CN102821767A - Lkb1突变作为对tor激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定 - Google Patents

Lkb1突变作为对tor激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定 Download PDF

Info

Publication number
CN102821767A
CN102821767A CN201180017277XA CN201180017277A CN102821767A CN 102821767 A CN102821767 A CN 102821767A CN 201180017277X A CN201180017277X A CN 201180017277XA CN 201180017277 A CN201180017277 A CN 201180017277A CN 102821767 A CN102821767 A CN 102821767A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
replacement
ketone
patient
kinases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180017277XA
Other languages
English (en)
Inventor
萨比塔·桑卡尔
拉杰什·乔普拉
许卫明
宁余红
徐水蟾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signal Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44355759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102821767(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Signal Pharmaceuticals LLC filed Critical Signal Pharmaceuticals LLC
Publication of CN102821767A publication Critical patent/CN102821767A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57411—Specifically defined cancers of cervix
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

本文提供了治疗和/或预防患者中癌症或肿瘤综合征的方法，包括向具有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症或肿瘤综合征的特征在于LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变。

Description

LKB1突变作为对TOR激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定
1.相关申请的引用
本申请要求2010年2月3日提交的美国临时申请No.61/301,150权益，并要求2010年7月9日提交的美国临时申请No.61/362,982的权益，其分别以全部内容并入本文作为参考。
2.技术领域
本文提供了在治疗和/或预防患者体内癌症或肿瘤综合征的方法，包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症或肿瘤综合征的特征在于LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变。
3.背景技术
反常的蛋白磷酸化与疾病的原因或结果之间的关系已经为人们所知超过20年。因而，蛋白激酶成为非常重要的药物靶标组。参见Cohen，Nat.Rev.Drug Disc.，1:309-315(2002)，Grimmiger et al.Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956-970(2010)。多种蛋白激酶抑制剂已经用于临床治疗多种的疾病，例如癌症和慢性炎症疾病，包括糖尿病和休克。参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001)，Protein Kinase Inhibitors for the Treatment ofDisease：The Promise and the Problems，Handbook of ExperimentalPharmacology，Springer Berlin Heidelberg，167(2005)。
蛋白激酶属于庞大而多样的酶家族，其催化蛋白的磷酸化并在细胞信号传导中起到重要关键作用。蛋白激酶可以依赖于其靶标蛋白而发挥正向或负向调节作用。蛋白激酶涉及调节细胞功能的特定信号通路，例如，但不限于，代谢、细胞周期进行、细胞粘附、血管功能、凋亡、和血管生成。细胞信号传导的失灵与很多疾病相关，其中被最充分表征的包括癌症和糖尿病。信号传导通过细胞因子的调节和信号分子与原癌基因和肿瘤抑制剂基因的关系已得到很好地证明。类似地，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的缺失调节的水平之间的联系也已得到证明。参见例如，Sridhar et al.Pharm.Res.17(11):1345-1353(2000)。病毒感染与其相关病症也与蛋白激酶的调节相关。Park et al.Cell 101(7):777-787(2000)。
蛋白激酶可以基于其靶标的氨基酸（色氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸、和组氨酸）而分为主要的组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶（RTK），例如生长因子和非受体酪氨酸激酶，例如src激酶家族。也有双重特异性蛋白激酶，其靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸两者，例如周期素依赖性激酶（CDK）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。
由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化、和细胞生存，它们是多种疾病状况的治疗性干涉的诱人靶标。例如，蛋白激酶扮演核心角色的细胞周期控制和血管生成是与无数疾病病症相联系的细胞过程，所述疾病病症例如，但不限于，癌症、炎症疾病、反常血管生成及其相关疾病、动脉硬化症、黄斑变性、糖尿病、肥胖、和疼痛。
蛋白激酶已经成为癌症治疗的诱人靶标。Fabbro et al.Pharm.Ther.93:79-98(2002)。已经提出了蛋白激酶涉及在人恶性肿瘤的发展中可以发生于：(1)基因组重排（例如，慢性粒细胞白血病中的BCR-ABL），(2)导致持续活化激酶活性的突变，例如急性粒细胞白血病和肠胃肿瘤，(3)致癌基因的激活或肿瘤抑制剂功能的缺失导致的激酶活性的反常，例如在具有致癌基因RAS的癌症中，(4)激酶活性通过过表达而发生的反常，例如EGFR的情况和(5)生长因子的异位表达，其对发育和控制肿瘤表型做出贡献。Fabbro et al.，Pharm.Ther.93:79-98(2002)。
对蛋白激酶通路的错综复杂和各种蛋白激酶及激酶通路之间的联系和作用的的复杂性的阐述突出显示了发展能够作为蛋白激酶调制剂、调节剂或抑制剂的药物试剂的重要性，其最好具有对多种激酶或多种激酶通路的活性。从而，仍然具有对新的激酶调节剂的需求。
命名为mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标，mammalian target ofrapamycin）的蛋白，也称为FRAP，RAFTI或RAPT1，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经显示这是在mTOR/PI3K/Akt通路中最重要的蛋白之一，该通路调节细胞生长和增殖。Georgakis和Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物中，mTORC1和mTORC2。mTORC1对雷帕霉素类似物（例如坦西莫司（temsirolimus）和依维莫司（everolimus））敏感，而mTORC2很大程度上是雷帕霉素敏感的。需要注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。数种mTOR抑制剂已经被或者即将被用于癌症治疗的临床测试评价。坦西莫斯于2007年被批准用于肾细胞癌，而依维莫司于2009年被批准用于肾细胞癌患者，其发展为血管内皮生长因子受体抑制剂。这些mTORC1抑制性化合物的引人注意但有限的临床成功证明了mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的有用性，以及具有mTORC1和mTORC2两者的抑制性活性的化合物的增加的潜力。
体细胞突变（somatic mutation）影响肺癌中的关键通路。因而，对与肺癌有关的特定突变的鉴定可以产生改良的治疗方案。最近的研究已经揭示了LKB1基因的大量体细胞突变，其存在于肺癌、子宫颈癌、乳癌、肠癌、睾丸癌、胰腺癌和皮肤癌中（Distribution of somatic mutations in STK11，Catalogue of Somatic Mutations in Cancer，Wellcome Trust Genome Campus，Hinxton，Cambridge）。
本申请第二部分的任何参考文献的引用和鉴定不被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
4.发明内容
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征（黑斑息肉综合征，Peutz-Jeghers’s syndrome），包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症或肿瘤综合征的特征在于，相对于对照患者或野生型，LKB1和/或AMPK基因或蛋白缺失或突变。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括筛选相对于对照患者或野生型表现出LKB1基因或蛋白缺失或突变的患者的癌症，并向患有癌症的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症的特征在于LKB1基因或蛋白缺失或突变。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中LKB1基因或蛋白缺失或突变的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量LKB1 mRNA表达水平、LKB1蛋白表达水平中的一个或多个，确定LKB1基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失，或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失)；以及所述测量与来自特征不在于LKB1基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的LKB1 mRNA表达、LKB1蛋白表达、LKB1 mRNA结构、LKB1基因甲基化状态和/或LKB1蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者的癌症中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在。
本文进一步提供了预测患者患有癌症的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有应答的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对LKB1基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌症，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症的可能性增加。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对LKB1基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌症，其中患者癌症中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文进一步提供了治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括针对LKB1基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选患者，以及向具有LKB1基因或蛋白的缺失或突变的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂。
本文进一步提供了检测患有肿瘤综合征的患者（“受试患者”）中LKB1基因或蛋白缺失或突变的方法，所述肿瘤综合征例如Peutz-Jeghers综合征，所述方法包括：从受试患者中获得生物样品；测量LKB1 mRNA表达水平、LKB1蛋白表达水平中的一个或多个，确定LKB1基因的甲基化状态或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自没有LKB1基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的LKB1 mRNA表达、LKB1蛋白表达、LKB1 mRNA结构、LKB1基因甲基化状态和/或LKB1蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在。
本文进一步提供了预测患者患有肿瘤综合征的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有应答的Peutz-Jeghers综合征，包括针对LKB1基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述肿瘤综合征的可能性增加。
本文进一步提供了预测患有肿瘤综合征的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括针对LKB1基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中患者中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症或肿瘤综合征的特征在于AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型缺失或突变。
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，所述方法包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症或肿瘤综合征的特征在于磷酸化-AMPK（pAMPK）蛋白水平和/或AMPK活性相对于对照患者或野生型的降低。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括在患者的癌症中筛选AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变，并且向患有癌症的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症的特征在于AMPK基因或蛋白的缺失或突变。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平相对于对照患者或野生型的降低来筛选患者的癌症，并且向患有癌症的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症的特征在于pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中AMPK基因或蛋白缺失或突变的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量AMPK mRNA表达水平、AMPK蛋白表达水平中的一个或多个，确定AMPK基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自特征不在于AMPK基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的AMPK mRNA表达、AMPK蛋白表达、AMPK mRNA结构、AMPK基因甲基化状态和/或AMPK蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者的癌症中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量pAMPK蛋白表达、AMPK活性水平中的一个或多个，或另外测量pAMPK蛋白的水平(例如，pAMPK蛋白的免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹、或AMPK在特定位点磷酸化的量，例如在T172位点），和/或AMPK活性水平（例如，AMPK激酶分析，参见Sanders et al.Biochem.J.403:139-148(2007)）；以及所述测量与来自特征不在于pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的更低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性，预示着受试患者的癌症中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的存在。
本文进一步提供了预测患者患有癌症的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌症，其中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症的可能性增加。
本文进一步提供了预测患者患有癌症的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平相对于对照患者或野生型的降低的存在来筛选所述患者的癌症，其中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症的可能性增加。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌症，其中患者癌症中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括针对pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平相对于对照患者或野生型的降低的存在来筛选所述患者的癌症，其中患者癌症中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，所述方法包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的一种或多种调节AMP水平、葡萄糖摄取、代谢或应力反应（stress response）的试剂。
本文进一步提供了一种药物组合物，其包含一种或多种TOR激酶抑制剂和一种或多种调节AMP水平、葡萄糖摄取、代谢或应激反应的试剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本文进一步提供了试剂盒，其包含一个或多个装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白缺失或突变，或者AMPK基因或蛋白缺失或突变，或者两者的试剂的容器，以及用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白缺失或突变，或AMPK基因或蛋白缺失或突变，或两者的说明书。
本文进一步提供了试剂盒，其包含一个或多个装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的试剂的容器，以及用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的说明书。
在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂是本文描述的化合物。
本实施方式可以通过参考详细描述和实施例来更全面地理解，其意图举例说明非限制性的实施方式。
5.附图说明
图1A。图1列出了非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的LKB1突变状态，基于报告的DNA序列，报告的突变，完整LKB1蛋白的存在（阳性）或不存在（阴性）（通过图1B所示的蛋白质免疫印迹而测量）和化合物1对生长抑制的平均IC50值（μM）（n是IC50测定的重复数）。
图1B。图1B示出了LKB1蛋白水平与来自图1A的NSCLC细胞系的平板交叉的LI-COR蛋白质印迹。该实验证实了报告为LKB1基因突变的细胞系中LKB1蛋白的缺失。
图2A。图2A示出了对TOR激酶抑制剂化合物1处理的敏感性(IC50)与报告的LKB1基因突变状态之间的相关性，通过Kruskal检验确定(p=0.0296)。
图2B。图2B示出了对TOR激酶抑制剂化合物1处理的敏感性(IC50)与通过LI-COR蛋白质免疫印迹评价的LKB1蛋白的存在(阳性)或不存在(阴性)之间的相关性，通过Wilcoxon检验确定(p=0.0128)。
图2C。图2C示出了Fisher检验和Wilcoxon检验用于分析化合物1敏感性（定义为IC50<5μM）与完整的LKB1蛋白的存在或不存在（通过蛋白质免疫印迹确定）之间的相关性。结果的p-值指示没有完整的LKB1蛋白的细胞系对化合物1更为敏感。
图3A。图3A示出了LI-COR蛋白质印迹，其显示了选自NSCLC细胞系的磷酸-AMPK、T172、AMPK、LKB1和肌动蛋白水平。LKB1蛋白水平与pAMPK T172水平相关，除了H1437。
图3B。图3B示出了Wilcoxon检验应用于分析24株NSCLC细胞系中LKB1状态与pAMPK/肌动蛋白比例之间的相关性的结果。LKB1状态确定为基于蛋白质免疫印迹的阴性或阳性。Y轴是pAMPK/肌动蛋白比例的Log10。LKB1蛋白状态与pAMPK/肌动蛋白比例之间的相关性用Wilcoxon检验来评价（p=0.000278），其中p值<0.05被认为是显著相关。
6.发明详述
6.1定义
“烷基”基团是具有1-10碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链的非环状烃，典型地具有1-8个碳原子，或在一些实施方式中，具有1-6、1-4、或2-6个碳原子。代表性的烷基团包括-甲基、-乙基、-正丙级、-正丁基、-正戊基和-正己基；饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等等。不饱和烷基团的实例包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)，等等。烷基团可以是取代的或未取代的。除非另外说明，当本文中烷基团描述为“取代的”时，它可以被本文公开的示例性化合物和实施方式中出现的任何取代基所取代，例如卤素（氯、碘、溴、或氟）；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰胺基；磷酰基；磷化氢；硫代羰基；磺酰；砜；磺胺；酮；醛；酯；尿素；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮；异氰酸；异硫氰酸；氰酸，硫氰酸；氧(=O)；B(OH)2，或O(烷基)氨羰基。
“烯基”基团是具有2-10碳原子的直链或支链的非环状烃，典型地具有2-8个碳原子，并包含至少一个碳-碳双键。代表性的直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-丙烯基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯、-3-己烯、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等等。烯基团的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”基团是具有单一的环或多个稠合的或桥连的环的3-10个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的环状烷基团，其可选地被1-3个烷基团取代。在一些实施方式中，环烷基团具有3-8元环，然而在其他实施方式中，环碳原子数目在3-5、3-6、或3-7个的范围内。这样的环烷基团包括，例如，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基，等等，或者多环或桥环结构例如金刚烷基等等。不饱和环烷基团的实例包括环己烯基、环庚烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基，等等。环烷基团可以是取代的或未取代的。这样的取代的环烷基团包括，例如，环己酮等等。
“芳基”基团是具有单环（例如，苯基）或多个稠合的环（例如，萘基或蒽基）的6-14个碳原子的芳香碳环基团。在一些实施方式中，芳基团包含6-14个碳原子，其他实施方式中该基团的环部分为6-12个或6-10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等等。芳基团可以是取代的或未取代的。短语“芳基团”也包括包含稠合环的基团，例如稠合芳香-脂肪环系统（例如，茚满基、四氢化萘基，等等）。
“杂芳基”基团是在杂芳香环系统中具有一至四个杂原子作为环原子的芳香环系统，其中其余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基团包含5-6个环原子，而在其他实施方式中，该基团的环部分为6-9个或6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基环系统是单环或双环。非限制性实例包括但不限于，例如以下的基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基(pyrolyl)，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基（例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺）、吲哚基、氮杂吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，1H-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基）、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基（xanthinyl）、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基团。
“杂环基”是芳香族环烷基（也称为杂芳基）或非芳香族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子所取代。在一些实施方式中，杂环基团包括3-10个环成员，而其他的这种基团具有3-5个、3-6个或3-8个环成员。杂环基还可在任意环原子处(即，在杂环的任意碳原子或杂原子处)被连接至其他基团。杂环烷基团可被取代或未被取代。杂环基团包括不饱和、部分饱和和饱和的环系统，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基团。术语杂环基包括稠合环类，包括具有稠合芳香族和非芳香族基团的稠合环，例如，苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二噁英基（2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinyl）和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。该术语还包括具有杂原子的桥连的多环环系统，例如，但不限于，喹宁环基。杂环基团的代表性实例包括，但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基（dioxolyl）、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基（例如，四氢-2H-吡喃基）、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧基（dioxyl）、二硫化环戊烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫酮基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、喹宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫酮基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑吡啶基、异噁唑吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫代萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁英基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑吡啶基和四氢喹啉基团。代表性的取代杂环基团可以被单取代或取代一次以上，例如，但不限于，吡啶基或吗啉基，其被例如下文列举的各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或双取代。
“环烷基烷基”基团是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上文定义。取代的环烷基烷基团可以在烷基、环烷基被取代，或者在烷基和环烷基部分均被取代。代表性的环烷基烷基团包括但不限于环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的取代的环烷基烷基团可以被单取代或被取代一次以上。
“芳烷基”基团是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文定义。取代的芳烷基团可以在烷基、芳基被取代，或者在烷基和芳基部分均被取代。代表性的芳烷基团包括但不限于苄基和苯乙基团，乙基稠合(环烷基芳基)烷基团如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”基团是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上文定义。取代的杂环基烷基团可以在烷基、杂环基处被取代，或者在基团的烷基和杂环基部分处均被取代。代表性的杂环基烷基团包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟烷基”基团是被一个或多个羟基团取代的上述烷基团。
“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基如上文所述。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所述。
“氨基”基团是下式的基团：-NH2。
“烷氨基”基团是下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每个烷基独立地如上文所述。
“羧基”基团是下式的基团：-C(O)OH。
“氨基羰基”基团是下式的基团：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中每一个R#独立地为如上文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
“酰氨基”基团是下式的基团：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)，其中每个烷基和R#独立地如上文所述。
“烷基磺酰氨基”基团是下式的基团：NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每个烷基和R#如上文所述。
“脲”基团是下式的基团：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中每一个烷基和R#独立地如上文所述。
当本文描述的基团，除了烷基团，其被称为“被取代”时，它们可被任意合适的取代基所取代。取代基的示意性实例为在本文中披露的示例性化合物和实施方式中的那些取代基，以及卤素（氯、碘、溴或氟）；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；亚酰胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸根；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2，O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者杂环基，其可以是单环或者稠合或非稠合的多环（例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基）；单环或者稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基（例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并苯硫基或苯并呋喃基）芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；以及杂环基烷氧基。
本文所用的术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒的酸或碱（包括无机酸和碱以及有机酸和碱）制备的盐。TOR激酶抑制剂的合适的药学可接受的碱加成盐包括，但不限于，由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制备的有机盐。适用的无毒性酸包括，但不限于，无机酸和有机酸，例如醋酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸。具体的无毒性酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的实例已为本领域公知的，例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th eds.，Mack Publishing，Easton PA (1990)或Remington:The Science andPractice of Pharmacy，19th eds.，Mack Publishing，Easton PA (1995)。
除非另行指明，本文所用的术语“笼形物”是指具有包埋在晶格内空间（例如，通道）的客体分子（例如，溶剂或水）的晶格形式的TOR激酶抑制剂或其盐，或者指其中TOR激酶抑制剂是客体分子的晶格。
除非另行指明，本文所用的术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的TOR激酶抑制剂或其盐。在一种实施方式中，该溶剂化物为水合物。
除非另行指明，本文所用的术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的TOR激酶抑制剂或其盐。
除非另行指明，本文所用的术语“前药”是指能在生物条件下（体外或体内）水解、氧化或以其他方式反应提供活性化合物特别是TOR激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括，但不限于，包含如可生物水解的酰胺基、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸盐、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸盐类似物的可生物水解部分的TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢产物。在某些实施方式中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。该羧酸酯可通过对该分子上存在的任意羧酸部分进行酯化而方便地得到。前药通常可采用公知方法进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.（Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley）和Design and Application ofProdrugs（H.Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh）中描述的方法。
除非另行指明，本文所用的术语“立体异构体”或“立体异构纯”是指TOR激酶抑制剂的一种立体异构体，其基本上没有该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯化合物将基本没有该化合物的相对的对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯化合物将基本没有该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80wt%的该化合物的一种立体异构体和少于约20wt%的该化合物其他立体异构体，大于约90wt％的该化合物的一种立体异构体和少于约10wt%的该化合物其他立体异构体，大于约95wt%的该化合物的一种立体异构体和少于约5wt%的该化合物其他立体异构体，或者大于约97wt%的该化合物的一种立体异构体和少于约3wt%的该化合物其他立体异构体。所述TOR激酶抑制剂可具有多个手性中心并可作为外消旋体、单独的对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有这些异构体形式包含在本文中披露的实施方式中，包括它们的混合物。这种TOR激酶抑制剂的立体异构体纯形式的用途以及这些形式的混合物的用途包含在本文披露的实施方式中。例如，含有等量或不等量的特定TOR激酶抑制剂对映体的混合物可用于本文披露的方法和组合物。这些异构体可通过如手性柱或手性拆分剂等标准技术进行不对称合成或拆分。例如，参见，Jacques，J.，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN，1972)。
还应指出，所述TOR激酶抑制剂可包括E异构体和Z异构体或它们的混合物，及顺式和反式异构体或它们的混合物。在特定的实施方式中，所述TOR激酶抑制剂被分离为顺式或反式异构体。在其他实施方式中，所述TOR激酶抑制剂为顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度取决于化合物所在的环境，还可取决于，例如，化合物是否为固体或是否在有机或水溶液中。例如，在水溶液中，吡唑可以如下异构体形式存在，其被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA00002214966800141
本领域技术人员可容易地理解，多种官能团和其他结构可显示互变异构性，且所述TOR激酶抑制剂的所有互变异构体均在本发明的范围内。
应当指出，所述TOR激酶抑制剂可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可通过放射活性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，进行放射性标记，或者是同位素富集的，例如具有氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。本文所用的“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”指具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还指包含了具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”指在给定原子中各同位素存在的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗性药剂，例如，癌症或炎症治疗药剂，研究试剂，例如结合测定试剂，诊断性药剂，例如体内成像药剂。本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变体，不管是否具有放射性，均意在落入本文提供的实施方式的范围内。在一些实施方式中，提供了TOR激酶抑制剂的同位素体，例如，氘、碳-13或氮-15富集的杂芳基化合物的同位素异构体。
本文所用的“治疗”是指部分或完全减轻与紊乱或疾病相关的症状（例如，癌症或肿瘤综合征），或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化。
本文所用的“预防”是指完全或部分预防所述疾病或紊乱(例如，癌症)或其症状的发作、复发或扩散。
与TOR激酶抑制剂连用的术语“有效量”是指能够部分或完全减轻与癌症相关的症状或肿瘤综合征，或者减缓或停止这些症状的进一步进展或恶化，或者在具有癌症或肿瘤综合征风险的对象中防止或预防与癌症相关的症状或肿瘤综合征的量，所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，所述肿瘤综合征例如Peutz-Jeghers综合征。TOR激酶抑制剂的有效量，例如在药物组合物中，可以是能实现期望效果的水平；例如，口服或肠胃外给药的单位剂量中约0.005mg/kg对象体重至约100mg/kg患者体重。对本领域技术人员来说，可以预期本文披露的TOR激酶抑制剂的有效量可根据被治疗的适应症严重性而变化是显而易见的。
本文所用的术语“患者”和“对象”包括动物，包括，但不限于，动物如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一种实施方式中为哺乳动物，在另一种实施方式中为人。
本文所用的“野生型”是指特征的典型的或最普通的形式（例如，基因序列或表现，或蛋白序列、表现、水平或活性），如同其天然存在，及其他所有相比较的参照。本领域技术人员将理解，当本文中使用时，如果在自然界中最通常地存在的话，野生型是指LKB1基因或蛋白或AMPK基因或蛋白的典型序列，或LKB1基因或蛋白，AMPK基因或蛋白，pAMPK蛋白，或AMPK活性的典型水平。类似地，“对照患者”，如本文中所使用的，是表现对于LKB1和/或AMPK的野生型特征（表达、序列、水平、活性）的患者。例如，本文中所使用的“LKB1基因或蛋白突变”是指，例如，导致相比于野生型，LKB1mRNA表达降低、LKB1蛋白产生降低或非功能性LKB1蛋白的LKB1基因突变。本文中所使用的“LKB1基因或蛋白缺失”是指，相比于野生型水平，LKB1蛋白的水平降低或不存在LKB1蛋白。
本文中所使用的“AMPK活性”是指AMP-活化的蛋白激酶的活性。本领域技术人员能理解，AMPK需要经磷酸化而被激活以发挥其激酶活性。在AMPK活性的文义中，可以理解AMPK活性和pAMPK活性能互换使用。
本文中所使用的“降低的水平”或“缺失”意思是相对于野生型中观察到的水平的水平降低。在一种实施方式中，所述降低是10%-50%或50%-100%。在一些实施方式中，所述降低是相对于野生型降低20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%或100%（完全缺失）。
在一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，相对于对照患者或野生型，其癌症DNA包含LKB1和/或AMPK基因突变。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，相对于对照患者或野生型，其癌症DNA包括LKB1和/或AMPK基因突变。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，相对于对照患者或野生型，其癌症DNA包含LKB1和/或AMPK基因突变和KRAS基因突变。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是患有癌症的人类，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征为LKB1和/或AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是患有癌症的人类，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征为LKB1和/或AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变和KRAS基因突变。
在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，其DNA包含LKB1和/或AMPK基因突变，相对于对照患者或野生型。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，其DNA包括LKB1和/或AMPK基因突变，相对于对照患者或野生型。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，其DNA包含LKB1和/或AMPK基因突变和KRAS基因突变，相对于对照患者或野生型。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是具有LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的人类，相对于对照患者或野生型。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是具有LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的人类，相对于对照患者或野生型，并且也具有肿瘤综合征，例如Peutz-Jeghers综合征。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是具有LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变和KRAS基因突变的人类，相对于对照患者或野生型，其中所述人类也具有肿瘤综合征，例如Peutz-Jeghers综合征。
在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是患有癌症的人类，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征为pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平相对于对照患者或野生型的降低。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是患有癌症的人类，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征为pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平相对于对照患者或野生型的降低，以及KRAS基因突变。在一些实施方式中，pAMPK是pAMPK T172。
在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是人类，相对于对照患者或野生型，其具有降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性，并且也具有肿瘤综合征，例如Peutz-Jeghers综合征。在另一种实施方式中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性和KRAS基因突变，其中所述人类也具有肿瘤综合征，例如Peutz-Jeghers综合征。在一些实施方式中，pAMPK是pAMPK T172。
在癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或者肿瘤综合征例如Peutz-Jeghers综合征的情况中，抑制可以通过原发或继发性肿瘤的延迟出现、原发或继发性肿瘤的延缓的发展、原发或继发性肿瘤的减少发生、疾病的继发性影响的严重性的延缓或减少、阻碍肿瘤生长和肿瘤的退行等等来评估。在极端情况下，本文的完全抑制指预防或化学预防。在本文中，术语“防止”包括防止临床显现的瘤形成发作或者防止具有风险的个体中瘤形成的潜伏显现阶段。该定义还意在包括防止转化为恶性细胞或者停滞或逆转恶变前细胞向恶性细胞的发展。这包括对于癌症、癌或肿瘤的发展风险的预防性治疗。
6.2TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物通常指TOR激酶抑制剂或“TORKi”。在一种具体的实施方式中，所述TORKi不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物（rapalogs）。在某些实施方式中，本文提供的化合物也是DNA-PK抑制剂或“DNA-PKi”。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、，和前药，其中：
X、Y和Z分别独立地是N或CR3，其中X、Y和Z中的至少一个是N并且X、Y和Z中的至少一个是CR3；
-A-B-Q-具有共同形式-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环基烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或-N(R4)2；并且
R4分别独立地是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-CH2C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)CH2NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-CH2C(O)O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)CH2O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)O-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NR3-。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的Y是CR3。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是N并且Y是CR3。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是N并且Y是CH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Z是CH并且Y是N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的Y和Z是CH并且X是N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的X和Y是CH并且Z是N。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉，取代或未取代的吡啶，取代或未取代的嘧啶，取代或未取代的吲哚，或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是以取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是以取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是以取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的C1-4烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-，X和Z是N并且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，L是直接连接，而R2是取代或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-，X和Z是N并且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，L是直接连接，而R2是取代或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-，X和Z是N并且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，并且R2是以一个或多个取代基取代的C1-8烷基所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-，X和Z是N并且Y是CH，R1是取代或未取代的芳基，并且R2是取代或未取代的环烷基，或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂中的-A-B-Q-具有共同形式-C(O)NH-，X和Z是N并且Y是CH，R1是取代的苯基，L是直接连接，并且R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z都是N并且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，并且R2是被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z都是N并且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是苯基、萘基、茚满基或联苯基，其分别可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z都是N并且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是苯基、萘基或二苯基，其分别可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中Rg和Rh分别独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或者A是具有从1、2、3或4个杂原子的五元或六元单环杂芳环，所述杂原子独立的选自N、O和S，该单环杂芳环可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj，-SO2Ri，-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中Ri和Rj分别独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或者A是具有1、2、3或4个杂原子的八至十元双环杂芳环，所述杂原子选自N、O和S，并可以可选地被一个、二个或三个取代基取代，所述取代基分别独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkR1、-NRkCOR1、-NRkSO2R1、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中Rk和R1独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，并且R2是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Y都是N并且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L直接连接，R1是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，并且R2是取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基、或乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Y都是N并且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，并且R2是乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Y都是N并且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是(2,5′-二-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，并且R2是H。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z之一是CH而另一个是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接连接，R1是未取代的吡啶，并且R2是H、甲基或取代的乙基。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z都是N并且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，R1是H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，并且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中X和Z都是N并且Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NR3-，R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基，并且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中R1是取代或未取代的噁唑烷酮。
在另一种实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括下列化合物中的一种或多种：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并二氧-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N′-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-基]-尿素、N-[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-基]-N′-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-尿素、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物：
Figure BDA00002214966800211
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接，NH或O；
Y是N或CR3；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或-N(R4)2；并且
R4分别独立地是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是以取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的Y是CH。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是以一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基，或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中Y是CH，L是直接连接，R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，并且R2是以取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ib)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基，或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ic)的化合物：
Figure BDA00002214966800241
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Id)的化合物：
Figure BDA00002214966800251
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)的杂芳基化合物中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ie)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(If)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ig)的化合物：
Figure BDA00002214966800291
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或者取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是H。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R2是H。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，其中所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基、或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的芳基并且R2是取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
式(I)的代表性的TOR激酶抑制剂包括：
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环-己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪o[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及它们的药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物：
Figure BDA00002214966800431
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-、或-C(R2)=CHNH-；
L是直接连接、NH或O；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4各自是H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中式(II)的TOR激酶抑制剂中-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C=N-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-C(R2)=CHNH-。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的L是直接连接。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-并且R1是取代的芳基，例如苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-并且R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-并且R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或者取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-并且R2是未取代的芳基，例如未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，并且R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，并且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，L是直接连接，R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，并且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，并且R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，并且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，L是直接连接，R1是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，并且R3和R4是H。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的杂芳基，L是直接连接并且R2是取代或未取代的C1-8烷基或者取代或未取代的环烷基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂中的-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)C(O)NH-，R1是取代或未取代的芳基，L是直接连接并且R2是取代或未取代的C1-8烷基或者取代或未取代的环烷基。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中R2是取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物：
Figure BDA00002214966800471
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4分别是H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或者取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在另一种实施方式中，(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、或2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中R2是取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物：
Figure BDA00002214966800481
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
Figure BDA00002214966800482
是-C(R2)=CH-NH-或-N(R2)-CH=N-；
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4各自是H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或者取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R3或R4是H。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的
Figure BDA00002214966800491
是-C(R2)=CH-NH-并且R2是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的
Figure BDA00002214966800492
是-N(R2)-CH=N-并且R2是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如苯基，并且R2是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中当是-N(R2)-CH=N-时R2是取代的环丁基。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中当
Figure BDA00002214966800501
是-N(R2)-CH=N-时R2是取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中当
Figure BDA00002214966800502
是-C(R2)=CH-NH-时R2是取代的嘧啶。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中当
Figure BDA00002214966800503
是-N(R2)-CH=N-时R2是取代的环氧丙烷。
在另一种实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样的化合物，其中当
Figure BDA00002214966800504
是-N(R2)-CH=N-时R2是取代的环戊基或杂环戊基。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物：
Figure BDA00002214966800505
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4各自是H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或者取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物：
Figure BDA00002214966800511
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4各自是H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或者取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R1是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的芳基，例如卤素，卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或者取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R2是取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂中的R3和R4是H。
式(II)的代表性的TOR激酶抑制剂包括：
9-苯甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-o-tolyl-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯甲基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
苯甲基4-(6-氨甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸酯；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
3-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反-4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺)-4-(6-氨甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(二苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔-丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲基硫代)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物：
Figure BDA00002214966800601
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3和R4各自独立地是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或者R3和R4，与其连接的原子一起，形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基；
或者R2与R3和R4之一，与其连接的原子一起，形成取代或未取代的杂环基，
其中在某些实施方式中，所述TOR激酶抑制剂不包括下述的化合物，即：
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
Figure BDA00002214966800611
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或，
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一种实施方式中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，每个可选地被取代。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基（例如，甲基）、取代或未取代的杂环基（例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基）、卤素（例如，氟）、氨基甲酰基、氰基、羟基烷基（例如，羟基丙基）、和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基（例如，取代或未取代的三唑基）、卤素、氨基甲酰基、氰基、羟基烷基、-OR、和-NR2，其中R各自独立地是H、或取代或未取代的C1-4烷基。在另外的实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，每个可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、和-NR2，其中R各自独立地是H、或取代或未取代的C1-4烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R1是
其中，R分别独立地是H，或取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；R’分别独立地是取代或未取代的C1-4烷基、卤素（例如，氟）、氰基、-OR、或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。本领域技术人员应理解，任何取代基R’可以连接至该稠合环系统的任何环的任何合适的原子。本领域技术人员也应理解，R1的连接键（表示为等分的波浪线）可以连接至该稠合环系统的任何环的任何原子。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，(III)，R1是
其中，R分别独立地是H，或取代或未取代的C1-4烷基；R’分别独立地是取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR、或-NR2；m是0-3；而n是0-3。
在式(III)的一些实施方式中，R2是H，取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基、或者取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基、或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每个可选地被取代。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA00002214966800631
其中，R分别独立地是H，或者取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；R’分别独立地是H、-OR，氰基，或者取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；并且p是0-3。
在一些这样的实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA00002214966800632
其中，R分别独立地是H，或者取代或未取代的C1-2烷基；R’分别独立地是H、-OR、氰基、或者取代或未取代的C1-2烷基；并且p是0-1。
在式(III)的化合物的一些其他实施方式中，R2与R3和R4之一与其结合的原子一起形成取代或未取代的杂环基。例如，在一些实施方式中，式(III)的化合物是
Figure BDA00002214966800633
其中，R分别独立地是H，或者取代或未取代的C1-4烷基；R”是H，OR，或者取代或未取代的C1-4烷基；并且R1如本文所定义。
在式(III)的一些实施方式中，R3和R4都是H。在其他实施方式中，R3和R4之一是H而另一个不是H。在另外的实施方式中，R3和R4之一是C1-4烷基（例如，甲基）而另一个是H。在另外的实施方式中，R3和R4都是C1-4烷基（例如，甲基）。
在一些上文所述的这样的实施方式中，R1是取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，每个可选地被取代。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基甲酰基、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、羟基烷基、卤素、氨基甲酰基、-OR、和-NR2，其中R分别独立地是H、或取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、和-NR2，其中R独立地为H、或者取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(III)的化合物具有本文所述的R1和本文所述的R2。
在式(III)的一些实施方式中，所述化合物在10μM的浓度下以至少约50%抑制mTOR、DNA-PK、或PI3K或它们的组合。式(III)的化合物可以表现出作为在任何合适的系统内上述激酶的抑制剂。
代表性的式(III)的TOR激酶抑制剂包括：
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基氰；
5-(8-(反-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7′-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1′-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷-1,2′-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3′(4′H)-酮；
7′-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1′-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1′H-螺[环丁烷-1,2′-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3′(4′H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7′-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1′H-螺[环戊烷-1,2′-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3′(4′H)-酮；
7′-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1′H-螺[环丁烷-1,2′-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3′(4′H)-酮；
7′-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1′H-螺[环丙烷-1,2′-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3′(4′H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基氰基吡啶；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-tri氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物：
Figure BDA00002214966800731
及其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3是H、或者取代或未取代的C1-8烷基，
其中，在某些实施方式中，所述TOR激酶抑制剂不包括7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，如下所示：
Figure BDA00002214966800732
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，每个可选地被取代。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立的选自取代或未取代的C1-8烷基（例如，甲基）、取代或未取代的杂环基（例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基）、氨基甲酰基、卤素（例如，氟）、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基，其中所述取代基独立的选自取代或未取代的C1-8烷基（例如，甲基）、取代或未取代的杂环基（例如，取代或未取代的三唑基）、卤素、氨基甲酰基、氰基、羟基烷基（例如，羟基丙基）、-OR、和-NR2，其中R各自独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自取代或未取代的C1-8烷基，和-NR2，其中R独立地是H，或者取代或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00002214966800741
其中，R分别独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；R’分别独立地是取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）、卤素（例如，氟）、氰基、-OR、或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。本领域技术人员将理解，R’的任何取代基可以连接至该稠合环系统的任何环的任何合适的原子。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R1是
Figure BDA00002214966800742
其中，R分别独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基；R’分别独立地是取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；并且n是0-3。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基、或者取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基，(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基、或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每个可选地被取代。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA00002214966800751
其中，R分别独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；R’分别独立地是H、-OR，氰基，或者取代或未取代的C1-4烷基（例如，甲基）；并且p是0-3。
在式(IV)的化合物的其他实施方式中，R2是H，C1-4烷基，(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA00002214966800752
其中，R分别独立地是H，或者取代或未取代的C1-2烷基；R’分别独立地是H、-OR、氰基、或者取代或未取代的C1-2烷基；并且p是0-1。
在式(IV)的化合物的其他实施方式中，R3是H。
在本文描述的一些这样的实施方式中，R1是取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡唑基，每个可选地被取代。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、氨基甲酰基、卤素、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基甲酰基、氰基、羟基烷基、-OR、和-NR2，其中R分别独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基。在另外的实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基、其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、和-NR2，其中R独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(IV)的化合物具有本文所述的R1基团和本文所述的R2基团。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，所述化合物在10μM的浓度下以至少约50%抑制mTOR、DNA-PK、PI3K，或它们的组合。式(IV)的化合物可以在任何合适的分析系统中表现出作为对上述激酶的抑制剂。
代表性的式(IV)的TOR激酶抑制剂包括：
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(8-(反-4-甲氧基环己基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯基氰；
1-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯基氰；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐，笼形物，溶剂化物，立体异构体，互变异构体，和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800831
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800841
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800842
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800851
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800861
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物：
Figure BDA00002214966800862
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、和前药。
在一种实施方式中，所述TOR激酶抑制剂是这样的化合物，其公开于WO 2008/023161（参见，例如，第5页第5行至第11页第15行），WO2009/007751（参见，例如，第9页第8行至第26页第8行）、WO 2009/007749（参见，例如，第9页第21行至第29页第23行）、WO 2009/007750（参见，例如，第9页第21行至第32页第22行）、WO 2009/007748（参见，例如，第9页第6行至第42页第28行）、WO 2008/032028（参见，例如，第11页第13行至第21页第13行）、WO 2008/032086（参见，例如，第10页第21行至第15页第22行）、WO 2008/032072（参见，例如，第11页第11行至第16页第13行）、WO 2008/032033（参见，例如，第11页第3行至第16页第5行）、WO 2008/032089（参见，例如，第11页，第11行至第16页第13行）、WO 2008/032060（参见，例如，第11页第3行至第16页第6行）、WO 2008/032091（参见，例如，第11页第11行至第16页第13行）、WO 2008/032036（参见，例如，第11页第13行至第21页第13行）、WO 2008/032077（参见，例如，第10页第21行至第15页第22行）、WO 2008/032064（参见，例如，第11页第3行至第16页第5行），WO 2008/032027（参见，例如，第10页第21行至第15页第22行）、WO 2007/135398（参见，例如，第11页第28行至第16页第6行），WO 2007/129052（参见，例如，第10页第8行至第13页，第5行）、WO2007/129044（参见，例如，第10页第22行至第13页第20行）、WO2007/080382（参见，例如，第9页第20行至第32页第32行）、WO 2007/066102（参见，例如，第9页第22行至第14页第17行）、WO2007/066099（参见，例如，第9页第22行至第14页第14行）、WO2007/066103（参见，例如，第9页第22行至第14页第16行）、WO2007/060404（参见，例如，第5页第4行至第7页第25行）、WO 2006/090169（参见，例如，第4页第1-25行）、WO 2006/090167（参见，例如，第3页第33行至第6页第23行）、WO 2008/115974（参见，例如，第4页第[0012]段至第127页第[0257]段）、WO 2009/052145（参见，例如，第5页第[0015]段至第81页第[0082]段）、WO 2010/006072（参见，例如，第28页第1行至第34页第1行）、WO 2007/044698（参见，例如，第3页第[0010]段至第7页末）、WO 2007/044813（参见，例如，第3页第[0010]段至第7页中间）、WO 2007/044729（参见，例如，第3页第[0010]段至第10页末）、WO 2007/129161（参见，例如，第2页第10行至第9页第19行）、WO2006/046031（参见，例如，第2页第15行至第4页第12行）、WO 2003/072557（参见，例如，第1页第4行至第2页第27行）、WO 2004/048365（参见，例如，第1页第4行至第4页第17行）、WO 2004/078754（参见，例如，第1页第4行至第2页第21行）、WO 2004/096797（参见，例如，第1页第4行至第2页第34行）、WO 2005/021519（参见，例如，第1页第4行至第4页第17行）或US 2007/112005（参见，例如，第2页第[0012]段至第22页第[0065]段），其分别以全部内容并入本文作为参考。
6.3制备TOR激酶抑制剂的方法
所述TOR激酶抑制剂可以通过标准的公知合成方法来获得，参见例如，March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992。用于制备式(III)的化合物及其中间产物的起始原料是可商购获得的或可利用可商购获得的原料用已知合成方法和试剂来制备的。
制备式(I)的化合物的具体方法公开于2007年10月18日提交的美国申请No.11/975,652，其整体并入本文作为参考。制备式(II)的化合物的具体方法公开于2007年10月18日提交的美国申请No.11/975,657，其整体并入本文作为参考。制备式(III)和式(IV)的化合物的具体方法公开于2009年10月26日提交的美国申请No.12/605,791，其整体并入本文作为参考。
6.4使用方法
不限于理论，认为LKB1在mTOR通路的营养传感臂（nutrient sensingarm）中起到重要作用。尤其是，LKB1被认为是mTOR通路在压力条件例如缺氧和低血糖下的负向调节因子。LKB1通过其下游激酶抑制mTOR活性，所述下游激酶是AMP-活化的蛋白激酶（AMPK）。相应于能量应力（energy stress），LKB1在T172位磷酸化AMPK催化亚基，该磷酸化是活化AMPK所必需的。活化的AMPK磷酸化TSC2和raptor，并抑制mTOR活性[Shackelford DB和Shaw JS，Nat.Rev Cancer 9:563(2009)]。因此，AMPK的磷酸化和活化能用作LKB1状态的标记。在基础条件下，认为LKB1和/或AMPK的缺失会导致mTOR通路的活化。在癌症细胞中，在应力条件下，认为LKB1/AMPK通路会通过引起细胞减慢其增殖并从而避免应力条件引起的凋亡而事实上起到保护的作用。然而，认为LKB1致癌症细胞突变（例如，具有导致LKB1mRNA表达降低，LKB1蛋白产生降低和非功能性LKB1蛋白的LKB1基因突变细胞），在不存在mTOR的负向信号的情况下，所述癌症细胞继续增殖并经历代谢灾难（metabolic catastrophe）。从而，不限于理论，认为TOR激酶抑制剂在癌症细胞核在LKB1突变癌症细胞中以及在不存在减缓细胞生长的负向信号的情况下，通过其对细胞代谢的影响而引起应力反应，并导致细胞死亡。
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括向具有癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或具有肿瘤综合征例如Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述患者的特征在于LKB1和/或AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变。
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括向具有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述患者的特征在于磷酸-AMPK(pAMPK)蛋白或AMPK活性相对于对照患者或野生型的水平降低。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括筛选相对于对照患者或野生型表现出LKB1和/或AMPK基因或蛋白缺失或突变的患者的癌症，并向患有癌症的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征为LKB1和/或AMPK基因或蛋白缺失或突变。
本文进一步提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括筛选相对于对照患者或野生型表现出pAMPK蛋白或AMPK活性的水平降低的患者的癌症，并向患有癌症的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，其特征在于pAMPK蛋白或AMPK活性的水平降低。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPKT172。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中LKB1基因或蛋白缺失或突变的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量LKB1mRNA表达水平，LKB1蛋白表达水平中的一个或多个，确定LKB1基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失)；以及所述测量与来自不表征为LKB1基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的LKB1mRNA表达、LKB1蛋白表达、LKB1mRNA结构、LKB1基因甲基化状态和/或LKB1蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者的癌症中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中AMPK基因或蛋白缺失或突变的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量AMPK mRNA表达水平、AMPK蛋白表达水平中的一个或多个，确定AMPK基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自特征不在于AMPK基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的AMPK mRNA表达、AMPK蛋白表达、AMPK mRNA结构、AMPK基因甲基化状态和/或AMPK蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者的癌症中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在。
本文进一步提供了检测患者（“受试患者”）癌症中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量pAMPK蛋白表达、AMPK活性水平中的一个或多个，或另外测量pAMPK蛋白的水平（例如，pAMPK蛋白的免疫组化学（IHC)）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹、或AMPK在特定位点磷酸化的量，例如在T172位点），和/或AMPK活性水平（例如，AMPK激酶分析，参见Sanders et al.Biochem.J.403:139-148(2007))；以及所述测量与来自特征不在于pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的更低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性，预示着受试患者的癌症中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的存在。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者（“受试患者”）对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量LKB1mRNA表达水平，LKB1蛋白表达水平中的一个或多个，确定LKB1基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自不表征为LKB1基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的LKB1mRNA表达，LKB1蛋白表达，LKB1mRNA结构，LKB1基因甲基化状态和/或LKB1蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者（“受试患者”）对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量AMPKmRNA表达水平，AMPK蛋白表达水平中的一个或多个，确定AMPK基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失)；以及所述测量与来自不表征为AMPK基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的AMPK mRNA表达、AMPK蛋白表达、AMPKmRNA结构、AMPK基因甲基化状态和/或AMPK蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者（“受试患者”）对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从受试患者的癌症中获得生物样品；测量pAMPK蛋白表达、AMPK活性水平中的一个或多个，或另外测量pAMPK蛋白的水平（例如，pAMPK蛋白的免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹、或AMPK在特定位点磷酸化的量，例如在T172位点），和/或AMPK活性水平（例如，AMPK激酶分析，参见Sanders et al.Biochem.J.403:139-148(2007)）；以及所述测量与来自不表征为pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低（野生型）的患者（“对照患者”）癌症的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的更低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性，预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从所述患者的癌症筛选相对于对照患者或野生型LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在，其中患者癌症中所述LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文进一步提供了预测患有癌症的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，包括：从所述患者的癌症筛选相对于对照患者或野生型pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低的存在，其中患者癌症中所述pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括筛选相对于对照患者或野生型表现出LKB1和/或AMPK基因或蛋白缺失或突变的患者，并向患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述患者具有LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变。
本文进一步提供了治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括筛选相对于对照患者或野生型表现出降低水平的pAMPK蛋白或AMPK活性的患者，并向患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述患者具有降低水平的pAMPK蛋白或AMPK活性。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了检测具有肿瘤综合征的患者（“受试患者”）中LKB1基因或蛋白缺失或突变的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括：从受试患者中获得生物样品；测量LKB1mRNA表达水平，LKB1蛋白表达水平中的一个或多个，确定LKB1基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失，或免疫组化学（IHC），免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自不表征为LKB1基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的LKB1mRNA表达，LKB1蛋白表达，LKB1mRNA结构，LKB1基因甲基化状态和/或LKB1蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着所述受试患者中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在。生物样品的实例包括但不限于，组织样品、血液、唾液、毛发、疾病组织样品、颊抹片或肿瘤样品。
本文进一步提供了检测具有肿瘤综合征的患者(“受试患者”)中AMPK基因或蛋白缺失或突变的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括：从受试患者中获得生物样品；测量AMPK mRNA表达水平，AMPK蛋白表达水平中的一个或多个，确定AMPK基因的甲基化状况或另外鉴定基因或蛋白的缺失或突变的存在（例如，通过直接cDNA或外显子DNA测序或SNP分析或多重连接探针扩增（MLPA）以鉴定拷贝数目缺失、或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹以确定蛋白的缺失）；以及所述测量与来自特征不在于AMPK基因或蛋白缺失或突变（野生型）的患者（“对照患者”）的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的AMPKmRNA表达，AMPK蛋白表达，AMPK mRNA结构，AMPK基因甲基化状态和/或AMPK蛋白结构相对于对照患者或野生型的改变，预示着受试患者中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在。生物样品的实例包括但不限于，组织样品、血液、唾液、毛发、疾病组织样品、颊抹片或肿瘤样品。
本文进一步提供了检测具有肿瘤综合征的患者（“受试患者”）中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括：从受试患者中获得生物样品；测量pAMPK蛋白表达、AMPK活性水平中的一个或多个，或另外测量pAMPK蛋白的水平（例如，pAMPK蛋白的免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）或蛋白质印迹、或AMPK在特定位点磷酸化的量，例如在T172位点），和/或AMPK活性水平（例如，AMPK激酶分析，参见Sanders et al.Biochem.J.403:139-148(2007)）；以及所述测量与来自不表征为pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低（野生型）的患者（“对照患者”）的对照测量进行比较；其中来自受试患者的生物样品中的更低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性，预示着受试患者中pAMPK蛋白和/或AMPK活性水平的降低的存在。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。生物样品的实例包括但不限于，组织样品、血液、唾液、毛发、疾病组织样品、颊抹片或肿瘤样品。
本文进一步提供了预测患者患有肿瘤综合征的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的Peutz-Jeghers综合征，包括针对LKB1和/或AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述肿瘤综合征的可能性增加。
本文进一步提供了预测患者患有肿瘤综合征的可能性的方法，例如对TOR激酶抑制剂疗法有反应的Peutz-Jeghers综合征，包括针对相对于对照患者或野生型降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性的存在来筛选所述患者，其中降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述肿瘤综合征的可能性增加。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文进一步提供了预测患有肿瘤综合征的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括相对于对照患者或野生型LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中患者中LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
本文进一步提供了预测患有肿瘤综合征的患者对TOR激酶抑制剂的治疗的疗效的方法，例如Peutz-Jeghers综合征，包括从所述患者筛选相对于对照患者或野生型降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性的存在，其中患者中降低水平的pAMPK蛋白和/或AMPK活性的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。在一种实施方式中，所述pAMPK是pAMPK T172。
本文提供了治疗或预防癌症的方法，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或治疗肿瘤综合征的方法，例如Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有癌症或肿瘤综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的一种或多种调节AMP水平、葡萄糖摄入、代谢或应激反应的试剂，所述癌症例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，所述肿瘤综合征例如Peutz-Jeghers综合征。
本文进一步提供了试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白缺失或突变、或者AMPK基因或蛋白缺失或突变、或者两者的试剂，以及在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白缺失或突变、或AMPK基因或蛋白缺失或突变、或两者的说明书。在一种实施方式中，所述试剂盒进一步包含向需要的患者给药TOR激酶抑制剂或其药学上可接受的组合物的说明书。
本文进一步提供了试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器有TOR激酶抑制剂或其药物组合物、在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低的试剂，以及在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低的说明书。在一种实施方式中，所述试剂盒进一步包含向需要的患者给药TOR激酶抑制剂或其药学上可接受的组合物的说明书。
在一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致LKB1mRNA表达的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致LKB1mRNA结构的改变（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致LKB1蛋白产生的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致LKB1蛋白结构的改变（例如，相对于野生型）。预期的基因突变的类型包括LKB1DNA序列中碱基数目改变的突变，分类为插入或缺失突变（移码突变），以及DNA中一个碱基改变为另一个的突变，分类为错义突变，其进一步分类为转移（一个嘌呤变为另一个嘌呤，或一个嘧啶变为另一个嘧啶）和易位（一个嘌呤变为一个嘧啶，或一个嘧啶变为另一个嘌呤）以及其他突变，其中编码一个氨基酸的密码子改变为终止密码子，从而导致形成截短的蛋白。
在一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致AMPK磷酸化的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致AMPK在T172位的磷酸化的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致pAMPK水平的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致AMPK活性的降低（例如，相对于野生型）。
在一种实施方式中，AMPK基因缺失或突变导致AMPK mRNA表达的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述AMPK基因突变或缺失导致AMPK mRNA结构的改变（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致AMPK蛋白产生的降低（例如，相对于野生型）。在另一种实施方式中，所述LKB1基因突变或缺失导致AMPK蛋白结构的改变（例如，相对于野生型）。预期的基因突变的类型包括AMPK DNA序列中碱基数目改变的突变，分类为插入或缺失突变（移码突变），和DNA中一个碱基改变为另一个的突变，分类为错义突变，其进一步分类为转移（一个嘌呤变为另一个嘌呤，或一个嘧啶变为另一个嘧啶）和易位（一个嘌呤变为一个嘧啶，或一个嘧啶变为另一个嘌呤）以及其他突变，其中编码一个氨基酸的密码子改变为终止密码子，从而导致截短的蛋白。
在某些实施方式中，癌症，例如非小细胞肺癌或子宫颈癌，或者肿瘤综合征，例如Peutz-Jeghers综合征，直接或间接导致LKB1和/或AMPK基因或蛋白相对于对照患者或野生型的缺失或突变。
在一种实施方式中，所述LKB1和/或AMPK基因突变是体细胞突变。
在一种实施方式中，通过从所述患者或所述患者的癌症获得生物样品，并在体外分析所述样品，针对LKB1和/或AMPK基因或蛋白的缺失或突变来筛选患者或患者的癌症。在某些实施方式中，所述体外分析通过以下方法进行：LKB1基因直接cDNA或外显子DNA测序，SNP分析或多连探针扩增（MLPA）（例如，为了鉴别拷贝数目缺失）或免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）、或蛋白质印迹（例如，为了确定蛋白质的缺失）。在某些实施方式中，所述体外分析通过以下方法进行：AMPK基因直接cDNA或外显子DNA测序、SNP分析或多连探针扩增（MLPA）（例如，为了鉴别拷贝数目缺失）或免疫组化学（IHC）、或蛋白质印迹（例如，为了确定蛋白质的缺失）。在另一种实施方式中，患者或患者的癌症通过以下步骤来筛选pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低：从所述患者或所述患者的癌症获得生物样品，并在体外分析所述样品。在某些实施方式中，所述体外分析通过以下方法进行：免疫组化学（IHC）、免疫荧光（IF）、或蛋白质印迹（例如，为了确定pAMPK蛋白的量或AMPK在特定位点例如在T172位点磷酸化的量）、或通过AMPK激酶分析（例如，为了确定AMPK活性水平）。
在本文描述的方法和组合物中TOR激酶抑制剂可以与其他药学活性化合物（“第二活性试剂”）组合。相信某些组合可以在治疗特定类型的疾病或紊乱以及与这样的疾病或紊乱相关的状况或症状中起作用。TOR激酶抑制剂也可以作用于减轻与某些第二活性试剂相关的副作用，反之亦然。
一种或多种第二活性成分可以用于本文描述的方法和组合物。第二活性试剂可以是大分子（例如，蛋白质）或小分子（例如，合成的无机、有机金属或有机分子）。
第二活性试剂的实例包括，但不限于，调节AMP水平（例如，AMP活化剂）、葡萄糖摄入、代谢或应激反应的试剂。在一种实施方式中，所述第二活性试剂是2-脱氧葡萄糖。在一种实施方式中，所述第二活性试剂是二甲双胍。所述第二活性试剂是苯乙双胍。所述第二活性试剂是培美曲塞（pemetrexed）（例如，
Figure BDA00002214966800951
）。
TOR激酶抑制剂与一种或多种第二活性试剂向患者的给药可以同时或顺序发生，以相同或不同的给药途径。用于特定活性试剂的特定给药途径的合适性依赖于活性试剂本身（例如，其是否能够经口给药而不在进入血流之前分解）和要治疗的疾病。TOR激酶抑制剂的优选给药途径是口服。本发明的第二活性试剂或成分的优选给药途径对本领域技术人员是公知的。参见，例如，参见，例如，Physicians’Desk Reference，1755-1760（第56版，2002）。
在一种实施方式中，第二活性试剂静脉或皮下给药每天一或两次，以从约1mg至约1000mg，约5mg至约500mg，约10mg至约350mg，或者约50mg至约200mg的量。第二活性试剂的特定量依赖于所用的特定试剂、待治疗或管理的疾病、疾病的严重性和阶段、以及TOR激酶抑制剂的量和同时给药于患者的可选的其他活性试剂。
本文进一步提供降低、治疗和/或预防与常规疗法相关的副作用或不期望的效果的方法，所述常规疗法包括，但不限于，外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。TOR激酶抑制剂和其他活性成分可以在与常规疗法相关的副作用发生之前、期间或之后给药于患者。
6.5药物组合物和给药途径
本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂的组合物和包含有效量的TOR激酶抑制剂的和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，本文描述的药物组合物适合于口服、肠胃外、粘膜、皮肤或局部给药。
所述TOR激酶抑制剂可以经口或肠胃外给药于患者，以常规制剂形式，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂。合适的剂型可以通过使用常规的有机或无机添加剂的方法来制备，所述添加剂例如赋形剂（例如，蔗糖、淀粉、甘露糖、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙）、粘合剂（例如，纤维素、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉）、崩解剂（例如、淀粉、羧甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙）、润滑剂（例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂醇硫酸酯钠）、调味剂（例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉）、防腐剂（例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酯或羟苯丙酯），稳定剂（例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸）、悬浮剂（例如，甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸铝）、分散剂（例如，羟丙甲基纤维素）、稀释剂（例如，水）、和底蜡（例如、可可油、白凡士林或聚乙二醇）。药物组合物中TOR激酶抑制剂的有效量可以是在能实现期望的效果的水平；例如，约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重，以口服或肠胃外给药的单位剂量。
向患者给药的TOR激酶抑制剂的剂量可以在很大范围内变化并可以遵从保健医师的判断。通常，TOR激酶抑制剂可以每天向患者给药1至4次，以约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量，但上述剂量可以根据患者的年龄、体重和用药情况以及给药类型而适当地改变。在一种实施方式中，所述剂量是约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重，约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重，约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或者约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一种实施方式中，每天给药一次剂量。在任何情况下，TOR激酶抑制剂的给药剂量取决于诸如活性组分的可溶性、所用的剂型和给药途径等因素。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括向有需要的患者给药约0.375mg/天至约750mg/天，约0.75mg/天至约375mg/天，约3.75mg/天至约75mg/天，约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括向需要的患者给药约1mg/天至约1200mg/天，约10mg/天至约1200mg/天，约100mg/天至约1200mg/天，约400mg/天至约1200mg/天，约600mg/天至约1200mg/天，约400mg/天至约800mg/天或者约600mg/天至约800mg/天的TOR激酶抑制剂。在一种特定的实施方式中，本文公开的方法包含向需要的或者给药400mg/天，600mg/天或800mg/天的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其包含约1mg至约2000mg，约1mg至约200mg，约35mg至约1400mg，约125mg至约1000mg，约250mg至约1000mg，或者约500mg至约1000mg之间的TOR激酶抑制剂。
在一种特定的实施方式中，本文提供了单位剂量剂型其包含约100mg至约400mg的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，其包含1mg，2.5mg，5mg，10mg，15mg，20mg，30mg，35mg，50mg，70mg，100mg，125mg，140mg，175mg，200mg，250mg，280mg，350mg，500mg，560mg，700mg，750mg，1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂。
TOR激酶抑制剂可以每天一次，两次，三次，四次或多次给药。
TOR激酶抑制剂可以由于方便的原因而口服给药。在一种实施方式中，当口服给药时，TOR激酶抑制剂与食物和水一起给药。在另一种实施方式中，TOR激酶抑制剂被分散在水或果汁中（例如，苹果汁或橙汁）并作为混悬剂口服给药。在另一种实施方式中，当口服给药时，TOR激酶抑制剂在禁食状态下给药。
所述TOR激酶抑制剂也可以经皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、脑膜、舌下、脑内、叶鞘内、经皮、直肠、粘膜、通过吸入，或局部地经耳朵、鼻子、眼睛或皮肤来给药。给药模式根据保健医师的判断来确定，并且部分地取决于医学状况的位置。
在一种实施方式中，本文提供了胶囊，其包含TOR抑制剂而没有其他载体、辅料或赋形剂。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的TOR抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物，其中药学上可接受的载体或赋形剂可以包含辅料、稀释剂或其混合物。在进一步的实施方式中，本文提供了组合物，其包含有效量的TOR激酶抑制剂、药学上可接受的载体或赋形剂，和调节AMP水平、葡萄糖摄入、代谢或应激反应的一种或多种试剂。在一种实施方式中，所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以是片剂、咀嚼片剂、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂或混悬剂等等的形式。组合物可以制剂为在一个剂量单位里包含每天的剂量，或每天剂量的一部分，所述剂量单位可以是单独的药片或胶囊或适宜体积的液体。在一种实施方式中，所述溶液从水溶性盐来制备，例如盐酸盐。通常，所有组合物根据药物化学上已知的方法来制备。胶囊可以通过混合TOR激酶抑制剂与合适的载体或稀释剂并在胶囊中填装合适量的该混合物来制备。通常的载体和稀释剂包括，但不限于，惰性粉末物质例如多种不同类型的淀粉，粉状纤维素，尤其是晶体或微晶纤维素，糖例如果糖、甘露糖和蔗糖、谷物粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过湿颗粒或通过干颗粒直接压制来制备。其剂型中通常混合了稀释剂、结合剂、润滑剂和崩解剂和所述化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一种实施方式中，所述药物组合物是不含乳糖的。典型的结合剂是这样的物质，例如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等等。天然或合成的树脂也是常规的，包括阿拉伯胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作结合剂。
在片剂剂型中可能需要润滑剂来防止药片和冲头（punch）留在模具中。润滑剂可以选自滑顺的固体例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是当弄湿的时候能膨胀以破碎药片并释放化合物的物质。包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树脂。更具体地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、离子交换树脂、海藻酸、果阿胶、柑橘渣（citrus pulp）和羧甲基纤维素、以及月桂醇硫酸酯钠。片剂可以用糖或调味剂和密封剂，或用成膜保护试剂包被以改变片剂的溶解特性。所述组合物也可以制备为可咀嚼片剂，例如，通过在剂型中使用例如甘露醇的物质。
当期望TOR激酶抑制剂作为栓剂给药时，可以使用代表性的基质。可可油是传统的栓剂基质，其通过加入蜡以略微提高其熔点来修饰。与水易混合的栓剂基质典型地包括，各种分子量的聚乙二醇，其具有广泛应用。
所述TOR激酶抑制剂的效果可以通过合适的剂型来延迟或延长。例如，可以制备TOR激酶抑制剂的缓慢溶解的小颗粒并混入片剂或胶囊，或作为缓慢释放的可植入装置。该技术也包括制作数种不同溶解速度的小颗粒并用所述小颗粒的混合物填装胶囊。片剂或胶囊可以包被一层膜，该膜能抵抗溶解一段预期的时间。即使肠胃外制剂也可以通过溶解或悬浮TOR激酶抑制剂于允许其在血清中缓慢分散的油性或乳化的赋形剂中而制作为长效的。
7.实施例
7.1生物实施例
7.1.1生物化学分析
TOR HTR-FRET分析。下面是用于确定待测化合物的TOR激酶抑制活性的分析的实施例。将TORKi溶解于DMSO并制备为10mM的份量并稀释至适合于实验。试剂如下所述来制备：
“简易TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR流分)：10mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，0.1%Tween-20，1mM DTT。Invitrogen重组TOR酶（cat#PR8683A）在该缓冲液中稀释至分析浓度为0.200μg/mL。
ATP/底物溶液：0.075mM ATP，12.5mM MnCl2，50mM Hepes，pH 7.4，50mM β-GOP，250nM微藻素LR，0.25mM EDTA，5mMDTT，和3.5μg/mL GST-p70S6。
检测试剂溶液：50mM HEPES，pH 7.4，0.01%Triton X-100，0.01%BSA，0.1mM EDTA，12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(Cat#PA92002V)，9ng/mLα-phospho p70S6(Thr389)(细胞信号传导小鼠单克隆#9206L)，627ng/mL α-小鼠Lance Eu（Perkin Elmer Cat#AD0077）。
向20μL的简易TOR缓冲液中加入0.5μL的DMSO中的受测化合物。为了起始反应，将5μL的ATP/底物溶液加入20μL的简易TOR缓冲液溶液（对照）和上文制备的化合物溶液中。分析在60分钟时通过加入5μL的60mM EDTA溶液来终止；然后加入10μL的检测试剂溶液，混合物保持至少2小时之后读数Perkin-Elmer Envision Microplate Reader试剂盒以测定LANCE Eu TR-FRET（在320nm处激发并在495/520nm处发射）。
TORKi在TOR HTR-FRET分析中测试并发现其具有活性，其中某些化合物在分析中具有IC50低于10μM，而一些化合物具有IC50在0.005nM和250nM之间，其他具有IC50在250nM和500nM之间，其他具有IC50在500nM和1μM之间，以及其他具有IC50在1μM和10μM之间。
DNA-PK分析。DNA-PK分析用Promega DNA-PK分析试剂盒（目录编号#V7870）提供的流程来进行。DNA-PK酶购自Promega（Promegacat#V5811）。
选择的TORKi具有，或期望具有，在该分析中低于10μM的IC50，一些TORKi具有IC50低于1μM，其他具有IC50低于0.10μM。
7.1.2基于细胞的分析
材料与方法。细胞系与细胞培养：人肺癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）并保持在RPMI 1640加10%胎牛血清（FCS）中或ATCC推荐的特定培养基中。非小细胞肺癌细胞（NSCLC癌症研究小组）包括下列细胞系：NCI-H460、NCI-H838、NCI-H1792、NCI-H520、NCI-H1993、NCI-H1944、NCI-H1975、NCI-H1395、A549、NCI-H2122、NCI-H1703、NCI-H1299、NCI-H647、NCI-H358、SK-LU-1、NCI-H1734、NCI-H1693、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H2030、NCI-H1755、Calu-6,Calu-1、SW1573、NCI-H2009、NCI-H441、HOP92、NCI-H2110、NCI-H727、NCI-H1568、Calu-3、NCI-H2228、NCI-H2444、NCI-H1563、NCI-H1650、NCI-H1437、NCI-H650、NCI-H1838、NCI-H2291、NCI-H28和NCI-H596。TOR激酶抑制剂可以检测针对的其他细胞系包括HT-3、HeLaSF、Hela S3、SKG-IIIa、SiHa、MS751、BOKU、C-33-A、C-4-II、Ca-Ski、DoTc2-4510、ME-180、OMC-1.SW756和TC-YIK。
细胞活性分析。代表性的TOR激酶抑制剂（“化合物1”）用于下述生物化学分析。细胞活性用来自Promega的Cell Titer-Glo荧光细胞活性检测系统来评价。该分析与确定培养基中基于存在的三磷酸腺苷（ATP）的定量和活细胞代谢指示剂的活性细胞数目的方法同源。该同源分析方法包括将单一试剂（CellTiter-Glo试剂）直接加入补充了血清的培养基中培养的细胞中。将细胞置于96孔平底板（Costar Catalog Number 33595），密度为针对每个细胞系事先优化。细胞在5%CO2下在37°C孵育过夜。第二天，化合物稀释液制备为30mM的份量。首先在100%DMSO中稀释化合物1然后以1:50稀释至生长培养基中。然后，化合物1以1:10的稀释液加入合适的孔中（即，10微升（10μL）的稀释的化合物1加入每个孔中90μL的培养基中）。化合物1的最终稀释为1:500，这产生最终DMSO浓度为每孔中0.2%。所有浓度进行三次重复。细胞与化合物1在5%CO2下在37°C孵育3天。在3天孵育期结束后，100μL的CellTiter-Glo试剂用2分钟在振荡下加入每个孔，并在室温下再孵育10分钟（不振荡）以稳定信号。荧光用VICTOR X2多标签平板计数器测量。生长抑制百分比用DMSO对照作为相同平板中100%细胞生长来计算。三次重复的平均值作图以通过来自IDBS的XLfit软件获得IC50值。用于在XLfit中确定XLfit的公式是模型号205，其使用4参数逻辑模型或S型剂量应答模型以计算IC50值。所有IC50值以来自两或三个独立实验的平均值来报告。
LKB1蛋白表达分析。完全溶胞产物在含蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀分析缓冲液[10mmol/L Tris(pH 7.4)，100mmol/L NaCl，1mmol/L EDTA，1mmol/L EGTA，1mmol/L NaF，20mmol/L Na4P2O7，2mmol/L Na3CO4，0.1%SDS，0.5%脱氧胆酸钠，1%Triton X-100，10%甘油]中制备。含50μg蛋白的细胞溶胞产物在4-12% Nu-
Figure BDA00002214966801011
凝胶上分离并转移至硝化纤维膜上。膜用抗-LKB1抗体（#3050，Cell Signaling Technology）孵育4°C下过夜。膜用PBS+0.1%Tween冲洗3次后用抗-兔第二抗体孵育室温下1小时。膜用PBS+0.1%Tween冲洗3次之后在LI-COR
Figure BDA00002214966801012
扫描仪上在700nm和800nm波长下扫描。
统计分析。IC50值与不同突变状态之间的相关性用以下方法评价：Wilcoxon检验，其中组数等于2，或Kruskal-Wallis检验，其中组数大于2。P值<0.05被认为是显著相关。
磷酸AMPK T172蛋白表达分析。完全溶胞产物在含蛋白酶抑制剂的放射免疫沉淀分析缓冲液[10mmol/L Tris(pH 7.4)，100mmol/L NaCl，1mmol/L EDTA，1mmol/L EGTA，1mmol/L NaF，20mmol/L Na4P2O7，2mmol/L Na3CO4，0.1%SDS，0.5%脱氧胆酸钠，1%Triton X-100，10%甘油]中制备。含50μg蛋白的细胞溶胞产物在4-12%Nu-
Figure BDA00002214966801013
凝胶上分离并转移至硝化纤维膜上。膜用抗-磷酸-AMPK T172（#4188，Cell SignalingTechnology，Danvers，MA）、抗-AMPKα（#2793，Cell Signaling Technology，Danvers，MA）)和抗β-肌动蛋白（#1978，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO）孵育4°C下过夜。膜用PBS+0.1%Tween冲洗3次后用抗-兔第二抗体孵育室温下1小时。膜用PBS+0.1%Tween冲洗3次之后在LI-COR
Figure BDA00002214966801014
扫描仪上在700nm和800nm波长下扫描。pAMPK T172、AMPK和肌动蛋白的水平用LI-COR
Figure BDA00002214966801015
定量。pAMPK T172对肌动蛋白的比例（pAMPK/肌动蛋白）用于Wilcoxon统计分析。
统计分析。磷酸-AMPK T172表达水平与LKB1蛋白表达水平状态之间的相关性用Wilcoxon检验评价。LKB1蛋白表达水平状态定义为基于蛋白质免疫印迹结果的“阴性”或“阳性”。P值<0.05被认为是显著相关。
7.1.3异种移植模型
来自原发性患者组织切片的肿瘤样品在免疫缺失动物中繁殖以建立可以更接近类似人类疾病的动物模型（例如John et al，Clin.Cancer Res.17(1):134-141(2011)；de Plater et al，Br.J.Cancer 103(8):1192-1200(2010)）。来自肺癌患者组织切片的肿瘤在体内繁殖并表征作为通过基因测序技术的LKB1突变状态。另外，这些样品中蛋白的表达通过蛋白质免疫印迹技术、IHC或IF来分析。选择这些癌症动物模型的4个，其中2个表达野生型LKB1而另2个表达突变的LKB1，以确认LKB1突变肿瘤模型相比于野生型对TORK抑制更敏感。本文描述的化合物(例如，化合物1)在这些来自原发性人类癌症组织切片例如肺癌组织切片的异种移植模型中进行测试。本文提供的化合物显示或期望显示在表达突变LKB1的异种移植模型中增强的活性。
本文公开的实施方式不限于实施例中所公开的特定实施方式的范围，这些特定实施方式意在阐述所公开实施方式的数个方面，且任意功能等同的实施方式均包括在本公开的范围内。事实上，除了本文中示出和描述的，本文中公开的实施方式的各种修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且意在落入权利要求书的范围内。
本文中引用了一系列的参考文献，它们的全文均引入本文作为参考。

Claims (29)

1.一种治疗非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的特征在于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变。
2.一种治疗非小细胞肺癌或子宫颈癌的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选患者的癌或癌症，以及向患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的特征在于LKB1基因或蛋白的缺失或突变。
3.一种预测患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。
4.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
5.一种治疗Peutz-Jeghers综合征的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选患者，以及向患有Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述Peutz-Jeghers综合征的特征在于LKB1基因或蛋白的缺失或突变。
6.一种预测患有Peutz-Jeghers综合征的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述Peutz-Jeghers综合征的可能性增加。
7.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有Peutz-Jeghers综合征的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于LKB1基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中LKB1基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
8.一种治疗非小细胞肺癌或子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的一种或多种调节AMP水平、葡萄糖摄入、代谢或应力反应的试剂。
9.一种药物组合物，包含TOR激酶抑制剂和一种或多种调节AMP水平、葡萄糖摄入、代谢或应力反应的试剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.一种试剂盒，包括装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，用于在患者的癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白缺失或突变、或者AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变、或者两者的试剂的一个或多个容器，以及用于在患者的癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测LKB1基因或蛋白的缺失或突变、或AMPK基因或蛋白的缺失或突变、或两者的说明书。
11.一种治疗非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的特征在于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变。
12.一种治疗非小细胞肺癌或子宫颈癌的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选患者的癌或癌症，以及向患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的特征在于AMPK基因或蛋白的缺失或突变。
13.一种预测患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。
14.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
15.一种治疗Peutz-Jeghers综合征的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选患者，以及向患有Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述Peutz-Jeghers综合征的特征在于AMPK基因或蛋白的缺失或突变。
16.一种预测患有Peutz-Jeghers综合征的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述Peutz-Jeghers综合征的可能性增加。
17.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有Peutz-Jeghers综合征的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于AMPK基因或蛋白相对于野生型的缺失或突变的存在来筛选所述患者，其中AMPK基因或蛋白的缺失或突变的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
18.一种治疗非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，包括向患有非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌、子宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的特征在于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低。
19.一种治疗非小细胞肺癌或子宫颈癌的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选患者的癌或癌症，以及向患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的特征在于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者的水平降低。
20.一种预测患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中pAMPK蛋白、AMPK活性或两者的水平降低的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述非小细胞肺癌或子宫颈癌的可能性增加。
21.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有非小细胞肺癌或子宫颈癌的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选所述患者的癌或癌症，其中pAMPK蛋白、AMPK活性或两者的水平降低的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
22.一种治疗Peutz-Jeghers综合征的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选患者，以及向患有Peutz-Jeghers综合征的患者给药有效量的TOR激酶抑制剂，所述Peutz-Jeghers综合征的特征在于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者水平的降低的缺失或突变。
23.一种预测患有Peutz-Jeghers综合征的患者对TOR激酶抑制剂疗法有应答的可能性的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选所述患者，其中pAMPK蛋白、AMPK活性或两者的水平降低的存在预示着TOR激酶抑制剂疗法将治疗所述Peutz-Jeghers综合征的可能性增加。
24.一种预测用TOR激酶抑制剂对患有Peutz-Jeghers综合征的患者进行治疗的疗效的方法，包括对于pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的存在来筛选所述患者，其中pAMPK蛋白、AMPK活性或两者的水平降低的存在预示着TOR激酶抑制剂治疗的疗效。
25.一种试剂盒，包含装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白、AMPK活性或两者相对于野生型的水平降低的试剂的一个或多个容器，以及用于在患者癌症中或患有肿瘤综合征的患者中检测pAMPK蛋白和/或AMPK活性的水平降低的说明书。
26.权利要求1-8或11-24中任一项所述的方法，权利要求9所述的药物组合物或权利要求10或25中任一项所述的试剂盒，其中，所述TOR激酶抑制剂是具有式(I)的化合物：
Figure FDA00002214966700041
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或前药，其中：
X、Y和Z分别独立地是N或CR3，其中X、Y和Z中的至少一个是N并且X、Y和Z中的至少一个是CR3；
-A-B-Q-具有共同形式-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L是直接连接、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基，-NHR4或-N(R4)2；并且
R4分别独立地是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基。
27.权利要求1-8或11-24中任一项所述的方法，权利要求9所述的药物组合物或权利要求10或25中任一项所述的试剂盒，其中，所述TOR激酶抑制剂是具有式(II)的化合物：
Figure FDA00002214966700051
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
-X-A-B-Y-具有共同形式-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-、或-C(R2)=CHNH-；
L是直接连接、NH或O；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基烷基；并且
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
28.权利要求1-8或11-24中任一项所述的方法，权利要求9所述的药物组合物或权利要求10或25中任一项所述的试剂盒，其中，所述TOR激酶抑制剂是具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3或R4各自独立地是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或者R3和R4，与它们连接的原子一起，形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基；
或者R2与R3和R4之一，与它们连接的原子一起，形成取代或未取代的杂环基。
29.权利要求1-8或11-24中任一项所述的方法，权利要求9所述的药物组合物或权利要求10或25中任一项所述的试剂盒，其中，所述TOR激酶抑制剂是具有式(IV)的化合物：
Figure FDA00002214966700071
或其药学上可接受的盐、笼形物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或前药，其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3是H、或者取代或未取代的C1-8烷基。
CN201180017277XA 2010-02-03 2011-02-03 Lkb1突变作为对tor激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定 Pending CN102821767A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30115010P 2010-02-03 2010-02-03
US61/301,150 2010-02-03
US36298210P 2010-07-09 2010-07-09
US61/362,982 2010-07-09
PCT/US2011/023524 WO2011097333A1 (en) 2010-02-03 2011-02-03 Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102821767A true CN102821767A (zh) 2012-12-12

Family

ID=44355759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180017277XA Pending CN102821767A (zh) 2010-02-03 2011-02-03 Lkb1突变作为对tor激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9555033B2 (zh)
EP (2) EP2531194B1 (zh)
JP (1) JP6114554B2 (zh)
KR (2) KR101942212B1 (zh)
CN (1) CN102821767A (zh)
AR (1) AR080643A1 (zh)
AU (1) AU2011212927B2 (zh)
BR (1) BR112012019459A2 (zh)
CA (1) CA2788678C (zh)
CR (1) CR20120406A (zh)
EC (1) ECSP12012080A (zh)
ES (1) ES2670659T3 (zh)
HK (1) HK1221642A1 (zh)
IL (1) IL221282A (zh)
MX (1) MX2012009030A (zh)
NI (1) NI201200128A (zh)
NZ (1) NZ601581A (zh)
PH (1) PH12020500203A1 (zh)
RU (1) RU2565034C2 (zh)
SG (1) SG183155A1 (zh)
TW (1) TWI578989B (zh)
UA (1) UA110697C2 (zh)
WO (1) WO2011097333A1 (zh)
ZA (1) ZA201305379B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109298102A (zh) * 2018-12-03 2019-02-01 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司 一种药物肺部代谢特征的体外评价方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
JP2014524240A (ja) * 2011-08-03 2014-09-22 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｌｋｂ１の状態についての予測バイオマーカーとしての、遺伝子発現プロファイルの同定
MY183661A (en) * 2011-10-19 2021-03-05 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AU2012304276B2 (en) 2011-12-02 2015-01-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2013103836A2 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer
CA2864905A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating non- small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
MX2015009209A (es) 2013-01-16 2016-03-17 Signal Pharm Llc Compuestos sustituidos de pirrolopirimidina, composiciones de los mismos, y metodos de tratamiento con los mismos.
EP2986320A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
US9358232B2 (en) 2013-04-17 2016-06-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
US9630966B2 (en) 2013-04-17 2017-04-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
TWI656875B (zh) 2013-04-17 2019-04-21 美商標誌製藥公司 藉二氫吡并吡治療癌症
TW201527300A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
AU2014254059B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
CN105407892B (zh) 2013-05-29 2019-05-07 西格诺药品有限公司 一种化合物的药物组合物、其固体形式及它们的使用方法
KR101602532B1 (ko) 2013-08-29 2016-03-11 경북대학교 산학협력단 위암의 재발 가능성 예측을 위한 정보제공 방법
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9623028B2 (en) 2014-07-14 2017-04-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
KR101765335B1 (ko) * 2014-09-26 2017-08-22 서울대학교산학협력단 암 세포 조영용 ｍｒｉ 조영제 조성물
KR101720046B1 (ko) * 2014-09-26 2017-03-29 서울대학교산학협력단 광역학 치료용 자기조립형 약학 조성물
CN114702495A (zh) 2015-11-20 2022-07-05 福马治疗有限公司 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
UA123032C2 (uk) 2016-12-20 2021-02-03 Астразенека Аб Амінотриазолопіридинові сполуки та їхнє застосування у лікуванні раку
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
RU2646513C1 (ru) * 2017-08-30 2018-03-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения местно-распространенного рака легкого iiв-iiiа стадии

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194019A1 (en) * 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
US20090042890A1 (en) * 2006-10-19 2009-02-12 Deborah Sue Mortensen Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN101573360A (zh) * 2006-10-19 2009-11-04 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
WO1999028459A1 (en) 1997-11-27 1999-06-10 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Examination method, examination reagent and remedy for diseases caused by variation in lkb1 gene
WO2000072670A1 (fr) 1999-05-31 2000-12-07 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Animaux rompant le gene lkb1
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
ES2412273T3 (es) 2002-11-21 2013-07-10 Novartis Ag Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
ES2308198T3 (es) 2003-07-17 2008-12-01 University Of Dundee Metodos para el uso de un complejo lkb1/strad/mo25.
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7608622B2 (en) 2004-09-24 2009-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US7767687B2 (en) * 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
CA2599320A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
JP2008531538A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用
EP1940839B1 (en) 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
KR20140033237A (ko) 2005-10-07 2014-03-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
EP1931670B1 (en) 2005-10-07 2012-09-12 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k
CN102936250B (zh) 2005-11-17 2014-07-09 Osi医药有限责任公司 稠合双环mTOR抑制剂
EP1954699B1 (en) 2005-11-22 2012-09-19 Kudos Pharmaceuticals Ltd PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0525081D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AU2007204208A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
CL2007001165A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Hoffmann La Roche 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares.
EP2016075A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2007129052A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
US20090306126A1 (en) 2006-05-22 2009-12-10 Astrazeneca Ab Indole Derivatives
DK2057156T3 (en) 2006-08-23 2017-05-08 Kudos Pharm Ltd 2-METHYLMORPHOLINPYRIDO, PYRAZO AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS
US20090233926A1 (en) 2006-09-14 2009-09-17 Astrazeneca 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101535296A (zh) 2006-09-14 2009-09-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为p13k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-苯基嘧啶衍生物
US20090270390A1 (en) 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101563339A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032027A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0719112A2 (pt) 2006-11-20 2013-12-10 Novartis Ag Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
US20090274698A1 (en) 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
EP2178866A2 (en) 2007-07-09 2010-04-28 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
JP2010533161A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物−９４６
AR067478A1 (es) 2007-07-09 2009-10-14 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de morfolina pirimidina
ES2385692T3 (es) 2007-07-09 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina usados en enfermedades relacionadas con mTOR quinasa y/o PI3K
CA2702838A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
AP2010005346A0 (en) 2008-01-15 2010-08-31 Wyeth Llc 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine compounds, their use as mTOR kinase and P13 kinase inhibitors, and their synthesis.
US20110091574A1 (en) 2008-02-15 2011-04-21 Catholic Healthcare West Treatment of adenocarcinoma expressing lkb1 with mtor inhibitor in combination with cox2 inhibitor
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
PL2477987T3 (pl) * 2009-09-14 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych
WO2011079114A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pteridinones as inhibitors of polo - like kinase
US20110318336A1 (en) 2010-03-29 2011-12-29 George Mason Intellectual Properties, Inc. Identification and Treatment of Aggressive Lung Cancer Tumors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194019A1 (en) * 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
US20090042890A1 (en) * 2006-10-19 2009-02-12 Deborah Sue Mortensen Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN101573360A (zh) * 2006-10-19 2009-11-04 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
任艳敏等: "LKB1-Thr336磷酸化多克隆抗体的制备及其应用", 《中国生物制品学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109298102A (zh) * 2018-12-03 2019-02-01 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司 一种药物肺部代谢特征的体外评价方法
CN109298102B (zh) * 2018-12-03 2021-09-21 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司 一种药物肺部代谢特征的体外评价方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ601581A (en) 2014-03-28
BR112012019459A2 (pt) 2017-10-17
JP2013518890A (ja) 2013-05-23
SG183155A1 (en) 2012-09-27
KR20120123513A (ko) 2012-11-08
CA2788678A1 (en) 2011-08-11
RU2565034C2 (ru) 2015-10-10
ES2670659T3 (es) 2018-05-31
TW201130846A (en) 2011-09-16
US9555033B2 (en) 2017-01-31
EP2992878A1 (en) 2016-03-09
IL221282A (en) 2016-12-29
TWI578989B (zh) 2017-04-21
WO2011097333A1 (en) 2011-08-11
IL221282A0 (en) 2012-10-31
PH12020500203A1 (en) 2021-03-15
CA2788678C (en) 2019-02-26
ECSP12012080A (es) 2012-09-28
KR20170116201A (ko) 2017-10-18
MX2012009030A (es) 2012-09-12
EP2531194B1 (en) 2018-04-18
RU2012137279A (ru) 2014-03-10
ZA201305379B (en) 2015-08-26
AR080643A1 (es) 2012-04-25
CR20120406A (es) 2012-10-31
NI201200128A (es) 2013-01-18
AU2011212927B2 (en) 2014-10-09
KR101942212B1 (ko) 2019-01-24
UA110697C2 (uk) 2016-02-10
US20110257167A1 (en) 2011-10-20
AU2011212927A1 (en) 2012-08-23
EP2531194A1 (en) 2012-12-12
HK1221642A1 (zh) 2017-06-09
EP2531194A4 (en) 2013-09-25
JP6114554B2 (ja) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102821767A (zh) Lkb1突变作为对tor激酶抑制剂的敏感性的预测生物标记的鉴定
CN104302295B (zh) 用tor 激酶抑制剂治疗癌症
CN104271159B (zh) 利用tor激酶抑制剂联合治疗来治疗非小细胞肺癌的方法
CN104870998B (zh) 对作为TOR激酶抑制活性标记的PRAS40、GSK3‑β或P70S6K1的磷酸化抑制
TWI622395B (zh) 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療
CN103857804A (zh) 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
CN104519885A (zh) 用tor激酶抑制剂治疗癌症
CN104271139A (zh) 用tor激酶抑制剂治疗癌症
CN105377299A (zh) 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法
WO2016025651A1 (en) Combinations of an erk inhibitor and a tor inhibitor and related methods

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121212