CN104271138A - 用tor激酶抑制剂治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的是用于治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。

Description

用TOR激酶抑制剂治疗癌症
本申请要求2012年3月15日提交的美国临时申请第61/611,428号的权益并且要求2012年10月18日提交的美国临时申请第61/715,327号的权益，所述美国临时申请每一个的全部内容通过引用结合到本文中。
1.发明领域
本文提供的是用于治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。
2.发明背景
异常的蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已经研究了20多年。因此，蛋白激酶已变成一组非常重要的药物靶。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种多样的疾病，例如癌症和慢性炎症性疾病，包括糖尿病和脑卒中。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment ofDisease:The Promise and the Problems,Handbook of ExperimentalPharmacology(用于治疗疾病的蛋白激酶抑制剂：前景与问题，《实验药理学手册》),Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶是一大类各式各样的酶家族，它们催化蛋白质磷酸化并在细胞信号传导中起重要的作用。蛋白激酶可以发挥正调节或负调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特异性信号传导途径，所述细胞功能例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导的功能异常一直与许多疾病相关，最有特征性的是以包括癌症和糖尿病在内的疾病。信号通过细胞因子转导的调节及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的联系已经有充分记载。同样，在糖尿病和有关病症及蛋白激酶去调节水平之间的关联已经得到证明。参见例如，Sridhar等人,Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒性感染及与其有关的病症也被证明与蛋白激酶的调节相关。Park等人,Cell 101(7):777-787(2000)。
因为蛋白激酶调节包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活在内的几乎每一个细胞过程，所以它们是各种疾病状态的治疗性干预的有吸引力的靶标。例如，细胞周期控制和血管生成(其中蛋白激酶起着关键作用)是与多种病症(disease condition)相关的细胞过程，所述病症例如但不限于癌症、炎症性疾病、异常的血管生成和与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
蛋白激酶已经变成癌症治疗的有吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。已经有人提出，在人类恶性肿瘤的发展中蛋白激酶的参与可以通过以下而存在：(1)基因组重排(例如，在慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成型激活激酶活性的突变，例如急性髓细胞性白血病和胃肠肿瘤，(3)癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失所致的激酶活性的去调节，例如在具有致癌性RAS的癌症中，(4)过度表达所致的激酶活性的去调节，如在EGFR的情况下，和(5)可以对赘生性表型的发生和维持作出贡献的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。
对蛋白激酶途径的错综复杂及各种蛋白激酶和激酶途径之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够用作蛋白激酶调制剂(modulators)、调节剂(regulator s)或抑制剂(inhibitors)的药物的重要性，这些药物对多种激酶或多种激酶途径都具有有益的活性。因此，对新的激酶调制剂仍有需求。
称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)，也称为FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白质，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经表明，它是调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中最关键的蛋白质之一。Georgakis和Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR以mTORC1和mTORC2两种复合物存在。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(例如坦罗莫司(temsirolimus)或依维莫司(everolimus))敏感，但是mTORC2多半是雷帕霉素不敏感的。重要的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。一些mTOR抑制剂在用于治疗癌症的临床试验中已经或者正在进行评估。坦罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，西罗莫司(sirolimus)在1999年被批准用于预防肾移植排斥。依维莫司在2009年被批准用于已在血管内皮生长因子受体抑制剂上进展的肾细胞癌患者，在2010年被批准用于需要治疗但不是手术切除的候选者的患者中与结节性硬化(tuberous sclerosis,TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，和在2011年被批准用于患有不可切除的、局部晚期的或转移性的疾病的患者中胰腺起源的进行性神经内分泌肿瘤(PNET)。对于另外的TOR激酶抑制剂仍有需求。
在本申请第2节中的任何参考文献的引用或确认都不得视为承认这些参考文献就是本申请的现有技术。
3.发明概述
本文提供的是用于治疗或预防过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌(E-twenty six(ETS)overexpressing castration-resistant prostate cancer)的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。
在某些实施方案中，本文提供的是用于改善患者的前列腺癌的前列腺特异性抗原工作组2(the Prostate-Specific Antigen Working Group 2,PSAWG2)标准的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。
在有些实施方案中，所述TOR激酶抑制剂是如本文所述的化合物。
参考发明详述和实施例可以更全面地理解本发明的实施方案，这些实施例意在举例说明非限制性的实施方案。
4.发明详述
4.1定义
“烷基”基团是具有1-10个碳原子、典型1-8个碳原子，或者，在有些实施方案中，1-6、1-4或2-6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和的(unsaturared)烷基基团的实例其中包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基基团可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，当本文所述的烷基基团被说成是“取代的”时，它们可以被任何一个或多个取代基，如在本文公开的示例性化合物和实施方案中找到的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸基(phosphonato)；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基取代。
“烯基”基团是具有2-10个碳原子、典型2-8个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁基烯基(-isobutylenyl)、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的双键可以是未共轭的或与另一个不饱和基团共轭。烯基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”基团是3-10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和环状烷基基团，具有单环或多环稠环或桥环，其可任选被1-3个烷基基团取代。在有些实施方案中，所述环烷基基团具有3-8个环成员，而在其它的实施方案中，环碳原子数范围为3-5、3-6或3-7。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环或桥环结构，例如金刚烷基等。不饱和的(unsaturared)环烷基基团的实例其中包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。环烷基基团可以是取代的或未取代的。此类取代的环烷基基团包括例如环己酮等。
“芳基”基团是6-14个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基或蒽基)。在有些实施方案中，芳基基团在基团的环部分含有6-14个碳，和在其它的实施方案中，6-12个或甚至6-10个碳原子。特别的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基基团可以是取代的或未取代的。短语“芳基基团”也包括含有稠环的基团，例如稠合芳族-脂族环体系(例如茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”基团是在杂芳族环体系中具有1-4个杂原子作为环原子的芳基环体系，其中其余的原子是碳原子。在有些实施方案中，杂芳基基团在基团的环部分含有5-6个环原子，和在其它的实施方案中，6-9个或甚至6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，所述杂芳基环体系为单环的或双环的。非限制性实例包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基(pyrolyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基(adeninyl)、鸟嘌呤基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
“杂环基”是芳族(也称为杂芳基)或非芳族环烷基，其中1-4个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子置换。在有些实施方案中，杂环基基团包括3-10个环成员，而另一些此类基团具有3-5、3-6或3-8个环成员。杂环基也可在任何环原子上(即在该杂环的任何碳原子或杂原子上)与其它基团键合。杂环基烷基可以是取代的或未取代的。杂环基包括不饱和、部分饱和和饱和环体系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基团。短语杂环基包括稠合环种类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如，苯并三唑基、2,3-二氢苯并[l,4]二氧杂环己烯基和苯并[l,3]二氧杂环戊烯基。该短语也包括含有杂原子的桥连多环的环体系，例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基的代表性实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷、dioxyl、二硫杂环己烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫杂环戊烯基(dihydrodithionyl)、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)、苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基(adeninyl)、鸟嘌呤基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫茚基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基基团。代表性取代的杂环基可以是一-取代的或超过一次取代的，例如但不限于吡啶基或吗啉基，它们是2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被各种取代基二取代的，例如下文列举的那些。
“环烷基烷基”基团(group)是式：-烷基-环烷基的原子团(radical)，其中烷基和环烷基是以上定义的。取代的环烷基烷基可以是在该基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分二者上取代的。代表性的环烷基烷基包括但不限于环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性取代的环烷基烷基可以是一-取代的或超过一次取代的。
“芳烷基”基团是式：-烷基-芳基的原子团，其中烷基和芳基是以上定义的。取代的芳烷基可以是在该基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分二者上取代的。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合(环烷基芳基)烷基例如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”基团是式：-烷基-杂环基的原子团，其中烷基和杂环基是以上定义的。取代的杂环基烷基可以是在该基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分二者上取代的。代表性的杂环基烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶(pyrdine)-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基”基团是被一个或多个羟基取代的如上所述的烷基。
“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基是以上定义的。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基是以上定义的。
“氨基”基团是式：-NH2的原子团。
“烷基氨基”基团是式：-NH-烷基或–N(烷基)2的原子团，其中各烷基独立地是如上定义的。
“羧基”基团是式：-C(O)OH的原子团。
“氨基羰基”基团是式：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2的原子团，其中各R#独立地为取代或未取代的如本文定义的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基。
“酰基氨基”基团是式：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)的原子团，其中各烷基和R#独立地是如上定义的。
“烷基磺酰基氨基”基团是式：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的原子团，其中各烷基和R#是以上定义的。
“脲”基团是式：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、–N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#的原子团，其中各烷基和R#独立地是如上定义的。
当本文所述的基团除了烷基之外被说成是“取代的”时，它们可以被任何一个或多个适宜取代基取代。取代基的说明性实例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中找到的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸基(phosphonato)；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷(urethane)；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环基，其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环的或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和无机碱及有机酸和有机碱)制备的盐。所述TOR激酶抑制剂的合适药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethene sulfonic acid)、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的是本领域众所周知的，参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用的和除非另外指明的，术语“笼形包合物(clathrate)”是指呈含有空间(例如通道(channels))并且其里面捕获有客分子(例如溶剂或水)的晶格形式或其中TOR激酶抑制剂是客分子的晶格形式的TOR激酶抑制剂或其盐。
如本文所用的和除非另外指明的，术语“溶剂化物”是指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂的TOR激酶抑制剂或其盐。在一个实施方案中，所述溶剂化物是水合物。
如本文所用的和除非另外指明的，术语“水合物”是指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水的TOR激酶抑制剂或其盐。
如本文所用的和除非另外指明的，术语“前药”是指可以水解、氧化或在生物学条件(体外(in vitro)或体内(in vivo))下反应提供活性化合物，特别是TOR激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括但不限于TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢物，包括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的氨基甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的酰脲类和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯可方便地将分子上存在的任何羧酸部分酯化而生成。前药可典型地使用众所周知的方法制备，例如由以下文献描述的那些方法制备：Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abraham编著,2001,Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard编著,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)。
如本文所用的和除非另外指明的，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的(stereomerically pure)”意指TOR激酶抑制剂的一种立体异构体，基本上无该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物将是基本上无所述化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物将是基本上无所述化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含所述化合物的一种立体异构体大于约80％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约20％(重量)，所述化合物的一种立体异构体大于约90％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约10％(重量)，所述化合物的一种立体异构体大于约95％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约5％(重量)，或所述化合物的一种立体异构体大于约97％(重量)和所述化合物的其它立体异构体小于约3％(重量)。所述TOR激酶抑制剂可具有多个手性中心并且可以作为外消旋体、各对映体或非对映体及其混合物存在。所有这样的异构体形式都包括在本文公开的实施方案中，包括其混合物。此类TOR激酶抑制剂的立体异构体纯的形式的应用，以及那些形式的混合物的应用，全都由本文公开的实施方案所涵盖。例如，包含特定TOR激酶抑制剂的对映体的相等或不相等数量的混合物可用于本文公开的方法和组合物中。这些异构体可以是不对称合成的或者采用标准技术例如手性柱或手性拆分剂(resolving agents)解析的。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应当注意到，所述TOR激酶抑制剂可包括E和Z异构体或其混合物，和顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，所述TOR激酶抑制剂被分离成为或者顺式或者反式异构体。在其它的实施方案中，所述TOR激酶抑制剂是顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指化合物的异构体形式，它们彼此处于平衡中。各异构体形式的浓度将取决于所述化合物所处的环境并且可以是不同的，取决于例如所述化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中。例如，在水溶液中，吡唑可表现出以下的异构体形式，它们被称为彼此的互变异构体：
正如本领域技术人员容易理解的，多种多样的官能团和其它结构可表现出互变异构现象，因此TOR激酶抑制剂的所有互变异构体都在本发明的范围之内。
还应当注意到，所述TOR激酶抑制剂在一个或多个原子上可含有非天然比例的原子同位素(atomic isotopes)。例如，所述化合物可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)进行放射性标记，或者可以是同位素富集的，例如用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用的，“同位素体(isotopologue)”是一种同位素富集的化合物。术语“同位素富集的(isotopically enriched)”是指某一原子的同位素组成不是该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也可指含有至少一个原子的同位素组成不是该原子的天然同位素组成的化合物。术语“同位素组成”是指对于给定原子存在的各同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物都可用作治疗剂，例如癌症和炎症的治疗剂、研究试剂(例如结合试验试剂(binding assayreagents))和诊断试剂(例如体内造影剂)。如本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都计划包括在本文提供的实施方案的范围之内。在有些实施方案中，提供了所述TOR激酶抑制剂的同位素体，例如，所述同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的TOR激酶抑制剂。
如本文所用的“治疗”，意指缓解过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌或其症状的全部或部分，或者减缓或停止过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的进一步进程或恶化。
如本文所用的“预防”，意指防止过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌或其症状的全部或部分的发作、复发或扩散。
术语“有效量”当与TOR激酶抑制剂联用时意指能够缓解与过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌相关的症状的全部或部分，或者减缓或停止那些症状的进一步进程或恶化，或者治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的量。所述TOR激酶抑制剂的有效量，例如在药物组合物中，可以是在将发挥所需效果的水平上；例如，对于口服和胃肠外两种给药在单位剂量中均为约0.005mg/kg对象体重至约100mg/kg患者体重。正如本领域技术人员显而易见的是，预期本文公开的TOR激酶抑制剂的有效量可以随着待治疗适应症的严重性而变化。
如本文所用的术语“患者”和“对象(受试者)”包括动物，包括但不限于牛、猴、马、绵羊、猪、雏鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一个实施方案中是人。在一个实施方案中。“患者”或“对象(受试者)”是患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的人。在一个实施方案中，患者是患有组织学上或细胞学上确诊为过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的人，包括已在标准抗癌疗法上进展(或者不能够耐受标准抗癌疗法)的对象或对其尚不存在标准抗癌疗法的对象。
在过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的上下文中，治疗可如下评估：疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的缩小、肿瘤相关症状的缓解、生活质量的改善、肿瘤分泌的因子(包括前列腺特异性抗原或PSA)的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的出现延迟、原发性和/或继发性肿瘤的发展减缓、原发性和/或继发性肿瘤的发生减少、疾病的二次效应的严重性减缓或减少、肿瘤生长停滞和/或肿瘤消退，等等。在某些实施方案中，过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的治疗可如下评估：在循环血和/或肿瘤细胞和/或皮肤活检样品或肿瘤活检样品/抽吸物中，在用TOR激酶抑制剂治疗之前、期间和/或之后，S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制。在其它的实施方案中，过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的治疗可如下评估：在皮肤样品和/或肿瘤活检样品/抽吸物中，DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制，例如，在用TOR激酶抑制剂治疗之前、期间和/或之后，对于在DNA损伤途径中作为生物标志物(biomarker)的pDNA-PKS2056的量的评估。在一个实施方案中，所述皮肤样品经过紫外线照射。在极端情况下，完全抑制在本文中称之为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全防止临床上明显的过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的发作或者防止过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的临床前明显阶段的发作。预计该定义还涵盖了防止转化成恶性细胞或者使恶变前细胞向恶性细胞的进展停滞或逆转。这包括对处于发生过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的风险之中的那些对象的预防性治疗。
4.2附图简述
图1A-C提供用ETS阳性和ETS阴性细胞系对化合物1的克隆原(clonogenic)生长抑制试验。
图2提供用ETS阳性和ETS阴性细胞系对化合物1的胱天蛋白酶(caspase)分析细胞凋亡试验。
图3提供对ETS阳性和ETS阴性细胞系的细胞侵袭试验。
图4提供在ETS阳性细胞中，化合物1对DNA损伤增强的COMET试验。
图5提供在去势抵抗性LNCaP(LNCaP-HR)前列腺癌模型中，化合物1的抗肿瘤活性。
4.3TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物一般被称为“TOR激酶抑制剂”。在一个具体的实施方案中，所述TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物(clathrates)、溶剂化物、立体异构体、互变异构体(tautomers)和前药，其中：
X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中X、Y和Z中的至少一个为N，X、Y和Z中的至少一个为CR3；
-A-B-Q-结合在一起形成–CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L为直接键(direct bond)、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或–N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-CH2C(O)NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)CH2NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-CH2C(O)O-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)CH2O-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)O-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NR3-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中Y为CR3的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为N且Y为CR3的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为N且Y为CH的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为CH且Y为N的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中Y和Z为CH且X为N的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中X和Y为CH且Z为N的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，L为直接键，和R2为取代或未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，L为直接键，和R2为取代或未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-结合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N且Y为CH，R1为取代的苯基，L为直接键，和R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z同时为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，和R2为被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z同时为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为苯基、萘基、茚满基或联苯基，所述各基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z同时为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为苯基、萘基或联苯基，所述各基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中各Rg和Rh独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A为具有一、二、三或四个杂原子的5-至6-元单环杂芳族环，所述杂原子独立地选自N、O和S，单环杂芳族环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中各Ri和Rj独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A为含有一、二、三或四个杂原子的8-至10元双环杂芳族环，所述杂原子选自N、O和S，并且所述双环杂芳族环可以任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中各Rk和Rl独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，和R2为被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Y同时为N且Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，和R2为取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Y同时为N且Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，和R2为乙酰胺。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X为N且Y和Z同时为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为(2,5′-联-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，和R2为H。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z中的一个为CH，而另一个为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为未取代的吡啶，和R2为H、甲基或取代的乙基。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z同时为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，和L为NH。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中X和Z同时为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NR3-，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基，和L为NH。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R1为取代或未取代的噁唑烷酮。
在另一个实施方案中，所述式(I)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物中的一种或多种：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮，1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮，1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮，3-[2,3-二氢-2-氧代-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺，1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮，N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲，N-[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲，1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮，1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，6-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
Y为N或CR3；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或–N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中Y为CH的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ia)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中Y为CH，L为直接键，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，和R2为被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ib)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ib)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ic)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(Ic)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Id)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的杂芳基化合物是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(Id)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ie)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(Ie)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(If)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(If)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ig)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被一个或多个取代基取代的C1-8烷基的那些，所述取代基选自烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，所述式(Ig)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基和R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
代表性的式(I)的TOR激酶抑制剂包括：
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苄基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-或-C(R2)＝CHNH-；
L为直接键、NH或O；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C＝N-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-C(R2)＝CHNH-的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-和R1为取代的芳基，例如苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-和R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-和R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基，例如–CH2C6H5的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基，例如卤代(halo)、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-和R2为未取代的芳基，例如未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，和R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，和R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，和R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，和R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，和R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，和R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，L为直接键和R2为取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-结合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，L为直接键和R2为取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺，9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(3-羟丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(3-羟丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃型核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，所述式(II)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷类。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基，例如–CH2C6H5的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基，例如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺，2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺或2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，所述式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷类。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
为–C(R2)＝CH-NH-或–N(R2)-CH＝N-；
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基，例如–CH2C6H5的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基，例如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中为–C(R2)＝CH-NH-和R2为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中为–N(R2)-CH＝N-和R2为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如苯基，和R2为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺，9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(3-羟丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-(3-羟丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺，9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺，2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃型核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的环丁基，当为-N(R2)-CH＝N-时。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的呋喃糖苷，当为-N(R2)-CH＝N-时。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的嘧啶，当为-C(R2)＝CH-NH-时。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的氧杂环丁烷，当为-N(R2)-CH＝N-时。
在另一个实施方案中，所述式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括以下化合物：其中R2为取代的环戊基或杂环戊基，当为-N(R2)-CH＝N-时。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基，例如–CH2C6H5的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基，例如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IIc)的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基，例如–CH2C6H5的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基，例如卤代、卤代烷基或烷氧基取代的苯基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶的那些。
在另一个实施方案中，所述式(IId)的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
代表性的式(IV)的TOR激酶抑制剂包括：
9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(联苯-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺,
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或者R3和R4，与它们所连接的原子一起，形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
或者R2及R3和R4中的一个，与它们所连接的原子一起，形成取代或未取代的杂环基，
其中在某些实施方案中，所述TOR激酶抑制剂不包括以下描绘的化合物，即：
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或，
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，各自任选被取代。在有些实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基)、卤素(例如氟)、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如羟丙基)和羟基。在其它的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在再一些实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中各R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；和n为0-3。本领域技术人员应该理解，取代基R’中的任何一个可以与稠合环体系中的任何环的任何合适原子相连接。本领域技术人员还应该理解，R1的连接键(用等分波浪线表示)可以与稠合环体系中的任何环的任何原子相连接。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；和n为0-3。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，各自任选被取代。
在其它的实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；和p为0-3。
在一些这样的实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；和p为0-1。
在式(III)的化合物的一些其它的实施方案中，R2及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基。例如，在有些实施方案中，所述式(III)的化合物是
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R”为H、OR或取代或未取代的C1-4烷基；和R1如本文中定义。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，R3和R4同时为H。在其它的实施方案中，R3和R4中的一个为H，而另一个不为H。在又一些实施方案中，R3和R4中的一个为C1-4烷基(例如甲基)，而另一个为H。在再一些实施方案中，R3和R4均为C1-4烷基(例如甲基)。
在以上描述的一些这样的实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，各自任选被取代。在有些实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基和羟基。在其它的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、羟基烷基、卤素、氨基羰基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在其它的实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方案中，所述式(III)的化合物具有本文叙述的R1基团和本文叙述的R2基团。
在式(III)的化合物的有些实施方案中，所述化合物在10μM的浓度时抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合达至少约50％。在任何合适的试验系统中已表明式(III)的化合物可以是上述激酶的抑制剂。
代表性的式(III)的TOR激酶抑制剂包括：
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺(picolinamide)；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶甲腈；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物：
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3为H或取代或未取代的C1-8烷基，
其中在某些实施方案中，所述TOR激酶抑制剂不包括7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，如下所示：
在式(IV)的化合物的有些实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，各自任选被取代。在有些实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基)、氨基羰基、卤素(例如氟)、氰基、羟基烷基和羟基。在其它的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如羟基丙基)、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在有些实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在有些实施方案中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；和n为0-3。本领域技术人员应该理解，取代基R’中的任何一个可以与稠合环体系中的任何环的任何合适原子相连接。
在式(IV)的化合物的有些实施方案中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；和n为0-3。
在式(IV)的化合物的有些实施方案中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，各自任选被取代。
在其它的实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；和p为0-3。
在式(IV)的化合物的其它实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；和p为0-1。
在式(IV)的化合物的其它实施方案中，R3为H。
在本文所述的一些这样的实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，各自任选被取代。在有些实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟基烷基和羟基。在其它的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在再一些实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方案中，所述式(IV)的化合物具有本文叙述的R1基团和本文叙述的R2基团。
在式(IV)的化合物的有些实施方案中，所述化合物在10μM的浓度时抑制mTOR、DNA-PK、PI3K或其组合达至少约50％。在任何合适的试验系统中已表明式(IV)的化合物可以是上述激酶的抑制剂。
代表性的式(IV)的TOR激酶抑制剂包括：
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、笼形包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
4.4TOR激酶抑制剂的制备方法
所述TOR激酶抑制剂可以通过标准的众所周知的合成方法获得，参见例如March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,andStructure,第4版,1992。因此，可用于制备式(III)的化合物和中间体的起始材料是市售的或者可以从市售材料利用已知的合成方法和试剂来制备。
用于制备式(I)的化合物的具体方法公开于美国专利第7,981,893号(2011年7月19日授权)，通过引用其全部结合到本文中。用于制备式(II)的化合物的具体方法公开于美国专利第7,968,556号(2011年6月28日授权)，通过引用其全部结合到本文中。用于制备式(III)和(IV)的化合物的具体方法公开于美国专利第8,110,578号(2012年2月7日授权)和美国公开号2011/0137028(2010年10月25日提交)，通过引用其全部结合到本文中。
4.5使用方法
本文提供的是用于治疗或预防过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。在某些实施方案中，将TOR激酶抑制剂给予患有局部晚期、复发性或转移性、过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌并且不适合于治愈性手术切除的患者。在另一个实施方案中，将TOR激酶抑制剂给予之前接受了至少一个系列的基于铂的化学疗法的患者。在有些实施方案中，将TOR激酶抑制剂给予有显示DNA-PK过度表达的肿瘤的患者。
在有些实施方案中，本文提供的是用于治疗过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者，其中所述治疗导致产生以下特征中的一种或多种：疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的缩小、肿瘤相关症状的缓解、肿瘤分泌的因子(包括肿瘤分泌的激素，例如对类癌瘤综合征(carcinoid syndrome)作出贡献的那些)的抑制、原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的发展减缓、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病的二次效应的严重性减缓或减少、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、至进展时间(Time To Progression,TTP)增加、无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)增加，和/或总体生存期(Overall Survival,OS)增加，等等。
在某些实施方案中，本文提供的是用于改善患者的前列腺癌的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准(the Prostate-Specific Antigen WorkingGroup 2(PSAWG2)Criteria for prostate cancer)(参见Scher,H.,Halab,S.,Tannock,S.,Morris,M.,Sternberg,C.N.等人,Design and end points of clinicaltrials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels oftestosterone:Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials WorkingGroup(进行性前列腺癌患者及睾酮去势水平的临床试验设计与终点：前列腺癌临床试验工作组的建议).J Clin Oncol.2008；(26)148-1159)的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。
在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者。在一些这样的实施方案中，所述的磷酸化抑制在所述患者的生物样品中，例如在循环血和/或肿瘤细胞、皮肤活检样品和/或肿瘤活检样品或抽吸物中进行评估。在这样的实施方案中，磷酸化的抑制量通过比较给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量进行评估。在某些实施方案中，本文提供的是用于测量患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者，测量所述患者的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，和将所述磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与所述患者在给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的量进行比较。
在某些实施方案中，本文提供的是用于抑制患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的生物样品中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者和将给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的患者的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量进行比较，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT相对于在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量较少，表示抑制。
在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者。在有些实施方案中，DNA-PK抑制在患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤中，在一个实例中是在所述患者的经紫外线照射的皮肤样品中进行评估。在另一个实施方案中，DNA-PK抑制在患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的肿瘤生物活检样品或抽吸物中进行评估。在一个实施方案中，抑制通过测量在给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后的磷酸化的DNA-PK S2056(也称为pDNA-PK S2056)的量进行评估。在某些实施方案中，本文提供的是用于测量患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中的DNA-PK S2056的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者，测量所述皮肤样品中存在的磷酸化的DNA-PK S2056的量，和将所述磷酸化的DNA-PK S2056的量与在给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的来自所述患者的皮肤样品中的量进行比较。在一个实施方案中，所述皮肤样品用紫外线照射过。
在某些实施方案中，本文提供的是用于抑制患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者，和将给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的患者的生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量进行比较，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的生物样品中的磷酸化的DNA-PK相对于在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量较少，表示抑制。
在有些实施方案中，所述TOR激酶抑制剂是如本文所述的化合物。在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂是化合物1(本文叙述的分子式为C16H16N8O的TOR激酶抑制剂)。在一个实施方案中，化合物1是1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
TOR激酶抑制剂可以与放射疗法或外科手术联用。在某些实施方案中，将TOR激酶抑制剂给予正在进行放射疗法、先前已经进行放射疗法或将要进行放射疗法的患者。在某些实施方案中，将TOR激酶抑制剂给予已经进行肿瘤切除手术的患者。
本文进一步提供的是用于治疗先前已经对过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌进行过治疗但对标准疗法没有反应的患者以及先前一直没有进行治疗的患者的方法。本文进一步提供的是用于治疗已经进行外科手术试图治疗本文讨论的病症的患者以及没有进行外科手术的患者的方法。因为患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者可能有不均一的临床表现并且临床结果也有变化，所以向患者提供的治疗可以随着他/她的预后而变化。技术人员将不需要过多的实验就能够容易地确定可有效地用于治疗患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的个体患者的具体的第二种药剂、外科手术类型和基于非药物的标准疗法类型。
在一个实施方案中，所述过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径被激活。在某些实施方案中，所述过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
4.6药物组合物和给药途径
本文提供的是包含有效量的TOR激酶抑制剂的组合物，及包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物。在有些实施方案中，本文所述的药物组合物适合于口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部给药。
所述TOR激酶抑制剂可以在制剂的常规剂型例如胶囊剂、微胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、糖锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂中经口服或胃肠外给予患者。合适的制剂可通过常用的方法并使用常规的有机或无机添加剂来制备，所述有机或无机添加剂例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或柑橘粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和基质蜡(例如，可可脂、白矿脂或聚乙二醇)。在所述药物组合物中，所述TOR激酶抑制剂的有效量可以是在将发挥所需效果的水平上；例如，在单位剂量中约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重，供口服和胃肠外给药用。
给予患者的TOR激酶抑制剂的剂量是相当宽的变量并可由保健从业者(health-care practitioner)的判断来决定。一般而言，所述TOR激酶抑制剂可以在患者中按约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量给予一日1～4次，但是上述剂量可根据患者的年龄、体重和医学病症及给药类型作适当变动。在一个实施方案中，所述剂量是约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重、约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重或约0.007mg/kg患者体重至约1.7mg/kg患者体重。在一个实施方案中，每天给予一个剂量。在另一个实施方案中，每天给予两个剂量。在任何既定情形下，所述TOR激酶抑制剂的给药量将取决于诸如活性成分的溶解度、所使用的制剂和给药途径等因素。
在另一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天、约18mg/天至约37mg/天、约0.5mg/天至约60mg/天或约0.5mg/天至约128mg/天的TOR激酶抑制剂给予有其需要的患者。在另一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将约0.5mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的TOR激酶抑制剂给予有其需要的患者。在一个特别的实施方案中，本文公开的方法包括将0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、45mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天或128mg/天的TOR激酶抑制剂给予有其需要的患者。
在另一个实施方案中，本文提供的是包含介于约0.1mg和约2000mg、约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg之间的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在一个特别的实施方案中，本文提供的是包含约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在另一个实施方案中，本文提供的是包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。在一个特别的实施方案中，本文提供的是包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg或60mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
TOR激酶抑制剂可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。
为了方便起见，TOR激酶抑制剂可以经口服给予。在一个实施方案中，当口服给予时，TOR激酶抑制剂同膳食和水一起给予。在另一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂分散在水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并作为混悬液经口服给予。在另一个实施方案中，当口服给予时，TOR激酶抑制剂在禁食状态中给予。
所述TOR激酶抑制剂也可以经真皮内、肌内、腹膜内、透皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部给予耳、鼻、眼或皮肤。给药方式留给保健从业者决定，并可部分地取决于医学病症的部位。
在一个实施方案中，本文提供的是含有TOR激酶抑制剂而无额外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊剂。
在另一个实施方案中，本文提供的是包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以呈片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、糖锭剂、栓剂和混悬剂等形式。组合物可被配制成在剂量单位中含有日剂量或日剂量的方便分数，它可以是单个片剂或胶囊剂或液体的方便体积。在一个实施方案中，所述溶液剂是由水溶性盐类(例如盐酸盐)制备的。一般而言，所有的组合物全都按照药物化学中的已知方法制备。将TOR激酶抑制剂与合适的载体或稀释剂混合，再将适量的该混合物充填于胶囊中，可制备胶囊剂。常用的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，例如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素、尤其是结晶和微晶纤维素、糖类例如果糖、甘露醇和蔗糖、谷物粉(grain flours)和类似的可食性粉。
片剂可通过直接压片法、通过湿法制粒法或通过干法制粒法制备。它们的配方通常会掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐类(例如氯化钠)和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一个实施方案中，所述药物组合物是无乳糖的。典型的片剂粘合剂是例如淀粉、明胶和糖类例如乳糖、果糖、葡萄糖等物质。天然和合成树胶也是常规的，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。
在片剂制剂中，为了防止片剂和冲头粘在冲模上，润滑剂可能是必需的。润滑剂可选自诸如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油等光滑固体。片剂崩解剂是当湿润时膨胀以分解片剂并释放所述化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更具体地讲，例如，玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶(guar gum)、柑桔渣和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠都可以使用。片剂可以用糖作为调味剂和密封剂或用成膜保护剂进行包衣以改变片剂的溶出特性。所述组合物也可配制成咀嚼片剂，例如，通过在制剂中使用例如甘露醇等物质。
当需要将TOR激酶抑制剂作为栓剂给予时，典型的基质都可以使用。可可脂是传统的栓剂基质，它可通过加蜡来轻微提升其熔点而改性。水混溶性栓剂基质(包含，特别是各种分子量的聚乙二醇)正在广泛使用。
所述TOR激酶抑制剂的效果可通过适宜的制剂来延迟或延长。例如，可以制备所述TOR激酶抑制剂的缓慢溶解的小丸并将这些小丸掺入片剂或胶囊剂中，或者作为缓释植入装置。该技术也包括制造几种不同溶出速率的小丸，并用小丸的混合物充填胶囊。片剂或胶囊剂可以用抵抗溶出达可预测时间周期的薄膜包衣。甚至可以将胃肠外制剂制成长效的，即将所述TOR激酶抑制剂溶解或悬浮在油性或乳化溶媒，这允许它在血清中缓慢分散。
4.7试剂盒
在某些实施方案中，本文提供的是包含TOR激酶抑制剂的试剂盒。
在其它的实施方案中，本文提供的是包含TOR激酶抑制剂和用于监测对给予所述TOR激酶抑制剂的患者反应的工具(means)的试剂盒。在某些实施方案中，所述患者患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌。在多个特别的实施方案中，所测的患者反应是疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的缩小、肿瘤相关症状的缓解、生活质量的改善、原发性和/或继发性肿瘤的出现延迟、原发性和/或继发性肿瘤的发展减缓、原发性和/或继发性肿瘤的发生减少、疾病的二次效应的严重性减缓或减少、肿瘤生长停滞或肿瘤消退。
在其它的实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含TOR激酶抑制剂和用于测量患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化抑制的量的工具。在某些实施方案中，所述试剂盒包含用于测量患者的循环血或肿瘤细胞和/或皮肤活检样品或肿瘤活检样品/抽吸物中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化抑制的工具。在某些实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含TOR激酶抑制剂和用于测量磷酸化抑制的量的工具，如通过比较在给予所述TOR激酶抑制剂之前、期间和/或之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量进行评价。在某些实施方案中，所述患者患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌。
在其它的实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含TOR激酶抑制剂和用于测量患者的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制的量的工具。在某些实施方案中，所述试剂盒包含用于测量患者的皮肤样品和/或肿瘤生物活检样品/抽吸物中的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制的量的工具。在一个实施方案中，所述试剂盒包含用于测量患者的皮肤样品和/或肿瘤生物活检样品/抽吸物中的pDNA-PK S2056的量的工具。在一个实施方案中，所述皮肤样品用紫外线照射过。在某些实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含TOR激酶抑制剂和用于测量在给予所述TOR激酶抑制剂之前、期间和/或之后的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制的量的工具。在某些实施方案中，本文提供的是试剂盒，其包含TOR激酶抑制剂和用于测量在给予所述TOR激酶抑制剂之前、期间和/或之后的磷酸化的DNA-PK S2056的量的工具。在某些实施方案中，所述患者患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包含其含量对治疗或预防过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌有效的TOR激酶抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包含分子式为C16H16N8O的TOR激酶抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒包含化合物1。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含使用说明书，例如用于给予TOR激酶抑制剂和/或监测对给予TOR激酶抑制剂的患者反应。
5.实施例
5.1生物学实施例
5.1.1生物化学试验
mTOR HTR-FRET试验。下面是可用于测定试验化合物的TOR激酶抑制活性的试验的一个实施例。将TOR激酶抑制剂溶于DMSO并制成10mM贮液后进行适当稀释用于实验。试剂如下制备：
“简单TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR部分)：10mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，0.1％吐温-20，1mM DTT。将Invitrogen mTOR(目录号PV4753)在该缓冲液中稀释至0.200μg/mL的试验浓度。
ATP/底物溶液：0.075mM ATP，12.5mM MnCl2，50mM Hepes，pH 7.4，50mMβ-GOP，250nM微囊藻素(Microcystin)LR，0.25mMEDTA，5mM DTT和3.5μg/mL GST-p70S6。
检测试剂溶液：50mM HEPES，pH 7.4，0.01％Triton X-100，0.01％BSA，0.1mM EDTA，12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(目录号PA92002V)，9ng/mLα-磷酸p70S6(Thr389)(Cell Signaling MouseMonoclonal#9206L)，627ng/mLα-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer目录号AD0077)。
向20μL的简单mTor缓冲液中加入0.5μL试验化合物的DMSO溶液。为了开始反应，将5μL的ATP/底物溶液加入到20μL的简单TOR缓冲溶液(对照)和加入到以上制备的化合物溶液中。在60分钟后通过加入5μL60mM EDTA溶液使反应停止；然后加入10μL检测试剂溶液，让该混合物静置至少2小时，然后在Perkin-Elmer Envision Microplate Reader仪器上读板以检测LANCE Eu TR-FRET(在320nm下激发和在495/520nm下发射)。
TOR激酶抑制剂在mTor HTR-FRET试验中进行了测试并发现其具有活性，在该项试验中，某些化合物的IC50低于10μM，有些化合物的IC50介于0.005nM和250nM之间，其它的具有IC50介于250nM和500nM之间，其它的具有IC50介于500nM和1μM之间，其它的具有IC50介于1μM和10μM之间。
DNA-PK试验。DNA-PK试验利用在Promega DNA-PK试验试剂盒(目录号#V7870)中供应的程序进行。DNA-PK酶购自Promega公司(Promega目录号V5811)。
如本文所述的选定TOR激酶抑制剂在这个试验中具有或预期具有IC50低于10μM，其中有些如本文所述的TOR激酶抑制剂的IC50低于1μM，其它的具有IC50低于0.10μM。
5.1.2基于细胞的试验
克隆原试验：ETS阳性系和ETS阴性系的生长抑制试验。
一般而言，细胞(LNCaP、VCaP、DU145或PC3前列腺癌细胞系,或PC3-ERG,在PC3背景中ETS的同基因(isogenic)模型)用一定浓度范围(例如，10、3、1、0.3、0.1、0.03和/或0.01μM)的化合物(例如，化合物1(本文公开的分子式为C16H16N8O的TOR激酶抑制剂)、阴性对照DMSO或奥拉帕利(Olaparib))处理一段时间(例如4小时)。然后，细胞用PBS洗涤三次，用胰蛋白酶消化，再以所需的细胞密度接种到6孔板上。每隔3天，将原培养基更换为含有化合物的新鲜培养基。在典型10-18天后，将细胞固定，存活下来的集落用0.1％结晶紫染色后用Image Quant(BD biosciences)计数。
在图1A-C中，显示化合物处理对胱天蛋白酶(caspase)活性的影响。正如可以见到的，ETS过度表达使PC3细胞对被化合物1抑制变得敏感。
胱天蛋白酶分析：ETS阳性系和ETS阴性系的细胞凋亡试验。
递增浓度的化合物1通过声频分配器(EDC ATS-100)以10-点系列稀释方式(3-倍稀释)点样到空的384-孔板中，在该板内一式两份。然后将细胞按所需密度直接接种到化合物1点过样的384-孔板中。将细胞在37℃/5％CO2下培养48小时，然后通过胱天蛋白酶(caspase)3/7-Glo(Promega Corporation,Madison,WI)进行评估并读出发光。在图2中，显示了在ETS-阳性(VCaP和LNCaP)和ETS-阴性(PC3和DU145)前列腺癌细胞系中，用化合物1单次处理的胱天蛋白酶活性，并且显示了在ETS阳性细胞系中细胞凋亡增加。
ETS阳性系和ETS阴性系的细胞侵袭试验。
细胞(LNCaP,VCaP,DU145或PC3前列腺癌细胞系)用化合物1(DMSO,10μM化合物1或10μM奥拉帕利(Olaparib))处理48小时。然后细胞经胰蛋白酶消化后再次接种到在无血清培养基中的24-孔培养板的具有8.0μM孔的BD生物包被基质胶侵袭室插件上。然后通过加入作为化学引诱物的完全培养基使细胞被吸引到下室中。在37℃/5％CO2下孵育48小时后，用棉拭子轻轻地去除非侵袭细胞和EC基质。位于膜下侧的侵袭细胞用结晶紫染色，风干后照像(图3)。正如可以见到的，用化合物1处理导致细胞侵袭减少。
DNA损伤试验：COMET试验。
一般而言，在用化合物1或溶媒对照处理之前24小时，将前列腺癌细胞系(例如VCAP和LNCAP)以例如250,000个细胞/mL接种到6-孔板中。在例如48小时之后，细胞用胰蛋白酶消化，通过离心收获，再重悬于PBS中。将细胞计数归一化至1x 105个细胞/mL。将悬浮的细胞(25μL)与在1xTris-硼酸盐缓冲液中制成的250μL 1.0％超纯的低熔点琼脂糖(Invitrogen)混合。将琼脂糖-细胞混合物滴加在载玻片上，使其在4℃下避光固化20分钟，然后浸入COMET试验裂解溶液(Trevigen,Gaithersburg,MD)中于4℃避光45分钟。去掉过量的缓冲液，将载玻片浸没在新鲜制备的中性溶液(Tris碱60.57g，乙酸钠204.12g，溶于450ml dH2O，用冰醋酸调到pH＝9.0)，室温避光40分钟。载玻片通过浸入1X TBE缓冲液中洗涤两次，然后进行中性(neutral)电泳(20伏特，60分钟)。将载玻片在70％乙醇中固定5分钟。将琼脂糖风干后，载玻片用SYBR Green染料(Invitrogen)染色，用10x和40x物镜采集图像。运用COMETscore.v1.5(AutoCOMET.com,Sumerduck,VA)图像加工软件(如制造商所述)对COMET尾面力矩(tail moments)进行评估，在实验中分析了大于100个细胞，一式三份。数据(参见图4)显示化合物1增强了ETS阳性细胞中的DNA损伤。
5.1.3体内试验：
去势抵抗性LNCaP(LNCaP-HR)前列腺癌体内异种移植物模型
异种移植物研究用去势抵抗性LNCaP-HR荷瘤小鼠来进行。去势的雄性SCID小鼠在其右后腿上方的胁腹区皮下接种LNCaP-HR细胞。动物接种后，让肿瘤生长至约325mm3，然后进行随机化。在肿瘤细胞接种后第26天，把携带有范围在98mm3和530mm3之间的LNCaP-HR肿瘤的小鼠合并在一起，然后随机分配到不同的治疗组。将化合物1配制在含0.5％CMC和0.25％吐温80的水中(作为混悬液)。动物经口给予溶媒(CMC-Tween)或化合物1每日一次(QD)，最多15天。化合物1的剂量范围介于1mg/kg和5mg/kg之间。阳性对照MDV-3100(50mg/kg,Q4D)通过口服途径给予。将MDV-3100配制在含1％CMC、0.1％吐温80和5％二甲亚砜(DMSO)的水中(作为混悬液)。利用测径器测量肿瘤一周两次，运用公式W2x L/2(其中“W”为肿瘤宽度，“L”为肿瘤长度)计算出肿瘤体积。运用单向方差分析(ANOVA)进行统计学分析，然后与溶媒处理的对照组进行Dunnett氏事后比较(Dunnett’s post-hoc comparison)。化合物1显著地抑制LNCaP-HR前列腺癌肿瘤生长(参见图5)。
5.1.4临床研究
1A/1B期、多中心、开放标记、剂量发现研究以评估化合物1经口服给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效
将化合物1经口服给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的受试者。在本研究中将评价化合物1在人体内的安全性和耐受性以及疗效。本研究将分两个部分来进行：剂量递增(A部分)和剂量扩展(B部分)。受试者将序贯地登记在A部分。登记在B部分的将按肿瘤类型分类。
化合物1将以三种规格(0.25mg、1.0mg和5.0mg)使用，其在仅含有活性药物成分的明胶胶囊剂中存在。胶囊剂将包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，该瓶子设计有诱导密封和防止儿童开启的聚丙烯瓶盖。为了适合于每一个受试者，研究药师将重新包装和分配。
介于30名和60名之间的受试者将登记在A部分，设计为建立初始毒性。
B部分将由大约100名患有预特化(prespecified)类型的肿瘤(包括过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌)的受试者组成，以进一步评估化合物1的安全性分布(profile)并提供疗效信息。肿瘤应答率将通过肿瘤类型和剂量水平来评估。B部分的人群将由在A部分期间见到的疗效和来自正在进行临床前研究的数据来限定。
总体研究设计将由筛查期(第-28天到第1天)、治疗评价期(28-天QD(和/或BID)周期直到肿瘤进展、不能接受的毒性或受试者/医生决定中断化合物1的给药)和治疗结束和随访期(治疗程序在最后剂量的21天以内结束；最后剂量后28天的随访用于最后的安全性评估)组成。
受试者将在第1周期第1天开始化合物1QD或BID用药(或其它合适的方案)并且在28天的周期内每天接收治疗。当有肿瘤进展的证据时，化合物1可能被中断，但是受试者能够继续接收研究药物，只要调查者认为他们获益即可。当有不能接受的毒性或受试者决定退出本研究时，化合物1给药将被中断。
化合物1经口服给予每天一次或两次(或其它合适的剂量方案)，在各周期之间无休息期。各QD剂量都在早晨用至少200mL水服下，此时受试者已禁食过夜(最少6小时)。食物摄取将被延迟直到在家里当天服下化合物1剂量后至少90分钟。在诊所的访视日，在完成了任何预剂量试验之后，在诊所里给予早晨化合物1剂量。在完成了所有禁食试验之后但无论如何不要早于用药后90分钟(在第15天是服药后3小时)，可摄取食物。对于接受化合物1QD并且其中烦扰相关GI症状、疲劳或其它症状持续到第1周期结束之后的受试者，服药可以移到当天稍后，前提是该受试者可以在化合物1给药和最后一次食物摄入之间维持3小时间隔和在摄入更多食物之前维持90分钟延迟。如果服药在一整天一直被延迟，那么化合物1可以最多延迟12小时就要服下；否则该剂量应该省略掉。
化合物1最初将作为QD方案给予。
剂量将以逐步升高的方式在来自较低剂量的安全性数据的满意复查之后给予。在剂量递增之间已将第一个剂量给予最后一名受试者后将最少有28天。在每个群组(cohort)里面，登记造册将交错进行使得对于每一个受试者在第1周期第1天之间最少有24小时间隔以便评价初始毒性。
化合物1的每一个周期持续28天并且在各周期之间没有休息期。受试者可继续接收化合物1，只要根据调查者判断，他们从治疗获益即可。当有疾病进展的证据、不能接受的毒性时或当受试者或调查者决定中断它时，化合物1给药被中断。
在A部分中，受试者的群组将最初接收QD逐渐升高剂量的化合物1以测量PK并确认MTD。在A部分中，0.5mg QD是化合物2起始剂量。修改的加速滴定设计(Simon,R.,Freidlin,B.,Rubinstein,L.等人,Acceleratedtitration designs for Phase I clinical.trials in oncology(用于肿瘤学中的I期临床试验的加速滴定设计),J Nat Canc Institute 1997；.89,(15):1138-1147)将用于建立初始毒性。在加速阶段期间，一名受试者的初始群组将以100％的剂量增量给予化合物1直到第一个周期第2级的第一个情况出现或者较高毒性怀疑是药物相关的，此时加速期将在这个点上停止并且这个特殊的群组将被扩大到总共6名受试者。随后，将启动每个群组近似50％剂量增量和6名受试者的标准递增剂量时间表(escalation dosing schedule)以便建立NTD和MTD。必要时，根据毒性、PK/PD结果或肿瘤生物活检发现，也可以对一个剂量群组里面的较小增量和另外的受试者进行评价。
基于来自初始剂量群组的暂时的PK和PD结果，在A部分中也评价每天两次(BID)的剂量方案。这在6名受试者的群组中在总日剂量水平或低于总日剂量水平时启动，该总日剂量水平已显示是可耐受的，但分成两个相等的剂量，以大约12小时间隔给药。此后，QD和BID剂量群组的剂量递增可以独立地发生。与连续日剂量相当或者低于连续日剂量的剂量强度的间歇性剂量时间表也被认为用于评价。
如果在剂量群组中6名可评价的受试者中有2名或2名以上的受试者在第1周期期间经历了DLT，那么该剂量将被认为是非耐受的。当NTD被定义时，剂量递增将停止。MTD将被定义为在第1周期期间6名可评价的受试者中有0或1名受试者经历了DLT，低于NTD所测的最后剂量。在任何剂量群组里面的中间剂量(即，介于NTD和在NTD之前的最后剂量水平之间的剂量)或另外的受试者可能需要更精确地确定MTD，因为可以替代如果新出现的PK-PD结果提示这些可能是适宜的方案。
在B部分中，受试者可以在QD或BID方案上在MTD和/或较低剂量水平时基于来自A部分的安全性、PK和PD数据开始化合物1。在B部分中，大约100名受试者将在每两个治疗周期之后评价安全性和抗肿瘤活性。
所有接收化合物1至少一个剂量的受试者对于安全性将是可评价的。在A部分中，可评价剂量-限制毒性(DLT)的受试者被定义为这样的受试者：在第1周期后的第一个28天剂量开始，或(a)以群组规定剂量接受了化合物1的计划28个剂量中的至少21个并且具有足够的数据用于通过SRC进行安全性评价，或(b)经历了研究药物相关DLT。不可评价的受试者将在剂量群组中被替换。在B部分中，对于肿瘤反应，疗效可评价的受试者被定义为接受了化合物1至少一个周期并且具有基线和至少一个基线后疗效评估的受试者。
在A部分和B部分中，剂量降低在任何周期(包括第1周期)中都是容许的。在A部分期间在第1周期中发生的剂量降低将构成DLT，但是受试者将被允许以降低的剂量继续研究药物。国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AdverseEvents)(NCI CTCAE)版本4,2009将被用于AE级别。
当指示剂量降低时，下一个较低的剂量水平将是在QD上或BID时间表将被选择。对于BID，低于10mg BID、8mg BID和4mg BID的起始剂量的剂量降低将被选择。降低两个剂量是被允许的。另外的PK评价可以在修改的剂量水平上进行以便表征用替代剂量的受试者内PK分布型(profiles)。
在A部分中，超出最初指定给受试者的剂量范围的受试者内剂量递增在第1周期是不容许的。超出第1周期范围继续服用化合物1的那些，在得到SRC批准之后，具有增加的剂量水平，前提条件是已经表明，替代的剂量水平被本研究中的其他受试者的至少一个群组良好耐受。在这些情况下，可以在较高剂量水平下进行另外的PK评价。在B部分中，超出MTD的剂量递增是不允许的。
该1a/1b期研究的第一个目的是确定化合物1当经口服给予成年受试者时的安全性、耐受性、NTD和MTD并且确定口服化合物1的PK特征。第二个目的是评价血液、皮肤和/或肿瘤活检样品/抽吸物中S6RP和/或4E-BP1的磷酸化对mTORC1活性的抑制程度及针对mTORC2活性的AKT和/或其它相关生物标志物，并且探讨化合物1在由肿瘤类型选择的剂量水平/方案上的抗肿瘤活性。此外，其他目的是评价在化合物1治疗之前和期间，使用pDNA-PK S2056和DNA损伤途径的其它相关生物标志物，在经紫外线照射的皮肤样品和/或肿瘤活检样品/抽吸物中DNA-PK活性的抑制。
接下来，根据需要或应用情况，将对研究阶段、剂量水平、剂量方案和肿瘤群组进行统计学分析。
研究人群定义如下：(a)意向治疗(Intent-to-Treat,ITT)人群–服用化合物1至少一个剂量的所有受试者；(b)安全性人群–服用化合物1至少一个剂量的所有受试者，他们与这项研究的ITT人群相同；(c)疗效可评价(Efficacy Evaluable,EE)人群–满足合格性标准、完成化合物1的至少一个周期和具有基线和至少一个有效基线后疗效评估的所有ITT受试者。
当在各肿瘤类型和剂量水平/方案中多达20名可评价受试者已登记时，受试者登记将缩短。在作为一个整体的B部分中，样品大小不是基于统计学计算而是基于这种1期研究传统上使用的临床经验和实际考虑。
在B部分中将包括所有疗效可评价的受试者用于疗效分析。一旦所有受试者都退出了本研究或完成了6个周期，就通过各肿瘤类型分析疗效。应答率的双侧95％置信区间将由肿瘤类型提供。在A部分区段期间表现出完全或部分反应的所有受试者的逐项描述(case-by-case description)都将提供。抗肿瘤活性的其它证据的描述性分析都将基于疗效的临床、影像学和生物学评估来提供。
受试者将在偶数周期期间评价疗效。首个疗效变量是应答率。肿瘤应答将基于前列腺癌的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准。其它补充疗效变量，包括CTC评估，将利用对类别变量的频率制表或对连续变量的描述性统计学来汇总。
对于本方案的剂量递增和剂量扩展两部分，纳入标准是：(a)在进行任何研究相关评估/程序之前理解并自愿签署知情同意文件；(b)年龄在18岁及以上的男性和女性，组织学或细胞学确诊为过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌，包括已在标准抗癌疗法上进展(或者不能够耐受标准抗癌疗法)的那些或对其尚不存在其它常规疗法的那些；(c)同意筛查肿瘤生物活检(A部分任选，B部分强制，只是对以下个别肿瘤类型规定)；(d)ECOG PS为0或1；(e)以下实验室数值：(1)绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x 109/L；(2)血红蛋白(Hgb)≥9g/dl；(3)血小板(plt)≥100x 109/L；(4)血钾在正常范围内或用补钾剂可纠正；(5)AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5x正常范围上限(ULN)或≤5.0x ULN(如果存在肝脏肿瘤的话)；(6)血清总胆红素≤1.5xULN；(7)血清肌酸酐≤1.5x ULN或24-hr清除率≥50mL/min；和(8)在有生育潜力的妇女中在开始研究治疗之前72小时以内血清或尿孕检阴性；和(f)能够遵循本研究访视时间表和其它方案要求。
对于本方案的剂量扩展部分(B部分)，纳入标准是：(a)同意收回福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的或在肿瘤块或切片/固定的样本中的档案肿瘤组织的受试者；和(b)组织学确诊为过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌(前列腺的转移性腺癌伴有可测量或不可测量的疾病；证据为TMPRSS2-ERG或其它ETS基因融合或ETS过度表达；对激素疗法无反应或难治性的，具有根据PSAWG2标准确定的疾病进展；血清睾酮<50ng/dL；必须已做了睾丸切除术或目前正在接受LHRH激动剂/拮抗剂；激素疗法(以下除外)，已知减少PSA的药物(例如，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate),Saw Palmetto)和系统性皮质类固醇在开始化合物1之前至少4周停药；非那雄胺(finasteride)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)在化合物1之前至少6周停药；双膦酸盐(bisphosphonates)或地舒单抗(denosumab)以稳定的剂量是被允许的，但是治疗不可以在开始化合物1之前的4周以内启动；和任选配对的肿瘤活检，如果肿瘤是可触及的话)。
对于本方案的剂量递增和剂量扩展两部分，排除标准是：(a)有症状的中枢神经系统转移瘤；(b)已知的急性或慢性胰腺炎；(c)任何外周性神经病变≥NCI CTCAE 2级；(d)持久性腹泻或吸收障碍≥NCI CTCAE 2级，不管医疗处置如何，吞咽能力削弱；(e)心脏功能减退或临床上显著的心脏疾病；(f)正在积极治疗中的糖尿病；(g)其它同时存在的严重和/或未控制的伴发医学病症(例如活动性或未控制的感染)，可引起不能接受的安全性风险或用该方案时顺应性妥协；(h)指导现有系统性癌症的治疗或调查的共病(investigational modalities)≤5半寿期或4周，不论长短，在开始研究药物之前，或尚未从这种疗法的副作用中恢复过来的受试者；(i)在开始研究药物之前，大手术≤2周，或尚未从这种疗法的副作用中恢复过来的受试者；(j)怀孕或哺乳妇女；(k)不使用双重防护避孕措施的有生殖潜力的成年人；(l)已知的HIV感染；(m)已知的慢性乙型或丙型肝炎病毒(HBV/HCV)感染，除非这是HCC受试者的共病(comorbidity)；(n)任何显著的医学病症、实验室异常或精神疾病，包括无能力吞咽胶囊剂，这将阻止受试者参与本研究；(o)包括存在多个实验室异常在内的任何病症，如果受试者去参加本研究，这将把他们置于不可接受的风险之中；(p)尚无能力解释研究数据的任何病症；或(q)对于受试者正在接受治疗而言同时存在第二种活动性恶性肿瘤，不包括非黑素瘤性皮肤癌或宫颈的原位癌。
对于本方案的剂量扩展部分(B部分)，排除标准是：既往曾用靶向两种mTOR复合体(双重TORC1+TORC2抑制剂)和/或PI3K/AKT途径的药剂治疗。然而，在本研究的两个部分，既往曾用单独的TORC1抑制剂(例如rapalogs)治疗是被允许的。
在有些实施方案中，正在进行本文提供的临床方案的患者将显示阳性肿瘤反应，例如肿瘤生长的抑制或肿瘤大小的缩小。在某些实施方案中，正在进行本文提供的临床方案的患者在给予有效量的化合物1之后将达到完全反应、部分反应或稳定疾病的实体肿瘤的反应评价标准(例如RECIST1.1)。在某些实施方案中，正在进行本文提供的临床方案的患者将显示无肿瘤进展的生存期增加。在有些实施方案中，正在进行本文提供的临床方案的患者将显示疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的缩小、肿瘤相关症状的缓解、肿瘤分泌的因子(包括肿瘤分泌的激素，例如对类癌瘤综合征作出贡献的那些)的抑制、原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的发展减缓、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病的二次效应的严重性减缓或减少、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、至进展时间(Time ToProgression,TTP)增加、无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)增加，和/或总体生存期(Overall Survival,OS)增加，等等。
本文引用了多篇参考文献，这些参考文献的公开内容都通过引用其全部结合到本文中。本文公开的实施方案并不局限于由实施例中公开的具体实施方案限定的范围，这些实施例意在举例说明所公开实施方案的几个方面，本公开涵盖了功能等同的任何实施方案。实际上，对于本领域技术人员来说，本文公开的实施方案的各种修改除了本文显示和描述的那些以外将变得显而易见，并且计划都落入所附权利要求书的范围之内。

Claims (22)

1.用于治疗过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达ETS的去势抵抗性前列腺癌的患者。
2.权利要求1的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
3.权利要求2的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
4.权利要求1的方法，其中所述患者被给予约0.5mg/天至约128mg/天的TOR激酶抑制剂。
5.权利要求4的方法，其中所述患者被给予0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、30mg/天、45mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天或128mg/天的TOR激酶抑制剂。
6.权利要求1的方法，其中所述患者被给予包含0.25mg、1.0mg、5.0mg、7.5mg或10mg的TOR激酶抑制剂的单位剂型。
7.用于改善患者的前列腺癌的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者。
8.权利要求7的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
9.权利要求8的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
10.用于抑制患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者的生物样品中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者和将给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的患者的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量进行比较，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT相对于在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量较少，表示抑制。
11.权利要求10的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
12.权利要求11的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
13.用于抑制患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中的DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者和将给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后获得的患者的生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量进行比较，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的生物样品中的磷酸化的DNA-PK相对于在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量较少，表示抑制。
14.权利要求13的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
15.权利要求14的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
16.用于测量患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者的S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者，测量所述患者的磷酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量，和将所述磷酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量与所述患者在给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的量进行比较。
17.权利要求16的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
18.权利要求17的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
19.用于测量患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的患者的皮肤样品中的DNA-PK S2056的磷酸化抑制的方法，包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予所述患者，测量所述皮肤样品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量，和将所述磷酸化的DNA-PK S2056的量与在给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的来自所述患者的皮肤样品中的量进行比较。
20.权利要求19的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于PI3K/mTOR途径被激活。
21.权利要求20的方法，其中所述过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌的特征在于其中所述PI3K/mTOR途径由于PTEN丢失、PIK3Ca突变或EGFR过度表达或其组合而被激活。
22.试剂盒，包含TOR激酶抑制剂和用于监测对给予所述TOR激酶抑制剂的患者反应的工具，其中所述患者患有过度表达E-26(ETS)的去势抵抗性前列腺癌。
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