CN107108553A - 制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备化合物(X)的方法和中间体，目前正在研究所述化合物(X)以用于治疗前列腺癌。

Description

制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2014年12月19日提交的美国临时专利申请62/094425的优先权，据此将该专利申请全文以引用方式并入。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究和开发不是联邦资助的。
技术领域
本发明涉及化合物(X)的制备及其合成中的中间体。更具体地讲，本发明涉及制备化合物(X)的方法，其公开于2013年5月21日公布的美国专利8,445,507中，该专利据此全文以引用方式并入。
背景技术
目前正在研究本发明的化合物(X)以用于治疗前列腺癌。本发明描述了制备这样的化合物的方法和中间体。
发明内容
本发明涉及用于制备化合物(X)的方法，
该方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：
在存在氰化钠的情况下；在溶剂诸如乙酸，或包含醇溶剂和质子酸、由醇溶剂和质子酸组成或基本上由醇溶剂和质子酸组成的溶剂体系中；在约0℃至约20℃的温度下；使化合物(V)与环丁酮反应以产生对应的化合物(VI)；
在存在硫代羰基化试剂的情况下；在有机溶剂中；在约0℃至约100℃的温度下；使化合物(IV)与化合物(VI)反应以产生对应的化合物(VII)；
使化合物(VII)转化为化合物(X)，在下文中进一步详细讨论。
在一个实施方案中，通过以下方式使化合物(VII)经由其对应的羧酸(1c)转化为化合物(X)，如方案(1c)所示：
(i)在存在或不存在卤化锂的情况下；在加入二氧化碳气体之后；在非质子有机溶剂中；在约0℃的温度下；使化合物(VII)与有机卤化镁反应以产生对应的羧酸化合物(1c)；或者
(ii)在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在有机碱的情况下；在存在水的情况下；在有机溶剂中；在约0℃至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(1c)；然后
在非质子或质子溶剂中；在约室温下；在加入甲胺之后；使化合物(1c)与偶联剂反应以产生对应的化合物(X)。
在另一个实施方案中，通过以下方式使化合物(VII)经由其对应的C1-6烷基酯(1e)转化为化合物(X)，如方案(1e)所示：
(i)在存在或不存在卤化锂的情况下；在非质子有机溶剂中；在约-50℃至约室温的温度下；在加入C1-6烷基氯甲酸酯或C1-6烷基氰基甲酸酯之后；使化合物(VII)与有机卤化镁反应以产生对应的式(1e)的酯；或者
(ii)在合适的烷氧基羰基化条件下；在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在碱的情况下；在C1-6醇溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的式(1e)的化合物；然后
在质子或非质子溶剂中；在约0℃至约60℃的温度下用甲胺处理式(1e)的化合物以产生对应的化合物(X)。
在另一个实施方案中，化合物(VII)通过以下方式直接转化为化合物(X)，如方案(1g)所示：
(i)在存在六羰基钼的情况下；任选地在存在一种或多种试剂诸如降冰片二烯、四丁基溴化铵或者选自三乙胺或DABCO的碱的情况下；在有机溶剂中；在加入甲胺之后；在约60℃至约140℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)；或者
(ii)在合适的氨基羰基化条件下；在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在碱的情况下；在存在甲胺的情况下；在有机溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)。
具体实施方式
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环的环。芳环的示例包括苯基和萘基。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团-C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团-C(＝O)H。
术语“氧代基”或“氧化物”是指基团(＝O)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
如本文所用，术语“室温”或“环境温度”是指在约18℃至约22℃范围内的温度。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
缩写
aq 含水的
BA [1，1′-联苯基]-2-胺
Boc 叔丁氧羰基
CDI 1，1’-羰基二咪唑
CPME 环戊基甲醚
Cy 环己基
DABCO 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 甲基亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PdCl2(dppf)·CH2Cl2 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)
P(o-tol)3 三(邻甲苯基)膦
rt 室温
THF 四氢呋喃
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
一般方案
本发明的总体方案如下面所示的方案A中示出。
方案A
在方案A中，在溶剂诸如乙酸中，或在包含至少一摩尔当量的酸(诸如乙酸或盐酸)和C1-4醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)、由其组成或基本上由其组成的溶剂体系中；在约0℃至约20℃的温度下；化合物(V)可与环丁酮和至少一摩尔当量的氰化钠反应以产生对应的化合物(VI)。
在一个实施方案中，溶剂是乙酸。
在另一个实施方案中，溶剂体系是90％乙酸和10％乙醇。
在存在选自1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮、1，1′-硫代羰基二咪唑、硫羰基氯甲酸苯基酯、β-萘基硫羰基氯代甲酸酯、1，1′-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)、O，O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1，1′-硫代羰基双(1H-苯并三唑)或二氯硫化碳的硫代羰基化试剂的情况下；在有机溶剂(诸如THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、DMSO等)中；在约0℃至约100℃的温度下；化合物(IV)可与式(VI)的化合物反应以产生对应的化合物(VII)。
在一个实施方案中，硫代羰基化试剂为1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮。
在另一个实施方案中，有机溶剂为DMA。
经由羧酸(1c)到化合物(X)的转化
(i)可通过以下方式使化合物(VII)经由其对应的羧酸(化合物(1c))转化为化合物(X)：在存在或不存在卤化锂诸如氯化锂、溴化锂或碘化锂的情况下；在加入二氧化碳气体之后；在选自THF、2-MeTHF、MTBE、CPME或甲苯的非质子有机溶剂中；在约0℃的温度下；使化合物(VII)与选自C1-8烷基卤化镁或C5-7环烷基卤化镁的有机卤化镁反应以产生对应的羧酸化合物(1c)。
更具体地讲，C1-8烷基卤化镁是C1-8烷基氯化镁或C1-8烷基溴化镁，并且C5-7环烷基卤化镁是C5-7环烷基氯化镁或C5-7环烷基溴化镁。
在一个实施方案中，C1-8烷基卤化镁选自异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁、正戊基氯化镁、己基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丁基氯化镁或异丙基氯化镁。
在另外的实施方案中，C1-8烷基卤化镁是正戊基氯化镁；并且非质子有机溶剂是THF。
在另外的实施方案中，卤化锂不存在。
在另一个实施方案中，C5-7环烷基卤化镁是环己基氯化镁。
(ii)作为另外一种选择，在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在水的情况下；在溶剂诸如甲醇、乙醇等中；在约0℃至约100℃的温度下；化合物(VII)可以反应以产生对应的化合物(1c)。
已经发现，各种钯催化剂和磷配体适合于这种转化。在一个实施方案中，钯催化剂是原位形成的预成形的钯催化剂或钯-配体催化剂络合物。当钯催化剂为预成形的钯催化剂时，其选自示于表1中的CAT1至CAT5，并且可用于化合物(1c)的上述制备。
表1：预成形的钯催化剂
在另一个实施方案中，选自示于表2中的L1至L17的一个或多个磷配体可与预成形的钯催化剂(表1)或钯金属化合物(表3)组合使用，以用于制备化合物(1c)。
表2：磷配体
在另一个实施方案中，可使用选自示于表3中的M1至M2的钯金属化合物。
表3：钯金属化合物
在一个实施方案中，钯催化剂包含磷配体dppf(L1，表2)和钯金属化合物乙酸钯(M1，表3)，由其组成或基本上由其组成。
在非质子或质子溶剂诸如THF、甲苯等中；在约室温下；在加入甲胺之后；化合物(1c)然后可用偶联剂诸如CDI处理以产生对应的化合物(X)。
在一个实施方案中，甲胺作为溶液加入质子或非质子溶剂中。在另外的实施方案中，甲胺作为THF溶液加入。
在另一个实施方案中，甲胺以其气态加入。
在又一个实施方案中，甲胺作为其甲基铵盐加入。
经由酯(1e)到化合物(X)的转化
(i)也可通过以下方式使化合物(VII)经由其对应的C1-6烷基酯(1e)转化为化合物(X)：在存在或不存在卤化锂诸如氯化锂、溴化锂或碘化锂的情况下；在选自THF、2-MeTHF、甲苯等的非质子有机溶剂中；在约-50℃至约22℃的温度下；在加入C1-6烷基氯甲酸酯或C1-6烷基氰基甲酸酯之后；使化合物(VII)与选自C1-8烷基卤化镁或C5-7环烷基卤化镁的有机卤化镁反应以产生对应的式(1e)的酯。
更具体地讲，C1-8烷基卤化镁是C1-8烷基氯化镁或C1-8烷基溴化镁，并且C5-7环烷基卤化镁是C5-7环烷基氯化镁或C5-7环烷基溴化镁。
在一个实施方案中，C1-8烷基卤化镁选自异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁、环己基氯化镁、正戊基氯化镁、己基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丁基氯化镁或异丙基氯化镁。
在另一个实施方案中，C1-8烷基卤化镁是正戊基氯化镁，并且非质子有机溶剂是THF或2-MeTHF。
在另外的实施方案中，卤化锂不存在。
(ii)作为另外一种选择，在合适的烷氧基羰基化条件下；在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；利用碱诸如DIPEA、K2CO3、K3PO4或Cy2NMe；在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的C1-4醇溶剂中；化合物(VII)可以反应以产生对应的式(1e)的化合物。
已经发现，各种钯催化剂和磷配体适合于这种转化。在一个实施方案中，钯催化剂是原位形成的预成形的钯催化剂或钯-配体催化剂络合物。当钯催化剂是预成形的钯催化剂时，其选自示于表1(上文)中的CAT1至CAT5，并且可用于制备式(1e)的化合物。
在另一个实施方案中，选自示于表2(上文)中的L1至L17的一个或多个磷配体可与预成形的钯催化剂(表1)或钯金属化合物(表3)组合使用，以用于制备式(1e)的化合物。
在另一个实施方案中，选自M1或M2(上表3)的钯金属化合物可与选自来自表2的L1至L17的一个或多个磷配体组合使用，以用于上述烷氧基羰基化反应。
表4描述了用于使化合物(VII)转化为甲酯(1e-1)的某些反应条件(E1至E8)，其中式(1e)的化合物的C1-6烷基是甲基。
表4：
用于使化合物(VII)烷氧基羰基化为甲酯(1e-1)的条件
在一个实施方案中，用于使化合物(VII)转化为式(1e)的化合物的方法是在存在钯催化剂Pd(P(tBu3)2(CAT3，表1)和1.2当量的DIPEA的情况下进行的。
在另一个实施方案中，钯催化剂包含磷配体L10(表2)和钯金属化合物[Pd(OMs)(BA)]2(M2，表3)，由其组成或基本上由其组成。在另一个实施方案中，有机碱是Cy2NMe。
在另一个实施方案中，钯催化剂包含磷配体dppf(L1，表2)和钯金属化合物乙酸钯(M1，表3)，由其组成或基本上由其组成。在另一个实施方案中，有机碱是Cy2NMe。
在另外的实施方案中，C1-6醇溶剂是甲醇。
在质子或非质子溶剂诸如THF、DMF、DMA、乙醇或它们的混合物中；在约0℃至约60℃的温度下；可用甲胺处理式(1e)的化合物以产生对应的化合物(X)。
在一个实施方案中，甲胺作为THF溶液加入。
在另一个实施方案中，甲胺作为溶液加入MeOH中。
在另一个实施方案中，甲胺以其气态加入。
化合物(VII)到化合物(X)的直接转化
(i)化合物(VII)可通过以下方式直接转化为化合物(X)：任选地在存在一种或多种试剂诸如降冰片二烯、四丁基溴化铵或者选自三乙胺或DABCO的碱的情况下；在选自二甘醇二甲醚、二氧杂环乙烷、丁腈、丙腈等的有机溶剂中；在加入甲胺之后；在约60℃至约140℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)。
在一个实施方案中，存在试剂降冰片二烯、四丁基溴化铵和DABCO。
在另一个实施方案中，有机溶剂是丁腈或二甘醇二甲醚。
(ii)作为另外一种选择，在合适的氨基羰基化条件下；在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在选自DIPEA、K2CO3、K3PO4、Cy2NMe或过量甲胺的碱的情况下；在存在甲胺的情况下；在约室温至约100℃的温度下；化合物(VII)可以反应以产生对应的化合物(X)。
已经发现，各种钯催化剂和磷配体适合于这种转化。在一个实施方案中，钯催化剂是原位形成的预成形的钯催化剂或钯-配体催化剂络合物。当钯催化剂是预成形的钯催化剂时，其选自示于表1(上文)中的CAT1至CAT5，并且可用于制备化合物(X)。
在另一个实施方案中，选自示于表2(上文)中的L1至L17的一个或多个磷配体可与预成形的钯催化剂(表1)或钯金属化合物(表3)组合使用，以用于制备化合物(X)。
在另一个实施方案中，选自M1或M2(上表3)的钯金属化合物可与选自L1至L17(表2)的一个或多个磷配体组合使用，以用于上述氨基羰基化反应。
表5描述了用于使化合物(VII)转化为化合物(X)的某些反应条件(G1至G7)。
表5：
用于使化合物(VII)氨基羰基化为化合物(X)的条件
金属/催化剂前体 配体 碱 转化率[％] 收率[％]
G1 Pd(P(tBu3)2 --- DIPEA 100 95
G2 Pd(OAc)2 L10 Cy2NMe 100 93.9
G3 Pd(OAc)2 L16 Cy2NMe 100 93.1
G4 [Pd(OMs)BA)]2 L10 Cy2NMe 100 91.8
G5 [Pd(OMs)BA)]2 L16 Cy2NMe 100 88.5
G6 Pd(OAc)2 L16 K3PO4 100 83.7
G7 Pd(OAc)2 L17 Cy2NMe 95.1 83.5
在一个实施方案中，钯催化剂是Pd(P(tBu3)2(CAT3，表1)，并且有机碱是1.2当量的DIPEA。
在另一个实施方案中，钯催化剂包含磷配体L10(表2)和钯金属化合物Pd(OAc)2(M1，表3)，由其组成或基本上由其组成。在另外的实施方案中，碱是Cy2NMe。
在一个实施方案中，甲胺作为溶液加入质子或非质子溶剂中。
在另一个实施方案中，甲胺作为THF溶液加入。
在另一个实施方案中，甲胺以其气态加入。
在另一个实施方案中，甲胺作为溶液加入甲醇中。
在又一个实施方案中，甲胺作为其甲基铵盐酸盐加入。
在另一个实施方案中，有机溶剂为THF。
本领域技术人员将进一步认识到，在适当的温度或温度范围内允许如本文所述的(或受权利要求保护的)反应或方法步骤进行足够的时间段，直到反应完成，如本领域技术人员已知的任何方法测定，例如色谱法(例如，HPLC、TLC等)。在该上下文中，“完成的反应或方法步骤”意指与反应开始时存在的每种物质的量相比，反应混合物含有减少量的起始材料/试剂和增加量的所需产物。
具体实施例
以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。
在以下实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实旋例1
步骤A：化合物II的制备。
向容器中装入19g的化合物(I)、5g的三乙胺氢溴酸盐、49g的二甲苯和67g的DMF。将26g的氧溴化磷在16g的二甲苯中的溶液定量加入到反应混合物中。将反应混合物加热到100℃持续3小时。然后将混合物冷却到70℃。向该混合物加入75g的NaOH溶液(10M)。在室温下进行相分离之后，将有机层用84g的NaOH水溶液(10M)洗涤，然后用84g的NaCl水溶液(25％)洗涤。有机相在下一步骤中继续使用而无需进一步纯化。为了化合物(II)的表征目的，进行从庚烷中结晶分离。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36，8.75。
步骤B：化合物(III)的制备。
向前述化合物(II)在二甲苯中的溶液中加入8.7g的氰化钠和6.8g的碘化铜(I)以及45g的丁腈。将混合物加热到120℃持续20小时。将反应混合物冷却，用碳酸钠水溶液(10％)洗涤两次。有机相在下一步骤中继续使用。为了化合物(III)的表征目的，进行分离。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ149.3，145.4，133.9，131.9，130.1，119.5，114.0。
步骤C：化合物(IV)的制备。
改性催化剂浆料的制备。
在20mL玻璃烧杯中，将0.156g(0.129mL，50％重量/重量)的H3PO2加入到1.00g的5％Pt/C催化剂F101 R/W(来自Evonik AG，含有约60％水)和4.0mL的去离子水的浆料中。在用磁性搅棒搅拌15分钟后，加入58mg的NH4VO3，再次搅拌浆料15分钟。
氢化。
向100mL高压釜中装入10.0g的化合物(III)(46.1mmol)在26.7mL的二甲苯和13.3mL的丁腈中的溶液。在2mL的去离子水的帮助下向该溶液加入改性催化剂浆料。关闭高压釜，然后通过用氮气加压3次达到10巴，用氢气加压3次达到10巴，来进行惰化。将反应器压力设定为5.0巴氢气，开始搅拌(中空轴涡轮搅拌器，1200rpm)，并且在50分钟内将混合物加热到高至70℃。一达到70℃，便停止氢气吸收。再搅拌40分钟后，停止加热，并且使高压釜冷却。将浆料通过玻璃纤维过滤器过滤并在20-23℃下使用40mL的二甲苯分批洗涤。在蒸馏丁腈溶剂后，使化合物(IV)从溶液中结晶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(s，NH)。
步骤D：化合物(VII)的制备。
向包含化合物(VI)(25g)和化合物(IV)(14g)的反应器中加入1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮(18g)和甲苯(316mL)。将反应混合物搅拌并且加热到100℃持续20小时。进行从甲苯到DMA(8L/kg最终组合物)的溶剂转换，然后加入EtOH(400mL)。然后在加入HCl(2M，160mL)之前将混合物加热到70℃。在搅拌2小时之后，将反应冷却到低至0℃。通过过滤收集析出物，用EtOH/H2O(100mL，1∶1)冲洗，并干燥以得到化合物(VII)(24g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，6.94(dd，JJ＝8.0，2.0Hz，1H)，2.72(m，2H)，2.58(m，2H)，2.30(m，1H)，1.74(m，1H)。
步骤E：化合物(VIII)的制备。
向反应器中装入5g的化合物(VII)在50mL的无水THF中的溶液，并开始搅拌。将反应溶液冷却至0℃的内部温度。缓慢加入正戊基氯化镁溶液(1当量)以保持0℃的反应温度。在30分钟之后，将二氧化碳气体加入到搅拌的反应混合物中。在将起始材料消耗后，将反应混合物加入乙酸水溶液(10％)中以产生化合物(VIII)(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(d，1H)，8.37(d，1H)，8.20(m，1H)，7.25(m，2H)，5.30(s，1H)，2.75(m，2H)，2.61(m，2H)，2.31(m，1H)，1.74(m，1H)。
步骤F：化合物(IX)的制备。
方法A：向压力反应器中装入化合物(VII)(1g)、乙酸钯(10摩尔％)、dppf(10摩尔％)、以及二异丙胺(1当量)和甲醇(10mL)。将反应置于一氧化碳(4巴)下，并且在60℃下加热4小时。使反应冷却至环境温度，用二氯甲烷(5mL)稀释，然后用3％半胱氨酸水溶液洗涤。将有机层分离、浓缩并干燥以产生化合物(IX)(85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.20(m，2H)，4.00(s，3H)，2.75(m，2H)，2.58(m，2H)，2.30(m，1H)，1.76(m，1H)；13C NMR(CDCl3，JMOD)δ179.6，174.2，163.3，159.2，153.4(ArH)，140.9，135.5(ArH)，132.9(ArH)，128.9，126.5(ArH)，118.9(ArH)，114.2，67.7，52.6，31.1，13.4。
方法B：向反应器中装入2.5g的化合物(VII)的25ml的2-甲基-THF溶液。将混合物在氩气下在-15℃下搅拌。在1小时内定量加入正戊基氯化镁的THF(2M，2.4mL)溶液。搅拌15分钟后，滴加氯甲酸甲酯(1.1当量，0.40mL)，然后使温度升温至15℃。用10％AcOH的水溶液(20mL)淬灭反应。在相分离后，将有机层用水洗涤，然后浓缩以产生化合物(IX)，收率为77％。
方法C：向反应器中装入2g的化合物(VII)的20mL的THF溶液。将混合物在氩气下在50℃下搅拌。在10分钟内定量加入异丙基氯化镁氯化锂络合物在THF(1.3M，3.4mL)中的溶液。搅拌5分钟后，滴加氰基甲酸甲酯(1.25当量，0.37mL)，然后使温度升温至15℃。用10％AcOH的水溶液(20mL)淬灭反应。在相分离后，将有机层用水洗涤，然后浓缩以产生化合物(IX)，收率为75％。
步骤C：化合物(X)的制备。
向反应器中装入化合物(IX)(0.3g)和甲胺在乙醇中的溶液(10当量)，并开始搅拌。将反应在环境温度下搅拌。在使化合物(IX)消耗后，将反应物浓缩，再溶于甲苯中，并用HCl水溶液(2M)洗涤直到所有碱被中和。然后将甲苯相浓缩，以得到化合物(X)(80％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.84(t，J＝2x8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.75(m，2H)，2.58(m，2H)，2.30(m，1H)，1.76(m，1H)。
实施例2
方法A：在10mL试管中，在氮气下装入化合物(VII)(0.3g，0.55mmol)、六羰基钼(0.145g，0.55mmol)、降冰片二烯(0.05g，0.545mmol)、四丁基溴化铵(0.177g，0.55mmol)和DABCO(0.185g，1.65mmol)，然后装入3mL的二甘醇二甲醚。将混合物在氮气气氛下搅拌加热至140℃。加入甲胺盐酸盐(0.05g，0.61mmol)，并且将混合物在140℃下搅拌1小时以产生化合物(X)(13％)。
方法B：在10mL试管中，在氮气下装入化合物(VII)(0.3g，0.55mmol)、六羰基钼(0.145g，0.55mmol)、降冰片二烯(0.05g，0.545mmol)、四丁基溴化铵(0.177g，0.55mmol)和DABCO(0.185g，1.65mmol)，然后装入3mL的丁腈。将混合物在氮气气氛下搅拌加热至140℃。在30分钟内分3批加入甲胺盐酸盐(0.05g，0.61mmol)，并且将混合物在118℃下搅拌1小时以产生化合物(X)(43％)。
方法C：将30mg(0.059mmol)部分的Pd(t-Bu3P)2置于10mL Schlenk烧瓶中，随后将其置于惰性气氛(氩气)下。然后加入3mL脱气的THF，并且将溶液在环境温度下搅拌5分钟。在第二个20mL Schlenk烧瓶中，将0.8g的化合物(VII)(1.464mmol)惰化，并且加入4.3mL脱气的THF、3.7mL(7.32mmol，2M的THF溶液)N-甲胺和0.37mL二环己基甲胺(1.75mmol)。底物溶液和催化剂溶液均经由插管转移到50mL高压釜中，该高压釜在氩气的惰性气氛下预先设置。将反应器密封并用氩气吹扫，最后用5巴CO来代替氩气(三次吹扫循环)。将反应搅拌并加热到60℃持续2小时。
尽管上述说明通过提供实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (50)

1.一种用于制备化合物(X)的方法，
所述方法包括
在存在氰化钠的情况下；在乙酸，或包含醇溶剂和质子酸的溶剂体系中；在约0℃至约20℃的温度下；使化合物(V)与环丁酮反应以产生对应的化合物(VI)；
在存在硫代羰基化试剂的情况下；在有机溶剂中；在约0℃至约100℃的温度下；使化合物(IV)与化合物(VI)反应以产生对应的化合物(VII)；
使化合物(VII)转化为化合物(X)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1a)还包括
在存在至少一摩尔当量的氰化钠的情况下；在乙酸，或包含至少一摩尔当量的乙酸或盐酸和选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的C1-4醇溶剂的溶剂体系中；在约0℃至约20℃的温度下；使化合物(V)与环丁酮反应以产生对应的化合物(VI)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂体系是乙酸。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂体系是90％乙酸和10％乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1b)还包括
在存在选自1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮、1，1′-硫代羰基二咪唑、硫羰基氯甲酸苯基酯、β-萘基硫羰基氯代甲酸酯、1，1′-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)、O，O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1，1′-硫代羰基双(1H-苯并三唑)和二氯硫化碳的硫代羰基化试剂的情况下；在选自THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、和DMSO的有机溶剂中；在约0℃至约100℃的温度下；使化合物(IV)与化合物(VI)反应以产生对应的化合物(VII)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述硫代羰基化试剂是1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂是DMA。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)经由羧酸(1c)转化为化合物(X)：
在存在或不存在卤化锂的情况下；在加入二氧化碳气体之后；在非质子有机溶剂中；在约0℃的温度下；使化合物(VII)与有机卤化镁反应以产生对应的羧酸化合物(1c)。
9.根据权利要求8所述的方法，包括在存在或不存在选自氯化锂、溴化锂和碘化锂的卤化锂的情况下；在加入二氧化碳气体之后；在选自THF、2-MeTHF、MTBE、CPME和甲苯的非质子有机溶剂中；在约0℃的温度下；使化合物(VII)与选自C1-8烷基卤化镁和C5-7环烷基卤化镁的有机卤化镁反应以产生对应的羧酸化合物(1c)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述C1-8烷基卤化镁是C1-8烷基氯化镁或C1-8烷基溴化镁。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述C1-8烷基卤化镁选自异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁、正戊基氯化镁、己基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丁基氯化镁和异丙基氯化镁。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括在不存在卤化锂的情况下；在加入二氧化碳气体之后；在THF中；在约0℃的温度下；使化合物(VII)与正戊基氯化镁反应以产生对应的羧酸化合物(1c)。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述C5-7环烷基卤化镁是C5-7环烷基氯化镁或C5-7环烷基溴化镁。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述C5-7环烷基卤化镁是环己基氯化镁。
15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)经由羧酸(1c)转化为化合物(X)：
在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；利用有机碱；在存在水的情况下；在有机溶剂中；在约0℃至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(1c)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述钯催化剂包含为dppf的磷配体以及为乙酸钯的钯金属化合物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(1c)经由羧酸(1c)转化为化合物(X)：
在非质子或质子溶剂中；在约室温下；在加入甲胺之后；使化合物(1c)与偶联剂反应以产生对应的化合物(X)。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括在约室温下；在加入甲胺之后使化合物(1c)与为CDI的偶联剂反应以产生对应的化合物(X)，其中所述非质子或质子溶剂是THF或甲苯。
19.根据权利要求18所述的方法，其中甲胺作为THF溶液加入。
20.根据权利要求18所述的方法，其中甲胺以其气态加入。
21.根据权利要求18所述的方法，其中甲胺作为其甲基铵盐加入。
22.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)经由式(1e)的酯转化为化合物(X)：
在存在或不存在卤化锂的情况下；在非质子有机溶剂中；在约-50℃至约室温的温度下；在加入C1-6烷基氯甲酸酯或C1-6烷基氰基甲酸酯之后；使化合物(VII)与有机卤化镁反应以产生对应的式(1e)的酯。
23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(1e)还包括在存在或不存在选自氯化锂、溴化锂和碘化锂的卤化锂的情况下；在选自THF、2-MeTHF或甲苯的非质子有机溶剂中；在约-50℃至约22℃的温度下；在加入C1-6烷基氯甲酸酯或C1-6烷基氰基甲酸酯之后；使化合物(VII)与选自C1-8烷基卤化镁和C5-7环烷基卤化镁的有机卤化镁反应以产生对应的式(1e)的酯。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述C1-8烷基卤化镁是C1-8烷基氯化镁或C1-8烷基溴化镁。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述C1-8烷基卤化镁选自异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁、环己基氯化镁、正戊基氯化镁、己基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丁基氯化镁和异丙基氯化镁。
26.根据权利要求25所述的方法，还包括在存在正戊基氯化镁的情况下；在不存在卤化锂的情况下；在为THF或2-MeTHF的非质子有机溶剂中；在约-50℃至约22℃的温度下；在加入C1-6烷基氯甲酸酯或C1-6烷基氰基甲酸酯之后；使化合物(VII)反应以产生对应的式(1e)的酯。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述C5-7环烷基卤化镁是C5-7环烷基氯化镁或C5-7环烷基溴化镁。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述C5-7环烷基卤化镁是环己基氯化镁。
29.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)经由式(1e)的酯转化为化合物(X)：
在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；利用碱；在C1-6醇溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的式(1e)的酯。
30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤(1e)还包括在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在选自DIPEA、K2CO3、K3PO4和Cy2NMe的碱的情况下；在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的C1-4醇溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的式(1e)的酯。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(P(tBu3)2并且所述碱是1.2当量的DIPEA。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述钯催化剂包含磷配体，L10和钯金属化合物，所述钯金属化合物是[Pd(OMs)(BA)]2；在存在Cy2NMe的情况下。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述钯催化剂包含磷配体，dppf以及为乙酸钯的钯金属化合物；在存在DIPEA的情况下。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述C1-4醇溶剂是甲醇。
35.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使式(1e)的酯转化为化合物(X)：
在质子或非质子溶剂中；在约0℃至约60℃的温度下；用甲胺处理式(1e)的酯以产生对应的化合物(X)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述质子或非质子溶剂选自THF、DMF、DMA和乙醇、或它们的混合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述甲胺作为THF溶液加入。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述甲胺作为MeOH溶液加入。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述甲胺以其气态加入。
40.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)直接转化为化合物(X)：
在存在六羰基钼的情况下；任选地在存在选自降冰片二烯、四丁基溴化铵以及从三乙胺或DABCO选择的碱的一种或多种试剂的情况下；在选自二甘醇二甲醚、二氧杂环乙烷、丁腈和丙腈的有机溶剂中；在加入甲胺之后；在约60℃至约140℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)。
41.根据权利要求40所述的方法，其中存在降冰片二烯、四丁基溴化铵和DABCO。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述有机溶剂是丁腈或二甘醇二甲醚。
43.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1x)还包括通过以下方式使化合物(VII)直接转化为化合物(X)：
在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在碱的情况下；在存在甲胺的情况下；在有机溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(1g)还包括在一氧化碳气氛下；在存在钯催化剂的情况下；在存在一个或多个磷配体的情况下；在存在选自DIPEA、K2CO3、K3PO4、Cy2NMe和过量甲胺的碱的情况下；在存在甲胺的情况下；在有机溶剂中；在约室温至约100℃的温度下；使化合物(VII)反应以产生对应的化合物(X)。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(P(tBu3)2并且所述碱是DIPEA。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述钯催化剂包含磷配体，L10以及钯金属化合物Pd(OAc)2；在存在Cy2NMe的情况下。
47.根据权利要求44所述的方法，其中甲胺作为THF溶液加入。
48.根据权利要求44所述的方法，其中甲胺作为MeOH溶液加入。
49.根据权利要求44所述的方法，其中甲胺以其气态加入。
50.根据权利要求44所述的方法，其中甲胺作为其甲基铵盐酸盐加入。
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