JP2015143265A - 8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物の合成のためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物の合成のためのプロセスおよび中間体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}−メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物およびその合成で有用な中間体の調製において有用なプロセス、ならびにそれによって調製される中間体化合物に関する。
本出願の本節または任意の節における出版物、特許、または特許出願の特定はどれも、そうした出版物が本発明に対する先行技術であることを容認するものではない。
a)式VIaの塩化合物、[5(R)−[[[1(S)−[[1(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エトキシ]−メチル]−1−フェニル−2−プロペニル]アミノ]メチル]−5−エテニル−2−ピロリジノン][塩2](ただし、「塩2」は、式VIaの化合物中の塩基性官能基、例えば、窒素の電子対に結合し、それ故アンモニウムカチオンを形成し、そこで配位しているアニオン部分、例えば、酸の共役塩基と会合し、閉環メタセシス触媒を用いて式VIaのジエン−アミン塩化合物を環化している少なくとも1つのプロトンを表している)を提供するステップ、
b)ステップ(a)からの環化生成物を塩に変換して式VIIの化合物、[(5R,8S)−8−[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシメチル]−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−エン−2−オン]塩3(ただし、「塩3」は、式VIIの化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも1つのプロトンを表している)を得るステップ、
c)ステップ(b)で提供された式VIIの塩化合物を、例えば、式M−OHであって「M」がアルカリ金属またはアルカリ土類金属である水酸化物塩基により処理して式VIIbの対応する遊離塩基化合物を提供し、この式VIIbの遊離塩基化合物を還元し、その還元生成物をHClにより処理して、式VIIIの1,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−オン塩酸塩水和物を得るステップ、および
d)場合によって式VIIIのHCl塩を再結晶させ、それによって式Iaの化合物を得るステップ
を含む。
構造XXの化合物の点線は、任意の二重結合を表し、「塩2」は、上で定義したものと同じであり、
Arは、アリール部分、例えば、フェニルまたはメシチル(2,4,6−トリメチルフェニル)であり、
Lは、P(R2a)3(ただし、R2aは、独立して選択され、フェニル、アリール、アルコキシルフェニルまたはアルキルである)であり、
Mは、ルテニウム、パラジウム、またはイリジウムである金属であり、
Xは、ハロゲンであり、
Rは、H、アリール、またはヘテロアリールであり、
HXは、好ましくは、「X」が、ハロゲン、例えば、クロリド、ブロミド、またはヨウダイド;サルフェート;サルファイト;またはスルホネート部分、例えば、メシレート、トリフルオロメチルスルホネート、またはアリールスルホネート、例えば、トシレート、である酸種であり、
該プロセスは、
(i)式VIの第二級アミン塩を式HXの酸と接触させるステップ、
(ii)ステップ(i)からの混合物に閉環メタセシス触媒を、好ましくは、使用される式VIの化合物の量に対して準化学量論的である量で加えるステップ、および
(iii)その混合物を加熱して式VIの化合物を環化させるステップ
を含む。
a)式IIIのピラゾロ−5−オンを提供するステップ、
b)式IVの遊離塩基化合物、[(1S)−1−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−1−フェニルプロプ−2−エニル)アミンを提供し、それをステップ(a)で提供した式IIIの化合物と反応させて、式Vのジエン−イミン、[((5R)−5−((Z)−{[(1S)−1−({(1R)−1−[3,5ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]−エトキシ}メチル)−1−フェニルプロプ−2−エン−1イル]イミノ}メチル)−5−ビニルピロリジン−2−オン)]を生じさせるステップ、
c)ステップ(b)で調製した式Vのジエン−イミン化合物を還元して、対応するジエン−アミン化合物を得、それを対応する式VIの塩化合物、[5(R)−[[[1(S)−[[1(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エトキシ]−メチル]−1−フェニル−2−プロペニル]アミノ]メチル]−5−エテニル−2−ピロリジノン][塩2](ただし、「塩2」は、式VIの化合物中の塩基性官能基、例えば、該化合物における窒素原子中の電子対に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも1つのプロトンを表す)に変換するステップ
を含む。
の対応する塩化合物を、水溶性塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって提供するのが好ましい。式IVaの塩化合物を調製するための適当な酸は、例えば、有機酸、例えば、マレイン酸、コハク酸、またはリンゴ酸、および無機酸、例えば、HCl、HBr、およびHIである。
ステップ2−1:
PhCH(OCH3)2で示される2−フェニルグリシン誘導体を環化して式IXのオキサゾリジノンを得るステップ(ただし、Cbzは、カルボキシベンジル−アミン保護基である)、
ステップ2−2:
式IXの該化合物を[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−エトキシ−ブロモメチルエーテルと組み合わせて式Xのラクトンを得るステップ、
ステップ2−3:
式Xの該ラクトンを還元して式XIのラクトールにするステップ、
ステップ2−4:
式XIの該ラクトールの環を開いて式XIIのアルデヒドを得るステップ、
ステップ2−5:
式XIIの該アルデヒドを式XIIIのアルケニルアミンに変換するステップ、および
ステップ2−6:
式XIIIの該アルケニルアミンを脱保護し、それによって得られた対応する遊離塩基を式IVの塩に変換するステップ
を含む。
ステップ3−1:
ピログルタミン酸を、トリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン(methanesulfionic)酸により処理して式XIVの(3R,6S)−3−tert−ブチルジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5(6H)−ジオンを得るステップ、
ステップ3−2:
式XIVの該ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5(6H)−ジオンをギ酸メチルと反応させて式XVのピロロ[1,2−c]オキサゾール−7a−カルバルデヒドを得るステップ、
ステップ3−3:
式XVの該カルバルデヒドを、式XVIの7a−ビニル−ジヒドロ−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5−ジオンに変換するステップ、および
ステップ3−4:
式XVIの該ジオンを還元して式IIの(3R)−1,1−ジメチル−7a(R)−エテニル−テトラヒドロ−1(R/S)−ヒドロキシ−3H,5H=ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オンを得るステップ
を含む。
点線は、任意の結合を表し、
Arは、フェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、または2,6−ジメチルフェニルであり、
Mは、好ましくは、8個の「d」軌道電子を提供しているホルマール酸化状態の遷移金属(8族遷移金属、例えば、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウム)または6族遷移金属、例えば、モリブデン(molybedinum)であり、
L2は、ホスフィン配位子、例えば、「R」がフェニルアリール、またはアルキルであるP(R)3、例えば、(Cy)3Pであり、あるいは場合によって、L2は、L2とR3との間の半円の点線によって示されているように、R3を介してカルベン置換基に結合して二座配位子を形成しており、その場合、L2は、キレート化部分、例えば、酸素部分、亜リン酸部分、または窒素部分、例えば、式XXd(本明細書中)の触媒中に示されているイソプロポキシ−ベンジリデン二座配位子中の酸素部分であり、
R1は、アリール、アルキル、または水素から独立して選択され、
R2は、H、OH、または=Oであり、
R3は、アリール、アルキルまたはフェニル部分であり、またはL2が、R3に結合していない場合は、Hであり、
(X)は、強酸の共役塩基、例えば、ハロゲン、サルフェート、サルファイトまたはスルホネートアニオンであり、好ましくは、「X」は、スルホネートアニオン、例えば、トシレートであるか、またはハロゲン部分、例えば、クロリドまたはブロミドであり、
該プロセスは、
(i)還元試薬、好ましくは、メタ重亜硫酸ナトリウム(Na2S2O5)、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)、亜硫酸水素ナトリウム(NaSO3H)、次亜リン酸(ホスフィン酸、H3PO2)、ギ酸ナトリウム(NaOCHO)または亜リン酸ナトリウム塩(NaH2PO3)、または2つ以上の混合物である還元試薬の水溶液の混合物を、水非混和性の有機溶媒と式[XX]、[XXa]、[XXb]または[XXd]の少なくとも1つのN−複素環カルベン金属錯体とを含む溶液の存在下で加熱するステップ、および
(ii)加熱ステップ(i)の後で、(a)該金属錯体が不溶性の場合は濾過により、または(b)該金属錯体が溶解性の場合は該金属錯体を水層中に吸収させ、有機層と水層とを分離することによって、有機層から式ML2の金属錯体を分離するステップ
を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式VIIIa:
の化合物を製造するためのプロセスであって、
前記プロセスが、
(a)式VIa:
の塩化合物を、閉環メタセシス触媒の存在下および場合によって追加の酸の存在下で環化し、それによって、式VIIb、
の対応するジアザスピロデセン−オン(diazaspirodecene−one)化合物を形成するステップと、
(b)ステップ「a」からの式VIIbの化合物を式VII、
の塩化合物に変換し、式VIIの前記塩化合物をステップ(c)に提供するステップであって、ここで、前記式の「塩3」は、式VIIの前記化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも1つのプロトンを表す、ステップと、
(c)ステップ(b)からの式VIIの前記化合物を還元して式VIII、
の化合物を得るステップと、
(d)場合によって式VIIIaの化合物のHCl塩を沈殿させて式VIII、
の塩化合物を得、場合によって前記沈殿させた塩形態を再結晶させて式Ia、
の化合物を得るステップと
を含む、プロセス。
(項目2)
ステップ(a)が、最大2当量までの追加の4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物の存在下で行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
ステップ(a)の後でありかつステップ(b)の前に、(i)反応混合物を、還元試薬を含む水相と前記メタセシス触媒を還元するのに適切な条件下で接触させるステップと、(ii)前記反応混合物を、前記水相および還元ステップ(i)の間に形成されたあらゆる沈殿物から分離するステップとを含む還元ステップをさらに含む、項目1または2のいずれかに記載のプロセス。
(項目4)
前記還元ステップのパート(i)の前記水相が、相間移動触媒をさらに含む、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩である、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
前記閉環メタセシス触媒が、8族遷移金属または6族遷移金属およびカルベン配位子を含む、項目1から5のいずれかに記載のプロセス。
(項目7)
前記メタセシス触媒が、
(i)式XXa、
の触媒であって、式中、
点線は、任意の結合を表し、
Arは、フェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、または2,6−ジメチルフェニルであり、
L2は、R3に結合していないときは(L2とR3の間の半円の点線は任意の結合を示している)、ホスフィン配位子であり、L2とR3の間で半円の任意の結合の点線により示されているようにR3に結合しているときは、L2はR3と二座配位子を形成しており、L2は、さらなる置換基を有するかもしくは有さない酸素部分、亜リン酸部分(phosphorous moiety)、または窒素部分であり、
R1は、アリール、アルキル、または水素から独立して選択され、
R3は、アルキル部分またはアリール部分であり、または、R3がL2に結合していないとき、R3は、アルキル部分、アリール部分、または水素原子であり、
(X)は、強酸の共役塩基であり、
Mは、ルテニウム、パラジウム、またはイリジウムである、
触媒、
(ii)式XX、
の触媒であって、式中、
金属(M)は、ルテニウム、パラジウム、イリジウム、またはモリブデンであり、
(L)は、(i)ホスフィン配位子、または(ii)キレート化配位子であり、
Xは、強酸の共役塩基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、フェニル、ハロゲンまたはアルキルである、
触媒、あるいは
(iii)式XXd、
の触媒であって、式中、
点線は、任意の二重結合を表しており、
(M)は、モリブデン、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウムであり、
R1は、独立して、アリール、アルキル、または水素であり、
Arは、アリールまたはベンジルであり、
Xは、ハロゲン部分またはスルホネート部分である、
触媒
である、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
前記メタセシス触媒が、式XXd1:
の化合物であり、式中、「Mes」は、2,4,6−トリメチルフェニル部分である、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
前記メタセシス触媒が、式XXd2:
の触媒であり、式中、「Mes」は、2,4,6−トリメチルフェニル部分である、項目6に記載のプロセス。
(項目10)
前記メタセシス触媒が、式XXd3:
の化合物であり、式中、「Mes」は、2,4,6−トリメチルフェニル部分である、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
前記メタセシス触媒が、式XXd4:
の化合物である、項目9に記載のプロセス。
(項目12)
ステップ(a)の後で使用される前記還元試薬が、(i)Na2S2O5、Na2SO3、NaSO3H、NaOC(O)H、またはNaH2PO3のうちの1つまたは複数、(ii)亜リン酸、(iii)水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化アルミニウムリチウムのうちの1つまたは複数、(iv)水素と金属水素化触媒とで行われる還元、(v)アスコルビン酸またはシュウ酸、(vi)過酸化水素、あるいは(vii)銅、亜鉛、鉄またはマグネシウム金属のうちの1つまたは複数、である、項目2から11のいずれかに記載のプロセス。
(項目13)
前記還元試薬が、メタ重亜硫酸ナトリウム(Na2S2O5)、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)、亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)、ギ酸ナトリウム(NaOC(O)H)、次亜リン酸(ホスフィン酸、H3PO2)、または亜リン酸ナトリウム塩(NaH2PO3)、あるいはそれらの2つ以上の混合物である、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
相間移動触媒が、前記メタセシス還元ステップ中に含められ、前記相間移動触媒が、式(CH3(CH2)3)4N+X−を有し、式中、「X−」は、Cl−、Br−、F−、I−HSO4 −、または2分の1当量の(SO4 −2)である、項目4から11のいずれかに記載のプロセス。
(項目15)
前記式VIの化合物が、スキームAa:
の中に図示されているプロセスによって提供され、
ここで、前記プロセスが、
(i)第三級アミンの存在下で水混和性の溶媒中に式IIIの遊離塩基化合物を提供するステップと、
(ii)ステップ(i)からの溶液を式IVの遊離塩基化合物と混合し、前記混合物を加熱して前記混合物から水を共沸蒸留させ、それによって式Vのイミン化合物を生成させるステップと、
(iii)ステップ(ii)で調製された式Vのジエン−イミン(diene−imine)化合物を還元して対応する式VIa、
のジエン−イミン化合物を得て、それを、対応する式VI、
の塩化合物、[5(R)−[[[1(S)−[[1(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エトキシ]−メチル]−1−フェニル−2−プロペニル]アミノ]メチル]−5−エテニル−2−ピロリジノン][塩2]に変換するステップであって、ここで、「塩2」は、式VIの前記化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも1つのプロトンを表す、ステップとを含む、項目1から14のいずれかに記載のプロセス。
(項目16)
式IIIの前記化合物が、式II、
の化合物を塩基で処理することによって提供される、項目1から15のいずれかに記載のプロセス。
(項目17)
式IVの前記化合物が、スキーム2、
の中に図示されているプロセスによって提供され、
前記プロセスが、
ステップ2−1:
PhCH(OCH3)2により示される2−フェニルグリシン誘導体を環化して式IXのオキサゾリジノンを得るステップであって、式中、Cbzは、カルボキシベンジル−アミン保護基である、ステップ、
ステップ2−2:
式IXの前記化合物を、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−エトキシ−ブロモメチルエーテルと組み合わせて式Xのラクトンを得るステップ、
ステップ2−3:
式Xの前記ラクトンを還元して式XIのラクトールにするステップ、
ステップ2−4:
式XIの前記ラクトールを開環して式XIIのアルデヒドを得るステップ、
ステップ2−5:
式XIIの前記アルデヒドを式XIIIのアルケニルアミンに変換するステップ、およびステップ2−6:
式XIIIの前記アルケニルアミンを脱保護し、かくして得られた対応する遊離塩基を式IVの塩に変換するステップ
を含む、項目1から16のいずれかに記載のプロセス。
(項目18)
式IIの前記化合物が、スキームIII
の中に図示されているプロセスに従って提供され、
前記プロセスが、
ステップ3−1:
ピログルタミン酸をトリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン酸により処理して式XIVの(3R,6S)−3−tert−ブチルジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5(6H)−ジオンを得るステップ、
ステップ3−2:
式XIVのピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5(6H)−ジオンをギ酸メチルと反応させて式XVのピロロ[1,2−c]オキサゾール−7a−カルバルデヒドを得るステップ、
ステップ3−3:
式XVの前記カルバルデヒドを式XVIの7a−ビニル−ジヒドロ−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−1,5−ジオンに変換するステップ、および
ステップ3−4:
式XVIの前記ジオンを還元して式IIの(3R)−1,1−ジメチル−7a(R)−エテニル−テトラヒドロ−1(R/S)−ヒドロキシ−3H,5H=ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オンを得るステップ
を含む、項目1から16のいずれかに記載のプロセス。
(項目19)
ステップ「c」が、
(i)ステップ(b)からの式VIIの前記化合物を、それを塩基により処理することによって式VIIbの対応する遊離塩基に変換するステップ、および
(ii)式VIIbの前記遊離塩基を還元して式VIIIa、
の化合物を得るステップを含むプロセスによって場合によって置き換えられる、項目1に記載のプロセス。
(項目20)
ステップ「c」が、式VIIの前記塩化合物を、対応する遊離塩基中間体を提供することなく、直接還元剤により処理することによって行われる、項目1に記載のプロセス。
(項目21)
以下の式:
の化合物。
First generation catalyst)」として記載されている触媒および国際公開第WO99/51344号および国際公開第WO00/71554号に「Grubbsの第二世代触媒(Grubbs’ Second Generation catalysts)」として記載されている触媒および国際公開第PCT/US01/24955号に「Hoveyda−Grubbsの第一および第二世代触媒(Hoveyda−Grubbs’ First and Second Generation catalysts)」として記載されており、いずれもMateria社から入手できる触媒、(ii)国際公開第WO2007/003135号に記載されており、Zannan Pharma社から入手できるZhanの触媒、および(iii)国際公開第WO2004/035596号に記載されており、Boehringer−lngelheim社から入手できるGrelaの触媒。本発明のいくつかの実施形態においては、(i)キレート化イソプロポキシベンジリデン配位子、および(ii)ビスメシチレン(bismestiylene)置換N−ヘテロ環状カルベン配位子を有する触媒、例えば、Hoveyda−Grubbsの第二世代触媒を使用するのが好ましい。
a)ピログルタミン酸を、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と共に還流させるか、または
b)ピログルタミン酸を、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と共に加熱するか、または
c)ピログルタミン酸を、ヘキサメチルジシラザン(disilizane)と共に還流させ、次にその生成物をトリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン酸と反応させるか、または
d)ピログルタミン酸およびトリエチルアミンをクロロトリメチルアミンと共に加熱し、次にその生成物をトリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と反応させるか、または
e)無水トリフルオロ酢酸を、ピログルタミン酸、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸の混合物に加え、その反応が完了するまで温度を約50℃乃至約100℃に維持するか
の1つを用いて実施するのが好ましい。
ステップ1:
式XIの化合物(WO2003/054840に記載されているようにして調製した)(100.0g、154.9mmol)のNMP(200mL)中のRTの溶液に、KHCO3(4.6g、45.9mmol)および水(3mL、166.7mmol)を連続して加えた。得られた混合物を、20℃で16時間にわたって激しく撹拌した。温度を次に50℃に上げ、その反応物をさらに2時間撹拌した。その反応物を冷却してRTに戻した後、200mLの水を加えた。得られた溶液を、TBMEにより抽出した(2×200mL)。その合わせた有機層を、14%のNaHSO3および7%のAcOHの水溶液(2×100ml)、NaHCO3の飽和水溶液、およびブラインにより連続して洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)して、濾過し、真空中で濃縮した。式XIIの粗製化合物を、さらなる精製はしないで次の段階にそのまま持ち込んだ。
トルエン(200mL)中のPh3PCH3Br(78.0g、217.0mmol)のスラリーに、NaHMDS(トルエン中13%、306g、217mmol)を−15℃でゆっくり加えた。得られた混合物を1時間スラリー化させた後、ステップ1からの粗生成物をゆっくり加えた。その反応物を次にRTまで温め、さらに1時間撹拌した。0℃に冷却した後、その反応物を6%のAcOH水溶液(400mL)により失活させ、NaHCO3の飽和水溶液により洗浄した。その有機層を次にMgCl2(25g、263mmol)により処理し、RTで3時間撹拌した。濾過後、その有機層をシリカゲル(100g)で処理し、30分間撹拌した。濾過後、その固体をトルエンで洗浄した(2×100mL)。その濾液を集め、真空中で濃縮してトルエン中の式XIIIの粗生成物を生じさせ、それをさらなる精製はせずに次のステップにそのまま持ち込んだ。
トルエン(300mL)中のステップ2の生成物の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(21mL、152.4mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌した。その反応物を次にMeOH(12.4mL、305mmol)により失活させ、15%のNaHSO3水溶液(200ml)で、続いて飽和NaHCO3水溶液(200mL)により連続して洗浄した。式XIIIの遊離塩基のその粗生成物を含有する有機層をさらなる精製はせずに次の段階にそのまま持ち込んだ。
上記のステップ3のトルエン中の粗生成物に、MeOH(50mL)に溶解したマレイン酸(18g、155mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。得られた溶液の量を、次に、真空蒸留の下で、40℃で100mLまで減少させた。40℃で、n−ヘプタン(100mL)をその得られた溶液に加えた。RTに冷却した時点で、マレイン酸塩の結晶化が起こり、さらなるn−ヘプタン(500mL)を加えた。2時間撹拌後、その固体を、濾過し、トルエン(400mL)、n−ヘプタン(200mL)および水(250mL)により洗浄した。そのウェットケーキを真空下45℃で12時間乾燥して式IVaの化合物を生じさせた(61g、619734−Dによる77%の収率)。融点135℃〜140℃。
実施例1からのステップ3の粗生成物(遊離塩基)のトルエンの溶液に、濃HCl(13mL、156mmol、水中37%)を加えた。1時間撹拌後、得られた混合物の量を真空蒸留下で、40℃で200mLまで減少させ、次に水(6.6mL、465mmol)を加えた。RTまで冷却した後、n−ヘプタン(700mL)をゆっくり加えた。得られたスラリーを、RTで6時間撹拌し、次に0℃に冷却し、さらに6時間撹拌した。その生成物を濾過し、n−ヘプタン(200mL)で洗浄し、真空下の室温で12時間乾燥して白色固体としてのIVbを提供した(51.8g、XIからの73モル%の収率)。融点(分解を伴う)37℃。
撹拌器、温度計、ディーンスターク還流冷却器、および窒素導入管を備えた250mLの三つ口フラスコに、L−ピログルタミン酸(20.0g、154.8mmol)、トルエン(60mL)、ジエチレングリコールジメチルエーテル(60mL)、トリメチルアセトアルデヒド(40.0g、464.4mmol)、およびCH3SO3H(1.5g、15.6mmol)を加えた。その反応混合物を、102〜120℃(還流)で14.5時間、すなわち、ディーンスターク装置により水を除去して反応が完了するまで、加熱して還流した。その反応混合物を35℃まで冷却し、真空下で50mLの最終的な量まで蒸留した。その混合物を1時間かけて20℃まで冷却し、n−ヘプタン(140mL)を1時間かけて加えた。その反応混合物を1時間かけて−5℃まで冷却し、1時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ヘプタン(60mL)および水(60mL)により洗浄し、真空下50℃で乾燥して、オフホワイト結晶固体としてのXIVを提供した(23.9g、79%の収率)。融点(分解を伴う)116〜168℃。
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた250mLの三つ口フラスコに、L−ピログルタミン酸(200g、1.6mol)、NMP(400mL)、トリメチルアセトアルデヒド(500mL、397g、4.6mol)、およびCH3SO3H(30mL、44.5g、0.46mol)を加えた。その反応混合物を82.5℃(還流)に15分間加熱し、TFAA(240mL、1.11当量)を、4.5時間をかけてゆっくり加えた。その温度を82.5℃でさらに4.5時間にわたって維持した。そのフラスコを1時間かけて20℃まで冷却し、その混合物を、水(2L)中のNaHCO3(325g、3.9mmol)の5℃のスラリーに1時間かけて移した。そのスラリーを濾過し、氷冷水(400mL)で洗浄した。そのウェットケーキを次に真空下50℃で乾燥し、オフホワイト結晶固体としてのXIVを提供した(244g、72%の収率)。
撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた500mLの三つ口フラスコ(1)に、XIV(30.0g、132mmol)およびTHF(300mL)を加えた。混合物を−20℃に冷却した後、水素化リチウムトリ(t−ブトキシ)アルミニウム(1M THF、162mL)を、−20℃前後の温度を維持しながら2時間かけて加えた。温度を次に12時間かけて0℃まで上げた。その反応物を、30分間かけてEtOAc(12.0mL)を加え、続いて0℃で30分間撹拌し、次いで氷AcOH(12.0mL)をゆっくり30分間かけて加えて失活させた。撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた別の1Lの三つ口フラスコ(2)に、微細に粉砕した硫酸ナトリウム十水和物(30g、93mol)およびTHF(150mL)を0℃で加えた。フラスコ(1)中の反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物を含有するフラスコ(2)に温度を0℃に維持しながらゆっくり移した。フラスコ(2)の温度を1時間かけて上昇させ、20℃で1時間撹拌した。フラスコ(2)の内容物を濾過し、そのウェットケーキをTHFにより3回洗浄し(180mL、120mL、および次に120mL)、その濾液を合わせて真空中で60mLまで濃縮した。撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた1000mLの三つ口フラスコ(3)に、水(300mL)を加えた。フラスコ(2)からの混合物を5℃に冷却し、次にその水に激しい撹拌と共に2時間をかけて加えると、その結果その生成物は沈殿した。そのスラリーを真空中で450mLまで濃縮し、その固体を濾過によって単離した。そのウェットケーキを50℃で12時間乾燥して、白色/オフホワイトの固体としての25.1gの式IIの化合物を83%の収率で提供した。融点88℃。
b)トルエン(440mL)中のIVa(100g、0.193mol)の混合物に、RTでNaOH水溶液(440mL、1N)を加えた。その反応混合物をRTで30分間撹拌した。その水層を分離し、その有機層を10%のNaCl水溶液(440mL)で2回洗浄した。その粗生成物IV遊離塩基をさらなる精製はしないで使用した。
c)該イソプロパノール(200mL)中のVIの粗遊離塩基溶液に、p−トルエンスルホン酸(40.4g、0.212mol)のイソプロパノール(270mL)中の溶液をRTで加え、続いて、水(440mL)を加えた。その混合物に結晶のVIa約0.5gを種晶として添加し、RTで1時間撹拌した後さらに水(880mL)を加えた。RTで8時間撹拌した後、結晶を濾過して集め、イソプロパノール/水、水およびヘプタンにより洗浄し、乾燥して、白色結晶粉末としてのVIaを生じさせた(122g、V基準の収率88%)。融点80.2〜93.4℃。
130.0g(181.4mmol)のVIa(VIp−トルエンスルホン酸(TsOH)一水和物)および51.7g(272.1mmol)のトルエンスルホン酸のトルエン(3.25L)中の溶液を、減圧下(60〜80mmHg)50℃で、1.95Lの最終量まで蒸留した。蒸留が完了した時点で、VIaおよびトルエンエンスルホン酸を含有するトルエン溶液を約80mmHgまで排気し、次いで液面下に沈めた針によりN2でパージした。このスパージング作業を2回繰り返した。第2の反応器中で、構造
PTCの存在下でのメタセシス触媒の還元
HPLCが式VIaの化合物の式VIIaの化合物への完全な変換を示すまで上記のようにして実施例5を繰り返した。その反応が完了した時点で、16%のNa2S2O5水溶液(650mL)をその反応器に30分間かけて2.5gの塩化テトラ−n−ブチルアンモニウムと共に加えた。その反応混合物の温度を60℃と80℃の間に維持して、その混合物を0.7時間撹拌し、その後その混合物を25℃まで冷却し、0.5NのNaHCO3の水溶液(650mL)を加えた。その二相混合物を次に25℃で1時間撹拌し、そのまま安定させ、その下の水層および界面を除去し、その反応混合物を実施例5に記載したように仕上げた。その結果は、同様であり、本明細書の上で記したスキーム4のプロセスによるメタセシス触媒の還元におけるPTCの使用によって提供される利点を実証した。
トルエン(600mL)中のVIIa(100g、0.187mol)の混合物に、NaOH水(5%、300mL)を加えた。その混合物を15分間撹拌した後、有機層を分離し、ブライン(10%、2×500mL)で洗浄した。その有機層を次にPd/C(10g、50%ウェットのカーボン中10%)およびNuchar−Aquaquard(50g)により60〜80psiで4〜8時間または反応が完了するまで水素化にかけた。その反応物をセライトのパッドにより濾過した。そのセライトをトルエン(100mL)で洗浄した。その合わせたトルエン溶液を500mLまで濃縮した。HCl水溶液(約35%、20ml、約1.3当量)をその反応溶液中にゆっくり加え、その混合物を0℃までゆっくり冷却した。その生成物を濾過によって集め、トルエンおよびMTBEの溶液(1:1)により洗浄した。そのウェットケーキを40〜45℃で乾燥して95gの白色〜オフホワイトの固体としてのVIIIを生じさせた(95%の収率)。融点152〜154℃。
方法1:VIII(20g)を、155.0gのEtOH−イソプロパノール−水−HCl原液(原液作製:168.6gの無水EtOH、368.7gの水、11.6gのイソプロパノール、1.6gの37%HCl)中に懸濁させ、透明な溶液が得られるまで加熱して還流(78〜79℃)させた。その混合物を次に72℃と73℃の間の温度にゆっくり冷却し、場合によって、20mlの原液中に懸濁させた0.4gの微粉化したIaを種晶として添加した。使用するその種晶の量は、生成物の粒径分布(PSD)に変化を生じさせるために0.0と2.0gの間で変えることができる。そのバッチはさらに0.5℃/分の速さで0℃まで冷却し、真空下で濾過し、40mLの原液により洗浄した。最後にそのバッチは、真空下40℃の温度で少なくとも18時間乾燥し、18.7gの白色固体としてのIaを生じさせた(91.2%)。
カラムクロマトグラフィー後に薄茶色の油として単離。
ジエチルエーテルからオフホワイト固体として単離。
1:2のジエチルエーテル/ヘプタン中での粉砕を経てカラムクロマトグラフィーにより精製後オフホワイトの固体として単離。
カラムクロマトグラフィー後ジエチルエーテル中10℃で3時間粉砕することによって微細な白色のHCl塩として単離。
カラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテルからオフホワイトのHCl塩として単離。
カラムクロマトグラフィーによって精製後ジエチルエーテル中5℃で12時間粉砕したオフホワイトのHCl塩として単離。
カラムクロマトグラフィーによって精製後ジエチルエーテル中5℃で3時間粉砕することによりHCl塩として単離。
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