CN114702495A - 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮 - Google Patents

作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮 Download PDF

Info

Publication number
CN114702495A
CN114702495A CN202210306502.1A CN202210306502A CN114702495A CN 114702495 A CN114702495 A CN 114702495A CN 202210306502 A CN202210306502 A CN 202210306502A CN 114702495 A CN114702495 A CN 114702495A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
halogen
cycloalkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210306502.1A
Other languages
English (en)
Inventor
A·J·巴克麦尔特
S·尤安尼迪斯
B·弗罗斯
G·古斯塔夫森
M·王
J·A·卡拉维尔拉
Z·王
E·L·弗里岑
J·林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forma Therapeutics Inc
Original Assignee
Forma Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forma Therapeutics Inc filed Critical Forma Therapeutics Inc
Publication of CN114702495A publication Critical patent/CN114702495A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本申请涉及可用于治疗癌症和其它USP1相关的疾病和病症的USP1的抑制剂，其具有下式：
Figure DDA0003565610130000011
其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5、X1、X2、X3、X4和n在本文中描述。

Description

作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
相关申请
本申请是申请号为201680079504.4、申请日为2016年11月18日、发明名称为“作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2016/062837的国家阶段申请，该国际申请要求2015年11月20日提交的美国临时申请No.62/258,162的权益和优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
公开领域
本申请涉及可用于治疗与USP1酶相关的疾病或病症的泛素-特异性蛋白酶1(USP1)的抑制剂。特别地，本申请涉及抑制USP1的化合物及其组合物，治疗与USP1相关的疾病或病症的方法及合成这些化合物的方法。
申请背景
泛素化是一种可逆过程，涉及去泛素化酶(DUB)家族，其通过从底物去缀合泛素来调控各种细胞过程。DUB由大约100个人基因编码，并分为6个家族，其中最大的家族是具有超过50个成员的泛素-特异性蛋白酶(USP)。DUB及其底物蛋白通常在癌症中失调，从而支持以下假设：靶向特异性DUB家族成员可能通过增强泛素化并随后降解致癌底物和肿瘤微环境的肿瘤生长、存活、分化和维持中涉及的其它关键蛋白的活性而导致抗肿瘤活性。(Hussain，S.，等人，“DUBs and cancer：The role of deubiquitinating enzymes asoncogenes，non-oncogenes and tumor suppressors.”Cell Cycle 8，1688-1697(2009))
USP1是DUB的USP亚家族的半胱氨酸异肽酶。(Nijman，S.M.B.，等人“Thedeubiquitinating enzyme USP1 regulates the fanconi anemia pathway.Mol.Cell17，331-339(2005))全长人USP1由785个氨基酸组成，包括由Cys90、His593和Asp751组成的催化三联体。(Villamil，M.A.，等人，“Serine phosphorylation is critical for theactivation of ubiquitin-specific protease 1 and its interaction with WD40-repeat protein UAF1.”Biochem.51，9112-9113(2012))USP1本身是相对无活性的，并且仅在与UAF1(一种也结合至并调控USP 12和USP46活性的辅因子)结合成异二聚复合物时才能获得完全的酶促活性。(Cohn，M.A.，等人，“A UAF1-Containing Multisubunit ProteinComplex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.”Mol.Cell 28，786-797(2007))
USP1去泛素化参与与癌症有关的不同过程的各种细胞靶标。例如，USP1去泛素化跨损伤合成(TLS)中的一种关键蛋白PCNA(增殖细胞核抗原)和范可尼贫血(FA)途径中的一种关键蛋白FANCD2(范可尼贫血组互补组D2)。(Nijman，S.M.B.等人“Thedeubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway.”Mol.Cell17，331-339(2005)；Huang，T.T.等人，“Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUBautocleavage.”Nat.Cell Biol.8，339-347(2006))这些DNA损伤响应(DDR)途径对于由DNA交联剂(诸如顺铂、丝裂霉素C、双环氧丁烷、电离辐射和紫外线辐射)诱导的DNA损伤的修复至关重要。
来自USP1-缺陷小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的体内研究显示染色质中Ub-PCNA和Ub-FANCD2的水平提高，证明了FANCD2病灶组装受损并且在同源重组修复中有缺陷。已显示鸡细胞(DT40)中的USP1基因的破坏导致DNA交联剂超敏反应。(Oestergaard，V.H.等人Deubiquitination of FANCD2 Is Required for DNA Crosslink Repair.Mol.Cell28，798-809(2007))此外，通过siRNA耗竭人细胞系中的USP1导致升高的Ub-PCNA水平，且增加了专门用于跨损伤合成的DNA聚合酶的募集。(Cohn，M.A.等人，“A UAF1-ContainingMultisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway.”Mol.Cell28，786-797(2007)；Huang，T.T.等人，“Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUBautocleavage.”Nat.Cell Biol.8，339-347(2006))
除了调控DDR途径中的蛋白质动态之外，USP1经由稳定ID1和CHEK1促进胶质母细胞瘤中的肿瘤干细胞维持和放射抗性，并通过去泛素化和稳定DNA结合(ID)的抑制剂在调控增殖和分化中发挥作用，所述DNA结合(ID)的抑制剂拮抗碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子。(Lee，J.-K.等人，“USP1 targeting impedes GBM growth by inhibiting stemcell maintenance and radioresistance.”Neuro.Oncol.1-11(2015).doi：10.1093/neuonc/nov091)在U2OS细胞中USP1的shRNA敲低经由ID蛋白诱导细胞周期停滞，并且143B人骨肉瘤异种移植物中的USP1的shRNA敲低抑制肿瘤生长结果。(Williams，S.A.等人，“USP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell programin osteosarcoma.”Cell 146，918-930(2011))
因此用小分子抑制剂抑制USP1具有潜力成为用于治疗癌症和其它病症的治疗剂。由于这个原因，对于USP1的强效小分子抑制剂仍然存在相当大的需求。
申请概述
本申请的第一方面涉及式(I)化合物：
Figure BDA0003565610120000031
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，
其中：
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21、氧代基和-Si((C1-C4)烷基)3；
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C10)环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-NR20C(O)O(C1-C4)烷基、-Si(CH3)3、-SF5、-S(O)p(C1-C4)烷基、-S(O)p(NH)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-S(O)r(C1-C4)烷基、-S(O)r(NH)(C1-C4)烷基、-SF5、-Si(CH3)3、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基和-C(O)N((C1-C4)烷基)2；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NR13R14、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或-NR13C(O)R14；或
R1和R5连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基环、杂环烷基或卤素，其中烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C3-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或在附接它们的相同原子上两个R10形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起形成被一个或多个R23任选地取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H、(C1-C4)烷基或(C6-C14)芳基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上形成螺杂环烷基环；和
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
本申请的另一方面涉及治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要针对与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法。该方法包括向需要针对癌症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗癌症的方法。该方法包括向需要针对癌症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要与DNA损伤相关的疾病或病症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本申请的另一方面涉及用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病所用的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及用于治疗或预防癌症所用的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及用于抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防与抑制USP1相关的疾病所用的药物的制造中的用途。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防癌症所用的药物的制造中的用途。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症所用的药物的制造中的用途。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性所用的药物的制造中的用途。
本申请进一步提供了治疗包括但不限于癌症的与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请提供了作为治疗疾病(诸如癌症和与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的其它疾病)的治疗剂的USP1的抑制剂。
本申请进一步提供了相对于已知的USP1抑制剂具有提高的功效和安全特性的化合物和组合物。本公开还提供了具有针对USP1酶的新型作用机制的药剂，用于治疗包括癌症在内的各种类型的疾病。本申请最终为医学界提供了治疗与USP1酶相关的疾病和病症的新药理学策略。
申请详述
本申请涉及能够抑制USP1活性的化合物和组合物。本申请特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体治疗、预防或缓解其中USP1起作用的疾病或病症的方法。本申请的方法可用于通过抑制USP1的活性治疗多种USP1依赖性疾病和病症。USP1的抑制提供治疗、预防或缓解包括但不限于癌症的疾病的新方法。
在本申请的第一方面，描述了式(I)的化合物：
Figure BDA0003565610120000111
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5、X1、X2、X3、X4和n如上文所述。
在下面的随附描述中阐述了本申请的细节。尽管在本申请的实践或测试中可以使用与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但是现在描述说明性的方法和材料。根据说明书和权利要求书，本申请的其它特征、目的和优势将显而易见。在说明书和随附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
定义
冠词“一种”和“一个”在本公开中使用来指代文章的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“经任选地取代”应理解为意指给定的化学部分(如烷基基团)可以(但不是必须)键合其它取代基(例如杂原子)。例如，经任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。可替代地，相同的经任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任何点与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其它取代基连接。因此，术语“经任选地取代”意指给定的化学部分具有含有其它官能团的潜力，但不必然具有任何另外的官能团。适用于所述基团的任选地取代的取代基包括但不限于卤素、氧代基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可经任选地取代。如本文所用的“经任选地取代”还指经取代或未被取代，其含义如下所述。
如本文所用，术语“取代”意指指定的基团或部分携带一个或多个适合的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处连接至指定的基团或部分。例如，经环烷基取代的芳基可指示环烷基通过键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子连接至芳基的一个原子。
如本文所用，术语“未取代”意指指定的基团不携带取代基。
除非另外特别定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基基团的芳族环可以在单点处连结(如联苯基)或稠合(如萘基)。芳基基团可以在任何附接点处被一个或多个取代基(如1至5个取代基)任选地取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以被任选地取代。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基基团可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环体系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并环轮烯基等。
除非另外特别定义，否则“杂芳基”意指含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子且其余环原子为C的5至24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团。如本文所定义的杂芳基也意指双环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团被本文所述的一个或多个取代基独立地任选地取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、苯硫-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚满酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并氧杂环丙基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1，5-萘啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基基团可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环体系包括吲哚啉基、吲哚满酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3，4-二氢-1H-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并氧杂环丙基。
卤素或“卤代基”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，其链中含有末端“O”，即-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基基团。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或缀合至另一个不饱和基团。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。如本文定义的烯基可以是直链或支链的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指二价烷基基团。任何上述单价烷基基团通过从烷基中夺取第二个氢原子，可以是亚烷基。如本文所定义，亚烷基还可为C1-C6亚烷基。亚烷基可进一步为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
如本文所用的术语“氨基烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个氨基取代。氨基烷基基团的实例包括但不限于氨基甲基、二氨基甲基、氨基乙基、1，2-氨基乙基等。
“环烷基”意指含有3-18个碳原子(如，C3-C10)的单环或多环饱和碳环(如稠环、桥接环或螺环)。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[2.2.2]辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子的单环或多环(如稠环、桥接环或螺环)，其中在环碳或杂原子之间不共有离域的π电子(芳香性)。杂环烷基可以是3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元环。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以被任选地取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧杂辛基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003565610120000161
基、氧杂
Figure BDA0003565610120000162
基、二氮杂
Figure BDA0003565610120000163
基、托品烷基、噁唑烷酮基和托品烷基。根据本申请，3-至10-元杂环基是指含有3至10个原子的饱和或部分饱和的非芳族环结构，其中存在至少一个选自N、O或S的杂原子。
术语“羟基烷基”意指如上所定义的烷基基团，其中烷基基团被一个或多个-OH基团取代。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文所用的术语“卤代基烷基”是指如本文所用的被一种或多种卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文所定义的被一种或多种卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用的术语“氰基”意指具有通过三键连结至氮原子的碳原子的取代基，即C＝N。
如本文所用的术语“胺”是指伯(R-NH2，R≠H)、仲(R2-NH，R2≠H)和叔(R3-N，R≠H)胺。经取代的胺旨在意指其中至少一个氢原子已被取代基替代的胺。
如本文所用的术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。特别地，NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基包括在术语“氨基”中。
如本文所用的术语“二烷基氨基”是指氨基或NH2基团，其中两个氢均被如上文所定义的烷基基团替代，即-N(烷基)2。氨基基团上的烷基基团可以是相同的或不同的烷基基团。烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基(即，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二-异丙基氨基、二-正丁基氨基、二-仲丁基氨基、二-叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
如本文所用的术语“氧代基”是指“＝O”基团。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳生双环体系。环的大小和性质可能不同，或者大小和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以稠合至另一个环碳环、杂环、芳族环或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(如O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基是含有3至12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子取代。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”应理解为意指其中至少一个环是杂环(如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本申请目的的此类溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量、但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。就立体异构体而言，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。
本公开还包括药物组合物，其包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、重酒石酸盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、反丁烯二酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、氢氯化物、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化合物(triethiodide)和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
“有效量”当与化合物联合使用时是如本文所述的有效治疗或预防受试者体内的疾病的量。
如在本公开中使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指参与将药剂从身体的一个器官或一部分携带或运送到受试者身体的另一个器官或一部分的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
术语“治疗”就受试者而言是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分改善病症。
术语“病症”在本公开中使用意以指术语疾病、疾患或与术语疾病、疾患或病可互换使用，除非另有说明。
如本公开中使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给受试者，或施用该化合物的前药衍生物或或类似物或化合物的药学上可接受的盐或或组合物给受试者，其可在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本公开中所用的术语“前药”意指通过代谢手段(例如通过水解)可在体内转化为公开的化合物的化合物。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：肾上腺皮质癌、AIDS-相关淋巴瘤、AIDS-相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠类癌瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肌腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(包括眼内黑色素瘤和成视网膜细胞瘤)、胆囊癌、胃肠类癌瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、具有隐匿性原发性多发性内分泌腺肿瘤形成综合征的转移性鳞状颈癌、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔癌和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和嘴唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维性组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(如肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征(sezary syndrome)、皮肤癌、小肠癌、胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆氏肿瘤(Wilms′tumor)。在一个优选的实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
在本申请的任何实施方案中，癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤及其组合。
本申请涉及能够抑制USP1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与USP1酶的调节相关的疾病和病症。本申请进一步涉及可用于抑制USP1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003565610120000211
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0003565610120000212
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)或(Id)的结构：
Figure BDA0003565610120000213
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)、式(If)、式(Ig)或式(Ih)的结构：
Figure BDA0003565610120000221
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ix)、式(Ij)、式(Ik)或式(Iz)的结构：
Figure BDA0003565610120000222
Figure BDA0003565610120000231
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im)或式(Io)的结构：
Figure BDA0003565610120000232
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ip)、式(Iq)、式(Ir)或式(Iu)的结构：
Figure BDA0003565610120000233
Figure BDA0003565610120000241
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。
在上式的一些实施方案中：
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3；
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C10)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或-NR13C(O)R14；每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C3-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选地取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H、(C1-C4)烷基或(C6-C14)芳基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中烷基和烷氧基被选自(C1-C4)烷氧基和-OH的一个或多个取代基任选地取代；或
两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；且
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
在上式的一些实施方案中：
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代且烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起形成被一个或多个R23任选地取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中烷基和烷氧基被选自(C1-C4)烷氧基和-OH的一个或多个取代基任选地取代；或
两个R23在附接它们的相同原子上形成螺杂环烷基环；且
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
在上式的一些实施方案中：
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代且烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起形成被一个或多个R23任选地取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上形成螺杂环烷基环；且
每个m、p、q和r独立地是0、1或2。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8且X4是CR9。在其它实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8且X4是N。在其它实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N且X4是CR9。在其它实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8且X4是CR9。在其它实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8且X4是CR9。
在上式的一些实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19。在另一个实施方案中，R1是H、甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)C(O)OH或被-C(O)R20任选地取代的哌啶基。在又一个实施方案中，R1是H或甲基。
在上式的一些实施方案中，R3是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在又一个实施方案中，R3是H、(C1-C2)烷基、(C1-C2)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在另一个实施方案中，R3是H或(C1)烷基。
在上式的一些实施方案中，R3′是H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)氨基烷基、杂环烷基、卤素、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在另一个实施方案中，R3是H、(C1-C2)烷基、(C1-C2)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在又一个实施方案中，R3′是H或甲基。
在另一个实施方案中，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。在又一个实施方案中，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环。在另一个实施方案中，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C4)环烷基环
在上式的一些实施方案中，R4是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤素、-NH2、-C(O)(C1-C4)烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中烷基和烷氧基被选自以下的一至三个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。在另一个实施方案中，R4是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤素、-NH2或-C(O)(C1-C4)烷基，其中烷基被一至三个取代基(C1-C4)烷氧基任选地取代。在其它实施方案中，R4是杂环烷基。在另一个实施方案中，R4是吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
在另一个实施方案中，R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环。在另一个实施方案中，R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R5是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或-NR13C(O)R14。在另一个实施方案中，R5是H。
在上式的一些实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中烷基被一至三个(C1-C6)烷氧基任选地取代。在另一个实施方案中，R6是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟基烷基或卤素，其中烷基是被一至三个(C1-C6)烷氧基任选地取代。在另一个实施方案中，R6是H、(C1-C4)烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R7是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素，其中烷基被一至三个(C1-C6)烷氧基任选地取代。在另一个实施方案中，R7是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素。在又一个实施方案中，R7是H、(C1-C4)卤代烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R8是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟基烷基或卤素，其中烷基是被一至三个(C1-C6)烷氧基任选地取代。在另一个实施方案中，R8是H、(C1-C4)烷氧基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟基烷基或卤素，其中烷基是被一至三个(C1-C4)烷氧基任选地取代。在另一个实施方案中，R9是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R10是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14或CN，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被一至三个R12任选地取代。在另一个实施方案中，R10是-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14或CN。在另一个实施方案中，R10是-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一至三个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环。在另一个实施方案中，在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的(C3-C8)环烷基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中，两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环。在又一个实施方案中，两个R10在附接它们的相同原子上形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一至三个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。在另一个实施方案中，R11是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素，其中烷基和烷氧基被选自以下的一至三个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。在另一个实施方案中，R11是CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，R11是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一至三个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
在另一个实施方案中，在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C5-C8)环烷基环。在另一个实施方案中，在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成(C6-C14)芳基环。在又一个实施方案中，在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起形成杂芳基环。
在另一个实施方案中，两个R11连同它们所附接的原子一起形成C＝O。
在上式的一些实施方案中，R12是-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中，R12是-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16或-NR15S(O)mR16。在又一个实施方案中，R12是(C1-C6)烷氧基或-C(O)NH(C3-C8)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R13是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在上式的一些实施方案中，R14是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是被选自以下的一至三个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。在另一个实施方案中，R14是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)卤代烷基，其中烷基是被选自以下的一至三个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。在又一个实施方案中，R14是-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是被选自以下的一至三个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
在另一个实施方案中，R13和R14连同它们所附接的氮原子一起形成被一个或多个R23任选地取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中，R13和R14连同它们所附接的氮原子一起形成被一至三个R23任选地取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R15是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在上式的一些实施方案中，R16是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中烷基、环烷基和杂芳基被独立地选自以下的一至三个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素。
在上式的一些实施方案中，R17是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN。
在上式的一些实施方案中，R18是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在上式的一些实施方案中，R19是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在另一个实施方案中，R18和R19连同它们所附接的氮原子一起形成杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R20是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在上式的一些实施方案中，R21是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。
在上式的一些实施方案中，R22是H、(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基。在又一个实施方案中，R22是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基。在另一个实施方案中，R22是(C6-C10)芳基。
在上式的一些实施方案中，R23选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中烷基和烷氧基被选自(C1-C4)烷氧基和-OH的一至三个取代基任选地取代。在又一个实施方案中，R23选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素，其中烷基和烷氧基被选自(C1-C4)烷氧基和-OH的一个或多个取代基任选地取代。在另一个实施方案中，R23选自-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN。
在另一个实施方案中，两个R23在附接它们的相同原子上形成螺杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，m是0或1。在又一个实施方案中，m是1或2。在另一个实施方案中，m是0。在又一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，m是2。
在上式的一些实施方案中，n是0或1。在又一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是0。在又一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，n是2。
在上式的一些实施方案中，p是0或1。在又一个实施方案中，p是1或2。在另一个实施方案中，p是0。在又一个实施方案中，p是1。在另一个实施方案中，p是2。
在上式的一些实施方案中，q是0或1。在又一个实施方案中，q是1或2。在另一个实施方案中，q是0。在又一个实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，q是2。
在上式的一些实施方案中，r是0或1。在又一个实施方案中，r是1或2。在另一个实施方案中，r是0。在又一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，r是2。
在上式的一些实施方案中，R1是H、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3；且R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-NR20C(O)O(C1-C4)烷基、-Si(CH3)3、-SF5、-S(O)p(C1-C4)烷基、-S(O)p(NH)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-S(O)r(C1-C4)烷基、-S(O)r(NH)(C1-C4)烷基、-SF5、-Si(CH3)3、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003565610120000441
Figure BDA0003565610120000442
Figure BDA0003565610120000451
Figure BDA0003565610120000452
其中每个R2被一个或多个R10取代。
在上式的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003565610120000453
Figure BDA0003565610120000454
Figure BDA0003565610120000461
Figure BDA0003565610120000462
其中每个R2被一个或两个R10任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003565610120000463
Figure BDA0003565610120000464
Figure BDA0003565610120000471
Figure BDA0003565610120000472
其中每个被一个或两个R11任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003565610120000473
Figure BDA0003565610120000474
Figure BDA0003565610120000481
其中每个被一个或两个R11任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003565610120000482
Figure BDA0003565610120000483
Figure BDA0003565610120000484
其中每个被一个或两个R10任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，n是1且R2是
Figure BDA0003565610120000485
Figure BDA0003565610120000486
Figure BDA0003565610120000487
其中每个被一个或两个R10任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，n是0且R2是
Figure BDA0003565610120000491
Figure BDA0003565610120000492
其中每个被一个或两个R10任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，n是2且R2是
Figure BDA0003565610120000493
Figure BDA0003565610120000494
Figure BDA0003565610120000495
其中每个被一个或两个R10任选地进一步取代。
在上式的一些实施方案中，R10是
Figure BDA0003565610120000496
Figure BDA0003565610120000497
Figure BDA0003565610120000501
Figure BDA0003565610120000502
其中每个R10被一至三个R11任选地取代。
在上式的一些实施方案中，R10是
Figure BDA0003565610120000503
Figure BDA0003565610120000504
Figure BDA0003565610120000511
其中每个R10被一至三个R11任选地取代。
在式(I)的一些实施方案中，X1是CR6。在另一个实施方案中，X1是CR6且X2是CR7。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7且X3是CR8。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8且X4是CR9。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9且R5是H。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H且R6是H、(C1-C6)烷基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H、R6是H、(C1-C6)烷基或卤素且R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代且R3′是H。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H且R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，并且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的杂芳基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的杂芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，并且R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂芳基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在式(I)的一些实施方案中，X1是CR6。在另一个实施方案中，X1是CR6且X2是CR7。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7且X3是CR8。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8且X4是N。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N且R5是H。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H且R6是H、(C1-C6)烷基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素且R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代且R3′是H。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H且R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的杂芳基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的杂芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN，R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R8是H、
(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代并且R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的(C6-C14)芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂芳基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂芳基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂芳基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的(C3-C8)环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是被一个或多个R10取代的杂环烷基且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在式(I)的一些实施方案中，X1是CR6。在另一个实施方案中，X1是CR6且X2是CR7。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7且X3是N。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N且X4是CR9。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9且R5是H。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H且R6是H、(C1-C6)烷基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素且R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代。
在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代并且R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是N，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在式(I)的一些实施方案中，X1是CR6。在另一个实施方案中，X1是CR6且X2是N。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是N且X3是CR8。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8且X4是CR9。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9且R5是H。在又一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H且R6是H、(C1-C6)烷基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素且R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，并且R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN且R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是N，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在式(I)的一些实施方案中，X1是N。在另一个实施方案中，X1是N且X2是CR7。在又一个实施方案中，X1是N，X2是CR7且X3是CR8。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8且X4是CR9。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9且R5是H。在又一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H且R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在又一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素且R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。
在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素且R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代。在又一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代并且R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环。
在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环且R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代。
在另一个实施方案中，X1是N，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R7是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中烷基和杂环烷基被选自-OR20、-C(O)R20、-CO2R20和-NR18R19的一个或多个取代基任选地取代，R3′是H，R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN或R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代且R10是(C6-C14)芳基、杂芳基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素且R1是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基且R3是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基且R3′是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R3′是H或(C1-C6)烷基且R4是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是N，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R3′是H或(C1-C6)烷基且R4是-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基。
在上式的一些实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素且R1是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基且R3是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基且R3′是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R3′是H或(C1-C6)烷基且R4是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基。
在另一个实施方案中，X1是CR6，X2是CR7，X3是CR8，X4是CR9，R5是H，R6是H、(C1-C6)烷基或卤素，R7是H、(C1-C6)烷基或卤素，R8是H、(C1-C6)烷基或卤素，R9是H、(C1-C6)烷基或卤素，R1是H或(C1-C6)烷基，R3是H或(C1-C6)烷基，R3′是H或(C1-C6)烷基且R4是-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基。
本申请的非限制性说明性化合物包括：
Figure BDA0003565610120000721
Figure BDA0003565610120000731
Figure BDA0003565610120000741
Figure BDA0003565610120000751
Figure BDA0003565610120000761
Figure BDA0003565610120000771
Figure BDA0003565610120000781
Figure BDA0003565610120000791
Figure BDA0003565610120000801
Figure BDA0003565610120000811
Figure BDA0003565610120000821
Figure BDA0003565610120000831
Figure BDA0003565610120000841
Figure BDA0003565610120000851
Figure BDA0003565610120000861
Figure BDA0003565610120000871
Figure BDA0003565610120000881
Figure BDA0003565610120000891
Figure BDA0003565610120000901
Figure BDA0003565610120000911
Figure BDA0003565610120000921
Figure BDA0003565610120000931
Figure BDA0003565610120000941
Figure BDA0003565610120000951
Figure BDA0003565610120000961
Figure BDA0003565610120000971
Figure BDA0003565610120000981
Figure BDA0003565610120000991
Figure BDA0003565610120001001
Figure BDA0003565610120001011
Figure BDA0003565610120001021
Figure BDA0003565610120001031
Figure BDA0003565610120001041
Figure BDA0003565610120001051
Figure BDA0003565610120001061
Figure BDA0003565610120001071
Figure BDA0003565610120001081
Figure BDA0003565610120001091
Figure BDA0003565610120001101
Figure BDA0003565610120001111
Figure BDA0003565610120001121
Figure BDA0003565610120001131
Figure BDA0003565610120001141
Figure BDA0003565610120001151
Figure BDA0003565610120001161
Figure BDA0003565610120001171
Figure BDA0003565610120001181
Figure BDA0003565610120001191
Figure BDA0003565610120001201
Figure BDA0003565610120001211
Figure BDA0003565610120001221
Figure BDA0003565610120001231
Figure BDA0003565610120001241
Figure BDA0003565610120001251
Figure BDA0003565610120001261
Figure BDA0003565610120001271
Figure BDA0003565610120001281
Figure BDA0003565610120001291
Figure BDA0003565610120001301
Figure BDA0003565610120001311
Figure BDA0003565610120001321
在本申请的另一个实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施方案中，该化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中，该化合物是(R)-对映异构体。在又其它实施方案中，式(I)的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应该理解，本申请包括所有异构体形式，包括其混合物。如果该化合物含有双键，则取代基可以呈E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构体形式也意在包括在内。
本申请的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以以它们的互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构体形式在本文中都被考虑是本申请的一部分。
本申请的化合物可以含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构体形式存在。本申请的化合物的所有立体异构体形式及其混合物(包括外消旋混合物)意在形成本申请的一部分。另外，本申请涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果本申请的化合物掺入双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物均涵盖在本申请的范围内。本文公开的每种化合物都包括符合该化合物的一般结构的所有对映异构体。该化合物可以呈外消旋或对映异构体纯形式，或就立体化学而言的任何其它形式。测定结果可反映收集的外消旋形式、对映异构体纯形式或就立体化学而言的任何其它形式的数据。
基于它们的物理化学差异，非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法(诸如例如通过色谱和/或分级结晶)分离成它们各自的非对映异构体。可通过以下步骤分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物(如手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher′s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并转化(如水解)各个非对映体为相应的纯对映异构体。另外，本申请的一些化合物可以是阻转异构体(如经取代的联芳基)并且被认为是本申请的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离。
也可能的是本申请的化合物也可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本申请的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本申请中。
本化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些)，诸如由于各种取代基上的不对称碳上而可能存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至在不存在不对称碳时可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，预期在本申请的范围内，位置异构体(诸如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(例如，如果式(I)的化合物掺入双键或稠环，则顺式和反式形式两者以及混合物都涵盖在本申请的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本申请中。)例如，本申请的化合物的各个立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体掺混。本申请的手性中心可以具有如IUPAC 1974命名法(IUPAC 1974Recommendations)所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
式I的化合物可形成也在本申请的范围内的盐。除非另有说明，否则本文提及的式的化合物应理解为包括对其盐的提及。
本申请涉及作为USP1的调节剂的化合物。在一个实施方案中，本申请的化合物是USP1的抑制剂。
在一些实施方案中，本申请的化合物对包括但不限于USP2、USP4、USP5、USP6、USP7、USP8、USP9x和USP12/46的其它USP酶是具有选择性的。如本文所用，“选择性”、“选择性USP1抑制剂”或“选择性USP1化合物”是指比任何其它USP酶(即，USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46)有效抑制USP1至更大程度的化合物，例如本申请的化合物。
例如，通过比较化合物抑制USP1酶活性的能力与抑制其它USP酶的能力，可以鉴定“选择性USP1抑制剂”。例如，可以测定物质抑制USP1的能力，以及其调节(即，抑制或激活)USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46的能力。
在某些实施方案中，本申请的化合物对一种或多种其它USP酶(即，USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46)展现了至少2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物对一种或多种其它USP酶展现了高达1000-倍的选择性。
在某些实施方案中，本申请的化合物对其它USP酶(即，USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46)展现了至少2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物对其它USP酶展现了高达1000-倍的选择性。
在某些实施方案中，本申请的化合物对USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46展现了至少2-倍、3-倍、5-倍、10-倍、25-倍、50-倍或100-倍的选择性。在各种实施方案中，本申请的化合物对USP2、USP5、USP7、USP8、USP11、USP14、USP15、USP16、USP19、USP20、USP21、USP25、USP28、USP30、USP35、USP36、USP45和USP12/46展现了高达1000-倍的选择性。
本申请涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，及包含如本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
用于制备化合物的方法
本申请的化合物可以通过包括标准化学在内的各种方法制备。下面给出的方案中描述了适合的合成途径。
式(I)的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分由以下合成方案示出。在下面描述的方案中，根据一般原理或化学，在必要时采用用于敏感性或反应性基团的保护基团是公知的。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，New York 1999)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的便利阶段去除这些基团。选择过程以及反应条件和执行顺序应与式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到式(I)的化合物中是否存在立构中心。因此，本申请包括可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一的对映异构体或非对映异构体时，它可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或原料的拆分可能受到本领域已知的任何适合的方法的影响。参见例如″Stereochemistry of Organic Compounds″，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-lnterscience，1994)。
本文所述的化合物可以由可商购获得的原料制备或者使用已知的有机、无机和/或酶促过程合成。
本申请的化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备。举例来说，本申请的化合物可以使用下面描述的方法，连同合成有机化学领域已知的合成方法或者如本领域技术人员所理解的对其的变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。本申请的化合物可以按照一般方案1-5中概述的步骤合成，该步骤包括组装中间体2-a为2-n的不同顺序。原料可商购获得或通过已报道的文献中的已知程序或如图所示制备。
一般方案1
Figure BDA0003565610120001371
其中n是1且R2、R3、R3’、R4、R5和X1-X4如在式(I)中所定义。
通过使用中间体2-a、2-b、2-c、2-d、2-e和2-f制备式(I)的化合物的一般方式概述于一般方案1中。使用碱即N，N-二异丙基乙胺(DIEA)于溶剂即乙腈(MeCN)中对2-a与2-b进行胺化得到2-c。使用催化量的钯催化剂即[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)和碱即碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)，于溶剂如1，4-二噁烷中在升高的温度下使2-c与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯2-d偶联提供了2-e。使用金属(即，铁(Fe)粉)和氯化铵于溶剂即四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)和/或水中还原中间体2-e提供了胺2-f。可替代地，可通过用金属催化剂和氢(H2)气于溶剂即甲醇(MeOH)或乙酸乙酯(EtOAc)中还原中间体2-e来获得胺2-f。用羰基二咪唑(CDI)于溶剂即二氯甲烷(DCM)中环化2-f提供了所需的式(I)化合物。
一般方案2
Figure BDA0003565610120001381
其中n是1且R2、R3、R3’、R4、R5和X1-X4如在式(I)中所定义。
可替代地，可如一般方案2所概述使用中间体2-a、2-b、2-c、2-d、2-g和2-h制备式(I)的化合物。使用碱即N，N-二异丙基乙胺(DIEA)于溶剂即乙腈(MeCN)中用2-b胺化2-a得到2-c。使用金属(即，铁(Fe)粉)和氯化铵于溶剂即四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)和/或水中还原中间体2-c提供了胺2-g。可替代地，可通过用金属催化剂和氢(H2)气于溶剂即甲醇(MeOH)或乙酸乙酯(EtOAc)中还原中间体2-c获得胺2-g。于溶剂即二氯甲烷(DCM)中用羰基二咪唑(CDI)环化2-g提供了中间体2-h。使用催化量的钯催化剂即[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)和碱即碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)于溶剂如1，4-二噁烷中在升高的温度下使2-h与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯2-d偶联提供了所需的式(I)化合物。
一般方案3
Figure BDA0003565610120001391
其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、n和X1-X4如在式(I)中所定义。
可如上所概述制备一般方案3中的式(I)的化合物。使用碱即氢化钠(NaH)或碳酸铯(Cs2CO3)并且于溶剂即二甲基甲酰胺(DMF)中用中间体2-j(其中X是卤素)烷基化2-1提供了所需的式(I)化合物。可替代地，可通过用偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦于溶剂即四氢呋喃(THF)中处理中间体2-i和2-j(其中X是OH)获得式(I)的化合物。
一般方案4
Figure BDA0003565610120001392
其中R3、R3′、R4、R5、R10和X1-X4如在式(I)中所定义。
可如一般方案4所概述使用中间体2-k和2-l制备式(I)的化合物。使用催化量的钯催化剂即[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)和碱即碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)于溶剂如1，4-二噁烷中在升高的温度下使芳基硼酸/酯2-k与2-l(其中Y是-Br或-O-三氟甲磺酸酯)偶联提供所需的式(I)化合物。
一般方案5
Figure BDA0003565610120001401
其中R3、R3′、R4、R5、R10和X1-X4如在式(I)中所定义。
可替代地，可如一般方案5所概述使用中间体2-m和2-n制备式(I)的化合物。使用催化量的钯催化剂即[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)和碱即碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3)于溶剂如1，4-二噁烷中在升高的温度下使芳基溴/三氟甲磺酸酯2-m与2-n(其中Y是-BF3K、-B(OH)2或-(BOR)2，其中R形成硼酸酯或MIDA硼酸酯)偶联提供所需的式(I)化合物。
由上述方法得到的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，根据分离的性质使用正相、反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分。
应理解，在以上所示的描述和式中，除非另有说明，否则各种基团R1、R2、R4、R5和X1-X4以及其它变量如上所定义。此外，为了合成的目的，一般方案1-5的化合物仅仅代表具有选定基团，以说明如本文定义的式(I)的化合物的一般合成方法。
使用化合物的方法
本申请的另一方面涉及治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要针对与USP1调节相关的疾病或病症的治疗的患者施用有效量组合物和式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及治疗、预防、抑制或消除患者体内的与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，该疾病或病症是癌症。
本申请的另一方面涉及抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本申请涉及治疗或预防癌症的方法。该方法包括向需要针对癌症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要针对与DNA损伤相关的疾病或病症的治疗的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及用于治疗或预防癌症所用的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及用于抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防与抑制USP1相关的疾病所用的药物的制造中的用途。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防癌症所用的药物的制造中的用途。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症所用的药物的制造中的用途。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗与DNA损伤相关的疾病或病症所用的药物的制造中的用途。在一个实施方案中，疾病或病症是癌症。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性所用的药物的制造中的用途。
在其它实施方案中，本申请涉及USP1的抑制剂用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症所用的药物的制备的用途。
本申请还涉及USP1的抑制剂用于治疗、预防、抑制或消除由USP1调节的疾病或疾患所用的药物的制备的用途，其中药物包含式(I)的化合物。
在另一方面，本申请涉及用于治疗、预防、抑制或消除由USP1调节的疾病或疾患所用的药物的制造的方法，其中药物包含式(I)的化合物。
在其它实施方案中，本申请涉及USP1的抑制剂用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症所用的药物的制备的用途。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗癌症的式(I)的化合物或包含本申请的化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。
在本文所述的方法的一些实施方案中，癌症选自肾上腺皮质癌、AIDS-相关淋巴瘤、AIDS-相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠类癌瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肌腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(包括眼内黑色素瘤和成视网膜细胞瘤)、胆囊癌、胃肠类癌瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金氏病、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、卡波西肉瘤、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、梅克尔细胞癌、具有隐匿性原发性、多发性内分泌腺肿瘤形成综合征的转移性鳞状颈癌、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和嘴唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维性组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(如肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆氏肿瘤。在其它实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在本文所述的方法的其它实施方案中，癌症是去分化的ID-驱动的癌症。在又其它实施方案中，癌症是血液癌。在其它实施方案中，癌症是对USP-1抑制敏感的癌症。在又其它实施方案中，癌症是由于功能异常的DNA-修复途径而对USP-1抑制敏感的癌症。
在本申请的任何实施方案中，癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如癌症选自由以下组成的组：神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤及其组合。
在其它实施方案中，癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌(HumanPapilloma Virus-associated cervical)、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌或阴道癌或爱泼斯坦-巴尔病毒相关的鼻咽癌(Epstein-Barr Virus-associated nasopharyngealcarcinoma)、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)和弥散性大B细胞淋巴瘤。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体与药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中，治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症(包括癌症)的方法包括向罹患所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(I)的化合物。
抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)的本申请的化合物或组合物的一种治疗用途是为罹患癌症的患者或受试者提供治疗。
本申请的公开的化合物可以以有效量施用以在受试者体内治疗或预防病症和/或预防其的发展。
本申请的化合物可以以与一种或多种治疗剂(药物组合)或形态(如非药物疗法)一起的组合疗法以治疗有效量施用。例如，可以与其它抗增殖物质、抗癌物质、免疫调节物质或抗炎物质一起发生协同效应。当本申请的化合物与其它疗法联合施用时，共施用的化合物的剂量当然会根据所使用的共药物的类型、所用的特定药物、所治疗的疾患等而变化。
组合疗法包括施用主题化合物与其它生物活性成分(诸如但不限于第二且不同的抗肿瘤剂，或靶向非USP-1依赖性的DNA修复机制的第二药剂)以及非药物疗法(诸如但不限于手术或放射治疗)的进一步组合。例如，本申请的化合物可以与其它药学活性化合物、优选能够增强本申请的化合物的作用的化合物组合使用。本申请的化合物可以与其它药物疗法或治疗形态同时施用(作为单一制剂或单独制剂)或依序施用。通常，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或多种药物。
所公开的化合物的施用可以经由用于治疗剂的任何施用模式来完成。这些模式包括全身或局部施用，诸如经口、经鼻、肠胃外、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。
根据预期的施用模式，所公开的组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，诸如例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体、混悬剂等，有时呈单位剂量并与常规药物实践一致。同样，它们也可以静脉内(团注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式以及药物领域的技术人员熟知的全部使用形式施用。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含本申请的化合物和药学上可接受的载体，诸如诸如a)稀释剂，如纯化水，甘油三酯油，诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物，玉米油，橄榄油，向日葵油，红花油，鱼油诸如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨醇，纤维素，钠，糖精，葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，如二氧化硅，滑石，硬脂酸，其镁或钙盐，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠和/或聚乙二醇；也可用于片剂；c)粘合剂，如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，碳酸镁，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶和诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，如淀粉，琼脂，甲基纤维素，膨润土，黄原胶，海藻酸(algic acid)或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂，着色剂，香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如Tween 80，Labrasol，HPMC，DOSS，己酰基909，labrafac，labrafil，油酸甘油酯(peceol)，还氧二元醇(transcutol)，capmul MCM，capmul PG-12，captex 355，月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)，维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400和PEG200。
液体、特别是可注射的组合物可例如通过溶解、分散等制备。例如，将经公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂诸如例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等中或与药学上可接受的溶剂诸如例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等混合，从而形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白可用于稳定经公开的化合物。
所公开的化合物也可以配制成可由脂肪乳剂或混悬剂制备的栓剂；使用聚烷二醇例如丙二醇作为载体。
肠胃外可注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可注射剂可以以常规形式制备为液体溶液或悬浮液或适合在注射前溶解在液体中的固体形式。
本申请的另一方面涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
利用所公开的化合物的剂量方案根据多种因素来选择，包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学情况；待治疗的疾患的严重程度；施用途径；患者的肾脏或肝功能；以及所采用的具体公开的化合物。本领域普通技术人员或兽医可以容易地确定并开出预防、阻止或防止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指定的作用时，所公开的化合物的有效剂量量范围为约0.5mg至约5000mg的治疗疾患所需的所公开的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公开的化合物，或在剂量列表中从一个量到另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物是可以呈可评分的片剂的形式。
本文还包括以下实施方案：
实施方案1.一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003565610120001481
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，
其中：
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、
(C2-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21、氧代基和-Si((C1-C4)烷基)3；R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C10)环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-NR20C(O)O(C1-C4)烷基、-Si(CH3)3、-SF5、-S(O)p(C1-C4)烷基、-S(O)p(NH)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-S(O)r(C1-C4)烷基、-S(O)r(NH)(C1-C4)烷基、-SF5、-Si(CH3)3、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基和-C(O)N((C1-C4)烷基)2；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NR13R14、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或-NR13C(O)R14；或
R1和R5连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基环、杂环烷基或卤素，其中所述烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C3-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H、(C1-C4)烷基或(C6-C14)芳基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中所述烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；和
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中：
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中所述烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中所述烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；并且每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，其中R1是被选自-CO2H、-NH2和-N((C1-C4)烷基)2的一个或两个取代基任选地取代的H、(C2-C6)羟基烷基、杂环烷基或(C1-C6)烷基。
实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中R2是(C6)芳基、5-或6-元杂芳基、(C3-C6)环烷基或5-或6-元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代。
实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R2是苯基、吡唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、嘧啶基、环丁基、环己基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶酮基或吡咯啉基，其中每个R2被一至三个R10取代。
实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R3′各自独立地为H或(C1-C6)烷基。
实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中R4是被(C1-C6)烷氧基任选地取代的(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C1-C6)烷氧基。
实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中X1是CR6且R6是H或卤素。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中X2是CR7且R7是H或卤素。
实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中X3是CR8且R8是H或卤素。
实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中X4是N。
实施方案12.如实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中X4是CR9且R9是H、F或Cl。
实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中n是1。
实施方案14.如实施方案1至4或6至12中任一项所述的化合物，其中n是0。
实施方案15.如实施方案1所述的化合物，其具有式(Ia)或式(Ib)：
Figure BDA0003565610120001581
实施方案16.如实施方案1所述的化合物，其具有式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ix)、(Ij)、(Ik)、(Iz)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)或(Iu)：
Figure BDA0003565610120001591
Figure BDA0003565610120001601
Figure BDA0003565610120001611
实施方案17.如实施方案15所述的化合物，其中R3是H或(C1-C6)烷基。
实施方案18.如实施方案15至17中任一项所述的化合物，其中R3′是H。
实施方案19.如实施方案15至17中任一项所述的化合物，其中R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，R1是H或(C1-C6)烷基。
实施方案20.如实施方案15至19中任一项所述的化合物，其中R1是H或(C1-C6)烷基。
实施方案21.如实施方案15至20中任一项所述的化合物，其中R4是被(C1-C6)烷氧基任选地取代的(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷氧基或(C1-C6)烷氧基。
实施方案22.如实施方案15至21中任一项所述的化合物，其中X4是N。
实施方案23.如实施方案15至22中任一项所述的化合物，其中X4是CR9且R9是H或卤素。
实施方案24.如实施方案17至23中任一项所述的化合物，其中R6是H或卤素。
实施方案25.如实施方案17至24中任一项所述的化合物，其中R10是杂芳基。
实施方案26.如实施方案1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(2-异丁氧基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(5-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-氟-6-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-丙氧基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1R，2S)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-乙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-甲基吲哚啉-7-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-乙酰基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环丙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-氟吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-乙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(5-氟-2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(5-氟-2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-氟-6-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3，5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2，6-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(甲基亚硫酰基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-9-(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二甲基氨基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基-3-甲基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基-3-甲氧基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氯-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-环丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(5-氯-2-环丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-氟-6-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-环丙基-5-(三氟甲基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯；
7-环丙基-2-(2-环丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-环丙基-2-(2-环丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环丙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(((1s，4s)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(((1r，4r)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-(1，1-二氧桥硫化环丙烷-3-基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-(2-羟乙基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3，5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2，6-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-(甲基-d3)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-(甲基-d3)-9-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-吗啉代吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄腈；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(吗啉代甲基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-苯基乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-苯基乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(色满-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1R，2S)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1S，2R)-2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(噁唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-苄基-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(甲基磺酰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-((2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(1-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(1-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈；
9-(3-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲腈；
9-(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((6-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲腈；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(((1s，4s)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(((1r，4r)-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-(3-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)乙酰胺；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-氟-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(1-(4-氟苯基)环丙基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(环丙基甲氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2-乙氧基乙氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-环丁氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(3-环丁氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(吡嗪-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3′-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((4′-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(6-吗啉代嘧啶-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(4-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((2′-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((3′-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((4′-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((4′-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(6-吗啉代嘧啶-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-3-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(苯并[d]异噁唑-7-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吲唑-7-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
9-(4-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-5-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4-甲基噁唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-5-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(5-甲基噻唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-(羟甲基)噻唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(5-甲基噻唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2，5-二甲基噻唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-(羟甲基)噻唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-((2-乙氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(环丁基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N，N-二甲基-2-((3-(9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺；
(R)-2-(2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(异丙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-吗啉代吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-(2-氨基丙烷-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-(2-羟丙烷-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-((二乙基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-9-(4-(4-(1-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-(3-氨基戊烷-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-((甲基磺酰基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N-异丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-异丁基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
N-环戊基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(1-苯基环戊基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(吗啉-4-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-环己基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-甲基哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-异丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
N-异丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
9-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-9-(4-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-环丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(S)-9-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-((1R，2S)-2-羟环戊基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
9-(4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺；
9-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2-乙基哌啶-1-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲基哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(R)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
(S)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羰基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-丙氧基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(仲丁氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丁氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丁氧基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(3-甲氧基丁氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(戊烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-((1-甲氧基丁烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-((1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(2-(异丙基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，1-二甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，1，2-三甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
9-((1-(环丙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，1，3-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
9-(4-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-氟-6-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((4-氟-1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-异丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-环丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
1-异丙基-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)脲；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲；
1-环丙基-3-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)脲；
3-异丙基-1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基脲；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲；
3-环丙基-1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基脲；
4-氟-N-异丙基-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
9-(4-((环丙基甲基)氨基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)苄基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-((环丙基甲基)(甲基)氨基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苄基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-(1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-(2，5-二甲基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(2-(吡啶-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-((1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
9-((4-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
7-乙基-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-((1-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-2-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-(1-羟基环丙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-丙酰基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-基)丙酸；
2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-(二甲基氨基)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-乙酰基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
9-(4-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
N-(2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺；
9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈；
2-(2-环丙基苯基)-9-(4-(5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
4-(1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸甲酯；和
2-(2-(1-羟乙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
实施方案27.一种药物组合物，其包含如实施方案1至26中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
实施方案28.一种治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物。
实施方案29.一种治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物。
实施方案30.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物。
实施方案31.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物。
实施方案32.一种治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物。
实施方案33.一种抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法，其通过向有需要的患者施用有效量的如实施方案1至26中任一项所述的化合物进行。
实施方案34.如实施方案1至26中任一项所述的化合物，用于治疗或预防与抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)相关的疾病的方法中。
实施方案35.如实施方案1至26中任一项所述的化合物，用于治疗或预防癌症所用的方法中。
实施方案36.如实施方案1至26中任一项所述的化合物，用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法中。
实施方案37.如实施方案1至26中任一项所述的化合物，用于抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法中。
实施方案38.如实施方案1至26中任一项所述的化合物在治疗或预防与抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)相关的疾病所用的药物的制造中的用途。
实施方案39.如实施方案1至26中任一项所述的化合物在治疗或预防癌症所用的药物的制造中的用途。
实施方案40.如实施方案1至26中任一项所述的化合物在治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症所用的药物的制造中的用途。
实施方案41.如实施方案1至26中任一项所述的化合物在抑制或减少由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性所用的药物的制造中的用途。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步说明了本公开，其不应被解释为将本公开的范围或精神局限于本文所述的特定程序。应理解，提供所述实施例是为了说明某些实施方案，并因此不意在限制本公开的范围。还应理解，在不偏离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可能需要采取各种其它实施方案、修改及其等效物，这些实施方案、修改及其等效物可以暗示给本领域技术人员。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则试剂和溶剂均按从商业供应商获得的原样使用。质子核磁共振(NMR)谱在Bruker或Varian光谱仪上以300或400MHz获得。光谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数J以赫兹报道。四甲基硅烷(TMS)用作内标。使用Waters ZQ单四极杆质谱仪(Waters ZQSingle Quad Mass Spectrometer，离子阱ESI)收集质谱。使用具有Acquity光电二极管阵列检测器(Acquity Photo Diode Array Detector)，Acquity蒸发光散射检测器(AcquityEvaporative Light Scattering Detector，ELSD)和Waters ZQ质谱仪的Waters Acquityi-级超高效液相色谱(UPLC)系统，测量纯度和低分辨率质谱数据。使用Waters MassLynx4.1软件获得数据并且通过UV波长220nm、ELSD和ESI表征纯度。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1X50mm；流速0.6mL/min；溶剂A(95/5/0.1 10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)，溶剂B(95/5/0.09乙腈/水/甲酸)；梯度：0至2min内5-100％B，保持100％B至2.2min，然后在2.21min时保持5％B。制备性HPLC纯化在Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002111
5μm，19mm x 50mm，Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002112
5μm，19mm X 50mm，具有UV检测(Waters 2489UV/998 PDA)，Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002113
5μm，19mm x 150mm，WatersXBridge BEH Shield RP18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002114
5μm，19mm x 150mm，或Waters XSelect CSHC18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002115
5μm，19mm x 150mm上在254nm或220nm下使用标准溶剂梯度程序(参见下文指定的HPLC方法1-8)进行。使用Phenomenex Lux 5u Cellulose-4柱，AXIA封装的250mm×21.2mm，5μm或Daicel
Figure BDA0003565610120002116
IC 20×250mm，5μm柱进行制备型手性HPLC纯化。用于化合物的分析表征的技术说明书详见LCMS方法1(制备中间体)或LCMS方法2。
制备型HPLC水性方法1(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块(Waters 2545 Binary GradientModule)。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器(Waters 3100/ZQ Mass Detector)。UV：Waters2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈
柱：Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002121
5μm，19mm x 50mm。
柱温：环境温度
LC梯度：保持0％B持续0.9min，然后0％至5％经0.01min；然后5％至35％经3.84min；然后35％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC水性方法2(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％氢氧化铵的水；流动相B：含0.1％氢氧化铵的乙腈
柱：Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002131
5μm，19mm X 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持0％B持续0.9min，然后0％至5％经0.01min；然后5％至35％经3.84min；然后35％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC极性方法3(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈
柱：Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002132
5μm，19mm x 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：15％持续0.9min，然后15％至25％经0.01min，然后25％至65％经3.84min；和65％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC极性方法4(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％氢氧化铵的水；流动相B：含0.1％氢氧化铵的乙腈
柱：Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002141
5μm，19mm X 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持15％B持续0.9min，然后15％至25％经0.01min；然后25％至65％经3.84min；然后65至100％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC通用方法5(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈
柱：Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002151
5μm，19mm x 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持35％B持续0.9min，然后35％至45％经0.01min；然后45％至85％经3.84min；然后85至100％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC通用方法6(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％氢氧化铵的水；流动相B：含0.1％氢氧化铵的乙腈
柱：Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002152
5μm，19mm X 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持35％B持续0.9min，然后35％至45％经0.01min；然后45％至85％经3.84min；然后85至100％至100％经0.01min；保持在100％持续0.74min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC非极性方法7(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％甲酸的水；流动相B：含0.1％甲酸的乙腈
柱：Waters SunFire C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002161
5μm，19mm x 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持50％B持续0.9min，然后50％至60％经0.01min；然后60％至100％经3.84min；然后保持在100％持续0.75min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
制备型HPLC非极性方法8(ESI，6min方法)：
仪器：HPLC：Waters 2545二元梯度模块。MS：Waters 3100/ZQ质量检测器。UV：Waters 2489 UV/998 PDA。
条件：流动相A：含0.1％氢氧化铵的水；流动相B：含0.1％氢氧化铵的乙腈
柱：Waters XBridge BEH C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003565610120002171
5μm，19mm X 50mm
柱温：环境温度
LC梯度：保持50％B持续0.9min，然后50％至60％经0.01min；然后60％至100％经3.84min；然后保持在100％持续0.75min，然后100％至0％经0.01min；保持在0％持续0.49min。
LC流速：23mL/min二元泵，2mL/min乙腈，在柱稀释下
UV波长：220nm和254nm
电离模式：ESI阳性/阴性
LCMS方法1(ESI，2.5min方法)：
仪器：MS：Waters ZQ质量检测器，HPLC：Waters Acquity二元溶剂管理器；UV：Waters Acquity PDA；LSD：Waters Acquity ELSD
条件：流动相A：95％水/5％乙腈，含于10mM甲酸铵中的0.1％甲酸；流动相B：95％乙腈/5％水，含0.09％甲酸
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7um，2.1x50mm
柱温：35℃
LC梯度：5-100％B经2.0min，保持100％B至2.2min
LC流速：0.6mL/min
UV波长：220nm
电离模式：ESI阳性/阴性
LCMS方法2(ESI，2.5min方法)：
仪器：MS：Waters ZQ质量检测器；HPLC：Waters Acquity二元溶剂管理器；UV：Waters Acquity PDA；ELSD：Waters Acquity ELSD
条件：流动相A：95％水/5％乙腈，含0.1％甲酸；流动相B：95％乙腈/5％水，含0.085％甲酸
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7um，2.1x50mm
柱温：35℃
LC梯度：5-100％B经2.0min，保持100％B至2.2min
LC流速：0.6mL/min
UV波长：220nm
电离模式：ESI阳性/阴性
以下实施例和本文其它地方所用的缩写是：
CDI 1，1’-羰基二咪唑
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 双(二苯基膦)二茂铁
ESI 电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲 基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HBTU N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑 -1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
i-PrOH 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
Me4tButylXPhos 2-二-叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
NaOH 氢氧化钠
PdAMPHOS 二氯双{[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]二-叔-丁基膦}钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷复合
PE 石油醚
Rf 滞留因子
Rt 滞留时间
RuPhos 2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯基
RuPhos预催化剂 氯-(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)-甲基-叔-丁基醚加合物
RuPhos Pd G3 (2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
tBuXPhos Pd G3 [(2-二-叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
tBuXPhos 2-二-叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯基
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Xantphos 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨
XPhos 2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯基
XPhos Pd G1 (2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)
XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
实施例1：中间体B-1. 2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002211
步骤1. 3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚
将2-溴-3-氟苯酚(2g，10.47mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.95g，11.60mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(858mg，1.05mmol)、碳酸钾(2.90g，21.00mmol)、水(4mL)和1，4-二噁烷(20mL)的混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过用EtOAc/PE(1∶2)洗脱的硅胶色谱纯化以得到500mg(31％)呈浅褐色油状物的3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚。MS(ESI)m/z 153[M+H]+。
步骤2. 3-氟-2-异丙基苯酚
将含有于MeOH(20mL)中的3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(500mg，3.29mmol)和钯碳(10wt.％，500mg)的烧瓶排空并用氢气回填三次，然后充入氢气。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，然后过滤并真空浓缩，得到500mg(99％)的3-氟-2-异丙基苯酚。MS(ESI)m/z155[M+H]+。
步骤3.三氟甲磺酸3-氟-2-异丙基苯酯
将3-氟-2-(丙烷-2-基)苯酚(500mg，3.24mmol)和三乙胺(394mg，3.89mmol)于DCM(8mL)中的溶液在0℃下用三氟甲磺酸酐(1g，3.55mmol)逐滴处理。将所得溶液在0℃下搅拌2h，随之将反应混合物倾倒至水(10mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-10％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化，得到570mg(61％)的三氟甲磺酸3-氟-2-异丙基苯酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.43(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，3.29-3.17(m，1H)，1.32(d，J＝6.90Hz，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤4. 2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将三氟甲磺酸3-氟-2-(丙烷-2-基)苯酯(550mg，1.92mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(977mg，3.85mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(155mg，0.19mmol)、乙酸钾(377mg，3.84mmol)和1，4-二噁烷(20mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌16h。将混合物冷却至环境温度，真空浓缩并通过用EtOAc/PE(1/100-1/10)洗脱的硅胶色谱纯化以得到400mg(79％)的2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。MS(ESI)m/z 265[M+H]+。
中间体B-2. 2-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0003565610120002221
根据实施例1用2-溴吡啶-3-醇替换2-溴-3-氟苯酚合成2-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。MS(ESI)m/z 248[M+H]+。
中间体B-3. 2-(2-氟-6-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002231
根据实施例1概述的程序从2-溴-6-氟苯酚合成2-(2-氟-6-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。MS(ESI)m/z 264[M+H]+
中间体B-4. 2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002232
根据实施例1的步骤4从1-溴-2-(二氟甲基)苯制备2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。通过制备型-TLC(用2％EtOAc/PE洗脱)纯化得到标题化合物。MS(ESI)m/z254.1[M+H]+
中间体B-5. 1-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉
Figure BDA0003565610120002241
按照实施例1的步骤4，从7-溴吲哚啉合成1-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉。MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+
中间体B-6. 1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮
Figure BDA0003565610120002242
按照实施例1的步骤4，从1-(2-溴苯基)乙-1-酮合成1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮。MS(ESI)m/z 246.8[M+H]+
中间体B-7. 2-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002243
步骤1. 1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯
按照实施例9的条件，从1-(2-溴苯基)乙烷-1-醇制备1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯。MS(ESI)m/z 214.0，215.9[M+H]+。
步骤2. 2-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
按照实施例1的步骤4，从1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯制备2-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。MS(ESI)m/z 262.1[M+H]+。
中间体B-8. 2-(2-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002251
步骤1. 1-溴-2-环丙基苯
根据实施例1的步骤1，采用1-溴-2-碘代苯和环丙基硼酸合成1-溴-2-环丙基苯。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.49(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.01-0.96(m，2H)，0.68-0.53(m，2H)。
步骤2. 2-(2-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将1-溴-2-环丙基苯(11.00g，55.82mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.56g，5.58mmol)、乙酸钾(16.43g，167.45mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(17.01g，66.98mmol)和1，4-二噁烷(500mL)的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(200mL)中并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0％至0.1％EtOAc/PE洗脱)纯化，将产物通过C18-反相硅胶色谱(洗脱5％至100％乙腈/碳酸氢钠水溶液(10mmol))进一步纯化。这得到6.1g(44％)呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.63(m，1H)，7.37-7.19(m，1H)，7.18-7.06(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，1.38-1.35(m，12H)，1.00-0.89(m，2H)，0.72-0.60(m，2H).MS(ESI)m/z 244.9[M+H]+。
中间体B-9. 2-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0003565610120002261
步骤1.三氟甲磺酸2-溴吡啶-3-酯
将2-溴吡啶-3-醇(25g，143.68mmol)和吡啶(145mL)的混合物在0℃下通过滴加三氟甲磺酸酐(24.2mL，143.24mmol)处理，并将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(500mL)中，然后用DCM(200mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过在减压(-0.2MPa)下真空蒸馏纯化。将在130℃下收集的级分得到25g(57％)呈无色油状物的三氟甲磺酸2-溴吡啶-3-酯。MS(ESI)m/z304.9，306.9[M]+。
步骤2.三氟甲磺酸2-环丙基吡啶-3-酯
在氮气下，将2-溴吡啶-3-醇(5.0g，16.34mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(944mg，0.82mmol)于THF(25mL)中的混合物在环境温度下用溴(环丙基)锌(43mL于THF中的0.5M溶液，21.3mmol)处理。将所得溶液在70℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用5％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到1.9g(44％)呈无色油状物三氟甲磺酸2-环丙基吡啶-3-酯。MS(ESI)m/z 267.0[M+H]+。
步骤3. 2-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在氮气下，将三氟甲磺酸2-环丙基吡啶-3-酯(5g，18.71mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.71g，22.49mmol)、碳酸钾(5.25g，37.99mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.56g，1.91mmol)于1，4-二噁烷(80mL)中的混合物在100℃下搅拌20h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至EtOAc(250mL)中、用盐水(100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物首先通过硅胶色谱(用0-15％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化，然后通过C18-反相硅胶色谱(用0％至35％乙腈/10mmolNH4HCO3水溶液洗脱)进一步纯化，得到3g(65％)呈褐色油状物的2-环丙基-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46-8.44(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，1.36(s，12H)，1.11-1.07(m，2H)，0.98-0.95(m，2H).MS(ESI)m/z 164.2[M+H-C6H10]+。
实施例2：中间体B-10. 4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈和中间体B-11. 4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈
Figure BDA0003565610120002271
将4-氟苄腈(20g，165.14mmol)、1H-1，2，3-三唑(13g，188.23mmol)和碳酸钾(46g，332.83mmol)于DMF(50mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(200mL)中，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用3∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到10g(36％)呈白色固体的4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈和9g(32％)呈白色固体的4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈。
中间体B-10，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈(Rf＝0.2于50％EtOAc/PE中)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，2H)，8.22-8.16(m，2H)，8.09-8.00(m，2H).MS(ESI)m/z 171[M+H]+。
中间体B-11，4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈(Rf＝0.8于50％EtOAc/PE中)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝1.2Hz，1H)，8.25-8.05(m，4H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H).MS(ESI)m/z 171[M+H]+。
实施例3：中间体B-12.(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002281
将中间体B-10(8g，47.01mmol)于THF(20mL)中的溶液在0℃下用氢化铝锂(5.7g，150.20mmol)分批处理。一旦添加完成，就将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后通过添加硫酸钠十水合物猝灭。将所得混合物过滤、真空浓缩并通过硅胶色谱(用10∶1 DCM/MeOH洗脱)纯化以得到[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲胺(7.5g，白色固体，92％)。MS(ESI)m/z 175[M+H]+。
中间体B-13.(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002282
按照实施例3，从4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈合成(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 175[M+H]+。
实施例4：中间体B-14.(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002291
步骤1. 2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
在氮气气氛下，放置4-溴-2-氯苄腈(4.3g，19.86mmol)、1H-吡唑(2g，29.38mmol)、碘化亚铜(I)(760mg，3.99mmol)、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.2g，8.44mmol)、碳酸钾(5.5g，39.79mmol)和1，4-二噁烷(30mL)。将所得混合物在110℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到3g(74％)呈黄色固体的2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 204[M+H]+。
步骤2.(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
将2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(3g，14.73mmol)、雷尼镍(3g)和MeOH(40mL)的混合物排空并用氢气回填几次，然后充入氢气。将所得混合物在环境温度下搅拌2h，然后过滤并真空浓缩以得到1g(33％)呈绿色固体的[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺。MS(ESI)m/z 208[M+H]+。
中间体B-15.(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002301
根据实施例4从4-溴-2-氟苄腈合成(2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 192[M+H]+。
实施例5：中间体B-16. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003565610120002302
步骤1. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮
根据实施例4的步骤1从1-(4-溴苯基)乙-1-酮制备1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮。MS(ESI)m/z 187[M+H]+。
步骤2. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮O-甲基肟
将1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮(3.2g，17.30mmol)、O-甲基羟基胺盐酸盐(2.14g，25.62mmol)、乙酸(6mL)和EtOH(60mL)的混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到3.0g(81％)呈白色固体的1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮O-甲基肟。MS(ESI)m/z 216[M+H]+。
步骤3. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-胺
将1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮O-甲基肟(3.0g，13.98mmol)的混合物用硼烷于THF(1M，40mL，40mmol)中的溶液处理，并将所得溶液在80℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，添加MeOH(20mL)并将所得溶液再搅拌3h。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用10∶1DCM/MeOH洗脱)纯化以得到2.0g(77％)呈无色油状物的1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-胺。MS(ESI)m/z 188[M+H]+。
实施例6：中间体B-17.(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002311
步骤1. 4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
将1H-吡唑(15g，220.34mmol)、4-氟苄腈(27g，222.93mmol)、碳酸钾(60.7g，439.19mmol)于DMF(200mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(500mL)中，并将所得固体通过过滤收集并真空干燥，得到30g(80％)4-(1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 170[M+H]+。
步骤2.(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
将4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(15g，88.66mmol)、雷尼镍(10g)、钯碳(10wt.％，1g)和氢氧化锂(1g，41.75mmol)于EtOAc(200mL)中的混合物排空并用氢气回填数次，然后充入氢。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，然后过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-10％DCM/MeOH的梯度洗脱)纯化，得到8g(52％)的(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 174[M+H]+。
实施例7：中间体B-18. 4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002321
步骤1. 4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在用惰性氮气氛吹扫并维持的250mL圆底烧瓶中，将4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)苄腈(按照实施例6的步骤1从4-溴-1H-吡唑制备)(2.4g，9.67mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.59g，11.61mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.19g，1.46mmol)、碳酸钾(4g，28.94mmol)、1，4-二噁烷(70mL)和水(16mL)的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化以得到3.3g(97％)呈褐色固体的4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 351.0[M+H]+。
步骤2. 4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，2.85mmol)、甲醇(100mL)和钯碳(10wt.％上样，500mg)的混合物置于氢气气氛下，并在环境温度下搅拌30min。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用氨于甲醇(7M，20mL)中的溶液和雷尼镍(500mg)处理，置于氢气气氛下，并在环境温度下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到0.8g(79％)呈无色油状物的4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 357.2[M+H]+。
实施例8：中间体B-19. 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-胺
Figure BDA0003565610120002331
步骤1. 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮
将4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(按照实施例6的步骤1从4-氟苯甲醛制备)(1.5g，8.71mmol)和环丙基二苯基四氟硼酸锍(2.74g，8.72mmol)于THF(90mL)中的溶液用滴加叔丁醇钾(1M于THF中，13mL，13mmol)溶液在搅拌下在0℃下处理。在0℃下搅拌1h后，添加四氟硼酸二乙醚复合物(50-55％w/w，15mL)并将所得混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物倾倒至二乙醚(300mL)中、用饱和碳酸钠水溶液(3x300mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-40％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到1.4g(76％)呈黄色固体的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮。MS(ESI)m/z 213[M+H]+。
步骤2. 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮肟
将2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮(900mg，4.24mmol)、乙酸钠(522mg，6.37mmol)和羟基氯化铵(440mg，6.38mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌30min。然后将反应混合物倾倒至甲基叔丁基醚(50mL)中，并用水(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-30％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到320mg(33％)呈浅黄色固体的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮肟。MS(ESI)m/z 228[M+H]+。
步骤3. 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-胺
将含有2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-酮肟(820mg，3.61mmol)、雷尼镍(800mg)和氨于MeOH(7M，40mL，28mmol)中的溶液的混合物的烧瓶置于氢气气氛下，并在环境温度下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到750mg(97％)呈绿色油状物的2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丁烷-1-胺。MS(ESI)m/z 214[M+H]+。
中间体B-20. 4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
Figure BDA0003565610120002341
将3，3-二溴-1，1，1-三氟丙烷-2-酮(6.13g，22.72mmol)、乙酸钠(1.88g，22.93mmol)和水(6mL)的混合物在100℃下搅拌45min。冷却至环境温度后，将混合物添加至4-甲酰基苄腈(3g，22.88mmol)和氢氧化铵(20mL)于MeOH(100mL)中的溶液，并将所得混合物在环境温度下搅拌40min，然后在100℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-50％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到5g(92％)呈黄色固体的4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z 238[M+H]+。
实施例9：中间体B-21，4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈和中间体B-22，4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
Figure BDA0003565610120002351
将中间体B-20(5.0g，21.08mmol)于THF(100mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(60％分散体于矿物油中，844mg，21.10mmol)分批处理。在0℃下搅拌1h后，滴加碘代甲烷(2.99g，21.07mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(25mL)中，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到4.8g(91％)呈黄色油状物的4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈和4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的～15∶1混合物。MS(ESI)m/z 251.9[M+H]+。
注意：如果需要，则可通过硅胶色谱(用0-15％EtOAc/PE的梯度洗脱)使次要异构体4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈与主要异构体4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈分离。
实施例10：中间体B-23.(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002352
将中间体B-21(1.5g，5.97mmol)和雷尼镍(1.0g)于EtOAc(20mL)中的混合物排空并用氢气回填几次，然后充入氢气。将所得混合物在环境温度下搅拌2h，然后过滤并真空浓缩以得到1.5g(98％)呈黄色油状物的(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 256.0[M+H]+。
中间体B-24.(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002361
以与中间体B-23类似的方式用碘代甲烷-d3替换碘代甲烷制备(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 259.0[M+H]+。
中间体B-25.(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002362
按照实施例10从中间体B-22制备(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。
中间体B-26.(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺
Figure BDA0003565610120002363
根据实施例6制备呈黄色油状物的(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺。MS(ESI)m/z 175.2[M+H]+。
实施例11：中间体B-27. 3-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002371
步骤1. 3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(500mg，2.88mmol)、三乙胺(873mg，8.64mmol)和二碳酸二-叔丁酯(753mg，3.46mmol)于DCM(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(3x30mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到680mg(99％)呈无色油状物的3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 238[M+H]+。
步骤2. 3-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例6从3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯合成3-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 343[M+H]+。
中间体B-28.(4-(4-甲基-1I-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002372
根据实施例6所概述的条件制备(4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 188.9[M+H]+。
中间体B-29.(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002381
步骤1. 4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在氮气下，将4-(3-碘-1H-吡唑-1-基)苄腈(按照实施例6的步骤1从3-碘-1H-吡唑制备)(2.95g，10.00mmol)、1-甲基哌嗪(1.2g，12.00mmol)、RuPhos Pd G3(836mg，1.00mmol)和碳酸铯(6.52g，20.00mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的混合物在100℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(100mL)中，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-5％DCM/MeOH的梯度洗脱)纯化以得到700mg(25％)呈白色固体的4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 268.1[M+H]+。
步骤2.(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例4的步骤2从4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈合成(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 272.1[M+H]+。
实施例12：中间体B-30.(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002391
步骤1. 4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈
将2-溴-1-甲基-1H-咪唑(12g，74.53mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(13.15g，89.44mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(6.09g，7.45mmol)、碳酸钠(15.8g，149.06mmol)、1，4-二噁烷(300mL)和水(60mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至EtOAc(200mL)中，然后用水(2x100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-5％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化以得到7.8g(46％)呈浅黄色油状物的4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z 184[M+H]+。
步骤2.(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
根据实施例4的步骤2从4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈合成(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 188[M+H]+。
中间体B-31.(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002392
步骤1. 2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
将2-溴-1H-咪唑(20g，136.99mmol)和碳酸钾(56.71g，410.97mmol)于丙酮(200mL)中的混合物通过滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.29g，164.39mmol)处理，并将所得混合物在环境温度下搅拌3h。将反应混合物过滤、真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用1-10％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到30g(80％)呈无色油状物的2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 277[M+H]+
步骤2.(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
根据实施例12从2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑合成(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 304[M+H]+。
实施例13：中间体B-32. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0003565610120002401
步骤1. 1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(10g，44.74mmol)和2，4-二氧代戊酸乙酯(8.5g，53.75mmol)于EtOH(500mL)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到8.27g(61％)1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和1.5g(11％)1-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(褐色油状物，Rf＝0.2于50％EtOAc/PE中)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83-7.63(m，2H)，7.54-7.37(m，2H)，6.76(s，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z 309，311[M+H]+。
1-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(浅黄色固体，Rf＝0.35于50％EtOAc/PE中)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74-7.59(m，2H)，7.43-7.26(m，2H)，6.89(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z 309，311[M+H]+
步骤2. 1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8.27g，26.75mmol)、氰化亚铜(I)(2.7g，30.15mmol)和DMF(20mL)的混合物在140℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至浓缩氢氧化铵(150mL)中，然后用EtOAc(2x500mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶5 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到1.5g(22％)呈白色固体的1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z 256[M+H]+。
步骤3. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
根据实施例8的步骤3，从1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯合成1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z 260[M+H]+
中间体B-33. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003565610120002421
按照实施例13的步骤2-3将1-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(在实施例13的步骤1中合成)转化为1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z 260.2[M+H]+。
实施例14：中间体B-34.(4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002422
步骤1. 4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
将中间体B-20(1g，4.22mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(1.09g，5.07mmol)和碳酸铯(2.75g，8.44mmol)于DMF(15mL)中的混合物在110℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(100mL)中，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到1.5g(96％)呈无色油状物的4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z 371.8[M+H]+。
步骤2.(4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
根据实施例8的步骤3，从4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈合成(4-[1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 376.0[M+H]+。
中间体B-35.(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002431
根据实施例14用碘代3-碘代氧杂环丁烷替换((2-溴乙氧基)甲基)苯从中间体B-20合成(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z297.95[M+H]+。
中间体B-36. 3-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002432
根据实施例14用3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替换((2-溴乙氧基)甲基)苯从中间体B-20合成3-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 397.2[M+H]+。
中间体B-37.(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002441
步骤1. 4-溴-N-(氰基甲基)苯甲酰胺
将4-溴苯甲酸(5g，24.87mmol)、2-氨基乙腈盐酸盐(3.47g，37.50mmol)、HBTU(14g，36.92mmol)和DIEA(6.42g，49.67mmol)于DMF(100mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h，然后倾倒至水(300mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-100％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到4g(67％)呈白色固体的4-溴-N-(氰基甲基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82-7.72(m，2H)，7.75-7.63(m，2H)，4.34(s，2H)。
步骤2. 2-(4-溴苯基)-5-氯-1H-咪唑
将4-溴-N-(氰基甲基)苯甲酰胺(2.5g，10.46mmol)、三苯基膦(6.86g，26.14mmol)和四氯化碳(4.02g，26.14mmol)于乙腈(100mL)中的溶液在50℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩、用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶100至25∶75 EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到800mg(30％)呈黄色固体的2-(4-溴苯基)-5-氯-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 258.8[M+H]+。
步骤3. 2-(4-溴苯基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑
将2-(4-溴苯基)-5-氯-1H-咪唑(800mg，3.11mmol)于DMF(30mL)中的溶液在0℃下用氢化钠(60％分散体于矿物油中，186mg，4.66mmol)分批处理。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下用碘代甲烷(661mg，4.66mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到600mg(71％)呈黄色油状物的2-(4-溴苯基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 272.8[M+H]+。
步骤4. 4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈
将2-(4-溴苯基)-4-氯-1-甲基-1H-咪唑(600mg，2.21mmol)和氰化亚铜(I)(297mg，3.32mmol)于DMF(7mL)中的溶液在130℃下搅拌24h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至浓缩氢氧化铵(100mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-25％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到250mg(52％)呈黄色固体的4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z218.0[M+H]+。
步骤5.(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
根据实施例8的步骤3，从4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈合成(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 222.0[M+H]+。
实施例15：中间体B-38.1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0003565610120002461
步骤1.(4-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将1H-吡唑-3-甲腈(320mg，3.44mmol)、[4-([[(叔-丁氧基)羰基]氨基]甲基)苯基]硼酸(1.03g，4.10mmol)、三乙胺(521mg，5.15mmol)、吡啶(815mg，10.30mmol)和乙酸铜(II)(840mg，4.62mmol)于DCM(20mL)中的混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物过滤并真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(用1∶3 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到0.4g(39％)呈白色固体的(4-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 299[M+H]+。
步骤2. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
将(4-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.34mmol)于DCM(15mL)和TFA(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌0.5h，然后真空浓缩以得到0.43g(粗制)呈无色油状物的1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈。MS(ESI)m/z 199[M+H]+。
中间体B-39.(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002462
步骤1. 1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(3.36g，15.03mmol)和(E)-丁-2-烯醛(1.054g，15.03mmol)于EtOH(40ml)中的混合物用碘(3.82g，15.03mmol)处理，并将所得的混合物加热至80℃持续16h。将混合物冷却至环境温度，去除溶剂并将残余物在EtOAc与5％硫代硫酸钠水溶液(100mL)之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-40％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化以得到477mg(13％)1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(s，4H)，6.24(d，J＝2.4Hz，1H)，2.35(s，3H).MS(ESI)m/z 237.02，239.01[M+H]+。
步骤2. 4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈
将氰化锌(260mg，2.213mmol)、dppf(112mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)和1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑(477mg，2.012mmol)于DMF(20ml)中的混合物加热至140℃持续16h。添加另外的氰化锌(300mg)，并将混合物再加热至140℃持续16h。将混合物冷却，添加EtOAc，并将有机层用水(2x)和盐水连续洗涤。将混合物经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(用0-60％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化以得到360mg(98％)4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83-7.64(m，4H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，2.36(s，3H).MS(ESI)m/z 184.07[M+H]+。
步骤3.(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
将4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈(360mg，1.965mmol)于MeOH(30ml)和乙酸(3ml)中的溶液用氮气脱气5min，然后用钯碳(10wt.％，100mg)处理。将反应混合物排空并用氢气回填三次并充入氢气至40psi。将混合物搅拌16h，然后过滤并干燥以得到360mg(98％)(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02-7.85(m，4H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.62-5.41(m，2H)，2.58-2.41(m，2H)，2.24(s，3H).MS(ESI)m/z 188.08[M+H]+。
中间体B-40.(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002481
根据实施例6制备(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 233.9[M+H]+。
中间体B-41.(4-(5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0003565610120002482
步骤1. 2，4，5-三溴-1-甲基-1H-咪唑
在环境温度下，向氢化钠(0.787g，19.69mmol)于DMF(15mL)中的混悬液中添加于DMF(10mL)中的2，4，5-三溴-1H-咪唑(5g，16.41mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h，冷却至0℃，并用甲基碘(1.128ml，18.05mmol)处理。将混合物升温至50℃并搅拌16h，减压去除DMF并添加EtOAc。将混合物用水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用10-80％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化得到4.87g(94％)2，4，5-三溴-1-甲基-1H-咪唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.62(s，3H).MS(ESI)m/z 316.77[M+H]+。
步骤2. 4-(4，5-二溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈
向2，4，5-三溴-1-甲基-1H-咪唑(3.94g，12.36mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(1.816g，12.36mmol)和碳酸钾(3.42g，24.72mmol)于二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液添加四(三苯基膦)钯(0)(0.714g，0.618mmol)。将混合物用氮气脱气10min，然后加热至90℃持续16h。冷却至环境温度后，添加EtOAc，将混合物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用5-70％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化得到2.5g(59％)的4-(4，5-二溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(m，4H)，3.75(s，3H).MS(ESI)m/z 342.00[M+H]+。
步骤3. 4-(4-溴-5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈
向4-(4，5-二溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈(380mg，1.114mmol)于THF(10ml)中的溶液在-78℃下添加正丁基锂(0.766ml，1.226mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后添加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(422mg，1.337mmol)于THF(1mL)中的溶液，并将反应物经1h缓慢升温至室温。16h后，添加EtOAc，将混合物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用7-60％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化得到210mg(67％)的4-(4-溴-5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(m，4H)，3.69(s，3H).MS(ESI)m/z279.96，281.95[M+H]+
步骤4.(4-(5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
将4-(4-溴-5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈(277mg，0.989mmol)于MeOH(30mL)中的溶液用1N水性HCl(10mL，10.00mmol)处理，用氮气脱气5min，并添加钯碳(10wt.％，100mg，0.940mmol)。将混合物排空并用氢气(3x)回填，并在40psi氢气下振荡16h。将反应混合物过滤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到239mg(100％)的(4-(5-氟-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.61(m，4H)，7.46(m，1H)，4.22-4.03(m，2H)，3.65(s，3H)。
中间体B-42，(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺和中间体B-43，(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002501
步骤1. 4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈和4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
将4-肼基苄腈(2g，15.02mmol)、1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮(3.1g，20.12mmol)、乙酸钠(2.5g，30.48mmol)和乙酸(10mL)的混合物在120℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用10-30％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到2g(53％)的呈黄色固体的4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈和4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的～2∶1混合物。MS(ESI)m/z 252.0[M+H]+
步骤2.(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺和(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
根据实施例4的步骤2从4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈和4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的～2∶1混合物合成(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺和(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺的～2：1混合物。MS(ESI)m/z 256.0[M+H]+。
实施例16：中间体B-44. 4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002511
步骤1. 4-(3-硝基1H-吡唑-1-基)苄腈
根据实施例6的步骤1从3-硝基-1H-吡唑合成4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 215[M+H]+。
步骤2. 4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)苄腈
根据实施例18的步骤2从4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苄腈合成4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 185[M+H]+。
步骤3. 4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
将4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)苄腈(3g，16.29mmol)、双(2-氯乙基)胺(5.7g，40.13mmol)、碳酸铯(16g，49.11mmol)和碘化钾(13.3g)于乙腈(100mL)中的混合物在80℃下搅拌6天。冷却至环境温度后，将所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用10∶1 DCM/MeOH洗脱)纯化以得到3g(73％)呈黄色固体的4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 254[M+H]+。
步骤4. 4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据实施例11的步骤1从4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄腈合成4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 354[M+H]+。
步骤5. 4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
根据实施例10从4-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358[M+H]+。
实施例17：中间体B-45.(4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002521
步骤1. 1-(4-溴苯基)吡唑烷-3-酮
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(5g，22.37mmol)和吗啉(9.57g，109.85mmol)于DCM(100mL)中的混合物在0℃下通过滴加3-氯丙酰氯(2.85g，22.45mmol)处理。将所得溶液在环境温度下搅拌16h，然后用水(3x20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用50％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到2g(35％)呈黄色油状物的1-(4-溴苯基)吡唑烷-3-酮。MS(ESI)m/z 241.0，243.0[M+H]+。
步骤2. 1-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
将1-(4-溴苯基)吡唑烷-3-酮(2g，8-30mmol)和三氯化铁六水合物(2.24g，8.30mmol)于DMF(25mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至EtOAc(100mL)中，用水(2x25mL)洗涤，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用25％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到1.9g(91％)呈黄色固体的1-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮。MS(ESI)m/z 239.0，241.0[M+H]+。
步骤3. 1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮和1-(4-溴苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑
将1-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(1.8g，7.53mmol)和碳酸钾(5.20g，37.63mmol)于水(48mL)和Tween 20(2mL)中的混合物通过在搅拌下在环境温度下滴加碘代甲烷(5.35g，37.69mmol)处理。将所得混合物搅拌16h，然后用EtOAc(5x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-100％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到900mg(45％)呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑和800mg(40％)呈黄色油状物的1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮。
1-(4-溴苯基)-2-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(Rf＝0.1于75％EtOAc/PE中)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，5.64(d，J＝4.0Hz，1H)，3.32(s，3H).13C NMR(400MHz，CD3OD)δ167.8，141.7，135.9，132.9，125.6，121.7，96.2，29.3.MS(ESI)m/z 253.0，255.0[M+H]+。
1-(4-溴苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑(Rf＝0.8于75％EtOAc/PE中)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58-7.56(m，4H)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H)，3.94(s，3H).13CNMR(400MHz，CD3OD)δ166.5，139.3，131.9，128.5，118.9，117.7，93.4，56.5.MS(ESI)m/z253.0，255.0[M+H]+。
步骤4. 4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苄腈
在氮气气氛下，将1-(4-溴苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑(900mg，3.56mmol)、氰化锌(416mg，3.54mmol)、tBuXPhos(76mg，0.18mmol)和tBuXPhos Pd G3(141mg，0.18mmol)于THF(4mL)和水(20mL)中的混合物在40℃下剧烈搅拌18h。将反应混合物倾倒至饱和碳酸钾溶液(10mL)中，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用6％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到500mg(67％)呈灰白色固体的4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 200.1[M+H]+。
步骤5.(4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
根据实施例4的步骤2从4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苄腈制备(4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 203.7[M+H]+。
中间体B-46. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲腈
Figure BDA0003565610120002551
步骤1.(4-(3，5-二氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将1H-吡唑-3，5-二甲腈(1.00g，8.47mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(4.25g，16.93mmol)、乙酸铜(II)(1.54g，8.47mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(10.2mL的于THF中的1M溶液，10.20mL，10.20mmol)、吡啶(Py，3.35g，42.34mmol)和
Figure BDA0003565610120002552
分子筛(1g)于甲苯(100mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-25％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到300mg(11％)呈无色油状物的(4-(3，5-二氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 324.0[M+H]+。
步骤2. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲腈
将(4-(3，5-二氰基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.93mmol)于DCM(10mL)和TFA(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩、分散于水(20mL)中、用饱和碳酸氢钠溶液中和，并将所得混合物用DCM(2x20mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到100mg(48％)呈黄色固体的1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲腈。MS(ESI)m/z 223.7[M+H]+。
中间体B-47.(4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002561
步骤1. 2-溴-4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑
按照实施例14的步骤1从2-溴-4-甲基-1H-咪唑制备2-溴-4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 216.9，218.9[M+H]+。
步骤2. 4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
按照实施例12的步骤1从2-溴-4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑制备4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z 239.7[M+H]+。
步骤3.(4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3从4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苄腈制备(4-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 244.1[M+H]+。
中间体B-48. 1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环丙-1-胺
Figure BDA0003565610120002562
向中间体B-21(500mg，1.99mmol)和四异丙醇钛(0.642ml，2.19mmol)于二乙醚(10ml)中的溶液在-70℃下添加乙基溴化镁(1.460ml，4.38mmol)。将混合物用THF(3ml)稀释，并在-70℃下搅拌10min，然后经1小时缓慢升温至环境温度。然后将混合物用三氟化硼醚合物(0.504ml，3.98mmol)处理并搅拌2h。通过添加1N HCl(6mL)猝灭反应，添加二乙醚(30mL)并将混合物用10％NaOH(20mL)碱化以达到pH 11-12。将混合物用二乙醚萃取2次，并将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥、过滤、浓缩成残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化以得到1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环丙-1-胺(62mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.19-1.12(m，2H)，1.07-1.00(m，2H).MS(ESI)m/z 282.15[M+H]+。
实施例18：中间体B-49. 2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002571
步骤1. 2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(730mg，3.76mmol)和DIEA(1.22g，9.40mmol)于THF(20mL)中的混合物用在-78℃下滴加中间体B-23(800mg，3.13mmol)于THF(10mL)中的溶液处理。将溶液在-78℃下搅拌2h并使其经1h逐渐升温至环境温度，之后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-50％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到1.1g(85％)呈黄色油状物的2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺。MS(ESI)m/z 413.1[M+H]+。
步骤2. 2-氯-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺
将2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(1.100g，2.67mmol)、铁粉(744mg，13.32mmol)和氯化铵(285mg，5.33mmol)于3∶3∶1 THF/EtOH/水(21mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-100％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到0.9g(88％)呈黄色固体的2-氯-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺。MS(ESI)m/z 383.1[M+H]+。
步骤3. 2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺(900mg，2.35mmol)和CDI(1.525g，9.40mmol)于DCM(20mL)中的混合物在40℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并溶解于EtOAc(100mL)中。将所得溶液用水(3x100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0-100％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到0.7g(73％)呈黄色固体的2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 408.9[M+H]+。
中间体B-50：甲磺酸2-(二甲基氨基)乙酯
Figure BDA0003565610120002581
将2-(二甲基氨基)乙烷-1-醇(890mg，9.98mmol)、三乙胺(3.03g，29.94mmol)和DCM(50mL)的混合物用甲磺酰氯(1.725g，17.25mmol)在0℃下处理，并将所得溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到500mg(粗制)呈浅黄色固体的甲磺酸2-(二甲基氨基)乙酯。MS(ESI)m/z 168[M+H]+。
实施例19.中间体B-51：5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0003565610120002591
步骤1. 2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈
将1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(500mg，3.16mmol)和DMF(10mL)的混合物在0℃下用氢化钠(60％分散体于矿物油中，190mg，4.75mmol)处理并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。添加碘代甲烷(539mg，3.80mmol)并将所得溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒至冰/水(50mL)中，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到150mg(28％)呈黄色固体的2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈。MS(ESI)m/z 173.1[M+H]+。
步骤2. 5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
按照实施例8的步骤3从2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈获得呈白色固体的5-(氨基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮。MS(ESI)m/z 176.8[M+H]+。
中间体B-52.(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002601
根据实施例6制备(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 191.8[M+H]+。
中间体B-53.(4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002602
根据实施例6中概述的条件制备(4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 182.9[M+H]+。
中间体B-54：(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002603
按照实施例6从3，4-二氟苄腈制备(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。
中间体B-55. 2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002604
根据实施例1的步骤4从1-溴-2-(二氟甲基)苯获得呈无色油状物的2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。GC-MS(EI)m/z 254.1[M]+。
中间体B-56. 1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮
Figure BDA0003565610120002611
根据实施例1的步骤4从1-(2-溴苯基)乙-1-酮获得呈褐色固体的1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-酮。MS(ESI)m/z 246.8[M+H]+。
中间体B-57. 2-(4-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002612
根据实施例1从2-溴-4-氟苯酚合成呈黄色油状物的2-(4-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.37(m，2H)，7.25-7.14(m，1H)，3.18-3.06(m，1H)，1.29(d，J＝6.80Hz，6H)，1.18-1.06(m，12H)。
中间体B-58. 2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003565610120002621
根据实施例1从2-溴-5-氟苯酚合成2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。MS(ESI)m/z 265[M+H]+。
中间体B-59. 5-氟-2-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0003565610120002622
步骤1. 5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺
在用惰性氮气氛吹扫并维持的100mL烧瓶中，将2-溴-5-氟吡啶-3-胺(1g，5.24mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(852mg，5.76mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(427mg，0.52mmol)、碳酸钾(1.445g，10.46mmol)、1，4-二噁烷(40mL)和水(5mL)的混合物在105℃下搅拌6h。冷却至环境温度后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/100至1/3EtOAc/PE洗脱)纯化以得到700mg(88％)呈灰白色固体的5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺。MS(ESI)m/z 152.9[M+H]+。
步骤2. 5-氟-2-异丙基吡啶-3-胺
将5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(700mg，4.60mmol)、MeOH(20mL)和披氢氧化钯碳(≥75％Pd，500mg)的混合物置于氢气气氛下，并在环境温度下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到500mg(70％)呈浅黄色固体的5-氟-2-(丙烷-2-基)吡啶-3-胺。MS(ESI)m/z 155.2[M+H]+。
步骤3. 5-氟-2-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将5-氟-2-(丙烷-2-基)吡啶-3-胺(500mg，3.24mmol)、乙腈(3mL)、4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(907mg，3.57mmol)和过氧化苯甲酰(78mg，0.30mmol)的混合物在搅拌下在环境温度下用亚硝酸叔丁酯(501mg，4.86mmol)处理。将所得溶液搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/100至1/10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到140mg(16％)呈红色固体的5-氟-2-(丙烷-2-基)-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+。
实施例20：中间体B-60. 3-异丙基-4-(三丁基锡烷基)吡啶
Figure BDA0003565610120002631
步骤1. 4-溴-3-异丙基吡啶
将3-(丙烷-2-基)吡啶-4-醇(按照实施例1的步骤1-2从3-溴吡啶-4-醇合成)(1g，7.29mmol)、三溴化磷(2.13g，7.87mmol)和磷酰溴(2.14g，7.46mmol)的混合物在120℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至冰/水(20mL)中，并将pH值用2N NaOH调节至8。将所得的溶液用DCM(2x100mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/99至25/75EtOAc/PE洗脱)纯化以得到500mg(34％)呈黄色油状物的4-溴-3-(丙烷-2-基)吡啶。MS(ESI)m/z 199.9，201.9[M+H]+。
步骤2. 3-异丙基-4-(三丁基锡烷基)吡啶
在用惰性氮气氛吹扫和维持的烧瓶中，将4-溴-3-(丙烷-2-基)吡啶(600mg，3.00mmol)于THF(8mL)中的溶液在-78℃下用正丁基锂(2.5M于己烷中，1.2mL，3.00mmol)逐滴处理，并将所得溶液在-78℃下搅拌0.5h。添加三丁基氯锡烷(1.04g，3.18mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌2h。通过添加饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭反应，并将所得溶液用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/99至25/75 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到180mg(15％)呈无色油状物的3-异丙基-4-(三丁基锡烷基)吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.31(d，J＝4.80Hz，1H)，7.27(d，J＝5.40Hz，1H)，2.71-2.66(m，1H)，1.65-1.49(m，6H)，1.41-1.22(m，18H)，0.99-0.84(m，9H)。
中间体B-61. 3-异丙基-2-(三丁基锡烷基)吡啶
Figure BDA0003565610120002641
按照实施例20，使用3-异丙基吡啶-2-醇(按照实施例1的步骤1和2从3-溴吡啶-2-醇制备)制备呈无色油状物的3-异丙基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(br s，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.15-7.07(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，1.65-1.17(m，24H)，0.91-0.75(m，9H)。
中间体B-62. 9-(4-溴苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002651
根据实施例18，从(4-溴苯基)甲胺合成9-(4-溴苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 341[M+H]+。
中间体B-63.(4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002652
步骤1. 4-叠氮基苄腈
将4-氨基苄腈(5g，42.32mmol)于TFA(3.25mL)和乙腈(100mL)中的混合物用在0℃下在搅拌下滴加亚硝酸叔丁酯(7.55g，73.22mmol)和叠氮基三甲基硅烷(6.75mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/3 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到3.8g(62％)呈黄色固体的4-叠氮基苄腈。MS(ESI)m/z 145.1[M+H]+。
步骤2. 4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈
在用惰性气氛吹扫且维持的100mL圆底烧瓶中，将4-叠氮基苄腈(2g，13.88mmol)、1-(三苯基-λ5-phosphaneylidene)丙烷-2-酮(4.4g，13.82mmol)和甲苯(25mL)的混合物在100℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并将所得的残余物通过硅胶色谱(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到2.1g(82％)呈浅黄色固体的4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 185.1[M+H]+。
步骤3.(4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例10从4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈获得呈浅黄色固体的(4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 189.0[M+H]+。
中间体B-64. 6-(氨基甲基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003565610120002661
根据实施例19制备6-(氨基甲基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。MS(ESI)m/z 191.0[M+H]+。
中间体B-65. 1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
Figure BDA0003565610120002662
根据实施例15从1H-吡唑-3-甲腈制备呈无色油状物的1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲腈。MS(ESI)m/z 199.0[M+H]+。
中间体B-66.(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002671
步骤1. 2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮
将1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(10g，46.93mmol)和乙酸(20mL)的混合物用滴加溴(8.2g，51.31mmol)处理，并将所得溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到5.0g(36％)呈黄色固体的2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(Rf＝0.4于25％EtOAc/PE中)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.77(m，2H)，7.72-7.54(m，2H)，5.21(q，J＝6.60Hz，1H)，1.89(d，J＝6.60Hz，3H)。
步骤2. 4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑
将2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(4.0g，13.70mmol)和乙酰胺(814mg，13.78mmol)的混合物在135℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，然后将其用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到2.3g(67％)呈浅黄色固体的4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑。MS(ESI)m/z 251.6，253.6[M+H]+。
步骤3. 4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈
按照实施例17的步骤4从4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑制备4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈。MS(ESI)m/z 199.0[M+H]+
步骤4.(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3从4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈制备呈无色油状物的(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 203.2[M+H]+
中间体B-67，1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈和中间体B-68，1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲腈
Figure BDA0003565610120002681
按照实施例15从5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈制备1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈和1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲腈的混合物(～1∶1)。MS(ESI)m/z 212.9[M+H]+。
中间体B-69：(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002682
按照实施例15的步骤2，使用(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(按照实施例7的步骤1，从3-溴-1-甲基-1H-吡唑和(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸的反应形成)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 188.1[M+H]+。
中间体B-70. 9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002691
按照实施例33，使用9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(按照实施例18从中间体B-17制备)制备9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 341[M+H]+。
实施例21：中间体B-71. 4-氯-2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0003565610120002692
步骤1. 2-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(50g，257.76mmol)于MeOH(1L)中的溶液在-30℃下用滴加甲醇钠(13.9g，257mmol)于MeOH(500mL)中的溶液处理，并将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物升温至环境温度、真空浓缩并通过硅胶色谱(用1-10％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到10g(20％)呈白色固体的2-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶。MS(ESI)m/z 190[M+H]+。
步骤2. 2-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-5-硝基嘧啶
将2-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶(11g，58mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(9.52g，58mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.73g，5.80mmol)和碳酸钾(16.02g，116mmol)于1，4-二噁烷(200mL)和水(50mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩并通过硅胶色谱(用1-10％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到10g(63％)呈黄色油状物的2-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-5-硝基嘧啶。MS(ESI)m/z 274[M+H]+。
步骤3. 2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶-4-醇
将2-(2-异丙基苯基)-4-甲氧基-5-硝基嘧啶(6g，22mmol)和33％溴化氢在乙酸(100mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水/冰(300mL)中并用DCM(2x200mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到5g(88％)呈黄色油状物的2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z 260[M+H]+。
步骤4. 4-氯-2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶
将2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶-4-醇(5g，19.3mmol)和氧氯化磷(V)(100mL)的混合物在90℃下搅拌2h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用1-10％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到2.7g(50％)呈黄色油状物的4-氯-2-(2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.64-7.48(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)m/z 278.1[M+H]+。
中间体B-72：(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002711
使用如与中间体B-69的制备类似的顺序，从3-溴-1，4-二甲基-1H-吡唑(使用实施例9中的条件从3-溴-4-甲基-1H-吡唑获得)合成(4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 202.0[M+H]+。
中间体B-73：(4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002712
步骤1. 4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
将4-肼基苄腈盐酸盐(742mg，4.37mmol)、4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(500mg，3.65mmol)和EtOH(10mL)的混合物在60℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用3/7 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到181mg(20％)呈黄色固体的4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 253.0[M+H]+。
步骤2. 4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在密封管中，将4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(130mg，0-52mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.052g，4.54mmol)、碳酸铯(503mg，1.54mmol)和乙腈(5mL)的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并真空浓缩，并将残余物通过制备型-TLC(用1∶3 EtOAc/PE洗脱)纯化，以得到120mg(72％)呈黄色固体的4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 323.1[M+H]+。
步骤3.(4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3，从4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈获得呈黄色固体的(4-(5-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 327.1[M+H]+。
中间体B-74：(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002721
步骤1. 4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈
将(L)-脯氨酸(1.0g，8.69mmol)、MeOH(20mL)、三乙胺(1.2mL)和乙酸锌(796mg，4.34mmol)的混合物在环境温度下搅拌1.5h，并将沉淀通过过滤收集并真空干燥以得到1.4g(粗制)呈白色固体的Zn[(L)脯氨酸]2。
将4-肼基苄腈盐酸盐(1.69g，9.96mmol)、3-氧代丁酸甲酯(1.16g，9.96mmol)、水(10mL)和Zn[(L)脯氨酸]2(293mg，0.99mmol)的溶液在环境温度下搅拌16h，然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用1/9 EtOAc/PE洗脱)以得到120mg(6％)呈黄色固体的4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 213.9[M+H]+。
步骤2.(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3，从4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈获得呈黄色固体的(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 218.2[M+H]+。
中间体B-75. 4-氯-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0003565610120002731
根据实施例21，从2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷制备4-氯-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-5-硝基嘧啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.26-7.13(m，1H)，3.45-3.29(m，1H)，1.42-1.27(m，6H).MS(ESI)m/z 295.9[M+H]+。
中间体B-76：(3，5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002732
以与中间体B-23的制备类似的方式，从3，5-二氟-4-甲酰基苄腈开始制备呈绿色油状物的(3，5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z291.9[M+H]+。
中间体B-77：(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002741
以与中间体B-23的制备类似的方式，从2-氟-4-甲酰基苄腈制备(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。
中间体B-78.三氟甲磺酸4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯酯
Figure BDA0003565610120002742
将中间体B-94(5g，13.87mmol)、三乙胺(6.20mL，44.69mmol)和DCM(100mL)的混合物在-25℃下用滴加三氟甲磺酸酐(4.30g，15.23mmol)于DCM(100mL)中的溶液处理并将所得溶液在-25℃下搅拌1h。然后将反应混合物倾倒至水(200mL)中，并用DCM(3x200mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(首先用0-100％EtOAc/PE的梯度洗脱，然后用0-10％MeOH/DCM的梯度洗脱)进行的初始纯化得到粗制产物(Rf＝0.1于100％EtOAc中)，并且使用C18-反相硅胶色谱(用5-95％乙腈/NH4HCO3溶液(0.05％)的梯度洗脱)的第二纯化得到呈灰白色固体的纯三氟甲磺酸4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯酯(1.02g，14.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.60(brs，1H)，8.40(s，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.42-7.34(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，5.08(s，2H)，3.40-3.31(m，1H)，1.04(d，J＝6.90Hz，6H).MS(ESI)m/z 493[M+H]+。
实施例22：中间体B-79. 2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002751
在氮气气氛下，将中间体B-78(～80％纯，300mg，0.49mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(774.4mg，3.05mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(49.76mg，0.06mmol)、乙酸钾(515.8mg，5.26mmol)和溴化锂(106.1mg，1.23mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤、真空浓缩并通过制备型-TLC(用1∶20 MeOH/DCM洗脱)纯化以得到110mg 2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(通过HPLC确定为～69％纯，污染有双(二苯基膦)二茂铁二氧化物)。MS(ESI)m/z471[M+H]+。
实施例23：中间体B-80. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(哌啶-4-基甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002761
步骤1. 4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例33，使用4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(按照实施例31从4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯获得)制备4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
步骤2. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(哌啶-4-基甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例36从4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯合成呈浅黄色固体的2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(哌啶-4-基甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.55-7.35(m，3H)，7.30-7.15(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.60-3.40(m，1H)，3.42(s，3H)，2.99-2.82(m，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.01-1.85(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，1.30-1.01(m，8H).MS(ESI)m/z 366.2[M+H]+。
中间体B-81.(4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002771
步骤1. 1-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇
将4-溴苯甲醛(21.6g，116.75mmol)、2-甲基丙醛(18g，249.63mmol)和MeOH(200mL)的混合物用在0℃下缓慢添加2N氢氧化钾水溶液(125ml)处理。将所得溶液在67℃下搅拌16h，然后冷却至环境温度。将反应混合物浓缩以去除MeOH并用水(100mL)处理。将所得溶液用EtOAc(3x100mL)萃取，然后将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物用DCM研磨、过滤并浓缩以得到18g(59％)呈白色固体的1-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇。MS(ESI)m/z 241.2，243.2[M+H-H2O]+。
步骤2. 2-(4-溴苯基)-3，3-二甲基氧杂环丁烷
将1-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(8g，30.87mmol)、DCM(100mL)和三乙胺(3.12g，30.83mmol)的混合物用在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(3.90g，34.05mmol)处理，并将所得溶液在环境温度下搅拌2h。将所得混合物用水(2x100mL)洗涤并倾倒至50％NaOH水溶液(15.5mL)中。然后添加四丁基硫酸氢铵(0.23g，6.77mmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌4h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用DCM(2x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/20 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到3.3g(44％)呈黄色油状物的2-(4-溴苯基)-3，3-二甲基氧杂环丁烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.41(m，2H)，7.21-7.08(m，2H)，5.45(s，1H)，4.52(d，J＝5.60Hz，1H)，4.24(d，J＝5.60Hz，1H)，1.39(s，3H)，0.78(s，3H)。
步骤3. 4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苄腈
按照实施例25的步骤5制备呈黄色油状物的4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苄腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.63(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，5.52(s，1H)，4.55(d，J＝5.60Hz，1H)，4.26(d，J＝5.60Hz，1H)，1.43(s，3H)，0.77(s，3H)。
步骤4.(4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3制备呈黄色油状物的[4-(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)苯基]甲胺。MS(ESI)m/z 192.2[M+H]+。
中间体B-82. 9-(4-叠氮基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002781
将叠氮化钠(490mg，7.54mmol)于叔丁醇(10mL)和水(0.5mL)中的溶液通过添加中间体B-134(950mg，2.64mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.3g，32.04mmol)处理。将所得溶液在环境温度下搅拌4h，然后倾倒至盐水(30mL)中，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用2∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到303.4mg(30％)呈黄色固体的9-(4-叠氮基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.04-7.00(m，2H)，5.12(s，2H)，3.32-3.30(m，1H)，1.16-1.11(m，6H).MS(ESI)m/z 386.1[M+H]+。
中间体B-83. 2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002791
以与中间体B-79类似的方式从1-(4-溴苯基)乙-1-胺开始制备2-(2-异丙基苯基)-9-(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.39(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40-7.36(m，4H)，7.25-7.23(m，1H)，5.72-5.70(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，1.95(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(s，12H)，1.03-1.00(m，6H).MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+。
中间体B-84，4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002801
步骤1. 4-碘-1-甲基-1H-咪唑和5-碘-1-甲基-1H-咪唑
在氮气气氛下，在0℃下，将4-碘-1H-咪唑(5.82g，30.00mmol)于THF(50mL)中的溶液用分批添加氢化钠(60％分散体于矿物油中，1.44g，36.00mmol)处理。在0℃下搅拌30min后，添加碘代甲烷(2.8mL，45.00mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到6.24g(90％)呈浅黄色固体的4-碘-1-甲基-1H-咪唑和5-碘-1-甲基-1H-咪唑的～3∶1混合物。MS(ESI)m/z 209[M+H]+。
步骤2. 4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将4-碘-1-甲基-1H-咪唑和5-碘-1-甲基-1H-咪唑(6.24g，30.00mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(11.1g，36.00mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.45g，3.00mmol)和碳酸钠(6.36g，60.00mmol)于水(60mL)和1，4-二噁烷(300mL)中的～3∶1混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至EtOAc(100mL)中，并用水(2x100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-5％DCM/MeOH的梯度洗脱)纯化以得到5g(57％)呈黄色油状物的4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的～3∶1混合物。MS(ESI)m/z264[M+H]+。
步骤3. 4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5g，19.01mmol)和钯碳(10wt.％，5g)于MeOH(100mL)中的～3∶1混合物排空并用氢气回填几次，然后充入氢气。将所得混合物在环境温度下搅拌1h，之后过滤并真空浓缩，得到1.7g(34％)呈黄色油状物的4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的～3∶1混合物。MS(ESI)m/z 266[M+H]+。
步骤4. 4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.67g，6.30mmol)于THF(15mL)中的～3∶1混合物在-78℃下通过滴加正丁基锂(2.5M于THF中，3mL，7.56mmol)处理。在将混合物在-78℃下搅拌45min后，添加I2(4.79g，18.87mmol)于THF(15mL)中的溶液，并将所得混合物在-78℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液(100mL)中，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1-50％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到1.16g(47％)呈浅黄色油状物的4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的～3∶1混合物。MS(ESI)m/z 392[M+H]+。
中间体B-85，2-溴-1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑和2-溴-1-异丙基-5-甲基-1H-咪唑
Figure BDA0003565610120002821
将2-溴-5-甲基-1H-咪唑(500mg，3.13mmol)和DMF(10mL)的混合物用在0℃下分批添加NaH(60％分散体于矿物油中，250mg，5.22mmol)处理。在0℃下搅拌30min后，添加2-碘代丙烷(639mg，3.76mmol)并将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液(10mL)中，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将有机层合并、用水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1％至3％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到400mg(64％)呈黄色固体的2-溴-1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑和2-溴-1-异丙基-5-甲基-1H-咪唑的～8∶1混合物。MS(ESI)m/z 203，205[M+H]+。
中间体B-86. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002831
步骤1. 9-(4-碘代苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将中间体B-134(4.8g，13.35mmol)和DMSO(13mL)的混合物在0℃下用缓慢添加硫酸(16mL)处理。搅拌1h后，添加亚硝酸钠(1.29g，18.70mmol)于水(4mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下滴加碘化钾(6.2g，37.34mmol)于水(20mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，然后倾倒至水(50mL)中，然后用DCM(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用50-50％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到5g(80％)呈红色固体的9-(4-碘代苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 471.1[M+H]+。
步骤2. 9-(4-碘代苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
根据实施例34制备呈黄色固体的9-(4-碘代苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 485.1[M+H]+。
步骤3. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例22合成2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.50-45(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，5.09(s，2H)，3.45(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，1.27(s，12H)，1.05(d，J＝6.9Hz，6H).MS(ESI)m/z 485.3[M+H]+。
中间体B-87.(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002841
步骤1. 4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈
在用惰性氮气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中，将4-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈(按照实施例6从3-溴-5-甲基-1H-吡唑制备)(1.0g，3.82mmol)、氮杂环丁烷(218mg，3.82mmol)、Xantphos(221mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(87mg，0.10mmol)、碳酸铯(3.108g，9.54mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用DCM(3x10mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用3/7 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到200mg(22％)呈黄色固体的4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苄腈。MS(ESI)m/z 239.1[M+H]+。
步骤2.(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3从4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄腈获得呈绿色油状物的(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 243.2[M+H]+。
实施例24.中间体B-88.(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺
Figure BDA0003565610120002851
步骤1.((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在于惰性氮气氛下吹扫并维持的烧瓶中，将3-溴吡啶(2g，12.66mmol)、(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.13g，37.94mmol)、叔丁醇钠(3.65g，37.98mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(1.32g，1.28mmol)、Xantphos(734mg，1.27mmol)和1，4-二噁烷(40mL)的混合物在100℃下搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过用EtOAc/PE(1/4)洗脱的快速色谱纯化以得到((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，81％)。MS(ESI)m/z 292[M+H]+。
步骤2.(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺
按照实施例36从((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯获得(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺。MS(ESI)m/z 192[M+H]+。
中间体B-89. 2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙-1-胺
Figure BDA0003565610120002861
按照实施例24从(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备呈黄色固体的2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙-1-胺。MS(ESI)m/z 206[M+H]+。
中间体B-90. 1-(吡啶-3-基)哌啶-4-胺
Figure BDA0003565610120002862
按照实施例24从哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备呈黄色油状物的1-(吡啶-3-基)哌啶-4-胺。MS(ESI)m/z 178.0[M+H]+。
中间体B-91. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003565610120002863
步骤1.(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例4的步骤1合成呈黄色固体的(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.60(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.26(m，2H)，6.44(br s，1H)，5.35(br s，1H)，1.44(br s，9H)，1.26(br d，J＝15.5Hz，4H)。MS(ESI)m/z 300.13[M+H]+。
步骤2. 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙-1-胺盐酸盐
在环境温度下向(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，1.336mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液添加HCl(4N于1，4-二噁烷中，3mL，12mmol)。将反应混合物加热至50℃持续1h，然后冷却至环境温度。将所得白色固体通过真空过滤收集，用醚洗涤并减压干燥以得到1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)环丙-1-胺盐酸盐(289mg，92％)。MS(ESI)m/z 200.12[M+H]+。
中间体B-92.(4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002871
步骤1. 4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苄腈
将4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)苄腈(在实施例16中制备)(3g，16.29mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(7.56g，32.60mmol)、碘化钾(13.53g，81.50mmol)、碳酸铯(15.94g，48.92mmol)和乙腈(40mL)的混合物在80℃下搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水(200mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0/100至50/50 EtOAc/PE的洗脱)纯化以得到2g(24％)呈黄色固体的4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 254.9[M+H]+。
步骤2.(4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3从4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苄腈获得呈黄色油状物的(4-(3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+
实施例25.中间体B-93.(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002881
步骤1.(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇
将4-溴苯-1-甲脒(15g，75.36mmol)、浓缩氢氧化铵(500mL)、2，5-双(羟甲基)-1，4-二噁烷-2，5-二醇(15g，83.26mmol)和氯化铵(20g，373.52mmol)的混合物在80℃下搅拌1.5h。冷却至环境温度后，将所得沉淀通过过滤收集并真空干燥以得到12g(60％)呈褐色固体的[2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基]甲醇。MS(ESI)m/z 252.6，254.6[M+H]+。
步骤2. 2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-甲醛
将[2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基]甲醇(4.5g，17.07mmol)、THF(80mL)和MnO2(15.6g，179.44mmol)的混合物在60℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤并真空浓缩以得到3.3g(77％)呈黄色固体的2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-甲醛。MS(ESI)m/z250.8，252.8[M+H]+。
步骤3. 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛
按照实施例9呈黄色固体的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛。MS(ESI)m/z264.8，266.8[M+H]+。
步骤4. 2-(4-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑
在用惰性氮气氛吹洗并维持的100mL 3-颈圆底烧瓶中，将2-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(630mg，2.31mmol)和DCM(20mL)的混合物用在0℃下在搅拌下滴加二乙基氨基三氟化硫(2.86mL，23.05mmol)处理。将所得溶液在环境温度下搅拌18h，然后倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中并用DCM(4x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0/100至70/30 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到678mg(56％)呈黄色油状物的2-(4-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑。MS(ESI)m/z286.9，288.9[M+H]+。
步骤5. 4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈
在用惰性氮气氛吹扫并维持的25mL圆底烧瓶中，将2-(4-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑(578mg，1.93mmol)、DMF(5mL)、四(三苯基膦)钯(0)(233mg，0.20mmol)和氰化锌(236mg，2.01mmol)的混合物在120℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(10mL)中并用EtOAc(4x10mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用1/1EtOAc/PE洗脱)纯化以得到150mg(30％)呈黄色固体的4-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]苄腈。MS(ESI)m/z 234.2[M+H]+。
步骤6.(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3获得呈黄色固体的[4-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺。MS(ESI)m/z 237.9[M+H]+。
实施例26：中间体B-94. 9-(4-羟基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002901
步骤1. 2-氯-9-(4-羟苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(根据实施例18从(4-甲氧基苯基)甲胺制备)(7g，24.08mmol)和DCM(200mL)的混合物在氮气气氛下在0℃下用滴加三溴化硼(1M于DCM中，121mL，121mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌4h，然后倾倒至水/冰(500mL)中。将固体通过真空过滤收集并真空干燥以得到4g(60％)呈浅黄色固体的2-氯-9-(4-羟苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 277[M+H]+。
步骤2. 9-(4-羟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
根据实施例1的步骤1合成9-(4-羟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.46(br s，1H)，9.39(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.51-7.35(m，3H)，7.26-7.15(m，3H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.43-3.50(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)m/z 361[M+H]+。
实施例27：中间体B-95. 4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0003565610120002902
在氮气气氛下，将4-((2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯(按照实施例18从4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备)(200mg，0.628mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(154mg，0.941mmol)、1M磷酸钾(1255μL，1.255mmol)、XPhos Pd G2(9.87mg，0.013mmol)和XPhos(8.97mg，0.019mmol)的混合物在110℃下加热18h。将反应混合物冷却至环境温度、重新充入(2-异丙基苯基)硼酸(154mg，0.941mmol)、1M磷酸钾(1255μL，1.255mmol)、XPhos Pd G2(9.87mg，0.013mmol)和XPhos(8.97mg，0.019mmol)，并加热至110℃持续18h。将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc洗涤。将水层用浓缩HCl小心酸化至pH2并用EtOAc(2x)萃取。将合并的酸性萃取物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到257mg(100％产率)呈白色固体的4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸。MS(ESI)m/z 389[M+H]+。
中间体B-96. 9-(3-羟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002911
按照与实施例26类似的顺序制备呈浅黄色固体的9-(3-羟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.54(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.39(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.43-7.02(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.75-6.51(m，3H)，4.93(s，2H)，3.49-3.40(m，1H)，1.09(d，J＝6.90Hz，6H)。MS(ESI)m/z361.2[M+H]+。
中间体B-97.(4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0003565610120002921
步骤1. 4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苄腈
将氧化亚铜(I)(0.170g，1.189mmol)、5-甲基-2H-四唑(1g，11.89mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(3.50g，23.79mmol)和DMSO(20mL)的混合物在100℃下通大气搅拌16h。将混合物冷却至环境温度、过滤、用DCM和MeOH稀释并重新过滤。将滤液用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0至5％MeOH/DCM梯度)纯化得到190mg(9％)4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苄腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)7.80(d，J＝8.50Hz，2H)8.2(d，J＝8.50Hz，2H)。MS(ESI)m/z 186.03[M+H]+
步骤2.(4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
将4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苄腈(190mg，1.026mmol)和1N HCl(10mL，10.00mmol)于MeOH(30ml)中的溶液用氮气脱气5min，用10％Pd-C(100mg)处理并在40psi氢气气氛下振荡16h。将混合物过滤并将滤液干燥以得到176mg(4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.33(s，3H)4.02-4.27(m，2H)7.74(d，J＝8.79Hz，2H)8.09(d，J＝8.79Hz，2H)8.33-8.68(br，2H).MS(ESI)m/z 190.06[M+H]+。
中间体B-98. 2-氯-7-环丙基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002931
将环丙基硼酸(84mg，0.979mmol)、中间体B-49(200mg，0.489mmol)和碳酸钠(104mg，0.979mmol)于DCE/DMF(2：1，3mL)中的混合物用乙酸铜(II)(89mg，0.489mmol)和2，2′-联吡啶(76mg，0.489mmol)于热DCE(1mL)中的混悬液处理并加热至70℃持续18小时。将混合物冷却至室温并用饱和水性氯化铵处理。将有机层分离，并将水层用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩至残余物，将残余物通过硅胶色谱(用0-6％MeOH/DCM洗脱)纯化以得到2-氯-7-环丙基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(0.185g，58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.16-8.12(m，1H)，7.60(m，4H)，7.26(s，1H)，5.10(s，2H)，3.74(s，3H)，2.98-2.93(m，1H)，1.15(br d，J＝6.4Hz，2H)，1.05-0.98(m，2H).MS(ESI)m/z 449.00[M+H]+。
中间体B-99，2-(4-(氨基甲基)苯基)-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯和中间体B-100，1-(4-(氨基甲基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002932
按照实施例6从2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯制备2-(4-(氨基甲基)苯基)-2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯和1-(4-(氨基甲基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯的混合物。MS(ESI)m/z 315[M+H]+。
实施例28：中间体B-101. 2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002941
将中间体B-75(0.2M于i-PrOH中，1.69mL，0.338mmol)、(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺(0.2M于i-PrOH中，1.86mL，0.372mmol)和DIEA(300μL，1.72mmol)的溶液在50℃下加热2h，然后减压浓缩。将残余物溶解于MeOH(1mL)、THF(1mL)和水(1mL)中，并用铁(55mg，1mmol)和氯化铵(100mg，2mmol)处理。将反应物在80℃下加热3h。将反应混合物冷却至环境温度，通过棉塞过滤并在氮气气流下浓缩。将残余物用1N NaOH(2mL)处理，用EtOAc(2x2mL)萃取，并将合并的萃取物减压浓缩。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中、用CDI(150mg，900μmol)处理并加热至80℃持续3h。将溶液在氮气气流下浓缩并用1N NaOH(2mL)处理、用EtOAc(2x2mL)萃取，并将合并的萃取物减压浓缩。使用BiotageIsolera(25g柱，用10-80％EtOAc/己烷的梯度洗脱)纯化得到101mg(61％产率)2-(3-氟-2-异丙基苯基)-9-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 489.2[M+H]+。
中间体B-102：(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺
Figure BDA0003565610120002942
按照实施例6从6-氯烟腈制备呈黄色油状物的(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺。MS(ESI)m/z 175.2[M+H]+。
中间体B-103. 3-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120002951
按照实施例11从3-(1H-吡唑-3-基)哌啶二盐酸盐制备3-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 357[M+H]+
中间体B-104. 9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002952
步骤1.(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例34使用(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例30中所述)合成呈黄色固体的(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+。
步骤2. 9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例36获得浅黄色固体的9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.63-7.35(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，2H)，5.07(br s，2H)，4.86(s，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.42(s，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+。
中间体B-105. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(甲基氨基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002961
步骤1.(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用实施例9中所述的条件从(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯制备(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 488.3[M+H]+。
步骤2. 2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(甲基氨基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例36从(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(甲基氨基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.54-7.38(m，3H)，7.29-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(q，J＝5.1Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.42(s，3H)，2.62(d，J＝5.1Hz，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)m/z 388.2[M+H]+。
中间体B-106.(2，6-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002971
以与中间体B-23的制备类似的方式，从2，6-二氟-4-甲酰基苄腈制备(2，6-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。
中间体B-107.(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002972
以与中间体B-23的制备类似的方式，从3-氟-4-甲酰基苄腈制备呈黄色固体的(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 273.6[M+H]+。
中间体B-108. 2-(2-氟吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120002981
在用惰性氮气氛吹扫并维持的30mL微波管中放置中间体B-49(1.5g，3.67mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(2.585g，18.35mmol)、乙酸钾(792mg，8.07mmol)、EtOH(15mL)、水(3mL)和PdAMPHOS(260mg，0.37mmol)。将所得的混合物在120℃下用微波辐射加热4h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/10MeOH/DCM洗脱)纯化并将产物通过C18-反相硅胶色谱(用30％至60％乙腈/水洗脱(10mmol NH4HCO3))进一步纯化，得到564mg(33％)呈白色固体的2-(2-氟吡啶-3-基)-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-8-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.45(s，1H)，8.33(d，J＝8.00Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝8.40Hz，2H)，7.56-7.49(m，3H)，5.14(s，2H)，3.76(s，3H)。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
中间体B-109.(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120002982
步骤1. 2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮
将1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(10g，46.9mmol)和乙酸(20mL)的混合物用滴加溴(8.2g，51.3mmol)处理，并将所得溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩并通过硅胶色谱(用1∶10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到5.0g(36％)呈黄色固体的2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.77(m，2H)，7.72-7.54(m，2H)，5.21(q，J＝6.6Hz，1H)，1.89(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤2. 4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑
将2-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(4.0g，13.7mmol)和乙酰胺(814mg，13.8mmol)的混合物在135℃下加热1h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩并通过硅胶色谱(用1∶10 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到2.3g(67％)呈浅黄色固体的4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑。MS(ESI)m/z 251.6，253.6[M+H]+。
步骤3. 4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈
按照实施例17的步骤4从4-(4-溴苯基)-2，5-二甲基噁唑制备4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈。MS(ESI)m/z 199.0[M+H]+。
步骤4.(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺
按照实施例8的步骤3从4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄腈制备(4-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 203.2[M+H]+
中间体B-110. 1-(3-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003565610120002991
步骤1. 4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈盐酸盐
将3-(2-(4-氰基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.54mmol)和HCl(4M于二噁烷中，10mL)的混合物在环境温度下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩以得到0.9g(粗制)呈褐色油状物的4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈盐酸盐。MS(ESI)m/z 292.9[M+H]+。
步骤2. 4-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
按照实施例51的步骤2从4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈盐酸盐制备4-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈。MS(ESI)m/z 335.0[M+H]+。
步骤3. 1-(3-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮
按照实施例8的步骤3从4-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈合成1-(3-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮。MS(ESI)m/z 339.0[M+H]+。
中间体B-111，1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈和中间体B-112，1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲腈
Figure BDA0003565610120003001
按照实施例15使用5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈替代1H-吡唑-3-甲腈，制备1-(4-(氨基甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈和1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲腈的～1∶1混合物。MS(ESI)m/z 212.9[M+H]+。
中间体B-113. 4-氯-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0003565610120003011
根据实施例21从中间体B-2制备4-氯-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶。MS(ESI)m/z 279.0[M+H]+。
中间体B-114，2-(4-溴苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮和中间体B-115，1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑
Figure BDA0003565610120003012
步骤1. 2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(10g，44.74mmol)、EtOH(500mL)、碳酸钾(31g，224.30mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10.2g，47.17mmol)的混合物在80℃下搅拌18h。冷却至环境温度后，将混合物真空浓缩、分散于水(200mL)中，并将pH通过缓慢添加2N HCl调节至4。将所得溶液用EtOAc(3x200mL)萃取，将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到18g(粗制)呈暗红色固体的2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z 311.0，313.0[M+H]+。
步骤2. 2-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
将2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8g，25.71mmol)、NaOH(6.24g，156.01mmol)和水(156mL)的混合物在125℃下搅拌4h。冷却至环境温度后，将溶液的pH值用浓缩HCl调节至3.5，并将所得混合物用EtOAc(3x500mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用30％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到4.5g(70％)呈浅黄色固体的2-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮。MS(ESI)m/z239.0，240.9[M+H]+。
步骤3. 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮和1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑
将2-(4-溴苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(4g，16.73mmol)、碳酸钾(11.54g，83.50mmol)、水(96mL，)和tween-20(4mL)的混合物在环境温度下用滴加碘代甲烷(11.88g，83.70mmol)处理，并将所得混合物搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(4x50mL)萃取，将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用9-100％EtOAc/PE的梯度洗脱)纯化以得到1.8g(43％)呈灰白色固体的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮和1.5g(35％)呈黄色油状物的1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑。
2-(4-溴苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮(Rf＝0.1于50％EtOAc/PE中)：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝3.5Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.38-7.27(m，2H)，5.52(d，J＝3.5Hz，1H)，3.30(s，3H).13C NMR(300MHz，CD3OD)δ167.8，146.4，133.8，133.7，129.2，123.2，96.2，37.5。MS(ESI)m/z 253.0，255.0[M+H]+。
1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑(Rf＝0.7于50％EtOAc/PE中)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝1.4Hz，4H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，5.83(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(s，3H).13C NMR(400MHz，CD3OD)δ156.9，140.0，137.4，131.7，123.6，119.5，85.9，58.4。MS(ESI)m/z 253.0，255.0[M+H]+。
实施例29.中间体B-116. 2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure BDA0003565610120003031
步骤1. 4-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄腈
按照实施例25的步骤5从中间体B-114合成呈灰白色固体的4-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 200.1[M+H]+。
步骤2. 2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮
按照实施例8的步骤3从4-(2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄腈获得呈黄色油状物的2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮。MS(ESI)m/z203.7[M+H]+。
中间体B-117：(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003565610120003032
按照实施例29从中间体B-115制备(4-(5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。MS(ESI)m/z 203.7[M+H]+。
中间体B-118，1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙烷-1-酮和中间体B-119，1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0003565610120003041
根据实施例5的步骤1制备1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙烷-1-酮和1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙烷-1-酮，并通过制备型-TLC(用1％至50％EtOAc/PE洗脱)分离。
1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙烷-1-酮(Rf＝0.2，EtOAc/PE＝1/1)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(d，J＝1.20Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.06-8.02(m，2H)，7.93(d，J＝1.20Hz，1H)，2.66(s，3H)。MS(ESI)m/z 188[M+H]+。
1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙烷-1-酮(Rf＝0.7，EtOAc/PE＝1/1)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23-8.20(m，2H)，8.17-8.14(m，2H)，7.99(s，2H)，2.65(s，3H)。MS(ESI)m/z188[M+H]+。
中间体B-120：1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003565610120003042
按照实施例5的步骤2-3，从中间体B-118制备呈灰白色固体的1-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙-1-胺。MS(ESI)m/z 189[M+H]+。
中间体B-121：1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003565610120003051
按照实施例5的步骤2-3，从中间体B-119制备1-(4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)乙-1-胺。MS(ESI)m/z 189[M+H]+
中间体B-122. 2-溴-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑
Figure BDA0003565610120003052
将2-溴-4-硝基-1H-咪唑(10g，52.09mmol)于DMF(100mL)中的混合物在0℃下用分批添加氢化钠(60％分散体于矿物油中，2.53g，62.83mmol)处理。将混合物在室温下搅拌30min，添加碘代甲烷(8.93g，62.89mmol)并将所得溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物倾倒至冰/水(400mL)中，并将所得沉淀通过过滤收集并真空干燥以得到8.8g(82％)呈白色固体的2-溴-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑。MS(ESI)m/z 205.7，207.7[M+H]+。
中间体B-123. 4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003565610120003053
按照实施例7从3-溴-1H-吡唑制备呈灰色油状物的4-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 357[M+H]+。
中间体B-124.[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]甲胺
Figure BDA0003565610120003061
步骤1. 1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(7.4g，33.11mmol)、EtOH(200mL)和NaOH(1.35g，33.76mmol)的混合物在环境温度下搅拌30min。添加4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(6.89g，40.51mmol)并将所得溶液在90℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，添加另一批的NaOH(2.70g，67.52mmol)并将所得混合物在90℃下再搅拌1h。冷却至环境温度后，添加水(200mL)，并将pH通过添加1M盐酸用小心调节至4-5。将所得的溶液用EtOAc(3x500mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶7EtOAc/PE洗脱)纯化以得到4.1g(40％)呈黄色固体的1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇。MS(ESI)m/z 306.6，308.6[M+H]+。
步骤2. 4-(5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
按照实施例25的步骤5从1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇制备呈浅红色油状物的4-(5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈。MS(ESI)m/z 253.6[M+H]+。
步骤3. 4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苄腈
按照实施例9中所述的条件，以95％的产率获得呈白色固体的4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苄腈。MS(ESI)m/z 268.1[M+H]+。
步骤4.[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]甲胺
按照实施例8的步骤3，获得呈黄色油状物的[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]甲胺。MS(ESI)m/z 255.1[M+H-NH3]+。
中间体B-125，[4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺和中间体B-126，[4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺
Figure BDA0003565610120003071
按照实施例15，从3-氯-5-甲基-1H-吡唑开始，获得呈黄色油状物的[4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺和[4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺的～1∶2混合物。MS(ESI)m/z 221.9[M+H]+。
中间体B-127.[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]甲胺
Figure BDA0003565610120003072
步骤1. 4-甲基苯-1-磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酯
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(10g，63.21mmol)和吡啶(150mL)的混合物用4-甲基苯-1-磺酰氯(14.6g，76.58mmol)在环境温度下逐滴处理，并将所得溶液搅拌16h。将反应混合物倾倒至水(200mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，用0.5M盐酸(3x100mL)、1M碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/3EtOAc/PE洗脱)纯化以得到14g(71％)呈灰白色固体的4-甲基苯-1-磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酯。MS(ESI)m/z 141.0[M+H-TsOH]+。
步骤2. 1-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-3，5-二甲基-1H-吡唑
将4-甲基苯-1-磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酯(8g，25.61mmol)、3，5-二甲基-1H-吡唑(9.75g，101.42mmol)、DMF(150mL)和碳酸铯(17g，52.18mmol)的混合物在100℃下搅拌4h。冷却至环境温度后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用1/2EtOAc/PE洗脱)以得到2.5g(41％)呈黄色油状物的1-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-3，5-二甲基-1H-吡唑。MS(ESI)m/z 237.0[M+H]+。
步骤3. 4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮
将1-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-3，5-二甲基-1H-吡唑(2.36g，0.01mol)、丙酮(30mL)、水(30mL)和对甲苯磺酸吡啶鎓(5.02g，0.02mol)的混合物在65℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0至40％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到1.1g(57％)呈黄色油状物的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮。MS(ESI)m/z 193.2[M+H]+。
步骤4. 4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲腈
将4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-酮(1g，5.20mmol)、乙二醇二甲醚(30mL)和对甲苯磺酰基异氰化物(1.32g，6.76mmol)的混合物用在0℃下分批添加叔丁醇钾(1.34g，11.94mmol)处理并使其升温至环境温度。3h后，将溶液倾倒至水(150mL)中，并用EtOAc(3x80mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/2 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到600mg(57％，黄色油状物)呈顺式和反式异构体的混合物的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲腈。MS(ESI)m/z 204.2[M+H]+。
步骤5.[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]甲胺
在100mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己烷-1-甲腈(500mg，2.46mmol)用硼烷于THF(1M，8mL，8.00mmol)中的溶液处理，并将所得溶液在环境温度下搅拌。3h后，将反应混合物通过添加MeOH(20mL)猝灭并将所得混合物在环境温度下搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1/10 MeOH/DCM洗脱)纯化以得到320mg(63％，黄色油状物)呈顺式和反式异构体的混合物的[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)环己基]甲胺。MS(ESI)m/z 208.2[M+H]+。
中间体B-128. 1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺
Figure BDA0003565610120003091
在氮气下，将中间体B-21(500mg，1.99mmol)和THF(5mL)的溶液用在0℃下滴加甲基溴化镁于THF(4mL，4.00mmol)中的1M溶液处理。添加完成后，将所得混合物在0℃下搅拌1h并在60℃下搅拌1h。冷却至0℃后，添加氢化铝锂于THF(4mL，4.00mmol)中的1M溶液，并使所得的混合物逐渐升温至环境温度，然后在60℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应物通过添加Na2SO4·10H2O(1g)猝灭，并且将所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过C18-反相硅胶色谱(用5％至40％乙腈/水(0.05％TFA)洗脱)纯化以得到348mg(65％)呈黄色固体的1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]乙-1-胺。MS(ESI)m/z 270.1[M+H]+。
中间体B-129.[4-[1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺
Figure BDA0003565610120003101
步骤1. 4-[1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈
在500mL圆底烧瓶中，将
Figure BDA0003565610120003102
分子筛(3g)、中间体B-20(1g，4.22mmol)、乙酸铜(II)(2.3g，12.66mmol)、DCE(200mL)、环丙基硼酸(1.1g，12.81mmol)、吡啶(1.33g，16.81mmol)和2，2’-联吡啶(1.3g，8.32mmol)的混合物在70℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0至30％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到356mg(30％)呈黄色固体的4-[1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈。MS(ESI)m/z 278.1[M+H]+。
步骤2.[4-[1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺
按照实施例8的步骤3，获得呈黄色固体的[4-[1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺。MS(ESI)m/z 282.3[M+H]+
中间体B-130. 2-[2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]乙-1-醇
Figure BDA0003565610120003111
步骤1. 4-[1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈
在100mL圆底烧瓶中，将中间体B-20(400mg，1.69mmol)、DMF(5mL)、碳酸铯(1.1g，3.38mmol)和2-溴乙-1-醇(232mg，1.86mmol)的混合物在120℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物倾倒至水(10mL)中，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用3∶2乙酸酯/PE洗脱)纯化以得到150mg(32％)呈黄色固体的4-[1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈。MS(ESI)m/z 282.1[M+H]+。
步骤2. 2-[2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]乙-1-醇
按照实施例8的步骤3，获得呈黄色固体的2-[2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]乙-1-醇。MS(ESI)m/z 286.0[M+H]+。
中间体B-131：2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120003112
根据实施例33从中间体B-49合成呈白色固体的2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.70-7.59(m，5H)，5.20(s，2H)，3.78(s，3H)，3.49(s，3H)。MS(ESI)m/z 422.9[M+H]+。
中间体B-132：(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0003565610120003121
步骤1.(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在反应小瓶中，在氮气下，将5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.2M于二噁烷中，150μL，30μmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(0.2M于二噁烷中，225μl，45μmol)、磷酸钾(0.2M于水中，150μL，150μmol)、XPhos Pd G2(0.02M于二噁烷中，60.0μL，1.2μmol)和XPhos(0.02M于二噁烷中，90μl，1.800μmol)的混合物在100℃下加热45min。冷却至环境温度后，将混合物在氮气气流下浓缩并在饱和碳酸氢钠(600uL)与EtOAc(600uL)之间分配。将有机层分离，并与第二EtOAc萃取物(600uL)合并，并将合并的萃取物在氮气气流下干燥以得到(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐
将(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯、二噁烷(200uL)、MeOH(100uL)和4M HCl/二噁烷(75uL)的混合物在50℃下加热45min，然后在氮气气流下浓缩以得到粗(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐。
中间体B-133. 2，6-二氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120003131
根据实施例18从中间体B-49和2，4，6-三氯-5-硝基嘧啶制备2，6-二氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
实施例30.中间体B-134. 9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120003132
步骤1.(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例35从(4-(氨基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯合成(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 460.2[M+H]+。
步骤2. 9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例36从(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯合成9-(4-氨基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 360.2[M+H]+。
中间体B-135. 9-(4-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0003565610120003141
步骤1. 2-(2-异丙基苯基)-9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在于惰性氮气氛下吹扫并维持的烧瓶中，将中间体B-78(2g，4.06mmol)于乙腈(80mL)、乙炔基三甲基硅烷(1.99g，20.28mmol)、碘化亚铜(I)(773mg，4.06mmol)、三乙胺(2.05g，20.26mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(285mg，0.41mmol)中的溶液在70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用60/40至90/10EtOAc/PE洗脱)纯化以得到150mg(8.3％)呈黄色固体的2-(2-异丙基苯基)-9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 441.2[M+H]+
步骤2. 9-(4-乙炔基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-(2-异丙基苯基)-9-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(50mg，0.11mmol)于MeOH(5mL)和碳酸钾(32mg，0.23mmol)中的溶液搅拌在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用1/20 MeOH/DCM洗脱)纯化以得到40mg(91％)呈白色固体的9-(4-乙炔基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 369.2[M+H]+
实施例31：9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-1)
Figure BDA0003565610120003151
步骤1. 2-氯-N-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-哨基嘧啶-4-胺
将(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(300mg，1.49mmol)、2，4-二氯-5-硝基嘧啶(346mg，1.78mmol)、乙腈(10mL)和DIEA(384mg，2.97mmol)的溶液在0℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化以得到500mg(93％)呈褐色油状物的2-氯-N-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺。MS(ESI)m/z 359[M+H]+。
步骤2. 2-氯-N4-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺
将2-氯-N-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(500mg，1.39mmol)、铁粉(391mg，6.98mmol)、氯化铵(223mg，4.17mmol)和THF/EtOH/水(21mL)的3∶3∶1混合物的混合物在80℃下搅拌1h。冷却至环境温度后，将反应混合物过滤并真空浓缩以得到400mg(87％)呈褐色固体的2-氯-N4-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺。MS(ESI)m/z 329[M+H]+。
步骤3. 2-氯-9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-氯-N4-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺(400mg，1.22mmol)、CDI(790mg，4.87mmol)和DCM(15mL)的溶液在环境温度下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过C18-反相硅胶色谱(用1∶1乙腈/水洗脱)纯化以得到400mg(93％)呈黄色油状物的2-氯-9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 355[M+H]+。
步骤4. 9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-1)
在用惰性氮气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中，将2-氯-9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(100mg，0.28mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(56mg，0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(23mg，0.028mmol)、碳酸钾(78mg，0.56mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和水(3mL)的混合物在110℃下搅拌3h。冷却至环境温度后，将混合物减压浓缩并通过制备型-TLC(用1∶1 EtOAc/石油洗脱)纯化。通过制备型-HPLC进行的另外的纯化得到27.6mg(22％)的9-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-1)。
实施例32：2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-2)
Figure BDA0003565610120003171
在用惰性氮气氛吹扫并维持的烧瓶中，将中间体B-49(100mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19.9mg，0.02mmol)、碳酸钾(101.4mg，0.73mmol)、水(1mL)、中间体B-2(72.5mg，0.29mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物在100℃下搅拌16h。冷却至环境温度后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用0-100％EtOAc/PE洗脱)纯化。通过制备型-HPLC进行的另外的纯化得到19.1mg(16％)呈白色固体的2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-2)。
表2(一般程序A).表2中列出的化合物是根据实施例31或实施例32使用本文所述的适当的可商购获得的试剂和/或中间体合成的。对映异构体在生成时通过手性HPLC分离，并且任意指定绝对立体化学。
表2：
Figure BDA0003565610120003172
Figure BDA0003565610120003181
Figure BDA0003565610120003191
Figure BDA0003565610120003201
Figure BDA0003565610120003211
Figure BDA0003565610120003221
Figure BDA0003565610120003231
Figure BDA0003565610120003241
Figure BDA0003565610120003251
Figure BDA0003565610120003261
Figure BDA0003565610120003271
Figure BDA0003565610120003281
Figure BDA0003565610120003291
Figure BDA0003565610120003301
Figure BDA0003565610120003311
Figure BDA0003565610120003321
Figure BDA0003565610120003331
Figure BDA0003565610120003341
Figure BDA0003565610120003351
Figure BDA0003565610120003361
Figure BDA0003565610120003371
Figure BDA0003565610120003381
Figure BDA0003565610120003391
Figure BDA0003565610120003401
Figure BDA0003565610120003411
Figure BDA0003565610120003421
Figure BDA0003565610120003431
Figure BDA0003565610120003441
实施例33：2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-105)
Figure BDA0003565610120003442
将2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-2)(100mg，0.20mmol)和DMF(1mL)的混合物冷却至0℃并在0℃下分批添加氢化钠(60％分散体于矿物油中，10.5mg，0.26mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，添加碘代甲烷(43.2mg，0.30mmol)并将所得混合物在环境温度下搅拌5h。添加水(2mL)并将混合物用EtOAc(3x2mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过反相制备型-HPLC纯化以得到34.7mg(34％)呈白色固体的2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-105)。
实施例34. 9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-106)
Figure BDA0003565610120003443
在氮气气氛下，在0℃下，将9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-506)(140mg，0.27mmol)、四氢呋喃(3mL)、三苯基膦(127mg，0.48mmol)和甲醇(26mg，0.82mmol)的混合物通过滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，109mg，0.84mmol)处理。将所得溶液在50℃下加热16h，冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化，然后通过制备型-HPLC纯化，得到24.4mg(17％)呈白色固体的9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-106)。
表3(一般程序B).表3中列出的化合物是根据实施例33或实施例34使用本文所述的适当的可商购获得的试剂和/或中间体合成的。对映异构体在生成时通过手性HPLC分离，并且任意指定绝对立体化学。
表3.
Figure BDA0003565610120003451
Figure BDA0003565610120003461
Figure BDA0003565610120003471
Figure BDA0003565610120003481
Figure BDA0003565610120003491
Figure BDA0003565610120003501
Figure BDA0003565610120003511
Figure BDA0003565610120003521
Figure BDA0003565610120003531
Figure BDA0003565610120003541
Figure BDA0003565610120003551
Figure BDA0003565610120003561
实施例35：2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-138)
Figure BDA0003565610120003571
步骤1. 2-(2-异丙基苯基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺
将中间体B-71(4.03g，14.51mmol)和DIEA(5.66g，43.79mmol)于THF(280mL)中的混合物在-78℃下用滴加中间体B-23(3.73g，14.61mmol)于THF(20mL)中的溶液处理，并将所得溶液在-78℃下搅拌2h。使反应物经1h逐渐升温至环境温度，随之将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱(用33％EtOAc/PE洗脱)纯化以得到4.8g(66％)呈黄色固体的2-(2-异丙基苯基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺。MS(ESI)m/z 497.1[M+H]+
步骤2. 2-(2-异丙基苯基)-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺
将2-(2-异丙基苯基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(4.1g，8.26mmol)、铁粉(2.31g，41.36mmol)和氯化铵(1.31g，24.49mmol)于3∶3∶1 EtOH/THF/水(42mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到5.3g(粗制)呈褐色固体的2-(2-异丙基苯基)-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺。MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+
步骤3. 2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-(2-异丙基苯基)-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4，5-二胺(3.0g，6.43mmol)和CDI(3.12g，19.24mmol)于DCM(30mL)中的混合物在40℃下搅拌2h，然后真空浓缩，分散于水(100mL)中并用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物首先通过硅胶色谱(用50％EtOAc/PE洗脱)纯化，然后通过制备型-HPLC进一步纯化。得到1.005g(40％)呈白色固体的2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-138)。
表4(一般程序C).表4中列出的化合物是根据实施例35使用本文所述的适当的可商购获得的试剂和/或中间体合成的。对映异构体在生成时通过手性HPLC分离，并且任意指定绝对立体化学。
表4.
Figure BDA0003565610120003581
Figure BDA0003565610120003591
Figure BDA0003565610120003601
Figure BDA0003565610120003611
Figure BDA0003565610120003621
Figure BDA0003565610120003631
Figure BDA0003565610120003641
Figure BDA0003565610120003651
Figure BDA0003565610120003661
Figure BDA0003565610120003671
Figure BDA0003565610120003681
Figure BDA0003565610120003691
Figure BDA0003565610120003701
Figure BDA0003565610120003711
Figure BDA0003565610120003721
Figure BDA0003565610120003731
Figure BDA0003565610120003741
Figure BDA0003565610120003751
Figure BDA0003565610120003761
Figure BDA0003565610120003771
Figure BDA0003565610120003781
Figure BDA0003565610120003791
Figure BDA0003565610120003801
Figure BDA0003565610120003811
文库方案A.
Figure BDA0003565610120003821
注意：该方案中的所有试剂都用作于无水THF中的0.2M溶液。在氮气气氛下，将苯酚(A)(中间体B-94或B-96)(150μL，0.030mmol)、MeOH(165μL，0.033mmol)和三苯基膦(180μL，0.036mmol)的混合物用偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)处理，并混合物加热至50℃。2h后，添加另外的三苯基膦(180μL，0.036mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)，并将混合物加热至50℃持续2h。将溶液浓缩，溶于无水THF(400uL)中，并添加醇(B)(150μl，30.0μmol)和三苯基膦(150μl，30.0μmol)。将小瓶用氮气冲洗，添加偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)，并将反应混合物加热至50℃。2h后，添加另外的三苯基膦(180μL，0.036mmol)，并添加偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)，并将混合物在50℃下再搅拌2h。将反应混合物浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过质量-触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表5.根据文库方案A合成以下化合物：
Figure BDA0003565610120003822
Figure BDA0003565610120003831
Figure BDA0003565610120003841
Figure BDA0003565610120003851
文库方案B.
Figure BDA0003565610120003852
在氮气下，硼酸酯(A)(中间体B-79、B-83、B-86或B-101)(0.2M于二噁烷中，150μL，30.0μmol)、芳基卤(B)(0.2M于二噁烷中，225μL，45.0μmol)、1N NaOH(100μL，100μmol)和XPhos Pd G1(0.02M于二噁烷中，70μL，1.400μmol)的混合物在160℃下在BiotageInitiator微波中加热20min。将反应混合物浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过质量触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表6.根据文库方案B合成以下化合物.
表6.
Figure BDA0003565610120003861
Figure BDA0003565610120003871
Figure BDA0003565610120003881
Figure BDA0003565610120003891
Figure BDA0003565610120003901
Figure BDA0003565610120003911
Figure BDA0003565610120003921
文库方案C.
Figure BDA0003565610120003922
向微波反应小瓶充入中间体B-108(0.2M于DMF中，150μL，30.0μmol)、胺(A)(0.2M于二噁烷中，300μL，60μmol)和DIEA(15μL，86μmol)，并将其在160℃下在Biotage微波反应器中加热30min。减压去除挥发物，并将残余物在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过质量-触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表7.根据文库方案C合成以下化合物.
表7.
Figure BDA0003565610120003923
Figure BDA0003565610120003931
Figure BDA0003565610120003941
文库方案D.
Figure BDA0003565610120003951
将中间体B-82(0.2M于MeOH中，150μL，30μmol)、炔(A)(0.2M于MeOH中，150μL，30μmol)、乙酸铜(II)(0.2M于水中的溶液，30μL，6μmol)和抗坏血酸钠(0.2M于水中，30μL，6μmol)的混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机级分置于500mgSiliaPrepMB TAAcONa柱(购自Silicycle)上并用MeOH(3mL)洗脱以清除残留的铜，然后通过质量-触发的制备型HPLC进行纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表8.根据文库方案D合成以下化合物.
表8.
Figure BDA0003565610120003952
Figure BDA0003565610120003961
文库方案E.
Figure BDA0003565610120003962
注意：除非特别指出，否则所有试剂均在DMF中制备成溶液。将中间体B-95(0.2M，100μL，20μmol)、DIEA(6.99μL，40μmol)、HATU(0.2M，100μL，20μmol)和胺(A)(0.2M，110μL，22μmol)的混合物加热至50℃持续16h，然后在氮气气流下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠(600μL)处理并用EtOAc(2x600μL)萃取。将合并的有机萃取物在氮气气流下浓缩并通过质量-定向的制备型HPLC进行纯化以得到最终产物。
表9.根据文库方案E合成以下化合物.
表9.
Figure BDA0003565610120003971
Figure BDA0003565610120003981
Figure BDA0003565610120003991
Figure BDA0003565610120004001
Figure BDA0003565610120004011
文库方案F.
Figure BDA0003565610120004012
向反应小瓶中充入醇(A)(0.2M于二噁烷中的溶液，165μl，33.0μmol)和氢化钠(1.0M于二噁烷中的混悬液，60μL，60.0μmol)，并将小瓶加盖并在环境温度下振荡15min。然后添加中间体B-108(0.2M于二噁烷中的溶液，150μL，30.0μmol)，并将混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至环境温度并减压去除挥发物。将残余物在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并与使用EtOAc(0.5mL)获得的水层的第二萃取物合并。浓缩后，使用质量-触发的制备型HPLC收集产物，并将含有产物的级分合并并在Genevac中浓缩。
表10.根据文库方案F合成以下化合物.
表10.
Figure BDA0003565610120004013
Figure BDA0003565610120004021
Figure BDA0003565610120004031
实施例36. 9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-430)
Figure BDA0003565610120004032
将3-(2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(按照实施例35从中间体B-36制备)(100mg，0.16mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL)的混合物在40℃下搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将水层用DCM(2x20mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-430)(24.8mg，29％)。
表11.从本文所述的化合物并依序按照实施例35和36合成以下化合物.
表11.
Figure BDA0003565610120004033
Figure BDA0003565610120004041
Figure BDA0003565610120004051
实施例37. 2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-438)
Figure BDA0003565610120004052
将9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐(依序按照实施例35和36从中间体B-36制备)(100mg，0.18mmol)、MeOH(3mL)和多聚甲醛(78mg，0.87mmol)的混合物在环境温度下搅拌16h，然后添加乙酸(22mg，0.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.56mmol)并将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物浓缩，添加盐水(10mL)并将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到14.2mg(15％)呈白色固体的2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-438)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56-8.55(m，1H)，8.38(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.32(m，1H)，5.23(s，2H)，4.93-4.87(m，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，2.38(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)m/z 549.2[M+H]+。
表12.根据实施例37合成以下化合物.
表12.
Figure BDA0003565610120004061
Figure BDA0003565610120004071
Figure BDA0003565610120004081
实施例38：磺酰胺的一般制备
Figure BDA0003565610120004082
将反应小瓶用适当的胺(A)(按照实施例30制备)(150μL，30μmol)于DCE中的0.2M溶液、DIEA(10.48μL，60.0μmol)和适当的异氰酸酯(180μL，36.0μmol)于DCE中的0.2M溶液处理。将混合物在50℃下加热72h，然后在氮气气流下浓缩。将残余物在饱和NaHCO3与EtOAc(600μL)之间分配。将有机相分离并与第二EtOAc萃取物(600μL)合并。将合并的萃取物在氮气气流下干燥，并通过质量-定向的制备型反相HPLC纯化粗材料。
表13.根据实施例38合成以下化合物.
表13.
Figure BDA0003565610120004083
Figure BDA0003565610120004091
Figure BDA0003565610120004101
实施例39.酰胺的一般制备
Figure BDA0003565610120004102
将含有嘌呤酮-胺(A)(0.2M于二噁烷中，150μL，0.030mmol)、羧酸(B)(0.2M于二噁烷中，165μL，0.033mmol)、DIEA(15μL，0.086mmol)和HATU(0.2M于二噁烷中，165μL，0.033mmol)的反应小瓶在环境温度下搅拌4h。将反应混合物浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将粗产物通过质量-触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表14.根据实施例39合成以下化合物.
表14.
Figure BDA0003565610120004111
Figure BDA0003565610120004121
Figure BDA0003565610120004131
实施例40：脲的一般制备
Figure BDA0003565610120004141
将含有适当的嘌呤酮胺(A)(150μL，30μmol)于10％DIEA/DCE中的0.2M溶液、DIEA(10.48μL，60.0μmol)和适当的异氰酸酯(B)(180μL，36.0μmol)的0.2M溶液的反应小瓶在环境温度下搅拌20小时，然后用另外的DIEA(10.48μL，60.0μmol)和适当的异氰酸酯(180μL，36.0μmol)于DCE中的0.2M溶液处理。将混合物在50℃下加热24h，然后在氮气气流下浓缩并将粗材料通过质量-定向的制备型反相HPLC纯化。
表15.根据实施例40合成以下化合物.
表15.
Figure BDA0003565610120004142
Figure BDA0003565610120004151
实施例41：用于对苯胺烷基化的一般方案
Figure BDA0003565610120004161
将苯胺(A)(中间体B-104或B-105)(0.2M于DMF中，150μL，30μmol)、碳酸铯(19.55mg，60.0μmol)和烷基卤(B)(0.2M于DMF中，225μL，45.0μmol)的混合物在80℃下加热20h(如果R1＝H)或110℃(如果R1＝CH3)。如果20h后反应不完全，将添加另外的烷基卤(B)(0.2M于DMF中，225μL，45.0μmol)并将反应物在适当的温度下再加热20h。将反应混合物浓缩并在饱和碳酸氢钠(0.6mL)与EtOAc(0.6mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物浓缩并通过质量-触发的制备型反相HPLC纯化以得到所需产物。
表16.根据实施例41合成以下化合物。
表16.
Figure BDA0003565610120004162
实施例42：用于胺芳基化的一般方案
Figure BDA0003565610120004171
将中间体B-80(0.2M于DMF中，150μL，30μmol)、杂芳基溴(A)(0.2M于DMF中，300μL，60μmol)、碳酸铯(48mg，150μmol)和RuPhos Pd G3(0.02M于DMF中，300μL，6μmol)的混合物在110℃下加热16h。将反应混合物冷却至环境温度、浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将粗产物通过质量-触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到所需产物。
表17.根据实施例42合成以下化合物.
表17.
Figure BDA0003565610120004172
实施例43：用于咪唑烷基化的一般方案
Figure BDA0003565610120004181
将9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-529)(80mg，0.19mmol)于DMF(5mL)中的混合物在0℃下用氢化钠(60％分散体于矿物油中，22mg，0.57mmol)处理。在室温下搅拌所得混合物0.5h后，添加适当的烷基卤(1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后倾倒至水(20mL)中并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并、用盐水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将产物通过制备型-HPLC纯化。
表18.根据实施例43采用适当的烷基卤合成以下化合物。注意：使I-499经受另外的步骤(实施例36)以去除Boc基团。
表18.
Figure BDA0003565610120004182
Figure BDA0003565610120004191
9-((1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-501)
Figure BDA0003565610120004192
将中间体B-80(0.2M于吡啶中的溶液，150μl，30μmol)和2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑(0.2M于吡啶中的溶液，300μl，60μmol)的混合物在220℃下在Biotage Initiator微波中加热30min。冷却至环境温度后，减压去除挥发物。将残余物用1N NaOH(0.5mL)处理并将混合物用EtOAc(2x0.5mL)萃取。减压去除挥发物并将残余物使用质量-触发的制备型HPLC纯化以得到9-((1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-501)。LCMS Rt(min)：0.9096，m/z 460.48[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-9-((1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-502)
Figure BDA0003565610120004201
将9-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(依序按照实施例35和实施例36从获得3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)(0.2M于DMF中，150μL，30μmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.2M于DMF中，300μL，60μmol)和DIEA(17.4μL，100μmol)的混合物在120℃下在Biotage Initiator微波反应器中加热30min。将反应混合物冷却至室温、浓缩并在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过质量-触发的制备型HPLC纯化。将含产物的级分合并并在Genevac中浓缩以得到2-(2-异丙基苯基)-9-((1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-502)。LCMS Rt(min)：1.6367，m/z 470.3975[M+H]+。
实施例44. 1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-503)
Figure BDA0003565610120004202
步骤1. 1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸将1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(按照实施例35从中间体B-32制备)(500mg，1.01mmol)、THF(15mL)、MeOH(15mL)、水(15mL，)和氢氧化钾(170mg，3.03mmol)的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并用水(50mL)稀释。将pH值用经稀释的盐酸(1N)调节至4，并将固体通过过滤收集并真空干燥以得到420mg(89％)呈黄色固体的1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。MS(ESI)m/z 469.2[M+H]+。
步骤2. 1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺将1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(100mg，0.21mmol)和亚硫酰氯(10mL)的混合物在80℃下搅拌0.5h。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩并溶解于DCM(15mL)中。在0℃下向该溶液连续添加三乙胺(65mg，0.64mmol)和二甲基胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用20/1DCM/MeOH洗脱)纯化并通过制备型-HPLC进一步纯化以得到15.6mg(15％)呈白色固体的1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-503)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.52-7.47(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，6.58(s，1H)，5.20(s，2H)，3.48-3.39(m，1H)，3.34(s，3H)，3.10(s，3H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.3817，m/z 496.5323[M+H]+。
1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-504)
Figure BDA0003565610120004221
按照实施例44，使用1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(按照实施例31从中间体B-32和B-8制备)制备1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-N，N，5-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-504)。LCMS Rt(min)：1.2917，m/z 494.5584[M+H]+
9-((4-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-505)
Figure BDA0003565610120004222
步骤1. 9-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
在环境温度下向4-氟-4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(按照实施例35从4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯制备)(0.18g，0.383mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液添加HCl(4M于1，4-二噁烷中，1.725mL，6.90mmol)。将反应混合物加热至50℃持续1h，然后冷却至环境温度。将所得白色固体通过真空过滤收集，用醚洗涤并减压干燥以得到9-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐(151mg，97％)。MS(ESI)m/z 370.12[M+H]+。
步骤2. 9-((4-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将9-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(20mg，0.054mmol)、3-溴吡啶(17mg，0.11mmol)、叔丁醇钠(16mg，0.162mmol)和XPhos Pd G2(4.26mg，5.41μmol)的混合物排空并用氮气回填三次，之后添加1，4-二噁烷(1.2mL)并将氮气鼓泡通过反应混合物。将反应小瓶密封并加热至100℃持续48h。冷却至环境温度后，将混合物用EtOAc洗涤、用水和盐水依序洗涤、经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过反相HPLC纯化以得到9-((4-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-505)(10.8mg，45％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.51(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.25-7.16(m，5H)，7.12(br s，1H)，4.15(s，1H)，4.09(s，1H)，3.47(m，3H)，3.11-2.99(m，2H)，1.97(m，4H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。LCMS Rt(min)：0.835，m/z 447.38[M+H]+。
9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-506)
Figure BDA0003565610120004231
将9-(4-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(按照实施例35从中间体B-34制备)(100mg，0.16mmol)、DCM(5mL)和甲磺酸(1mL)的溶液在环境温度下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的9-(4-(1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-506)(22.0mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.54-7.33(m，5H)，7.28-7.19(m，1H)，5.09(s，2H)，5.05(br s，1H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.67(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.45(m，1H)，1.08(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.405，m/z 523.41[M+H]+。
7-乙基-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-507)
Figure BDA0003565610120004241
将乙基硼酸(14.97mg，0.203mmol)、2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-2)(50mg，0.101mmol)和碳酸钠(21.48mg，0.203mmol)于DCE(1mL)和DMF(0.3mL)中的混合物用乙酸铜(II)(18.40mg，0.101mmol)和2，2′-联吡啶(15.82mg，0.101mmol)于热DCE(0.5mL)中的混悬液处理，并将混合物在70℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并用饱和水性氯化铵和水连续洗涤。将有机层分离，并将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到7-乙基-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-507)(2.0mg，4％产率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.53(m，4H)，7.21(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，5.12(s，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.63-3.56(m，1H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.112，m/z 522.4744[M+H]+。
实施例45. 9-((5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-508)
Figure BDA0003565610120004251
将9-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(按照实施例35从(5-氯吡嗪-2-基)甲胺制备)(150μL的0.2M于DMF中的溶液，30μmol)、碳酸钾(20mg，145μmol)和1H-吡唑(500μL的0.2M于DMF中的溶液，100μmol)的混合物在Biotage微波中依序在150℃下加热10min并在160℃下加热30min。减压去除挥发物，添加1N NaOH(0.5mL)，并将混合物用EtOAc(2x0.5mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过质量-触发的制备型HPLC纯化以得到9-((5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-508)。LCMS Rt(min)：1.425，m/z 413.3142[M+H]+。
9-((5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-509)
Figure BDA0003565610120004252
根据实施例45，使用9-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(按照实施例35从(5-氯嘧啶-2-基)甲胺制备)制备9-((5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-509)。LCMS Rt(min)：1.2867，m/z 413.3143[M+H]+。
9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-510)
Figure BDA0003565610120004261
根据实施例45，用3，5-二甲基-1H-吡唑替换1H-吡唑，制备9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-510)。LCMS Rt(min)：1.595，m/z 441.3356[M+H]+。
9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-511)
Figure BDA0003565610120004262
以与9-((5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-511)类似的方式，用3，5-二甲基-1H-吡唑替换1H-吡唑，制备9-((5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。LCMSRt(min)：1.3917，m/z 441.3604[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-512)
Figure BDA0003565610120004271
注意：除非特别指出，否则所有溶液均在叔丁醇中。在氮气气氛下，将0.2M中间体B-78(150μL，30μmol)、0.2M吡咯烷-2-酮(225μl，45.0μmol)、0.02M Pd2(dba)3(37.5μl，0.750μmol)和0.02M Me4tButylXPhos(75μl，1.500μmol)及磷酸钾(9.55mg，45.0μmol)的混合物加热至110℃。2h后，添加吡咯烷-2-酮(225μl，45.0μmol)、Pd2(dba)3(37.5μl，0.750μmol)和Me4tButylXPhos(75μl，1.500μmol)的另外溶液，并将反应混合物在110℃下加热16h。冷却至环境温度后，将反应混合物浓缩至干，用饱和碳酸氢钠(600μL)处理并用EtOAc(2x600μL)萃取。将合并的萃取物施加至
Figure BDA0003565610120004273
二巯基三嗪(DMT)树脂，并用10％MeOH/EtOAc(3mL)洗脱。将洗脱液在氮气气流下干燥，并将残余物通过质量-定向的制备型反相HPLC纯化以得到0.8mg(6％产率)的2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-512)。LCMS Rt(min)：1.3542，m/z 428.3326[M+H]+。
9-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-513)
Figure BDA0003565610120004272
将4-((2-氯-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄腈(按照实施例18从4-(氨基甲基)苄腈制备)(0.2M于DMSO中，150μL，30μmol)、叠氮化钠(1.950mg，30.0μmol)和硫酸铜(II)五水合物(0.02M于DMSO中，30.0μL，0.600μmol)的混合物在110℃下加热2.5h，然后在140℃下加热2h。将反应物冷却、用1N HCl(600μL)处理，并将混合物用EtOAc(2x600μL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩、溶解于二噁烷(150μL)中并用(2-异丙基苯基)硼酸(0.2M于二噁烷中，225μL，45.0μmol)、1M磷酸钾、XPhos Pd G2(0.02M于二噁烷中，30.0μL，0.600μmol)和XPhos(0.02M于二噁烷中，45.0μL，0.900μmol)依序处理。将混合物置于氮气气氛下，然后加热至80℃持续16h。向反应混合物重新充入(2-异丙基苯基)硼酸(0.2M于二噁烷中，225μL，45.0μmol)、1M磷酸钾、XPhos Pd G2(0.02M于二噁烷中，30.0μL，0.600μmol)和XPhos(0.02M于二噁烷中，45.0μL，0.900μmol)，并在110℃下加热，再开始7.5h。将反应混合物浓缩、用1N HCl(600μL)处理并用EtOAc(2x600μL)萃取。将合并的萃取物施加至
Figure BDA0003565610120004282
二巯基三嗪(DMT)树脂，并用10％MeOH/EtOAc(3mL)洗脱。将洗脱液浓缩并通过质量-定向的制备型反相HPLC纯化以得到0.5mg(4％)的9-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-513)。LCMS Rt(min)：1.2317，m/z 413.3142[M+H]+。
9-((1-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-514)
Figure BDA0003565610120004281
注意：除非特别指出，否则所有试剂均是于THF中的溶液。在氮气气氛下，将9-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11.08mg，30μmol)、叔丁醇钠(5.77mg，60.0μmol)、THF(250μL)、4-溴-2，5-二甲基噻唑(0.2M，165μL，33.0μmol)、RuPhos预催化剂(0.02M，75μL，1.500μmol)和RuPhos(0.02M，75μL，1.500μmol)的混合物加热至100℃持续20h。将反应物浓缩、用饱和碳酸氢钠(600μL)处理并用EtOAc(2x600μL)萃取。将合并的萃取物浓缩并通过质量-定向制备型反相HPLC纯化以得到1.0mg(7％产率)的9-((1-(2，5-二甲基噻唑-4-基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-514)。LCMS Rt(min)：1.6817，m/z 481.44[M+H]+。
9-(4-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-515)
Figure BDA0003565610120004291
步骤1. 4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄腈(依序按照实施例31和33从4-(氨基甲基)苄腈制备)(400mg，1.04mmol)和HCl于EtOH(33％wt/v，2mL)中的溶液的混合物在环境温度下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以得到呈黄色固体的4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。MS(ESI)m/z：431.4[M+H-HCl]+。
步骤2. 4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲脒
将甲胺盐酸盐(349mg，5.17mmol)、MeOH(10mL)、DIEA(1.34g，10.37mmol)和4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(540mg，1.15mmol)的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型-TLC(用1/5 MeOH/DCM洗脱)纯化以得到200mg(38％)呈白色固体的4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲脒。MS(ESI)m/z：416.4[M+H]+。
步骤3. 9-(4-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向密封管充入4-((2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)-N-甲基苯甲脒(100mg，0.24mmol)、氯化铜(II)二水合物(8mg，0.05mmol)、碳酸钠(51mg，0.48mmol)、DCE(0.5mL)和吡啶(38mg，0.48mmol)。向该混合物引入氧气，然后经10h使用注射泵(0.2mL/h)在70℃下缓慢添加乙炔基环丙烷(32mg，0.48mmol)于DCE(2mL)中的溶液。将所得溶液在70℃下搅拌24h，然后冷却至室温并将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用1/5 MeOH/DCM洗脱)纯化，并将产物通过制备型-HPLC进一步纯化，得到3.6mg(3％)呈白色固体的9-(4-(4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-515)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(brs，1H)，8.59-8.51(m，2H)，7.76-7.71(m，5H)，7.34(s，1H)，5.32(s，2H)，4.01-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，1.98-1.94(m，1H)，1.37-1.28(m，6H)，1.09-1.08(m，2H)，0.84-0.83(m，2H)。LCMS Rt(min)：0.5475，m/z 480.4[M+H]+。
实施例46. 9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-516)
Figure BDA0003565610120004311
在用惰性氮气氛吹扫并维持的8mL圆底烧瓶中，将中间体B-60(80mg，0.20mmol)、DMF(2mL)、中间体B-70(66mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)和氯化锂(25mg，0.60mmol)的混合物在140℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并通过制备型-TLC(用1∶1 EtOAc/PE洗脱)、然后通过制备型-HPLC纯化，以得到1.6mg(2％)呈白色固体的9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-4-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-516)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.20(d，J＝2.40Hz，1H)，7.74-7.09(m，3H)，7.63-7.54(m，3H)，6.52-6.51(m，1H)，5.22(s，2H)，3.62-3.53(m，4H)，1.22(d，J＝6.90Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.08，m/z 426.19[M+H]+。
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-2-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-517)
Figure BDA0003565610120004321
按照实施例46制备呈白色固体的9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-异丙基吡啶-2-基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-517)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52-8.46(m，2H)，8.20-8.19(m，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.57-7.50(m，3H)，6.52-6.50(m，1H)，5.22(s，2H)，3.56(s，3H)，3.17-3.08(m，1H)，1.16(d，J＝6.90Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.17，m/z 426.255[M+H]+。
实施例47. 2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-518)
Figure BDA0003565610120004322
在微波反应小瓶中合并中间体B-78(14.77mg，30μmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.35mg，45.0μmol)、THF(1.5ml)、1M碳酸钾(150μL，150μmol)、XPhos Pd G2于THF(30.0μl，0.600μmol)中的0.02M溶液和XPhos于THF(45.0μl，0.900μmol)中的0.02M溶液。将小瓶密封并重复排空和用氮气回填，然后在160℃下在微波反应器中加热20min。将反应物在氮气下干燥掉，并将残余物在饱和碳酸氢钠(600μL)与EtOAc(600μL)之间分配。将有机层分离并与第二EtOAc萃取物合并，并将合并的萃取物施加至Silicycle SilicaMetSDMT树脂并用10％MeOH/EtOAc(3mL)洗脱。将洗脱液在氮气下干燥并将残余物通过质量-定向制备型反相HPLC纯化以得到6.7mg(47％产率)的2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-518)。LCMS Rt(min)：1.43，m/z 469.21[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-519)
Figure BDA0003565610120004331
按照实施例47，从1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑合成2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-519)。LCMS Rt(min)：1.4575，m/z 495.4285[M+H]+。
9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-520)
Figure BDA0003565610120004332
按照实施例47，获得9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-520)。LCMS Rt(min)：0.87，m/z 482.27[M+H]+。
9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-521)
Figure BDA0003565610120004341
按照实施例48，将(2-溴乙基)二甲基胺氢溴酸盐(2g，8.59mmol)于丙酮(12mL)、水(4mL)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7-烯(2.6g，17.08mmol)和叠氮化钠(1.12g，17.23mmol)中的溶液在50℃下搅拌4h，冷却至室温后得到2-叠氮基-N，N-二甲基乙胺于丙酮和水中的溶液(0.53M，16mL)，将所述溶液用于制备9-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-521)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝7.20Hz，2H)，7.79(d，J＝7.20Hz，2H)，7.50-7.38(m，5H)，7.23-7.20(m，1H)，5.17(s，2H)，4.57(t，J＝6.40Hz，2H)，3.26-3.25(m，1H)，2.88(t，J＝6.40Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.11(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：0.82，m/z 483.19[M+H]+。
实施例48. 9-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-522)
Figure BDA0003565610120004342
将2-碘代乙-1-醇(500mg，2.91mmol)、丙酮(6mL)、水(2mL)和叠氮化钠(378mg，5.81mmol)的混合物在50℃下搅拌4h，冷却至室温后得到2-叠氮基乙-1-醇于丙酮和水中的溶液(0.36M，8mL)，将所述溶液直接用于下一步。
在用惰性氮气氛吹扫并维持的小瓶中，将于丙酮和水中的2-叠氮基乙-1-醇溶液(0.36M，2mL，0.73mmol)、中间体B-135(15mg，0.04mmol)、碘化亚铜(I)(0.77mg，0.004mmol)和DIEA(10.6mg，0-08mmol)的混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到8mg(42％)呈白色固体的9-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-522)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，2H)，7.80-7.78(m，2H)，7.50-7.38(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，5.16(s，2H)，4.52(t，J＝5.20Hz，2H)，3.97(t，J＝5.20Hz，2H)，3.27-3.25(m，1H)，1.13(d，J＝7.20Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.16，m/z 456.147[M+H]+。
9-(4-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-523)
Figure BDA0003565610120004351
在用惰性氮气氛吹扫并维持的烧瓶中，将中间体B-135(30mg，0.08mmol)、叠氮基三甲基硅烷(88mg，0.76mmol)、碘化亚铜(I)(1.45mg，0.01mmol)、DMF(2.8mL)和MeOH(0.4mL)的混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到25mg(74％)呈白色固体的9-(4-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-523)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝8.40Hz，2H)，7.50-7.38(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，5.17(s，2H)，3.30-3.24(m，1H)，1.11(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.24，m/z 412.1518[M+H]+。
2-(9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(I-524)
Figure BDA0003565610120004361
将2-(9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸(按照实施例32的条件从中间体B-49和(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备)(64mg，0.13mmol)、亚硫酰氯(20mg，0.15mmol)和MeOH(1mL)的混合物在环境温度下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到60mg(91％)呈白色固体的2-(9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(I-524)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.93(d，J＝7.60Hz，1H)，7.69-7.60(m，7H)，7.55-7.52(m，1H)，5.20(s，2H)，3.75(s，3H)，3.58(s，3H)。LCMS Rt(min)：1.3548，m/z 509.4[M+H]+。
2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-525)
Figure BDA0003565610120004362
在用惰性氮气氛吹扫并维持的25mL圆底烧瓶中，在0℃下，将1-524(100mg，0.20mmol)和THF(3mL)的混合物用甲基溴化镁于THF(1.96mL，1.96mmol)中1M溶液的逐滴处理。将所得溶液搅拌5h同时升温至环境温度，然后通过添加水(5mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取并将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用0～100％EtOAc/PE洗脱)纯化，并通过制备型-HPLC进一步纯化以得到17.3mg(17％)呈白色固体的2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-525)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.66-7.56(m，6H)，7.48-7.39(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，5.22(s，2H)，3.75(s，3H)，1.43(s，6H)。LCMS Rt(min)：1.2983，m/z 509.4[M+H]+。
2-(2-(1-羟基环丙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-526)和9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-丙酰基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-527)
Figure BDA0003565610120004371
将I-524(40mg，0.08mmol)、THF(1mL)和异丙醇钛(22mg，0.08mmol)的混合物用滴加乙基溴化镁于二乙醚中的溶液(3M，0.13mL0.39mmol)处理，并将所得溶液在环境温度下搅拌18h。然后通过添加水(2mL)将反应物猝灭，并将混合物用EtOAc(3x2mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到1.4mg(4％)呈灰白色固体的2-(2-(1-羟基环丙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-526)和1.3mg(3％)呈灰白色固体的9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-丙酰基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-527)。
I-526：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.68-7.56(m，6H)，7.46-7.41(m，2H)，5.29(s，2H)，3.77(s，3H)，0.88-0.84(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)。LCMS Rt(min)：1.3952，m/z 507.4[M+H]+。
I-527：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.67-7.52(m，7H)，7.41-7.38(m，1H)，5.22(s，2H)，3.75(s，3H)，2.64(q，J＝9.00Hz，2H)，1.05(t，J＝9.00Hz，3H)。LCMS Rt(min)：1.031，m/z 507.4[M+H]+。
9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-528)
Figure BDA0003565610120004381
在用惰性氮气氛吹扫并维持的8mL小瓶中，将9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-乙酰基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(根据实施例31制备)(50mg，0.12mmol)于THF(2mL)中的溶液用在-30℃下滴加甲基氯化镁于THF中的溶液(3M，0.4mL，1.20mmol)处理。将所得溶液在0℃下搅拌2h，然后通过添加饱和氯化铵溶液(5mL)猝灭并用EtOAc(2x5mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用1/1EtOAc/PE洗脱)纯化，并通过制备型-HPLC进一步纯化，得到5.6mg(11％)呈白色固体的9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-(2-羟丙烷-2-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-528)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.20(d，J＝2.70Hz，1H)，7.77-7.67(m，3H)，7.70-7.53(m，4H)，7.48-7.35(m，2H)，6.52-6.51(m，1H)5.19(s，2H)，1.44(s，6H)。LCMS Rt(min)：1.2，m/z 427.1617[M+H]+。
9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-529)
Figure BDA0003565610120004391
将2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(按照实施例31从中间体B-31制备)通过依序按照实施例33(步骤1)和实施例36(步骤2)转化为9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-529)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.14-7.07(m 1H)，6.35(s，1H)，5.15(s，2H)，4.55-4.51(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.32-3.12(m，1H)，1.13-1.10(m，6H)。LCMS Rt(min)：0.82，m/z 425.11[M+H]+。
2-(9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-基)丙酸(I-530)
Figure BDA0003565610120004392
注意：所有试剂均为于无水THF中0.2M。在氮气下，将I-145(150μL，0.030mmol)、2-羟基丙酸甲酯(165μL，0.033mmol)和三苯基膦(180μL，0.036mmol)的溶液用偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)处理并加热至50℃。2h后，添加另外的三苯基膦(180μL，0.036mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(180μL，0.036mmol)，并在50℃下继续加热2h。减压浓缩溶液，用1N NaOH(0.5mL)处理残余物，并用EtOAc(2x0.5mL)萃取混合物。将合并的萃取物浓缩，并将残余物溶解于EtOH(300uL)和10M氢氧化锂水溶液(30μL，300μmol)中并在50℃下加热4h。将反应混合物减压浓缩，用水(200uL)稀释并用1N HCl滴定至pH 6。用EtOAc(2x0.5mL)萃取混合物，减压去除挥发物，并用质量-触发的制备型HPLC纯化残余物，得到2-(9-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-基)丙酸(I-530)。LCMS Rt(min)：1.62，m/z 483.1173[M+H]+。
实施例49. 2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-531)
Figure BDA0003565610120004401
步骤1. 2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将中间体B-133(13.30mg，0.030mmol)于EtOH(200uL)中的混悬液用甲基胺溶液(33wt.％于EtOH中，1.0mL，8.0mmol)处理，并将反应物在50℃下加热96h。冷却至室温后，将挥发物在氮气气流下去除，并将残余物在饱和碳酸氢钠(600μL)与EtOAc(600μL)之间分配。将有机层分离，并与第二EtOAc萃取物(600μL)合并。将合并的萃取物在氮气气流下浓缩以得到粗制2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
步骤2. 2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例27从2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮获得2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-531)。LCMSRt(min)：1.4897，m/z 547.4393[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-532)
Figure BDA0003565610120004411
根据实施例49制备2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-532)。LCMS Rt(min)：1.719，m/z522.4[M+H]+。
6-(二甲基氨基)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-533)
Figure BDA0003565610120004412
根据实施例49制备6-(二甲基氨基)-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-533)。LCMS Rt(min)：1.8268，m/z536.5[M+H]+。
6-乙酰基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-534)
Figure BDA0003565610120004421
步骤1. 6-乙酰基-2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在反应小瓶中，将中间体B-133(13.30mg，30μmol)、PdCl2(PPh3)2(4.21mg，6.00μmol)、二噁烷(200μL)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(10.97μl，31.5μmol)的混合物放置在氮气气氛下，并在100℃加热20h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(600uL)、水(600uL)和氟化钾(80μl，39.9μmol)处理。将反应物在环境温度下搅拌1h，然后过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将有机层从滤液分离，并与第二EtOAc萃取物合并。将合并的有机物在氮气气流下浓缩，并将残余物溶解于丙酮(150μL)中并用对甲苯磺酸单水合物(30.0μmol)处理。将反应物在80℃下加热2.5h，然后浓缩以得到粗制6-乙酰基-2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
步骤2. 6-乙酰基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例27从6-乙酰基-2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮获得6-乙酰基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-534)。LCMS Rt(min)：1.8742，m/z535.449[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-535)
Figure BDA0003565610120004431
步骤1. 2-氯-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在反应小瓶中，将中间体B-133(12.2mg，0.028mmol)、MeOH(200μL)和甲醇钠(62.9μl，0.275mmol)的混合物在80℃下加热3h。冷却至室温后，在氮气气流下去除挥发物，并将残余物在饱和碳酸氢钠(600μL)与EtOAc(600μL)之间分配。将有机层分离，并与第二EtOAc萃取物(600μL)合并。将合并的萃取物在氮气气流下浓缩以得到粗制2-氯-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
步骤2. 2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例26从2-氯-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮合成2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-535)。LCMS Rt(min)：1.8267，m/z523.4315[M+H]+。
实施例50. 9-(4-(1-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-536)和9-(4-(1-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-537)
Figure BDA0003565610120004441
在用惰性氮气氛维持并吹扫的20mL密封管中，将中间体B-85(200mg，0.99mmol)、中间体B-79(50％纯度，931mg，1.98mmol)、XPhos Pd G2(31mg，0.04mmol)、NaOH(120mg，3.00mmol)、氟化铯(300mg，1.98mmol)、1，4-二噁烷(8mL)和水(2mL)的混合物在160℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将所得的混合物真空浓缩并通过制备型-TLC(用10∶1 DCM/MeOH洗脱)纯化，用制备型-HPLC进一步纯化。将区域异构体通过制备型-手性HPLC分离，得到4.2mg(2％)呈白色固体的I-536和24.2mg(11％)呈白色固体的I-537。
I-536(手性HPLC滞留时间＝23.6min)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.24(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.56-7.51(m，5H)，7.48-7.36(m，2H)，7.34-7.23(m，1H)，6.96(s，1H)，5.14(s，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.43(s，3H)，1.48(d，J＝7.20Hz，6H)，1.18(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：0.94，m/z 467.2[M+H]+。
I-537(手性HPLC滞留时间＝11.37min)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.12(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.47-7.35(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，6.84(s，1H)，5.20(s，2H)，4.55-4.49(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，2.31(s，3H)，1.42(d，J＝6.40Hz，6H)，1.17(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：0.94，m/z 467.2[M+H]+。
实施例51.N-(2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(I-538)
Figure BDA0003565610120004451
步骤1. 9-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在25mL圆底烧瓶中放置2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(按照实施例50从中间体B-79和B-122获得)(80mg，0.17mmol)、EtOH(2mL)、Pd(OH)2/C(20wt％Pd(OH)2/活性炭，55mg)和浓缩盐酸(0.05mL)。向以上引入氢气。将所得混合物在25℃下搅拌18h。将反应混合物过滤并真空浓缩以得到80mg(粗制)呈黄色固体的9-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+。
步骤2.N-(2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺
在25mL圆底烧瓶中放置9-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(80mg，0.17mmol)、DCM(2mL)、三乙胺(52mg，0.51mmol)和乙酰氯(16mg，0.20mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，然后用水(5mL x 3)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-TLC(用1/20 MeOH/DCM洗脱)纯化，并将产物通过制备型-HPLC进一步纯化以得到3.6mg(4％)呈白色固体的N-(2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(I-538)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.40(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.51-7.48(m，1H)，7.45-7.34(m，4H)，7.29-7.19(m，2H)，5.08(s，2H)，3.68(s，3H)，3.49-3.37(m，1H)，1.97(s，3H)，1.08(d，J＝7.20Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.0041，m/z 482.43[M+H]+。
实施例52. 9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-539)
Figure BDA0003565610120004461
步骤1. 9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向用惰性氮气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶，将中间体B-62(150mg，0.44mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(103mg，0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(40mg，0.049mmol)、碳酸钾(190mg，1.37mmol)、水(2mL)和1，4-二噁烷(20mL)的混合物在100℃下搅拌24h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(用3∶1 EtOAc/PE洗脱)纯化，得到115mg(80％)的9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。MS(ESI)m/z 327[M+H]+。
步骤2. 9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
按照实施例32从9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-氯-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮获得9-(4-(1H-吡唑-4-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-539)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.05-7.77(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.49-7.35(m，5H)，7.30-7.20(m，1H)，5.13(s，2H)，3.31-3.20(m，1H)，1.12(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.27，m/z 411.2419[M+H]+。
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-540)
Figure BDA0003565610120004471
依序按照实施例51和实施例36从4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯获得2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-540)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.49-7.35(m，5H)，7.31-7.20(m，1H)，5.12(s，2H)，4.42-4.27(m，1H)，3.31-3.20(m，3H)，2.94-2.75(m，2H)，2.24-1.90(m，4H)，1.12(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.06，m/z 494.3673[M+H]+。
2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(I-541)
Figure BDA0003565610120004472
步骤1. 9-(4-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在氮气气氛下，添加乙酸钯(II)(3.99mg，0.018mmol)和三(4-氟苯基)膦(11.23mg，0.036mmol)于THF中的溶液至含有中间体B-86(172mg，0.355mmol)、2，4-二溴-1-甲基-1H-咪唑(85mg，0.355mmol)和磷酸钾(377mg，1.775mmol)于THF中的溶液的1.5mL反应小瓶。将混合物在80℃下加热16h，然后在110℃下加热16h。减压去除挥发物并将残余物在1N NaOH(0.5mL)与EtOAc(0.5mL)之间分配。将有机层分离，并与使用EtOAc(0.5mL)获得的水层的第二萃取物合并。减压去除挥发物得到粗制9-(4-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，将其直接用于下一步。
步骤2. 2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈
按照实施例25的步骤5从9-(4-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮制备呈白色固体的2-(4-((2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(I-541)。LCMS Rt(min)：1.5166，m/z 464.416[M+H]+
2-(2-环丙基苯基)-9-(4-(5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-542)
Figure BDA0003565610120004481
按照实施例3，使用1-(4-((2-(2-环丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(依序按照实施例18和32从中间体B-33制备)制备2-(2-环丙基苯基)-9-(4-(5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-542)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.58-7.49(m，5H)，7.35-7.32(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.09(d，J＝7.60Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.21(s，2H)，4.48(s，2H)，2.29-2.23(m，4H)，0.67-0.62(m，2H)，0.52-0.49(m，2H)。LCMS Rt(min)：1.2017，m/z453.41[M+H]+。
4-(1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸甲酯(I-543)
Figure BDA0003565610120004491
将2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-431)(50mg，0.10mmol)、三乙胺(30mg，0.30mmol)、二氯甲烷(10mL)和氯甲酸甲酯(11.3mg，0.12mmol)的溶液在0℃下搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到20mg(35％)呈白色固体的4-(1-(4-((2-(2-异丙基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸甲酯(I-543)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.59-7.56(m，5H)，7.47-7.41(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，6.24(d，J＝2.40Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.20(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.52-3.45(m，1H)，2.97-2.87(m，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.23(d，J＝6.80Hz，6H)。LCMS Rt(min)：1.66，m/z 552.3149[M+H]+。
2-(2-(1-羟乙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-544)
Figure BDA0003565610120004501
将2-(2-乙酰基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-38)(50mg，0.10mmol)和甲醇(1mL)的混合物用硼氢化钠(3.9mg，0.10mmol)处理，并将所得溶液在环境温度下搅拌18h。将反应混合物用水(1mL)处理，并用DCM(3x2mL)萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到13.9mg(28％)呈灰白色固体的2-(2-(1-羟乙基)苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(I-544)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.75-7.60(m，7H)，7.52-7.47(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，5.27-5.23(m，3H)，3.78(s，3H)，1.40(d，J＝6.60Hz，3H)。LCMS Rt(min)：1.2633，m/z 495.4[M+H]+。
实施例53：用于USP1活性的泛素-罗丹明110测定.
在含有20mM Tris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；Coming 46-031-CM))、2mM CaCl2(1M氯化钙溶液；Sigma#21114)1mM GSH(还原的L-谷胱甘肽；Sigma#G4251)、0.01％Prionex(经0.22μM过滤，Sigma#G-0411)和0.01％Triton X-100的测定缓冲液中以20μL的最终体积进行HTS测定。将化合物储液以于DMSO中10mM贮藏在-20℃下。在测定前长达1个月，将2mM测试化合物预分散在测定板(黑色，小体积；Coming#3820)中，并在-20℃下冷冻。在测定当天，使预冲压的测定板回到室温。对于筛选，预先分散100nL的2mM用于最终筛选浓度为10μM(DMSO(fc)＝0.5％)。测定中该酶(USP1，构建体USP1(1-785，GG670，671AA)/UAF1(1-677)-标签；Viva)的最终浓度为100pM。最终底物(Ub-Rh110；泛素-罗丹明110，R&D Systems#U-555)浓度为25nM，其中[Ub-Rh110]＜＜Km。将10μL的2x酶与2 x Ub-Rh110同时添加至测定板(用化合物预冲压)，或与USP1预孵育40分钟，之后添加10μL的2 xUb-Rh1 10至化合物板。将板堆积在室温下孵育45分钟，之后在Envision(在485nm下激发并在535nm下发射；Perkin Elmer)或PheraSTAR(在485nm下激发并在535nm下发射；BMGLabtech)上读取荧光
对于随访IC50研究，以15μL的最终体积在含有20mM Tris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；Corning 46-031-CM))、1mM GSH(还原的L-谷胱甘肽；Sigma#G4251)、0.03％BGG(经0.22μM过滤，Sigma，#G7516-25G)和0.01％Triton X-100(Sigma，#T9284-10L)的测定缓冲液中进行每个测定。将纳升量的于DMSO中的8-点或10-点、3-倍连续稀释液预分散于测定板(Perkin Elmer，ProxiPlate-384 F Plus，#6008269)中，分别达到25μM至11nM或25μM至1.3nM的最终测试浓度范围。测定中该酶(USP1，构建体USP1(1-785，GG670，671AA)/UAF1(1-677)-标签；Viva)的最终浓度为25pM。最终底物(Ub-Rh110；泛素-罗丹明110，R&D Systems#U-555)浓度是25nM，其中[Ub-Rh110]＜＜Km。添加5μL的2x酶至测定板(用化合物预冲压)，与USP1预孵育30分钟，然后添加5μL的2 x Ub-Rh110至测定板。将板在室温下堆叠孵育20分钟，之后5μL终止溶液(最终浓度为于测定缓冲液(Sigma，#251275-500G)中10mM柠檬酸)。在Envision(在485nm下激发并在535nm下发射；Perkin Elmer)或PheraSTAR(在485nm下激发并在535nm下发射；BMG Labtech)上读取荧光。
对于两种测定形式，将数据报道为基于以下等式的相较于对照孔的抑制百分比：％inh＝[1-((FLU-Ave低)/(Ave高-Ave低))]x 100，其中FLU＝测量的荧光，Ave低＝无酶对照的平均荧光(n＝16)和Ave高＝DMSO对照的平均荧光(n＝16)。通过Activity Base软件包：IDBS XE Designer Model 205中包括的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定IC50值。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。
表19.在USP1测定中本公开的化合物的USP1活性。++++表示小于约50nM的IC50，+++表示在约50nM至约200nM之间的IC50，++表示在约200nM至约2μM之间的IC50，且+表示大于2μM的IC50。
表19.
Figure BDA0003565610120004531
Figure BDA0003565610120004541
Figure BDA0003565610120004551
Figure BDA0003565610120004561
Figure BDA0003565610120004571
Figure BDA0003565610120004581
Figure BDA0003565610120004591
等效方案
本领域技术人员将认识到或将能够确定仅使用至多常规实验，就能实现本文特别描述的特定实施方案的许多等效方案。此类等效方案意在涵盖在以下权利要求的范围中。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003565610110000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，
其中：
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、
(C2-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21、氧代基和-Si((C1-C4)烷基)3；R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C10)环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-NR20C(O)O(C1-C4)烷基、-Si(CH3)3、-SF5、-S(O)p(C1-C4)烷基、-S(O)p(NH)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NH-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-NH-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-S(O)r(C1-C4)烷基、-S(O)r(NH)(C1-C4)烷基、-SF5、-Si(CH3)3、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基和-C(O)N((C1-C4)烷基)2；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NR13R14、-OH、-NH2、CN、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2或-NR13C(O)R14；或
R1和R5连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C8)环烷基环、杂环烷基或卤素，其中所述烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C3-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是D、-CD3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H、(C1-C4)烷基或(C6-C14)芳基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中所述烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；和
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X1是CR6或N；
X2是CR7或N；
X3是CR8或N；
X4是CR9或N；
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)羟基烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-NR18R19、-NR20C(O)R21、-C(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)rR21、-S(O)rNR20R21、-NR20S(O)rNR21R22、-S(O)rR20、-P(O)R20R21和-Si((C1-C4)烷基)3
R2是(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；
R3是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；
R3′是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、杂环烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2或CN；或
R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3-C7)环烷基环；R3和R3′连同它们所附接的碳原子一起形成杂环烷基环；
R4是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)(C1-C4)烷基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；
R5是H；
每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基或卤素，其中所述烷基被一个或多个(C1-C6)烷氧基任选地取代；
每个R10在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-C(O)R14、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)pR14、-NR13S(O)pR14、-S(O)pNR13R14、-CN、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基、-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基、-O-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基或-O-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或
在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C5-C7)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；
每个R11在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)C(O)(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-S(O)q(C1-C4)烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5-C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6-C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或
两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；
每个R12在每次出现时独立地是(C1-C6)烷氧基、-NR15R16、-NR15C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-NR15S(O)mR16或-C(O)NH(C3-C8)环烷基；
每个R13在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R14在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C3-C8)环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基、-(C0-C2)-亚烷基-(C6-C14)芳基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1-C4)烷氧基任选地取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C6-C14)芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；或
R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选取代的杂环烷基环；
每个R15在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R16在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基或-(C0-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和卤素；
每个R17在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2或CN；
每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；或
R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；
每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H或(C1-C4)烷基；
每个R23独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)(C3-C8)环烷基、-C(O)杂环烷基、-OH、-NH2和CN，其中所述烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1-C4)烷氧基和-OH；或
两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；并且
每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被选自-CO2H、-NH2和-N((C1-C4)烷基)2的一个或两个取代基任选地取代的H、(C2-C6)羟基烷基、杂环烷基或(C1-C6)烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是(C6)芳基、5-或6-元杂芳基、(C3-C6)环烷基或5-或6-元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是苯基、吡唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、嘧啶基、环丁基、环己基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶酮基或吡咯啉基，其中每个R2被一至三个R10取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R3′各自独立地为H或(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是被(C1-C6)烷氧基任选地取代的(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C1-C6)烷氧基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1是CR6且R6是H或卤素。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X2是CR7且R7是H或卤素。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X3是CR8且R8是H或卤素。
CN202210306502.1A 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮 Pending CN114702495A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562258162P 2015-11-20 2015-11-20
US62/258,162 2015-11-20
PCT/US2016/062837 WO2017087837A1 (en) 2015-11-20 2016-11-18 Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
CN201680079504.4A CN108473495B (zh) 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680079504.4A Division CN108473495B (zh) 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114702495A true CN114702495A (zh) 2022-07-05

Family

ID=57472109

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210306502.1A Pending CN114702495A (zh) 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
CN201680079504.4A Active CN108473495B (zh) 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680079504.4A Active CN108473495B (zh) 2015-11-20 2016-11-18 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮

Country Status (13)

Country Link
US (4) US10189841B2 (zh)
EP (2) EP3696181A1 (zh)
JP (3) JP6964343B2 (zh)
KR (1) KR20180095539A (zh)
CN (2) CN114702495A (zh)
AU (3) AU2016356694B2 (zh)
BR (1) BR112018010216B1 (zh)
CA (1) CA3005353A1 (zh)
IL (3) IL300788A (zh)
MX (2) MX2018005925A (zh)
RU (1) RU2750151C2 (zh)
SG (1) SG11201804098TA (zh)
WO (1) WO2017087837A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016356694B2 (en) 2015-11-20 2021-07-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
EP3703669A4 (en) 2017-11-01 2021-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CANCER TREATMENT METHODS
CN111918865B (zh) 2018-03-30 2023-10-27 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除组合物
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3108676A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-13 David J. Guerin Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors
CN109503421B (zh) * 2018-11-20 2022-10-14 黎明化工研究设计院有限责任公司 一种提高叠氮胺燃料合成过程安全性的方法
MX2021007179A (es) 2018-12-20 2021-09-28 Ksq Therapeutics Inc Pirazolopirimidinas sustituidas y purinas sustituidas y su uso como inhibidores de proteasa procesadora especifica de ubiquitina 1 (usp1).
EP3902802A4 (en) * 2018-12-28 2022-09-07 Forma Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR INHIBITING UBIQUITIN-SPECIFIC PROTEASE 1
CA3139026A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chang Sik Lee 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
TWI748491B (zh) * 2019-05-31 2021-12-01 韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑高鄰苯二甲醯亞胺衍生化合物及包含彼之醫藥組合物
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
KR102458689B1 (ko) * 2020-07-08 2022-10-25 원광대학교산학협력단 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법
KR20220030134A (ko) * 2020-09-02 2022-03-10 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111926018B (zh) * 2020-09-04 2022-07-12 首都医科大学附属北京儿童医院 降低usp1表达的物质在制备治疗儿童t系急性淋巴细胞白血病的药物中的应用
TW202233621A (zh) 2020-10-30 2022-09-01 美商Ｋｓｑ治療公司 經取代吡唑并嘧啶之固態形式及其用途
WO2022197892A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Tango Therapeutics, Inc. Purine derivatives as anticancer agents
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
CA3214040A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 1 (usp1)
CA3235328A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Jianwei Che Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
WO2023086521A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Biogen Ma Inc. Btk inhibitors
AU2022387669A1 (en) * 2021-11-12 2024-05-16 Insilico Medicine Ip Limited Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
CA3235765A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Jianping Wu Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
WO2023148643A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 Aurigene Oncology Limited Fused bicyclic heterocyclyl compounds as usp1 inhibitors
WO2023208130A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 江苏亚虹医药科技股份有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
WO2023250084A1 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 Forma Therapeutics, Inc. Usp1 inhibitors and uses thereof
WO2024006879A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Zentaur Therapeutics Usa Inc. Usp1 inhibitors and uses thereof
WO2024022266A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heteroaryl compounds as inhibitors of usp1
WO2024022519A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 先声再明医药有限公司 杂环并嘧啶类化合物及其应用
WO2024041634A1 (zh) * 2022-08-26 2024-02-29 先声再明医药有限公司 三环类化合物及其应用
WO2024051795A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 正大天晴药业集团股份有限公司 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤酮衍生物
WO2024061213A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 正大天晴药业集团股份有限公司 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的羰基稠合杂环衍生物
WO2024078436A1 (zh) * 2022-10-09 2024-04-18 海南先声再明医药股份有限公司 杂环并嘧啶类化合物、药物组合物及其应用
WO2024086790A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Exelixis, Inc. 4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES AS USP1 INHIBITORS
CN116621846B (zh) * 2023-07-24 2023-10-17 华润医药研究院（深圳）有限公司 双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008030744A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008051494A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
US20140113904A1 (en) * 2012-10-18 2014-04-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
CZ20022353A3 (cs) 2000-01-07 2003-02-12 Universitaire Instelling Antwerpen Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a jejich použití
JP3675274B2 (ja) 2000-01-27 2005-07-27 ダイソー株式会社 ９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法
US20020040031A1 (en) 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for prevention of accumulation of amyloid beta peptide in the central nervous system
AU2001271908A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Neotherapeutics, Inc. Methods for treatment of disease-induced peripheral neuropathy and related conditions
AU2001271867A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Neotherapeutics, Inc. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
US20020040032A1 (en) 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for stimulation of synthesis of synaptophysin in the central nervous system
WO2002058736A2 (en) 2000-12-12 2002-08-01 Neotherapetics, Inc. Use of 9-substituted purine analogues and other molecules to stimulate neurogenesis
US20020156277A1 (en) 2001-04-20 2002-10-24 Fick David B. Synthesis and methods of use of purine analogues and derivatives
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US7371857B2 (en) 2002-08-08 2008-05-13 Valeant Research & Development Synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
JP2004217582A (ja) 2003-01-16 2004-08-05 Abbott Japan Co Ltd ９ｈ−プリン誘導体
MXPA06000700A (es) 2003-07-23 2006-04-11 Wyeth Corp Compuestos de sulfonildihidroimidazopiridinona como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
EP1750714A1 (en) 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
WO2005120511A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DK1848718T3 (da) 2005-02-04 2012-08-27 Millennium Pharm Inc E1 aktiveringsenzymhæmmere
US20080287469A1 (en) 2005-02-17 2008-11-20 Diacovo Thomas G Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
RU2007140903A (ru) 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
US20090023723A1 (en) 2005-09-21 2009-01-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Purinone derivatives for treating neurodegenerative diseases
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7754463B2 (en) 2006-06-20 2010-07-13 Dana-Farber Cancer Institute Inhibitors of USP1 Deubiquitinating Enzyme Complex
AU2007338601C1 (en) * 2006-09-05 2014-07-24 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
JP2010510211A (ja) 2006-11-16 2010-04-02 ファーマコペイア・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制用７−置換プリン誘導体
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2008117796A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
JP2010523695A (ja) 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
US20090182035A1 (en) 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
WO2008131501A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Katholieke Universiteit Leuven New anti-viral nucleoside analogs
GB0708258D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 Katholleke Universiteit Leuven New anti-viral nulceoside analogs
MX2009012612A (es) 2007-05-23 2009-12-07 Pharmacopeia Llc Purinonas e inhibidores 1h-imidazopiridinonas como pkc-theta.
MX2009013753A (es) 2007-06-26 2010-01-26 Sanofi Aventis Una sintesis regioselectiva catalizada por cobre de bencimidazoles y azabencimidazoles.
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
US20090118301A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Arbor Vita Corporation Compositions and Methods for Treating Cancer
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
BRPI0820162A2 (pt) 2007-11-20 2019-09-24 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método para a profilazia ou tratamento de infecção pela hiv ou para a profilaxia, tratamento ou retardo no início da aids
US8415321B2 (en) 2008-04-15 2013-04-09 Raymond F. Schinazi Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections
WO2010030500A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aza-benzimidazolone chymase inhibitors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
JP5759471B2 (ja) 2009-10-29 2015-08-05 ヴェクチュラ リミテッド Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
EP2531194B1 (en) 2010-02-03 2018-04-18 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
CA2797719C (en) 2010-04-30 2019-11-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
JP2012012332A (ja) 2010-06-30 2012-01-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規アザインドール誘導体
WO2012003576A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
DK2669270T3 (en) 2011-01-28 2018-02-26 Sato Pharma Indole-related compounds such as URAT1 inhibitors
WO2012136492A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
WO2013025628A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3466423B1 (en) 2011-10-19 2021-07-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
MX358303B (es) 2012-02-24 2018-08-14 Signal Pharm Llc Uso de 7-(6-(2-hidroxipropan-2il) piridin-3-il)-1-((1r,4r)4-metoxi ciclohexil)-3, 4-dihidropirazin-[2,3-b] pirazin-2(1h)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero aceptable farmaceuticamente del mismo, en combinación con una cantidad efectiva de erlotinib o azacitidina para preparar un composición farmacéutica en el tratamiento de cáncer de pulmón de cédula no pequeña, avanzado.
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US9338896B2 (en) 2012-07-25 2016-05-10 Enthone, Inc. Adhesion promotion in printed circuit boards
WO2014043246A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enoyl reductase inhibitors with antibacterial activity
EP2938610A2 (en) * 2012-12-28 2015-11-04 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof
JP6024979B2 (ja) 2013-02-21 2016-11-16 学校法人金沢工業大学 難燃組成物、それを用いた難燃化処理方法および難燃材料
WO2014134240A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
US9187454B2 (en) 2013-03-13 2015-11-17 Boston Biomedical, Inc. Inhibitors of kinases and cancer stem cells, and methods of preparation and use thereof
CA2901334A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyridine cdk9 kinase inhibitors
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
AU2016356694B2 (en) 2015-11-20 2021-07-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008030744A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
US20100144738A1 (en) * 2006-09-05 2010-06-10 William Bornmann Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008051494A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
CN101679432A (zh) * 2006-10-19 2010-03-24 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20140113904A1 (en) * 2012-10-18 2014-04-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
CN105050601A (zh) * 2012-10-18 2015-11-11 西格诺药品有限公司 利用tor激酶抑制剂治疗前列腺癌

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHANTHI NAGARAJAN ET AL.,: "Receptor-Ligand Interaction-Based Virtual Screening for Novel Eg5/Kinesin Spindle Protein Inhibitors", 《J.MED.CHEM.》, vol. 55, pages 2561 - 2573, XP055035054, DOI: 10.1021/jm201290v *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3377493A1 (en) 2018-09-26
IL282103B2 (en) 2023-08-01
IL259220A (en) 2018-07-31
AU2023274204A1 (en) 2023-12-21
JP6964343B2 (ja) 2021-11-10
US20170145012A1 (en) 2017-05-25
BR112018010216A2 (pt) 2018-11-21
IL282103A (en) 2021-05-31
JP2021113224A (ja) 2021-08-05
US20220281869A1 (en) 2022-09-08
CA3005353A1 (en) 2017-05-26
JP2023011899A (ja) 2023-01-24
IL282103B1 (en) 2023-04-01
MX2018005925A (es) 2019-03-28
RU2018121499A (ru) 2019-12-20
US20200079776A1 (en) 2020-03-12
RU2750151C2 (ru) 2021-06-22
WO2017087837A1 (en) 2017-05-26
US10399980B2 (en) 2019-09-03
CN108473495A (zh) 2018-08-31
AU2021257988B2 (en) 2023-12-21
EP3377493B1 (en) 2020-04-08
US11161848B2 (en) 2021-11-02
JP7273886B2 (ja) 2023-05-15
US20180339986A1 (en) 2018-11-29
JP2019504821A (ja) 2019-02-21
CN108473495B (zh) 2022-04-12
SG11201804098TA (en) 2018-06-28
IL300788A (en) 2023-04-01
AU2021257988A1 (en) 2021-12-09
EP3696181A1 (en) 2020-08-19
BR112018010216B1 (pt) 2024-02-15
KR20180095539A (ko) 2018-08-27
MX2021001186A (es) 2022-10-11
AU2016356694B2 (en) 2021-07-29
IL259220B (en) 2021-04-29
RU2018121499A3 (zh) 2020-01-21
AU2016356694A1 (en) 2018-07-05
US10189841B2 (en) 2019-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108473495B (zh) 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
JP7460593B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
US10889589B2 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US11117883B2 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
US7772246B2 (en) Pyrazole compounds as RAF inhibitors
AU2014348191A1 (en) Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors
EP2709997A1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20170107204A1 (en) Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
KR20210151833A (ko) Eed 및 prc2 조절제로서 마크로사이클릭 아졸로피리딘 유도체
KR20200099557A (ko) 암을 치료하기 위한 Trk 키나제 저해제로서의 5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
TW201524979A (zh) 嘌呤衍生物
CN113330001A (zh) 3,3-二氟烯丙基胺或其盐以及包含其的药物组合物
JP2018512408A (ja) Ｐｈｄ阻害剤としての縮合二環式ヘテロアリール誘導体
CA3185649A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
WO2021068755A1 (zh) 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
US20220396578A1 (en) Quinoxaline derivatives
US20230348439A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
TW202317567A (zh) 經取代的１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］喹啉、製備方法及其用途
KR20210100612A (ko) 시클로알칸-1,3-디아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination