JP2015536450A - ＴＯＲキナーゼ阻害活性についてのマーカーとしての、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはＰ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害 - Google Patents

ＴＯＲキナーゼ阻害活性についてのマーカーとしての、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはＰ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害 Download PDF

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Abstract

本明細書に示されているのは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法である。当該方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。

Description

発明の詳細な説明
本願は、米国仮出願第６１／７１５，５４２号（出願日：２０１２年１０月１８日）の利益を主張する。これは、参照によってその全体が本明細書に援用される。
〔１．技術分野〕
本明細書に示されているのは、患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療または予防する方法である。当該方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有している患者に有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
〔２．背景技術〕
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、２０年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nat. Rev. Drug Disc., 1:309-315 (2002); Grimmiger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)参照）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患（例えば、癌および慢性の炎症性疾患）（糖尿病および卒中が挙げられる）の治療において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise andthe Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照）。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーに属する。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の機能不全は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴づけられている疾患としては、癌および糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar et al. Pharm. Res., 17(11):1345-1353 (2000)参照）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)）。
プロテインキナーゼは、標的化するアミノ酸（セリン／トレオニン、チロシン、リジンおよびヒスチジン）の同一性に基づいて広範なグループに分けられ得る。例えば、チロシンキナーゼとしては、増殖因子レセプターのような受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）およびｓｒｃキナーゼファミリーのような非受容体チロシンキナーゼが挙げられる。チロシンとセリン／トレオニンとの両方を標的化する二重特異的プロテインキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫｓ））もまた存在する。
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる）を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態（例えば、これらに限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛）と関連付けられる細胞過程である。
プロテインキナーゼは、癌の治療にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al., Pharm. Ther. 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性の骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）構成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍）、（３）例えば腫瘍形成性ＲＡＳをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合のような過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに（５）腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharm. Ther.93:79-98 (2002)）。
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
ｍＴＯＲと命名されたタンパク質（ラパマイシンの哺乳類における標的、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つと示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のなかに存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性であり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。種々のｍＴＯＲ阻害剤は、癌の治療のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞癌における使用について２００７年に認可され、エベロリムスは、血管内皮細胞成長因子受容体阻害剤に対して悪化している腎細胞癌患者用に２００９年に認可された。さらにシロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために１９９９年に認可された。これらのｍＴＯＲＣ１阻害化合物の、興味深いが限定的である臨床的成功は、癌および移植片拒絶の治療におけるｍＴＯＲ阻害剤の有用性、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に対する阻害活性を有する化合物についての可能性が増大したことを実証した。
ＴＯＲキナーゼ活性の阻害剤についての潜在的な薬学的適用ゆえに、in vivoでのＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出および／または測定するための方法が必要である。
本明細書の背景技術の項目における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
〔３．発明の概要〕
本明細書において、患者におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出または測定するための方法が提供される。本方法は、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定する工程を包含する。本明細書において提供される本方法は、患者におけるＴＯＲキナーゼの阻害を追うのに有用性があると考えられる。
さらに、本明細書において、患者へＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するための用量・反応の関係を決定するための方法が提供される。ここで、上記患者は、種々の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量は、上記患者からの生物学的サンプル（例えば、末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へ各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定することによって決定される。
特定の実施形態において、癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）を有する患者の生物学的サンプルにおける、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。本方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者へ投与する工程、ならびに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前および後に得られた、患者の生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を比較する工程を包含する。ここで、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量に対し、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の後に得られた生物学的サンプルにおける低下したリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１によって、阻害が示される。
また、本明細書において、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法が提供される。本方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書において、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法が提供される。本方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１を発現する癌の存在について個体をスクリーニングする工程、ならびに、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書において、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のin vivoでのリン酸化を阻害するための方法が提供される。本方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書において、患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性を予測するための方法が提供される。本方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在について、上記患者の生物学的サンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在は、上記患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性が増加していることを示している。特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
特定の実施形態において、本方法はさらに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた患者の治療の治療有効性を予測する工程を包含する。上記工程は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与すること；上記患者からの生物学的サンプルを取得すること；上記生物学的サンプルにおけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化レベルを測定すること；ならびに、測定した結果を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いて治療する前の患者からの対照測定結果と比較することを含む。ここで、上記生物学的サンプルにおける、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化が、対照測定結果と比べて減少していることは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた上記患者の治療の治療有効性が増加していることを示す。
さらに、本明細書において、患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性があるか否かを決定するための方法が提供される。本方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程、および上記患者においてＴＯＲキナーゼ活性が阻害されたか否かを決定する工程を包含する。上記決定する工程は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって行われる。
さらに、本明細書において、患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌の治療のための、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を決定するための方法が提供される。本方法は、種々の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程、および、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた、上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量を決定する工程を包含する。上記決定する工程は、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって行われる。特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を検出するためのキットが提供される。本キットは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を測定するための試薬、ならびに１つ以上のＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。
いくつかの実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている通りの化合物である。
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明および実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
〔４．図面の簡単な説明〕
図１は、化合物１によるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の阻害を示す図であり、その経路のマーカーであるＡｋｔ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ７０Ｓ６、Ｓ６および４−ＥＢＰ１のリン酸化の阻害によって測定される。ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１を部分的に阻害したが、ｍＴＯＲＣ２を阻害しなかった。
〔５．詳細な説明〕
〔５．１ 定義〕
「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子（典型的に１〜８の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６、１〜４もしくは２〜６の炭素原子）を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。他で示されない限り、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような１つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
「アルケニル」基は、２〜１０の炭素原子（典型的に２〜８の炭素原子）を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
「シクロアルキル」基は、１〜３のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１０の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４、および他の場合に６〜１２もしくは６〜１０の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
「ヘテロアリール」基は、環原子としての１〜４の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６の環原子、および他の場合に６〜９もしくは６〜１０の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、環上にある１〜４の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５員環、３〜６員環または３〜８員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子）において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種（縮合されている芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している種が挙げられる）を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる、架橋されている多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る（例えば、種々の置換基（例えば、後述される置換基）を用いて、２、３、４、５または６置換されているか、または２置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない）。
「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、１置換され得るか、２以上置換され得る。
「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
「アミノ」基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
「アルキルアミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、アルキルは独立して上に規定されている。
「カルボキシ」基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
「アミノカルボニル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、Ｒ＃のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
「アシルアミノ」基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは、上に規定されている。
「尿素」基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が「置換されている」と述べられている場合に、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能な（複数の）塩」という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる）から調製される塩を指す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19theds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「包接体」という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がＴＯＲキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、そうでなければ、生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）において反応して、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法（例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて、典型的に調製され得る。
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤）を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、NewYork、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体、Ｚ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
「互変異性体」は、化合物の異性体の互いに平衡な形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
Figure 2015536450
を示し得る。
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）など）を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体について濃縮されている化合物である。「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、「同位体について濃縮されている」は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも１つ原子を含んでいる化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、治療薬（例えば、癌の治療薬および炎症の治療薬）、試験試薬（例えば結合アッセイの試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されているＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
本明細書に使用されるとき、「治療」は、障害または疾患（例えば、癌または腫瘍症候群）と関連する症状の、部分的もしくは全体的な緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。
本明細書に使用されるとき、「予防」は、その疾患または障害（例えば癌）またはこれらの症状の、部分的または全体的な発生、再発または蔓延の防止を意味する。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤との関連において「有効量」という用語は、（１）癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）と関連する症状を、全体的もしくは部分的に軽減し得る量、（２）これらの症状のさらなる進行もしくは悪化を抑制もしくは中断し得る量、または（３）癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）のリスクのある被験者において癌の予防を提供し得る量、を意味する。例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する濃度（例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単回用量において被験者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ）であり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、治療される徴候の重篤度に依存して変わり得ることが予想される。
本明細書に使用されるとき、「患者」および「被験者」という用語は、動物（ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはテンジクネズミ、いくつかの実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトが挙げられるが、これらに限定されない）を包含している。一実施形態において、「患者」または「被験者」は、本明細書中に記載される疾患（例えばＴＯＲキナーゼと関連する疾患）を有しているヒトである。別の実施形態において、「患者」または「被験者」は、本明細書中に記載される疾患（例えばＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌）を有しているヒトである。
本明細書にて使用される場合、「レベルの減少」または「阻害」は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前に観察されたレベルに対するレベルの減少を意味する。１つの実施形態において、上記減少は、１０％〜５０％または５０％〜１００％である。いくつかの実施形態において、上記減少は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前に対して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％（完全な阻害）である。
癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）との観点において、阻害は、特に、原発性腫瘍または娘腫瘍の遅延された出現、原発性腫瘍または娘腫瘍の緩やかな発達、原発性腫瘍または娘腫瘍の減少した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または減少した重症度、停止した腫瘍の増殖および腫瘍の退行によって評価され得る。極端に言えば、完全な阻害は、ここでは、予防または化学予防と称される。これに関連して、“予防”という用語は、臨床的に明らかな癌、癌腫または腫瘍の発生を完全に予防すること、またはリスクのある個体における癌、癌腫または腫瘍の前臨床的に明らかな段階の発生を予防することを包含している。また、この定義によって包含されると意図されているのは、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または前悪生細胞の悪性細胞への進行を、停止させることもしくは逆行させることである。これは、癌、癌腫または腫瘍を生じるリスクを有している人の予防的処置を包含している。
〔５．２ ＴＯＲキナーゼ阻害剤〕
本明細書に示されている化合物は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤または「ＴＯＲＫｉ」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ）を包含していない。特定の実施形態において、本明細書中に示されている化合物はまた、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤または「ＤＮＡ−ＰＫｉ」でもある。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2015536450
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、ＹがＮである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、ＸがＮである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌが、直接結合であり、Ｒ２が置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているフェニルであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤はそれぞれ独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）か；Ａがそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか（ここで、単環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれが独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）；またはＡが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環であり（ここで、二環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群から選択される１〜４つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２がアセトアミドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり、ＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、Ｒ２がＨである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり、他方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換のピリジンであり、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物：１，７−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−尿素、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−尿素、１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸の１つ以上を包含していない。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
式（Ｉ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ａの化合物が挙げられる。
（表Ａ）
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの２塩酸塩；
６−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドの塩酸塩；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの２塩酸塩；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−はともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
一実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成している阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば、非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ２が、非置換のアリール（例えば、非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Ｌは直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩａ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、またはＣ１−８アルキルである。
一実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、または２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｂ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Figure 2015536450
は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
一実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であるときに、Ｒ２が、置換されているピリミジンである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
Figure 2015536450
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｃ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｄ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
一実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
他の実施形態において、式（ＩＩｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４はＨである場合の阻害剤である。
式（ＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｂの化合物が挙げられる。
（表Ｂ）
９−ベンジル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−メチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−Ｏ−トリル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘプチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（キノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−（６−カルバモイル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アミノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ−メチルカルボキシ−アミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
メチル４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
２−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
４−［６−カルバモイル−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−安息香酸；
メチル３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）安息香酸；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−エチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−８−オキソ−２−（３−ピリジル）−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−２−（３−ピリジル）−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−４−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−３−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−８−オキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
トランス−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（シス）−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（ビフェニル−２−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−フェノキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロヘキシルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−イソブチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロペンチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソブチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；および
９−（２−イソプロピルフェニル）−２−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアル
キルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物：
Figure 2015536450
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Figure 2015536450
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
Figure 2015536450
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含していない。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈまたは置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＨ以外である。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
上述されているそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
式（ＩＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Cの化合物が挙げられる。
（表Ｃ）
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド
；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
Figure 2015536450
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
Figure 2015536450
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立してＨ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、
もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2015536450
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
本明細書に記載のいくつかの上述の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらに他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＶ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
式（ＩＶ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｄの化合物が挙げられる。
（表Ｄ）
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
［５．３ ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法］
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992）を介して入手され得る。式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
式（Ｉ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９８１，８９３号明細書（２０１１年７月１９日発行）に開示されている。式（ＩＩ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９６８，５５６号明細書（２０１１年６月２８日発行）に開示されている。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７８１号明細書（２００９年１０月２６日出願）、および米国特許出願公開第２０１１／０１３７０２８号明細書（２０１０年１０月２５日出願）に開示されている。
［５．４ 使用方法］
本明細書に示されているのは、患者におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出または測定するための方法である。当該方法は、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定する工程を包含する。一実施形態において、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量は、リン酸化特異的抗体、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ（登録商標））、ウエスタンブロット法、免疫蛍光検査法またはＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）の技術を使用する、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）を用いて測定される。本明細書に示されている方法は、下記の、患者におけるＴＯＲキナーゼの阻害を追うのに有用性が有ると考えられる。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受ける。
本明細書にさらに示されているのは、患者へのＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するための用量・反応の関係を決定する方法である。ここで、上記患者は、種々の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量は、上記患者からの生物学的サンプル（例えば、末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へ各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定することによって決定される。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受ける。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）を有する患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害するための方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者へ投与する工程を含有する。いくつかの上述の実施形態において、リン酸化の阻害は、上記患者における生物学的サンプル（例えば、循環血液および／若しくは腫瘍細胞、皮膚生検および／若しくは腫瘍生検、または、吸引液）において評価される。上述の実施形態において、リン酸化阻害の量は、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前と投与後におけるリン酸化ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を比較することによって、評価される。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受ける。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）を有する患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を測定するための方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者へ投与する工程、上記患者におけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定する工程、並びに、上記患者におけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量と、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前の上記患者におけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量とを比較する工程を包含する。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受ける。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、癌（例えば前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌）を有する患者の生物学的サンプルにおけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を測定するための方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者へ投与する工程、並びに、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に得られる、上記患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を比較する工程を包含する。ここで、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前に得られた上記生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量よりも、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の後に得られた上記生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のほうが少量であることは、阻害を示す。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受ける。
本明細書に示されているのは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法である。当該方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書に示されるのは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法である。当該方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１を発現する癌の存在について個体をスクリーニングする工程、ならびに、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書に示されるのは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のin vivoでのリン酸化を阻害するための方法である。当該方法は、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
また、本明細書に示されるのは、患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性を予測するための方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在について、上記患者の生物学的サンプルをスクリーニングする工程を包含し、ここで、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在は、上記患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性が増加していることを示している。一部の実施形態において、本明細書に示される方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤治療に反応性がある可能性が増加していると予測される患者を治療する工程をさらに含む。当該工程は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程を包含する。一部の実施形態において、上記患者は、癌を有している。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害は、リン酸化特異的抗体、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイ、ウエスタンブロット法、免疫蛍光検査法またはＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）の技術を使用する、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）を包含する種々の方法論によって、血液、皮膚、腫瘍および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において測定され得る。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、これらの方法のうちの１以上の方法を使用して、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を測定する工程を包含する。
一部の実施形態において、上記方法はさらに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた患者の治療の治療有効性を予測する工程を包含する。当該工程は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与すること；上記患者から生物学的サンプルを取得すること；上記生物学的サンプルにおけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化レベルを測定すること；ならびに、測定した結果を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いて治療する前の患者に由来する参照測定の結果と比較することを包含する。ここで、上記生物学的サンプルにおける、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化が、参照測定の結果と比べて減少していることは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた上記患者の治療の治療有効性が増加していることを示す。一部の実施形態において、上記患者は、本明細書に示される病気または障害について治療を受け、上記治療の有効性は、上記方法を用いて予測され、および／または、決定される。
さらに、本明細書に示されているのは、患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性があるか否かを決定するための方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程、および、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって、上記患者においてＴＯＲキナーゼ活性が阻害されたか否かを決定する工程を包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性があると決定された患者を治療する工程をさらに包含する。当該工程は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、上記患者は、癌を有する。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
さらに、本明細書に示されているのは、患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌の治療のための、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を決定するための方法である。当該方法は、種々の用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程、および、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた、上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量を決定する工程を包含する。上記決定する工程は、各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプル（例えば末梢血サンプル）における、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって行われる。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、上記患者を治療する工程をさらに含む。当該工程は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与することを包含する。一部の実施形態において、上記患者は、癌を有する。上述されている特定の実施形態において、上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である。
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、癌を有する患者からの生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のレベルと、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の参照レベル、または、参照サンプルにおけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のレベルとを比較することに基づく。リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のレベルは、例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対する患者の反応性の可能性を、決定するかまたは予測するために使用される。
さらに、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤によるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を検出するためのキットである。当該キットは、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を測定するための試薬、ならびに１つ以上のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている通りの化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物１（分子式：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有する本明細書に示されたＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、化合物１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載の方法および組成物において他の薬理学的に活性な化合物（「第２の活性剤」）と組み合わされ得る。特定の組み合わせは、特定のタイプの病気または障害、並びに、上記病気または上記障害に伴う病状および症状の治療において効力を発揮し得ると思われる。また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、特定の第２の活性剤に関する副作用を軽減するために効力を発揮し得、逆に特定の第２の活性剤も、ＴＯＲキナーゼ阻害剤に関する副作用を軽減するために効力を発揮し得る。
１つ以上の第２の活性成分または第２の活性剤が、本明細書に記載の方法および組成物において使用され得る。第２の活性剤は、大きな分子（例えば、タンパク質）または小きな分子（例えば、合成無機分子、合成有機金属分子または合成有機分子）であり得る。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤および１つ以上の第２の活性剤の患者への投与は、同じ投与経路または異なる投与経路によって、同時に行われ得るか、あるいは連続的に行われ得る。特定の活性剤のために採用される具体的な投与経路の適合性は、活性剤それ自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口にて投与され得るかどうか）および治療される病気に依存するだろう。ＴＯＲキナーゼ阻害剤についての好ましい投与経路は、経口である。本発明における、第２の活性剤または第２の活性成分についての好ましい投与経路は、当業者にとって既知である（例えば、Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)を参照）。
一実施形態において、第２の活性剤は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量において、一日に１回または２回にわたって、静脈内または皮下に投与される。上記第２の活性剤の具体的な投与量は、使用される具体的な薬剤、治療または処置される病気の種類、病気の重症度および段階、並びに、患者に同時に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤および任意の随意的に追加される活性剤の量に依存するだろう。
さらに、本明細書に示されているのは、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン治療、生物学的な治療および免疫療法を含むが、これらに限定されない、従来の治療に伴う副作用または望ましくない作用を減少させ、処理し、および／または防止するための方法である。ＴＯＲキナーゼ阻害剤および他の活性成分は、従来の治療に伴う副作用が発生する前、発生中または発生後において、患者に投与され得る。
［５．５ 薬学的組成物および投与経路］
本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくは溶媒を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機の、従来の添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり得る。
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇまたは患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１つの用量は１日ごとに与えられる。他の実施形態において、２つの用量は１日ごとに与えられる。所定の任意の場合において、投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、病気または障害の治療または予防のための方法である。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、それを必要としている患者に対して投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されている方法は、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日または６０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、それを必要としている患者に投与する工程を包含している。他の場合において、本明細書に記載された方法は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、それを必要としている患者に対して投与する工程を包含する。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、病気または障害を治療または予防のための方法である。当該方法は、約０．１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤を、それを必要としている患者に対する投与する工程を包含している。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上にわたって毎日投与され得る。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、あるいは吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、あるいは吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤または溶媒なしでＴＯＲキナーゼ阻害剤を収納しているカプセルである。
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体または溶媒を含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体または溶媒は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、１日用量または１日用量の適切な部分を含むように調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物）といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物が挙げられる）は、有用である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の溶出特性を変更するフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために蜜蝋の添加によって改質され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤（種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる）は、広く使用されている。
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットは、調製され、かつ錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして調製され得る。その手法としては、異なる種々の溶解速度のペレットを作製し、かつ当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することが挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって溶解に抵抗するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物でさえ、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状の溶媒または乳化された溶媒に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を溶解させること、もしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
［キット］
本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びに、患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸の阻害の量を測定するための手段を包含するキットである。一部の実施形態において、上記キットは、患者の、循環血液若しくは腫瘍細胞および／または皮膚生検、若しくは、腫瘍生検／吸引液におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化阻害を測定するための手段を包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びに、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前、投与中および／または投与後におけるリン酸化ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を比較することにより評価される、リン酸化阻害の量を測定するための手段を包含するキットである。一部の実施形態において、患者は、癌（例えば、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳がん）を有する。
ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害は、リン酸化特異的抗体を用いる、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）を含む種々の方法により、血液、皮膚、腫瘍および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において測定され得る。
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、癌（例えば、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳がん）を治療または予防するのに有効な量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、化学式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏの化合物を包含する。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、化合物１を包含する。
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、使用のため（例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するため、および／またはＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視するため）の取扱説明書をさらに備えている。
実施例
生物学的実施例
生化学的アッセイ
細胞溶解物中のリン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）の定量
ＭＳＤ（登録商標）バイオマーカー検出アッセイは、１つの微小な体積の試料内のタンパク質標的の総レベルおよびリン酸化レベルを測定するための、迅速かつ簡便な方法を提供する。上記アッセイでは、特定のタンパク質標的に対する抗体が、ウェルあたり１つの電極（またはスポット）にコーティングされる。１回以上のインキュベート期間の間に、試料（細胞溶解物）を、電気化学発光（ＥＣＬ）化合物であるＭＳＤ ＳＵＬＦＯＴＡＧ（登録商標）ラベルで標識された検出抗体を含む溶液とともに、ウェルに添加する。試料中に存在する全てのタンパク質は、作動している電極表面に固定された捕捉抗体と結合し；結合したリン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）によって、標識された検出抗体の補充を行うことで、サンドイッチが完成する。ＥＣＬにとって適切な化学環境を提供するＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを加え、ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ（登録商標） Ｉｍａｇｅｒを用いて、プレートを読み込む。ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ内では、プレート電極に電圧をかけることにより、電極表面に結合したラベルが光を出射する。機器は、試料中に存在するリン酸化されたタンパク質の量の定量的な測定を与えるために、出射された光の強度を測定する。
（細胞処理）
それぞれの細胞株に対して決定された必須密度にて、９６ウェルの平底プレート内に細胞を接種し、上記細胞は３７℃、５％ＣＯ２において一晩平衡化した。翌日、上記細胞を、濃度範囲にわたって、５％ＣＯ２中、３７℃にて１時間、化合物１を用いて処置した。インキュベート期間後、吸引装置を用いて、培養液を慎重に取り除いた。プレートを氷の上に置き、各ウェルに、５０μＬの１Ｘ Ｔｒｉｓ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを加えた。上記細胞を溶解させるために、４℃で１時間、プレートを振盪機に載置した。その時、プレートに対し、後の分析のために−８０℃に凍結、または直ちに後述のようにリンタンパク質についてアッセイ、のどちらか一方を行った。インターアッセイ変動性を監視するために、参照標準として、化合物１を全てのプレートの間で比較した。
（アッセイ手順）
アッセイプレートを、１５０μＬのＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを用いて、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒを用いて３回洗浄した。その後、細胞溶解物３５μＬをウェルに加え、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄バッファを用いてプレートを３回洗浄した。その後、適切な抗体溶液２５μＬを、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。溶液をウェルから取り除き、洗浄バッファを用いてプレートを３回洗浄した。その後、各ウェルに１５０μＬの１Ｘ ＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔを加えた。ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーを用いてプレートを読み込んだ。
リン酸化ＧＳＫ３β（Ｓ９）、リン酸化ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）およびリン酸化４Ｅ−ＢＰＩ（Ｔ４６）の定量、並びに、化合物１またはラパマイシンの効果
マルチプレックスＬｕｍｉｎｅｘアッセイフォーマットは、従来の酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）と次の点で異なっている。すなわち、マルチプレックス捕捉抗体はポリスチレンのビーズに付着する一方、ＥＬＩＳＡ捕捉抗体はマイクロプレートウェルに付着する点で異なっている。浮遊ビーズに基づく技術を使用することによって、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイの性能を多重化することができる。ｘＭＡＰ（登録商標）技術は、５．６μｍのポリスチレン微粒子を使用しており、該ポリスチレン微粒子は、内部で、異なる強度の赤および赤外のフルオロフォアを用いて染色される。各ビーズは固有の数字またはビーズ領域を与えられ、ビーズ同士を区別できるようになっている。異なる特定の抗体に共有結合的に結合したビーズは、９６ウェルのマイクロプレートフォーマットを使用して、同じアッセイで混合することができる。サンドイッチ免疫測定が完了すると、Ｌｕｍｉｎｅｘ １００（商標）またはＬｕｍｉｎｅｘ ２００検知システムを用いて、それぞれの検体の分類および定量化のためのデュアルレーザーによって一列にビーズを読み込むことができる。使用したＡｋｔ−Ｐａｔｈｗａｙ Ｐｈｏｓｐｈｏ ５−ｐｌｅｘキットは特注品であって、ｐ−ＧＳＫ３β（Ｓ９）、ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）を同時に測定する能力を含んでいる。
（細胞処置およびアッセイ手順）
必要な密度で細胞を接種した。上記細胞は、ある範囲の濃度にわたって、化合物１またはラパマイシンのどちらかを用いて、５％ＣＯ２において、３７℃で１時間処置した。化合物１およびラパマイシンは、増殖アッセイに関しては同濃度で使用した。細胞増殖アッセイに関して、ＰＣ３細胞に対するアッセイには参照標準物質が含まれ、ｐ−ＧＳＫ３β（Ｓ９）のアッセイに対する変動係数は３７．８％（ｎ＝３０）であり、ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）のアッセイに対する変動係数は２７．８％（ｎ＝３０）であり、ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）のアッセイに対する変動係数は１３．５％（ｎ＝４）であった。ＧＳＫ３β、ＰＲＡＳ４０、および４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化のアッセイにおける３つの細胞株（ＨＣＴ−１１６、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＨＴ２９）に対して、インキュベートの最後の１０分間に、ＩＧＦ−Ｉ刺激（５００ｎｇ／ｍＬ、組み換え型ヒトＩＧＦ−Ｉ）を用いた。ウェルから培養液を吸引し、プレートを氷の上に置いた。その後、各ウェルに３５μＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを加え、氷の上で少なくとも３０分間インキュベートした。インキュベートの間に、各リンタンパク質の標準曲線を作製した。用意した標準物質を再構成し、製造者の指示に従って、連続的に希釈された希釈物を準備した。細胞溶解工程の終わりに、３６μＬの溶解物をＶ底プレートに移し、４℃、２０００ｒｐｍで５分間回転させた。この間に、１Ｘ Ｌｕｍｉｎｅｘビーズおよび１Ｘ検知抗体の両方の溶液を準備した。１Ｘビーズ溶液をボルテックスし、２５μＬの溶液を、黒色の丸底プレートの各ウェルに加えた。その後、各ウェルに５０μＬの１Ｘ検知抗体を加えた。５０マイクロリットル（５０μＬ）の準備した標準物質を、設計されたウェルに加えた。その後、２５μＬのアッセイ希釈液を、化合物処置した細胞溶解物に対して設計された各ウェルに加えた。回転の最後に、２５μＬの細胞溶解物を、対応する黒色のアッセイプレートのウェルに加えた。白色のプレートの蓋を用いてアッセイプレートを覆い、軌道振盪機を用いて室温で３時間インキュベートした。
第１のインキュベートが終わる約１０〜１５分前に、供給メーカーの手順に従って、第２の抗体溶液を調製した。１０Ｘ濃縮物として供給されたヤギ抗ウサギＲ−フィコエリトリン赤色蛍光タンパク質（ＲＰＥ）を希釈して、１Ｘヤギ抗ウサギＲＰＥストックを作製した。９６ウェルのフィルタープレートを、２００μＬの１Ｘ Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を用いて、あらかじめ湿らせた。３時間のインキュベートの終わりに、マルチチャンネルピペットを用いて、全ての内容物を、各アッセイウェルからフィルタープレートのウェルへ移した。真空マニフォールドを用いた吸引によって、ウェルから液体を取り除いた。その後、各ウェルに２００μＬの１Ｘ Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加えた。１５〜３０秒後に、真空マニフォールドを用いて、洗浄溶液を吸引した。この洗浄工程は一度繰り返した。プレートの底を、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。１００マイクロリットル（１００μＬ）の希釈した抗ウサギＲＰＥを各ウェルに加え、軌道振盪機を用いて室温で３０分間インキュベートした。その後、真空マニフォールドを用いて、液体を吸引した。その後、各ウェルに２００μＬの１Ｘ Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加えた。プレートを、洗浄溶液を用いて３度洗浄した。プレートを、清潔な紙タオルを用いてふき取り、残留液体を取り除いた。その後、各ウェルに１００μＬの１Ｘ Ｗｏｒｋｉｎｇ洗浄溶液を加え、ビーズを再び浮遊させた。その後、Ｌｕｍｉｎｅｘ ２００検知システムを用いてプレートを読み込んだ。エクセルデータをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅへ移し、ＩＣ５０値を算出した。
ｍＴＯＲ経路のための分子リン酸化バイオマーカーの化合物１阻害、並びに複合体ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の複合体の化合物１阻害；ラパマイシンとの比較
ＴＯＲＣ１複合体の活性は、ｍＴＯＲキナーゼの直接基質である４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）、およびｍＴＯＲの下流基質であるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のリン酸化状態から得ることができる。ＴＯＲＣ２複合体の活性は、Ａｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化状態から直接的に得ることができ、並びに、ＡＫＴ基質、ＧＳＫ３β（Ｓ９）、およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）のリン酸化状態から間接的に得ることができる。ｍＴＯＲ経路の分子リン酸化バイオマーカーの化合物１阻害効力が、表３において分子レベルで分析された７つの細胞株に示されている。ｍＴＯＲ経路に対する特定のバイオマーカー（４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）、Ｓ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）、およびＡｋｔ（Ｓ４７３））の化合物１阻害効力を、ラパマイシンと比較した。ラパマイシンは、ＴＯＲＣ１複合体によって直接的に活性化されるｐ７０Ｓ６キナーゼの基質であり、間接的基質であるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）の阻害に対して、ピコモルの範囲において顕著な効力を発揮した。ラパマイシンのＩＣ５０値は、ＰＣ３およびＨＣＴ１１６細胞株におけるＳ６ＲＰ（Ｓ２３５／Ｓ２３６）のリン酸化阻害に対して、それぞれ、１９ｐＭおよび２９ｐＭであった。しかしながら、直接ＴＯＲＣ１基質の１つである４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ４６）は、１０μＭの試験濃度に至るまで、ラパマイシンによって阻害されなかった。化合物１は、μＭ以下の濃度において、直接基質および下流基質の両方のリン酸化を阻害した。予想されたように、ラパマイシンは、ラパマイシンが影響を及ぼさないと知られているＴＯＲＣ２複合体の直接基質であるＡｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化を阻害しなかった（データは示さない）。表１に示すように、化合物１は、増殖阻害に対してμＭ以下のＩＣ５０値を示す細胞株について、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２両方の、直接基質および間接基質の阻害に対するμＭ以下のＩＣ５０値を実現することができた。ＴＯＲＣ２阻害、ＧＳＫ３β（Ｓ９）、およびＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）の間接的な読み出し情報は、Ａｋｔ（Ｓ４７３）に対する効果と比較して、化合物１の処置の結果としてあまり強力に阻害されなかった。Ａｋｔの完全な活性は、ＰＤＫ１によってなされるＴ３０８に対する追加のリン酸化を必要とし、Ａｋｔ（Ｓ４７３）のＴＯＲＣ２リン酸化と共依存関係があると推測される。この指摘は、おそらくＨＣＴ１１６細胞を除くデータによって示唆されるが、さらなる確認が必要である。化合物１の増殖阻害効力と、ＴＯＲＣ１活性およびＴＯＲＣ２活性に対する分子マーカーの阻害との比較によれば、ＧＳＫ３βのリン酸化状態はおそらく例外として、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＮＣＩ−Ｈ２３、またはＨＴ−２９細胞における増殖阻害効力の減少は予期されないと思われた。
Figure 2015536450
結果
表２は、Ｕ８７ＭＧ細胞株における、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の両方の、直接基質および間接基質の阻害を示す（μＭのＩＣ５０）。
Figure 2015536450
表３は、ＨＣＴ１１６細胞株における、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の両方の、直接基質および間接基質の阻害の値を示す（μＭのＩＣ５０）。
Figure 2015536450
表４は、ＰＣ３細胞株における、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の両方の、直接基質および間接基質の阻害の値を示す（μＭのＩＣ５０）。
Figure 2015536450
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表２〜４において見られるように、式Ｉ、式ＩＩＩ、および式ＩＶの化合物は、いくつかの癌細胞株において、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の両方の、直接基質および間接基質を阻害することができ、ある化合物は、１つ以上の基質に対してμＭ以下の効力を示す。
本明細書に開示されている実施形態は、本開示によって包含されている、開示されている実施形態、および機能的に等価な任意の実施形態のわずかな局面の例示を目的としている実施例に開示の特定の実施形態によって、範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に示されており、記載されている実施形態に加えて、本明細書に開示されている実施形態の種々の変形は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。
その開示事項の全体が参照によって本明細書に援用される、多くの文献を引用している。
化合物１によるｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の阻害を示す図である。

Claims (18)

  1. 患者におけるＴＯＲキナーゼ活性の阻害を検出または測定するための方法であって、
    上記患者からの生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定する工程を包含する、方法。
  2. 患者へＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するための用量−反応の関係を決定するための方法であって、
    上記患者は、種々の用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤が投与され、
    各用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量は、上記患者からの生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を、上記患者へ各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前および後に測定することによって決定される、方法。
  3. 癌を有する患者の生物学的サンプルにおける、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害するための方法であって、
    有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者へ投与する工程、ならびに、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前および後に得られた、患者の生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を比較する工程を包含し、
    上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前に得られた上記生物学的サンプルにおけるリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量に対し、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の後に得られた上記生物学的サンプルにおける低下したリン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１によって、阻害が示される、方法。
  4. 上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である、請求項３に記載の方法。
  5. ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法であって、
    ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する、方法。
  6. 上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である、請求項５に記載の方法。
  7. ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を治療するための方法であって、
    ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１を発現する癌の存在について個体をスクリーニングする工程、ならびに、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する、方法。
  8. ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のin vivoでのリン酸化を阻害するための方法であって、
    ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌を有する患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する工程を包含する、方法。
  9. 患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性を予測するための方法であって、
    ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在について、上記患者の生物学的サンプルをスクリーニングする工程を包含し、
    ＴＯＲキナーゼ阻害剤によってリン酸化が阻害されるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の存在が、上記患者の癌がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性がある可能性が増加していることを示している、方法。
  10. ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた上記患者の治療の治療有効性を予測する工程を更に包含し、予測する上記工程は、
    ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与すること；
    上記患者からの生物学的サンプルを取得すること；
    上記生物学的サンプルにおけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化レベルを測定すること；ならびに、
    測定した結果を、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いて治療する前の患者からの対照測定結果と比較すること；を包含し、
    上記生物学的サンプルにおける、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化が、対照測定結果と比べて減少していることは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた上記患者の治療の治療有効性が増加していることを示す、請求項９に記載の方法。
  11. 患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤に感受性があるか否かを決定するための方法であって、
    上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程と、
    ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって、上記患者においてＴＯＲキナーゼ活性が阻害されたか否かを決定する工程とを包含する、方法。
  12. 患者におけるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βおよび／またはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を阻害することによって治療し得る癌の治療のための、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を決定するための方法であって、
    種々の用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する工程と、
    各用量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を上記患者に投与する前および後に、上記患者からの生物学的サンプルにおける、リン酸化されたＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１の量を測定することによって、各用量の上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤から得られた、上記患者におけるＴＯＲキナーゼ活性阻害の量を決定する工程とを包含する、方法。
  13. 上記癌は、前立腺癌、肺癌、大腸癌、神経膠腫または乳癌である、請求項１２に記載の方法。
  14. ＴＯＲキナーゼ阻害剤によるＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化の阻害を検出するためのキットであって、
    ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ３βまたはｐ７０Ｓ６Ｋ１のリン酸化を測定するための試薬、ならびに１つ以上のＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている、キット。
  15. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015536450
     、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
    ここで、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
    またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している、請求項１〜３、５、７〜９、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の方法、または、請求項１４に記載のキット。
  16. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
    ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド
    ；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    ５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、請求項１５に記載の方法またはキット。
  17. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
    Figure 2015536450
     、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを有しており、
    ここで、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである、請求項１〜３、５、７〜９、１１もしくは１２のいずれか１項に記載の方法、または、請求項１４に記載のキット。
  18. 上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
    ４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
    ５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
    ７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    １−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
    ３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグである、請求項１７に記載の方法またはキット。
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