JPH02264748A - ２―アミノベンジルアルコール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２−アミノベンジルアルコール誘導Ｈ２０Ｈ （式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ又はニトロを示し、Ｒ２は炭素数１〜７のア
ルキルを示し、ｎは１〜３の整数である） で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体、又
は、−数式（ｒｆｌ）： （式中、ＲＩ　　Ｒ２及びｎは前記と同じであり、Ｒ３
はアルキルを示す） で表わされる２−アミノベンジルアルコール銹導体の製
造方法に関する。

［発明の背景］ 上記−数式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる２−ア
ミノベンジルアルコール誘導体は、医薬、農薬等の合成
中間体として広く使用することができ、特に本発明者ら
により見出された一般式（■）：（式中、Ｙは、水素、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
又はアミノを示し、ＲＩ　　Ｒ２及びｎは前記と同じで
あり、Ｒ４は水素又は前記のＲ３と同じである） で表わされる２−（２−置換アミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール誘導体（特開昭６１−６０６６
０号公報、特開昭６１−２２１１７５号公報及び特開昭
６１−２２１１７６号公報参照）、又は、特願昭６３−
２９７８５６号明細書に記載の化合物のうち、−数式（
Ｖ）：（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じであり、Ｒ５
は水素又は前記のＲ３と同じであり、Ｒ６は水素、低級
アルキル又は低級アルコキシを示し、ｍは０又は！であ
る） で表わされるイミダゾール誘導体の重要な合成中間体と
して使用することができる。

本発明者らは、−数式（ｎ）又は（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物の一部の製造方法について特許出願している（
特開昭６４−３１５７号公報参照）。

この製造方法は、−数式（ＩＩ）又は（ＩＩｒ）で表わ
される化合物を高収率で製造することができる優れた方
法であるが、その還元工程において水素化リチウムアル
ミニウムを使用しており、大量製造する際には安全上の
面から極めて慎重に操作しなくてはならない。

［発明の目的］ 本発明は、より安全に高収率で一般式（ＩＴ）又は（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる、工
業的大量生産に適した一般式（ｎ）又は（ＩＩりで表わ
される２−アミノベンジルアルコール誘導体の製造方法
を提供することを目的とする。

［発明の要旨］ 本発明は、−数式（Ｉ）： ＣＨ２０Ｈ （式中、Ｒ１及びｎは前記と同じであり、Ｒ２は炭素数
１〜７のアルキルを示す） で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体の製
造方法にある。

本発明はまた、−数式（１）： （式中、ＲＩはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ又はニトロを示し、ｎは１〜３の整数である
） で表わされる化合物と、炭素数２〜８の脂肪族アルデヒ
ドとを脱水反応させる第一工程、及び、第一工程の反応
生成物を還元する第二工程とからなることを特徴とする
、−数式（■）： （式中、Ｒ１はそれぞれ独立ｌ）て、水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ又はニトロを示し、ｎは１〜３の整数であ
る） で表わされる化合物と、炭素数２〜８の脂肪族アルデヒ
ドとを脱水反応させる第一工程、第一工程の反応生成物
を還元して一般式（■）：ＣＨ２０Ｈ （式中、Ｒ１及びｎは前記と同じであり、Ｒ２は炭素数
１〜７のアルキルを示す） で表わされる化合物を製造する第二工程、及び、−数式
（■）で表わされる化合物をＮ−アルキル化して、−数
式（ｍ）： ＣＨ２０Ｈ （式中、ＲＩ　　Ｒ２及びｎは前記と同じであり、Ｒ３
はアルキルを示す） で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体の製
造方法にある。

本発明の第一工程の脱水反応生成物は互変異性であり、
−数式（ＶＴａ）： ＣＨ２０Ｈ （式中、ＲＩ　　Ｒ２及びｎは前記と同じである）で表
わされる構造と、−数式（Ｖｌｂ）：（式中、ＲＩ　　
Ｒ２及びｎは前記と同じである）で表わされる構造の互
変異性体が存在する。

［発明の詳細な記述］ 本発明において、前記各−数式におけるＲＩは、水素、
ハロゲン（塩素、臭素、弗素が好ましい）、アルキル（
メチル、エチル％ｎ−又はｉ　−プロピル、ｎ−又はｉ
−ブチル等の炭素数１〜６のアルキルが好ましい）、ア
ルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
等の炭素数１〜５のアルコキシが好ましい）、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロを示す。

また、Ｒ２は直鎖又は分子鎖のメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜７のア
ルキルを示し、特に、プロピル、イソプロピル、ブチル
又はペンチルであることが好ましい。

また、Ｒ３は、Ｒ２について例示したような炭素数１〜
７のアルキルを示し、特に、メチル又はエチルであるこ
とが好ましい。

一般式（Ｉ＞で表わされる化合物と反応させる脂肪族ア
ルデヒドは、炭素数２〜８を有するアルデヒドであり、
例えば、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチ
ルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒ
ド、ヘキサナール等を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物と上記脂肪族アルデヒ
ドとは、例えば、ベンゼン、トルエンのような炭化水素
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、及びこれらの混合物のような適当な不活性溶剤中
で、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは、θ℃〜４０℃の温
度で脱水反応させる。この反応は、反応系から、例えば
反応溶媒との共沸により生成する水を除去することによ
って速く進行するが、反応系に適当な脱水剤５例えば、
塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等
の無水物、及びモレキュラーシーブス等を存在させるこ
とによフて、より一層迅速に進行する。一般式（Ｉ）で
表わされる化合物にけ比較的不安定な化合物が多いので
、比較的低い反応温度で反応を行なう場合には、脱水剤
を存在させることが好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物と脂肪族アルデヒドと
の反応させる量割合は、等モル割合でもよいが、一般式
（１）で表わされる化合物１モルに対して、脂肪族アル
デヒドを１〜１．５モルの比率で反応させることが好ま
しい。

この反応時間は、反応温度、脱水方法等によっても異な
るが、一般に３０分〜３時間で十分であり、ばぼ定量的
に両者の脱水反応生成物が生成する。

反応終了後、不溶物を除去し母液から適当な手段で脱水
反応生成物を取得することができる。

本発明の製造方法においては、次いで、この脱水反応生
成物を還元して一般式（ｎ）で表わされる２−アミノベ
ンジルアルコール誘導体を製造する。

上記還元方法としては、例えば、パラジウム−炭素のよ
うな触媒の存在下での水素添加、水素化硼素、水素化硼
素金属等の金属水素化物による還元方法を使゛用するこ
とができる。水素化硼素としては、ジボラン、ペンタボ
ラン、デカボラン等の化合物を、水素化硼素金属の金属
としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、等を例示
することができる。

上記還元反応は、それ自体公知の方法により行なうこと
ができる。例えば、水素添加は、第一工程の脱水反応生
成物を適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノールな
どのアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢
酸などの、水素添加反応において一般的に用いられる溶
媒に溶解し、水素添加触媒を加え、１〜１５０　ｋｇ／
ｃｒｎ２の水素圧力下、θ℃〜溶媒の沸点の範囲の温度
、好ましくは室温で行なうことができる。また、上記金
属水素化物による還元は、第一工程の反応生成物を適当
な溶剤、例えば、メタノール、エタノールのようなアル
コール、テトラヒドロフランのような環式エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、
クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素及びこれらの混合物に、金属水素化物と共に添加し
、０℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度で
行なうことができる。

水素化硼素金属を使用する場合は、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣ
ｌ３、ＢＦ３−０Ｅｔｚ等のルイス酸を添加してもよく
、また、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
のような三級アミンを添加してもよい。

特に、水素添加法、又は水素化硼素ナトリウムによる還
元方法が好ましい。

上記還元反応もほぼ定量的に進行する。

上記還元反応生成物を常法により処理して一般式（ｎ）
で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体を得
ることができる。

本発明においては、上記の方法によって得られた一般式
（ｎ）で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導
体をＮ−アルキル化して、一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る２−アミノベンジルアルコール誘導体を製造すること
ができる。このＮ−アルキル化方法としては、それ自体
公知のＮ−アルキル化方法、例えば、アルキルハライド
、ジアルキル硫酸等を使用する方法、又は、Ｎ−アシル
化後、還元反応に付す方法等を挙げることができる。

本発明の製造方法により製造された、一般式（ｎ）又は
一般式（ＩＩ［）で表わされる２−アミノベンジルアル
コール誘導体から、特開昭６４−３１５７号公報に記載
されている方法により、一般式（ＩＶ）で表わされる２
−（２−置換アミノベンジルスルフィニル）ベンズイミ
ダゾール誘導体を、また、特願昭６３−２９７８５６号
明細書に記載されている方法により、一般式（Ｖ）で表
わされるイミダゾール誘導体を製造することができる。

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

［実施例！コ １）２−アミノベンジルアルコール２４．６ｇ（０，２
モル）をジクロロメタン１３０ｍＪ２に加え、この液に
イソブチルアルデヒド１９．８ｇ（０，２７５モル）を
室温下に攪拌しながら一度に添加した。更に無水塩化カ
ルシウム１２．３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反
応液中の不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、これにヘキサ
ン７５ｍ１を加え、水冷下に１時間静置した。析出した
結晶を濾取し、結晶を少量の冷ヘキサンで洗浄し、脱水
反応生成物２７．０ｇ（収率７６．３％）を淡褐色結晶
として得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ　３　）δ＝　１．
０５　　　　　（ｄ、６Ｈ，Ｊ−７）１ｚ）１．７−２
．１　　　（ｎ＋、ＩＨ） ３．８４　　　　　　　（ｂｒ、１Ｎ）４．２−４．４
　　　　　（Ｉｌｌ、ＩＨ）４．７６ａｎｄ４．９５　
　（ｅａｃｈ　　ｄ、２）１）６．５−７．２　　　　
　（ｍ、４Ｈ）Ｉ　Ｒｙ　　（ＫＢｒ）　　：　　ｃｍ
−’３２９０、　１５８０．　１４８０．　１２５０゜
１０８０、　１０４０．　１０２０．９白０゜８８５、
　７４５ ｉｉ）２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジルアルコー
ル 上記ｉ）で得られた脱水反応生成物２７．０ｇ（１５２
ミリモル）をエタノール１９０ｔｙＪ！及びトルエン１
００ｍｆｔの混合物に溶解し、これに水素化硼素ナトリ
ウム１４．４５ｇを加え、４時間の間に少しずつ加えな
がら還流させた。更に１゜５時間加熱還流させた後、反
応混合物から溶媒を減圧留去し、残渣にトルエン１００
ｍｆｔ及び水３００ｍＡを加え室温で３０分間攪拌し、
静置して有機層を分取した。有機層を２０％塩化アンモ
ニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥した。

溶媒を減圧留去することにより、標題化合物３ｘ、３ｇ
（純度８７．５％；　　’ＨＮＭＲ）を淡褐色油状物と
しで得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ＝　０．９
６　　　　　（ｄ、６ｔｌ、Ｊ−８Ｈｚ）１．６−２．
１　　　（ＩＩｌ、　ＩＨ）２．９２　　　　　（ｄ、
２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）３．１６　　　　　（ｂｒ、２Ｈ） ４．５６　　　　　（ｓ、２Ｈ） ６．４−７．３　　　（ｍ、４８） ［実施例２］ 実施例１−ｉ）におけると同様な方法により得られた説
水生戒物８．８５ｇ　（５０ミリモル）をエタノール５
０ｍλ及び酢酸１０ｍＩＬに溶解し、１０％Ｐ　ｄ／　
Ｃ４４０ｍ　ｇを加え、水素雰囲気下、常温、２〜３気
圧で６時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を５０℃
以下で減圧留去した。

残漬を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し残渣
をシリカゲルカラムで鯖製し、４゜１ｇ（４５，８％）
の２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジルアルコールを
淡褐色油状物として得た。

［実施例３］ ２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルア
ルコール 実施例１で得られた２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベン
ジルアルコールに、ジメチル硫酸を作用させ、常法によ
り標題化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３　） δ＝　０．９６　　　　　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１
．６−２．１　　　（ｍ、ＩＨ） ２．６４　　　　　（ｓ、３Ｈ） ２．７０　　　　　（ｄ、２）１．Ｊ−７Ｈｚ）４．７
８　　　　　（ｓ、２Ｈ） ５．４０　　　　　（ｂｒ、ＩＨ） ７．０−７．４　　　（■、４Ｈ） 次に、本発明により製造された２−アミノベンジルアル
コール誘導体から前記イミダゾール誘導体を製造する方
法を、参考例として示す。

［参考例１］ １）２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジルクロ実施例
１におけると同様にして製造した２−（Ｎ−イソブチル
アミノ）ベンジルアルコール３１ｇ（純度９０％）をジ
クロロメタン２３０ｍ２に溶解し、冷却下内温−５℃か
ら０℃を保フて、塩化チオニル２３ｇを滴下した。滴下
後常温で３０分間攪拌し、溶媒を４０℃で減圧留去した
。塩化チオニルを十分留去し、析出した結晶にアセトン
を加えた後濾取し、エーテルで洗浄し、２１ｇ　（５７
，６％）の標題化合物を白色結晶として得た。

ｉｆ）　２−　［２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジ
ル　　　　　　ミ　　）−ル： ２−メルカプトイミダゾール（４：ｚ７ｍｇ）のエタノ
ール（５ｍｌ）溶液に、室温で２−　（Ｎ−イソブチル
アミノ）ベンジルクロリド・塩酸塩（１，０ｇ）を約５
分で加えた。得られた均一溶液を、室温で１時間攪拌し
た後、エタノールを４０℃以下で減圧留去し、残渣に水
を少量及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホル
ムで抽出し、芒硝乾燥させ減圧留去し、Ｓ連化合物１゜
０５ｇ（収率９４％）を白色結晶性粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ＝　０．８８　　　　　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１
．８４　　　　　（ｓ、　ｌ１ｌ） ２．８４　　　　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４．１２
　　　　　（ｓ、２Ｈ） ６．７−７．１　　　（（６Ｎ） ＩＲν　（ＫＢｒ）：ｃｍ−凰 ３３９０、　２９５０．　１６０５．　１５１６゜１４
６０、　１４２０．　１３１５．　１１００゜７５０゜ ［参考例２］ ２−　［２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジルル　　
ニル　　ミグ１−ル： ２−　［２−（Ｎ−イソブチルアミノ）ベンジルチオコ
イミダゾール（１ｇ）　、クロロホルム（４Ｈｍｌ）及
びメタノール（１０ｍｌ）の混合液に、水冷下ｍ−クロ
ロ過安息香＃（等モル）を少量ずつ添加し、ＴＬＣで反
応が終了したことを確認し飽和炭酸水素ナトリウム水を
加えてアルカリ性にした。クロロホルムを加えて抽出し
、０．１ＮＮａＯ）１１０ｍｌで３回、２０ｍ１で１回
、目的物を水層へ抽出した。この４フラクシヨンを別々
に２０％塩化アンモニウム水溶液でアンモニアアルカリ
性にし、析出した結晶をそれぞれ濾取し、エーテルで十
分洗浄し乾燥し、Ｓ層化合物０．６ｇ（収率５６，５％
）を白色結晶として得た。

ＩＩ（−Ｎ　Ｍ　Ｒ δ＝　１．０２ １．９４ ２．９０ ４．３２ ４．５４ ８．４−７．３ ７．２４ （ＣＤ（：１３／ＣＤ３０Ｄ・１／Ｉ　　ｖ／ｖ　　）
（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） （ｍ、ＩＨ） （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） （ｄ、１）！、ＪＩ１１３Ｈｚ） （ｄ、Ｉ）ｌ、Ｊ−１３Ｈ２） （ｍ、４Ｈ） （ｓ、２８） Ｉ　Ｒｖ　　（ＫＢｒ）　　：　　ｃｍ””３３６０．
　３３４０．　３１６０．　２９５０゜１６００、　１
５８０．　１５１５．　１４６５゜１３１５、　１０２
０．　７４０゜ 融点：１３２〜１３３℃（分解） ［発明の効果］ 本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な前記−数
式（Ｉり又は（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、より安
全に高収率で製造することができ、工業的大量生産に適
するという顕著に優れた効果を奏することができる２−
アミノベンジルアルコール誘導体の製造方法である。

特許出願人　　日本ケミファ株式会社 代　理　人　　弁理士　　柳川　泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、
   アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ又はニトロを示し、ｎは１〜３の整数であ
   る） で表わされる化合物と、炭素数２〜８の脂肪族アルデヒ
   ドとを脱水反応させる第一工程、及び、第一工程の反応
   生成物を還元する第二工程とからなることを特徴とする
   、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１及びｎは前記と同じであり、Ｒ＾２は炭
   素数１〜７のアルキルを示す） で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体の製
   造方法。 ２、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、
   アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ又はニトロを示し、ｎは１〜３の整数であ
   る） で表わされる化合物と、炭素数２〜８の脂肪族アルデヒ
   ドとを脱水反応させる第一工程、 第一工程の反応生成物を還元して一般式（II）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１及びｎは前記と同じであり、Ｒ＾２は炭
   素数１〜７のアルキルを示す） で表わされる化合物を製造する第二工程、及び、一般式
   （II）で表わされる化合物をＮ−アルキル化して、一般
   式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは前記と同じであり、Ｒ
   ＾３はアルキルを示す） で表わされる２−アミノベンジルアルコール誘導体の製
   造方法。