CN113045564A - 一种阿培利司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿培利司的制备方法。利用2‑吡咯甲酸甲酯和N,N‑羰基二咪唑为原料，经过酰胺化反应、酰胺化反应、suzuki反应、胺解反应，得到式Ⅰ化合物阿培利司。该方法反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低，适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种阿培利司的制备方法。
背景技术
阿培利司(Alpelisib)是一种新型抗乳腺癌药物，由诺华公司研发，于2019年5月24日获FDA批准上市，用于治疗绝经后妇女和男性的HR阴性、HER2阴性、PIK3CA突变的乳腺癌，商品名为
此外，阿培利司还处于治疗头颈癌的临床三期研究，治疗晚期非小细胞肺癌的临床二期研究，治疗多发性骨髓瘤、结直肠癌、食道癌的临床一/二期研究，治疗直肠癌的临床一期研究以及治疗脑膜瘤的临床前研究阶段。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，全球每年约150万位女性被诊断出乳腺癌。2015年，全世界约57万女性死于乳腺癌，占女性癌症死亡的15％。PI3K激酶突变会促进肿瘤的发展及转移，PI3K-AKT-mTOR信号级联反应是血管生成的关键调节因子，可以上调肿瘤细胞的代谢活动。
阿培利司是一种磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂，主要靶向PI3Kα。通过抑制PI3Kα对下游靶点的磷酸化活性，抑制肿瘤生长。
阿培利司的获批是基于一项临床三期试验(NCT02437318，SOLAR-1)，共入组572位HR阴性、HER2阴性病人。阿培利司联合氟维司群(fulvestrant)与单独使用氟维司群相比，无进展生存期PFS中位数分别为11.0(7.5，14.5)、5.7(3.7，7.4)；总缓解率ORR分别为35.7％和16.2％。
在其发表的专利US 8476268介绍了该药物及其中间体的合成路线，有关阿培利司最终的合成方法，给出了一种合成方法，但是其合成路线长，成本高，能耗高，收率低。因此，有必要开发一种新的制备方法，具有条件温和、处理简便、环境友好、成本低的优点，易于工业化。
US 8476268中公开的阿培利司的制备方法：
其中，化合物Ⅲ可由以下步骤合成：
该方法中，第一步偶联反应钯金属和配体催化剂催化下进行，反应温度高，催化剂无回收可能，收率低下；第二步为酸解反应，使用浓盐酸反应，能耗高，环境压力大。
因此，需要提供一种条件温和、处理简便、环境友好、成本低的阿培利司制备方法。
发明内容
本发明目的是提供一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的阿培利司合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
式中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基；
(1)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅶ化合物；
(2)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅴ化合物；
(3)在惰性溶剂中，碱性条件和催化剂作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物发生suzuki反应，得到式Ⅱ化合物；
(4)在惰性溶剂中，式Ⅱ化合物与氨试剂反应，得到式Ⅰ化合物。
在另一优选例中，所述的方法还包括如下步骤：
式中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基；
(1’)在惰性溶剂中，式Ⅲ化合物与镁粉反应后，与硼酸酯反应，得到式Ⅳ化合物。
在另一优选例中，步骤(1’)中，式Ⅲ化合物与硼酸酯的摩尔比为1:1-5，优选地为1:1.5。
在另一优选例中，步骤(1’)中，硼酸酯选自：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。
在另一优选例中，步骤(1’)中，惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基或异丙基，且R1和R2可以相同也可以不相同。
在另一优选例中，步骤(1’)中，反应分为两个阶段：
(1’-1)式Ⅲ化合物与镁粉反应生成格氏试剂；
(1’-2)所述格式试剂与硼酸酯反应，得到式Ⅳ化合物。
在另一优选例中，步骤(1’-1)中，还需加入碘。
在另一优选例中，步骤(1’-1)中，式Ⅲ化合物与镁粉的摩尔比为1:1-5。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述碱选自：三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，反应的温度为30～80℃
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应的温度为40～60℃，更佳地，40～50℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述反应的时间为2～12h，较佳地，2～8h，更佳地，3～6h。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比为1:1～1.3，较佳地，1:1.05～1.10。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述式Ⅸ化合物与碱的摩尔比为1-3。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，惰性溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，碱为三乙胺。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱选自下组：三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的温度为30～80℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述反应的温度为45～65℃，更佳地，55～60℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，式Ⅴ化合物与碱的摩尔比为1:3。
在另一优选例中，步骤(3)中，惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、水，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的温度为40～80℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的温度为50～80℃，更佳地，55～75℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述反应的时间为4～12h，较佳地，4～6h，更佳地，5～6h。
在另一优选例中，步骤(3)中，催化剂为钯催化剂。
在另一优选例中，步骤(3)中，催化剂选自下组：钯碳、二氯化钯、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，式Ⅴ化合物与催化剂的摩尔比为1:0.000001-0.0001，优选地为1:0.00001-0.0001。
在另一优选例中，suzuki反应在氮气保护下进行。
在另一优选例中，步骤(4)中，氨试剂为氨的醇溶液。
在另一优选例中，所述氨的醇溶液为氨溶解在以下溶剂所形成的溶液：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，氨试剂为氨的甲醇溶液。
在另一优选例中，步骤(4)中，惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，反应温度为15-35℃，优选地为20-25℃。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低，适宜工业化大生产阿培利司的制备方法。在此基础上，完成了本发明。
术语
“式Ⅸ化合物”与“2-吡咯甲酸甲酯”可互换使用。
“式Ⅷ化合物”与“N,N-羰基二咪唑”可互换使用。
“式Ⅰ化合物”与“阿培利司”可互换使用。
制备方法
如下将具体地描述本发明阿培利司的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明各反应步骤中，反应物的比例、反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择。
本发明提供了一种阿培利司的制备方法，所述方法包括步骤：
式中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基；
(1)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅶ化合物；其中，惰性溶剂可以为1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合；反应碱性条件可以为：三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合；应温度可以为30～80℃，优选地为40～60℃，更优选地为40～50℃；反应的时间可以为2～12h，优选地为2～8h，更优选地为3～6h；式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比可以为1:1～1.3，较佳地为1:1.05～1.10；式Ⅸ化合物与碱的摩尔比可以为1-3，优选地为1:1；
(2)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅴ化合物；其中，惰性溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，或其组合；反应的温度可以为30～80℃，优选地为45～65℃，更优选地为55～60℃；所述碱性试剂可以为三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合；式Ⅶ化合物与碱的摩尔比可以为1-3，优选地为1:1；
(3)在惰性溶剂中，碱性条件和催化剂作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物发生suzuki反应，得到式Ⅱ化合物；其中，Suzuki反应的碱性可由下述碱性试剂提供：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合；催化剂可为钯催化剂(例如：钯碳、二氯化钯、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合)；惰性溶剂可为四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、水，或其组合；反应的温度可为40～80℃，较佳地为50～80℃，更佳地为55～75℃；反应的时间可为4～12h，较佳地为4～6h，更佳地为5～6h；式Ⅴ化合物与碱的摩尔比可为1-3，优选地为1:2；式Ⅴ化合物与催化剂摩尔比可为1:0.000001-0.0001，优选地为1:0.00001-0.0001；
(4)在惰性溶剂中，式Ⅱ化合物与氨试剂反应，得到式Ⅰ化合物；惰性溶剂可以甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇，或其组合；氨试剂为氨的醇溶液(例如：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇，或其组合)；式Ⅱ化合物与氨的摩尔比可为1：5-30，优选的为1：5-15；氨在溶剂中浓度应不低于1％。
(1’)式Ⅲ化合物与镁粉反应后，与硼酸酯反应，得到式Ⅳ化合物；其中，硼酸酯可以为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；式Ⅲ化合物与硼酸酯的摩尔比为1:1-5，优选地为1:1.5；该步骤可分为两个阶段：
(1’-1)式Ⅲ化合物与镁粉反应生成格氏试剂；
(1’-2)所述格式试剂与硼酸酯反应，得到式Ⅳ化合物；
式Ⅲ化合物与镁粉的摩尔比可以为1:1-5，优选地为1:2；
(1’-1)中，反应温度可以为0-10℃，还需加入少量碘；
(1’-2)中，反应温度为可以10-30℃，优选地为15-25℃，还需加入少量盐酸。
本发明中，式Ⅲ化合物参照US 8476268中的方法合成。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的制备方法反应条件温和，不需高温等苛刻反应条件，适合工业化生产；
2.本发明方法处理简便，易于放大；
3.本发明环境友好，环保压力小；
4.本发明方法的收率高，试剂与溶剂可以回收利用，成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例
试剂
1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯98％萨恩化学技术(上海)有限公司
实施例1化合物(Ⅶ)的制备
向500ml反应瓶加入化合物(Ⅸ)(12.9g，0.1mol)、化合物(Ⅷ)(17.8g，0.11mol)、二氯甲烷(200ml)和三乙胺(10.1g，0.1mol)，升温到40℃，反应3h。降至室温，稀盐酸洗二氯甲烷相，再用水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物化合物(Ⅶ)20.3g，摩尔收率91％，MS(ESI)：[M]＝223.1。
实施例2化合物(Ⅴ)的制备
向1L反应瓶加入化合物(Ⅶ)(22.3g，0.1mol)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)、化合物(Ⅵ)(21.2g，0.11mol)、N，N-二异丙基乙胺(12.9g，0.1mol)，升温到55℃，反应18h，降温至室温，加入水(600ml)中。乙酸乙酯萃取，萃取液水洗，浓缩，得到化合物(Ⅴ)27.9g，摩尔收率80％。MS(ESI)：[M]＝348.43。
实施例3化合物(Ⅱ)的制备
向1L反应瓶加入化合物(Ⅴ)(34.8g，0.1mol)、1,4-二氧六环(300ml)、2-(2-甲基-2-三氟甲基)-乙基-4-吡啶硼酸(化合物Ⅳ)(27.9g，0.12mol)，搅拌使之溶解，加入碳酸钾水溶液(27.6g碳酸钾溶于100g水)，加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.3g)，氮气保护下，升温到60℃反应3h，反应完成，过滤反应液，浓缩，加水(100ml)，滴加稀盐酸调节pH值至6-7，加乙酸乙酯(200ml)，搅拌，分出乙酸乙酯液，乙酸乙酯液硫酸钠干燥后，浓缩干，得到固体42.0g，摩尔收率92％。MS(ESI)：[M]＝456.25。
实施例4 2-(2-甲基-2-三氟甲基)-乙基-4-吡啶硼酸的制备
向250ml加入镁粉(4.8g)和四氢呋喃(50ml)，搅拌加入1-2粒单质碘，通入氮气保护，并滴加约式(Ⅲ)化合物的四氢呋喃溶液(27g式Ⅲ化合物溶于100ml四氢呋喃)(5ml)，微微加热使反应引发，待反应引发完成后，缓慢滴加剩余的式(Ⅲ)化合物的四氢呋喃溶液，保持温度为0-10℃，滴加完成，搅拌约1小时，格氏试剂转移至另一250ml反应瓶，以分离未反应的镁粉。氮气保护下，控制温度为0-10℃，缓慢滴加硼酸三甲酯(15g，0.15mol)，滴毕，缓缓升温至20℃，保持16h，使反应完成，缓慢滴加4M盐酸(35ml)，过滤所得固体。所得固体物以水重结晶，过滤，真空干燥，得到白色固体22.1g，摩尔收率95％，MS(ESI)：[M]＝233.05。
实施例5化合物(I)的制备
向小型高压釜加入25％(质量分数)氨的甲醇溶液(136ml)、甲醇(1000ml)、化合物Ⅱ(91.2g，0.2mol)，封闭釜体，20-25℃反应3小时，反应完毕，减压除去溶剂，得到固体，以乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到80.1g，收率90.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.93(br,s,1H)，8.58(d,1H)，7.53(s,1H)，7.39(d,2H),6.95(br,s,1H),4.10-4.40(m,1H),3.51-3.69(m,1H)，3.38-3.51(m，1H),2.40(s，3H),1.99-2.16(m,1H),1.70-1.95(m,3H),1.60(s,3H)。
对比例1化合物(Ⅹ)的制备
向500ml反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(200ml)、化合物(Ⅲ)(26.8g，0.1mol)、化合物(Ⅺ)(15.6g，0.1mol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.3g)、碳酸铯(49g，0.15mol)，氮气保护下，升温到120℃，反应2.5小时，降温，过滤，浓缩反应液，加入乙酸乙酯溶解残液，水洗，浓缩乙酸乙酯，得到油状物20.3g，收率59.2％。
对比例2化合物(Ⅱ)的制备
向1000ml反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(400ml)、化合物(Ⅴ)(34.8g，0.1mol)、化合物(Ⅲ)(26.8g，0.1mol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.6g)、碳酸铯(81.3g，0.25mol)，氮气保护下，升温到80℃，反应6小时，降温，过滤，浓缩反应液，加入乙酸乙酯溶解残液，水洗，浓缩乙酸乙酯，得到油状物29.7g，收率65.0％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
式中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基；
(1)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅶ化合物；
(2)在惰性溶剂中，碱性条件下，式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅴ化合物；
(3)在惰性溶剂中，碱性条件和催化剂作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物发生suzuki反应，得到式Ⅱ化合物；
(4)在惰性溶剂中，式Ⅱ化合物与氨试剂反应，得到式Ⅰ化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：
式中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基；
(1’)在惰性溶剂中，式Ⅲ化合物与镁粉反应后，与硼酸酯反应，得到式Ⅳ化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱选自：三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为30～80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自下组：三乙胺、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吗啡啉、吡啶，或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为30～80℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为40～80℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，催化剂为钯催化剂。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，氨试剂为氨的醇溶液。
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2019
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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