JP2021050213A - Torキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療 - Google Patents
Torキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】前立腺癌を治療または予防する方法を提供する。【解決手段】方法は、前立腺癌を有している患者に、式(I)のTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。式中、X、YおよびZは独立して、NまたはCR3であり;−A−B−Q−はともに、−CHR4C(O)NH−等を形成しており;Lは、直接結合、NHまたはOであり;R1、R2、R3は、H、置換/非置換のC1−8アルキル等であり;R4はそれぞれの存在において独立して、置換/非置換のC1−8アルキル等である。【選択図】なし
Description
本願は、米国仮出願第61/715,510号(出願日:2012年10月18日)の利益を主張する。これは、参照によってこの全体が本明細書に援用される。
〔技術分野〕
本明細書に示されているのは、患者における前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
本明細書に示されているのは、患者における前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
〔背景技術〕
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、20年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている(Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照)。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患(例えば、癌および慢性の炎症性疾患)(糖尿病および卒中が挙げられる)の治療において臨床的に使用されている(Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照)。
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、20年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている(Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照)。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患(例えば、癌および慢性の炎症性疾患)(糖尿病および卒中が挙げられる)の治療において臨床的に使用されている(Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照)。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能(例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成)を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の機能不全は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴づけられている疾患としては、癌および糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている(例えば、Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)参照)。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている(Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000))。
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程(代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる)を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態(例えば、これらに限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛)と関連付けられる細胞過程である。
プロテインキナーゼは、癌の治療にとっての興味深い標的になっている(Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002))。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、(1)ゲノムの再編成(例えば、慢性の骨髄性白血病におけるBCR−ABL)、(2)構成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異(例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍)、(3)例えば腫瘍形成性RASをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、(4)EGFRの場合のような過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに(5)腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている(Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002))。
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
mTORと命名されたタンパク質(ラパマイシンの哺乳類の標的、FRAP、RAFT1またはRAPT1とも呼ばれる)は、2549アミノ酸のSer/Thrプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するmTOR/PI3K/Akt経路における最も重要なタンパク質の1つと示されている(Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006))。mTORは、2つの複合体、mTORC1およびmTORC2のなかに存在している。mTORC1はラパマイシン類似物(例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス)に感受性を示し、mTORC2はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはTORキナーゼ阻害剤ではない。種々のmTOR阻害剤は、癌の治療のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞癌における使用について2007年に認可され、シロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために1999年に認可された。エベロリムスは、血管内皮細胞成長因子受容体阻害剤に対して悪化している腎細胞癌患者用に2009年に認可され、外科的切除を希望しない治療を要する患者における結節硬化症と関連する表皮下巨細胞星状腫(SEGA)について2010年に認可され、切除不可能な疾患、局所的に悪化した疾患または転移性の疾患を有している患者における膵臓原発性の進行性神経内分泌腫瘍(PNET)について2011年に認可された。mTORC1複合体およびmTORC2複合体の両方を阻害するTORキナーゼ阻害剤に対する必要性が、依然として存在する。
本明細書における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
〔発明の概要〕
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者の前立腺癌に対する「前立腺特定抗原作業部会2」(PSAWG2)基準を改善する方法である。これらの方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
いくつかの実施形態において、上記TORキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている通りの化合物である。
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明および実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
〔図面の簡単な説明〕
図1は、処置していないHeLaおよびPC3細胞の細胞周期分布を示す図である。
図1は、処置していないHeLaおよびPC3細胞の細胞周期分布を示す図である。
図2は、PC3細胞における細胞周期分配に対する化合物1処置の効果を示す図である。
図3は、ラパマイシンもしくは化合物1のいずれかに対する反応における、PC3細胞株の増殖阻害曲線である。
図4は、ラパマイシンもしくは化合物1の処置のいずれかに対する反応における、PC3細胞株のリン酸化バイオマーカー阻害曲線である。
図5Aは、PC3異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物6の抗腫瘍活性を示す図である。
図5Bは、PC3異種移植モデルにおいて、様々な投与量において1日に1回の投与を用いた、化合物6の抗腫瘍活性を示す図である。
図6は、1回の30mg/kgの経口投与を用いた、PC3腫瘍を有するマウスにおける、化合物6のPK/PD関係を示す図である。pS6およびpAktの阻害は、血漿および腫瘍両方において、化合物と関連があった。
図7は、化合物2に対する反応における、PC−3の増殖阻害曲線である。
図8は、化合物2の処置に対する反応における、PC−3の基質リン酸化阻害曲線である。
図9は、PC3異種移植モデルにおいて、1日1回の投与を用いた、化合物1の抗腫瘍活性を示す図である。
図10は、21日間の投与後の、PC3異種移植モデルにおける、化合物1(10mg/kg)およびラパマイシン(4mg/kg)の曝露およびpS6およびpAktのレベルに対する関係の比較を示す図である。
図11は、PC3異種移植モデルにおける、間欠的な投与を用いた、化合物1の抗腫瘍活性を示す図である。
図12は、PC3異種移植モデルにおける、1日に2回の投与を用いた、化合物1の抗腫瘍活性を示す図である。
図13は、PC3異種移植モデルにおいて、様々な投与スケジュールを用いた、化合物1を使用した腫瘍退縮を示す図である。
図14は、1回の25mg/kgの経口投与後の、PC3腫瘍を持ったマウスにおける、化合物1の曝露およびpS6およびpAktのレベルに対する関係を示す図である。
図15は、1回の10mg/kgの経口投与後の、PC3腫瘍を持ったマウスにおける、化合物1の曝露およびpS6およびpAktのレベルに対する関係を示す図である。
図16は、1回の1mg/kgの経口投与後の、PC3腫瘍を持ったマウスにおける、化合物1の曝露およびpS6およびpAktのレベルに対する関係を示す図である。
図17は、ラパマイシンもしくは化合物1の処置のいずれかに対する反応における、PC3腫瘍内のアポトーシス染色の定量化を示す図である。
図18は、ラパマイシンもしくは化合物1の処置のいずれかに対する反応における、PC3腫瘍内のKi−67およびCD−31染色の定量化による測定される、抗増殖性および抗血管形成効果を示す図である。
図19は、PC3異種移植モデルにおける、1日に2回の投与を用いた、化合物2の抗腫瘍活性を示す図である。
図20は、PC3異種移植モデルにおける、様々な1日投与量を用いた、化合物2の抗腫瘍活性を示す図である。
図21は、1回の1および10mg/kgの経口投与後の、PC3腫瘍を持ったマウスにおける、化合物2の曝露およびpS6およびpAktのレベルに対する関係を示す図である。
図22は、6日間、一日5mg/kgの投与後の、PC3腫瘍を持ったマウスにおいて、化合物2に対する反応における、p−DNA PKレベルに対する効果を示す図である。
〔詳細な説明〕
〔定義〕
「アルキル」基は、1〜10の炭素原子(典型的に1〜8の炭素、またはいくつかの実施形態において、1〜6、1〜4もしくは2〜6の炭素原子)を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチルおよび−n−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルおよび2,3−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)および−CH2C≡C(CH7CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような1つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2またはO(アルキル)アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
〔定義〕
「アルキル」基は、1〜10の炭素原子(典型的に1〜8の炭素、またはいくつかの実施形態において、1〜6、1〜4もしくは2〜6の炭素原子)を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチルおよび−n−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルおよび2,3−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)および−CH2C≡C(CH7CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような1つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2またはO(アルキル)アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
「アルケニル」基は、2〜10の炭素原子(典型的に2〜8の炭素原子)を有しており、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な(C2−C8)アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−1−ブテニル、−2−ブテニル、−イソブチレニル、−1−ペンテニル、−2−ペンテニル、−3−メチル−1−ブテニル、−2−メチル−2−ブテニル、−2,3−ジメチル−2−ブテニル、−1−ヘキセニル、−2−ヘキセニル、−3−ヘキセニル、−1−ヘプテニル、−2−ヘプテニル、−3−ヘプテニル、−1−オクテニル、−2−オクテニルおよび−3−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
「シクロアルキル」基は、1〜3のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環(縮合環または架橋環)を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、3〜10の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は3〜5、3〜6または3〜7の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロペンチルおよび2−メチルシクロオクチルなど)、または多環構造もしくは架橋環構造(例えばアダマンチルなど)が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
「アリール」基は、単環(例えば、フェニル)または縮合多環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有している6〜14の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、6〜14、および他の場合に6〜12もしくは6〜10の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環(例えば、芳香族−脂肪族の環系(例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど))を含んでいる基を包含している。
「ヘテロアリール」基は、環原子としての1〜4の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5〜6の環原子、および他の場合に6〜9もしくは6〜10の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基(例えば、イソベンゾフラン−1,3−ジイミン基)、インドリル基、アザインドリル基(例えば、ピロロピリジル基または1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基)、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基(例えば1H−ベンゾ[d]イミダゾリル基)、イミダゾピリジル基(例えば、アザベンズイミダゾリル基、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基、または1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、環上にある1〜4の炭素原子が独立して、O、SおよびNからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は3〜10員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、3〜5員環、3〜6員環または3〜8員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子(すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子)において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系(例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基)を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種(縮合されている芳香族基および芳香族ではない基(例えば、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、およびベンゾ[1,3]ジオキソリル)を包含している種が挙げられる)を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる、架橋されている多環式の系(例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない)を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラニル基)、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基(ピロロピリジル基)、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基(アザベンズイミダゾリル基;例えば、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル基、または1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オニル基)、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、1置換され得るか、または2以上置換され得る(例えば、種々の置換基(例えば、後述される置換基)を用いて、2、3、4、5または6置換されているか、または2置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない)。
「シクロアルキルアルキル」基は、式:−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方(アルキル部分およびシクロアルキル部分)において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、1置換され得るか、2以上置換され得る。
「アラルキル」基は、式:−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方(アルキル部分およびアリール部分)において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基(シクロアルキルアリール)(例えば4−エチル−インダニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方(アルキル部分およびヘテロシクリル部分)において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、4−エチル−モルホリニル、4−プロピルモルホリニル、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、およびインドール−2−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、1つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
「アルコキシ」基は−O−(アルキル)である。ここで、アルキルは上に規定されている。
「アルコキシアルキル」基は−(アルキル)−O−(アルキル)である。ここで、アルキルは上に規定されている。
「アミノ」基は式:−NH2のラジカルである。
「アルキルアミノ」基は、式:−NH−アルキルまたは−N(アルキル)2のラジカルである。ここで、アルキルは独立して上に規定されている。
「カルボキシ」基は、式:−C(O)OHのラジカルである。
「アミノカルボニル」基は、式:−C(O)N(R#)2、−C(O)NH(R#)または−C(O)NH2のラジカルである。ここで、R#のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
「アシルアミノ」基は、式:−NHC(O)(R#)または−N(アルキル)C(O)(R#)のラジカルである。ここで、アルキルおよびR#のそれぞれは独立して、上に規定されている。
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式:−NHSO2(R#)または−N(アルキル)SO2(R#)のラジカルである。ここで、アルキルおよびR#のそれぞれは、上に規定されている。
「尿素」基は、式:−N(アルキル)C(O)N(R#)2、−N(アルキル)C(O)NH(R#)、−N(アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)N(R#)2、−NHC(O)NH(R#)、または−NH(CO)NHR#のラジカルである。ここで、アルキルおよびR#のそれぞれは独立して、上に規定されている。
本明細書に記載の上述の基(アルキル基を除く)が「置換されている」と述べられている場合に、それらは、1つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル;単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル);単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル);アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;およびヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能な(複数の)塩」という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基(無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる)から調製される塩を指す。TORキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸(例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびp−トルエンスルホン酸)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「包接体」という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子(例えば溶媒または水)を有している空間(例えばチャネル)を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がTORキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるTORキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、TORキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、TORキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、そうでなければ、生物学的な条件(インビボまたはインビトロ)において反応して、活性な化合物(特にTORキナーゼ阻害剤)をもたらし得る、TORキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分(例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物)を含んでいるTORキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法(例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法)を用いて、典型的に調製され得る。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないTORキナーゼ阻害剤の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。2つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%を超える化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満の化合物の他の立体異性体、約90重量%を超える化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満の化合物の他の立体異性体、約95重量%を超える化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満の化合物の他の立体異性体、または約97重量%を超える化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。TORキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなTORキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のTORキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法(例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤)を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、New York、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
また、TORキナーゼ阻害剤は、E異性体、Z異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
「互変異性体」は、化合物の異性体の互いに平衡な形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態:
を示し得る。
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、TORキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
また、TORキナーゼ阻害剤は、1つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体(例えば、トリウム(3H)、ヨウ素125(125I)、硫黄35(35S)、炭素14(14C)など)を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素(2H)、炭素13(13C)、もしくは窒素15(15N)を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体について濃縮されている化合物である。「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも1つ原子を含んでいる化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、治療薬(例えば、癌の治療薬および炎症の治療薬)、試験試薬(例えば結合アッセイの試薬)、および診断薬(例えばインビボの造影剤)として有用である。本明細書に記載されているTORキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、TORキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素13、または窒素15が濃縮されているTORキナーゼ阻害剤である。
本明細書に使用されるとき、「治療」は、前立腺癌およびその症状の部分的もしくは全体的な緩和、またはこれらのさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。
本明細書に使用されるとき、「予防」は、前立腺癌またはこれらの症状の部分的または全体的な発生、再発または展開の防止を意味する。
一部の実施形態において、前立腺癌はETS過剰発現前立腺癌ではない。一部の実施形態では、前立腺癌は去勢抵抗性の前立腺癌である。
TORキナーゼ阻害剤との関連において「有効量」という用語は、(1)前立腺癌と関連する症状を、全体的もしくは部分的に軽減可能な量、(2)これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制可能もしくは中断可能な量、または(3)前立腺癌を、治療可能もしくは予防可能な量を意味する。例えば薬学的組成物における、TORキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する濃度(例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単回用量において被験者の体重1kgにつき約0.005mg〜100mg)であり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているTORキナーゼ阻害剤の有効量は、治療される徴候の重篤度に依存して変わり得ることが予想される。
前立腺癌との関連において、治療は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性および/または続発性の(複数の)腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌要素(前立腺の特定抗原またはPSAを含む)の阻害、循環腫瘍細胞の軽減、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の遅延された出現、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の緩やかな成長、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の低下した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または低下した重症度、停止した腫瘍成長および/または腫瘍の退行によって評価され得る。
本明細書に使用されるとき、「患者」および「被験者」という用語は、動物(ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはテンジクネズミ、いくつかの実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトが挙げられるが、これらに限定されない)を包含している。一実施形態において、「患者」または「被験者」は、前立腺癌を有しているヒトである。一実施形態において、患者は、前立腺癌を有しているヒト(標準的な抗癌療法によって悪化している(または標準的な抗癌療法に耐えられない)被験者、または標準的な抗癌療法が存在しない被験者が挙げられる)である。
前立腺癌との関連において、治療は、なかでも、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性および/または続発性の(複数の)腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌要素(前立腺の特定抗原またはPSAを含む)の阻害、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の遅延された出現、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の緩やかな成長、原発性腫瘍および/または娘腫瘍の低下した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または低下した重症度、停止した腫瘍成長および/または腫瘍の退行によって評価され得る。一部の実施形態において、前立腺癌の治療は、TORキナーゼ阻害剤を用いた治療の前、間および/または後の、循環血および/または腫瘍細胞および/または皮膚生検もしくは腫瘍生検/腫瘍吸引物におけるS6RP、4E−BP2および/またはAKTのリン酸化の阻害によって評価され得る。他の実施形態において、前立腺癌の治療は、TORキナーゼ阻害剤治療の前、間および/または後の、皮膚試料および/または腫瘍生検/腫瘍吸引物におけるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA−PK)活性の阻害(例えば、DNA損傷経路についての生体マーカーpDNA−PK S2056の量の評価)によって評価され得る。一実施形態において、皮膚試料は紫外光によって照射される。極端な場合に、完全な阻害は、本明細書において予防または化学予防と呼ばれる。これに関連して、“予防”という用語は、臨床的に明らかな前立腺癌の発生を完全に予防すること、または前立腺癌の前臨床段階の発生を予防することを包含している。また、この定義によって包含されると意図されているのは、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または悪性細胞への前悪生細胞の進行を、停止させることもしくは逆行させることである。これは、前立腺癌を生じるリスクを有している人の予防的処置を包含している。
〔TORキナーゼ阻害剤〕
本明細書に示されている化合物は、「TORキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物(ラパログ)を包含していない。
本明細書に示されている化合物は、「TORキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物(ラパログ)を包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(I):
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているX、YおよびZは独立して、NまたはCR3であり(ここで、X、YおよびZの少なくとも1つはNであり、X、YおよびZの少なくとも1つはCR3である);
−A−B−Q−はともに、−CHR4C(O)NH−、−C(O)CHR4NH−、−C(O)NH−、−CH2C(O)O−、−C(O)CH2O−、−C(O)O−またはC(O)NR3を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4、または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
それぞれ表されているX、YおよびZは独立して、NまたはCR3であり(ここで、X、YおよびZの少なくとも1つはNであり、X、YおよびZの少なくとも1つはCR3である);
−A−B−Q−はともに、−CHR4C(O)NH−、−C(O)CHR4NH−、−C(O)NH−、−CH2C(O)O−、−C(O)CH2O−、−C(O)O−またはC(O)NR3を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4、または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−CH2C(O)NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)CH2NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−CH2C(O)O−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−はともに、−C(O)CH2O−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)O−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NR3−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、YがCR3である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZがNであり、YがCR3である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZがNであり、YがCHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZがCHであり、YがNである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、YおよびZがCHであり、XがNである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびYがCHであり、ZがNである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成しており、XおよびZがNであり、YがCHであり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Lが、直接結合であり、R2が置換されているか、または非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成しており、XおよびZがNであり、YがCHであり、R1が置換されているか、または非置換のアリールであり、Lが直接結合であり、R2が、置換されているか、または非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成しており、XおよびZがNであり、YがCHであり、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成しており、XおよびZがNであり、YがCHであり、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、−A−B−Q−がともに、−C(O)NH−を形成しており、XおよびZがNであり、YがCHであり、R1が置換されているフェニルであり、Lが直接結合であり、R2が置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZの両方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているC1−8アルキルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は独立して、XおよびZの両方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤はそれぞれ独立して、XおよびZの両方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、C1−4アルキル、アミノ、アミノC1−12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、−CF3、C1−12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1−12アルコキシ、−CN、−OCF3、−CORg、−COORg、−CONRgRh、−NRgCORh、−SO2Rg、−SO3Rgまたは−SO2NRgRhからなる群から選択される1つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである(ここで、RgおよびRhのそれぞれは独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−6アルキルからなる群から選択される)か;Aがそれぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4つの異種原子を有している5〜6員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか(ここで、単環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、C1−6アルキル、アミノ、アミノC1−12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1−12アルコキシ、−CN、−CF3、−OCF3、−CORi、−COORi、−CONRiRj、−NRiCORj、−NRiSO2Rj、−SO2Ri、−SO3Riまたは−SO2NRiRjからなる群から選択される1つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、RiおよびRjのそれぞれが独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−6アルキルからなる群から選択される);またはAが、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4つの異種原子を有している8〜10員環の二環式のヘテロ芳香族環であり(ここで、二環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、C1−6アルキル、アミノ、アミノC1−12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C1−12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1−12アルコキシ、−CN、−CF3、−OCF3、−CORk、−COORk、−CONRkRl、−NRkCORl、−NRkSO2Rl、−SO2Rk、−SO3Rkまたは−SO2NRkRlからなる群から選択される1〜4つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、RkおよびRlのそれぞれは独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−6アルキルからなる群から選択される)、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているC1−8アルキルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびYの両方がNであり、ZがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびYの両方がNであり、ZがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、R2がアセトアミドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XがNであり、YおよびZの両方がCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が、(2,5’−ビ−1H−ベンズイミダゾール)−5−カルボキサミドであり、R2がHである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZの一方がCHであり、他方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、Lが直接結合であり、R1が非置換のピリジンであり、R2が、H、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZの両方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NH−であり、R1が、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、LがNHである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、XおよびZの両方がNであり、YがCHであり、−A−B−Q−が−C(O)NR3−であり、R2が、H、置換されているか、もしくは置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、LがNHである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(I)のTORキナーゼ阻害剤は、以下の化合物:1,7−ジヒドロ−2−フェニル−8H−プリン−8−オン、1,2−ジヒドロ−3−フェニル−6H−イミダゾ[4,5−e]−1,2,4−トリアジン−6−オン、1,3−ジヒドロ−6−(4−ピリジニル)−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン、6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−2H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オン、3−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−(4−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル]−ベンズアミド、1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,3−ジヒドロ−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オン、N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシフェニル]−N’−[4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1−ナフタレニル]−尿素、N−[4−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−ナフタレニル]−N’−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシフェニル]−尿素、1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オン、1,3−ジヒドロ−5−フェノキシ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン、1,3−ジヒドロ−1−メチル−6−フェニル−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン、1,3−ジヒドロ−5−(1H−イミダゾール−1−イル)2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン、6−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−メチル−2(1H)−キノリノン、および7,8−ジヒドロ−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−酢酸の1つ以上を包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Ia):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
Yは、NまたはCR3であり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
Yは、NまたはCR3であり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、YがCHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ia)のTORキナーゼ阻害剤は、YがCHであり、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているC1−8アルキルである化合物を包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Ib):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lが、直接結合、NH、またはOであり;
R1が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lが、直接結合、NH、またはOであり;
R1が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ib)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Ic):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ic)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Id):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のヘテロアリール化合物は、R2がHである化合物である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Id)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Ie):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ie)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(If):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(If)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(Ig):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R2がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、非置換のC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているC1−8アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(Ig)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
式(I)の代表的なTORキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(4−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソブチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロペンチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(3−イソプロピルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンズヒドリル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロペンチル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(イソキノリン−5−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−3−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(4−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−アミノフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−フェニル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(3−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[5,4−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−シクロペンチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
メチル4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾエート;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−イソプロピルベンズアミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(4−(アミノメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−エチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)安息香酸;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−フェネチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)酢酸;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)アセトアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−3−メチル安息香酸;
N−メチル−4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;1−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(モルホリノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−(2−オキソピロロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの2塩酸塩;
6−(4−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−メトキシ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの塩酸塩;
4−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((5−オキソピロロリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピロロリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(2−アミノベンズイミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−イミダゾリノ[4,5−b]ピラジン−2−オンの2塩酸塩;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロ−ヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;および
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(4−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソブチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロペンチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(3−イソプロピルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−3−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンズヒドリル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロペンチル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(イソキノリン−5−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−3−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(4−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−アミノフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−フェニル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(3−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[5,4−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−シクロペンチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
メチル4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾエート;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−イソプロピルベンズアミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(4−(アミノメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−エチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)安息香酸;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−フェネチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)酢酸;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)アセトアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−3−メチル安息香酸;
N−メチル−4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;1−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(モルホリノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−(2−オキソピロロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの2塩酸塩;
6−(4−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−メトキシ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの塩酸塩;
4−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((5−オキソピロロリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピロロリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(2−アミノベンズイミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−イミダゾリノ[4,5−b]ピラジン−2−オンの2塩酸塩;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロ−ヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;および
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(II):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
−X−A−B−Y−はともに、−N(R2)CH2C(O)NH−、−N(R2)C(O)CH2NH−、−N(R2)C(O)NH−、−N(R2)C=N−、または−C(R2)=CHNH−を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
−X−A−B−Y−はともに、−N(R2)CH2C(O)NH−、−N(R2)C(O)CH2NH−、−N(R2)C(O)NH−、−N(R2)C=N−、または−C(R2)=CHNH−を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
一実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)CH2C(O)NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)CH2NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C=N−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−C(R2)=CHNH−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、Lが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているアリール(例えばフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキル(例えば、−CH2C6H5)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、非置換のC1−8アルキル(例えば、非置換のメチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているアリール(例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば、置換されているピペリジン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R2が、非置換のアリール(例えば、非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、または非置換のピリジン)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、または非置換のピリジン)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、または非置換のピリジン)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、Lが直接結合であり、R1が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)であり、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Lは直接結合であり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、−X−A−B−Y−がともに、−N(R2)C(O)NH−を形成しており、R1が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Lが直接結合であり、R2が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、2−(4−シアノフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、2−(4−ニトロフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、9−ベンジル−2−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、2−メチル−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、9−ベンジル−9H−プリン−2,6−ジカルボキサミド、9−[2,3−ビス[(ベンゾイルオキシ)メチル]シクロブチル]−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−ベンジル−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−(プロプ−1−エニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、2−メチル−9−フェニルメチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、または2−メチル−9−β−D−リボフラノシル−9H−プリン−6−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(II)のTORキナーゼ阻害剤は、(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルヌクレオシドを包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(IIa):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、またはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、またはC1−8アルキルである。
一実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキル(例えば、−CH2C6H5)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、非置換のC1−8アルキル(例えば非置換のメチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているアリール(例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば、置換されているピペリジン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、8,9−ジヒドロ−8−オキソ−9−フェニル−2−(3−ピリジニル)−7H−プリン−6−カルボキサミド、2−(4−シアノフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、2−(4−ニトロフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、9−ベンジル−2−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、9−フェニルメチル−9H−プリン−2,6−ジカルボキサミド、または2−メチル−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIa)のTORキナーゼ阻害剤は、(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルヌクレオシドを包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(IIb):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
は、−C(R2)=CH−NH−、または−N(R2)−CH=N−であり;
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
一実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば、置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキル(例えば−CH2C6H5)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、非置換のC1−8アルキル(例えば非置換のメチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているアリール(例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば、置換されているピペリジン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−C(R2)=CH−NH−であり、R2が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−N(R2)−CH=N−であり、R2が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えばフェニル)であり、R2が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、9−ベンジル−9H−プリン−2,6−ジカルボキサミド、9−[2,3−ビス[(ベンゾイルオキシ)メチル]シクロブチル]−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−ベンジル−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−(プロプ−1−エニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−カルボキサミド、9−フェニルメチル−9H−プリン−2,6−ジカルボキサミド、2−メチル−9−フェニルメチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、または2−メチル−9−β−D−リボフラノシル−9H−プリン−6−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−N(R2)−CH=N−であるときに、R2が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−N(R2)−CH=N−であるときに、R2が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−C(R2)=CH−NH−であるときに、R2が、置換されているピリミジンである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−N(R2)−CH=N−であるときに、R2が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式(IIb)のTORキナーゼ阻害剤は、
が−N(R2)−CH=N−であるときに、R2が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(IIc):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
R1が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4が独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4が独立して、HまたはC1−8アルキルである。
一実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキル(例えば−CH2C6H5)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、非置換のC1−8アルキル(例えば非置換のメチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているアリール(例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば置換されているピペリジン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IIc)のTORキナーゼ阻害剤は、R3およびR4がHである場合の阻害剤である。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(IId):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
一実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているアリール(例えば置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール(例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R1が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているC1−8アルキル(例えば−CH2C6H5)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、非置換のC1−8アルキル(例えば非置換のメチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のアリール(例えば、置換されているか、または非置換のフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているアリール(例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル(例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R2が、置換されているヘテロシクリルアルキル(例えば置換されているピペリジン)である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式(IId)のTORキナーゼ阻害剤は、R3およびR4はHである場合の阻害剤である。
式(II)の代表的なTORキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
9−ベンジル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N−メチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−メチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−o−トリル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘプチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(キノリン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−シクロペンチル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−ベンジル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
ベンジル4−(6−カルバモイル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
9−シクロヘキシル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
2−(3−アミノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロペンチル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−tert−ブチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒド−7H−プリン−6−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N−メチルカルボキシ−アミド;
2−フェニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N,N−ジメチルカルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−イソプロピル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
メチル4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
2−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−シアノ−フェニル)−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
4−[6−カルバモイル−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]−安息香酸;
メチル3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)安息香酸;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−エチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−8−オキソ−2−(3−ピリジル)−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−2−(3−ピリジル)−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−4−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−3−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−8−オキソ−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
トランス−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(シス)−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(ビフェニル−2−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−tert−ブチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−フェノキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロヘキシルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−(メチルチオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−5−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−イソブチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(1H−インドール−4−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロペンチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(ピペリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(シス−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソブチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;および
9−(2−イソプロピルフェニル)−2−(4−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
9−ベンジル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N−メチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−メチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−o−トリル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘプチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(キノリン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−シクロペンチル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−ベンジル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
ベンジル4−(6−カルバモイル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
9−シクロヘキシル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
2−(3−アミノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロペンチル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−tert−ブチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒド−7H−プリン−6−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N−メチルカルボキシ−アミド;
2−フェニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N,N−ジメチルカルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−イソプロピル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
メチル4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
2−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−シアノ−フェニル)−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
4−[6−カルバモイル−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]−安息香酸;
メチル3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)安息香酸;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−エチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−8−オキソ−2−(3−ピリジル)−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−2−(3−ピリジル)−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−4−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−3−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−8−オキソ−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
トランス−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(シス)−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(ビフェニル−2−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−tert−ブチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−フェノキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロヘキシルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−(メチルチオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−5−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−イソブチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(1H−インドール−4−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロペンチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(ピペリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(シス−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソブチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;および
9−(2−イソプロピルフェニル)−2−(4−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(III):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3およびR4は互いに独立して、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか;
またはR2と、R3およびR4の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物:
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3およびR4は互いに独立して、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか;
またはR2と、R3およびR4の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物:
6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;または
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンを包含していない。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、R1は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、または非置換のC1−8アルキル(例えばメチル)、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル(例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル)、ハロゲン(例えばフルオリン)、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシプロピル)およびヒドロキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、置換されているか、または非置換のC1−8アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル(例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル)、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ORおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Rのそれぞれは独立して、Hまたは置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。さらなる他の実施形態において、R1は、置換されているか、または非置換のC1−8アルキルおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている1H−ピロロ[2,3−b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Rのそれぞれは独立して、Hまたは置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、Hまたは置換されているか、または非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;R’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル、ハロゲン(例えば、フルオリン)、シアノ、−OR、または−NR2であり;mは0〜3であり;nは0〜3である。置換基R’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、R1の連結結合(交差する波線によって示されている)は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、または非置換のC1−4アルキルであり;R’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル、ハロゲン、シアノ、−ORまたは−NR2であり;mは0〜3であり;nは0〜3である。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−シクロアルキルである。例えば、R2は、それぞれ必要に応じて置換されている、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(C1−4アルキル)−フェニル、(C1−4アルキル)−シクロプロピル、(C1−4アルキル)−シクロブチル、(C1−4アルキル)−シクロペンチル、(C1−4アルキル)−シクロヘキシル、(C1−4アルキル)−ピロリジル、(C1−4アルキル)−ピペリジル、(C1−4アルキル)−ピペラジニル、(C1−4アルキル)−モルホリニル、(C1−4アルキル)−テトラヒドロフラニル、または(C1−4アルキル)−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、R2は、H、C1−4アルキル、(C1−4アルキル)(OR)、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;R’はそれぞれの存在において独立して、H、−OR、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;pは0〜3である。
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1−4アルキル、(C1−4アルキル)(OR)、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−2アルキルであり;R’はそれぞれの存在において独立して、H、−OR、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のC1−2アルキルであり;pは0〜1である。
式(III)の化合物のいくつかの他の実施形態において、R2とR3およびR4の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルであり;R”は、H、OR、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルであり;R1は本明細書における規定の通りである。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R3およびR4の両方はHである。他の場合に、R3およびR4の一方はHであり、他方はH以外である。他の場合に、R3およびR4の一方はC1−4アルキル(例えばメチル)であり、他方はHである。他の場合に、R3およびR4の両方はC1−4アルキル(例えばメチル)である。
上述されているそのようないくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、R1は、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−OR、および−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Rのそれぞれは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。他の場合に、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Rは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。
一部の実施形態において、式(III)の化合物は、本明細書に示されているR1基および本明細書に示されているR2基を有している。
式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、10μMの濃度における上記化合物は、mTOR、DNA−PKもしくはPI3K、またはこれらの組み合わせを少なくとも約50%まで阻害する。式(III)の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
式(III)の代表的なTORキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−6−メチルピコリノニトリル;6−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシアセチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ネオペンチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−メチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(3aS,2R)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2R,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aS)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチル−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペリジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェネチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−[6−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)−3−ピリジル]−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−6−メチルピコリノニトリル;6−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシアセチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ネオペンチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−メチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(3aS,2R)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2R,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aS)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチル−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペリジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェネチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−[6−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)−3−ピリジル]−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下の式(IV):
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。
ここで、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルである。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルである。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:
を包含していない。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、インダゾリル、インドリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル(例えばメチル)、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル(例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル)、アミノカルボニル、ハロゲン(例えば、フルオリン)、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル(例えばメチル)、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル(例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル)、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシプロピル)、−ORおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Rのそれぞれは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている1H−ピロロ[2,3−b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Rは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R1は、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立してH、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;R’はそれぞれの存在において独立して置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えば、フルオロ)、シアノ、−ORまたは−NR2であり;mが0〜3であり;nが0〜3である。置換基R’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルであり;R’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル、ハロゲン、シアノ、−ORまたは−NR2であり;mは0〜3であり;nは0〜3である。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態において、R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−シクロアルキルである。例えば、R2は、それぞれ必要に応じて置換されている、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(C1−4アルキル)−フェニル、(C1−4アルキル)−シクロプロピル、(C1−4アルキル)−シクロブチル、(C1−4アルキル)−シクロペンチル、(C1−4アルキル)−シクロヘキシル、(C1−4アルキル)−ピロリジル、(C1−4アルキル)−ピペリジル、(C1−4アルキル)−ピペラジニル、(C1−4アルキル)−モルホリニル、(C1−4アルキル)−テトラヒドロフラニル、または(C1−4アルキル)−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、R2は、H、C1−4アルキル、(C1−4アルキル)(OR)、
である。ここで、Rはそれぞれの存在において独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;R’はそれぞれの存在において独立して、H、−OR、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル(例えばメチル)であり;pは0〜3である。
式(IV)の化合物の他の実施形態において、R2は、H、C1−4アルキル、(C1−4アルキル)(OR)、
である。ここで、それぞれ表されているRは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−2アルキルであり;それぞれ表されているR’は独立して、H、−OR、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のC1−2アルキルであり;pは0〜1である。
式(IV)の化合物の他の実施形態において、R3はHである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、R1は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、インダゾリル、インドリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、ピリジル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、R1は、C1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ORおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Rのそれぞれは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。他の場合に、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルおよび−NR2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている1H−ピロロ[2,3−b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Rは独立して、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキルである。
一部の実施形態において、式(IV)の化合物は、本明細書に示されているR1基および本明細書に示されているR2基を有している。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態において、10μMの濃度における上記化合物は、mTOR、DNA−PK、PI3Kまたはこれらの組み合わせを少なくとも約50%まで阻害する。式(IV)の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
式(IV)の代表的なTORキナーゼ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる。
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−インダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−メチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピリジン−1−オキシド;
4−メチル−5−(7−オキソ−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピコリナミド;
5−(8−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−((7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(8−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−((7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
7−(1H−インダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(7−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−インダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−メチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピリジン−1−オキシド;
4−メチル−5−(7−オキソ−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピコリナミド;
5−(8−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−((7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(8−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−((7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
7−(1H−インダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(7−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
〔TORキナーゼ阻害剤の製造方法〕
TORキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992)を介して入手され得る。式(III)の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
TORキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992)を介して入手され得る。式(III)の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
式(I)の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される、米国特許第7,981,893号明細書(2007年10月18日出願)、米国特許第7,968,556号明細書(2007年10月18日出願)および米国特許第8,110,578号明細書(2009年10月26日出願)に開示されている。
〔使用方法〕
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、局地的進行性、再発性、または転移性の、治療外科切除の義務の無い前立腺癌を有する患者に投与される。他の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、少なくとも1つの事前の白金に基づく化学療法のラインを受けた患者に投与される。ある実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、DNA−PKの過剰発現を示す腫瘍を有する患者に投与される。
本明細書に示されているのは、前立腺癌を治療または予防する方法である。当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、局地的進行性、再発性、または転移性の、治療外科切除の義務の無い前立腺癌を有する患者に投与される。他の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、少なくとも1つの事前の白金に基づく化学療法のラインを受けた患者に投与される。ある実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、DNA−PKの過剰発現を示す腫瘍を有する患者に投与される。
一部の実施形態において、前立腺癌は、ETSが過剰発現している、摘出抵抗性の前立腺癌ではない。一部の実施形態において、前立腺癌は、摘出抵抗性の前立腺癌である。
一部の実施形態において、前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌である。一部の実施形態において、前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌である。
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記TORキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害する。
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記TORキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こす。
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記TORキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞において血管形成を阻害する。
一部の実施形態において、本明細書にて示される、前立腺癌を治療する方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。ここで、上記TORキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こし、および、血管形成を阻害する。
一部の実施形態において、本明細書にて示されるのは、患者の前立腺特異性抗原作業部会2(PSAWG2)基準(Scher, H., Halab, S., Tannock, S., Morris, M., Sternberg, C. N., et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol. 2008; (26) 1148-1159を参照)を改善する方法であり、当該方法は、前立腺癌を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者における、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化を阻害する方法であり、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。このようなある実施形態においては、リン酸化の阻害は、循環血および/または腫瘍細胞、皮膚生検および/または腫瘍生検または腫瘍吸引物のような、患者の生物学的サンプルにて評価される。このような実施形態においては、リン酸化の阻害の量は、TORキナーゼ阻害剤の投与の前および後の、リン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量の比較によって評価される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者における、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化の阻害を測定する方法であり、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、患者におけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を測定することと、リン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の患者のリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比較することとを包含している。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化を阻害する方法であり、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することを包含しており、TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比べて、TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量のほうが少なければ、阻害を示している。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者におけるDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含している。いくつかの実施形態において、DNA−PK阻害は、患者の皮膚、一例において紫外光を照射した、前立腺癌を有している患者の皮膚試料において評価される。他の実施形態において、DNA−PK阻害は、前立腺癌を有している患者の腫瘍生検または吸引液において評価される。一実施形態において、阻害は、TORキナーゼ阻害剤の投与前後におけるリン酸化されたDNA−PK S2056(pDNA−PK S2056としても知られている)の量を測定することによって評価される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるDNA−PK S2056のリン酸化の阻害を測定する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、上記皮膚試料に存在するリン酸化されたDNA−PK S2056の量を測定すること、および皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する前の上記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量と比較することを包含している。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射されている。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、および得られた患者の生物学的試料におけるリン酸化されたDNA−PKの量を、TORキナーゼ阻害剤の投与の前後において比較することを包含しており、TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたDNA−PKの量より少ない、TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたDNA−PKは、阻害を示している。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、G1停止を引き起こす方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてG1停止を引き起こす方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者において、ラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてラパマイシンに対して感受性を示す前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者において、ラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料においてラパマイシンに対して感受性をほとんど示さない前立腺癌の成長を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、pS6を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料において、pS6を阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者において、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%まで、pAktを阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌を有する患者の生物学的試料において、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%まで、pAktを阻害する方法である。当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含する。
いくつかの実施形態において、上記TORキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されているような化合物である。一実施形態において、上記TORキナーゼ阻害剤は、化合物1(分子式C21H27N5O3を有している、本明細書にて説明されているTORキナーゼ阻害剤)である。一実施形態において、上記TORキナーゼ阻害剤は、化合物2(分子式C16H16N8Oを有している、本明細書にて説明されているTORキナーゼ阻害剤)である。一実施形態において、化合物1は、7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンである。他の実施形態において、化合物2は、1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンである。
TORキナーゼ阻害剤は、放射線療法または外科手術と組み合わせられ得る。一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けている患者、または放射線療法を受ける予定の患者に投与される。一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、腫瘍切除外科手術を受けている患者に投与される。
本明細書にさらに示されているのは、前立腺癌を治療するために以前に治療を受けており、標準的な療法に対して非反応性である患者、ならびに以前に治療されていない患者を治療する方法である。本明細書にさらに示されているのは、組織における状態を治療するための試みにおいて外科手術を受けている患者、および当該外科手術を受けていない患者を治療する方法である。前立腺癌を有している患者は、異質の臨床症状および種々の臨床結果を有している可能性があるので、患者に与えられる治療は、彼/彼女の予後判定に応じて変わり得る。熟練の臨床医は、前立腺癌を有している個々の患者を治療するために有効に利用され得る特定の佐薬、外科手術の種類、および非医薬の標準的な療法の種類を、過度の実験を必要とせずに容易に決定し得る。
一実施形態において、前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである。一部の実施形態において、前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである。
〔薬学的組成物および投与経路〕
本明細書に示されているのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のTORキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくは溶媒を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
本明細書に示されているのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のTORキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくは溶媒を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
TORキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態(例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤)において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機の、従来の添加剤(例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム))、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム)、滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム)、香料剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸)、懸濁剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、およびベースワックス(例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール)を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のTORキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル(例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重1kgにつき約0.005mg〜約10mg)であり得る。
患者に投与されるTORキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、TORキナーゼ阻害剤は、患者の体重1kgにつき約0.005mg〜約10mgの用量において、一日に1〜4回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、上記用量は、患者の体重1kgにつき約0.01mg〜約5mg、患者の体重1kgにつき約0.05mg〜約1mg/kg、患者の体重1kgにつき約0.1mg〜約0.75mg/kgまたは患者の体重1kgにつき約0.25mg〜約0.5mg/kgである。一実施形態において、1つの用量は1日ごとに与えられる。他の実施形態において、2つの用量は1日ごとに与えられる。所定の任意の場合において、投与されるTORキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、前立腺癌の治療または予防のための方法である。当該方法は、約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、約18mg/日〜約37mg/日のTORキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態について、本明細書に示されているのは、15mg/日、30mg/日、45mg/日または60mg/日のTORキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の場合、本明細書に示されているのは、0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日または40mg/日のTORキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
他の実施形態において、病気または疾患の治療または予防のための方法であり、当該方法は、約0.1mg/日〜約1200mg/日、約1mg/日〜約100mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約100mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、または約600mg/日〜約800mg/日のTORキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されている方法は、0.1mg/日、0.5mg/日、1mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、60mg/日、75mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、400mg/日、600mg/日または800mg/日のTORキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約0.1mg〜約2000mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg、または800mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、または1400mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、10mg、15mg、20mg、30mg、45mgまたは60mgTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
TORキナーゼ阻害剤は、1回、2回、3回、4回、またはそれ以上にわたって毎日投与され得る。
TORキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、TORキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、水またはジュース(例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース)に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、TORキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
また、TORキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、あるいは吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤または溶媒なしでTORキナーゼ阻害剤を収納しているカプセルである。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体または溶媒を含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体または溶媒は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、1日用量または1日用量の適切な部分を含むように調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩(例えば塩酸塩)から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、TORキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の粉状の物質(例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース(特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース)、糖(例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース)、穀類の細粉、および同様の食用粉末)が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖(例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物)といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム(アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物が挙げられる)は、有用である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油)から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の溶出特性を変更するフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
TORキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために蜜蝋の添加によって改質され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤(種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる)は、広く使用されている。
TORキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、TORキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットは、調製され、かつ錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして調製され得る。その手法としては、異なる種々の溶解速度のペレットを作製し、かつ当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することが挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって溶解に抵抗するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物でさえ、TORキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状の溶媒または乳化された溶媒に、TORキナーゼ阻害剤を溶解させること、もしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
〔キット〕
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤を備えているキットである。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤を備えているキットである。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤およびTORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、上記患者は、前立腺癌を有している。特定の実施形態において、測定される患者の応答は疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および/または娘腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、原発腫瘍および/または娘腫瘍の遅延した出現、原発腫瘍および/または娘腫瘍の緩徐な進行、原発腫瘍および/または娘腫瘍の低い発生率、疾患の二次的作用の重症度の鈍化または低下、停止された腫瘍成長および/または腫瘍の退行である。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるS6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の循環血液もしくは循環腫瘍細胞、および/または皮膚生検もしくは腫瘍生検/吸入物におけるS6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤、ならびにTORキナーゼ阻害剤の投与の前、間および/または後におけるリン酸化S6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することによって評価されるような、リン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、前立腺癌を有している。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA−PK)の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および/または腫瘍生検/吸入物におけるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA−PK)の阻害の程度を測定する手段を備えている。一実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および/または腫瘍生検/吸入物におけるpDNA−PK S2056の量を測定する手段を備えている。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤、ならびにTORキナーゼ阻害剤の投与の前、間および/または後におけるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA−PK)の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤、ならびにTORキナーゼ阻害剤の投与の前、間および/または後におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、前立腺癌を有している。
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、前立腺癌の治療または予防に有効な量のTORキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、分子式C21H27N5O3を有しているTORキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは化合物1を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、分子式C16H16N8Oを有しているTORキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは化合物2を備えている。
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、使用のため(例えば、TORキナーゼ阻害剤を投与するため、および/またはTORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視するため)の取扱説明書をさらに備えている。
〔実施例〕
〔インビトロ試験〕
本明細書に記載されているPC3およびHeLa細胞株は、American Tissue Culture Collection(ATCC)から購入した。それらの細胞は、供給メーカーが推奨するように、増殖培養液の中で培養した。
〔インビトロ試験〕
本明細書に記載されているPC3およびHeLa細胞株は、American Tissue Culture Collection(ATCC)から購入した。それらの細胞は、供給メーカーが推奨するように、増殖培養液の中で培養した。
6ウェルのプレートに、1ウェルあたり250,000個の細胞でPC3腫瘍細胞を接種し、37℃、5%CO2の中で一晩、平衡化した。処置のために、化合物を含んだ、あるいは化合物を含まない、3mLの培養液を加える前に、死滅したもしくは浮遊している細胞を除去するために、培養液を吸引した。溶媒対照(DMSO、0.2%)または化合物1(0.5、1、または5μM)の存在下で、24時間、細胞をインキュベートした。その後、細胞に対して細胞周期分析の処理を行った。培養液を15mLのチューブに移した。細胞をトリプシン処理し、同じチューブに移した。その後、細胞を12000rpmで回転させ、500μLのプロピジウムヨウ化物(PI)染色緩衝液に再び浮遊させ、暗所で30分間、室温でインキュベートした。その後、試料をFACS Caliber装置を用いて分析した。細胞周期実験は、それぞれ独立して2回行った。
BD FACS Caliberによって集められた生データを、細胞周期ソフトウェアModFit LT(Verity Softwear House, Inc)によって分析した。ヒストグラムは、自動分析セッティングを用いて得た。ModFit LTによって得られたすべての数値を、Microsoft Excelに移し、グラフ化した。
細胞周期分配における化合物1の効果は、流動細胞計測法に基づくPI染色を用いて評価した。図1には、処置していないHeLa細胞およびPC3細胞に対するDNAヒストグラムの比較が示されている。PC3細胞は異数性の表現型を示しており、これはHeLa細胞と比較すると明らかである。
DMSO対照と比較した、0.5および5μMの化合物1への曝露に応じた、細胞周期を通したPC3細胞の再分配を図2に示す。この実験では、いずれの濃度の化合物1においても、アポトーシスを示すサブ−G1ピークは見られない。両方の濃度の化合物1は、G1停止を示唆する、細胞周期に対して顕著な効果を有していた。実験で得られたデータの定量化を下記の表1に示す。
PC3細胞において細胞周期分配に対する化合物1の効果について、化合物1を評価した。本細胞株における増殖阻害を引き起こすために必要な濃度に関連する濃度において、化合物1はG1停止を引き起こすことができた。アポトーシスの誘発は見られなかった。
〔ラパマイシンに感受性のある、または感受性のない細胞株における化合物1の細胞性特徴〕
(試験計画)
前立腺腫瘍細胞株において、化合物1の抗増殖性活性を評価した。96ウェルのプレートに細胞を接種し、一晩の間平衡化した後、細胞を3日間、0.05、0.15、0.5、1.5、および5μMの濃度の化合物1に曝露した。必要な場合には、化合物1の濃度を20μMまで増加させた。ラパマイシン増殖阻害は、細胞株に依存して、0.01〜1μM、または0.1〜10μMの濃度範囲にわたって、同条件下で測定した。すべての試験ウェルは、プレート上で3通り作製し、最終の体積は200μLであった。すべてのウェルにおいて、DMSOの最終濃度は0.2%であった。増殖阻害は、DMSO対照と化合物1との比較、及びWST−1を用いて測定した細胞増殖の程度によって測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも2回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータから、IC50値を計算することにより測定した。各プレートアッセイにはインターアッセイ変化量を監視するために、参照化合物が含まれており、参照から得たIC50は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
(試験計画)
前立腺腫瘍細胞株において、化合物1の抗増殖性活性を評価した。96ウェルのプレートに細胞を接種し、一晩の間平衡化した後、細胞を3日間、0.05、0.15、0.5、1.5、および5μMの濃度の化合物1に曝露した。必要な場合には、化合物1の濃度を20μMまで増加させた。ラパマイシン増殖阻害は、細胞株に依存して、0.01〜1μM、または0.1〜10μMの濃度範囲にわたって、同条件下で測定した。すべての試験ウェルは、プレート上で3通り作製し、最終の体積は200μLであった。すべてのウェルにおいて、DMSOの最終濃度は0.2%であった。増殖阻害は、DMSO対照と化合物1との比較、及びWST−1を用いて測定した細胞増殖の程度によって測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも2回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータから、IC50値を計算することにより測定した。各プレートアッセイにはインターアッセイ変化量を監視するために、参照化合物が含まれており、参照から得たIC50は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
濃度の範囲にわたる、化合物1もしくはラパマイシンによるmTOR経路の細胞内阻害を、mTORキナーゼ活性を含むTORC1およびTORC2複合体の直接もしくは下流基質から監視した。細胞を増殖アッセイに関して接種し、異なるリン酸化タンパク質に対するアッセイの前に、化合物1またはラパマイシンに1時間曝露した。TORC1の直接基質は4E−BP1(T46)であり、間接下流基質はS6RP(S235/S236)であった。TORC2の直接基質はAkt(S473)であり、測定した間接下流基質はGSK3β(S9)およびPRAS40(T246)であった。さらに、PDK1に対するリン酸化部位であるAkt(T308)のリン酸化状態を監視した。
(細胞増殖アッセイ)
化合物1およびラパマイシンの増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、96ウェルの平底プレート(Costarカタログナンバー33595;最適シーディング密度は、あらかじめ測定している)内の180μLの増殖培養液に細胞を接種し、一晩37℃、5%CO2において平衡化した。翌日、1回目の希釈による10mMのストックから100%DMSOにおける適切な濃度まで、化合物1もしくはラパマイシン化合物の希釈物を調製し、その後、1:50の比で増殖培養液の中に希釈した。次に、1:10の希釈率で、指定したウェルに化合物を加えた(すなわち、各ウェルにおいて、20μLの希釈した化合物を、180μLの培養液に加えた)。化合物の最終の希釈率は、1:500であり、これにより、各ウェルにおいて最終のDMSOの濃度が0.2%となった。すべての濃度について、3回行った。さらに、インターアッセイの変化量を評価するために、試験される各プレートは、参照化合物によって処置された細胞を含んでおり、得られたIC50を、試験データを受け取るときに基準として使用した。PC3細胞について、参照化合物を用いた細胞増殖アッセイにおける変動係数は21.5%(n=100)であった。化合物1について、試験した標準的な濃度は5、1.5、0.5、0.15.0.05および0.015μMであり、ラパマイシンについて、試験した標準的な濃度は、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015および0.005μMであった。5%CO2中に、37℃で3日間、細胞を試験化合物に曝露した。WST−1アッセイを用いて、テトラゾリウム塩のホルマザン塩への還元による代謝活性の測定に基づく細胞増殖を測定した。WST−1アッセイは、1工程のアッセイであり、洗浄工程を必要としない。3日間のインキュベートの終わりに、各ウェルに20μLのWST−1を加え、WST−1を5%CO2、37℃において1時間インキュベートした。VICTOR(商標) X2マルチラベルプレートリーダー(Perkin Eimer)を用いて、450nmにおいて吸光度を測定した。
化合物1およびラパマイシンの増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、96ウェルの平底プレート(Costarカタログナンバー33595;最適シーディング密度は、あらかじめ測定している)内の180μLの増殖培養液に細胞を接種し、一晩37℃、5%CO2において平衡化した。翌日、1回目の希釈による10mMのストックから100%DMSOにおける適切な濃度まで、化合物1もしくはラパマイシン化合物の希釈物を調製し、その後、1:50の比で増殖培養液の中に希釈した。次に、1:10の希釈率で、指定したウェルに化合物を加えた(すなわち、各ウェルにおいて、20μLの希釈した化合物を、180μLの培養液に加えた)。化合物の最終の希釈率は、1:500であり、これにより、各ウェルにおいて最終のDMSOの濃度が0.2%となった。すべての濃度について、3回行った。さらに、インターアッセイの変化量を評価するために、試験される各プレートは、参照化合物によって処置された細胞を含んでおり、得られたIC50を、試験データを受け取るときに基準として使用した。PC3細胞について、参照化合物を用いた細胞増殖アッセイにおける変動係数は21.5%(n=100)であった。化合物1について、試験した標準的な濃度は5、1.5、0.5、0.15.0.05および0.015μMであり、ラパマイシンについて、試験した標準的な濃度は、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015および0.005μMであった。5%CO2中に、37℃で3日間、細胞を試験化合物に曝露した。WST−1アッセイを用いて、テトラゾリウム塩のホルマザン塩への還元による代謝活性の測定に基づく細胞増殖を測定した。WST−1アッセイは、1工程のアッセイであり、洗浄工程を必要としない。3日間のインキュベートの終わりに、各ウェルに20μLのWST−1を加え、WST−1を5%CO2、37℃において1時間インキュベートした。VICTOR(商標) X2マルチラベルプレートリーダー(Perkin Eimer)を用いて、450nmにおいて吸光度を測定した。
生データをテキストファイルとして保存し、その後、Active Base(Cell-based SAR; Prolif-MTT, MTT-6pt-5plates unfixed fit.Version2)に入力した。ソフトウェア(XLfit from IDBS)を用いて、3通りのウェルの各セットに対するDMSO対照値に対して規格化することにより、各化合物濃度における阻害割合を算出した。阻害割合曲線をプロットし、IC50値を算出した。
(細胞溶解物からのリン酸化Akt(S473)、リン酸化Akt(T308)およびリン酸化S6RP(S235/S236)の測定および化合物1またはラパマイシンの効果)
MSD(登録商標)バイオマーカー検出アッセイは、1つの微小な体積の試料内のタンパク質標的の全体およびリン酸化したレベルを測定するための迅速で簡便な方法を提供する。これらのアッセイは、単一および複合の両方の形式において、使用可能である。単一アッセイにおいては、特定のタンパク質標的に対する抗体が、1つのウェルにつき1つの電極(もしくは1つのスポット)にコーティングされる。複合アッセイにおいては、異なる標的に対する捕捉抗体のアレイが、同じウェルにおいて、異なるスポットにパターン化される。リン酸化Aktまたはリン酸化S6RPに対する単一アッセイは、サンドイッチ免疫アッセイである。MSDは、捕捉抗体を用いてあらかじめコーティングされたプレートを提供する。1つ以上のインキュベート期間の間に、電気化学発光(ECL)化合物であるMSD SULFO−TAG(商標)ラベルを用いてラベル付けされたラベル化検知抗体を含む溶液とともに、試料(細胞溶解物)をウェルに加える。試料に存在するすべてのAktまたはS6RPが、作動している電極表面に固定された捕捉抗体と結合し;結合したリン酸化Aktもしくはリン酸化S6RPによって、ラベル化検知抗体の補充を行うことで、サンドイッチが完成する。ECLにとって適切な化学環境を提供するMSD Read Bufferを加え、MSD SECTOR(商標) Imagerを用いて、プレートを読み込む。SECTOR Imager内では、プレート電極に電圧をかけることにより、電極表面に結合したラベルが、光を放射する。放射された光の強度を装置によって測定し、試料に存在するリン酸化AktもしくはS6RPの量を定量的に測定する。
MSD(登録商標)バイオマーカー検出アッセイは、1つの微小な体積の試料内のタンパク質標的の全体およびリン酸化したレベルを測定するための迅速で簡便な方法を提供する。これらのアッセイは、単一および複合の両方の形式において、使用可能である。単一アッセイにおいては、特定のタンパク質標的に対する抗体が、1つのウェルにつき1つの電極(もしくは1つのスポット)にコーティングされる。複合アッセイにおいては、異なる標的に対する捕捉抗体のアレイが、同じウェルにおいて、異なるスポットにパターン化される。リン酸化Aktまたはリン酸化S6RPに対する単一アッセイは、サンドイッチ免疫アッセイである。MSDは、捕捉抗体を用いてあらかじめコーティングされたプレートを提供する。1つ以上のインキュベート期間の間に、電気化学発光(ECL)化合物であるMSD SULFO−TAG(商標)ラベルを用いてラベル付けされたラベル化検知抗体を含む溶液とともに、試料(細胞溶解物)をウェルに加える。試料に存在するすべてのAktまたはS6RPが、作動している電極表面に固定された捕捉抗体と結合し;結合したリン酸化Aktもしくはリン酸化S6RPによって、ラベル化検知抗体の補充を行うことで、サンドイッチが完成する。ECLにとって適切な化学環境を提供するMSD Read Bufferを加え、MSD SECTOR(商標) Imagerを用いて、プレートを読み込む。SECTOR Imager内では、プレート電極に電圧をかけることにより、電極表面に結合したラベルが、光を放射する。放射された光の強度を装置によって測定し、試料に存在するリン酸化AktもしくはS6RPの量を定量的に測定する。
必要な密度で細胞を接種し、5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物1またはラパマイシンを用いて処置した。化合物1は、増殖アッセイと同濃度で使用した。ラパマイシンは、p−S6RP(S235/S236)に対するアッセイにおいて、この特定のアッセイにおける高い活性のために、0.001nMから100nMの濃度で使用した。インキュベート培養を行った後、吸引装置を用いて、慎重に培養液を取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、50μLの1X Tris Lysis Bufferを加えた。細胞を溶解させるために、4℃で1時間、プレートを振盪機に載置した。この時点で、後の使用のために−80℃に凍結する、またはリン酸化タンパク質の試験を行った。細胞増殖アッセイに関して、PC3細胞に対するアッセイにおいて、参照標準物質を含んでおり、p−S6RP(S235/S236)のアッセイに対する変動係数は9.3%(n=50)であり、p−Akt(S473)のアッセイに対する変動係数は28.6%(n=50)であった。
アッセイプレートを、室温で、1時間、振盪させながら、150μLのMSD Blocker A Solutionを用いてインキュベートした。プレートをTris Wash Bufferを用いて3回洗浄した。その後、35μLの細胞溶解物をウェルに加え、室温で、1時間、振盪させながらインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて3回洗浄した。その後、各ウェルに150μLの1X MSD Read Buffer Tを加えた。SECTOR Imagerプレートリードを用いてプレートを読み込んだ。エクセルデータをActivity Baseへ移し、IC50値を算出した。
(リン酸化GSKβ(S9)、リン酸化PRAS40(T246)およびリン酸化4E−BPI(T46)の測定および化合物1またはラパマイシンの効果)
複合Luminexアッセイ構成は、複合捕捉抗体が、ポリスチレンのビーズに付着するが、その一方で、従来の酵素結合免疫測定法(ELISA)捕捉抗体は、マイクロプレートウェルに付着する点で、ELISAと異なっている。浮遊ビーズに基づく技術を使用することによって、Luminixアッセイの性能を複合化することができる。xMAP(登録商標)技術は、5.6μmのポリスチレン微粒子を使用しており、ポリスチレン微粒子は、内部で、異なる強度の赤および赤外のフルオロフォアを用いて染色される。各ビーズは他とは異なる数字、もしくはビーズ領域を与えられ、これにより、それぞれのビーズを区別することができる。異なる特定の抗体に共有結合的に結合したビーズは、96ウェルのマイクロプレートフォーマットを使用して、同じアッセイで混合することができる。サンドイッチ免疫測定が完了すると、Luminex 100(商標)もしくはLuminex 200検知システムを用いて、それぞれの検体の分類および定量化のためのデュアルレーザーによって1つのファイルで、ビーズを読み込むことができる。使用したAkt−Pathway Phospho 5−plexキットは、p−GSK3β(S9)、p−PRAS40(T246)およびp−4E−BP1(T46)を含む、いくつかのマーカーを同時に測定する能力を有している。
複合Luminexアッセイ構成は、複合捕捉抗体が、ポリスチレンのビーズに付着するが、その一方で、従来の酵素結合免疫測定法(ELISA)捕捉抗体は、マイクロプレートウェルに付着する点で、ELISAと異なっている。浮遊ビーズに基づく技術を使用することによって、Luminixアッセイの性能を複合化することができる。xMAP(登録商標)技術は、5.6μmのポリスチレン微粒子を使用しており、ポリスチレン微粒子は、内部で、異なる強度の赤および赤外のフルオロフォアを用いて染色される。各ビーズは他とは異なる数字、もしくはビーズ領域を与えられ、これにより、それぞれのビーズを区別することができる。異なる特定の抗体に共有結合的に結合したビーズは、96ウェルのマイクロプレートフォーマットを使用して、同じアッセイで混合することができる。サンドイッチ免疫測定が完了すると、Luminex 100(商標)もしくはLuminex 200検知システムを用いて、それぞれの検体の分類および定量化のためのデュアルレーザーによって1つのファイルで、ビーズを読み込むことができる。使用したAkt−Pathway Phospho 5−plexキットは、p−GSK3β(S9)、p−PRAS40(T246)およびp−4E−BP1(T46)を含む、いくつかのマーカーを同時に測定する能力を有している。
必要な密度で細胞を接種し、5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物1またはラパマイシンを用いて処置した。化合物1およびラパマイシンは、増殖アッセイと同濃度で使用した。細胞増殖アッセイに関して、PC3細胞に対するアッセイにおいて、参照標準物質を含んでおり、p−GSK3β(S9)のアッセイに対する変動係数は37.8%(n=30)であり、p−PRAS40(T246)のアッセイに対する変動係数は27.8%(n=30)であり、p4E−BP1(T46)のアッセイに対する変動係数は13.5%(n=4)であった。培養液をウェルから吸引し、プレートを氷の上に置いた。その後、各ウェルに35μLのLysis Bufferを加え、氷の上で少なくとも30分間インキュベートした。インキュベートの間に、各リン酸化タンパク質の標準曲線を作製した。供給した標準物質を再構成し、製造者の指示に従って、連続的に希釈された希釈物を準備した。細胞溶解工程の終わりに、36μLの溶解物をV底プレートに移し、4℃、2000rpmで5分間回転させた。この間に、1X Luminexビーズおよび1X検知抗体の両方の溶液を準備した。1Xビーズ溶液をボルテックスし、25μLの溶液を、黒色の丸底プレートの各ウェルに加えた。その後、各ウェルに50μLの1X検知抗体を加えた。50マイクロリットル(50μL)の準備した標準物質を指定されたウェルに加えた。その後、25μLのアッセイ希釈液を、化合物処置した細胞溶解物に対して指定された各ウェルに加えた。回転の最後に、25μLの細胞溶解物を、対応する黒色のアッセイプレートのウェルに加えた。白色のプレートの蓋を用いてアッセイプレートを覆い、軌道振盪機を用いて室温で3時間インキュベートした。
第1のインキュベートが終わる約10〜15分前に、供給メーカーの手順に従って、第2の抗体溶液を調製した。10X濃縮物として供給されたヤギ抗ウサギR−フィコエリトリン赤色蛍光タンパク質(RPE)を希釈して、1Xヤギ抗ウサギRPEストックを作製した。96ウェルのフィルタープレートを、200μLの1X Working洗浄溶液を用いて、あらかじめ湿らせた。3時間のインキュベートの終わりに、マルチチャンネルのピペットを用いて、全ての内容物を、各アッセイウェルからフィルタープレートのウェルへ移した。真空マニフォールドを用いた吸引によって、ウェルから液体を取り除いた。その後、各ウェルに200μLの1X Working洗浄溶液を加えた。15〜30秒後に、真空マニフォールドを用いて、洗浄溶液を吸引した。この洗浄工程は一度繰り返した。プレートの底を、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。100マイクロリットル(100μL)の希釈した抗ウサギRPEを各ウェルに加え、軌道振盪機を用いて室温で30分間インキュベートした。その後、真空マニフォールドを用いて、液体を吸引した。その後、各ウェルに200μLの1X Working洗浄溶液を加えた。プレートを、洗浄溶液を用いて3度洗浄した。プレートを、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。その後、各ウェルに100μLの1X Working洗浄溶液を加え、ビーズを再び浮遊させた。その後、Luminex 200検知システムを用いてプレートを読み込んだ。エクセルデータをActivity Baseへ移し、IC50値を算出した。
すべてのデータを、IDBSからのXLfitを用いて分析した。XLfitにおけるIC50の測定に使用した方式は、4−パラメータロジスティックモデルまたはシグモイド用量反応モデルを使用してIC50値を算出するモデルナンバー205であった。IC50値は、一度だけ行われたアッセイを除いて、平均値として記録した。複数回の実験から得られたIC50値は、(n=2)の場合に受け入れられるためには、互いの値の2.5倍以内でなければならない、または、(n>2)の場合に有効なIC50として受け入れられるためには、平均値の2.5倍以内でなければならなかった。
(結果)
化合物1またはラパマイシンによる、PC−3細胞株に対する増殖阻害の有効性を測定した。ラパマイシンについては、使用した濃度範囲にわたって、比較的一定な「プラトーな」効果が見られた。このデータでは、増殖阻害曲線からIC50値を算出することが容易ではないため、ラパマイシンの効力に基づく相対的な感受性を、0〜45%残存では感受性あり、46〜69%残存では部分的に感受性あり、70〜100%残存では抵抗性であると定義した。
化合物1またはラパマイシンによる、PC−3細胞株に対する増殖阻害の有効性を測定した。ラパマイシンについては、使用した濃度範囲にわたって、比較的一定な「プラトーな」効果が見られた。このデータでは、増殖阻害曲線からIC50値を算出することが容易ではないため、ラパマイシンの効力に基づく相対的な感受性を、0〜45%残存では感受性あり、46〜69%残存では部分的に感受性あり、70〜100%残存では抵抗性であると定義した。
TORC1複合体の活性は、mTORキナーゼの直接基質である4E−BP1(T46)、およびmTORから下流基質であるS6RP(S235/S236)のリン酸化状態から得られうる。TORC2複合体の活性は、直接的にAkt(S473)のリン酸化状態から、並びに間接的にAKT基質、GSK3β(S9)およびPRAS40(T246)のリン酸化状態から得られうる。PC−3前立腺癌細胞において分子レベルで分析された、mTOR経路の分子リン酸化バイオマーカーの化合物1の阻害効力を表2に示す。mTOR経路に対する、特定のバイオマーカー(4E−BP1(T46)、S6RP(S235/S236)およびAkt(S473))の化合物1の阻害効力をラパマイシンと比較した。図4に示したデータは、化合物1およびラパマイシンについて、4EBP1における典型的な用量反応曲線を示している。ラパマイシンは、TORC1複合体によって直接活性化されるp70S6キナーゼの基質であり、間接的基質である、S6RP(S235/S236)の阻害に対して、ピコモルの範囲において、顕著な効力を発揮した。ラパマイシンではIC50値は、PC3細胞におけるS6RP(S235/S236)のリン酸化阻害に対して、19および29pMであった。しかし、直接TORC1基質の1つである4E−BP1(T46)は、ラパマイシンによっては、10μMの濃度まで、阻害されなかった。化合物1は、サブマイクロモル濃度において、直接基質および下流基質の両方のリン酸化を阻害した。予想されたように、ラパマイシンは、TORC2複合体の直接基質である、Akt(S473)のリン酸化を阻害しなかった(データは示されていない)。これに関して、ラパマイシンは影響を及ぼさないことが知られている。以下の表2に示すように、化合物1は、TORC1およびTORC2両方の、直接および間接基質の阻害に対するサブマイクロモルのIC50値を得ることができ、PC−3前立腺癌細胞株における増殖阻害に対するサブマイクロモルのIC50値を示した。
TORC2阻害、GSK3β(S9)およびPRAS40(T246)の間接的な読み出し情報は、Akt(S473)に対する効果と比較して、化合物1の処置による阻害が小さかった。Aktの完全な活性は、PDK1によってなされるT308に対する追加のリン酸化を必要とし、Akt(S473)のTORC2リン酸化と共依存関係があると推測される。この示唆はデータによってなされるものであり、さらなる確認が必要である。
(結論)
PC3細胞における、化合物1に関する、増殖阻害の可能性を測定した。TORC1活性(4E−BP1(T46)、直接および間接的にS6PR(S235/S236))およびTORC2活性(Akt(S473)、直接および間接的にGSK3β(S9)およびPRAS40(T246))の特定の分子リン酸化バイオマーカーを用いることにより、化合物1は、これら両方の複合体において、細胞内でmTORキナーゼ標的を阻害することを実証した。興味深いことに、ラパマイシンはTORC1活性の間接マーカーを阻害できるのみであり、直接基質の4E−BP1(T46)のリン酸化に対しては影響を及ぼさなかった。また、ラパマイシンは、これまでの報告と一致して、TORC2複合体のキナーゼ活性を阻害しなかった。ラパマイシンの増殖阻害活性と比較して、化合物1は、用量反応曲線に形に基づいて、異なるタイプのインビトロの抗増殖性活性を生み出すことができた。
PC3細胞における、化合物1に関する、増殖阻害の可能性を測定した。TORC1活性(4E−BP1(T46)、直接および間接的にS6PR(S235/S236))およびTORC2活性(Akt(S473)、直接および間接的にGSK3β(S9)およびPRAS40(T246))の特定の分子リン酸化バイオマーカーを用いることにより、化合物1は、これら両方の複合体において、細胞内でmTORキナーゼ標的を阻害することを実証した。興味深いことに、ラパマイシンはTORC1活性の間接マーカーを阻害できるのみであり、直接基質の4E−BP1(T46)のリン酸化に対しては影響を及ぼさなかった。また、ラパマイシンは、これまでの報告と一致して、TORC2複合体のキナーゼ活性を阻害しなかった。ラパマイシンの増殖阻害活性と比較して、化合物1は、用量反応曲線に形に基づいて、異なるタイプのインビトロの抗増殖性活性を生み出すことができた。
〔式(III)の化合物のインビトロ試験〕
式(III)の化合物は、式(I)の化合物と比較して、同程度の効力を与えた(表3)。これらの類似体は、関連する脂質キナーゼであるPI3K−αについて、mTORに対する選択性を保持し、mTORに対して、65から500倍を超える選択性を保持した。PC3前立腺癌細胞株において、これらの化合物は、pS6(mTORC1)およびpAktS473(mTORC2)の阻害によって測定されるように、両方のmTOR複合材の阻害薬であることが立証された。また、これらの細胞における、mTOR経路阻害の機能的な効果としての細胞増殖の阻害が認められた。
式(III)の化合物は、式(I)の化合物と比較して、同程度の効力を与えた(表3)。これらの類似体は、関連する脂質キナーゼであるPI3K−αについて、mTORに対する選択性を保持し、mTORに対して、65から500倍を超える選択性を保持した。PC3前立腺癌細胞株において、これらの化合物は、pS6(mTORC1)およびpAktS473(mTORC2)の阻害によって測定されるように、両方のmTOR複合材の阻害薬であることが立証された。また、これらの細胞における、mTOR経路阻害の機能的な効果としての細胞増殖の阻害が認められた。
化合物3および化合物4のような類似体は、低いナノモルの正確な効力および対応する細胞有効性を示す一方で、これらの類似体は、一般的に、経口の生物学的利用性が乏しい。一対組み合わせの化合物5および化合物6を比較することにより、もとのイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オンと比較して、バイオマーカーおよび増殖アッセイ両方によって評価されるように、環拡大コアは、改良された細胞有効性を提供することが示される。また、化合物6は、げっ歯類において優れた経口の生物学的利用性を示し、インビボシステムにおいてmTORキナーゼの探索を可能にさせた。
さらに、全体のキナーゼ選択性について、化合物6をプロファイルした。249のキナーゼに対して単一アッセイにおいて試験した場合、mTOR以外の1つのキナーゼのみが、10μMにおいて、80%以上阻害された。その1つのキナーゼのFMSに対する濃度反応曲線を生成することによって、2.70μMのIC50値が得られた。PC3異種移植モデルにおける化合物6の抗腫瘍活性は、当初、多数の経口投与実例(一日に1度または2度、もしくは、1日おき)を用いて測定した。化合物6は、これらの投与投与計画下では、PC3腫瘍増殖を著しく阻害した(図5A)。毎日の投与計画の1度に投与される、多数の投与レベルにより、活性をさらに調査した。この試験において、化合物6は、用量に依存して腫瘍増殖を著しく阻害し、溶媒対照と比較した、10、25および50mg/kgそれぞれにおける腫瘍体積阻害は、18%、63%および84%を示した(図5B)。化合物は、3週間の処置の後、すべての投与レベルおよびスケジュールにおいて、耐用性が良好であった。
mTOR経路阻害およびPK/PD関係の度合いを測定するために、PC3癌を持ったマウスに対して、化合物6の単回投与を行い、分析のために、様々な時点において、血漿および腫瘍の試料を収集した。mTOR経路のマーカーであるpS6およびpAktS473の著しい阻害が観察された。これは、抗腫瘍活性が、mTORC1(pS6)およびmTORC2(pAktS473)両方の阻害を介して、媒介したことを示唆している。100mg/kgで投与した場合、化合物6は、PC3腫瘍モデルにおいて、24時間を通して、完全なバイオマーカー阻害を達成し、腫瘍および血漿両方における化合物レベルは、24時間における細胞バイオマーカーIC50値の10倍以上であった。化合物6を30mg/kgで投与した場合、pS6阻害は、2〜8時間では87〜93%を維持されており、24時間では43%阻害された(図5A)。同様に、pAktS473の阻害は、2〜8時間では53〜77%であり、24時間では28%まで減少した(図5B)。これらバイオマーカーの阻害は、化合物の血漿および腫瘍レベルとよく関連しており、化合物の血漿および腫瘍レベルは24時間までにほとんど完全に消滅した(図6)。
〔化合物2のインビトロ試験〕
(抗増殖性活性)
化合物2の抗増殖性活性を、前立腺癌細胞株において評価した。細胞を96ウェルのプレートに接種し、一晩平衡化した。その後、3日間、0.05、0.15、0.5、1.5および5μMの濃度の化合物2に細胞を曝露した。細胞増殖の度合いは、WST−1アッセイを用いて測定し、増殖阻害は、化合物2で処置した試料とDMSO対照とを比較することにより測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも2回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータを用いて、IC50値を計算することにより測定した。インターアッセイ変化量を監視するために、各プレートアッセイには参照化合物が含まれており、参照化合物に対するIC50値は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
(抗増殖性活性)
化合物2の抗増殖性活性を、前立腺癌細胞株において評価した。細胞を96ウェルのプレートに接種し、一晩平衡化した。その後、3日間、0.05、0.15、0.5、1.5および5μMの濃度の化合物2に細胞を曝露した。細胞増殖の度合いは、WST−1アッセイを用いて測定し、増殖阻害は、化合物2で処置した試料とDMSO対照とを比較することにより測定した。すべての増殖阻害実験は、少なくとも2回、異なる場合において、繰り返した。有効性は、増殖阻害曲線を描写するデータを用いて、IC50値を計算することにより測定した。インターアッセイ変化量を監視するために、各プレートアッセイには参照化合物が含まれており、参照化合物に対するIC50値は、アッセイに対する受容基準の一部として使用した。
(mTOR経路の細胞内阻害)
PC3細胞において、濃度の範囲にわたる、化合物2によるmTOR経路の細胞内阻害を、mTORC1およびmTORC2複合体の直接および下流基質を監視することにより評価した。mTORC1およびmTORC2複合体は、共に、mTORキナーゼ活性を含む。細胞を増殖アッセイに関して接種し、異なるリン酸化タンパク質に対するアッセイの前に、化合物2に1時間曝露した。mTORC1の直接基質は4E−BP1(T46)であり、間接下流基質はS6RP(S235/S236)であった。mTORC2の直接基質はAKT(S473)であり、測定した間接下流基質はGSK3β(S9)およびPRAS40(T246)であった。さらに、PDK1に対するリン酸化部位であるAKT(T308)のリン酸化状態を監視した。濃度反応曲線をプロットし、IC50値を決定した。
PC3細胞において、濃度の範囲にわたる、化合物2によるmTOR経路の細胞内阻害を、mTORC1およびmTORC2複合体の直接および下流基質を監視することにより評価した。mTORC1およびmTORC2複合体は、共に、mTORキナーゼ活性を含む。細胞を増殖アッセイに関して接種し、異なるリン酸化タンパク質に対するアッセイの前に、化合物2に1時間曝露した。mTORC1の直接基質は4E−BP1(T46)であり、間接下流基質はS6RP(S235/S236)であった。mTORC2の直接基質はAKT(S473)であり、測定した間接下流基質はGSK3β(S9)およびPRAS40(T246)であった。さらに、PDK1に対するリン酸化部位であるAKT(T308)のリン酸化状態を監視した。濃度反応曲線をプロットし、IC50値を決定した。
(細胞増殖アッセイ−WST−1)
化合物2の増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、96ウェルの平底プレート(Costarカタログナンバー33595)内の180μLの増殖培養液に、あらかじめ決められていた密度(PC−3:1ウェルあたり3000細胞)で、細胞を接種し、一晩37℃、5%CO2において平衡化した。
化合物2の増殖阻害効果は、以下のように測定した。すなわち、96ウェルの平底プレート(Costarカタログナンバー33595)内の180μLの増殖培養液に、あらかじめ決められていた密度(PC−3:1ウェルあたり3000細胞)で、細胞を接種し、一晩37℃、5%CO2において平衡化した。
翌日、1回目の希釈による10mMのストックから100%DMSOにおける適切な濃度まで、化合物2の希釈物を調製し、その後、1:50の比で増殖培養液の中に希釈した。次に、1:10の希釈率で、指定したウェルに化合物を加えた(すなわち、各ウェルにおいて、20μLの希釈した化合物を、180μLの培養液に加えた)。化合物の最終の希釈率は、1:500であり、これにより、各ウェルにおいて最終のDMSOの濃度が0.2%となった。すべての濃度について、3回行った。さらに、インターアッセイの変化量を評価するために、試験される各プレートは、参照化合物によって処置された細胞を含んでおり、得られたIC50値を、試験データを受け取るときに基準として使用した。PC−3細胞について、参照化合物を用いた細胞増殖アッセイにおける変動係数は21.5%(n=100)であった。化合物2について、試験した標準的な濃度は5、1.5、0.5、0.15.および0.05μMであった。
5%CO2中に、37℃で3日間、細胞を試験化合物に曝露した。テトラゾリウム塩のホルマザン塩への還元による代謝活性の測定に基づくWST−1アッセイを用いて、細胞増殖を評価した。WST−1アッセイは、1工程のアッセイであり、洗浄工程を必要としない。3日間のインキュベートの終わりに、各ウェルに20μLのWST−1(Roche、カタログ♯11 644 807 001)を加え、WST−1を5%CO2、37℃において1時間インキュベートした。VICTOR(商標) X2マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、450nmにおいて吸光度を測定した。
生データをテキストファイルとして保存し、その後、Active Base(Cell-based SAR; Prolif-MTT, MTT-6pt-5plates unfixed fit.Version2)に入力した。ソフトウェア(XLfit from IDBS)を用いて、DMSO対照値に対して規格化することにより、各化合物濃度における阻害割合を算出した。阻害割合を各反復実験に対して測定し、その後、3通りのウェルのそれぞれのセットに対して、3値を平均した。阻害割合曲線をプロットし、IC50値を算出した。
(細胞溶解物内のリン酸化AKT(S473)、リン酸化AKT(T308)、リン酸化S6RP(S235/S236)、リン酸化GSK3beta(S9)およびリン酸化PRAS40(T246)の測定)
96ウェルの平底プレートに、必要な密度(1ウェルあたりのPC−3細胞数)で、細胞を接種し、細胞を一晩5%CO2、37℃で平衡化した。翌日、5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物2を用いて処置した。化合物2を以下の濃度、つまり10、3、1、0.3、0.1、0.03および0.01μMで、試験した。インキュベート期間の後、吸引装置を用いて、慎重に培養液を取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、50μLの1X Tris Lysis Bufferを加えた。細胞を溶解させるために、4℃で1時間、プレートを振盪機に載置した。この時点で、プレートを後の分析のために−80℃に凍結するか、またはすぐに以下に記載するリン酸化タンパク質の試験を行った。インターアッセイ変化量を監視するために、PC−3細胞に対するアッセイには、参照標準物質が含まれており、p−S6RP(S235/S236)のアッセイに対する変動係数は9.3%(n=50)であり、p−Akt(S473)のアッセイに対する変動係数は28.6%(n=50)であった。
96ウェルの平底プレートに、必要な密度(1ウェルあたりのPC−3細胞数)で、細胞を接種し、細胞を一晩5%CO2、37℃で平衡化した。翌日、5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物2を用いて処置した。化合物2を以下の濃度、つまり10、3、1、0.3、0.1、0.03および0.01μMで、試験した。インキュベート期間の後、吸引装置を用いて、慎重に培養液を取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、50μLの1X Tris Lysis Bufferを加えた。細胞を溶解させるために、4℃で1時間、プレートを振盪機に載置した。この時点で、プレートを後の分析のために−80℃に凍結するか、またはすぐに以下に記載するリン酸化タンパク質の試験を行った。インターアッセイ変化量を監視するために、PC−3細胞に対するアッセイには、参照標準物質が含まれており、p−S6RP(S235/S236)のアッセイに対する変動係数は9.3%(n=50)であり、p−Akt(S473)のアッセイに対する変動係数は28.6%(n=50)であった。
アッセイプレートを、室温で、1時間、振盪させながら、150μLのMSD Blocking Bufferを用いてインキュベートした。プレートをTris Wash Bufferを用いて3回洗浄した。その後、35μLの細胞溶解物をウェルに加え、室温で、1時間、振盪させながらインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて、プレートを3回洗浄した。その後、室温で、1時間、振盪させながら、25μLの適切な抗体溶液をインキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄緩衝液を用いて、プレートを3回洗浄した。その後、各ウェルに150μLの1X MSD Read Buffer Tを加えた。SECTOR Imagerプレートリーダーを用いてプレートを読み込んだ。
(細胞溶解物内のp−4E−BP1(T46)の測定)
メソスケールアッセイについて詳しく記載した前セクションに記載されているように、必要な密度で、細胞を接種した。5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物2を用いて、細胞を処置した。化合物2を以下の濃度、つまり10、3、1、0.3、0.1、0.03および0.01μMで、試験した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除いた。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、35μLのInvitrogen Cell Extraction Buffer(未使用のPMSFおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む)を加えた。処置した細胞を、氷の上で、すべてで30分間溶解させ、その後、4℃で2分間振盪した。この時点で、プレートを後の分析のために−80℃に凍結するか、またはプレートをすぐにInvitrogen 4E−BP1[pT46]アッセイキットを用いて分析した。
メソスケールアッセイについて詳しく記載した前セクションに記載されているように、必要な密度で、細胞を接種した。5%CO2、37℃で、1時間、濃度範囲にわたって、化合物2を用いて、細胞を処置した。化合物2を以下の濃度、つまり10、3、1、0.3、0.1、0.03および0.01μMで、試験した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除いた。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、35μLのInvitrogen Cell Extraction Buffer(未使用のPMSFおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む)を加えた。処置した細胞を、氷の上で、すべてで30分間溶解させ、その後、4℃で2分間振盪した。この時点で、プレートを後の分析のために−80℃に凍結するか、またはプレートをすぐにInvitrogen 4E−BP1[pT46]アッセイキットを用いて分析した。
提供された手順に従って標準物質を調製し、適切なウェルに、100μLのそれぞれの標準物質を加えた。Cell Extraction緩衝液のみを含む試料、または希釈緩衝液のみを含む試料もまた、バックグラウンド対照として含まれた。その後、試験溶解物として、各ウェルに、85μLの標準希釈緩衝液を加えた。細胞溶解が完了した後、15μLの各試験溶解物を、最終の体積が100μLとなるように、ELISAプレートの適切なウェルに加えた。試験溶解物を分配させるために、プレートを軽く叩き、その後、暗所にて、室温で、2時間インキュベートした。その後、内容物をデカントし、1X洗浄緩衝液を用いて4度洗浄した。その後、100μLのDetection Antibody(抗−4E−BP1[pT46])を各ウェルに加え、分配させるために軽く叩いた。検知抗体を用いて、室温で、暗所にて(振盪はせずに)、1時間インキュベートした。次に、内容物をデカントし、1X洗浄緩衝液を用いて、プレートを4度洗浄した。その後、100μLの抗ウサギIgG−HRPを各ウェルに加え、分配させるために軽く叩き、室温で、暗所にて(振盪はせずに)、45分間インキュベートした。その後、プレートの内容物をデカントし、1X洗浄緩衝液を用いて、プレートを4度洗浄した。次に、100μLの安定化させた色原体を各ウェルに加え、軽く叩き、室温で、暗所にて(振盪はせずに)、20分間反応させた。20分後、反応を中止させるために、青色から黄色への色変化により確認されるように、100μLの停止液を加えた。VICTOR(商標) X2マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて、450nmにおいて吸光度を測定した。
(細胞溶解物内のリン酸化DNA−PK(S2056)の測定)
6ウェルのプレートの各ウェルに100万個の細胞を接種した。5%CO2、37℃で、4時間、以下の濃度、つまり10、3、1、および0.3μMで化合物2を用いて、細胞を処置した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除き、PBSを用いて、細胞を洗浄した。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、100μLのRIPA Buffer(PhoSTOPおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む)を加えた。細胞をすくい取り、冷やしたEppendorfチューブに懸濁液を移し、氷の上で30分間溶解した。その後、細胞壊死組織片を取り除くために、4℃で20分間、14000rpmで溶解物を回転させた。その後、精製された溶解物を、新しい、冷却したEppendorfチューブに移した。
6ウェルのプレートの各ウェルに100万個の細胞を接種した。5%CO2、37℃で、4時間、以下の濃度、つまり10、3、1、および0.3μMで化合物2を用いて、細胞を処置した。化合物を用いてインキュベートした後、吸引装置を用いて、培養液を取り除き、PBSを用いて、細胞を洗浄した。その後、プレートを氷の上に置き、各ウェルに、100μLのRIPA Buffer(PhoSTOPおよびプロテアーゼ阻害剤反応混液を含む)を加えた。細胞をすくい取り、冷やしたEppendorfチューブに懸濁液を移し、氷の上で30分間溶解した。その後、細胞壊死組織片を取り除くために、4℃で20分間、14000rpmで溶解物を回転させた。その後、精製された溶解物を、新しい、冷却したEppendorfチューブに移した。
溶解物のタンパク質濃度を、Bio−Radタンパク質アッセイ(Bio-Rad:カタログナンバー500−0001)によって測定した。各溶解物からの40μgのタンパク質を、LDSローディングバッファーおよび還元剤(両方とも1X最終濃度まで)と混合し、70℃で10分間加熱した。その後、NuPAGE Novex3〜8%Tris−Acetateゲルに、試料を取り付け、1X Tris−酢酸塩SDSランニングバッファーにおいて、150Vで、1時間行った。ゲルについての手順に記載されている通りに、酸化防止剤(500μL)を、XCell SureLock(商標) Mini−Cellの上方の緩衝液容器に搭載した。その後、4℃(100V、1.5時間)で、1X NuPAGE Transfer Buffer/20% メタノール溶液を用いて、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。その後、PBSを用いて、膜を洗浄し、Odyssey Blocking BufferとPBSとが1:1の溶液の中で、室温で、1時間ブロッキングを行った。その後、Serine2056におけるリン酸化DNA−PKを検知するための一次抗体を、Blocking Buffer/0.1%Tween−20の中で1:1000の比で希釈した。β−アクチンをローディング対照として使用し、1:20000の比で希釈した。膜を、ロッカー式振盪させながら、一晩4℃でインキュベートした。翌日、膜を、一回の洗浄につき5分間で、PBS/0.1%Tween−20を用いて、4回洗浄した。二次抗体(ヤギ抗ウサギAlexaFluor 680およびヤギ抗マウスIR Dye800)をBlocking Buffer/0.1%Tween−20/0.01%SDSの中で1:10000の比で希釈し、黒色のインキュベートボックスの中で膜に加えた。このインキュベートは、ロッカー式振盪させながら、室温で1時間行った。その後、二次抗体溶液を取り除き、膜を、一回の5分間で、PBS/0.1%Tween−20を用いて、4回洗浄した。最後の洗浄は、バックグラウンド信号を減少させるために、PBSのみを用いて行った。その後、Odyssey Infrared Imaging System(LI−COR Bioscirnces)を用いて、膜をスキャンした。
(結果)
増殖阻害に対する化合物2の効力を、PC3癌細胞株において測定した。図7は、PC−3細胞株における、化合物2の用量反応曲線の典型的な例を示している。PC3細胞株において、IC50値によって表される化合物2による増殖阻害に対する効力は、平均して、0.14μM±0.019と測定された。
増殖阻害に対する化合物2の効力を、PC3癌細胞株において測定した。図7は、PC−3細胞株における、化合物2の用量反応曲線の典型的な例を示している。PC3細胞株において、IC50値によって表される化合物2による増殖阻害に対する効力は、平均して、0.14μM±0.019と測定された。
mTORC1複合体の活性は、mTORキナーゼの直接基質である4EBP1(T46)のリン酸化状態(図8B)、およびTORC1複合体によって直接活性化されるp70S6の基質であるS6RP(S235/S236)のリン酸化状態(図8A)を評価することにより得た。mTORC2複合体の活性は、Akt(S473)のリン酸化状態(図8C)を評価することにより直接的に、並びにAKT基質であるGSK3β(S9)およびPRAS40(T246)のリン酸化状態を評価することにより間接的に得た。さらに、PDK1に対するリン酸化部位であるAKT(T308)のリン酸化状態を監視した。
無傷細胞において、化合物2が両方の複合体におけるmTORキナーゼ標的を阻害することが実証された(表4)。これらの基質に対する化合物2の阻害についての典型的な用量反応曲線を図8に示す。mTORC1およびmTORC2の直接基質である、4E−BP1およびAKTの阻害は、サブマイクロモルであった。下流基質であるp−S6RP(S235/S236)およびp−PRAS40(T246)の阻害もまた、サブマイクロモルであった。化合物2によるp−GSK3βの阻害は、直接基質であるp−AKT(S473)の阻害または他の間接基質であるp−PRAS40(T246)の阻害よりも効力が小さかった。AKTの完全な活性は、PDK1によってなされるT308に対する追加のリン酸化を必要とし、AKT(S473)のmTORC2リン酸化と共依存関係があると推測される。
PC3において、化合物2を用いた、mTOR経路の強力な細胞間阻害および強力な抗増殖活性が示された。
(結論)
化合物2は、前立腺腫瘍細胞において、強力な増殖阻害(IC50値:0.14〜1.31μM)を示した。mTORC1活性(直接的に4E−BP1(T46)および間接的にS6RP(S235/S236))およびmTORC2活性(直接的にAKT(S473)および間接的にGSK3β(S9)およびPRAS40(T246))の特定の分子リン酸化バイオマーカーを使用することにより、無傷細胞において、化合物2がこれら両方の複合体内のmTORキナーゼ標的を阻害することを実証した。mTORC1およびmTORC2の直接基質である4E−BP1およびAKT(S473)および下流基質のサブマイクロモルの阻害。
化合物2は、前立腺腫瘍細胞において、強力な増殖阻害(IC50値:0.14〜1.31μM)を示した。mTORC1活性(直接的に4E−BP1(T46)および間接的にS6RP(S235/S236))およびmTORC2活性(直接的にAKT(S473)および間接的にGSK3β(S9)およびPRAS40(T246))の特定の分子リン酸化バイオマーカーを使用することにより、無傷細胞において、化合物2がこれら両方の複合体内のmTORキナーゼ標的を阻害することを実証した。mTORC1およびmTORC2の直接基質である4E−BP1およびAKT(S473)および下流基質のサブマイクロモルの阻害。
〔PC3ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける化合物1の抗腫瘍活性〕
(耐用性試験)
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの4つのグループ(グループごとにn=4)に対して、5日間、溶媒または化合物1(10、25または50mg/kg)を毎日経口投与した。それぞれのグループについて、最後の投与の後24時間にて、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
(耐用性試験)
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの4つのグループ(グループごとにn=4)に対して、5日間、溶媒または化合物1(10、25または50mg/kg)を毎日経口投与した。それぞれのグループについて、最後の投与の後24時間にて、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
(有効性試験)
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの複数のグループ(n=5〜10/グループ)に対して、腫瘍体積が約100mm3または500mm3に達した際に開始される試験(退行試験)の間中、BID、QD、Q2D、Q3D、Q5DまたはQ7Dのいずれかにて、溶媒または化合物1(0.3mg/kg〜50mg/kg)を経口投与した。BID投与のグループは、朝と夕方の投与の間において10時間の間隔にて投与された。陽性対照のグループにおいて、ラパマイシンが、腹腔内(IP)経路を介してQ3Dにて投与された。それぞれの試験の後、血漿および/または腫瘍のサンプルが収集された。
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの複数のグループ(n=5〜10/グループ)に対して、腫瘍体積が約100mm3または500mm3に達した際に開始される試験(退行試験)の間中、BID、QD、Q2D、Q3D、Q5DまたはQ7Dのいずれかにて、溶媒または化合物1(0.3mg/kg〜50mg/kg)を経口投与した。BID投与のグループは、朝と夕方の投与の間において10時間の間隔にて投与された。陽性対照のグループにおいて、ラパマイシンが、腹腔内(IP)経路を介してQ3Dにて投与された。それぞれの試験の後、血漿および/または腫瘍のサンプルが収集された。
実験計画を以下の表5に示す。
(薬物動態学的/薬力学的試験)
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの4つのグループ(グループごとにn=4)に対して、単一容量の溶媒または化合物1を経口投与した。記載したような化合物投与に続いて、様々な時点において、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
PC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスの4つのグループ(グループごとにn=4)に対して、単一容量の溶媒または化合物1を経口投与した。記載したような化合物投与に続いて、様々な時点において、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。
血漿および腫瘍を収集するときは、PK/PD試験におけるそれぞれの終わりの時点である。
化合物1:4、8および24時間;溶媒対照群:24時間。
化合物1:1、3、8、16、24、48および72時間;溶媒対照群:72時間。
化合物1:1、3、8、16、24、48および72時間;溶媒対照群:72時間。
化合物1:0.5、2、4、6、10および24時間;溶媒対照群:24時間。
化合物1:4、8および24時間;溶媒対照群:24時間。
化合物1:1、3、8、16、24、48および72時間;溶媒対照群:72時間。
化合物1:1、3、8、16、24、48および72時間;溶媒対照群:72時間。
化合物1:0.5、2、4、6、10および24時間;溶媒対照群:24時間。
〔実験的方法−耐用性および有効性試験〕
(細胞株および培養液)
PC3細胞株をAmerican Tissue Culture Collection(ATCC)(ゲーザーズベルク、MD)から得、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウムおよび10%のウシ胎児血清を含有するように調整した、2mMのL−グルタミンを有するハムのF12K培養液を含む増殖培養液の中にて培養した。上記細胞は、トリプシン−EDTAを用いる組織培養フラスコから分離された。遠心分離の後、上記細胞のペレットが、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中において懸濁化され、血球計数器を用いてカウントされた。マトリゲルに対して、上記細胞懸濁液にマトリゲルを添加して、最終体積をマトリゲル:PBSの1:1の混合物の2×106個の細胞/0.1mLに調整した。
(細胞株および培養液)
PC3細胞株をAmerican Tissue Culture Collection(ATCC)(ゲーザーズベルク、MD)から得、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウムおよび10%のウシ胎児血清を含有するように調整した、2mMのL−グルタミンを有するハムのF12K培養液を含む増殖培養液の中にて培養した。上記細胞は、トリプシン−EDTAを用いる組織培養フラスコから分離された。遠心分離の後、上記細胞のペレットが、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中において懸濁化され、血球計数器を用いてカウントされた。マトリゲルに対して、上記細胞懸濁液にマトリゲルを添加して、最終体積をマトリゲル:PBSの1:1の混合物の2×106個の細胞/0.1mLに調整した。
(腫瘍細胞接種)
吸入性イソフルランを用いてマウスに麻酔をかけ、その後、右後ろ脚の皮下において、26号標準規格注射針を取り付けた無菌性の1mL注射器を使用して、マトリゲル中における単一の細胞懸濁液0.1mLを用いて、PC3腫瘍細胞を接種した。接種に続いて、マウスをマイクロ絶縁装置ケージに戻した。
吸入性イソフルランを用いてマウスに麻酔をかけ、その後、右後ろ脚の皮下において、26号標準規格注射針を取り付けた無菌性の1mL注射器を使用して、マトリゲル中における単一の細胞懸濁液0.1mLを用いて、PC3腫瘍細胞を接種した。接種に続いて、マウスをマイクロ絶縁装置ケージに戻した。
(動物種におけるランダム化)
接種に続いて、腫瘍は、ランダム化の前に、約100mm3または約500mm3まで成長することができた。有効性試験について約100mm3の腫瘍を有する動物らが使用された。腫瘍が100mm3まで達するために必要な典型的な日数は、9〜11日であった。それぞれの動物の腫瘍は、測定され、100mm3と200mm3との間の範囲の腫瘍を有する動物が、上記試験に含まれていた。耐用性および退行性の試験については、約500mm3(300mm3〜500mm3の範囲)の腫瘍を有する動物が使用された。腫瘍が500mm3まで達するために必要な典型的な日数は、20〜22日であった。その後、動物らは、種々のかごの内部にランダムに分類され、上記かごらが、溶媒、陽性対照または被験物質にランダムに割り当てられた。全てのマウスは、右耳において、金属耳標を用いて標識された。典型的な有効性試験のグループは、8〜10頭の動物から構成された。耐用性試験グループは4〜6頭の動物から構成された。
接種に続いて、腫瘍は、ランダム化の前に、約100mm3または約500mm3まで成長することができた。有効性試験について約100mm3の腫瘍を有する動物らが使用された。腫瘍が100mm3まで達するために必要な典型的な日数は、9〜11日であった。それぞれの動物の腫瘍は、測定され、100mm3と200mm3との間の範囲の腫瘍を有する動物が、上記試験に含まれていた。耐用性および退行性の試験については、約500mm3(300mm3〜500mm3の範囲)の腫瘍を有する動物が使用された。腫瘍が500mm3まで達するために必要な典型的な日数は、20〜22日であった。その後、動物らは、種々のかごの内部にランダムに分類され、上記かごらが、溶媒、陽性対照または被験物質にランダムに割り当てられた。全てのマウスは、右耳において、金属耳標を用いて標識された。典型的な有効性試験のグループは、8〜10頭の動物から構成された。耐用性試験グループは4〜6頭の動物から構成された。
(被験物質の調製および投与)
化合物1の懸濁液を、水、0.5%CMCおよび0.25%のTween−80にて調製した。上記構成は、テフロン(登録商標)の乳棒および乳鉢(ポッターエルベ―ジェム組織粉砕機)を用いて均一化された。投与の間、上記処方された化合物を、マグネチックスターラーを使用して持続的に撹拌しながら、暗所の中で4℃にて貯蔵した。上記被験物質及び溶媒を、経口の胃管による強制投与にて投与した。陽性対照(ラパマイシン)を、2%エタノール、45%ポリエチレングリコール400および53%生理食塩水中にて調製し、IP注射によって投与した。無菌性注射器および胃管による強制投与用の針が、上記化合物の投与のために使用された。注射を含むすべての処置が、使用前に70%エタノールを吹き付けた、安全キャビネットにて行われた。
化合物1の懸濁液を、水、0.5%CMCおよび0.25%のTween−80にて調製した。上記構成は、テフロン(登録商標)の乳棒および乳鉢(ポッターエルベ―ジェム組織粉砕機)を用いて均一化された。投与の間、上記処方された化合物を、マグネチックスターラーを使用して持続的に撹拌しながら、暗所の中で4℃にて貯蔵した。上記被験物質及び溶媒を、経口の胃管による強制投与にて投与した。陽性対照(ラパマイシン)を、2%エタノール、45%ポリエチレングリコール400および53%生理食塩水中にて調製し、IP注射によって投与した。無菌性注射器および胃管による強制投与用の針が、上記化合物の投与のために使用された。注射を含むすべての処置が、使用前に70%エタノールを吹き付けた、安全キャビネットにて行われた。
(耐用性試験)
試験の間中1日に1回溶媒または化合物1をマウスに対して投与した。臨床徴候および体重変化について毎日マウスをモニターした。試験の最後に、マウスを安楽死させ、血漿および腫瘍のサンプルは、PK/PD測定のために収集した。PDマーカーであるpS6およびpAktを、MSD技術を用いて測定した。
試験の間中1日に1回溶媒または化合物1をマウスに対して投与した。臨床徴候および体重変化について毎日マウスをモニターした。試験の最後に、マウスを安楽死させ、血漿および腫瘍のサンプルは、PK/PD測定のために収集した。PDマーカーであるpS6およびpAktを、MSD技術を用いて測定した。
(腫瘍測定)
腫瘍体積は、処理の開始の前に測定され、開始体積とされた。その後、試験中に、1週間に2回腫瘍を測定した。腫瘍の長軸および短軸が、デジタルキャリバーを使用して、ミリメートル単位にて、測定された。腫瘍体積を、式:幅2×奥行/2を使用して算出した。腫瘍体積は、立方ミリメートル(mm3)にて表された。
腫瘍体積は、処理の開始の前に測定され、開始体積とされた。その後、試験中に、1週間に2回腫瘍を測定した。腫瘍の長軸および短軸が、デジタルキャリバーを使用して、ミリメートル単位にて、測定された。腫瘍体積を、式:幅2×奥行/2を使用して算出した。腫瘍体積は、立方ミリメートル(mm3)にて表された。
(体重測定)
初期体重を、処置開始前にデジタル体重計を用いて記録した。試験中の体重変化の割合を、初期の体重測定を用いて算出した。それぞれの動物の体重を、腫瘍の測定を行うのと同時に、1週間に2回測定した。試験中において顕著な体重減少が記録された場合には、より頻繁に、体重を測定した。
初期体重を、処置開始前にデジタル体重計を用いて記録した。試験中の体重変化の割合を、初期の体重測定を用いて算出した。それぞれの動物の体重を、腫瘍の測定を行うのと同時に、1週間に2回測定した。試験中において顕著な体重減少が記録された場合には、より頻繁に、体重を測定した。
(実験の終わり)
最後の測定の後、PK測定およびPD測定のために血漿および腫瘍のサンプルを採取することによって実験は終了した。血漿および腫瘍における上記化合物濃度を、LC−MS/MSを用いて測定した。PDマーカーであるpS6およびpAktをMSD技術により測定した。
最後の測定の後、PK測定およびPD測定のために血漿および腫瘍のサンプルを採取することによって実験は終了した。血漿および腫瘍における上記化合物濃度を、LC−MS/MSを用いて測定した。PDマーカーであるpS6およびpAktをMSD技術により測定した。
(血漿サンプルの収集)
被験物質の最後の投与に続いて、血液サンプルを、規定の時点にて、後眼窩採血を介して収集した。上記投与期間にわたって、血漿サンプルを採取した(例えば、Q2D投与グループにおいて、投与後48時間にわたって、血漿サンプルを採取した)。血液サンプルを、ヘパリンを用いた血漿分離管を使用して、血漿に加工した。
被験物質の最後の投与に続いて、血液サンプルを、規定の時点にて、後眼窩採血を介して収集した。上記投与期間にわたって、血漿サンプルを採取した(例えば、Q2D投与グループにおいて、投与後48時間にわたって、血漿サンプルを採取した)。血液サンプルを、ヘパリンを用いた血漿分離管を使用して、血漿に加工した。
(組織サンプルの収集)
最後の採血の後、動物らをCO2による窒息によって安楽死させ、腫瘍を摘出した。上記腫瘍の小切片(約100mg)を予め秤量されたガラス瓶に取り、上記化合物の測定のために液体窒素中にて急速に冷凍した。上記組織の残りもまた、PD測定のために、液体窒素中にて急速に冷凍、および/または、PD測定のために緩衝化ホルマリン中にて固定化した。
最後の採血の後、動物らをCO2による窒息によって安楽死させ、腫瘍を摘出した。上記腫瘍の小切片(約100mg)を予め秤量されたガラス瓶に取り、上記化合物の測定のために液体窒素中にて急速に冷凍した。上記組織の残りもまた、PD測定のために、液体窒素中にて急速に冷凍、および/または、PD測定のために緩衝化ホルマリン中にて固定化した。
〔実験的方法−薬物動態学的および薬力学的試験〕
300mm3と500mm3との間のPC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスらを共に貯蔵し、溶媒処理のグループまたは化合物1による処理のグループにランダムに分けた。投与後の所定の時点にて、マウスらを安楽死させ、PK/PD測定のために、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。血漿および腫瘍中の上記化合物濃度を、LC−MS/MSを用いて測定した。PDマーカーであるpS6およびpAktを、メソスケール技術を用いて測定した。
300mm3と500mm3との間のPC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスらを共に貯蔵し、溶媒処理のグループまたは化合物1による処理のグループにランダムに分けた。投与後の所定の時点にて、マウスらを安楽死させ、PK/PD測定のために、血漿および腫瘍のサンプルを収集した。血漿および腫瘍中の上記化合物濃度を、LC−MS/MSを用いて測定した。PDマーカーであるpS6およびpAktを、メソスケール技術を用いて測定した。
メソスケール発見分析のために、組織サンプルを、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液にて均質化し、そして、4℃において、1200rpmにて10分間遠心分離した。上澄みを、4℃において、1分間超音波処理し、等分し、−80℃にて保管した。サンプル中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質定量試薬キット(Thermo Scientific)を用いて測定した。pS6を測定するためのメソスケール発見キットおよび手順、並びに、pAkt/全Aktキットを使用した。pS6、pAkt/全AktでプロットしたMSD96−ウェルプレートを、5分間阻止溶液を用いて阻止した後、洗浄緩衝液によって洗浄した。25mgの腫瘍溶解物をそれぞれのウェルに添加し、2時間インキュベートし、その後、洗浄緩衝液によって4回洗浄した。検出抗体をそれぞれのウェルに添加し、4℃において1時間暗所にてインキュベートした。その後、上記プレートを洗浄し、固定化された抗体を、MSD SECTOR(登録商標)の機器を使用して読み取った。
〔実験的方法−作用機構の試験〕
化合物1の作用機構を測定するために、PC3腫瘍を有するマウスに対して、6日間QDにて、溶媒または25mg/kgの化合物1を経口投与した。陽性対照(ラパマイシン)を、6日間、Q3Dにて、4mg/kg、IPにて投与した。溶媒、化合物1またはラパマイシンのいずれかの最後の投与の後2時間にて、マウスを安楽死させ、腫瘍を検査した。腫瘍を、液体窒素中にて急速に冷凍し、免疫組織化学(IHC)およびTUNELのために処理した。
化合物1の作用機構を測定するために、PC3腫瘍を有するマウスに対して、6日間QDにて、溶媒または25mg/kgの化合物1を経口投与した。陽性対照(ラパマイシン)を、6日間、Q3Dにて、4mg/kg、IPにて投与した。溶媒、化合物1またはラパマイシンのいずれかの最後の投与の後2時間にて、マウスを安楽死させ、腫瘍を検査した。腫瘍を、液体窒素中にて急速に冷凍し、免疫組織化学(IHC)およびTUNELのために処理した。
(免疫組織化学)
腫瘍サンプルの厚さ5〜10ミクロンのクリオスタット切片をIHCのために使用した。細胞増殖マーカーKi−67の発現を、抗Ki−67抗体を用いてIHCにより評価した。抗CD−31抗体を、血管密度の測定のために使用した。上記抗CD−31抗体は、腫瘍の血管形成の大きさを表すものである。凍結した切片に対して、室温において、10分間、4%のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、PBS中にて洗浄を行い、阻止を行い、通常のヤギ血清およびトリトンx−100を用いて透過化処理を行った。その後、切片を、第1の抗体を用いて(1晩中)インキュベートし、それに続いて、第2の抗体(60分間)を用いて、インキュベートした。上記切片を、洗浄し、Hoechst社の染色液を用いて対比染色し、抗退色試薬を用いて固定化した。二重標識法(Ki−67およびCD−31)について、1次抗体および2次抗体の反応混液をインキュベートのために使用した。陽性および陰性対照を、それぞれの側定において含有した。陽性対照は、上記抗体と反応することが知られている上記切片を含有していた。陰性対照は、1次抗体も2次抗体もを含有していなかった。上記切片を、蛍光検出機器を備えたNikon E800顕微鏡、およびコンピュータに接続したデジタルカメラを用いて視覚化した。
腫瘍サンプルの厚さ5〜10ミクロンのクリオスタット切片をIHCのために使用した。細胞増殖マーカーKi−67の発現を、抗Ki−67抗体を用いてIHCにより評価した。抗CD−31抗体を、血管密度の測定のために使用した。上記抗CD−31抗体は、腫瘍の血管形成の大きさを表すものである。凍結した切片に対して、室温において、10分間、4%のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、PBS中にて洗浄を行い、阻止を行い、通常のヤギ血清およびトリトンx−100を用いて透過化処理を行った。その後、切片を、第1の抗体を用いて(1晩中)インキュベートし、それに続いて、第2の抗体(60分間)を用いて、インキュベートした。上記切片を、洗浄し、Hoechst社の染色液を用いて対比染色し、抗退色試薬を用いて固定化した。二重標識法(Ki−67およびCD−31)について、1次抗体および2次抗体の反応混液をインキュベートのために使用した。陽性および陰性対照を、それぞれの側定において含有した。陽性対照は、上記抗体と反応することが知られている上記切片を含有していた。陰性対照は、1次抗体も2次抗体もを含有していなかった。上記切片を、蛍光検出機器を備えたNikon E800顕微鏡、およびコンピュータに接続したデジタルカメラを用いて視覚化した。
(アポトーシスTUNEL分析)
アポトーシスの細胞を検出するために、蛍光性in situ細胞死検定キット(Roche Biosciences)を使用した。腫瘍の厚さ5〜10ミクロンのクリオスタット切片を室温において、15分間、4%のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、PBS中にて、洗浄を行い、0.3%のトリトンX−100および0.1%のクエン酸ナトリウムを用いて透過化処理を行った。その後、切片を、PBS中にて洗浄し、暗所にて、37℃において、1時間、TdT酵素を含有する標識溶液を用いてインキュベートした。切片を、PBS中にて洗浄し、室温にて、10分間かけて、Hoechst社の染料(0.4μg/mL)を用いて対比染色し、プロロングゴールド抗退色試薬中にて固定化した。
アポトーシスの細胞を検出するために、蛍光性in situ細胞死検定キット(Roche Biosciences)を使用した。腫瘍の厚さ5〜10ミクロンのクリオスタット切片を室温において、15分間、4%のパラホルムアルデヒド中にて固定化を行い、PBS中にて、洗浄を行い、0.3%のトリトンX−100および0.1%のクエン酸ナトリウムを用いて透過化処理を行った。その後、切片を、PBS中にて洗浄し、暗所にて、37℃において、1時間、TdT酵素を含有する標識溶液を用いてインキュベートした。切片を、PBS中にて洗浄し、室温にて、10分間かけて、Hoechst社の染料(0.4μg/mL)を用いて対比染色し、プロロングゴールド抗退色試薬中にて固定化した。
(免疫組織化学の評価法)
アポトーシスのために処理された組織切片、または、増殖性の細胞(Ki−67)若しくは血管のために免疫染色された組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて評価した。20倍の対物レンズを用いて、それぞれの切片から5つの異なる領域、それぞれの腫瘍から2〜4個の切片およびそれぞれの処理グループまたは対照から3〜4個の腫瘍を、評価のために使用した。所定の領域を、全体の面積における割合閾値面積として表した。
アポトーシスのために処理された組織切片、または、増殖性の細胞(Ki−67)若しくは血管のために免疫染色された組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて評価した。20倍の対物レンズを用いて、それぞれの切片から5つの異なる領域、それぞれの腫瘍から2〜4個の切片およびそれぞれの処理グループまたは対照から3〜4個の腫瘍を、評価のために使用した。所定の領域を、全体の面積における割合閾値面積として表した。
(結果−PC3腫瘍を有するマウスにおける化合物1の耐用性)
異種移植試験のための調製において、5日の耐用性試験を実施した。PC3腫瘍を有するSCIDマウスに対して、化合物1を、QDにて、10mg/kg、25mg/kgまたは50mg/kg経口投与した。50mg/kg投与されたグループの動物は、5日(4回目の投与の後24時間)までに、初期体重における>17%を失った。このグループの動物を安楽死させた。6日(5回目の投与の後24時間)までに、25mg/kg投与されたグループの動物、および、10mg/kg投与されたグループの動物は、それぞれ、初期体重における9%、および、4%を失った。これらのデータに基づき、10および25mg/kgの投与を、異種移植試験のために選択した。
異種移植試験のための調製において、5日の耐用性試験を実施した。PC3腫瘍を有するSCIDマウスに対して、化合物1を、QDにて、10mg/kg、25mg/kgまたは50mg/kg経口投与した。50mg/kg投与されたグループの動物は、5日(4回目の投与の後24時間)までに、初期体重における>17%を失った。このグループの動物を安楽死させた。6日(5回目の投与の後24時間)までに、25mg/kg投与されたグループの動物、および、10mg/kg投与されたグループの動物は、それぞれ、初期体重における9%、および、4%を失った。これらのデータに基づき、10および25mg/kgの投与を、異種移植試験のために選択した。
耐用性試験の最後において、血漿および腫瘍のサンプルを収集し、PK/PD分析のために処理した。5日目において、10および25mg/kgのグループ(それぞれの血漿濃度:0.08±0.06μM、0.84±0.41μM)と比較して、50mg/kg投与されたマウスの血漿(7.3±2.4μM)および腫瘍(4.7±1.3μM)中にて、高濃度の化合物1が観察された。血漿および腫瘍中におけるこの予想よりも高い化合物1の濃度は、おそらく、繰り返された投与による上記化合物の蓄積のためであろう。10mg/kgの投与レベルにおいて、最後の投与の24時間後に収集された腫瘍において、pS6(22%)およびpAKT(28%)は緩やかに阻害されていた。しかしながら、24時間の時点にて、(データは示されていない)25および50mg/kg投与された動物の腫瘍において、双方のPDマーカーは、顕著に阻害されていた。
(結果−PC3異種移植モデルにおける化合物1の抗腫瘍活性)
1日に1回、10mg/kgおよび25mg/kg投与する実例にて、化合物1の抗腫瘍活性を最初にテストした。腫瘍体積が158mm3と172mm3との間の範囲となった、11日目に投与を開始した。31日目までに、溶媒処理を行ったグループの腫瘍は、712±68mm3であることが測定された。陽性の対照グループ(Q3Dにてラパマイシン4mg/kg)のすべての動物は、31日目の溶媒のものと比較した場合、腫瘍が顕著に(p<0.001)小さいことを示した。それぞれの処理グループにおいて、図9にて表される、%腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、31日目の腫瘍体積の減少である。化合物1にて処理を行ったグループは、腫瘍阻害が、投与量に依存することを示した(図9)。25mg/kgの化合物1を用いた腫瘍の退行は、11日目の開始時の腫瘍体積の平均値と比較して、31日目の腫瘍体積の平均値より小さいこと(31日目において123mm3に対し、11日目において158mm3)によって証明された。31日目において、10mg/kgおよび25mg/kgの化合物1にて処理を行った動物由来の腫瘍体積は、溶媒対照群の物と比較して、それぞれ、46.1%および86.7%減少した。双方の投与レベルは、対照群とは顕著に(p<0.001)異なっていた(712mm3に対し、383mm3、10mg/kgおよび123mm3、25mg/kg)。
1日に1回、10mg/kgおよび25mg/kg投与する実例にて、化合物1の抗腫瘍活性を最初にテストした。腫瘍体積が158mm3と172mm3との間の範囲となった、11日目に投与を開始した。31日目までに、溶媒処理を行ったグループの腫瘍は、712±68mm3であることが測定された。陽性の対照グループ(Q3Dにてラパマイシン4mg/kg)のすべての動物は、31日目の溶媒のものと比較した場合、腫瘍が顕著に(p<0.001)小さいことを示した。それぞれの処理グループにおいて、図9にて表される、%腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、31日目の腫瘍体積の減少である。化合物1にて処理を行ったグループは、腫瘍阻害が、投与量に依存することを示した(図9)。25mg/kgの化合物1を用いた腫瘍の退行は、11日目の開始時の腫瘍体積の平均値と比較して、31日目の腫瘍体積の平均値より小さいこと(31日目において123mm3に対し、11日目において158mm3)によって証明された。31日目において、10mg/kgおよび25mg/kgの化合物1にて処理を行った動物由来の腫瘍体積は、溶媒対照群の物と比較して、それぞれ、46.1%および86.7%減少した。双方の投与レベルは、対照群とは顕著に(p<0.001)異なっていた(712mm3に対し、383mm3、10mg/kgおよび123mm3、25mg/kg)。
31日目において、25mg/kgの化合物1のグループを除いて、すべての試験グループを安楽死させた。25mg/kgの化合物1投与のグループ中の動物は、さらに3週間投与なしで生存させた(図9におけるバーは、上記化合物による処理の期間を示す)。投与なしの期間中、腫瘍の成長が再開した。腫瘍成長の平均値が、約427mm3に達した52日目において、第2の毎日の化合物1(25mg/kg)の投与サイクルを、さらに3週間かけて行った。第2の投与サイクルの間、腫瘍の均衡状態が、約11日間観察された。腫瘍体積の平均値は、427mm3と397mm3との間を維持した。その後、腫瘍の再成長が観察された。第2のサイクルの最後における腫瘍体積は、約729mm3であった。
溶媒、10mg/kgの化合物1または陽性の対照群を投与されたグループにおいて、体重に有意な変化は観察されなかった(データは示されていない)。25mg/kg投与のグループにおけるマウスは、第1のサイクルの最後までに、初期の体重の約10%の体重を失った。投与を止めるとすぐに、上記動物は、体重が増加した。第2のサイクルの間に、上記体重の変化は、約5%であった。
第1の投与サイクルの最後において、血漿および腫瘍のサンプルを、10mg/kgのグループにおいて、最後の投与の2時間後および24時間後に収集し、化合物レベルおよびPDマーカーを分析した。最後の投与の2時間後においては、約2μMの化合物1が検出されたが、24時間後においては、血漿中の上記化合物の量は、ごくわずかであった。同時に、双方のPDマーカーであるpS6およびpAktは、2時間後においては阻害されたが、24時間後においては、対照レベルまで増大した(図10)。
別の試験を、25mg/kgおよび50mg/kgの投与レベルの断続的な投与(例えば、Q2D、Q3D、Q5DおよびQ7D)を用いて、PC3異種移植モデルにおける化合物1の抗腫瘍活性を測定するために計画した(図11)。投与を、腫瘍体積の平均値が116mm3と146mm3との間の範囲となる、10日目に開始した。31日目の3週間の投与の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、813±60mm3の平均体積まで達した。陽性の対照群のラパマイシンは、31日目において腫瘍を顕著に阻害した(p<0.001)。それぞれの処理グループにおいて、図11にて表される、%腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、31日目の腫瘍体積の減少を示す。50mg/kgの投与レベルにて、Q3Dのスケジュールにおいて最も大きい効果(82%阻害)を達成し、それに対し、Q5DおよびQ7Dのスケジュールにおけるより少ない頻度の投与はより弱い効果(それぞれ、61%および49%)を示したが、統計的には、溶媒対照群と比較した場合、顕著な(p<0.001)腫瘍阻害を示した。25mg/kgの投与レベルについて、QD、Q2DおよびQ3Dの投与スケジュールにてテストを行った。25mg/kg、QDにて化合物1を用いた場合、腫瘍退行が観察された。Q2DおよびQ3Dの投与を用いた場合、それぞれ、72%および61%の顕著な(p<0.001)腫瘍阻害が観察された。
化合物1、25mg/kg、QDのグループを除いて、任意の処理グループにおいて、体重に有意な変化は観察されなかった。25mg/kg、QDの投与グループにおけるマウスは、試験期間中において、約10%の体重を失った(データは示されていない)。
化合物1の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物について分析した。それぞれの投与グループにおける算出された血漿のAUC値は以下のとおりであった:
25mg/kg QD:122μM・hr(AUC 0−24時間)
25mg/kg Q2D:99μM・hr(AUC 0−48時間)
25mg/kg Q3D:77μM・hr(AUC 0−72時間)
50mg/kg Q3D:228μM・hr(AUC 0−72時間)
50mg/kg Q5D:359μM・hr(AUC 0−120時間)。
25mg/kg QD:122μM・hr(AUC 0−24時間)
25mg/kg Q2D:99μM・hr(AUC 0−48時間)
25mg/kg Q3D:77μM・hr(AUC 0−72時間)
50mg/kg Q3D:228μM・hr(AUC 0−72時間)
50mg/kg Q5D:359μM・hr(AUC 0−120時間)。
別の試験を、PC3異種移植モデルにおいて、5mg/kgおよび10mg/kgのBID投与を用いた、化合物1の抗腫瘍活性をテストするために計画した(図12)。投与を、腫瘍体積の平均値が123mm3と131mm3との間の範囲となる、10日目に開始した。31日目の3週間の投与の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、875±80mm3の平均体積まで達した。顕著な(p<0.001)腫瘍成長の阻害が、ラパマイシンを用いた場合観察された。用量依存性の腫瘍阻害が、化合物1処理を用いた場合観察された。5mg/kgおよび10mg/kgの化合物1処理グループにおける腫瘍体積の減少は、溶媒対照群と比較した場合、それぞれ、64.9%および79.9%であった(図12)。65%の腫瘍体積阻害によって決定されるような、最も効果が小さい投与は、化合物1の5mg/kgの投与レベルにて観察された。
上記試験における任意の処理グループにおいて、体重に統計的に有意な変化は観察されなかった(データは示されていない)。
化合物1の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物レベルについて分析した。上記化合物の曝露は、投与量にほぼ比例している。以下の表6に示す通り、5mg/kgおよび10mg/kgの投与レベルにおける血漿のトータルのAUC 0〜10時間の値は、それぞれ、8.6および23.7μM・hrであった。5mg/kgおよび10mg/kgについての算出された血漿遊離画分のAUC 0〜10時間の値は、それぞれ、1.0および2.8μM・hrであった(化合物1とマウスの血漿タンパクとの結合は88%である)。
化合物が腫瘍の退行を引き起こすかどうかを決定するために、大きな、固定化されたPC3腫瘍における化合物1の対腫瘍活性をテストする、別の試験を計画した(図13)。投与を、腫瘍体積の平均値が450mm3と486mm3との間の範囲となる、20日目に開始した。43日目の投与期間の最後までに、溶媒処理された腫瘍は、1773±113mm3の平均体積まで達した。陽性の対照群であるラパマイシンは、腫瘍成長の停滞を引き起こした。ラパマイシン処理のグループにおける腫瘍体積は、溶媒対照のグループよりも、顕著に(p<0.001)小さかった。
化合物1を、3つの投与レベル(1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kg)のBIDにてテストした。それぞれの処理グループにおいて、図13にて表される、%腫瘍阻害は、溶媒対照群の物と比較した場合の、43日目の腫瘍体積の減少を示す。10mg/kg、BIDでは、腫瘍阻害は、陽性対照より良好であった。この投与レベルにおいて、化合物1は、PC3腫瘍の退行を引き起こした。43日目の投与期間の最後までに、腫瘍体積の平均値は、投与開始時の20日目の開始体積の平均値よりも顕著に(p<0.01)小さかった(43日目:343.6±32.6mm3に対し、20日目:482.2±12.6mm3)。5mg/kg、BIDの化合物1が、腫瘍成長の停滞を引き起こした一方、1mg/kg、BIDの化合物1は、溶媒処理された動物と比較した場合、腫瘍成長を顕著に(p<0.01)減速させた。25mg/kg、Q2Dの化合物1は、最初の2週間の投与の間において、初期には、腫瘍の退行を引き起こした。43日目の投与期間の最後までには、腫瘍体積は、20日目の開始体積と類似していた(43日目:549.4±45.7mm3に対し、20日目:475.1±19.6mm3)。化合物1、25mg/kg、QDのグループにおける動物は、過剰な体重減少により、26日目に安楽死させた(図13)。
化合物1、25mg/kg、QDの投与グループを除いて、上記試験における任意のグループにおいて、体重の統計的に顕著な変化は観察されなかった(図9)。25mg/kg、QDのグループにおける動物は、26日目において、初期体重の19%を超える体重を失い、安楽死させた。
化合物1の最後の投与に続いて、血漿サンプルを、様々な時点において収集し、上記化合物レベルについて分析した。投与量にほぼ比例している上記化合物の曝露が、1mg/kgおよび5mg/kgの投与グループの間にて観察されたが、投与量に比例している量よりも多い量が、10mg/kg処理の場合に観察された。1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kgのグループについて、BID投与を用いた、血漿AUC 0〜10時間の値の算出された合計は、それぞれ、1.5μM・hr、8.7μM・hrおよび26μM・hrであった。算出された遊離画分のAUC 0〜48時間の値は、それぞれ、0.18μM・hr、1.0μM・hrおよび3.1μM・hrであった(化合物1とマウスの血漿タンパクとの結合は88%である)。25mg/kg、Q2D投与のグループについて、血漿AUC 0〜48時間の値の算出された合計は、112μM・hrであった。25mg/kg、Q2D投与のグループについて、算出された遊離画分の血漿AUC 0〜48時間の値は、13.4μM・hrであった。
(結果−PC3腫瘍を有するマウスにおける薬物動態学/薬力学)
血漿および腫瘍における化合物1の曝露と腫瘍のmTOR経路に関するPDマーカーの阻害と間のPK/PDの関係を、上記化合物の単回投与の投与後に測定した。pS6(mTORC1についてのPDマーカー)およびpAkt(mTORC2についてのPDマーカー)のレベルを、腫瘍において測定し、血漿および/または腫瘍において上記化合物の曝露と相関付けた。様々な投与レベル(0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kg)にて、PK/PDの関係を測定した。30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、血漿および腫瘍のサンプルを、投与後、4時間、8時間および24時間にて収集した。血漿および腫瘍の上記化合物レベルと、腫瘍におけるpS6およびpAktのレベルとの間には、投与量および時間に依存する関係があった(データは示されていない)。双方の投与レベルにおいて、pS6およびpAktは、24時間を通して顕著に(p<0.001)阻害された(pS6:30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、78%および91%の阻害;pAkt:30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、78%および86%の阻害)。双方の投与レベルにおいて、>1μMの化合物1が、投与後24時間の血漿において検出された(30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、1.15±0.62μMおよび2.55±0.60μM)。
血漿および腫瘍における化合物1の曝露と腫瘍のmTOR経路に関するPDマーカーの阻害と間のPK/PDの関係を、上記化合物の単回投与の投与後に測定した。pS6(mTORC1についてのPDマーカー)およびpAkt(mTORC2についてのPDマーカー)のレベルを、腫瘍において測定し、血漿および/または腫瘍において上記化合物の曝露と相関付けた。様々な投与レベル(0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、50mg/kgおよび100mg/kg)にて、PK/PDの関係を測定した。30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、血漿および腫瘍のサンプルを、投与後、4時間、8時間および24時間にて収集した。血漿および腫瘍の上記化合物レベルと、腫瘍におけるpS6およびpAktのレベルとの間には、投与量および時間に依存する関係があった(データは示されていない)。双方の投与レベルにおいて、pS6およびpAktは、24時間を通して顕著に(p<0.001)阻害された(pS6:30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、78%および91%の阻害;pAkt:30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、78%および86%の阻害)。双方の投与レベルにおいて、>1μMの化合物1が、投与後24時間の血漿において検出された(30mg/kgおよび100mg/kgにおいて、それぞれ、1.15±0.62μMおよび2.55±0.60μM)。
別の試験において、時点を、25mg/kgおよび50mg/kgにて化合物1の投与の後、さらに72時間に延長した。腫瘍における上記化合物濃度は、ほとんどの時点において、血漿における上記化合物濃度を反映していた。投与量および時間に依存するPK/PDの関係を、25mg/kg(図14および表7)、並びに、50mg/kg(データは示されていない)にて観察された。25mg/kgにおいて、pS6レベルの>80%の阻害が、24時間まで持続していた。一方、pAktレベルの>60%の阻害が、16時間まで観察された。血漿および腫瘍における上記化合物濃度が、顕著に小さくなる48時間および72時間までは(48時間および72時間における血漿および腫瘍の双方において、<0.03μM)、PDマーカーの阻害は、減少した。
PK/PDの関係を、10mg/kg(図15;表6)において、さらに測定した。pS6(>80%)およびpAkt(>60%)の顕著な(p<0.001)阻害が、1μMより大きい血漿濃度において、化合物1の投与後8時間まで観察された。血漿および腫瘍における上記化合物濃度がより小さくなった(0.17μMの血漿濃度)8時間を超えると、PDマーカー阻害は、減少するが、溶媒対照群よりはまだ顕著に(p<0.01)小さかった。
PK/PDの関係を、1mg/kg(図16)および0.3mg/kg(表8)の低投与量において検討した。約80%のpS6阻害が、0.3mg/kgおよび1mg/kgにおいて、それぞれ、2時間(データは示されていない)および4時間までは観察された。顕著な(p<0.01)pAktの阻害は、1mg/kgの場合にのみ観察された。pS6の>80%阻害およびpAktの>60%阻害と関連する血漿濃度は、1mg/kg投与レベルにおいて、0.19±0.1μMであった。0.3mg/kgの投与レベルにおいて、化合物1の血漿濃度の最大値は、0.5時間の時点における、0.23±0.03μMであった。この時点において、pS6の81%阻害が観察されたが、pAktの阻害は観察されなかった(データは示されていない)。
化合物1のPK/PD試験からのデータは、>0.2μMの血漿濃度が、>80%のpS6阻害および>60%のpAkt阻害のために必要であることを示している。5mg/kgのBID投与レベル(最小有効量)における血漿濃度は、8時間にわたり0.2μMを超える値を維持し、そのことが、有効性試験における65%の腫瘍体積の減少、および退行試験における腫瘍の停滞を引き起こした。PC3異種移植における、化合物1の血漿濃度とPD生物マーカー阻害とのPK/PDの関係に加えて、化合物1の血漿濃度と腫瘍体積の減少データとの関係に基づき、この曝露レベルおよびPD生物マーカー阻害の程度が、毎日2回、8時間にわたって維持されることにより、PC−3腫瘍において良好な抗腫瘍効果が与えられる。
(結果−PC3腫瘍における作用機構の試験)
化合物1がPC3異種移植においてアポトーシスを引き起こしたかを決定するために、溶媒(経口、6日間QD)、化合物1(25mg/kg、経口、6日間QD)およびラパマイシン(4mg/kg、IP、6日間Q3D)にて処理された動物由来の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間にて収集し、アポトーシス細胞を標識化するTUNELを行った。この分析において、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素(TdT)は、in situで、DNA鎖切断の終端に、FITC標識されたヌクレオチドを組み込む。FITC標識されたヌクレオチド(アポトーシスの特徴である、DNA鎖切断を有する細胞を表す)は、蛍光装置を取り付けた顕微鏡を使用して検出され得る。溶媒処理されたPC3腫瘍において、相対的に少ない(0,2%)TUNEL陽性の細胞が観察された(図17)。化合物1を用いて処理した腫瘍におけるTUNEL陽性の細胞の数と、ラパマイシンを用いて処理した腫瘍におけるTUNEL陽性の細胞の数とは同等であった(図17)。溶媒対照群と比較して、化合物1にて処理された腫瘍およびラパマイシンにて処理された腫瘍において観察されたTUNEL陽性の細胞は、約2倍増加していた。このデータは、アポトーシスが、生体内において、化合物1の観察された抗腫瘍活性にいくらか寄与していると考えられることを意味する。
化合物1がPC3異種移植においてアポトーシスを引き起こしたかを決定するために、溶媒(経口、6日間QD)、化合物1(25mg/kg、経口、6日間QD)およびラパマイシン(4mg/kg、IP、6日間Q3D)にて処理された動物由来の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間にて収集し、アポトーシス細胞を標識化するTUNELを行った。この分析において、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素(TdT)は、in situで、DNA鎖切断の終端に、FITC標識されたヌクレオチドを組み込む。FITC標識されたヌクレオチド(アポトーシスの特徴である、DNA鎖切断を有する細胞を表す)は、蛍光装置を取り付けた顕微鏡を使用して検出され得る。溶媒処理されたPC3腫瘍において、相対的に少ない(0,2%)TUNEL陽性の細胞が観察された(図17)。化合物1を用いて処理した腫瘍におけるTUNEL陽性の細胞の数と、ラパマイシンを用いて処理した腫瘍におけるTUNEL陽性の細胞の数とは同等であった(図17)。溶媒対照群と比較して、化合物1にて処理された腫瘍およびラパマイシンにて処理された腫瘍において観察されたTUNEL陽性の細胞は、約2倍増加していた。このデータは、アポトーシスが、生体内において、化合物1の観察された抗腫瘍活性にいくらか寄与していると考えられることを意味する。
溶媒(経口、6日間QD)、化合物1(25mg/kg、経口、6日間QD)またはラパマイシン(4mg/kg、IP、6日間Q3D)にて処理された動物由来の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間にて収集し、免疫組織化学的な処理を行った。抗Ki−67抗体を用いる免疫組織化学を、化合物1がin vivoで腫瘍細胞の増殖を遮断することにより腫瘍の成長を阻害するかどうかを決定するために利用した。Ki−67は、細胞内にて発現する核抗原である。S期における増殖細胞の割合と、Ki−67指数との強い相関関係が実証されている。腫瘍の切片を、抗CD−31抗体を用いて共に染色し、上記化合物の抗血管形成活性を測定した。CD−31(PECAM−1とも称する)抗体は、内皮細胞膜で発現されるCD−31分子を認識し、それらの接着相互作用に関与する。細胞核をHoechst社の染料にて対比染色した。増殖する細胞および微細血管を、Metamorphソフトウェアを使用して定量化し、閾値面積の割合として表した。
溶媒処理されたPC3腫瘍において、顕著な数の細胞が増殖した(約8.5%、Ki−67陽性閾値面積として表した)(図18)。溶媒処理された腫瘍と比較して、化合物1にて処理された腫瘍における増殖した細胞の数は、84%減少した(p<0.001)。閾値面積の約3%は、CD−31の免疫組織化学によって決定される通りに、溶媒対照のPC3腫瘍切片におけるCD−31陽性血管を含んでいた。溶媒処理された腫瘍と比較して、化合物1にて処理されたPC3腫瘍におけるCD−31陽性血管は、顕著に(p<0.01)少なかった(図18)。これらのデータは、化合物1の、抗増殖活性、アポトーシス活性および抗血管形成活性が、化合物1の抗腫瘍活性の基礎を成す潜在的な機構であることを示す。
(結論)
これらの試験は、以下の事項を示した。
これらの試験は、以下の事項を示した。
mTORキナーゼ阻害剤である化合物1を用いた処理は、投与量およびスケジュールに依存して、PC3前立腺腫瘍の成長を顕著に阻害した。
PC3腫瘍の成長を阻害するために必要な最小有効量は、5mg/kgのBIDであった。最小有効量における血漿のAUC(0〜10時間)の合計は、8.6μM・hrであった。最小有効量における血漿中の遊離画分のAUC(0〜10時間)は、1.0μM・hrであった。
化合物1にて処理された腫瘍における、mTOR経路マーカーであるpS6およびpAktの顕著な阻害は、化合物1の観察された抗腫瘍活性が、mTOR経路におけるTORC1複合体およびTORC2複合体の双方の阻害を通じて媒介されることを示唆している。
PC−3腫瘍において、PK−PDの関係は、pS6の>80%阻害およびpAktの>60%阻害が、0.2μMより大きい、血漿中全薬物濃度について得られたことを示す。毎日2回、8時間にわたって、血漿濃度が>0.2μMに、生物マーカーが上記程度に維持されることにより、PC−3腫瘍において良好な抗腫瘍効果が与えられる。
免疫組織化学のデータは、化合物1の観察された抗腫瘍活性が、腫瘍細胞の増殖の阻害によるだけではなく、in vivoでのアポトーシスの増大および化合物1の抗血管形成活性によるものでもあったことを示している。
〔PC3ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける化合物2の抗腫瘍活性〕
化合物2の懸濁液を、0.5%CMC水溶液および0.25%Tween−80水溶液として調製した。溶媒および被験物質は、5mL/kgの量にて投与した。陽性対照ラパマイシンは、10mL/kgの量にて投与した。
化合物2の懸濁液を、0.5%CMC水溶液および0.25%Tween−80水溶液として調製した。溶媒および被験物質は、5mL/kgの量にて投与した。陽性対照ラパマイシンは、10mL/kgの量にて投与した。
(行動試験の効能およびメカニズム)
PC3腫瘍を有する、メスのSCIDマウスの群(n=8〜10/群)に、試験の間中、溶媒または化合物2を経口投与した(0.25mg/kg〜5mg/kgの範囲)。当該試験は、腫瘍体積が約150mm3に到達したときに開始した。一日二回(BID)投与群には、朝の投与から夕方の投与までに10時間の間隔をあけて投与した。陽性対照群において、ラパマイシンは腹腔内(IP)経路にてQ3D(二日置きに)投与した。それぞれの試験の最後に、血漿および/または腫瘍サンプルを収集した。
PC3腫瘍を有する、メスのSCIDマウスの群(n=8〜10/群)に、試験の間中、溶媒または化合物2を経口投与した(0.25mg/kg〜5mg/kgの範囲)。当該試験は、腫瘍体積が約150mm3に到達したときに開始した。一日二回(BID)投与群には、朝の投与から夕方の投与までに10時間の間隔をあけて投与した。陽性対照群において、ラパマイシンは腹腔内(IP)経路にてQ3D(二日置きに)投与した。それぞれの試験の最後に、血漿および/または腫瘍サンプルを収集した。
実験計画を以下(表8)に示す。
(薬物動態/薬力学試験)
PC3腫瘍を有する、メスのSCIDマウス群(n=4/群)に、単回用量の溶媒または化合物2を経口投与した。血漿および腫瘍サンプルは、記述されるように、化合物投与後の様々な時点において収集した。
PC3腫瘍を有する、メスのSCIDマウス群(n=4/群)に、単回用量の溶媒または化合物2を経口投与した。血漿および腫瘍サンプルは、記述されるように、化合物投与後の様々な時点において収集した。
血漿および腫瘍収集時点は、PK/PD試験のそれぞれの終点であった。
1、3、6、10、および24時間の化合物2(1および10mg/kg);24時間の溶媒対照。
0.5、1、3、6、10、および24時間の化合物2(0.1および0.3mg/kg);24時間の溶媒対照。
(DNA−PK阻害の動力学)
PC3腫瘍を有するSCIDマウス群(n=4/群)に、5mg/kgの化合物2または溶媒を、6日間毎日(QDx6)経口投与した。腫瘍は、最後の投与から3、6、10、24、36、および48時間後に収集し、免疫組織化学的に処理した。
PC3腫瘍を有するSCIDマウス群(n=4/群)に、5mg/kgの化合物2または溶媒を、6日間毎日(QDx6)経口投与した。腫瘍は、最後の投与から3、6、10、24、36、および48時間後に収集し、免疫組織化学的に処理した。
(実験方法)
PC3細胞株は、American Tissue Culture Collection(ATCC)(Gaithersburg, MD)から調達した。該PC細胞株は、2mMのL−グルタミンを含有して1.5g/Lの炭酸水素ナトリウムおよび10%ウシ胎児血清を含むように調整された、HamのF12K培養液を含む増殖培養液中で培養した。トリプシン−EDTAを用いて、組織培養フラスコから細胞を剥離した。遠心分離後、細胞ペレットはPBS中に懸濁し、血球計を用いて細胞の数を計測した。マトリゲルを細胞懸濁液に添加し、最終容量が、マトリゲル:PBSが1:1の混合物0.1mLあたり、細胞が2×106となるように調整した。
PC3細胞株は、American Tissue Culture Collection(ATCC)(Gaithersburg, MD)から調達した。該PC細胞株は、2mMのL−グルタミンを含有して1.5g/Lの炭酸水素ナトリウムおよび10%ウシ胎児血清を含むように調整された、HamのF12K培養液を含む増殖培養液中で培養した。トリプシン−EDTAを用いて、組織培養フラスコから細胞を剥離した。遠心分離後、細胞ペレットはPBS中に懸濁し、血球計を用いて細胞の数を計測した。マトリゲルを細胞懸濁液に添加し、最終容量が、マトリゲル:PBSが1:1の混合物0.1mLあたり、細胞が2×106となるように調整した。
マウスをイソフルラン吸入により麻酔した。そして、該マウスの右後肢の上の皮下に、マトリゲル中単一の細胞懸濁液0.1mLとともにPC3腫瘍細胞を接種した。該接種は、26ゲージ針が装着された1mL無菌注射器を用いて行った。接種の後、上記マウスはマイクロアイソレーターケージに戻した。
動物への摂取の後、マウスのランダム化の前に、腫瘍は約150mm3まで増殖させた。腫瘍が約150mm3まで到達するのに必要な一般的日数は、8日〜9日であった。各動物の腫瘍を測定し、130mm3〜155mm3の範囲にある腫瘍を有する動物を、本実験に包含した。貯蔵庫から取り出した動物を、種々のケージに無作為に分配した。該ケージは、溶媒、陽性対照、または被験物質群に、無作為に割り当てた。全てのマウスの、右耳に金属製の耳標を付けた。標準的な群は、9個体〜10個体の動物により構成した。
水に0.5%CMCおよび0.25%Tween 80を加えたものにおける、(懸濁液としての)5mg/kgの化合物2を処方した。製剤は、Teflon(登録商標)の乳棒および乳鉢(Potter-Elvehjemホモジナイザー)を用いて均質化した。低い用量に調整するための希釈は、5mg/kg(1mg/mL)ストックから直接行った。投与の間、処方化合物は、マグネチックスターラーを用いて常時攪拌しながら、4℃の暗部に保管した。化合物は3日ごとに処方した。被験物質および溶媒は、経口胃管栄養法によって投与した。陽性対照(ラパマイシン)は、エタノールが2%、ポリエチレングリコール400が45%、および生理食塩水が53%の液における溶液として調製した。該陽性対照を、腹腔内注射によって投与した。無菌注射器および給餌針を、化合物投与に用いた。注射を含む全ての工程は、あらかじめ70%エタノールをスプレーした安全キャビネット中で行った。
処理の開始前に、腫瘍体積を測定し、該腫瘍体積を開始容量とした。その後、試験の期間、腫瘍を週に2回測定した。各腫瘍の長軸および短軸を、デジタル式ノギスを用いてミリメータ単位で測定した。腫瘍体積は、次の式を用いて算出した:(幅)2×長さ/2。上記腫瘍体積は、立方ミリメートル(mm3)で表した。
初期の体重を、処理の開始前に、デジタル体重計を用いて記録した。試験の過程における体重の変化の割合を、初期の体重の測定値を用いて算出した。各動物の体重は、週に2回、上記腫瘍の測定と同じときに測定した。試験の経過において、体重の大幅な減少が注目された場合には、上記よりも頻繁に体重を測定した。
最後の測定の後、PK測定およびPD測定のための腫瘍サンプル並びに血漿を採取し、実験を終了した。血漿中の化合物濃度は、LC−MS/MS技術により定量した。PDマーカー、pS6RP、およびpAKT(S473)は、MSD技術を用いて測定した。
被験物質の最後の投与の次に、24時間にわたって、所定の時点において後眼窩静脈叢から採血することにより血液サンプルを収集した。該血液サンプルを、ヘパリンを含む血漿分離管を用いて、血漿に加工した。
最後の給餌後、CO2窒息により動物を安楽死させ、腫瘍を解剖した。小さな腫瘍片(約100mg)を、化合物測定のために、予め重量を測定したバイアルに入れ、液体窒素中で急速凍結した。残りの組織は、PD測定のために、液体窒素中で急速凍結する、および/またはPD測定のために緩衝ホルマリンに固定した。
300mm3〜500mm3の大きさのPC3腫瘍を有するメスのSCIDマウスを一緒に貯蔵し、そして、溶媒処理群または化合物2処理群に無作為に分配した。投与後の所定の時点において、マウスを安楽死させ、PK/PD測定のために、血漿および腫瘍サンプルを収集した。血漿中の化合物濃度および腫瘍は、LC−MS/MSによって測定した。PDマーカー、pS6RP、およびpAKT(S473)は、MSD技術を用いて測定した。総DNA−PKcsおよびリン酸化DNA−PK(pDNA−PK(S2056))レベルの変調は、IHCを用いて測定した。
(メソスケール発見アッセイ)
パラニトロフェニルリン酸塩(pNPP)、メタバナジン酸ナトリウム(NaVO3)、ジチオトレイトール(DTT)、プロテアーゼ阻害剤、およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解用緩衝液(0.5g/mL)中において、組織サンプルを均質化した。そして、組織サンプルを4℃、1200rpmにて10分間遠心分離した。上澄みを、4℃にて1分間超音波処理し等分し、−80℃にて保管した。
パラニトロフェニルリン酸塩(pNPP)、メタバナジン酸ナトリウム(NaVO3)、ジチオトレイトール(DTT)、プロテアーゼ阻害剤、およびホスファターゼ阻害剤を含む溶解用緩衝液(0.5g/mL)中において、組織サンプルを均質化した。そして、組織サンプルを4℃、1200rpmにて10分間遠心分離した。上澄みを、4℃にて1分間超音波処理し等分し、−80℃にて保管した。
サンプル中のタンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイ試薬キットを用いて測定した。
MSD電気化学発光法イムノアッセイキットおよび手順を用いて、pS6RPおよびpAKT(S473)/総AKTを測定した。pS6RP(S235/236)、pAKT(S473)、および総AKTの抗体をスポットしたMSD96ウェルプレートは、ブロッキング液によって5分〜60分間ブロックされた後、洗浄バッファにより洗浄した。各ウェルに腫瘍溶解液25μgを添加し、2時間インキュベートした後、洗浄バッファで4回洗浄した。各ウェルに検出抗体を添加し、4℃の暗所にて1時間インキュベートした。その後、場所を洗浄し、結合された抗原を、MSD SECTOR(登録商標)機器を用いて解読した。
(行動試験の機構)
化合物2の作用の潜在的機構を決定するために、PC3腫瘍を有するマウスに、6日間、QDで、溶媒または化合物2を5mg/kg経口投与した。陽性対照としてのラパマイシンは、1、4、および6日目に4mg/kg、腹腔内投与した。溶媒、化合物2、またはラパマイシンの最後の投与から2時間後、マウスを安楽死させ、腫瘍を解剖した。腫瘍は、液体窒素中で急速凍結し、免疫組織化学的検査(IHC)およびTUNEL法のための処理をした。
化合物2の作用の潜在的機構を決定するために、PC3腫瘍を有するマウスに、6日間、QDで、溶媒または化合物2を5mg/kg経口投与した。陽性対照としてのラパマイシンは、1、4、および6日目に4mg/kg、腹腔内投与した。溶媒、化合物2、またはラパマイシンの最後の投与から2時間後、マウスを安楽死させ、腫瘍を解剖した。腫瘍は、液体窒素中で急速凍結し、免疫組織化学的検査(IHC)およびTUNEL法のための処理をした。
免疫組織化学的検査
5ミクロン〜10ミクロン(μm)の厚さの低温槽切片を、IHCのために用いた。総DNA−PKcsおよびリン酸化DNA−PK(pDNA−PK(S2056))レベルの変調を、総タンパク質またはS2056にあるリン酸化部位に特異的な、それぞれの抗体を用いて評価した。細胞増殖マーカーKi67は、抗Ki67抗体を用いてIHCによって評価した。抗CD31抗体を、血管密度の測定、すなわち腫瘍の血管形成の測定に用いた。凍結切片を、室温で10分間、4%パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、PBS中で洗浄し、ブロッキングし、5%正常ヤギ血清および0.3%Triton X100で透過化処理した。その後、切片は、一次抗体と共にインキュベートした(抗DNA−PK[1μg/mL]および抗pDNA−PK(S2056)[1μg/mL]にて2時間、並びに、抗Ki67[0.8μg/mL]および抗CD31[15.6μg/mL]にて一晩中)。その後、1:500に希釈した二次抗体とともにインキュベートした(60分)。切片を洗浄し、Hoechst色素(0.4μg/mL)にて対比染色した。そして、切片には褪色防止剤をつけた。二重標識法を用いて、同じ組織切片中において、DNA−PKcsおよびpDNA−PK(S2056)、または、Ki67およびCD31を検出した。二重標識法のために、一次抗体の反応混液をインキュベートに用い、その後、二次抗体の反応混液をインキュベートに用いた。各アッセイにおいて、陽性対照および陰性対照が含まれた。陽性対照は、抗体反応性があると既知の切片を含んだ。陰性対照は、一次抗体または二次抗体の欠落を含んだ。下記の特異性対照が、pDNA−PK(S2056)抗体について実施された。
5ミクロン〜10ミクロン(μm)の厚さの低温槽切片を、IHCのために用いた。総DNA−PKcsおよびリン酸化DNA−PK(pDNA−PK(S2056))レベルの変調を、総タンパク質またはS2056にあるリン酸化部位に特異的な、それぞれの抗体を用いて評価した。細胞増殖マーカーKi67は、抗Ki67抗体を用いてIHCによって評価した。抗CD31抗体を、血管密度の測定、すなわち腫瘍の血管形成の測定に用いた。凍結切片を、室温で10分間、4%パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、PBS中で洗浄し、ブロッキングし、5%正常ヤギ血清および0.3%Triton X100で透過化処理した。その後、切片は、一次抗体と共にインキュベートした(抗DNA−PK[1μg/mL]および抗pDNA−PK(S2056)[1μg/mL]にて2時間、並びに、抗Ki67[0.8μg/mL]および抗CD31[15.6μg/mL]にて一晩中)。その後、1:500に希釈した二次抗体とともにインキュベートした(60分)。切片を洗浄し、Hoechst色素(0.4μg/mL)にて対比染色した。そして、切片には褪色防止剤をつけた。二重標識法を用いて、同じ組織切片中において、DNA−PKcsおよびpDNA−PK(S2056)、または、Ki67およびCD31を検出した。二重標識法のために、一次抗体の反応混液をインキュベートに用い、その後、二次抗体の反応混液をインキュベートに用いた。各アッセイにおいて、陽性対照および陰性対照が含まれた。陽性対照は、抗体反応性があると既知の切片を含んだ。陰性対照は、一次抗体または二次抗体の欠落を含んだ。下記の特異性対照が、pDNA−PK(S2056)抗体について実施された。
・一次抗体または二次抗体の欠落。
・ブロッキングペプチド対照:pDNA−PK(S2056)一次抗体は、組織切片への添加の前に、50倍過剰量のブロッキングペプチドとともに前インキュベートした。
・ホスファターゼ温浸:pDNA−PK(S2056)リン酸化抗体の特異性を定量するために、組織切片は、一次抗体に添加する前に、1000単位のλタンパク質ホスファターゼとともにインキュベートした(ホスファターゼ群を組織切片中のタンパク質に温浸するために)。
上記切片を、蛍光検出機器を備えたNikon E800顕微鏡、およびコンピュータに接続したデジタルカメラを用いて視覚化した。
アポトーシスTUNEL法アッセイ
アポトーシス細胞を検出するために、蛍光in situ細胞死検出キット(Roche Biosciences)を用いた。5ミクロン〜10ミクロン(μm)の厚さの低温槽切片を、室温で15分間、4%パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、洗浄し、0.3%Triton X−100および0.1%クエン酸ナトリウムを用いて、PBS中で10分間透過化処理した。その後、切片はPBS中で洗浄し、TdT酵素を含む標識溶液とともに、暗所にて、37℃で1時間インキュベートした。切片はPBS中で洗浄し、Hoechst色素(0.4μg/mL)にて、室温で10分間、対比染色した。そして、切片にはProlong Gold褪色防止剤をつけた。
アポトーシス細胞を検出するために、蛍光in situ細胞死検出キット(Roche Biosciences)を用いた。5ミクロン〜10ミクロン(μm)の厚さの低温槽切片を、室温で15分間、4%パラホルムアルデヒド中にて元の状態に戻し、洗浄し、0.3%Triton X−100および0.1%クエン酸ナトリウムを用いて、PBS中で10分間透過化処理した。その後、切片はPBS中で洗浄し、TdT酵素を含む標識溶液とともに、暗所にて、37℃で1時間インキュベートした。切片はPBS中で洗浄し、Hoechst色素(0.4μg/mL)にて、室温で10分間、対比染色した。そして、切片にはProlong Gold褪色防止剤をつけた。
免疫組織化学的評価法
DNA−PK、増殖細胞(Ki67)、または血管のために、アポトーシスの処理または免疫染色をした組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて定量した。20Xの対物レンズを用いて、各切片において、5カ所の異なる区域、すなわち各腫瘍からの1〜2の区域、各処置群または対照群からの3〜4の腫瘍を、計量に用いた。関心面積は、全面積のうち、割合閾値面積として表した。それぞれの動物個体のデータは、一緒に貯蔵し、それぞれの群の中央値±標準偏差を計算した。DNA−PKの動態学的阻害試験のために、pDNA−PK(S2056)の発現は、DNA−PKcsに規格化した。
DNA−PK、増殖細胞(Ki67)、または血管のために、アポトーシスの処理または免疫染色をした組織切片を、Metamorphソフトウェアを用いて定量した。20Xの対物レンズを用いて、各切片において、5カ所の異なる区域、すなわち各腫瘍からの1〜2の区域、各処置群または対照群からの3〜4の腫瘍を、計量に用いた。関心面積は、全面積のうち、割合閾値面積として表した。それぞれの動物個体のデータは、一緒に貯蔵し、それぞれの群の中央値±標準偏差を計算した。DNA−PKの動態学的阻害試験のために、pDNA−PK(S2056)の発現は、DNA−PKcsに規格化した。
(結果)
抗腫瘍活性、体重変化、並びに、一日二回および一日一回の投与の薬物動態
抗腫瘍活性
化合物2の抗腫瘍活性を、BID(0.25mg/kg、0.5mg/kg、および1mg/kg)およびQD(1mg/kg)投与により試験した(図19)。投与は、腫瘍体積は140mm3〜155mm3の範囲である9日目に開始し、30日目まで継続した。30日目において、溶媒処置群は947.6±75.4mm3と計測された。ラパマイシンを与えた(4mg/kg、Q3D)陽性対照群の全ての動物は、30日目の溶媒群に比べると、著しく腫瘍が小さくなった(P<0.001)。腫瘍阻害は、各処置群について図1における割合として示され、30日目における、化合物2処置マウスと溶媒処置マウスとの平均腫瘍体積の違いを意味している。投与量に依存する腫瘍阻害は、化合物2のBID投与において達成された(0.25mg/kg、0.5mg/kg、および1mg/kgBIDにおいて、それぞれ46%、57%、および66%の腫瘍体積減少)。全ての化合物2処置群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。約65%の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与は1mg/kgBID投与レベルであった。本試験では、化合物2は1mg/kgのQD投与も試験した。1mg/kgのQD投与群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。化合物2を1mg/kg、QD投与して観察された腫瘍阻害は、0.5mg/kgBIDと同等であった。
抗腫瘍活性、体重変化、並びに、一日二回および一日一回の投与の薬物動態
抗腫瘍活性
化合物2の抗腫瘍活性を、BID(0.25mg/kg、0.5mg/kg、および1mg/kg)およびQD(1mg/kg)投与により試験した(図19)。投与は、腫瘍体積は140mm3〜155mm3の範囲である9日目に開始し、30日目まで継続した。30日目において、溶媒処置群は947.6±75.4mm3と計測された。ラパマイシンを与えた(4mg/kg、Q3D)陽性対照群の全ての動物は、30日目の溶媒群に比べると、著しく腫瘍が小さくなった(P<0.001)。腫瘍阻害は、各処置群について図1における割合として示され、30日目における、化合物2処置マウスと溶媒処置マウスとの平均腫瘍体積の違いを意味している。投与量に依存する腫瘍阻害は、化合物2のBID投与において達成された(0.25mg/kg、0.5mg/kg、および1mg/kgBIDにおいて、それぞれ46%、57%、および66%の腫瘍体積減少)。全ての化合物2処置群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。約65%の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与は1mg/kgBID投与レベルであった。本試験では、化合物2は1mg/kgのQD投与も試験した。1mg/kgのQD投与群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。化合物2を1mg/kg、QD投与して観察された腫瘍阻害は、0.5mg/kgBIDと同等であった。
薬物動態
有効な投与における血漿中の化合物2の濃度を定量するために、最後の投与から1、3、6、10、および24時間後の血漿サンプルを収集し、分析した(表9)。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。0.25、0.5、および1mg/kgの各BID投与群において算出した総血漿の0〜10時間AUC値は、それぞれ、0.60、1.42、および3.27μM・hrであった。1mg/kgのQDにおいて算出した総血漿の0〜24時間AUC値は、2.95μM・hrであった。0.25、0.5、および1mg/kgの各BID投与群において算出した血漿の0〜10時間非結合型画分のAUC値は、それぞれ、0.2、0.48、および1.1μM・hrであった(化合物2とマウス血漿タンパクとの結合は66%である(PD1604))。1mg/kgのQDにおいて算出した血漿の0〜24時間非結合型画分のAUC値は、1.0μM・hrであった。
有効な投与における血漿中の化合物2の濃度を定量するために、最後の投与から1、3、6、10、および24時間後の血漿サンプルを収集し、分析した(表9)。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。0.25、0.5、および1mg/kgの各BID投与群において算出した総血漿の0〜10時間AUC値は、それぞれ、0.60、1.42、および3.27μM・hrであった。1mg/kgのQDにおいて算出した総血漿の0〜24時間AUC値は、2.95μM・hrであった。0.25、0.5、および1mg/kgの各BID投与群において算出した血漿の0〜10時間非結合型画分のAUC値は、それぞれ、0.2、0.48、および1.1μM・hrであった(化合物2とマウス血漿タンパクとの結合は66%である(PD1604))。1mg/kgのQDにおいて算出した血漿の0〜24時間非結合型画分のAUC値は、1.0μM・hrであった。
抗腫瘍活性、体重変化、および一日一回の投与の薬物動態
抗腫瘍活性
化合物2の用量反応抗腫瘍活性を、PC3腫瘍異種移植モデルにおけるQD投与により定量するように、試験をデザインした。投与は、平均の腫瘍体積が130mm3〜140mm3の範囲である8日目に開始した。3週間の投与期間の最後である30日目において、溶媒処置腫瘍は919.7±32.4mm3の平均容量に達した。陽性対照ラパマイシンは、30日目において、著しく腫瘍を阻害した(P<0.001)。投与量に依存する腫瘍阻害が、化合物2にて達成された(0.25mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、および5mg/kgにおいて、それぞれ45%、55%、63%、および76%の腫瘍体積減少;図20)。全ての化合物2処置群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。約65%の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与量は2mg/kgQD投与レベルだった。
抗腫瘍活性
化合物2の用量反応抗腫瘍活性を、PC3腫瘍異種移植モデルにおけるQD投与により定量するように、試験をデザインした。投与は、平均の腫瘍体積が130mm3〜140mm3の範囲である8日目に開始した。3週間の投与期間の最後である30日目において、溶媒処置腫瘍は919.7±32.4mm3の平均容量に達した。陽性対照ラパマイシンは、30日目において、著しく腫瘍を阻害した(P<0.001)。投与量に依存する腫瘍阻害が、化合物2にて達成された(0.25mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、および5mg/kgにおいて、それぞれ45%、55%、63%、および76%の腫瘍体積減少;図20)。全ての化合物2処置群の平均腫瘍体積は、30日目において、溶媒処置対照マウスよりも著しく小さかった(P<0.001)。約65%の腫瘍体積阻害によって定量されたように、最も効果の低い投与量は2mg/kgQD投与レベルだった。
薬物動態
有効な投与における血漿化合物2の濃度を定量するために、最後の日における1時間、3時間、6時間、10時間、および24時間の血漿サンプルを収集し、分析した(表11)。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。0.25、1、2、および5mg/kgの各投与群において算出した総血漿のAUC0〜24h値は、それぞれ、0.88、2.33、5.93、および17.0μM・hrであった。0.25、1、2、および5mg/kgの各投与群において算出した血漿の非結合型画分のAUC0〜24h値は、それぞれ、0.30、0.79、2.0、および5.7μM・hrであった(化合物2とマウス血漿タンパクとの結合は66%である)。
有効な投与における血漿化合物2の濃度を定量するために、最後の日における1時間、3時間、6時間、10時間、および24時間の血漿サンプルを収集し、分析した(表11)。投与量に略比例する化合物曝露が観察された。0.25、1、2、および5mg/kgの各投与群において算出した総血漿のAUC0〜24h値は、それぞれ、0.88、2.33、5.93、および17.0μM・hrであった。0.25、1、2、および5mg/kgの各投与群において算出した血漿の非結合型画分のAUC0〜24h値は、それぞれ、0.30、0.79、2.0、および5.7μM・hrであった(化合物2とマウス血漿タンパクとの結合は66%である)。
(PC3腫瘍を有するマウスにおける化合物2の薬物動態/薬力学)
mTOR経路関連PDマーカー
血漿中の化合物2曝露と、腫瘍mTOR経路関連PDマーカーの阻害との間のPK/PD関係を、化合物の単回投与量の投与の後に測定した。pS6RP(mTORC1のPDマーカー)およびpAKT(S473)(mTORC2のPDマーカー)のレベルを腫瘍中にて測定し、血漿中の化合物曝露と関連付けた。PK/PD関係を、種々の投与レベル(0.1、0.3、1、および10mg/kg)にて調べた。試験では、1mg/kgおよび10mg/kgにて、上記PK/PD関係を調べた。血漿化合物2曝露と、腫瘍中のpS6RPおよびpAKT(S473)レベルとの間には、投与量および時間に依存した関係があった(図21)。1mg/kg投与レベルでは、0.12±0.003μMの血漿濃度において10時間にわたって、pS6RPおよびpAKT(S473)は著しく(P<0.001)阻害された(pS6RPおよびpAKT(S473)の、それぞれ、約80%および65%の阻害)。10mg/kg投与レベルでは、両方のPDマーカーの80%以上の阻害が、24時間にわたって持続した(図21;表10)。
mTOR経路関連PDマーカー
血漿中の化合物2曝露と、腫瘍mTOR経路関連PDマーカーの阻害との間のPK/PD関係を、化合物の単回投与量の投与の後に測定した。pS6RP(mTORC1のPDマーカー)およびpAKT(S473)(mTORC2のPDマーカー)のレベルを腫瘍中にて測定し、血漿中の化合物曝露と関連付けた。PK/PD関係を、種々の投与レベル(0.1、0.3、1、および10mg/kg)にて調べた。試験では、1mg/kgおよび10mg/kgにて、上記PK/PD関係を調べた。血漿化合物2曝露と、腫瘍中のpS6RPおよびpAKT(S473)レベルとの間には、投与量および時間に依存した関係があった(図21)。1mg/kg投与レベルでは、0.12±0.003μMの血漿濃度において10時間にわたって、pS6RPおよびpAKT(S473)は著しく(P<0.001)阻害された(pS6RPおよびpAKT(S473)の、それぞれ、約80%および65%の阻害)。10mg/kg投与レベルでは、両方のPDマーカーの80%以上の阻害が、24時間にわたって持続した(図21;表10)。
試験では、0.3mg/kgおよび0.1mg/kgの低い投与量にて、上記PK/PD関係を調べた(表10)。0.3mg/kg投与レベルでは、10時間に至るまでpS6RPの著しい阻害(p<0.001)が、そして6時間に至るまでpAKT(S473)の著しい阻害(p<0.05)が観察された。しかしながら、0.1mg/kg投与レベルでは、0.5時間の時点でしか、両方のPDマーカーの著しい阻害(p<0.05)が観察されなかった。
化合物2PK/PD試験のデータは、80%以上のpS6RP阻害および65%以上のpAKT(S473)阻害のためには、概して、0.12μMより大きい血漿濃度が必要であることを示している。1mg/kgのBID投与レベル(最小有効量)において、0.12μMより大きい血漿濃度は、一日二回、6時間維持され、65%の腫瘍体積の縮小を導いた。QD投与では、2mg/kgにおいて、0.12μMより大きい血漿濃度は、少なくとも10時間にわたって維持され(10時間の時点で0.21μM)、約65%の腫瘍縮小を導いた。PC3異種移植における、化合物2血漿濃度と腫瘍体積縮小データとのPK/PD関係だけでなく、化合物2血漿濃度とPDバイオマーカー阻害とのPK/PD関係に基づいて、一日一回の投与で10時間、または一日二回の投与(BID投与)で少なくとも6時間にわたる、曝露のこのレベル(>0.12μM)の維持およびバイオマーカー阻害の程度は、PC3腫瘍中で良い抗腫瘍活性を与える。
(pDNA−PK(S2056))
本試験は、化合物2で処理されたPC3腫瘍中における、pDNA−PK(S2056)の阻害を実証するために計画された。PC3腫瘍中のpDNA−PK(S2056)阻害の程度を測定するために、腫瘍を有するマウスに溶媒または5mg/kgの化合物2を投与した(QD、6日間);6日目の最後の投与から2時間後に腫瘍を収集し、総(DNA−PKcs)タンパク質およびリン酸化(pDNA−PK(S2056))タンパク質を検出するための免疫組織化学的検査用に処理をした。溶媒処理したPC3腫瘍では、DNA−PKcsおよびpDNA−PK(S2056)に対する強い免疫蛍光信号を示す細胞が多かった。溶媒処理腫瘍に比べて、化合物2処理腫瘍のpDNA−PK(S2056)に対する陽性閾値領域において98%の縮小(p<0.0001)があった。溶媒処理腫瘍および化合物2処理腫瘍のDNA−PKcsに対する抗体で染色された陽性閾値領域には目立った違いは無かった。これらのデータは、化合物2が、PC3腫瘍中のpDNA−PK(S2056)を阻害することを示唆する。
本試験は、化合物2で処理されたPC3腫瘍中における、pDNA−PK(S2056)の阻害を実証するために計画された。PC3腫瘍中のpDNA−PK(S2056)阻害の程度を測定するために、腫瘍を有するマウスに溶媒または5mg/kgの化合物2を投与した(QD、6日間);6日目の最後の投与から2時間後に腫瘍を収集し、総(DNA−PKcs)タンパク質およびリン酸化(pDNA−PK(S2056))タンパク質を検出するための免疫組織化学的検査用に処理をした。溶媒処理したPC3腫瘍では、DNA−PKcsおよびpDNA−PK(S2056)に対する強い免疫蛍光信号を示す細胞が多かった。溶媒処理腫瘍に比べて、化合物2処理腫瘍のpDNA−PK(S2056)に対する陽性閾値領域において98%の縮小(p<0.0001)があった。溶媒処理腫瘍および化合物2処理腫瘍のDNA−PKcsに対する抗体で染色された陽性閾値領域には目立った違いは無かった。これらのデータは、化合物2が、PC3腫瘍中のpDNA−PK(S2056)を阻害することを示唆する。
PC3腫瘍における、化合物2による処理後のpDNA−PK(S2056)に対する阻害動態を決定するために、腫瘍を有するマウスに、溶媒または化合物2(5mg/kg、QD)を6日間投与し、最後の投与から3、6、10、24、36、および48時間後に腫瘍を収集し、DNA−PKcsおよびpDNA−PK(S2056)を検出するための免疫組織化学的検査用に処理をした。pDNA−PK(S2056)の発現は、総DNA−PKcsの発現について規格化した(図22)。著しい(p<0.001)pDNA−PK(S2056)阻害(約90%)が、化合物2の最後の投与から24時間にわたって観察された。その後、pDNA−PK(S2056)免疫蛍光は、48時間をかけて次第に対照レベルに戻った(図22)。本試験では血漿サンプルを収集していないため、pDNA−PK(S2056)阻害と血漿化合物2曝露との直接的なPK/PD関係は測定できなかった。しかしながら、5mg/kg投与の以前の有効性調査からの血漿曝露データは、最後の投与から24時間後の血漿中の化合物2は0.13μMであることを示した。これらのデータはともに、pDNA−PK(S2056)の約90%の阻害は、血漿化合物2の濃度が0.13μM以上の時に達成し得ることを示している。
(行動試験の機構)
(化合物2の抗増殖性活性および抗血管形成活性)
化合物2の作用の潜在的機構を決定するために、溶媒で処理(経口、6日間QD)、または化合物2で処理(経口5mg/kg、6日間QD)した動物の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間後に採取した。そして、免疫組織化学的検査のために処理した。化合物2が、in vivoで腫瘍細胞の増殖をブロッキングすることにより腫瘍成長を阻害するかどうかを決定するために、抗Ki67抗体を用いた免疫組織化学的検査を利用した。Ki67は、細胞内で発現する細胞核抗原である。S期の増殖細胞の割合と、Ki67指標との間の強い相関が実証されている。腫瘍切片は、化合物の抗血管形成活性を決定するために、抗CD31抗体で共染色した。CD31(PECAM−1ともいう)抗体は、内皮細胞膜上で発現したCD31分子を認識し、それらの接着相互作用に関与する。核を、Hoechst色素にて対比染色した。増殖細胞および微細血管を、Metamorphソフトウェアを用いて定量し、閾値面積の割合として表した。
(化合物2の抗増殖性活性および抗血管形成活性)
化合物2の作用の潜在的機構を決定するために、溶媒で処理(経口、6日間QD)、または化合物2で処理(経口5mg/kg、6日間QD)した動物の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間後に採取した。そして、免疫組織化学的検査のために処理した。化合物2が、in vivoで腫瘍細胞の増殖をブロッキングすることにより腫瘍成長を阻害するかどうかを決定するために、抗Ki67抗体を用いた免疫組織化学的検査を利用した。Ki67は、細胞内で発現する細胞核抗原である。S期の増殖細胞の割合と、Ki67指標との間の強い相関が実証されている。腫瘍切片は、化合物の抗血管形成活性を決定するために、抗CD31抗体で共染色した。CD31(PECAM−1ともいう)抗体は、内皮細胞膜上で発現したCD31分子を認識し、それらの接着相互作用に関与する。核を、Hoechst色素にて対比染色した。増殖細胞および微細血管を、Metamorphソフトウェアを用いて定量し、閾値面積の割合として表した。
溶媒処理したPC3腫瘍では、閾値面積の約35%が、Ki67に陽性であった。溶媒処理した腫瘍に比べて、化合物2で処理した腫瘍における増殖細胞の数は、93%減少(p<0.001)した。CD31の免疫組織化学的検査によって決定されたように、溶媒対照PC3腫瘍切片において、閾値面積の3%以上がCD31陽性血管を含んだ。化合物2で処理したPC3腫瘍においては、溶媒処理した腫瘍に比べて、CD31陽性血管が著しく少なかった(50%減少、p<0.05)。これらのデータは、化合物2の抗増殖性活性および抗血管形成活性が、化合物2の抗腫瘍活性の根底にある潜在的機構であることを示唆する。
(化合物2のアポトーシス活性)
化合物2がPC3異種移植にアポトーシスを引き起こすかどうか決定するために、溶媒処理(経口、6日間QD)した動物および化合物2処理(5mg/kg、経口、6日間QD)した動物由来の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間後に採取した。そして、腫瘍は、アポトーシス細胞を標識するTUNEL法のために処理した。このアッセイでは、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素(TdT)は、in situでFITC標識ヌクレオチドをDNA鎖切断の末端に組み込む(Gavrieli, 1992)。上記FITC標識ヌクレオチド(DNA鎖切断を有する細胞を表し、アポトーシスの証明)は、蛍光機器を取り付けた顕微鏡を用いて検出することができる。溶媒処理したPC3腫瘍において、比較的少ない(0.2%)TUNEL陽性細胞が観察された。溶媒処理した腫瘍と、5mg/kg投与レベルにて化合物2処理した腫瘍との間において、TUNEL陽性細胞の数の有意な変化は観察されなかった(データは示さず)。
化合物2がPC3異種移植にアポトーシスを引き起こすかどうか決定するために、溶媒処理(経口、6日間QD)した動物および化合物2処理(5mg/kg、経口、6日間QD)した動物由来の腫瘍を、6日目の最後の投与から2時間後に採取した。そして、腫瘍は、アポトーシス細胞を標識するTUNEL法のために処理した。このアッセイでは、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素(TdT)は、in situでFITC標識ヌクレオチドをDNA鎖切断の末端に組み込む(Gavrieli, 1992)。上記FITC標識ヌクレオチド(DNA鎖切断を有する細胞を表し、アポトーシスの証明)は、蛍光機器を取り付けた顕微鏡を用いて検出することができる。溶媒処理したPC3腫瘍において、比較的少ない(0.2%)TUNEL陽性細胞が観察された。溶媒処理した腫瘍と、5mg/kg投与レベルにて化合物2処理した腫瘍との間において、TUNEL陽性細胞の数の有意な変化は観察されなかった(データは示さず)。
(結論)
これらの試験は以下のことを示した:
二重のDNA−PKi/TORKiである化合物2による処理は、投与量に依存して、PC3前立腺腫瘍の成長を著しく阻害した。
これらの試験は以下のことを示した:
二重のDNA−PKi/TORKiである化合物2による処理は、投与量に依存して、PC3前立腺腫瘍の成長を著しく阻害した。
PC3腫瘍成長を阻害するために必要な、最小有効量は2mg/kgQDであった。最小有効量における総血漿の0〜24時間AUCは、5.93μM・hrであった。最小有効量における血漿中遊離画分の0〜24時間AUCは、2.0μM・hrであった。
化合物2処理したPC3腫瘍における、mTOR経路マーカーであるpS6RPおよびpAKT(S473)の著しい阻害は、観察された化合物2の抗腫瘍活性が、mTORC1およびmTORC2の両方の阻害を介して仲介されることを示唆する。また、化合物2で処理されたPC3腫瘍において、pDNA−PK(S2056)の著しい阻害が観察された。PC3異種移植モデルはmTOR阻害に敏感であるため、観察された抗腫瘍活性における、化合物2によるpDNA−PK(S2056)阻害の寄与は、このモデルでは決定することができなかった。
PC3腫瘍において、PK/PD関係は、0.12μMより大きい総薬剤血漿濃度において、pS6RPの80%以上の阻害、およびpAKT(S473)の65%以上の阻害が得られることを示した。一日一回の投与で10時間、または一日二回の投与(BID投与)で6時間にわたる、0.12μMより大きい血漿レベルの維持およびこのバイオマーカー阻害の程度は、PC3腫瘍中で良い抗腫瘍活性を与える。
免疫組織化学的検査データは、化合物2の観察された抗腫瘍活性が、in vivoで、腫瘍細胞の増殖の阻害だけでなく、化合物2の抗血管形成活性にもよることを示している。
〔去勢耐性LNCAP(LNCAP−HR)前立腺癌モデルにおける化合物1の抗腫瘍活性〕
異種移植の試験を、去勢耐性LNCaP−HR腫瘍を有するマウスを用いて行う。去勢したオスのSCIDマウスの右後肢上部の脇腹領域にLNCaP−HR細胞を皮下接種する。動物の接種後、腫瘍をランダム化前に約300mm3まで成長させる。腫瘍細胞接種の3週間後、100mm3〜400mm3の範囲のLNCaP−HR腫瘍を有するマウスは、集めて貯蔵し、その後、種々の処理群にランダム化する。化合物1を、水における0.5%のCMCおよび0.25%のTween80において(懸濁液として)製剤化する。動物に、溶媒(CMC−Tween)または化合物1を、1日に1回(QD)、15日間に至るまで経口投与する。化合物1の投与量は、5mg/kgから20mg/kgの範囲である。陽性対照MDV−3100(50mg/kg、Q4D)を、経口経路にて投与する。MDV−3100は、水における1%のCMC、0.1%のTween80、および5%のジメチルスルホキシド(DMSO)において(懸濁液として)製剤化する。腫瘍を、ノギスを用いて1週間に2回測定し、腫瘍体積を、W2×L/2の式を用いて計算した。一元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計分析を行い、その後、溶媒処理対照群のDunnettの事後比較を行う。
異種移植の試験を、去勢耐性LNCaP−HR腫瘍を有するマウスを用いて行う。去勢したオスのSCIDマウスの右後肢上部の脇腹領域にLNCaP−HR細胞を皮下接種する。動物の接種後、腫瘍をランダム化前に約300mm3まで成長させる。腫瘍細胞接種の3週間後、100mm3〜400mm3の範囲のLNCaP−HR腫瘍を有するマウスは、集めて貯蔵し、その後、種々の処理群にランダム化する。化合物1を、水における0.5%のCMCおよび0.25%のTween80において(懸濁液として)製剤化する。動物に、溶媒(CMC−Tween)または化合物1を、1日に1回(QD)、15日間に至るまで経口投与する。化合物1の投与量は、5mg/kgから20mg/kgの範囲である。陽性対照MDV−3100(50mg/kg、Q4D)を、経口経路にて投与する。MDV−3100は、水における1%のCMC、0.1%のTween80、および5%のジメチルスルホキシド(DMSO)において(懸濁液として)製剤化する。腫瘍を、ノギスを用いて1週間に2回測定し、腫瘍体積を、W2×L/2の式を用いて計算した。一元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計分析を行い、その後、溶媒処理対照群のDunnettの事後比較を行う。
その開示事項の全体が参照によって本明細書に援用される、多くの文献を引用している。本明細書に開示されている実施形態は、本開示によって包含されている、開示されている実施形態、および機能的に等価な任意の実施形態のわずかな局面の例示を目的としている実施例に開示の特定の実施形態によって、範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に示されており、記載されている実施形態に加えて、本明細書に開示されている実施形態の種々の変形は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。
態様1.
前立腺癌を治療する方法であって、
TORキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
前立腺癌を治療する方法であって、
TORキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
態様2.
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様1に記載の方法。
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様1に記載の方法。
態様3.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様2に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様2に記載の方法。
態様4.
約0.5mg/日〜約128mg/日のTORキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様1に記載の方法。
約0.5mg/日〜約128mg/日のTORキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様1に記載の方法。
態様5.
0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、120mg/日、または128mg/日のTORキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様4に記載の方法。
0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、120mg/日、または128mg/日のTORキナーゼ阻害剤を前記患者に投与する、態様4に記載の方法。
態様6.
0.25mg、1.0mg、5.0mg、25mg、45mgまたは50mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤を前記患者に投与する、態様1に記載の方法。
0.25mg、1.0mg、5.0mg、25mg、45mgまたは50mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤を前記患者に投与する、態様1に記載の方法。
態様7.
患者の前立腺癌における前立腺特異性抗原作業部会2(PSAWG2)基準を改善するための方法であって、
TORキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
患者の前立腺癌における前立腺特異性抗原作業部会2(PSAWG2)基準を改善するための方法であって、
TORキナーゼ阻害剤の有効量を、前立腺癌を有している患者に投与することを包含しており、
前記前立腺癌は、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、方法。
態様8.
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様7に記載の方法。
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様7に記載の方法。
態様9.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様8に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様8に記載の方法。
態様10.
前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
態様11.
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様10に記載の方法。
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様10に記載の方法。
態様12.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様11に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様11に記載の方法。
態様13.
前立腺癌を有している患者の皮膚試料における、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
前記TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
前立腺癌を有している患者の皮膚試料における、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性を阻害する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、および
前記TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
態様14.
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様13に記載の方法。
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様13に記載の方法。
態様15.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様14に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様14に記載の方法。
態様16.
前立腺癌を有している患者における、S6RP、4E−BP1またはAKTのリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、
前記患者におけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量を測定すること、および
リン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの前記量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の前記患者のリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量と比較することとを包含している、方法。
前立腺癌を有している患者における、S6RP、4E−BP1またはAKTのリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、前記患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、
前記患者におけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量を測定すること、および
リン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの前記量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の前記患者のリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量と比較することとを包含している、方法。
態様17.
E−26(ETS)が過剰発現している、摘出抵抗性である前記前立腺癌は、P13K/mTOR経路が活性化されているものである、態様16に記載の方法。
E−26(ETS)が過剰発現している、摘出抵抗性である前記前立腺癌は、P13K/mTOR経路が活性化されているものである、態様16に記載の方法。
態様18.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様17に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様17に記載の方法。
態様19.
前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるDNA−PK S2056のリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与すること、
前記皮膚試料に存在するリン酸化されたDNA−PK S2056の量を測定すること、および
皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の前記量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与する前の前記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量と比較することとを包含している、方法。
前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるDNA−PK S2056のリン酸化の阻害を測定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与すること、
前記皮膚試料に存在するリン酸化されたDNA−PK S2056の量を測定すること、および
皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の前記量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与する前の前記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量と比較することとを包含している、方法。
態様20.
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様19に記載の方法。
前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様19に記載の方法。
態様21.
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様20に記載の方法。
前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、態様20に記載の方法。
態様22.
TORキナーゼ阻害剤および前記TORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、
前記患者は、前立腺癌を有している、キット。
TORキナーゼ阻害剤および前記TORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、
前記患者は、前立腺癌を有している、キット。
態様23.
前記TORキナーゼ阻害剤は、前述の式(III)、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3およびR4は互いに独立して、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか;
またはR2と、R3およびR4の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している、態様1、7、10、13、16または19のいずれか1項に記載の方法、あるいは、態様22に記載のキット。
前記TORキナーゼ阻害剤は、前述の式(III)、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3およびR4は互いに独立して、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか;
またはR2と、R3およびR4の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している、態様1、7、10、13、16または19のいずれか1項に記載の方法、あるいは、態様22に記載のキット。
態様24.
前記TORキナーゼ阻害剤は、
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド
;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−6−メチルピコリノニトリル;6−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシアセチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ネオペンチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−メチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(3aS,2R)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2R,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aS)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチル−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペリジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェネチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−[6−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)−3−ピリジル]−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様23に記載の方法またはキット。
前記TORキナーゼ阻害剤は、
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド
;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−6−メチルピコリノニトリル;6−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシアセチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ネオペンチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−メチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(3aS,2R)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2R,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aS)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチル−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペリジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェネチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−[6−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)−3−ピリジル]−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様23に記載の方法またはキット。
態様25.
前記TORキナーゼ阻害剤は、前述の式(IV)、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルである、態様1、7、10、13、16または19のいずれか1項に記載の方法、あるいは、態様22に記載のキット。
前記TORキナーゼ阻害剤は、前述の式(IV)、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
ここで、R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルである、態様1、7、10、13、16または19のいずれか1項に記載の方法、あるいは、態様22に記載のキット。
態様26.
前記TORキナーゼ阻害剤は、
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−インダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−メチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピリジン−1−オキシド;
4−メチル−5−(7−オキソ−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピコリナミド;
5−(8−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−((7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(8−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−((7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
7−(1H−インダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(7−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様25に記載の方法またはキット。
前記TORキナーゼ阻害剤は、
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−インダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−メチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピリジン−1−オキシド;
4−メチル−5−(7−オキソ−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピコリナミド;
5−(8−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−((7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(8−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−((7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
7−(1H−インダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(7−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、態様25に記載の方法またはキット。
Claims (21)
- ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を治療する薬学的組成物の製造における、0.5mg/日〜128mg/日のTORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の使用であって、
前記前立腺癌は、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、使用。 - 前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項1に記載の使用。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項2に記載の使用。
- 0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、120mg/日、または128mg/日の前記TORキナーゼ阻害剤が患者に投与される、請求項1に記載の使用。
- 0.25mg、1.0mg、5.0mg、25mg、45mgまたは50mgの前記TORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤が患者に投与される、請求項1に記載の使用。
- 患者の前立腺癌における前立腺特異性抗原作業部会2(PSAWG2)基準を改善する薬学的組成物の製造における、0.5mg/日〜128mg/日のTORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の使用であって、
前記前立腺癌は、ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌であり、ETSを過剰発現させている摘出抵抗性の前立腺癌ではない、使用。 - 前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項6に記載の使用。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項7に記載の使用。
- ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の生物学的サンプルにおける、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の0.5mg/日〜128mg/日を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。 - 前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項9に記載の方法。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項10に記載の方法。
- ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の皮膚試料における、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の0.5mg/日〜128mg/日を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量を比較することを包含しており、
前記TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量と比べて、前記TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた前記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。 - 前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項12に記載の方法。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項13に記載の方法。
- ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者における、S6RP、4E−BP1またはAKTのリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の0.5mg/日〜128mg/日を投与する前および後で測定された患者のリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量を比較することを包含している、方法。 - 前記前立腺癌は、E−26(ETS)が過剰発現している摘出抵抗性の前立腺癌ではなく、P13K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項15に記載の方法。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項16に記載の方法。
- ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している患者の皮膚試料におけるDNA−PK S2056のリン酸化の阻害を判定する方法であって、
当該方法は、TORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体の0.5mg/日〜128mg/日を前記患者に投与する前および後で測定された患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量を比較することを包含している、方法。 - 前記前立腺癌は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項18に記載の方法。
- 前記前立腺癌は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項19に記載の方法。
- 0.5mg/日〜128mg/日のTORキナーゼ阻害剤としての1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノピラジン−2(1H)−オンまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体または互変異性体および前記TORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、
前記患者は、ラパマイシンに対して感受性のない前立腺癌を有している、キット。
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