TWI731512B - 製備二芳基硫尿囊素化合物之方法 - Google Patents

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Abstract

所揭示者係製備化合物(X)之方法及中間體，目前正針對化合物(X)用於治療前列腺癌進行研究。

Description

製備二芳基硫尿囊素化合物之方法 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張美國臨時專利申請案第62/094425號(2014年12月19日提出申請)之優先權，其全文以引用方式併入本說明書中。
【聯邦資助研究或開發的有關聲明】
下述本發明的研究與開發係非聯邦所資助。
本發明係關於化合物(X)之製備及其合成中的中間體。更具體言之，本發明係關於製備化合物(X)之方法，該化合物(X)揭示於美國專利第8,445,507號(公告於2013年5月21日)，其全文以引用方式併入本說明書中。
本發明之化合物(X)目前正在進行用於治療前列腺癌之研究。本發明描述製備此化合物之方法及中間體。
本發明係關於製備式(X)化合物之方法
Figure 108145684-A0101-12-0001-4
 其包含下列步驟、由下列步驟組成、及/或基本上由下列步驟組成
Figure 108145684-A0101-12-0002-5
使化合物(V)與環丁酮，於氰化鈉存在下；在溶劑(諸如乙酸)或溶劑系統中(該溶劑系統包含醇溶劑及質子酸、由醇溶劑及質子酸組成、或基本上由醇溶劑及質子酸組成)；於約0℃至約20℃之溫度下反應；以產生對應化合物(VI)；
Figure 108145684-A0101-12-0002-6
使化合物(IV)與化合物(VI)，於硫羰基化劑存在下；在有機溶劑中；於約0℃至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(VII)；
Figure 108145684-A0101-12-0002-7
將化合物(VII)轉化至化合物(X)，其於下文進一步討論。
在一個實施例中，化合物(VII)經由其對應羧酸(1c)轉化至化合物(X)，如方案(1c)所示，其藉由
Figure 108145684-A0101-12-0003-8
(i)使化合物(VII)與有機鎂鹵化物；在鋰鹵化物存在或未存在下反應；接著加入二氧化碳氣體；在非質子性有機溶劑中；於約0℃之溫度下反應；以產生對應羧酸化合物(1c)；或，
(ii)使化合物(VII)在一氧化碳氣氛下；在鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；在有機鹼存在下；於水存在下；在有機溶劑中；於約0℃至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(1c)；然後，
Figure 108145684-A0101-12-0003-9
使化合物(1c)與偶合劑；在非質子性或質子性溶劑中；在約室溫下反應；接著加入甲基胺反應；以產生對應化合物(X)。
在另一實施例中，化合物(VII)經由其對應C1-6烷酯(1e)轉化至化合物(X)，如方案(1e)所示，其藉由
Figure 108145684-A0101-12-0003-10
(i)使化合物(VII)與有機鎂鹵化物；在鋰鹵化物存在或未存在下；在非質子性有機溶劑中；於約-50℃至約室溫之溫度下反應；接著加入氯甲酸C1-6烷酯或氰甲酸C1-6烷酯反應；以產生式(1e)之對應酯；或
(ii)使化合物(VII)在適當的烷氧基羰基化條件下；在一氧化碳氣氛下；在鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；在鹼存在下；在C1-6醇溶劑中；在約室溫至約100℃之溫度下反應；以產生式(1e)之對應化合物；然後
Figure 108145684-A0101-12-0004-11
以甲基胺；在質子性或非質子性溶劑中；於約0℃至約60℃之溫度下處理式(1e)之化合物；以產生對應化合物(X)。
在另一實施例中，如方案(1g)中所示，化合物(VII)直接轉化為化合物(X)，其藉由
Figure 108145684-A0101-12-0004-12
(i)使化合物(VII)在六羰基鉬存在下；可選地在一或多種試劑諸如降莰二烯、四丁基溴化銨、或選自三乙基胺或DABCO之鹼存在下；在有機溶劑中反應；接著加入甲基胺；於約60℃至約140℃之溫度下反應；以產生對應化合物(X)；或，
(ii)使化合物(VII)在適當的胺基羰基化條件下；在一氧化碳氣氛下；在鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；在鹼存在下； 在甲基胺存在下；在有機溶劑中；在約室溫至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(X)。
用語「烷基(alkyl)」無論是單獨使用或作為取代基的部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C1-8)係獨立地指在烷基部分(moiety)中的碳原子數目或是在較大含烷基取代基之烷基部分中的碳原子數目。在具有複數個烷基之取代基如(C1-6烷基)2胺基-中，該二烷基胺基之C1-6烷基可為相同或不同。
用語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基，其中用語「烷基」係定義如上。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指3至8個碳原子之飽和或部分飽和的單環烴環。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環庚基。
用語「芳基(aryl)」係指6至10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環。芳環之實例包括苯基與萘基。
用語「鹵素(halogen)」、「鹵化物(halide)」、或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴與碘原子。
用語「羧基(carboxy)」係指基團-C(=O)OH。
用語「甲醯基(formyl)」係指基團-C(=O)H。
用語「側氧基(oxo)」或「氧橋基(oxido)」係指基團(=O)。
當用語「烷基(alkyl)」或「芳基(aryl)」或其任一前綴字根出現於取代基名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基)，則該名稱應被解釋為包括前文針對「烷基(alkyl)」及「芳基(aryl)」所給予之限制。碳原子之指定數目(例如C1-C6)係獨立地指在烷基部分、芳基部分或其中烷基以前綴字根出現的較大取代基中之烷基部分的碳原子數。對於烷基與烷氧基取代基，碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。 例如，C1-6烷基會包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基各者以及其子組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，本揭露全文中所使用之標準命名規則係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後朝連接點描述相鄰官能性。因此，舉例來說，「C1-C6烷基羰基」取代基係指具下式之基團：
Figure 108145684-A0101-12-0006-13
用語「室溫(room temperature)」或「周圍溫度(ambient temperature)」，如用於本文中，係指約18℃至約22℃之範圍的溫度。
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於方案與實例中者，係如下所示：
縮寫
Figure 108145684-A0101-12-0006-16
Figure 108145684-A0101-12-0007-15
一般方案
本發明的整體方案繪示於方案A，如下所示。
Figure 108145684-A0101-12-0007-17
在方案A中，化合物(V)可與環丁酮及至少一莫耳當量之氰化鈉；在溶劑(諸如乙酸)中，或在包含下列者、由下列者組成、或基本上由下列 者組成之溶劑系統中：至少一莫耳當量之酸(諸如乙酸或鹽酸)及C1-4醇溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇)；於約0℃至約20℃之溫度下反應；以產生對應化合物(VI)。
在一個實施例中，該溶劑係乙酸。
在另一實施例中，該溶劑系統係90%的乙酸及10%的乙醇。
化合物(IV)與式(VI)之化合物可於選自下列之硫羰基化劑存在下：1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮(1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one)、1,1'-硫羰基二咪唑(1,1'-thiocarbonyl diimidazole)、苯基硫酮基氯甲酸酯(phenylthionochloroformate)、硫酮基氯甲酸β-萘酯(beta-naphthyl thionochloroformate)、1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(1,1'-thiocarbonylbis(pyridin-2(1H)-one))、O,O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯(O,O-di(pyridin-2-yl)carbonothioate)、1,1'-硫羰基雙(1H-苯并三唑)(1,1'-thiocarbonylbis(1H-benzotriazole))、或硫光氣；在諸如THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、DMSO或類似者之有機溶劑中；於約0℃至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(VII)。
在一個實施例中，該硫羰基化劑係1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮。
在另一實施例中，該有機溶劑係DMA。
經由羧酸(1c)轉化至化合物(X)
(i)化合物(VII)可經由其對應羧酸(化合物(1c))轉化為化合物(X)，該對應羧酸係藉由使化合物(VII)與選自C1-8烷基鎂鹵化物或C5-7環烷基鎂鹵化物之有機鎂鹵化物；在諸如氯化鋰、溴化鋰、或碘化鋰之鋰鹵化物存在或未存在下反應；接著加入二氧化碳氣體；於選自THF、2-MeTHF、MTBE、CPME、或甲苯之非質子性有機溶劑中；於約0℃之溫度下反應；以產生對應羧酸化合物(1c)。
更具體言之，該C1-8烷基鎂鹵化物係C1-8烷基氯化鎂或C1-8烷基溴化鎂，且該C5-7環烷基鎂鹵化物係C5-7環烷基氯化鎂或C5-7環烷基溴化鎂。
在一個實施例中，該C1-8烷基鎂鹵化物係選自異丙基氯化鎂、二級丁基氯化鎂、正戊基氯化鎂、己基氯化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、正丁基氯化鎂、或異丙基氯化鎂。
在進一步之實施例中，該C1-8烷基鎂鹵化物係正戊基氯化鎂；且該非質子性有機溶劑係THF。
在進一步之實施例中，鋰鹵化物未存在。
在另一實施例中，該C5-7環烷基鎂鹵化物係環己基氯化鎂。
(ii)或者，化合物(VII)可在一氧化碳氣氛下、於鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；於水存在下；於諸如甲醇、乙醇、或類似者之溶劑中；於約0℃至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(1c)。
經發現，多種鈀催化劑及磷配位基適用於此轉變。在一實施例中，鈀催化劑係預形成之鈀催化劑或原位(in situ)形成之鈀-配位基催化劑錯合物。當鈀催化劑係預形成之鈀催化劑時，其係選自CAT1至CAT5(示於表1)，且可用於上述之化合物(1c)之製備。
Figure 108145684-A0101-12-0009-18
Figure 108145684-A0101-12-0010-19
在另一實施例中，一或多種選自L1至L17之磷配位基(表2所示)可與預形成之鈀催化劑(表1)或與鈀金屬化合物(表3)組合使用，用於化合物(1c)之製備。
Figure 108145684-A0101-12-0011-20
Figure 108145684-A0101-12-0012-21
Figure 108145684-A0101-12-0013-22
在另一實施例中，可使用選自M1至M2(示於表3)的鈀金屬化合物。
Figure 108145684-A0101-12-0013-23
在一實施例中，鈀催化劑係包含下列者、由下列者組成、或基本上由下列者組成：磷配位基dppf(L1，表2)及鈀金屬化合物乙酸鈀(M1，表3)。
化合物(1c)可以接著以偶合劑(諸如CDI)；在諸如THF、甲苯、或類似者之非質子性或質子性溶劑中；在約室溫下處理；接著加入甲基胺處理；以產生對應化合物(X)。
在一個實施例中，甲基胺係以在質子性或非質子性溶劑中之溶液形式加入。在進一步之實施例中，甲基胺係以THF溶液形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以其氣態形式加入。
在又另一實施例中，甲基胺係以其甲基銨鹽形式加入。
經由酯(1e)轉化至化合物(X)
(i)化合物(VII)亦可經由其對應C1-6烷酯(1e)轉化為化合物(X)，藉由使化合物(VII)與選自C1-8烷基鎂鹵化物或C5-7環烷基鎂鹵化物之有機鎂鹵化物；在諸如氯化鋰、溴化鋰、或碘化鋰之鋰鹵化物存在或未存在下；於選自THF、2-MeTHF、甲苯、或類似者之非質子性有機溶劑中；於約-50℃至約22℃之溫度下反應；接著加入氯甲酸C1-6烷酯或氰甲酸C1-6烷酯反應；以產生式(1e)之對應酯。
更具體言之，C1-8烷基鎂鹵化物係C1-8烷基氯化鎂或C1-8烷基溴化鎂，且C5-7環烷基鎂鹵化物係C5-7環烷基氯化鎂或C5-7環烷基溴化鎂。
在一個實施例中，C1-8烷基鎂鹵化物係選自異丙基氯化鎂、二級丁基氯化鎂、環己基氯化鎂、正戊基氯化鎂、己基氯化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、正丁基氯化鎂、或異丙基氯化鎂。
在另一實施例中，C1-8烷基鎂鹵化物係正戊基氯化鎂，且該非質子性有機溶劑係THF或2-MeTHF。
在進一步之實施例中，鋰鹵化物未存在。
(ii)或者，化合物(VII)可在適當的烷氧基羰基化條件下，在一氧化碳氣氛下；在鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；併以諸如DIPEA、K2CO3、K3PO4、或Cy2NMe之鹼；於選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、或三級丁醇之C1-4醇溶劑中反應；以產生式(1e)之對應化合物。
經發現，多種鈀催化劑及磷配位基適用於此轉變。在一實施例中，鈀催化劑係預形成之鈀催化劑或原位(in situ)形成之鈀-配位基催化劑錯合物。當鈀催化劑係預形成之鈀催化劑時，其係選自CAT1至CAT5(示於上述表1)，且可用於式(1e)之化合物之製備。
在另一實施例中，一或多種選自L1至L17之磷配位基(示於上述表2)可與預形成之鈀催化劑(表1)或與鈀金屬化合物(表3)組合使用，用於式(1e)之化合物之製備。
在另一實施例中，可使用選自M1或M2(上述表3)的鈀金屬化合物，與一或多種選自表2之L1至L17的磷配位基之組合，用於上述之烷氧基羰基化反應。
表4描述化合物(VII)至甲基酯(1e-1)之轉化的某些反應條件(E1至E8)，其中式(1e)之化合物之C1-6烷基係甲基。
Figure 108145684-A0101-12-0015-24
Figure 108145684-A0101-12-0015-25
在一實施例中，化合物(VII)至式(1e)之化合物之轉化的方法係在鈀催化劑Pd(P(tBu3)2(CAT3，表1)及1.2當量之DIPEA存在下進行。
在另一實施例中，鈀催化劑係包含下列者、由下列者組成、或基本上由下列者組成：磷配位基L10(表2)及鈀金屬化合物[Pd(OMs)(BA)]2(M2，表3)。在另一實施例中，有機鹼係Cy2NMe。
在另一實施例中，鈀催化劑係包含下列者、由下列者組成、或基本上由下列者組成：磷配位基dppf(L1，表2)及鈀金屬化合物乙酸鈀(M1，表3)。在另一實施例中，有機鹼係Cy2NMe。
在進一步之實施例中，C1-6醇溶劑係甲醇。
式(1e)之化合物可以甲基胺；於諸如THF、DMF、DMA、乙醇、或其混合物之質子性或非質子性溶劑中；於約0℃至約60℃之溫度下處理；以產生對應化合物(X)。
在一實施例中，甲基胺係以THF溶液形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以MeOH溶液形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以其氣態形式加入。
化合物(VII)直接轉化至化合物(X)
(i)化合物(VII)可直接轉化為化合物(X)，其藉由使化合物(VII)在六羰基鉬存在下；可選地在一或多種試劑存在下，諸如降莰二烯、四丁基溴化銨、或選自三乙基胺或DABCO之鹼；於選自二甘二甲醚、二
Figure 108145684-A0101-12-0016-73
烷、丁腈、丙腈、或類似者之有機溶劑中反應；接著加入甲基胺；於約60℃至約140℃之溫度下反應；以產生對應化合物(X)。
在一個實施例中，試劑降莰二烯、四丁基溴化銨、及DABCO係存在。
在另一實施例中，有機溶劑係丁腈或二甘二甲醚。
(ii)或者，化合物(VII)可在適當的胺基羰基化條件下；在一氧化碳氣氛下；在鈀催化劑存在下；在一或多種磷配位基存在下；在選自DIPEA、K2CO3、K3PO4、Cy2NMe、或過量甲基胺之鹼存在下；在甲基胺存在下；在約室溫至約100℃之溫度下反應；以產生對應化合物(X)。
經發現，多種鈀催化劑及磷配位基適用於此轉變。在一實施例中，鈀催化劑係預形成之鈀催化劑或原位(in situ)形成之鈀-配位基催化劑錯合物。當鈀催化劑係預形成之鈀催化劑時，其係選自CAT1至CAT5(示於上述表1)，且可用於化合物(X)之製備。
在另一實施例中，一或多種選自L1至L17之磷配位基(示於上述表2)可與預形成之鈀催化劑(表1)或與鈀金屬化合物(表3)組合使用，以製備化合物(X)。
在另一實施例中，可使用選自M1或M2(上述表3)的鈀金屬化合物，與一或多種選自L1至L17(表2)的磷配位基之組合，用於上述之胺基羰基化反應。
表5描述化合物(VII)至化合物(X)之轉化的某些反應條件(G1至G7)。
Figure 108145684-A0101-12-0017-26
Figure 108145684-A0101-12-0017-27
在一個實施例中，鈀催化劑係Pd(P(tBu3)2(CAT3，表1)，且有機鹼係1.2當量之DIPEA。
在另一實施例中，鈀催化劑係包含下列者、由下列者組成、或基本上由下列者組成：磷配位基L10(表2)及鈀金屬化合物Pd(OAc)2(M1，表3)。在進一步之實施例中，該鹼係Cy2NMe。
在一個實施例中，甲基胺係以質子性或非質子性溶劑之溶液形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以THF溶液形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以其氣態形式加入。
在另一實施例中，甲基胺係以甲醇之溶液形式加入。
在又另一實施例中，甲基胺係以其甲基銨鹽酸鹽形式加入。
在另一實施例中，該有機溶劑係THF。
所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，本文中所述(或所主張之申請專利範圍)之反應或方法步驟可允許在充分的一段時間、在適當溫度或溫度範圍進行，直至如任何所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法(例如層析(例如HPLC、TLC等))判定反應完成。在此上下文中，「已完成之反應或方法步驟(completed reaction or process step)」意指相較於各者在反應開始之存在量，反應混合物含有減少之(多種)起始材料/(多種)試劑量及增加之(多種)所欲產物量。
具體實例
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述申請專利範圍中所提出之本發明。
於下述實例中，一些合成產物係列為已做為殘餘物分離。所屬技術領域中具通常知識者可明瞭用語「殘餘物(residue)」並未限制其中產物經分離之物理狀態，該物理狀態可能包括，例如固體、油、泡沫、膠體、漿體(syrup)、及類似者。
實例1
Figure 108145684-A0101-12-0019-28
步驟A.製備化合物II。
Figure 108145684-A0101-12-0019-29
將容器裝以19g之化合物(I)、5g的三乙基胺氫溴酸鹽、49g的二甲苯、及67g的DMF。將在16g的二甲苯中之26g的氧溴化磷(phosphorous oxybromide)之溶液給入至該反應混合物。將該反應混合物加熱至100℃維持3h。接著將該混合物冷卻至70℃。將75g的NaOH溶液(10M)加至此混合物。於室溫下相分離後，將有機層以84g的NaOH水溶液(10M)、接著以84g的NaCl水溶液(25%)洗滌。該有機相直接進入下一 步驟中而不進一步純化。為表徵化合物(II)之目的，進行自庚烷結晶化分離。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.36,8.75。
步驟B.製備化合物(III)。
Figure 108145684-A0101-12-0020-30
將8.7g的氰化鈉及6.8g的碘化銅(I)及45g的丁腈加至先前在二甲苯中之化合物(II)溶液。將該混合物加熱至120℃維持20h。將該反應混合物冷卻、以碳酸鈉水性溶液(10%)洗滌兩次。該有機相直接進入下一步驟中。為表徵化合物(III)之目的而進行分離。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 149.3,145.4,133.9,131.9,130.1,119.5,114.0。
步驟C.製備化合物(IV)。
製備經改質之催化劑漿液
在20mL玻璃燒杯中，將0.156g(0.129mL,50% w/w)的H3PO2加至1.00g的5%之Pt/C催化劑F101 R/W(來自Evonik AG，含~60%水)及4.0mL的去離子水之漿液。在以磁性攪拌子攪拌15分鐘後，加入58mg的NH4VO3，且再將該漿液攪拌15分鐘。
氫化
將100mL的熱壓器裝以10.0g之化合物(III)(46.1mmol)於26.7mL的二甲苯及13.3mL的丁腈中之溶液。將該經改質之催化劑漿液以2mL去離子水輔助下加至此溶液。關上該熱壓器，接著藉由以氮加壓3倍至1MPa(10巴)及3倍氫至1MPa(10巴)惰性化(inertized)。將反應壓力設至0.5Mpa(5.0巴)氫，開始攪拌(中空軸渦輪攪拌器(hollow shaft turbine stirrer)，1200rpm)，並將混合物於50min內加熱達至70℃。一到達70℃，氫攝入即停止。另外攪拌40min後，停止加熱，並讓熱壓 器冷卻。將漿液以玻璃纖維過濾器過濾，並以40mL的二甲苯在20至23℃分批洗滌。將化合物(IV)在蒸餾丁腈溶劑時自溶液結晶。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.6Hz,1H),7.04(s,NH)。
步驟D.製備化合物(VII)。
Figure 108145684-A0101-12-0021-31
將1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮(18g)及甲苯(316mL)加至含化合物(VI)(25g)及化合物(IV)(14g)之反應器。將該反應混合物攪拌並加熱至100℃維持20h。進行溶劑替換，從甲苯換成DMA(8L/kg最後組成物)，接著加入EtOH(400mL)。接著在加入HCl(2M,160mL)前，將混合物加熱至70℃。在攪拌2h後，將該反應冷卻至0℃。藉由過濾收集沉澱物、以EtOH/H2O(100mL,1：1)潤洗、並乾燥，以給出化合物(VII)(24g,63%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.01(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),7.07(dd,J=7.9,2.3Hz,1H),6.94(dd,JJ=8.0,2.0Hz,1H),2.72(m,2H),2.58(m,2H),2.30(m,1H),1.74(m,1H)。
步驟E.製備化合物(VIII)。
Figure 108145684-A0101-12-0021-32
將反應器裝以於50mL的無水THF之5g的化合物(VII)溶液，並開始攪拌。將反應溶液冷卻至內部溫度為0℃。緩慢加入正戊基氯化鎂(1eq)之溶液，以維持0℃之反應溫度。在30min後，將二氧化碳氣體加入該經攪拌之反應混合物中。於起始材料消耗時，將該反應混合物加至乙酸水溶液(10%)，以產生化合物(VII)(75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.11(d,1H),8.37(d,1H),8.20(m,1H),7.25(m,2H),5.30(s,1H),2.75(m,2H),2.61(m,2H),2.31(m,1H),1.74(m,1H)。
步驟F.製備化合物(IX)。
Figure 108145684-A0101-12-0022-33
方法A.將壓力反應器裝以化合物(VII)(1g)、乙酸鈀(10mol%)、dppf(10mol%)、及二異丙基胺(1eq)及甲醇(10mL)。將該反應置於一氧化碳(0.4MPa(4巴))下，並於60℃加熱4h。讓反應冷卻至周圍溫度、以二氯甲烷(5mL)稀釋、接著以3%的半胱胺酸水溶液洗滌。將有機層分離、濃縮、及乾燥以產生化合物(IX)(85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.10(d,J=1.9Hz,1H),8.36(d,J=1.9Hz,1H),8.20(m,1H),7.20(m,2H),4.00(s,3H),2.75(m,2H),2.58(m,2H),2.30(m,1H),1.76(m,1H)；13C NMR(CDCl3,JMOD)δ 179.6,174.2,163.3,159.2,153.4(ArH),140.9,135.5(ArH),132.9(ArH),128.9,126.5(ArH),118.9(ArH),114.2,67.7,52.6,31.1,13.4。
方法B.將反應器裝以於25mL的2-甲基-THF中之2.5g的化合物(VII)。該混合物在-15℃於氬下攪拌。在1h內，將於THF中之正戊基氯化鎂溶液(2M,2.4mL)給入。攪拌15min後，將氯甲酸甲酯(1.1eq,0.40mL)逐滴加入，且接著讓溫度回溫至15℃。將反應以10% AcOH水溶 液(20mL)淬熄。相分離後，將有機層以水洗滌，並接著濃縮以產生化合物(IX)，產率77%。
方法C.將反應器裝以於20mL的THF中之2g的化合物(VII)。該混合物在50℃於氬下攪拌。在10min內，將於THF中之異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物之溶液(1.3M,3.4mL)給入。攪拌5min後，將氰甲酸甲酯(1.25eq,0.37mL)逐滴加入，且接著讓溫度回溫至15℃。將反應以10% AcOH水溶液(20mL)淬熄。相分離後，將有機層以水洗滌，並接著濃縮以產生化合物(IX)，產率75%。
步驟G.製備化合物(X)。
Figure 108145684-A0101-12-0023-34
將反應器裝以化合物(IX)(0.3g)及於乙醇中之甲基胺溶液(10eq)，並開始攪拌。將反應在周圍溫度下攪拌。在化合物(IX)消耗下，將反應濃縮、再溶解於甲苯、並以水性HCl(2M)洗滌，直至所有鹼皆中和。接著將甲苯相濃縮以給出化合物(X)(80%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.22(d,J=1.9Hz,1H),8.76(d,J=1.9Hz,1H),8.50(d,J=4.5Hz,1H),7.84(t,J=2x8.0Hz,1H),7.48(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.75(m,2H),2.58(m,2H),2.30(m,1H),1.76(m,1H)。
實例2
Figure 108145684-A0101-12-0023-35
方法A.在10mL試管中，於氮下將化合物(VII)(0.3g,0.55mmol)、六羰基鉬(0.145g,0.55mmol)、降莰二烯(0.05g,0.545mmol)、四丁基溴化銨(0.177g,0.55mmol)及DABCO(0.185g,1.65mmol)裝入，接著裝入3mL之二甘二甲醚。將該混合物於氮氣氛下攪拌加熱至140℃。加入甲基胺鹽酸鹽(0.05g,0.61mmol)、且將該混合物於140℃攪拌1h，以產出化合物(X)(13%)。
方法B.在10mL試管中，於氮下將化合物(VII)(0.3g,0.55mmol)、六羰基鉬(0.145g,0.55mmol)、降莰二烯(0.05g,0.545mmol)、四丁基溴化銨(0.177g,0.55mmol)及DABCO(0.185g,1.65mmol)裝入，接著裝入3mL之丁腈。將該混合物於氮氣氛下攪拌加熱至140℃。於30分鐘內，分3部分加入甲基胺鹽酸鹽(0.05g,0.61mmol)、且將該混合物於118℃攪拌1h，以產生化合物(X)(43%)。
方法C.將30mg(0.059mmol)份量的Pd(t-Bu3P)2置入10mL的Schlenk燒瓶，接續設於惰性氣氛(氬)下。接著將3mL的經除氣THF加入，且溶液於周圍溫度下攪拌5min。於第二個20mL的Schlenk燒瓶中，將0.8g的化合物(VII)(1.464mmol)惰性化，且加入4.3mL的經除氣之THF、3.7mL(7.32mmol，2M，於THF中)的N-甲基胺、及0.37mL的二環己基甲基胺(1.75mmol)。將受質溶液及催化劑溶液兩者經由套管移至50mL的熱壓器內，該熱壓器先前已設於氬之惰性氣氛下。將反應器密封，並以氬沖洗，且最後將氬換為0.5MPa(5巴)的CO(三個沖洗循環)。攪拌該反應並加熱至60℃維持2小時。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。
Figure 108145684-A0101-11-0002-3

Claims (43)

  1. 一種製備化合物(X)之方法
    Figure 108145684-A0305-02-0027-1
     該方法包含將化合物(VII)轉化為化合物(X)
    Figure 108145684-A0305-02-0027-2
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含將化合物(VII)與六羰基鉬(molybdenum hexacarbonyl)於有機溶劑中反應，視情況存在一或多個降莰二烯(norbornadiene)、四丁基溴化銨(tetrabutylammonium bromide)、三乙基胺或DABCO，接著加入甲基胺以生成對應的化合物(X)：
    Figure 108145684-A0305-02-0027-3
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該有機溶劑係二甘二甲醚、二
    Figure 108145684-A0305-02-0027-30
    烷、丁腈、或丙腈。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中化合物(VII)係於降莰二烯、四丁基溴化銨及DABCO存在下反應。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含將化合物(VII)與一氧化碳於反應混合物中進行反應，所述反應混合物包含鈀催化劑、一或多種磷配位基、甲基胺，以及一或多個DIPEA、碳酸鉀、磷酸鉀，或Cy2NMe，或過量的甲基胺，以生成對應的化合物(X)：
    Figure 108145684-A0305-02-0028-5
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該鈀催化劑係以預形成之鈀催化劑或原位(in situ)形成方式加入該反應混合物。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該鈀催化劑為：
    Figure 108145684-A0305-02-0028-8
    Figure 108145684-A0305-02-0029-9
  8. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由鈀催化劑或鈀金屬化合物與一或多個下列物質反應以原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0030-10
  9. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該鈀催化劑為Pd(P(t-Bu)3)2，且由Pd(OAc)2與L10於Cy2NMe存在下於原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0031-11
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包含將化合物(VII)轉化為化合物(1c)，且接著將化合物(1c)轉化為化合物(X)：
    Figure 108145684-A0305-02-0031-12
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，包含將化合物(VII)與有機鎂鹵化物於非質子性溶劑中反應，視情況存在鋰鹵化物，接著將所得混合物與二氧化碳反應，以生成化合物(1c)
    Figure 108145684-A0305-02-0031-13
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該有機鎂鹵化物為C1-8烷基鎂鹵化物或C5-7環烷基鎂鹵化物；其中該鋰鹵化物為氯化鋰、溴化鋰、或碘化鋰；且其中該非質子性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚(MTBE)、環戊基甲基醚(CPME)，或甲苯。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該C1-8烷基鎂鹵化物為C1-8烷基氯化鎂或C1-8烷基溴化鎂，且C5-7環烷基鎂鹵化物係C5-7環烷基氯化鎂或C5-7環烷基溴化鎂。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該C1-8烷基鎂鹵化物係為異丙基氯化鎂、二級丁基氯化鎂、正戊基氯化鎂、己基氯化鎂、乙基氯 化鎂、乙基溴化鎂、正丁基氯化鎂，或異丙基氯化鎂，且該C5-7環烷基鎂鹵化物係環己基氯化鎂。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之方法，包含將化合物(VII)與一氧化碳於包含有鈀催化劑的混合物中進行反應，與有機鹼於包含有水的醇溶劑中，以生成化合物(1c)
    Figure 108145684-A0305-02-0032-14
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該鈀催化劑為：
    Figure 108145684-A0305-02-0032-15
    Figure 108145684-A0305-02-0033-16
  17. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由鈀催化劑或鈀金屬化合物與一或多個下列物質反應以原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0033-17
    Figure 108145684-A0305-02-0034-18
  18. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由乙酸鈀與dppf反應於原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0034-19
  19. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中化合物(1c)轉化成化合物(X)，係藉由將化合物(1c)與甲基胺於溶劑中於偶合劑存在下進行反應，以生成化合物(X)。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該偶合劑為1,1’-羰基二咪唑(CDI)，且該溶劑為四氫呋喃或甲苯。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包含將化合物(VII)轉化為化合物(1e)，且接著將化合物(1e)轉化為化合物(X)：
    Figure 108145684-A0305-02-0035-20
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，包含將化合物(VII)與有機鎂鹵化物於非質子性溶劑中反應，視情況存在鋰鹵化物，接著藉由將所得混合物與氯甲酸C1-6烷酯或氰甲酸C1-6烷酯反應，以生成化合物(1e)。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該有機鎂鹵化物為C1-8烷基鎂鹵化物或C5-7環烷基鎂鹵化物；其中該鋰鹵化物為氯化鋰、溴化鋰，或碘化鋰；且該非質子性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，或甲苯。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該C1-8烷基鎂鹵化物係C1-8烷基氯化鎂或C1-8烷基溴化鎂，且該C5-7環烷基鎂鹵化物係C5-7環烷基氯化鎂或C5-7環烷基溴化鎂。
  25. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該C1-8烷基鎂鹵化物為異丙基氯化鎂、二級丁基氯化鎂、正戊基氯化鎂、己基氯化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、正丁基氯化鎂、或異丙基氯化鎂，且該C5-7環烷基鎂鹵化物係環己基氯化鎂。
  26. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該烷基鎂鹵化物為正戊基氯化鎂，該非質子性溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，該鋰鹵化物不存在，且該反應係於-50℃至22℃之溫度範圍下進行。
  27. 如申請專利範圍第21項所述之方法，包含將化合物(VII)與一氧化碳於包含有鹼及鈀催化劑的C1-4醇溶劑中進行反應，以生成化合物(1e)
    Figure 108145684-A0305-02-0036-21
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該C1-4醇溶劑係甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇且該鹼係DIPEA、K2CO3、K3PO4，或Cy2NMe。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該鈀催化劑為：
    Figure 108145684-A0305-02-0036-22
    Figure 108145684-A0305-02-0037-23
  30. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由鈀催化劑或鈀金屬化合物與一或多個下列物質反應以原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0037-24
    Figure 108145684-A0305-02-0038-25
  31. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該鈀催化劑係Pd(P(tBu)3)2或PdCl2(dppf)。
  32. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由將Pd(OAc)2與L10或L16於Cy2NMe存在下反應於原位形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0038-26
  33. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該鈀催化劑係藉由乙酸鈀與dppf反應於原位形成。
  34. 如申請專利範圍第1項所述之方法，進一步包含將化合物(IV)與化合物(VI)反應，以形成化合物(VII)
    Figure 108145684-A0305-02-0039-27
  35. 如申請專利範圍第34項所述之方法，包含將化合物(IV)與化合物(VI)，於硫羰基化劑存在下，該硫羰基化劑為1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮(1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one)、1,1'-硫羰基二咪唑(1,1'-thiocarbonyl diimidazole)、苯基硫酮基氯甲酸酯(phenylthionochloroformate)、硫酮基氯甲酸β-萘酯(beta-naphthyl thionochloroformate)、1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(1,1'-thiocarbonylbis(pyridin-2(1H)-one))、O,O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯(O,O-di(pyridin-2-yl)carbonothioate)、1,1'-硫羰基雙(1H-苯并三唑)(1,1'-thiocarbonylbis(1H-benzotriazole))，或硫光氣；在選自由THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、及DMSO所組成之群組之有機溶劑中；於0℃至100℃之溫度下反應；以產生化合物(VII)。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該硫羰基化劑為1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮。
  37. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該有機溶劑為DMA。
  38. 一種製備化合物(VII)之方法
    Figure 108145684-A0305-02-0039-28
     該方法包含將化合物(IV)與化合物(VI)於適合形成化合物(VII)的條件下進行反應，其中化合物(VII)有助於化合物(X)的形成：
    Figure 108145684-A0305-02-0040-29
     該方法進一步包括將化合物(IV)與化合物(VI)於硫羰基化劑存在下；於有機溶劑中；以生成對應的化合物(VII)。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該硫羰基化劑為1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮、1,1'-硫羰基二咪唑、苯基硫酮基氯甲酸酯、硫酮基氯甲酸β萘酯、1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)、O,O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1,1'-硫羰基雙(1H-苯并三唑)，或硫光氣。
  40. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該有機溶劑包含THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、及DMSO。
  41. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該反應係於0℃至100℃之溫度範圍下完成。
  42. 如申請專利範圍第38至41項中任一項之方法，其中該硫羰基化劑為1-(2-側氧基吡啶-1-羰硫基)吡啶-2-酮。
  43. 如申請專利範圍第38至41項中任一項所述之方法，其中該有機溶劑為DMA。
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