MX2015004874A - Tratamiento de cancer prostatico con inhibidores de tor cinasa. - Google Patents

Tratamiento de cancer prostatico con inhibidores de tor cinasa.

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Abstract

En la presente se proporcionan los métodos para tratar o prevenir cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata.

Description

TRATAMIENTO DE CÁNCER PROSTÁTICO CON INHIBIDORES DE TOR CINASA Esta solicitud reclama el beneficio ante la Solicitud Provisional U.S. No.61/715,510, presentada el 8de octubre de 2012, el contenido completo de la cual se incorpora en el presente documento como referencia.
CAMPO En la presente se proporcionan los metodos para el tratamiento o prevención de cáncer prostético, los cuales consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la cinasa de la diana de ripamicina, o TOR cinasa, a un paciente que tenga cáncer prostético.
ANTECEDENTE La relación entre la fosforilación anormal de las proteínas y la causa o consecuencia de las enfermedades se ha conocido durante aproximadamente 20 años. Por consiguiente, las cinasas de proteínas, o proteína cinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase Cohén, Na ture, 1: 309-315 (2002). Diversos inhibidores de proteína cinasas se han utilizado en el ámbito clínico para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, como puede ser el cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la diabetes y accidente cerebrovascular. Véase Cohén, Eur. J. Bioch m. , 263:5001-5010 (2001), Pro te i n Mínase Inhibi tors for the Treatment of Disease : The Promise and tne Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Spanilloer Berlín Heidelberg, 167 (2005).
Las proteína cinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de las proteínas y desempeñan una función crucial en la señalización celular. Las proteína cinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos y negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteína cinasas están implicadas en las vías de señalización específicas que regulan funciones celulares, tales como, mas no se limitan a, metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. Los malos funcionamientos de la señalización celular han sido asociados con múltiples enfermedades, las más estudiadas de las cuales incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de las señales que realizan las citosinas, y la asociación de las moléculas señal con protooncogenes y genes supresores de tumor han sido documentadas ampliamente. Del mismo modo, se ha demostrado la relación entre la diabetes y cuadros relacionados, y los niveles disregulados de las proteína cinasas. Véase, p. ej., Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 11(11): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales, y los estados relacionados con éstas, también han sido asociadas con la regulación de las proteína cinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Puesto que las proteína cinasas regulan casi todos los procesos celulares incluso el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervención terapéutica para diversos cuadros de enfermedades. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los que las proteína cinasas desempeñan una función primordial, son procesos celulares asociados con numerosos estados de enfermedades, como pueden ser, mas no se limitan a, cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con éstas, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las proteína cinasas se han convertido en dianas atractivas para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicación de las proteína cinasas en el desarrollo de malignidades humanas puede ser por: (1) reordenamientos genórnicos (p. ej., BCR-ABL en leucemia mieloíde crónica), (2) mutaciones que dan origen a la actividad cinasa constitutivamente activa, como puede ser la leucemia mieloíde aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad cinasa por la activación de los oncogenes o la pérdida de las funciones supresoras de tumor, como puede ser en los cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad cinasa por la sobre-expresión, como en el caso de EGFR, y (5) la expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir con el desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).
La elucidación de la complejidad de las vías de las proteina cinasas, y la complejidad de la relación e interacción entre las diferentes proteina cinasas y sus vías destaca la importancia del desarrollo de agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de las proteína cinasas, que tengan actividad benéfica sobre múltiples cinasas o múltiples vías de las cinasas. Por consiguiente, siguen siendo necesarios nuevos moduladores de cinasas.
La proteína denominada mTOR (proteína de mamífero, Diana de rapamicina), a la que también se le conoce como FRAP, RAF I o RAPT1), es una proteína cíñase Ser/Thr de 2549 aminoácidos, que ha demostrado ser una de las ·> proteínas más cruciales en la vía mTOR/PI3K/Akt, que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis and Younes Expert Rev . ñnticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR existe dentro de dos complejos, mTQRCl y mTORC2. Si bien mTORCl es sensible a los análogos de 0 rapamicina (como pueden ser temsirolirnus o everoiimus), mTORC2 es en gran medida insensible a rapamicina. Vale la pena señalar que rapamicina no es un inhibidor de TOR cinasa. Algunos inhibidores de mTOR han sido o se están evaluando en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer. En 2007, temsirolirnus fue aprobado para utilizarlo en carcinoma de células renales, y sirolimus fue aprobado en 1999 para la profilaxis de rechazo de trasplante renal. Everoiimus fue aprobado en 2009 para pacientes de carcinoma de células renales que han progresado con inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endoteiial vascular, en 2010 para astrocitoma subependimarío de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes quienes requieren terapia, pero no son candidatos para resección quirúrgica, y en 2011 para tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad no resecadle, localmente avanzada o erastásica. Sigue habiendo necesidad de otros inhibidores de TOR cinasa.
La mención o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no se considera como admisión de que la referencia es la téenica anterior de la presente solicitud.
COMPENDIO DE LA INVENCION En la presente se proporcionan los métodos para el tratamiento o prevención de cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de IGR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para mejorar los Criterios del Grupo de Trabajo 2 del Antígeno Especifico de Próstata (Prostate-Specific Antigen Working Grupo 2 (PSAWG2)) para cáncer de próstata de un paciente, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata.
En algunas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto descrito en la presente.
Las presentes modalidades pueden comprenderse más D hacienda referencia a la descripción detallada y los ejemplos, ios que se proponen para ejemplificar las modalidades no limitativas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra la distribución del ciclo celular de células hela y PC3 no tratadas.
La FIG. 2 shows los efectos del tratamiento del Compuesto 1 sobre la distribución del ciclo celular en 5 células PC3.
La tiG. 3 muestra curvas de inhibición del crecimiento de la linea de células PC3 en respuesta a rapamicina o ei Compuesto 1. 0 La FIG. 4 muestra la curva de inhibición del fosfo-biomarcador para la línea de células PC3 en respuesta al tratamiento con rapamicina o el Compuesto i. 5 La FIG. 5A muestra la actividad antitumoral del Compuesto 6 en el modelo de xenoinjerto PC3 con diversos programas de dosificación.
La FIG. 5B muestra la actividad antitumoral del Compuesto 6 en el modelo de xenoinjerto PC3 con dosificación una vez al día a niveles de dosis variables.
Las FIGS. 6A y 6B muestran la relación PK/PD del Compuesto 6 en ratones con tumores PC3 con una sola dosis oral de 30 mg/kg. La inhibición de pS6 y pAkt fue correlacionada con los niveles de los Compuestos tanto en plasma como en los tumores.
La FIG. 7 muestra la curva de inhibición del crecimiento para PC-3 en respuesta al Compuesto 2.
Las FIGS.8A a 8C muestran las curvas de inhibición de la fosforilación del sustrato en células PC-3 en respuesta al tratamiento con el Compuesto 2.
FIG. 9 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 1 en el modelo de xenoinjerto PC3 con dosificación una vez al día.
La ~iG. 10 muestra la comparación de la exposición al Compuesto 1 (10 mg/kg) y rapamicina (4 mg/kg), y la relación con los niveles de pS6 y pAkt en el modelo de xenoinjerto PCJ luego de 21 días de dosificación.
La FIG. 11 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 1 en el modelo de xenoinjerto PC3 con disificación intermitente.
La FIG. 12 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 1 en el modelo de xenoinjerto PC3 con disíficación dos veces al día.
La F±G. 13 muestra la regresión del tumor PC3 con el Compuesto 1 en el modelo de xenoinjerto PC3 con diversos programas de dosificación.
La FIG. 14 muestra la exposición del Compuesto 1 en ratones portadores de tumor PC3 luego de una sola dosis oral de 25 mg/kg y la relación con los niveles de pS6 y pAkt.
La FIG. 15 muestra la exposición al Compuesto 1 en ratones portadores de tumor PC3 luego de una sola dosis oral de 10 mg/kg y la relación con ios niveles de pS6 y pA t.
La FIG. 16 muestra la exposición al Compuesto 1 en ratones portadores de tumor PC3 luego de una sola dosis oral de 1 mg/kg y la relación con los niveles de pS6 y pAkt.
La FIG. 17 muestra la cuantificación de la tinción de la apoptosis en tumores PC3 en respuesta al tratamiento con rapamicina o con el Compuesto 1.
La FIG. 18 muestra los efectos antiproliferativos y anti-angiogénicos, medidos por la cuantificación de la tinción de Ki-67 y CD-31 en tumores PC3 en respuesta al tratamiento con rapamicina o con el Compuesto 1.
La FIG. 19 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 2 en el modelo de xenoinjerto PC3 con dosificación de dos veces al día.
La FIG. 20 muestra la actividad antitumoral del Compuesto 2 en el modelo de xenoinjerto PC3 con dosificación diaria a diferentes niveles de dosificación .
La FIG.21 muestra la exposición al Compuesto 2 en ratones portadores de tumor PC3 luego de una sola dosis oral de 1 y 10 mg/kg y la relación con los niveles de pS6 y pAkt.
La FIG. 22 muestra el efecto sobre los niveles PK dependiente de p-DNA en respuesta al Compuesto 2 en ratones portadores de tumor PC3 luego de la dosificación diaria de 5 mg/kg durante 6 dias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEFINICIONES Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo de cadena lineal o no cíclico, ramificado saturado, parcialmente saturado o insaturadc que tenga desde 1 hasta 10 átomos de carbono, normalmente desde 1 hasta 8 carbonos o, en algunas modalidades, desde 1 hasta 6, 1 a 4, o 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los grupos alquilo ramificados, saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. Los ejemplos de los grupos alquilo insaturados incluyen, mas no se limitan a, vinilo, aliio, ' -C(CHCH3)=CH;, -CºCH, -CºC(CH?), -CºC(CH2CH3), -CH2CºCH, -CH:CºC(CH- y -CH-CºC(CH-CH-), entre otros. Un grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, cuando se dice que los grupos alquilo descritos en la presente son "sustituidos", pueden esta sustituidos con cualquier sustituyante o sustituyentes como los que se encuentran en los Compuestos ejemplares y las modalidades descritas en la presente, así como halógeno (cloro, iodo, bromo o flúor); hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; lesiónate; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; áster; urea; uretano; exima; hidroxila ina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-oxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)¿ u O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, no cíclico hidrocarburo que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, por lo regular desde 2 hasta 8 átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos de (C;-Cg) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo o, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1- butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenílo 1-hexem Io, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo y similares. El doble enlace del grupo alquenílo puede ser no conjugado o conjugado a otro grupo insaturado. Un grupo alquenílo puede ser no sustituido o sustituido.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado con desde 3 hasta 10 átomos de carbono con un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o en puente los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene entre 3 y 8 miembros del anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono del anillo comprende desde 3 hasta 5, 3 hasta 6, o 3 hasta 7. Tales grupos ciclo alquilo incluyen, por ejemplo, estructuras de anillo simple, como puede ser ciclopropi10, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1-metiIciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o en puente, co o puede ser adamantilo y similares. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclonexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicioalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Tales grupos cicioalquilo sustituidos incluyen, por ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático con desde 6 hasta 14 átomos de carbono teniendo un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftílo o antrilo (sic)). En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras, desde 6 hasta 12 o incluso 6 hasta 10 átomos de carbono en las porciones anillo de los grupos. En particular los grupos arilo incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. La frase "grupos arilo" tambien incluye grupos que contienen anillos fundidos, como pueden ser sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fundidos (p. ej., indanilo, tetrahidronaftilo y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos arilo que tiene uno a cuatro hetereátenos como átomos del anillo en un sistema de anillos heteroaromático, en el cual el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo contienen 5 a 6 átomos en el anillo, y JOS otros desde 6 hasta 9 o incluso 6 hasta 10 átomos en las porciones anillo de los grupos. Los heteroátomos apropiados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno. En ciertas modalidades, el sistema de anillos heteroarilo es monocielico o bicíclico. Los ejemplos no limitativos incluyen, mas no se limitan a, grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolílo, tlazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, piraziniio, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3—b]piridilo), indazolilo, benzimidazolilo (por ejemplo, IH-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabenzimidazolilo, 3H-imidazo[ 4,5-b]piridilo o 1H-imidazo [4,5-b]piridilo), pírazolopiridi10, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazoLopiridilo, tianaftalenilo, purinílo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo.
Un grupo "neterociclilo" es un grupo aromático (también conocido como heteroarilo) o cicloalquilo no aromático en el que uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo son remplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunas modalidades, los grupos heterocielilo incluyen 3 a 10 miembros del anillo, mientras que otros de estos grupos tienen 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 8 miembros del anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo del anillo (es decir, a cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterociclii alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Los grupos heterocíclilo comprenden sistema de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, como pueden ser, por ejemplo, los grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. La frase heterociclilo incluye las especies de anillos fundidos, incluso aquellas que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos, fundidos, como pueden ser, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxinilo, y benzo[1,3]dioxolilo. La frase también incluye los sistemas de anillos policíclicos en puente que contienen un heteroátomo, como puede ser, mas no se limita a, quinuclidilo. Los ejemplos representa ivos de un grupo heterociclilo incluyen, mas no se limita a, los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilc, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo dioxolilo furanilo, tiofenilo pirroliio, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolílo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolílo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por e3emplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditionilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, foenzG[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, IH-imidazo?4,5-b]piridilo ó iH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopíridílo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridínilo, tianaftalenilo dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindo1i1 o, dihidrobenzodioxini1o, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridiio, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridiio, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidroqum olm llo. Los grupos heterocielilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, como puede ser, mas no se limita a, grupos piridilo o morfolinilo, los cuales tienen 2, 3, 4, 5 o 6 sustituciones, o pueden estar disustituidos con varios sustituyentes como ios que se enlistan a continuación.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son como ya se definió. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden ser sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo o ambas porciones alquil y cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilos representativos incluyen, más no se limitan a ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos, representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un redical de la fórmula: -alqui1-arilo, en donde alquilo y arilo se definieron antes. Los grupos aralquilo sustituidos pueden ser sustituidos en el alquilo, arilo o ambas porciones alquilo y arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, más no se limitan a grupos benciio y fenetilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados como puede ser 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo ya se definieron. Los grupos heterocicliloalquilo sustituidos pueden ser sustituidos en el alquilo, heterociclilo, o ambas porciones alquilo y heterociclilo del grupo. Los grupos heterocililalquilo representativos incluyen, más no se limitan a 4-etil-morfoiiniio, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, pirdin-3-il metilo, (tetranidro-2H-piran~4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "hidroxiaiquilo" es un grupo alquilo como ya se describió sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), en donde alquilo ya se definió.
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), en donde alquilo ya se definió.
Un grupo "amino'' es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "alquilamíno" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquilo), en donde cada alquilo es independientemente como ya se definió.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(O)OH.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(O)NÍR#);, -C(O)NH(R#) o -C(0)NH, en donde cada R es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterocíclilo sustituido o no sustituido como se define en la presente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(O)(R“) O -N(alquil)C(O)(R), en donde cada alquilo y R“ son independientemente como ya se definió.
Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO?(R*) o -N(alquil)SO?(R#) en donde cada alquilo y R* ya se definieron.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: ~N (alquil)C(O)N(R#)?, -N(alquil)C(O)NH(R#), -N(alquil)C(0)NH?, -NHC(O)N(R*)?, -NHC (O)NH(R*) o -NH(CO)NHR#, en donde cada alquilo y Rf son independientemente como ya se definió.
Cuando los grupos descritos en la presente, con excepción del grupo alquilo, se dice están "sustituidos", estos pueden ser sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes son aquellos que se encuentran en los compuestos ejemplares y modalidades descritas en la presente, asi como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; aIquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigeno (=0); B(OH) 0 (alqui1)aminocarbonilo; C'cloalqm .lo, el cual puede sei monocielico o policíclico fusionado o no fusionado (p. ej., ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, el cual puede ser monociclico o policíclico fusionado o no fusionado (p. ej., pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolínilo o tiaziniio); monocíclico o arilo ó heteroarilo policíclico fusionado o no fusionado (p. ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazoiiio, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazoiilo, benzotiofenilo o benzofuranil) ariloxi; araiquiloxí; heterocicliloxi; y heterociclil alcoxi, Cuando se utiliza en la presente, el término "sal(es) aceptadas para uso farmacéutico" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxica, aceptada para uso farmacéutico que incluye un ácido inorgánico y base u un ácido orgánico y base. Las sales de adición básica aceptadas para uso farmacéutico de los inhibidores de TOR cinasa incluyen, más no se limitan a, sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumína (N- 5 metiIglúcamina) y procaína . Los ácidos no tóxicos, adecuados incluyen, más nc se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos como pueden ser ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, 10 fumárico, furoíco, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, úcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, ¡5 salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico. Los ejemplos de sales específicas 0 incluyen sales clorhidrato y mesilato. Otras son bien conocidas en la téenica, véase por ejemplo, Remington 's Pharmaceuti cal Sciences, 18a ed., Mack Publishíng, Easton PA (1990) o Remington : The Science and Pra ctice of Pharmacy, 19a ed., Mack Publishíng, Easton PA 5 (1995).
Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "clatrato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal de éste, en la forma de una retícula cristalina que contiene espacios (p. ej., canales) que tienen una molécula huésped (p. ej., un disolvente o agua) atrapada dentro o una retícula cristalina en donde un inhibidor de TOR cinasa es una molécula huésped.
Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal de éste, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En una modalidad, el solvato es un hidrato.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "hidrato" significa un inhibidor de TOR cinasa, o una sal de éste, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiomé rica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un inhibidor de TOR cinasa derivado que puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas ( in vi tro o i n vi vo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un inhibidor de TOR cinasa. Los ejemplos de profármacos incluyen, más no se limitan a, derivados y metabolitos de un inhibidor de TOR cinasa que incluyen porciones biohidrolizables como pueden ser amidas biohidrolizables, ásteres biohidrolizables, carbaraatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas modalidades, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los ásteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ásteres de carboxilato son convenientemente formados esterificando cualquiera de las porciones ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden comúnmente ser preparados utilizando les métodos bien conocidos, como pueden ser los descritos en Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wilcy) y Design and Applicación of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publíshers Gmfh).
Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereomérica ente puro" significa un estereoisómero de un inhibidor de TOR cinasa que es considerablemente libre de otros estereoisomeros de e e compuestos. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral será considerablemente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales será considerablemente libre de otros diasterómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico, contiene más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en pese de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los inhibidores de TOR cinasa pueden tener centros quirales y pueden aparecer como racematos, enantiómeros o diasterómeros individuales, y mezclas de éstos. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de las modalidades descritas en la presente, incluidas mezclas de éstas. El uso de formas estereoméricamente puras de tales inhibidores de TOR cinasa, así como el uso de mezclas de estas formas están abarcadas por las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un inhibidor de TOR cinasa particular-pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritas en la presente. Estos isómeros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos utilizando téenicas normales como puede ser columnas quinales o agentes de resolución quinal. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enanti omers, Racema tes y Resolutions (Wilcy-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hi11, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resol utions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Se debe señalar que los inhibidores de TOR cinasa pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de éstos, e isómeros cis y trans o una mezcla de éstos. En ciertas modalidades, ios inhibidores de TOR cinasa se aíslan ya sea como el isómero cis o trans. En otras modalidades, los inhibidores de TOR cinasa son una mezcla de los isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o es una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, les pírazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas que se mencionan como tautómeros el uno al otro: Co o se entiende fácilmente por un experto en la téenica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de los inhibidores de TOR cinasa están dentro del alcance de la presente invención.
También se debe señalar que los inhibidores de TOR cinasa pueden contener no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, como puede ser, por ejemplo tritio (JH), yodo-125 , azufre-35 (Í5S), o carbono-11 (^C), o pueden ser isotópicamente enriquecidos, como puede ser deuterio ("H), carbono-13 (3C), o nitrógeno-15 GN). Cuando se utiliza en la presente, un "100topólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tenga una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo determinado. Los compuestos radiomarcados e isotópicamente enriquecidos son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos de cáncer e inflamación, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayo de unión, y reactivos de diagnóstico, p. cj., agentes de contraste para la obtención de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los inhibidores de TCR cinasa como se describen en la presente, sean radioactivos o no, están destinados a ser abarcados dentro del alcance de las modalidades que se proporcionan en la presente. En algunas modalidades, se proporcionan isotopólogos de los inhibidores de TOR cinasa, por ejemplo, los isotopólogos son inhibidores de TOR cinasa enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
"Tratando" cuando se utiliza en la presente, significa tíl alivio, completo o en parte, de cáncer de próstata o un síntoma de éste, o la ralentización, o detención de la progresión o empeoramiento de cáncer de próstata.
"Previniendo" cuando se utiliza en la presente, significa la prevención del comienzo, recurrencia o propagación, completa o er. parte, de cáncer de próstata, o un síntoma de éste.
En ciertas modalidades, el cáncer de próstata no es un cáncer de próstata que sobreexpresa ETS. En ciertas modalidades, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
El término "cantidad eficaz" junto con un inhibidor de TOR cinasa significa una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con cáncer de próstata, o la ralentización o la detención del progreso o empeoramiento de estos síntomas, o tratar o prevenir cáncer de próstata. La cantidad eficaz del inhibidor de TOR cinasa, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede ser a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal del individuo hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente en dosificación unitaria para administración oral y parenteral. Como será evidente para los expertos en la téenica, es de esperar que la cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa descrito en la presente pueda variar dependiendo de la gravedad de la indicación que esté siendo tratada.
En el contexto de cáncer de próstata, el tratamiento puede ser evaluado por la inhibición del progreso de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor^ reducción de tumor(es) primario y/o secundario, el alivio de los síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, inhibición de factores secretados del tumor (incluso antígenc específico de próstata o PSA), reducción en la circulación de células tumorales, aparición retardada de tumor(es) primario y/o secundario, desarrollo lento de tumor(es) primario y/o secundario, disminución de la presencia de tumor(es) primario y/o secundario, ralentización o gravedad disminuida de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento detenido del tumor y/o regresión de tumores, entre otros.
Los términos "paciente" e "individuo" cuando se ut zan en .La presente incluyen un animal, que puede sex, más no se limita a, un animal como puede ser una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo, en una modalidad un mamífero, en otra modalidad un humano. En una modalidad, un "paciente" o "individuo" es un humano que tiene cáncer de próstata. En una modalidad, un paciente es un humano que tiene cáncer de próstata, incluso individuos que han progresado en (o no han sido capaces de tolerar) terapia anticáncer normal o para quien no exista una terapia anticáncer normal.
En el contexto de cáncer de próstata, el tratamiento puede ser evaluado por la inhibición de.1 progreso de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción de tumor(es) primario y/o secundario, alivio de los síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, inhibición de factores secretados del tumor (incluso antígeno específico de próstata o PSA), aparición retardada de tumor(es) primario y/o secundario, desarrollo lento de tumor(es) primario y/o secundario, disminución de la presencia de tumor(es) primario y/o secundario, raientización o gravedad disminuida de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento detenido del tumor y/o regresión de tumores, entre otros. En ciertas modalidades, el tratamiento de cáncer de próstata puede ser: evaluado por la inhibición de la fosforilación de R6RP, 4F.-BP1 y/o ?KT yn la sangre circulante y/o células tumorales y/o biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumor, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de TOR cinasa. En otras modalidades, el tratamiento de cáncer de próstata puede ser evaluado por la inhibición de la actividad de la proteina cinasa dependiente del DMA (DNA-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados de tumor, como puede ser por la evaluación de la cantidad del anticuerpo S2056 contra pDNA-PK como un hierraroador de las vías del daño al DNA antes, durante y/o después del tratamiento con inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad, la muestra de piel es irradiada por luz UV. En extreme, la inhibición completa, se menciona en la presente como la prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye ya sea la prevención del comienzo del cáncer de próstata clínicamente evidente por completo o a la prevención del comienzo de una etapa clínicamente evidente de cáncer de próstata. También está destinada a ser abarcada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o detener o revertir el progreso de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar cáncer de próstata.
INHIBIDORES DE TOR CINASA Los compuestos que se proporcionan en la presente, se mencionan, en general como "inhibidor(es) de TOR cinasa". En una modalidad específica, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen rapamicina o análogos de rapamicina (rapálogos).
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I): y las sales, clatratos, solvamos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: X, Y y Z son, en cada aparición, independientemente N o CR, en donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CRJ; -A-B-Q- tomados juntos forman -CHR4C(O)NH-, -C(0)CHR;NH-, -C(0)NH-, -CH2C(O)0-, -C(Q)CH0-, -C(0)0- o C(0)NR/:; L es un enlace directo, NH u 0; R es H, alquilo de sustituido O no sustituido, alqueni10 de Ct-P sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; FT es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; Fh es H, alquilo de C-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y R4 es, en cada aparición, independientemente alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -lH C;G;ÜH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de Ja fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)CH,:NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(O)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C¾C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(O)CH;0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)0-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NRJ-.
En otra modalidad los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde Y es CR .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde X y Z son N y Y es CRJ.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde X y Z son N y Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde X y Z son CH y Y es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula son aquellos en donde Y y Z son CH y X es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde X y Y son CH y Z es N.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de fórmula (I) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, nomo puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R" es alquilo de C.-. sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R es metilo o etilo sustituido con ariio sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde R" es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde F es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (1) son aquellos en donde R¿ es H.
En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(O)NH-, X y Z son N y Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R es alquilo de C:-s sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(O)NH-, X y Z son N y Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo, y R es alquilo de CX-o sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -D-B-Q- tomados juntos forman -C(O)NH-, X y Z son N y Y es CH, R: es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo de C-g sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterocicliloalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N y Y es CH, R es arilo sustituido o no sustituido, y R: es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclílalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) son aquellos en donde -A-B-Q- tomados juntos forman -C(0)NH-, X y Z son N y Y es CH, R1 es fenilo sustituido, L es un enlace directo, y R" es alquilo de C;-. sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula GP no incluyen compuestos en donde X y Z ambos son N y Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R': es alquilo de C:_ sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X y Z ambos son N y Y es CH, -A-B-Q- es -C{0)NH-, L es un enlace directo, R: es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede, como una opción, ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci-t sustituido o no sustituido, alquenilo de C;-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclílalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X y Z ambos son N y Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enlace directo, R es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede, como una opción, ser sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado dei grupo que consiste en alquilo de C^ , amino, amino alquilo de C:-—, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C1-, alquiloxi de C.-.,-aiqui10 de C1-4, -CF.5, alcoxi de C:-Í2, ariloxi, arilalcoxi de -CN, -OCF , -COR,, -COORg, -CONRgR;., -NRgCORh, -S02Rq, -S03Rg ó SO;NR:R.·., en donde cada Rg y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-.¡, cicloalquilo de C3-£, arilo, aril alquilo de C:-e, heteroarilo o heteroaril alquilo de Ci-ei o A es un anillo heteroaro ático monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, ese anillo heteroaromático monocíclico puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci_6, amino, amino alquilo de C1-12, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-c-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-i;, ariloxi, aril alcoxi de Ci-u, -CN, -CF3, -OCF3, -COR,, -CGOR., -CONR.R-,, -NRiCOR , -NRiSO-R, -S0:R., -S03RÍ Ó -SONR;R-, en donde cada Ri y R:, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C-, cicloalquilo de C.., arilo, aril alquilo de Ci-e, heteroarilo o heteroaril alquilo de o A es un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros de uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo de C;..,, amino, amino alquilo de C1-12, halógeno, hidroxi, hidioxialquilo de C 4, alquiloxi de Ci-.4-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-12, ariloxi, ari1 alcoxi de C:-:;, -CN, -CF3, -OCF3, -COR,, -COOR,, -CONRkRi, -KRC0R.-hRdiO.R., -SO..R,, -CC R. ó -SQ;NR,;RL, en donde cada R, y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-.¡, cicloalquilo de C-,_,, arilo, aril alquilo de C:-e, heteroarilo o heteroaril alquilo de . y R': es alquilo de C;-- sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituído.
En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X y Y ambos son N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enlace directo, R" es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R“ es metilo sustituido o no sustituido, etilo no sustituido, propilo no sustituido, o una acetamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TQR cinasa de la fórmula (T) no incluyen compuestos en donde X y Y ambos son N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enlace directo, R es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R‘: es una acetamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X es N y Y y Z ambos son CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enlace directo, R es una (2,5'-bi-1H-bencimidazol)-5-carboxamida, y R es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde uno de X y Z es CH y el otro es N, Y es CH, -A-B-Q- es -C{0)NH-, L es un enlace directo, R" es piridi.na no sustituida, y R2 es H, metilo o etilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X y Z ambos son N y Y es CH, -A-B-Q- es —C(0)NH-, R1 es H, alquilo de Ci_a, alquenilo de C:-3, arilo o cicloalquilo, y L es NH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde X y Z ambos son N y Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NR3-, R2 es H, alquilo de C-_e sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, cicioalquilo sustituido o no sustituido, o heterocielilaiquilo sustituido o no sustituido, y L es NH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen compuestos en donde R: es una oxazolidinona sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (I) no incluyen uno o más de los siguientes compuestos: 1,7-dihidro-2-fenil-8H-purin-8-ona, 1,2-dihidro-1-fenil~6H-Imidozo[4,5-e]-1,2,4-tiiazin-6-ona, 1,3-dihidro-6-(4-piridinil)-2H-imida20[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-l-[(1S)—1— feniletil]-2H-imidazo[4,5—b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2- o-l-(4-piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazín-5-il]-benzamida, 1- [2-(di etilamino)etil]-1,3-dihídro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N- [5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-7-i1)-1-nafta1en11]-urea, N- [4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH- imidazo¡4,5-blpiridin-6-il)-1-naftalenil]—N'—f5—(1,1— dimetiletil)-2-metoxifenil]-urea, 1,3-dihidro-5-fenii-2H-imidazo[4,5—b]pirazin-2-ona, 1,3-dihidro-5-fenoxi-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-1-metil-6-fenil-2H~imidazoí4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5- (1H-imidazol-1-iI)2H-imidazo[ ,5-b]piridin-2-ona, 6- (2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)-quinolinona y ácido 7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acético.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (la): (la) y las sales, clatratos, sclvatos, estereoisómeros, tautómeros y prc.fármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH ó 0; Y es N o CR3; R es H, alquilo de C¡_s sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-g, arilo sustituido o r.o sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilíiiquilo sustituido O no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilaiquilo sustituido o no sustituido; R1 es H, alquilo de C:-¾ sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilaiquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(RJ) y R“' es en cada aparición independientemente alquilo de C:-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilaiquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula da; son aquellos en donde R es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R“ es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R' es alquilo de Ci-s sustituido En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R¿ es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicliloalquilo sustituido o no sustituido En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde Y es CH.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R¿ es alquilo de Ci-g no sustituido En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R' es alquilo de Ci-8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido y R es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (la) no incluyen compuestos en donde Y es CH, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarile sustituido o no sustituido, y R¿ es alquilo de C:_? sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ib): <lb) y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; R; es H, alquilo de Cig sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-a arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R'’ es H, alquilo de C:. sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde RL es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R: es alquilo de sustituido En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R2 es metilo o etil sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R¿ es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde Ph es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R~ es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterocicliloalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ib) son aquellos en donde R" es arilo sustituido o no sustituido y R‘ es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ic): ilc> y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u O; R1 es H, alquilo de C;_5 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C2- ., arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R" es H, alquilo de C1-0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR ciñasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quínolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R‘ es alquilo de C1.9 sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R" es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocielilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R“ es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-8 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R¿ es alquilo de Ci-8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cícloalquilo o heterocic1iloaIquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ic) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R‘ es cícloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocielilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluye compuestos que tienen la siguiente fórmula (Id): lid) y las sales, clatratos, solvatos estereoisómeros tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; es H, alquilo de C.- sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C7-8, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o ·> heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R es H, alquilo de Ch-s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido. 0 En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido. 5 En otra modalidad los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido. 0 En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no 5 sustituida pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R‘ es alquilo de Ci-« sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R" es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los compuestos heteroarilo de la fórmula (Id) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de 13 fórmu1e (Id) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R" es alquilo de C’-B no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R es alquilo de Ci-a sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, aminc, hidroxi, cicloalquilo ó heterocicliloalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Id) son aquellos en donde es arilo sustituido o no sustituido y R" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (le): y las sales, clatratos, ssoollvvaattooss, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; R1 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R2 es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftílo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R" es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R" es alquilo de Ci-e sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R" es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido no sustituido, o heterocielilalquilo sustitnido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R' es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde Kl es arilo sustituido o no sustituido y Fh es alquilo de C1-9 no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R" es alquilo de Ci-a sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, araino, hidroxi, cicloalquilo o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (le) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (If) - y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; RA es K, alquilo de C^n sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de C2.ø, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y FT es H, alquilo de Ci_s sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R~ es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, píridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R‘ es alquilo de C _ sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula ( If ) son aquellos en donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula ( If ) son aquellos en donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R2 es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y E es alquilo de Ci-e no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R‘ es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterocicliialquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (If) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ig): (Ig) y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: L es un enlace directo, NH u 0; es H, alquilo de C o sustituido o no sustituido, sustituido o no sustituido, alquenilo de CR-e, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cielc-alquilo sustituido o no sustituido o heterocicliialquilo sustituido o no sustituido; y K'· es H, alquilo de Ci_e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicliialquilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde Rx es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o r.o sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R' es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde Rz es alquilo de C ~g sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R¿ es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocielila1quilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R¿ es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R" es H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R‘: es alquilo de no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido y R es alquilo de Ci-e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterociclilalquilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ig) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido y Rz es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (I) incluyen: (S)-1-íl-hidroxi-3-metilbutan-2-i1)-6-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-(naftalen-1-il)-l-(l-feniletil)-1H-imidazo[4,5— b]pirazin-2 (3H)-ona; 1- (3-metoxibencil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil}—1H— imidazo [ ,5—b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-l-(l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; b-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-(naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-1-(l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)-1H imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-1-{1-hidroxi-3-metilbutan-2-il5-6-(quinolin-5-il)-1H imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- { l-hidroxi-3-met ilbutan-2-il ) -6- ( 5-isopropil-2-met oxi f enil ) - 1H- imid zo [ 4 , 5-b] pira zin-2 ( 3H ) -ona ; l-bencil-6- (quinolin-5-il ) -1H- imidazo [ 4 , 5— b ] pira zin-2 ( 3H ) -ona ; 1- ( -metoxibenzil ) -6- (quinolin-5-il ) -lH-imidazo [ , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; (R)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; l-isopropil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5 b]pirazin-2(3H)-ona; 1-clelchexii-fe-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 5-(quinoiin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-isobutil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5 b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(2-hidroxietil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (R)-1-(l-feniletil)-6-(quinolin-5-i1)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona; (S) -1- 1-feniletil ) -6- (quinolin-5-il ) -lH-i idazo [4 , 5-c] piridin-2 3H -ona; 3- ( 1-feniletil ) -5- (quinolin-5-il -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona; (R)-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; (R)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(3-metilbutan-2-il) lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S}—6—(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(3-metilbutan-2-il) lH-imidazo[4,5-b]pirazín-2(3H)-ona; 1-ciclopentil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-ímídazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-(5.-iñopropil-2-metoxiíenil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (ciclopropilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazín-2(3H)-ona; 1- (ciclopentilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazín-2{3H)-ona; 1-(ciclohexil etil)-6-(S-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-neopentil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-isopropil-6-(3-isopropilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-isopropil-6-(2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -3- ( l-hidroxi-3-metilbutan-2-il) -5- (5-isopropil-2-metoxifenil ) -IH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 ( 3H) -ona; (R)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo [ 4 , 5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- '2-hidroxi-l-feniletil } -6- (quinolin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-IH-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; l-benzhidril-6-{quínolin-5-il)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; (S)-1-(1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; (R)-1-(1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5— bJpirazin-2(3H)-ona; 6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(3-metoxibenzil)-6-(quinolin-b-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; (R)-1-metiI-3-<1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-l- etil-3-(1-feniietil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopentilmetii)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ena; l-(l-(2-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(4-fluorofenii)etil)-6-(quinolin-5-íl)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-ciclopentil-6-(quinolin-5-?1)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2[3H)-ona; 1-(1-(3-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(3-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1-(4-metoxifeni1)etil)-6-(quinolin-5-?1}-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazoi4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il}-1H-imidazo 4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- ((ls,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[ 4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- ((lr,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(isoquinolin-5-.il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; {R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-bjpiridin-2(3H)-ona; l-(l-feniletil)-6-{quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5— b]piridin-2(3H)-ona; 1-isopropi1-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(l-(4-clorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(i-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-(l-(piridin-4-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 5-metil-1-((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 5-metiI-l-((R)-1-feniletil)-6-{quinolin-5-il)-1H-imídazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil}-6-(quinolin-4-il)-1H-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(3-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazín-2(3H)-ona; 6-(2-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-6-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 1-ipiperidin-4-ilmetil)-6-(quinolin-5-il)-IH-imidazo[4,5 b]pirazin-2(3H)-ena; 1- ( 1- (piridin-2-il ) etil ) -6- (quinol in-5-i 1 ) -1H-irnidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1-(1-(piridin-3-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[ ,5— ]pirazin-2(3H)-ona; 1—((ls,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il) lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; N-(4-(2-O O-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanesulfonamida; 6-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6-í3-aminofenil)-1-(1-feniletil)-IH-imidazo[4,5- ona; 6-(3-(dimetilamino)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5 b]pirazin-2(3H)-ona; l-fenil-6-íquínolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H) ona; 1-(1-feniletil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5—b}pirazin-2(3H)-ana; N-(3-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-íl)fenil)metansulfonamida; 6-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)oxazolo[5,4-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-isopropil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(-hidroxifenil )-1-isobutil-lH-i idazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H}-ona; 5-(3-hidroxifenil)-3-(2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; 4-{3-(3-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[5,4— b]pirazin-5-il)-N-metil benzamida; 1-ciclopentil-6-(-hidrcxif enil)-lH-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; l-ciclohexil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[ ,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(3-(ciclohexilmetil}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-iraidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; metil 4—(3—(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[ ,5—b]pirazin-5-il)benzoato; 1-(ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5— b]pirazin-5-il)-N- metlibenzamida; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmeti1)-6-(piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 3-(ciclohe ilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo; i-(ciclohexilmetil)-6-(lH-indol-5-il)-lH-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; 4-{3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-5-il)-N-isopropilbenzamida; 1-(2-hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(lH-indol-6-il)-IH-imidazo[4,5-bJpirazin-2(3H)-ona; 3-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 6-(4-(aminometil)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo; 1-((ls,s) -4-hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-i1)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxi-2- etilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; ácido 4- {3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoico; 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(-hidroxifenil )-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibencil)-3, -dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((Ir,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)- IH-imidazo[4,5-b] irazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-fenil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(lH-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexiImetil)-6-(lH-pirazol-4-il)-IH-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(l-oxoisoindolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-5-il)-1H-imidazo[4,5— b]pirazín-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(lH-indazol-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-i idazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((Ir, 4r) -4-aminociclohexil)metil)-6-{4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(3-((lr,4r)-4-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; ácido 2-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4/5-b]pirazin-5-il)fenil)acético; 2-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[ ,5-b]pirazin-5-il)fenil ) acetamida; 1-(ciclohexiImetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona; ácido 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-3-metil benzoico; N-Metil-4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 7-(4-hidroxifen.il)-1-{3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(lH-indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran- -il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6-(IH-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il}etil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[ ,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 6-(3-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-imidazol-l-il)fenil)-1-(ciclohexilmeti1)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(1H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((Ir,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(2H-tetrazol~5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; i-(ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-1H-imidazo[ ,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-imidazol-2-íl)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-i idazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-1,2,3-triazol-l-il)fenil)-l-(ciclohexilmetil) lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(2-hidrcxipropan-2-il)fenil)—1—(2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-pirazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6-(4-(lH-pirazor-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(5-(aminometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-(ciclohexilmeti1)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il!fenil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona 6- (4-hidroxifenil) -1- ( ( Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil) -1H-imidazo [4 , 5— b ] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6- (4-hicroxifenil) -1- ( (tetrahidrofuran-2-il ) metil ) -1H-imidazo [4 , 5— b ] pirazin-2 ( 3H ) -ona; 6- (3- ( 1H- 1 , 2 , -triazol-3-il ) fenil) -1- ( ciclohexilmet il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1-((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)—1—((ls,4s)- -metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pi azin-2{3H)-ena; 6-(4-hidroxifenil)-1-((lr,4r)-4-(metoximetil)ciclohexil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)raetil)-lH-i idazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((lr,4r)-4-hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-IH-imidazo[4,5-b)pirazin-2(3H)-ona; 6-(-hidroxi fenil)-1-((tetrahidrofuran-3-i1)metí1)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1—(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(IH-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 6—(4—(5—(morfolinometil)-1H-1,2,i-r.riazcl-3-ilifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxiíeníl)-1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5— b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-b-il)-1-{(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil}-lH-imidazo{ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 6-(4-(5-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((ls,4s)-4-(hidroximetil}ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(3-metil-lH^pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-i1)metil)-1H-imidaåo[4,5-b]pirazin-2(3H>-ona; 6-(lH-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imídazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(2-amino-IH-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona diclorhidrato; 6-(4-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-{{tetrahidro-2H-piran-4-il)me il)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(5-isopropil-1H-l,2,-triazol-3-il )fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 4-(2-metoxi-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-6-il)benzamida clorhidrato; 4-(1-((ls,4s)-4-hidroxiciclohexil)-2-metoxi-lH-imidazo[ ,5-b]pirazin-6-il)benzamida; 6-{4-hidroxifenil)-1-((ls,4s)-4-(metoximetil)ciclohexil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(3H-imidazo[4,5—b]piridin-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-pirazol-l-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,S-b]pirazin- 2(3H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-1ri zo1-3-i1)fenil}-1-(2-morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H}-ona; 6-(4-(IH-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H) -ona; 6-(4-(lH-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 6-(4-(5-(hidroximetil)-1H-1,2, -triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato 6-(4-hidroxifenil)-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro 2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-{lH-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(((ls,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenii)-l-(((lr,r }-4-metoxicíclohexil)metí1)-lH-imidazo[ ,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-((tetrahidro 2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-l,2,4-tríazoi-3-il)fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin 1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-{4-{5-((dimetilamino)metil)-1H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-¡(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 6-(2-aminobenzimidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona diclorhidrato; 6-(2-(dimetilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-1-{piperidih-3-iImetil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona clorhidrato; 1-(ciclohexilmetil)-6-(2-(metílamino)pirímidin-5-il)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-metil-4-(1H-1,2,-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; 1- (ciclohexilmetil)-6-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-il)-lH-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-{5-((metilamino)etil)-1H-1,2,-triazol-3-il) fenil) 1- ((Letrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2 (3H)-ona; 6- (4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil)-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-IH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)—1—{2— (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin 2 (3H)-ona; 6- (4-(lH-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-bjpirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-tríazol-3-il)feníl)-1-(2-metí1-2-morfolinopropil}-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(pirrolidin-2-i1)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 il)eti1)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6- (4-(5-(aminometil)-1H-l,2/4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin 2 (3H)-ona; 6- (5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; (Ir,4r)-4-(6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imídazo [4,5-b]pirazin-l-il)ciclo-hexancarboxamida; (ls,4s)-4-(6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro~lH-imidazo [4,5-b]pirazin-l-il)ciclohexancarboxamida; 6- (4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-(5-oxopirrolidin-3-i1)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-?1)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-(pirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 il)etil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (lH-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-(hidroximetii)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metili-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- ( 5- ( 2-hidroxiet ? 1 ) tiofen-2-il ) -1- ( (tetrahidro-2H-piran 4-iI ) metil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 1- (ciclohexi lmetil) -6- (pirimídin-5-il ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] pirazin-2 ( 3H) -ona; 6-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(6-aminopiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(5-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(5-metil-lH-l,2,-triazol-3-il) fenil)-1-(2-{2-oxopirrolidin-l-il)etil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2{3H)- OP3 r 6— 6—(metílamino)piridin-3-i.l)-1-((tetrahidro-2H-piran-4 il)metil)-lH-imidazo[ ,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(2-aminopirimidin-S-il)-1-(ciclohexilmeti1)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(((lr,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-l-((1-metilpiperidin-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-IH-imidazo[4,5—b]pirazin 2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-{6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3 il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2{3H)-ona; 6-{4-(hidroximetil)tiofen-2-il)-1-{(tetrahidro-2H-piran-4~il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(IH-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(((lr,4r)-4-metoxiciclohe i1)metil)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin~2(3H)-ona; 6-(4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin 2(3H)-ona; 6- ( 4- ( 4H-l , 2 , 4 -triazol-3-i l ) fenil ) -l- ( 2-morfolino-2-oxoe t i 1 ) - 1 H- imidazo [ 4 , 5-b ] pirazin-2 ( 3H ) -ona ; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5—b]piridin-2(3H)-ona; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-(l-feniletil)-IH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)—6—(4—(1H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (Ir,4r)-4-(6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexancarboxamida; 6-(3-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5- B]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(lH-imidazol-2-ii)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imídazof ,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin 2(3H)-ona; 6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- ( 2-aminopirimidin-5-il ) -1- (ciclohexilmet il ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2 ( 3 H ) -ona; 6-(4-hidroxifeníl)-1-((1-metiIpiperidin-2-i15metí1)-111-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona clorhidrato; 6-(3-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexiimetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-ii)piridin-3 il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(b-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-íl)—1—(2— (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,-triazol-3-il) fenil)-1-(2-morfolino-2-oxoetil}-1H-imidazo[4,5—b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-(4-(4H-1,2, -triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexiImetil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(4-(lH-1,2, -triazoi-3-i1)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)ona; (S)-6-(4-(4H,2,4-tríazol~3-il)fenil)-1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-bjpirazin-2(3H)-ona; (lr,4r)-4-(6-{4-(2-Hidroxipropan-2-i1)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5—b]pirazin-1-i1)ciclohexancarboxamida; y 6-(4-(5-meti1-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[ ,5-b]pirazin-2(3H)-ona, y las sales, clatratos, solvatos, esteroisómeros, tautó eros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (II): III) y las sales, clatratos, solvatos, esteroisomeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos; en donde: R es alquilo de Ci-S sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R2)C(O)CH^H-, -N(R2)C(0)NH-, -N(R2)C=N- o -C(Ra)=CHNH-; L es un enlace directo, NH u 0; R‘ es alquilo de Ci_e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquilo de Ci-g.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R)C(O)CHNH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R¿)C(O)NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R‘)C=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -C(R~)=CHNH~.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde L es un enlace directo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R‘Ó C(0)NH- y R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(RzjC(0)NH- y R es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R2)C(O)NH- y R es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R es alquilo de C-6 sustituido, como puede ser -CH2CH5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci_8 no sustituido, como puede ser metilo no sustituido En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R2 es arilo sustituido, como puede ser halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R" es heterociclilalquilo sustituido, como puede ser piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R )C(O)NH- y R2 es arilo no sustituido, como puede ser fenilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R‘:5C(O)NH-, R es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, y Pó es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R‘)C(0)NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, y RJ y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R2)C(O)NH-, L es un enlace directo, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R‘‘ son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R~)C(O)NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, y R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R¿)C(0)NH-, R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, Fd es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, y R3 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R')C(O)NH-, L es un enlace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido, y R1 y R4 son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N(R)C(O)NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R" es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) son aquellos en donde -X-A-B-Y- tomados juntos forman -N (R‘;)C(O)NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purin-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purin-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2~{3-piridinil)-7H-purin-6-carboxamida, 2-(4-cianofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2- (4-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2-metil-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-9H-purin-2,6-dicarboxamida, 9- [2,3-bis[(benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2-metil-9H-Purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- {2-hidroxietil)-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-(prop-1-enil)-9H-purin-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil)-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purín-6-carboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purín-6-carboxamída o 2-metil-9-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen compuestos en donde R" es un furanósido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen compuestos en donde R“ es un furanósido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (II) no incluyen (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósidos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (Ha) : (Ila) y las sales, clatratos, ssoollvvaattooss,, estereoisomeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 es alquilo de CI-P sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiio sustituido o no sustituido, o heterociciilalquilo sustituido o no sustituido; R es alquilo de Ci-¡ sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y PÓ son independientemente H o alquilo de Ci-8· En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R‘ es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R‘ es alquilo de Ci-e sustituido, como puede ser -CH2C6H5.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R¿ es alquilo de C.-s no sustituido, como puede ser metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ha) son aquellos en donde R‘ es arilo sustituido, como puede ser halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (H a) son aquellos en donde R es cícloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R‘; es heterocicliloaiquilo sustituido, como puede ser piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) son aquellos en donde R3 y RJ son H.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil )-7H-Purin-6-carboxamída, 8,9-dihidro-S-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil)-7H-Purin-6-carboxamida, 8,9-dihidro-S-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil)-7H-Purin-6-carboxamida, 2- (4-cianofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 2-{-nitrof enil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-bencil-2-( 4-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dinidro-7H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purin-2,b-dicarboxamida, o 2-metil-8-oxo-9-f enil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida .
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen compuestos en donde R¿ es un furanósido sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen compuestos en donde es un furanósido sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lia) no incluyen (2'R)-2'-dexoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósidos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula {IIb): (111)» y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautó eros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R'~ es alquilo de Ci-„ sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R' y R’ son independientemente H o alquilo de Ci--.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (IIb) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R‘ es alquilo de Ci-8 sustituido, como puede ser -CHjCgHs.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R2 es alquilo de Ci como puede ser metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lito) son aquellos en donde R" es arilo sustituido, como puede ser halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R~ es heterociclilalquilo sustituido, como puede ser piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R3 y R son H.
Er¡ otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde es -C(R")=CH-NH- y R‘ es arilo sustituido, co o puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (IIb) son aquellos en donde Y— es -N(R¿)-CH=N- y R‘: es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) son aquellos en donde R~ es arilo sustituido, como puede ser fenilo, y R¿ es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen 9-bencil-9H-purin-2,6-dicarboxamida, 9-[2,3-bis[(benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2- etil-9H-purin-6-carboxamída, 9-bencil-2-metil-9H~ purin-6-carboxamida, 9-(2-hidroxieti1)-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(prop-1-enil)-9H-purin-6-carboxa ida, 9- (2-hidroxietil)-2-fenil-9H-purin-6-carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-metil-9H-purin-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil)-2- (trifluorometil)-9H-purin-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purine-2,6-dicarboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purin-6-carboxamida o 2-metil-9-p-D-ribofuranosil-9H-purin-6-carboxamida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R2 es ciclobutilo sustituido cuando es -N(R)- CH=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde es un furanósido sustituido cuando es -N(R)-CH=N-.
En otra modalidad los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R" es un pirimidina sustituida cuando es -C (R2)=CH-NH-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde es oxetano sustituido cuando es -N (R2)-CH=N-.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (Ilb) no incluyen compuestos en donde R4 es ciclopentilo o un heterociclopentilo sustituido cuando En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (H e): . (lio) y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R‘ es alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiio sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R“ es alquilo de C1-0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R½ son independientemente H o alquilo de C-g.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (11c) son aquellos en donde R es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde Rx es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinolina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde Rl es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido c no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R" es alquilo de Ci-s sustituido, como puede ser -CHaCeHs.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde " QS alquilo de Ci-g no sustituido, como puede ser metilo no sustituido.
En otra modalidad, ios inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R" es arilo sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (H e) son aquellos en donde R" es arilo sustituido, como puede ser halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde P1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser cid ohexLio sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde R" es heterociclilalquilo sustituido, como puede ser piperidina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lie) son aquellos en donde RJ y R4 son H.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (lid): (IIti) y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 es alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroari!o sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, c heterocic.i1alquilo sustituido o no sustituido; R‘ es alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R son independientemente H o alquilo de Ci-e.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es arilo sustituido, como puede ser fenilo sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como puede ser piridina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido o quinoiina sustituida o no sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclopentilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R‘ es alquilo de Ci-9 sustituido, como puede ser -CHsCgHs.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde Pi es alquilo de Ci-s no sustituido, como puede ser metilo no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R es arrio sustituido o no sustituido, como puede ser fenilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R" es arilo sustituido, como puede ser halo, haloalquilo o fenilo sustituido con alcoxi.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, como puede ser ciclohexilo sustituido o no sustituido o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R“ es heterociclilalquilo sustituido, como puede ser piperídina sustituida.
En otra modalidad, los inhibidores de TOR cinasa de la fórmula (lid) son aquellos en donde R3 y RT son H.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (IV) incluyen: 9-bencil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; N-metil-8-oxo-9-fenil-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 8-oxo-9-fenil-2-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-cIoropiridin-3-il)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-metoxipiridin-3-il)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; N,N-dinietil-B-oxo-9-feni1-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxa ida; 9-meti1-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(-hidroxifenil )-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifeniI)-8-oxo-9-o-tolil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-indol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H purin-6-carboxa ida; 2-(lH-indol-6-il)-9-(2-metoxifenil}-8-oxo-8,9-dihidro-7H purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifeniI)-9-{4-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-hidroxipiridin-4-il)-9-{2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-clorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H purin-6-carboxamida; 9-(2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 9-(2,6-difluorofenil)-2-{3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-cicloheptil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H— purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-S-oxo-2-íquinolin-5-il)-8,9-dihidro-7H purin-6-carboxamida; 2-ciclopenti1-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-<2-metoxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-bencil-2- (3-hidroxifenil5-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6 carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(2-(trifluorometoxi)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2,4-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-2-(3-nitrofenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-cianofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(3-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-(2-(trifluorometil}fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(5—fluoropirídin-3-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1-benciIpiperidin-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; bencil 4-(6-carbamoil-8-oxo-2-(piridin~3-il)-7H-purin-9(8H)-il)iperidin-1-carboxilato; 9-ciclohexi1-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carbo amida; 9-(2-metoxifenil}-8-oxo-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-fenil-2-(piridin-3-il)-9H-purin-6-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxamida; 6-oxo-8-fenil-2- (piridin-4-il ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidropteridin-4-carboxamida; 2- (3-aminofer il ) -9- { 2-metoxifenil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- (3-hidroxIfenil)-9-{2-metoxifenil)-9H-purin-6-carboxamida; 9-cic10penti1-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carbcxamida; 9-ter-butil-2-(3-hidroxi-fenil)-S-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; [2-(3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifeni1)-8-oxo(7-hidropurin 6-il)]-N-metilcarboxamida; 2-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-carboxamida; [2-(3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo(7-hidropurin 6—i1)]-N,N-dimeti1 carboxamida; 2-{3-hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(trans- -hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidr0-7H-purin-6-carboxamida; 9-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9 dinidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil}-9H-purin-6-carboxamlda; 9-isopropii-2-(3-hidroxi-feni1)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; metíl 4-{6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)benzoato; 2-(2-cloro-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(3-cianofenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-hídroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-9-(4-metoxi-2-metilfenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxami a; 2- ( 3-hidroxifenil ) -8-oxo-9- (2- ( trif luor ometí 1 ) fenil ) -8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2-(4-ciano-fenil)-9-{2-metoxi-fenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; ácido 4-[6-carbamoil-9-(2-metoxi-fenil}-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il]-benzoico; etil 3-(6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)benzoato; ácido 3-(6-carba oil-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)benzoico; 2- (3-hidroxifenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (1H-indazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin 6-carboxamida; 2- (4-carbamoilfenil}-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-etilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8~oxo-8,9-dihidro~7H-purin-6-carboxamida; 9-(2,5-diclorofenil)-2-(3-hidroxifeni1)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(3-carbamoilfenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida; 9-(2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(2-hidroxifeniI)-9-(2-metoxifenil)purin-6-carboxamida; 2-(1H-indazol-b-il)-9-{2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin 6-carboxamida 9-(2,3-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[4-(hidroximetil}fenil3-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[3-(hidroximetil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2- (2-fluoro-3-hidroxifenil}-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[4-(1-hidroxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo 7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[3-(1-hidroxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo 7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-2-(4-nitrofenil}-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2,4-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-OXO-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-2-{3-[fmetilsulfoni1)amino]fenil}-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidro ifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-{2-ciorofenil)-8-oxo-2-(3-piridil)-7-hidropurin-6-carboxamida; 8-Oxo-2-(3-piridil)-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-OCO-7-hidropurin-6-ca boxamida; 9-(2—fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-{2,3,4-trifluorofenil)-2-(3-hidroxifeni1)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(1H-benzo[djimidazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-[3-(acetilamino)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurih-6-carboxamida; 2-{3-hidroxifenil)-8-(2-metoxifenil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-4-il-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-3-i1-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(4-aminociclohexil)-2-{3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[3-(difluorometil)fenil]-9-{2-metoxifenil}-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-[5-(difluorometil)-2-fluorofenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(lH-benzo[d]i idazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9 ihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(6-hidroxipiridin-3-il)-8-oxo-9-(2-(trifluorometil)feni1}-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(IH-benzo[d]imidazol-6-il)-9-(2-fluorofenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-benzimidazol-6-il-8-oxo-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(5-cloropiridin-3-il)-8-oxo-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purín-6-carboxamida; trans-4-(6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-ilamino)ciclohexil carbamato; (R)-9-(2-metoxifenil) -S-oxo-2- (pirrolidin-3-ilamino)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S)-9-(2-metoxifenil)-6-oxo-2-(pirrolidin-3-ilamino)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (cis)-4-(6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-ilamino)ciclohexil carbamato; 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamíno)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-cloropiridin-3-il)-8-oxo-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin~6~ carboxamida; 2-(cis-4-hidroxiciclohexilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-b-carboxamida; 2- (4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenilamino)-9-(2-metoxifeni1)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (4-hidroxipiridin-3-iI)-8-oxo-9-(2- (trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (R)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-(pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-2-(pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-{4-(lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(2-hidroxietilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)- -oxo-2-(2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-8,9-dihidro purin-6-carboxamida; 2-(9-(1H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-9-(2-meto ífenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 9-(bifenil-2-il)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H purin-6-carboxamida; 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il5fenil)-9-(2—fluorofenil)-8-oxo-7-hidropurin-6-carboxamida; 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)- 8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- ( 2-metoxifer.il ) - 2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -8 oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-(hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-(hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-ter-butilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(2-fenoxifenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-Indazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(2-hidroxipiridin-3-il)-8-oxo-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- ihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-(lH-i idazol-1-il)fenil)-9-(2-isopropiifenil)-8-oxo 8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-ciclohexilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-(lH-imidazol-2-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo 8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-benzo[d]imidazol-l-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-imidazo[ ,5-b]piridin-6-il)-9-(2-isopropilfenil)-8 oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-isopropilfenil)-8-oxo-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5 il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(1H-imidazof4,5—bJpiridin-6-il}-8-oxo-9-(2- (trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-metoxifenil)-2-(2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol-5-ii)-8-OXO-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- ( lH-indol-5-il ) -9- ( 2-isopropilf ení 1 ) -8-oxo-8, 9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida; 9-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida; 9- ( 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) -2- ( 3-hidroxif enil ) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-{3-hidroxifenil)-9-isobutil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin 6-carboxamida; 9-(trans-4-metoxiciclohexil)-2-{3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(cis-4-metoxiciclohexi1)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-(lH-1,2,-triazol-3-il) fenil)-9-ciclohexi1-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil ) -9- ( 1H-indol-4-il) -9-oko-d , 9-dihidro-7H-purin-6-carboxa nida; 9-(2-fluoro-3-metoxifenii)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-ciclohexil-2-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-íl)-8-oxo-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-ciclopentilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifeni1)-8-oxo-9-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro- 7H-purin-6-carboxamida; 9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-{3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxa ida; 2- ( 1H-benzo [d] imidazol-6-ii) -9-ciclohexil s-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2-bencimidazol-6-il-9- (trans-4-metoxiciclohexil) -8-oxo-7 hidropurin-6-carboxamida; 2- (4- (aminometil) fenil) -9- {2-metoxifenil ) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida ; 2- {3-hidroxifenil)-9-(cis-4-(metoximetil)ciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 9- {trans-4-aminociclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-8,9 dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-9-(2-isobutilfenil)-8-oxo-8,9-dihidro 7H-purin-6-carboxamida; (R)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(tetrahidrofuran-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; (S)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-9-(tetrahidrofuran-3-il)-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-(aminometil)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(4- 4-triazol-3-il)fenil)-9-(cis-4-metoxiciclohexí1)-8-oxo-8,-dihidro-7H-purin- 6-carboxamida; 2-(IH-benzo[d]imidazol-6-il)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H~purin-6-carboxamida; 2- ( 1H-imidazo [ 4 , 5-b| piridin-6-il ) -9- (cis-4-metoxiciclohexil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-9-((lr,4r)-4-(meto imetil)ciclohexil) 8-oco-d,9-dihidro-7H-purin-6-carboxa ida; y 9-(2-isopropilfenil)-2-(4-(5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-S-oxo-8,9-dihidro-7H- purin-6-carboxamida, y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (III): (III) y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R" alquilo de C1-3 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocíclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquiio sustituido o no sustituido; R es H, alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocíclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquiio sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido ó cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; RJ y R-* son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquiio sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido ó RJ y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R" y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen los compuestos que se representan a continuación, a saber; 6-{4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-{1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexil etil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3- (ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 1H- imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo [4,5-b]piridin-2(3H)— onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo ó pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C¡.-S sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterocielilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), halógeno (por ejemplo, flúor), amirtocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , e hidroxi. En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C:_e sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonílo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR;, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C--4 sustituido o no sustituido. En todavía otras modalidades, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, y -NR;, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C:-4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R1 es i , en donde R es cada vez que aparece independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es cada vez que aparece independientemente un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -0R, o -NR2; es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por los expertos en la téenica que cualquiera de los sustituyentes R' puede estar unido a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionados. También se entenderá por los expertos en la técnica que el enlace de conexión de R1 {designado por la linea ondulada bisectriz) puede estar unido a cualquiera de los átomos en cualquiera de los anillos en el sistema de anillo fusionados.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), R‘ es H, alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, cícloalquilo sustituido o no sustituido, heterocielilo sustituido o no sustituido, alquil de Ci_4-heterocicliclo sustituido o no sustituido, alquil de C1-4-arilo sustituido o no sustituido ó alquil de C1-4-cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R£ es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil de C1-4)-fenilo, (alquil de Ci-.j)-ciclopropilo, (alquil de C1- )-ciclobutilo, (alquil de C1-4)-ciclopentilo, (alquil de C1-4)-ciclohexilo, (alquil de C1-4)-pirrolidilo, (alquil de Ci )-piperidilo, (alquil de -piperaziniic, (alquil de C1-4)-morfolinilo, (alquil de Ci_4)-tetrahidrofuranilo o (alquil de C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, R es H, alquilo de 0c-4, (alquilo de C1-4)(OR). en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En algunas de tales modalidades, R2 es H, alquilo de Ci-n, (alquil de Cj-4)(OR), en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C:-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C:-2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En algunas otras modalidades de los compuestos de la fórmula (III), y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocielilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (III) es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido; R" es H, OR, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; y R1 es como se define en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), Rs y R4 ambos son H. En otras, uno de R3 y R4 es H y el otro es diferente de H. En todavía otras, uno de RJ y R4 es alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. En todavía otras, ambos de R3 y R4 son alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo).
En algunas de tales modalidades antes descritas, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenílo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 1 H-imidazo[4,5- b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-ímidazo[4,5-b]piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-S sustituido o no sustituido, heterocielilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otras, R es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en ciano, alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci-,5 sustituido o no sustituido. En otras, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci-g sustituido o no sustituido, y -NR.., en donde R es independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (III) tienen un grupo R1 mencionado en la presente y un grupo R mencionado en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (III), el compuesto a una concentración de 10 mM inhibe mTOR, DNA-PK, o PI3K o una combinación de éstos, por al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (III) pueden demostrar ser inhibidores de las cinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo apropiado.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (III) incluyen: 6-(1H-pirrolo[2,3—b]piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metí1-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metí1-4-(lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( (trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]irazin-2 (1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metí1-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- (( ci s-4-metoxiciclohexi1)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((trans-4-metoxiciclohexil)etil )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6~(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 {(trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((trans-4 hidroxiciclohexil)metil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,-triazol-3-il) piridin-3-il)-4-(cis-4-hidroxiciclohexii)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 (trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bjpirazin-2(1H)-ona; 6- (5-fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((cis-4-hidroxiciciohexil)metil)-3, -dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- (6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(cis-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6-{6-(lH,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 6- (lH-l , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4-isopropil-3, 4-dihidropirazino f 2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-{cís-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-{5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil}-4- ( cis- -metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bjpirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- ( 6- ( lH-l , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4-etil-3, 4-dihidropirazinc [2, 3-bJ pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(5-fluoro-2-metil- -(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropil-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-i1)fenil)-4-(cís-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil- -{1H-1,2,-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(4-metil-6-{1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,-dihidropirazino [2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 5- (8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3 b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3- (6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahxdropirazino[2,3—b]pirazin-2-?1)benzamida; 3-(6-OXO-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo; 5-(8-(trans-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 6-(lH-indazol-6-il}-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pírazin-2(1H)-ona; 4-((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2, 4 -triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil ) -6- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2, -triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3~il)piridin-3-il)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 4-etil-6-{2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-pirrolc[2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 6- ( lH-indol-6-il > - 4- ( 2 - ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) et il ) -3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1 H ) -ona ; 6-(lH-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-{2-metil-6-(4H- 1.2. 4-triazol-3-il) piridin-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3 b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4-(((]S,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metí1-6-(4H- 1.2.4-triazol-3-il)piridin-3-il}-3, -dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-flúoro-2-meti1-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; - -triazol-3-il)piridin-3—i1)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metí1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-{{IR,3S)-3-metoxiciclopentil}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentii)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxípropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3S)-3-metoxiciclopentii)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((IR,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-{(1S,3S)-3-metoxiciciopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((IR,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)—4—{2— metoxietil}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro- 4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil~4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentan- 1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'f 'H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-i1)metil)-1 ' H-espiro[ciclobutan-l,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 71 -(2-metil-4-(4H-1,2, -triazol-3-il)fenil)-l'H-espiro[ciclopentan-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4? )-ona; 71-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1? -espiro[ciclobutan-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'( ?)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-l'H-espiro[ciclopropan-1,2'-pirazino[2,3—b]pirazin]-3'( ?)-ona; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(4-(H-1, 2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]piazin-2-il) benzmida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-meti1-4-(H, 2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3, 3-dimetil-6- ( 2 -metí 1-4- ( 4H-1 , 2, 4-triazol~3-il ) fenil ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6-(2-metí1-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3—i1)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3.3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-{trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3—il)—4—(2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-{2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(!H)-ona; (S)-6-(6-(l-hidroxietil)piridin-3-il}-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metí1-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 (2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6-(2-hidroxipropan-2-i1)piridin-3-il)-3,3-dimetil-4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-( trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(( trans-4-metoxiciclohexil)metil}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-( cis-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(t rans-4-metoxiciclohexil)-6-(2-meti1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (2-metoxietil ) -6- (2- etil-6- ( 4H-l , 2, 4-friazol-3-il) piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3— b] pirazin-2 (1H) ona 9-(6-{4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,l1,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3—b]pirazin-5-ona; 6-(2-metil-6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(itetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(cís-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo; 6-(6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pírazin-5-ona; 9- ( 4- (4H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) -2-metilfenil } -6, ll , 4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2— elpirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-{ t rans-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 4-(cis- -hidroxiciclohexil5-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4 dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il piridin-3-il) -4-isobutil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 3-metil-6-(2-metí1-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-{2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metoxi~S,10,3a-trihidropirazino(2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazi.no[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-{4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,-triazoi-3-il) -2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3—b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-{6-{2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazín-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bJpirazin-2(1H)-ona; 6- (2-metil-6- ( 4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- (2-(teijahidro-2H-piran-4 -il) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfeníl)-3-metíl-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin- 5-ona; 9-{4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,l1,4a-trihidromorfelino[4,3~e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4~triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropíperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropírazino[2,3-b]pirazía2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)píridin-3-il)-4-(ciad metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxípropan-2-il)piridin-3-il)—4—(2— morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-feneti1-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (ciclohexilmetil) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-.il)piridin-3-il)-4-(( trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin 2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin 2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4- (2-(tefrrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-[6-(1-hidroxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) pí idin-3-il ) -4- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)—4—(3— (trifluorometil)bencíl)-3,4-dihidropirazino(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)—4—(3— (trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidromorfclino[4,3-e]pirazino[2,3—b]pirazin-5-ona; 6- ( 4 -metí 1-2 - (irte ti lamino) -1H-benzo [d] imida zol-6-i 1 ) - 4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazoi-3-i1)-2-metilfenil)-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[l,2-e]pirazin-4-ona; 6-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 4- ( 4H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropírazino [ 2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(triflúorometil)bencil)-3,4-dihidropirazíno[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil}-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; y 6-(4-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H~ piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, y las sales, clatratos, solvatos estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos.
En una modalidad, los inhibidores de TOR cinasa incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (IV): ' i y las sales, clatratos, solvatos estereoisomeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 es alquilo de C 1-6 sustituido o no sustituido arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R" es H, alquilo de Cx-g sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, o un alquilo de Ci-8 sustituido o no sustiu ido, en donde en ciertas modalidades, los inhibidores de TOR cinasa no incluyen 7- (4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)— ona, representado a continuación: En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R" es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5—b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo ó pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C:-e sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterocielilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C^g sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -0R, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C 4 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, Rx es lH-pirrolo [2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, y -NR.2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C 4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R1 es . . - - en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R1 es en cada aparición independientemente un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR, o -NR.:; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá per los expertos en la téenica que cualquiera los sustituyentes R' puede estar unido a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionados.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R“ es i ' en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C’1-4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R es H, alquilo de C1-3 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil de C1--heterocicliclo sustituido o no sustituido, alquil de C;-.¡-arilo sustituido o no sustituido ó alquil de C1-4- cicloalquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropíranilo, (alquil de C1-4)-fenilo, (alquil de C1-4)-ciclopropilo, (alquil de C_4)-ciclobutilo, (alquil de C-4)-ciclopentilo, (alquil de C1-4)-ciclohexilo, (alquil de Cs-4)-pirrolidílo, (alquil de C-4)-piperidilo, (alquil de Cx-4}-piperazinilo, (alquil de C1-4)-morfolinilo, (alquil de Ci_4)-tetrahidrofuranilo o (alquil de C1_4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
En otras modalidades, R"- es H, alquilo de Ci-4, (alquil de Ci-4)(OR), en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) ; R' es encada aparición independientemente H, -0R, ciano, o un alquilo de Ca-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula IV), R es H, alquilo de C1-4, alquilo de Cu) (OR) , en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C:_2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), R3 es H.
En algunas de tales modalidades descritas en la presente, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[ 4,5-b]piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C:-8 sustituido o no sustituido, heterocielilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxí. En otras, R‘ es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-8, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y ~NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido. En todavía otras, R1 es lH-pirrolo[2,3-bjpiridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (IV) tienen un grupo Rx mencionado en la presente y un grupo Fd mencionado en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (IV), el compuesto a una concentración de 10 mM inhibe mTOR, DNA-PK, PI3K, o una combinación de éstos por al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden demostrar ser inhibidores de las cinasas antes mencionadas en cualquier sistema de ensayo apropiado.
Los inhibidores de TOR cinasa representativos de la fórmula (IV) incluyen: 7-(5-fluoro-2-metil-4~(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((trans-4-nnetoxicíclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-{6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4-metoxiciclohexil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bjpirazin-2{1H)-ona 7- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-metoxicíclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclohex.il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(IH-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 il)eti1)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-((trans-4-metoxiciclohexi1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-{1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3, -dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7—(6—(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-( cis-4 -hidroxiciclohexil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4-hidroxiciclohexi1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-etil-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(5—fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4~il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5—fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2, -triazol-3-il)fenil)-1-( ( trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pírazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,24-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil- 3.4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-( trans- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (5-fluoro-2-metí1-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7- Í5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3, -dihidropirazino[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7- (5-fluoro-2-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-isopropil-7- {4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7- (lH-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3.4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(metílamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-{2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pírazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxieti1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazín-2(1H)-ona; l-etil-7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-íl)-3,4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7-(1H-indazol-4-il)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-fa]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-Ítetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-metil-7-(2-metil-6-{4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-óxido de 2- (2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-meto iciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina; 4-metil-5-(7-oxo-8-({tet.rahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5—(8—(( cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(lH-pirazol-4-il)-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.-dihidropi razino[2,3—b]pirazin-2{1H)-ona; 1-(trans- -metoxiciclohexi1)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2{1H)-ona; 3- ((7-(2-metil~6-(H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-1(2H)— il)metil)benzonitrilo; 1-((tra/is-4-metoxiciclohexil)metil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-íl)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-oxo-8-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3—b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-i1)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-l(2H)~ íDmetil) benzonitrilo; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((lR,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-((lS,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-{(1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-{(lR,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il5-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ana; 7- (2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H}-ona; 1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)—l—(2— morfolinoetil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)~ ona; l-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-imidazo[4 , 5-b]piridin-6~il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 1-((cis-4-metoxiciclohexil)metii)-7-(2- etil-6-{1H-1,2, triazol-3-il)piridin-3-il)-3,-dihidropirazino [2,3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 1-{trans-4-hidroxiciclohexil)-7-{6-(2-hidroxipropan-2-il)piri in-3-il)-3,-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 1-{ ci s- -hidroxiciclohexi1)-7-(6-(2-hidroxl.propan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 7-(1H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bJpirazin-2(1H) ona; 7-(2-metiL-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1S,3R)-3-metoxiciclopent?1)-7-(2-metí1-6-(H-1 ,2,-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((IR,3S)-3-metoxiciclopentíl)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-raetil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (1H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b)pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7- (lH-indol-6-i1)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino 2,3-b]piraz:n-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-3, -dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)— ona; 1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-IH- 1.2.4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, -dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-{(Cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-¡metílamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin 2(1H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-1 ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-meti1-4-(4H-1,2,4-triazol-3-i1)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, -dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2{1H) ona; l-bencil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-.il)fenil)—1—{2— (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4- 4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-( trans- -metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2, -triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-{(trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-íl)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-l,24-triazol-3-il) piridin-3-il)-1- {(tetrahidro-2H-piran-4-il)raetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-d.ihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1—{3— metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)- OP3 f 7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3, -dihidropirazino[2,3—b}pirazin-2(1H)-ona 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro 2H-piran-4-i1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran~4~il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il}-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-meti1-6-{4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(teijahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)—7—(6—(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metí1-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-l- {2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7- (2-amino-4-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-il) -1- (2-(tetraí idro-2H-píran-4-il ) etil ) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil- -(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)—1—(2— (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1H—1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-{2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)— ona 1-(l-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metí1-6-(1H-1,2,4-triazol-3~il)piridin-3-il)-3,4-dihídropírazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-on ; y 1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)— ona, y las sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros y profármacos aceptables para uso farmacéutico de éstos.
MÉTODOS PARA PREPARAR LOS INHIBIDORES DE TOR CINASA El inhibidor de TOR cinasa puede obtenerse mediante los métodos de síntesis normalizados, bien conocidos, véase p. ej., March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992. Los materiales de inicio útiles para preparar los compuestos de la fórmula (III) y productos intermedios de éstos, están a la disposición en el comercio o pueden prepararse a partir de materiales disponibles en el comercio utilizando reactivos y métodos de síntesis.
Los métodos particulares para preparar los Compuestos que se describen en la presente se pueden encontrar en, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 7,981,893, presentada el 18 de octubre de 2007, 7,968,556, presentada el 18 de octubre de 2007, y 8,110,578, presentada el 26 de octubre de 2009, todas las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad.
MÉTODOS DE USO En el presente documento se proporcionan los métodos para el tratamiento o prevención de cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente que tenga cáncer de próstata localmente avanzado, recurrente o metastásico, o susceptible de tratamiento curativo por resección quirúrgica. En otra modalidad, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente que haya recibido al menos un tratamiento previo de quimioterapia a base de platino. En algunas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente que tenga un tumor que muestre sobreexpresión de DMA-PK.
En ciertas modalidades, el cáncer de próstata no es cáncer de próstata resistente a la castración, con sobreexpresión de ETS. En ciertas modalidades, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
En ciertas modalidades el cáncer de próstata es cáncer de próstata sensible a rapamicina.
En ciertas modalidades, el cáncer de próstata es cáncer de próstata insensible a rapamicina.
En ciertas modalidades, en el presente se proporcionan los métodos para tratar cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el inhibidor de TOR cinasa inhibe la proliferación las células de tumor.
En ciertas modalidades, en el presente se proporcionan los métodos para tratar cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el inhibidor de TOR cinasa induce la apoptosis en las células de tumores.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para tratar cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el inhibidor de TOR cinasa inhibe la angiogénesis en células de tumores.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para tratar cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el inhibidor de TOR cinasa inhibe la proliferación de las células de tumor, induce la apoptosis de células de tumores e inhibe la angiogénesis.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para mejorar los Criterios del Grupo de Trabajo 2 para el Antigeno especifico de Próstata (PSAWG2) para cáncer de próstata (véase Scher, H., Halab, S., Tannock, S., Morris, M., Sternberg, C. N., et al. Design and end points of clinical triáis for patients with Progressive prostate cáncer and cástrate levels of testosterone: Recommendations of the Prostate Cáncer Clinical Triáis Working Grupo. J Clin Oncol.2008; (26) 1148-1159) de un paciente, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata.
En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En algunas de estas modalidades, la inhibición de la fosforilación se evalúa en una muestra biológica del paciente, como puede ser en la sangre circulante y/o células de tumores, biopsias de piel y/o biopsias o aspirados de tumor. En tales modalidades, la cantidad de inhibición de la fosforilación se evalúa comparando la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BP1 y/o AKT antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 o AKT en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E BP1 y/o AKT fosforilado en dicho paciente, y comparar dicha cantidad de S6RP, 4E BP1 y/o AKT fosforilado con la de dicho paciente antes de la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente y comparar la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilado en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa, en donde S6RP, 4E-BP1 y/o AKT menos fosforilado en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa respecto a la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilado en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración of dicho inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir la actividad de la proteína cinasa dependiente de DNA (DNA-PK) en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En algunas modalidades, la inhibición de DNA-PK se evalúa en la piel del paciente que tenga cáncer de próstata, en un ejemplo en una muestra de piel de dicho paciente irradiada con luz UV. En otra modalidad, la inhibición de DNA-PK se evalúa en una biopsia o aspirado de tumor de un paciente que tenga cáncer de próstata. En una modalidad, la inhibición se evalúa midiendo la cantidad de S2056 de DNA-PK fosforilado (también conocido como S2056 de pDNA-PK) antes y después de la administración del inhibidor de TOR clnasa. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para medir la inhibición de la fosforilación de S2056 de DNA-PK en una muestra de piel de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente, medir la cantidad de S2Q56 de DNA-PK fosforilado presente en la muestra de piel y comparar dicha cantidad de S2056 de DNA-PK fosforilado a esta en una muestra de piel de dicho paciente antes de la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad, la muestra de piel es irradiada con luz UV.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir la actividad de la proteina cinasa dependiente de DA (DNA-PK) en una muestra de piel de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente y comparar la cantidad de DNA-PK fosforilada en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa, en donde menos DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida después de administración de dicho inhibidor de TOR cinasa respecto a la cantidad de DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inducir la detención de G1 en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inducir la detención de G1 en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir el crecimiento de cáncer de próstata sensible a rapamícina en un paciente, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir el crecimiento de cáncer de próstata sensible a rapamicina en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir el crecimiento de cáncer de próstata insensible a rapamicina en un paciente, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir el crecimiento de cáncer de próstata insensible a rapamicina en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir pS6 en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir pS6 en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente.
En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir pAkt en al menos 401, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, o al menos 90- en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para inhibir pAkt en al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, o al menos 80% en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consisten en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente.
En algunas modalidades, el inhibidor de TOR cinasa es un compuesto descrito en la presente. En una modalidad, el inhibidor de TOR cinasa es el Compuesto 1 (un inhibidor de TOR cinasa indicado en la presente que tiene la fórmula molecular C21H27N5O3). En una modalidad, el inhibidor de TOR cinasa es el Compuesto 2 (un inhibidor de TOR cinasa indicado en la presente que tiene una fórmula molecular C^H^NeO). En una modalidad, el Compuesto 1 es 7-(6-(2-hidroxipropan-2-ilo)piridin-3-il)- 1- ( ( Ir, 4r) -4-metoxiciclohexil ) -3, 4-dihidropirazino- [2, 3-b ] pirazin-2 ( 1H ) -ona . En otra modalidad, el Compuesto 2 es l-etil-7- ( 2-met il-6- ( 1H-l , 2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3— b ] pirazin-2 ( 1H) -ona .
Un inhibidor de TOR cinasa puede combinarse con terapia de radiación y/o cirugía. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra al paciente que está sometido a terapia de radiación, estuvo sometido anteriormente a terapia de radiación o estará sometido a terapia de radiación. En ciertas modalidades, un inhibidor de TOR cinasa se administra a un paciente que ha sido sometido a cirugía de eliminación del tumor.
Además en la presente se proporcionan los métodos para tratar pacientes que han sido anteriormente tratados para cáncer de próstata, pero no respondieron a terapias normales, asi como aquellos que no han sido tratados anteriormente. Además, en la presente se proporcionan los métodos para tratar pacientes que han sido sometidos a cirugía en un intento para tratar la condición en cuestión, asi como los que no la tienen. Debido a que los pacientes con cáncer de próstata pueden tener manifestaciones clínicas heterogéneas y cambiando los resultados clínicos, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin la experimentación excesiva los agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia normal no basada en fármacos que pueden ser utilizados eficazmente para tratar un paciente individual con cáncer de próstata.
En una modalidad, el cáncer de próstata es uno en que se activa la vía PBK/mTOR. En ciertas modalidades, el cáncer de próstata es uno en el que se activa la vía PBK/mTOR debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS X VÍAS DE ADMINISTRACIÓN En la presentes se proporcionan composiciones que contienen una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa y composiciones que contienen una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa y un portador o vehículo aceptado para uso farmacéutico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente es adecuada para administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.
Los inhibidores de TOR cinasa pueden ser administrados a un paciente por vía oral o parenteral en la forma tradicional de preparaciones, como pueden ser cápsulas, microcápsulas, tabletas, gránulos, polvo, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse medíante los métodos comúnmente empleados utilizando aditivos tradicionales, orgánicos o inorgánicos, como puede ser un excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p. ej., celulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polvinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilen glicol, sacarosa o almidón), un desintegrador (p. ej., almidón, carboximetilcelulcsa, hidroxipropil almidón, hidroxipropil celulosa poco sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p. ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio), un agente saborizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina polvo naranja), un preservador (p. ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propil parabeno), un estabilizador (p. ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), a agente de suspensión (p. ej., metilcelulosa, polvinil pirrolidona o estearato de aluminio), un agente de dispersión (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p. ej., agua), y cera base (p. ej., manteca de cacao, petrolato blanco o polietilen glicol). La cantidad eficaz del inhibidor de TOR cinasa en la composición farmacéutica a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en dosificación unitaria para administración oral y parenteral.
La dosis de un inhibidor de TOR cinasa que se va a administrar a un paciente es más bien ampliamente variable y puede ser a un paciente de acuerdo con el juicio de un profesional de la salud. En general, los inhibidores de TOR cinasa pueden ser administrados una a cuatro veces al dia en una dosis de aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un paciente en un paciente, pero la dosis anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, peso corporal y estado médico del paciente y el tipo de administración. En una modalidad, la dosis es aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal de un paciente, aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal de un paciente, aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 0.75 mg/kg de peso corporal de un paciente o aproximadamente 0.25 mg/kg de peso corporal de un paciente hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal de un paciente. En una modalidad, una dosis es dada por día En otra modalidad, dos dosis son dadas por día. En cualquier caso determinado, la cantidad del inhibidor de TOR cinasa administrada dependerá de factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan los metodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que consiste en la administración de aproximadamente 0.375 mg/día hasta aproximadamente 750 g/día, aproximadamente 0.75 mg/día hasta aproximadamente 375 mg/día, aproximadamente 3.75 mg/día hasta aproximadamente 75 mg/día, aproximadamente 7.5 mg/día hasta aproximadamente 55 mg/día o aproximadamente 18 mg/día hasta aproximadamente 37 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad de éste. En una modalidad particular, ios métodos descritos en la presente consisten en la administración de 15 mg/día, 30 mg/día, 45 mg/día o 60 mg/dia de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad de éste. En otra, los métodos descritos en la presente consisten en la administración de 0.5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día, 4 mg/día, 8 mg/día, 16 mg/día, 20 mg/día, 25 mg/día, 30 mg/día o 40 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad de éste.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que consiste en la administración de aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 10 mg/día hasta aproximadamente 12ÜU mg/día, aproximadamente 10 mg/día hasta aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 100 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 600 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día hasta aproximadamente 800 mg/día o aproximadamente 600 mg/día hasta aproximadamente 800 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad de éste. En una modalidad particular, los métodos descritos en la presente consisten en la administración de 0.1 mg/día, 0.5 mg/día, 1 mg/día, 10 mg/día, 15 mg/día, 20 mg/día, 30 mg/día, 40 mg/día, 45 mg/día, 50 mg/día, 60 mg/día, 75 mg/día, 100 mg/día, 125 mg/día, 150 mg/día, 200 mg/día, 250 mg/día, 300 mg/día, 400 mg/día, 600 mg/día u 800 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente en necesidad de éste.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria gue contienen entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1 mg y 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 g y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
En una modalidad particular, en la presente se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 rag, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un inhibidor de TOR cinasa. En una modalidad particular, en la presente se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que contienen 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg o 60 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
Un inhibidor de TOR cinasa puede ser administrado una vez, dos veces, tres, cuatro o más veces al día.
Un inhibidor de TOR cinasa puede ser administrado por vía oral por conveniencia. En una modalidad, cuando se administra por vía oral, un inhibidor de TOR cinasa se administra con una comida y agua. En otra modalidad, el inhibidor de TOR cinasa se dispersa en agua o jugo (p. ej., jugo de manzana o jugo de naranja) y se administra por vía oral como una suspensión. En otra modalidad, cuando se administra por vía oral, un inhibidor de TOR cinasa se administra en un estado en ayuno .
El inhibidor de TOR cinasa también puede ser administrado por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosa, por inhalación, o por vía tópica en las orejas, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja al criterio del profesional de la salud, y puede depender en parte del sitio del estado médico.
En una modalidad, en la presente se proporcionan cápsulas que contienen un inhibidor de TOR cinasa sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan composiciones que contienen una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa y un portador o vehículo aceptable para uso farmacéutico, en donde un portador o vehículo aceptable para uso farmacéutico puede contener un excipiente, diluyente, o una mezcla de éstos. En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, tabletas asticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones, y similares. Las composiciones pueden ser formuladas para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, la cual puede ser una sola tableta o cápsula o volumen conveniente de un liquido. En una modalidad, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, como puede ser la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con los metodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden ser preparadas mezclando un inhibidor de TOR cinasa con un portador o diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, mas no se limitan a, sustancias en polvo inerte como puede ser almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, en especial celulosa cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles semejantes.
Las tabletas pueden ser preparadas por compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato, sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. En una modalidad, la composición farmacéutica es libre de lactosa. Los aglutinantes de tableta típicos son sustancias como almidón, gelatina y azúcares como puede ser lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes gomas naturales y sintéticas, incluidos acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilen glicol, etilcelulosa y ceras también sirven come aglutinantes.
Puede ser necesario un lubricante en una formulación de tableta para prevenir que la tableta y lo punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede ser elegido de entre sólidos resbaladizos como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tableta son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden utilizarse almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algíníco, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetil celulosa, por ejemplo, asi como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar como sabor y sellador, o con agentes protectores de formación de película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones también pueden ser formuladas como tabletas masticables, por ejemplo, utilizando sustancias como manitol en la formulación.
Cuando se desee administrar un inhibidor de TOR cinasa como un supositorio, se pueden utilizar las bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, la cual puede ser modificada mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscíbles en agua comprenden, en particular, poiietilen glicoles de diverso pesos moleculares son de uso amplio.
El efecto del inhibidor de TOR cinasa puede ser retardado o prolongado mediante la formulación adecuada. Por ejemplo, un pelet ligeramente soluble del inhibidor de TOR cinasa puede prepararse e incorporarse en una tableta o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. L Laa tteécenniiccaa ttaammbbiiéénn incluye la elaboración de pelets de varias velocidades de disolución y cápsulas de llenado diferentes y con una mezcla de pelets. Las tabletas o cápsulas pueden ser recubiertas con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones paren†:era.es se pueden hacer de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el inhibidor de TOR cinasa en vehículos oleosos o emulsificados que permitan que se disperse lentamente en el suero.
KITS En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan kits que contienen un inhibidor de TOR cinasa.
En otras modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para vigilar la respuesta del paciente a la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene cáncer de próstata. En modalidades particulares, la medida de respuesta del paciente es la inhibición de la progresión de la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción de tumor(es) primario y/o secundario, alivio de síntomas relacionados con el tumor, mejora en la calidad de vida, aparición retardada de tumores primario y/o secundario, desarrollo lento de tumores primario y/o secundario, disminución de la presencia de tumores primario y/o secundario, ralentización o disminución de de la gravedad de efectos secundarios de la enfermedad, detención del crecimiento del tumor o regresión del tumor.
En otras modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en un paciente. En ciertas modalidades, los kits comprenden medios para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en la sangre circulante o células de tumor y/u biopsias de piel o biopsias/aspirados de tumor de un paciente. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la fosforilación como se evalúa mediante la comparación de la cantidad de fosfo-S6RP, 4E-BP1 y/o AKT antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene cáncer de próstata.
F,n otras modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de proteína cinasa dependiente del DNA (DNA-PK) en un paciente. En ciertas modalidades, los kits comprenden medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de preterna cinasa dependiente del DNA en una muestra de piel y/o una biopsia/aspi rado de tumor de un paciente. En una modalidad, el kit comprende un medio para medir la cantidad de S2056 de pDNA-PK en una muestra de piel y/o una biopsia/aspirado de tumor de un paciente. En una modalidad, la muestra de piel es irradiada por luz UV. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de inhibición de la actividad de proteína cinasa dependiente del DNA (DNA-PK) antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan kits que comprenden un inhibidor de TOR cinasa y medios para medir la cantidad de S2056 de DNA-PK fosforilado antes, durante y/o después de la administración del inhibidor de TOR cinasa. En ciertas modalidades, el paciente tiene cáncer de próstata.
En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente comprenden una cantidad de un inhibidor de TOR ciñasa eficaz para tratar o prevenir cáncer de próstata. En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente comprenden un inhibidor de TOR cinasa que tiene la fórmula molecular CPÍH^NSOB. En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente comprenden el Compuesto 1. En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente comprenden un inhibidor de TOR cinasa que tiene la fórmula molecular Ci6HL6NgO. En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente comprenden el Compuesto 2.
En ciertas modalidades, los kits que se proporcionan en la presente además contienen instrucciones para su uso, como puedo ser para administrar un inhibidor de TOR cinasa y/o vigilar la respuesta del paciente a la administración de un inhibidor de TOR cinasa.
EJEMPLOS ESTUDIOS 1N VI TRO Las lineas de células PC3 y HeLa que se describen en la presente fueron adquiridas de ia American Tissue Culture Coilection (ATCC). Las células fueron cultivadas en medio de crecimiento como lo recomienda el vendedor.
Céiulas de tumores PC3 fueron sembradas a 250,000 células ... pozo en una placa de 6 pozos y se dejaron equilibrarse durante la noche en 5% CCb a 37°C. Para el tratamiento, el medio fue aspirado para retirar células muertas/flotantes antes de la adición de 3 mL de medio con o sin Compuesto. Las células fueron incubadas en presencia de vehículo testigo (DMSO, 0.2%) o Compuesto 1 (0.5, 1 o 5 uM) durante 24 horas. Las células fueron después procesadas piara hacer el análisis del ciclo celular. Se pasaron los medios a un tubo de 15 mL. Las células fueron trípsínízadas y se pasaron al mismo tubo. Después fueron centrifugadas a 12 000 rpm, re-suspendidas en 500 ml de solución amortiguadora para tinción de yoduro de propidio (PI), y se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 minutos. Entonces la muestra fue analizada en un instrumento FACGCaliber. Los experimentos del ciclo celular se hicieron en dos ocasiones.
Los datos originales recopilados del instrumento FACS Calíbur de BC se analizaron utilizando el software ModFit l.T (Verity Software House, Inc) para el ciclo celular. El histograma fue generado empleando los parámetros automáticos del análisis. Todos los números generados por ModFit LT se pasaron a Excel de Microsoft y se graficaron.
Los efectos del Compuesto 1 sobre la dist:ribución del ciclo celul r fueron ev luados utilizando tinción con PI basada en citóme-tría de flujo. Como se muestra en la Figura 1, se presenta una comparación de los histogramas del DNA de las células HeLa y PC3 no tratadas. Las células PC3 presentan un fenotipo aneuploíde que es evidente en la comparación con las células HeLa.
La redistribución de las células PC3 a lo largo del ciclo celular en respuesta a la exposición al Compuesto 1 a 0.5 and 5 mM en comparación con el testigo DMSO se presenta en la Figura 2. En este experimento no parece haber un pico sub-Gl indicativo de apoptosis en cualquier concentración del Compuesto 1. Ambas concentraciones del Compuesto 1 tuvieron un efecto notable sobre el ciclo celular, indicativo de la suspensión er. Gl. La cuantificación de los datos de los experimentos se presenta en la siguiente Tabla 1.
I ' El Compuesto 1 fue evaluado para determinar su efecto sobre la distribución del ciclo celular en células PC3. A concentraciones importantes a las necesarias para producir inhibición del crecimiento en esta línea celular, el Compuesto 1 pudo inducir la suspensión en G1. Al parecer no hubo inducción de apoptosis.
CÉLULAS SENSIBLES E INSENSIBLES A RAP AMICHU A Diseño del estudio. La actividad ant.ipro;iterativa del Compuesto 1 se evaluó en línea de células de tumor de próstata. Las células fueron sembradas en placas de 96 pozos, y después de un período de equilibración durante la noche fueron expuestas durante 3 días a concentraciones 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 y 5 mM del Compuesto 1. Si era necesario, las concentraciones del Compuesto 1 se incrementaban a 20 mM. La inhibición del crecimiento causado con Rapamicina se determinó en las mismas condiciones en un intervalo de concentraciones de 0.01 -1 mM ó 0.1 - 10 mM, dependiendo de la línea celular. Todos los pozos a ensayar se prepararon por triplicado en la placa, y en un volumen final de 200 pL. La concentración final de DMSO en todos los pozos fue 0.2¾. Se determinó la inhibición del crecimiento hacienda la comparación del Compuesto 1 con el testigo DMSO, y la magnitud de la proliferación celular se midió WST-1. Todos los experimentos de inhibición del crecimiento se repitieron en distintas ocasiones al menos dos veces. Se determinó la Potencia a partir del cálculo del valor de la IC 50 a partir de los datos que describían la curva de inhibición del crecimiento. En cada placa se incluyó un Compuesto de referencia para vigilar la variación inter-ensayo, y la IC50 de la referencia se utilizó como parte de los criterios de aceptación para el análisis.
La inhibición intracelular de la vía rnTGR causada por el Compuesto 1 o rapamicina sobre un intervalo de concentraciones se vigiló a partir de sustratos directos y corriente debajo de ios complejos TORCI y TORC2 que contienen actividad mTOR cinasa. Las células fueron sembradas como para el ensayo de proliferación y se expusieron al Compuesto 1 o rapamicina durante 1 hora antes del ensayo de las diferentes fosfo-proteínas. El sustrato directo para TORCI fue 4E-BP1(T46) y el sustrato indirecto corriente abajo fue S6RP(S235/S236). El sustrato directo para TORC2 fue Akt(S473) y los sustratos indirectos corriente abajo medidos fueron GSK3BÍS9) y PRAS40{T246). Además se vigiló el estado de la fosforilación de Akt(T308), un sitio de fosforilación para PDK1.
Ensayo de proliferación celular. El efecto de inhibición del crecimiento del Compuesto 1 y rapamicína se determinó corno sigue: las células fueron sembradas en 180 mcL de medio de crecimiento en una placa de fondo plano de 96 pozos (Costar Número de catálogo 33595; la densidad óptima de sembrado se había determinado anteriormente) y se dejó equilibrar a 37°C, 51 CO2 durante la noche. Ai día siguiente se prepararon diluciones del Compuesto 1 o el Compuesto rapamicína a partir de una solución madre 10 mM diluyendo primero a la concentración apropiada en 100% DMS0 y luego diluyendo 1:50 en medio de crecimiento. Después, el Compuesto fue adicionado al pozo designado a una dilución de 1:10 (es decir, 20 gL del Compuesto diluido fueron adicionados a 180 mL del medio de cultivo en cada pozo). La dilución final del Compuesto fue 1:500 que produjo una concentración final de DMSO de 0.2% en cada pozo. Todas las concentraciones fueron preparadas por triplicado. Además, cada placa analizada contenía células tratadas con un Compuesto de referencia para evaluar la variación inter-ensayo, y el valor de la IC 50 generado se utilizó como criterio para la aceptación de ios datos del ensayo. El coeficiente de variación para el ensayo de proliferación celular con el Compuesto de referencia sobre las células PC3 fue 21.5% (n=100). Las concentraciones comunes analizadas para el Compuesto 1 fueron: 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05 y 0.015 ;;M, y para rapamicina fueron: 1.5, 0.5, 0.15, 0.05, 0.015 y 0.005 mM. Las células fueron expuestas a los Compuestos experimentales durante 3 dias en 5% C0; a 37°C. Se utilizó el ensayo WST-1 para medir la proliferación celular de acuerdo con la medición de la actividad metabólíca por la reducción de las sales de tetrazolio para formar las sales de formazan. El ensayo WST-1 es un ensayo de un paso que no requiere los pasos de lavado. Al final de la incubación de 3 días, se adicionaron 20 mL de WST-1 a cada pozo y se incubaron durante 1 hora a 5% CO/; a 37°C. Se midió la absorbencia a 450 r.ra en el lector de placas VICTOR™ X2 multilabel (PerkinElmer).
Se guardaron los datos originales como archivo de texto y luego se ingresaron en la base Activity (Cell-based SAR; Prolif-MTT, MTT-6pt-5placas unfixed fit.Versión!). El software ÍXLfit from IDBS) calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración del Compuesto por normalización a los valores del testigo DMSO para cada serie de pozos triplicados. Se graficaron las curvas del porcentaje de inhibición y se calcularon los valores de la IC 50.
Determinación de fosto Akt (S473) ,_ fosfo-Akt ( T308) and fosfo S6RP (S235/S236) a partir de Usados celulares y el efecto. del Compuesto 1 c Rapamicina. Los ensayos de detección de biomarcador de MSD© proporcionan un método rápido y conveniente para medir los niveles totales y fosforilados de las proteínas diana en una sola muestra de volumen pequeño. Estos ensayos están disponibles en los formatos uni-plex y multiplex. En un ensayo uni-plex, un anticuerpo para una proteína diana específica se recubre sobre un electrodo (o punto) por pozo. En un ensayo multiplex, una matriz de anticuerpos de captura contra diferentes dianas se deposita en distintos puntos del mismo pozo. El ensayo uni-plex para fosfo-Akt o fosfo-S6RP es un inmunoensayo sándwich. MSD proporciona una placa que ha sido previamente recubierta con el anticuerpo de captura. Se adicionan las muestras (U sados celulares) al pozo con una solución que contenga el anticuerpo de detección etiquetado con un compuesto electroquimioluminiscente (ECL), la etiqueta SULFO-TAG™ de MSD, durante el curso de uno o más periodos de incubación. El total de los anticuerpos Akt o S6RP presentes en la muestra se une a los anticuerpos de captura inmovilizados sobre la superficie del electrodo de trabajo; el reclutamiento del anticuerpo de detección marcado por fosfo-Akt o fosfo-S6RP unido completa el sándwich. Se adiciona la solución amortiguadora para la lectura de MSD que proporciona el ambiente químico apropiado para el ECL y se lee la placa utilizando el instrumento MSD SECTOR™ Imager. Dentro del instrumento SECTOR Imager se aplica un voltaje a los electrodos de la placa que hace que las etiquetas unidas a la superficie del electrodo emitan luz. El instrumento mide la intensidad de la luz emitida para producir una medida cuantitativa de la cantidad de ñkt o S6RP fosforilado presente en la muestra.
Las células sembradas a la densidad requerida y fueron tratadas con el Compuesto 1 o rapamicina en un intervalo de concentraciones durante 1 hora en 5% CO? a 37°C. Se utilizó el Compuesto 1 a las mismas concentraciones que para el ensayo de proliferación. Se utilizó Rapamicina a concentraciones desde 0.001 nM hasta 100 nM en el ensayo para p-S6RP(S235/S236) por su potente actividad en este ensayo en concreto. Luego del período de incubación se retiró el medio de cultivo cuidadosamente e con un aspirador. Se colocó la placa sobre hielo y se adicionó a cada pozo 50 ml IX de solución amortiguadora para lisis Tris. Se colocó la placa sobre un agitador a 4°C durante 1 hora para lisar las células. En este momento, la placa fue congelada a -80°C para su uso posterior o fue sometida a análisis de fOSfoproLeínas. Al igual que para el ensayo de proliferación celular, en el ensayo se incluyó un patrón de referencia para las células PC3 y el coeficiente de variación para el ensayo de p-S6RP(S235/S236) fue 9.3% (n=50) y para el ensayo de p-Akt(S473) fue 23.6% (n=50).
La placa del ensayo fue incubada con 150 gL de Solución Bloqueadora A de MSD durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas tres veces con Solución amortiguadora para lavado Tris. Después se adicionaron 35 yL del lisado celular a los pozos y se incubaron durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. La solución fue retirada de los pozos y la placa fue lavada tres veces con Solución amortiguadora para lavado. Entonces se adicionó a cada pozo 150 ml, de IX Solución amortiguadora para lectura T de MSD. La placa fue leída en el lector de placas SECTOR Imager. Los datos de Excel fueron transferidos a la base Activity y se calcularon los valores de la IC50.
Determinación_ de_ Eosfo-GSK3fi_ (S9) ,_ fosfo- P RAS 40 (T246) v fosfo-4E-BPl (T46) y dal efecto del . El formato del ensayo múltiplex Luminax difiere del ensayo ínmunoabsorbente de enzimas ligadas (ELISA) tradicional en que en el ensayo múltiplex el anticuerpo de captura no une a perlas de poliestireno, mientras que el anticuerpo de captura para ELISA se une al pozo de la rnicroplaca. El uso de teenología basada en perlas en suspensión hace posibles las capacidades de multiplexaje de los ensayes Luminax. La tecnología xMAP® utiliza microesieras de poliestireno de 5.6 micrones, las cuales están teñidas internamente con rojo y fluoróforos de infrarrojo de diferentes intensidades. Cada perla recibe un número único, o región de la perla, permitiendo hacer la diferenciación entre las diferentes perlas. Las perlas que se unen con enlaces covalentes a diferentes anticuerpos específicos se puede mezclar en el mismo ensayo utilizando un formato de rnicroplaca de 96 pozos. Al término del inmunoensayo sándwich es posible leer las perlas empleando el sistema de detección Luminax 100™ o Luminax 200, en archivo simple mediante láser dobles para la clasificación y cuantificación de cada analito. El kit Akt-Pathway Fosfo 5-piex que se utiliza tiene la capacidad para medir al mismo tiempo varios marcadores, incluso p-GSK3 fS9), p-PRAS40(T246) y r-4E-BR1(T46).
Las células fueron sembradas a la densidad requerida y fueron tratadas con el Compuesto 1 o rapamicina en un intervalo de concentraciones durante 1 hora en 5% C0.. a 37°C. El Compuesto 1 y rapamicína fueron utilizados a las mismas concentraciones que en el ensayo de proliferación. Al igual que para el ensayo de proliferación celular, se incluyó un patrón de referencia en el ensayo para las células PC3, y el coeficiente de variación para el ensayo de p-GSK3B(39) fue 37.8% (n=30), para p-PRAS40(T246) fue 27.8? (n-30) y para p4E-BPl(T46] fue 13.5% (n=4). Se aspire el medio de los pozos y la placa se colocó sobre hielo. Después se adicionaron 35 mL de Solución amortiguadora para lisis a cada pozo y se incubaron en hielo durante al menos 30 minutos. Durante la incubación se preparó la curva patrón para cada fosfoproteina. Los patrones proporcionados fueron reconstituidos y se prepararon series de diluciones de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Al final del paso de lisis celular, 36 pL del U sado se transfirieron a una place con fondo en V y se centrifugaron a 4°C a 2000 rpm por 5 minutos. Tanto la solución IX de perlas Luminax como la solución IX del anticuerpo detector se prepararon durante este tiempo. La solución IX de perlas fue agitada con vórtice y se adicionaron 25 pL en cada pozo de una placa de fondo redondo, negro. Luego se adicionó a cada pozo 50 pL de la solución IX del anticuerpo detector. Cincuenta microlitros (50 pL) de los patrones preparados fueron adicionados a los pozos designados. Luego 25 pL del diluyent riel ensayo se adicionaron a cada poro designado para los U sados de células tratadas con el Compuesto. Al final de la centrifugación, 25 mL del U sado celular se adicionaron a los pozos correspondientes de la placa d ensayo negra. La placa del ensayo fue cubierta con la tapa blanca de la placa y se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente sobre un agitador orbital.
Aproximadamente 10-15 minutos antes de que terminara la primera incubación, se preparó la solución del anticuerpo secundario de acuerdo con el protocolo del vendedor. La proteína fluorescente roja R-ficoeritrina (RPE) anti-conejo preparada en cabra abastecida como un concentrado 10X se diluyo para obtener una solución madre a IX de RPE anti-conejo, de cabra. La placa filtro de 96 pozos fue pre-humedecida con 200 pL de la solución IX de lavado, de trabajo. Al término de la incubación durante 3 horas se utilizó una pipeta uicicanales para pasar todo el contenido de cada pozo del ensayo a los pozos de la placa filtro. Se retiró el líquido de los pozos por aspiración con el colector de vacío. Después se adicionó a cada pozo 200 pL de la solución IX de lavado de trabajo. La solución de lavado fue aspirada empleando el colector de vacío después de 15-30 segundos. Este paso de lavado se repitió una vez. El fondo de la placa fue secado sobre toallas de papel limpias para retirar el líquido residual. Cien microlitros (100 pL) de RPE anti-conejo diluido se adicionaron a cada pozo y se incubaron por 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador orbital. Después se aspiró el líquido con el colector de vacío. Luego en cada pozo se adicionaron 200 mL de la solución de lavado de trabajo IX. Las placas fueron lavadas tres veces con la solución de lavado. La placa secada sobre toallas de papel limpias para retirar el líquido residual. Entonces 100 pL de la solución de lavado de trabajo IX se adicionaron a cada pozo para volver a suspender las perlas. Después se lcyeron las placas en el sistema de detección Luminax 200. Los datos Excel fueron pasados a la base Activity Base y se calcularon los valores IC 50.
Todos los datos fueron analizados utilizando el programa XLfit de IDBS. La fórmula empleada para determinar la IC 50 en XLfit fue el modelo número 205 que utiliza un modelo logístico de 4 parámetros o el modelo sigmoidal de dosis-respuesta para calcular los valores de la IC 50. Los valores de la IC 50 se reportan como un promedio, salvo en aquellos ensayos que se hicieron solo una vez. Loa valores de la IC 50 obtenidos de múltiples experimentos tenían que estar dentro de 2.5 veces entre sí para que fueran aceptados (para n - 2} o dentro de 2.5 veces del promedio para (n>2) para que fueran aceptados como una IC 50 válida.
Resul tados. La potencia para la inhibición del crecimiento se determinó para la línea de células PC-3 con el Compuesto 1 o con rapamicina. En el intervalo de concentraciones utilizado para rapamicina se observó un efecto "meseta" relativamente constante. Puesto que estos datos no facilitaron la determinación de un valor de la IC 50 a partir de la curva de inhibición del crecimiento, las sensibilidades relativas basadas en la potencia de rapamicina se definieron como sigue: 0-45* restantes = sensible, 46-69% restantes = parcial y 70-100% restantes = resistentes.
La actividad del complejo TORCI puede seguirse a partir del estado de fosforilación de 4E-BPI(T46), un sustrato directo de mTGR cinasa y S6RP(S235/S236), a sustrato corriente aba]o desde mTOR. La actividad del complejo TORC2 puede seguirse a partir del estado de fosforilación de Akt(S473) e indirectamente a partir del estado de fosforilación de los sustratos de AKT, GSK3B(S9) y PAS40 (T246). En la Tabla 2 se presentan las potencies del Compuesto 1 para la inhibición de los fosfo-biomarcadores molecular de la vía de mTOR analizados a nivel molecular en células de cáncer de próstata PC-3. La potencia del Compuesto 1 para la inhibición of los biomarcadores particulares 4E-BP1(T46), S6RP (S235/S236) y Akt(S473) para la ·vía de mTOR se comparó con rapamicina. Los datos que se muestran en la Figura 4 ilustran las curvas de dosis-respuesta típicas para el Compuesto 1 y rapamicina para 4EBP1. Rapamicina demostró una potencia notable en el intervalo picomolar para la inhibición del sustrato indirecto, S6RP (S235/S236), un sustrato de la p70S6 cinasa que se activa directamente por el complejo TORCI. Los valores de la IC 50 para rapamicina fueron 19 y 29 pM para la inhibición de la fosforilación de S6RP(S235/S236) en Células PC3. Sin embargo, uno de los sustratos directos de TORCI, 4E-BP1(T46), no fue inhibido por rapamicina hasta las concentraciones de 10 mM. El Compuesto 1 inhibió la fosforilación tanto del sustrato directo como del sustrato corriente abajo en concentraciones sub-micromolares. Como se había previsto, rapamicina no inhibió la fosforilación de Akt(S473) (no se muestran los dtos), a sustrato directo del complejo TORC2, para el cual se sabe que rapamicina no afecta. Como se muestra en la Tabla 2, el Compuesto 1 fue capaz de producir valores sub-micromolares de la IC 50 para la inhibición tanto de los sustratos directos como los indirectos de TORCI y T0RC2, y demostró un valor de IC 50 sufo-micromolar para la inhibición del crecimiento en la linea de células de cáncer de próstata PC-3.
Las lecturas indirectas de la inhibición de TORC2, GSK3B(S9) y PRAS40(T246) fueron inhibido de manera menos potente como consecuencia del tratamiento con el Compuesto 1 en comparación con el efecto sobre Akt(S473). La activación completa de Akt requiere una fosforilación adicional en T308 que lleva a cabo PDK1 y se sospecha que es co-deoendiente ccoonn la fosforilación TORC2 del Akt(S473). Los datos sugieren esta indicación, pero es necesaria una mayor confirmación.
Conclusiones. Se determinó la inhibición del crecimiento potencial del Compuesto 1 en células PC3. Empleando los fosfo-biomarcadores moleculares específicos de la actividad de TORCI (4E-BP1{T46) directamente e indirectamente S6RP(S235/S236) y TORC2 (Akt(S473) directamente e indirectamente GSK3B(S9) y PRAS40(T246)), se demostró que el Compuesto 1 inhibe la diana TOR cinasa dentro de la célula en ambos de estos complejos. Es interesante señalar que rapamicina solo fue capaz de inhibir el marcador indirecto de la actividad TORCI y no afectó la fosforilación del sustrato directo 4E-BP1(T46), y rapamicina no inhibió la actividad cinasa del complejo TORC2, de acuerdo con informes anteriores. En comparación con la actividad inhibitoria del crecimiento de rapamicina, el Compuesto 1 tuvo la capacidad de producir, con base en la forma de las curvas de la dosis-response, un diferente tipo de actividad antiproliferativa in vi tro.
ESTUDIOS IN-VI TRO DE. LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (IID .
Los compuestos de la fórmula (III) ofrecen potencia semejante respecto a los Compuestos de la fórmula (I) (Tabla ). Batos análogos mantienen la selectividad para mTOR sobre la lípido cinasa PI3K-CX relacionada, manteniendo 65 a >500 veces la selectividad para mTOR. En las líneas celulares de cáncer de próstata PC3, los Compuestos demostraron ser inhibidores de ambos complejos de mTOR como se mide por la inhibición de pS6 (mTORCl) y pAktS473 (niTORC2). También se observó la inhibición de ia proliferación celular como un efecto funcional de la inhibición de la vía de mTOR en estas células.
TABLA 3 b: promedio de 2 o más experimentos Aunque los análogos, como el Compuesto 3 y Compuesto 4, demostraron baja potencia a nivel nanomo1ar sobre la diana y eficacia celular correspondiente, éstos generalmente sufrieron de pobre biodisponibilidad por la vía oral. La comparación del Compuesto 5 y Compuesto 6 apareados mostró el núcleo del anillo ampliado ofreciendo mejor eficacia celular, según lo evaluado por el biomarcador y los ensayos de proliferación, respecto a imidazo[4,5-b pirazin-2-ona precursor. El Compuesto 6 también mostró excelente biodisponibilidad oral en roedores, permitiendo la exploración de mTGR cinasa en sistemas in vivo.
El Compuesto 6 se perfiló más para la selectividad de la cinasa en general. Cuando se analizó en un ensayo de un solo punto centra 249 cinasas, solamente una cinasa diferente de mTOR fue inhibida >80% a 10 mM. La generación de curvas de concentración-respuesta para la cinasa, FMS, produjo un valor ICV) de 2.70 mM. La actividad antitumoral del Compuesto 6 en el modelo de xenoinjerto PC3 fue inicialmente determinado utilizando un número de paradigmas de dosificación oral; una o dos veces al dia o cada dos días. El Compuesto 6 inhibió significativamente el crecimiento de tumor PC3 en estos regímenes de dosificación (Figura 5A). La actividad además fue explorada utilizando un número de niveles de dosis con un régimen de dosificación de una vez al día. En este estudio, el Compuesto 6 inhibió significativamente el crecimiento de tumor en una forma dependiente de la dosis, demostrando 18%, 63% y 84% de inhibición en el volumen del tumor en comparación con el testigo vehículo a 10, 25 y 50 mg/kg, respectivamente (Figura 5B). El compuesto fue bien tolerado en todos los niveles de dosis y horarios después de 3 semanas de tratamiento.
Con el fin de determinar el grado de inhibición de la vía mTOR y la relación PK/PD, los ratones portadores del tumor PC3 fueron administrados con una sola dosis del Compuesto 6, y se recolectaron muestras de plasma y tumor en varios puntos temporales para el análisis. Se observó inhibición significativa de marcadores pS6 y pAktS473 de la vía de mTOR, indicando que la actividad antitumoral fue mediada a través de la inhibición de mTORCl (pS6) y mTORC2 (pAktS473). Cuando se dosificó a 100 mg/kg, el Compuesto 6 logró inhibición completa del biomarcador en el modelo de tumor PC3 por 24 horas y los niveles del compuesto en tumor y plasma fueron más de 10 veces los valores de IC50 del biomarcador celular en 24 horas. Cuando el Compuesto 6 se dosificó a 30 mg/kg, la inhibición de pS6 se mantuvo en 87-93% a partir de 2-8h, con 43% de inhibición en 24 h (Figura 5A). Del mismo modo, la inhibición de pAktS473 a partir de 2-8h fue 53-77% y cayó a 28% en 24h (Figura 5B). Estos niveles de inhibición del biomarcador se correlacionaron bien con el nivel del compuesto en plasma y tumor, el cual fue casi completamente aclarado por 24h (Figuras 6A y 6B).
ESTUDIO IN VITRO DEL Compuesto 2 Actividad_ antiproliferativa . La actividad antiproliferativa del Compuesto 2 se evaluó en una línea de células tumorales de próstata. Las células se cultivaron en placas de 96 pozos y, después un periodo de equilibrio durante la noche, fueron expuestas durante 3 días a concentraciones de 0.05, 0.15, 0.5, 1.5, y 5 m del Compuesto 2. El grado de proliferación celular se midió utilizando el ensayo WST-1 y se determinó la inhibición del crecimiento de la comparación de muestras tratadas con el Compuesto 2 con el testigo DMSO. Todos los experimentos de inhibición del crecimiento fueron repetidos en diferentes ocasiones al menos dos veces. Se determinó la potencia calculando el valor IC¾o utilizando los datos que describen la curva de inhibición del crecimiento. Se incluyó el compuesto de referencia en cada ensayo en placa para vigilar la variación inter ensayos, y el valor de la IC5o para el compuesto de referencia se utilizó como parte de los criterios de aceptación para el ensayo.
Inhibición intracelula r de la vía de mTOR . La inhibición intracelular de la vía mTOR por el Compuesto 2 sobre un intervalo de concentraciones fue evaluada en células PC3 vigilando los sustratos directos y corriente abajo de los complejos mTORCl y mTORC2, los cuales contienen actividad de mTOR cinasa. Las células fueron cultivadas como para el ensayo de proliferación y se expusieron al Compuesto 2 durante 1 hora antes del ensayo para las diferentes fosfoprcteinas. El sustrato directo para mTORCl fue 4E-BP1ÍT46) y el sustrato corriente abajo indirecto fue S6RP (S235/S236). El sustrato directo para mTORC2 fue AKT (S473) y los sustratos corriente abajo indirectos fueron GSK3PÍS9) y PRAS40 (T246). Además, el estatus de fosforilación de AKT (T308), se vigiló un sitio de fosforilación para PDK1. Se graficaron las curvas de concentración-respuesta y se determinaron los valores de IC5o.
Ensayo de proliferación celular - WST-1. El efecto de la inhibición del crecimiento del Compuesto 2 se determinó como sigue: las células fueron cultivadas en 180 mL de medio de crecimiento en una placa de fondo plano de 96 pozos (Número de catálogo Costar 33595) a una densidad pre-determinada (PC-3: 3000 células/pozo) y se dejaron equilibrar a 37°Cf 5% CCA durante la noche.
El día siguiente, las diluciones del Compuesto 2 fueron preparadas a partir de la solución madre 10 mM diluyendo primero a la concentración apropiada en 100% DMSO y luego se diluyeron 1:50 en medio de crecimiento. A continuación, se adicionó el compuesto al pozo designado a una dilución de 1:10 (es decir, 20 pL del compuesto diluido se adicionó a 180 pL de medio de cultivo en cada pozo). La dilución final del compuesto fue 1:500, lo cual produjo una concentración de DMSO final de 0.2% en cada pozo. Todas las concentraciones fueron realizadas por triplicado. Además, cada placa analizada contenía células tratadas con un compuesto de referencia con el fin de evaluar la variación inter-ensayos y el valor IC50 obtenido se utilizó como criterio en la aceptación de los datos de la prueba. El coeficiente de variación para el ensayo de proliferación celular con el compuesto de referencia en células PC-3 fue 21.5% (n = 100). Las concentraciones típicas analizadas para el Compuesto 2 fueron: 5, 1.5, 0.5, 0.15 y 0.05 mM.
Las células fueron expuestas a compuestos experimentales durante 3 días en 5% CCt a 37°C. La proliferación celular fue evaluada utilizando el ensayo WST-1, el cual se basó en la medición de la actividad metabólica a través de la reducción de sales de tetrazolio a sales de formazán. El ensayo WST-1 es un ensayo de un paso que no requiere pasos de lavado. Al final de la incubación de 3 días, 20 mL de WST-1 (Roche, # Catálogo 11644 807 001) se adicionó a cada pozo y se incubó durante 1 hora a 5% CCo a 37°C. La absorbancia fue medida a 450 nm en el lector de placas VICTOR" X2 multilabel (PerkinElmer). Los datos originales se guardaron como un archivo de texto y luego se ingresaron a la base Activity Base (SAR basado en células; Prolif-MTT, MTT-6pt-5plates unfixed fit Versieni). El software (XLfit de IDBS) calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración del compuesto normalizando a los valores testigo DMSO. El porcentaje de inhibición se determinó para cada repetición y luego los 3 valores fueron promediados para cada serie de pozos por triplicado. Las curvas de inhibición en porcentaje fueron graficadas y se calcularon los valores IC5o.
Determinación de fosfo-AKT (S473) , fosfo-AKT (T308) , fosfo-S6RP (S235/S236) , fosfo-GSK3beta (S9) y fosfo-PRAS40 (T246) en Usados cel ulares. Las células fueron cultivadas en placas de fondo plano de 96 pozos a la densidad requerida (PC-3 células/pozo) y las células se dejaron equilibrar a 37°C, 5% CO- durante la noche. El dia siguiente, las células fueron tratadas con el Compuesto 2 sobre un intervalo de concentraciones durante 1 hora en 5% CO: a 37°C. El Compuesto 2 fue analizado en las siguientes concentraciones: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, y 0.01 mM. Después del periodo de incubación, el medio de cultivo fue retirado cuidadosamente con un aspirador. La placa se colocó en hielo y se adicionó a cada pozo 50 pL de Solución amortiguadora para lisis Tris IX. La placa se colocó en un agitador a 4°C durante 1 hora para lisar las células. En este punto, la placa fue congelada a -80°C para análisis posterior o se sometió a ensayo inmediatamente para determinar las fosfoproteínas como se describe a continuación. Para vigilar la variabilidad inter-ensayos, se incluyó un patrón de referencia en el ensayo para células PC-3 y el coeficiente de variación para el ensayo de p-S6RP (S235/S236) fue 9.3% (n = 50) y para el ensayo de p-AKT (S473) fue 28.6% (n = 50).
La placa de ensayo se incubó con 150 mL de Solución amortiguadora para bloqueo de MSD durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas 3 veces con solución amortiguadora para lavado Tris. Luego se adicionaron 35 pL del lisado celular a los pozos y se incubó durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. La solución se retiró de los pozos y la placa se lavó 3 veces con solución amortiguadora para lavado. Veinticinco pL de la solución de anticuerpos apropiada luego fue incubada durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente. La solución se retiró de los posos y la placa se lavó 3 veces con solución amortiguadora para lavado. Luego se adicionó a cada pozo 150 pL de solución amortiguadora IX MSD Read Buffer T. la placa fue leída en el lector de placas SECTOR Imager.
Determinación de p-4E-BPl_ (T46) en Usados celulares. Las células fueron cultivadas a la densidad de requerida como se describe en la sección anterior detallando los ensayos de la escala meso. Las células fueron tratadas con el Compuesto 2 sobre un intervalo de concentraciones durante 1 hora en 5% COz a 37°C. El Compuesto 2 fue analizado a las siguientes concentraciones: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 y 0.01 liM.
Después de incubación con el compuesto, el medio de cultivo se eliminó mediante aspiración. Luego la placa se colocó en hielo y 35 mL de la solución amortiguadora de extracción de células Invitrogen (conteniendo PMSF reciente y un coctel de inhibidor de proteasa) fueron adicionados a cada pozo. Se dejó que las células tratadas experimentaran lisis durante un total de 30 minutos en hielo y luego se agitaron durante 2 minutos a 4°C. En este punto, la placa podría ser congelada a -80°C para análisis posterior o analizada inmediatamente con el kit de ensayo Invitrogen 4E-BP1 [pT46].
Los patrones fueron preparados de acuerdo con el protocolo suministrado y 100 gL de cada patrón fue adicionado a pozos adecuados. Las muestras que contenían solución amortiguadora de extracción celular solamente o soluciones amortiguadoras diluyentes solamente también fueron incluidas para los controles del fondo. Luego 85 pL de solución amortiguadora diluyente patrón fueron adicionados a cada pozo para lisados experimentales. Después de que se completó la lisis celular, 15 pL de cada lisado experimental fueron adicionados a pozos adecuados do la placa ELISA para un volumen final de 100 pL. La placa se golpeó suaemente para distribuir los U sados experimentales y luego se dejó incubar en oscuridad a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual los contenidos fueron decantados y lavados 4 veces con solución amortiguadora para lavado IX. Luego 100 pL· del anticuerpo de detección (anti-4E-BPl [pT46]) fueron adicionados a cada pozo y se golpeó suavemente para distribuirlos. La incubación con el anticuerpo de detección durante 1 hora ocurrió a temperatura ambiente en oscuridad (sin agitación). A continuación, los contenidos de la placa fueron decantados y la placa se lavó 4 veces con solución amortiguadora para lavado IX. Luego, 100 mL de IgG-HRP anti-conejo fueron adicionados a cada pozo, golpeando suavemente para distribuirlo, y se dejó incubar durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad (sin agitación). Los contenidos de la placa luego fueron decantados y la placa se lavó 4 veces con solución amortiguadora para lavado IX. A continuación, 100 pL del cromógeno estabilizado fueron adicionados a cada pozo, se golpearon suavemente, y se dejó que reaccionaran durante 20 minutos en oscuridad a temperatura ambiente (sin agitación). Después de 20 minutos, 100 pL de solución de detención fueron adicionados para discontinuar la reacción, como se confirmó por un cambio de color de azul a amarillo. La absorbencia se midió a 450 nm en un lector de placas VICTOR·" XI multilabel (Perkin Elmer).
Determinación de fosfo-DNA-PK (S2056) en Usados celulares . Un millón de células fueron cultivadas en cada pozo de una placa de 6 pozos. Las células fueron tratadas con el Compuesto 2 a las siguientes concentraciones: 10, 3, 1 y 0.3 mM durante 4 horas en 5% CO2 a 3 °C. Después de incubación con el compuesto, el medio de cultivo se eliminó mediante aspiración y las células fueron enjuagadas con PBS. Luego la placa se colocó en hielo y a cada pozo se adicionaron 100 mL de solución amortiguadora RIPA (conteniendo coctel PhoSTOP e inhibidor de proteasa). Las células fueron raspadas y la suspensión fue transferida a tubos Eppendorf fríos y se dejaron someter a lisis durante un total de 30 minutos en hielo. Los lisados se centrifugaron a 14,000 rpin durante 20 minutos a 4°C para eliminar los desechos celulares. El lisado aclarado fue luego transferido a un nuevo tubo Eppendorf enfriado.
La concentración de proteína de ios lisados se determinó mediante el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bio- Rad: Número de catálogo 500-0001} Cuarenta mg de proteina da cada lliiss aadoo ffuueerroonn luego combinados con solución arnoiLiguadora de carga LDS y agente reductor (ambos a concentración final IX) y se calentó durante 10 minutos a 70°C. Las muestras luego fueron cargadas en geles NuPAGE Novex 3-8% Tris-Acetato y se corrieron en solución amortiguadora de corrida IX Tris-acetato SDS durante 1 hora a 15QV. El antioxidante (500 yL) se cargó en la cámara de amortiguación superior del instrumento XCell SureLock™ Mini-Cell como se describe en el protocolo para el gel. La proteina fue luego transferida a una membrana de nitrocelulosa utilizando una solución amortiguadora de transferencia IX NuPAGE Transfer Buffer/20% metanol a 4°C (100V durante 1.5 horas). La membrana luego fue enjuagada con PBS y se bloqueó durante 1 hora a temperatura ambiente en una solución 1:1 de solución amortiguadora de bloqueo Odysscy y PBS. El anticuerpo primario para detectar DNA-PK fosforilado en Serina 2056 luego fue diluido 1:1000 en solución amortiguadora de bloqueo/0.1% Tween-20. Se utilizó b-actina como un control de carga y se diluyó 1:20,000. La membrana se incubó a 4°C durante la noche con balanceo. El día siguiente, la membrana se enjuagó 4 veces con PBS/0.1% Tween-20 durante 5 minutos por lavado. Los anticuerpos secundarios (AlexaFluor 680 anti-conejo de cabra e IRDye 800 anti-ratón de cabra} fueron diluidos 1:10,000 en solución amortiguadora de bloqueo/0.1% Tween-20/0.0G: SDS y se adicionaron a la membrana en una caja de incubación negra. Esta incubación tomó lugar durante 1 hora a temperatura ambiente con balanceo. La solución del anticuerpo secundario fue luego eliminada y la membrana se enjuagó 4 veces con PBS/0.1% Tween-20 durante 5 minutos por lavado. Un lavado final con PBS solamente se hizo para reducir la señal de fondo. Las membranas luego fueron escaneadas utilizando el sistema de imagenología de infrarrojo Odysscy (LI-COR Biosciences).
Resul tados. La potencia del Compuesto 2 para inhibición del crecimiento se determinó en la linea celular de cáncer PC3. La Figura 7 proporciona un ejemplo típico para las curvas de respuesta de la dosis para el Compuesto 2 en la linea celular PC-3. En promedio, se determinó que la potencia para la inhibición del crecimiento del Compuesto 2 como se representa por el valor IC50 en la línea de células PC3 era 0.14 mM ± 0.019 La actividad del complejo mTORCl fue seguida evaluando el estatus de fosforilación de 4EBP1 (T46), un sustrato directo de mTGR cinasa (Figura 8B), y S6RP (S235/S236), un sustrato de la p70S6 cinasa que es directamente activado por el complejo TORCI (Figura 8A).
La actividad del complejo mT0RC2 fue seguida directamente por el estatus de fosforilación de AKT (S473) (Figura 8C) e indirectamente evaluando el estatus de fosforilación de los sustratos GSK3P (S9), PRAS40 (T246) y de AKT. Además, el estatus de fosforilación de AKT (T308), se vigiló un sitio de fosforilación para PDK1.
El Compuesto 2 demostró que inhibe la mTOR cinasa diana en ambos complejos en células intactas (Tabla 4). Las curvas de respuesta de la dosis, típicas, para la inhibición de estos sustratos del Compuesto 2 se muestran en las Figuras 8A a 8C. La inhibición de los sustratos directos 4E-BP1 and AKT de mTORCl y mT0RC2 fue submicromolar. La inhibición de los sustratos corriente abajo p-S6RP (S235/S236) y p-PRAS40 (T246) también fue submicromolar. La inhibición de p-GSK3p por el Compuesto 2 fue menos potente que la inhibición del sustrato directo p-AKT (S473) o el otro sustrato indirecto p-PRAS40 (T246). La activación completa de AKT requiere una fosforilación adicional sobre T308 por PDK1 y se especula es co-dependiente con la fosforilación de AKT (S473) de mT0RC2.
La potente inhibición intracelular de la vía de TOR y la potencia de la actividad ant iproliferativa se demostraron con el Compuesto 2 en PC3.
TABLA4 Conclusiones . El Compuesto 2 demostró potente inhibición de crecimiento (valores 7CC.: 0.14 a 1.31 yM) en células de tumor de próstata. Utilizando fosfobiomarcadores moleculares específicos de la actividad mTORCl (4E-BP1 (T46) directamente y S6RP (S235/S236) indirectamente) y actividad mTORC2 (AKT (S473) directamente y GSK3P (S9) y PRAS40 (T246) indirectamente), el Compuesto 2 demostró inhibir la mTOR cinasa diana en ambos de estos complejos en la célula intacta. La inhibición submicromolar de los sustratos directos de mTORCl y m.TORC2, 4E-BP1 y AKT (S473), y los sustratos corriente abajo lacuna).
DE XENOINJERTC DE CÁNCER DE PRÓSTATA HUMAN C PC 3 Estudios de tolerabilidad. Cuatro grupos de ratones SCID hembra portadores de tumores PC3 (n = 4 por grupo) fueron dosificados por vía oral con vehículo o el Compuesto 1 (10, 25, o 50 g/kg) diario durante 5 días.
Se recolectaron muestras de plasma y tumor 24 horas después de la última dosis en cada grupo dosificado.
Estudios de la ef cacia . Los grupos de ratones SCID hembras portadores de tumores PC3 {n = 5 a 10/grupo) fueron dosificados por vía oral con vehículo o el Compuesto 1 (0.3 mg/kg a 50 mg/kg) 3ID, QD, Q2D, Q3D, Q5D, o Q7D a lo largo del estudio comenzando cuando los volúmenes de los tumores alcanzaron aproximadamente 100 m J o 500 mmi (estudio de regresión). Los grupos dosificados BID fueron dosificados con una diferencia de 10 horas entre las dosis matutina y vespertina. En el grupo testigo positivo se administró rapamicina Q3D por la vía intraperitoneal (IP). Al final de cada estudio se recolectaron muestras de plasma y/o tumor.
El diseño de los experimentos se muestra en la Tabla 5 siguiente.
TABLA 5 Es t udios f arma cociné t icos/ farmacodinámi eos. Grupos de e ratones SCID hembra portadores de tumores PC3 (n = 4 por grupo) fueron dosificados por vía oral con una sola dosis de vehículo o Compuesto 1. Se recolectaron muestras de plasma y tumor en diferentes intervalos temporales después de la administración del compuesto, como se describe.
Los intervalos temporales para la recolección de plasma y tumor fueron cada uno de los intervalos temporales terminales de los estudios PK/PD.
El Compuesto 1 a las 4, 8 y 24 horas; testigo vehículo a las 24 horas.
El Compuesto 1 a las 1, 3, 8, 16, 24, 48 y 72 horas; el testigo vehículo a las 72 horas.
El Compuesto 1 a las 1, 3, 8, 16, 24, 48 y 72 horas; el testigo vehículo a las 72 horas.
El Compuesto 1 a las C.5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas; el testigo vehículo a las 24 horas.
Procedimientos experimentales - Estudios de tolerabilidad y eficacia .
Linea celular y cultivo - La línea de células PC3 se obtuvo de American Tissue Culture Collection (ATCC) (Gaithersberg, MD) y crecieron en medio de crecimiento que contenía medio F12K de Ham con solución 2 mM de L-glutamina ajustada para contener 1.5 g/L de bicarbonato de sodio y 101 de suero fetal bovino. Las células fueron desprendidas de los matraces para cultivo de tejido utilizando tripsina-EDTA. Después de la centrifugación, los sedimentos celulares fueron suspendidos en salina amortiguada con fosfato (PBS) y se contaron utilizando un hemocitómetro. Se adicionó Matrigel a la suspensión celular para ajustar el volumen final a 2 x 10° células/0.1 mL de una mezcla 1:1 de Matrigel: PBS.
Inoculación de las células tumorales Los ratones fueron anestesiados por inhalación de isoflurano y luego fueron inoculados con células tumorales PC3 por via subcutánea en la pata trasera derecha con 0.1 mL de suspensiones de cé1u1as individuales en Matrigel utilizando jeringa estéril de 1 L adaptada con aguja calibre 26. Después de la inoculación los ratones fueron devueltos a las jaulas microaislantes.
Distribución aleatoria de los animales - Después de la inoculación, se dejó que ios tumores crecieran a aproximadamente 100 mirr o 500 mrrr antes de la distribución aleatoria. Para los estudios de la eficacia, se ucili zaron animales con tumores de aproximadamente 100 mm3. El número normal de días necesarios para que los tumores alcanzaran 100 mm3 fue 9 a 11 días. Se midió el tumor de cada animal y los animales con tumores que abarcaban entre 100 y 200 mm3 fueron incluidos en el estudio. Para les estudios de tolerabiiidad y regresión se utilizaron los animales con tumores de aproximadamente 500 mm3 (intervalo 300-500 mrrr). El número normal de días necesarios para que los tumores alcanzaran 500 mnr fue de 20 a 22 días. Los animales fueron después distribuidos al azar en diversas jaulas y las jaulas fueron asignadas al azar a los grupos tratados con vehículo, testigo positivo o artículo a ensayar. Todos los ratones fueron etiquetados con etiquetas metálicas en la oreja derecha. Un grupo común para el estudio de la eficacia consistió en 8 a 10 animales. El grupo para el estudio de tolerabilidad consistió en 4-6 animales.
Preparación y administración del artículo a ensayar - Se prepararon las suspensiones del Compuesto 1 en una solución acuosa al 0.51 de CMC y 0.25% de Tween-80. Las formulaciones fueron homogenizadas utilizando un pistilo de TeflonTK y mortero (triturador de tejido de Potter-Elvehjem). Entre las dosis, el compuesto formulado fue almacenado con agitación constante utilizando un agitador magnético a 4°C en la oscuridad. El artículo a ensayar y el vehículo fueron administrados por cebadura oral. El testigo positivo (rapamicina) fue preparado como una solución en 2% etanol, 45% polietilen glicol 400, y 53% salina y se administró por inyección IP. Para la administración de los compuestos se utilizaron jeringas y agujas para cebadura estériles. Todos los procedimientos que incluyeron inyecciones se hicieron en gabinetes de bioseguridad atomizados con etanol al 70% antes de su uso.
Estudio de tolerabilidad - Los ratones fueron dosificados con vehículo o el Compuesto 1 una vez diario durante el estudio. Los ratones fueron vigilados diario para buscar cambios en les signos clínicos y el peso corporal. Al final del estudio, los ratones fueron sacrificados y se recolectaron muestras de plasma y tumor para la determinación de PK/PD. Se midieron los marcadores de la PD, pS6 y pAkt, utilizando teenología MSD.
Mediciones de los tumores - Los volúmenes de los tumores fueron determinados antes de iniciar el tratamiento y fueron considerados como los volúmenes de inicio. Después, los tumores fueron medidos dos veces por semana durante el estudio. Los ejes largo y corto de cada tumor fueron medidos utilizando un calibrador digital en milímetros. Los volúmenes de los tumores fueron calculados utilizando la fórmula: amplitud'· x longitud/2. Los volúmenes de los tumores fueron expresados en milímetros cúbicos (min3).
Mediciones de los pesos corporales - Se registraron los pesos corporales iniciales antes de iniciar el tratamiento utilizando una báscula digital. El cambio porcentual del peso corporal durante el curso del estudio se calculó utilizando las mediciones iniciales del peso corporal. Los pesos corporales de cada animal fueron medidos dos veces por semana al mismo tiempo que se tomaron las mediciones de los tumores. Los pesos corporales eran medidos con mayor frecuencia si se observaban disminuciones significativas durante el curso del estudio.
Terminación ce los experimentos - Después de la última medición, el experimento fue terminado tomando muestras de plasma y tumor para las mediciones de PK y PD. Las concentraciones del compuesto en el plasma y tumor fueron determinadas por LC-MS/MS. Los marcadores de la PD, pS6 y pAkt, fueron medidos utilizando teenología MSD.
Recolección de las muestras de plasma - Después de la última dosis del artículo a ensayar se recolectaron muestras de sangre a través de sangrados retro-orbitales en intervalos temporales predeterminados. Se tomaron muestras de plasma durante el periodo de dosificación (p. ej., para el grupo dosificado Q2D, las muestras de plasma fueron tomadas durante 48 horas después de la dosis). Las muestras de sangre fueron procesadas a plasma utilizando tubos de separación de plasma con heparina.
Recolección de las muestras de tejido - Después del último sangrado, ios animales fueron sacrificados por asfixia con CO,- y se disecaron los tumores. Una pequeña sección de tumor (aproximadamente 100 mg) se colocó en un vial previamente -pesado y se congeló de manera instantánea en nitrógeno líquido para la determinación del compuesto. Los tejidos restantes fueron congelados de manera instantánea en nitrógeno líquido y/o fijados en for alina amortiguada para las mediciones de la PD. farmacocinetica y farmacodinamia Ratones SCID hembra portadores de tumores PC3 con medidas entre 300 y 500 mitr'fueron combinados entre sí y distribuidos al azar a los grupos tratados con vehículo o el Compuesto 1. En intervalos temporales previamente determinados después de la dosificación, los ratones fueron sacrificados y se recolectaron muestras de plasma y tumor para la determinación de PK/PD. Las concentraciones de los compuestos en plasma y tumor fueron determinadas por LC-MS/MS. Los marcadores de la PD, pS6 y pAkt, se midieron utilizando la teenología Mesoscale.
Para los ensayos de descubrimiento Mesoscale, las muestras de tejido fueron homogeneizadas en solución amortiguadora para lisis que contenía inhibidores de proteasa y fosfatasa y se centrifugaron durante 10 minutos a 120C rpm a 4°C. Los sobrenadantes fueron sonicados durante 1 minuto a 4°C, se dividieron en alícuotas y se guardaren a -80°C. Las concentraciones de proteína en las muestras fueron determinadas utilizando el kit de reactivos para el ensayo de proteínas BCA Kit (Thermo Scientific). Los kits y el protocolo de Meso Scale Discovery se utilizaron para medir los marcadores pS6 y pAkt/Akt total. Las placas MSD de 96 pozos con la aplicación de pS6, pAkt/Akt total fueron bloqueadas con solución bloqueadora durante 5 minutos seguido por un lavado con solución amortiguadora para lavado. Veinticinco miligramos de lisados de tumor fueron adicionados a cada pozo y se incubaron durante 2 horas seguido por un lavado 4X con una solución amortiguadora para la vado. Se adicionó el anticuerpo de detección a cada pozo y se incubaron en la oscuridad durante 1 hora a 4°C. Las placas fueron después lavadas y se lcyó el antígeno unido utilizando un instrumento SECTOR™ de MSD.
Procedimientos experimen tales - Estudios del mecanismo de acción Para determinar el mecanismo de acción del Compuesto 1, ratones portadores de tumores PC3 fueron dosificados por vía oral con vehículo o el Compuesto 1 a 25 mg/kg QD durante 6 días. El testigo positivo, rapamicina, fue dosificado IP a 4 mg/kg Q3D durante 6 días. Dos horas después de la última dosis del vehículo, el Compuesto 1 o rapamicina, los ratones fueron sacrificados y se disecaron los tumores. Los tumores fueron congelados de manera instantánea en nitrógeno líquido y se procesaron para el análisis inmunohistoquímico (IHC) y TUNEL. toquimica - Secciones de 5 a 10 micrones de espesor, preparadas en el criostato, de las muestras de tumor se utilizaron para la IHC. La expresión de un marcador de la proliferación celular, Ki-67 se evaluó por IHC utilizando anticuerpo anti-Ki-67. Se utilizó anticuerpo anti-CD-31 para determinar la densidad de los vasos sanguíneos y ésta es una medición de la angiogénesis de tumor. Las secciones congeladas fueron fijadas en una solución al 4¾ de paraformaldehído durante 10 minutos a temperatura ambiente, se lavaron en PBS, se bloquearon y permeabilizaron con suero normal caprino y Tritón x-100. Después las secciones fueron incubadas con anticuerpo primario (durante la noche) seguido por incubación con el anticuerpo secundario (60 minutos). Las secciones fueron lavadas, contrateñidas con colorante de Hoechst y montadas con reactivo antidecoloración. Para los métodos de doble etiquetado (Ki-67 y CD-31), en la incubación se utilizaron cocteles de los anticuerpos primario y secundario. En cada ensayo se incluyeron testigos positivo y negativo. Los testigos positivos consistieron en las secciones que se sabía reaccionarían con el anticuerpo. Los testigos negativos consistieron en la omisión del anticuerpo primario o secundario. Las secciones fueron visualizadas con un microscopio Nikon E800 equipado con detección de fluorescencia y una cámara digital conectada a una computadora.
Ensayo TUNEL de la apoptosis - Para detectar células apoptósicas, se utilizó el kit para la detección de la muerte celular in si tu por fluorescencia (Roche Biosciences). Secciones de 5 a 10 micrones de espesor, preparadas en el criostato, fueron fijadas en una solución al 4% de paraformaldehído durante 15 minutos a temperatura ambiente, se lavaron, permeabi1izaron con solución al 0.3% de tritón X-100 y 0.1% de citrato de sodio en PBS durante 10 minutos. Después las secciones fueren lavadas en PBS e incubadas con una solución de etiquetado que contenía enzima TdT durante 1 hora a 37°C en la oscuridad. Las secciones fueron lavadas en PBS, contrateñidas con el colorante de Hoechst (0.4 mg/mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos y se montaron en un reactivo antideccloración Prolong Gold.
Cuantificación de la inmunoh1st:oquím1ca Las secciones de tejido procesadas para apoptosis o inmunoteñidas para celular proliferativas (Ki-67) o vasos sanguíneos fueron cuantificadas utilizando el software Metamorph. Utilizando el objetivo 20X, para la cuantificación, se utilizaron 5 campos diferentes de cada sección, 2 a 4 secciones de cada tumor, y de 3 a 4 tumores de cada grupo de tratamiento o testigo. El área de interés fue expresada como el área umbral en por ciento del área total.
Resul tados - Tolerabilídad del Compuesto 1 en ra tones portadores de tumor PC3. Durante la preparación para los estudios del xenoinjerto se hizo un estudio de tolerabilidad de 5 días. El Compuesto 1 fue dosificado por via oral a una concentración de 10, 25 o 50 mg/kg, QD en ratones SCID portadores de tumor PC3. Los animales del grupo dosificado con 50 mg/kg perdió >17% del peso corporal inicial para el Día 5 (24 horas después de la 4a dosis). Los animales de este grupo fueron sacrificados. Para el Día 6 (24 horas después de la 5a dosis), los animales de los grupos tratados con 25 mg/kg y 10 mg/kg perdieron 9% y 4%, respectivamente, del peso corporal inicial. Con base en estos datos, para el estudio del xenoinjerto se seleccionaron las dosis de 10 y 25 mg/kg.
Al final del estudio de tolerabilidad, se recolectaron y procesaron muestras de plasma y tumor para el análisis PK/PD. Una alta concentración del Compuesto 1 se observó en el plasma (7.3 ± 2.4 m ) y tumor (4.7 ± 1.3 mM) de ratones dosificados con 50 mg/kg en el día 5, en comparación con los grupos dosificados con 10 y 25 mg/kg (niveles en plasma: 0.08 ± 0.06 y 0.84 ± 0.41 mM, respectivamente). Esta concentración del Compuesto 1 mayor que la prevista en plasma y tumor probablemente se deba a la acumulación del compuesto con la dosificación repetida. A nivel de la dosis de 10 mg/kg, hubo una inhibición moderada de pS6 (22%) y pAKT (28%) en los tumores recolectados 24 horas después de la última dosis; no obstante, ambos marcadores de la PD fueron inhibidos significativamente en los tumores de los animales dosificados con 25 y 50 mg/kg (no se muestran los datos) en el intervalo temporal de 24 h.
Resul tados - Actividad anti tumoral del Compuesto 1 en ei modelo de xenoinj erto PC 3. La actividad antitumoral del Compuesto 1 inicialmente se probó con 10 y 25 mg/kg en un esquema de dosificación una vez al día. La dosificación comenzó en el Día 11 cuando los volúmenes de los tumores comprendieron entre 158 y 172 mm3. Para el Día 31, los tumores en el grupo tratado con vehículo midieron 712 i 68 mm'. Todos los animales del grupo testigo positivo (rapamicina 4 mg/kg Q3D) mostraron tumores significativamente (p < 0.001) más pequeños en comparación con los tratados con vehículo en el Día 31. El % de inhibición del tumor expresado en la Figura 9 para cada grupo de tratamiento es la reducción del volumen de tumor en el día 31 en comparación con el testigo vehículo. Los grupos tratados con el Compuesto 1 mostraron inhibición de tumor dependiente de la dosis (Figura 9). La regresión del tumor con el Compuesto 1 a dosis de 25 mg/kg se evidenció por un volumen promedio más pequeño del tumor en el Día 31 en comparación con el volumen inicial promedio de los tumores en el Día 11 (123 mmJ en el Día 31 frente a 158 miró en el Día 11). En el día 31, los volúmenes de los tumores de los animales tratados con 10 y 25 mg/kg del Compuesto 1 se redujeron un 46.1% y 86.7%, respectivamente, comparados con el grupo testigo vehículo. Ambos niveles de dosis fueron significativamente diferentes (p<0.001) frente al testigo (712 m J vs.383 mm , 10 mg/kg y 123 mm3, 25 mg/kg).
En el Día 31 todos los grupos del estudio fueron sacrificados con la excepción del grupo tratado con 25 mg/kg del Compuesto 1. Los animales del grupo dosificado con 25 mg/kg del Compuesto 1 se dejaron sobrevivir sin dosificación durante otras 3 semanas (las barras de la Figura 9 indican la duración del tratamiento con el compuesto) . Durante la ausencia de dosificación, se reinició el crecimiento del tumor. En el Día 52, cuando el crecimiento promedio del tumor alcanzó aproximadamente 427 mmJ, se administró un segundo ciclo de dosificación diaria del compuesto 1 (25 mg/kg) durante otras 3 semanas. Durante el segundo ciclo de dosificación, se observó estasis del tumor durante aproximadamente 11 días. Los volúmenes promedio de los tumores permanecieron entre 427 miró y 397 miró. Después, se observó nuevo crecimiento del tumor. Al final del segundo ciclo, los volúmenes de los tumores eran aproximadamente 729 m3.
No se observó cambio importante en el peso corporal en los grupos dosificados con el vehículo, el Compuesto 1 a 10 mg/kg, o el testigo positivo (no se muestran los datos). Los ratones del grupo dosificado con 25 mg/kg perdieron aproximadamente 10% de su masa corporal inicial para el final del primer ciclo. Tan pronto como cesó la dosificación, los animales inmediatamente aumentaron su peso. Durante el segundo ciclo de dosificación, el cambio del peso corporal fue alrededor del 5%.
Al final del primer ciclo de dosificación se recolectaron muestras de plasma y tumor a las 2 y 24 horas después de la última dosis en el grupo tratado con 10 mg/kg y se analizaron para determinar los niveles del Compuesto y los marcadores de la PD. Se detectaron aproximadamente 2 mM del Compuesto 1 a las 2 horas después de la última dosis, mientras que a las 24 horas, la cantidad de compuesto fue insignificante en el plasma. Al mismo tiempo, ambos marcadores de la PD, pS6 y pAkt, fueron inhibidos a las 2 horas pero aumentaron a los niveles testigo para las 24 horas (Figura 10).
Se diseñó otro estudio para determinar la actividad antitumoral del Compuesto 1 en el modelo de xenoinjerto PC3 con dosificación ii.ífermitente (es decir, Q2D, Q3D, Q5D y Q7D) a niveles de 25 y 50 mg/kg (Figura 11). Se inició la dosificación en el Dia 10 cuando los volúmenes promedio de los tumores comprendieron entre 116 y 146 mnrJ. Para el término del periodo de dosificación de 3 semanas en el Dia 31, los tumores tratados con vehículo alcanzaron un volumen promedio de 813 ± 60 mirr. El testigo positivo rapamicína inhibió significativamente los tumores (p < 0.001) en el día 31. El ¾ de inhibición de tumor expresado en la Figura 11 para cada grupo de tratamiento representa la reducción del volumen de ios tumores en el día 31 en comparación con el testigo vehículo. Al nivel de dosis de 50 mg/kg, la eficacia más grande (inhibición de 82%) se obtuvo en el esquema Q3D, mientras que la dosificación menos frecuente en los esquemas Q5D y Q7D produjeron inhibición tumoral menos robusta (61% y 49%, respectivamente) , pero con significación estadística (p <0.001) cuando se comparó con el testigo vehículo. El nivel de dosis de 25 mg/kg se probó en los esquemas de dosificación QD, Q2D y Q3D. Se observó regresión del tumor con el Compuesto 1 al nivel 25 mg/kg QD. Se observó inhibición tumoral significativa (p < 0.001) de 72% y 61% con dosificación Q2D y Q3D, respectivamente.
Con la excepción grupo dosificado con 25 mg/kg QD con el Compuesto 1, no se observó cambio significativo en el peso corporal en ningún grupo de tratamiento. Los animales en el grupo de dosis de 25 mg/kg QD perdió aproximadamente 10% del peso corporal durante el periodo del estudio (no se muestran los datos).
Luego de la última administración del Compuesto 1, se recolectaron muestras de plasma en diferentes intervalos temporales y se analizaron para determinar la concentración del compuesto. El valor en plasma calculado del AUC para cada grupo dosificado fue: 25 mg/kg QD: 122 mM -h (AUC0-24h) 25 mg/kg Q2D: 99 mM -h (AUC0-48h) 25 mg/kg Q3D: 77 mM -h (AUC0-72h) 50 mg/kg Q3D: 228 mM-h (AUC0-72h) 50 mg/kg Q5D: 359 mM -h (AUC0-120h) Se diseñó otro estudio para probar la actividad antitumoral del Compuesto 1 con dosificación BID a 5 y 10 mg/kg en el modelo de xenoinjerto PC3 (Figura 12). La dosificación se inició en el Día 10 cuando el volumen promedio de los tumores abarcó entre 123 y 131 mm3. Para el término del periodo de dosificación de 3 semanas en el Día 31, los tumores tratados con vehículo alcanzaron un volumen promedio de 875 í 80 miró. Con rapamicina se observó una inhibición significativa (p <0.001) del crecimiento del tumor. La inhibición del tumor dependiente de la dosis se observó con el tratamiento con el Compuesto 1. La reducción del volumen del tumor en los grupos tratados con el Compuesto 1 a niveles de 5 y 10 mg/kg fueron 64.9% y 79.9%, respectivamente, en comparación con el testigo vehículo (Figura 12). La dosis eficaz más baja determinada por la inhibición del 65% del volumen del tumor se observó en el nivel de dosis de 5 mg/kg del Compuesto 1.
No se observó cambio con significación estadística > en el peso corporal en ninguno de los grupos en el estudio (no se muestran los datos).
Luego de la última dosis del Compuesto 1, se recolectaron muestras de plasma en diferentes intervalos temporales y se analizaron para determinar los niveles de los compuestos. La exposición al compuesto fue aproximadamente proporcional a la dosis. Los valores en plasma totales del AUC de 0-10 h para los niveles de dosis de 5 y 10 mg/kg fueron 8.6 y 23.7 mM -h, respectivamente, como se muestra a continuación en la Tabla 6. Los valores en plasma calculados del AUC de 0-10 h de la fracción libre para 5 y 10 mg/kg fueron 1.0 y 2.8 mM-h, respectivamente, (la unión a las proteínas plasmáticas de ratones del Compuesto 1 es 0 5 TABLA 6 Se diseñó otro estudio para probar la actividad antitumorai del Compuesto 1 en tumores PC3 establecidos, grandes para determinar si el compuesto provoca regresión del tumor (Figura 13). La dosificación fue iniciada en el Dia 20 cuando los volúmenes promedio de los tumores abarcaron entre 450 y 486 mmJ. Para el término del periodo de dosificación en el Día 43, los tumores tratados con vehículo alcanzaron un volumen promedio de 1773 ± 113 miro. El testigo positivo rapamicina ocasionó estasis del crecimiento del tumor. Los volúmenes tumorales del grupo tratado con rapamicina fueron significativamente (p < 0.001) más pequeños que el grupo testigo vehículo.
Se probó el Compuesto 1 en 3 niveles de dosis (1, 5, y 10 mg/kg) BID. El % de inhibición del tumor expresado en la Figura 13 para cada grupo de tratamiento representa la reducción del volumen del tumor en el día 43 en comparación con el testigo vehículo. A nivel de iO mg/kg BID, la inhibición del tumor fue mejor que el testigo positivo. A este nivel de dosis, el Compuesto 1 ocasionó la regresión de los tumores PC3. El volumen promedio de los tumores para el final del periodo de dosificación en el Día 43 fue significativramente (p < 0.01) más pequeño que el volumen promedio inicial en el Día 20 al principio de la dosificación (343.6 ± 32.6 rrard en el día 43 frente a 482.2 ± 12.6 mmJ en el día 20). El Compuesto 1 a un nivel de 5 mg/kg BID ocasionó la estasis del crecimiento del tumor, mientras que 1 mg/kg BID ralentizó significativamente (p < 0.01) el crecimiento del tumor cuando se comparó con los animales tratados con el vehículo. El Compuesto 1 a una dosis de 25 mg/kg Q2D ocasionó la regresión de los tumores al principio durante las primeras 2 semanas de la dosificación. Para el final del periodo de dosificación en el Día 43, los volúmenes de los tumores eran semejantes a los volúmenes de inicio en el Día 20 (549.4 ± 45.7 mmJ en el día 43 frente a 475.1 ± 19.6 m 3 en el día 20). Los animales del grupo tratado con 25 mg/kg QD con el Compuesto 1 fueron sacrificados en el Día 26 por la excesiva pérdida de peso (Figura 13).
Con la excepción del grupo dosificado con 25 mg/kg QD del Compuesto 1, no se observaron cambios con significación estadística en el peso corporal en ninguno de los grupos que participaron en el estudio (Figura 9). Los animales del grupo 25 mg/kg QD perdieron aproximadamente 19% de su peso corporal inicial para el Día 26 y fueron sacrificados.
Después de la última dosis del Compuesto 1, se recolectaron muestras de plasma en diferentes intervalos temporales y se analizaron para determinar los niveles de los compuestos. Se observó una exposición del compuesto aproximadamente proporcional a la dosis en el plasma entre los grupos dosificados con 1 y 5 mg/kg, pero un aumento más grande proporcional a la dosis se observó con el tratamiento de 10 mg/kg. El valor en plasma total calculado del AUC de 0-10 h con dosificación BID para los grupos tratados con 1, 5 y 10 mg/kg fue 1.5 mM -h, 8.7 mM h, y 26 mM -h, respectivamente. El AUC de 0-10 h de la fracción libre calculada fue 0.18 mM-h, 1.0 -h, y 3.1 m -h, respectivamente {la unión del Compuesto 1 a las proteínas plasmáticas de ratón es 88%). El valor en plasma total calculado del AUC 0-48 h para el grupo dosificado con 25 mg/kg Q2D fue 112 pM'h. El valor de la fracción libre en plasma calculada del AUC 0-48 h para el grupo dosificado con 25 mg/kg Q2D fue 13.4 mM -h.
Resul tados - Farmacocínetica/Farmacodinamia del Compuesto _ 1 en ra tones portadores de tumor PC3. La relación PK/PD entre la exposición del Compuesto 1 en plasma y tumor, y la inhibición de los marcadores PD relacionados con la vía de mTOR de tumor se determinó después de la administración de una sola dosis del Compuesto. Los niveles de pS6 (un marcador PD para mTORCl) y pAkt (un marcador PD para mT0RC2) se midieron en el tumor y se correlacionaron con la exposición al compuesto en el plasma y/o tumor. Se estudió la relación PK/PD en diferentes niveles de dosis (0.3, 1, 10, 25, 30, 50 y 100 mg/kg) A 30 y 100 g/kg, se recolectaron muestras de plasma y tumor a las 4, 8 y 24 horas después de la dosis. Hubo una relación dependiente de la dosis y tiempo entre los niveles del compuesto en plasma y tumor y los niveles de pS6 y pAkt en el tumor (no se muestran los datos). En ambos niveles de dosis, pS6 y pAkt fueron inhibidos significativamente (p <0.001) hasta las 2 horas (pS6: 78% y 91% de inhibición a 30 y 100 mg/kg, respectivamente; pA t: 78% y 86% de inhibición a 30 y 100 mg/kg, respectivamente). En ambos niveles de dosis se detectó v ImM del Compuesto 1 en plasma 24 horas después de la dosis (1.1'5+0.62 y 2.55 ±0.60 mM, para 30 y 100 mg/kg, respectivamente).
En otro estudio, los intervalos temporales fueron extendidos más hasta 72 horas después de la administración del Compuesto 1 a una dosis de 25 y 50 mg/kg. La concentración del compuesto en los tumores fue semejante a las concentraciones en plasma en la mayoría de los intervalos temporales. Se observó una relación PK/PD dependiente de la dosis y el tiempo a 25 (Figura 14 y Tabla 7) y 50 mg/kg (no se muestran los datos). A 25 mg/kg, >80% de inhibición de los niveles de pS6 persistieron hasta 24 horas, mientras que inhibición >60% de pAkt se observó hasta 16 horas. Para las 48 y 72 horas cuando la concentración del compuesto en plasma y tumores era significativamente inferior (< 0.03 mM en plasma y tumor a las 48 y 72 horas), la inhibición del marcador de la PD se había disminuido.
TABLA 7 La relación PK/PD además fue determinada a 10 mg/kg (Figura 15; Tabla 6). Inhibición significativa (p <0.001} inhibición de pS6 (>80%) y pAkt (>60%) se observó hasta 8 horas después de la administración del Compuesto 1 a las concentraciones plasmáticas mayores de 1 mM. Más allá de las 8 horas cuando las concentraciones del compuesto en el plasma y los tumores eran menores (concentración plasmática 0.17 mM), la inhibición del marcador de la PD estaba disminuida pero todavía significativamente (P O.Ol) menor que los testigos vehículo.
Se examinó la relación PK/PD a dosis baja de 1 mg/kg (Figura 16) y 0.3 mg/kg (Tabla 8). Se observó inhibición de pS6 de aproximadamente 80% hasta 2 horas (no se muestran los datos) y 4 horas a 0.3 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente. Se observó inhibición significativa (p O.Oi) de pAkt solamente a 1 mg/kg. La concentración plasmática asociada con >80% de inhibición de pS6 y >60% de inhibición de pAkt fue 0.19 ± 0.1 mM a un nivel de dosis de 1 mg/kg. En el nivel de dosis de 0.3 mg/kg, la concentración plasmática máxima del compuesto 1 fue 0.23 ± 0.03 mM en el intervalo temporal de 0.5 h. En este intervalo temporal, se observó 81% de inhibición de pS6 pero no hubo inhibición de pAkt (no se muestran los datos).
Los datos de los estudios PK/PD del Compuesto 1 indican que las concentraciones plasmáticas >0.2 mM son necesarias para inhibir >80% de pS6 y >60% de pAkt. Las concentraciones plasmáticas al nivel de dosis de 5 mg/kg BID (la dosis eficaz mínima) se mantuvieron por encima de 0.2 m durante 8 horas y esto dio origen al 65% de reducción del volumen del tumor en un estudio de eficacia y estasis del tumor en un estudio de regresión. Con base en la relación PK/PD de la concentración plasmática del Compuesto 1 y la inhibición del biomarcador PD así como la relación de la concentración plasmática del Compuesto 1 y los datos de la reducción del volumen del tumor en xenoinjertos PC3, el mantenimiento de este nivel de exposición y el grado de inhibición del biomarcador a lo largo de 8 horas dos veces diario confiere buena eficacia antitumoral en tumores PC-3.
Resul tados - Estudios del mecanismo de acción en tumores PC3. Para determinar si el Compuesto 1 indujo apoptosis en xenoinjertos PC3, los tumores de los animales tratados con vehículo (oral, QD durante 6 días), el Compuesto 1, (25 mg/kg, oral, QD durante 6 días) y con rapamicina (4 mg/kg, IP, Q3D durante 6 dias) fueron cosechados 2 horas después de la última dosis en el Día 6 y se procesaron para el análisis TUNEL que etiqueta las células apoptósicas. En este ensayo, el deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) incorpora los nucleótídos marcados para FITC a ios extremos de la hebra del DNA rota in si tu . Los nucleótídos marcados con FITC (representando las células con rompimiento de las hebras del DNA, una marca importante de la apoptosis) pueden ser detectados utilizando microscopio equipado con accesorio de fluorescencia. Relativamente pocas {0.2%>) células positivas para el análisis TUNEL fueron observadas en los tumores PC3 tratados con vehículo (Figura 17). El número de células positivas para el análisis TUNEL en los tumores tratados con el Compuesto 1 y con rapa icina fueron comparables (Figura 17). Hubo aproximadamente un aumento doble en las células positivas para TUNEL observadas en los tumores tratados con el Compuesto 1 y con rapamicina en comparación con el testigo vehículo. Estos datos sugieren que la apoptosis parece tener alguna contribución con la actividad antitumoral observada del Compuesto 1 in vivo.
Los tumores de los animales tratados con vehículo (oral, QD durante 6 días), el Compuesto 1 (25 mg/kg, oral, QD durante 6 días) o rapamicina (4 mg/kg, IP, Q3D durante 6 días) fueron cosechados 2 horas después de la última dosis en el Día 6 y se procesaron para ínmunohistoquímica. El análisis inmunohistoquímico con anticuerpo anti-Ki-67 se utilizó para determinar si el Compuesto 1 inhibe el crecimiento del tumor bloqueando la proliferación de las células tumorales in vivo. El anticuerpo Ki-6/ es un antigeno nuclear expresados en las celulas. Se ha demostrado una fuerte correlación entre la fracción de células proliferativas en fase S y el índice de Ki67. Las secciones de tumor fueron co-teñidas con anticuerpo anti-CD-31 para determinar la actividad antiangiogénica del compuesto. El anticuerpo contra CD-31 (también denominado PECAM-1) reconoce una molécula CD-31 expresada en las membranas de las células endoteliales y está implicado en sus interacciones adhesivas. Los núcleos fueron contrateñidos con colorante de Hoechst. Las células proliferativas y los microvasos fueron cuantificados utilizando el software Metamorph y se expresaron como porcentaje del área umbral.
Los tumores PC3 tratados con vehículo fueron un número significativo de células que proliferaban (aproximadamente 8.5%, expresado como el área umbral positivo para Ki-67) (Figura 18). Hubo una reducción de 84% (p < 0.001) en el número de células proliferativas en los tumores tratados con el Compuesto 1 en comparación con los tumores tratados con el vehículo. Aproximadamente 3% del área umbral comprendía vehículos positivos para CD-31 en las secciones de tumor PC3 tratado con testigo vehículo determinado por inmunohistoquímica de CD-31. Hubo significativamente (p <0.01) menos vasos sanguíneos positivos para CD-31 en los tumores PC3 tratados con el Compuesto 1 en comparación con los tumores tratados con el vehículo (Figura 18). Estos datos sugieren actividad antiproliferativa, actividad apoptósica y actividad anti-angiogénica del Compuesto 1 que son mecanismos potenciales que subyacen a la actividad antitumoral del Compuesto 1.
Conclusiones . Estos estudios demostraron lo siguiente: El tratamiento con el Compuesto 1 inhibidor de mTOR cinasa inhibió significativamente el crecimiento de tumores de próstata PC3 en una forma dependiente de la dosis y el esquema.
La dosis eficaz mínima necesaria para inhibir el crecimiento del tumor PC3 fue 5 mg/kg BID. El AUC (0-10h) en plasma total a la dosis eficaz mínima fue 8.6 mM-h. El AUC(O-lOh) de la facción libre en el plasma a la dosis mínima eficaz fue 1.0 mM-h.
La inhibición significativa de los marcadores pS6 y pAkt de la vía de mTOR en tumores PC3 tratados con el Compuesto 1 sugiere que la actividad antitumoral observada del Compuesto 1 fue mediada a través de la inhibición tanto de los complejos mTORCl como de mTORC2 e la vía de mTOR.
En tumores PC-3, la relación PK-PD indica que >80% de inhibición de pS6 y >60% de inhibición de pAKT se obtuvo para las concentraciones plasmáticas totales del fármaco mayores de 0.2 mM. El mantenimiento de los niveles plasmáticos > 0.2 mM y este grado de inhibición de biomarcadores hasta 8 horas dos veces al día confiere buena eficacia antitumoral en los tumores PC-3.
Los datos inmunohistoquímicos demuestran que la actividad antitumoral observada del Compuesto 1 no se debió solamente a ia inhibición de la proliferación de las células humorales sino también se debió a las actividades apoptósica y antiangiogénica aumentadas del Compuesto 1 in vivo.
ACTIVIDAD ANT I -TUMORAL DEL COMPUESTO 2 EN EL MODELO DE XENOINJERTO DE CÁNCER DE PRÓSTATA HUMANO PC 3 Suspensiones del Compuesto 2 se prepararon en solución acuosa de CMC al 0.5% y Tween-80 al 0.251. El vehículo y el artículo a ensayar fueron dosificados a un volumen de 5 mL/kg. El testigo positivo rapamicina fue dosificado en un volumen de 10 mL/kg.
Estudios de la eficacia y mecanismo de acción. Grupos ratones hembra SCID portadores de tumores PC3 (n = 8 a 10/grupo] fueron dosificados por vía oral con el vehículo o el Compuesto 2 (las dosis comprendieron desde 0.25 y 5 mg/kg) a lo largo del estudio, comenzando cuando los volúmenes de los tumores alcanzaron aproximadamente 15C mrrr. Los grupos con dosis dos veces al día (BID) fueron dosificados con ur.a separación de 10 horas entre las dosis matutina y vespertina. En el grupo testigo positivo, rapa icina se administró Q3D (cada tercer día) por la vía intraperitoneal (IP). Al término de cada estudio se recolectaron muestras de plasma y/o tumor.
El diseño de los experimentos se muestra en la (Tabla 8) siguiente.
TABLA 8 Es tudios __ fa rma cocinet eos/ fa rma codmami eos. Grupos de ratones hembra SCID portadores de tumores PC3 (n = 4 por grupo) fueron dosificados por vía oral con una sola dosis de vehículo o Compuesto 2. Las muestras de plasma y tumor se recolectaron en diferentes intervalos temporales después de la administración del Compuesto como se describe.
Los intervalos temporales de las muestras de plasma y tumor fueron cada uno de los intervalos temporales de los estudios PK/PD.
Compuesto 2 (1 y 10 mg/kg) a la 1, 3, 6, 10 y 24 horas; vehículo testigo a las 24 horas.
Compuesto 2(0.1 y 0.3 mg/kg) a la 0.5, 1, 3, 6, 10 y 24 horas; vehículo testigo a las 24 horas.
Cinética de la inhibición de DNA-PK. Grupos de ratones SCID portadores de tumor PC3 (n = 4 por grupo) fueron dosificados por vía oral con 5 mg/kg del Compuesto 2 o vehículo diario durante 6 días (QDx6). Los tumores fueron recolectados a las 3, 6, 10, 24, 36 y 48 h después de la última dosis y se procesaron para inmunohistoquímica.
Procedimientos experimentales. La linea de células PC3 se obtuvo de la American Tissue Culture Collection (ATCC) (Gaithersburg, MD) y crecieron en medio de crecimiento que contenía medio F12K de Ham con solución 2 mM de L-glutamina ajustado para contener 1.5 g/L de bicarbonato de sodio y 10% suero fetal bovino. Las células fueron desprendidas de los frascos para cultivo de tejido empleando tripsina-EDTA. Luego de la centrifugación, los sedimentos celulares fueron suspendidos en PBS y se contaron las células utilizando un hemocitó etro. Se adicionó Matrigel a la suspensión celular para ajustar el volumen final a 2 x 10b células/0.1 mL de una mezcla 1:1 de Matrigel:PBS.
Los ratones fueron anestesiados con isoflurano por inhalación y luego fueron inoculados con células de tumores PC3 por vía subcutánea por encima de la pata trasera derecha con 0.1 mL de una suspensión de células individuales en Matrigel empleando una jeringa estéril de 1 mL adaptada con una aguja calibre 26. Luego de la inoculación los ratones fueron regresados a sus jaulas microaislantes.
Tras la inoculación de los animales se dejó que los tumores crecieran a aproximadamente 150 mmJ antes de la distribución aleatoria de los ratones. El número normal de dias necesarios para que los tumores alcanzaran 150 mm3 fue de 8 a 9 dias. El tumor de cada animal fue medido, y los animales con tumores que comprendían entre 130 y 155 miró fueron incluidos en el estudio. Los animales del reservorio fueron entonces distribuidos al azar en varias jaulas y las jaulas fueron asignadas al azar a los grupos que recibirían vehículo, testigo positivo o el artículo a ensayar. Todos los ratones estaban marcados con etiquetas metálicas en las orejas derechas. Un grupo común estaba formado por entre 9 y 10 animales.
El Compuesto 2 se formuló a 5 g/kg en solución al 0.5% de CMC y 0.25% de Tween 80 en agua (como suspensión). Las formulaciones fueron homogenizadas utilizando un pistilo de Teflon™ y mortero (triturador de tejido Potter-Elveh em). Las diluciones para preparar las dosis menores se hicieron directamente a partir de la solución madre de 5 mg/kg (1 mg/mL). Entre las dosis, el Compuesto formulado se guardaba en la oscuridad con agitación constante utilizando un agitador magnético a 4°C. El Compuesto era formulado cada 3 días. El artículo a ensayar y el vehículo eran administrados por cebado oral. El testigo positivo (rapamicína) se preparó en una solución al 2% de etanoi, 45% de políetilen glicol 400 y 53% de salina, y se administró por inyección IP. Para la administración del Compuesto se utilizaron jeringas y agujas para cebadura estériles. Todos los procedimientos que consistían en inyecciones se hicieron en cabinas bioseguras atomizadas con etanoi al 70% antes de su uso.
Los volúmenes de los tumores fueron determinados antes de comenzar el tratamiento y fueron considerados como los volúmenes del inicio. Después los tumores fueron medidos dos veces por semana durante el período que duró el estudio. Los ejes largo y corto de cada tumor fueron medidos utilizando un calibrador digital en milímetros. Los volúmenes de los tumores fueron calculados utilizando la fórmula: ancho2 x longitud/2. Los volúmenes de los tumores fueron expresados en milímetros cúbicos (mm3).
Se registraron ios pesos corporales iniciales antes de comenzar el tratamiento utilizando una báscula digital. El cambio porcentual del peso corporal durante el curso del estudio se calculó utilizando las mediciones del peso corporal inicial. Los pesos corporales de cada animal fueron medidos dos veces a la semana al mismo tiempo que las mediciones del tumor. Se medían los pesos corporales con mayor frecuencia si se observaban disminuciones importantes durante el curso del estudio.
Después de la última medición, se terminó el experimento tomando muestras de plasma y tumor para las mediciones PK y PD. Se determinaron las concentraciones del compuesto en plasma utilizando la teenología LC-MS/MS (Cromatografía líquída/espectro etría de masa/espectrometría de masa). Los marcadores PD, pS6RP y pAKT (S473), se midieron utilizando tecnología MSD.
Luego de la última dosis del artículo a ensayar se recolectaron muestras de sangre a través de sangrados retro-orbitales en intervalos temporales predeterminados durante 24 horas. Las muestras de sangre fueron procesadas para obtener plasma utilizando tubos de separación de plasma que contenían heparina.
Después del último sangrado, los animales fueron sacrificados a través de asfixia con CO- y se disecaron los tumores. Una pieza pequeña de tumor (aproximadamente 100 mg) fue colocada en un vial previamente pesado y se congelaron de manera instantánea en nitrógeno líquido para la determinación del compuesto. Los tejidos restantes fueron congelados de manera instantánea en nitrógeno líquido y/o fueron fijados en formalina amortiguada para las mediciones PD.
Los ratones SCID hembra que portaban tumores PC3 en el intervalo entre 300 y 500 mnr fueron combinados entre sí y distribuidos al azar para los grupos de tratamiento con vehículo o con el Compuesto 2. En intervalos temporales previamente determinados después de la dosificación, los ratones fueron sacrificados y se recolectaron muestras de plasma y tumor para la determinación PK/PD. Las concentraciones del compuesto en plasma y tumor fueron determinados utilizando la teenología LC-MS/MS. Los marcadores PD, pS6RP y pAKT (S473), fueron medidos utilizando tecnología MSD. La modulación de la PCcs dependiente de DNA, total y los niveles de iosfo-DNA-PK (pDNA-PK (S2056J) se midieron utilizando IHC (inmunohistoquímica).
Ensayo del descubrimiento de la escala meso. Las muestras de tejido fueron homogeneizadas en solución amortiguadora para lisis (0.5 g/mL) que contenía fosfato de para-nitrofenilo (pNPP), metavanadato de sodio (NaVCh), ditiotreitol (DTT), e inhibidores de proteasa y fosfatasa, y se centrifugaron durante 10 minutos a 1200 rp a 4°C. Los sobrenadantes fueron sonicados durante 1 minuto a 4°C, se dividieron en alícuotas, y se guardaron a -80°C.
Las concentraciones de proteína en las muestras fueron determinadas utilizando el kit de reactivos para el ensayo de proteínas BCA.
Para medir pS6RP y pAKT (S473)/AKT total se utilizaron los kits y el protocolo para inmunoensayo electroquimioluminiscente de MSD. Las plac¿¾s de 96 pozos MSD con la aplicación de los anticuerpos frente a pS6RP (S235/236), pAKT (S473) y AKT total fueron bloqueados con solución bloqueadora durante 5-60 minutos seguido por un lavado con una solución amortiguadora para lavado. Después se adicionó a cada pozo 25 mg de lisados de tumor y se incubaron durante 2 horas seguido por un lavado 4 veces con solución amortiguadora para lavado. Se adicionó anticuerpo de detección a cada pozo y se incubaron en la oscuridad durante 1 hora a 4°C. Las placas fueron luego lavadas y se lcyó el antígeno unido utilizando un instrumento SECTOR™ de MSD.
Estudios del mecanismo de acción . Para determinar el mecanismo de acción posible del Compuesto 2, ratones portadores de tumores PC3 fueron dosificados por vía oral con el vehículo o el Compuesto 2 a concentraciones de 5 mg/kg QD durante 6 días. El testigo positivo, rapamicina, fue dosificado IP a una concentración de 4 mg/kg en los días 1, 4 y 6. Dos horas después de la última dosis del vehículo, el Compuesto 2, o rapamicina, los ratones fueron sacrificados y se disecaron los tumores. Los tumores fueron congelados de manera instantánea en nitrógeno líquido y se procesaron para realizar inmunohistoquímica (IHC) y TUNEL.
Inmunohistoquímica - Para la IHC se utilizaron secciones de 5 a 10 mieras (pm) de espesor preparadas en el criostato. La modulación de la DNA-PKcs total y los niveles de fosfo-DWA-PK (pDNA-PK (S2056)) fueron evaluados utilizando anticuerpos respectivos específicos para la proteína total o el sitio de fosforilación en S2056. Se evaluó el marcador de la proliferación celular Ki67 utilizando IHC con anticuerpo contra Ki67. El anticuerpo contra CD31 se utilizó para determinar la densidad de los vasos sanguíneos, que es una medición de la angiogénesis de tumor. Las secciones congeladas fueron fijadas en 4% paraformaldehído durante 10 minutos a temperatura ambiente, se lavaron en PBS, se bloquearon y pereabilizaron con una solución al 5% de suero caprino normal y 0.3% de Tritón X 100. Después las secciones fueron incubadas con el anticuerpo primario (anti-DNA-PK y anti-pDNA-PK (S2056) [1 yg/mL para ambos] durante 2 horas y durante la noche para anti-Ki67 [0.8 yg/mL] y anti-CD31 [15.6 yg/mL]) seguido por incubación con una dilución 1:500 de los anticuerpos secundarios (60 minutos). Las secciones fueron lavadas, contrateñidas con el colorante Hoechst (0.4 yg/mL), y se montaron con el reactivo antidecoloración. Se utilizó un método de etiquetado doble para detectar DNA-PKcs y pDNA-PK (S2056) o Ki67 y CD31 en la misma sección del tejido. Para los métodos de etiquetado doble, se utilizaron para la incubación cocteles de anticuerpos primarios seguidos por un coctel de anticuerpos secundarios. En cada ensayo se incluyeron testigos positivo y negativo. Los testigos positivos consistieron en las secciones que se sabia que reaccionarían con el anticuerpo. Los testigos negativos incluyeron omisiones de los anticuerpos primarios y secundarios. Se prepararon los siguientes testigos de la especificidad para los anticuerpos pDNA-PK (S2056): • Omisión de anticuerpo primario o secundario • Testigo del péptido bloqueador: el anticuerpo primario pDNA-PK (S2056) fue previamente incubado con un exceso de 50 veces el péptido bloqueador antes de la adición a las secciones de tejido • Digestión de fosfatasa: Para determinar la especificidad del fosfo-anticuerpo pDNA-PK (S2056), se incubaron secciones de tejido con 1000 unidades de l proteína fosfatasa (para digerir los grupos fosfato sobre las proteínas en la sección de tejido) antes de la adición del anticuerpo primario Las secciones fueron visualizadas con el microscopio Nikon E8Q0 equipado con equipo de detección de fluorescencia y una cámara digital conectada a una computadora.
Ensayo TUNEL de la apoptosis - Para detectar células apoptósicas, se utilizó el equipo para la detección de la muerte celular por fluorescencia in situ (Roche Biosciences). Secciones de 5 a 10 mm de espesor obtenidas del criostato se fijaron en una solución al 4% de paraformaldehído durante 15 minutos a temperatura ambiente, se lavaron, permeabilizaron con una solución al 0.3% de Tritón X-100 y 0.1% de citrato de sodio en PBS durante 10 minutos. Después las secciones fueron lavadas en PBS y se incubaron con una solución de etiquetado que contenía enzima TdT durante 1 hora a 37°C en la oscuridad. Las secciones fueron lavadas en PBS, contrateñidas con el colorante de Hoechst (0.4 mg/mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se montaron en el reactivo antidecoloración Prolong Gold.
Cuantifícacíón de inmunohistoquímica ~ Las secciones de tejido procesadas para apoptosis o inmunoteñidas para DNA-PK, células proliferadoras (Ki67), o vasos sanguíneos fueron cuantíficadas utilizando el software Metamorph. Utilizando el objetivo 20X para la cuantifícacíón, se utilizaron 5 diferentes campos de cada sección, 1 a 2 secciones de cada tumor, y 3 a 4 tumores de cada grupo de tratamiento o grupo testigo. El área de interés fue expresada como el porcentaje del área umbral del área total. Los datos de cada animal fueron combinados entre sí y se calculó la media ± el error típico de la medía para cada grupo. Para el estudio de la inhibición cinética de DNA-PK, la expresión de pDNA-PK (S2056) fue normalizada a DNA-PKcs. farmacocinética con do ificación dos veces al día y una vez al día .
Actividad antí -tumoral ~ La actividad antitumoral del Compuesto 2 se analizó con dosificaciones BID (0.25, 0.5 y 1 mg/kg) y QD (1 mg/kgj (Figura 19). La dosificación comenzó en el día 9 cuando los volúmenes de los tumores comprendían entre 140 y 155 rom·1 y continuó hasta el día 30. Para el día 30, el tumor del grupo tratado con vehículo medía 947.6 ± 75.4 mmJ. Todos los animales del grupo testigo positivo que recibieron rapamícina (4 mg/kg, Q3D) tuvieron tumores significativamente (p <0.001) más pequeños en comparación con el grupo tratado con vehículo en el día 30. La inhibición del tumor se demostró como un porcentaje en la Figura 1 para cada grupo de tratamiento y representa la diferencia en el promedio del volumen del tumor entre los ratones tratados con el Compuesto 2 y los ratones tratados con vehículo en el día 30. La inhibición de tumor dependiente de la dosis se logró con el Compuesto 2 con la dosificación BID (46%, 57% y 66% de reducción del volumen de tumor a dosis de 0.25, 0.5 y 1 mg/kg BID, respectivamente). El promedio de los volúmenes de tumor de todos ios grupos tratados con el Compuesto 2 fueron significativamente más pequeños (p < 0.001) que en los ratones testigo tratados con vehículo hasta el día 30. La dosis eficaz más baja determinada por una inhibición de aproximadamente 65% del volumen de tumor fue el nivel de la dosis de 1 mg/kg BID. En este estudio, el Compuesto 2 también fue probado con dosificación QD a 1 mg/kg. Los volúmenes promedio del tumor de los grupos tratados con 1 mg/kg QD fueron significativamente más pequeños (p <0.001) que en los ratones testigo tratados con vehículo en el día 30. La inhibición del tumor observada con el Compuesto 2 dosificado a una concentración de 1 mg/kg QD fue la misma que con 0.5 mg/kg BID.
Far acocinetica - Para determinar las concentraciones plasmáticas del Compuesto 2 a la dosis eficaz se recolectaron muestras de plasma a las 1, 3, 6, 10 y 24 horas después de la última dosis y se analizaron (Tabla 9). Se observó la exposición del compuesto aproximadamente proporcional a la dosis. Los valores del AUC de 0-10 h en plasma, totales, calculados para el grupo con dosis BID fueron 0.60, 1.42 y 3.27 mM -h para 0.25, 0.5 y 1 mg/kg, respectivamente. El valor en plasma total calculado del AUC de 0-24 h para 1 mg/kg QD fue 2.95 mM-h. Los valores en plasma calculados del AUC de 0-10 h de las fracciones no unidas para cada grupo con dosis BID fueron 0.2, 0.48 y 1.1 mM -h para 0.25, 0.5 y 1 mg/kg, respectivamente (la unión de la proteína en plasma de ratón del Compuesto 2 es 66% (PD1604)). El valor en plasma calculado del AUC 0-24 h de la fracción no unida a la dosis de 1 mg/kg QD fue 1.0 mM-h.
Actividad antitumoral , cambio del peso corporal y farmacocinetica con dosificación de una vez al día Actividad anti -tumoral - El estudio fue diseñado para determinar la actividad antitumoral dosis-respuesta del Compuesto 2 con dosificación QD en el modelo de xenoinjerto de tumor PC3. La dosificación se inició en el día 8 cuando los volúmenes promedio del tumor comprendieron entre 130 mmJ y 140 mrrb. Para el final del periodo de dosificación de 3 semanas en el día 30, los tumores tratados con vehículo alcanzaron un volumen promedio de 919.7 ± 32.4 mird. El testigo positivo rapamicina inhibió significativamente los tumores (p <0.001) en el día 30. La inhibición del tumor dependiente de la dosis se obtuvo con el Compuesto 2 (45%, 55%), 63%, y 76% de reducción del volumen de tumor a concentraciones de 0.25, 1, 2 y 5 mg/kg, respectivamente; Figura 20). Los volúmenes promedio de los tumores de todos los grupos tratados con el Compuesto 2 fueron significativa ente más pequeños (p < 0.001) que en los ratones testigo tratados con vehículo en el día 30. La dosis eficaz más baja determinada por la inhibición de aproximadamente 65% del volumen de tumor fue el nivel de dosis de 2 mg/kg QD.
Farmacocinética - Para determinar las concentraciones plasmáticas del Compuesto 2 a la dosis eficaz se recolectaron muestras de plasma a la 1, 3, 6, 10 y 24 horas en el último día y se analizaron (Tabla 11). Se observó exposición al compuesto aproximadamente proporcional a la dosis. Los valores en plasma total y calculado del UC de 0-24 h para cada grupo dosificado fueron 0.88, 2.33, 5.93 y 17.0 mM -h para la dosis de 0.25, 1, 2 y 5 mg/kg, respectivamente. Los valores en plasma calculados del AUC de 0-24 h de las fracciones no unidas para cada grupo de dosis fueron 0.30, 0.79, 2.0, y 5.7 mM -h para 0.25, 1, 2 y 5 mg/kg, respectivamente (la unión a las proteínas plasmáticas de ratón del Compuesto 2 es 66%).
TABLA 9 SEM = error típico de la media Farmacocinéti ca/ Farmacodinamia del Compue s t o 2 en ra tones portadores de tumor PC3 Marcadores de la PD relacionados con la vía de mTOR - La relación PK/PD entre las exposiciones al Compuesto 2 en plasma y la inhibición de los marcadores de la PD relacionados con la vía de TOR en tumor se determinó después de la administración de una sola dosis del Compuesto. Los niveles de pS6RP (un marcador PD para mTORCl) y pAKT (S473) (un marcador PD para mTORC2) se midieron en el tumor y se correlacionaron con la exposición al compuesto en el plasma. La relación PK/PD fue estudiada en diversos niveles de dosis (0.1, 0.3, 1, y 10 mg/kg). En el estudio, la relación PK/PD se estudió a 1 y 10 mg/kg. Hubo una relación dependiente de la dosis y el tiempo entre la exposición plasmática del Compuesto 2 y los niveles de pS6RP y pAKT (S473) en el tumor (Figura 21). Al nivel de dosis de 1 mg/kg, pS6RP y pAKT (S473) fueron significativamente (p < 0.001) inhibidos a lo largo de 10 horas (aproximadamente una inhibición de 80% y 65% para pS6RP y pAKT (S473), respectivamente) a una concentración plasmática de 0.12 ± 0.003 mM. En el nivel de dosificación de 10 mg/kg, >80% de inhibición de ambos marcadores PD persistió a lo largo de 24 horas TABLA 10 En el estudio, se examinó la relación PK/PD a dosis bajas de 0.3 y 0.1 mg/kg (Tabla 10). A 0.3 mg/kg, se observó inhibición significativa de pS6RP (p <0.001) y pAKT (S473) (p <0.05) hasta las 10 horas y 6 horas, respectivamente; sin embargo, se observó inhibición significativa {p <0.05) de ambos marcadores PD solamente en el intervalo temporal de 0.5 hora para el nivel de dosis de 0.1 mg/kg.
Los datos de los estudios PK/PD del Compuesto 2 indican que, en general, se necesitan concentraciones plasmáticas >0.12 mM para inhibir >80% de pS6RP y >65% de pAKT (S473). Al nivel de la dosis de 1 mg/kg BID (dosis mínima eficaz), las concentraciones plasmáticas por encima de 0.12 mM se mantuvieron durante 6 horas dos veces al día y esto dio origen a una reducción del volumen de tumor de un 65%. Con dosificación QD, las concentraciones en plasma >0.12 yM se mantuvieron al o largo de al menos 10 horas (0.21 mM a las 10 horas) a 2 mg/kg que condujo a una reducción del volumen de tumor de aproximadamente 65%. Con base en la relación PK/PD entre la concentración plasmática del Compuesto 2 y la inhibición del biomarcador PD así como la relación entre la concentración plasmática del Compuesto 2 y los datos de la reducción del volumen del tumor en xenoinjertos PC3, el mantenimiento de este nivel de exposición (> 0.12 mM) y el grado de inhibición del biomarcador a lo largo de 10 horas con dosificación de una vez al día o al menos 6 horas dos veces al día (dosificación BID) confiere buena eficacia antitumoral en tumores PC-3. pDNA- PK ( S2055 ) - Este estudio fue diseñado para demostrar la inhibición de pDNA-PK (S2056) en tumores PC3 tratados con el Compuesto 2. Para determinar la magnitud de la inhibición de pDNA-PK (S2056) en tumores PC3, ratones portadores de tumor fueron administrados con el vehículo o Compuesto 2 a una dosis de 5 mg/kg (QD durante 6 días); los tumores fueron cosechados 2 horas después de la última dosis en el día 6 y se procesaron para inmunohistoquímica para detectar (DNA-PKcs) total y fosfo-proteínas (pDNA-PK (S2056)). En tumores PC3 tratados con vehículo, hubo numerosas células que presentaron una fuerte señal inmunofluorescente para DNA-PKcs y pDNA-PK (S2056). Hubo una reducción de 981 (p <0.0001) en el área umbral que fue positiva para pDNA-PK (S2056) en los tumores tratados con el Compuesto 2 en comparación con los tratados con vehículo. No hubo diferencia significativa en el área umbral positiva teñida con el anticuerpo frente a DNA-PKcs en tumores tratados con vehículo y con el Compuesto 2. Estos datos sugieren que el Compuesto 2 inhibe pDNA-PK (S2056) en los tumores PC3.
Para determinar la cinética de inhibición para pDNA-PK (S2056) después del tratamiento con el Compuesto 2 en tumores PC3, ratones portadores de tumor fueron dosificados con vehículo o el Compuesto 2 (5 mg/kg, ÜD) durante 6 días, y se recolectaron los tumores a las 3, 6, 10, 24, 36 y 48 horas después de la última dosis y se procesaron para inmunohistoquímica con el fin de detectar el DNA-PKcs y pDNA-PK (S2056). La expresión de pDNA-PK (S2056) fue normalizada a la expresión de DNA-PKcs total (Figura 22). Inhibición significativa (p <0.001) de pDNA-PK (S2056) (aproximadamente 90%) se observó hasta las 24 horas después de la última dosis del Compuesto 2. Después, la inmunofiuorescencia de pDNA-PK (52056) poco a poco regresó a los niveles testigo en 48 horas (Figura 22}. En vista de que muestras de plasma no fueron recolectadas de este estudio, no fue posible determinar la relación directa PK/PD entre la inhibición de pDNA-PK (S2056) y la exposición plasmática del Compuesto 2. Sin embargo, los datos de la exposición en plasma del estudio de la eficacia anterior con dosificación de 5 mg/kg mostró que había 0.13 mM del Compuesto 2 en el plasma a las 24 horas después de la última dosis. Estos datos juntos indican que se puede obtener una inhibición de aproximadamente 90% de pDNA-PK (S2056) con concentraciones plasmáticas del Compuesto 2 > 0.13 mM.
Estudios del mecanismo de acción Actividad antiprolifera tiva y antiangioqenica del Compuesto 2 - Para determinar el posible mecanismo de acción del -Compuesto 2, los tumores de animales tratados con vehículo (vía oral, QD durante 6 dias) o el Compuesto 2 (vía oral 5 mg/kg, QD durante 6 días) fueron cosechados 2 horas después de la última dosis en el día 6 y procesados para el análisis inmunohistoquímico. El análisis inmunohistoquímico con el anticuerpo anti-Ki67 se utilizó para determinar si el Compuesto 2 inhibe el crecimiento del tumor bloqueando la proliferación de las células tumorales in vivo. El anticuerpo Ki67 es un antígeno nuclear expresado en las células. Se ha demostrado una fuerte correlación entre la fracción de células proliferadoras en la fase S y el índice de Ki67. Las secciones de tumor fueron co-teñidas con el anticuerpo anti-CD31 para determinar la actividad antiangiogénica del Compuesto. El anticuerpo anti-CD31 (también denominado PECAM-l) reconoce una molécula CD31 expresada en las membranas de las células endoteliales y está implicado en sus interacciones adhesivas. Los núcleos fueron contrateñidos con el colorante de Hoechst.
Las células proliferadoras y los microvasos fueron cuantificados utilizando el software Metamorph y se expresaron como porcentaje del área umbral.
En tumores PC3 tratados con vehículo, aproximadamente 35% del área umbral fue positiva para Ki67. Hubo una reducción de 93% (p <0.001) en el número de células proliferadoras en los tumores tratados con el Compuesto 2 en comparación con los tumores tratados con el vehículo. Aproximadamente 3% del área umbral comprendía vasos positivos para CD31 en las secciones de tumores PC3 tratados con el testigo vehículo determinado por inmunohistoquímica de CD31. Hubo significativamente (reducción de 50%, p <0.05) menos vasos sanguíneos CD31 positivos en los tumores PC3 tratados con el Compuesto 2 en comparación con los tumores tratados con vehículo. Estos datos sugieren que la actividad antiproliferativa y la actividad antiangiogénica del Compuesto 2 son mecanismos potenciales que subyacen a la actividad antitumoral del Compuesto 2.
Actividad apoptósica del Compuesto 2 - Para determinar si el Compuesto 2 inducía apoptosis en xenoinjertos PC3, tumores de animales tratados con vehículo (vía oral, QD durante 6 días) y el Compuesto 2 (5 mg/kg, vía oral, QD durante 6 días) fueron cosechados 2 horas después de la última dosis en el día 6 y se procesaron para TUNEL, el cual etiqueta células apoptósicas. En este ensayo, la deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) incorpora los nucleótidos etiquetados para FITC a los extremos de las rupturas de la hebra de DNA in situ (Gavrieli, 1992). Los nucleótidos etiquetados para FITC (representando las células con rompimientos de la hebra de DNA, una huella importante de la apoptosis) se pueden detectar utilizando un microscopio equipado con accesorio de fluorescencia. Relativamente pocas (0.2%) células positivas para TUNEL fueron observadas en los tumores PC3 tratados con vehículo. No se observó cambio importante en el número de células positivas para TUNEL entre los tumores tratados con vehículo y con el Compuesto 2 al nivel de dosis de 5 mg/kg (no se muestran los datos).
Conclusiones. Estos estudios demostraron lo siguiente: El tratamiento con el Compuesto 2, una proteína doble DNA-PKi/TORKi, inhibió significativamente el crecimiento de tumor de próstata PC3 en una forma dependiente de la dosis. \ 296 La dosis mínima eficaz necesaria para inhibir el crecimiento del tumor PC3 fue 2 mg/kg QD. El AUC 0-24 h en plasma total a la dosis mínima eficaz fue 5.93 mM-h. El AUC 0-24 h de la facción libre en el plasma a la dosis mínima eficaz fue 2.0 mM-h.
La inhibición significativa de los marcadores pS6RP y pAKT (S473) de la vía de mTOR en tumores PC3 tratados con el Compuesto 2 sugiere que la actividad antitumoral observada del Compuesto 2 fue mediada por la inhibición tanto del mTORCl y mTORC2. También se observó inhibición significativa de pDNA-PK (S2056) en tumores PC3 tratados con el Compuesto 2. Puesto que el modelo de xenoinjerto PC3 es sensible a la inhibición de mTOR, la contribución de la inhibición de pDNA-PK (S2056) con el Compuesto 2 en la actividad antitumoral observada no se pudo determinar en este modelo.
En tumores PC3, la relación PK/PD indica que >80% de inhibición de pS6RP y >65% de inhibición de pAKT (S473) se obtuvo para las concentraciones plasmáticas totales del fármaco mayores de 0.12 mM. El mantenimiento de los niveles plasmáticos > 0.12 mM y este grado de inhibición del biomarcador hasta las 10 horas con una dosificación de una vez al día o hasta 6 horas dos veces al día (dosificación BID) confiere buena eficacia antitumoral en tumores PC3.
Datos inmunohistoquímicos demuestran que la actividad antitumoral observada del Compuesto 2 no se debió solamente a la inhibición de la proliferación de las células tumorales sino también se debió a las actividades antiangiogénicas del Compuesto 2 in vivo.
ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL DEL COMPUESTO I EN MODELO DE CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN LNCAP (LNCAP-HR) Se hizo un estudio de xenoinjerto en ratones portadores de tumor LNCaP-HR resistente a la castración. Ratones SCID macho, castrados se inocularon por via subcutánea con células LNCaP-HR en la región del costado por encima de la pata trasera derecha. Luego de la inoculación de los anímales, se permitió que los tumores crecieran hasta aproximadamente 300 m 3 antes de la distribución aleatoria. Tres semanas después de la inoculación de las células tumorales, los ratones que portaban tumores LNCaP-HR en un intervalo entre 100 y 400 mm fueron combinados entre sí y distribuidos al azar en diversos grupos de tratamiento. Se formuló el Compuesto 1 en una solución al 0.5% de CMC y 0.25% de Tween 80 en agua (como una suspensión). Se administró a les animales por vía oral el vehículo (CMC-Tween) o el Compuesto 1 una vez al día (QD) durante hasta 15 dias. Las dosis del Compuesto 1 comprendieron entre 5 y 20 mg/kg. El testigo positivo MDV-3100 (50 mg/kg, Q4D) se administró por la vía oral. El MDV-3100 se formuló en una solución al 1% de CMC, 0.1¾ Tween 80 y 5% de dimetil sulfóxido (DMSO) en agua (como suspensión). Los tumores fueron medidos dos veces por semana utilizando calibradores y se calcularon los volúmenes de los tumores utilizando la fórmula de W2 x L/2. Se hizo el análisis estadístico utilizando un análisis de varianza (ANOVA) de un sentido seguido por la comparación post-hoc de Dunnett con el grupo testigo tratado con vehículo.
Diversas referencias han sido mencionadas, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Las modalidades que se describen en la presente no deben ser limitadas en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos los cuales se proponen como demostraciones de algunos aspectos de las modalidades descritas, y cualquiera de las modalidades que sean funcionalmente equivalentes están comprendidas por la divulgación presente. En realidad, diversas modificaciones de las modalidades descritas en la presente, además de las mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la materia y están destinadas a entrar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento de cáncer de próstata, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el cáncer de próstata no es cáncer de próstata resistente a la castración, que sobreexpresa ETS.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mT0R.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mTOR debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
4. El método de la reivindicación 1, en donde a dicho paciente se le administra aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 128 mg/día de f un inhibidor de TOR cinasa.
5. El método de la reivindicación 4, en donde a dicho paciente se le administra 0.5 mg/día, 1 mg/día, 2 mg/día, 4 mg/día, 8 mg/día, 16 mg/díar 30 mg/día, 45 mg/día, 60 mg/día, 90 mg/día, 120 mg/día o 128 mg/día de un inhibidor de TOR cinasa.
6. El método de la reivindicación 1, en donde a dicho paciente se le administra una forma farmacéutica unitaria que contenga 0.25 mg, 1.0 mg 5.0 g, 25 mg, 45 mg o 50 mg de un inhibidor de TOR cinasa.
7. Un método para mejorar los criterios del grupo de trabajo 2 para el antígeno específico de próstata (PSAWG2) para el cáncer de próstata de un paciente, que consisten en la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a un paciente que tenga cáncer de próstata, en donde el cáncer de próstata no es cáncer de próstata resistente a la castración que sobreexpresa ETS.
8. El método de la reivindicación 7, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de PI3K/mT0R.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mT0R debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
10. Un método para inhibir la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT en una muestra biológica de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consiste en la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente, y la comparación de la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en una muestra biológica de un paciente obtenida antes y después de la administración del inhibidor de TOR cinasa, en donde menos cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa respecto a la cantidad de S6RP, 4E-BP1 y/o AKT fosforilados en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de PI3K/mT0R.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de PI3K/mTOR debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
13. Un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa dependiente de DNA (DNA-PK) en una muestra de piel de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente y comparar la cantidad de DNA-PK fosforilado en una muestra biológica de un paciente obtenida antes de y después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa, en donde menos cantidad de DNA-PK fosforilado en dicha muestra biológica obtenida después de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa respecto a la cantidad de DNA-PK fosforilada en dicha muestra biológica obtenida antes de la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa indica inhibición.
14. El método de la reivindicación 13, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de PI3K/mT0R.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la via de Pl3K/mT0R debido a una pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de estos.
16. Un método para medir la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1 o AKT en un paciente que tenga cáncer de próstata, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente, medir la cantidad de S6RP, 4E-BP1 o AKT fosforilados en dicho paciente, y comparar dicha cantidad de S6RP, 4E-BP1 o AKT fosforilado con la de dicho paciente antes de la administ ación de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa.
17. El método de la reivindicación 16, en donde el cáncer de próstata resistente a la castración que sobreexpresa E-veintiséis (ETS) es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mTOR.
18. El método de la reivindicación 17, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de PI3K/mT0R debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
19. Un método para medir la inhibición de la fosforilación de DNA-PK S2056 en una muestra de piel de un paciente que tenga cáncer de próstata, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa a dicho paciente, medir la cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado presente en la muestra de piel y comparar dicha cantidad de DNA-PK S2056 fosforilado con la de una muestra de piel de dicho paciente antes de la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de TOR cinasa.
20. El método de la reivindicación 19, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mT0R.
21. El método de la reivindicación 20, en donde el cáncer de próstata es aquel en el que se activa la vía de Pl3K/mT0R debido a la pérdida de PTEN, una mutación de PIK3Ca o sobreexpresión de EGFR, o una combinación de éstos.
22. Un kit que contiene un inhibidor de TOR cinasa y medios para vigilar la respuesta del paciente a la administración de dicho inhibidor de TOR cinasa, en donde dicho paciente tiene cáncer de próstata.
23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 10, 13, 16 o 19, o el kit de la reivindicación 22, en donde el inhibidor de TOR cinasa tiene la siguiente fórmula (III): - (III) o una sal, clatrato, solvato, estereoisómero, tautómero ó profármaco aceptable para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 alquilo de Ci-e sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocíclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de C;-o sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido ó cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido ó R y Ft, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido.
24. El método o kit de la reivindicación 23, en donde el inhibidor de TOR cinasa es: 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)— ona; 6-(4-metí1-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropírazíno[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-({ trans- -metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4-metoxiciclohexi1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ena; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(( trans-4 metoxiciclohexil)rnetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-{5—fiuoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazoi-3-il)fenil)-4 ((t ran s-4-hidroxiciclohexi1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6—(6—(1H—1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-( ( cis- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazoi-3-il)piridín-3-il)-4-(( trans-4 hidroxiciclohexil)metil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(cis-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4-hidro iciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 5-f luoro-2-metil-4- ( lH-l , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -4 ( trar s-4-metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin- 2 (1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazo±-3-i±)piridín-3-il - - ( trans- -hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-{5-fluoro-2-metil-4- 4-triazol-3-il)fenil)-4-(( cis-4-hidroxicicIohexí1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(cis-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- 6- ( 1H, 2, 4-triazol-3-il piridin-3-il ) -4- (2-metoxietil) 3, -dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 6-(6-(1H-1,2,-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-isopropil-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (b-tlucro-2-rr.eeil-4-(lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil) - 4 (cis-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2- etil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ( cis-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pírazin-2(1H)-ona 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)pirídin-3-il)-4-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6-(5—fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4-hidroxiciciohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(!H)-ona; 4-eziL-6-{5-fluoro-2-metí1-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-meti1-4-(1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-f1uo o-2-meti1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( ci s-4-metoxiciclohexi1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, -dihidropir zino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etiI)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 5-(8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3 b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-(6-oxo-8-{2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3—b]pirazin-2-il)benzamida; 3- (6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo; 5-(8-(trans-4- etoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 6-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 6-(lH-indazol-6-i1)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)eti1) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4-((1S,3R)-3-metoxic.iclopentil)-6-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 4-((IR,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-{4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ii)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 6-(lH-indol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(lH-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 4-(((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H- 1.2.-triazol~3-il) piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piri in-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,-triazol-3-il )piridin-3—il)—4—({tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-{2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((IR,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazi.no[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-({(1S,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- {6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-Í{(lR,3R)-3-metoxiciclopentiljmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6- (6-[2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((IR,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2.,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( ( ( IR, 3S) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( ( ( 1S, 3R) -3-metoxiciclopent il ) met i 1 ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H ) -ona ; 6-(3-iluoro-4-(4H-1,2,4-triazoi-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (3-fluoro- 4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-i1)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H}-ona; 7'-(2-metil-4-(H-1, 2,4-triazol-3-il)fenil)-1'- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentan 1,2’ -pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona; 7'- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)meti1)-1'H-espiro[ciclobutan-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona; 4- (ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7 '-(2-metil- -(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-l'H-espiro [ciclopentan-1,21-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(41H)-ona; 7 '-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -V H-espiro [ciclobutan-1,2'-pirazino[2,3—b]pirazin]-3'(4?)-ona ; 7'-(2-metí1-4-(H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4?)-ona; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-{4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetrahidrofuran-2-il)ir¡etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-í1)etil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4-(2-metoxieti1)-3,3-dimetil-6-(2-rr.eti1-4-(4H,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-diraetil-6-(2-metí1-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimet i 1-6- (2 -metí 1-6- ( H-1, 2, -triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3.3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il) -4 -(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H}-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3.3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dímetil-6-(2-metil-6-{4H-1,2, -triazol-3-il)piridin- 3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-{2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4- { trans- -iTetoxiciclohexil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-ii)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- 4- 2-hidrcxipropan-2-il ) fenil -4- trans- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il5fenil)-4-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; -(cis-4-metoxiciclohexi1)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 4-( trans- 4-metoxiciclohexii)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3, -dihidropirazino [2 , 3—b]pirazin-2 {1H)-ona; 4- (2-metoxietil ) -6- ( 2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il } -3, 4-dihidropirazino [ 2, 3-b] pirazin-2 { 1H) ona; 9-{6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3—b]pirazín-5-ona; 6- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)—3,4— dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8-(cis-4-metoxiciclohexi1)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo; 6-(6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazinc[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3—b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)—3—(2— metoxietil)-6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol~3~ il)piridin-3-il}-3,4-dihidropirazino [2 , 3—b]pirazin-2(1H) ona; 9- (6-(4H-1,2,4-tridzoI-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidrornorfelino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4- (trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-i1)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 4-(cis-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il}-3,-dihidropirazino [2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-ilimetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(2H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridi -3—i1}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)pi idin-3-il)-4-neopentil-3,4 dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,-triazol-3-il) fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il}etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-{6-(2-hidrcxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin- -il)-3, -dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-{6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il5-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-í1)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metoxi-5,10,3a-trihídropirazino [2 , 3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)-2-metilfenil}(2R,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil){2S,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazm o[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8- (4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6- í6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hid oxip opan-2-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- (2-meti1-6-(4H-1,2, -triazol-3-il)piridin-3-il)—4—(2— {teijahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,-dihidropirazino[2,3-b]pirazm -2(lH)-ona; 9-(4- (4H-1,2,4-tria ol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,a-trihidropiperazino [1,2-e]pirazino[2,3—bJpirazin- 5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4~triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(H-1, 2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3—b]pirazín-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-íi)piridin-3-il)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino'2,3—b]pirazin-2 (1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(cis-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4 - ( 2-morfol ir.ee . il -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il}-4-feneti1-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino 2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropir zino[2,3-b] irazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-i1)-4-(f trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((cís-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropírazino[2,3-b]pirazin-2 '1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- {tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin 2 (1H)-ona; (S)-6-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin 2 (1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4- (2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etíl)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2{1H)-ona; 9-[6- (1-hidroxi-isopropil)-3-piri il]-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)—4—(3— (trifluorcmetil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3- {trifluorometii)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazcl-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[ ,3-e]pirazino[2,3—b]pirazin-5-ona; 6-(4-meti1-2-(metílamino)-IH-benzo|dlimid zol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; g_(4_(4H-1,2, -criazol-3-il)-2-metílfenil)-5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino:1,2-e]pirazin-4-ona; 6—(—(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-{(tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 6- ( 4 - ( 4H-l , 2, 4-triazoi-3-il ) fenii ) -4- (2-metoxietil ) -3, 4-dihidropirazinc [2, 3-b ] pirazin-2 { 1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil)—4— ( 3— (trifluorometii}bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 6- (2 -metí 1-4- (4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 6- (4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il } -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino [2, 3-b pirazin-2 (1H) -ona; y 6- (4- (1H-1, 2, -triazol-5-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3— b] pirazin-2 ( 1H) -ona, o la sal, clatrato, solvato, estereoisómero, tautómero ó profármaco aceptable para uso farmaceutico de éstos.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 10, 13, 16 o 19, o el kit de la reivindicación 22, en donde el inhibidor de TOR cinasa tiene la siguiente fórmula (IV): IV ) 3^.5 o la sal, ciatrato, solvato, estereoisómero, tautómero ó profármaco aceptable para uso farmacéutico de éstos, en donde: R1 es alquilo de Ci_g sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquiio sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquílo sustituido o no sustituido; FT es H, alquilo de Ci- sustituido o no sustituido, cicloalquiio sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, araiquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R es H, o un alquilo de C-? sustituido o no sustituido.
26. El método o kit de la reivindicación 25, en donde el inhibidor de TOR cinasa es: 7-{5-fluoro-2-metil-4-(1H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-]-(( trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-bjpirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(cis-4-metoxiciciohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin- 2 (1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-¡tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 7-(5-fluoro-2-metí1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((cis-4-metoxiciclohexilJmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ena; l-etil-7-(IH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]irazin-2 (1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pir zín~2(1H)-ona; 7-(1H-benzo d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4 í1)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b1pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-r?rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino [ 2 , 3—b]pirazin-2(1H) ona; 7-(6-(lH-1,2,4-triazoi-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclohexi1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2[1H)-ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil ) -3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin- -hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4-hidroxiciclohexil:-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-C1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-rnetoxietil)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(lH-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-etil-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metí1-4-(lH-l,2,4-triazcl-3-il)fenil)-1-(( cis-4-hidroxiciclohexiI}metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-{5-fluoro-2-metil- -(iH-1,2,4-triazol-3~il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indol-4-i1)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil}-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-hidroxiciclohexi1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- { 6- ( 1H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-i l ) -l - ( trans-4-hidroxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [ 2 , 3-b] pirazin-2 1H) -ona ; 7-(6-ilH-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)pirídin-3-il)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- (trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-meti1-4- 4-tríazol-3-ii)fenil)-1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(iH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-isopropi ona; l-etil-7-(5-fluoro-2-metí1-4-(lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-hidroxipirídin-4-i1)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etii)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropiI-7-(4-met11-G-(1H-1,2, -triazol-3-i1)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 5-{8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetraiiidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metíIpicolinamida; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4~ii)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopirimidin-5-il)—1—{2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridrn-4-ii)-1-{2-(tetrahidro-2H-píran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(metílamíno)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran 4-il)etil)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- -il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(lH-pirazol-3-il)fer.il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indazol-6-il}-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-il}-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(1H-pirroio[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; l-etil-7- (lH-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (piridin-4-il)—1—{2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l-metil-7- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-óxio de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-( trans-4-metoxiciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-teorahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina; 4-metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran- -il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5-{8-{(cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(lH-pirazol-4-il)-1-{2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (rar.s- -metoxiciclohexii -7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 3- ((7-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-zriazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihldropirazinc[2,3-b]pirazin-l(2H)-il)metil)benzonitrilo; 1-({ crans-4-metoxiciciohexil)inetil-7-(4-metí1-6-(1H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 3-(7-OXC-8- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5—(8—(( trans-4-metoxiciciohexil)metil}-7-oco-?,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-meti1picolinamida; 3-((7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-l(2H)-il)metil)benzonitrilo; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il5piridin-3-il)-1-((lR,3R)-3-meto iciclopenti1j-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-{(1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dir.idrcpirazir.c[2,3-b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(6-{2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-({1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3, -dihidropirazino[2,3-fa]pirazin-2 (1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-((IR,3S)—3— metoxiciclopenti1)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin- 2 (1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-7- 2-metii—6—(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 {1H)-ona; 1- ( cis-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) iridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pi razín-2 ( 1H ) -ona ; 7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-(2-inorfolinoetil)-3, -dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)— ona; l-isopropil-7- (2-metil-6-(4H-1,2,-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- ( 1H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il) -1- (2- {tetrahidro-2H-piran-4- i 1 ) et i 1 ) - 3 , 4 -dihidropi ra z ino [ 2 , 3-b ] pi razin-2 ( 1H) ona ; 1-((cis-4-metoxiciclohexi1)metil)-7-(2-metil-b-(1H-1,2,4 triazol-3-il)piridin~3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2?1H)-ona; 1-{trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) OP3 r 1-(cis-4-hidroxiciciohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil5-5,6,7,8-tetrahidropirazinc[2,3-b]pirazin-2-i1)benzamida; 7-(1H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona; 7-{lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-ii)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H) ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1— ( ( 1 S , 3 R )— 3-metoxi ciclopent il ) -7- ( 2-metil-6- ( 4H- 1 , 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona ; 1-((IR,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- { ( IR, 3S ) -3-metoxiciclopentil) -7- (2 -metí 1-6- { 4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) piridín-3-il ) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b ] pi ra zin-2 ( 1H ) -ona ; 1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-{4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-5-il)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.-dihidropirazino [2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; l-etil-7- (2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(lH-indol-6-il)—1—(2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7—(4—(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexi1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7-(6-{2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- ( ( trans-4-metoxí ciclohexí 1 ) rr.etil ) -7- (2-metil-6-lH- 1.2.4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2{1H)-ona; 7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-{4-metí1-2-(metílamino)-1H-benzo [d]imidazol-6-?1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H)-ona; 7- {7-metí1-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7- (2-metil-4- (4H-1,2,4-triazol-3-ii)fenil)-3,4-dihidropírazino [2,3-b]pirazin-2 (1Hi-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(4-metí1-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pira in-2(1H)-ona; l-bencil-7-(2-metí1-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H—1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- (2-metoxietil)-3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H}-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pita:-:i.n-2 (1H)-ona; 7- ( 3-f luoro-2-metil-4- {1H- 1,2,4 -triazol-3-il)f en il)-l-(2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4 -meto iciclohexil ) -7- (2-met i 1-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4-dihidropirazino [2,3— b] p razin-2 ( 1H ) -ona ; 7- 6- 2-hidroxipropan-2-il piridin-3-il -1- trans-4-metoxiciclohexil -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin- 2 (1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metí1-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-{2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin~2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metí1-4-(1H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2 (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3— b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H) ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-(trans- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazi.no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3—i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2*1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)—1—(2—(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; (R)—7—{6—(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona; 7-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-tríazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometii)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(iH)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridín-3-il)-1-(3-(trifluorometii)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3—ii)—1—(3-metoxipropil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi azin-2(1H)-ona; 7-(-metil-6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,-dihidropirazino [2,3-b]piazin-2 {1H)-ona; 7-(4-metí1-2-{metilamíno)-IH-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-i1)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahídro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metí1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-{teijahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-{6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-l- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2(1H)-ona; (S)—7—(6—(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-l-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2{1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-l-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-lH-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,-dihidropirazino [2,3 h)pirazin-2.(1H)-ona; 7-(6-{2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-íl)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3 b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(lH-l,2,4-triazol-5-i1)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etix)-3,4-dihidropirazinc[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(l-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3—b]pirazin-2 (1H)-ona; y 1- (2-hidroxietil ) -7- ( 2-metil-6- lH-l , 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, o la sal, clatrato, solvato, estereoisómero, tautómero ó profármaco aceptable para uso farmacéutico de éstos.
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