CN106866669A - 一种合成罗拉吡坦中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括通过式VIII的1，7‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑酮盐酸盐水合物的重结晶制备目标产物的重结晶方法，将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH‑异丙醇‑水‑HCl储备溶液中并加热回流，直至得到澄清溶液并缓慢冷却；当澄清溶液开始变浑浊后，接种并搅拌养晶；搅拌养晶后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤洗涤干燥得到目标产物。本方法抽滤快捷方便，使用时间少，解决了时间成本浪费的问题。

Description

一种合成罗拉吡坦中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种方法，具体涉及一种合成罗拉吡坦中间体的方法。

背景技术

罗拉吡坦可用于治疗与任何呕吐源相关的恶心和呕吐，现今合成罗拉吡坦的方法一般有以下A、B、C三种路线。

(1)路线A：

(2)路线B：

(3)路线C：

其中路线C还包括VIa的合成方法，即：

就目前来看，相对于其他两种路线，从反应步骤、时间成本、物料成本、产物收率以及产物纯度来看，路线C是当前比较受推崇，也是比较适合生产的。但是，即便如此，路线C依旧存在着以下一些问题：

[1]、化合物V的合成，存在反应缓慢，且反应不完全等问题；

[2]、VIa成盐时，目标产物手性纯度偏低且收率有待提高；

[3]、VIII重结晶时，晶粒大小还有待改善。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤，目的在于提供一种合成罗拉吡坦中间体的方法，解决时间成本浪费的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：

(1)制备式VIII的盐化合物：

(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：

所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：

S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；

S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；

S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；

S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；

S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。

一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：

制备式为VII的盐化合物：

其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。

式VII[(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]盐3的化合物，其中“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；用碱氢氧化物处理步骤式VII的盐化合物，以提供式VIIb的相应游离碱化合物，还原式VIIb的游离碱化合物，并用HCl处理还原产物，以得到式VIII的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物；使式VIII的HCl盐重结晶，从而得到式Ia的化合物。本发明中制备Ia的化合物的技术是现有技术，本发明是解决现有技术中Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤从而造成时间成本浪费的问题，针对此问题，本发明在常用重结晶的方法上进行了调整，本发明在VIII重结晶时，待体系刚析出晶体时，养晶15-30min，晶体颗粒类似氯化钠，抽滤快捷方便。

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：

a、使式VIa的盐化合物，

在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物，

b、使得步骤a中的式VIIb的化合物盐化为VII的盐化合物。

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括式VIa的盐化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

A、合成式为V的化合物，包括以下小步骤：

c、合成式III的吡唑烷-5-酮，

d、合成式IV的游离碱化合物，

e、将步骤c中的式III的化合物溶液加入到步骤d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，将所得混合物加热回流分水，反应完全后生成式V的化合物，

B、还原步骤A中的式V化合物并使其成盐转化成式VIa的盐化合物。

所述步骤A中合成式为V的化合物中小步骤e中在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛。合成式为V的化合物的方法是现有的，本发明将现有的方法进行改进，在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛(高效吸水)来加快反应速率(时间减少约30％)，并提高反应物转化率(转化率提高至约95％)。

所述步骤B中成盐转换时，选择成盐试剂为：樟脑磺酸。现有技术中步骤B中成盐试剂为对甲苯磺酸，成盐时目标产物的手性纯度偏低；本发明选用的是樟脑磺酸，VIa(R,S,R)纯度为99％以上。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明一种合成罗拉吡坦中间体的方法中Ia的制备时间短，本发明中VIII重结晶时晶粒略大于氯化钠，抽滤快捷方便，使用时间少，解决了时间成本浪费的问题；

2、本发明一种合成罗拉吡坦中间体的方法能够提高式V的化合物的反应速率及转化率，在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛(高效吸水)来加快反应速率(时间减少约30％)，并提高反应物转化率(转化率提高至约95％)；

3、本发明一种合成罗拉吡坦中间体的方法通过更换VIa的成盐试剂，将对甲苯磺酸换成樟脑磺酸，能够提高VIa成盐时，目标产物的手性纯度。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1

本发明一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：

(1)制备式VIII的盐化合物：

(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：

所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：

S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；

S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；

S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；

S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；

S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：

(3)制备式为VII的盐化合物：

其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；

(4)以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。

本发明采用现有技术对VIII的盐化合物的重结晶得到的目标产物Ia与采用本发明设计的VIII的盐化合物的重结晶的方法得到的目标产物Ia进行了抽滤时间的对比，对比结果如表1，结果显示本发明的重结晶方法，抽滤时间更短。

表1 VIII的盐化合物的重结晶中抽滤时间

实施例2

所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：

a、使式VIa的盐化合物，

在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物，

b、使得步骤a中的式VIIb的化合物盐化为VII的盐化合物。

所述VIa的盐化合物的合成方法，包括以下步骤：

A、合成式为V的化合物，包括以下小步骤：

c、合成式III的吡唑烷-5-酮，

d、合成式IV的游离碱化合物，

e、将步骤c中的式III的化合物溶液加入到步骤d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，将所得混合物加热回流分水，反应完全后生成式V的化合物，

B、还原步骤A中的式V化合物并使其成盐转化成式VIa的盐化合物。所述步骤A中合成式为V的化合物中小步骤e中在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛。本发明对比了现有技术中合成V的的消耗时间和转化率，对比结果如表2所示，结果显示，本发明中合成V的的消耗时间比现有技术少，转化率高于现有技术的转化率。

表2合成V的的消耗时间和转化率

实施例3

基于实施例2，所述步骤B中成盐转换时，选择成盐试剂为：樟脑磺酸。本发明在VIa成盐接种结晶后，在抽滤前将体系降温至0℃，并养晶30min，以此提高VIa的产率；本发明对比了现有技术采用对甲苯磺酸为成盐试剂并不进行养晶时，VIa成盐时的手性纯度和产率，对比结果如表3，结果表明本发明的手性纯度及产率都比现有技术的高。

表3 VIa成盐时的手性纯度和产率

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：

(1)制备式VIII的盐化合物：

(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：

其特征在于，所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：

S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；

S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；

S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；

S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；

S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。

2.根据权利要求1所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：

(3)制备式为VII的盐化合物：

其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；

(4)以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。

3.根据权利要求2所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：

a、使式VIa的盐化合物，

在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物，

b、使得步骤a中的式VIIb的化合物盐化为VII的盐化合物。

4.根据权利要求3所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，还包括式VIa的盐化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

A、合成式为V的化合物，包括以下小步骤：

c、合成式III的吡唑烷-5-酮，

d、合成式IV的游离碱化合物，

e、将步骤c中的式III的化合物溶液加入到步骤d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，将所得混合物加热回流分水，反应完全后生成式V的化合物，

B、还原步骤A中的式V化合物并使其成盐转化成式VIa的盐化合物。

5.根据权利要求4所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，所述步骤A中合成式为V的化合物中小步骤e中在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛。

6.根据权利要求4所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，所述步骤B中成盐转换时，选择成盐试剂为：樟脑磺酸。