PT2346823E - Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona - Google Patents

Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona Download PDF

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George G Wu
Jian Cui
Gerald Werne
Robert K Orr
Frank Xing Chen
Victoria M Sprague
Fucheng Zhang
Ji Xie
Liansheng Zeng
Louis Peter Castellanos
Yuyin Chen
Marc Poirier
Ingrid Mergelsberg
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Description

DESCRIÇÃO "INTERMEDIÁRIOS PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS 8-[{1-(3,5-BIS-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-ETÓXI}-METIL]-8-FENIL-l,7-DIAZA- SPIRO[4.5]DECAN—2 —ONA"
Campo da Invenção
Este pedido pertence a intermediários úteis na preparação de compostos 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoro-metil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-l,7-diaza-spiro[4.5]-decan-2-ona e os compostos intermediários preparados desta forma.
Antecedentes da Invenção A identificação de qualquer publicação, patente, ou pedido de patente nesta secção ou em qualquer secção deste pedido não é uma admissão de que essa publicação é técnica anterior à presente invenção. A preparação de diazaspirodecan-2-onas por exemplo, 8 - [ {1- (3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi}- metil]-8-fenil-l,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona, por exemplo, (5S,8S)-8- [{(IR)-1-(3,5-Bis-(trifluorometil)- fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-l,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (o composto de Fórmula I) foi descrita na Patente US N.° 7,049,320 (a patente '320), emitida em 23 de Maio de 2006.
Os compostos descritos na patente '320 são classificados como compostos de taquiquinina, e são antagonistas dos receptores da neuroquinina-1 de neuropeptídeo (referidos aqui como antagonistas dos receptores "NK-1"). Outros antagonistas dos receptores NKl e a sua síntese foram descritos, por exemplo, em Wu e outros, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts e outros, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); e Rogiers e outros, Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001) e no Pedido Internacional publicado n.° WO 05/100358.
Um processo para a preparação do composto de Fórmula I está também descrito no pedido U.S. N°. 2008/003640, apresentado em 20 de Março de 2008 (o pedido '640). Os antagonistas dos receptores "NK-1" demonstraram ser agentes terapêuticos úteis, por exemplo, no tratamento da dor, inflamação, enxaqueca, emese (vómitos), e nocicepção. Entre os muitos compostos revelados na patente '320 acima mencionada, estão vários diazaspirodecan-2-onas novas, incluindo o composto de Fórmula I, que são úteis no tratamento da náusea e emese associados com qualquer fonte de emese, por exemplo, emese associada com a recuperação da anestesia ou tratamentos de quimioterapia (náusea induzida pela quimioterapia e emese, aqui, CINE). O método de síntese para a preparação do composto de Fórmula I descritos na patente '320 geralmente segue Esquema A na disposição de compostos 8-[ {1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-l,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona.
0 processo para a preparação do composto de Fórmula I descritos na patente '320 é realizado em 18 passos individuais a partir de materiais comercialmente disponíveis, e em diversos passos do processo descrito na patente '320, os compostos intermediários devem ser isolados ou isolados e purificados antes da utilização num passo subsequente, muitas vezes utilizando cromatografia em coluna para esse efeito. Em geral, o esquema de síntese descrito na patente '320 consome uma percentagem maior do que a desejável de compostos de partida e intermediários na produção de isómeros indesejados. O processo para a preparação do composto de Fórmula I descrito no pedido '640 geralmente segue o Esquema B:
0 processo descrito no Esquema B compreende cerca de metade do número de passos em comparação com o Esquema A e produz o composto com maior rendimento do que o Esquema A, no entanto, ambos os esquemas sofrem de má diastereosselectividade.
Por conseguinte, o que é necessário é um processo mais eficiente e convergente que tem diastereosselectividade melhorada.
Sumário da Invenção
Estes e outros objectivos são vantajosamente proporcionados pela presente invenção, que num dos seus aspectos, tal como ilustrado no Esquema I, revela um processo de produzir mono-hidrato de hidrocloreto de (5S,8S)—8 — [ {1 — (R)-(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, o composto de Fórmula VIII .
em que o processo inclui: a) fornecer o composto do sal de Fórmula Via, [5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etóxi]-metil]-1-fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona] [Sal 2], em que "Sal 2" representa, pelo menos um protão ligado a um grupo funcional de base no composto de Fórmula Via, por exemplo, um par de electrões de azoto, formando-se assim um catião amónio, e com ele associada uma porção de anião coordenado, por exemplo, a base conjugada de um ácido, e ciclização do composto dieno-sal de amina com a Fórmula Via com um catalisador de metátese de fecho de anel; b) a conversão do produto ciclizado do passo (a) para um sal para se obter o composto de fórmula VII [ (5R, 8S)-8- [1- (R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-2-ona]-sal 3, em que "Sal 3" representa pelo menos um protão ligado a uma base de grupo funcional no composto de fórmula VII e com ele associado uma porção anião coordenado; c) o tratamento do composto sal de fórmula VII, fornecida no passo (b) com uma base de hidróxido de fórmula M-OH, por exemplo, em que "M" é um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, para fornecer o composto de base livre correspondente de Fórmula Vllb, reduzindo o composto de base livre VIIb e tratando o produto de redução com HC1 para se obter o hidrato de hidrocloreto de 1,7-diazaespiro[4.5]dec-2-ona de Fórmula VIII; e d) opcionalmente, a recristalização do sal de HC1 de Fórmula VIII obtendo-se assim o composto de Fórmula Ia.
Em algumas formas de realização do Esquema I, é preferido realizar a redução no passo "C" no composto sal de fórmula VII sem libertar a forma de base livre do mesmo e recuperar o produto de sal reduzido produzido deste modo, em vez de precipitar o sal do produto de redução da base livre.
Em algumas formas de realização, de preferência, o passo (a) do Esquema I é efectuado na presença de uma quantidade suficiente de ácido adicionado para diminuir a carga (quantidade de catalisador presente) do catalisador de metátese de fecho de anel empregue. Em algumas formas de realização do Esquema I utilizando ácido adicionado no passo (a) , é preferível utilizar um ácido tendo um pKa que é aproximadamente o mesmo ou menor do que o do composto do dieno da fórmula VI a ser ciclizado na reacção, por exemplo, um ácido tendo um pKa igual ou inferior a 6,5. Em algumas formas de realização do Esquema I empregando ácido adicionado no passo (a), prefere-se que o ácido seja: (i) um ácido mineral, por exemplo, HC1, HBr, ou ácido sulfúrico; (ii) um ácido mono ou di-orgânico, por exemplo, ácido acético, proponóico, maleico, fumárico, trifluoroacético, ou tartárico; ou (iii) um ácido sulfónico, por exemplo, um ácido alquilsulfónico ou ácido alquilsulfónico substituído, por exemplo, ácido metanossulfónico, mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfónico, ou ácido trifluorometanossulfónico, ou um ácido arilsulfónico aromático, por exemplo ácido p-toluenossulfónico ou um ácido arilsulfónico substituído. Em algumas formas de realização que utilizam um excesso de ácido no Passo 2, o ácido é, de preferência, um ácido arilsulfónico, mais preferivelmente ácido p-tolisulfónico. Em algumas formas de realização que empregam ácido em excesso no Passo 2, é preferível adicionar o ácido numa quantidade de desde cerca de 0,1 a cerca de 2,0 equivalentes em relação à quantidade de substrato inicialmente presente na mistura de reacção.
Em algumas formas de realização do esquema I é preferido efectuar a reacção de ciclização no passo (a) pelo processo ilustrado no Esquema Ia.
em que a linha a tracejado do composto de Estrutura XX representa uma dupla ligação opcional e "Sal 2" é como definido acima;
Ar é uma porção arilo, por exemplo, fenilo ou mesitilo (2,4,6-trimetilfenil); L é P(R2a)3, em que R2a é independentemente seleccionado e é fenilo, arilo, alcóxilfenilo ou alquilo; M é um metal que é ruténio, paládio ou irídio; X é halogéneo; R é H, arilo ou heteroarilo; e HX é uma espécie acídica, de preferência em que "X" seja: halogéneo, por exemplo, cloreto, brometo, ou iodeto; sulfato; sulfite; ou uma porção sulfonato, por exemplo, mesilato, trifluorometilsulfonato, ou um sulfonato de arilo, por exemplo tosilato, o processo compreendendo: (i) o contacto de um sal de amina secundária de Fórmula VI com um ácido de Fórmula HX; (ii) a adição de um catalisador de metátese de fecho de anel para a mistura do passo (i) , de preferência numa quantidade que é subestequiométrica em relação à quantidade do composto de Fórmula VI utilizado; e (iii) o aquecimento da mistura para ciclizar o composto de Fórmula VI.
Em algumas formas de realização do Esquema Ia, o catalisador de metátese de fecho do anel usado na reacção é de preferência seleccionado de entre os compostos de Fórmulas XXa, XXb, ou XXd:
em que o metal (M) é, de preferência um metal de transição com um estado de oxidação formal de fornecimento 8 electrões de orbital "d" (um metal de transição do grupo 8, por exemplo, ruténio, paládio ou irídio, ou um metal de transição do grupo 6, por exemplo, molibdénio) , "L1" é um ligando de carbono ligado com ligação sigma com capacidade substancial de retroligação pi, por exemplo, o ligando de imidazole mostrado nos compostos de Fórmulas XXa e XXd, e L2 é um ligando monodentado, por exemplo, um ligando de fosfina, por Exemplo (Cy3P) ou, conforme indicado, L2 é opcionalmente ligado ao substituinte R3 do ligando de carbeno, e quando está opcionalmente ligado ao ligando de carbeno através R3, ilustrado pela linha a tracejado semicircular entre L2 e R3, L2 constitui um ligando bidentado, e L2 é uma porção quelante, por exemplo, uma porção de oxigénio, fósforo, ou azoto, por exemplo, a porção de oxigénio no ligando bidentado de alcóxibenzilideno mostrado no catalisador de Fórmula XXd, por exemplo, um ligando isoproxibenzilideno, R1 é independentemente seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, ou hidrogénio, R3 é um alquil-heteroarilo ou arilo, por exemplo, uma porção de fenilo, ou quando R3 não está ligado a L2, R3 pode ser hidrogénio, e (X) é uma base conjugada de um ácido forte, de preferência, X é uma porção de sulfonato, por exemplo, tosilato, ou uma porção de halogénio, por exemplo, cloreto.
Será apreciado que no Esquema I de reacção acima mostrado, embora o composto de Fórmula Ia seja o enantiómero (S,S,R), o processo da invenção pode ser empregue utilizando materiais de partida da configuração estereoisómero apropriada para preparar todos os isómeros de um composto de Fórmula I, isto é,
Em algumas formas de realização da invenção é preferido fornecer o composto de Fórmula Via utilizado no Esquema I pelo processo do Esquema Iaa
Em que o processo inclui: a) fornecer ο pirazolo-5-ona de Fórmula III; b) fornecer o composto de base livre de Fórmula IV, [ (IS) —1—({ (lR)-l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi} metil)-l-fenilprop-2-enil)amina, e fazendo-o reagir com o composto de Fórmula III, desde que no passo (a) para se obter a dieno-imina de Fórmula V, [((5R)—5— ( (Z) — { [(IS)—1— ( { (IR) — 1- [3,5bis(trifluorometil)-fenil]-etóxi}metil)-1-fenil-prop- 2- en-l-il]imino}metil)-5-vinilpirrolidin-2-ona) ] ; c) a redução do composto dieno-imina de Fórmula V preparado no passo (b) para se obter o composto dieno-amina correspondente, convertendo-o no composto de sal correspondente de fórmula VI, [5(R)—[[[1(S)—[[1(R)—[3,5— bis(trifluorometil)-fenil]etóxi]-metil]-l-fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona] [Sal 2], em que "Sal 2" representa pelo menos um protão ligado a um grupo funcional básico no composto de Fórmula VI, por exemplo, o par de electrões de um átomo de azoto no composto, e associada com o mesmo, uma porção aniónica coordenada.
Em algumas formas de realização da presente invenção é preferido fornecer o composto pirazolo-5-ona de Fórmula III, no Passo (a) do Esquema laa por tratamento do composto de Fórmula II, (3R)-(1,1-dimetiletil)-7aR-eteniltetrahidro-1(R/S)-hidroxi-3H,5H-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona, com uma base apropriada, por exemplo, trietilamina. Em algumas formas de realização da presente invenção é preferido fornecer o composto de base livre de Fórmula IV no passo (b) do Esquema laa por tratamento do composto de sal correspondente de fórmula IVa com uma base solúvel em água, por exemplo, hidróxido de sódio,
em que, Sal 1 representa pelo menos um protão ligado a um grupo funcional básico, por exemplo, o substituinte de amina, no composto de fórmula IVa e associado com o mesmo uma porção aniónica coordenada. Os ácidos adequados para a preparação dos compostos de sal de Fórmula IVa são, por exemplo: ácidos orgânicos, por exemplo, ácido maleico, ácido succínico, ou ácido málico; e ácidos inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr e Hl. Em algumas formas de realização, no Passo 2, de preferência, o catalisador de metátese de fecho de anel é um catalisador de metátese de fecho de anel de Formula XX, descrita no Esquema 4 (abaixo) .
Em algumas formas de realização da presente invenção é preferido preparar o intermediário de Fórmula IV utilizando o processo ilustrado no Esquema 2, passos 2-3 e seguintes. Em algumas formas de realização, é preferido fornecer o intermediário de Estrutura X para uso na preparação do composto de Fórmula IV como mostrado no Esquema II, passos 2-1 e 2-2.
Em que o processo inclui:
Passo 2-1:
Ciclizar o derivado de 2-fenilglicina mostrado com PhCH(OCH3)2 para se obter a oxazolidinona de Fórmula IX, em que
Cbz é um grupo protector de amina carboxibenzilo;
Passo 2-2:
Combinar o composto de Fórmula IX com éter [3,5-bis (trifluorometil)fenil]etoxi-bromometilo para se obter a lactona de Fórmula X;
Passo 2-3:
Reduzir a lactona de Fórmula X para o lactol de Fórmula XI;
Passo 2-4: A abertura do anel do lactol de Fórmula XI para se obter o aldeído de Fórmula XII;
Passo 2-5:
Converter o aldeído de Fórmula XII na alquenilamina de Fórmula XIII; e
Passo 2-6:
Desproteger a alquenilamina de fórmula XIII e converter a base livre correspondente assim obtida no sal de Fórmula IV.
Em algumas formas de realização da presente invenção é preferido preparar o intermediário de Fórmula II de acordo com o processo ilustrado no Esquema 3.
em que o processo inclui:
Passo 3-1:
Tratar o ácido piroglutâmico com trimetilacetaldeído e ácido metanossulfiónico para se obter (3R,6S)-3-terc-butildihidro-lH-pirrolo[1,2-c][l,3]oxazole-1,5(6H)-diona de Fórmula XIV;
Passo 3-2:
Fazer reagir o pirrolo[1,2-c][1,3]oxazole-1,5 (6H)-diona de Fórmula XIV com formato de metilo para se obter pirrolo [ 1,2-c]oxazole-7-carbaldeído de Fórmula XV;
Passo 3-3:
Converter o carbaldeido de Fórmula XV em 7a-vinil-dihidro-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazole-1,5-diona de fórmula XVI; e
Passo 3-4:
Reduzir a diona de Fórmula XVI para se obter (3R)-1,l-dimetil-7a(R)-etenil-tetrahidro-1(R/S)-hidroxi-3H,5H= pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona de Fórmula II. A presente invenção diz respeito aos seguintes novos intermediários utilizados ou preparados nos processos representados nos Esquemas 1-3:
0 Esquema 4 ilustra um processo químico para a remoção de catalisador de metátese a partir da mistura de reacção após o fecho do anel estar completo. Em algumas formas de realização da presente invenção, é preferível utilizar o processo químico ilustrado no Esquema 4, no final da reacção do passo 2 mostrado no Esquema 1 para a remoção do metal associado com o catalisador de metátese empregue na reacção de ciclização. Deste modo, o Esquema 4 ilustra a remoção de um catalisador de metátese de Fórmula XXa', de preferência, o complexo de fórmula XXa' é um complexo metálicos de carbonetos N-heterocíclico, mas será apreciado que o processo possa ser empregue para remover quimicamente qualquer catalisador de metal de metátese de a mistura de reacção.
em que
As linhas tracejadas representam ligações opcionais; R é fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo ou 2,6- dimetilfenilo; M é, de preferência, um metal de transição com um estado de oxidação formal fornecendo 8 electrões orbitais "d" (um metal de transição do grupo 8, por exemplo, ruténio, paládio ou iridio) ou um metal de transição do grupo 6, por exemplo, molibdénio; L2 é um ligando de fosfina, por exemplo, P(R)3, em que "R" representa fenilo arilo, ou alquilo, por exemplo, (Cy)3P, ou opcionalmente, L2 está ligado ao substituinte carbeno através R3, indicado pela linha tracejada semicircular entre L2 e R3, formando um ligando bidentado, em que L2 é uma porção de quelação, por exemplo, uma porção oxigénio, fósforo ou de azoto, por exemplo, a porção oxigénio no ligando bidentado isoproxi-benzilideno mostrado no catalisador de fórmula XXd (aqui), R1 é independentemente seleccionado de entre arilo, alquilo, ou hidrogénio; R2 é H, OH, ou =0; R3 é uma porção arilo, alquilo ou fenilo, ou H se L2 não estiver ligado a R3, e (X) é uma base conjugada de um ácido forte, por exemplo, um anião de halogéneo, sulfato, sulfito ou sulfonato, de preferência, "X" é um anião sulfonato, por exemplo tosilato ou uma porção halogénio, que é cloreto ou brometo; o processo compreendendo: (i) o aquecimento de uma mistura de uma solução aquosa de um agente redutor, de preferência um reagente de redução que é metabissulfito de sódio (Na2S205) , sulfito de sódio (Na2S03) , bissulfito de sódio (NaSChH) , ácido hipofosforoso (ácido fosfínico, H3PO2) , formato de sódio (NaOCHO) ou sal de sódio de ácido fosforoso (NaH2P03) , ou misturas de dois ou mais, na presença de uma solução compreendendo um solvente orgânico não miscível em água e pelo menos um complexo metálicos de carbonetos N-heterocíclico de Fórmula [XX], [XXa], [XXb] ou [XXd]; e (ii) a separação do complexo de metal de Fórmula ML2 da camada orgânica depois do aquecimento do Passo (i) por: (a) filtração, em que o complexo de metal é insolúvel; ou (b) quando o complexo de metal seja solúvel, por absorção do complexo de metal pela camada aquosa e separação das camadas orgânica e aquosa.
Em algumas formas de realização, é preferido realizar o processo do Esquema 4, na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um sal de amónio quaternário, por exemplo, um sal de amónio quaternário da fórmula [ (Ra3) 4N] +X~, em que Ra3 é alquilo, por exemplo, n-butil-, e X é um haleto, sulfonato, ou nitrato.
Em algumas formas de realização, é preferido empregar como agente de redução: (i) um ou mais compostos de sais inorgânicos, por exemplo, Na2S205, Na2S03, ou NatbPCb; (ii) um ácido fosforoso, por exemplo, H3PO2; (ill) um ou mais compostos de hidreto metálico, por exemplo, hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ou hidreto de alumínio e lítio; (iv) uma redução realizada com hidrogénio e um catalisador, por exemplo, paládio sobre carbono; (v) um agente redutor orgânico, por exemplo, ácidos ascórbico e oxálico; (vi) peróxido de hidrogénio; ou (vii) um ou mais reagentes redutores metálicos, por exemplo, cobre, zinco, ferro ou magnésio. Será apreciado que ainda que o Esquema 4 seja ilustrado com o catalisador de metátese de Fórmula XXa, o processo irá produzir resultados e vantagens semelhantes se utilizado na presença de qualquer catalisador de metátese.
Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir descrição detalhada seguinte.
Descrição Detalhada da Invenção
Processos anteriores para a preparação do composto de Fórmula I incluem a preparação da porção piperidinilo, seguida por reacções para adicionar o anel de espiro pirrolidinilo, enquanto o processo presentemente reivindicado cicliza 3,5-bis(trifluorometil)- fenil]etoxi]metil]-l-fenil-2-propenil]amino]metil]-5-etenil-2-pirrolidinona. Em comparação com processos anteriores, o processo divulgado pela presente invenção para a preparação do composto de Fórmula I é convergente e mais curto, melhora a selectividade enantiomérica e diastereomérica, proporciona o composto com rendimento mais elevado, e é mais fácil e mais eficaz em termos de custos para utilização.
Os termos utilizados aqui nos esquemas gerais, nos exemplos, e ao longo da especificação, incluem as seguintes abreviaturas, em conjunto com o seu significado, a menos que definido de outro modo, no ponto do seu uso a seguir: Me (metilo); Bu (butilo); t-Bu (butilo terciário); Cbz-(Carboxibenzilo) ; Et (etilo); Ac (acetilo); t-Boc ou t-BOC (t-butoxicarbonilo); DMF (dimetilformamida); THF (tetra-hidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); RT (temperatura ambiente, geralmente 25°C); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); NMP (l-metil-2-pirrolidinona) ; MTBE ou MTBE (éter metil-terc-butilo) ; Me (metilo) ; Mes, quando usado como um substituinte estrutural (mesitilo, o qual é 2,4,6-trimetilfenil-porção); Ph (fenilo); NaHMDS (hexametildisilizano de sódio); DMI (1,3-dimetil -2-imidazolidinona); AcOH (ácido acético); LHMDS (bis(trimetilsilil)amida); TMSC1 (clorotrimetilsilano ou cloreto de trimetilsililo) ; TFAA (anidrido trifluoroacético) ; e IPA (isopropanol) . Tal como aqui utilizados, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, são entendidos como tendo os seguintes significados:
Alquilo significa um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono.
Halogénio significa uma porção de halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. PTC, um catalisador de transferência de fase, um agente que facilita a transferência de uma porção reactiva ou do produto da reacção de uma fase para outra fase, numa mistura de reacção.
Uma linha ondulada que aparece numa estrutura que junta um grupo funcional à estrutura na posição de uma ligação, indica geralmente uma mistura de, ou qualquer um dos, isómeros possíveis, por exemplo, os que contêm estereoquímica (R)- e (S)-.
Por exemplo,
significa contendo um de, ou ambos de
Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que nenhuma porção está representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metilo ligado através dessa ligação ao átomo, salvo indicação em contrário. Por exemplo,
No entanto, por vezes, nos exemplos aqui apresentados, a porção CH3 é explicitamente incluído em uma estrutura. Tal como aqui utilizado, a utilização de qualquer convenção para representar grupos metilo significa que é equivalente e as convenções são aqui utilizadas de forma intercambiável por conveniência sem pretender alterar o significado convencionalmente entendido para qualquer representação. 0 termo "isolado" ou "na forma isolada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto depois de ter sido isolado a partir de um processo. 0 termo "purificado" ou "na forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto depois de ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos dos peritos na arte, com uma pureza suficiente para ser caracterizável mediante as técnicas analíticas standard descritas aqui ou bem conhecidas dos peritos na arte.
Nos esquemas de reacção que representam as presentes invenções, os parenteses em redor de uma estrutura indicam que o composto não é necessariamente purificado ou isolado nessa etapa, mas é de preferência utilizado directamente no próximo passo. Além disso, vários passos nos esquemas de reacção gerais não especificam os procedimentos de purificação ou de separação para isolar os produtos desejados, mas os peritos na arte irão reconhecer que os procedimentos usados são bem conhecidos.
Os parâmetros típicos para o processo descrito no Esquema 1 são discutidos abaixo.
Com referência ao Esquema I acima, Em algumas formas de realização o passo 1 é tipicamente efectuado de acordo com o seguinte esquema de reacção:
Em algumas formas de realização, é preferido proporcionar o composto de Fórmula III realizando o Passo la, em que o composto de Fórmula II é convertido no composto de Fórmula III por tratamento com uma base, por exemplo, uma amina de alquilo inferior, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, ou tributilamina, num solvente que é miscível com água, por exemplo, um álcool inferior (isto é, com cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono), por exemplo etanol, metanol, isopropanol, butanol ou misturas dos mesmos, a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 80°C, de preferência entre cerca de 10°C até cerca de 60°C, mais preferencialmente desde cerca de 20°C até cerca de 30°C, e durante um período de desde cerca de 3 horas a cerca de 10 horas
No Passo lb, o composto de Fórmula III, por exemplo, como a mistura do Passo Ia, é adicionado a uma solução da base livre de Fórmula III e aquecido para reagirem os dois. Depois da adição, a mistura é aquecida ao refluxo e a água gerada na reacção é removida através de destilação azeotrópica para conduzir a reacção. Em algumas formas de realização, a base livre de Fórmula IV é preparada a partir de um sal de fórmula IVa por tratamento do sal de fórmula IVa com uma base solúvel em água, por exemplo, NaOH dissolvido num solvente de baixa polaridade, por exemplo, tolueno ou um solvente não-polar, por exemplo, xilenos, ou misturas dos dois.
Em algumas formas de realização, no Passo lc, é preferido reduzir o produto do Passo lb é com uma fonte de hidreto, por exemplo, reagentes redutores de hidreto de metal, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, ou triacetoxiborohidreto de sódio, na presença de um ácido, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico ou ácido trifluorometanossulfónico e as suas misturas para se obter a base livre de Fórmula VI. Em algumas formas de realização, é preferido realizar a reacção em tolueno, acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, ou misturas de dois ou mais destes. Em algumas formas de realização, é preferido realizar a reacção a uma temperatura de entre cerca de 0°C até cerca de 80°C, de preferência entre cerca de 10°C até cerca de 60°C, mais preferencialmente desde cerca de 15°C a cerca de 25°C. Em algumas formas de realização, é preferido realizar a reacção por um período de desde cerca de 2 horas até cerca de 10 horas. Após a obtenção de uma base livre de fórmula VI, esta é convertida (passo lc') num composto sal de Fórmula Via através de tratamento com um reagente ácido, por exemplo, ácido p-tolueno sulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido trifluoroacético, HCI , HBr, ou ácido sulfúrico. Em algumas formas de realização, é preferido realizar a conversão num composto de sal de Fórmula Via num solvente miscível em água, por exemplo, álcool de alguilo com cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol e os seus isómeros, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, e em seguida isolar o produto de sal.
No Passo 2, o composto de sal de Fórmula Via é convertido numa base livre, a qual é então ciclizada com um catalisador de metátese de fecho do anel, e o produto resultante é novamente convertido num sal e isolado.
Os catalisadores de metátese de fecho do anel são de preferência aqueles que contêm um metal com um ligando de carbeno, por exemplo, o catalisador de Fórmula XX:
em que o metal (M) é, de preferência, um metal de transição com um estado de oxidação formal que fornece 8 electrões de orbital "d" (um metal de transição do grupo 8, por exemplo, ruténio, paládio ou irídio) ou um metal de transição do grupo 6, por exemplo, molibdénio; (X) é uma base conjugada de um ácido forte, de preferência o símbolo X é: uma porção de sulfonato, por exemplo, tosilato; uma porção de halogéneo, por exemplo, cloreto; (L1) é um ligando de carbono com ligação sigma com capacidade substancial de retroligação pi, por exemplo, como mostrado no catalisador de fórmula XXa, um ligando de imidazolidina:
(em que Ar é uma porção arilo, por exemplo uma porção benzilo, fenilo ou mesitilo (2,4,6-trimetilfenilo)), L2 é um ligando de fosfina, por exemplo (Cy3P) , ou, como se indica, L2 está opcionalmente ligado a R3 ilustrado pela linha tracejada semicircular entre L2 e R3, em que L2 está ligado à porção de carbeno através R3, forma um ligando bidentado, e L2 é uma porção quelante, por exemplo, uma porção de oxigénio, fósforo ou de azoto, por exemplo, a porção de oxigénio no ligando bidentado de isoproxibenzilideno mostrado no catalisador de Fórmula XXd, R1 é independentemente seleccionado de entre arilo, alquilo ou hidrogénio, e R3 é uma porção alquilo ou fenilo, ou quando R3 não está ligado a L2, R3 pode ser hidrogénio.
Catalisadores de metátese de fecho do anel adequados estão disponíveis comercialmente, por exemplo: (i) os catalisadores descritos como "catalisadores de Grubbs de primeira geração" na Patente dos E.U.A. n.° 6.215.019 e descrito como "catalisadores de Grubbs de segunda geração" na publicação dos pedidos PCT n.°s WO 99/51344 e WO 00/71554 e os catalisadores descritos como "catalisadores de Hoveyda-Grubbs de primeira e segunda geração" na publicação do pedido PCT n.° PCT/US01/24955, ambos disponíveis em Materia; (ii) catalisador de Zhan descrito na publicação do pedido internacional n.° WO 2007/003135), disponível em Zannan Pharma; e (iii) o catalisador de Grela descrito na publicação do pedido internacional n.° W)2004/035596, disponível em Boehringer-Ingelheim.
Em algumas formas de realização da presente invenção, é preferido utilizar um catalisador com: (i) um ligando quelante de isoproxibenzilideno; e (ii) um ligando N-heterocíclico de carbeno substituído com bismesitileno, por exemplo, o catalisador de Hoveyda-Grubbs de segunda geração.
Em algumas formas de realização é preferido empregar um catalisador de fórmula:
Em algumas formas de realização é preferido empregar um catalisador de fórmula:
Com referência ao Esquema 1, Passo 2, em algumas formas de realização é preferido utilizar na mistura de reacção uma carga de catalisador de metátese de fecho de anel (carga do catalisador), numa quantidade de entre cerca de 100 mol% a cerca de 0,1 mol%, de preferência, o catalisador é utilizado numa quantidade de desde cerca de 20mol% a 0,lmol%, e preferivelmente cerca de 10mol% a cerca de 0,5mol%, relativamente à quantidade do composto de Fórmula V inicialmente presente na mistura de reacção. Como mencionado acima, a adição de ácido à mistura da reacção no Passo 2, por exemplo ácido4-metilbenzenossulfónico mono-hidratado ou ácido toluenossulfónico, pode reduzir a carga de catalisador da mistura de reacção necessária para atingir a conversão completa, ou quase completa, do substrato sob dadas condições de reacção. A Tabela I, abaixo, ilustra os resultados obtidos pela adição de várias quantidades de ácido p-toluenossulfónico à mistura de reacção e observando a quantidade de conversão do substrato em função da carga de catalisador com e sem ácido adicionado. Em algumas formas de realização em que o ácido é adicionado para reduzir a carga de catalisador, é preferido adicionar o ácido numa quantidade de cerca de 0,01 equivalentes (eq.) a cerca de 2 equivalentes (eq.) em relação à quantidade de substrato inicialmente presente na mistura de reacção, preferivelmente, o ácido é adicionado numa quantidade de cerca de 0,1 eq. a cerca de 1,8 eq., e mais preferivelmente o ácido é adicionado numa quantidade de cerca de 0,2 eq. a cerca de 1,5 eq. em relação à quantidade de substrato inicialmente presente na mistura de reacção.
Sem desejar a limitação da teoria, os inventores acreditam que os melhores resultados com respeito à utilização de ácido adicionado no Passo 2 para a redução da carga de catalisador será conseguida através da adição à mistura de reacção um ácido possuindo um pKa < 6,5, que é o valor pKa calculado do intermediário IV. Acredita-se que diversos tipos de ácido são útil para reduzir a carga de catalisador necessária para alcançar uma elevada conversão do substrato, por exemplo, mas não se limitando a: (i) ácido mineral, por exemplo HC1, HBr, Hl, ácido fosfórico, ou ácido sulfúrico, ou suas misturas; e (ii) ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido p-nitrobenzenossulfónico, ácido benzenossulfónico substituído por halogénio, ou ácido sulfónico heteroaromático, ou as suas misturas.
Com referência à Tabela I, as reacções de ciclização de acordo com o Passo 2 do Esquema I (acima) foram executados utilizando de 0 a cerca de 2 equivalentes moles (eq.) de ácido adicionado em relação à quantidade de substrato a ser ciclizado. Estes dados mostram que a adição de ácido à mistura de reacção no Passo 2 pode reduzir por um factor de mais de 4,5 a carga de catalisador necessária na mistura de reacção para alcançar uma elevada percentagem de conversão do substrato. Por conseguinte, onde foram necessárias cargas de 7 mol% ou mais para obter quase 100% de conversão do substrato sem ácido adicionado, as conversões que se aproximam de 100% do substrato podem ser conseguida utilizando uma carga de catalisador de 1,0 mol% em conjunto com 150 mol% de ácido adicional na mistura de reacção.
Em algumas formas de realização, é preferido efectuar a reacção de fecho de anel do Passo 2 num meio de reacção anidro desgaseifiçado (por exemplo, utilizando N2) que inclui um solvente de polaridade média não coordenador, por exemplo, tolueno, trifluorotolueno, clorobenzeno, benzeno, xileno(s), clorofórmio, diclorometano, ou dicloroetano. Em geral, a reacção é realizada sob pressão atmosférica ou sob uma pressão ligeiramente elevada acima da pressão atmosférica. Em algumas formas de realização, é preferido realizar a reacção de metátese de fecho de anel por dissolução do catalisador num solvente que é o mesmo que, ou semelhante a, o solvente de reacção e a adição da solução de catalisador lentamente, ao longo de um período de cerca de 30 minutos enquanto se mantém a temperatura da mistura de reacção dentro de uma escala de temperatura de desde cerca de 20°C até cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 30°C a 90°C e mais preferencialmente desde cerca de 60°C até cerca de 80°C.
Em algumas formas de realização, no final da reacção de ciclização, é preferido remover o metal do catalisador utilizando o processo descrito no Esquema 4, ou seja, o produto do processo de fecho do anel é tratado com uma solução aquosa de um agente redutor e as espécies de metal resultantes são extraídas para a fase aquosa. Reagentes de redução adequados incluem, mas não estão limitados a, reagentes inorgânicos, por exemplo, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, formiato de sódio, boro-hidreto de sódio e seus derivados.
Em algumas formas de realização que empregam o processo do Esquema 4 para remover o metal do catalisador de metátese, é preferido empregar também na mistura de reacção um catalisador de transferência de fase (PTC) numa quantidade de entre cerca de 0,05 mol% de PTC em relação à quantidade de reagente redutor empregue a cerca de 200 mol% de PTC em relação à quantidade do reagente redutor utilizado, de preferência PTC é empregue numa quantidade que varia entre cerca de 0,1 mol% a cerca de 100 mol% em relação à quantidade de reagente redutor utilizado. Catalisadores de transferência de fase adequados para utilização no processo incluem, mas não estão limitados a, sais de amónio quaternário de Fórmula (R*4N+X“) , em que "R*" é um grupo alquilo, como aqui definido, e "X" é um anião, de preferência, "X" é Cl-, Br-, I-, F-, ou NO3". Os inventores verificaram, surpreendentemente, que quando o processo é realizado na presença de um catalisador de transferência de fase adequado, o PTC permite a redução prosseguir até estar completa ou numa temperatura mais baixa, por exemplo, tão baixa como 25°C, dentro de um curto período de tempo, por exemplo, em menos de 1 hora, ou, dependendo do regime de temperatura seleccionado, tanto o período de reacção como a temperatura de reacção podem ser reduzidos para conseguir uma redução completa na ausência de um catalisador de transferência de fase.
Em algumas formas de realização, é preferido converter o produto ciclizado a partir do qual o catalisador foi removido num sal por tratamento da mistura da reacção contendo o produto ciclizado com um reagente que compreende: (i) um ácido mineral, por exemplo, HC1, HBr, HI, H3PO4, H2SO4 ou; (ii) um ácido orgânico ou um ácido orgânico substituído, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácido trifluoroacético; (iii) um ácido sulfónico ou um ácido sulfónico substituído, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ou ácido p- nitrobenzeno. Em algumas formas de realização é preferido preparar o sal de HC1 do composto de Fórmula VI.
Com referência ao Esquema I, no Passo 3, o sal de Fórmula VII é convertido na forma de base livre. Em algumas formas de realização é preferido realizar a conversão por tratamento do composto de Fórmula VII com uma base, por exemplo, NaOH, KOH, Naor (em que "R" é um grupo alquilo contendo de cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono). Em algumas formas de realização da conversão do composto de Fórmula VII no Passo 3 é efectuada num solvente de reacção que compreende um solvente orgânico de baixa polaridade, por exemplo, tolueno, xileno, éteres (por exemplo, éter dietílico e éter metil-t-butílico) , para se obter a base livre de VII, e subsequentemente reduzir a base livre do composto de fórmula VIII por hidrogenação, por exemplo por tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio sobre carbono, platina sobre carbono, óxido de paládio, ruténio, ou catalisador de Wilkinson, ou suas misturas. Em algumas formas de realização, é preferido efectuar o Passo 3 num solvente orgânico de polaridade baixa, por exemplo, tolueno ou xileno, ou num solvente orgânico polar, por exemplo, álcoois (de alquilo linear ou ramificado de Cl a C12) ou éteres, ou em água, ou uma mistura de dois ou mais destes. Em algumas formas de realização, após a redução de hidrogenação estar completa, o catalisador empregue no Passo 3 é removido da mistura de reacção, por exemplo, por filtração, e o composto produto na mistura de reacção é então tratado com um ácido para fazer o sal correspondente, por exemplo, em formas de realização em que o composto produto é tratado com HC1 neste passo, o composto de Fórmula VIII (Esquema I) é obtido como o hidrato de hidrocloreto.
Os inventores verificaram, surpreendentemente, que, em alternativa, com referência ao Esquema I, acima, o composto de sal de tetrahidropiridina de Fórmula VII pode ser directamente reduzido para se obter o composto amina-sal correspondente. Quando o composto de Fórmula VII for um sal de hidrocloreto, a redução do composto sal de Fórmula VII fornece o composto hidrato de hidrocloreto de Fórmula VIII directamente, sem ser necessário gerar a forma de base livre do intermediário de tetrahidropiridina, o composto de Fórmula Vllb. Em algumas formas de realização que empregam a redução directa do composto de sal de tetrahidropiridina de Fórmula VII, de preferência após a reacção de redução estar completa, o catalisador empregue na redução é removido da mistura de reacção através de meios mecânicos, por exemplo, por filtração, e o sal de amina resultante é recuperado do filtrado.
Para efectuar a redução de um composto de sal de Fórmula VII directamente sem antes fornecer a forma de base livre da tetrahidropiridina, os inventores verificaram, surpreendentemente, que a reacção é de preferência efectuada num solvente que é: (i) um solvente orgânico de baixa polaridade, por exemplo, tolueno ou xileno ou uma mistura dos mesmos; (ii) um solvente orgânico polar, por exemplo, álcoois compreendendo desde cerca de 1 átomo de carbono a cerca de 12 átomos de carbono ou uma mistura dos dois ou mais dos mesmos; (iii) éteres orgânicos compreendendo desde cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos; e (iv) água, ou misturas de guaisguer dois ou mais destes.
Os métodos adequados para a redução da forma de sal do composto de tetrahidropiridina para a ciclohexilamina correspondente incluem o tratamento do composto de Fórmula VII com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação. Os catalisadores de hidrogenação apropriados incluem, por exemplo, paládio sobre carbono, óxido de paládio, platina sobre carbono, ruténio e catalisador de Wilkinson ou misturas de dois ou mais destes.
Em algumas formas de realização, a seguir ao Passo 3 do Esquema I, é preferido efectuar o Passo 4, a recristalização do produto do Passo 3 de uma solução de álcool/água, fornecendo assim uma forma cristalina desejável do composto de Fórmula Ia. Os solventes álcool adequados úteis na realização do Passo 4 incluem, mas não estão limitados a, álcoois possuindo de cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, ou uma mistura de dois ou mais destes. Alternativamente à recristalização, o composto de Fórmula VIII pode ser suspenso em tolueno, a suspensão extraída com NaOH aquoso, e depois tratada com HC1 para precipitar o composto de Fórmula Ia.
Como mencionado acima, em algumas formas de realização da presente invenção, é preferido preparar o intermediário de Fórmula IV, utilizando o processo ilustrado no Esquema 2. Em algumas formas de realização que empregam o processo do Esquema 2 para fornecer o composto de Fórmula IV, é preferido usar as condições e os parâmetros ilustrados abaixo no Esquema 2ab na realização Esquema 2.
No processo do Esquema 2ab, os Passos 2-1 a 2-3 estão descritos na acima mencionada patente E.U.A. n.° 7.049.320 (a patente '320) nos Exemplos, colunas 43 a 44, compostos 1 a 3; e a remoção do óxido de trifenilfosfina resultante da realização do passo 2-5.1 mostrado no Esquema 2ab está descrita nas páginas 4 a 5 da publicação do pedido Europeu n.° EP 0850902.
Em algumas formas de realização, é preferido realizar o passo 2-4 do Esquema 2ab utilizando uma base, por exemplo, NaHC03 ou KHCO3 num solvente, por exemplo, água NMP, uma mistura de acetonitrilo e água, ou uma mistura de acetona e água. Em algumas formas de realização, é preferido agitar a mistura de reacção enquanto se mantém a mistura de reacção a uma temperatura de desde cerca de 0°C até cerca de 60 °C, de preferência desde cerca de 5°C até cerca de 50°C, mais preferencialmente desde 15°C a cerca de 25°C, e após um período de agitação, aquecer a mistura de reacção até uma temperatura inferior a cerca de 90°C, de preferência a uma temperatura inferior a cerca de 70°C, mais preferivelmente, de desde cerca de 45°C a cerca de 55°C, seguindo-se o arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente (tipicamente, cerca de 25°C) e extraindo-se a mistura de reacção à temperatura ambiente com um solvente orgânico, por exemplo, éter metil-t-butílico (MTBE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, xileno ou uma mistura de dois ou mais destes.
Ainda com referência ao Esquema 2ab, o Passo 2-5 é efectuado pela adição do produto do Passo 2-4 a uma mistura de PhsPCHsX (X = Cl, Br, ou I) e hexametildisilizano de sódio ou de lítio ou diisopropilamida de lítio, alcóxido de sódio ou potássio num solvente orgânico, por exemplo, tolueno, THF, MTBE a uma temperatura entre -20 a 60°C, de preferência de 5 a 40°C, mais preferencialmente de 10 a 25°C. A mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada, em seguida é arrefecida a uma temperatura entre -30 a 40°C, de preferência de -20 a 30°C, mais preferivelmente de -10 a 20°C, e interrompida com ácido acético diluído e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio. O produto é tratado com MgCÍ2 e agitado à temperatura ambiente, depois tratado com gel de sílica. A filtração dos sólidos fornece o composto de Fórmula XIII.
No passo 2-6, o produto em bruto de Fórmula XIII é tratado com TMSI (iodotrimetilsilano) e interrompido com um álcool com cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono, fornecendo assim (com referência ao Esquema I, passo lb) a base livre da Fórmula IV. Tal como ilustrado no Passo 2-6 do esquema 2ab, a base livre de Fórmula IV fornecida é tratada com um ácido, por exemplo, ácido maleico, ácido clorídrico e ácido bromídrico, para formar o sal correspondente, de preferência é usado ácido maleico, para assim proporcionar o composto de sal maleato correspondente de Fórmula IVa. Em algumas formas de realização, é preferido para cristalizar o sal assim fornecido de tolueno e um anti-solvente, por exemplo, hexano, heptano ou octano, para fornecer uma forma cristalina do sal.
Como mencionado acima, em algumas formas de realização da presente invenção, é preferido preparar o intermediário de Fórmula II, utilizando o processo ilustrado no Esquema 3. Em algumas formas de realização que empregam o processo do Esquema 3 para fornecer o composto de Fórmula II, é preferido usar as condições e os parâmetros ilustrados abaixo no Esquema 3ab na realização Esquema 3.
Com referência ao Esquema 3ab, em algumas formas de realização, é preferido realizar o passo 3-1 usando um de vários métodos: a) refluxo do ácido piroglutâmico com éter dimetílico de dietileno glicol, trimetilacetaldeído e um ácido forte, por exemplo ácido metanossulfónico; ou b) aquecimento do ácido piroglutâmico com trimetilacetaldeído e um ácido forte, por exemplo, ácido metano-sulfónico; ou c) refluxo do ácido piroglutâmico com hexametildisilizano, e em seguida, reacção do produto com trimetilacetaldeído e ácido metanossulfónico; ou d) aquecimento do ácido piroglutâmico e trietilamina com clorotrimetilsilano, e em seguida fazendo reagir o produto com trimetilacetaldeído e um ácido forte, por exemplo, ácido metanossulfónico; ou e) a adição de anidrido trifluoroacético a uma mistura de ácido piroglutâmico, trimetilacetaldeído e um ácido forte e mantendo a temperatura entre cerca de 50°C até cerca de 100°C até a reacção estar completa.
No método (a), o composto de Fórmula XIV é preparado por refluxo do ácido piroglutâmico num solvente de éter dimetílico de dietileno glicol, na presença de trimetilacetaldeído e um ácido forte. Em algumas formas de realização, é preferido que o ácido forte seja ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido p-nitrobenzeno. Em algumas formas de realização do método (a) o refluxo com ácido piroglutâmico é efectuado na presença de um co-solvente, por exemplo, tolueno, xileno, ciclohexano, THF, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, à temperatura de refluxo utilizando um aparelho de Dean-Stark de remoção de água no aparelho de refluxo até a reacção estar completa.
No método (b), uma mistura de ácido piroglutâmico com trimetilacetaldeido e um ácido forte, sem o solvente de éter dimetilico de dietileno glicol utilizado no método (a) é aquecida num aparelho que permita a remoção de água, por exemplo, um aparelho Dean-Stark de remoção de água. No método (b), como no método (a), em algumas formas de realização, é preferido seleccionar como ácido forte ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou p-ácido nitrobenzeno. Em algumas formas de realização a mistura é aquecida até ao refluxo, tipicamente de cerca de 100°C a cerca de 120°C, enquanto a água é azeotropicamente destilada através do sifão, e o refluxo é continuado até que a remoção de água esteja completa. Em equipamento à escala laboratorial isto é normalmente realizado em cerca de 14,5 horas.
No método (c) , ácido piroglutâmico e hexametildisilizano num solvente que é, de preferência, dioxano, diglima, tolueno ou N-metilpirrolidinona (NMP) são aquecidos ao refluxo durante um período compreendido entre cerca de 6 horas até cerca de 12 horas. São adicionados trimetilacetaldeido e um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido p-nitrobenzeno ao produto, e a mistura resultante é aquecida a 90°C durante um período desde cerca de 4 horas até cerca de 12 horas.
No método (d), clorotrimetilsilano é adicionado a uma mistura de ácido piroglutâmico e trietilamina em tolueno, mantendo a temperatura abaixo de 30°C, e, em seguida, a mistura é aquecida a refluxo até que a sililação seja concluída. O composto resultante protegido com trimetilsililo é adicionado a um solvente, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona, ou acetonitrilo e tratado com trimetilacetaldeído e um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido p-nitrobenzenossulfónico, mantendo a temperatura da mistura de reacção a uma temperatura de desde cerca de 50°C até cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 60°C até cerca de 90°C, mais preferencialmente, desde cerca de 70°C a cerca de 85°C até a reacção estar completa, tipicamente um período de desde cerca de 18 horas a cerca de 24 horas.
No método (e), uma mistura de ácido piroglutâmico, trimetilacetaldeído, e um ácido forte é preparada e anidrido trifluoroacético é-lhe adicionado. Em algumas formas de realização o ácido forte é seleccionado de entre: um ácido orgânico, por exemplo, ácido trifluoroacético; um ácido mineral, por exemplo, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico; um ácido sulfónico, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p- toluenossulfónico ou ácido p-nitrobenzenossulfónico. Em algumas formas de realização, é preferido efectuar a reacção num solvente orgânico, por exemplo, tolueno ou N-metilpirrolidinona. Em algumas formas de realização, é preferido manter a mistura de reacção a uma temperatura de desde cerca de 70°C até cerca de 95°C, mais preferivelmente, de desde cerca de 80°C a cerca de 95°C. Em geral, a mistura de reacção é mantida na faixa de temperatura desejada até a reacção estar completa, tipicamente entre cerca de a cerca de 10 horas.
No Passo 3-2, o composto de Fórmula XIV é misturado com: (i) um solvente que é de preferência 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) ou tetrahidrofurano, (ii) formato de metilo ou o formato de etilo; e (iii) opcionalmente, um ácido de Lewis, por exemplo, CuCl ou ZnCÍ2· Quando um ácido de Lewis é empregue, tipicamente o ácido de Lewis é adicionado em quantidades de até cerca de 1 eq. em relação à quantidade do composto de Fórmula XIV empregue. Em algumas formas de realização, um ácido de Lewis é empregue neste passo para aumentar o rendimento e simplificar o processamento da mistura de reacção. Após a adição dos componentes, a mistura de reacção é arrefecida a uma temperatura de desde cerca de [-100]°C a cerca de [-55]°C, em seguida, mantendo a temperatura da mistura de reacção, à mistura de reacção é adicionada bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) seguida de clorotrimetilsilano (TMSC1). Depois da adição estar completa, a mistura de reacção é aquecida a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de [ + 10] °C e combinada com uma alíquota de uma solução de ácido cítrico ou ácido acético. 0 intermediário resultante é tratado com ácido trifluoroacético para se obter o pirrolo[1,2-c]oxazol-7a-carbaldeído de Fórmula XV.
No passo 3-3, o carbaldeído da fórmula XV é convertido em 7a-vinil-dihidro-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazole-1,5-diona de Fórmula XVI por uma reacção de Wittig, para exemplo por tratamento com halogeneto de metiltrifenilfosfónio (haletos = Cl. B, ou I) e sódio ou lítio ou diisopropilamida de lítio hexametildisilizano, de sódio ou alcóxido de potássio num solvente orgânico, de preferência tolueno, THF ou MTBE, numa faixa de temperatura desde cerca de [-20] °C a cerca de [ + 60] °C, de preferência entre cerca de [-10]°C a cerca de [+30]°C, mais preferencialmente desde cerca de [+5]°C a cerca de [+15]°C, em seguida, a mistura de reacção é interrompida por adição de NaCl e acético ácido. O produto é tratado com MgCÍ2 e o complexo de MgCl2-óxido de trifenilfosfina assim formado é separado da mistura de reacção por filtração. O produto que permanece na mistura de reacção é cristalizado a partir de tolueno e heptano para fornecer o composto de Fórmula XVI.
No passo 3-4, o composto de Fórmula XVI é dissolvido num solvente de éter, que é, de preferência, tetrahidrofurano ou MTBE, ou num solvente orgânico de baixa polaridade, por exemplo, tolueno. A mistura de reacção é mantida a uma temperatura de desde cerca de [-40]°C até cerca de 0°C, de preferência a uma temperatura de desde cerca de [ — 30]° C a cerca de [-5]°C, mais preferivelmente a uma temperatura de desde cerca de [-25]°C a cerca de [-15]°C, e, em seguida, a mistura de reacção é tratada com hidreto de litio e tri-(t-butoxi)alumínio, hidreto de lítio e alumínio, ou hidreto de lítio e diisobutilalumínio e a temperatura é aumentada a uma temperatura de desde cerca de [-10]°C a cerca de [+10]°C ao longo de um período de entre cerca de 10 horas a cerca de 16 horas e mantida até a reacção estar completa. Quando a reacção está completa, a mistura de reacção é interrompida com um solvente de acetato, o gual é, de preferência, acetato de etilo, acetato de metilo ou acetato de isopropilo, e, em seguida é posta em contacto consecutivamente com aliquotas de um ácido, de preferência ácido acético glacial ou ácido trifluoroacético, e, em seguida, uma aliquota sulfato de sódio decahidrato para se obter o composto de Fórmula II.
Para os compostos intermediários reivindicados per se, ou seja:
Em algumas formas de realização, é preferido isolar o composto IV ou como um sal de maleato, incluindo os seus hidratos, ou como um sal de cloridrato, incluindo os seus hidratos. Em algumas formas de realização os compostos de Fórmulas VI e VII são, de preferência, isolados como um sal hidrocloreto ou um sal de ácido 4-metil-benzenossulfónico, mais preferivelmente, o hidrato de um sal de ácido 4-metil-benzenossulfónico.
Como mencionado acima, na conclusão do Passo 2 do Esquema 1, o processo ilustrado no Esquema 4, acima, pode ser empregue para remover o metal a partir da mistura de reacção numa reacção de metátese de fecho do anel, permitindo que o metal seja reciclado e fornecendo o produto composto intermediário substancialmente livre da contaminação do catalisador de metátese.
Com referência ao Esquema 4, ilustrado acima, os inventores verificaram, surpreendentemente, que o catalisador de metátese pode ser removido da mistura de reacção, quando a reacção de fecho do anel está completa por tratamento da mistura de reacção contendo o catalisador de metátese com um reagente de redução que reage com o catalisador de metátese. 0 processo descrito no Esquema 4 compreende a redução do catalisador na mistura de reacção que inclui um solvente não miscivel com água, pelo contacto da mistura de reacção com uma solução aquosa contendo um agente redutor, em que o produto da redução do catalisador de metátese é ou solúvel na camada aquosa, e, portanto, fisicamente separado da camada orgânica utilizando a imiscibilidade das duas camadas, por exemplo, por separação ou decantação, ou é insolúvel tanto na camada orgânica ou aquosa, e, portanto, fisicamente separado da mistura de reacção por filtração.
Para efectuar a reacção de redução de metátese descrita no Esquema 4 acima, os reagentes de redução adequados incluem: (i) um ou mais compostos de sal inorgânico, que são Na2S205, Na2S03, NaS03H, NA0C(0)H, ou
NaH2P03; (ii) um ácido fosforoso, por exemplo, H3P02; (iii) um ou mais compostos de hidreto metálico, por exemplo, hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ou hidreto de alumínio e lítio; (iv) hidrogénio na presença de um catalisador de redução por exemplo, paládio sobre carbono; (v) um agente redutor orgânico, por exemplo, ácidos ascórbico e oxálico; (vi) peróxido de hidrogénio; ou (vii) um ou mais metais capazes de efectuar uma reacção de redução, por exemplo, cobre, zinco, ferro ou magnésio.
Em algumas formas de realização, é preferido incluir na reacção de um composto inorgânico de sal que pode funcionar na reacção como um catalisador de transferência de fase (PTC), por exemplo, um sal de amónio quaternário, por exemple (CH3 (CH2) 3) 4N+X~, em que X é de preferência um anião cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, bissulfato (HS04) , sulfato (S04“2) , ou nitrato. Os inventores descobriram, surpreendentemente que, que a inclusão de um PTC pode permitir que a reacção seja efectuada a uma temperatura tão baixa como cerca de 20°C, ao passo que, sem um PTC a reacção necessita de uma temperatura de cerca de 40°C para prosseguir. Além disso, a presença de um PTC na reacção pode reduzir significativamente o tempo necessário para completar a reacção a uma temperatura especifica, por exemplo, a redução para um período de cerca de 6 minutos por reacção requerendo um tempo de reacção para uma temperatura particular de cerca de 1 hora.
Por conseguinte, em algumas formas de realização que utilizam o processo da reacção do Esquema 4 para remover o catalisador de metátese usado para fecho do anel na síntese, é preferido empregar-se, como solvente não-miscível em água compreendendo a mistura de reacção: tolueno, trifluorotolueno, clorobenzeno, benzeno, xileno(s), diclorometano, ou dicloroetano, ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em algumas formas de realização que utilizam o processo da reacção do Esquema 4 para remover o catalisador de metátese usado para fecho do anel na síntese, é preferido efectuar a reacção de redução a uma temperatura de desde cerca de 20°C até cerca de 100°C. Em algumas formas de realização que utilizam o processo da reacção do Esquema 4 para remover o catalisador de metátese usado para fecho do anel na síntese, é preferido efectuar a reacção por um período de cerca de 0,1 até cerca de 24 horas. Geralmente, quando este método é utilizado para remover o catalisador de metátese, a reacção é continuada até que todo o catalisador de metátese seja reduzido. No final da reacção de redução o metal reduzido, tipicamente sob a forma de um complexo ML2, ou é solúvel, e assim, no decurso da reacção é extraído para a solução aquosa que compreende o agente redutor, ou é insolúvel tanto na camada orgânica como na aquosas e, portanto, é precipitado a partir da mistura aquosa e orgânica.
Em algumas formas de realização que utilizam o processo da reacção do Esquema 4 para remover o catalisador de metátese usado para fecho do anel na síntese, em que "M" do catalisador de metátese, por exemplo, o catalisador de metátese de Fórmula XXa, é ruténio, é preferido empregar Na2S205, Na2S03 ou Pd sobre carbono na presença de hidrogénio como agente redutor. Em algumas formas de realização que utilizam o processo da reacção do Esquema 4 para remover o catalisador de metátese usado para fecho do anel na síntese, em que "M" do catalisador de metátese, por exemplo, o catalisador de metátese de Fórmula XXa, é ruténio, é preferido que incluam também um PTC, como descrito acima, mais preferivelmente, nos processos em que "M" do catalisador de metátese é ruténio, é preferido empregar [ (CH3(CH2)3)4N+(HS04-) ] ou [ (CH3 (CH2) 3) 4N+] 2 (S04-2) ] como catalisador de transferência de fase.
Será apreciado que o novo método apresentado acima para a separação de um catalisador de metátese da mistura de reacção no final da reacção pode ser usado para remover de forma limpa um catalisador de metal de metátese de outras reacções que empregam tais catalisadores, desde que o produto de redução contendo o metal seja ou insolúvel no produto de reacção de fase mista obtido após a redução ou solúvel na fase aquosa do produto da reacção de fase mista.
Seguem-se exemplos ilustrativos do processo aqui revelado. A menos que especificado de outra forma, todos os reagentes são artigos comerciais de grau laboratorial, e usados tal como foram recebidos.
Preparação de monomaleato de [(IS)-1-({(IR)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoxijmetil)-l-fenilprop-2-enil]amina
Passo 1: A uma solução do composto de Fórmula XI (preparado tal como descrito no documento WO 2003/054840) (100,0 g, 154,9 mmol) em NMP (200 ml) à temperatura ambiente foram adicionados sequencialmente KHCO3 (4,6 g, 45,9 mmol) e água (3 ml, 166,7 mmol). A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 16h a 20°C. A temperatura foi então aumentada para 50°C e a reacção foi agitada durante mais 2h. Depois de a reacção ser arrefecida de novo até à temperatura ambiente, foram adicionados 200 ml de água. A solução resultante foi extraída com TBME (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com uma solução de NaHSCb a 14% e de AcOH a 7% em água (2 x 100 ml), uma solução aquosa saturada de NaHCCb, e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. 0 composto em bruto de Fórmula XII foi transportado para a fase seguinte sem purificação adicional. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 9,53 (s, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) , 8,00 (s, 1 H) , 7,89 (s, 1H) , 7,34 (m, 10H), 5,09 (dd, 2H) , 4,72 (dd, 1H) , 4,03 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 1,34 (d, 3H) .
Passo 2: A uma suspensão de PhsPCHsBr (78,0 g, 217,0 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado NaHMDS (13% em tolueno, 306 g, 217 mmol) lentamente a -15°C. Depois de agitar a mistura resultante durante lh, o produto em bruto do passo 1 foi adicionado lentamente. A reacção foi então aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora adicional. Após arrefecimento até 0°C, a reacção foi interrompida com solução aquosa de AcOH a 6% (400 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica foi em seguida tratada com MgCÍ2 (25 g, 263 mmol) e agitada durante 3h à temperatura ambiente. Após a filtração, a camada orgânica foi tratada com gel de silica (100 g) e agitada durante 30 min. Após a filtração, o sólido foi lavado com tolueno (2 x 100 ml) . Os filtrados foram recolhidos e concentrados em vácuo para fornecer o produto em bruto de Fórmula XIII em tolueno, o qual foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,59, (1 H, s), 7,38 (2H, s) , 7,10 - 7,22 (10H, m) , 6,15 - 6,22 (1 H, dd) , 5,50 (1 H, s), 5,17 (1 H, d), 5,02 (1 H, d), 4,91 (2H, dd) , 4,33 (1 H, q), 3,65 (1 H, largo), 3,48 (1 H, largo), 1,26 (3H, d).
Passo 3:
Para a solução do produto do Passo 2 em tolueno (300 ml), foi adicionado lentamente iodeto de trimetilsililo (21 ml, 152,4 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 3 h. A reacção foi então interrompida com MeOH (12,4 ml, 305 mmol) e lavada sequencialmente com NaHS03 aquoso a 15% (200 ml) seguido de uma solução aquosa saturada de NaHC03 (200 ml). A camada orgânica contendo o produto em bruto da base livre de Fórmula XIII foi transportada para a próxima fase sem purificação adicional.
Passo 4:
Ao produto em bruto do passo 3 acima em tolueno adicionou-se ácido maleico (18 g, 155 mmol) dissolvido em MeOH (50 ml). A mistura resultante foi agitada durante 1 h. 0 volume da solução resultante foi então reduzido para 100 ml a 40°C sob destilação no vácuo. A 40°C, foi adicionado n-heptano (100 ml) à solução resultante. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a cristalização do sal de maleato ocorreu e n-heptano adicional (500 ml) foi adicionado. Após agitação durante 2h, o sólido foi filtrado e lavado com tolueno (400 ml) , n-heptano (200 ml) e água (250 ml) . O bolo molhado foi seco a 45°C sob vácuo durante 12h para fornecer o composto de Fórmula IVa (61 g; 77% de rendimento a partir de 619734-D). PF. 135 °C - 140 °C. XH NMR (DMSO-de, 600 MHz) δ 8,87 (s, 2 H) , 7,94 (s, 1 H) , 7,90 (s, 2H) , 7,45 (t, 1 H) , 7,41 (t, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 6,16 (dd, 1 H) , 6,06 (s, 2H) , 5,47 (d, 1 H) , 5,36 (d, 1 H) , 4,83 (g, 1 H) , 3,97 (d, 1 H) , 3,83 (d, 1 H) , 1,43 (d, 3H) . 13C NMR (DMSO-de, 500 MHz) □ 167,5, 146, 6, 137,4, 136,4, 136,0, 130,8, 130,5, 130,3, 130,0, 128,5, 128,3, 126, 9, 126, 6, 126, 1, 124,4, 122,3, 121,2, 120,1, 117, 9, 76, 6, 71,8, 62,1, 22,9. LC-MS massa exacta calculada para [C2oH2oF6NO+] : 404,14436, encontrada: 404,14456.
Monohidrato de hidrocloreto de [(IS)-1-({(1R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoxijmetil)-l-fenilprop-2-enil]amina À solução do produto em bruto do Passo 3 do Exemplo 1 (base livre) em tolueno foi adicionado HC1 cone. (13 ml, 156 mmol, 37% em água) . Depois de se agitar durante lh, o volume da mistura resultante foi reduzido para 200 ml a 40°C sob destilação de vácuo e, em seguida, foi adicionada água (6,6 ml, 465 mmol). Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, n-heptano (700 ml) foi lentamente adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6h, depois arrefecida a 0°C, e agitada durante mais 6h. O produto foi filtrado, lavado com n-heptano (200 ml) e seco à temperatura ambiente sob vácuo durante 12h para se obter IVb como um sólido branco (51,8 g; rendimento de 73% mol de XI). Mp. (com decomposição) 37°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,4 (bs, 3h) , 7,8-7,4 (m, 8H) , 6,2 (dd, 1 H) , 5,2 (m, 2h) , 4,6 (q, 1 H) , 4,1 (d, 1 h), 3,8 (s, 1 H), 1,5 (d, 3h).
Passo 1:
Preparação de (3R, 6S)-3-tert-Butildihidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazole-1,5(6H)-diona
Método (a): A um frasco de três tubuladuras de 250 ml equipado com agitador, termómetro, aparelho de Dean-Stark, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (20,0 g, 154,8 mmol), tolueno (60 ml), éter dimetílico de dietileno glicol (60 ml),
trimetilacetaldeído (40,0 g, 464,4 mmol), e CH3S03H (1,5 g, 15, 6 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo a 102-120°C (refluxo) durante 14,5h ou até à conclusão da reacção com remoção de água através de um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reacção foi arrefecida a 35°C e destilada sob vácuo para um volume final de 50 ml. A mistura foi arrefecida até 20°C ao longo de lh, e n-heptano (140 ml) foi adicionado ao longo de lh. A mistura de reacção foi arrefecida até -5°C ao longo de lh e agitada durante lh. A suspensão foi filtrada e lavada com heptano (60 ml) e água (60 ml), seca sob vácuo a 50°C para fornecer XIV (23,9 g, 79% de rendimento) como um sólido cristalino esbranquiçado.
Mp (com decomposição) 116-168°C; íH-NMR (DMSO-d6) δ 5,32(s, 1H) , 4,53 (t, J = 8,1
Hz, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H) , 0, 91 (s, 9H) . LC/MS calculado para C10H16NO3 (M+H)+ (m/z): 197,231; encontrado: 197,227. Método (b): A um frasco de três tubuladuras de 250 ml equipado com agitador, termómetro, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (200 g, 1.6 mmol), NMP (400 ml), trimetilacetaldeido (500 ml, 397 g, 4.6 mol), e CH3S03H (30 ml, 44,5 g, 0,46 mol). A mistura de reacção foi aquecida a 82,5°C (refluxo) durante 15 min e TFAA (240 ml, 1,1 eq.) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 4,5h. A temperatura foi mantida a 82,5°C durante 4,5h adicionais. O frasco foi arrefecido até 20°C ao longo de lh e a mistura foi transferida para uma suspensão de NaHCCb (325 g, 3,9 mmol) em água (2 L) a 5°C ao longo de lh. A suspensão foi filtrada e lavada com água gelada (400 ml) . O bolo húmido foi depois seco sob vácuo a 50°C para fornecer XIV (244 g, 72% de rendimento) como um sólido cristalino esbranquiçado.
A um frasco de três tubuladuras de 250 ml equipado com agitador, termómetro, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (250 g, 1,94 mol) , tolueno (1000 ml) e CH3) 3SiNHSi (CH3) 3 ( 8 90 ml, 4,26 mol) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 6h, tempo durante o qual a temperatura de refluxo lentamente aumentou de 80 para 100°C. Após 6h, a mistura foi destilada até um volume de 400 ml a 80 mm Hg e 50°C. Tolueno adicional (1000 ml) foi carregado e a mistura foi destilada até um volume de 400 ml em vácuo. Depois, trimetilacetaldeído (500 ml, 397 g, 4,6 mol) e CH3S03H (30 ml 44,5 g, 0,46 mol) foram carregados e a mistura de reacção foi aquecida a 90 °C durante 4h. A mistura de reacção foi arrefecida até 35°C, foi adicionado tolueno (1200 ml) e a mistura foi destilada sob vácuo até um volume final de 1000 ml. O frasco foi arrefecido até 20°C e a mistura foi transferida para uma solução de NaHC03 (65 g) em água (1250 L) a -5°C ao longo de lh. A suspensão foi filtrada e lavada com água gelada (400 ml) e em seguida álcool isopropílico arrefecido com gelo (100 ml) . O bolo húmido foi depois seco sob vácuo a 50°C para fornecer o composto de Fórmula XIV (267 g, 68% de rendimento) como um sólido cristalino esbranquiçado.
A um frasco de três tubuladuras de 1 L equipado com agitador, termómetro, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (50 g, 0,39 mol) , tolueno (450 ml) e Et3N (113 ml 0,81 mol) . (CH3)3SiCl (103 ml, 0,81 mol) foi adicionado, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura de reacção foi aquecida a 110°C e agitada durante um período de 3h. A suspensão foi arrefecida a 5°C e diluída com heptano (100 ml) . O sal de hidrocloreto de trietilamónio foi removido por filtração e lavado com uma solução de tolueno/heptano (200 ml) . O filtrado foi concentrado para um volume final de 150 ml e NMP (50 ml), trimetilacetaldeído (100 ml, 0,78 mol) e CH3S03H (2,5 ml, 0,04 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 24 horas e em seguida arrefecida a 40°C. A mistura de reacção foi concentrada para cerca de 100 ml e diluída com acetona (100 ml). A mistura de reacção foi transferida para uma solução de NaHC03 (13 g) em água (250 ml) a 20°C. A suspensão foi arrefecida a 5°C e agitada durante lh. A suspensão foi filtrada e lavada com água gelada (50 ml) e em seguida álcool isopropílico arrefecido em gelo (50 ml) . O produto foi depois seco sob vácuo a 45°C para fornecer XIV (48,3 g, 63%) como um sólido cristalino esbranquiçado.
A um frasco de três tubuladuras de 1 L equipado com agitador, termómetro, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (20g, 0,16mol), trimetilacetaldeído (50 ml, 0,39 mol), ácido metanossulfónico (1,4 ml, 0,02 mol), tolueno (140 ml) e N-metilpirrolidona (20 ml) . A mistura foi aquecida a 90°C e mantida a 90°C enquanto se adicionou lentamente anidrido trifluoroacético (27 ml) . A reacçao foi mantida a 90°C durante 8 horas, atingindo uma conversão de 100% do ácido.
A um frasco de três tubuladuras de 2 L equipado com um agitador, termómetro, condensador de refluxo, e uma entrada de azoto foram carregados XIV (100 g, 0,5 mol), CuCl (10 g), IMS (100 ml), THF (1,2 L), e formato de metilo (100 ml). Após arrefecimento abaixo de [-60]°C, LHMDS (700 ml, 1,0 M em THF) foi carregado a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse -60°C. Após a adição de LHMDS, TMSC1 foi carregado a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse [-60]°C. A mistura foi aquecida a entre 0 e 10°C ao longo de 30 min e a mistura foi concentrada em vácuo para 250 ml e foi adicionado EtOAc (300 ml). A uma mistura de ácido cítrico (120 g) , água (1 L), e EtOAc (1 L) a 5°C foi então transferida a mistura de reacção em bruto ao longo de 30 min enquanto se mantinha a temperatura entre 0 e 15°C. O frasco contendo a mistura em bruto foi, em seguida, enxaguado com EtOAc (200 ml). Após agitação durante 10 min, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido cítrico aq. a 12,5% (800 ml), ácido cítrico aq. a 10% (700 ml) e solução de ácido cítrico aq. a 8% (600 ml). A uma mistura da camada orgânica e de água (300 ml) a 5°C, introduziu-se ácido trifluoroacético (30 ml) ao longo de 10 min enquanto se mantinha a temperatura entre 5 e 15°C. Depois de se completar a adição, a mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 3,5h. Uma solução aquosa de KHCO3 (200 ml, 20%) foi carregada ao longo de 30 min, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20°C, seguida de solução saturada de NaCl (500 ml) e as camadas foram separadas e divididas. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (250 ml) . A fracção EtOAc foi lavada com uma solução saturada de NaCl (500 ml). Água (35 ml) foi carregada para as camadas orgânicas combinadas e a solução foi concentrada in vácuo até um volume final de 100 ml. MTBE (400 ml) foi carregado e a mistura foi concentrada em vácuo até um volume final de 100 ml. Foi carregado MTBE adicional (400 ml) e a suspensão foi agitada durante 2h à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada, enxaguada com MTBE (200 ml) e XV foi obtido com 61% de rendimento (70 g) após secagem em vácuo a 45°C durante 12h.
Mp 196°C - 198 °C XH RMN (400 MHz, em CDC13) : δ 9,7 (s, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H) , 0,9 (s, 9H) . 3CNMR (400 MHz, CDC13) : □ 192,0, 181, 1, 169,7, 97, 6, 73,4, 36, 5, 31,7, 30, 6, 24, 6. ES-MS: [M+H+] calc. para CuHi5N04: 226, 10; encontrado: 226,27.
A um frasco de três tubuladuras de 1 L equipado com um termómetro e um agitador mecânico, foram carregados Ph3PCH3Br (122,9 g; 344,1 mmol) e tolueno (100 ml). A 10°C, uma solução de NaHMDS em tolueno (540 ml, 13%) foi adicionado lentamente para manter a temperatura a 10°C. Esta suspensão foi agitada a 10°C durante lhe depois adicionada lentamente a uma suspensão de XV (50 g, 222 mmol) em tolueno (100 ml) a 10°C, durante um período de 2-4 horas através de uma bomba peristáltica. Após agitação durante uma hora adicional, a mistura foi extinta com uma solução de NaCl (10% aquoso),
AcOH (38,5 ml, 666 mmol), e tolueno (50 ml) ao longo de 30 min a 25°C. A mistura resultante foi agitada durante 30 min e as camadas foram assentes, divididas e a camada aquosa inferior foi removida. A camada orgânica foi em seguida tratada com MgCl2 (70 g, 776 mmol) durante 2h à temperatura ambiente. Os sólidos foram, em seguida, removidos por filtração e o complexo de óxido de MgCÍ2_trifenilfosfina sólido foi lavado com MTBE (100 ml). Os filtrados orgânicos foram combinados, lavados com NaCl aq. (100 ml, 10%) e concentrados até 100 ml em vácuo. À suspensão resultante foi carregado heptano (400 ml) e o volume foi reduzido para 100 ml em vácuo. Foi adicionado heptano adicional (400 ml) e o volume foi reduzido para 250 ml em vácuo. Foi adicionada uma terceira porção de heptano (400 ml) ; o lote foi depois arrefecido a 0°C ao longo de 2h e agitado durante mais 2h a esta temperatura. Os sólidos foram, em seguida, removidos por filtração e lavados com nN-heptano gelado (200 ml) . O bolo húmido foi seco sob vácuo a 30°C durante 18h para produzir 62 g de XIV (63% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
Mp 8 5 °C - 87 °C íH-NMR (CDC13) δ 5,98 (m, 1 H) , 5,31 (m, 3H) , 2,56 (m, 1 H), 2,17 (m, 3H), 0,81 (s, 9H). ES-MS: [M+H+] calc. para Ci2Hi8N03: 224,12; encontrado: 224,38.
Passo 4:
A um frasco de três tubuladuras de 500 ml (1) equipado com um agitador, um termómetro, e uma entrada de azoto foram adicionados XVI (30,0 g, 132 mmol) e THF (300 ml). Após o arrefecimento da mistura a -20°C, foi adicionado hidreto de tri (t-butoxi) alumínio (1 M em THF; 162 ml) ao longo de 2h enquanto se mantinha a temperatura à volta de -20°C. A temperatura foi então elevada para 0°C ao longo de 12h. A reacção é interrompida com a adição de EtOAc (12,0 ml) ao longo de 30 min, seguindo-se agitação durante 30 min a 0°C e, em seguida, adição lenta de AcOH glacial (12,0 ml) ao longo de 30 min. O outro frasco de três tubuladuras de 1 L (2) equipado com um agitador, um termómetro, e uma entrada de azoto foram adicionados decahidrato de sulfato de sódio finamente moído (30 g, 93 mol) e THF (150 ml) a 0°C. A mistura de reacção no frasco (1) foi transferida lentamente ao para o frasco (2) contendo a solução de decahidrato de sulfato de sódio, mantendo a temperatura a 0°C. A temperatura do frasco (2) foi elevada ao longo de um período de lh e agitada durante lh a 20°C. Os conteúdos do frasco (2) foram filtrados, o bolo húmido foi lavado três vezes com THF (180 ml, 120 ml e, em seguida, 120 ml) , e os filtrados foram combinados e concentrados em vácuo para 60 ml. A um frasco de três tubuladuras de 1000 ml (3) equipado com um agitador, um termómetro, e uma entrada de azoto foi adicionada água (300 ml). A mistura do balão (2) foi arrefecida a 5°C e, em seguida, adicionada à água com agitação elevada durante um período de 2h, depois do que o produto precipitou. A suspensão foi concentrada em vácuo para 450 ml e o sólido foi isolado por via da filtração. 0 bolo húmido foi seco a 50°C durante 12 horas para se obter 25,1 g do composto de fórmula II, como um sólido branco/esbranquiçado com 83% de rendimento.
Mp 8 8 °C. íH-NMR 500 MHz (DMSO-de) δ 6,92 (d, J=3,9 Hz, 1 H) , 6,03 (dd, J = 15,8, 11,1 Hz, 1 H), 5,36 (d, J=3,9 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J=17,6 Hz, 1H) , 5,11 (d, J=ll,l Hz, 1H), 4,75 (s, 1H) , 2,72 (ddd, J = 16,8, 10,2, 8,7 Hz, 1H) , 2,28 (ddd, J=16,7, 10,5, 3,7 Hz, 1H) , 2,45 (ddd, J = 12,8, 10,4, 8,9
Hz, 1H) , 1,82 (ddd, J=12,9, 10,5, 3,7 Hz, 1 H) , 0,85 (s, 9H) . 13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ 180,7, 142, 1, 113,3, 96,2, 93,9, 73,6, 34,5, 33,2, 26,8, 25,9 ppm. C/MS massa calculada para C12H20NO3 [M+H] + (m/z) 226,14377, encontrada 226,14398.
Hidrato de 4-metilbenzenesulfonato de 5(R)-[[[I(S)-[[I(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]meti]-I-fenil-2-propenil] amino] metil]-5-etenil-2-pirrolidinona
a) A uma mistura de II (49,6 g, 0,22 mol) em EtOH (50 ml) e Et3N (50 ml) foi adicionada água (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 25°C. Após 4h, foi adicionado mais EtOH (350 ml) e a mistura foi concentrada em vácuo até 180 ml. b) A uma mistura de IVa (100 g, 0,193 mol) em tolueno (440 ml) adicionou-se, à temperatura ambiente NaOH aq. (440 ml, 1 N) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa de NaCl a 10% (440 ml). O produto em bruto de base livre IV foi utilizado sem purificação adicional. A solução em bruto de III em EtOH foi então adicionada à solução acima de base livre IV em tolueno e a mistura resultante foi aquecida a refluxo. A água foi removida da reacção através de destilação azeotrópica e mais tolueno/EtOH (3/2 v/v) foi adicionado, se necessário, com base na conversão. Após a conclusão da reacção, o EtOH foi removido por meio de permuta de solvente com tolueno e a solução em bruto de V em tolueno (530 ml) foi lentamente adicionada a uma mistura de NaBH(OAc)3 (57,3 g, 0,27 mol) e AcOH (15,5 ml, 0,27 mol) em tolueno (270 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 6h e, em seguida, foi adicionada lentamente água (440 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lh. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de NaHCCb aquoso a 5% (440 ml) e duas vezes com uma solução aquosa de NaCl a 10% (440 ml) para obter uma solução de VI. O solvente for trocado por isopropanol através de destilação em vácuo. c) À solução em bruto de base livre VI em isopropanol (200 ml) adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de ácido p-toluenossulfónico (40,4 g, 0,212 mol) em isopropanol (270 ml) seguido de água (440 ml). A mistura foi semeada com cerca de 0,5 g de VI cristalina e agitada à temperatura ambiente durante lh antes da adição de mais água (880 ml). Após agitação durante 8h à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com isopropanol/água, água e heptanos, e secos para fornecer Via, como um pó cristalino branco (122 g, rendimento de 88% com base em V).
Mp 80,2-93,4°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,52 (bs, 1 H) , 8,80 (bs, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,73 (s, 1 H) , 7,55 (s, 2H) , 7,52 - 7,50 (m, 2H) , 7,37 - 7,29 (m, 3H) , 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 17,5, 11,1 Hz, 1 H), 5,90 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1 H) , 5,56 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) , 4,79 (q, J = 6,3 Hz, 1 H) , 4,35 (d, J = 10,5 Hz, 1 H) , 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 3,35 - 3,18 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,35 -2,15 (m, 3H) , 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Hidrocloreto de (5.R,8S)-8-[1-(R)-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-8-fenil-l,7-diaza-spiro[4.5]dec-9-en-2-ona
Uma solução de 130,0 g (181,4 mmol) de Via (ácido p-toluenossulfónico VI (TsOH) monohidratado) e 51,7 g (272,1 mmol) de ácido toluenossulfónico em tolueno (3,25 L) foi destilado sob pressão reduzida (60 - 80 mm Hg) a 50°C até urn volume final de 1,95 L. Após a conclusão da destilação, a solução de tolueno contendo Via e ácido toluenossulfónico foi evacuado até ~80 mm Hg e, em seguida, purgada com N2, através de uma agulha submersa. Este processo de aspersão foi repetido duas vezes. Num segundo reactor, foi dissolvido 1,14 g (1,8 mmol) de Catalisador de Hoveyda-Grubbs de segunda geração (HG-II), possuindo a estrutura
foi dissolvido em tolueno desgaseifiçado anidro (650 ml, preparado de uma maneira idêntica à solução de tolueno acima). Esta solução de catalisador foi lentamente carregada no primeiro reactor ao longo de 30 minutos a entre 60 e 80°C. A mistura de reacção foi agitada na mesma faixa de temperatura durante 4 horas e a conversão monitorizada por HPLC. Após a conclusão da reacção, uma solução de Na2S205 ag. a 16% (650 ml) foi adicionada ao reactor ao longo de 30 minutos e agitada a entre 60 a 80°C durante 3h, após o que a mistura foi arrefecida a 25°C e uma solução aq 0.5 N de NaHCCh (650 ml). A mistura bifásica foi depois agitada a 25°C durante lh, deixada a assentar e as fases aquosas inferiores e de interface foram removidas. A fase orgânica foi lavada com 0.5N de NaHC03 aq. (1,3 L) , depois NaCl aq. a 10% (1,3 L) e finalmente água (1,3 L) . A fase orgânica foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi carregado com 12 N HC1 aq. (14,4 ml) . O tolueno/H20 foi concentrado até 390 ml sob vácuo (50 - 60 mm Hg) a uma temperatura acima de 50°C. A solução resultante foi arrefecida a 45°C e semeada com Vila em heptanos (65 ml). Após 30 min de agitação a 45°C, a mistura de reacção foi arrefecida de 45°C a 20°C durante 6h. Em seguida, foram adicionados heptanos (1,82 L) à mistura de reacção a 20°C ao longo de 3h. O precipitado sólido foi filtrado e lavado com heptanos (520 ml). O bolo húmido foi seco a 25°C durante 4h, em seguida 65°C num forno de vácuo durante a noite para se obter 83 g de Vila (85% de rendimento) como um sólido de cor acinzentada a esbranquiçada. Além disso, as camadas aquosas podem ser combinadas e filtradas para recuperar os sais RU. PF. 190 - 195°C. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,58 (bs, 1 H) , 10,21 (bs, 1 H) , 8,25 (s, 1H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,58 - 7,43 (m, 7H) , 6,16 (d, J = 11, 1 H) , 6,05 (d, J = 11, 1 H) , 4,65 (q, J = 6 Hz, 1 H) , 4,23 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,99 (app, t, J = 11 Hz, 1 H) , 2,48 - 2,40 (m, 2H) , 2,06 - 1, 94 (m, 2H) , 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 13C NMR (100,6 MHz, CDC13) δ 176, 7, 145, 8, 135, 1, 132,5, 132,4, 132,0, 130,0, 129,7, 127,5, 127,0, 126,5, 124,8, 122,1, 122,0, 122,0, 78,4, 73,1, 63,5, 55,9, 50,0, 32,2, 29, 6, 24,3 ppm. ES-MS: [M+H+] calc, para C25H25F6N2O2: 499,18; encontrada: 499,05.
Exemplo 5a
Redução do Catalisador de Metátese na presença de um PTC 0 Exemplo 5 foi repetido como descrito acima até que a HPLC indicou uma conversão completa do composto de Fórmula Via no composto de Fórmula Vila. Após a conclusão da reacção, uma solução de Na2S205 aq. a 16% (650 ml) foi adicionada ao reactor ao longo de 30 minutos, em conjunto com 2,5 g de cloreto de tetra-n-butil-amónio. A mistura foi agitada durante 0,7 horas, mantendo a mistura de reacção a uma temperatura entre 60°C e 80°C, após o que a mistura foi arrefecida a 25°C e uma solução aq 0.5 N de NaHCCh foi adicionada (650 ml). A mistura bifásica foi então agitada a 25°C durante lh, deixada a assentar e as fases aquosas inferiores e de interface foram removidas, e a mistura de reacção processada como descrito no Exemplo 5. Os resultados foram os mesmos, o que demonstra a vantagem oferecida pela utilização de um PTC na redução do catalisador de metátese através do processo do Esquema 4 aqui descrito acima.
Hidrato de hidrocloreto de (5S, 8S)-8-[1-(H)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etoximetil]-8-fenil-l,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona
Numa mistura de Vila (100 g, 0.187mol) em tolueno (600 ml) foi carregado NaOH aquoso (5%, 300 ml) . Após agitação da mistura durante 15 min, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (10%, 2 x 500 ml). A camada orgânica foi em seguida submetida a hidrogenação com Pd/C (10 g, 10% em carbono, 50% de humidade) e Nuchar-Aquaquard (50 g) , sob 60 a 80 psi de pressão de 4 a 8 horas ou até à conclusão da reacção. A reacção foi filtrada através de uma almofada de celite. A celite foi lavada com tolueno (100 ml). A solução de tolueno combinada foi concentrada até 500 ml. Uma solução de HC1 aquoso (~ 35%, 20 ml, ~1.3eq) foi adicionada lentamente à solução de reacção e a mistura foi lentamente arrefecida até 0°C. O produto foi recolhido por filtração e lavado com uma solução de tolueno e MTBE (1:1). 0 bolo húmido foi seco a entre 40 a 45°C para fornecer 95 g de VIII (95% de rendimento) como um sólido branco a esbranquiçado.
Mp 152-154 °C. XH NMR (400 MHz in DMSOd6): δ 10,62 (dd, J=10, 12Hz, 1 Η, N-H) , 9,62 (d, J=12Hz, 1H, N-H) , 7,92 (br, NH) , 7,92 (s, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,44 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 4,65 (q, J = 6,4Hz, 1H) , 4,30 (d, J = 10Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H) , 2,49 (md, J = 14,5Hz, 1 H) , 2,19 (md, J = 14,5Hz, 1 H) , 2,15 (m, 1 H) , 2,24 (m, 1 H) , 1.88 (m, 1 H) , 1,67 (m, 1 H) , 1,41 (d, J = 6,4Hz, 3H) , 1,79 (md, J = 13,5Hz, 1 H), 1,39 (md, J = 13,5Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ 175,3, 146, 6, 134,7, 130,1 (2) (2Jcf = 33Hz), 128,5 (2), 128,0, 126, 4 (2), 126,3 (2) (3Jcf = 2, 6Hz) , 120,9 (3JCF = 3,7Hz), 119,9(2) (JCF = 273Hz) , 75, 8, 73,2, 63, 1, 55, 6, 48, 9, 31,2, 30, 8, 28,8, 24,8, 23, 1 .
Monohidrato de hidrocloreto de (5S, 8S)-8-(1-(R)-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil)-8-fenil-l,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona Método 1: VIII (20 g) foi suspenso em 155,0 g de uma solução padrão de EtOH-água-isopropanol-HCl (preparação da solução padrão: 168,6 g de EtOH absoluto, 368,7 g de água, 11,6 g de isopropanol, 1,6 g de HC1 a 37%) e aquecimento ao refluxo (78-79°C) até uma solução límpida ser obtida. A mistura foi então arrefecida lentamente até uma temperatura entre 72 e 73°C e, opcionalmente, semeada com 0,4 g de Ia micronizado suspenso em 20 ml de solução de caldo. A quantidade de semente utilizada pode variar entre 0,0 e 2,0 g para efectuar alterações na distribuição de tamanho de partícula (PSD) do produto. O lote foi depois arrefecido a 0°C a uma velocidade de 0,5°C/min, filtrado sob vácuo e lavado com 40 ml de solução padrão. Finalmente, o lote foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C durante pelo menos 18h para fornecer 18,7 g (91,2%) de Ia como um sólido branco. Método 2: Trinta gramas de VIII foram suspensas em 231-232 g de uma solução padrão de EtOH-água a 40:60 % de volume (preparação da solução padrão: 400 ml de EtOH (95% de EtOH, 5% de MeOH) , 600 ml de água), e aquecida ao refluxo (78-79°C) até uma solução límpida ser obtida.) A mistura foi então arrefecida lentamente até uma temperatura entre 67,5 e 68,5°C e semeada com 1,5 g de Ia micronizado suspenso em 30 ml de solução padrão. A quantidade de semente utilizada pode variar entre 0,0 e 3,0 g para efectuar alterações na PSD do produto. O lote foi depois arrefecido a 0°C a uma velocidade de 0,5°C/min e 35 g adicionais de água foram adicionadas para melhorar o rendimento. O lote foi filtrado sob vácuo e lavado com 60 ml de uma solução a 35:65 em volume de EtOH:água. Finalmente, o lote foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C durante pelo menos 18h para fornecer 28,2-28,9 g (89,6-91,8%) de Ia. Método 3: VIII (11,6 g) foi dissolvido em EtOH (47 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada água (186 ml) à solução, ao longo de cerca de 35 min e a temperatura da suspensão foi mantida a 25°C. A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C para aumentar o rendimento e agitada durante 30 minutos. O lote foi então filtrado sob vácuo e lavado com 25 ml de uma solução a 20:80 em volume de EtOH:água.
Finalmente, o lote foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C durante pelo menos 18h. Rendimento: 9,7 g (83,6%). Método 4: VIII (22,9 g) foi dissolvido em EtOH (76 ml) à temperatura ambiente. A solução foi então filtrada e adicionada ao longo de cerca de 25 minutos a água (366,8 g). A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C para aumentar o rendimento e agitada durante 30 minutos. O lote foi então filtrado sob vácuo e lavado com 70 ml de uma solução a 20:80 em volume de EtOH:água. Finalmente, o lote foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C durante pelo menos 18h. Rendimento: 20,4 g (89,1%) . Método 5: VIII (16,4 g) foi suspenso a 25°C em tolueno (115 ml) . 50 ml de uma solução de 1 N NaOH foi adicionado à suspensão e o lote foi agitado durante 30-60 minutos. O lote foi depois deixado a separar durante cerca de 30 minutos e a camada inferior aquosa foi removida. Foi adicionado 2,82 g de HC1 a 37% à camada orgânica para formar e precipitar Ia, o sal hidrocloreto mono-hidratado. O lote foi agitado durante 30 minutos e depois filtrado sob vácuo e lavado com tolueno (32 ml) . Finalmente, o lote foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C durante pelo menos 18h para fornecer 12,4 g (75,6%) de Ia.
Utilizando processos semelhantes, foram preparados os isómeros Ib a Ih. Os dados físicos para os compostos são os seguintes: Fórmula Ib (S,R,R):
Isolado na forma de um óleo castanho pálido após cromatografia em coluna. XH NMR (400 MHz in DMSO-d6) : δ 10,23 (dd, J=10, 12Hz, 1 Η, N-H), 9,68 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7,93 (s, 1 H), 7,75 (s, 2H) , 7,61 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,35 (m, 1 H) , 4,53 (q, J = 6,4Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10Hz, 1H),
3,67 (d, J = 10Hz, 1H), 3,00 (d, J = 13Hz, 1H) , 2,65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,46 (md, 2H), 2,15 (m, 1 H) , 2,24 (m, 1 H) , 1,81 (m, 1 H) , 1,14 (d, J = 6,4Hz, 3H) , 1,53 (md, J = 13,5Hz, 1 H), 1,62 (md, J = 13,5Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ 175, 9, 147, 1, 134, 9, 130,4 (2) (1 JCF = 33Hz), 130, 0 (2), 128,5, 127,0 (2), 125,0 (2) (2Jcf = 2,6Hz), 122,3 (2JCF = 3,7Hz), 121,3 (2) (JCF = 2 7 3Hz) , 76, 5, 73,7, 62, 9, 56, 0, 47,5, 31, 1, 30, 9, 29,4, 25, 6, 22,8 . MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500,47 (m/z): 500,19. Fórmula Ic (R,S,R):
Isolado como um sólido esbranquiçado a partir de éter dietílico. 1 H NMR (400 MHz in DMSO-d6) : δ 7,95 (d, J=12Hz, 1 2 Η, NH) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,52 (md, 2H) , 7,43 (d, J = 7,5Hz, 1 H) , 7,32 (m, 2H) , 7,21 (m, 1 H) , 4,55 (q, J = 6,4Hz , 1 Η), 3,28 (d, J = 10Hz, 1H), 3,11 (d, J = 10Hz, 1H), 2,50 (d, J = 13Hz, 1H), 2,40 (d, J = 13, 1H), 2,22 (md, 2H), 2.18 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 6,4Hz, 3H) , 1,45 (md, J = 13,5Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ 175, 9, 147, 9, 142,2, 130,6 (2) (2Jcf = 33Hz), 129, 8 (2), 128,4, 127,5(2), 126,6 (2) (1Jcf = 2, 6Hz) , 125, 0, 122,3, 121,2 (2), 78,4, 76, 4, 58,4, 57,4, 50,4, 33,3, 29, 8, 27, 9, 23, 6. MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500,47 (m/z): 500,18. Fórmula Id (R,R,R):
Isolado após purificação por cromatografia em coluna, através de trituração em 1:2 de éter diet!lico/heptano como um sólido esbranquiçado. 1 H NMR (400 MHz em DMSO-d6): δ 9,71 (dd, J=10, 12Hz, 1 Η, N-H) , 8,92 (d, J=12Hz, 1H, N-H) , 8,51 (br, NH) , 7,99 (s, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,66 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7,48 (m, 1 H) , 4,61 (q, J = 6,4Hz, 1 H) , 4,03 (d, J = 10Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 10Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13Hz, 1H), 2,88 (m, J = 13, 10 Hz, 1 H) , 2,49 (md, J = 14,5Hz, 1 H) , 2.19 (md, J = 14,5Hz, 1 H), 2,25 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,87 (md, 1H) , 1,72 (md, J = 13,5Hz, 1H) , 1,28 (d, J = 6,5Hz, 3H) ; 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6) : δ 173, 6, 147, 0, 135,4, 130,2 (2) (2Jcf = 33Hz), 129, 0, 128, 6, 127,8 (2), 127,0, 126,3 (2) (3JCF = 2, 6Hz) , 120, 9, 122,3, 121,4, 119, 6, 76, 6, 73, 3, 63,4, 52,9, 49, 1, 31,5, 29,2, 24, 9, 22,6. MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500,47 (m/z): 500,34 Fórmula Ie (S,S,S):
Isolado na forma de um sal de HC1 fino e branco por trituração em éter dietílico a 10°C durante 3 horas, após cromatografia de coluna. XH NMR (400 MHz em DMSO-d6) : δ 10,58 (dd, J=10, 12Hz, 1 Η, N-H), 76 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (d, J= 12Hz, 2H), 7,61 (d, J=10 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 4,66 (q, J = 6,4Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 13Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H) , 2,35 (md, 2H) , 2,29 (m, 1 H) , 1,97 (m, 1 H) , 1,32 (d, J = 6, 4Hz, 3H) , 1,58 (dd, J = 13,5Hz, 9Hz, 1H), 1,78 (md, J = 13,5Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) : δ 175,7, 147, 0, 134, 9, 130,4 (2) (2Jcf = 33Hz), 130, 0 (2), 128,5, 127,0 (2), 126,9 (2) (3Jcf = 2,6Hz), 122,3 (3JCF = 3,7Hz), 121,4 (2) (JCF = 2 7 3Hz) , 76, 6, 73,7, 63, 1, 56, 0, 47,8, 31, 6, 31, 1, 29,2, 25, 9, 22, 9. MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500,4 Fórmula If (S,R,S):
Após purificação por cromatografia em coluna, isolado como um sal esbranquiçado de HC1 a partir de éter diet!lico. XH NMR (400 MHz em DMSO-d6) : δ 10,30 (dd, J=10, 12Hz, , 1 Η, N-H), 9,81 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,58 (m, 4H) , 7,46 (m, 4H) , 4,84 (q, J = 6,4Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,52 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10Hz, 1H), 3,01 (d, J = 13Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2,43 (md, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,4Hz, 3H), 1,85 (md, J = 13,5Hz, 1 H), 1,72 (md, J = 13,5Hz, 1H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6) : δ 175,7, 147, 1, 134, 6, 130,7 (2) (2JCF = 33Hz), 130,3 (2), 128,9, 128,4 (2), 126,8 (2) (3JCF = 2,6Hz), 122,3 (3JCF = 3,7Hz), 121,3 (2) (JCF = 2 7 3Hz) , 76, 2, 73,7, 66, 9, 49,3, 43,8, 31, 1, 31, 6, 29,2, 25,2, 23,5. MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500.47 (m/z): 500,3 Fórmula Ig (R,S,S):
Isolado na forma de um sal esbranquiçado de HC1 triturado em éter dietílico a 5°C durante 12 horas, após cromatografia em coluna. XH NMR (400 MHz em DMSO-d6) : δ 10,00 (dd, J=10, 12Hz, 1 Η, N-H) , 9,64 (d, J=12Hz, 1H, N-H) , 7,94 (s, 1H) , 7,78 (s, 2H) , 7,63 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,37 (m, 1 H) , 4,55 (q, J = 6,4Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10Hz, 1H),
3,69 (d, J = 10Hz, 1H), 3,10 (d, J = 13Hz, 1H) , 2,76 (dd, J = 13, 10 Hz, 1 H), 2,20 (md, 2H), 2,15 (m, 1 H) , 1,94 (m, 1 H) , 1,83 (m, 1 H) , 1,14 (d, J = 6,4Hz, 3H) , 2,44 (md, J = 13,5Hz, 2H); 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6) : δ 175, 8, 147, 1, 134, 9, 130,2 (2) (2 JCF = 33Hz), 129,0 (2), 127,8, 127,0 (2), 125,0 (2) (3Jcf = 2,6Hz), 122,3 (3JCF = 3,7Hz), 121,3 (2) (JCF = 2 7 3Hz) , 76, 5, 73,7, 62, 9, 56, 0, 47,5, 31, 1, 30, 9, 29,4, 25,7, 22,8 . MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500,47 (m/z): 500,33 Fórmula Ih (R,R,S):
Isolado na forma de um sal de HC1 por trituração em éter dietílico a 5°C durante 3 horas, após purificação por cromatografia em coluna. 1H NMR (400 MHz em DMSO-d6) : δ 9,56 (dd, J=10, 12Hz, 1 H, N-H), 9,42 (d, J=12Hz, 1H, N-H), 7,97 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,52 (s, 2H) , 7,46 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,41
(m, 2H) , 7,35 (m, 1H), 4,60 (q, J = 6,4Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10Hz, 1H), 3,59 (s, J = 10Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2,19 (md, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,36 (d, J = 6,4Hz, 3H) , 1,63 (md, J = 13,5Hz, 1H) , 13C NMR (100 Mhz, DMSO-d6) : δ 175, 8, 147, 1, 131,2, 130,4 (2) (2 JCF = 33Hz), 130, 1 (2), 128,5, 126, 7 (2), 124,9 (2) (3Jcf = 2,6Hz), 122,2 (3JCF = 3,7Hz), 121,3 (2) (JCF = 2 7 3Hz) , 119,5, 76, 3, 73,7, 66, 1, 56, 1, 47, 6, 31, 1, 30, 9, 26, 1, 23,8. MS. Calculado para C25H26F6N2O2.HCl.H2O, (M+H)+ 500,47 (m/z): 500.3 A descrição acima da invenção destina-se a ser ilustrativa e não limitativa. Várias alterações ou modificações nas formas de realização aqui descritas podem ocorrer àqueles versados na arte.
Lisboa, 12 de Novembro de 2015

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto das seguintes fórmulas:
    Lisboa, 12 de Novembro de 2015 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor, a mesma não faz parte do documento da patente Europeia, ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o EPO declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • US 7049320 B · WO 05100358 A • US 2008003640 A · US 6215019 B • WO 9951344 A · WO 0071554 A • US 0124955 W · WO 2007003135 A • WO 2004035596 A · EP 0850902 A] • WO 2003054840 A Literatura que não é de patentes, citada na Descrição • WU et al. Tetrahedron, 2000, vol. 56, 3043-3051 • ROMBOUTS et a\.Tetrahedron Letters, 2001, vol.42, 7397-7399 • ROGIERS et a\.Tetrahed
PT97922686T 2008-09-05 2009-09-04 Intermediários para a síntese de compostos 8-[{1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etóxi}-metil]-8-fenil-1,7-diazaspiro[ 4.5]decan-2-ona PT2346823E (pt)

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