CN104870998B - 对作为TOR激酶抑制活性标记的PRAS40、GSK3‑β或P70S6K1的磷酸化抑制 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。

Description

对作为TOR激酶抑制活性标记的PRAS40、GSK3-β或P70S6K1的 磷酸化抑制
本申请要求2012年10月18日提交的美国临时申请号61/715,542的权益，所述美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
1.技术领域
本文提供用于治疗和/或预防可通过抑制患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。
2.发明背景
异常蛋白磷酸化和疾病的原因或后果之间的联系已经得知20多年。因此，蛋白激酶已成为药物靶点一个非常重要群组。见，Cohen,Nat.Rev.Drug Disc.,1:309-315(2002),Grimmiger等人Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956-970(2010)。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上被用于治疗各种各样的疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。见，Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for theTreatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook of ExperimentalPharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶属于催化蛋白质磷酸化并在细胞信号传导中发挥关键作用的一类大而多样的酶家族。根据其靶蛋白，蛋白激酶可施加积极或负面的调节作用。蛋白激酶参与调节细胞功能(例如，但不限于代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡和血管发生)的特定信号传导途径。细胞信号传导的故障已与许多疾病(其中最具特征的包括癌症和糖尿病)相关联。细胞因子对信号转导的调节以及信号分子与原癌基因和抑癌基因的关联得到了很好的证明。同样，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的失调水平之间的关联已被证明。见，例如Sridhar等人Pharm.Res.17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病症也已经与蛋白激酶的调节相关联。Park等人Cell 101(7):777-787(2000)。
蛋白激酶可基于它们靶向的氨基酸的同一性(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)分为几大类。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)(如生长因子)和非受体酪氨酸激酶(如src激酶家族)。还有既靶向酪氨酸又靶向丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此对于各种疾病状态，它们是具有吸引力的治疗干预靶。例如，其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病状况(例如，但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性相关、糖尿病、肥胖和疼痛)相关的细胞过程。
对于癌症治疗来说，蛋白激酶已成为有吸引力的靶。Fabbro等人Pharm.Ther.93:79-98(2002)。已经提出的是，蛋白激酶在人恶性肿瘤进展中的参与可能通过如下发生：(1)基因组重排(例如，慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成型活性激酶活性的突变，如急性髓性白血病和胃肠道肿瘤，(3)通过致癌基因活化或肿瘤抑制功能丧失的激酶活性的反调节，(4)如在EGFR的情况下，通过过表达的激酶活性的反调节以及(5)可以有助于肿瘤表型的进展和维护的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharm.Ther.93:79-98(2002)。
对蛋白激酶途径的复杂性和各种蛋白激酶与激酶途径之间关系和相互作用的复杂性的阐明突出了能够作为对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调制剂、调节剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，仍然需要新的激酶调制剂。
命名为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)，也称为FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白质是2549-氨基酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其已被证明是mTOR/PI3K/Akt途径中调节细胞生长和增殖的最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合体，mTORC1和mTORC2内。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(如替西罗莫司或依维莫司)敏感，mTORC2则主要对雷帕霉素不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。在癌症治疗的临床试验中，几种mTOR抑制剂已经或正在被评估。在2007年，替西罗莫司被批准用于肾细胞癌以及在2009年，依维莫司被批准用于已经对血管内皮生长因子受体抑制剂取得进展的肾细胞癌患者。此外，西罗莫司于1999年被批准用于肾移植排斥反应的预防。这些mTORC1抑制性化合物的有趣但有限的临床成功证明了mTOR抑制剂在癌症和移植排斥反应治疗中的效用，以及既具有mTORC1又具有mTORC2抑制活性的化合物的增加潜力。
由于TOR激酶活性抑制剂的潜在药物应用，需要用于检测和/或测量体内TOR激酶活性的抑制的方法。
本节中对任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
3.发明概述
本文提供用于检测或测量患者体内TOR激酶活性的抑制的方法，包括在将该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量。本文提供的方法被认为在追踪患者体内TOR激酶抑制情况中具有效用。
本文还提供用于确定针对TOR激酶抑制剂至患者的施用的剂量-响应关系的方法，其中所述患者施用有不同剂量的所述TOR激酶抑制剂以及在将每个剂量的该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定每个剂量的所述TOR激酶抑制剂导致的所述患者体内TOR激酶活性抑制的量。
在某些实施方式中，本文提供用于抑制癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)患者的生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的方法，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂以及比较患者的生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量，其中所述生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之后获得的磷酸化PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1相对于所述生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之前获得的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量较少则表示有抑制。
本文还提供用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括对个体进行表达PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的癌症的存在的筛选以及向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的体内磷酸化的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于预测响应于TOR激酶抑制剂疗法的患者的癌症的可能性的方法，包括：对所述患者的生物样本进行PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的存在的筛选，该PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化通过TOR激酶抑制剂得以抑制；其中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1(其磷酸化通过TOR激酶抑制剂得以抑制)的存在表示所述患者的癌症将响应于TOR激酶抑制剂疗法的可能性增加。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
在某些实施方式中，该方法进一步包括预测用TOR激酶抑制剂治疗患者的治疗功效，包括向所述患者施用TOR激酶抑制剂；获得来自所述患者的生物样本；测量所述生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化水平；以及比较所述测量与用所述TOR激酶抑制剂治疗之前来自该患者的对照测量；其中所述生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化相对于该对照测量的减少表示用TOR激酶抑制剂治疗所述患者的治疗功效的增大。
本文还提供用于确定患者是否对TOR激酶抑制剂敏感的方法，包括向所述患者施用所述TOR激酶抑制剂以及在将该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定所述患者体内TOR激酶活性是否被抑制。
本文还提供用于确定用于治疗可通过抑制患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化治疗的癌症的TOR激酶抑制剂的有效量的方法，包括向所述患者施用不同剂量的所述TOR激酶抑制剂以及在将每个剂量的TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定每个剂量的所述TOR激酶抑制剂导致的所述患者体内TOR激酶活性抑制的量。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于检测TOR激酶抑制剂对PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的抑制的试剂盒，包括用于测量PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的试剂和一种或多种TOR激酶抑制剂。
在一些实施方式中，该TOR激酶抑制剂是一种如本文所述的化合物。
可以通过参考发明详述和实施例(其意在举例说明非限制性实施方式)更全面地理解本发明实施方式。
4.附图说明
图1示出如通过抑制途径标记Akt、PRAS40、GSK-3β、p70S6、S6和4-EBP1的磷酸化而测量的化合物1对mTORC1和mTORC2的抑制。雷帕霉素部分地抑制了mTORC1，但没有抑制mTORC2。
5.发明详述
5.1定义
“烷基”基团是具有1至10个碳原子，通常1至8个碳原子，或者在一些实施方式中，1至6个、1至4个或2至6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基和-正-己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲-丁基、-异丁基、-叔-丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基的例子包括，但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)等等。烷基基团可以是被取代或未被取代的。除非另外指明，当说本文所述的烷基基团是“被取代的”时，它们可用如发现于本文中所披露的示例性化合物和实施方式中的那些取代基的任何一种或多种取代基；以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸基；磷化氢；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；氨基甲酸乙酯；肟；羟基胺；烷氧基；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐；异硫氰酸盐；氰酸盐；硫代氰酸盐；氧(═O)；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基取代。
“烯基”基团是具有2至10个碳原子，通常2至8个碳原子，并且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基基团的双键可以是未共轭的或与另一个不饱和基团共轭。烯基基团可以是未被取代或被取代的。
“环烷基”基团是具有可任选地被1至3个烷基基团取代的单环或多个稠合环或桥环的含有3至10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和环烷基基团。在一些实施方式中，该环烷基基团具有3至8个环成员，而在其它实施方式中，环碳原子数的范围从3至5、3至6或3至7。这种环烷基基团包括，通过举例的方式，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或者多环或桥环结构，如金刚烷基等。非饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯等等。环烷基基团可以是被取代或未被取代的。这类被取代的环烷基基团包括，通过举例的方式，环己酮等。
“芳基”基团是具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的含有6至14个碳原子的芳香族碳环基团。在一些实施方式中，芳基基团含有6-14个碳原子，而在其他的实施方式中，在该基团的环部分中含有6至12甚或6至10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是被取代或未被取代的。短语“芳基基团”还包括含有稠合环(如稠合的芳族-脂族环体系)的基团(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”基团是在杂芳环体系中具有一至四个杂原子作为环原子的芳环体系，其中该原子的其余部分是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基含有5至6个环原子，而在其他的实施方式中，在该基团的环部分中含有6至9甚或6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，该杂芳环体系是单环或双环。非限制性的例子包括但不限于基团如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如、异苯并呋喃基-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如、吡咯并吡啶或1H-吡咯并[2,3-B]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如、1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如、氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
“杂环基”是芳族(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中环碳原子的一至四个独立地被来自由O、S和N组成的群组的杂原子取代。在一些实施方式中，杂环基基团包括3至10个环成员，而其他这类基团具有3至5、3至6或3至8个环成员。杂环基也可以与任何环原子(即杂环的任何碳原子或杂原子)上其它基团相结合。杂环基烷基可以被取代或未被取代的。杂环基基团包括不饱和、部分饱和以及饱和的环系，例如(作为举例)，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基团。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些稠环类，例如(作为举例)，苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)和苯并[1,3]二氧代基。该短语还包括含有杂原子(例如，但不限于奎宁环基)的桥连多环系统。杂环基基团的代表性例子包括，但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如、四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃、氧硫杂环己烷、二氧代基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英、二氢二硫酮基、高哌嗪基、喹咛基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英、苯并噁噻英、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基团。代表性被取代的杂环基基团可以被是被单取代或被取代超过一次，例如但不限于用各种取代基(例如下面列出的那些取代基)2-，3-，4-，5-，或6-取代的或二取代的吡啶基或吗啉基基团。
“环烷基烷基”基团是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义。被取代的环烷基烷基基团可以是在该基团的烷基、环烷基或者烷基和环烷基部分被取代的。代表性环烷基烷基基团包括但不限于环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性被取代的环烷基烷基基团可以被单取代或被取代超过一次。
“芳烷基”基团是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上所定义。被取代的芳烷基基团可以是在该基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分被取代的。代表性芳烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基基团以及稠合的(环烷基芳基)烷基基团(如4-乙基-茚满基)。
“杂环烷基”基团是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义。被取代的杂环烷基基团可以是在该基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分被取代的。代表性杂环烷基基团包括但不限于：4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟基”基团是用一种或多种羟基基团取代的如上所述的烷基。
“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“氨基”基团是下式的基团：-NH2。
“烷氨基”基团是下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每个烷基独立地如上文所定义。
“羧基”基团是下式的基团：-C(O)OH。
“氨基羰基”基团是下式的基团：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中每个R#独立地是如本文所定义的被取代的或未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基基团。
“酰氨基”基团是下式的基团：-NHC(O)(R#)或-N(alkyl)C(O)(R#)，其中每个烷基和R#独立地如上所定义。
“烷基磺酰基氨基”基团是下式的基团：-NHSO2(R#)或-N(alkyl)SO2(R#)，其中每个烷基和R#如上所定义。
“尿素“基团是下式的基团：-N(alkyl)C(O)N(R#)2、-N(alkyl)C(O)NH(R#)、–N(alkyl)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中每个烷基和R#独立地如上所定义。
当本文中所描述的除烷基之外的基团被说成是“被取代的”，它们可以用任何一种或多种适当的取代基取代。取代基的说明性例子是那些发现于本文中所披露的示例性化合物和实施方式的取代基，以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羟氧基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦；磷化氢；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；氨基甲酸乙酯；肟；羟基胺；烷氧基；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐；异硫氰酸盐；氰酸盐；硫代氰酸盐；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基氧基；杂环氧基；以及杂环基烷氧基。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备得到的盐。TOR激酶抑制剂的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或从赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体盐的例子因而包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它的为本领域众所周知，见例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science andPractice of Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用以及除非另行指明，术语“包合物”是指包含空隙(例如，通道；所述空隙其内捕获有客体分子(例如，溶剂或水))的晶格或其中TOR激酶抑制剂是客体分子的晶格形式的TOR激酶抑制剂或其盐。
如本文所用以及除非另行指明，术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂的TOR激酶抑制剂或其盐。在一个实施方式中，该溶剂化物是水合物。
如本文所用以及除非另行指明，术语“水合物”是指进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水的TOR激酶抑制剂或其盐。
如本文所用以及除非另行指明，术语“前药”是指一种TOR激酶抑制剂衍生物，其可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是TOR激酶抑制剂。前药的例子包括但不限于TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方式中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯是通过酯化任何存在于分子上的羧酸部分而方便地形成的。前药通常可以使用公知的方法(例如那些由Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery6th ed.(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)和Designand Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic PublishersGmfh)所述的方法)制备。
如本文所用以及除非另行指明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”是指基本上不含该化合物的其它立体异构体的一种立体异构体的TOR激酶抑制剂。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。该TOR激酶抑制剂可以具有手性中心以及可以作为外消旋物、单个对映体或非对映体及其混合物而存在。所有这类异构形式都包括在本文所披露的实施方式中，包括其混合物。立体异构体纯形式的这类TOR激酶抑制剂的用途以及这些形式的混合的用途被包含在本文所披露的实施方式中。例如，包含特定TOR激酶抑制剂的相等或不等量对映异构体的混合物可被用于本文所披露的方法和组合物中。这些异构体可使用诸如手性柱或手性拆分试剂的标准技术被不对称地合成或者拆分。见，例如Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates以及Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应当指出，TOR激酶抑制剂可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方式中，该TOR激酶抑制剂被分离为顺式或反式异构体。在其它实施方式中，该TOR激酶抑制剂是顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指一种化合物彼此平衡的异构形式。异构形式的浓度将取决于发现化合物的环境并且可以因，例如，该化合物是固体抑或是在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可表现出如下的异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
正如本领域技术人员所容易地理解的，各种官能团以及其他结构可以表现出互变异构现象以及该TOR激酶抑制剂的所有互变异构体都在本发明的范围之内。
还应当指出的是，该TOR激酶抑制剂可以在一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)进行放射性同位素示踪，或者可用，如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)进行同位素富集。如本文中所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指原子具有的同位素组成非该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也可以指含有至少一个原子的化合物具有的同位素组成非该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指对于给定的原子所存在的各同位素的量。放射性同位素示踪和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如，癌症和炎症治疗剂、研究试剂，例如结合测定试剂，以及诊断剂，例如，体内成像剂。如本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变体，无论是否是放射性的，旨在被涵盖在本文所提供的实施方式的范围之内。在一些实施方式中，提供该TOR激酶抑制剂的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的TOR激酶抑制剂。
如本文所用，“治疗”是指与紊乱或疾病(例如，癌症或肿瘤综合征)有关的症状的全部或部分缓解；或那些症状进一步进展或恶化的减缓或停止。
本文所用，“预防”是指该疾病或紊乱(例如，癌症)或其症状的发作、复发或扩散的全部或部分的防止。
与TOR激酶抑制剂关联的术语“有效量”是指能够全部或部分地，缓解与癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)相关的症状或者使那些症状的进一步进展或恶化减缓或停止或者在有癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)风险的对象体内预防或提供癌症预防的量。例如含于药物组合物中的该TOR激酶抑制剂的有效量可以处于实现所需效果的水平；例如，用于口服和肠胃外给药的单位剂量中约0.005mg/kg对象体重至约100mg/kg患者体重。对本领域技术人员显而易见的是，可以预期本文所披露的TOR激酶抑制剂的有效量可根据正在治疗的适应症的严重程度而变化。
如本文所用，术语“患者”和“对象”包括动物，包含但不限于动物，例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠；在一个实施方式中，哺乳动物；在另一个实施方式中，人类。在一个实施方式中，“患者”或“对象”是患有本文所提供的疾病(如与TOR激酶相关的疾病)的人类。在另一个实施方式中，“患者”或“对象”是患有本文所提供的疾病(如可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化治疗的癌症)的人类。
如本文所用，“降低的水平”或“抑制”是指与施用TOR激酶抑制剂之前观察到的水平相比，水平的降低。在一个实施方式中，降幅是10％-50％或50％-100％。在一些实施方式中，与施用TOR激酶抑制剂之前相比，降幅是20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％(完全抑制)。
在癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳癌)的情况下，抑制可通过如下进行评估：原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的进展放缓、原发性或继发性肿瘤的发生降低、疾病副作用的严重性放缓或降低、肿瘤生长受阻和肿瘤衰退等等。在极端情况下，完全抑制在本文中被称为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全预防临床上明显的癌症、癌瘤或肿瘤的发作或预防有风险的个体体内癌症、癌瘤或肿瘤的临床前明显阶段的发作。意在为该定义所涵盖的还有预防转化为恶性细胞或阻止或逆转恶变前细胞进展为恶性细胞。这包括对有患癌症、癌瘤或肿瘤风险的那些对象的预防性治疗。
5.2TOR激酶抑制剂
本文所提供的化合物通常被称为TOR激酶抑制剂或“TORKi”。在具体的实施方式中，该TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。在某些实施方式中，本文提供的化合物也是DNA-PK抑制剂或“DNA-PKi”。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
X、Y和Z在各个情况下独立地是N或CR3，其中X、Y和Z的至少一个是N以及X、Y和Z的至少一个是CR3；
-A-B-Q-一起形成–CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R3是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、-NHR4或–N(R4)2；以及
R4在各个情况下独立地是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)NH-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2NH-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)O-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2O-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-C(O)O-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NR3-的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中Y是CR3的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中X和Z是N以及Y是CR3的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中X和Z是N以及Y是CH的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中X和Z是CH以及Y是N的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中Y和Z是CH以及X是N的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中X和Y是CH以及Z是N的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是被取代的芳基(如被取代的苯基)的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是被取代或未被取代的芳基(如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基)的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是被取代或未被取代的杂芳基(如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩)的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代或未被取代的芳基(如被取代或未被取代的苯基)的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-，X和Z是N以及Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基，L是直接键，以及R2是被取代或未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-，X和Z是N以及Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基，L是直接键，以及R2是被取代或未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-，X和Z是N以及Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基，以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-，X和Z是N以及Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基，以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-，X和Z是N以及Y是CH，R1是被取代的苯基，L是直接键，以及R2是被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z均为N以及Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键、R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基，以及R2是用被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z均为N以及Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键，R1是苯基、萘基、茚满基或联苯基，其每个可以可选地用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基的一种或多种取代基取代。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z均为N以及Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键，R1是苯基、萘基或联苯基，其每个可以可选地用一种或多种取代基取代，每种该取代基独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基，卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A是具有独立地选自N、O和S的一个、两个、三个或四个杂原子的5至6元单环杂芳环，该单环杂芳环可以可选地用一种或多种取代基取代，每种该取代基独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中Ri和Rj各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A是具有选自N、O和S的一个、两个、三个或四个杂原子的8至10元双环杂芳环，以及可以可选地用一种、两种或三种取代基取代，每种该取代基独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基，卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中Rk和Rl各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，以及R2是用被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Y均为N以及Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键，R1是被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的杂芳基，以及R2是被取代或未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基或乙酰胺。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Y均为N以及Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键，R1是被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的杂芳基，以及R2是乙酰胺。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X是N以及Y和Z均为CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键，R1是(2,5′-联-1H-苯并咪唑)-5-氨甲酰，以及R2是H。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z中之一是CH以及另一个是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键、R1是未被取代的吡啶，以及R2是H、甲基或被取代的乙基。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z均为N以及Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，R1是H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，以及L是NH。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中X和Z均为N以及Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NR3-，R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基，以及L是NH。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含其中R1是被取代或未被取代的噁唑烷酮的化合物。
在另一个实施方式中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物的一种或多种:1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧代-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-尿素、N-[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧苯基]-尿素、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Ia)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
Y是N或CR3；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R3是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、-NHR4或–N(R4)2；以及
R4在各个情况下独立地是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些其中Y是CH的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中Y是CH，L是直接键，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基，以及R2是用被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Ib)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Ic)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Id)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Id)的杂芳基化合物是那些其中R2是H的化合物。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Ie)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(If)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是甲基或乙基被取代的用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(If)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(Ig)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
L是直接键、NH或O；
R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基或者被取代或未被取代的萘基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的噻吩。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些其中R1是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是被取代的C1-8烷基的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是用被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些其中R2是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是未被取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是用选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基的一种或多种取代基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方式中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的芳基以及R2是被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基。
代表性式(I)的TOR激酶抑制剂包含来自表A的化合物。
表A.
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟代苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟代苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟代苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯代苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟代苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟代甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
甲基4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苄腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苄腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟代甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉[4,5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环-己烷氨甲酰；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷氨甲酰；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟代吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷氨甲酰；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷氨甲酰；以及
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(II)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-或-C(R2)＝CHNH-；
L是直接键、NH或O；
R2是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R3以及R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C＝N-。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-C(R2)＝CHNH-。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些其中L是直接键的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-以及R1是被取代的芳基，如苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-以及R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-以及R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是未被取代的C1-8烷基，如未被取代的甲基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环己基或者被取代或未被取代的环庚基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的杂环烷基，如被取代的哌啶。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R3以及R4是H。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-以及R2是未被取代的芳基，如未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶，以及R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶，R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，以及R3以及R4是H。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，L是直接键，R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶，R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，以及R3以及R4是H。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，以及R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，以及R3以及R4是H。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，L是直接键，R1是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基，以及R3以及R4是H。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的杂芳基，L是直接键以及R2是被取代或未被取代的C1-8烷基或者被取代或未被取代的环烷基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1是被取代或未被取代的芳基，L是直接键以及R2是被取代或未被取代的C1-8烷基或者被取代或未被取代的环烷基。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包含8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯甲基-2-(4-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二氨甲酰、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟代甲基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟代甲基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-氨甲酰。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中R2是被取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中R2是被取代或未被取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方式中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包含(2′R)-2′-脱氧-2′-氟代-2′-C-甲基核苷。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(IIa)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R3以及R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是未被取代的C1-8烷基，如未被取代的甲基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环己基或者被取代或未被取代的环庚基。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的杂环烷基，如被取代的哌啶。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是那些其中R3以及R4是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包含8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-氨甲酰、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯甲基-2-(4-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二氨甲酰或2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中R2是被取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中R2是被取代或未被取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方式中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包含(2′R)-2′-脱氧-2′-氟代-2′-C-甲基核苷。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(IIb)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
是–C(R2)＝CH-NH-或–N(R2)-CH＝N-；
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R3以及R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是未被取代的C1-8烷基，如未被取代的甲基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环己基或者被取代或未被取代的环庚基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的杂环烷基，如被取代的哌啶。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些其中R3以及R4是H的抑制剂。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中是–C(R2)＝CH-NH-以及R2是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中是–N(R2)-CH＝N-以及R2是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如苯基，以及R2是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二氨甲酰、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟代甲基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟代甲基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二氨甲酰、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-氨甲酰或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-氨甲酰。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是被取代的环丁基。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是被取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中当是-C(R2)＝CH-NH-时R2是被取代的嘧啶。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是被取代的环氧丙烷。
在另一个实施方式中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包含如下化合物：其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是被取代的环戊基或杂环戊基。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(IIc)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R3以及R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是未被取代的C1-8烷基，如未被取代的甲基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环己基或者被取代或未被取代的环庚基。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的杂环烷基，如被取代的哌啶。
在另一个实施方式中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是那些其中R3以及R4是H的抑制剂。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(IId)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环烷基；以及
R3以及R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代的芳基，如被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的杂芳基，如被取代或未被取代的吡啶、被取代或未被取代的吲哚或者被取代或未被取代的喹啉。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R1是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环戊基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的C1-8烷基，如–CH2C6H5。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是未被取代的C1-8烷基，如未被取代的甲基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的芳基，如被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的芳基，如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代或未被取代的环烷基，如被取代或未被取代的环己基或者被取代或未被取代的环庚基。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些如下的抑制剂：其中R2是被取代的杂环烷基，如被取代的哌啶。
在另一个实施方式中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是那些其中R3以及R4是H的抑制剂。
代表性式(II)的TOR激酶抑制剂包含来自表B的化合物。
表B.
9-苯甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-氯代吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
N,N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻-甲苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氯代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,6-二氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-环戊基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-苯甲基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,4-二氯代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(3-氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(5-氟代吡啶-3-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；苯甲基4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸酯；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟代甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-氨甲酰；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-氨甲酰；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基羧基-酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-氨甲酰；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基氨甲酰；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-9H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
甲基4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸酯；
2-(2-氯代-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；甲基3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,5-二氯代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-羧基酰胺；
9-(2,6-二氯代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,3-二氯代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基-酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基-酰胺；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-氟代-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基-酰胺；
2-(2-氟代-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基-酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,4-二氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(4-氯代-2-氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氯代苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟代甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(3-氯代-2-氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氟代-3-三氟代甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,3,4-三氟代苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-[3-(乙酰氨基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-羧基-酰胺；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-[3-(二氟代甲基)苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧基-酰胺；
2-[5-(二氟代甲基)-2-氟代苯基]-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟代苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟代甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(5-氯代吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(S)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-氯代吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(R)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(S)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟代苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟代甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-甲氧苯基)-2-(2-(甲基硫代)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氟代-3-甲氧苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氟代-5-甲氧苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(2-氟代-4-甲氧苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰；以及
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-氨甲酰，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(III)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳烷基或者被取代或未被取代的环烷基烷基；
R3以及R4各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的环烷基烷基；或R3以及R4，连同结合它们的原子，形成被取代或未被取代的环烷基或者被取代或未被取代的杂环基；
或者R2以及R3和R4之一，连同结合它们的原子，形成被取代或未被取代的杂环，
其中在某些实施方式中，该TOR激酶抑制剂不包含如下描述的化合物，即：
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或者
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在一个实施方式中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，每种可选地是被取代的。在一些实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基(例如，甲基)、被取代或未被取代的杂环(例如，被取代或未被取代的三唑基或吡唑基)、卤素(例如，氟)、氨羰基、氰基、羟基烷基(例如，羟基丙基)以及羟基的一种或多种取代基取代的苯基。在其他实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的杂环(例如，被取代或未被取代的三唑基)、卤素、氨羰基、氰基、羟基烷基、-OR以及-NR2的一种或多种取代基取代的吡啶基，其中每个R独立地是H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。在仍然其他实施方式中，R1是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，每种可选地用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基以及-NR2的一种或多种取代基取代，其中每个R独立地是H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在各个情况下独立地为被取代或未被取代的C1-4烷基、卤素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；以及n是0-3。本领域技术人员应当理解的是，任何取代基R'可以被结合到稠环系统中任何环的任何合适的原子。本领域技术人员还应当理解的是，R1的连接键(由切分为二的波浪线表示)可以被结合到稠环系统中任何环的任何原子。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基；R’在各个情况下独立地为被取代或未被取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；以及n是0-3。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环、被取代或未被取代的C1-4烷基-杂环、被取代或未被取代的C1-4烷基-芳基或者被取代或未被取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每种可选地是被取代的。
在其他实施方式中，R2是H，C1-4烷基，(C1-4烷基)(OR)，
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在各个情况下独立地为H，-OR，氰基或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；以及p是0-3。
在一些这类实施方式中，R2是H，C1-4烷基，(C1-4烷基)(OR)，
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-2烷基；R’在各个情况下独立地为H、-OR、氰基或被取代或未被取代的C1-2烷基；以及p是0-1。
在式(III)的化合物的一些其他实施方式，R2以及R3和R4之一连同结合它们的原子形成被取代或未被取代的杂环基。例如，在一些实施方式中，式(III)的化合物是
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基；R”是H、OR或者被取代或未被取代的C1-4烷基；以及R1如本文所定义。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，R3和R4均为H。在其他实施方式中，R3和R4之一是H以及另一个不是H。在仍然其他实施方式中，R3和R4之一是C1-4烷基(例如，甲基)以及另一个是H。在仍然其他实施方式中，R3和R4均为C1-4烷基(例如，甲基)。
在如上所述的一些这类实施方式中，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，每种可选地是被取代的。在一些实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的杂环、卤素、氨羰基、氰基、羟基烷基和羟基一种或多种取代基取代的苯基。在其他实施方式中，R1是用独立地选自氰基、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的杂环、羟基烷基、卤素、氨羰基、-OR以及-NR2的一种或多种取代基取代的吡啶基，其中每个R独立地是H或被取代或未被取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1是可选地用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基以及-NR2的一种或多种取代基取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其中R独立地是H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(III)的化合物具有本文阐明的R1基团和本文阐明的R2基团。
在式(III)的化合物的一些实施方式中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合达至少约50％。在合适的测定系统中，式(III)的化合物可能显示是如上激酶的抑制剂。
代表性式(III)的TOR激酶抑制剂包含来自表C的化合物。
表C.
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苄腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟代-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺旋[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺旋[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺旋[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺旋[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺旋[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基氰基吡啶；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶o[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟代甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟代甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟代甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；以及
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药。
在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂包含具有如下式(IV)的化合物：
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药，其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环或者被取代或未被取代的杂环烷基；
R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳烷基或者被取代或未被取代的环烷基烷基；
R3是H或者被取代或未被取代的C1-8烷基，
其中在某些实施方式中，该TOR激酶抑制剂不包含如下描述的7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮：
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，每种可选地是被取代的。在一些实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基(例如，甲基)、被取代或未被取代的杂环(例如，被取代或未被取代的三唑基或吡唑基)、氨羰基、卤素(例如，氟)、氰基、羟基烷基和羟基的一种或多种取代基取代的苯基。在其他实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基(例如，甲基)、被取代或未被取代的杂环(例如，被取代或未被取代的三唑基)、卤素、氨羰基、氰基、羟基烷基(例如，羟基丙基)、-OR以及-NR2的一种或多种取代基取代的吡啶基，其中每个R独立地是H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1是可选地用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基以及-NR2的一种或多种取代基取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其中R独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1是
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在各个情况下独立地为被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)、卤素(例如、氟代)、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；以及n是0-3。本领域技术人员应当理解的是，任何取代基R’可以被结合到稠环系统中任何环的任何合适的原子。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R1是
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基；R’在各个情况下独立地为被取代或未被取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m是0-3；以及n是0-3。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的C1-4烷基-杂环基、被取代或未被取代的C1-4烷基-芳基或者被取代或未被取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，每种可选地是被取代的。
在其他实施方式中，R2是H，C1-4烷基，(C1-4烷基)(OR)，
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在各个情况下独立地为H、-OR、氰基或者被取代或未被取代的C1-4烷基(例如，甲基)；以及p是0-3。
在式(IV)的化合物的其他实施方式中，R2是H，C1-4烷基，(C1-4烷基)(OR)，
其中R在各个情况下独立地为H或者被取代或未被取代的C1-2烷基；R’在各个情况下独立地为H、-OR、氰基或被取代或未被取代的C1-2烷基；以及p是0-1。
在式(IV)的化合物的其他实施方式中，R3是H。
在本文所述的一些这类实施方式中，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。例如，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶,吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，每种可选地是被取代的。在一些实施方式中，R1是用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的杂环、氨羰基、卤素、氰基、羟基烷基以及羟基的一种或多种取代基取代的苯基。在其他实施方式中，R1是用独立地选自C1-8烷基、被取代或未被取代的杂环、卤素、氨羰基、氰基、羟基烷基、-OR以及-NR2的一种或多种取代基取代的吡啶基，其中每个R独立地是H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。在仍然其他实施方式中，R1是可选地用独立地选自被取代或未被取代的C1-8烷基以及-NR2的一种或多种取代基取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其中R独立地为H或者被取代或未被取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(IV)的化合物具有本文阐明的R1基团和本文阐明的R2基团。
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合达至少约50％。在合适的测定系统中，式(IV)的化合物可能显示是如上激酶的抑制剂。
代表性式(IV)的TOR激酶抑制剂包含来自表D化合物。
表D.
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苄腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苄腈；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟代-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟代-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟代-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟代-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟代甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟代甲基)苯甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；以及
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体以及前药。
5.3制造TOR激酶抑制剂的方法
该TOR激酶抑制剂可以通过标准、公知的合成方法获得，见，例如，March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure,4th ed.,1992。可用于制备式(III)的化合物及其中间体的起始原料是可商购的或可以用已知的合成方法和试剂由可商购的原料制备。
用于制备式(I)的化合物的具体方法被披露于发布于2011年7月19日的美国专利号7,981,893，其以引用方式被整体并入本文。用于制备式(II)的化合物的具体方法被披露于发布于2011年6月28日的美国专利号7,968,556，其以引用方式被整体并入本文。用于制备式(III)和(IV)的化合物的具体方法被披露于申请日为2009年10月26日的美国公开号2010/0216781和申请日为2010年10月25日的美国公开号2011/0137028，其以引用方式被整体并入本文。
5.4使用方法
本文提供用于检测或测量患者体内TOR激酶活性的抑制的方法，包括在将该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量。在一个实施方式中，PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量使用流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学(IHC)、Meso Scale Discovery()测定法、western印迹法、免疫荧光法或技术测得。本文提供的方法被认为在追踪患者体内TOR激酶抑制情况中具有效用。在某些实施方式中，该患者因本文提供的疾病或紊乱而接受治疗。
本文还提供用于确定针对TOR激酶抑制剂至患者的施用的剂量-响应关系的方法，其中所述患者施用有不同剂量的所述TOR激酶抑制剂以及在将每个剂量的该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定每个剂量的所述TOR激酶抑制剂导致的所述患者体内TOR激酶活性抑制的量。
在一个实施方式中，本文提供用于抑制癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的方法，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在一些这类实施方式中，对该患者的生物样本中，如在循环血液和/或肿瘤细胞、皮肤活检和/或肿瘤活检或抽吸物中的磷酸化抑制进行评估。在这类实施方式中，磷酸化抑制的量通过比较施用该TOR激酶抑制剂之前和之后的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量进行评估。在某些实施方式中，该患者因本文提供的疾病或紊乱而接受治疗。
在某些实施方式中，本文提供用于测量癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化抑制的方法，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂、测量所述患者体内磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量，以及将磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量与施用有效量的TOR激酶抑制剂之前所述患者的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量进行比较。在某些实施方式中，该患者因本文提供的疾病或紊乱而接受治疗。
在某些实施方式中，本文提供用于测量癌症(例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌)患者的生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化抑制的方法，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂以及比较患者的生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量，其中所述生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之后获得的磷酸化PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1相对于所述生物样本中在施用所述TOR激酶抑制剂之前获得的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量较少则表示有抑制。在某些实施方式中，该患者因本文提供的疾病或紊乱而接受治疗。
本文提供用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的方法，包括对个体进行表达PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的癌症的存在的筛选以及向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的体内磷酸化的方法，包括向患有可通过抑制PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于预测响应于TOR激酶抑制剂疗法的患者的癌症的可能性的方法，包括：对所述患者的生物样本进行PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的存在的筛选，该PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化通过TOR激酶抑制剂得以抑制；其中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1(其磷酸化通过TOR激酶抑制剂得以抑制)的存在表示所述患者的癌症将响应于TOR激酶抑制剂疗法的可能性增加。在某些实施方式中，本文提供的方法进一步包括对预测具有响应于TOR激酶抑制剂疗法的增加可能性的患者进行治疗，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，该患者患有癌症。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
可以通过各种方法，包括流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学(IHC)、Meso Scale Discovery测定法、western印迹法、免疫荧光法和技术对血液、皮肤、肿瘤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1磷酸化的抑制进行测量。在某些实施方式中，本文提供的方法包括使用一种或多种这些方法测量PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1磷酸化的抑制。
在某些实施方式中，该方法进一步包括预测用TOR激酶抑制剂治疗患者的治疗功效，包括向所述患者施用TOR激酶抑制剂；获得来自所述患者的生物样本；测量所述生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化水平；以及比较所述测量与用所述TOR激酶抑制剂治疗之前来自该患者的对照测量；其中所述生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化相对于该对照测量的减少表示用TOR激酶抑制剂治疗所述患者的治疗功效的增大。在某些实施方式中，该患者因本文提供的疾病或紊乱而接受治疗，以及使用所述方法预测和/或确定所述治疗的功效。
本文还提供用于确定患者是否对TOR激酶抑制剂敏感的方法，包括向所述患者施用所述TOR激酶抑制剂以及在将该TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定所述患者体内TOR激酶活性是否被抑制。在某些实施方式中，本文提供的方法进一步包括确定对TOR激酶抑制剂敏感的患者进行治疗，包括向所述患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，该患者患有癌症。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
本文还提供用于确定用于治疗可通过抑制患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化治疗的癌症的TOR激酶抑制剂的有效量的方法，包括向所述患者施用不同剂量的所述TOR激酶抑制剂以及在将每个剂量的TOR激酶抑制剂施用至所述患者之前和之后，通过测量来自所述患者的生物样本(例如外周血样本)中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量来确定每个剂量的所述TOR激酶抑制剂导致的所述患者体内TOR激酶活性抑制的量。在某些实施方式中，本文提供的方法进一步包括确定对患者进行治疗，包括向所述患者施用所述有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，该患者患有癌症。在某些这类实施方式中，该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
在某些实施方式中，本文提供的方法基于来自癌症患者的生物样本中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的水平与磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的参考水平或者对照样本中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的水平的比较。磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1水平被用于确定或预测，例如，用TOR激酶抑制剂的患者治疗的响应的可能性。
本文还提供用于检测TOR激酶抑制剂对PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的抑制的试剂盒，包括用于测量PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的试剂和一种或多种TOR激酶抑制剂。
在一些实施方式中，该TOR激酶抑制剂是一种如本文所述的化合物。在一些实施方式中，该TOR激酶抑制剂是本文所述的化合物。在一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂是化合物1(本文阐述的具有分子式C21H27N5O3的TOR激酶抑制剂)。在一个实施方式中，化合物1是7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并-[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在本文所述的方法和组合物中TOR激酶抑制剂可以与其它药理学活性化合物(“第二活性剂”)进行组合。据信，某些组合可以在特定类型的疾病或紊乱以及与这类疾病或紊乱相关的病症和症状的治疗中起作用。TOR激酶抑制剂也可以起作用，以减轻与某些第二活性剂相关的副作用，反之亦然。
一种或多种第二活性成分或试剂可以被用于本文所述的方法和组合物中。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。
TOR激酶抑制剂和一种或多种第二活性剂至患者的施用可以通过相同或不同给药途径同时或依次发生。被采用于特定活性剂的特定给药途径的适用性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服，而在进入血流之前不分解)和正在治疗的疾病。TOR激酶抑制剂的优选给药途径是口服。本发明第二活性剂或成分的优选给药途径为本领域普通技术人员所熟知。见，例如，Physicians’Desk Reference,1755-1760(56th ed.,2002)。
在一个实施方式中，第二活性剂通过静脉内或皮下按从约1至约1000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg或从约50至约200mg的量每日施用一次或两次。第二活性剂的具体量将取决于所用的具体试剂、正在治疗或管制的疾病类型、疾病的严重性和阶段，以及TOR激酶抑制剂和同时被施用至该患者的任何任选的附加活性剂的量。
本文进一步提供减少、治疗和/或预防与常规疗法相关的不良或不需要的作用的方法，包括但不限于，手术、化疗、放射疗法、激素疗法、生物疗法以及免疫疗法。TOR激酶抑制剂和其它活性成分可以在与常规疗法相关的副作用发生之前、期间或之后被施用至患者。
5.5药物组合物和给药途径
本文提供包括有效量的TOR激酶抑制剂的组合物和包括有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物适于口服、肠胃外、粘膜、透皮或局部给药。
该TOR激酶抑制剂可以以常规制剂形式，如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉末、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬液和糖浆经口服或肠胃外给药至患者。合适的制剂可以通过通常采用的方法，使用常规的、有机或无机添加剂，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘粉)、防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(如水)、并且基蜡(如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)来制备。该药物组合物中的该TOR激酶抑制剂的有效量可以具有将实现所需效果的水平；例如，对口服和肠胃外给药来说，单位剂量内约0.005mg/kg患者的体重至约10mg/kg患者的体重。
待施用到患者的TOR激酶抑制剂的剂量是相当广泛多变的以及可以取决于保健医师的判断。一般说来，TOR激酶抑制剂可以按约0.005mg/kg患者的体重到约10mg/kg患者的体重的剂量每日施用至患者1到4次，但是上述剂量可以根据患者的年龄、体重和医学条件以及施用的类型而进行合理变化。在一个实施方式中，该剂量为约0.01mg/kg患者的体重到约5mg/kg患者的体重；约0.05mg/kg患者的体重到约1mg/kg患者的体重；约0.1mg/kg患者的体重到约0.75mg/kg患者的体重或约0.25mg/kg患者的体重到约0.5mg/kg患者的体重。在一个实施方式中，每天给定一个剂量。在另一个实施方式中，每天给定两个剂量。在任何给定的情况下，所施用的TOR激酶抑制剂的量将取决于诸如活性成分的溶解度、所使用的制剂和给药途径等因素。
在另一个实施方式中，本文提供用于一种疾病或紊乱的治疗或预防的方法，包括向有这类需要的患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的TOR激酶抑制剂。在具体的实施方式中，本文披露的方法包括向有这类需要的患者施用15mg/天、30mg/天、45mg/天或60mg/天的TOR激酶抑制剂。在另一个实施方式中，本文披露的方法包括向有这类需要的患者施用0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或40mg/天的TOR激酶抑制剂。
在另一个实施方式中，本文提供用于一种疾病或紊乱的治疗或预防的方法，包括向有这类需要的患者施用约0.1mg/天至约1200mg/天、约1mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/day的TOR激酶抑制剂。在具体的实施方式中，本文披露的方法包括向有这类需要的患者施用0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/day的TOR激酶抑制剂。
在另一个实施方式中，本文提供包括介于约0.1mg和约2000mg、约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg之间的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在另一个实施方式中，本文提供包括约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在另一个实施方式中，本文提供包括0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。在具体的实施方式中，本文提供包括10mg、15mg、20mg、30mg、45mg或60mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
TOR激酶抑制剂可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。
为方便起见，TOR激酶抑制剂可以口服。在一个实施方式中，当口服时，TOR激酶抑制剂与膳食和水一起施用。在另一个实施方式中，该TOR激酶抑制剂分散在水或果汁(如苹果汁或橙汁)中并作为悬浮液口服。在另一个实施方式中，当口服时，TOR激酶抑制剂在禁食状态中施用。
该TOR激酶抑制剂还可以皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部给药至耳、鼻、眼或皮肤。给药方式留给保健医师判断并且可以部分地取决于医疗条件的场所。
在一个实施方式中，本文提供包含TOR激酶抑制剂而没有附加载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
在另一个实施方式中，本文提供包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方式中，该组合物是药物组合物。
该组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬液等形式。组合物可被制成在剂量单位中包含每日剂量或每日剂量的方便部分，该剂量单位可以是单个片剂或胶囊或方便体积的液体。在一个实施方式中，该溶液是由水溶性的盐，例如盐酸盐制备的。在一般情况下，所有的组合物都根据药物化学中已知的方法制备。胶囊可以通过将TOR激酶抑制剂与合适的载体或稀释剂混合并在胶囊中装入适当量的混合物来制备。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，如很多不同种类的淀粉；粉状纤维素，特别是结晶和微晶纤维素；糖，例如果糖、甘露糖醇和蔗糖；谷物面粉和类似的可食性粉末。
片剂可以通过直接压缩、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备。它们的配方中通常掺有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一个实施方式中，该药物组合物是不含乳糖的。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶和糖类(如乳糖、果糖、葡萄糖)等的物质。天然和合成胶也是方便的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以作为粘合剂。
在片剂制剂中，润滑剂可能是需要的，以防止片剂和冲头粘在冲模中。该润滑剂可以选自诸如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙等光滑的固体、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是润湿时膨胀以使片剂破裂并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更具体地，可以使用例如，玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。片剂可以涂有糖作为调味剂和密封剂；或者涂有成膜保护剂以使该片剂的溶出性改性。该组合物也可以例如，通过在制剂中使用诸如甘露糖醇的物质而配制成可咀嚼的片剂。
当需要将TOR激酶抑制剂作为栓剂施用时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡来改性以稍微提高其熔点。包括特别是，各种分子量的聚乙二醇的水混溶的栓剂基质被广泛使用。
该TOR激酶抑制剂的效果可以通过适当的配方得以延迟或延长。例如，该TOR激酶抑制剂的慢溶颗粒可以被制备并掺入片剂或胶囊；或者作为缓释可植入装置。该技术还包括制造几种不同溶解速率的颗粒并用该颗粒的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可涂覆有抗溶解达一段预测的时间的膜。即使肠胃外制剂也可以通过将该TOR激酶抑制剂溶解或悬浮在使其在血清中缓慢分散的油或乳化的溶媒中而被制成长效的。
试剂盒
本文提供试剂盒，其包括TOR激酶抑制剂和用于测量患者体内PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的抑制量的装置。在某些实施方式中，该试剂盒包括用于测量患者的循环血液或肿瘤细胞和/或皮肤活检或肿瘤活检/抽吸物中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的抑制的装置。在某些实施方式中，本文提供试剂盒，其包括TOR激酶抑制剂和用于如通过比较该TOR激酶抑制剂施用之前、期间和/或之后磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量而评估的，测量磷酸化的抑制量的装置。在某些实施方式中，该患者患有癌症，例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
可以通过各种方法，包括流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学(IHC)对血液、皮肤、肿瘤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1磷酸化的抑制进行测量。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括用于治疗或预防癌症，例如前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌的有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括具有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包含化合物1。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒进一步包括，例如关于施用TOR激酶抑制剂和/或监测对TOR激酶抑制剂的施用有响应的患者的使用说明书。
实施例
生物实施例
生化测定
细胞裂解液中磷酸化的p70S6K(T389)的测定.生物标记检测测定提供一种用于测量单一小体积样本内的蛋白质靶的总水平和磷酸化的水平的快速和方便的方法。在测定中，于每个孔中将特定蛋白靶的抗体涂覆在一个电极(或光点)上。在一个或多个孵育期的过程中，将样本(细胞裂解物)加入到孔中，该孔具有含有用电化学发光(ECL)化合物，MSD SULFOTAGTM标记物标记的检测抗体的溶液。存在于该样本中的全部蛋白质结合固定于工作电极表面上的捕获抗体；结合的磷酸化的p70S6K募集的经标记的检测抗体构成夹心结构。添加为ECL提供适当的化学环境的MSD读数缓冲液并使用MSD SECTORTM成像仪读取板。在SECTOR成像仪内部，将电压施加到使结合到电极表面的标记物发射光的电极板。仪器测量所发射的光的强度以得到样本中存在的磷酸化的蛋白质的量的定量测量值。
细胞处理.针对每个细胞系，在96孔平底板中按所要求的密度将细胞制成板以及允许该细胞平衡过夜。次日，于37℃，5％CO2中，用各种浓度的化合物1将细胞处理一小时。孵育期后，用吸气器小心去除培养基。将该板置于冰上并将50μL 1X的Tris裂解缓冲液加入到各孔中。于4℃将该板放置在振荡器上一小时，以裂解细胞。届时，于-80℃冷冻该板用于以后的分析或如下所述立即进行磷蛋白测定。为监测测定间的变异性，将所有板之间的化合物1进行比较作为参考标准。
测定方案.于室温下通过振荡用150μL MSD阻断缓冲液孵育测定板一小时。用Tris洗涤缓冲液将该板洗涤3次。然后将35μL细胞裂解物加入到孔中并于室温下通过振荡孵育一小时。将溶液从孔中除去并用洗涤缓冲液将板洗涤3次。然后于室温下通过振荡将25μL适当的抗体溶液孵育一小时。将溶液从孔中除去并用洗涤缓冲液将板洗涤3次。然后将150μL的1X MSD读数缓冲液加入每孔中。在SECTOR成像仪板读数器上读取板。
磷酸化的GSK3β(S9)、磷酸化的PRAS40(T246)和磷酸化的4E-BP1(T46)的测定和化 合物1或雷帕霉素的作用.多路复用的Luminex测定形式之所以不同于传统的酶联免疫吸附测定(ELISA)是因为多路复用捕获抗体附着于聚苯乙烯珠而ELISA捕获抗体附着于微板孔。基于悬浮液珠的技术的使用实现了Luminex测定的复用功能。技术使用5.6μM聚苯乙烯微球，其内部用不同强度的红色和红外荧光团染色。每个珠被赋予唯一的号码或珠区域，使一个珠与另一珠区分开来。使用96孔微孔板形式，可以将共价结合到不同的特异性抗体的珠混合在相同的测定中。夹心结构免疫测定完成时，可以通过双激光器在一列中，使用Luminex 100TM或Luminex 200检测系统，读取珠，以对每种分析物进行分类和定量。所用的的Akt-Pathway Phospho 5-plex试剂盒是定制的并且包括同时测量磷酸化的GSK3β(S9)、磷酸化的PRAS40(T246)以及磷酸化的4E-BPl(T46)的能力。
细胞处理和测定方案.按所要求的密度将细胞制成板。于37℃在5％CO2中，用各种浓度的化合物1或雷帕霉素将细胞处理1小时。按与增殖测定相同的浓度使用化合物1和雷帕霉素。对于细胞增殖测定，在PC3细胞测定中包括参考标准以及磷酸化的GSK3β(S9)测定的变异系数为37.8％(n＝30)，磷酸化的PRAS40(T246)的为27.8％(n＝30)以及磷酸化的4E-BP1(T46)为13.5％(n＝4)。对于GSK3β、PRAS40和4E-BP1磷酸化测定中的三种细胞系(HCT-116、MDA-MB-231和HT29)，在最后10分钟孵育期间使用了IGF-I刺激(500ng/mL，重组人IGF-I)。将培养基从孔中吸出并将板置于冰上。然后将35μL裂解缓冲液加入到每个孔中并在冰上孵育至少30分钟。在孵育期间，准备每个磷蛋白的标准曲线。将所提供的标准进行了重组并根据制造商的说明制备连续稀释液。在细胞裂解步骤的最后，将36μL裂解物转移到V形底板并于4℃以2000rpm旋转5分钟。在这段时间制备1X的Luminex珠溶液和1X检测器抗体溶液。将1X珠溶液涡旋并将25μL加入到黑圆底板的每孔中。然后将50μL 1X检测器抗体加入到各孔中。将五十微升(50μL)所制备的标准物加入到指定的孔中。然后将25μL测定稀释剂加入为经化合物处理的细胞裂解物指定的各个孔中。在旋转结束时，将25μL细胞裂解物加入到黑色测定板的相应孔中。测定板覆盖有白板盖并于室温下在定轨摇床上孵育3小时。
在第一孵育结束之前大约10-15分钟，根据供应商的方案制备次级抗体溶液。将被提供作为10X浓缩物的山羊抗兔R-藻红蛋白的红色荧光蛋白(RPE)稀释以生成1X山羊抗兔RPE库。用200μL的1X工作洗涤溶液将96孔过滤板进行预湿。在3小时的孵育结束时，用多通道移液管将全部内容物从每个测定孔转移到过滤板的孔中。通过用真空歧管抽吸将液体从孔中除去。然后将200μL的1X工作洗涤溶液加入到每孔中。在15-30秒后使用真空歧管将洗涤液吸出。将洗涤步骤重复一次。在洁净的纸巾上印下板底部的印迹以除去残余的液体。将稀释的一百微升(100μL)抗兔RPE加入到各孔中并在室温下在定轨摇床上孵育30分钟。然后用真空歧管吸取液体。然后将200μL的1X工作洗涤溶液加入到每孔中。用洗涤溶液将板洗涤三次。在洁净的纸巾上印下板的印迹以除去残余的液体。然后将100μL的1X工作洗涤溶液加入到每孔中，以重悬浮珠。然后在Luminex 200检测系统上读取板。将Excel数据转移到Activity Base并计算IC50值。
mTOR途径以及复合物TORC1和TORC2的分子磷酸化的生物标记的化合物1抑制；与 雷帕霉素的比较.TORC1复合物的活性可以从4E-BP1(T46)、mTOR激酶和S6RP(S235/S236)的直接底物、来自mTOR的下游底物的磷酸化状态中被追踪到。TORC2复合物的活性可以直接从Akt(S473)的磷酸化状态并间接从AKT底物、GSK3β(S9)和PRAS40(T246)的磷酸化状态中被追踪到。对于表3中分子水平分析的7个细胞系，显示有mTOR途径的分子磷酸化的生物标记的化合物1抑制的效力。mTOR途径的特定生物标记4E-BP1(T46)、S6RP(S235/S236)和Akt(S473)的化合物1抑制的效力已经与雷帕霉素进行了比较。雷帕霉素显示出用于抑制间接底物、S6RP(S235/S236)、直接由TORC1复合物活化的p70S6激酶的底物的在皮摩尔范围内的显著效力。用于抑制PC3和HCT116细胞系中S6RP(S235/S236)的磷酸化的雷帕霉素的IC50值分别为19和29pM。然而，测到的高达10μM浓度的雷帕霉素没有抑制直接的TORC1底物之一4E-BP1(T46)。亚微摩尔浓度下，化合物1抑制了直接底物和下游底物。如所预期的，雷帕霉素没有抑制Akt(S473)，TORC2复合物的直接底物(已知其磷酸化不受雷帕霉素的影响)的磷酸化(数据未示出)。如表1中所示，对于那些表现出关于生长抑制的亚微摩尔IC50值的细胞系，化合物1能够产生关于TORC1和TORC2直接和间接底物抑制的亚微摩尔IC50值。根据TORC2抑制的间接读数，与对Akt(S473)的效果进行比较，GSK3β(S9)和PRAS40(T246)在进行化合物1处理后受抑制的效力要小。Akt的充分活化需要对T308进行附加磷酸化，其通过PDK1完成并且据推测与Akt(S473)的TORC2磷酸化互相依赖。可能除了HCT116细胞之外，这方面的指示由数据暗示，但需要进一步的确认。化合物1的生长抑制效力与TORC1和TORC2活性的分子标记的抑制的比较看起来并未预期MDA-MB231、NCI-H23或HT-29细胞中生长抑制效力的丧失，可能的例外是GSK3β磷酸化状态。
表1
结果
表2示出对U87MG细胞系中TORC1和TORC2直接和间接底物的抑制(以μM为单位的IC 50)。
表2
表3示出对HCT116细胞系中TORC1和TORC2直接和间接底物的抑制(以μM为单位的IC 50)的值。
表3
表4示出对PC3细胞系中TORC1和TORC2直接和间接底物的抑制(以μM为单位的IC50)的值。
表4
如在表2-4中可以看出，式I、III和IV的化合物能够抑制几种癌细胞系中TORC1和TORC2直接和间接底物，其中某些化合物显示出对一种或多种底物的亚微摩尔效力。
本文所披露的实施方式的范围将不受实施例中所披露的具体实施方式的限制，所述实施例意在作为所披露的实施方式的一些方面的说明以及任何在功能上等效的实施方式为本披露内容所涵盖。事实上，除了那些本文所示和描述的之外，本文所披露的实施方式的其他各种修改将变得对本领域技术人员来说显而易见并且意在落入所附权利要求的范围之内。
已经引用许多参考文献，其公开内容通过引用方式整体被并入本文。

Claims (6)

1.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制癌症患者的生物样本中PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的磷酸化的药物中的用途，其中所述生物样本中的磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量使用流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学、western印迹法、免疫荧光法或技术测得。
2.权利要求1所述的用途，其中该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
3.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗可通过抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的药物中的用途，其中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量使用流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学、western印迹法、免疫荧光法或技术测得。
4.权利要求3所述的用途，其中该癌症是前列腺癌、肺癌、结肠癌、神经胶质瘤或乳腺癌。
5.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗可通过对患有表达PRAS40、GSK3β或p70S6K1的癌症的个体抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的药物中的用途，其中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量使用流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学、western印迹法、免疫荧光法或技术测得。
6.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或者其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于在患有可通过抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的磷酸化来治疗的癌症的患者中抑制PRAS40、GSK3β或p70S6K1的体内磷酸化的药物中的用途，其中磷酸化的PRAS40、GSK3β和/或p70S6K1的量使用流式细胞计量术、ELISA、使用磷酸化特异性抗体的免疫组织化学、western印迹法、免疫荧光法或技术测得。
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