) AU2015364612B2 (ru)
BR (1) BR112017013093B1 (ru)
CA (1) CA2970933C (ru)
CY (1) CY1121722T1 (ru)
DK (1) DK3233823T3 (ru)
EA (1) EA029666B1 (ru)
ES (1) ES2719616T3 (ru)
HR (1) HRP20190583T1 (ru)
HU (1) HUE042349T2 (ru)
IL (2) IL252844B (ru)
LT (1) LT3233823T (ru)
MA (1) MA41203B1 (ru)
MD (1) MD3233823T2 (ru)
ME (1) ME03354B (ru)
MX (2) MX2017008178A (ru)
NZ (1) NZ732756A (ru)
PH (1) PH12017501151A1 (ru)
PL (1) PL3233823T3 (ru)
PT (1) PT3233823T (ru)
RS (1) RS58428B1 (ru)
SG (2) SG11201704970RA (ru)
SI (1) SI3233823T1 (ru)
TR (1) TR201904788T4 (ru)
TW (3) TWI731512B (ru)
UA (1) UA122404C2 (ru)
WO (1) WO2016100645A1 (ru)
ZA (1) ZA201704878B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3233823T (lt) * 2014-12-19 2019-04-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Diariltiohidantoino junginio gamybos būdai
JP7282082B2 (ja) 2017-09-29 2023-05-26 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
US20230312507A1 (en) 2020-09-04 2023-10-05 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN114621109B (zh) * 2020-12-14 2024-04-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN115650954A (zh) * 2022-10-24 2023-01-31 江苏海悦康医药科技有限公司 阿帕他胺有关物质的制备方法
CN116082246B (zh) * 2022-12-31 2023-11-21 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126765A2 (en) * 2006-03-27 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
WO2008119015A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
WO2011103202A2 (en) * 2010-02-16 2011-08-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120264735A1 (en) * 2009-12-21 2012-10-18 Jonathan Young Tyrosine kinase inhibitors
JP6469092B2 (ja) * 2013-05-29 2019-02-13 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イミダゾリジンジオン化合物及び薬物組成物
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
PL3372584T3 (pl) * 2014-12-19 2021-07-05 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania związku diarylotiohydantoiny
LT3233823T (lt) * 2014-12-19 2019-04-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Diariltiohidantoino junginio gamybos būdai

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126765A2 (en) * 2006-03-27 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
WO2008119015A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
WO2011103202A2 (en) * 2010-02-16 2011-08-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016100645A1 (en) 2016-06-23
ME03354B (me) 2019-10-20
CN111620849A (zh) 2020-09-04
EP3233823B1 (en) 2019-01-30
KR102586087B1 (ko) 2023-10-05
HRP20190583T1 (hr) 2019-05-17
MX2019012734A (es) 2019-12-05
SG11201704970RA (en) 2017-07-28
BR112017013093B1 (pt) 2023-03-14
NZ732756A (en) 2023-02-24
MD3233823T2 (ro) 2019-07-31
CN111620849B (zh) 2023-11-14
BR112017013093A2 (pt) 2018-02-20
MA41203A (fr) 2017-10-25
PL3233823T3 (pl) 2019-07-31
IL281292A (en) 2021-04-29
AU2015364612B2 (en) 2020-06-11
US20200354334A1 (en) 2020-11-12
IL281292B1 (en) 2023-03-01
SI3233823T1 (sl) 2019-04-30
PH12017501151A1 (en) 2017-11-27
CN107108553B (zh) 2020-04-28
TWI690520B (zh) 2020-04-11
TW202124372A (zh) 2021-07-01
UA122404C2 (uk) 2020-11-10
LT3233823T (lt) 2019-04-10
KR20170098870A (ko) 2017-08-30
EA201791391A1 (ru) 2017-10-31
US20190284156A1 (en) 2019-09-19
TW202016086A (zh) 2020-05-01
PT3233823T (pt) 2019-05-20
DK3233823T3 (en) 2019-04-08
ES2719616T3 (es) 2019-07-11
CA2970933A1 (en) 2016-06-23
MA41203B1 (fr) 2019-05-31
IL252844A0 (en) 2017-08-31
US11040953B2 (en) 2021-06-22
EP3233823A1 (en) 2017-10-25
US20180002309A1 (en) 2018-01-04
CA2970933C (en) 2023-10-10
AR103230A1 (es) 2017-04-26
TWI731512B (zh) 2021-06-21
CY1121722T1 (el) 2020-07-31
US10723714B2 (en) 2020-07-28
TR201904788T4 (tr) 2019-04-22
MX2017008178A (es) 2018-03-06
JP2018507170A (ja) 2018-03-15
TW201632509A (zh) 2016-09-16
HUE042349T2 (hu) 2019-06-28
JP6696986B2 (ja) 2020-05-20
CN107108553A (zh) 2017-08-29
SG10201907094QA (en) 2019-09-27
TWI768716B (zh) 2022-06-21
JP2020143070A (ja) 2020-09-10
AU2015364612A1 (en) 2017-07-06
IL252844B (en) 2021-03-25
IL281292B2 (en) 2023-07-01
US10316015B2 (en) 2019-06-11
US20190135775A9 (en) 2019-05-09
RS58428B1 (sr) 2019-04-30
ZA201704878B (en) 2019-02-27
AU2020227093A1 (en) 2020-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029666B1 (ru) Способы получения соединения диарилтиогидантоин
EP2759546A1 (en) Metal porphyrin complex, method for producing same, carbon dioxide immobilization catalyst comprising same, and method for producing cyclic carbonic acid ester.
JP2013528200A (ja) エステルアミド化合物を調製する方法
RU2103262C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов
KR100619386B1 (ko) 할로겐화 페닐말로네이트의 제조방법
US20190039990A1 (en) Homogeneous iron catalysts for the conversion of methanol to methyl formate and hydrogen
Ramirez et al. One-flask phosphorylative coupling of two different alcohols
US11180508B2 (en) Chemical process for the synthesis of herbicidal pyrazolidinedione compounds
JP2002275161A (ja) ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法
JP2000044566A5 (ru)