CN110721186A - 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌 - Google Patents

利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌 Download PDF

Info

Publication number
CN110721186A
CN110721186A CN201910935268.7A CN201910935268A CN110721186A CN 110721186 A CN110721186 A CN 110721186A CN 201910935268 A CN201910935268 A CN 201910935268A CN 110721186 A CN110721186 A CN 110721186A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazin
substituted
dihydropyrazino
pyridin
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910935268.7A
Other languages
English (en)
Inventor
黛博拉·莫特森
希瑟·雷蒙
拉玛·K·娜尔拉
克里斯汀·梅·海格
金柏莉·伊丽莎白·富尔茨
辻俊哉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signal Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signal Pharmaceuticals LLC filed Critical Signal Pharmaceuticals LLC
Publication of CN110721186A publication Critical patent/CN110721186A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。

Description

利用TOR激酶抑制剂治疗前列腺癌
本专利申请主张2012年10月18日提交的美国临时专利申请第 61/715,510号的权益，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者 施用有效量的TOR激酶抑制剂。
发明背景
异常的蛋白磷酸化与疾病的原因或结果之间的关系已经为人们所知超 过20年。因而，蛋白激酶已成为非常重要的药物靶标组。参见Cohen,Nature, 1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已经用于临床治疗多种疾病，如癌 症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem., 268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitorsfor the Treatment of Disease: The Promise and the Problems,Handbook ofExperimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶是一个大且多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号 转导中起关键性作用。蛋白激酶可发挥正调节或负调节作用，这取决于它 们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，所述细胞功能 如(但不限于)代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和 血管生成。细胞信号转导的功能失调与多种疾病有关，其中最具特征性的 疾病包括癌症和糖尿病。通过细胞因子控制信号转导以及信号分子与原癌 基因和肿瘤抑制基因的相关性已经有充分描述。同样，已证明了糖尿病及 相关病况与蛋白激酶的去调节水平之间的联系。参见，例如，Sridhar等人， Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其有关的 病况也与蛋白激酶调控有关。Park等人,Cell 101(7):777-787(2000)。
因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞 分化和细胞存活，所以它们对于各种疾病状态的治疗性干预而言都是极具 吸引力的靶标。例如，细胞周期调控和血管生成(其中蛋白激酶起至关重 要的作用)是与多种疾病病况相关的细胞过程，所述病况如(但不限于) 癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑 变性、糖尿病、肥胖和疼痛。
对于癌症的治疗，蛋白激酶已成为极具吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起 人恶性肿瘤的发生可在以下情况下出现：(1)基因组重排(例如，在慢性 粒性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成型活性的激酶活性的突变，如 急性髓性白血病和胃肠肿瘤，(3)激酶活性因癌基因的活化或肿瘤抑制功 能的缺失而去调节，如在具有致癌性RAS的癌症中，(4)激酶活性因过表达而去调节，如在EGFR的情况下和(5)可影响肿瘤表型的发生和维持 的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98 (2002)。
对蛋白激酶途径的错综程度和在各种蛋白激酶和激酶途径中和在两者 之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够作为对多种激酶或 多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂 (regulator)或抑制剂起作用的药物的重要性。因此，对于新的激酶调制剂 仍有需求。
被称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，其也被称为FRAP、RAFTI 或RAPT1)的蛋白质是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经证明 其在调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中是最关键的蛋白质之 一。Georgakis和Younes，Expert Rev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。 mTOR存在于两种复合物(mTORC1和mTORC2)中。虽然mTORC1对雷 帕霉素类似物(如替西罗莫司或依维莫司)敏感，但是mTORC2对雷帕霉 素非常不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。几种mTOR 抑制剂已经或正在评估在临床试验中对癌症治疗的效果。替西罗莫司已在 2007年被批准用于肾细胞癌，西罗莫司已在1999年被批准用于预防肾移植 排斥反应。依维莫司在2009年被批准用于经历血管内皮生长因子受体抑制 剂治疗的肾细胞癌患者；在2010年，被批准用于需要治疗但不准备进行外 科切除术的患者中与结节性硬化(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)；在2011年，被批准用于患有不可切除的、局部晚期或转移性 疾病的患者中的胰脏来源的进行性神经内分泌瘤(PNET)。仍需要另外的 TOR激酶抑制剂。
本发明申请中的任何参考文献的引用或说明不构成对该参考文献是本 发明申请的现有技术的承认。
发明概述
本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者 施用有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了改善患者前列腺癌的前列腺特异性抗 原工作组2(Prostate-Specific Antigen Working Group 2，PSAWG2)标准的 方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。
在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂为如本文所述的化合物。
通过参考详细说明和实施例可以更充分地理解本发明的实施方式，所 述详细说明和实施例旨在举例说明非限制性实施方式。
附图说明
图1示出了未处理的HeLa和PC3细胞的细胞周期分布。
图2示出了化合物1处理对PC3细胞中细胞周期分布的影响。
图3示出了PC3细胞系对雷帕霉素或化合物1起反应的生长抑制曲线。
图4示出了PC3细胞系对雷帕霉素或化合物1处理起反应的磷酸生物 标志物抑制曲线。
图5A示出了使用不同剂量施用计划表，化合物6在PC3异种移植模 型中的抗肿瘤活性。
图5B示出了以不同剂量水平每天施用一次剂量，化合物6在PC3异种 移植模型中的抗肿瘤活性。
图6示出了单一口服剂量施用30mg/kg，PC3肿瘤小鼠中化合物6的 PK/PD关系。pS6和pAkt的抑制与血浆和肿瘤中的化合物水平相关。
图7示出了PC-3对化合物2起反应的生长抑制曲线。
图8示出了PC-3对化合物2处理起反应的底物磷酸化抑制曲线。
图9示出了每天施用一次剂量，化合物1在PC3异种移植模型中的抗 肿瘤活性。
图10示出了化合物1(10mg/kg)和雷帕霉素(4mg/kg)暴露的比较， 以及在剂量施用21天后与PC3异种移植模型中pS6和pAkt水平之间的关 系。
图11示出了使用间歇剂量施用，化合物1在PC3异种移植模型中的抗 肿瘤活性。
图12示出了使用每天两次剂量施用，化合物1在PC3异种移植模型中 的抗肿瘤活性。
图13示出了使用不同剂量施用计划表，在PC3异种移植模型中使用化 合物1的PC3肿瘤消退。
图14示出了单一口服剂量施用25mg/kg后，具有PC3肿瘤的小鼠中 化合物1的暴露以及与pS6和pAkt水平的关系。
图15示出了单一口服剂量施用10mg/kg后，具有PC3肿瘤的小鼠中 化合物1的暴露以及与pS6和pAkt水平的关系。
图16示出了单一口服剂量施用1mg/kg后，具有PC3肿瘤的小鼠中化 合物1的暴露以及与pS6和pAkt水平的关系。
图17示出了PC3肿瘤对雷帕霉素或化合物1处理起反应的细胞凋亡染 色的定量。
图18示出了在对雷帕霉素或化合物1处理起反应的PC3肿瘤中的抗增 殖和抗血管原性作用，如通过Ki-67和CD-31染色定量所测量的。
图19示出了使用每天两次剂量施用，化合物2在PC3异种移植模型中 的抗肿瘤活性。
图20示出了以不同剂量水平每天剂量施用，化合物2在PC3异种移植 模型中的抗肿瘤活性。
图21示出了单一口服剂量施用1和10mg/kg后，具有PC3肿瘤的小 鼠中化合物2的暴露以及与pS6和pAkt水平的关系。
图22示出了以5mg/kg每天剂量施用，施用6天后，在具有PC3肿瘤 的小鼠中对化合物2起反应时，对p-DNA PK水平的影响。
发明详述
定义
“烷基”基团是指具有1-10个碳原子、通常具有1-8个碳原子或在一些 实施方式中具有1-6个、1-4个或2-6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和 直链或支链非环状烃。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正 丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、 -叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基 等。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基-CH＝CH(CH3)、 -CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、 -C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3) 等。烷基可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，当本文所述的烷 基被描述为“取代的”时，它可以被本文所公开的示例性化合物和实施方式中 出现的任意取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；羟基；烷氧基；烷氧基 烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；亚酰胺； 脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；磷酸盐；瞵；硫代羰基；磺酰基；砜； 磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧 基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸盐；氰 酸盐；硫氰酸；B(OH)2或O(烷基)氨羰基。
“烯基”基团是指具有2-10个碳原子，典型地具有2-8个碳原子，并包 含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C8) 烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、 -2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1- 己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛 烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基基团的双键可以与另一个不饱和基团 不共轭或共轭。烯基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”基团是指具有单一的环或多个稠合的或桥连的环的3-10个碳 原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的环状烷基，其可以任选地被1-3个烷 基取代。在一些实施方式中，环烷基具有3-8元环，而在其他实施方式中， 环碳原子的数目在3-5、3-6或3-7个的范围内。举例而言，这些环烷基包 括单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1- 甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环或桥环结构，如金 刚烷基等。不饱和环烷基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、 丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可以是取代的或未取代的。 举例而言，这些取代的环烷基包括环己酮等。
“芳基”基团是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽 基)的6-14个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方式中，芳基含有6-14 个碳原子，而在其他实施方式中，这些基团的环部分中含有6-12个或甚至 6-10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代 的或未取代的。短语“芳基基团”还包括含有稠环的基团，如稠合芳族-脂族 环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”基团是指在杂芳环系统中具有1至4个杂原子作为环原子的芳 香环系统，其中其余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基含有5-6 个环原子，而在其他实施方式中，这些基团的环部分中含有6-9个或甚至 6-10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基 环系统是单环或双环。非限制性实例包括但不限于以下基团，如吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并 呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡 咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H- 苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫 茚基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异 喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
“杂环基”是指芳族环烷基(也称为杂芳基)或非芳族环烷基，其中1 至4个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子所替代。在一些实施方 式中，杂环基团包括3-10个环成员，而其他的这些基团具有3-5个、3-6个 或3-8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即杂环的任何碳原子或杂 原子处)连接至其他基团。杂环烷基可以是取代的或未取代的。杂环基团 包括不饱和、部分饱和和饱和的环系统，如，例如，咪唑基、咪唑啉基和 咪唑烷基团。短语杂环基包括稠环类，其包括具有稠合芳族和非芳族基团 的稠环，如，例如，苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环戊烯基和苯并 [1,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥连的多环环系统， 如但不限于喹宁环基。杂环基团的代表性实例包括(但不限于)氮丙啶基、 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡 咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑 基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、氧杂二唑基、 哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃 基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己烯基(dioxyl)、二噻 烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、 二氢二硫酮基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、喹宁环基、 吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、 吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻 唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫酮基、苯并氧硫杂环己二烯 基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间 二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如， 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡 啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉 基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、 蝶啶基、硫代萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二 氢苯并二氧芑基(dihydrobenzodioxinyl)、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢 苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、 四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性取代的杂环 基团可以被单取代或取代一次以上，如(但不限于)吡啶基或吗啉基，其 被如下文列举的多种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
“环烷基烷基”基团是指下式所表示的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和 环烷基如上文定义。取代的环烷基烷基可以在该基团的烷基、环烷基或烷 基和环烷基两部分处被取代。代表性的环烷基烷基包括(但不限于)环戊 基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的 取代的环烷基烷基可以被单取代或被取代一次以上。
“芳烷基”基团是下式所表示的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上 文定义。取代的芳烷基可以在该基团的烷基、芳基或烷基和芳基两部分处 被取代。代表性的芳烷基包括(但不限于)苄基和苯乙基，以及稠合(环 烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”基团是指下式所表示的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和 杂环基如上文定义。取代的杂环基烷基可以在该基团的烷基、杂环基或烷 基和杂环基两部分处被取代。代表性的杂环基烷基包括(但不限于)4-乙基 -吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、 (四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、 四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟烷基”基团是指被一个或多个羟基取代的如上所述的烷基。
“烷氧基”基团是指-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
“烷氧基烷基”基团是指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
“氨基”基团是指下式所表示的基团：-NH2。
“烷基氨基”基团是指下式所表示的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中 每个烷基独立地如上文所定义。
“羧基”基团是指下式所表示的基团：-C(O)OH。
“氨基羰基”基团是指下式所表示的基团：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#) 或-C(O)NH2，其中每个R#独立地为如本文所定义的取代或未取代的烷基、 环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基。
“酰氨基”基团是指下式所表示的基团：-NHC(O)(R#)或-N(烷 基)C(O)(R#)，其中每个烷基和R#独立地为如上所定义。
“烷基磺酰氨基”基团是指下式所表示的基团：-NHSO2(R#)或-N(烷 基)SO2(R#)，其中每个烷基和R#为如上所定义。
“脲”基团是指下式所表示的基团：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷 基)C(O)NH(R#)、–N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#) 或-NH(CO)NHR#，其中每个烷基和R#独立地为如上所定义。
当除烷基之外，本文所述的基团被称为“被取代”时，它们可以被任何适 合的取代基所取代。取代基的说明性实例为在本文所公开的示例性化合物 和实施方式中的那些取代基，以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷 基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基； 硫醇；硫醚；亚胺；亚酰胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；磷酸根合(phosphonato)；瞵；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲； 氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼； 腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸盐；氰酸盐；硫氰酸；氧(＝O)；B(OH)2、 O(烷基)氨羰基；环烷基，其可以是单环的或者稠合或非稠合多环的(例如， 环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环基，其可以是单环的或者稠合 或非稠合多环的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)； 单环的或者稠合或非稠合多环的芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯 基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三 唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹唑基、异喹唑基、吖啶基、吡嗪基、 哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基 氧基；杂环氧基；和杂环基烷氧基。
如本文所使用的，术语“可药用盐”是指从药物可用的无毒酸或碱(包括 无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。TOR激酶抑制剂的适合的药物可 用的碱加成盐包括(但不限于)由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金 属盐，或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适合的无毒 酸包括(但不限于)无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、 苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、反丁烯二酸、 糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、 盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、 双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺 酸、硫酸、酒石酸和对甲基苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷 酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他实例是 本领域熟知的，参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“包合物”是指处于晶格形 式的TOR激酶抑制剂或其盐，所述晶格含有具有包埋在晶格内的客体分子 (例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)，其中TOR激酶抑制剂是客体 分子。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“溶剂化物”是指还包括通过非 共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂的TOR激酶 抑制剂或其盐。在一种实施方式中，所述溶剂化物是水合物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“水合物”是指还包括通过非共 价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的水的TOR激酶抑制 剂或其盐。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物条件 (体外或体内)下水解、氧化或另外反应以提供活性化合物，具体地TOR 激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括(但不限于)包含 生物可水解部分(如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解氨基甲 酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲和生物可水解磷酸酯类似物) 的TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢产物。在某些实施方式中，作为具有羧 基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯是通过分子上存在 的任何羧酸部分的酯化方便地形成的。通常可以使用熟知的方法制备前药， 如Burger's Medicinal Chemistryand Discovery,第6版(Donald J.Abraham 主编,2001,Wiley)和Design and Applicationof Prodrugs(H.Bundgaard主 编,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述的那些。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“立体异构体”或“立体异构纯 的”是指基本不含该化合物的其他立体异构体的TOR激酶抑制剂的一种立 体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本不含该 化合物相反的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基 本不含该化合物的其他非对应异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大 于约80wt％的所述化合物的一个立体异构体和小于约20wt％的所述化合物 的另一个立体异构体，大于约90wt％的所述化合物的一个立体异构体和小 于约10wt％的所述化合物的另一个立体异构体，大于约95wt％的所述化合 物的一个立体异构体和小于约5wt％的所述化合物的另一个立体异构体，或 大于约97wt％的所述化合物的一个立体异构体和小于约3wt％的所述化合 物的另一个立体异构体。TOR激酶抑制剂可以具有手性中心并且可以作为 外消旋物、单个对映异构体或非对应异构体及其混合物存在。所有这些异 构体形式，包括其混合物，包含在本文所公开的实施方式内。本文所公开 的实施方式涵盖了这些TOR激酶抑制剂的立体异构纯的形式的使用，以及 这些形式的混合物的使用。例如，可以在本文所公开的方法和组合物中使 用包含相等或不等量的具体的TOR激酶抑制剂的对映异构体的混合物。可 以不对称地合成这些异构体或使用标准技术(如手性柱或手性拆分剂)分 离。参见，例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions (Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel主编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
应注意TOR激酶抑制剂可以包括E和Z异构体或其混合物，和顺反异 构体或其混合物。在某些实施方式中，将TOR激酶抑制剂分离为顺式或反 式异构体。在其他实施方式中，TOR激酶抑制剂是顺反异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度 将取决于化合物所处的环境并且根据(例如)化合物是固体或处于有机或 水溶液中，它们可以是不同的。例如，在水溶液中，吡唑可以显示出以下 异构体形式，它们被称为是彼此的互变异构体：
如本领域技术人员易于理解的，多种官能团及其他结构可以显示出互 变异构性，并且TOR激酶抑制剂的所有互变异构体在本发明的范围内。
还应注意TOR激酶抑制剂可以在一个或多个原子含有非天然比例的原 子同位素。例如，化合物可以是用放射性同位素放射性标记的，如，例如， 氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或可以是同位素 富集的，如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所使用的，“同 位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集”是指具有该原子天然同位素组成之外的同位素组成的原子。术语“同位素富集”还可以表示含有至少 一种具有该原子天然同位素组成之外的同位素组成的原子的化合物。术语 “同位素组成”是指对于给定原子所存在的每种同位素的量。放射性标记的和 同位素富集的化合物作为治疗剂(例如，癌症和炎症治疗剂)、研究试剂 (例如，结合测定试剂)和诊断试剂(例如，体内成像试剂)是有用的。 无论是否是放射性的，如本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变化旨在涵盖在本文所提供的实施方式的范围内。在一些实施方式中，提供了TOR 激酶抑制剂的同位素体，例如，所述同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的 TOR激酶抑制剂。
如本文所使用的“治疗”是指完全或部分减轻前列腺癌或其症状，或者减 缓或停止前列腺癌的进一步发展或恶化。
如本文所使用的“预防”是指完全或部分预防前列腺癌或其症状的发作、 复发或扩散。
在某些实施方式中，前列腺癌是ETS非过表达的前列腺癌。在某些实 施方式中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)。
与TOR激酶抑制剂有关的术语“有效量”是指能够部分或完全减轻与前 列腺癌相关的症状，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者 治疗或预防前列腺癌的量。例如，在药物组合物中TOR激酶抑制剂的有效 量可以是将实践所期望的效果的水平；例如，对于口服和肠胃外施用两者， 单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg患者体重。如对本领域 技术人员将是显而易见的，预期本文所公开的TOR激酶抑制剂的有效量可 以根据要治疗的指征的严重性而改变。
在前列腺癌的背景中，可以通过以下情况评价治疗：对疾病进展的抑 制、对肿瘤生长的抑制、原发瘤和/或继发瘤的减小、肿瘤相关症状的减轻、 生活质量的改善、对肿瘤分泌因子的抑制(包括前列腺特异性抗原或PSA)、 循环肿瘤细胞的减少、原发瘤和/或继发瘤的延迟出现、原发瘤和/或继发瘤 的减缓发展、原发瘤和/或继发瘤的减少出现、疾病副作用的严重性的减缓 或降低、肿瘤生长停止和/或肿瘤退化等。
如本文所使用的术语“患者”和“受试者”包括动物，其包括但不限于动 物，如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔 或豚鼠，在一种实施方式中，为哺乳动物，在另一种实施方式中，为人。 在一种实施方式中，“患者”或“受试者”为患有前列腺癌的人。在一种实施方 式中，患者是患有前列腺癌的人，包括进行(或不能耐受)标准抗癌疗法的受试者或对其不存在标准抗癌疗法的受试者。
在前列腺癌的背景中，可以通过以下情况评价治疗：对疾病进展的抑 制、对肿瘤生长的抑制、原发瘤和/或继发瘤的减小、肿瘤相关症状的减轻、 生活质量的改善、对肿瘤分泌因子的抑制(包括前列腺特异性抗原或PSA)、 原发瘤和/或继发瘤的延迟出现、原发瘤和/或继发瘤的减缓发展、原发瘤和 /或继发瘤的减少出现、疾病副作用的严重性的减缓或降低、肿瘤生长停止 和/或肿瘤退化等。在某些实施方式中，可以通过在用TOR激酶抑制剂治疗 之前、期间和/或之后循环血液和/或肿瘤细胞和/或皮肤活组织检查或肿瘤活 组织检查/吸出物中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的抑制来评价 前列腺癌的治疗。在其他实施方式中，可以通过TOR激酶抑制剂治疗之前、 期间和/或之后皮肤样品和/或肿瘤活组织检查/吸出物中DNA-依赖性蛋白 激酶(DNA-PK)活性的抑制，如通过评价作为DNA损害途径的生物标志 物的pDNA-PK S2056的量来评价前列腺癌的治疗。在一种实施方式中，通过UV光照射皮肤样品。极端地，在本文中，将完全抑制称为预防或化学 预防。在上下文中，术语“预防”包括整体预防临床显著的前列腺癌的开始或 预防前列腺癌临床前显著阶段的开始。该定义还旨在涵盖了对向恶性细胞 转化的预防，或者俘获或逆转前恶性细胞向恶性细胞的发展。这包括对具 有发展前列腺癌风险的患者的预防性治疗。
TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物通常是指“TOR激酶抑制剂”。在具体的实施方式中， TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物：
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中X、Y和Z中的至 少一个是N且X、Y和Z中的至少一个是CR3；
-A-B-Q-共同形成–CHR4C(O)NH-、 -C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L是直接的键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、-NHR4或–N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基。
在一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-共 同形成-CH2C(O)NH-。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)CH2NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-CH2C(O)O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)CH2O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NR3-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中Y为CR3的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z 为N并且Y为CR3的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z 为N并且Y为CH的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z 为CH并且Y为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中Y和Z 为CH并且X为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Y 为CH并且Z为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取 代的芳基，如取代的苯基是那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为甲 基或乙基，其取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未 取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基取代的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1是取代的或未取代的芳基 或取代或未取代的杂芳基，L是直接的键，并且R2为取代的或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1是取代的或未取代的芳基， L是直接的键，并且R2为取代的或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1是取代的或未取代的芳基， 并且R2为被一个多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基选自烷氧基、氨 基、羟基、环烷基或杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1是取代的或未取代的芳基， R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q- 共同形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代的苯基，L是直接 的键，并且R2为取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接的键， R1是取代的或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且R2是被取代的 或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L为直接的键， R1为苯基、萘基、茚满基或二苯基，其分别可以任选地被一个或多个取代 基取代，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取 代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L为直接的键， R1为苯基、萘基或二苯基，其分别可以任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基各自独立地选自C14烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、 羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基 C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、 -SO3Rg或-SO2NRgRh，其中Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、 芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A为具有1、2、3或4 个杂原子的5-至6-元单环杂芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，所 述单环杂芳环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立 地选自C1-6烷基,氨基,氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷 基氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、 -CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或 -SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、 芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或者A为具有1、2、3或4个 杂原子的8-至10元双环杂芳环，所述杂原子选自N、O和S，并且其可以 任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基, 氨基,氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、 C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、 -CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每 个Rk和Rl独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、 杂芳基或杂芳基C1-6烷基，并且R2是被取代的或未取代的芳基或取代的或 未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Y均为N且Z为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L为直接的键， R1为取代的或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，并且R2为取代的或 未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Y均为N且Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L为直接的键， R1为取代的或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，且R2为乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X为N且Y和Z均为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L为直接的键， R1是(2,5′-二-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，并且R2为H。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z之一为CH且其他的为N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-， L为直接的键，R1是未取代的吡啶，并且R2是H、甲基或取代的乙基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，R1是H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，并且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-是-C(O)NR3-，R2是H、取代 或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基或取 代的或未取代的杂环烷基，并且L是NH。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物，其中R1是取代的或未取代的噁唑烷酮。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化合 物中的一种或多种：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪 唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 酮、6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯 基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯 基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3- 二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲 氧基苯基]-脲、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯 氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑并l-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3- 二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8- 氧-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物：
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
Y是N或CR3；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、-NHR4或–N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中Y为 CH的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下化 合物，其中Y是CH，L为直接的键，R1是取代的或未取代的芳基或取代或 未取代的杂芳基，并且R2是被取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的 杂芳基取代的C1-8烷基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002221440450000181
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ic)的化合物：
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Id)的化合物：
Figure BDA0002221440450000211
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的杂芳基化合物是其中R2为H的 那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ie)的化合物：
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代是甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(If)的化合物：
Figure BDA0002221440450000241
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；并且
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ig)的化合物：
Figure BDA0002221440450000251
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
L是直接的键、NH或O；
R1是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代 或未取代的杂环烷基；和
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。
在一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取代 的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如是取代的或未取代的喹啉、取代或未取代的吡 啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的 那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是被 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为H 的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述 取代基选自烷氧基,氨基、羟基、环烷基,或杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的芳基并且R2为取代的或未取代的环烷基或取代或未取代的 杂环烷基的那些。
式(I)所表示的代表性TOR激酶抑制剂包括：
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苄基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基) 甲烷磺酰胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基) 甲烷磺酰胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
甲基4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲 酸酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苄腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苄腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧异吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)- 酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉并甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉并乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸 盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉并乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐 酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉并乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐 酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉[4,5-b]吡嗪-2-酮二 盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉并丙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉并丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉并乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-吗啉并乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪 唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉并-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪 -2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪 唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉并-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物：
Figure BDA0002221440450000401
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
-X-A-B-Y-共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-、 -N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-或-C(R2)＝CHNH-；
L是直接的键、NH或O；
R2为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)CH2C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)CH2NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C＝N-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-C(R2)＝CHNH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中L为直 接的键的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取 代的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚 或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取 代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-并且R1是取代的芳基，如苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-并且R1是取代的或未取代的杂芳基，如取代的或 未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-并且R1为取代的或未取代的环烷基，如取代的或 未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的C1-8烷基，如–CH2C6H5的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是未 取代的C1-8烷基，如未取代的甲基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是取 代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环己基或取代的或未取代的 环庚基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为取 代的杂环烷基，如取代的哌啶的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中R3和 R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-并且R2是未取代的芳基，如未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取 代的吡啶，并且R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的 那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取 代的吡啶，R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基，并且 R3和R4是H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，L为直接的键，R1是取代的或未取代的杂芳基， 如取代的或未取代的吡啶，R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取 代的苯基，并且R3和R4是H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代 的苯基，并且R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那 些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代 的苯基，R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基，并且R3和R4是H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，L为直接的键，R1是取代的或未取代的芳基，如 取代的或未取代的苯基，R2是取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代 的苯基，并且R3和R4是H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的杂芳基，L是直接的键， 并且R2为取代的或未取代的C1-8烷基或取代的或未取代的环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂为其中-X-A-B-Y- 共同形成-N(R2)C(O)NH-，R1是取代的或未取代的芳基，L是直接的键，并 且R2为取代的或未取代的C1-8烷基或取代的或未取代的环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二 氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3- 吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6- 甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基 苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8- 氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲 酰胺、9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2- 甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙 基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰 胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基 -9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙 基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺 或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中R2为a取代的或未取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′- 脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物：
Figure BDA0002221440450000431
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R2为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的芳基、取代或未取代的杂芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是 取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取代的吡啶、取代或未取代的吲 哚或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环己基或取代的或未取代 的环庚基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的杂环烷基，如取代的哌啶的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂为其中R3和 R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二 氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3- 吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6- 甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基 苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8- 氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺或2-甲基 -8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中 R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中 R2是取代的或未取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′- 脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物：
Figure BDA0002221440450000441
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
是–C(R2)＝CH-NH-或–N(R2)-CH＝N-；
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R2为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是取 代的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是 取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取代的吡啶、取代或未取代的吲 哚或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环己基或取代的或未取代 的环庚基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的杂环烷基，如取代的哌啶的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R3和 R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中
Figure BDA0002221440450000452
为–C(R2)＝CH-NH-并且R2为取代的芳基，如取代的苯基的那 些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中
Figure BDA0002221440450000461
为–N(R2)-CH＝N-并且R2为取代的芳基，如取代的苯基的那 些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为 取代的芳基，如苯基，并且R2为取代的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括9-苄基 -9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌 呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H- 嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基 乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6- 甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟 甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯 基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中当
Figure BDA0002221440450000462
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的环丁基的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中当为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中当
Figure BDA0002221440450000464
为-C(R2)＝CH-NH-时，R2为取代的嘧啶的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中当
Figure BDA0002221440450000465
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的氧杂环丁烷的化合物。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括其中当
Figure BDA0002221440450000466
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的环戊基或杂环戊基的化合 物。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物：
Figure BDA0002221440450000467
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R2为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取 代的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是 取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取代的吡啶、取代或未取代的吲 哚或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环己基或取代的或未取代 的环庚基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的杂环烷基，如取代的哌啶的那些。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂为其中R3和 R4为H的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物：
Figure BDA0002221440450000481
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；
R2为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的环烷基,或取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为取 代的芳基，如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1是 取代的或未取代的杂芳基，如取代的或未取代的吡啶、取代或未取代的吲 哚或是取代的或未取代的喹啉的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R1为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环戊基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 未取代的C1-8烷基，如未取代的甲基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2是 取代的或未取代的芳基，如取代的或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的或未取代的环烷基，如取代的或未取代的环己基或取代的或未取代 的环庚基的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R2为 取代的杂环烷基，如取代的哌啶的那些。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂为其中R3和 R4为H的那些。
式(IV)所表示的代表性TOR激酶抑制剂包括：
9-苄基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-o-tolyl-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
苄基4-(6-氨基甲酰基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧 酸盐；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲 酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲 酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
甲基4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯 甲酸酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
甲基3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯 甲酸酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲 酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基 氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑并l-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢 -7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(二苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6- 甲酰胺；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6- 甲酰胺；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲基硫代)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧-8,9-二氢 -7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲 酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲 酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤 -6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰 胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢 -7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺,
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物：
Figure BDA0002221440450000561
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环烷基；
R2是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或 未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或 取代的或未取代的环烷基烷基；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的 杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基或R3和 R4与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的环烷基或取代的或未取 代的杂环基；
或者R2和R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代 的杂环基,
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括如下所示的化合物， 即：
Figure BDA0002221440450000571
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
Figure BDA0002221440450000572
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或，
Figure BDA0002221440450000573
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，R1是取代的或未取代 的芳基或取代的或未取代的杂芳基。在一种实施方式中，R1是苯基、吡啶 基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶基或吡唑基，其分别是任选地取代的。在一些实施方式中，R1是被一 个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三 唑基或吡唑基)、卤素(例如，氟)、氨甲酰基、氰基、羟基烷基(例如， 羟基丙基)和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的 吡啶基，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取 代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基)、卤素,氨甲酰基、氰基、羟 基烷基、-OR和-NR2、其中每个R独立地为H，或取代的或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其 分别任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自取代的或未取代的 C1-8烷基和-NR2，其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，R1是
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基(例 如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代的或未取代的C1-4烷基、卤素(例 如，氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；并且n为0-3。本领域技术人员 将理解任何取代基R'可以连接到稠环系统中任何环的任何适合的原子上。 本领域技术人员还将理解R1的连接键(由等分波浪线表示)可以连接到稠 环系统中任何环的任何原子上。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，R1为
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基；R’ 在每次出现时独立地为取代的或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或 -NR2；m为0-3；并且n为0-3。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，R2是H、取代或未取 代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代的或未取 代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基,异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环 丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃 基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，其分别是任选地取代的。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure BDA0002221440450000591
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基(例 如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代的或未取代的 C1-4烷基(例如，甲基)；和p为0-3。
在一些这些实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-2烷基；R’ 在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代的或未取代的C1-2烷基；并且 p是0-1。
在式(III)所表示的化合物的一些其他实施方式中，R2以及R3和R4之一与它们所连接的原子共同形成取代的或未取代的杂环基。例如，在一 些实施方式中，式(III)所表示的化合物为
Figure BDA0002221440450000601
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基；R” 为H、OR或取代的或未取代的C1-4烷基；并且R1为如本文所定义的。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，R3和R4均为H。在其 他实施方式中，R3和R4之一为H并且其他的不是H。在其他实施方式中， R3和R4之一为C1-4烷基(例如，甲基)并且其他的为H。在其他实施方式 中，R3和R4两者为C1-4烷基(例如，甲基)。
在上述一些这些实施方式中，R1是取代的或未取代的芳基或取代的或 未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚 基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其分别是任 选地取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的苯基， 所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨甲酰基、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式中，R1是 被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基、取代或 未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、羟基烷基、卤素,氨甲酰基、-OR 和-NR2，其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。在其他实 施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其任选地被一个或 多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基和 -NR2，其中R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(III)所表示的化合物具有本文所述的R1基团 和本文所述的R2基团。
在式(III)所表示的化合物的一些实施方式中，浓度10μM的化合物 抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合至少约50％。在任何适合的测定系 统中，式(III)所表示的化合物可以显示是上述激酶的抑制剂。
式(III)所表示的代表性TOR激酶抑制剂包括：
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)苄腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2- 基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b] 吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b] 吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b] 吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃 -4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡 嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪 并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2- 基)-6-甲基氰基吡啶；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e] 吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉并乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物：
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药物 前体，其中：
R1为取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的杂环基,或取代或未取代的杂环烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或 未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或 取代的或未取代的环烷基烷基；
R3为H或取代的或未取代的C1-8烷基,
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括如下所示的7-(4-羟基 苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮：
Figure BDA0002221440450000701
在式(IV)所表示的化合物的一些实施方式中，R1是取代的或未取代 的芳基或取代的或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、 苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑 基，其分别是任选地取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代 基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的三唑基或吡唑基)、 氨甲酰基、卤素(例如，氟)、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式 中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自取代 的或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取 代的或未取代的三唑基)、卤素、氨甲酰基、氰基、羟基烷基(例如，羟 基丙基)、-OR和-NR2，其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其 任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代的或未取代 的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0002221440450000711
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基(例 如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代的或未取代的C1-4烷基(例如， 甲基)、卤素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；并且n为0-3。本 领域技术人员应理解任何取代基R’可以连接至稠合环系统中任何环的任何 适合的原子上。
在式(IV)所示的化合物的一些实施方式中，R1是
Figure BDA0002221440450000712
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基；R’ 在每次出现时独立地为取代的或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或 -NR2；m为0-3；并且n为0-3。
在式(IV)所表示的化合物的一些实施方式中，R2是H、取代或未取 代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代的或未取 代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基,异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环 丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃 基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，其分别是任选地取代的。
在其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure BDA0002221440450000721
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基(例 如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代的或未取代的 C1-4烷基(例如，甲基)；并且p是0-3。
在式(IV)所表示的化合物的其他实施方式中，R2是H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0002221440450000722
其中在每次出现时，R独立地为H或取代的或未取代的C1-2烷基；R’ 在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代的或未取代的C1-2烷基；并且 p为0-1。
在式(IV)所表示的化合物的其他实施方式中，R3为H。
在本文所述的一些这些实施方式中，R1是取代的或未取代的芳基或取 代的或未取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其分 别是任选地取代的。在一些实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的 苯基，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基、取代或未取代 的杂环基,氨甲酰基、卤素、氰基、羟基烷基和羟基。在其他实施方式中，R1是被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自C1-8烷基、 取代或未取代的杂环基、卤素、氨甲酰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2， 其中每个R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中， R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其任选地被一个或多个取代基 取代，所述取代基独立地选自取代的或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代的或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(IV)所表示的化合物具有本文所述的R1基团 和本文所述的R2基团。
在式(IV)所表示的化合物的一些实施方式中，浓度10μM的化合物 抑制mTOR、DNA-PK、PI3K或其组合至少约50％。在任何适合的测定系 统中，式(IV)所表示的化合物可以显示是上述激酶的抑制剂。
式(IV)所表示的代表性TOR激酶抑制剂包括：
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪 并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰 胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡 嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苄腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 -3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -1(2H)-基)甲基)苄腈；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉并乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉并乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 -3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶 -3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪 -2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其可药用盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
制备TOR激酶抑制剂的方法
TOR激酶抑制剂可以通过标准的熟知的合成方法来获得，参见，例如， March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure, 第4版,1992。因此，用于制备式(III)所表示的化合物及其中间产物的起 始材料是可商购的或可使用已知的合成方法和试剂从可商购的材料制备 的。
用于制备本文所公开的化合物的具体方法可见于，例如，2007年10月 18日提交的美国专利No.7,981,893，2007年10月18日提交的美国专利 No.7,968,556和2009年10月26日提交的美国专利No.8,110,578，所有专 利以其全部内容作为参考并入本文。
使用方法
本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者 施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，将TOR激酶抑制剂 施用于患有局部晚期、复发性或转移性前列腺癌且不接受治疗性手术切除 的患者。在另一种实施方式中，将TOR激酶抑制剂施用于之前接受过至少 一次铂基化疗的患者。在一些实施方式中，将TOR激酶抑制剂施用于患有 显示出DNA-PK过表达的肿瘤的患者。
在某些实施方式中，前列腺癌是ETS非过表达的去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer)。在某些实施方式中，前列腺癌是去势 抵抗性前列腺癌。
在某些实施方式中，前列腺癌是雷帕霉素敏感性前列腺癌。在某些实 施方式中，前列腺癌是雷帕霉素不敏感性前列腺癌。
在某些实施方式中，本文提供了治疗前列腺癌的方法，包括向患有前 列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂 抑制肿瘤细胞增殖。
在某些实施方式中，本文提供了治疗前列腺癌的方法，包括向患有前 列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂 诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡。
在某些实施方式中，本文提供了治疗前列腺癌的方法，包括向患有前 列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂 抑制肿瘤细胞中的血管生成。
在某些实施方式中，本文提供了治疗前列腺癌的方法，包括向患有前 列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂 抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞的细胞凋亡并且抑制血管生成。
在某些实施方式中，本文提供了改善患者前列腺癌的前列腺特异性抗 原工作组2(PSAWG2)标准(参见Scher,H.,Halab,S.,Tannock,S.,Morris, M.,Sternberg,C.N.等人,Design and end points of clinical trials for patients with progressiveprostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of theProstate Cancer Clinical Trials Working Group.J Clin Oncol.2008；(26)1148-1159)的方法，其包括向患有前列腺癌的患者施用有 效量的TOR激酶抑制剂。
在一种实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者中S6RP、 4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的方法，其包括向所述患者施用有效量的 TOR激酶抑制剂。在一些这种实施方式中，评价患者生物样品中的磷酸化 作用的抑制，如在循环血液和/或肿瘤细胞、皮肤活组织检查和/或肿瘤活组 织检查或吸出物中。在这些实施方式中，通过比较施用TOR激酶抑制剂前 后磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量来评价磷酸化作用抑制的量。在某些 实施方式中，本文提供了测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT 的磷酸化作用的抑制的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑 制剂，测量所述患者中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，并且将所 述磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用有效量的TOR激酶抑制 剂之前所述患者的量相比较。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者的生物样品 中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的方法，其包括向所述患者施用 有效量的TOR激酶抑制剂并将施用所述TOR激酶抑制剂之前所获得的患 者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述TOR 激酶抑制剂之后的量相比较，其中相对于施用所述TOR激酶抑制剂之前在 所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述 TOR激酶抑制剂之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或 AKT较少指示抑制。
在一种实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者中DNA-依赖 性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR 激酶抑制剂。在一些实施方式中，在患有前列腺癌的患者的皮肤中评价 DNA-PK抑制，在一个实例中，在所述患者的UV光-照射的皮肤样品中评 价。在另一种实施方式中，在患有前列腺癌的患者的肿瘤活组织检查或吸 出物中评价DNA-PK的抑制。在一种实施方式中，通过测量TOR激酶抑制 剂施用前后磷酸化DNA-PK S2056(也称为pDNA-PK S2056)的量评价抑 制。在某些实施方式中，本文提供了测量患有前列腺癌的患者的皮肤样品 中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的方法，其包括向所述患者施用有效 量的TOR激酶抑制剂，测量皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PKS2056的量 并且将所述磷酸化DNA-PK S2056的量与施用有效量的TOR激酶抑制剂之 前所述患者皮肤样品中的量相比较。在一种实施方式中，用UV光照射所 述皮肤样品。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品 中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，其包括向所述患者施用 有效量的TOR激酶抑制剂并将施用所述TOR激酶抑制剂之前所获得的患 者皮肤样品中的磷酸化的DNA-PK的量与施用所述TOR激酶抑制剂之后的 量相比较，其中相对于施用所述TOR激酶抑制剂之前在所述皮肤样品中获 得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述TOR激酶抑制剂之后在所述皮肤样品 中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制。
在某些实施方式中，本文提供了引起患有前列腺癌的患者中G1期停滞 的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方 式中，本文提供了引起患有前列腺癌的患者的生物样品中G1期停滞的方 法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患者中雷帕霉素敏感性前列腺癌 的生长的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些 实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中雷帕霉素 敏感性前列腺癌的生长的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶 抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患者中雷帕霉素不敏感性前列腺 癌的生长的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某 些实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中雷帕霉 素不敏感性前列腺癌的生长的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR 激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患有前列腺癌的患者中pS6的方 法，其包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中， 本文提供了抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中pS6的方法，其包括向 所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了将患有前列腺癌的患者中pAkt抑制至 少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的方法，其包括向所 述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供了将 患有前列腺癌的患者的生物样品中pAkt抑制至少40％、至少50％、至少 60％、至少70％或至少80％的方法，其包括向所述患者施用有效量的TOR 激酶抑制剂。
在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂为如本文所述的化合物。在一种 实施方式中，TOR激酶抑制剂为化合物1(具有分子式C21H27N5O3的本文 所述的TOR激酶抑制剂)。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂为化合物 2(具有分子式C16H16N8O的本文所述的TOR激酶抑制剂)。在一种实施 方式中，化合物1为7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己 基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在另一种实施方式中，化合物2 为1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b] 吡嗪-2(1H)-酮。
TOR激酶抑制剂可以与放射疗法和/或手术结合。在某些实施方式中， 将TOR激酶抑制剂施用于正在进行放射疗法、先前已进行放射疗法或将进 行放射疗法的患者。在某些实施方式中，将TOR激酶抑制剂施用于已进行 肿瘤切除手术的患者。
本文还提供了治疗先前已治疗了前列腺癌但对标准疗法不起反应的患 者以及先前未治疗的患者的方法。本文还提供了治疗已进行手术以尝试治 疗有争论的疾病或病况的患者以及未进行手术的患者的方法。由于前列腺 癌患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后， 给予患者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有 效地用于治疗个体前列腺癌患者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基 标准疗法的类型而无需过度的实验。
在一种实施方式中，前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的癌症。 在某些实施方式中，前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR 过表达或者它们的组合而使PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
药物组合物和施用途径
本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂的组合物和包含有效量的 TOR激酶抑制剂和可药用载体或赋形剂的组合物。在一些实施方式中，本 文所述的药物组合物适合于口服、肠胃外、粘膜、透皮或局部施用。
TOR激酶抑制剂可以以常规制剂形式口服或肠胃外施用于患者，所述 常规制剂形式如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、 注射剂、混悬剂和糖浆。可以通过通常使用常规有机或无机添加剂的方法 制备适合的制剂，所述添加剂如：赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、 山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯 烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀 粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷 酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月 桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷脑、甘氨酸或橙味粉末)、 防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酯或羟苯丙酯)、稳定剂 (例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂 (例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。在药物组 合物中TOR激酶抑制剂的有效量可以是将实践所期望的效果的水平；例如， 对于口服和肠胃外施用两者，单位剂量中约0.005mg/kg患者体重至约 10mg/kg患者体重。
待施用至患者的TOR激酶抑制剂的剂量是相当广泛多变的并且可以取 决于保健医师的判断。一般地，可以在患者中以约0.005mg/kg患者体重至 约10mg/kg患者体重的剂量一天施用1至4次TOR激酶抑制剂，但根据患 者的年龄、体重和医学病况以及施用类型，上述剂量可以适当改变。在一 种实施方式中，所述剂量为约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重， 约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重，约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在 一种实施方式中，每天施用一次剂量。在另一种实施方式中，每天施用两 次剂量。在任何给定的情况下，所施用的TOR激酶抑制剂的量将取决于诸 如活性成分的溶解度、所使用的制剂以及施用途径等因素。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病或病症的方法，其 包括施用约0.375mg/天至约750mg/天，约0.75mg/天至约375mg/天，约 3.75mg/天至约75mg/天，约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/ 天的TOR激酶抑制剂至对其有需要的患者。在具体的实施方式中，本文所 公开的方法包括施用15mg/天、30mg/天、45mg/天或60mg/天的TOR激酶 抑制剂至对其有需要的患者。在另一种实施方式中，本文所公开的方法包 括施用0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、 25mg/天、30mg/天或40mg/天的TOR激酶抑制剂至对其有需要的患者。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病或病症的方法，其 包括施用约0.1mg/天至约1200mg/天、约1mg/天至约100mg/天、约10mg/ 天至约1200mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1200mg/ 天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/ 天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的TOR激酶抑制剂至对其有 需要的患者。在具体的实施方式中，本文所公开的方法包括施用0.1mg/天、 0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/ 天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/ 天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的TOR激酶 抑制剂至对其有需要的患者。
在另一种实施方式中，本文提供了包含约0.1mg至约2000mg，约1mg 至200mg，约35mg至约1400mg，约125mg至约1000mg，约250mg至约 1000mg或约500mg至约1000mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在具体的实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约0.1mg、 0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、 60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、 600mg或800mg的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含0.1mg、 0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、 350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶 抑制剂。在具体的实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含10mg、 15mg、20mg、30mg、45mg或60mg的TOR激酶抑制剂。
TOR激酶抑制剂可以每天施用1次、2次、3次、4次或更多次。
处于方便的原因，可以口服施用TOR激酶抑制剂。在一种实施方式中， 当口服施用时，TOR激酶抑制剂在进食或进水时施用。在另一种实施方式 中，将TOR激酶抑制剂分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中并作为 混悬液口服施用。在另一种实施方式中，当口服施用时，以禁食状态施用 TOR激酶抑制剂。
TOR激酶抑制剂还可以皮内、肌内、腹膜内、透皮、静脉内、皮下、 鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜施用，通过吸入 或局部施用于耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由保健医师决定，并且可以部 分取决于医疗条件的场所。
在一种实施方式中，本文提供了含有TOR激酶抑制剂而无其他载体、 赋形剂或媒介物(vehicle)的胶囊。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂和可 药用载体或媒介物的组合物，其中可药用载体或媒介物可以包括赋形剂、 稀释剂或它们的组合。在一种实施方式中，所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以处于片剂、咀嚼片剂、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭 剂、栓剂和混悬液等形式。可以将组合物以剂量单位(其可以是单个片剂 或胶囊或者适量的液体)配制成含有日剂量或者日剂量的适当部份。在一 种实施方式中，从水溶性盐(如盐酸盐)制备溶液。一般地，根据药物化 学中已知的方法制备所有组合物。可以通过将TOR激酶抑制剂与适合的载 体或稀释剂混合并将适量的混合物填充到胶囊中来制备胶囊。常用的载体 和稀释剂包括但不限于惰性粉末物质，如多种不同种类的淀粉、粉末纤维 素，特别是结晶和微晶纤维素、糖，如果糖、甘露糖醇和蔗糖、颗粒面粉 和类似的可食用粉末。
可以通过直接挤压、通过湿法成粒，或者通过干法成粒制备片剂。它 们的制剂通常掺入了稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。 典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、 磷酸钙或硫酸盐、无机盐，如氯化钠和糖粉。粉末纤维素衍生物也是有用 的。在一种实施方式中，所述药物组合物是不含乳糖的。典型的片剂粘结 剂是如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物质。天然和合成 树胶也是适合的，其包括阿拉伯胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘结剂。
在片剂制剂中，润滑剂可能是必需的以防止片剂和冲头粘附在冲模中。 可以从这些润滑固体，如滑石、硬脂酸镁和钙、硬脂酸和氢化植物油中选 择润滑剂。片剂崩解剂是当润湿时膨胀以使片剂破碎并释放所述化合物的 物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体地，例如， 可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉 末天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜耳豆胶、柑桔渣和羧甲基纤维 素以及月桂基硫酸钠。可以作为风味剂和密封剂用糖或者用成膜保护剂涂 覆片剂以改变片剂的溶解性质。还可以在制剂中(例如)通过使用如甘露 糖醇的物质将组合物配制为咀嚼片剂。
当期望作为栓剂施用TOR激酶抑制剂时，可以使用典型的基底。可可 脂是常规的栓剂基底，可以通过加入蜡来稍微提高其熔点来对其进行改变。 具体地，包含不同分子量的聚乙二醇的水可混溶的栓剂基底是广泛使用的。
可以通过适当配制来延迟或延长TOR激酶抑制剂的作用。例如，可以 制备TOR激酶抑制剂的缓慢溶解颗粒并将其引入至片剂或胶囊中，或者制 备为缓释可植入装置。该技术还包括制备几种不同溶解速度的颗粒，并用 所述颗粒混合物填充胶囊。可以用耐受可预计时间段的溶解的薄膜涂覆片 剂或胶囊。通过将TOR激酶抑制剂溶解或悬浮在允许其在血清中缓慢分散 的油性或乳化媒介物中，即使肠胃外制剂也可制备为长效的。
试剂盒
在某些实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂的试剂盒。
在其他实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂和监测患者对所 述TOR激酶抑制剂的施用的反应的装置的试剂盒。在某些实施方式中，所 述患者患有前列腺癌。在具体的实施方式中，所测量的患者反应是疾病发 展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发和/或继发肿瘤的减小、肿瘤相关症状的 减轻、生活质量的改善、原发和/或继发肿瘤的延迟出现、原发和/或继发肿 瘤的缓慢发展、原发和/或继发肿瘤减少发生、疾病副作用的严重程度的减缓或减轻、肿瘤生长停止或肿瘤消退。
在其他实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂和测量患者中 S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用抑制的量的装置的试剂盒。在某些 实施方式中，所述试剂盒包含测量患者循环血液或肿瘤细胞和/或皮肤活组 织检查或肿瘤活组织检查/吸出物中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作 用抑制的装置。在某些实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂和如 通过比较TOR激酶抑制剂施用之前、期间和/或之后磷酸-S6RP、4E-BP1 和/或AKT的量所评价的，测量磷酸化作用抑制的量的装置的试剂盒。在某 些实施方式中，所述患者患有前列腺癌。
在其他实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂和测量患者中 DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制的量的装置的试剂盒。在某 些实施方式中，所述试剂盒包含测量患者的皮肤样品和/或肿瘤活组织检查/ 吸出物中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制的量的装置。在一 种实施方式中，所述试剂盒包含测量患者的皮肤样品和/或肿瘤活组织检查/ 吸出物中pDNA-PK S2056的量的装置。在一种实施方式中，通过UV光辐 照皮肤样品。在某些实施方式中，本文提供了包含TOR激酶抑制剂和测量 TOR激酶抑制剂施用之前、期间和/或之后DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK) 活性的抑制的量的装置的试剂盒。在某些实施方式中，本文提供了包含TOR 激酶抑制剂和测量TOR激酶抑制剂施用之前、期间和/或之后磷酸化 DNA-PK S2056的量的装置的试剂盒。在某些实施方式中，所述患者患有前列腺癌。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包含对治疗或预防前列腺癌 有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包含 具有分子式C21H27N5O3的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文所提 供的试剂盒包含化合物1。在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包含具 有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文所提供 的试剂盒包含化合物2。
在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒还包含使用说明书，如施用 TOR激酶抑制剂和/或监测患者对TOR激酶抑制剂施用的反应的使用说明 书。
实施例
体外研究
本文所述的PC3和HeLa细胞系购自American Tissue Culture Collection(ATCC)。如厂家所推荐的，在生长培养基中培养细胞。
以250000个细胞/孔在6-孔板中将PC3肿瘤细胞铺板，并使其在37℃， 5％CO2中平衡过夜。对于处理，在加入3mL含有或不含化合物的培养基之 前，将培养基吸出以除去死/漂浮细胞。在存在媒介物对照(DMSO，0.2％) 或化合物1(0.5、1或5μM)的情况下，将细胞孵育24小时。然后，处理 细胞进行细胞周期分析。将培养基转移到15mL管中。将细胞胰蛋白酶化并 转移到相同的管中。然后，将细胞以12000rpm离心，在500μL碘化丙啶(PI) 染色缓冲液中再悬浮，并在室温下在黑暗中孵育30分钟。然后，在 FACSCaliber仪上分析样品。在两种独立的情况下进行细胞周期实验。
通过细胞周期软件ModFit LT(Verity Software House,Inc)分析从BD FACSCalibur采集的原始数据。使用自动分析设置产生柱状图。将通过 ModFit LT产生的所有数字转移至Microsoft Excel中并作图。
使用流式细胞术基PI染色评价化合物1对细胞周期分布的影响。如图 1所示，示出了未处理的HeLa和PC3细胞的DNA柱状图比较。PC3细胞 显示出非整倍体表型，这在与HeLa细胞的比较中是显而易见的。
图2中示出了与DMSO对照相比，对暴露于0.5和5μM的化合物1起 反应时PC3细胞在细胞周期中的重新分布。在该实验中，在任一个化合物 1浓度下，未出现指示细胞凋亡的亚-G1峰。化合物1的两个浓度对细胞周 期均具有显著的影响，表明G1期停滞。下表1中示出了实验数据的定量。
表1
浓度(μM) ％G1 N ％G1a N
DMSO 59.9 2 63 2
化合物1 0.5 81.1 2 79 2
化合物1 1 88.6 2 84.8 2
化合物1 5 89.2 2 83.9 2
评价了化合物1对PC3细胞中细胞周期分布的影响。在与对该细胞系 产生生长抑制所需的那些有关的浓度下，化合物1能够引起G1期停滞。这 似乎不是细胞凋亡的诱导。
雷帕霉素敏感性和不敏感性细胞系中化合物1的细胞谱
研究设计。在前列腺肿瘤细胞系中评价了化合物1的抗增殖活性。将 细胞在96孔板中铺板，并且在过夜平衡期后，将其暴露于0.05、0.15、0.5、 1.5和5μM浓度的化合物1三天。必要时，将化合物1的浓度增加至20μM。 根据细胞系，在0.01-1μM或0.1-10μM的浓度范围内，在相同条件下确定 雷帕霉素生长抑制。在板上，所有测试孔重复三次，并且最终体积为200μL。 在所有孔中，DMSO的最终浓度为0.2％。根据化合物1与DMSO对照的比 较以及使用WST-1测量的细胞增殖程度确定生长抑制。在不同情况下，将 所有生长抑制实验重复至少两次。通过根据描述生长抑制曲线的数据计算 IC50值来确定效力。在每个板测定中包含参考化合物以监测测定间变化，并 且将参考化合物的IC50用作测定接受标准的一部分。
从含有mTOR激酶活性的TORC1和TORC2复合物的直接和下游底物 来监测浓度范围内化合物1或雷帕霉素对mTOR途径的胞内抑制。对于增 殖测定，将细胞铺板，并且在对于不同磷酸-蛋白的测定之前，将其暴露于 化合物1或雷帕霉素1小时。TORC1的直接底物为4E-BP1(T46)并且间 接下游底物为S6RP(S235/S236)。TORC2的直接底物为Akt(S473)并 且所测量的间接下游底物为GSK3β(S9)和PRAS40(T246)。另外，监 测Akt(T308，PDK1的磷酸化位点)的磷酸化状态。
细胞增殖测定。如下所示，确定了化合物1和雷帕霉素的生长抑制作 用：将细胞在96孔平底板(Costar，产品目录号33595；先前已确定最佳接 种密度)中180μL的生长培养基中铺板，并使其在37℃，5％CO2中平衡过 夜。第二天，通过首先在100％DMSO中稀释至适当浓度，然后1:50稀释 至生长培养基中来从10mM母液制备化合物1或雷帕霉素化合物稀释液。 然后，将化合物以1:10稀释加入到指定孔中(即，在每个孔中将20μL的 稀释化合物加入至180μL的培养基中)。在每个孔中，化合物的最终稀释 为1:500，其获得了0.2％的最终DMSO浓度。所有浓度重复三次。另外， 所测试的每个板含有用参考化合物处理的细胞以评价测定间变化，并将所 产生的IC50用作接受测试数据的标准。使用参考化合物，PC3细胞的细胞 增殖测定的差异系数为21.5％(n＝100)。对化合物1所测试的典型浓度为： 5、1.5、0.5、0.15、0.05和0.015μM，对雷帕霉素为：1.5、0.5、0.15、0.05、 0.015和0.005μM。在5％CO2，37℃下，将细胞暴露于测试化合物3天。 基于通过四唑盐还原为甲臜盐的代谢活性测量，将WST-1测定用于测量细 胞增殖。WST-1测定是不需要清洗步骤的一步测定。在3天孵育结束时， 将20μL WST-1加入到每个孔中并在5％CO2，37℃下孵育1小时。在 VICTORTM X2multilabel酶标仪(PerkinElmer)上，在450nm测量吸光度。
将原始数据作为文本文件保存，然后输入活性基础(Activity Base)(细 胞基SAR；Prolif-MTT，MTT-6pt-5plates unfixed fit.Version2)。通过将每 组三个孔的DMSO对照值归一化，软件(来自IDBS的XLfit)计算了每个 化合物浓度下的抑制百分比。将抑制百分比曲线作图，并计算IC50值。
细胞裂解液中磷酸-Akt(S473)、磷酸-Akt(T308)和磷酸-S6RP(S235/S236)的确定 和化合物1或雷帕霉素的影响。
Figure BDA0002221440450000901
生物标志物检 测测定提供了测量单一小体积样品内蛋白质靶总水平和标磷酸化水平的快 速且方便的方法。这些测定以单路和多路形式可用。在单路测定中，将特 定蛋白靶标的抗体涂覆在每孔的一个电极(或点上)。在多路测定中，将 抗不同靶标的捕获抗体阵列绘制在相同孔的不同点上。用于磷酸-Akt或磷 酸-S6RP的单路测定是夹心免疫测定。MSD提供了已预涂覆了捕获抗体的 板。在一个或多个孵育期内，将样品(细胞裂解液)加入到含有用电化学 发光(ECL)化合物、MSD SULFO-TAGTM标记物标记的标记检测抗体溶 液的孔中。样品中存在的总Akt或S6RP结合至固定在工作电极表面的捕获 抗体；通过结合的磷酸-Akt或磷酸-S6RP的标记检测抗体的招募完成了夹 心。加入为ECL提供适当化学环境的MSD读取缓冲液，并且使用MSD SECTORTM成像仪读取板。在SECTOR成像仪内，将电压施加于板电极， 其导致标记物结合至电极表面以发光。仪器测量发射光强度以提供样品中 存在的磷酸化Akt或S6RP的量的定量测量。
以所需密度将细胞铺板，并且在5％CO2，37℃下，用一定浓度范围的 化合物1或雷帕霉素进行处理。对于增殖测定，以相同浓度使用化合物1。 由于其在该具体测定中有效的活性，在p-S6RP(S235/S236)的测定中，以 0.001nM至100nM的浓度使用雷帕霉素。孵育期后，用吸出器小心除去培 养基。将板放置在冰上，并将50μL 1X Tris裂解缓冲液加入到每个孔中。 将板在4℃放置在震荡器上1小时以裂解细胞。此时，将板在-80℃冷冻备 用，或者测定磷蛋白。对于细胞增殖测定，在PC3细胞测定中包含参考标 准，并且p-S6RP(S235/S236)测定的差异系数为9.3％(n＝50)，p-Akt(S473) 测定的差异系数为28.6％(n＝50)。
在室温下，将测定板与150μL MSD阻断剂A溶液振荡孵育1小时。用 Tris清洗缓冲液清洗板3次。然后，将35μL细胞裂解液加入孔中，并在室 温下振荡孵育1小时。从孔中除去溶液，用清洗缓冲液清洗板3次。然后， 将150μL 1X MSD读取缓冲液T加入到每个孔中。在SECTOR Imager酶标 仪上读取板。将Excel数据转移到Activity Base并计算IC50值。
磷酸-GSK3β(S9)、磷酸-PRAS40(T246)和磷酸-4E-BP1(T46)的确定和化合物1或雷 帕霉素的影响。多路Luminex测定形式不同于常规酶 联免疫吸附测定(ELISA)，其中多路捕获抗体连接至聚苯乙烯珠，而ELISA 捕获抗体连接至微孔板的孔。基于混悬液珠的技术的使用使得Luminex测 定具有多路能力。
Figure BDA0002221440450000911
技术使用了5.6微米聚苯乙烯微球，其内部用不 同强度的红色和红外荧光团染色。每个珠给予唯一的编号或珠区域，从而 能够将一个珠与另一个珠相区别。使用96孔微孔板形式，可以在相同测定 中混合共价结合至不同特定抗体的珠。夹心免疫测定完成时，可以使用 Luminex 100TM或者Luminex 200检测系统通过对每个分析物进行分类和定 量的双激光器在单个文件中读取珠。所使用的Akt-PathwayPhospho 5-plex 试剂盒包括同时测量几种标志物(包括p-GSK3β(S9)、p-PRAS40(T246) 和p-4E-BP1(T46))的能力。
以所需密度将细胞铺板，并且在5％CO2，37℃下，用一定浓度范围的 化合物1或雷帕霉素进行处理。对于增殖测定，以相同浓度使用化合物1 和雷帕霉素。对于细胞增殖测定，在PC3细胞测定中包含参考标准，并且 p-GSK3β(S9)测定的差异系数为37.8％(n＝30)，p-PRAS40(T246)测定 的差异系数为27.8％(n＝30)，并且p4E-BP1(T46)测定的差异系数为13.5％ (n＝4)。从孔中吸出培养基，并将板放置在冰上。然后，将35μL裂解缓冲 液加入每个孔中，并在冰上孵育至少30分钟。在孵育期间，制备每个磷蛋 白的标准曲线。将所提供的标准物复原，并根据生产商的说明制备连续稀 释。在细胞裂解步骤结束时，将36μL裂解液转移到V形底微孔板并在4℃ 以2000rpm离心5分钟。此时，制备1×Luminex珠和1×检测器抗体溶液。 将1×珠溶液涡旋，并将25μL加入到黑色圆底板的每个孔中。然后，将50μL 1×检测器抗体加入每个孔中。将50微升(50μL)制备的标准物加入指明的 孔中。然后，将25μL测定稀释剂加入对化合物处理的细胞裂解液指明的每 个孔中。离心结束时，将25μL细胞裂解液加入黑色测定板相应的孔中。用 白色板盖覆盖测定板，并在定轨振荡器上，在室温下孵育3小时。
第一次孵育结束前约10-15分钟，根据生产商的规程，制备二抗溶液。 将作为10×浓缩物提供的山羊抗兔R-藻红蛋白红色荧光蛋白(RPE)稀释 以产生1×山羊抗兔RPE母液。用200μL 1×工作清洗液将96孔滤纸板预润 湿。在3小时孵育结束时，使用多通道移液器将每个测定孔中的全部内容 物转移到滤纸板的孔中。通过使用真空歧管吸取来除去孔中液体。然后， 将200μL 1×工作清洗液加入到每个孔中。15-30秒后，使用真空歧管吸出 清洗液。将该清洗步骤重复1次。将板底部在干净的纸巾上吸干以除去残 余液体。将100微升(100μL)稀释的抗兔RPE加入到每个孔中，并在室 温下在定轨振荡器上孵育30分钟。然后，用真空歧管吸出液体。然后，将 200μL 1×工作清洗液加入到每个孔中。用清洗液清洗板3次。将板在干净 的纸巾上吸干以除去残余液体。然后，将100μL 1×工作清洗液加入到每个孔中将珠再悬浮。然后，在Luminex 200检测系统上读取板。将Excel数据 转移到ActivityBase并计算IC50值。
使用IDBS的XLfit分析所有数据。用于确定XLfit中IC50的公式为205 号模型，其使用了4-参数logistic模型或S形剂量-反应模型以计算IC50值。 除了仅进行1次的那些测定外，将IC50值报告为平均值。获自多个实验的 IC50值必须在彼此的2.5倍内是可接受的(对于n＝2)，或者在平均值的2.5 倍内是可接受的(n>2)，从而作为有效IC50被接受。
结果。确定化合物1或雷帕霉素对PC-3细胞系的生长抑制效力。在对 雷帕霉素所使用的浓度范围内，观察到了相对不变的“平台”效应。由于该数 据不能有助于从生长抑制曲线确定IC50值，因此将基于雷帕霉素效力的相 对灵敏度定义为0-45％残余＝敏感，46-69％残余＝部分敏感和70-100％残余＝ 耐受。
可以从4E-BP1(T46，mTOR激酶和S6RP(S235/S236)的直接底物， 来自mTOR的下游底物)的磷酸化状态追踪TORC1复合物的活性。可以 直接从Akt(S473)的磷酸化状态或者间接从AKT底物GSK3β(S9)和PRAS40(T246)的磷酸化状态追踪TORC2复合物的活性。表2中示出了 在PC-3前列腺癌细胞中以分子水平分析的mTOR途径的分子磷酸-生物标 志物的化合物1抑制的效力。将化合物1对mTOR途径的具体生物标志物 4E-BP1(T46)、S6RP(S235/S236)和Akt(S473)的抑制效力与雷帕霉 素相比较。图4中所示的数据显示出化合物1和雷帕霉素对4EBP1典型的 剂量反应曲线。雷帕霉素在皮摩尔范围内显示出对间接底物S6RP (S235/S236，通过TORC1复合物直接激活的p70S6激酶的底物)的显著 抑制效力。对于PC3细胞中S6RP(S235/S236)磷酸化的抑制，雷帕霉素 的IC50值为19和29pM。然而，高达10μM浓度的雷帕霉素不抑制直接 TORC1底物之一4E-BP1(T46)。化合物1以亚微摩尔浓度抑制直接底物和下游底物两者的磷酸化作用。如所期望的，雷帕霉素不抑制Akt(S473) 的磷酸化(数据未显示)，Akt是TORC2复合物的直接底物，对它已知雷 帕霉素无影响。如下表2中所示，对于TORC1和TORC2直接和间接底物 两者的抑制，化合物1能够产生亚微摩尔IC50值并且对PC-3前列腺癌细胞 系中的生长抑制显示出亚微摩尔的IC50值。
表2
与对Akt(S473)的影响相比，TORC2抑制的间接读数，GSK3β(S9) 和PRAS40(T246)在化合物1处理后的抑制不太有效。Akt的完全活化需 要T308上额外的磷酸化，这是通过PDK1完成的，并且推测与Akt(S473) 的TORC2磷酸化互相依赖。数据表明了它的迹象，但是需要进一步确认。
结论。在PC3细胞中确定了化合物1的生长抑制潜能。使用TORC1 活性(4E-BP1(T46)直接和间接S6RP(S235/S236))和TORC2(Akt (S473)直接和间接GSK3β(S9)和PRAS40(T246))的特异性分子磷 酸-生物标志物，证明化合物1抑制细胞内这两种复合物的mTOR激酶靶标。 有趣地，雷帕霉素仅能抑制TORC1活性的间接标志物，但不能影响直接底 物4E-BP1(T46)的磷酸化，而雷帕霉素不抑制TORC2复合物的激酶活性， 这与上述报道一致。与雷帕霉素的生长抑制活性相比，基于剂量反应曲线 的形状，化合物1具有产生不同类型的体外抗增殖活性的能力。
式(III)所表示的化合物的体外研究
式(III)所表示的化合物提供了与式(I)所表示的化合物类似的效力 (表3)。相对于相关脂质激酶PI3K-α，这些类似物维持了对mTOR的选 择性，从而维持了对mTOR 65至>500倍的选择性。在PC3前列腺癌细胞 系中，化合物被证明是两种mTOR复合物的抑制剂，如通过pS6(mTORC1) 和pAktS473(mTORC2)的抑制所测量的。在这些细胞中，还观察到了作为mTOR途径抑制的功能性作用的细胞增殖抑制。
表3
Figure BDA0002221440450000941
b：2次或多次实验的平均值
尽管类似物，如化合物3和化合物4显示出低纳摩尔靶标效力和相应 的细胞效力，但这些通常经受不良口服生物利用率。相对于母体咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2-酮，配对化合物5和化合物6的比较显示环形膨胀核心提供 了改善的细胞效力，如通过生物标志物和增殖测定两者所评价的。化合物6 还在啮齿类中显示出优良的口服生物利用率，从而使得能够在体外系统中 探索mTOR激酶。
进一步绘制了化合物6的整体激酶选择性谱。当在针对249种激酶的 单点测定中测试时，在10μM仅有1种激酶而不是mTOR的抑制>80％。这 种激酶FMS的浓度-反应曲线的产生获得了2.70μM的IC50值。期初，在PC3异种移植模型中，使用一些口服剂量施用范例：每天或每隔一天1次 或2次，确定化合物6的抗肿瘤活性。在这些剂量施用方案下，化合物6 显著抑制PC3肿瘤生长(图5A)。以每天一次剂量施用方案，使用一些剂 量水平来进一步研究活性。在该研究中，化合物6以剂量依赖性方式显著 抑制肿瘤生长，与媒介物对照相比，在10、25和50mg/kg分别显示出18％、 63％和84％的肿瘤体积抑制。处理3周后，所有剂量水平和时间表下，化 合物良好耐受。
为了确定mTOR途径抑制程度和PK/PD关系，向具有PC3肿瘤的小鼠 施用单次剂量的化合物6，并在不同时间点采集血浆和肿瘤样品进行分析。 观察到mTOR途径标志物pS6和pAktS473的显著抑制，表明通过mTORC1 (pS6)和mTORC2(pAktS473)两者的抑制介导抗肿瘤活性。当以100mg/kg 剂量施用时，化合物6在PC3肿瘤模型中在24小时内实现了完全生物标志 物抑制，并且在24小时，肿瘤和血浆中的化合物水平比细胞生物标志物IC50值高10倍以上。当以30mg/kg剂量施用化合物6时，在2-8h，pS6抑制维 持在87-93％，在24小时抑制43％(图5A)。类似地，2-8h的pAktS473 抑制为53-77％，并在24小时降低至28％(图5B)。这些生物标志物抑制 水平与化合物的血浆和肿瘤水平良好相关，其在24小时几乎完全清除(图6)。
化合物2的体外研究
抗增殖活性。在前列腺肿瘤细胞系中评价了化合物2的抗增殖活性。 将细胞在96孔板中铺板，并且在过夜平衡期后，对0.05、0.15、0.5、1.5 和5μM浓度的化合物2暴露3天。使用WST-1测定测量细胞增殖程度， 并根据化合物2处理的样品与DMSO对照的比较确定生长抑制。在不同情 况下，将所有生长抑制实验重复至少两次。使用描述生长抑制曲线的数据 通过计算IC50值来确定效力。在每个板测定中包含参考化合物以监测测定 间变化，并且将参考化合物的IC50值用作测定接受标准的一部分。
mTOR途径的胞内抑制。通过监测mTORC1和mTORC2复合物(两者 均含有mTOR激酶活性)的直接和下游底物评价PC3细胞中一定浓度范围 内化合物2对mTOR途径的胞内抑制。对于增殖测定，将细胞铺板，并且 在对于不同磷蛋白的测定之前，将其对化合物2暴露1小时。mTORC1的 直接底物为4E-BP1(T46)并且间接下游底物为S6RP(S235/S236)。mTORC2 的直接底物为Akt(S473)并且所测量的间接下游底物为GSK3β(S9)和 PRAS40(T246)。另外，监测Akt(T308，PDK1的磷酸化位点)的磷酸 化状态。绘制浓度-反应曲线，并确定IC50值。
细胞增殖测定-WST-1。如下所示，确定了化合物2的生长抑制作用： 将细胞在96孔平底板(Costar，产品目录号33595)中以预先确定的密度 (PC-3，3000个细胞/孔)在180μL的生长培养基中铺板，并使其在37℃， 5％CO2中平衡过夜。
第二天，通过首先在100％DMSO中稀释至适当浓度，然后1:50稀释 至生长培养基中来从10mM母液制备化合物2化合物稀释液。然后，将化 合物以1:10稀释加入到指定孔中(即，在每个孔中将20μL的稀释化合物 加入至180μL的培养基中)。在每个孔中，化合物的最终稀释为1:500， 其获得了0.2％的最终DMSO浓度。所有浓度重复三次。另外，所测试的每个板含有用参考化合物处理的细胞以评价测定间变化，并将所产生的IC50值用作接受测试数据的标准。使用参考化合物，PC-3细胞的细胞增殖测定 的差异系数为21.5％(n＝100)。所测试的化合物2的典型浓度为：5、1.5、 0.5、0.15和0.05μM。
在5％CO2，37℃下，将细胞暴露于测试化合物3天。使用基于通过四 唑盐还原为甲臜盐的代谢活性测量的WST-1测定评价细胞增殖。WST-1测 定是不需要清洗步骤的一步测定。在3天孵育结束时，将20μL WST-1 (Roche，目录号#11 644 807 001)加入到每个孔中并在5％CO2，37℃下 孵育1小时。在VICTORTM X2 multilabel酶标仪(PerkinElmer)上，在450nm测量吸光度。将原始数据作为文本文件保存，然后输入Activity Base(细 胞基SAR；Prolif-MTT，MTT-6pt-5plates unfixed fit Version2)。通过归一 化为DMSO对照值，软件(来自IDBS的XLfit)计算了每个化合物浓度下 的抑制百分比。确定每次重复的抑制百分比，然后将每组三个孔的3个值 进行平均。将抑制百分比曲线作图，并计算IC50值。
细胞裂解液中磷酸-AKT(S473)、磷酸-AKT(T308)、磷酸-S6RP(S235/S236)、磷酸- GSK3β(S9)和磷酸-PRAS40(T246)的确定。将细 胞以所需浓度(PC-3个细胞/孔)在96孔平底板中铺板，并使细胞在37℃， 5％CO2平衡过夜。第二天，在37℃，在5％CO2中用一定浓度范围内的化 合物2处理细胞1小时。在以下浓度：10、3、1、0.3、0.1、0.03和0.01μM 测试化合物2。孵育期后，用吸出器小心除去培养基。将板放置在冰上，并 将50μL 1X Tris裂解缓冲液加入到每个孔中。将板在4℃放置在震荡器上1 小时以裂解细胞。此时，将板在-80℃冷冻备用，或者如下所述立即测定磷 蛋白。为了监测测定间的差异度，在PC-3细胞测定中包含参考标准，并且 p-S6RP(S235/S236)测定的差异系数为9.3％(n＝50)，p-Akt(S473)测 定的差异系数为28.6％(n＝50)。
在室温下，将测定板与150μL MSD封闭缓冲液振荡孵育1小时。用 Tris清洗缓冲液将板清洗3次。然后，将35μL细胞裂解液加入孔中，并在 室温下振荡孵育1小时。从孔中除去溶液，用清洗缓冲液清洗板3次。然 后，在室温下将25μL适当的抗体溶液摇动孵育1小时。从孔中除去溶液， 用清洗缓冲液清洗板3次。然后，将150μL 1X MSD读取缓冲液T加入到 每个孔中。在SECTOR Imager酶标仪上读取板。
细胞裂解液中p-4E-BP1(T46)的确定。如详细描述中等规模测定的上 述部分中所述的所需密度将细胞铺板。在37℃，在5％CO2中用一定浓度 范围内的化合物2处理细胞1小时。以下列浓度：10、3、1、0.3、0.1、0.03 和0.01μM测试化合物2。与化合物孵育后，通过吸取除去培养基。然后， 将板放置在冰上，并将35μL Invitrogen细胞提取缓冲液(含有新鲜的PMSF 和蛋白酶抑制剂混合物)加入每个孔中。将所处理的细胞在冰上裂解总计 30分钟，然后在4℃振荡2分钟。此时，可以将板在-80℃冷冻用于随后的 分析，或者用Invitrogen 4E-BP1[pT46]测定试剂盒立即分析。
根据所提供的规程制备标准品，并将100μL的每种标准品加入到适合 的孔中。还包括仅含有细胞提取缓冲液或仅含有稀释剂缓冲液的样品作为 背景对照。然后，对于测试裂解液，将85μL标准稀释剂缓冲液加入每个 孔中。细胞裂解完成后，将15μL的每种测试裂解液加入至ELISA板的适 合的孔中至最终体积为100μL。将板轻敲使测试裂解液分散，然后使其在 黑暗中在室温下孵育2小时，此后倒出内容物并用1×清洗缓冲液清洗4次。 然后，将100μL检测抗体(抗4E-BP1[pT46])加入至每个孔中，并轻敲使 其分散。在室温下，在黑暗中与检测抗体孵育1小时(不振荡)。然后， 将板的内容物倒出，并用1×清洗缓冲液清洗板4次。然后，将100μL抗兔 IgG-HRP加入至每个孔中，轻敲使其分散，并在室温下在黑暗中孵育45分 钟(不振荡)。然后，将板的内容物倒出，并用1×清洗缓冲液清洗板4次。 然后，将100μL稳定的发色团加入至每个孔中，轻敲，并使其在黑暗中在 室温下反应20分钟(不振荡)。20分钟后，加入100μL终止溶液使反应 终止，如通过从蓝色至黄色的颜色变化所确认的。在VICTORTM X2 multilabel酶标仪(Perkin Elmer)上，在450nm测量吸光度。
细胞裂解液中磷酸-DNA-PK(S2056)的确定。在6孔板的每个孔中， 铺板100万个细胞。在5％CO2，37℃，以下列浓度：10、3、1和0.3μM 用化合物2处理细胞4小时。与化合物孵育后，通过吸取除去培养基，并 用PBS清洗细胞。然后，将板放置在冰上，并将100μL RIPA缓冲液(含 有PhoSTOP和蛋白酶抑制剂混合物)加入至每个孔中。将细胞刮下，并将 混悬液转移到冷的Eppendorf管中，并使其在冰上裂解总计30分钟。然后， 在4℃，将裂解液以14000rpm离心20分钟以除去细胞碎片。然后，将透 明的裂解液转移到新的冷冻的Eppendorf管中。
通过Bio-Rad蛋白测定(Bio-Rad：产品目录号500-0001)确定裂解液 的蛋白质浓度。然后，将来自每个裂解液的40μg蛋白质与LDS加载缓冲 液和还原剂(两者均至1×最终浓度)合并，并在70℃加热10分钟。然后， 将样品加载到NuPAGE Novex 3-8％Tris-乙酸盐凝胶上，并在150V下在1X Tris-乙酸盐SDS运行缓冲液中运行1小时。如凝胶规程中所述，将抗氧化 剂(500μL)加载到XCell SureLockTM Mini-Cell的缓冲液上室中。然后，在 4℃，使用1×NuPAGE转移缓冲液/20％甲醇溶液将蛋白质转移到硝化纤维 素膜上(100V，1.5小时)。然后，用PBS清洗膜，并在室温下在Odyssey 封闭缓冲液和PBS的1:1溶液中封闭1小时。然后，将检测丝氨酸2056处 磷酸化DNA-PK的一抗在封闭缓冲液/0.1％Tween-20中1:1000稀释。将β- 肌动蛋白用作加载对照，并以1:20000稀释。将膜在4℃振荡孵育过夜。第 二天，将膜用PBS/0.1％Tween-20清洗4次，每次5分钟。将二抗(山羊 抗兔AlexaFluor 680和山羊抗小鼠IRDye 800)在封闭缓冲液/0.1％ Tween-20/0.01％SDS中1:10000稀释，并加入至黑暗孵育箱中的膜上。在 室温下，振荡孵育1小时。然后，除去二抗溶液，并将膜用PBS/0.1％Tween-20 清洗4次，每次5分钟。最后，仅用PBS清洗以降低背景信号。然后，使 用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)扫描膜。
结果。在PC3癌细胞系中确定化合物2的生长抑制效力。图7提供了 PC-3细胞系中化合物2的剂量反应曲线的典型实例。在PC3细胞系中，如 通过IC50值所表示的化合物2的生长抑制效力平均地确定为0.14 μM±0.019。
通过评价4EBP1(T46，mTOR激酶的直接底物(图8B))和S6RP (S235/S236，通过TORC1复合物直接激活的p70S6激酶的底物(图8A)) 的磷酸化状态来追踪mTORC1复合物的活性。直接通过评价AKT(S473) (图8C)的磷酸化状态或者间接通过评价AKT底物GSK3β(S9)和PRAS40 (T246)的磷酸化状态追踪mTORC2复合物的活性。另外，监测Akt(T308， PDK1的磷酸化位点)的磷酸化状态。
显示化合物2在完整细胞中的两种复合物中抑制mTOR激酶靶标(表 4)。图8示出了化合物2抑制这些底物的典型剂量反应曲线。直接mTORC1 和mTORC2底物4E-BP1和AKT的抑制是亚微摩尔的。下游底物p-S6RP (S235/S236)和p-PRAS40(T246)的抑制也是亚微摩尔的。化合物2对 p-GSK3β的抑制不如对直接底物p-AKT(S473)或另一个间接底物p-PRAS40(T246)的抑制有效。AKT的完全活化需要通过PDK1在T308 上额外磷酸化，并且推测这与AKT(S473)的mTORC2磷酸化互相依赖。
在PC3中，示出了化合物2有效的mTOR途径胞内抑制和有效的抗增 殖活性。
表4
Figure BDA0002221440450000991
结论。化合物2在前列腺肿瘤细胞中显示出有效的生长抑制(IC50值： 0.14至1.31μM)。使用mTORC1活性(4E-BP2(T46)直接和S6RP (S235/S236)间接)和mTORC2活性(AKT(S473)直接和GSK3β(S9) 和PRAS40(T246)间接)的特异性分子磷酸生物标志物，证明化合物2 在完整细胞中抑制这两种复合物中的mTOR激酶靶标。直接mTORC1和 mTORC2底物4E-BP1和AKT(S473)以及下游底物的亚微摩尔抑制。
化合物1在PC3人前列腺癌异种移植模型中的抗肿瘤活性
耐受性研究。对4组具有PC3肿瘤的雌性SCID小鼠(n＝4每组)每天 口服剂量施用媒介物或化合物1(10、25或50mg/kg)，施用5天。在每 个剂量组中，在最后一次剂量后24小时采集血浆和肿瘤样品。
效力研究。在当肿瘤体积达到约100mm3或500mm3时开始的整个研 究中，以BID、QD、Q2D、Q3D、Q5D或Q7D向具有PC3肿瘤的雌性SCID 小鼠组(n＝5至10/组)口服剂量施用媒介物或化合物1(0.3mg/kg至50 mg/kg)(消退研究)。对BID剂量组，以早晚剂量之间间隔10小时剂量 施用。在阳性对照组中，通过腹膜内(IP)途径Q3D施用雷帕霉素。在每 次研究结束时，采集血浆和/或肿瘤样品。
下表5示出了实验设计。
表5
Figure BDA0002221440450000992
Figure BDA0002221440450001001
Figure BDA0002221440450001011
药代动力学/药效学研究。对具有PC3肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝4 每组)口服剂量施用单剂量的媒介物或化合物1。如所述的，在化合物施用 后的不同时间点采集血浆和肿瘤样品。
血浆和肿瘤采集时间点为PK/PD研究的每个终止时间点。
化合物1在4、8和24小时；媒介物对照在24小时。
化合物1在1、3、8、16、24、48和72小时；媒介物对照在72小时。
化合物1在1、3、8、16、24、48和72小时；媒介物对照在72小时。
化合物1在0.5、2、4、6、10和24小时；媒介物对照在24小时。
实验程序-耐受性和效力研究。
细胞系和培养-PC3细胞系得自American Tissue Culture Collection (ATCC)(Gaithersberg,MD)并且在含有具有2mM L-谷氨酰胺的Ham's F12K培养基的生长培养基中生长，所述培养基调节以含有1.5g/L碳酸氢钠 和10％胎牛血清。使用胰蛋白酶-EDTA，将细胞从组织培养瓶分离。离心 后，将细胞颗粒在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中悬浮并使用血球计计数。将 Matrigel加入至细胞悬液中以将最终体积调节至2×106个细胞/0.1mLMatrigel:PBS的1:1混合物。
肿瘤细胞接种-使用吸入的异氟烷使小鼠麻醉，然后使用配备有26号针 头的1mL无菌注射器以0.1mL在Matrigel中的单细胞悬液将PC3肿瘤细 胞皮下接种至右后腿。接种后，将小鼠返回至微分离器(microisolator)笼 中。
动物的随机分组-接种后，在随机分组前使肿瘤生长至约100mm3或500 mm3。对于效力研究，使用具有约100mm3的肿瘤的动物。肿瘤达到100mm3所需的典型天数为9至11天。测量每只动物的肿瘤，并且在研究中包括肿 瘤在100至200mm3之间的动物。对于耐受性和消退研究，使用肿瘤约500 mm3(300-500mm3范围内)的动物。肿瘤达到500mm3所需的典型天数为20至22天。然后，将动物随机分配至不同的笼中，并且将笼随机分配至媒 介物、阳性对照或测试制品组。在右耳上用金属耳标标记所有小鼠。典型 的效力研究组包括8至10只动物。耐受性研究组包括4-6只动物。
测试制品制备和施用-在0.5％CMC和0.25％吐温-80的水溶液中制备 化合物1的混悬液。使用TeflonTM研棒和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨器) 将制剂均质化。在剂量之间，在4℃，在黑暗中，使用磁力搅拌器在恒定搅 拌下储存配制的化合物。通过口服管饲法施用测试制品和媒介物。将阳性 对照(雷帕霉素)制备为2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶液 并通过IP注射施用。将无菌注射器和管饲针用于化合物施用。在使用前用70％乙醇喷雾的生物安全柜中进行包括注射在内的所有程序。
耐受性研究-在整个研究期间，向小鼠每天剂量施用1次媒介物或化合 物1。每天监测小鼠的临床征象和体重变化。研究结束时，将小鼠安乐死并 采集血浆和肿瘤样品用于PK/PD确定。使用MSD技术测量PD标志物pS6 和pAkt。
肿瘤测量-在治疗开始前确定肿瘤体积并将其看作起始体积。此后，在 整个研究期间每周测量两次肿瘤。使用以毫米为单位的数字卡尺测量每个 肿瘤的长轴和短轴。使用下式计算肿瘤体积：宽2×长/2。肿瘤体积以立方 毫米(mm3)表示。
体重测量-在治疗开始前，使用数字天平记录初始体重。使用初始体重 测量计算研究过程中体重百分比的变化。在肿瘤测量的同时，每周测量两 次每只动物的体重。如果在研究过程中注意到显著降低，则更频繁地测量 体重。
实验终止-最后一次测量后，通过采集血浆和肿瘤样品来终止实验以进 行PK和PD测量。通过LC-MS/MS确定血浆和肿瘤中的化合物浓度。使用 MSD技术测量PD标志物pS6和pAkt。
血浆样品的采集-在测试制品的最后一次剂量之后，通过眼球后取血在 预定时间点采集血液样品。在剂量施用期间采集血浆样品(例如，用于Q2D 剂量施用组，在剂量后48小时内采集样品)。使用具有肝素的血浆分离管 将血液样品处理为血浆。
组织样品采集-最后一次取血后，通过CO2窒息将动物安乐死并切出肿 瘤。将一小部分肿瘤(约100mg)放置在预称重的小瓶中并在液氮中快速 冷冻以用于化合物确定。将剩余组织在液氮中快速冷冻和/或在福尔马林缓 冲液中固定以用于PD测量。
实验程序-药物动力学和药效学研究
将具有300至500mm3范围内的PC3肿瘤的雌性SCID小鼠混合在一起， 并随机分配至媒介物或化合物1处理组。在剂量施用后的预定时间点，将 小鼠安乐死并采集血浆和肿瘤样品用于PK/PD确定。通过LC-MS/MS确定 血浆和肿瘤中的化合物浓度。使用Mesoscale技术测量PD标志物pS6和 pAkt。
对于Mesoscale discovery测定，将组织样品在含有蛋白酶和磷酸酶抑制 剂的裂解缓冲液中均质化并在4℃以1200rpm离心10分钟。将上清液在4℃ 超声处理1分钟，等分并在-80℃储存。使用BCA蛋白测定试剂试剂盒 (Thermo Scientific)确定样品中的蛋白质浓度。使用用于测量pS6的Meso Scale Discovery试剂盒和规程和pAkt/总Akt试剂盒。用封闭溶液将pS6、 pAkt/总Akt点样的MSD 96孔板封闭5分钟，然后用清洗缓冲液清洗。将 25毫克肿瘤裂解液加入至每个孔中并孵育2小时，然后用清洗缓冲液清洗 4次。将检测抗体加入至每个孔中并在4℃，在黑暗中孵育1小时。然后， 清洗板并使用MSD SECTORTM仪读取结合的抗原。
实验程序-作用机制研究
为了确定化合物1的作用机制，以25mg/kg QD向具有PC3肿瘤的小 鼠口服剂量施用媒介物或化合物1，施用6天。以4mg/kg Q3D，IP剂量施 用阳性对照雷帕霉素6天。在媒介物、化合物1或雷帕霉素的最后一次剂 量后两小时，将小鼠安乐死并切下肿瘤。将肿瘤在液氮中快速冷冻并处理 用于免疫组织化学(IHC)和TUNEL。
免疫组织化学-将肿瘤样品的5至10微米厚的冷冻切片用于IHC。使用 抗-Ki-67抗体，通过IHC评价细胞增殖标志物Ki-67的表达。将抗-CD-31 抗体用于确定血管密度，并且它是肿瘤血管生成的量度。在室温下，将冷 冻切片在4％多聚甲醛中固定10分钟，在PBS中清洗，封闭并用正常山羊 血清和triton x-100透性化。然后，将切片与一抗孵育(过夜)，然后与二 抗一起孵育(60分钟)。清洗切片，用Hoechst染色剂复染并用抗褪色试 剂封固。对于双标记法(Ki-67和CD-31)，将一抗和二抗的混合物用于孵 育。在每个测定中包括阳性对照和阴性对照。阳性对照包括已知与所述抗 体反应的切片。阴性对照不包括一抗或二抗。使用配备有荧光检测装置和 与计算机连接的数字照相机的Nikon E800显微镜使切片显像。
细胞凋亡TUNEL测定-为了检测凋亡细胞，使用荧光原位细胞死亡检 测试剂盒(Roche Biosciences)。在室温下，将5至10微米厚的冷冻切片 在4％多聚甲醛中固定15分钟，清洗，用0.3％triton X-100和0.1％柠檬酸 钠在PBS中的溶液透性化10分钟。然后，将切片在PBS中清洗并在黑暗 中，在37℃与含有TdT酶的标记溶液孵育1小时。在PBS中清洗切片， 在室温下用Hoechst染料(0.4μg/mL)复染10分钟，在Prolong Gold抗褪色 试剂中封固。
免疫组织化学的定量-使用Metamorph软件，对处理用于细胞凋亡或对 增殖细胞(Ki-67)或血管染色的组织切片定量。使用20×物镜，通过来自 每个处理组或对照的3至4个肿瘤，每个肿瘤2至4个切片，每个切片的5 个不同视野进行定量。将所关心区域表示为阈值区域占总区域的百分比。
结果-具有PC3肿瘤的小鼠中化合物1的耐受性。在异种移植研究的准 备中，进行5-天耐受性研究。在具有PC3肿瘤的SCID小鼠中，以10、25 或50mg/kg QD口服剂量施用化合物1。第5天时(第4次剂量后24小时)， 50mg/kg剂量组中的动物减少了>17％的起始体重。将该组中的动物安乐死。 第6天时(第5次剂量后24小时)，25mg/kg和10mg/kg组中的动物分别减少了9％和4％的起始体重。基于这些数据，选择10和25mg/kg剂量进 行异种移植研究。
耐受性研究结束时，采集血浆和肿瘤样品并处理以用于PK/PD分析。 在第5天，与10和25mg/kg组(血浆水平分别为：0.08±0.06和0.84±0.41μM) 相比，在剂量施用50mg/kg的小鼠的血浆(7.3±2.4μM)和肿瘤(4.7±1.3μM) 中观察到高浓度的化合物1。比血浆和肿瘤中预期化合物1浓度高的该浓度 可能是由于反复剂量施用的所述化合物的积累所造成的。以10mg/kg剂量 水平，在最后一次剂量后24小时采集的肿瘤中存在pS6(22％)和pAKT(28％)的中度抑制；然而，在24小时时间点，在以25和50mg/kg剂量 施用的动物肿瘤中，两种PD标志物被显著抑制(数据未显示)。
结果-化合物1在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。期初，在每天一 次剂量施用范例中，以10和25mg/kg测试化合物1的抗肿瘤活性。当肿瘤 体积在158至172mm3的范围内时，在第11天开始剂量施用。在第31天， 媒介物处理组中的肿瘤测量为712±68mm3。当与第31天时的媒介物相比 时，阳性对照组(雷帕霉素4mg/kg Q3D)中所有动物显示出显著(p<0.001) 较小的肿瘤。图9中，对每个处理组所表示的肿瘤抑制％为在第31天，与 媒介物对照相比时的肿瘤体积减小。化合物1-处理组显示出剂量依赖性肿 瘤抑制(图9)。通过与第11天的平均起始肿瘤体积相比，第31天时较小 的平均肿瘤体积示出了以25mg/kg使用化合物1时的肿瘤消退迹象(第31 天时的123mm3，相对于第11天时的158mm3)。第31天，与媒介物对照 组相比，10和25mg/kg化合物1处理的动物的肿瘤体积分别减小了46.1％ 和86.7％。两剂量水平与对照显著不同(p<0.001)(712mm3 vs.383mm3， 10mg/kg和123mm3，25mg/kg)。
第31天，除25mg/kg化合物1组外，将所有研究组安乐死。使25mg/kg 化合物1剂量组中的动物在无剂量施用的情况下再存活3周(图9中的条 线表示化合物处理的持续时间)。在无剂量施用期间，肿瘤生长恢复。当 在第52天平均肿瘤生长达到约427mm3时，施用化合物1(25mg/kg)的 第二个每日剂量施用循环，再施用3周。在第二个剂量施用循环期间，观 察到约11天的肿瘤停滞。平均肿瘤体积保持在427mm3至397mm3之间。 此后，观察到肿瘤再生长。在第二循环结束时，肿瘤体积为约729mm3。
在剂量施用媒介物、10mg/kg的化合物1或阳性对照的组中观察到体 重无显著变化(数据未显示)。在第一次循环结束时，25mg/kg剂量组中的 小鼠降低了约10％的初始体重。一旦剂量施用停止，动物体重立即增加。 第二次剂量施用循环期间，体重变化为约5％。
在第一次剂量施用循环结束时，在10mg/kg组中，在最后一次剂量后 2和24小时采集血浆和肿瘤样品并分析化合物水平和PD标志物。在最后 一次剂量后2小时检测到约2μM的化合物1，而在24小时，血浆中化合 物的量是可忽略的。同时，在2小时，两个PD标志物pS6和pAkt受到抑 制，但是在24小时升高至对照水平(图10)。
设计另一个研究以确定以25和50mg/kg剂量水平间歇剂量施用(即 Q2D、Q3D、Q5D和Q7D)时PC3异种移植模型中化合物1的抗肿瘤活性 (图11)。在当平均肿瘤体积在116至146mm3范围的第10天时开始剂量 施用。在第31天，3周剂量施用期结束时，媒介物处理的肿瘤的平均体积 为813±60mm3。在第31天，阳性对照雷帕霉素显著抑制肿瘤(p<0.001)。 在图11中表示的每个处理组的肿瘤抑制％代表与媒介物对照相比，第31 天时肿瘤体积的减小。当与媒介物对照相比时，在50mg/kg剂量水平，以 Q3D时间表实现了最大效力(82％抑制)，而以Q5D和Q7D时间表，不 太频繁的剂量施用产生了不太稳健(分别为61％和49％)但是统计学显著 (p<0.001)的肿瘤抑制。以QD、Q2D和Q3D剂量施用计划表测试25mg/kg 剂量水平。以25mg/kg QD使用化合物1时，观察到了肿瘤消退。以Q2D 和Q3D剂量施用时，分别观察到了72％和61％的显著(p<0.001)肿瘤抑 制。
除了25mg/kg QD组的化合物1外，在任何处理组中未观察到显著体 重变化。在研究期间，25mg/kg QD剂量组中的动物减少了约10％的体重(数 据未显示)。
在最后一次施用化合物1后，在各个时间点采集血浆样品并分析化合 物。对于每个剂量组，计算的血浆AUC值为：
25mg/kg QD：122μM·hr(AUC0-24h)
25mg/kg Q2D：99μM·hr(AUC0-48h)
25mg/kg Q3D：77μM·hr(AUC0-72h)
50mg/kg Q3D：228μM·hr(AUC0-72h)
50mg/kg Q5D：359μM·hr(AUC0-120h)
设计另一个研究以测试PC3异种移植模型中以5和10mg/kg BID剂量 施用的化合物1的抗肿瘤活性(图12)。在当平均肿瘤体积在123至131mm3之间的第10天时开始剂量施用。在第31天，3周剂量施用期结束时，媒介 物处理的肿瘤的平均体积达到875±80mm3。使用雷帕霉素，观察到了肿瘤 生长的显著(p<0.001)抑制。使用化合物1处理，观察到了剂量依赖性肿 瘤抑制。当与媒介物对照相比时，在5和10mg/kg的化合物1处理组中肿 瘤体积减小分别为64.9％和79.9％(图12)。以5mg/kg剂量水平的化合物 1，观察到了最低有效剂量，如通过65％的肿瘤体积抑制所确定的。
在本研究的任何组中，未观察到统计学显著的体重变化(数据未显示)。
在化合物1的最后一次剂量后，在各个时间点采集血浆样品并分析化 合物水平。化合物暴露大致与剂量成正比。如下表6所示，5和10mg/kg 剂量水平的总血浆AUC0-10h值分别为8.6和23.7μM·hr。5和10mg/kg的 计算的血浆游离分数AUC0-10h值分别为1.0和2.8μM·hr(化合物1的小鼠 血浆蛋白结合为88％)。
表6
时间(hr)5mg/kg 血浆浓度(μM)
1 2.91±0.68
2 1.29±0.28
4 0.57±0.17
6 0.81±0.51
8 0.41±0.28
10 0.21±0.13
24 0.60±0.13
设计另一个研究，从而在已建立的大PC3肿瘤中测试化合物1的抗肿 瘤活性以确定所述化合物是否会导致肿瘤消退(图13)。在当平均肿瘤体 积在450至486mm3之间的第20天时起始剂量施用。在第43天剂量施用 期结束时，媒介物处理的肿瘤的平均体积达到1773±113mm3。阳性对照雷 帕霉素导致肿瘤生长停滞。雷帕霉素处理组的肿瘤体积显著(p<0.001)小 于媒介物处理组。
以3个剂量水平(1、5和10mg/kg)，BID，测试化合物1。图13中 对每个处理组所表示的肿瘤抑制％表示在第43天，当与媒介物对照相比时 肿瘤体积减小。以10mg/kg BID，肿瘤抑制优于阳性对照。在该剂量水平， 化合物1导致PC3肿瘤消退。在第43天剂量施用期结束时，平均肿瘤体积 显著(p<0.01)小于第20天，剂量施用开始时的平均起始体积(第43天时的343.6±32.6vs.第20天时的482.2±12.6mm3)。以5mg/kg BID施用的化 合物1导致肿瘤生长停滞，而当与媒介物处理的动物相比时，1mg/kg BID 显著(p<0.01)减慢了肿瘤生长。起初在剂量施用的前2周内，以25mg/kg Q2D施用的化合物1导致肿瘤消退。在第43天剂量施用期结束时，肿瘤体 积与第20天时的起始体积类似(第43天时的549.4±45.7mm3 vs.第20天时 的475.1±19.6mm3)。由于体重下降过度，在第26天将化合物1 25mg/kg QD 组中的动物安乐死(图13)。
除了化合物1 25mg/kg QD剂量组外，在研究中，在任何组中未观察到 统计学显著的体重变化(图9)。在第26天，25mg/kg QD组中的动物降低 了超过19％的初始体重，并将它们安乐死。
在化合物1的最后一次剂量后，在各个时间点采集血浆样品并分析化 合物水平。在1和5mg/kg剂量组之间，在血浆中观察到了大致剂量成正比 的化合物暴露，但是对于10mg/kg处理，观察到了高于剂量成正比的增长。 BID剂量施用时，对于1、5和10mg/kg组，计算的总血浆AUC0-10hr值 分别为1.5μM·hr、8.7μM·hr和26μM·hr。计算的游离分数AUC0-10hr分别 为0.18μM·hr、1.0μM·hr和3.1μM·hr(化合物1小鼠血浆蛋白结合为88％)。 对于25mg/kg Q2D剂量组，计算的总血浆AUC0-48hr值为112μM·hr。对 于25mg/kg Q2D剂量组，计算的血浆游离分数AUC0-48hr值为13.4μM·hr。
结果-具有PC3肿瘤的小鼠中化合物1的药代动力学/药效学。在施用单 一剂量的化合物后，确定了血浆和肿瘤中化合物1的暴露与肿瘤mTOR途 径-相关PD标志物的抑制之间的PK/PD关系。测量了肿瘤中pS6(mTORC1 的PD标志物)和pAkt(mTORC2的PD标志物)水平，并与血浆和/或肿 瘤中化合物的暴露相关联。在各个剂量水平(0.3、1、10、25、30、50和100mg/kg)研究PK/PD关系。在30和100mg/kg，在剂量施用后的4、8 和24小时采集血浆和肿瘤样品。在血浆和肿瘤化合物水平以及肿瘤中pS6 和pAkt水平之间存在剂量和时间依赖性关系(数据未显示)。在两个剂量 水平，24小时内pS6和pAkt受到显著(p<0.001)抑制(pS6：30和100mg/kg 时，分别为78％和91％抑制；pAkt：30和100mg/kg时，分别为78％和86％ 抑制)。在>1μM的两个剂量水平，在剂量后24小时的血浆中检测到了化 合物1(对于30和100mg/kg，分别为1.15±0.62和2.55±0.60μM)。
在另一个研究中，时间点进一步延伸至以25和50mg/kg施用化合物1 后的72小时。肿瘤内的化合物浓度反映了多个时间点的血浆浓度。在25 (图14和表7)和50mg/kg，观察到了剂量与时间依赖性PK/PD的关系(数 据未显示)。在25mg/kg，>80％的pS6抑制水平持续长达24小时，而观 察到长达16小时的>60％的pAkt抑制。在48和72小时，当血浆和肿瘤中 化合物浓度显著降低时(在48和72小时，血浆和肿瘤中均<0.03μM)，PD 标志物抑制减弱。
表7
PD标志物 抑制(％)
剂量 样品采集时间(h) pS6 pAkt
25mg/kg 1 87.9 89.1
3 95.1 73.6
8 92.3 71.6
16 92.1 71.7
24 83.7 34.5
48 47.2 40.5
72 68.3 44.1
10mg/kg 1 79.5 88.6
3 91.9 79.2
PD标志物 抑制(％)
剂量 样品采集时间(h) pS6 pAkt
10mg/kg 8 91.2 64.1
16 32.4 41.7
24 32.7 46.1
48 39.5 41.4
72 47.9 38.6
1mg/kg 0.5 80.8 72.1
2 82.8 66.7
4 78.6 66.5
6 53.1 39.2
10 14.4 52.3
24 20.6 55.9
说明：BLQ＝低于定量限
在10mg/kg，进一步确定PK/PD关系(图15；表6)。施用化合物1 后，在血浆浓度大于1μM时，观察到长达8小时的pS6(>80％)和pAkt (>60％)的显著(p<0.001)抑制。超过8小时，当血浆和肿瘤中化合物浓 度降低(0.17μM血浆浓度)，PD标志物抑制减弱，但仍显著(P<0.01)低 于媒介物对照。
以1mg/kg(图16)和0.3mg/kg(表8)的低剂量检验PK/PD关系。 在0.3mg/kg和1mg/kg，分别观察到长达2小时(数据未显示)和4小时 的约80％的pS6抑制。仅在1mg/kg观察到显著(p<0.01)pAkt抑制。在 1mg/kg剂量水平，与>80％的pS6抑制和>60％的pAkt抑制有关的血浆浓度 为0.19±0.1μM。以0.3mg/kg剂量水平，最大化合物1血浆浓度为0.5h时 间点时的0.23±0.03μM。在该时间点，观察到81％的pS6抑制，但是未观察 到pAkt抑制(数据未显示)。
化合物1PK/PD研究的数据显示需要>0.2μM的血浆浓度以抑制>80％ 的pS6和>60％的pAkt。5mg/kg BID剂量水平(最小有效剂量)时，血浆 浓度维持在0.2μM以上8小时，并且这导致效力研究中65％的肿瘤体积减 小和消退研究中的肿瘤停滞。基于化合物1血浆浓度和PD生物标志物抑制 的PK/PD关系以及PC3异种移植中化合物1血浆浓度和肿瘤体积减小数据 之间的关系，每天施用两次，将暴露水平和生物标志物抑制程度维持8小 时在PC-3肿瘤中赋予了良好的抗肿瘤效力。
结果-PC3肿瘤中的作用机制研究。为了确定化合物1是否引起PC3异 种移植中的细胞凋亡，在第6天，在最后一次剂量后2小时收获来自媒介 物(口服，QD，6天)、化合物1(25mg/kg，口服，QD，6天)和雷帕 霉素处理(4mg/kg，IP，Q3D，6天)的动物的肿瘤，并处理用于标记凋亡 细胞的TUNEL。在该测定中，末端转脱氧核苷酰酶(TdT)将FITC标记 的核苷酸原位掺入到DNA链断裂的末端。可以使用配备有荧光附加器的显 微镜检测FITC标记的核苷酸(代表具有DNA链断裂的细胞，细胞凋亡的 标志)。在媒介物处理的PC3肿瘤中观察到了相对少(0.2％)的TUNEL 阳性细胞(图17)。在化合物1和雷帕霉素处理的肿瘤中，TUNEL-阳性细 胞数目相当(图17)。与媒介物对照相比，在化合物1和雷帕霉素处理的 肿瘤中观察到了TUNEL-阳性细胞的约两倍增加。这些数据表明细胞凋亡似 乎对所观察到的化合物1的体内抗肿瘤活性具有一定贡献。
在第6天，在最后一次剂量后2小时收获来自媒介物(口服，QD，6 天)、化合物1(25mg/kg，口服，QD，6天)或雷帕霉素(4mg/kg，IP， Q3D，6天)处理的动物的肿瘤，并处理用于免疫组织化学。将使用抗-Ki-67 抗体的免疫组织化学用于确定化合物1是否通过阻断体内肿瘤细胞增殖来 抑制肿瘤生长。Ki-67是细胞中表达的核抗原。已证明了S期中增殖细胞的 份数和Ki67指数之间的强相关。用抗-CD-31抗体对肿瘤切片共染色以确定 化合物的抗血管生成活性。CD-31(也称为PECAM-1)抗体识别内皮细胞 膜上表达的CD-31分子，并参与它们的粘附相互作用。用Hoechst染料复 染核。使用Metamorph软件定量增殖细胞和微血管并表示为阈值区域的百 分比。
在媒介物处理的PC3肿瘤中存在显著数目的增殖细胞(约8.5％，表示 为Ki-67正阈值区域)(图18)。与媒介物处理的肿瘤相比，在化合物1 处理的肿瘤中，增殖细胞数目减小84％(p<0.001)。在媒介物对照PC3肿 瘤切片中，约3％的阈值区域包含CD-31-阳性血管，如通过CD-31免疫组 织化学所确定的。与媒介物处理的肿瘤相比，化合物1处理的PC3肿瘤中， CD-31阳性血管显著(p<0.01)较少(图18)。这些数据表明化合物1的 抗增殖活性、凋亡活性和抗血管生成活性是化合物1抗肿瘤活性的潜在可 能机制。
结论。这些研究表明以下结果：
使用mTOR激酶抑制剂化合物1处理以剂量和时间表依赖的方式显著 抑制PC3前列腺肿瘤生长。
抑制PC3肿瘤生长所需的最小有效剂量为5mg/kg BID。最小有效剂量 时，总血浆AUC(0-10h)为8.6μM·hr。最小有效剂量时，血浆中游离份 数的AUC(0-10h)为1.0μM·hr。
化合物1处理的PC3肿瘤中mTOR途径标志物pS6和pAkt的显著抑 制表明所观察到的化合物1的抗肿瘤活性是通过mTOR途径的mTORC1和 mTORC2复合物的抑制所介导的。
在PC-3肿瘤中，PK-PD关系表明对于大于0.2μM的总药物血浆浓度， 获得了>80％的pS6抑制和>60％的pAKT抑制。每天施用两次，将>0.2μM 的血浆水平和这种生物标志物抑制程度在PC-3肿瘤中维持8小时赋予了良 好的抗肿瘤效力。
免疫组织化学数据表明所观察到的化合物1的抗肿瘤活性不仅是由于 肿瘤细胞增殖的抑制，还是由于化合物1体内凋亡和抗血管生成活性的提 高。
化合物2在PC3人前列腺癌异种移植模型中的抗肿瘤活性
在0.5％CMC和0.25％吐温-80的水溶液中制备化合物2的混悬液。以 5mL/kg的量，剂量施用媒介物和测试制品。以10mL/kg的量，剂量施用阳 性对照雷帕霉素。
效力和作用机制研究。在整个研究中，当肿瘤体积达到约150mm3时 开始，向具有PC3肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝8至10/组)口服剂量施用 以媒介物或化合物2(剂量在0.25至5mg/kg的范围内)。在早晚剂量间， 以10小时间隔向每天两次(BID)剂量组剂量施用。在阳性对照组中，通 过腹膜内(IP)途径Q3D(每隔三天)施用雷帕霉素。在每次研究结束时，采集血浆和/或肿瘤样品。
下(表8)中示出了实验设计。
表8
Figure BDA0002221440450001101
Figure BDA0002221440450001111
药代动力学/药效动力学研究。对具有PC3肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝4 每组)口服剂量施用单剂量的媒介物或化合物2。如所述的，在化合物施用 后的不同时间点采集血浆和肿瘤样品。
血浆和肿瘤采集时间点为PK/PD研究的每个终止时间点。
化合物2(1至10mg/kg)，1、3、6、10和24小时；媒介物对照，24 小时。
化合物2(0.1至0.3mg/kg)，0.5、1、3、6、10和24小时；媒介物 对照，24小时。
DNA-PK抑制的动力学。对具有PC3肿瘤的SCID小鼠组(n＝4每组) 每天口服剂量施用5mg/kg的化合物2或媒介物，施用6天(QDx6)。在 最后一次剂量后3、6、10、24、36和48h采集肿瘤，并处理用于免疫组织 化学。
实验程序。PC3细胞系得自American Tissue Culture Collection(ATCC)(Gaithersburg,MD)并且在含有具有2mM L-谷氨酰胺的Ham's F12K培养 基的生长培养基中生长，所述培养基调节以含有1.5g/L碳酸氢钠和10％胎 牛血清。使用胰蛋白酶-EDTA，将细胞从组织培养瓶分离。离心后，将细 胞颗粒在PBS中悬浮并使用血球计细胞计数。将Matrigel加入至细胞悬液 以调节最终体积至2×106个细胞/0.1mL Matrigel:PBS的1:1混合物。
使用吸入的异氟烷使小鼠麻醉，然后使用配备有26号针头的1mL无菌 注射器以0.1mL在Matrigel中的单细胞悬液将PC3肿瘤细胞皮下接种至右 后腿上。。接种后，将小鼠返回至微隔离器(microisolator)笼中。
动物接种后，在小鼠随机分布之前，使肿瘤生长至约150mm3。肿瘤达 到150mm3所需的典型天数为8至9天。测量每只动物的肿瘤，并且在研 究中包括肿瘤在130至155mm3之间的动物。然后，将混合的动物随机分 配至不同的笼中，并且将笼随机分配至媒介物、阳性对照或测试制品组。 在右耳上用金属耳标标记所有小鼠。典型组包括9至10只动物。
以5mg/kg，在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液中配制化合物2 (作为混悬液)。使用TeflonTM研棒和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨器) 使制剂均质化。直接从5mg/kg(1mg/mL)母液制备用于较低剂量的稀释。 剂量间，将配制的化合物在黑暗中，在4℃，使用磁力搅拌器在恒定搅拌下 保存。每3天配制化合物。通过口服管饲法施用测试制品和媒介物。将阳 性对照(雷帕霉素)制备为2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶 液并通过IP注射施用。将无菌注射器和管饲针用于化合物施用。在使用前 用70％乙醇喷雾的生物安全柜中进行包括注射在内的所有程序。
在治疗开始前确定肿瘤体积并将其看作起始体积。此后，在整个研究 期间每周测量两次肿瘤。使用以毫米为单位的数字卡尺测量每个肿瘤的长 轴和短轴。使用下式计算肿瘤体积：宽2×长/2。肿瘤体积表示为立方毫米 (mm3)。
在治疗开始前，使用数字天平记录初始体重。使用初始体重测量计算 研究过程中体重百分比的变化。在肿瘤测量的同时，每周测量两次每只动 物的体重。如果在研究过程中注意到显著降低，则更频繁地测量体重。
最后一次测量后，通过采集血浆和肿瘤样品终止实验来进行PK和PD 测量来。通过LC-MS/MS技术确定血浆中的化合物浓度。使用MSD技术 测量PD标志物pS6RP和pAKT(S473)。
在测试制品的最后一次剂量之后，在24小时内的预定时间点通过眼球 后取血采集血液样品。使用含肝素的血浆分离管将血液样品处理为血浆。
最后一次取血后，通过CO2窒息将动物安乐死并切出肿瘤。将小肿瘤 块(约100mg)放置在预称重的小瓶中并在液氮中快速冷冻以用于化合物 确定。将剩余组织在液氮中快速冷冻和/或在福尔马林缓冲液中固定以用于 PD测量。
将具有300至500mm3范围内的PC3肿瘤的雌性SCID小鼠混合在一 起，并随机分配至媒介物或化合物2处理组。在剂量施用后的预定时间点， 将小鼠安乐死并采集血浆和肿瘤样品用于PK/PD确定。通过LC-MS/MS确 定血浆和肿瘤中的化合物浓度。使用MSD技术测量PD标志物pS6RP和 pAKT(S473)。使用IHC测量总DNA-PKcs和磷酸-DNA-PK(pDNA-PK(S2056))水平的调节。
Meso Scale Discovery测定。将组织样品在含有对硝基苯基磷酸酯 (pNPP)、偏钒酸钠(NaVO3)、二硫苏糖醇(DTT)以及蛋白酶和磷酸 酶抑制剂的裂解缓冲液(0.5g/mL)中均质化，并在4℃，以1200rpm离心 10分钟。将上清液在4℃超声处理1分钟，等份，并在-80℃储存。
使用BCA蛋白测定试剂试剂盒确定样品中的蛋白质浓度。
将MSD电化学发光免疫测定试剂盒和规程用于测量pS6RP和pAKT (S473)/总AKT。将用抗pS6RP(S235/236)、pAKT(S473)和总AKT 的抗体点样的MSD 96孔板用封闭溶液封闭5-60分钟，然后用清洗缓冲液 清洗。然后，将25μg肿瘤裂解液加入至每个孔中并孵育2小时，然后用清 洗缓冲液清洗4次。将检测抗体加入至每个孔中，并在黑暗中，在4℃孵 育1小时。然后，清洗板并使用MSD SECTORTM仪读取结合的抗原。
作用机制研究。为了确定化合物2的可能作用机制，以5mg/kg QD向 具有PC3肿瘤的小鼠口服剂量施用媒介物或化合物2，施用6天。在第1、 4和6天，以4mg/kg IP剂量施用阳性对照雷帕霉素。在媒介物、化合物2 或雷帕霉素的最后一次剂量后2小时，将小鼠安乐死并切下肿瘤。将肿瘤 在液氮中快速冷冻并处理用于免疫组织化学(IHC)和TUNEL。
免疫组织化学-将5至10微米(μm)厚的冷冻切片用于IHC。使用对 总蛋白或S2056处磷酸化位点特异的各自抗体评价总DNA-PKcs和磷酸 -DNA-PK(pDNA-PK(S2056))水平的调节。使用抗-Ki67抗体，通过IHC 评价细胞增殖标志物Ki67。将抗-CD31抗体用于确定血管密度，它是肿瘤 血管生成的量度。将冷冻切片在室温下在4％多聚甲醛中固定10分钟，在PBS中清洗，封闭，并使用5％正常山羊血清和0.3％Triton X 100透性化。 然后，将切片与一抗(抗-DNA-PK和抗-pDNA-PK(S2056)[对两者均为 1μg/mL]，2小时，并且对抗-Ki67[0.8μg/mL]和抗-CD31[15.6μg/mL]，过夜) 孵育，然后与二抗的1:500稀释孵育(60分钟)。清洗切片，用Hoechst 染料(0.4μg/ml)复染，并用抗褪色试剂封固。将双标记法用于检测相同组织切片中的DNA-PKcs和pDNA-PK(S2056)或Ki67和CD31。对于双标 记法，将一抗的混合物，然后将二抗的混合物用于孵育。在每个测定中包 括阳性对照和阴性对照。阳性对照包括已知与所述抗体反应的切片。阴性 对照不包括一抗或二抗。对pDNA-PK(S2056)抗体实施以下特异性对照：
·缺少一抗或二抗
·封闭肽对照：在加入组织切片前，将pDNA-PK(S2056)一抗 与50倍过量的封闭肽一起预孵育。
·磷酸酶消化：为了确定pDNA-PK(S2056)磷酸-抗体的特异性， 在加入一抗前，将组织切片与1000单位的λ蛋白磷酸酶一起孵 育(以消化组织切片中蛋白质上的磷酸基团)。
使用配备有荧光检测装置和与计算机连接的数字照相机的Nikon E800 显微镜使切片显像。
细胞凋亡TUNEL测定-为了检测凋亡细胞，使用荧光原位细胞死亡检 测试剂盒(Roche Biosciences)。在室温下，将5至10μm厚的冷冻切片在 4％多聚甲醛中固定15分钟，清洗，用0.3％Triton X-100和0.1％柠檬酸钠 在PBS中的溶液透性化10分钟。然后，将切片在PBS中清洗并在黑暗中， 在37℃与含有TdT酶的标记溶液一起孵育1小时。将切片在PBS中清洗， 在室温下用Hoechst染料(0.4μg/mL)复染10分钟，并在Prolong Gold抗 褪色试剂中封固。
免疫组织化学的定量-使用Metamorph软件，对处理用于细胞凋亡或对 DNA-PK、增殖细胞(Ki67)或血管染色的组织切片定量。使用20×物镜， 通过来自每个处理组或对照组的3至4个肿瘤，每个肿瘤1至2个切片， 每个切片的5个不同视野进行定量。将所关心区域表示为阈值区域占总区 域的百分比。将每个单个动物的数据混合在一起并计算每组的平均值 ±SEM。对于DNA-PK动力学抑制研究，pDNA-PK(S2056)的表达归一化 至DNA-PKcs。
结果
每天两次和每天一次剂量施用时的抗肿瘤活性、体重变化和药代动力 学
抗肿瘤活性-以BID(0.25、0.5和1mg/kg)和QD(1mg/kg)剂量施用， 测试了化合物2的抗肿瘤活性(图19)。在当肿瘤体积在140至155mm3之间的第9天时开始剂量施用，并持续至第30天。在第30天，媒介物处 理组测量为947.6±75.4mm3。当在第30天与媒介物组相比时，接受雷帕霉 素(4mg/kg，Q3D)的阳性对照组中的所有动物具有显著(p<0.001)更小 的肿瘤。在图1中，对于每个处理组肿瘤抑制显示为百分比，并表示第30 天时化合物2处理的小鼠和媒介物处理的小鼠之间的平均肿瘤体积差异。 以BID剂量施用，通过化合物2实现了剂量依赖性肿瘤抑制(0.25、0.5和 1mg/kg BID的肿瘤体积减小分别为46％、57％和66％)。在第30天，所 有化合物2处理组的平均肿瘤体积比媒介物处理对照小鼠中的显著更小 (p<0.001)。如通过约65％的肿瘤体积抑制所确定的，最低有效剂量为1 mg/kg BID剂量水平。在本研究中，还以QD剂量施用，以1mg/kg测试了 化合物2。在第30天，1mg/kg QD剂量组的平均肿瘤体积比媒介物处理对 照小鼠中的显著更小(p<0.001)。对以1mg/kg QD剂量施用的化合物2 观察到与0.5mg/kg BID相同的肿瘤抑制。
药物动力学-为了确定有效剂量下血浆化合物2的浓度，在最后一次剂 量后的1、3、6、10和24小时采集血浆样品并分析(表9)。观察到大致 的剂量成比例化合物暴露。对于每个BID剂量组，对于0.25、0.5和1mg/kg， 计算的总血浆AUC0-10h值分别为0.60、1.42和3.27μM·hr。对于1mg/kg QD，计算的总血浆AUC0-24h值为2.95μM·hr。对于每个BID剂量组，对 于0.25、0.5和1mg/kg，未结合部分的计算的血浆AUC0-10h值分别为0.2、 0.48和1.1μM·hr(化合物2小鼠血浆蛋白结合为66％(PD1604))。1mg/kg QD时，未结合部分的计算的血浆AUC0-24h值为1.0μM·hr。
每天一次剂量施用时的抗肿瘤活性、体重变化和药代动力学
抗肿瘤活性-设计研究以确定在PC3肿瘤异种移植模型中以QD剂量施 用时化合物2的剂量反应抗肿瘤活性。在当平均肿瘤体积在130至140mm3范围的第8天时开始剂量施用。在第30天，3周剂量施用期结束时，媒介 物处理的肿瘤的平均体积达到919.7±32.4mm3。在第30天，阳性对照雷帕 霉素显著抑制肿瘤(p<0.001)。化合物2实现了剂量依赖性肿瘤抑制(0.25、 1、2和5mg/kg时，肿瘤体积减小分别为45％、55％、63％和76％；图20)。 在第30天，所有化合物2处理组的平均肿瘤体积比媒介物处理对照小鼠中 的显著更小(p<0.001)。如通过约65％的肿瘤体积抑制所确定的，最低有 效剂量为2mg/kg QD剂量水平。
药物动力学-为了确定有效剂量下血浆化合物2的浓度，在最后一天的 1、3、6、10和24小时采集血浆样品并分析(表11)。观察到大致的剂量 成比例化合物暴露。对于每个剂量组，对于0.25、1、2和5mg/kg，计算的 总血浆AUC0-24h值分别为0.88、2.33、5.93和17.0μM·hr。对于每个剂量 组，对于0.25、1、2和5mg/kg，未结合部分的计算的血浆AUC0-24h值分别为0.30、0.79、2.0和5.7μM·hr(化合物2小鼠血浆蛋白结合为66％)。
表9
Figure BDA0002221440450001151
Figure BDA0002221440450001161
具有PC3肿瘤的小鼠中化合物2的药代动力学/药效学
mTOR途径相关PD标志物-在施用单一剂量的化合物后，确定了血浆 中化合物2的暴露与肿瘤mTOR途径相关PD标志物的抑制之间的PK/PD 关系。测量了肿瘤中pS6RP(mTORC1的PD标志物)和pAKT(S473) (mTORC2的PD标志物)的水平并与血浆中的化合物暴露相关。在各个 剂量水平(0.1、0.3、1和10mg/kg)研究PK/PD关系。在研究中，以1和 10mg/kg研究PK/PD关系。在血浆化合物2暴露以及肿瘤中pS6RP和pAKT (S473)水平之间存在剂量和时间依赖性关系(图21)。在1mg/kg剂量 水平，以0.12±0.003μM血浆浓度，10小时内pS6RP和pAKT(S473)被 显著(p<0.001)抑制(对于pS6RP和pAKT(S473)，分别为约80％和65％ 抑制)。以10mg/kg剂量水平，两PD标志物≥80％的抑制持续24小时(图 21；表10)。
表10
Figure BDA0002221440450001162
在本研究中，以0.3和0.1mg/kg的低剂量检验PK/PD关系(表10)。 0.3mg/kg时，分别观察到长达10小时和6小时的pS6RP(p<0.001)和pAKT (S473)(p<0.05)显著抑制；然而，对于0.1mg/kg剂量水平，仅在0.5 小时时间点观察到两PD标志物的显著抑制(p<0.05)。
来自化合物2PK/PD研究的数据表明，一般说来，抑制≥80％pS6RP和 ≥65％pAKT(S473)需要>0.12μM的血浆浓度。1mg/kg BID剂量水平时(最 低有效剂量)，每天施用两次，将血浆浓度维持高于0.12μM 6小时，并且 这导致65％的肿瘤体积减小。以QD剂量施用，2mg/kg时，>0.12μM的血 浆浓度维持至少10小时(在10小时，0.21μM)，这导致约65％的肿瘤体 积减小。基于化合物2血浆浓度和PD生物标志物抑制之间的PK/PD关系 以及PC3异种移植中化合物2血浆浓度和肿瘤体积减小数据之间的关系， 在PC-3肿瘤中，以每天一次剂量施用将这种暴露水平(>0.12μM)和生物 标志物抑制程度维持10小时或者每天两次(BID)维持至少6小时赋予了 良好的抗肿瘤效力。
pDNA-PK(S2056)-设计该研究以显示用化合物2处理的PC3肿瘤中pDNA-PK(S2056) 的抑制。为了确定PC3肿瘤中pDNA-PK(S2056)抑制的程度，向具有肿瘤的小鼠施用媒介物或 5mg/kg的化合物2(QD，6天)；在第6天，在最后一次剂量后2小时收获肿瘤，并处理用于免疫 组织化学以检测总(DNA-PKcs)和磷酸(pDNA-PK(S2056))蛋白质。在媒介物 处理的PC3肿瘤中，存在多个对DNA-PKcs和pDNA-PK(S2056)显示出 强烈免疫荧光信号的细胞。与媒介物处理的肿瘤相比，化合物2处理的肿 瘤中对pDNA-PK(S2056)呈阳性的阈值区域减少了98％(p<0.0001)。 在媒介物-和化合物2-处理的肿瘤中，用抗DNA-PKcs抗体染色的阳性阈值 区域中无显著差异。这些数据表明化合物2抑制PC3肿瘤中的pDNA-PK (S2056)。
为了确定在PC3肿瘤中用化合物2处理后pDNA-PK(S2056)的抑制 动力学，用媒介物或化合物2(5mg/kg，QD)向具有肿瘤的小鼠剂量施用 6天，并在最后一次剂量后3、6、10、24、36和48小时采集肿瘤，并将其 处理用于免疫组织化学以检测DNA-PKcs和pDNA-PK(S2056)。将 pDNA-PK(S2056)的表达归一化为总DNA-PKcs的表达(图22)。在化 合物2的最后一次剂量后24小时观察到了显著的(p<0.001)pDNA-PK (S2056)抑制(约90％)。此后，pDNA-PK(S2056)免疫荧光在48小 时逐渐返回对照水平(图22)。由于血浆样品不是从本研究采集的，因此 不能确定pDNA-PK(S2056)抑制和血浆化合物2暴露之间的直接PK/PD 关系。然而，来自先前以5mg/kg剂量施用的效力研究的血浆暴露数据显示 在最后一次剂量后24小时，在血浆中存在0.13μM的化合物2。这些数据 综合表明可以用≥0.13μM的血浆化合物2浓度实现约90％的pDNA-PK (S2056)抑制。
作用机制研究
化合物2的抗增殖和抗血管生成活性-为了确定化合物2的可能作用机制，在第6天 最后一次剂量后2小时从用媒介物(口服，QD，6天)或化合物2(口服，5mg/kg，QD，6天)处理的 动物收获肿瘤，并将其处理用于免疫组织化学。将使用抗-Ki67抗体的免疫组织化学用于确定化合物2是 否通过阻断体内肿瘤细胞增殖来抑制肿瘤生长。Ki67是细胞中表达的核抗原。已证明了S期中增殖细胞的份数和Ki67指数之间的强相关。用抗-CD31 抗体对肿瘤切片共染色以确定化合物的抗血管生成活性。CD31(也称为 PECAM-1)抗体识别内皮细胞膜上表达的CD31分子，并参与它们的粘附 相互作用。用Hoechst染料复染核。使用Metamorph软件定量增殖细胞和 微血管并表示为阈值区域的百分比。
在媒介物处理的PC3肿瘤中，约35％的阈值区域对Ki67呈阳性。与媒 介物处理的肿瘤相比，化合物2处理的肿瘤中增殖细胞数目减小93％ (p<0.001)。在媒介物对照PC3肿瘤切片中，超过3％的阈值区域包含CD31- 阳性血管，如通过CD31免疫组织化学所确定的。与媒介物处理的肿瘤相比， 化合物2处理的PC3肿瘤中，CD31阳性血管显著(减少50％，p<0.05)较 少。这些数据表明化合物2的抗增殖活性和抗血管生成活性是化合物2抗 肿瘤活性的潜在可能机制。
化合物2的凋亡活性-为了确定化合物2是否在PC3异种移植中引起细胞凋亡，在第 6天最后一次剂量后2小时从媒介物处理(口服，QD，6天)和化合物2处理(5mg/kg，口服，QD，6 天)的动物收获肿瘤，并将其处理用于标记凋亡细胞的TUNEL。在该测定中，末端转脱氧核苷酰酶(TdT) 将FITC标记的核苷酸原位掺入到DNA链断裂的末端(Gavrieli,1992)。 可以使用配备有荧光附加器的显微镜检测FITC标记的核苷酸(代表具有 DNA链断裂的细胞，细胞凋亡的标志)。在媒介物处理的PC3肿瘤中观察 到了相对少(0.2％)的TUNEL阳性细胞。在媒介物-和以5mg/kg剂量水 平的化合物2-处理的肿瘤之间未观察到TUNEL-阳性细胞数目的显著变化 (数据未显示)。
结论。这些研究表明以下结果：
使用双重DNA-PKi/TORKi的化合物2处理以剂量-依赖性方式显著抑 制PC3前列腺肿瘤生长。
抑制PC3肿瘤生长所需的最小有效剂量为2mg/kg QD。在最小有效剂 量下，总血浆AUC0-24h为5.93μM·hr。最小有效剂量时，血浆中游离部分 的AUC0-24h为2.0μM·hr。
化合物2处理的PC3肿瘤中mTOR途径标志物pS6RP和pAKT(S473) 的显著抑制表明通过mTORC1和mTORC2两者的抑制介导了化合物2所观 察到的抗肿瘤活性。在用化合物2处理的PC3肿瘤中还观察到了pDNA-PK (S2056)的显著抑制。由于PC3异种移植模型对mTOR抑制敏感，因此 在该模型中不能确定所观察的抗肿瘤活性中化合物2的pDNA-PK(S2056) 抑制的贡献。
在PC3肿瘤中，PK/PD关系表明对大于0.12μM的总药物血浆浓度获 得了≥80％的pS6RP抑制和≥65％的pAKT抑制(S473)。每天一次剂量施 用，将血浆水平>0.12μM和这种生物标志物抑制程度维持10小时，或者每 天两次(BID剂量施用)维持6小时，这在PC3肿瘤中赋予了良好的抗肿 瘤活性。
免疫组织化学数据表明所观察到的化合物2的抗肿瘤活性不仅是由于 肿瘤细胞增殖的抑制，还是由于化合物2的体内抗血管生成活性。
雄激素抵抗性LNCAP(LNCAP-HR)前列腺癌模型中化合物1的抗肿瘤活性
用具有雄激素抵抗性LNCAP-HR肿瘤的小鼠进行异种移植研究。在右 后腿上的侧面区域中对去势雄性SCID小鼠皮下接种LNCaP-HR细胞。动 物接种后，在随机分组之前，使肿瘤生长至约300mm3。肿瘤细胞接种后3 周，将LNCaP-HR肿瘤在100至400mm3之间的小鼠混合在一起并随机分 配到不同处理组中。在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液中配制化合物 1(作为混悬液)。向动物每天一次(QD)口服施用媒介物(CMC-吐温) 或化合物1，施用长达15天。化合物1的剂量在5至20mg/kg的范围内。 通过口服途径施用阳性对照MDV-3100(50mg/kg,Q4D)。在1％CMC、 0.1％吐温80和5％二甲基亚砜(DMSO)的水溶液中配制MDV-3100(作 为混悬液)。使用卡尺每周测量两次肿瘤，并使用公式W2×L/2计算肿瘤体 积。使用单因素方差分析(ANOVA)，然后与媒介物处理的对照组进行 Dunnett's事后比较来进行统计分析。
已引用了一些参考文献，这些参考文献的公开内容以其全部内容作为 参考并入本文。本文所公开的实施方式不限于实施例中公开的具体实施方 式的范围，这些实施例旨在作为对所公开实施方式的几个方面的说明，并 且功能上等价的任何实施方式均涵盖在本发明中。的确，除了本文所示和 所述那些之外，本文所公开的实施方式的多种改变将对本领域技术人员是 显而易见的并且旨在包含在所附权利要求的范围内。

Claims (26)

1.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者被施用包含0.25mg、1.0mg或5.0mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的单位剂量形式。
5.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于改善患有前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
8.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮之前在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
11.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
14.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者的量相比较，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌和其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
17.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-PK S2056的磷酸化作用抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量并且将所述磷酸化DNA-PK S2056的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者皮肤样品中的量相比较，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。
20.包含0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体和监测患者对所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的施用的反应的装置的试剂盒，其中，所述患者患有前列腺癌。
21.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于在患有雷帕霉素不敏感前列腺癌的患者中治疗雷帕霉素不敏感前列腺癌的药物中的用途，
其中所述雷帕霉素不敏感前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
22.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于在根据前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)对雷帕霉素不敏感前列腺癌患者中改善雷帕霉素不敏感前列腺癌的疾病状况的药物中的用途，
其中所述雷帕霉素不敏感前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
23.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
24.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所述患者的量相比较，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。
25.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于引起患有前列腺癌的患者的生物样品中G1期停滞的药物中的用途。
26.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于在患有前列腺癌的患者的皮肤样品中抑制DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途。
CN201910935268.7A 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌 Pending CN110721186A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261715510P 2012-10-18 2012-10-18
US61/715,510 2012-10-18
CN201380066349.9A CN105050601A (zh) 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380066349.9A Division CN105050601A (zh) 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110721186A true CN110721186A (zh) 2020-01-24

Family

ID=50023830

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380066349.9A Pending CN105050601A (zh) 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌
CN201910935268.7A Pending CN110721186A (zh) 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380066349.9A Pending CN105050601A (zh) 2012-10-18 2013-10-17 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20140113904A1 (zh)
EP (1) EP2908814B1 (zh)
JP (3) JP2015534981A (zh)
KR (2) KR102157914B1 (zh)
CN (2) CN105050601A (zh)
AU (1) AU2013202768B2 (zh)
BR (1) BR112015008834A2 (zh)
CA (1) CA2888609C (zh)
EA (1) EA029164B1 (zh)
ES (1) ES2777936T3 (zh)
IL (1) IL238326B (zh)
MX (1) MX368407B (zh)
MY (1) MY176599A (zh)
NI (1) NI201500055A (zh)
PH (1) PH12015500867B1 (zh)
SG (2) SG11201502999YA (zh)
UA (1) UA117000C2 (zh)
WO (1) WO2014062878A2 (zh)
ZA (1) ZA201503105B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
AU2014207641A1 (en) 2013-01-16 2015-08-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2823756T3 (es) 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
JP2017520603A (ja) 2014-07-14 2017-07-27 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物
CA3005353A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
KR20200019229A (ko) 2017-06-22 2020-02-21 셀진 코포레이션 B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료
CN110403943B (zh) * 2019-08-19 2022-05-17 陕西科技大学 Cc-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070238745A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 University Of South Florida PI3K-Akt Pathway Inhibitors
CN101573360A (zh) * 2006-10-19 2009-11-04 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1159582C (zh) * 2001-12-08 2004-07-28 云南大学 一种人体全血或血清总前列腺特征性抗原值，总前列腺特征性抗原灰区值检测方法
GB0509748D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Univ Glasgow Materials and methods relating to cell based therapies
MX2009004019A (es) 2006-10-19 2009-06-19 Signal Pharm Llc Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa.
WO2010044893A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Merck & Co. Combination therapy
MX341704B (es) * 2009-10-26 2016-08-31 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo.
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070238745A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 University Of South Florida PI3K-Akt Pathway Inhibitors
CN101573360A (zh) * 2006-10-19 2009-11-04 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
CN102245611A (zh) * 2008-10-27 2011-11-16 西格诺药品有限公司 用于与 mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的 mTOR激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019081771A (ja) 2019-05-30
JP2021050213A (ja) 2021-04-01
KR102157914B1 (ko) 2020-09-18
PH12015500867A1 (en) 2015-06-22
EP2908814B1 (en) 2019-12-25
IL238326A0 (en) 2015-06-30
EA029164B1 (ru) 2018-02-28
JP7162543B2 (ja) 2022-10-28
ES2777936T3 (es) 2020-08-06
UA117000C2 (uk) 2018-06-11
BR112015008834A2 (pt) 2017-07-04
WO2014062878A9 (en) 2014-12-18
WO2014062878A3 (en) 2014-06-26
MX2015004874A (es) 2015-08-05
AU2013202768B2 (en) 2015-11-05
KR20150070319A (ko) 2015-06-24
MY176599A (en) 2020-08-18
US20140113904A1 (en) 2014-04-24
CN105050601A (zh) 2015-11-11
ZA201503105B (en) 2016-11-30
KR20200108923A (ko) 2020-09-21
EA201590744A1 (ru) 2015-11-30
PH12015500867B1 (en) 2015-06-22
IL238326B (en) 2018-03-29
EP2908814A2 (en) 2015-08-26
SG11201502999YA (en) 2015-05-28
KR102267927B1 (ko) 2021-06-21
WO2014062878A2 (en) 2014-04-24
JP2015534981A (ja) 2015-12-07
SG10201810575WA (en) 2019-01-30
NI201500055A (es) 2015-09-10
MX368407B (es) 2019-10-02
AU2013202768A1 (en) 2014-05-08
CA2888609C (en) 2020-12-01
CA2888609A1 (en) 2014-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6470821B2 (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療
JP6470822B2 (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療
EP2825170B1 (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
CN107976546B (zh) 对TOR激酶抑制活性标记PRAS40、GSK3-β或P70S6K1的磷酸化抑制
JP7162543B2 (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療
AU2015213397B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40013177

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200124

RJ01 Rejection of invention patent application after publication