RU2565034C2 - Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы - Google Patents

Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2565034C2
RU2565034C2 RU2012137279/15A RU2012137279A RU2565034C2 RU 2565034 C2 RU2565034 C2 RU 2565034C2 RU 2012137279/15 A RU2012137279/15 A RU 2012137279/15A RU 2012137279 A RU2012137279 A RU 2012137279A RU 2565034 C2 RU2565034 C2 RU 2565034C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tor kinase
pyrazin
substituted
dihydropyrazino
kinase inhibitor
Prior art date
Application number
RU2012137279/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012137279A (ru
Inventor
Сабита САНКАР
Раджеш ЧОПРА
Вэймин СЮЙ
Юйхун НИН
Шуйчань СЮ
Original Assignee
СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44355759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2565034(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of RU2012137279A publication Critical patent/RU2012137279A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2565034C2 publication Critical patent/RU2565034C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57411—Specifically defined cancers of cervix
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для применения ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса. Для этого пациенту вводят эффективное количество ингибитора TOR-киназы, который представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль. Также предложены фармацевтическая композиция и наборы для лечения заболеваний, применение для прогнозирования вероятности ответа пациента на терапию ингибитором TOR-киназы, применение для прогнозирования терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы. Группа изобретений обеспечивает диагностику и лечение немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки, синдрома Пейтца-Егерса, которые характеризуются отсутствием или мутацией гена или белка LKB1 и/или AMPK по сравнению с диким типом. 25 н.п. ф-лы, 7 ил.

Description

1. ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/301150, поданной 3 февраля 2010 года, и испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/362982, поданной 9 июля 2010 года, содержание каждой из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
2. ОБЛАСТЬ
[0002] Настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики злокачественной опухоли или опухолевого синдрома у пациента, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом, характеризуемых потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK.
3. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствием заболеваний стала известна более 20 лет назад. Таким образом, протеинкиназы оказались очень важной группой мишеней лекарственных средств. См. Cohen, Nat. Rev. Drug Disc., 1:309-315 (2002), Grimmiger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010). Различные ингибиторы протеинкиназ клинически применяли при лечении широкого спектра заболеваний, таких как злокачественные опухоли и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
[0004] Протеинкиназы принадлежат к большому и разнообразному семейству ферментов, катализирующих фосфорилирование белка, и играют решающую роль в клеточной сигнализации. Протеинкиназы в зависимости от их белка-мишени могут оказывать положительные или отрицательные регуляторные эффекты. Протеинкиназы вовлечены в конкретные пути передачи сигналов, которые регулируют клеточные функции, в качестве неограничивающих примеров, такие как, метаболизм, прохождение клеточного цикла, клеточная адгезия, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушение функционирования клеточной сигнализации связано со многими заболеваниями, наиболее охарактеризованные из которых включают злокачественные опухоли и диабет. Регуляция передачи сигнала цитокинами и ассоциация сигнальных молекул с протоонкогенами и генами опухолевых супрессоров хорошо подтверждена документально. Подобным образом продемонстрирована связь между диабетом и связанными состояниями и с нарушенной регуляцией уровней протеинкиназ. См. например, Sridhar et al. Pharm. Res. 17(11): 1345-1353 (2000). С регуляцией протеинкиназ также связаны вирусные инфекции и связанные с ними состояния. Park et al. Cell 101(7): 777-787 (2000).
[0005] Протеинкиназы можно разделить на большие группы в зависимости от вида аминокислот(), являющихся их мишенями (серин/треонин, тирозин, лизин и гистидин). Например, тирозинкиназы включают рецепторные тирозинкиназы (RTK), такие как факторы роста, и нерецепторные тирозинкиназы, такие как семейство киназ src. Также существуют протеинкиназы с двойной специфичностью, мишенью которых являются и тирозин, и серин/треонин, такие как циклин-зависимые киназы (CDK) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK).
[0006] Вследствие того, что протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку и выживание клеток, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют основную роль, являются клеточными процессами, связанными с многочисленными болезненными состояниями, в качестве неограничивающих примеров, такими как, злокачественные опухоли, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и заболевания, связанные с ним, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.
[0007] Протеинкиназы оказались привлекательными мишенями для лечения злокачественных опухолей. Fabbro et al. Pharm. Ther. 93:79-98 (2002). Предположено, что вовлечение протеинкиназ в развитие злокачественных новообразований у человека может происходить вследствие: (1) геномных перестановок (например, BCR-ABL при хроническом миелогенном лейкозе), (2) мутаций, приводящих к конститутивно активной киназной активности, например, при остром миелогенном лейкозе и опухолях желудочно-кишечного тракта, (3) нарушения регуляции киназной активности вследствие активации онкогенов или потери функций опухолевых супрессоров, например, при злокачественных опухолях с онкогенным RAS, (4) нарушения регуляции киназной активности вследствие сверхэкспрессии, как в случае EGFR и (5) эктопической экспрессии факторов роста, которые могут вносить вклад в развитие и поддержание неопластического фенотипа. Fabbro et al., Pharm. Ther. 93:79-98 (2002).
[0008] Выяснение запутанности протеинкиназных путей и сложности связи и взаимодействия у различных протеинкиназ и киназных путей и между ними выдвигает на первый план важность разработки фармацевтических средств, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ с благоприятной активностью на несколько киназ или несколько киназных путей. Таким образом, остается потребность в новых модуляторах киназ.
[0009] Белок, называемый mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), также называемый FRAP, RAFTI или RAPT1), представляет собой Ser/Thr протеинкиназу из 2549 аминокислот, которая, как показано, является одним из наиболее важных белков в пути mTOR/PI3K/Akt, который регулирует рост и пролиферацию клеток. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR существует в двух комплексах, mTORC1 и mTORC2. Тогда как mTORC1 чувствителен к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), mTORC2 преимущественно нечувствителен к рапамицину. Примечательно, что рапамицин не является ингибитором TOR-киназы. Несколько ингибиторов mTOR оценивали или оценивают в клинических испытаниях для лечения злокачественных опухолей. Темсиролимус одобрен для применения при почечно-клеточной карциноме в 2007 году, а эверолимус в 2009 году одобрен для пациентов с почечноклеточной карциномой, у которых наблюдали прогрессирование при применении ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, сиролимус в 1999 году одобрен для профилактики отторжение трансплантата почки. Интересный, но ограниченный клинический успех этих ингибирующих mTORC1 соединений демонстрирует пригодность ингибиторов mTOR при лечении злокачественной опухоли и отторжения трансплантата, и повышенный потенциал соединений с сочетанной ингибирующей mTORC1 и mTORC2 активностью.
[0010] Соматические мутации влияют на ключевые пути при раке легких. Таким образом, идентификация специфических мутаций, связанных с раком легких, может приводить к улучшенным терапевтическим протоколам. Недавние исследования выявили большое количество соматических мутаций гена LKB1, который представлен при раке легких, шейки матки, молочной железы, кишечника, семенников, поджелудочной железы и кожи (Distribution of somatic mutations in STK11, Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge).
[0011] Цитирование любой ссылки или указание на нее в разделе 2 настоящей заявки не следует рассматривать как допущение, что ссылка представляет собой известный уровень техники для настоящей заявки.
4. СУЩНОСТЬ
[0012] Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом, характеризующимися потерей или мутацией гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа.
[0013] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим скрининг злокачественной опухоли пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, характеризующейся потерей или мутацией гена или белка LKB1.
[0014] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциноме легких или раке шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК LKB1, уровня экспрессии белка LKB1, определение статуса метилирования гена LKB1 или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся потерей или мутацией гена или белка LKB1 (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно образца, полученного у контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли тестируемого пациента.
[0015] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль.
[0016] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или рака шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0017] Также настоящее изобретение относится к способам лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим скрининг пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с потерей или мутацией гена или белка LKB1.
[0018] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка LKB1 у пациента ("тестируемого пациента") с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, включающим: получение у тестируемого пациента биологического образца; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК LKB1, уровня экспрессии белка LKB1, определение статуса метилирования гена LKB1 или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением у пациента ("контрольного пациента") без потери или мутации гена или белка LKB1 (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно образца, полученного у контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 у тестируемого пациента.
[0019] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный опухолевый синдром.
[0020] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно гена или белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 у пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0021] Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом, характеризующимся потерей или мутацией гена или белка AMPK относительно гена или белка AMPK контрольного пациента или дикого типа.
[0022] Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом, характеризующимся сниженным уровнем белка фосфо-AMPK (pAMPK) и/или активности AMPK относительно уровня белка фосфо-AMPK (pAMPK) и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0023] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим скрининг злокачественной опухоли пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно гена или белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, характеризующейся потерей или мутацией гена или белка AMPK.
[0024] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим скрининг злокачественной опухоли пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, характеризующейся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0025] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка AMPK в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК AMPK, уровня экспрессии белка AMPK, определение статуса метилирования гена AMPK или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся геном или белком AMPK или мутацией (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK в злокачественной опухоли тестируемого пациента.
[0026] Также настоящее изобретение относится к способам детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии белка pAMPK, уровня активности AMPK или иное измерение уровня белка pAMPK (например, иммуногистохимия (IHC), иммунофлуоресценция (IF) или вестерн-блоттинг с определением количества белка pAMPK или уровня фосфорилирования AMPK по конкретным участкам, например, по участку T172) и/или уровня активности AMPK (например, анализ AMPK-киназы, см. Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK (дикого типа); где меньший уровень белка pAMPK и/или активности AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли тестируемого пациента.
[0027] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно гена или белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль.
[0028] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль.
[0029] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или рака шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно гена или белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, где потеря гена или белка AMPK в злокачественной опухоли пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0030] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или рака шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0031] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом эффективного количества ингибитора TOR-киназы и эффективного количества одного или нескольких средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс.
[0032] Также настоящее изобретениеотносится к фармацевтическим композициям, содержащим один или несколько ингибиторов TOR-киназы и одно или несколько средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
[0033] Также настоящее изобретение относится к наборам, содержащим один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, или потери или мутации гена или белка AMPK или обоих в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом, и инструкции для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, или потери или мутации гена или белка AMPK, или обоих, в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом.
[0034] Также настоящее изобретение относится к наборам, содержащим один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом, и инструкции для детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом.
[0035] В некоторых вариантах осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение, как описано в настоящем документе.
[0036] Варианты осуществления настоящего изобретения можно более полно понять на основании подробного описания и примеров, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.
5. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0037] На фигуре 1 перечислен мутантный статус LKB1 клеточных линий немелкоклеточного рака легких (NSCLC) на основе описанных последовательностей ДНК, описанной мутации, присутствия (положительно) или отсутствия (отрицательно) интактного белка LKB1 (как определяли вестерн-иммуноблоттингом, как показано на фиг. 1B) и средних значений IC50 (мкМ) для ингибирования роста соединением 1 (n представляет собой количество повторений определений IC50).
[0038] На фигуре 1B проиллюстрирован вестерн-блоттинг LI-COR, демонстрирующий уровни белка LKB1 в панели клеточных линий NSCLC из фиг. 1A. Эксперимент подтверждает отсутствие белка LKB1 для линий, описанных как мутантные по гену LKB1.
[0039] На фигуре 2A проиллюстрирована корреляция чувствительности к лечению ингибитором TOR-киназы соединением 1 (IC50) с описанным мутантным статусом гена LKB1, как определено посредством критерия Крускала (p=0,0296).
[0040] На фигуре 2B проиллюстрирована корреляция чувствительности к лечению ингибитором TOR-киназы соединением 1 (IC50) с наличием (положительно) или отсутствием (отрицательно) белка LKB1, как оценивали посредством вестерн-иммуноблоттинга LI-COR, как определено посредством критерия Вилкоксона (p= 0,0128).
[0041] На фигуре 2C проиллюстрировано применение критерия Фишера и критерия Вилкоксона для анализа корреляции между чувствительностью к соединению 1 (определенной как IC50 <5 мкМ) и наличием или отсутствием интактного белка LKB1 (как определено вестерн-иммуноблоттингом). Полученные значения p указывают на то, что клеточные линии без интактного белка LKB1 являются более чувствительными к соединению 1.
[0042] На фигуре 3A проиллюстрирован вестерн-блоттинг LI-COR, демонстрирующий уровни фосфо-AMPK T172, AMPK, LKB1 и актина из выбранных клеточных линий NSCLC. Уровни белка LKB1 коррелируют с уровнями pAMPK T172 за исключением H1437.
[0043] На фигуре 3B проиллюстрирован результат применения критерия Вилкоксона для анализа корреляции между статусом LKB1 и отношением pAMPK/актин в сорока двух клеточных линиях NSCLC. Статус LKB1 определяли как отрицательный или положительный на основе вестерн-иммуноблоттинга. Ось y представляет собой Log10 отношения pAMPK/актин. Корреляцию между статусом белка LKB1 и отношением pAMPK/актин оценивали, применяя критерий Вилкоксона (p=0,000278), где как значимую корреляцию рассматривали значение p<0,05.
6. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
6.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0044] "Алкильная" группа представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный неразветвленный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, как правило, 1-8 атомов углерода или, в некоторых вариантах осуществления, 1-6, 1-4 или 2-6 или атомов углерода. Типичные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп в качестве неограничивающих примеров, наряду с другими, включают, винил, аллил, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) и -CH2C≡C(CH7CH3). Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если не указано иначе, когда алкильные группы, описываемые в настоящем документе, указаны как "замещенные", они могут быть замещенными любым заместителем или заместителями, такими как находятся в характерных соединениях и вариантах осуществления, описываемых в настоящем документе, а также галогеном (хлором, йодом, бромом или фтором); алкилом; гидроксилом; алкокси; алкоксиалкилом; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиолом; простым тиоэфиром; имином; имидом; амидином; гуанидином; енамином; аминокарбонилом; ациламино; фосфонато; фосфином; тиокарбонилом; сульфонилом; сульфоном; сульфонамидом; кетоном; альдегидом; сложным эфиром; мочевиной; уретаном; оксимом; гидроксиламином; алкоксиамином; аралкоксиамином; N-оксидом; гидразином; гидразидом; гидразоном; азидом; изоцианатом; изотиоцианатом; цианатом; тиоцианатом; кислородом (=O); B(OH)2 или O(алкил)аминокарбонилом.
[0045] "Алкенильная" группа представляет собой неразветвленный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2-10 атомов углерода, как правило, 2-8 атомов углерода, и содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные неразветвленные или разветвленные (C2-C8)алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил и т.п. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0046] "Циклоалкильная" группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу с количеством атомов углерода 3-10 с циклической системой с одним циклом или несколькими конденсированными циклами или циклами с внутренним мостиком, которые необязательно могут являться замещенными алкильными группами в количестве 1-3. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит 3-8 членов циклической системы, тогда как в других вариантах осуществления количество циклических атомов углерода находится в диапазоне 3-5, 3-6 или 3-7. Такие циклоалкильные группы в качестве примера включают циклические структуры с одним циклом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или циклические структуры с несколькими циклами или циклические структуры с внутренним мостиком, такие как адамантил и т.п. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп, наряду с другими, включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы в качестве примера включают циклогексанон и т.п.
[0047] "Арильная" группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу с количеством атомов углерода 6-14 с одним циклом (например, фенил) или несколькими конденсированными циклами (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления арильные группы в циклических частях групп содержат 6-14 атомов углерода, а в других 6-12 или даже 6-10 атомов углерода. Конкретные арилы включают фенил, бифенил, нафтил и т.п. Арильная группа может являться замещенной или незамещенной. Фраза "арильные группы" также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматические-алифатические циклические системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.).
[0048] "Гетероарильная" группа представляет собой арильную циклическую систему, содержащую в качестве циклических атомов гетероароматической циклической системы от одного до четырех гетероатомов, где оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы в циклических частях групп содержат 5-6 циклических атомов, а в других 6-9 или даже 6-10 атомов. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В определенных вариантах осуществления гетероарильная циклическая система является моноциклической или бициклической. Неограничивающие примеры в качестве неограничивающих примеров включают такие группы, как пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, триазолильная, тетразолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, пиролильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная, тиофенильная, бензотиофенильная, фуранильная, бензофуранильная (например, изобензофуран-1,3-дииминовая), индолильная, азаиндолильная (например, пирролопиридильная или 1H-пирроло[2,3-b]пиридильная), индазолильная, бензимидазолильная (например, 1H-бензо[d]имидазолильная), имидазопиридильная (например, азабензимидазолильная, 3H-имидазо[4,5-b]пиридильная или 1H-имидазо[4,5-b]пиридильная), пиразолопиридильная, триазолопиридильная, бензотриазолильная, бензоксазолильная, бензотиазолильная, бензотиадиазолильная, изоксазолопиридильная, тианафталенильная, пуринильная, ксантинильная, аденинильная, гуанинильная, хинолинильная, изохинолинильная, тетрагидрохинолинильная, хиноксалинильная и хиназолинильная группы.
[0049] "Гетероциклил" представляет собой ароматический (также обозначаемый как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех циклических атомов углерода независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из O, S и N. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы содержат 3-10 членов циклической системы, тогда как другие такие группы содержат 3-5, 3-6 или 3-8 членов циклической системы. Также гетероциклилы могут быть связаны с другими группами по любому циклическому атому (т.е., по любому атому углерода или гетероатому гетероциклической системы). Гетероциклилалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные циклические системы, такие как, например, имидазолильная, имидазолинильная и имидазолидинильная группы. Фраза гетероциклил включает конденсированные циклические структуры, включающие циклические структуры, содержащие конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, бензотриазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, и бензо[1,3]диоксолил. Фраза также включает полициклические циклические системы с мостиками, содержащие гетероатом, в качестве неограничивающих примеров, такие как, хинуклидил. Типичные примеры гетероциклильной группы в качестве неограничивающих примеров включают азиридинильную, азетидинильную, пирролидильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, тиазолидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидрофуранильную, диоксолильную, фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пирролинильную, имидазолильную, имидазолинильную, пиразолильную, пиразолинильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тиазолинильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксадиазолильную, пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидро-2H-пиранильную), тетрагидротиопиранильную, оксатиановую, диоксильную, диатианильную, пиранильную, пиридильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазинильную, дигидропиридильную, дигидродитиинильную, дигидродитионильную, гомопиперазинильную, хинуклидильную, индолильную, индолинильную, изоиндолильную, азаиндолильную (пирролопиридильную), индазолильную, индолизинильную, бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензофуранильную, бензотиофенильную, бензтиазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазинильную, бензодитиинильную, бензоксатиинильную, бензотиазинильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, бензо[1,3]диоксолильную, пиразолопиридильную, имидазопиридильную (азабензимидазолильную; например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридильную, или 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онильную), триазолопиридильную, изоксазолопиридильную, пуринильную, ксантинильную, аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолизинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную, птеридинильную, тианафталенильную, дигидробензотиазинильную, дигидробензофуранильную, дигидроиндолильную, дигидробензодиоксинильную, тетрагидроиндолильную, тетрагидроиндазолильную, тетрагидробензимидазолильную, тетрагидробензотриазолильную, тетрагидропирролопиридильную, тетрагидропиразолопиридильную, тетрагидроимидазопиридильную, тетрагидротриазолопиридильную и тетрагидрохинолинильную группы. Типичные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, в качестве неограничивающих примеров, такие как, пиридильная или морфолинильная группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-кратно замещенными или дизамещенными различными заместителями, такими как заместители, перечисленные ниже.
[0050] "Циклоалкилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкилциклоалкил, где алкил и циклоалкил определены выше. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещенными по алкильной, циклоалкильной или и по алкильной, и по циклоалкильной частям группы. Типичные циклоалкилалкильные группы в качестве неограничивающих примеров включают циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Типичные замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза.
[0051] "Аралкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкиларил, где алкил и арил определены выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещенными по алкильной, арильной или и по алкильной, и по арильной частям группы. Типичные аралкильные группы в качестве неограничивающих примеров включают бензильную и фенэтильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил.
[0052] "Гетероциклилалкильная" группа представляет собой радикал формулы: -алкилгетероциклил, где алкил и гетероциклил определены выше. Замещенные гетероциклилалкильные группы могут быть замещенными по алкильной, гетероциклильной или и по алкильной, и по гетероциклильной частям группы. Типичные гетероциклилалкильные группы в качестве неограничивающих примеров включают 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.
[0053] "Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
[0054] "Гидроксиалкильная" группа представляет собой алкильную группу, как описано выше, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами.
[0055] "Алкоксигруппа" представляет собой -O-(алкил), где алкил определен выше.
[0056] "Алкоксиалкильная" группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил определен выше.
[0057] "Аминогруппа" представляет собой радикал формулы: -NH2.
[0058] "Алкиламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)2, где каждый алкил является независимым, как определено выше.
[0059] "Карбоксильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(O)OH.
[0060] "Аминокарбонильная" группа представляет собой радикал формулы: -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) или -C(O)NH2, где каждый R# представляет собой независимо замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную или гетероциклильную группу, как определено в настоящем документе.
[0061] "Ациламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHC(O)(R#) или -N(алкил)C(O)(R#), где каждый алкил и R# независимо являются такими, как определено выше.
[0062] "Алкилсульфониламиногруппа" представляет собой радикал формулы: -NHSO2(R#) или -N(алкил)SO2(R#), где каждый алкил и R# определены выше.
[0063] "Карбамидная" группа представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(O)N(R#)2, -N(алкил)C(O)NH(R#), -N(алкил)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#) или -NH(CO)NHR#, где каждый алкил и R# независимо являются такими, как определено выше.
[0064] Когда указано, что группы, описываемые в настоящем документе, за исключением алкильной группы, являются "замещенными", они могут быть замещенными любым подходящим заместителем или заместителями. Характерные примеры заместителей представляют собой заместители, находящиеся в характерных соединениях и вариантах осуществления, описываемых в настоящем документе, а также галоген (хлор, йод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; простой тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевину; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=O); B(OH)2, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси и гетероциклилалкокси.
[0065] Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль(и)" относится к соли, получаемой из фармацевтически приемлемых нетоксических кислоты или основания, включающих неорганические кислоту и основание и органические кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований ингибиторов TOR-киназы в качестве неограничивающих примеров включают соли металлов, получаемые из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или органические соли, получаемые из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксические кислоты в качестве неограничивающих примеров включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, кампфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, соляная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксические кислоты включают соляную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлоридные и мезилатные соли. В данной области хорошо известны другие, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0066] Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "клатрат" означает ингибитор TOR-киназы или его соль в форме кристаллической решетки, содержащей пространства (например, каналы), содержащие захваченные в них гостевые молекулы (например, растворитель или воду), или кристаллической решетки, где гостевой молекулой является ингибитор TOR-киназы.
[0067] Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "сольват" означает ингибитор TOR-киназы или его соль, которые дополнительно содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного посредством сил нековалентного межмолекулярного взаимодействия. В одном из вариантов осуществления сольват представляет собой гидрат.
[0068] Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "гидрат" означает ингибитор TOR-киназы или его соль, которые дополнительно содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной посредством сил нековалентного межмолекулярного взаимодействия.
[0069] Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "пролекарственное средство" означает производное ингибитора TOR-киназы, которое может подвергаться гидролизу, окислению или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением активного соединения, конкретно, ингибитора TOR-киназы. Примеры пролекарственных средств в качестве неограничивающих примеров включают производные и метаболиты ингибитора TOR-киназы, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. В определенных вариантах осуществления пролекарственные средства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные эфиры карбоновых кислот с низшими алкилами. Карбоксилатные сложные эфиры подходящим способом формируют посредством этерификации любой из карбоновых групп, находящихся на молекуле. Как правило, пролекарственные средства можно получать хорошо известными способами, такими как способы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[0070] Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "стереоизомер" или "стереохимически чистый" означает один из стереоизомеров ингибитора TOR-киназы, который по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереохимически чистое соединение с одним хиральным центром по существу не содержит противоположного энантиомера соединения. Стереохимически чистое соединение с двумя хиральными центрами по существу не содержит других диастереомеров соединения. Характерное стереохимически чистое соединении содержит более чем приблизительно 80% по массе одного из стереоизомеров соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного из стереоизомеров соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95% по массе одного из стереоизомеров соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения или более чем приблизительно 97% по массе одного из стереоизомеров соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Ингибиторы TOR-киназы могут содержать хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, включая их смеси. Применение стереохимически чистых форм таких ингибиторов TOR-киназы, а также применение смесей этих форм включено в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе. Например, в способах и композициях, описываемых в настоящем документе можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного ингибитора TOR-киназы. Эти изомеры можно синтезировать ассиметрически или разделять стандартными способами, такими как хиральные колонки или хиральные разделяющие средства. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0071] Также следует отметить, что ингибиторы TOR-киназы могут включать E- и Z-изомеры или их смесь и цис- и транс-изомеры или их смесь. В определенных вариантах осуществления ингибиторы TOR-киназы выделяют в виде цис- или транс-изомера. В других вариантах осуществления ингибиторы TOR-киназы представляют собой смесь цис- или транс-изомеров.
[0072] "Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение и могут отличаться, например, в зависимости от того является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолы могут иметь приведенные ниже изомерные формы, которые обозначают как таутомеры друг друга:
Figure 00000001
[0073] Как легко поймет специалист в данной области, таутомерию может демонстрировать широкое множество функциональных групп и других структур, и все таутомеры ингибиторов TOR-киназы входят в объем настоящего изобретения.
[0074] Также следует отметить, что ингибиторы TOR-киназы по одному или нескольким из атомов могут содержать неприродные пропорции изотопов атомов. Например, соединения можно радиоактивно метить радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I), сера-35 (35S) или углерод-14 (14C), или их можно обогащать изотопами, такими как дейтерий (2H), углерод-13 (13C) или азот-15 (15N). Как используют в настоящем документе, "изотополог" представляет собой изотопно-обогащенное соединение. Термин "изотопно-обогащенный" относится к атому с изотопным составом, отличным от природного изотопного состава этого атома. "Изотопно-обогащенный" также может относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом с изотопной композицией, отличной от природной изотопной композиции этого атома. Термин "изотопная композиция" относится к количеству каждого изотопа, представленного для данного атома. Радиоактивно-меченые и изотопно-обогащенные соединения подходят в качестве терапевтических средств, например, терапевтических средств при злокачественных опухолях и воспалении, реагентов для исследований, например, реагентов для анализов связывания, и диагностических средств, например, визуализирующих средств in vivo. Подразумевается, что все изотопные варианты ингибиторов TOR-киназы, как описано в настоящем документе, включены в объем вариантов осуществления, предоставленных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления предоставлены изотопологи ингибиторов TOR-киназы, например, изотопологи представляют собой обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15 ингибиторы TOR-киназы.
[0075] Как используют в настоящем документе, "лечение" означает уменьшение, полностью или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием (например, злокачественной опухолью или опухолевым синдромом), или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов.
[0076] Как используют в настоящем документе, "профилактика" означает профилактику возникновения, рецидива или развития, полностью или частично, заболевания или нарушения (например, злокачественной опухоли) или их симптомов.
[0077] Термин "эффективное количество" в отношении ингибитора TOR-киназы означает количество, способное к уменьшению, полностью или частично, симптомов, связанных со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, или опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, или к замедлению или остановке дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или к профилактики или обеспечению профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса у индивидуума с риском злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса. Например, эффективное количество ингибитора TOR-киназы в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который реализует желаемое действие; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела индивидуума до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента в единице дозирования для перорального и парентерального введения. Как очевидно специалистам в данной области, следует ожидать, что эффективное количество ингибитора TOR-киназы, описываемого в настоящем документе, может варьировать в зависимости от тяжести симптома, подлежащего лечению.
[0078] Как используют в настоящем документе термины "пациент" и "индивидуум" включают животных, включающих в качестве неограничивающих примеров, таких животных, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном из вариантов осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человека.
[0079] Как используют в настоящем документе "дикий тип" относится к типичной или наиболее частой форме признака (например, к последовательности или присутствию гена или к последовательности, присутствию, уровню или активности белка), как она встречается в природе, и к эталону относительно которого сравнивают все остальное. Как понимает специалист в данной области, когда его используют в настоящем документе, дикий тип относится к типичной последовательности гена или белка LKB1 или гена или белка AMPK, или к типичному уровню гена или белка LKB1, гена или белка AMPK, белка pAMPK или активности AMPK, как они наиболее часто встречаются в природе. Подобным образом, "контрольный пациент", как используют в настоящем документе, представляет собой пациента, у которого присутствуют признаки LKB1 и/или AMPK дикого типа (присутствие, последовательность, уровень, активность). Например, как используют в настоящем документе "мутация гена или белка LKB1" относится, например, к мутации гена LKB1, приводящей к снижению экспрессии мРНК LKB1, снижению продукции белка LKB1 или к нефункциональному белку LKB1 по сравнению с диким типом. Как используют в настоящем документе "потеря гена или белка LKB1" относится к сниженному уровню белка LKB1 или к отсутствию белка LKB1, по сравнению с уровнями дикого типа.
[0080] Как используют в настоящем документе, "активность AMPK" относится к активности активируемой АМФ протеинкиназы. Как понимает специалист в данной области, AMPK для проявления своей киназной активности требует активации посредством фосфорилирования. В отношении активности AMPK следует понимать, что активность AMPK и активность pAMPK можно использовать взаимозаменяемо.
[0081] Как используют в настоящем документе "сниженный уровень" или "потеря" означает снижение уровня относительно уровней, наблюдаемых у дикого типа. В одном из вариантов осуществления снижение составляет 10%-50% или 50%-100%. В некоторых вариантах осуществления снижение составляет 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% (полная потеря) относительно дикого типа.
[0082] В одном из вариантов осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека, ДНК злокачественной опухоли которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK относительно генов LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека, ДНК злокачественной опухоли которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK относительно генов LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека, ДНК злокачественной опухоли которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK и мутацию гена KRAS относительно генов LKB1 и/или AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризуемых потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризуемых потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK и мутацией гена KRAS относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа.
[0083] В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека, ДНК которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK относительно генов LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека ДНК которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK относительно генов LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека, ДНК которого содержит мутацию генов LKB1 и/или AMPK и мутацию гена KRAS относительно генов LKB1 и/или AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека с потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека с потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, а также с опухолевым синдромом, например, синдром Пейтца-Егерса. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека с потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK и с мутацией гена KRAS относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа, где у указанного человек также присутствует опухолевый синдром, например, синдром Пейтца-Егерса.
[0084] В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующихся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующихся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK и мутацией гена KRAS относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа. В некоторых вариантах осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0085] В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, а также с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса. В другом варианте осуществления "пациент" или "индивидуум" представляет собой человека со сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK и мутацией гена KRAS, относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK и гена KRAS контрольного пациента или дикого типа, где у указанного человека также присутствует опухолевый синдром, например, синдром Пейтца-Егерса. В некоторых вариантах осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0086] В отношении злокачественной опухоль, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, ингибирование, наряду с другими, можно оценивать по отсроченному возникновению первичных или вторичных опухолей, замедленному развитию первичных или вторичных опухолей, сниженному частоте первичных или вторичных опухолей, замедлению или снижению тяжести вторичных эффектов заболевания, задержке роста опухоли и регрессии опухолей. В предельном случае полное ингибирование в настоящем документе обозначают как профилактика или химиопрофилактика. В этом контексте, термин "профилактика" включает профилактику возникновения клинически выраженной злокачественной опухоли, карциномы или опухоли вообще или профилактику возникновения преклинически выраженной стадии злокачественной опухоли, карциномы или опухоли у индивидуумов с риском. Также подразумевается, что это определение включает профилактику трансформации в злокачественные клетки или задержку или обращение развития предопухолевых клеток в злокачественные клетки. Оно включает профилактическое лечение индивидуумов с риском развития злокачественной опухоли, карциномы или опухоли.
6.2 ИНГИБИТОРЫ TOR-КИНАЗЫ
[0087] Соединения, предоставляемые по настоящему документу, как правило, обозначают как ингибиторы TOR-киназы или "TORKi". В конкретном варианте осуществления TORKi не включают рапамицин или аналоги рапамицина (рапалоги). В определенных вариантах осуществления соединения, предоставляемые по настоящему документу, также представляют собой ингибиторы DNA-PK или "DNA-PKi".
[0088] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (I):
Figure 00000002
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
X, Y и Z в каждом случае независимо представляют собой N или CR3, где по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой N, и по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой CR3;
-A-B-Q-, взятые вместе, формируют -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2O-, -C(O)O- или C(O)NR3;
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -NHR4 или -N(R4)2; и
R4 в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0089] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -CH2C(O)NH-.
[0090] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)CH2NH-.
[0091] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-.
[0092] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -CH2C(O)O-.
[0093] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)CH2O-.
[0094] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)O-.
[0095] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NR3-.
[0096] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где Y представляет собой CR3.
[0097] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CR3.
[0098] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH.
[0099] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где X и Z представляют собой CH, а Y представляет собой N.
[0100] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где Y и Z представляют собой CH, а X представляет собой N.
[0101] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где X и Y представляют собой CH, а Z представляет собой N.
[0102] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0103] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0104] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0105] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R1 представляет собой H.
[0106] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0107] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0108] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0109] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой C1-4-алкил, замещенный замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0110] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0111] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0112] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где R2 представляет собой H.
[0113] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где L представляет собой прямую связь.
[0114] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил.
[0115] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил.
[0116] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0117] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0118] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (I), где -A-B-Q-, взятые вместе, формируют -C(O)NH-, X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, R1 представляет собой замещенный фенил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0119] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[0120] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой фенил, нафтил, инданил или бифенил, каждый из которых может являться необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.
[0121] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых может являться необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4-алкила, амино, аминоC1-12-алкила, галогена, гидрокси, гидроксиC1-4-алкила, C1-4-алкилоксиC1-4-алкила, -CF3, C1-12-алкокси, арилокси, арилC1-12-алкокси, -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg или -SO2NRgRh, где каждый из Rg и Rh независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4-алкила, C3-6-циклоалкила, арила, арилC1-6-алкила, гетероарила или гетероарилC1-6-алкила; или A представляет собой моноциклическую гетероароматическую кольцевую структуру с количеством членов 5-6 с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, O и S, где моноциклическая гетероароматическая кольцевая структура может являться необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6-алкила, амино, аминоC1-12-алкила, галогена, гидрокси, гидроксиC1-4-алкила, C1-4-алкилоксиC1-4-алкила, C1-12-алкокси, арилокси, арилC1-12-алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri или -SO2NRiRj, где каждый из Ri и Rj независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4-алкила, C3-6-циклоалкила, арила, арилC1-6-алкила, гетероарила или гетероарилC1-6-алкила; или A представляет собой бициклическую гетероароматическую кольцевую структуру с количеством членов 8-10 с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, O и S, и которая может быть необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-6-алкила, амино, аминоC1-12-алкила, галоген, гидрокси, гидроксиC1-4-алкила, C1-4-алкилоксиC1-4-алкила, C1-12-алкокси, арилокси, арилC1-12-алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, -NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk или -SO2NRkRl, где каждый из Rk и Rl независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4-алкила, C3-6-циклоалкила, арила, арилC1-6-алкила, гетероарила или гетероарилC1-6-алкила, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[0122] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Y представляют собой N, а Z представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный пропил или ацетамид.
[0123] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Y представляют собой N, а Z представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой ацетамид.
[0124] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где X представляет собой N, а оба Y и Z представляют собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой (2,5'-би-1H-бензимидазол)-5-карбоксамид, и R2 представляет собой H.
[0125] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где один из X и Z представляет собой CH, а другой представляет собой N, Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой незамещенный пиридин, и R2 представляет собой H, метил или замещенный этил.
[0126] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NH-, R1 представляет собой H, C1-8-алкил, C2-8-алкенил, арил или циклоалкил, и L представляет собой NH.
[0127] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где оба X и Z представляют собой N, а Y представляет собой CH, -A-B-Q- представляет собой -C(O)NR3-, R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, и L представляет собой NH.
[0128] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают соединения, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксазолидинон.
[0129] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (I) не включают одно или несколько из следующих соединений: 1,7-дигидро-2-фенил-8H-пурин-8-он, 1,2-дигидро-3-фенил-6H-имидазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигидро-6-(4-пиридинил)-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-1-[(1S)-1-фенилэтил]-2H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он, 3-[2,3-дигидро-2-оксо-3-(4-пиридинилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил]бензамид, 1-[2-(диметиламино)этил]-1,3-дигидро-6-(3,4,5-триметоксифенил)-2H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он, N-[5-(1,1-диметилэтил)-2-метоксифенил]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-оксопиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-1-нафталенил]мочевину, N-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-нафталенил]-N'-[5-(1,1-диметилэтил)-2-метоксифенил]мочевину, 1,3-дигидро-5-фенил-2H-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он, 1,3-дигидро-5-фенокси-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он, 1,3-дигидро-1-метил-6-фенил-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он, 1,3-дигидро-5-(1H-имидазол-1-ил)-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он, 6-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-8-метил-2(1H)-хинолинон и 7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9H-пурин-9-уксусную кислоту.
[0130] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Ia):
Figure 00000003
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
Y представляет собой N или CR3;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -NHR4 или -N(R4)2; и
R4 в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0131] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0132] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0133] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0134] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой H.
[0135] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0136] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0137] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0138] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0139] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R2 представляет собой H.
[0140] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где Y представляет собой CH.
[0141] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где L представляет собой прямую связь.
[0142] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0143] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0144] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0145] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ia) не включают соединения, где Y представляет собой CH, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный замещенным или незамещенным арилом, или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[0146] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Ib):
Figure 00000004
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0147] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0148] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0149] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0150] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой H.
[0151] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0152] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0153] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0154] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0155] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R2 представляет собой H.
[0156] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где L представляет собой прямую связь.
[0157] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0158] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0159] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ib), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0160] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Ic):
Figure 00000005
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0161] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0162] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0163] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0164] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой H.
[0165] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0166] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0167] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0168] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0169] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R2 представляет собой H.
[0170] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где L представляет собой прямую связь.
[0171] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0172] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0173] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ic), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0174] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Id):
Figure 00000006
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0175] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0176] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0177] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0178] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой H.
[0179] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0180] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0181] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0182] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0183] В другом варианте осуществления гетероарильные соединения формулы (Id) представляют собой гетероарильные соединения, где R2 представляет собой H.
[0184] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где L представляет собой прямую связь.
[0185] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0186] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0187] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Id) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Id), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0188] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Ie):
Figure 00000007
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0189] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0190] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0191] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0192] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой H.
[0193] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0194] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0195] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0196] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0197] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R2 представляет собой H.
[0198] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где L представляет собой прямую связь.
[0199] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0200] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0201] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ie), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0202] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (If):
Figure 00000008
(If)
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0203] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0204] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0205] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0206] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой H.
[0207] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0208] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0209] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0210] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0211] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R2 представляет собой H.
[0212] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где L представляет собой прямую связь.
[0213] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0214] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0215] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (If) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (If), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0216] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (Ig):
Figure 00000009
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R1 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0217] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0218] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный нафтил.
[0219] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный хинолин, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный тиофен.
[0220] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой H.
[0221] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил.
[0222] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R2 представляет собой метил или этил, замещенные замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, или замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом.
[0223] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0224] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0225] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R2 представляет собой H.
[0226] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где L представляет собой прямую связь.
[0227] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил.
[0228] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой C1-8-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из алкокси, амино, гидрокси, циклоалкила или гетероциклилалкила.
[0229] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (Ig), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
[0230] Характерные ингибиторы TOR-киназы формулы (I) включают:
(S)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-фенил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-6-(нафтален-1-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-6-(нафтален-1-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-фенил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-бензил-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(4-метоксибензил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-изопропил-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-циклогексил-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
5-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-изобутил-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(2-гидроксиэтил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он;
3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
(R)-3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
(R)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(3-метилбутан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(3-метилбутан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-циклопентил-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклопропилметил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклопентилметил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-неопентил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-изопропил-6-(3-изопропилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-изопропил-6-(2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-5-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
(R)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-бензгидрил-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-(1-фенилпропил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-фенилпропил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(5-изопропил-2-метоксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(3-метоксибензил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-метил-3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-1-метил-3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклопентилметил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(2-фторфенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(4-фторфенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-циклопентил-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(3-метоксифенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(4-метоксифенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(хинолин-5-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(хинолин-5-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(изохинолин-5-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
1-изопропил-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(4-хлорфенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(пиридин-4-ил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
5-метил-1-((S)-1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
5-метил-1-((R)-1-фенилэтил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-фторфенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(2-фторфенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-фенилэтил)-6-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(пиперидин-4-илметил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(пиридин-2-ил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-(пиридин-3-ил)этил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1s,4s)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
N-(4-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
6-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-аминофенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-(диметиламино)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-фенил-6-(хинолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(1-фенилэтил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
N-(3-(2-оксо-3-(1-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
6-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
3-(1-фенилэтил)-5-(хинолин-5-ил)оксазоло[5,4-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклопентилметил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он
6-(4-гидроксифенил)-1-изопропил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-изобутил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
5-(3-гидроксифенил)-3-(2-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[5,4-b]пиразин-5-ил)-N-метилбензамид;
1-циклопентил-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-циклогексил-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензоат;
1-(циклогексилметил)-6-(пиридин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)-N-метилбензамид;
1-(циклогексилметил)-6-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензонитрил;
1-(циклогексилметил)-6-(1H-индол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)-N-изопропилбензамид;
1-(2-гидроксиэтил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(1H-индол-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
6-(4-(аминометил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензонитрил;
1-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(пиридин-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)-N-этилбензамид;
1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензойная кислота;
6-(4-гидроксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксипропил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-фенэтил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-фенил-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(1H-пиразол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоизоиндолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоиндолин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(1H-индазол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)фенил)уксусная кислота;
2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)фенил)ацетамид;
1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоиндолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)-3-метилбензойная кислота;
N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
4-(2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-индол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(2-оксо-3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ил)бензамид;
6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-(5-(аминометил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1s,4s)-4-метоксициклогексил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1r,4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)метил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)метил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(4-(5-(морфолинометил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-гидроксифенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(4-(5-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-((1s,4s)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-пиразол-4-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
дигидрохлорид 6-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-изопропил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
4-(2-метокси-1-(2-морфолиноэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)бензамид гидрохлорид;
4-(1-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-2-метокси-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)бензамид;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1s,4s)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(2-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-6-(4-гидроксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(4-(5-(гидроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(4-гидроксифенил)-1-((5-оксопирролидин-2-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(((1s,4s)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-((диметиламино)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-гидроксифенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
дигидрохлорид 6-(2-аминобензимидазол-5-ил)-1-(циклогексилметил)-4-имидазолино[4,5-b]пиразин-2-она;
6-(2-(диметиламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-(пиперидин-3-илметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-((метиламино)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-оксопирролидин-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метил-2-морфолинопропил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(1-морфолинопропан-2-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(пирролидин-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-(аминометил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(1r,4r)-4-(6-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
(1s,4s)-4-(6-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-оксопирролидин-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(3-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-аминопиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-3-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид;
6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-B]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(5-(аминометил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(циклогексилметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
гидрохлорид 6-(4-гидроксифенил)-1-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-она;
6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-B]пиразин-2(3H)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-B]пиразин-2(3H)-он;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(1-фенилэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)циклогексанкарбоксамид; и
6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства.
[0231] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (II):
Figure 00000010
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
-X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)C=N- или -C(R2)=CHNH-;
L представляет собой прямую связь, NH или O;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-8-алкил.
[0232] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)CH2C(O)NH-.
[0233] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)CH2NH-.
[0234] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-.
[0235] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C=N-.
[0236] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -C(R2)=CHNH-.
[0237] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где L представляет собой прямую связь.
[0238] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0239] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0240] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0241] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, и R1 представляет собой замещенный арил, такой как фенил.
[0242] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, и R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0243] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, и R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0244] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил, такой как -CH2C6H5.
[0245] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил, такой как незамещенный метил.
[0246] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0247] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси фенил.
[0248] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил, или замещенный или незамещенный циклогептил.
[0249] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[0250] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где R3 и R4 представляют собой H.
[0251] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, и R2 представляет собой незамещенный арил, такой как незамещенный фенил.
[0252] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0253] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой H.
[0254] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой H.
[0255] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0256] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой H.
[0257] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, L представляет собой прямую связь, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил, и R3 и R4 представляют собой H.
[0258] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил.
[0259] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (II), где -X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R2)C(O)NH-, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, L представляет собой прямую связь, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил.
[0260] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-нитрофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-2-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 2-метил-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамид, 9-[2,3-бис[(бензоилокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-(проп-1-енил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(3-гидроксипропил)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(3-гидроксипропил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 2-метил-9-фенилметил-9H-пурин-6-карбоксамид или 2-метил-9-β-D-рибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамид.
[0261] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный фуранозид.
[0262] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фуранозид.
[0263] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (II) не включают (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-C-метилнуклеозиды.
[0264] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (IIa):
Figure 00000011
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-8-алкил.
[0265] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R1 представляет собой замещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный фенил.
[0266] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0267] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0268] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил, такой как -CH2C6H5.
[0269] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил, такой как незамещенный метил.
[0270] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0271] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси фенил.
[0272] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил, или замещенный или незамещенный циклогептил.
[0273] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[0274] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa), где R3 и R4 представляют собой H.
[0275] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) не включают 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 8,9-дигидро-8-оксо-9-фенил-2-(3-пиридинил)-7H-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 2-(4-нитрофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-2-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид, 9-фенилметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамид, или 2-метил-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид.
[0276] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный фуранозид.
[0277] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фуранозид.
[0278] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIa) не включают (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-C-метилнуклеозиды.
[0279] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (IIb):
Figure 00000012
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
Figure 00000013
представляет собой -C(R2)=CH-NH- или -N(R2)-CH=N-;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-8-алкил.
[0280] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0281] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0282] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0283] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил, такой как -CH2C6H5.
[0284] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил, такой как незамещенный метил.
[0285] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0286] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси фенил.
[0287] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил, или замещенный или незамещенный циклогептил.
[0288] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[0289] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R3 и R4 представляют собой H.
[0290] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где
Figure 00000013
представляет собой -C(R2)=CH-NH-, и R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0291] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где
Figure 00000013
представляет собой -N(R2)-CH=N-, и R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0292] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как фенил, и R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0293] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают 9-бензил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамид, 9-[2,3-бис[(бензоилокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-(проп-1-енил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(3-гидроксипропил)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-(3-гидроксипропил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамид, 9-фенилметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамид, 2-метил-9-фенилметил-9H-пурин-6-карбоксамид или 2-метил-9-β-D-рибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамид.
[0294] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный циклобутил, когда
Figure 00000013
представляет собой-N(R2)-CH=N-.
[0295] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный фуранозид, когда
Figure 00000013
представляет собой -N(R2)-CH=N-.
[0296] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный пиримидин, когда
Figure 00000013
представляет собой-C(R2)=CH-NH-.
[0297] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный оксетан, когда
Figure 00000013
представляет собой-N(R2)-CH=N-.
[0298] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIb) не включают соединения, где R2 представляет собой замещенный циклопентил или гетероциклопентил, когда
Figure 00000013
представляет собой -N(R2)-CH=N-.
[0299] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (IIc):
Figure 00000014
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-8-алкил.
[0300] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0301] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0302] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0303] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил, такой как -CH2C6H5.
[0304] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил, такой как незамещенный метил.
[0305] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0306] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси фенил.
[0307] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил, или замещенный или незамещенный циклогептил.
[0308] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[0309] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IIc), где R3 и R4 представляют собой H.
[0310] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (IId):
Figure 00000015
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-8-алкил.
[0311] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R1 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный фенил.
[0312] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный индол, или замещенный или незамещенный хинолин.
[0313] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклопентил.
[0314] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой замещенный C1-8-алкил, такой как -CH2C6H5.
[0315] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой незамещенный C1-8-алкил, такой как незамещенный метил.
[0316] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, такой как замещенный или незамещенный фенил.
[0317] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой замещенный арил, такой как замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси фенил.
[0318] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный циклогексил, или замещенный или незамещенный циклогептил.
[0319] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R2 представляет собой замещенный гетероциклилалкил, такой как замещенный пиперидин.
[0320] В другом варианте осуществления ингибиторы TOR-киназы формулы (IId) представляют собой ингибиторы TOR-киназы формулы (IId), где R3 и R4 представляют собой H.
[0321] Характерные ингибиторы TOR-киназы формулы (II) включают:
9-бензил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
N-метил-8-оксо-9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
8-оксо-9-фенил-2-(пиридин-2-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-хлорпиридин-3-ил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-метоксипиридин-3-ил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
N,N-диметил-8-оксо-9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-метил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-о-толил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индол-6-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(4-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2,6-дифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-циклогептил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(хинолин-5-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-циклопентил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(4-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-бензил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-(трифторметокси)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(3-нитрофенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-цианофенил)-8-оксо-9-фенил-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(3-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(5-фторпиридин-3-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
бензил-4-(6-карбамоил-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
9-циклогексил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(3-(трифторметокси)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-фенил-2-(пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-карбоксамид;
6-оксо-8-фенил-2-(пиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
6-оксо-8-фенил-2-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
2-(3-аминофенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-9H-пурин-6-карбоксамид;
9-циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-трет-бутил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
[2-(3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо(7-гидропурин-6-ил)]-N-метилкарбоксамид;
2-фенил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-карбоксамид;
[2-(3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо(7-гидропурин-6-ил)]-N,N-диметилкарбоксамид;
2-(3-гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-гидроксициклогексил)-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-гидроксициклогексил)-8-оксо-2-(пиридин-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-9H-пурин-6-карбоксамид;
9-изопропил-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
метил-4-(6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоат;
2-(2-хлор-3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(3-цианофенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-гидроксифениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(4-метокси-2-метилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-цианофенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
4-[6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил]бензойную кислоту;
метил-3-(6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензоат;
3-(6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)бензойную кислоту;
2-(3-гидроксифенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индазол-6-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(4-карбамоилфенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-этилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2,5-дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(3-карбамоилфенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(2-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индазол-5-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2,3-дихлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[4-(гидроксиметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[3-(гидроксиметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(пиридин-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-фтор-3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(2-фтор-3-гидроксифенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[4-(1-гидроксиизопропил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[3-(1-гидроксиизопропил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(2-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(4-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(2-нитрофенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2,4-дифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-хлорфенил)-8-оксо-2-(3-пиридил)-7-гидропурин-6-карбоксамид;
8-оксо-2-(3-пиридил)-9-[2-(трифторметил)фенил]-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2,3,4-трифторфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-[3-(ацетиламино)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-(2-метоксифенил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-пиразол-4-ил-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-пиразол-3-ил-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(4-аминоциклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[3-(дифторметил)фенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-[5-(дифторметил)-2-фторфенил]-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-9-(2-фторфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-бензимидазол-6-ил-8-оксо-9-[2-(трифторметил)фенил]-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(5-хлорпиридин-3-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
транс-4-(6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-иламино)циклогексилкарбамат;
(R)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-3-иламино)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(S)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-3-иламино)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(цис)-4-(6-карбамоил-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-иламино)циклогексилкарбамат;
2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-хлорпиридин-3-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(цис-4-гидроксициклогексиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-((1H-имидазол-1-ил)метил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-гидроксипиридин-3-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(R)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-2-илметиламино)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(S)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(пирролидин-2-илметиламино)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(2-гидроксиэтиламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
9-(бифенил-2-ил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-(2-фторфенил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-(гидроксиметил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-(гидроксиметил)фениламино)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-трет-бутилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(2-феноксифенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индазол-4-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(2-гидроксипиридин-3-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-циклогексилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)фенил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-метоксифенил)-2-(2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-индол-5-ил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(циклогексилметил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-изобутил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(цис-4-метоксициклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(1H-индол-4-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-циклогексил-2-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-циклопентилфенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(пиперидин-4-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-бензимидазол-6-ил-9-(транс-4-метоксициклогексил)-8-оксо-7-гидропурин-6-карбоксамид;
2-(4-(аминометил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(цис-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
9-(транс-4-аминоциклогексил)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-(2-изобутилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(R)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
(S)-2-(3-гидроксифенил)-8-оксо-9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-(аминометил)фенил)-9-(2-метоксифенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-9-(2-изопропилфенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид;
2-(3-гидроксифенил)-9-((1r,4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид; и
9-(2-изопропилфенил)-2-(4-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-6-карбоксамид,
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства.
[0322] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (III):
Figure 00000016
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R3 и R4, вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклил;
или R2 и один из R3 и R4, вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют замещенный или незамещенный гетероциклил,
где в определенных вариантах осуществления ингибиторы TOR-киназы не включают соединения, приведенные ниже, а именно:
Figure 00000017
6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
Figure 00000018
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
или
Figure 00000019
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
[0323] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В одном из вариантов осуществления R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, где каждый является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), галогена (например, фтора), аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила) и гидрокси. В других вариантах осуществления R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR, и -NR2, где каждый из R независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил. В других вариантах осуществления R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила и -NR2, где каждый из R независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил.
[0324] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой
Figure 00000020
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил); R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4-алкил, галоген (например, фтор), циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3 и n представляет собой 0-3. Специалистам в данной области следует понимать, что любой из заместителей R' можно присоединять к любому подходящему атому любой из циклических структур в конденсированных циклических системах. Также специалистам в данной области следует понимать, что соединяющую связь R1 (обозначенную разделяющей волнистой линией) можно присоединять к любому из атомов в любой из циклических систем в конденсированных циклических системах.
[0325] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) R1 представляет собой
Figure 00000021
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4-алкил, галоген, циано, -OR, или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3.
[0326] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-4-алкилгетероциклил, замещенный или незамещенный C1-4-алкиларил, или замещенный или незамещенный C1-4-алкилциклоалкил. Например, R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4-алкил)фенил, (C1-4-алкил)циклопропил, (C1-4-алкил)циклобутил, (C1-4-алкил)циклопентил, (C1-4-алкил)циклогексил, (C1-4-алкил)пирролидил, (C1-4-алкил)пиперидил, (C1-4-алкил)пиперазинил, (C1-4-алкил)морфолинил, (C1-4-алкил)тетрагидрофуранил или (C1-4-алкил)тетрагидропиранил, где каждый необязательно является замещенным.
[0327] В других вариантах осуществления R2 представляет собой H, C1-4-алкил, (C1-4-алкил)(OR),
Figure 00000022
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил); R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил) и p представляет собой 0-3.
[0328] В некоторых таких вариантах осуществления R2 представляет собой H, C1-4-алкил, (C1-4-алкил)(OR),
Figure 00000023
где R в каждом случае независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-2-алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR, циано, или замещенный или незамещенный C1-2-алкил и p представляет собой 0-1.
[0329] В некоторых других вариантах осуществления соединений формулы (III) R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют замещенный или незамещенный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой
Figure 00000024
где R в каждом случае независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил; R" представляет собой H, OR или замещенный или незамещенный C1-4-алкил; и R1 является таким, как определено в настоящем документе.
[0330] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) оба R3 и R4 представляют собой H. В других вариантах один из R3 и R4 представляет собой H, а другой отличен от H. В других вариантах один из R3 и R4 представляет собой C1-4-алкил (например, метил), а другой представляет собой H. В других вариантах, оба R3 и R4 представляют собой C1-4-алкил (например, метил).
[0331] В некоторых таких вариантах осуществления, описанных выше, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, индолил, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, где каждый является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, -OR, и -NR2, где каждый из R независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил. В других вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил.
[0332] В определенных вариантах осуществления соединения формулы (III) содержат группу R1, указанную в настоящем документе, и группу R2, указанную в настоящем документе.
[0333] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III) соединение в концентрации 10 мкМ ингибирует mTOR, DNA-PK или PI3K или их сочетание по меньшей мере приблизительно на 50%. То, что соединения формулы (III) являются ингибиторами указанных выше киназ, можно показать в любой подходящей системе анализа.
[0334] Типичные ингибиторы TOR-киназы формулы (III) включают:
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(2-метоксиэтил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
6-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'H-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'H-спиро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индазол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиколинонитрил;
6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенэтил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-[6-(1-гидроксиизопропил)-3-пиридил]-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он; и
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства.
[0335] В одном из вариантов осуществления ингибиторы TOR-киназы включают соединения следующей формулы (IV):
Figure 00000025
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства, где:
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8-алкил,
где в определенных вариантах осуществления ингибиторы TOR-киназы не включают 7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он, приведенный ниже:
Figure 00000026
[0336] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV) R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, индазолил, индолил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил, или пиразолил, где каждый является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила или пиразолила), аминокарбонила, галогена (например, фтора), циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах осуществления R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила (например, метила), замещенного или незамещенного гетероциклила (например, замещенного или незамещенного триазолила), галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила (например, гидроксипропила), -OR и -NR2, где каждый из R независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил.
[0337] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой
Figure 00000027
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил); R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил), галоген (например, фтор), циано, -OR, или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3. Специалистам в данной области следует понимать, что любой из заместителей R' можно связывать с любым подходящим атомом любой из циклических структур в конденсированных циклических системах.
[0338] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV) R1 представляет собой
Figure 00000028
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4-алкил, галоген, циано, -OR или -NR2; m представляет собой 0-3; и n представляет собой 0-3.
[0339] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV) R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-4-алкилгетероциклил, замещенный или незамещенный C1-4-алкиларил, или замещенный или незамещенный C1-4-алкилциклоалкил. Например, R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4-алкил)фенил, (C1-4-алкил)циклопропил, (C1-4-алкил)циклобутил, (C1-4-алкил)циклопентил, (C1-4-алкил)циклогексил, (C1-4-алкил)пирролидил, (C1-4-алкил)пиперидил, (C1-4-алкил)пиперазинил, (C1-4-алкил)морфолинил, (C1-4-алкил)тетрагидрофуранил или (C1-4-алкил)тетрагидропиранил, где каждый является необязательно замещенным.
[0340] В других вариантах осуществления R2 представляет собой H, C1-4-алкил, (C1-4-алкил)(OR),
Figure 00000029
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил); R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR, циано или замещенный или незамещенный C1-4-алкил (например, метил); и p представляет собой 0-3.
[0341] В других вариантах осуществления соединений формулы (IV) R2 представляет собой H, C1-4-алкил, (C1-4-алкил)(OR),
Figure 00000030
где R в каждом случае независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-2-алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR, циано, или замещенный или незамещенный C1-2-алкил; и p представляет собой 0-1.
[0342] В других вариантах осуществления соединений формулы (IV), R3 представляет собой H.
[0343] В некоторых таких вариантах осуществления, описываемых в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. Например, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, бензимидазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, индазолил, индолил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин, пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиразолил, где каждый является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, аминокарбонила, галогена, циано, гидроксиалкила и гидрокси. В других вариантах R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8-алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, галогена, аминокарбонила, циано, гидроксиалкила, -OR и -NR2, где каждый из R независимо представляет собой H, или замещенный или незамещенный C1-4-алкил. В других вариантах R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-8-алкила и -NR2, где R независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-4-алкил.
[0344] В определенных вариантах осуществления соединения формулы (IV) содержат группу R1, указанную в настоящем документе и группу R2, указанную в настоящем документе.
[0345] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV) соединение в концентрации 10 мкМ ингибирует mTOR, DNA-PK, PI3K или их сочетание по меньшей мере приблизительно на 50%. То, что соединения формулы (IV) являются ингибиторами указанных выше киназ, можно показать в любой подходящей системе анализа.
[0346] Типичные ингибиторы TOR-киназы формулы (IV) включают:
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-изопропил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(1H-индазол-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-оксид 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридина;
4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиколинамид;
5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-пиразол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
7-(1H-индазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он; и
1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
и их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, стереоизомеры, таутомеры и пролекарственные средства.
[0347] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000031
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0348] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000032
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0349] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000033
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0350] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000034
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0351] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000035
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0352] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000036
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0353] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000037
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0354] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение следующей формулы:
Figure 00000038
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство.
[0355] В одном из вариантов осуществления ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение, описанное в WO 2008/023161 (см., например, со страницы 5, строки 5 до страницы 11, строки 15), WO 2009/007751 (см., например, со страницы 9, строки 8 до страницы 26, строки 8), WO 2009/007749 (см., например, со страницы 9, строки 21 до страницы 29, строки 23), WO 2009/007750 (см., например, со страницы 9, строки 21 до страницы 32, строки 22), WO 2009/007748 (см., например, со страницы 9, строки 6 до страницы 42, строки 28), WO 2008/032028 (см., например, со страницы 11, строки 13 до страницы 21, строки 13), WO 2008/032086 (см., например, со страницы 10, строки 21 до страницы 15, строки 22), WO 2008/032072 (см., например, со страницы 11, строки 11 до страницы 16, строки 13), WO 2008/032033 (см., например, со страницы 11, строки 3 до страницы 16, строки 5), WO 2008/032089 (см., например, со страницы 11, строки 11 до страницы 16, строки 13), WO 2008/032060 (см., например, со страницы 11, строки 3 до страницы 16, строки 6), WO 2008/032091 (см., например, со страницы 11, строки 11 до страницы 16, строки 13), WO 2008/032036 (см., например, со страницы 11, строки 13 до страницы 21, строки 13), WO 2008/032077 (см., например, со страницы 10, строки 21 до страницы 15, строки 22), WO 2008/032064 (см., например, со страницы 11, строки 3 до страницы 16, строки 5), WO 2008/032027 (см., например, со страницы 10, строки 21 до страницы 15, строки 22), WO 2007/135398 (см., например, со страницы 11, строки 28 до страницы 16, строки 6), WO 2007/129052 (см., например, со страницы 10, строки 8 до страницы 13, строки 5), WO 2007/129044 (см., например, со страницы 10, строки 22 до страницы 13, строки 20), WO 2007/080382 (см., например, со страницы 9, строки 20 до страницы 32, строки 32), WO 2007/066102 (см., например, со страницы 9, строки 22 до страницы 14, строки 17), WO 2007/066099 (см., например, со страницы 9, строки 22 до страницы 14, строки 14), WO 2007/066103 (см., например, со страницы 9, строки 22 до страницы 14, строки 16), WO 2007/060404 (см., например, со страницы 5, строки 4 до страницы 7, строки 25), WO 2006/090169 (см., например, страницу 4, строки 1-25), WO 2006/090167 (см., например, со страницы 3, строки 33 до страницы 6, строки 23), WO 2008/115974 (см., например, со страницы 4, абзаца [0012] до страницы 127, абзаца [0257]), WO 2009/052145 (см., например, со страницы 5, абзаца [0015] до страницы 81, абзаца [0082]), WO 2010/006072 (см., например, со страницы 28, строки 1 до страницы 34, строки 1), WO 2007/044698 (см., например, со страницы 3, абзаца [0010] до низа страницы 7), WO 2007/044813 (см., например, со страницы 3, абзаца [0010] до середины страницы 7), WO 2007/044729 (см., например, со страницы 3, абзаца [0010] до низа страницы 10), WO 2007/129161 (см., например, со страницы 2, строки 10 до страницы 9, строки 19), WO 2006/046031 (см., например, со страницы 2, строки 15 до страницы 4, строки 12), WO 2003/072557 (см., например, со страницы 1, строки 4 до страницы 2, строки 27), WO 2004/048365 (см., например, со страницы 1, строки 4 до страницы 4, строки 17), WO 2004/078754 (см., например, со страницы 1, строки 4 до страницы 2, строки 21), WO 2004/096797 (см., например, со страницы 1, строки 4 до страницы 2, строки 34), WO 2005/021519 (см., например, со страницы 1, строки 4 до страницы 4, строки 17) или US 2007/112005 (см., например, со страницы 2, абзаца [0012] до страницы 22, абзаца [0065]), каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
6.3 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ TOR-КИНАЗЫ
[0356] Ингибиторы TOR-киназы можно получать стандартными, хорошо известными способами синтеза, см. например, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992. Исходные вещества, подходящие для получения соединений формулы (III) и, таким образом, промежуточных соединений являются коммерчески доступными или их можно получать из коммерчески доступных веществ с использованием известных способов синтеза и реагентов.
[0357] Конкретные способы получения соединений формулы (I) описаны в заявке США № 11/975652, поданной 18 октября 2007 года, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Конкретные способы получений соединений формулы (II) описаны в заявке США № 11/975657, поданной 18 октября 2007 года, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Конкретные способы получений соединений формулы (III) и (IV) описаны в заявке США № 12/605791, поданной 26 октября 2009 года, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
6.4 СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
[0358] Без ограничения теорией полагают, что LKB1 играет важную роль в воспринимающей питательные вещества части пути mTOR. В частности, полагают, что LKB1 представляет собой негативный регулятор пути mTOR в условиях стресса, таких как гипоксия и низкое содержание глюкозы. LKB1 подавляет активность mTOR посредством своей нижерасположенной киназы, активируемой АМФ протеинкиназы (AMPK). В ответ на энергетический стресс LKB1 фосфорилирует каталитическую субъединицу AMPK по T172 и это фосфорилирование является обязательным для активации AMPK. Активированная AMPK фосфорилирует TSC2 и raptor, и подавляет активность mTOR [Shackelford DB and Shaw JS, Nat. Rev Cancer 9:563 (2009)]. Таким образом, фосфорилирование или активность AMPK можно использовать в качестве маркера статуса LKB1. В основных условиях полагают, что потеря LKB1 и/или AMPK может приводить к активации пути mTOR. В злокачественных клетках в условиях стресса полагают, что путь LKB1/AMPK фактически может играть защитную роль, вызывая замедление пролиферации клеток и, таким образом, уклонение от апоптоза, индуцируемого стрессовыми условиями. Однако полагают, что в мутантных по LKB1 злокачественных клетках (например, в клетках, несущих мутацию гена LKB1, приводящую к снижению экспрессии мРНК LKB1, снижению продукции белка LKB1 или к нефункциональному белку LKB1) в отсутствие негативного сигнала для mTOR, злокачественные клетки продолжают пролиферировать и подвергаются метаболической гибели. Таким образом, без ограничения теорией полагают, что ингибиторы TOR-киназы, действуя на клеточный метаболизм, вызывают в злокачественных клетках и в мутантных по LKB1 злокачественных клетках ответ на стресс, и в отсутствие негативного сигнала, замедляющего рост клеток, приводят к гибели клеток.
[0359] Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, или опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, характеризующихся потерей LKB1 и/или потерей или мутацией гена или белка AMPK, относительно LKB1 и/или гена или белка AMPK контрольного пациента или дикого типа.
[0360] Настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью или опухолевым синдромом, характеризующимся сниженным уровнем белка фосфо-AMPK (pAMPK) или активности AMPK, относительно уровня белка фосфо-AMPK (pAMPK) или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0361] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим скрининг злокачественной опухоли пациента на наличие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK, относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующих потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK.
[0362] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим скрининг злокачественной опухоли пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующих сниженным уровнем белка pAMPK или активности AMPK. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0363] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК LKB1, уровня экспрессии белка LKB1, определение статуса метилирования гена LKB1 или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка LKB1 (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся потерей или мутацией гена или белка LKB1 (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли тестируемого пациента.
[0364] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка AMPK в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК AMPK, уровня экспрессии белка AMPK, определение статуса метилирования гена AMPK или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка AMPK (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся потерей или мутацией гена или белка AMPK (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, статуса метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, статуса метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 в злокачественной опухоли тестируемого пациента.
[0365] Также настоящее изобретение относится к способам детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента ("тестируемого пациента"), например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии белка pAMPK, уровня активности AMPK или иное измерение уровня белка pAMPK (например, иммуногистохимия (IHC), иммунофлуоресценция (IF) или вестерн-блоттинг с определением количества белка pAMPK или уровня фосфорилирования AMPK по конкретным участкам, например, по участку T172) и/или уровня активности AMPK (например, анализ AMPK-киназы, см. Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK (дикого типа); где меньший уровень белка pAMPK и/или активности AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли тестируемого пациента. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0366] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента ("тестируемого пациента") злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК LKB1, уровня экспрессии белка LKB1, определение статуса метилирования гена LKB1 или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка LKB1 (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся потерей или мутацией гена или белка LKB1; где изменение экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль, например, немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки.
[0367] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента ("тестируемого пациента") злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК AMPK, уровня экспрессии белка AMPK, определение статуса метилирования гена AMPK или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка AMPK (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся потерей или мутацией гена или белка AMPK; где изменение экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль, например, немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки.
[0368] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента ("тестируемого пациента") злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим: получение биологического образца из злокачественной опухоли тестируемого пациента; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии белка pAMPK, уровня активности AMPK или иное измерение уровня белка pAMPK (например, иммуногистохимия (IHC), иммунофлуоресценция (IF) или вестерн-блоттинг с определением количества белка pAMPK или уровня фосфорилирования AMPK по конкретным участкам, например, по участку T172) и/или уровня активности AMPK (например, анализ AMPK-киназы, см. Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением из злокачественной опухоли пациента ("контрольного пациента"), не характеризующейся сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK (дикого типа); где меньший уровень белка pAMPK и/или активности AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанную злокачественную опухоль, например, немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0369] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или рака шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающим: скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на наличие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие указанной потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK в злокачественной опухоли пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0370] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или рака шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающим: скрининг злокачественной опухоли указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие указанного сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0371] Также настоящее изобретение относится к способам лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим скрининг пациента на наличие потери или мутации генов или белков LKB11 и/или AMPK относительно генов или белков LKB11 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с потерей или мутацией генов или белков LKB1 и/или AMPK.
[0372] Также настоящее изобретение относится к способам лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим скрининг пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту со сниженным уровнем белка pAMPK и/или активности AMPK. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0373] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка LKB1 у пациента ("тестируемого пациента") с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, включающим: получение у тестируемого пациента биологического образца; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК LKB1, уровня экспрессии белка LKB1, определение статуса метилирования гена LKB1 или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением у пациента ("контрольного пациента") без потери или мутации гена или белка LKB1 (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК LKB1, экспрессии белка LKB1, структуры мРНК LKB1, статуса метилирования гена LKB1 и/или структуры белка LKB1 контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 у указанного тестируемого пациента. Примеры биологических образцов в качестве неограничивающих примеров включают образцы тканей, кровь, слюну, волосы, образцы болезненных тканей, щечные мазки или образцы опухолей.
[0374] Также настоящее изобретение относится к способам детекции потери или мутации гена или белка AMPK у пациента ("тестируемого пациента") с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, включающим: получение у тестируемого пациента биологического образца; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии мРНК AMPK, уровня экспрессии белка AMPK, определение статуса метилирования гена AMPK или иную идентификацию потери или наличия мутации гена или белка (например, посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов, или анализа SNP, или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) для идентификации потери количества копий или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга для определения потери белка); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением у пациента ("контрольного пациента") без потери или мутации гена или белка AMPK (дикого типа); где изменение экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, статуса метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно экспрессии мРНК AMPK, экспрессии белка AMPK, структуры мРНК AMPK, статуса метилирования гена AMPK и/или структуры белка AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK у тестируемого пациента. Примеры биологических образцов в качестве неограничивающих примеров включают образцы тканей, кровь, слюну, волосы, образцы болезненных тканей, щечные мазки или образцы опухолей.
[0375] Также настоящее изобретение относится к способам детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK у пациента ("тестируемого пациента") с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, включающим: получение у тестируемого пациента биологического образца; измерение одного или нескольких из уровня экспрессии белка pAMPK, уровня активности AMPK или иное измерение уровня белка pAMPK (например, иммуногистохимия (IHC), иммунофлуоресценция (IF) или вестерн-блоттинг с определением количества белка pAMPK или уровня фосфорилирования AMPK по конкретным участкам, например, по участку T172) и/или уровня активности AMPK (например, анализ AMPK-киназы, см. Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)); и сравнение указанного измерения с контрольным измерением у пациента ("контрольный пациент") без сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK (дикого типа); где меньший уровень белка pAMPK и/или активности AMPK в биологическом образце, полученном у тестируемого пациента, относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, указывает на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK у тестируемого пациента. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172. Примеры биологических образцов в качестве неограничивающих примеров включают образцы тканей, кровь, слюну, волосы, образцы болезненных тканей, щечные мазки или образцы опухолей.
[0376] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на наличие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие потеря или мутация генов или белков LKB1 и/или AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный опухолевый синдром.
[0377] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза вероятности наличия у пациента опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный опухолевый синдром. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0378] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на наличие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK, относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK у пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
[0379] Также настоящее изобретение относится к способам прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса, ингибитором TOR-киназы, включающим скрининг указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK относительно уровня белка pAMPK и/или активности AMPK контрольного пациента или дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK у пациента является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы. В одном из вариантов осуществления pAMPK представляет собой pAMPK T172.
[0380] Также настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики злокачественной опухоли, например, немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки или лечения опухолевого синдрома, например, синдрома Пейтца-Егерса, включающим введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы и эффективного количества одного или нескольких средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, пациенту со злокачественной опухолью, например, немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, или опухолевым синдромом, например, синдромом Пейтца-Егерса.
[0381] Также настоящее изобретение относится к наборам, содержащим один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, или потери или мутация гена или белка AMPK, или обоих в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом и инструкции для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, или потери или мутации гена или белка AMPK, или обоих в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом. В одном из вариантов осуществления набор дополнительно содержит инструкции для введения ингибитора TOR-киназы или его фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту
[0382] Также настоящее изобретение относится к наборам, содержащим один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом и инструкции для детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом. В одном из вариантов осуществления набор дополнительно содержит инструкции для введения ингибитора TOR-киназы или его фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту.
[0383] В одном из вариантов осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению экспрессии мРНК LKB1 (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к изменению структуры мРНК LKB1 (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению продукции белка LKB1 (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к изменению структуры белка LKB1 (например, относительно дикого типа). Типы рассматриваемых мутаций генов включают мутации последовательности ДНК LKB1, при которых изменяется количество оснований, подразделяемые на мутации вставки или делеции (мутации со сдвигом рамки), и мутации ДНК, приводящие к замене одного основания на другое, подразделяемые на миссенс-мутации, подразделяемые на классы транзиций (один пурин на другой пурин или один пиримидин на другой пиримидин) и трансверсий (пурин на пиримидин или пиримидин на пурин) и нонсенс-мутации, где кодон, кодирующий аминокислоту, заменяется стоп-кодоном, таким образом приводя к укороченному белку.
[0384] В одном из вариантов осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению фосфорилирования AMPK (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению фосфорилирования AMPK по T172. (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению уровня белка pAMPK (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления потеря или мутация гена LKB1 приводят к снижению активности AMPK (т.е. киназной активности) (например, относительно дикого типа).
[0385] В одном из вариантов осуществления мутация или потеря гена AMPK приводит к снижению экспрессии мРНК AMPK (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления мутация или потеря гена AMPK приводит к изменению структуры мРНК AMPK (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления мутация или потеря гена AMPK приводит к снижению продукции белка AMPK (например, относительно дикого типа). В другом варианте осуществления мутация или потеря гена AMPK приводит к изменению структуры белка AMPK (например, относительно дикого типа). Типы рассматриваемых мутаций генов включают мутации последовательности ДНК AMPK, при которых изменяется количество оснований, подразделяемые на мутации вставки или делеции (мутации со сдвигом рамки), и мутации ДНК, приводящие к замене одного основания на другое, подразделяемые на миссенс-мутации, подразделяемые на классы транзиций (один пурин на другой пурин или один пиримидин на другой пиримидин) и трансверсий (пурин на пиримидин или пиримидин на пурин) и нонсенс-мутации, где кодон, кодирующий аминокислоту, заменяется стоп-кодоном, таким образом, приводя к укороченному белку.
[0386] В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль, например, немелкоклеточная карцинома легких или рак шейки матки, или опухолевый синдром, например, синдром Пейтца-Егерса, прямо или косвенно происходят вследствие потери или мутации генов или белков LKB1 и/или AMPK, относительно генов или белков LKB1 и/или AMPK контрольного пациента или дикого типа.
[0387] В одном из вариантов осуществления мутации генов LKB1 и/или AMPK представляют собой соматические мутации.
[0388] В одном из вариантов осуществления пациента или злокачественную опухоль пациента подвергают скринингу на потерю или мутацию генов или белков LKB1 и/или AMPK, посредством получения биологического образца у указанного пациента или из указанной злокачественной опухоли пациента и анализа указанного образца ex vivo. В определенных вариантах осуществления анализ ex vivo проводят посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов гена LKB1, анализа SNP или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) (например, для идентификации потери количества копий) или иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга (например, для определения потери белка). В определенных вариантах осуществления анализ ex vivo проводят посредством прямого секвенирования кДНК или ДНК экзонов гена AMPK, анализа SNP или множественной зависимой от лигирования амплификации зондов (MLPA) (например, для идентификации потери количества копий) или иммуногистохимии (IHC) или вестерн-блоттинга (например, для определения потери белка). В другом варианте осуществления пациента или злокачественную опухоль пациента подвергают скринингу на сниженный уровень белка pAMPK и/или активности AMPK, посредством получения биологического образца у указанного пациента или из указанной злокачественной опухоли пациента и анализа указанного образца ex vivo. В определенных вариантах осуществления анализ ex vivo проводят посредством иммуногистохимии (IHC), иммунофлуоресценции (IF) или вестерн-блоттинга (например, с определением количества белка pAMPK или уровня фосфорилирования AMPK по конкретным участкам, например, по участку T172) или посредством анализа AMPK-киназы (например, для определения уровня активности AMPK).
[0389] Ингибитор TOR-киназы в способах и композициях, описываемых в настоящем документе, можно комбинировать с другими фармакологически активными соединениями ("вторыми активными средствами"). Полагают, что определенные комбинации могут действовать при лечении конкретных типов заболеваний и нарушений и состояний, связанных с такими заболеваниями или нарушениями. Ингибитор TOR-киназы также может действовать для уменьшения неблагоприятных воздействий, связанных с определенными вторыми активными средствами, и наоборот.
[0390] В способах и композициях, описываемых в настоящем документе, можно использовать один или несколько вторых активных ингредиентов или средств. Вторые активные средства могут представлять собой большие молекулы (например, белки) или низкомолекулярные соединения (например, синтетические неорганические, металлорганические или органические молекулы).
[0391] Примеры вторых активных средств в качестве неограничивающих примеров включают средства, модулирующие уровни АМФ (например, активатор АМФ), захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс. В одном из вариантов осуществления второе активное средство представляет собой 2-дезоксиглюкозу. В одном из вариантов осуществления второе активное средство представляет собой метформин. В одном из вариантов осуществления второе активное средство представляет собой фенформин. В другом варианте осуществления второе активное средство представляет собой пеметрексед (например, АЛИМТА®).
[0392] Введение ингибитора TOR-киназы и одного или нескольких вторых активных средств пациенту можно проводить одновременно или последовательно одним и тем же или различными путями введения. Пригодность конкретного пути введения, применяемого для конкретного активного средства, зависит от самого активного средства (например, можно ли его вводить перорально без разрушения до попадания в кровоток) и подлежащего лечению заболевания. Предпочтительным путем введения для ингибитора TOR-киназы является пероральный. Предпочтительные пути введения для вторых активных средств или ингредиентов по изобретению известны специалистам в данной области. См., например, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002).
[0393] В одном из вариантов осуществления второе активное средство вводят внутривенно или подкожно и один или два раза в сутки в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 5 до приблизительно 500 мг, приблизительно от 10 до приблизительно 350 мг или приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг. Конкретное количество второго активного средства зависит от конкретного применяемого средства, типа подвергаемого лечению или регулированию заболевания, тяжести и стадии заболевания и количеств(а) ингибитора TOR-киназы и любых необязательных дополнительных активных средств, одновременно вводимых пациенту.
[0394] Также настоящее изобретение относится к способам уменьшения, лечения и/или профилактики неблагоприятного или нежелаемого действия, связанного с общепринятым лечением, включая в качестве неограничивающих примеров хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Ингибиторы TOR-киназы и другие активные ингредиенты можно вводить пациенту до, в течение или после возникновения неблагоприятного воздействия, связанного с общепринятым лечением.
6.5 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
[0395] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эффективное количество ингибитора TOR-киназы, и композициям, содержащим эффективное количество ингибитора TOR-киназы и фармацевтически приемлемый носитель или транспортер. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, подходят для перорального, парентерального, слизистого, трансдермального или топического введения.
[0396] Ингибиторы TOR-киназы можно вводить пациенту перорально или парентерально в общепринятых формах препаратов, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие составы можно получать обычно применяемыми способами с использованием общепринятых органических или неорганических добавок, таких как эксципиент (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связывающее средство (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), дезинтегрирующее средство (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазочное средство (например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизатор (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующее средство (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода) и парафин основы (например, масло какао, медицинский вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество ингибитора TOR-киназы в фармацевтической композиции может находиться на уровне, осуществляющем желающее действие, например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента в единице дозирования для перорального и парентерального введения.
[0397] Доза ингибитора TOR-киназа для введения пациенту достаточно широко варьирует и может зависеть от решения практикующего работника здравоохранения. В основном ингибиторы TOR-киназы можно вводить пациенту от одного до четырех раз в сутки в дозе приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента, но указанную выше дозу можно подходящим образом варьировать в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. В одном из вариантов осуществления доза составляет приблизительно от 0,01 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела пациента или приблизительно от 0,25 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента. В одном из вариантов осуществления один дозу вводят раз в сутки. В любом из данных случаев количество вводимого ингибитора TOR-киназы будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемый состав и путь введения.
[0398] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания или нарушения, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту приблизительно от 0,375 мг/сутки до приблизительно 750 мг/сутки, приблизительно от 0,75 мг/сутки до приблизительно 375 мг/сутки, приблизительно от 3,75 мг/сутки до приблизительно 75 мг/сутки, приблизительно от 7,5 мг/сутки до приблизительно 55 мг/сутки или приблизительно от 18 мг/сутки до приблизительно 37 мг/сутки ингибитора TOR-киназы.
[0399] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания или нарушения, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту приблизительно от 1 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 10 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 100 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки или приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки ингибитора TOR-киназы. В конкретном варианте осуществления способы, описываемые в настоящем документе, включают введение нуждающемуся в этом пациенту 400 мг/сутки, 600 мг/сутки или 800 мг/сутки ингибитора TOR-киназы.
[0400] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стандартным лекарственным формам, содержащим приблизительно от 1 мг до приблизительно 2000 мг, приблизительно от 1 мг до 200 мг, приблизительно от 35 мг до приблизительно 1400 мг, приблизительно от 125 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 250 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно от 500 мг до приблизительно 1000 мг ингибитора TOR-киназы.
[0401] В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стандартным лекарственным формам, содержащим приблизительно 100 мг или 400 мг ингибитора TOR-киназы.
[0402] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стандартным лекарственным формам, содержащим 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг или 1400 мг ингибитора TOR-киназы.
[0403] Ингибитор TOR-киназы можно вводить один раз, дважды, три, четыре или более раз в сутки.
[0404] Ингибитор TOR-киназы из соображений удобства можно вводить перорально. В одном из вариантов осуществления при пероральном введении ингибитор TOR-киназы вводят с приемом пищи и воды. В другом варианте осуществления ингибитор TOR-киназы диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В другом варианте осуществления при пероральном введении ингибитора TOR-киназы вводят в голодном состоянии.
[0405] Ингибитор TOR-киназы также можно вводить интрадермально, внутримышечно, интраперитонеально, чрескожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, трансдермально, ректально, в слизистые, посредством ингаляции или топически в уши, нос, глаза или кожу. Способ введения зависит от решения практикующего работника здравоохранения и частично может зависеть от участка медицинского состояния.
[0406] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к капсулам, содержащим ингибитор TOR-киназы без дополнительного носителя, эксципиента или транспортера.
[0407] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эффективное количество ингибитора TOR-киназы и фармацевтически приемлемый носитель или транспортер, где фармацевтически приемлемый носитель или транспортер могут содержать эксципиент, разбавитель или их смесь. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эффективное количество ингибитора TOR-киназы и фармацевтически приемлемый носитель или транспортер и одно или несколько средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс. В одном из вариантов осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
[0408] Композиции могут находиться в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и т.п. Композиции можно формулировать так, чтобы они в единице дозирования, которая может представлять собой одну таблетку или капсулу или подходящий объем жидкости, содержали суточную дозу или подходящую часть суточной дозы. В одном из вариантов осуществления растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. В основном, все композиции получают известными в фармацевтической химии способами. Капсулы можно получать, смешивая ингибитор TOR-киназы с подходящим носителем или разбавителем и наполняя подходящее количество смеси в капсулы. Общепринятые носители и разбавители в качестве неограничивающих примеров включают инертные порошковые вещества, такие как крахмал многих различных разновидностей, порошковую целлюлозу, особенно кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, муку злаковых и подобные съедобные порошки.
[0409] Таблетки можно получать посредством прямого прессования, посредством влажного гранулирования или посредством сухого гранулирования. Как правило, их составы включают разбавители, связывающие средства, смазочные средства и дезинтегрирующие средства, а также соединение. Типичные разбавители включают, например, различные разновидности крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия и порошковый сахар. Также пригодные порошковые производные целлюлозы. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция не содержит лактозы. Типичные связывающие средства для таблеток представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и т.п. Также подходят природные и синтетические камеди, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и т.п. Также в качестве связывающих средств могут служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воска.
[0410] Смазочное средство обязательно должно находиться в составе таблетки для предотвращения застревания таблеток и штампованных форм в штампе. Смазочное средство можно выбирать из таких скользящих твердых веществ как тальк, магний и стеарат кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла. Дезинтегрирующие средства для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при смачивании с разрушением таблетки и высвобождением соединения. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и камеди. Более конкретно, можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, измельченную в порошок природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. Для модификации свойств растворения таблеток таблетки можно покрывать сахаром в качестве вкусоароматической добавки и гидроизоляционной добавкой или формирующими пленку защитными средствами. Композиции также можно формулировать в виде жевательных таблеток, например, с использованием в составе таких веществ, как маннит.
[0411] Когда желательно вводить ингибитор TOR-киназы в виде суппозитория, можно использовать типичные основания. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, которое можно модифицировать добавлением воска для небольшого повышения его температуры плавления. В широком применении находятся водорастворимые основы для суппозиториев, в частности содержащие полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
[0412] Посредством подходящего состава действие ингибитора TOR-киназы можно замедлять или продлевать. Например, можно получать медленно растворимые гранулы ингибитора TOR-киназы и помещать в таблетку или капсулу, или использовать в виде имплантируемого устройства с замедленным высвобождением. Технология также включает использование гранул с несколькими различными скоростями растворения и заполнение капсул смесью гранул. Таблетки или капсулы можно покрывать пленкой, противодействующей растворению в прогнозируемый период времени. Также можно получать парентеральные препараты с пролонгированным действием, растворяя или суспендируя ингибитор TOR-киназы в масляных или образующих эмульсии носителях, обеспечивающих его медленное диспергирование в сыворотке.
7. ПРИМЕРЫ
7.1 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
7.1.1 Биохимические анализы
[0413] Анализ TOR посредством HTR-FRET . Ниже приведен пример анализа, который можно использовать для определения ингибирующей TOR-киназу активности тестируемого соединения. TORKi растворяли в DMSO и получали в виде 10 мМ исходных растворов и соответствующим образом разбавляли для экспериментов.
Реагенты получали, как указано ниже:
[0414] "Простой буфер TOR" (используемый для разбавления высокой фракции TOR в глицерине): 10 мМ Tris pH 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1% Tween-20, 1 мМ DTT. В этом буфере разбавляли рекомбинантный фермент TOR Invitrogen (кат. № PR8683A) с получением анализируемой концентрации 0,200 мкг/мл.
[0415] Раствор АТФ/субстрата: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ MnCl2, 50 мМ Hepes, pH 7,4, 50 мМ β-GOP, 250 нМ микроцистин LR, 0,25 мМ ЭДТА, 5 мМ DTT и 3,5 мкг/мл GST-p70S6.
[0416] Раствор реагента для детекции: 50 мМ HEPES, pH 7,4, 0,01% Triton X-100, 0,01% BSA, 0,1 мМ ЭДТА, 12,7 мкг/мл Cy5-αGST Amersham (кат. № PA92002V), 9 нг/мл α-фосфо-p70S6 (Thr389) (моноклональное антитело мыши Cell Signaling № 9206L), 627 нг/мл α-мышиный Lance Eu (Perkin Elmer кат. №AD0077).
[0417] К 20 мкл простого буфера TOR добавляют 0,5 мкл тестируемого соединения в DMSO. Для инициации реакции к 20 мкл раствора простого буфера TOR (контроль) и к раствору соединения, полученному выше, добавляли 5 мкл раствора АТФ/субстрата. Через 60 мин анализ останавливали, добавляя 5 мкл 60 мМ раствора ЭДТА; затем добавляли 10 мкл раствора реагента для детекции и смеси позволяли осаждаться в течение по меньшей мере 2 часов перед считыванием на микроспектрофотометре для чтения планшетов Perkin-Elmer Envision, установленном для детекции TR-FRET LANCE Eu (возбуждение при 320 нм и испускание при 495/520 нм).
[0418] TORKi тестировали в анализе TOR посредством HTR-FRET и выявлено, что они в нем обладают активностью, где определенные соединения продемонстрировали в анализе IC50 ниже 10 мкМ, где некоторые соединения продемонстрировали IC50 от 0,005 нМ до 250 нМ, другие продемонстрировали IC50 от 250 нМ до 500 нМ, другие продемонстрировали IC50 от 500 нМ до 1 мкМ и другие продемонстрировали IC50 от 1 мкМ до 10 мкМ.
[0419] Анализ DNA-PK . Анализы DNA-PK проводили с использованием способов, обеспечиваемых набором для анализа DNA-PK Promega (каталожный № V7870). Фермент DNA-PK приобретали в Promega (кат. № Promega V5811).
[0420] IC50 выбранных TORKi в этом анализе составляет или ожидают, что она будет составлять, менее 10 мкМ, где IC50 некоторых TORKi составляет менее 1 мкМ, а IC50 других составляет менее 0,10 мкМ
7.1.2 Анализы на основе клеток
[0421] Материалы и способы. Клеточные линии и клеточная культура: линии злокачественных клеток легких человека приобретали в American Type Culture Collection (ATCC) и поддерживали в RPMI 1640, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (ЭТС) или специальной средой для культивирования, рекомендованной ATCC. Клетки немелкоклеточного рака легких (панель злокачественных опухолей NSCLC) включали следующие клеточные линии: NCI-H460, NCI-H838, NCI-H1792, NCI-H520, NCI-H1993, NCI-H1944, NCI-H1975, NCI-H1395, A549, NCI-H2122, NCI-H1703, NCI-H1299, NCI-H647, NCI-H358, SK-LU-1, NCI-H1734, NCI-H1693, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H2030, NCI-H1755, Calu-6,Calu-1, SW1573, NCI-H2009, NCI-H441, HOP92, NCI-H2110, NCI-H727, NCI-H1568, Calu-3, NCI-H2228, NCI-H2444, NCI-H1563, NCI-H1650, NCI-H1437, NCI-H650, NCI-H1838, NCI-H2291, NCI-H28 и NCI-H596. Дополнительные клеточные линии, на которых можно тестировать ингибиторы TOR-киназы, включают HT-3, HeLaSF, Hela S3, SKG-IIIa, SiHa, MS751, BOKU, C-33-A, C-4-II, Ca-Ski, DoTc2-4510, ME-180, OMC-1.SW756 и TC-YIK.
[0422] Анализ жизнеспособности клеток. Типичный ингибитор TOR-киназы ("соединение 1") применяли в приведенном ниже биохимическом анализе. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием анализа Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability, доступного в Promega. Этот анализ представляет собой гомогенный способ определения количества жизнеспособных клеток в культуре на основе количественного определения присутствующего аденозинтрифосфата (АТФ), индикатора метаболически активных клеток. Способ гомогенного анализа включает добавление одного реагента (реагент CellTiter-Glo) непосредственно в клетки, культивируемые в дополненной сывороткой среде. Клетки высевали в 96-луночный плоскодонный планшет (номер в каталоге Costar 33595) с плотностями, которые предварительно оптимизировали для каждой клеточной линии. Клетки инкубировали в течение ночи в 5% CO2 при 37°C. На следующие сутки, получали разведения соединения из 30 мМ исходного раствора. Соединение 1 сначала разбавляли в 100% DMSO, а затем разбавляли 1:50 в средах для выращивания. Затем, соединение 1 добавляли в соответствующие лунки при разведении 1:10 (т.е., в каждую лунку в 90 мкл среды для культивирования добавляли десять микролитров (10 мкл) разбавленного соединения 1). Конечное разведение соединения 1 составляло 1:500, что давало конечную концентрацию DMSO в каждой лунке 0,2%. Все концентрации анализировали в трех повторениях. Клетки инкубировали с соединением 1 в 5% CO2 при 37°C в течение 3 суток. После периода инкубации в течение 3 суток, в каждую лунку в течение 2 минут добавляли 100 мкл реагента CellTiter-Glo с перемешиванием и дополнительно инкубировали в течение 10 минут (без перемешивания) при комнатной температуре для стабилизации сигнала. Люминесценцию измеряли на многометочном спектрофотометре для чтения планшетов VICTOR X2. Процент ингибирование роста рассчитывали с использованием контрольного ответа с DMSO в том же планшете в качестве 100% клеточного роста. Средние значения из трех повторений наносили на график с получением значений IC50 с использованием программного обеспечения XLfit, поставляемом IDBS. Формула, используемая для определения IC50 в XLfit представляла собой модель номер 205, в которой для расчета значений IC50 используется 4-параматрическая логистическая модель или сигмоидальная модель дозы-ответа. Все значения IC50 регистрировали как среднее из двух или трех независимых экспериментов.
[0423] Анализ экспрессии белка LKB1. Получали полные лизаты в буфере для радиоактивного анализа иммунопреципитации [10 ммоль/л Tris (pH 7,4), 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л ЭДТА, 1 ммоль/л EGTA, 1 ммоль/л NaF, 20 ммоль/л Na4P2O7, 2 ммоль/л Na3CO4, 0,1% SDS, 0,5% дезоксихолат натрия, 1% Triton X-100, 10% глицерин], содержащем ингибиторы протеаз. Клеточные лизаты, содержащие 50 мкг белка фракционировали на 4-12% гелях Nu-PAGE® и переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Мембрану инкубировали с антителами к LKB1 (№ 3050, Cell Signaling Technology) в течение ночи при 4°C. Мембрану перед инкубацией со вторичными антителами к антителам кролика в течение 1 часа при комнатной температуре три раза отмывали PBS + 0,1% Tween. Мембрану перед сканированием на сканере LI-COR Odyssey® при длинах волн 700 нм и 800 нм отмывали три раза PBS + 0,1% Tween.
[0424] Статистический анализ. Корреляцию между значениями IC50 с различным мутантным статусом оценивали с использованием критерия Вилкоксона, когда количество групп составляло 2, или критерия Крускала-Уоллиса, когда количество групп было более 2. В качестве значимой корреляции принимали значение p<0,05.
[0425] Анализ экспрессии белка фосфо-AMPK T172. Получали полные лизаты в буфере для радиоактивного анализа иммунопреципитации [10 ммоль/л Tris (pH 7,4), 100 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л ЭДТА, 1 ммоль/л EGTA, 1 ммоль/л NaF, 20 ммоль/л Na4P2O7, 2 ммоль/л Na3CO4, 0,1% SDS, 0,5% дезоксихолат натрия, 1% Triton X-100, 10% глицерин], содержащем ингибиторы протеаз. Клеточные лизаты, содержащие 50 мкг белка фракционировали на 4-12% гелях Nu-PAGE® и переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Мембрану инкубировали с антителами к фосфо-AMPK T172 (№ 4188, Cell Signaling Technology, Danvers, MA), антителами к AMPK альфа (№ 2793, Cell Signaling Technology, Danvers, MA) и антителами к β-актину (№ 1978, Sigma-Aldrich, St.Louis, MO) в течение ночи при 4°C. Мембрану перед инкубацией со вторичными антителами к антителам кролика в течение 1 часа при комнатной температуре три раза отмывали PBS + 0,1% Tween. Мембрану перед сканированием на сканере LI-COR Odyssey® при длинах волн 700 нм и 800 нм отмывали три раза PBS + 0,1% Tween. Уровни pAMPK T172, AMPK и актина количественно определяли с использованием программного обеспечения LI-COR Odyssey®. Для статистического анализа по Вилкоксону применяли отношение pAMPK T172 к актину (pAMPK/актин).
[0426] Статистический анализ. Корреляцию между уровнем экспрессии фосфо-AMPK T172 и состоянием уровня экспрессии белка LKB1 оценивали с использованием критерия Вилкоксона. Состояние уровня экспрессии белка LKB1 определяли как "отрицательно" или "положительно" на основе результатов вестерн-блоттинга. Как статистически значимое рассматривали значение p<0,05.
7.1.3 Модели с ксенотрансплантатами
[0427] Образцы опухолей из первичных биоптатов пациентов выращивали у животных с ослабленным иммунитетом с получением моделей на животных, которые могут иметь более близкое сходство с заболеванием человека (например, John et al, Clin. Cancer Res. 17(1): 134-141 (2011); de Plater et al, Br. J. Cancer 103(8): 1192-1200 (2010)). У опухолей, выращиваемых in vivo из биоптатов рака легких пациентов, получают характеристику мутантного статуса LKB1 способами генетического секвенирования. Кроме того, способами вестерн-блоттинга, IHC или IF в этих образцах анализируют экспрессию белка. Для подтверждения того, что модели мутантных по LKB1 опухолей более чувствительны к ингибированию TORK по сравнению с диким типом выбрали четыре из этих моделей злокачественных опухолей на животных, две, экспрессирующих LKB1 дикого типа, и две, экспрессирующих мутантный LKB1. В этих моделях с ксенотрансплантатами, полученных из первичных биоптатов злокачественных опухолей человека, например, биоптатов рака легких тестируют соединение, как описано в настоящем документе (например, соединение 1). Соединения, предоставляемые по настоящему документу демонстрируют или ожидают, что они будут демонстрировать повышенную активность в моделях с ксенотрансплантатами, экспрессирующих мутантный LKB1.
[0428] Варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, не ограничены в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в примерах, которые предназначены для иллюстрации нескольких аспектов описанных вариантов осуществления, и в настоящее описание включены любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными. Фактически, специалистам в данной области в дополнение к вариантам осуществления, представленным и описываемым в настоящем документе, очевидны различные модификации вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе, и они предназначены для включения в объем приложенной формулы изобретения.
[0429] Процитирован ряд ссылок, описания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Claims (25)

1. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса у пациента, страдающего немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимися отсутствием или мутацией гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
2. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающее скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующимися отсутствием или мутацией гена или белка LKB1,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-
метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
3. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент, страдающий немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или рака у пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка LKB1 указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна для лечения указанной немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
4. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента, страдающего немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или злокачественной опухоли пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка LKB1 является прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
5. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения синдром Пейтца-Егерса, включающее скрининг пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему синдромом Пейтца-Егерса, характеризующемуся потерей или мутацией гена или белка LKB1,
где ингибитор TOR-киназы представляет 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
6. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент, страдающий синдромом Пейтца-Егерса, будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанного пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка LKB1 указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна для указанного синдрома Пейтца-Егерса,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
7. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента, страдающего синдромом Пейтца-Егерса, ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанного пациента на отсутствие или мутацию гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка LKB1 является прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4- метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
8. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающее введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы и эффективного количества одного или нескольких средств, которые модулируют уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
9. Фармацевтическая композиция для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса у пациента, имеющего немелкоклеточную карциному легких, рак шейки матки или синдром Пейтца-Егерса, которые характеризуются отсутствием или мутацией гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, содержащая ингибитор TOR-киназы и одно или несколько средств, которые модулируют уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он)
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
10. Набор для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса у пациента, имеющего немелкоклеточную карциному легких, рак шейки матки или синдром Пейтца-Егерса, которые характеризуются отсутствием или мутацией гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, содержащий один или несколько контейнеров, наполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагенты для детекции отсутствия или мутации гена или белка LKB1, отсутствия или мутации гена или белка АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом, и инструкции для детекции отсутствия или мутации гена или белка LKB1, отсутствия или мутации гена или белка АМРК, или их обоих, в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
11. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающее введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся отсутствием или мутацией гена или белка АМРК по сравнению с диким типом,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
12. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающее скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующимися потерей или мутацией гена или белка АМРК,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
13. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент, страдающий немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или злокачественной опухоли пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка АМРК указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна для указанной немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
14. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента, страдающего немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или злокачественной опухоли пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка АМРК является прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
15. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения синдрома Пейтца-Егерса, включающее скрининг пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся отсутствием или мутацией гена или белка АМРК,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
16. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент с синдромом Пейтца-Егерса будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанного пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка АМРК указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна в отношении указанного синдрома Пейтца-Егерса,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
17. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента с синдромом Пейтца-Егерса ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг пациента на отсутствие или мутацию гена или белка АМРК по сравнению с диким типом, где отсутствие или мутация гена или белка АМРК являются прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
18. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающее введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимися пониженным уровнем белка рАМРК, активности АМРК, или ими обоими, по сравнению с диким типом,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
19. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающее скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на пониженный уровень белка рАМРК, активность АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту, страдающему немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующимися пониженным уровнем белка рАМРК, активности АМРК, или ими обоими,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
20. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент, страдающий немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или злокачественной опухоли пациента на сниженный уровень белка рАМРК, активность АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, где пониженный уровень белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна для лечения указанной немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н) -он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
21. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента, страдающего немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанной карциномы или злокачественной опухоли пациента на пониженный уровень белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, где пониженный уровень белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, является прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
22. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для лечения синдрома Пейтца-Егерса, включающее скрининг пациента на пониженный уровень белка рАМРК, активность АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся пониженным уровнем белка рАМРК, активности АМРК, или ими обоими,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
23. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования вероятности того, что пациент с синдром Пейтца-Егерса будет отвечать на терапию ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанного пациента на наличие пониженного уровня белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, где пониженный уровень белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, указывает на повышенную вероятность того, что терапия ингибитором TOR-киназы будет эффективна в отношении синдрома Пейтца-Егерса,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
24. Применение эффективного количества ингибитора TOR-киназы для получения лекарственного средства для прогнозирования терапевтической эффективности лечения пациента с синдром Пейтца-Егерса ингибитором TOR-киназы, включающее скрининг указанного пациента на пониженный уровень белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, где присутствие пониженного уровня белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, является прогностическим фактором терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
25. Набор для лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса у пациента, имеющего немелкоклеточную карциному легких, рак шейки матки или синдром Пейтца-Егерса, которые характеризуются отсутствием или мутацией гена или белка LKB1 по сравнению с диким типом, содержащий один или несколько контейнеров, наполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагенты для детекции пониженного уровня белка рАМРК, активности АМРК, или их обоих, по сравнению с диким типом, в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом и инструкции для детекции пониженного уровня белка рАМРК и/или активности АМРК в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом,
где ингибитор TOR-киназы представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он или 1-этил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер или таутомер.
RU2012137279/15A 2010-02-03 2011-02-03 Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы RU2565034C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30115010P 2010-02-03 2010-02-03
US61/301,150 2010-02-03
US36298210P 2010-07-09 2010-07-09
US61/362,982 2010-07-09
PCT/US2011/023524 WO2011097333A1 (en) 2010-02-03 2011-02-03 Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012137279A RU2012137279A (ru) 2014-03-10
RU2565034C2 true RU2565034C2 (ru) 2015-10-10

Family

ID=44355759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012137279/15A RU2565034C2 (ru) 2010-02-03 2011-02-03 Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9555033B2 (ru)
EP (2) EP2992878A1 (ru)
JP (1) JP6114554B2 (ru)
KR (2) KR20120123513A (ru)
CN (1) CN102821767A (ru)
AR (1) AR080643A1 (ru)
AU (1) AU2011212927B2 (ru)
BR (1) BR112012019459A2 (ru)
CA (1) CA2788678C (ru)
CR (1) CR20120406A (ru)
EC (1) ECSP12012080A (ru)
ES (1) ES2670659T3 (ru)
HK (1) HK1221642A1 (ru)
IL (1) IL221282A (ru)
MX (1) MX2012009030A (ru)
NI (1) NI201200128A (ru)
NZ (1) NZ601581A (ru)
PH (1) PH12020500203A1 (ru)
RU (1) RU2565034C2 (ru)
SG (1) SG183155A1 (ru)
TW (1) TWI578989B (ru)
UA (1) UA110697C2 (ru)
WO (1) WO2011097333A1 (ru)
ZA (1) ZA201305379B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
EP2739751A1 (en) * 2011-08-03 2014-06-11 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
UA115319C2 (uk) 2011-10-19 2017-10-25 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування злоякісної пухлини інгібітором тоr-кінази
CA3125862A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2013103836A2 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer
US9375443B2 (en) * 2012-02-24 2016-06-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Method for treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) by administering a combination of a TOR kinase inhibitor and azacitidine or erlotinib
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
ES2638179T3 (es) 2013-01-16 2017-10-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos
EA030808B1 (ru) 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ
MX2015014590A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
US9937169B2 (en) 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
CA2909625C (en) * 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
EA030726B1 (ru) 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ
CN105339008A (zh) 2013-04-17 2016-02-17 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和n-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的组合疗法
CA2908742C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
MX2015015880A (es) 2013-05-29 2016-05-31 Signal Pharm Llc Composiciones farmaceuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi razin-2(1h)-ona, una forma solida del mismo y metodos de su uso.
KR101602532B1 (ko) 2013-08-29 2016-03-11 경북대학교 산학협력단 위암의 재발 가능성 예측을 위한 정보제공 방법
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
EP3131552B1 (en) 2014-04-16 2020-07-15 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2017520603A (ja) 2014-07-14 2017-07-27 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
KR101720046B1 (ko) * 2014-09-26 2017-03-29 서울대학교산학협력단 광역학 치료용 자기조립형 약학 조성물
KR101765335B1 (ko) * 2014-09-26 2017-08-22 서울대학교산학협력단 암 세포 조영용 ｍｒｉ 조영제 조성물
MX2021001186A (es) 2015-11-20 2022-10-11 Forma Therapeutics Inc Purinonas como inhibidores de proteasa especifica de ubiquitina 1.
EP3558997B1 (en) 2016-12-20 2021-01-27 AstraZeneca AB Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
CN110996955A (zh) 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
RU2646513C1 (ru) * 2017-08-30 2018-03-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения местно-распространенного рака легкого iiв-iiiа стадии
CN109298102B (zh) * 2018-12-03 2021-09-21 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司 一种药物肺部代谢特征的体外评价方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800436B1 (en) * 1997-11-27 2004-10-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnostic method, diagnostic reagent and therapeutic preparation for diseases caused by variation in LKB1 gene

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW274550B (ru) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
WO2000072670A1 (fr) 1999-05-31 2000-12-07 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Animaux rompant le gene lkb1
PE20030968A1 (es) 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2005010174A2 (en) 2003-07-17 2005-02-03 University Of Dundee Methods for use of an lkb1/strad7mo25 complex
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20080194019A1 (en) 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
AU2005289644A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006065703A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
EP1871377A1 (en) 2005-02-25 2008-01-02 Kudos Pharmaceuticals Ltd 2,4-diamino-pyridopyrimidine derivatives and their use as mtor inhibitors
EP1877388A2 (en) 2005-02-25 2008-01-16 Kudos Pharmaceuticals Ltd Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
BRPI0617159B8 (pt) 2005-10-07 2021-05-25 Exelixis Inc compostos de piridopirimidinone inibidores de pi3ka, composições que os contem e processo para preparo
JP5270353B2 (ja) 2005-10-07 2013-08-21 エクセリクシス， インク． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターとその使用方法
CA2624965A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
AU2006318948B2 (en) 2005-11-22 2011-02-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
GB0525081D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US20110034454A1 (en) 2006-01-11 2011-02-10 Allan Paul Dishington Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
DK3421471T3 (da) * 2006-04-25 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd Purin- og deazapurinderivater som farmaceutiske forbindelser
CL2007001165A1 (es) 2006-04-26 2008-01-25 Hoffmann La Roche 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares.
EP2016068A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
CN101484452A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
JP2009537621A (ja) 2006-05-22 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ インドール誘導体
ES2648388T3 (es) 2006-08-23 2018-01-02 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR
US20090270390A1 (en) 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090325954A1 (en) 2006-09-14 2009-12-31 Sam Butterworth 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
JP2010503648A (ja) 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のためのｐｉ３ｋ及びｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−４−（アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン）ピリミジン誘導体
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032072A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
RU2474582C2 (ru) * 2006-10-19 2013-02-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, их композиции и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
BRPI0719112A2 (pt) 2006-11-20 2013-12-10 Novartis Ag Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
WO2009008992A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
WO2009007749A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
US20100227858A1 (en) 2007-07-09 2010-09-09 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN101801962A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
BRPI0814688A2 (pt) 2007-07-09 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
EP2212333A1 (en) 2007-10-16 2010-08-04 Wyeth LLC Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
AU2009205501A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Wyeth Llc 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors, and their syntheses
US20110091574A1 (en) 2008-02-15 2011-04-21 Catholic Healthcare West Treatment of adenocarcinoma expressing lkb1 with mtor inhibitor in combination with cox2 inhibitor
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
NO2477987T3 (ru) 2009-09-14 2018-06-09
JP2013515734A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ポロ様キナーゼの阻害薬としてのプテリジノン
US20110318336A1 (en) 2010-03-29 2011-12-29 George Mason Intellectual Properties, Inc. Identification and Treatment of Aggressive Lung Cancer Tumors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800436B1 (en) * 1997-11-27 2004-10-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnostic method, diagnostic reagent and therapeutic preparation for diseases caused by variation in LKB1 gene

Also Published As

Publication number Publication date
CA2788678C (en) 2019-02-26
EP2531194A1 (en) 2012-12-12
TW201130846A (en) 2011-09-16
US9555033B2 (en) 2017-01-31
UA110697C2 (ru) 2016-02-10
PH12020500203A1 (en) 2021-03-15
SG183155A1 (en) 2012-09-27
EP2992878A1 (en) 2016-03-09
HK1221642A1 (zh) 2017-06-09
JP2013518890A (ja) 2013-05-23
EP2531194B1 (en) 2018-04-18
IL221282A0 (en) 2012-10-31
CR20120406A (es) 2012-10-31
AU2011212927B2 (en) 2014-10-09
CA2788678A1 (en) 2011-08-11
BR112012019459A2 (pt) 2017-10-17
MX2012009030A (es) 2012-09-12
US20110257167A1 (en) 2011-10-20
NZ601581A (en) 2014-03-28
ZA201305379B (en) 2015-08-26
CN102821767A (zh) 2012-12-12
TWI578989B (zh) 2017-04-21
EP2531194A4 (en) 2013-09-25
WO2011097333A1 (en) 2011-08-11
AU2011212927A1 (en) 2012-08-23
ES2670659T3 (es) 2018-05-31
JP6114554B2 (ja) 2017-04-12
KR101942212B1 (ko) 2019-01-24
ECSP12012080A (es) 2012-09-28
AR080643A1 (es) 2012-04-25
IL221282A (en) 2016-12-29
KR20120123513A (ko) 2012-11-08
RU2012137279A (ru) 2014-03-10
NI201200128A (es) 2013-01-18
KR20170116201A (ko) 2017-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2565034C2 (ru) Идентификация мутации lkb1 в качестве прогностического биомаркера чувствительности к ингибиторам tor-киназы
AU2015213353B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
TWI664968B (zh) 使用tor激酶抑制劑之癌症治療
US9557338B2 (en) Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for tor kinase inhibitory activity
TWI583385B (zh) 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療
TWI635862B (zh) 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
JP2014524240A (ja) Ｌｋｂ１の状態についての予測バイオマーカーとしての、遺伝子発現プロファイルの同定
AU2015213400B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190204