JP2002275161A - ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法 - Google Patents
４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬中間体として有用な4-ヒドロキシメチル
イミダゾール類を収率良く得る方法を提供すること。 【解決方法】 結晶として安定でかつ入手の容易なジヒ
ドロキシアセトンダイマーを本反応の原料に用いる。 【効果】 4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を収率良
く得ることができる。
イミダゾール類を収率良く得る方法を提供すること。 【解決方法】 結晶として安定でかつ入手の容易なジヒ
ドロキシアセトンダイマーを本反応の原料に用いる。 【効果】 4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を収率良
く得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用である4-ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方
法に関するものである。
有用である4-ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩
の製法としては、例えば、Org.Synth.Coll.Vol.III,460
に、D-フルクトース、37%ホルマリン、28%アンモニア
水、塩基性炭酸銅を用い、収率60%にて得る製法、また
は、Arch.Pharm.(Weinheim,Ger) 307,46(1974)にジヒド
ロキシアセトン（モノマー）と酢酸ホルムアミジンを液
体アンモニア中で反応させ、収率70%で得る方法が記載
されている。
の製法としては、例えば、Org.Synth.Coll.Vol.III,460
に、D-フルクトース、37%ホルマリン、28%アンモニア
水、塩基性炭酸銅を用い、収率60%にて得る製法、また
は、Arch.Pharm.(Weinheim,Ger) 307,46(1974)にジヒド
ロキシアセトン（モノマー）と酢酸ホルムアミジンを液
体アンモニア中で反応させ、収率70%で得る方法が記載
されている。
【０００３】しかしながら該技術は、多量の重金属を使
用していたり、原料として不安定で、入手し難いジヒド
ロキシアセトン（モノマー）を使用しているため工業的
には不適切な方法である。
用していたり、原料として不安定で、入手し難いジヒド
ロキシアセトン（モノマー）を使用しているため工業的
には不適切な方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、結晶として
安定でかつ入手の容易なジヒドロキシアセトンダイマー
を本反応の原料に用いることにより、医薬中間体として
有用な4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を収率良く得
る方法を提供することを目的とするものである。
安定でかつ入手の容易なジヒドロキシアセトンダイマー
を本反応の原料に用いることにより、医薬中間体として
有用な4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を収率良く得
る方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討してきた結果、原料として入
手困難なジヒドロキシアセトン（モノマー）に替わり、
入手容易なジヒドロキシアセトンダイマーとアルカンア
ミジンの酸塩を使用し、液体アンモニア中で加熱下反応
させることにより、従来法以上の高収率で4-ヒドロキシ
メチルイミダゾール類が製造できることを見出し、本発
明を完成するに至った。
を達成するために鋭意検討してきた結果、原料として入
手困難なジヒドロキシアセトン（モノマー）に替わり、
入手容易なジヒドロキシアセトンダイマーとアルカンア
ミジンの酸塩を使用し、液体アンモニア中で加熱下反応
させることにより、従来法以上の高収率で4-ヒドロキシ
メチルイミダゾール類が製造できることを見出し、本発
明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、［１］ ジヒドロキ
シアセトンダイマーと一般式（１）［化３］
シアセトンダイマーと一般式（１）［化３］
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Rは、水素原子、炭素数1〜10の無
置換もしくは置換されていてもよいアルキル基、または
アリール基を示す。）で表されるアルカンアミジンの酸
塩を液体アンモニア中、加熱下 、反応させることを特
徴とする一般式（２）［化４］
置換もしくは置換されていてもよいアルキル基、または
アリール基を示す。）で表されるアルカンアミジンの酸
塩を液体アンモニア中、加熱下 、反応させることを特
徴とする一般式（２）［化４］
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Rは前記と同義である。）で表さ
れる4-ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法であ
り、また［２］ アルカンアミジンの酸塩が酢酸ホルム
アミジンであることを特徴とする上記［１］に記載の製
造方法である。
れる4-ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造方法であ
り、また［２］ アルカンアミジンの酸塩が酢酸ホルム
アミジンであることを特徴とする上記［１］に記載の製
造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明において、原料として使用
する一般式（１）で表されるアルカンアミジンの酸塩、
および、一般式（2）で表される4-ヒドロキシメチルイ
ミダゾール類におけるRは水素原子、炭素数1〜10の無置
換もしくは置換されていてもよいアルキル基、またはア
リール基を示す。
する一般式（１）で表されるアルカンアミジンの酸塩、
および、一般式（2）で表される4-ヒドロキシメチルイ
ミダゾール類におけるRは水素原子、炭素数1〜10の無置
換もしくは置換されていてもよいアルキル基、またはア
リール基を示す。
【００１２】これら無置換もしくは置換アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、is
o-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、クロロメチ
ル基、メトキシメチル基、シクロへキシル基、ベンジル
基等が挙げられる。
ては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、is
o-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、クロロメチ
ル基、メトキシメチル基、シクロへキシル基、ベンジル
基等が挙げられる。
【００１３】また、無置換もしくは置換されていてもよ
いアリール基としては、フェニル基、4-クロロフェニル
基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基等が挙
げられる。
いアリール基としては、フェニル基、4-クロロフェニル
基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基等が挙
げられる。
【００１４】また、アルカンアミジンの酸塩としては、
アルカンアミジンの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が挙げら
れる。
アルカンアミジンの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が挙げら
れる。
【００１５】本発明を実施するに当たっては、密閉容器
内（例えば一般にオートクレーブと称されている高圧反
応器等）に、アルカンアミジンの酸塩、ジヒドロキシア
セトンダイマー、液体アンモニアを仕込み、加熱して製
造することができる。
内（例えば一般にオートクレーブと称されている高圧反
応器等）に、アルカンアミジンの酸塩、ジヒドロキシア
セトンダイマー、液体アンモニアを仕込み、加熱して製
造することができる。
【００１６】本発明の製造において使用するアルカンア
ミジンの酸塩、ジヒドロキシアセトンダイマーの使用範
囲は、ジヒドロキシアセトンダイマー１モルに対してア
ルカンアミジン塩が1〜10倍モルで十分であり、好まし
くは、1.8〜2.2倍モルである。
ミジンの酸塩、ジヒドロキシアセトンダイマーの使用範
囲は、ジヒドロキシアセトンダイマー１モルに対してア
ルカンアミジン塩が1〜10倍モルで十分であり、好まし
くは、1.8〜2.2倍モルである。
【００１７】また、本発明における反応の反応温度は30
〜150℃であり、ジヒドロキシアセトンダイマーが分解
する温度以下である60〜80℃が好ましい。
〜150℃であり、ジヒドロキシアセトンダイマーが分解
する温度以下である60〜80℃が好ましい。
【００１８】また、反応時間は通常1〜10時間、好まし
くは3〜6時間である。
くは3〜6時間である。
【００１９】また、本発明に溶媒として使用する液体ア
ンモニアの使用量は任意であるが、ジヒドロキシアセト
ンダイマーに対し、3〜10倍量（重量）が好ましい。
ンモニアの使用量は任意であるが、ジヒドロキシアセト
ンダイマーに対し、3〜10倍量（重量）が好ましい。
【００２０】また、本反応の趣旨を逸脱しない範囲であ
れば、不活性な溶媒、具体的にはトルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪
族炭化水素系溶媒メタノール、エタノール、2-プロパノ
ールなどの脂肪族アルコール、またはトリエチルアミン
などの三級アミン等を適宜量使用することもできる。
れば、不活性な溶媒、具体的にはトルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪
族炭化水素系溶媒メタノール、エタノール、2-プロパノ
ールなどの脂肪族アルコール、またはトリエチルアミン
などの三級アミン等を適宜量使用することもできる。
【００２１】
【実施例】以下、本発明における4-ヒドロキシメチルイ
ミダゾール類の製造方法を、実施例を挙げさらに詳細に
説明する。以下において各工程での成分分析はHPLCによ
る測定結果から得たものである。
ミダゾール類の製造方法を、実施例を挙げさらに詳細に
説明する。以下において各工程での成分分析はHPLCによ
る測定結果から得たものである。
【００２２】［実施例1］70ml オートクレーブに、ジヒ
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）と酢酸
ホルムアミジン 5.2 g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液9.9gを得た。4-
ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収率は、酢酸ホル
ムアミジンに対して91モル%であった。粗生成物を40ｇ
の2-プロパノールに溶解し、この溶液にHClガスをpHが2
に達するまで添加した。この時発生する沈殿を濾過し、
加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液を濃縮して4-ヒ
ドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.44g を得た。取り
出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対して81モル%であ
った。NMRにより4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸
塩であることを確認した。
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）と酢酸
ホルムアミジン 5.2 g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液9.9gを得た。4-
ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収率は、酢酸ホル
ムアミジンに対して91モル%であった。粗生成物を40ｇ
の2-プロパノールに溶解し、この溶液にHClガスをpHが2
に達するまで添加した。この時発生する沈殿を濾過し、
加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液を濃縮して4-ヒ
ドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.44g を得た。取り
出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対して81モル%であ
った。NMRにより4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸
塩であることを確認した。
【００２３】［実施例2］70ml オートクレーブに、ジヒ
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）とアセ
トアミジン塩酸塩4.7g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液8.9gを得た。4-
ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収率は、酢酸ホル
ムアミジンに対して95モル%であった。粗生成物を40ｇ
の2-プロパノールに溶解し、この溶液にHClガスをpHが2
に達するまで添加した。この時発生する沈殿を濾過し、
加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液を濃縮して4-ヒ
ドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.72g を得た。取り
出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対して85モル%であ
った。NMRにより2-メチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾ
ール塩酸塩であることを確認した。
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）とアセ
トアミジン塩酸塩4.7g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液8.9gを得た。4-
ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収率は、酢酸ホル
ムアミジンに対して95モル%であった。粗生成物を40ｇ
の2-プロパノールに溶解し、この溶液にHClガスをpHが2
に達するまで添加した。この時発生する沈殿を濾過し、
加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液を濃縮して4-ヒ
ドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.72g を得た。取り
出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対して85モル%であ
った。NMRにより2-メチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾ
ール塩酸塩であることを確認した。
【００２４】［実施例3］70ml オートクレーブに、ジヒ
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）とブチ
ルアミジン塩酸塩6.1g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液10.8gを得た。2
-n-プロピル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収
率は、酢酸ホルムアミジンに対して90モル%であった。
粗生成物を40ｇの2-プロパノールに溶解し、この溶液に
HClガスをpHが2に達するまで添加した。この時発生する
沈殿を濾過し、加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液
を濃縮して4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.40
g を得た。取り出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対し
て80モル%であった。NMRにより2-メチル-4-ヒドロキシ
メチルイミダゾール塩酸塩であることを確認した。
ドロキシアセトンダイマー 4.5 g（0.025 mol）とブチ
ルアミジン塩酸塩6.1g（0.050 mol）を投入して密閉
し、窒素パージを数回行った。その後液体アンモニアを
22 g （1.3mol、34ml）を加え、20分かけて80℃まで昇
温し、80℃で4時間攪拌した。この時の内圧は3.2〜3.5M
Paであった。反応終了後冷却し、窒素気流下でアンモニ
アを脱気しながら常圧に戻し、茶色溶液10.8gを得た。2
-n-プロピル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールの反応収
率は、酢酸ホルムアミジンに対して90モル%であった。
粗生成物を40ｇの2-プロパノールに溶解し、この溶液に
HClガスをpHが2に達するまで添加した。この時発生する
沈殿を濾過し、加熱した2-プロパノールで洗浄し、濾液
を濃縮して4-ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩5.40
g を得た。取り出し収率は、酢酸ホルムアミジンに対し
て80モル%であった。NMRにより2-メチル-4-ヒドロキシ
メチルイミダゾール塩酸塩であることを確認した。
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、医薬中間体として有用
な、4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を、工業的に入
手容易で取り扱いの容易な、ジヒドロキシアセトンダイ
マーとアルカンアミジンの酸塩を、液体アンモニア中で
反応させることにより、従来法よりも高収率で得ること
が可能である。
な、4-ヒドロキシメチルイミダゾール類を、工業的に入
手容易で取り扱いの容易な、ジヒドロキシアセトンダイ
マーとアルカンアミジンの酸塩を、液体アンモニア中で
反応させることにより、従来法よりも高収率で得ること
が可能である。
Claims (2)
- 【請求項１】 ジヒドロキシアセトンダイマーと一般式
（1）［化１］ 【化１】 （式中、Rは水素原子、炭素数1〜10の無置換もしくは置
換されていてもよいアルキル基、またはアリール基を示
す。）で表されるアルカンアミジンの酸塩を液体アンモ
ニア中、加熱下、反応させることを特徴とする、一般式
（2）［化２］ 【化２】 （式中、Rは前記と同義である。）で表される4-ヒドロ
キシメチルイミダゾール類の製造方法。 - 【請求項２】 アルカンアミジンの酸塩が酢酸ホルムア
ミジンであることを特徴とする請求項1記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001073701A JP2002275161A (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001073701A JP2002275161A (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002275161A true JP2002275161A (ja) | 2002-09-25 |
Family
ID=18931083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001073701A Pending JP2002275161A (ja) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | ４−ヒドロキシメチルイミダゾール類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002275161A (ja) |
-
2001
- 2001-03-15 JP JP2001073701A patent/JP2002275161A/ja active Pending
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