TWI578989B - 以lkb1突變之鑑定作為對tor激酶抑制劑敏感的預測性生物標記 - Google Patents

以lkb1突變之鑑定作為對tor激酶抑制劑敏感的預測性生物標記 Download PDF

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Description

以LKB1突變之鑑定作為對TOR激酶抑制劑敏感的預測性生物標記
本文中提供一種治療及/或預防患者之癌症或腫瘤症候群的方法,其包含向具有特徵為LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之癌症或腫瘤症候群的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本申請案主張2010年2月3日申請之美國臨時申請案第61/301,150號之權利且主張2010年7月9日申請之美國臨時申請案第61/362,982號之權利,各案之全部內容以引用的方式併入本文中。
已於20餘年前獲知異常的蛋白磷酸化作用與疾病之病因或後果之間的關係。因此,蛋白激酶已變成極其重要的藥物目標群。參見Cohen,Nat. Rev. Drug Disc.,1:309-315(2002),Grimmiger等人Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970(2010)。各種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用於治療多種疾病,諸如癌症及慢性發炎疾病,包括糖尿病及中風。參見Cohen,Eur. J. Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶屬於一個龐大且種類繁多的酶家族,其催化蛋白磷酸化作用且在細胞信號傳導中發揮關鍵作用。蛋白激酶可視其目標蛋白而定發揮正或負調控作用。蛋白激酶涉及於調控以下細胞功能之特定信號傳導路徑中,諸如(但不限於)代謝、細胞週期進程、細胞黏附、血管功能、細胞凋亡及血管生成。細胞信號傳導之功能障礙已導致許多疾病,其中最特徵化的疾病包括癌症及糖尿病。已在文獻中充分記錄藉由細胞激素及信號分子與原致癌基因及腫瘤抑制基因之結合進行的信號轉導之調控。類似地,已論證糖尿病及相關病狀與下調含量之蛋白激酶之間的關係。參見例如Sridhar等人,Pharm. Res. 17(11):1345-1353(2000)。病毒感染及與其相關之病狀亦與蛋白激酶之調控有關。Park等人,Cell 101(7): 777-787(2000)。
可基於所靶向胺基酸(絲胺酸/蘇胺酸、酪胺酸、離胺酸及組胺酸)之特性將蛋白激酶分成廣泛的群。舉例而言,酪胺酸激酶包括受體酪胺酸激酶(RTK),諸如生長因子;及非受體酪胺酸激酶,諸如src激酶家族。亦存在靶向酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸之雙重特異性蛋白激酶,諸如週期素依賴性激酶(CDK)及有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
因為蛋白激酶調控幾乎每個細胞過程,包括代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞存活,所以其為用於各種疾病病況之治療性介入的受關注目標。舉例而言,細胞週期控制及血管生成(其中蛋白激酶發揮關鍵作用)為與以下許多疾病病狀相關之細胞過程,諸如(但不限於)癌症、發炎疾病、異常血管生成及與其相關之疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖症及疼痛。
蛋白激酶已變成治療癌症之受關注目標。Fabbro等人,Pharm. Ther. 93:79-98(2002)。已提出蛋白激酶可因以下原因而涉及於人類惡性疾病之發展中:(1)基因組重排(例如慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL),(2)造成組成性活性激酶活性的突變,諸如急性骨髓性白血病及胃腸腫瘤,(3)由致癌基因之活化或腫瘤抑制基因功能之喪失所致的激酶活性下調,諸如在具有致癌RAS之癌症中,(4)藉由過度表現所致的激酶活性下調,如在EGFR之情況下,及(5)可促進腫瘤表型之發展及保持的生長因子異位表現。Fabbro等人,Pharm. Ther. 93:79-98(2002)。
對蛋白激酶路徑之錯綜複雜及各種蛋白激酶與激酶路徑之間的關係及相互作用之複雜性的闡明突出開發能夠用作對多個激酶或多個激酶路徑具有有利活性的蛋白激酶調節劑、調控劑或抑制劑之醫藥劑的重要性。因此,仍需要新激酶調節劑。
名為mTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標,亦稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)之蛋白質為2549-胺基酸Ser/Thr蛋白激酶,已展示其為在調控細胞生長及增殖之mTOR/PI3K/Akt路徑中的最關鍵蛋白質之一。Georgakis及Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140(2006)。mTOR以兩種複合物形式存在,mTORC1及mTORC2。mTORC1對雷帕黴素類似物(諸如泰姆羅姆斯(temsirolimus)或依維莫司(everolimus))敏感,而mTORC2基本上對雷帕黴素不敏感。值得注意的是,雷帕黴素不為TOR激酶抑制劑。若干mTOR抑制劑已在或正在用於治療癌症之臨床試驗中評估。泰姆羅姆斯已在2007年經批准用於腎細胞癌且依維莫司已在2009年經批准用於腎細胞癌患者,已在血管內皮生長因子受體抑制劑上有進展。另外,西羅莫司(sirolimus)已在1999年經批准用於預防腎移植排斥。此等mTORC1抑制性化合物之有意義但有限的臨床成果證明mTOR抑制劑在治療癌症及移植排斥中的適用性,且開發具有mTORC1及mTORC2抑制活性之化合物的可能性提高。
體細胞突變影響肺癌中之關鍵路徑。因此,對與肺癌有關的特異性突變之鑑定可得到改良的治療方案。近期研究已揭示在肺癌、子宮頸癌、乳癌、腸癌、睪丸癌、胰腺癌及皮膚癌中存在LKB1基因之許多體細胞突變(Distribution of somatic mutations in STK11,Catalogue of Somatic Mutations in Cancer,Wellcome Trust Genome Campus,Hinxton,Cambridge)。
在本申請案章節2中的任何參考文獻之引用或鑑定不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文中提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群(Peutz-Jeghers Syndrome))之方法,其包含向具有癌症或腫瘤症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,該等疾病之特徵在於相對於對照患者或野生型,存在LKB1基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之患者癌症及向具有特徵為LKB1基因或蛋白損失或突變之癌症的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中進一步提供用於偵測患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中LKB1基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:LKB1 mRNA表現量、LKB1蛋白表現量;確定LKB1基因之甲基化狀態或另外鑑定基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無LKB1基因或蛋白損失或突變之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自該測試患者之生物樣品中LKB1 mRNA表現、LKB1蛋白表現、LKB1 mRNA結構、LKB1基因甲基化狀態及/或LKB1蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者之癌症中存在LKB1基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之該患者之癌症,其中LKB1基因或蛋白損失或突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症的可能性增加。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之該患者之癌症,其中LKB1基因或蛋白損失或突變在患者癌症中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中進一步提供用於治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之患者,及向具有LKB1基因或蛋白損失或突變之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中進一步提供在具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者(「測試患者」)中偵測LKB1基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者獲得生物樣品;量測以下一或多者:LKB1 mRNA表現量、LKB1蛋白表現量;確定LKB1基因之甲基化狀態或另外鑑定基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無LKB1基因或蛋白損失或突變(野生型)之患者(「對照患者」)的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中LKB1 mRNA表現、LKB1蛋白表現、LKB1 mRNA結構、LKB1基因甲基化狀態及/或LKB1蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者中存在LKB1基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供用於預測具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之該患者,其中LKB1基因或蛋白損失或突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該腫瘤症候群的可能性增加。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1基因或蛋白損失或突變之該患者,其中LKB1基因或蛋白損失或突變在患者中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有特徵為相對於對照患者或野生型存在AMPK基因或蛋白損失或突變之癌症或腫瘤症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有特徵為相對於對照患者或野生型而言磷酸-AMPK(pAMPK)蛋白含量及/或AMPK活性水準下降之癌症或腫瘤症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在AMPK基因或蛋白損失或突變之患者之癌症,及向具有特徵為AMPK基因或蛋白損失或突變之癌症的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低的患者之癌症,及向具有特徵為pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準下降之癌症之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供在患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中偵測AMPK基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:AMPK mRNA表現量、AMPK蛋白表現量;確定AMPK基因之甲基化狀態或另外鑑定基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無AMPK基因或蛋白損失或突變之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中AMPK mRNA表現、AMPK蛋白表現、AMPK mRNA結構、AMPK基因甲基化及/或AMPK蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者之癌症中存在AMPK基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供在患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:pAMPK蛋白表現量、AMPK活性水準,或另外量測pAMPK蛋白含量(例如免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定pAMPK蛋白之量或在特異性位點處(例如在T172位點處)磷酸化AMPK之量)及/或AMPK活性水準(例如AMPK激酶檢定,參見Sanders等人,Biochem. J. 403:139-148(2007));及比較該量測值與來自無pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準相對於對照患者或野生型之降低表明在測試患者之癌症中存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在AMPK基因或蛋白損失或突變之該患者之癌症,其中AMPK基因或蛋白損失或突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症的可能性增加。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低的該患者之癌症,其中存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症之可能性增加。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在AMPK基因或蛋白損失或突變之該患者之癌症,其中AMPK基因或蛋白損失在患者癌症中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之該患者之癌症,其中在患者之癌症中存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有癌症或腫瘤症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之一或多種調節AMP含量、葡萄糖攝取、代謝或壓力(stress)反應之劑。
本文中進一步提供醫藥組合物,其包含一或多種TOR激酶抑制劑及一或多種調節AMP含量、葡萄糖攝取、代謝或壓力反應之劑及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
本文中進一步提供包含一或多個容器之套組,該一或多個容器填充有TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物、用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測LKB1基因或蛋白損失或突變、或AMPK基因或蛋白損失或突變或其兩者之試劑及用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測LKB1基因或蛋白損失或突變、或AMPK基因或蛋白損失或突變或其兩者之說明書。
本文中進一步提供包含一或多個容器之套組,該一或多個容器填充有TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物、用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低的試劑及用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低的說明書。
在一些實施例中,TOR激酶抑制劑為如本文所述之化合物。
可參考實施方式及實例更充分地理解本發明之實施例,該等實例意欲例示非限制性實施例。
定義
「烷基」為具有1至10個碳原子,通常1至8個碳或在一些實施例中1至6、1至4、或2至6個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環烴。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基;而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及其類似基團。不飽和烷基之實例尤其包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可經取代或未經取代。除非另外指出,否則當提及本文所述之烷基「經取代」時,其可經如本文中所揭示之例示性化合物及實施例中所見的任何取代基以及以下取代:鹵素(氯、碘、溴或氟)、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基、烷基胺基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亞胺、醯亞胺、脒、胍、烯胺、胺基羰基、醯胺基、膦酸基、膦、硫羰基、磺醯基、碸、磺醯胺、酮、醛、酯、脲、胺基甲酸酯、肟、羥基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、醯肼、腙、疊氮化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、氧(=O)、B(OH)2或O(烷基)胺基羰基。
「烯基」為具有2至10個碳原子,通常2至8個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈非環烴。代表性直鏈及分支鏈(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基及其類似基團。烯基之雙鍵可不結合或結合至另一不飽和基團。烯基可未經取代或經取代。
「環烷基」為具有單環或多個稠環或橋接環之3至10個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和環狀烷基,其可視情況經1至3個烷基取代。在一些實施例中,環烷基具有3至8個環成員,而在其他實施例中,環碳原子之數目在3至5、3至6或3至7範圍內。該等環烷基包括例如單環結構,諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團,或多個或橋接環結構,諸如金剛烷基及其類似基團。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。該等經取代之環烷基包括例如環己酮及其類似基團。
「芳基」為具有單環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之6至14個碳原子之芳族碳環基。在一些實施例中,芳基在基團之環部分中含有6-14個碳,且在其他實施例中,6至12個或甚至6至10個碳原子。特殊芳基包括苯基、聯苯、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團,諸如芳族-脂族稠合環系統(例如二氫茚基。四氫萘基及其類似基團)。
「雜芳基」為在雜芳環系統中具有1至4個雜原子作為環原子之芳環系統,其中剩餘原子為碳原子。在一些實施例中,雜芳基在基團之環部分中含有5至6個環原子,且在其他實施例中,含有6至9個或甚至6至10個原子。合適之雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中,雜芳環系統為單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)以下基團:諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如異苯并呋喃-1,3-二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基。
「雜環基」為芳族(亦稱為雜芳基)或非芳族環烷基,其中一至四個環碳原子獨立地經來自由O、S及N組成之群的雜原子置換。在一些實施例中,雜環基包括3至10個環成員,而其他該等基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環基烷基可經取代或未經取代。雜環基包涵不飽和、部分飽和及飽和環系統,諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語雜環基包括稠合環物質,包括彼等包含稠合芳族及非芳族基團之物質,諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋接多環系統,諸如(但不限於)啶基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫硫哌喃基、氧硫雜環己烷、二氧基(dioxyl)、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻基、二氫二亞硫醯基、高哌嗪基、啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基,例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喋啶基、硫萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經一次以上取代,諸如(但不限於)吡啶基或嗎啉基,其經諸如以下所列之各種取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或經二取代。
「環烷基烷基」為式-烷基-環烷基之基團,其中烷基及環烷基如上所定義。經取代之環烷基烷基可在該基團之烷基、環烷基部分或烷基及環烷基兩部分處經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基及環己基丙基。代表性經取代之環烷基烷基可經單取代或經一次以上取代。
「芳烷基」為式-烷基-芳基之基團,其中烷基及芳基如上所定義。經取代之芳烷基可在該基團之烷基、芳基部分或烷基及芳基兩部分處經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苯甲基及苯乙基及稠合(環烷基芳基)烷基,諸如4-乙基-二氫茚基。
「雜環基烷基」為式-烷基-雜環基之基團,其中烷基及雜環基如上所定義。經取代之雜環基烷基可在該基團之烷基、雜環基部分或烷基及雜環基兩部分處經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「羥烷基」為經一或多個羥基取代之如上所述之烷基。
「烷氧基」為-O-(烷基),其中烷基如上所定義。
「烷氧基烷基」為-(烷基)-O-(烷基),其中烷基如上所定義。
「胺基」為式-NH2之基團。
「烷基胺基」為式-NH-烷基或-N(烷基)2之基團,其中各烷基獨立地如上所定義。
「羧基」為式-C(O)OH之基團。
「胺基羰基」為式-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2之基團,其中各R#獨立地為經取代或未經取代之如本文所定義之烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基。
「醯胺基」為式-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)之基團,其中各烷基及R#獨立地如上所定義。
「烷基磺醯胺基」為式-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)之基團,其中各烷基及R#如上所定義。
「脲」基為式-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#之基團,其中各烷基及R#獨立地如上所定義。
當提及本文所述之基團(除烷基之外)「經取代」時,其可經任何適當取代基取代。取代基之例示性實例為本文中所揭示之例示性化合物及實施例中所見者,以及鹵素(氯、碘、溴或氟)、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基、烷基胺基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亞胺、醯亞胺、脒、胍、烯胺、胺基羰基、醯胺基、膦酸基、膦、硫羰基、磺醯基、碸、磺醯胺、酮、醛、酯、脲、胺基甲酸酯、肟、羥基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、醯肼、腙、疊氮化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、氧(=O)、B(OH)2、O(烷基)胺基羰基、環烷基(其可為單環或稠合或非稠合多環,例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、或雜環基(其可為單環或稠合或非稠合多環,例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)、單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)、芳氧基、芳烷氧基、雜環氧基及雜環基烷氧基。
如本文中所用,術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸與無機鹼及有機酸與有機鹼)製備之鹽。TOR激酶抑制劑的合適之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅形成之金屬鹽或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因形成之有機鹽。合適之無毒酸包括(但不限於)無機酸及有機酸,諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。特定鹽之實例因此包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術中所熟知,參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文中所用且除非另外指出,否則術語「籠形物」意謂TOR激酶抑制劑或其鹽,呈含有截留有客體分子(例如溶劑或水)之空間(例如通道)之晶格或TOR激酶抑制劑為客體分子之晶格形式。
如本文中所用且除非另外指出,否則術語「溶劑合物」意謂TOR激酶抑制劑或其鹽,進一步包括化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑。在一實施例中,溶劑合物為水合物。
如本文中所用且除非另外指出,否則術語「水合物」意謂TOR激酶抑制劑或其鹽,進一步包括化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之水。
如本文中所用且除非另外指出,否則術語「前藥」意謂可在生物條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物(尤其TOR激酶抑制劑)之TOR激酶抑制劑衍生物。前藥之實例包括(但不限於)TOR激酶抑制劑之衍生物及代謝物,其包括可生物水解部分,諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物。在某些實施例中,具有羧基官能基之化合物之前藥為甲酸之低碳烷基酯。羧酸酯宜藉由酯化存在於分子上之任一羧酸部分來形成。前藥通常可使用熟知方法來製備,諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J. Abraham,2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard.,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)中所述之彼等方法。
如本文中所用且除非另外指出,否則術語「立體異構體」或「立體異構性純的」意謂TOR激酶抑制劑之一立體異構體實質上不含該化合物之其他立體異構體。舉例而言,具有一個對掌性中心之立體異構性純化合物實質上將不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構性純化合物實質上將不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構性純化合物包含大於約80重量%的化合物之一立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體、或大於約97重量%的化合物之一立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。TOR激酶抑制劑可具有對掌性中心且可以外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有該等異構形式(包括其混合物)均納入本文中所揭示之實施例中。該等TOR激酶抑制劑之立體異構性純形式的使用以及彼等形式之混合物的使用均由本文中所揭示之實施例所包涵。舉例而言,包含等量或不等量之特定TOR激酶抑制劑之對映異構體的混合物可用於本文中所揭示之方法及組合物中。此等異構體可使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術不對稱地合成或解析。參見例如Jacques,J.等人,Enantiomers, Racemates and Resoiutions (Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen, S. H. 等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);及Wilen,S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編,Univ. of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
亦應注意TOR激酶抑制劑可包括E及Z異構體或其混合物,及順及反式異構體或其混合物。在某些實施例中,TOR激酶抑制劑經分離為順式或反式異構體。在其他實施例中,TOR激酶抑制劑為順式與反式異構體之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡的化合物異構形式。異構形式之濃度將視化合物所處環境而定且可視例如化合物是否為固體或是否處於有機溶液或水溶液中而不同。舉例而言,吡唑於水溶液中可顯示出以下異構形式,將其稱為彼此之互變異構體:
如熟習此項技術者易於瞭解,多種官能基及其他結構可顯示出互變異構現象且TOR激酶抑制劑之所有互變異構體均在本發明之範疇中。
亦應注意,TOR激酶抑制劑可在一或多個原子上含有非天然比例之原子同位素。舉例而言,化合物可經諸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)之放射性同位素放射性標記,或可諸如用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)同位素性增濃。如本文中所用,「同位素物」為同位素性增濃化合物。術語「同位素性增濃」係指原子具有非其天然同位素組成的同位素組成。「同位素性增濃」亦可指示化合物所含至少一個原子具有非其天然同位素組成之同位素組成。術語「同位素組成」係指既定原子上所存在的各同位素之量。經放射性標記及同位素性增濃化合物適用作治療劑,例如癌症及發炎治療劑;研究試劑,例如結合檢定試劑;及診斷劑,例如活體內成像劑。如本文所述之TOR激酶抑制劑之所有同位素變化形式(放射性或非放射性與否)意欲包涵在本文中所提供之實施例之範疇中。在一些實施例中,提供TOR激酶抑制劑之同位素物,舉例而言,同位素物為氘、碳-13或氮-15增濃之TOR激酶抑制劑。
如本文中所用,「治療」意謂完全或部分減輕與病症或疾病(例如癌症或腫瘤症候群)相關之症狀,或減緩或中斷彼等症狀之進一步進展或惡化。
如本文中所用,「預防」意謂預防疾病或病症(例如癌症)或其症狀之完全或部分發作、復發或蔓延。
關於TOR激酶抑制劑之術語「有效量」意謂能夠在處於癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之危險中的個體中實現以下之量:完全或部分減輕與癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)相關之症狀、或減緩或中斷彼等症狀之進一步進展或惡化、或預防或提供對癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之預防。TOR激酶抑制劑例如在醫藥組合物中之有效量可為將發揮所需作用之含量,例如對於經口及非經腸投藥而言,單位劑量為約0.005 mg/kg個體體重至約100 mg/kg患者體重。如熟習此項技術者所顯而易知,預期本文中所揭示之TOR激酶抑制劑之有效量可視所治療適應症之嚴重程度而變化。
如本文中所用,術語「患者」及「個體」包括動物,包括(但不限於)諸如母牛、猴、馬、綿羊、豬、小雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物,在一實施例中為哺乳動物,在另一實施例中為人類。
如本文中所用,「野生型」係指一特徵(例如基因序列或存在,或蛋白序列、存在、含量或活性)在自然界中出現的典型或最常見形式,及供所有其他進行比較的參考。如熟習此項技術者將瞭解,當在本文中使用時,野生型係指LKB1基因或蛋白或AMPK基因或蛋白在自然界中最常出現的典型序列,或LKB1基因或蛋白、AMPK基因或蛋白、pAMPK蛋白在自然界中最常出現的典型含量,或AMPK活性在自然界中最常出現的典型水準。類似地,如本文中所用,「對照患者」為具有LKB1及/或AMPK之野生型特徵(存在、序列、含量、活性)之患者。舉例而言,如本文中所用,「LKB1基因或蛋白突變」係指例如與野生型相比導致LKB1 mRNA表現減少、LKB1蛋白產生減少或非功能性LKB1蛋白的LKB1基因突變。如本文中所用,「LKB1基因或蛋白損失」係指與野生型含量相比,LKB1蛋白含量減少或不存在LKB1蛋白。
如本文中所用,「AMPK活性」係指AMP活化蛋白激酶之活性。如熟習此項技術者所瞭解,AMPK需要藉由磷酸化作用活化以發揮其激酶活性。在AMPK活性之情況中,應瞭解AMPK活性與pAMPK活性可互換使用。
如本文中所用,「含量減少」或「損失」意謂含量相對於在野生型中觀察到的含量減少。在一實施例中,減少為10%-50%或50%-100%。在一些實施例中,相對於野生型之減少為20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%(完全損失)。
在一實施例中,「患者」或「個體」為癌症DNA包含相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為癌症DNA含有相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為癌症DNA包含相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變及KRAS基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有特徵為相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有特徵為相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變及KRAS基因突變之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的人類。
在另一實施例中,「患者」或「個體」為DNA包含相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為DNA含有相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為DNA包含相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因突變及KRAS基因突變之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變的人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變以及具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)的人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有相對於對照患者或野生型之LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變及KRAS基因突變的人類,其中該人類亦具有腫瘤症候群,例如皮捷氏症候群。
在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有特徵相對於對照患者或野生型為pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為具有特徵相對於對照患者或野生型為pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低及KRAS基因突變之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的人類。在一些實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
在另一實施例中,「患者」或「個體」為相對於對照患者或野生型具有降低之pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準且亦具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之人類。在另一實施例中,「患者」或「個體」為相對於對照患者或野生型具有降低之pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準及KRAS基因突變之人類,其中該人類亦具有腫瘤症候群,例如皮捷氏症候群。在一些實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
在癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之情況下,尤其可由以下評估抑制:原發性或繼發性腫瘤之出現延遲、原發性或繼發性腫瘤之發展減慢、原發性或繼發性腫瘤之發生減少、疾病之繼發性效應之嚴重程度減緩或降低、腫瘤生長停滯及腫瘤消退。極端地,完全抑制在本文中稱作預防或化學預防。在此情況下,術語「預防」包括對處於危險中之個體預防臨床上明顯之癌症、癌瘤或腫瘤之發作或預防臨床前明顯之癌症、癌瘤或腫瘤階段之發作。此定義亦意欲包涵預防向惡性細胞轉型,或阻止或逆轉惡變前細胞向惡性細胞之進展。此定義包括預防性治療處於產生癌症、癌瘤或腫瘤之危險中的個體。
TOR激酶抑制劑
本文中所提供之化合物通常係指TOR激酶抑制劑或「TORKi」。在一特定實施例中,TORKi不包括雷帕黴素或雷帕黴素類似物(rapalog)。在某些實施例中,本文中所提供之化合物亦為DNA-PK抑制劑或「DNA-PKi」。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(I)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:X、Y及Z在每次出現時獨立地為N或CR3,其中X、Y及Z中至少一者為N且X、Y及Z中至少一者為CR3;-A-B-Q-一起形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3;L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2;且R4在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)NH-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2NH-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)O-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2O-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)O-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NR3-。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中Y為CR3
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中X及Z為N且Y為CR3
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中X及Z為N且Y為CH。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中X及Z為CH且Y為N。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中Y及Z為CH且X為N。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中X及Y為CH且Z為N。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之C1-4烷基:經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-,X及Z為N且Y為CH,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基,L為一直接鍵,且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-,X及Z為N且Y為CH,R1為經取代或未經取代之芳基,L為一直接鍵,且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-,X及Z為N且Y為CH,R1為經取代或未經取代之芳基,且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-,X及Z為N且Y為CH,R1為經取代或未經取代之芳基,且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-,X及Z為N且Y為CH,R1為經取代之苯基,L為一直接鍵,且R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基,且R2為經以下取代之C1-8烷基:經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為苯基、萘基、二氫茚基或聯苯,其每一者可視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為苯基、萘基或聯苯,其每一者可視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:C1-4烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh,其中Rg及Rh各獨立地選自由以下組成之群:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基;或A為具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子之5至6員單環雜芳環,該單環雜芳環可視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj,其中Ri及Rj各獨立地選自由以下組成之群:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基;或A為具有1、2、3或4個選自由N、O及S組成之群的雜原子之8至10員雙環雜芳環,且可視情況經1、2或3個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl,其中Rk及Rl各獨立地選自由以下組成之群:氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基;且R2為經以下取代之C1-8烷基:經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Y均為N且Z為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基,且R2為經取代或未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基、或乙醯胺。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Y均為N且Z為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基,且R2為乙醯胺。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X為N且Y及Z均為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為(2,5'-二-1H-苯并咪唑)-5-甲醯胺,且R2為H。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z中之一者為CH且另一者為N,Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為未經取代之吡啶,且R2為H、甲基或經取代之乙基。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NH-,R1為H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或環烷基,且L為NH。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中X及Z均為N且Y為CH,-A-B-Q-為-C(O)NR3-,R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基,且L為NH。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中R1為經取代或未經取代之噁唑啶酮。
在另一實施例中,式(I)之TOR激酶抑制劑不包括一或多種以下化合物:1,7-二氫-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氫-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氫-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1,3-二氫-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氫-2-側氧基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲醯胺、1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1,3-二氫-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氫-2-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氫-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-5-(1H-咪唑-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮及7,8-二氫-8-側氧基-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ia)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;Y為N或CR3;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2;且R4在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中Y為CH。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ia)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中Y為CH,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基,且R2為經以下取代之C1-8烷基:經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ib)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ic)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Id)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Id)之雜芳基化合物為如下化合物,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ie)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(If)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(If)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ig)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:L為一直接鍵、NH或O;R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚、或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為H。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經以下取代之甲基或乙基:經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為H。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之取代基取代的C1-8烷基:烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中,式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基。
式(I)之代表性TOR激酶抑制劑包括:(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪「2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環己基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丁基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(2-羥基乙基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮;3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環戊基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環丙基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(3-異丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-3-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-1-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(2-羥基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(異喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;1-異丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-(羥基甲基)環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;N-(4-(2-側氧基-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺醯胺;6-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-胺基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(二甲基胺基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;N-(3-(2-側氧基-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺醯胺;6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環戊基甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;5-(3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲醯胺;1-環戊基-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-環己基-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲醯胺;1-(環己基甲基)-6-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-異丙基苯甲醯胺;1-(2-羥基乙基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;3-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;6-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈;1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲醯胺;1-(環己基甲基)-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸;6-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸;2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙醯胺;1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸;N-甲基-4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(2-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺;6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-羥基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-((N-嗎啉基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-((1s,4s)-4-(羥基甲基)環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二鹽酸鹽;6-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;4-(2-甲氧基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲醯胺鹽酸鹽;4-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲醯胺;6-(4-羥基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-(5-(羥基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(4-羥基苯基)-1-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-((二甲基胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(2-胺基苯并咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二鹽酸鹽;6-(2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;1-(環己基甲基)-6-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-(N-嗎啉基)丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己烷甲醯胺;(1s,4s)-4-(6-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己烷甲醯胺;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(3-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(5-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-胺基吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(羥基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己烷甲醯胺;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽;6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮;(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己烷甲醯胺;及6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮,及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(II)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-或-C(R2)=CHNH-;L為一直接鍵、NH或O;R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C=N-。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-C(R2)=CHNH-。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中L為一直接鍵。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代之芳基,諸如苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基,諸如-CH2C6H5
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為未經取代之C1-8烷基,諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之芳基,諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之雜環基烷基,諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R3及R4為H。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R2為未經取代之芳基,諸如未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶,且R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶,R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,且R3及R4為H。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶,R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,且R3及R4為H。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,且R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,且R3及R4為H。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,L為一直接鍵,R1為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基,且R3及R4為H。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之雜芳基,L為一直接鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-,R1為經取代或未經取代之芳基,L為一直接鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中,式(II)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-去氧-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIa)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基,諸如-CH2C6H5
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為未經取代之C1-8烷基,諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之芳基,諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之雜環基烷基,諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R3及R4為H。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺或2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中,式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-去氧-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIb)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:-xY-為-C(R2)=CH-NH-或-N(R2)-CH=N-;R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基,諸如-CH2C6H5
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為未經取代之C1-8烷基,諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之芳基,諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之雜環基烷基,諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R3及R4為H。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中為-C(R2)=CH-NH-且R2為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中為-N(R2)-CH=N-且R2為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如苯基,且R2為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為經取代之環丁基。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中當為-C(R2)=CH-NH-時,R2為經取代之嘧啶。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為經取代之氧雜環丁烷。
在另一實施例中,式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物,其中當為-N(R2)-CH=N-時,R2為經取代之環戊基或雜環戊基。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIc)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基,諸如-CH2C6H5
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為未經取代之C1-8烷基,諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之芳基,諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之雜環基烷基,諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中,式(IIc)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R3及R4為H。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IId)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代之芳基,諸如經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之雜芳基,諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R1為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之C1-8烷基,諸如-CH2C6H5
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為未經取代之C1-8烷基,諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之芳基,諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之芳基,諸如經鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代或未經取代之環烷基,諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R2為經取代之雜環基烷基,諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中,式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下抑制劑,其中R3及R4為H。
式(II)之代表性TOR激酶抑制劑包括:9-苯甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;N-甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;N,N-二甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-鄰甲苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-羥基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-環庚基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-環戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-苯甲基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(3-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;4-(6-胺甲醯基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯;9-環己基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺;6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺;6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺;2-(3-胺基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺;9-環戊基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-第三丁基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;[2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-羥基嘌呤-6-基)]-N-甲基甲醯胺;2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺;[2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-羥基嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲醯胺;2-(3-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺;9-異丙基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯;2-(2-氯-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;4-[6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸;3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯;3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸;2-(3-羥基苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-乙基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[4-(羥基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[3-(羥基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-氟-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-氟-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[4-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[3-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氯苯基)-8-側氧基-2-(3-吡啶基)-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;8-側氧基-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-[3-(乙醯基胺基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-4-基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-3-基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(4-胺基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(6-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-苯并咪唑-6-基-8-側氧基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;胺基甲酸反-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)環己酯;(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;胺基甲酸(順)-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)環己酯;2-(反-4-羥基環己基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(順-4-羥基環己基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-羥基乙基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;9-(聯苯-2-基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-(羥基甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-(羥基甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-第三丁基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(2-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-環己基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(環己基甲基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-異丁基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(順-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-環己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-環戊基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-苯并咪唑-6-基-9-(反-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-7-羥基嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(順-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;9-(反-4-胺基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-(2-異丁基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;(R)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;(S)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;2-(3-羥基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺;及9-(2-異丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺,及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(III)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之環烷基烷基;R3及R4各獨立地為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基,或R3及R4連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基;或R2,及R3與R4之一,連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基,其中在某些實施例中,TOR激酶抑制劑不包括以下所述之化合物,亦即:
6-(4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;或
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)化合物之一些實施例中,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一實施例中,R1為各視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基:經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、鹵素(例如氟)、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)及羥基。在其他實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基:經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2,其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,各視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2,其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中,R1
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。熟習此項技術者將瞭解,任一取代基R'可連接至稠合環系統中任一環之任何合適原子上。熟習此項技術者亦將瞭解,R1之連接鍵(由平分波形線所指明)可連接至稠合環系統中任一環之任何原子上。
在式(III)化合物之一些實施例中,R1
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基;R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。
在式(III)化合物之一些實施例中,R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言,R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基,其各視情況經取代。
在其他實施例中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);且p為0-3。
在一些該等實施例中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基;R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基;且p為0-1。
在式(III)化合物之一些其他實施例中,R2,及R3與R4之一,連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。舉例而言,在一些實施例中,式(III)化合物為
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基;R"為H、OR或經取代或未經取代之C1-4烷基;且R1如本文中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中,R3及R4均為H。在其他實施例中,R3與R4中之一者為H且另一者不為H。在其他實施例中,R3與R4中之一者為C1-4烷基(例如甲基)且另一者為H。在其他實施例中,R3及R4均為C1-4烷基(例如甲基)。
在一些如上所述之該等實施例中,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言,R1為各視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基:經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基:氰基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、羥烷基、鹵素、胺基羰基、-OR及-NR2,其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2,其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中,式(III)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(III)化合物之一些實施例中,濃度為10 μM之化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合至少約50%。式(III)化合物可在任何合適檢定系統中展示為上述激酶之抑制劑。
式(III)之代表性TOR激酶抑制劑包括:6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺;3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺;3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈;5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺;6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡哚并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;4-(環丙基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮;(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺;4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(順-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(反-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-(順-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基2-氰基吡啶;6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙醯基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;4-(環戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;4-(反-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(順-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(環戊基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-異丁基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-[6-(1-羥基-異丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫嗎啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮;6-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;及6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮,及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑包括具有下式(IV)之化合物:
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥,其中:R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之雜環基烷基;R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之環烷基烷基;R3為H或經取代或未經取代之C1-8烷基,其中在某些實施例中,TOR激酶抑制劑不包括如下所述之7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮:
在式(IV)化合物之一些實施例中,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言,R1為各視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基:經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、胺基羰基、鹵素(例如氟)、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基:經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)、-OR及-NR2,其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在一些實施例中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2,其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在一些實施例中,R1
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。熟習此項技術者將瞭解,任一取代基R'可連接至稠合環系統中任一環之任何合適原子上。
在式(IV)化合物之一些實施例中,R1
其中R在每次出現時獨立地為H、或經取代或未經取代之C1-4烷基;R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2;m為0-3;且n為0-3。
在式(IV)化合物之一些實施例中,R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基、或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言,R2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基,其各視情況經取代。
在其他實施例中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基);且p為0-3。
在式(IV)化合物之其他實施例中,R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基;R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基;且p為0-1。
在式(IV)化合物之其他實施例中,R3為H。
在一些本文所述之該等實施例中,R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言,R1為各視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基:經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、胺基羰基、鹵素、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中,R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基:C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2,其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中,R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基,其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2,其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中,式(IV)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(IV)化合物之一些實施例中,濃度為10 μM之化合物抑制mTOR、DNA-PK、PI3K或其組合至少約50%。式(IV)化合物可在任何合適檢定系統中展示為上述激酶之抑制劑。
式(IV)之代表性TOR激酶抑制劑包括:7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-羥基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-異丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;5-(8-異丙基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺;7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-羥基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;2-(2-羥基丙-2-基)-5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物;4-甲基-5-(7-側氧基-8-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶甲醯胺;5-(8-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺;7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈;1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;3-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺;5-(8-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺;3-((7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(順-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-異丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(順-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;4-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺;7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(環戊基甲基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-7-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-7-(6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(R)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;(S)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;1-(1-羥基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮;及1-(2-羥基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮,及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為具有下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或前藥。
在一實施例中,TOR激酶抑制劑為以下文獻中所揭示之化合物:WO 2008/023161(參見例如第5頁第5行至第11頁第15行)、WO 2009/007751(參見例如第9頁第8行至第26頁第8行)、WO 2009/007749(參見例如第9頁第21行至第29頁第23行)、WO 2009/007750(參見例如第9頁第21行至第32頁第22行)、WO 2009/007748(參見例如第9頁第6行至第42頁第28行)、WO 2008/032028(參見例如第11頁第13行至第21頁第13行)、WO 2008/032086(參見例如第10頁第21行至第15頁第22行)、WO 2008/032072(參見例如第11頁第11行至第16頁第13行)、WO 2008/032033(參見例如第11頁第3行至第16頁第5行)、WO 2008/032089(參見例如第11頁第11行至第16頁第13行)、WO 2008/032060(參見例如第11頁第3行至第16頁第6行)、WO 2008/032091(參見例如第11頁第11行至第16頁第13行)、WO 2008/032036(參見例如第11頁第13行至第21頁第13行)、WO 2008/032077(參見例如第10頁第21行至第15頁第22行)、WO 2008/032064(參見例如第11頁第3行至第16頁第5行)、WO 2008/032027(參見例如第10頁第21行至第15頁第22行)、WO 2007/135398(參見例如第11頁第28行至第16頁第6行)、WO 2007/129052(參見例如第10頁第8行至第13頁第5行)、WO 2007/129044(參見例如第10頁第22行至第13頁第20行)、WO 2007/080382(參見例如第9頁第20行至第32頁第32行)、WO 2007/066102(參見例如第9頁第22行至第14頁第17行)、WO 2007/066099(參見例如第9頁第22行至第14頁第14行)、WO 2007/066103(參見例如第9頁第22行至第14頁第16行)、WO 2007/060404(參見例如第5頁第4行至第7頁第25行)、WO 2006/090169(參見例如第4頁第1-25行)、WO 2006/090167(參見例如第3頁第33行至第6頁第23行)、WO 2008/115974(參見例如第4頁第[0012]段至第127頁第[0257]段)、WO 2009/052145(參見例如第5頁第[0015]段至第81頁第[0082]段)、WO 2010/006072(參見例如第28頁第1行至第34頁第1行)、WO 2007/044698(參見例如第3頁第[0010]段至第7頁底部)、WO 2007/044813(參見例如第3頁第[0010]段至第7頁中部)、WO 2007/044729(參見例如第3頁第[0010]段至第10頁底部)、WO 2007/129161(參見例如第2頁第10行至第9頁第19行)、WO 2006/046031(參見例如第2頁第15行至第4頁第12行)、WO 2003/072557(參見例如第1頁第4行至第2頁第27行)、WO 2004/048365(參見例如第1頁第4行至第4頁第17行)、WO 2004/078754(參見例如第1頁第4行至第2頁第21行)、WO 2004/096797(參見例如第1頁第4行至第2頁第34行)、WO 2005/021519(參見例如第1頁第4行至第4頁第17行)或US 2007/112005(參見例如第2頁第[0012]段至第22頁第[0065]段),每一者全文以引用的方式併入本文中。
製造TOR激酶抑制劑之方法
TOR激酶抑制劑可經由標準的熟知合成方法獲得,參見例如March,J. Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms,and Structure,第4版,1992。適用於製備式(III)化合物及中間物之起始材料因此可購得或可使用已知合成方法及試劑由市售材料製備。
用於製備式(I)化合物之特定方法揭示於2007年10月18日申請之美國申請案第11/975,652號中,該文獻全文以引用的方式併入本文中。用於製備式(II)化合物之特定方法揭示於2007年10月18日申請之美國申請案第11/975,657號中,該文獻全文以引用的方式併入本文中。用於製備式(III)及(IV)化合物之特定方法揭示於2009年10月26日申請之美國申請案第12/605,791號中,該文獻全文以引用的方式併入本文中。
使用方法
不希望受理論限制,咸信LRB1在mTOR路徑之養分感應臂中起重要作用。詳言之,咸信LKB1為mTOR路徑在壓力條件(諸如低氧及低葡萄糖)下之負調控劑。LKB1經由其下游激酶AMP-活化蛋白激酶(AMPK)抑止mTOR活性。響應於能量壓力,LKB1磷酸化在T172處的AMPK催化次單元且此磷酸化作用為AMPK之活化所必不可少的。活化的AMPK磷酸化TSC2及raptor,且抑止mTOR活性[Shackelford DB及Shaw JS,Nat. Rev Cancer 9:563(2009)]。因此,AMPK之磷酸化或活性可用作LKB1狀態之標記物。在基礎條件下,咸信LKB1及/或AMPK之損失可導致mTOR路徑活化。在癌細胞中,在壓力條件下,咸信LKB1/AMPK路徑可藉由使得細胞減慢其增殖且因此躲避由壓力條件所誘發之細胞凋亡而實際上發揮保護性作用。然而,咸信在LKB1突變癌細胞(例如,具有LKB1基因突變之細胞,該突變導致LKB1 mRNA表現減少、LKB1蛋白產生減少或非功能性LKB1蛋白)中,在mTOR之負信號不存在下,癌細胞持續增殖且經歷代謝巨變。因此,不希望受理論限制,咸信TOR激酶抑制劑藉由其對細胞代謝的影響引起在癌細胞及LKB1突變癌細胞中的壓力反應,且在減緩細胞生長之負信號不存在下導致細胞死亡。
本文中提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有特徵為相對於對照患者或野生型存在LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變的癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有特徵為相對於對照患者或野生型而言磷酸AMPK(pAMPK)蛋白含量或AMPK活性水準降低的癌症或腫瘤症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變的患者之癌症,及向具有特徵為LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量或AMPK活性水準降低的患者之癌症,及向具有特徵為pAMPK蛋白含量或AMPK活性水準降低之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於偵測患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中LKB1基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:LKB1 mRNA表現量、LKB1蛋白表現量;確定LKB1基因之甲基化狀態或另外鑑定LKB1基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由cDNA或直接CDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無LKB1基因或蛋白損失或突變之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自該測試患者之生物樣品中LKB1 mRNA表現、LKB1蛋白表現、LKB1 mRNA結構、LKB1基因甲基化狀態及/或LKB1蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者之癌症中存在LKB1基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供在患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中偵測AMPK基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:AMPK mRNA表現量、AMPK蛋白表現量;確定AMPK基因之甲基化狀態或另外鑑定AMPK基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由cDNA或直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無AMPK基因或蛋白損失或突變之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中AMPK mRNA表現、AMPK蛋白表現、AMPK mRNA結構、AMPK基因甲基化狀態及/或AMPK蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者之癌症中存在LKB1基因或蛋白損失或突變。
本文中進一步提供在患者(「測試患者」)之癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:pAMPK蛋白表現量、AMPK活性水準,或另外量測pAMPK蛋白含量(例如免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定pAMPK蛋白之量或在特異性位點處(例如在T172位點處)磷酸化AMPK之量)及/或AMPK活性水準(例如AMPK激酶檢定,參見Sanders等人,Biochem. J. 403:139-148(2007));及比較該量測值與來自無pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準相對於對照患者或野生型之降低表明在測試患者之癌症中存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低。在一實施例中,pAMPK為pAMPKT172。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者(「測試患者」)對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:LKB1 mRNA表現量、LKB1蛋白表現量;確定LKB1基因之甲基化狀態或另外鑑定LKB1基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接CDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無LKB1基因或蛋白損失或突變之特徵的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自該測試患者之生物樣品中LKB1 mRNA表現、LKB1蛋白表現、LKB1 mRNA結構、LKB1基因甲基化狀態及/或LKB1蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之可能性增加。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者(「測試患者」)對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:AMPK mRNA表現量、AMPK蛋白表現量;確定AMPK基因之甲基化狀態或另外鑑定AMPK基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無AMPK基因或蛋白損失或突變之特徵的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中AMPK mRNA表現、AMPK蛋白表現、AMPK mRNA結構、AMPK基因甲基化及/或AMPK蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之可能性增加。
本文中進一步提供用於預測具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者(「測試患者」)對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含:由測試患者之癌症獲得生物樣品;量測以下一或多者:pAMPK蛋白表現量、AMPK活性水準,或另外量測pAMPK蛋白含量(例如免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定pAMPK蛋白之量或在特異性位點處(例如在T172位點處)磷酸化AMPK之量)及/或AMPK活性水準(例如AMPK激酶檢定,參見Sanders等人,Biochem. J. 403:139-148(2007));及比較該量測值與來自無pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之特徵(野生型)的患者(「對照患者」)之癌症的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準相對於對照患者或野生型之降低預測TOR激酶抑制劑療法能治療該癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之可能性增加。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之該患者之癌症,其中該LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變在患者癌症中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之該患者之癌症,其中該pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低存在患者癌症中預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效。在一個實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB11及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之患者,及向具有LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
本文中進一步提供用於治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之患者,及向具有pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一個實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供偵測具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者(「測試患者」)中LKB1基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者獲得生物樣品;測量以下一或多者:LKB1 mRNA表現量、LKB1蛋白表現量;測定LKB1基因之甲基化狀態或另外鑑定基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失,或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該測量值與來自無LKB1基因或蛋白損失或突變(野生型)之患者(「對照患者」)的對照測量值;其中在測試患者之生物樣品中LKB1 mRNA表現、LKB1蛋白表現、LKB1 mRNA結構、LKB1基因甲基化狀態及/或LKB1蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在該測試患者中存在LKB1基因或蛋白損失或突變。生物樣品之實例包括(但不限於)組織樣品、血液、唾液、毛髮、疾病組織樣品、頰抹片或腫瘤樣品。
本文中進一步提供在具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者(「測試患者」)中偵測AMPK基因或蛋白損失或突變的方法,其包含:由測試患者獲得生物樣品;量測以下一或多者:AMPK mRNA表現量、AMPK蛋白表現量;確定AMPK基因之甲基化狀態或另外鑑定基因或蛋白損失或突變之存在(例如,藉由直接cDNA或外顯子DNA定序或SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)來鑑定複本數損失、或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定蛋白損失);及比較該量測值與來自無AMPK基因或蛋白損失或突變(野生型)的患者(「對照患者」)的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中AMPK mRNA表現、AMPK蛋白表現、AMPK mRNA結構、AMPK基因甲基化狀態及/或AMPK蛋白結構相對於對照患者或野生型之變化表明在測試患者中存在AMPK基因或蛋白損失或突變。生物樣品之實例包括(但不限於)組織樣品、血液、唾液、毛髮、疾病組織樣品、頰抹片或腫瘤樣品。
本文中進一步提供在具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者(「測試患者」)中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低的方法,其包含:由測試患者獲得生物樣品;量測以下一或多者:pAMPK蛋白表現量、AMPK活性水準,或另外量測pAMPK蛋白含量(例如免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法來測定pAMPK蛋白之量或在特異性位點處(例如在T172位點處)磷酸化AMPK之量)及/或AMPK活性水準(例如AMPK激酶檢定,參見Sanders等人,Biochem. J. 403:139-148(2007));及比較該量測值與來自無pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低(野生型)之患者(「對照患者」)的對照量測值;其中在來自測試患者之生物樣品中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準相對於對照患者或野生型之降低表明在測試患者中存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。生物樣品之實例包括(但不限於)組織樣品、血液、唾液、毛髮、疾病組織樣品、頰抹片或腫瘤樣品。
本文中進一步提供用於預測具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之該患者,其中LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該腫瘤症候群的可能性增加。
本文中進一步提供用於預測具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之該患者,其中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該腫瘤症候群之可能性增加。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變之該患者,其中LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變在患者中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。
本文中進一步提供用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者之治療功效的方法,其包含篩選相對於對照患者或野生型存在pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之該患者,其中pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低在患者中之存在預示使用TOR激酶抑制劑之治療的治療功效。在一實施例中,pAMPK為pAMPK T172。
本文中進一步提供用於治療或預防癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或治療腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之方法,其包含向具有癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之一或多種調節AMP含量、葡萄糖攝取、代謝或壓力反應之劑。
本文中進一步提供包含一或多個容器之套組,該一或多個容器填充有TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物、用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測LKB1基因或蛋白損失或突變、或AMPK基因或蛋白損失或突變或其兩者之試劑及用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測LKB1基因或蛋白損失或突變、或AMPK基因或蛋白損失或突變或其兩者之說明書。在一實施例中,該套組進一步包含用於向有此需要之患者投與TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物之說明書。
本文中進一步提供包含一或多個容器之套組,該一或多個容器填充有TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物、用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之試劑及用於在患者癌症中或在具有腫瘤症候群之患者中偵測pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準降低之說明書。在一實施例中,該套組進一步包含用於向有此需要之患者投與TOR激酶抑制劑或其醫藥組合物之說明書。
在一實施例中,LKB1基因突變或損失導致LKB1 mRNA表現(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致LKB1 mRNA結構(例如相對於野生型)改變。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致LKB1蛋白產生(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致LKB1蛋白結構(例如相對於野生型)改變。所包涵的基因突變類型包括鹼基數目改變之LKB1 DNA序列突變,歸為插入或缺失突變類(讀框移位(frameshift)突變);及將一個鹼基變換為另一鹼基之DNA突變,歸為錯義突變類,其可再分成以下類別:轉換(一個嘌呤轉換為另一嘌呤,或一個嘧啶轉換為另一嘧啶)及置換(一個嘌呤置換為一個嘧啶,或一個嘧啶置換為一個嘌呤)及無意義突變,其中編碼胺基酸之密碼子變換為終止密碼子,因而產生截短蛋白。
在一實施例中,LKB1基因突變或損失導致AMPK磷酸化(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致在T172處AMPK磷酸化(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致pAMPK蛋白含量(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,LKB1基因突變或損失導致AMPK活性(亦即激酶活性)(例如相對於野生型)降低。
在一實施例中,AMPK基因突變或損失導致AMPK mRNA表現(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,AMPK基因突變或損失導致AMPK mRNA結構(例如相對於野生型)改變。在另一實施例中,AMPK基因突變或損失導致AMPK蛋白產生(例如相對於野生型)減少。在另一實施例中,AMPK基因突變或損失導致AMPK蛋白結構(例如相對於野生型)改變。所包涵的基因突變類型包括鹼基數目改變之AMPK DNA序列突變,歸為插入或缺失突變類(讀框移位突變);及將一個鹼基變換為另一鹼基之DNA突變,歸為錯義突變類,其可再分成以下類別:轉換(一個嘌呤轉換為另一嘌呤,或一個嘧啶轉換為另一嘧啶)及置換(一個嘌呤置換為一個嘧啶,或一個嘧啶置換為一個嘌呤)及無意義突變,其中編碼胺基酸之密碼子變換為終止密碼子,因而產生截短蛋白。
在某些實施例中,癌症(例如非小細胞肺癌或子宮頸癌)或腫瘤症候群(例如皮捷氏症候群)直接或間接由相對於對照患者或野生型的LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變引起。
在一實施例中,LKB1及/或AMPK基因突變為體細胞突變。
在一實施例中,藉由自患者或患者癌症獲得生物樣品且離體分析該樣品來篩選該患者或該患者癌症中的LKB1及/或AMPK基因或蛋白損失或突變。在某些實施例中,藉由LKB1基因直接cDNA或外顯子DNA定序、SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)(例如用於鑑定複本數損失)或免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法(例如用於測定蛋白損失)執行離體分析。在某些實施例中,藉由AMPK基因直接cDNA或外顯子DNA定序、SNP分析或多重連接探針擴增(MLPA)(例如用於鑑定複本數損失)或免疫組織化學(IHC)或西方墨點法(例如用於測定蛋白損失)執行離體分析。在另一實施例中,藉由自患者或患者癌症獲得生物樣品且離體分析該樣品來篩選該患者或該患者癌症中的pAMPK蛋白含量及/或AMPK活性水準之降低。在某些實施例中,藉由免疫組織化學(IHC)、免疫螢光(IF)或西方墨點法(例如用於測定pAMPK蛋白之量或在特異性位點處,例如在T172位點處磷酸化AMPK之量)或藉由AMPK激酶檢定(例如用於測定AMPK活性之水準)執行離體分析。
TOR激酶抑制劑可在本文所述之方法及組合物中與其他藥理活性化合物(「第二活性劑」)組合。咸信某些組合可用於治療特定類型之疾病或病症及與該等疾病或病症相關之病狀及症狀。TOR激酶抑制劑亦可用於減輕與某些第二活性劑相關之副作用,且某些第二活性劑亦可用於減輕與TOR激酶抑制劑相關之副作用。
一或多種第二活性成分或試劑可用於本文中所述之方法及組合物中。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
第二活性劑之實例包括(但不限於)調節AMP含量(例如AMP活化劑)、葡萄糖攝取、代謝或壓力反應之劑。在一實施例中,第二活性劑為2-去氧葡萄糖。在一實施例中,第二活性劑為二甲雙胍。在一實施例中,第二活性劑為苯乙雙胍。在另一實施例中,第二活性劑為培美曲塞(培美曲塞)(例如ALIMTA)。
可藉由相同或不同投藥途徑向患者同時或依序投與TOR激酶抑制劑及一或多種第二活性劑。用於特定活性劑之特定投藥途徑的適合性將視活性劑自身(例如,其是否可經口投與而在進入血流之前不會分解)及所治療之疾病而定。TOR激酶抑制劑之一較佳投藥途徑為經口。本發明之第二活性劑或成分之較佳投藥途徑為一般技術者所知。參見例如Physicians' Desk Reference,1755-1760(第56版,2002)。
在一實施例中,第二活性劑經靜脈內或皮下且每天一次或兩次以約1至約1000 mg、約5至約500 mg、約10至約350 mg或約50至約200 mg之量投與。第二活性劑之特定量將視所用特定試劑、所治療或控制之疾病類型、疾病嚴重程度與階段、及同時向患者投與的TOR激酶抑制劑及任何視情況選用的額外活性劑之量而定。
本文中進一步提供減輕、治療及/或預防與習知療法相關之副作用或不當作用之方法,該療法包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。TOR激酶抑制劑及其他活性成分可在與習知療法相關之副作用出現之前、期間或之後投與患者。
醫藥組合物及投藥途徑
本文中提供包含有效量之TOR激酶抑制劑之組合物及包含有效量之TOR激酶抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物。在一些實施例中,本文所述之醫藥組合物適於經口、非經腸、黏膜、經皮或局部投與。
TOR激酶抑制劑可以經口或非經腸方式以如下習知製劑形式向患者投與,諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠劑、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液及糖漿。適合調配物可藉由常用方法使用以下習知有機或無機添加劑製備:諸如賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕型無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙子粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白石蠟脂或聚乙二醇)。TOR激酶抑制劑在醫藥組合物中之有效量可為將發揮所需作用之含量,例如對於經口及非經腸投藥而言,單位劑量為約0.005 mg/kg患者體重至約10 mg/kg患者體重。
向患者投與的TOR激酶抑制劑之劑量可相當廣泛地變化且可由護理人員針對患者判斷。一般而言,TOR激酶抑制劑可以約0.005 mg/kg患者體重至約10 mg/kg患者體重之劑量向患者每天投與一至四次,但上述劑量可視患者之年齡、體重及醫學病狀及投藥類型而適當地變化。在一實施例中,劑量為約0.01 mg/kg患者體重至約5 mg/kg患者體重、約0.05 mg/kg患者體重至約1 mg/kg患者體重、約0.1 mg/kg患者體重至約0.75 mg/kg患者體重或約0.25 mg/kg患者體重至約0.5 mg/kg患者體重。在一實施例中,每天給予一個劑量。在任何既定情況下,投與的TOR激酶抑制劑之量將視諸如活性組分之溶解性、所用調配物及投藥途徑之因素而定。
在另一實施例中,本文中提供用於治療或預防疾病或病症之方法,其包含向有此需要之患者投與約0.375毫克/天至約750毫克/天、約0.75毫克/天至約375毫克/天、約3.75毫克/天至約75毫克/天、約7.5毫克/天至約55毫克/天或約18毫克/天至約37毫克/天之TOR激酶抑制劑。
在另一實施例中,本文中提供用於治療或預防疾病或病症之方法,其包含向有此需要之患者投與約1毫克/天至約1200毫克/天、約10毫克/天至約1200毫克/天、約100毫克/天至約1200毫克/天、約400毫克/天至約1200毫克/天、約600毫克/天至約1200毫克/天、約400毫克/天至約800毫克/天或約600毫克/天至約800毫克/天之TOR激酶抑制劑。在一特定實施例中,本文所揭示之方法包含向有此需要之患者投與400毫克/天、600毫克/天或800毫克/天之TOR激酶抑制劑。
在另一實施例中,本文中提供包含介於約1 mg與約2000 mg、約1 mg與200 mg、約35 mg與約1400 mg、約125 mg與約1000 mg、約250 mg與約1000 mg或約500 mg與約1000 mg之間的TOR激酶抑制劑之單位劑量調配物。
在一特定實施例中,本文中提供包含約100 mg或400 mg TOR激酶抑制劑之單位劑量調配物。
在另一實施例中,本文中提供包含1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg之TOR激酶抑制劑之單位劑量調配物。
TOR激酶抑制劑可每天一次、兩次、三次、四次或四次以上投與。
TOR激酶抑制劑可出於便利性原因經口投與。在一實施例中,當TOR激酶抑制劑經口投與時,其係與膳食及水一起投與。在另一實施例中,將TOR激酶抑制劑分散於水或汁(例如蘋果汁或橙汁)中且以懸浮液形式經口投與。在另一實施例中,當TOR激酶抑制劑經口投與時,其係以禁食狀態投與。
TOR激酶抑制劑亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮(percutaneously)、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、大腦內、陰道內、經皮(transdermally)、經直腸、黏膜、藉由吸入或局部投與耳、鼻、眼或皮膚。投藥模式留予護理人員來判斷,且可部分視醫學病狀之部位而定。
在一實施例中,本文中提供含有TOR激酶抑制劑而無額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一實施例中,本文中提供包含有效量之TOR激酶抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物,其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在另一實施例中,本文中提供包含有效量之TOR激酶抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或媒劑及一或多種調節AMP含量、葡萄糖攝取、代謝或壓力反應之劑的組合物。在一實施例中,該組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠劑、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠劑、栓劑及懸浮液及其類似物形式。組合物可經調配以含有呈劑量單位形式的日劑量或日劑量之一方便部分,其可為單一錠劑或膠囊或方便量之液體。在一實施例中,由諸如鹽酸鹽之水溶性鹽來製備溶液。一般而言,根據藥物化學中已知的方法來製備所有組合物。膠囊可藉由混合TOR激酶抑制劑與適合載劑或稀釋劑且將適量混合物填充於膠囊中來製備。常用載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉狀物質,諸如許多不同種類之澱粉、粉狀纖維素(尤其結晶及微晶纖維素)、糖類(諸如果糖、甘露糖醇及蔗糖)、穀物粉及類似可食用粉。
可藉由直接壓錠、藉由溼式造粒或藉由乾式造粒來製備錠劑。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉糖。粉狀纖維素衍生物亦適用。在一實施例中,醫藥組合物中不含乳糖。典型錠劑黏合劑為以下物質,諸如澱粉、明膠及糖類(諸如乳糖、果糖、葡萄糖及其類似物)。天然及合成樹膠亦適宜,包括阿拉伯膠、褐藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及其類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可用作黏合劑。
潤滑劑可能為錠劑調配物所必需以防止錠劑及衝頭黏著於沖模上。潤滑劑可選自光滑的固體,諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為當濕潤時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻膠及樹膠。更特定言之,可使用例如玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質纖維素、粉狀天然海綿體、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑橘渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可經作為調味劑及密封劑之糖塗覆,或經成膜保護劑塗覆以更改錠劑之溶解特性。組合物亦可例如藉由在調配物中使用諸如甘露糖醇之物質調配成咀嚼錠劑。
當希望以栓劑形式投與TOR激酶抑制劑時,可使用典型基質。可可脂為傳統的栓劑基質,可藉由添加蠟來稍微提高其熔點對其進行改質。廣泛使用尤其包含各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
TOR激酶抑制劑之作用可藉由適當調配而得以延遲或延長。舉例而言,TOR激酶抑制劑之緩慢可溶之丸粒可經製備且併入錠劑或膠囊中或作為緩慢釋放的可植入裝置。該技術亦包括製造若干不同溶解速率之丸粒且以丸粒混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可經抵抗溶解持續一段預定時間之薄膜塗覆。即使非經腸製劑亦可藉由將TOR激酶抑制劑溶解或懸浮於油性或乳化媒劑(其允許TOR激酶抑制劑緩慢分散於血清中)中而變得長效。
實例 生物實例
生化檢定
TOR HTR-FRET檢定. 以下為可用以測定測試化合物之TOR激酶抑制活性的檢定之實例。將TORKi溶解於DMSO中且製備成10 mM儲備液且適當地稀釋以用於實驗中。如下製備試劑:「簡單TOR緩衝液」(用於稀釋高甘油TOR溶離份):10 mM Tris pH 7.4、100 mM NaCl、0.1% Tween-20、1 mM DTT。將Invitrogen重組TOR酶(目錄號PR8683A)於此緩衝液中稀釋以達到0.200 μg/mL之檢定濃度。
ATP/受質溶液:0.075 mM ATP、12.5 mM MnCl2、50 mM Hepes(pH 7.4)、50 mM β-GOP、250 nM微囊藻毒素LR、0.25 mM EDTA、5 mM DTT及3.5 μg/mL GST-p70S6。
偵測試劑溶液:50 mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Triton X-100、0.01% BSA、0.1 mM EDTA、12.7 μg/mL Cy5-αGST Amersham(目錄號PA92002V)、9 ng/mL α磷酸p70S6(Thr389)(Cell Signaling Mouse Monoclonal #9206L)、627 ng/mL α小鼠Lance Eu(Perkin Elmer目錄號AD0077)。
向20 μL簡單TOR緩衝液中添加0.5 μL於DMSO中之測試化合物。為了引發反應,添加5 μL ATP/受質溶液至20 μL簡單TOR緩衝溶液(對照)中且至以上所製備之化合物溶液中。在60分鐘之後藉由添加5 μL 60 mM EDTA溶液中止檢定;接著添加10 μL偵測試劑溶液且使混合物靜置至少2小時,之後在經設定以偵測LANCE Eu TR-FRET(在320 nm下激發且在495/520 nm下發射)之Perkin-Elmer Envision微定量盤式讀取器上讀數。
TORKi係在TOR HTR-FRET檢定中測試且於此檢定中發現其具有活性,其中在檢定中某些化合物具有低於10 μM之IC50值,一些化合物具有介於0.005 nM與250 nM之間的IC50值,其他化合物具有介於250 nM與500 nM之間的IC50值,其他化合物具有介於500 nM與1 μM之間IC50值,且其他化合物具有介於1 μM與10 μM之間的IC50值。
DNA-PK檢定。使用Promega DNA-PK檢定套組(目錄號V7870)中所供應之程序執行DNA-PK檢定。DNA-PK酶由Promega(Promega目錄號V5811)購得。
所選TORKi在此檢定中具有或預期具有低於10 μM之IC50值,其中一些TORKi具有低於1 μM之IC50值,且其他具有低於0.10 μM之IC50值。
基於細胞之檢定
材料及方法。細胞株及細胞培養:人類肺癌細胞株係購自美國菌種保存中心(ATCC)且維持於RPMI 1640加上10%胎牛血清(FCS)或ATCC所推薦之專用培養基中。非小細胞肺癌細胞(NSCLC癌症小組)包括以下細胞株:NCI-H460、NCI-H838、NCI-H1792、NCI-H520、NCI-H1993、NCI-H1944、NCI-H1975、NCI-H1395、A549、NCI-H2122、NCI-H1703、NCI-H1299、NCI-H647、NCI-H358、SK-LU-1、NCI-H1734、NCI-H1693、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H2030、NCI-H1755、Calu-6、Calu-1、SW1573、NCI-H2009、NCI-H441、HOP92、NCI-H2110、NCI-H727、NCI-H1568、Calu-3、NCI-H2228、NCI-H2444、NCI-H1563、NCI-H1650、NCI-H1437、NCI-H650、NCI-H1838、NCI-H2291、NCI-H28及NCI-H596。可測試TOR激酶抑制劑之額外細胞株包括HT-3、HeLaSF、Hela S3、SKG-IIIa、SiHa、MS751、BOKU、C-33-A、C-4-II、Ca-Ski、DoTc2-4510、ME-180、OMC-1、SW756及TC-YIK。
細胞活力檢定。代表性TOR激酶抑制劑(「化合物1」)用於以下生化檢定中。使用來自Promega之Cell Titer-Glo發光細胞活力評估細胞活力。該檢定為基於所存在三磷酸腺苷(ATP)(其為代謝活性細胞之指示物)之定量來測定培養物中活細胞數目之均相方法。均相檢定程序包括直接添加單一試劑(Cell Titer-Glo試劑)至在補充有血清之培養基中培養的細胞中。將細胞以先前對於各細胞株最佳之密度塗於96孔平底板(Costar目錄號33595)上。在37℃下於5% CO2中培育細胞隔夜。次日,由30 mM儲備液製備化合物稀釋液。首先於100% DMSO中稀釋化合物1且接著以1:50稀釋至生長培養基中。接著,以1:10之稀釋度添加化合物1至適當孔中(亦即將10微升(10 μL)稀釋化合物1添加至各孔中的90 μL培養基中)。化合物1之最終稀釋度為1:500,其在各孔中得到0.2%之最終DMSO濃度。一式三份執行所有濃度。將細胞與化合物1在37℃下在5% CO2中培育3天。3天培育期之後,伴隨震盪添加100 μL Cell Titer-Glo試劑至各孔中並持續2分鐘且進一步在室溫下培育10分鐘(不伴隨震盪)以穩定信號。在VICTOR X2多標記板式讀取器上量測發光。在同一板中使用DMSO對照反應作為100%細胞生長來計算生長抑制百分比。繪製來自三個相同份之平均值的曲線圖以使用來自IDBS之軟體XLfit獲得IC50值。用於在XLfit中測定IC50值之公式的模型編號為205,其利用4參數邏輯模型或S形劑量-反應模型來計算IC50值。所有IC50值均報導為來自兩個或三個獨立實驗之平均值。
LKB1蛋白表現分析。於含有蛋白酶抑制劑之放射免疫沈澱檢定緩衝液[10 mmol/L Tris(pH 7.4)、100 mmol/L NaCl、1 mmol/L EDTA、1 mmol/L EGTA、1 mmol/L NaF、20 mmol/L Na4P2O7、2 mmol/L Na3CO4、0.1% SDS、0.5%去氧膽酸鈉、1% Triton X-100、10%甘油]中製備全部溶胞物。將含有50 μg蛋白之細胞溶胞物在4-12% Nu-凝膠上部分分離且轉移至硝化纖維素膜上。將膜與抗LKB1抗體(#3050,Cell Signaling Technology)在4℃下培育隔夜。以PBS+0.1% Tween洗滌膜三次,之後與抗兔二次抗體在室溫下培育1小時。以PBS+0.1% Tween洗滌膜三次,之後在LI-COR 掃描器上在700 nm及800 nm波長下掃描。
統計分析。使用威爾卡遜測試(Wilcoxon test)(其中組數目等於2)或克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test)(其中組數目大於2)評估不同突變狀態中IC50值之間的相關性。P值<0.05被視為具有顯著相關性。
磷酸AMPK T172蛋白表現分析。於含有蛋白酶抑制劑之放射免疫沈澱檢定緩衝液[10 mmol/L Tris(pH 7.4)、100 mmol/L NaCl、1 mmol/L EDTA、1 mmol/L EGTA、1 mmol/L NaF、20 mmol/L Na4P2O7、2 mmol/L Na3CO4、0.1% SDS、0.5%去氧膽酸鈉、1% Triton X-100、10%甘油]中製備全部溶胞物。將含有50 μg蛋白之細胞溶胞物在4-12% Nu-凝膠上部分分離且轉移至硝化纖維素膜上。將該膜與抗磷酸AMPK T172(#4188,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)、抗AMPKα(#2793,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)及抗β-肌動蛋白(#1978,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)一起在4℃下培育隔夜。以PBS+0.1% Tween洗滌膜三次,之後與抗兔二次抗體在室溫下培育1小時。以PBS+0.1% Tween洗滌膜三次,之後在LI-COR 掃描器上在700 nm及800 nm波長下掃描。使用LI-COR 軟體定量pAMPK T172、AMPK及肌動蛋白之含量。將pAMPK T172與肌動蛋白(pAMPK/肌動蛋白)之比率用於威爾卡遜統計分析。
統計分析。使用威爾卡遜測試評估磷酸AMPK T172表現量與LKB1蛋白表現量狀態之間的相關性。基於西方墨點法結果將LKB1蛋白表現量狀態定義為「陰性(Neg)」或「陽性(Pos)」。P值<0.05被視為具有顯著相關性。
異種移植模型
使來自原發患者活組織檢查之腫瘤樣品在免疫功能不全動物中增殖以建立可更緊密地類似於人類疾病之動物模型(例如John等人,Clin. Cancer Res. 17(1):134-141(2011);de Plater等人,Br. J. Cancer 103(8): 1192-1200(2010))。藉由基因定序技術表徵來自活體內增殖的肺癌患者之活組織檢查的腫瘤之LKB1突變狀態。另外,藉由西方墨點技術、IHC或IF分析此等樣品中之蛋白表現。選擇此等癌症動物模型中的四個模型,其中兩個表現野生型LKB1且兩個表現突變LKB1,以證實LKB1突變腫瘤模型對TORK抑制比野生型更敏感。在來源於原發性人類癌症活組織檢查(例如肺癌活組織檢查)之此等異種移植模型中測試本文所述之化合物(例如化合物1)。本文所提供之化合物在表現突變LKB1之異種移植模型中展示或預期展示提高的活性。
本文所揭示之實施例之範疇不受意欲說明所揭示實施例之若干態樣的實例中所揭示之特定實施例及本發明所包涵的任何功能上等效之實施例限制。當然,本文所揭示之實施例之各種改進係對本文所展示及所描述者之補充,其將為熟習此項技術者所顯而易知且意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。
已引用許多參考文獻,其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
圖1A. 圖1基於報導的DNA序列、報導的突變、完整LKB1蛋白之存在(陽性)或不存在(陰性)(如藉由圖1B中所示的西方免疫墨點法所測定)及化合物1對生長抑制之平均IC50值(n為重複的IC50值測定之數目)列出非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株之LKB1突變狀態。
圖1B. 圖1B說明LI-COR西方墨點法,其展示來自圖1A之NSCLC細胞株小組中的LKB1蛋白含量。實驗證實如LKB1基因突變體所報導的細胞株之LKB1蛋白缺乏。
圖2A. 圖2A說明對TOR激酶抑制劑化合物1治療(IC50值)之敏感性與報導的LKB1基因突變狀態之間的相關性,如藉由克拉斯卡測試(p=0.0296)所確定。
圖2B. 圖2B說明對TOR激酶抑制劑化合物1治療(IC50值)之敏感性與如藉由LI-COR西方免疫墨點法所評估的LKB1蛋白之存在(陽性)或不存在(陰性)之間的相關性,如藉由威爾卡遜測試(p=0.0128)所確定。
圖2C. 圖2C說明應用費雪測試(Fisher test)及威爾卡遜測試來分析化合物1敏感性(如IC50值<5 μM所限定)與完整LKB1蛋白之存在或不存在(如藉由西方免疫墨點法所確定)之間的相關性。所得p-值指示在無完整LKB1蛋白之情況下細胞株對化合物1更敏感。
圖3A. 圖3A說明LI-COR西方墨點法,其展示來自所選NSCLC細胞株之磷酸-AMPK T172、AMPK、LKB1及肌動蛋白含量。LKB1蛋白含量與pAMPK T172含量相關,但與H1437含量無關。
圖3B. 圖3B說明應用威爾卡遜測試在42個NSCLC細胞株中分析LKB1狀態與pAMPK/肌動蛋白比率之間的相關性之結果。基於西方免疫墨點法將LKB1狀態定義為陰性或陽性。y軸為pAMPK/肌動蛋白比率之Log10。使用威爾卡遜測試(p=0.000278)評估LKB1蛋白狀態與pAMPK/肌動蛋白比率之間的相關性,其中p值<0.05被視為具有顯著相關性。
(無元件符號說明)

Claims (22)

  1. 一種有效量之雷帕黴素標靶(TOR)激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療具有特徵相對於野生型為肝激酶B1(LKB1)基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變的非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群之患者中之非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群(Peutz-Jeghers Syndrome)之藥劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  2. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療非小細胞肺癌或子宮頸癌之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變的患者癌瘤或癌症,及向具有特徵為LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之非小細胞肺癌或子宮頸癌之該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  3. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有非小細胞肺癌或子宮頸癌之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之該患者癌瘤或癌症,其中LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該非小細胞肺癌或子宮頸癌的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  4. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有非小細胞肺癌或子宮頸癌患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之該患者癌瘤或癌症,其中LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上 可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  5. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之患者,及向具有特徵為LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之皮捷氏症候群的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  6. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有皮捷氏症候群之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之該患者,其中LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該皮捷氏症候群的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  7. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有皮捷氏症候群患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之該患者,其中LKB1基因損失、LKB1蛋白損失、LKB1基因突變或LKB1蛋白突變之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  8. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療非小細胞肺癌或子宮頸癌或皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含向具有非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之一或多種調節單磷酸腺苷(AMP)含量、葡萄糖攝取、代謝或壓力(stress)反應之劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  9. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用 於治療非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含向具有特徵相對於野生型為AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  10. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療非小細胞肺癌或子宮頸癌之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之患者癌瘤或癌症,及向具有特徵為AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之非小細胞肺癌或子宮頸癌之該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  11. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有非小細胞肺癌或子宮頸癌之患者對TOR激酶 抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之該患者癌瘤或癌症,其中AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該非小細胞肺癌或子宮頸癌的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  12. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有非小細胞肺癌或子宮頸癌患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之該患者癌瘤或癌症,其中AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  13. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之患者,及向具有特徵為AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之皮捷氏症候群的該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  14. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有皮捷氏症候群之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之該患者,其中AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該皮捷氏症候群的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上 可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  15. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有皮捷氏症候群患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之該患者,其中AMPK基因損失、AMPK蛋白損失、AMPK基因突變或AMPK蛋白突變之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  16. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含向具有特徵相對於野生型為磷酸-AMPK(pAMPK)蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之非小細胞肺癌、子宮頸癌或皮捷氏症候群的患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  17. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療非小細胞肺癌或子宮頸癌之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之患者癌瘤或癌症,及向具有特徵為pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之非小細胞肺癌或子宮頸癌之該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  18. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有非小細胞肺癌或子宮頸癌之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之該患者癌瘤或癌症,其中pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該非小細胞肺癌或子宮頸癌的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上 可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  19. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有非小細胞肺癌或子宮頸癌患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之該患者癌瘤或癌症,其中pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  20. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於治療皮捷氏症候群之藥劑,該治療包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之患者,及向具有特徵為pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之皮捷氏症候群之該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  21. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測具有皮捷氏症候群之患者對TOR激酶抑制劑療法有反應之可能性的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之該患者,其中pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之存在預測TOR激酶抑制劑療法能治療該皮捷氏症候群的可能性增加,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
  22. 一種有效量之TOR激酶抑制劑之用途,其係用於製備用於預測以TOR激酶抑制劑治療具有皮捷氏症候群患者之治療功效的藥劑,該預測包含篩選相對於野生型存在pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之該患者,其中pAMPK蛋白含量減少、AMPK活性水準降低或兩者之存在預示使用TOR激酶抑制劑治療的治療功效,其中該TOR激酶抑制劑係7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。
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