BR112018010216B1 - Purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos - Google Patents

Purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos Download PDF

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Abstract

purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1. a presente invenção refere-se a inibidores da usp1 úteis no tratamento de cânceres, e outras doenças e distúrbios associados à usp1, com a fórmula (i), onde r1, r2, r3, r3', r4, r5, x1, x2, x3, x4, e n são descritos neste documento.

Description

Pedidos relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do pedido provisório US N° 62/258,162, depositado em 20 de dezembro de 2015, cujo conteúdo completo é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
Campo de Divulgação
[002] A presente invenção é dirigida a inibidores da protease 1 específica da ubiquitina (USP1) úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados com enzimas USP1. Especificamente, o pedido refere-se a compostos e composições dos mesmos, que inibem a USP1, modos de tratamento de doenças ou distúrbios associados a USP1 e modos de síntese destes compostos.
Antecedentes do Pedido
[003] A ubiquitinação é um processo reversível que envolve uma família de enzimas desubiquitinantes (DUBs) que regulam uma variedade de processos celulares ao desconjugar a ubiquitina do substrato. Os DUBs são codificados por aproximadamente 100 genes humanos e são classificados em seis famílias, sendo a maior família as proteases específicas da ubiquitina (USP) que possui mais de 50 membros. As DUBs e suas proteínas substrato são frequentemente desreguladas em cânceres, apoiando a hipótese de que direcionar membros da família DUB específicos pode resultar em atividade antitumoral através do aumento da ubiquitinação e subsequente degradação de substratos oncogênicos e da atividade de outras proteínas chave envolvidas no crescimento, sobrevivência e diferenciação tumoral e manutenção do microambiente tumoral. (Hussain, S.,et. al., "DUBs and cancer: The role of deubiquitinating enzymes as oncogenes, non-oncogenes and tumor suppressors." Cell Cycle 8, 1688-1697 (2009))
[004] A USP1 é uma isopeptidase cisteína da subfamília USP de DUBs. (Nijman, S. M. B., et al. "The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the fanconi anemia pathway. Mol. Cell 17, 331-339 (2005)) A USP1 humana completa é composta por 785 aminoácidos, incluindo uma tríade catalítica composta por Cys90, His593 e Asp751. (Villamil, M. A., et al., "Serine phosphorylation is critical for the activation of ubiquitin-specific protease 1 and its interaction with WD40-repeat protein UAF1." Biochem. 51, 9112-9113 (2012)) A USP1 é relativamente inativa por si só e a atividade enzimática completa é alcançada somente quando ligada a um complexo heterodimérico com a UAF1, um cofator que também se liga e regula a atividade da USP12 e da USP46. (Cohn, M. A., et al., "A UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway." Mol. Cell 28, 786-797 (2007))
[005] A USP1 desubiquitina uma variedade de alvos celulares envolvidos em diferentes processos relacionados ao câncer. Por exemplo, a USP1 desubiquitina o PCNA (antígeno nuclear de proliferação celular), uma proteína chave na síntese de translesões (TLS) e FANCD2 (grupo de complementação do grupo de anemia Fanconi D2, uma proteína chave na via da anemia de Fanconi (FA). (Nijman, S. M. B. et al. "The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the fanconi anemia pathway". Mol. Cell 17, 331-339 (2005); Huang, T. T. et al., "Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage." Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)). Essas vias de resposta ao dano ao DNA (DDR) são essenciais para o reparo de danos no DNA induzidos por agentes de reticulação de DNA, como cisplatina, mitomicina C, diepoxibutano, radiação ionizante e radiação ultravioleta.
[006] Estudos in vivo em fibroblastos embrionários de camundongo (MEFs) de camundongos deficientes em USP1 mostram níveis aumentados de Ub-PCNA e Ub-FANCD2 em cromatina, demonstram prejuízo na montagem de focos de FANCD2 e são defeituosos no reparo de recombinação homóloga. Ruptura do USP1 das células de galinha (DT40) mostrou resultar em hipersensibilidade ao reticulador de DNA. (Oestergaard, V. H. et al. Deubiquitination of FANCD2 Is Required for DNA Crosslink Repair. Mol. Cell 28, 798-809 (2007)) Além disso, a depleção de USP1 em linhas celulares humanas por siRNA resulta em níveis elevados de Ub-PCNA com aumento do recrutamento de DNA polimerases especializadas para a síntese de translesões. (Cohn, M. A. et al., "A UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia Pathway." Mol. Cell 28, 786-797 (2007); Huang, T. T. et al., "Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage." Nat. Cell Biol. 8, 339-347 (2006)).
[007] Além de regular a dinâmica proteica nas vias DDR, a USP1 promove a manutenção de células-tronco tumorais e a radiorresistência no glioblastoma através da estabilização de ID1 e CHEK1 e desempenha um papel na regulação da proliferação e diferenciação através da desubiquitinação e estabilização de inibidores da ligação ao DNA (IDs) que antagonizam os fatores de transcrição hélice-alça-hélice (bHLH). (Lee, J.-K. et al., "USP1 targeting impedes GBM growth by inhibiting stem cell maintenance and radioresistance." Neuro. Oncol. 1-11 (2015). doi: 10,1093/neuonc/nov091) knockdown de shRNA de USP1 em células U2OS induz a paragem do ciclo celular através de proteínas ID e knockdown de shRNA de USP1 em 143B xenoenxertos de osteossarcoma humano inibe o resultado do crescimento do tumor. (Williams, S. A. et al., "USP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell program in osteosarcoma." Cell 146, 918-930 (2011))
[008] A inibição de USP1 com inibidores de pequenas moléculas, portanto, tem o potencial de ser um tratamento para cânceres e outros distúrbios. Por este motivo, continua a haver uma necessidade considerável de potentes inibidores de moléculas pequenas de USP1.
Sumário Do Pedido
[009] Um primeiro aspecto do pedido refere-se a compostos de Fórmula (I): e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é CR6 ou N; X2 é CR7 ou N; X3 é CR8 ou N; X4 é CR9 ou N; R1 é H, -CD3, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OR20, -C(O)R20, - CO2R20, -NR18R19, -NR20C(O)R21, -C(O)NR20R21, -NR20C(O)NR21R22, - NR20S(O)rR21, -S(O)rNR20R21, -NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, - P(O)R20R21, oxo, e -Si((C1-C4) alquil)3; R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquil são substituídos por um ou mais R10; R3 é H, D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, halogênio, - C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN; R3 ' é H, D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, halogênio, -C (O) OH, -C (O) NH2ou CN; ou R3 e R3', juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel (C3-C7) cicloalquil; R3 e R3' , juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil; R4 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C3-C8) cicloalquila, - O-(C0-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, -O-(C0-C2)- alquileno-heterocicloalquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C (O) (C1-C4) alquila, -C (O) O (C1-C4) alquila, -NR20C (O) O (C1-C4) alquila, -Si (CH3)3, -SF5, -S(O)p(C1-C4)alquila, -S(O)p(NH)(C1-C4) alquila,-NH(C1- C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)2, -NH-(C0-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, ou -NH-(C0-C2)-alquileno-heterocicloalquila, em que o alquila, alquenila, alquinila, e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, -OH, -S(O)r(C1-C4) alquila, - S(O)r(NH)(C1-C4) alquila, -SF5, -Si(CH3)3, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, - N((C1-C4)alquil)2, -C(O) NH2, -C(O) NH(C1-C4)alquil e -C(O) N((C1- C4)alquil)2; e o cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil e halogênio; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C6-C14)anel arila opcionalmente substituído por um ou mais17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R17; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R17; R5 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) haloalcoxi, halogênio, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C1-C4) alquila, -C(O)NR13R14, -OH, -NH2, CN, -NH (C1C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2 ou -NR13C (O) R14; ou R1 e R5, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil; cada R6, R7, R8 e R9 é independentemente, em cada ocorrência, H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, anel (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6) alcoxi; cada R10 é independentemente, em cada ocorrência, D, - CD3, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alcinil, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -C (O) R14, -C (O) OR13, -NR13R14, -NR13C (O) R14- NR13C (O) NR13R14, -C (O) NR13R14, S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14, -CN, -(Co-C2)-alquileno-(C6-Ci4) arila, -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, - (Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno- heterocicloalquila, -O-(C0-C2)-alquileno-arila, -O-(C0-C2)-alquileno- heteroarila, -O-(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, ou -O-(Co-C2)- alquileno-heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais R11 e o alquila, alquenila, alquinila, e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais R12; ou dois R10 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um (C6-C14) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R11; ou dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C3-C8)anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11; ou dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espirocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11; ou dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11; cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, D, - CD3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, halogênio, CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila,-N ((C1-C4) alquil)2, -C (O) O (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -NHC (O) (C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil) C (O) (C1-C4) alquila, (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C(O)OH, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -OH, -NH2, -CN, -NH (C1-C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C8) anel cicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C6-C14) anel arila; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila; ou dois R11, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um C=O; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência (C1-C6) alcoxi, -NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16, ou -C(O)NH(C3-C8) cicloalquil; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R14 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno- heterocicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C6-Ci4) arila, ou -(C0-C2)- alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, - C(O)NH2, -C (O)NH(C1-C4)alquila, -C(O)N((C1-C4)alquil)2, -NH(C1- C4)alquil e -N((C1-C4)alquil)2; ou R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R23; cada R15 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4)alquil; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, ou -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, e halogênio; cada R17 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2, ou CN; cada R18 e R19 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; ou R18 e R19, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; cada R20, R21 e R22 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquila, ou (C6-C14) arila; cada R23 é independentemente selecionado dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -C(O)(C1-C4) alquila, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C3-C8) cicloalquila, - C(O)heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alcoxi e -OH; ou dois R23 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espiroheterocicloalquil; e cada m, n, p, q e r é independentemente 0, 1, ou 2.
[0010] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com a inibição da protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de protease 1 específica de ubiquitina (USP1) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.
[0011] Outro aspecto do pedido dirigido a um método de inibição da protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método envolve a administração a um paciente com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0012] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção do câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento de câncer uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo de um tratamento de câncer uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a danos no DNA. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados a danos no DNA uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.
[0015] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada pela protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Outro aspecto do pedido é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.
[0017] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no método de tratamento ou prevenção de uma doença associada à inibição de USP1.
[0018] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método para tratar ou prevenir câncer.
[0019] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com danos no DNA.
[0020] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada por específico de ubiquitina protease 1 (USP1).
[0021] Noutro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com inibição de USP1.
[0022] Outro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de câncer.
[0023] Noutro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com danos ao DNA.
[0024] Outro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada por específico de ubiquitina protease 1 (USP1).
[0025] O presente pedido fornece ainda métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com modulação de protease 1 específica de ubiquitina (USP1) incluindo, mas não limitado a, câncer compreendendo, administrar a um paciente sofrendo de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] O presente pedido fornece inibidores da USP1 que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças tais como câncer e outras doenças associadas à modulação da protease 1 específica de ubiquitina (USP1).
[0027] O presente pedido fornece ainda compostos e composições com uma eficácia melhorada e um perfil de segurança em relação aos inibidores de USP1 conhecidos. A presente divulgação também fornece agentes com novos mecanismos de ação em relação à enzimas USP1 no tratamento de diversos tipos de doenças incluindo câncer. Por fim, o presente pedido fornece à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados às enzimas USP1.
Descrição Detalhada do Pedido
[0028] O presente pedido refere-se a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de USP1. O pedido apresenta métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a USP1 desempenha um papel administrando a um paciente que necessite da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os métodos do presente pedido podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de USP1 por inibição da atividade de enzimas de USP1. A inibição da USP1 fornece uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças incluindo, mas não se limitando a, câncer.
[0029] Num primeiro aspecto do pedido, os compostos de Fórmula (I) são descritos: e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2, R3, R3 ', R4, R5, X1, X2, X3, X4, e n são como descritos acima.
[0030] Os detalhes do pedido estão estabelecidos na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste do presente pedido, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens do pedido estarão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica à qual este pedido pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
Definições
[0031] Os artigos "um" e "uma" usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0032] O termo "e/ou" é usado nesta divulgação para significar "e" ou "ou", salvo indicação em contrário.
[0033] O termo "opcionalmente substituído" é entendido de maneira a significar que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não necessariamente precisa) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (i.e., um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxil ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo "opcionalmente substituído" significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Os substituintes adequados utilizados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, - O- (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, C1-C6alcoxi, (C1-C6) haloalquila, C1C6 haloalcoxi, -O- (C2-C6) alquenila, -O- (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -OH, -OP (O) (OH)2, -OC (O) (C1-C6) alquila, -C (O) (C1-C6) alquila, -OC (O) O (C1-C6) alquila, -NH2, -NH ((C1-C6) alquil), -N ((C1-C6) alquil)2, -NHC (O) (C1-C6) alquila, -C (O) NH (C1-C6) alquila, -S (O)2(C1-C6) alquila, -S (O) NH (C1-C6) alquil e S (O) N ((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", tal como utilizado neste documento, também refere-se a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0034] Tal como utilizado neste documento, o termo "substituído" significa que o grupo ou a unidade especificada tem um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem ligar-se ao grupo ou fração especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um arila substituído com um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se liga a um átomo do arila com uma ligação ou por fusão com o arila e partilhando dois ou mais átomos comuns.
[0035] Tal como utilizado este documento, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem substituintes.
[0036] A menos que especificamente definido em contrário, o termo "arila" se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contêm dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Substituintes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a -H, -halogênio, -O- (C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, -O- (C2-C6) alquenila, -O- (C2- C6alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -OH, -OP (O) (OH)2, - OC (O) (C1-C6) alquila, -C (O) (C1-C6) alquila, -OC (O) O (C1-C6) alquila, NH2, NH ((C1-C6) alquil), N ((C1-C6) alquil)2, -S(O)2- (C1-C6)alquila, -S(O)NH(C1-C6) alquil e S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos arila definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil e semelhantes.
[0037] A menos que especificamente definido em contrário, o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, os átomos do anel restante sendo C. Conforme definido neste documento, heteroarila também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais dos substituintes descritos neste documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil,indazolil, pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[3,2-c]piridinil, pirazol[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, di-hidrobenzotiofenil, di- hidrobenzofuranil, benzofurano, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanil, quinolinil, isoquinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]isoquinolinil, pirido[4,3- b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, tetrazol[1,5- a]piridinil,[1,2,4]triazol[4,3-a]piridinil, isoindolil, pirrol[2,3-b]piridinil, pirrol[3,4-b]piridinil, pirrol[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirrol[1,2-a]pirimidinil, 3,4-di-hidro-2H- 1À2-pirrol[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2- c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinil, benzooxazolil, benzoisoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridina,[1,2,4]triazol[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2-a]pirimidinil,[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazol[1,5-b][1,2]oxazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]piridinil, tiazol[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e derivados dos mesmos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos arila definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos heteroarila incluem indolinil, indolinonil, di-hidrobenzotiofenil, di-hidrobenzofurano, cromanil, tiocanromanil, tetrahidroquinolinil, di-hidrobenzotiazina, 3,4- di-hidro-1H-isoquinolinil, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinil, indolil e di- hidrobenzoxanil.
[0038] Halogênio ou "halo" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0039] Alquil se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquil (C1-C6) incluem, mas não se limitam a, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil e isohexil.
[0040] "Alcoxi" se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono que contém um terminal "O" na cadeia, ou seja, -O(alquil). Exemplos de grupos alcoxi incluem, sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi ou grupos pentoxi.
[0041] "Alquenila" se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenil, propenil, n-butenil, iso-butenil, pentenil ou hexenil. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído. O alquenila, tal como definido neste documento, pode ser linear ou ramificado.
[0042] "Alquinila" se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinil, propargil, n-butinil, iso- butinil, pentinil ou hexinil. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0043] O termo "alquileno" ou "alquilenil" refere-se a um radical alquil divalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes acima mencionados pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir da alquila. Como definido neste documento, o alquileno também pode ser um C1-C6 alquileno. Um alquileno pode ser mais um C1-C4 alquileno. Grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, - CH (CH3) -, -C (CH3)2-, - CH2CH2-, -CH2CH (CH3)-, -CH2C (CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e semelhantes.
[0044] O termo "aminoalquil", tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alquila, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais aminos. Exemplos de grupos aminoalquil incluem, mas não estão limitados a, aminometil, diaminometil, aminoetil, 1,2-aminoetil, etc.
[0045] "Cicloalquil" significa anéis de carbono saturado monocíclico ou policíclico (por exemploanéis fundidos, ligados por pontes ou espiro) contendo 3-18 átomos de carbono (por exemploC3- C10). Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil ou biciclo[2.2.2]octenil.
[0046] "Heterociclil" ou "heterocicloalquil" significa anéis monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, anéis fundidos, em ponte ou espiro) contendo carbono e heteroátomos retirados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há elétrons π deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono do anel ou heteroátomos. O heterocicloalquil pode ser um anel de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros. A estrutura do anel de heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a oxetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, S-óxido de tiomorfolinil, S-dióxido de tiomorfolinil, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil e homotropanil. Em conformidade com o presente pedido, heterociclil de 3 a 10 membros se refere a estruturais de anéis não aromáticos saturados ou parcialmente saturados contendo entre 3 e 10 átomos nos quais existe pelo menos um hetereoátomo selecionado a partir do grupo N, O ou S.
[0047] O termo "hidroxialquil" significa um grupo alquil como definido acima, em que o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem HO-CH2-, HO- CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[0048] O termo "haloalquil", tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alquila, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triclorometil etc.
[0049] O termo "haloalcoxi", tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alcoxi, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
[0050] O termo "ciano", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte possuindo um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, C^N.
[0051] O termo "amina" tal como utilizado neste documento refere- se a aminas de (R-NH2, R #= H) primária, (R2-NH, R2 #= H) secundária e (R3-N, R * H) terciária. Uma amina substituída pretende significar uma amina em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[0052] O termo "amino", tal como utilizado neste documento, significa um substituinte com pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH2, -NH(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou dialquilamino, amida, carbamida, ureia e sulfamida são incluídos no termo "amino".
[0053] O termo "dialquilamino" como utilizado neste documento refere-se a um grupo amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos por grupos alquila, como definido neste documento acima, ou seja, -N(alquil)2. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos ou diferentes grupos alquila. Exemplo de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a dimetilamino (ou seja, - N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0054] O termo "oxo", tal como utilizado neste documento, refere- se a um grupo "= O".
[0055] "Espirocicloalquil" ou "espirociclil" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis ligados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos em outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). A (C3-C12) espirocicloalquil é um espirociclo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.
[0056] O termo "espiroheterocicloalquil" ou "espiroheterociclil" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanil, morfolinil ou piperadinil).
[0057] O termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes, para o propósito do pedido, podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições com quantidades estequiométricas de água, bem como composições com quantidades variáveis de água.
[0058] O termo "isômero" se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.
[0059] A divulgação também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solúveis e insolúveis em água, tais como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzenessulfonato, benzonato,bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, hidrocloreto,hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N- metilglucamina, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p- toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.
[0060] Um "paciente" ou "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.
[0061] Uma "quantidade eficaz" quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[0062] O termo "carreador", conforme usado nesta divulgação, engloba carreador, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um sujeito.
[0063] O termo "tratar", no que diz respeito a um sujeito, se refere a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.
[0064] O termo "distúrbio" é usado nesta divulgação para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou distúrbio, a menos que indicado em contrário.
[0065] O termo "administrar", "administrando" ou "administração" conforme usados nesta divulgação se referem a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição em um sujeito ou administrar um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do sujeito.
[0066] O termo "pró-fármaco", conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.
[0067] O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a, os seguintes cânceres: carcinoma adrenocortical, linfoma relacionadas com a AIDS, malignidades relacionadas com a AIDS, câncer anal, astrocitoma cerebelar, extra-hepática biliar câncer, câncer de bexiga, osteossarcoma/histiocitoma fibrosa maligna, glioma do tronco cerebral, ependimoma, percurso visual e hipotalâmicas gliomas, câncer de mama, adenomas/carcinoides brônquicos, tumores carcinoides, tumores carcinoides gastro-intestinal, carcinoma de carcinoma adrenocortical, ilhéu, linfoma primário de SNC, astrocitoma cerebelar, câncer cervical, a leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, sarcoma de células claras de bainhas tendinosas, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma de célula t cutâneo, endometrial câncer, câncer de esôfago, ependimoma, sarcoma de Ewing/família de tumores, células germinativas tumorais extracranianas, tumores de células germinativas extragonadais, câncer biliar extra-hepático, cânceres do olho, incluindo melanoma intra-ocular, e retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor ovariano de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, câncer de hipofaringe, glioma via hipotálamo e visual, melanoma intraocular, Kaposi sarcoma de câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, câncer de fígado, câncer de pulmão não-pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, linfoma não-Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, carcinoma de células de merkel, melanoma intraocular, câncer metastático de células escamosas de pescoço com tumor primário oculto, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, neoplasia de células de mieloma múltiplo/plasma, micose fungoide, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, desordens mieloproliferativas, câncer de seio cavidade e seios nasal, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer bucal, câncer de lábio e cavidade bucal, câncer orofaríngeo, osteossarcoma/histiocitoma fibrosa maligna do osso, câncer de ovário, tumor potencial maligno baixo ovário, câncer pancreático, cavidade paranasal e câncer da cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer peniano, feocromocitoma, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer de reto, câncer de células renais (rim), câncer de células transicionais (por exemplo, pelve renal e ureter), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, histiocitoma fibroso maligna do osso, sarcoma de tecidos moles, síndrome de sezary, câncer de pele, câncer de intestino, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais e pineais, linfoma de células t cutâneo, câncer testicular, timoma maligno, câncer de tireoide, tumor trofoblástico gestacional, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva e tumor de Wilms. Numa modalidade preferida, o câncer é um câncer do pulmão de células não pequenas.
[0068] Em qualquer uma das modalidades do pedido, o cancer pode ser qualquer câncer em qualquer órgão, por exemplo, um câncer selecionado do grupo consistindo de glioma, carcinoma da tiroide, carcinoma da mama, carcinoma das células pequenas do pulmão, carcinoma de células não pequenas, carcinoma gástrico, carcinoma do cólon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma do duto biliar, carcinoma do SNC, carcinoma do ovário, carcinoma do endométrio, carcinoma da próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma e melanoma, e combinações dos mesmos.
[0069] O presente pedido refere-se a compostos ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, capazes de inibir USP1, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma enzima de USP1. O pedido refere-se ainda a compostos, ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para inibir USP1.
[0070] Numa modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0071] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0072] Numa modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ic) ou (Id):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0073] Noutra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig) ou Fórmula (Ih):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0074] Noutra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ix), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) ou Fórmula (Iz):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0075] Numa outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Im) ou Fórmula (Io):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que R3 é (C1-C6) alquila,(C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6aminoalquila,heterocicloalquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN.
[0076] Noutra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), ou Fórmula (Iu):e sais, hidratos, solvatos, isótopos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que R3 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6aminoalquila,heterocicloalquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN.
[0077] Em algumas modalidades das Fórmulas acima: R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alquenila, alquinila, e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -NR18R19, -NR2oC(O)R2i, - C(O)NR20R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)rR21, -S(O)rNR20R21, - NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, -P(O)R2oR21, e -Si((C1-C4) alquil)3; R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquil são substituídos por um ou mais R10; R3 é H, D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, halogênio, - C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN; R3' é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN; ou R3 e R3', juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem formar um anel (C3-C7) cicloalquil; R3 e R3' , juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; R4 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C3-C8) cicloalquila, - O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, - C (O) (C1-C4) alquila, -NH (C1-C4) alquila, ou -N ((C1-C4) alquil)2, em que o alquila, alquenila, alquinila e alcoxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, -OH, -NH2, -NH (C1-C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados podem formar um (C6-C14) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R17; ou R4 e X4 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R17; R5 é H, (C1-C4) alquila, (C2-C4) alquenila, (C2-C4) alquinila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) hidroxialquila, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila, -OH, -NH2, CN, -NH (C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2 ou -NR13C (O) R14; cada R6, R7, R8e R9 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6) alcoxi; cada R10 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, - C(O)R14, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR13C(O)R14,- NR13C(O)NR13R14, - C(O)NRi3Ri4, S(O)pRi4, -NRi3S(O)pRi4, -S(0)pNRisRi4, -CN, -(C0-C2)- alquileno-(C6-Ci4) arila, -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, -(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-heterocicloalquila, -O- (C0-C2)-alquileno-arila, -O-(C0-C2)-alquileno-heteroarila, -O-(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, ou -O-(C0-C2)-alquileno- heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais Rii e o alquila, alquenila, alquinila, e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais Ri2; ou dois Ri0 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel (C6-Ci4) arila opcionalmente substituído por um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel (C3-C8) cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espirocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11; ou dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11; cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, halogênio, CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2, -C (O) O (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -NHC (O) (C1-C4) alquila, -N ((C1C4) alquil) C (O) (C1-C4) alquila, (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C(O)OH, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -OH, -NH2, -CN, -NH (C1-C4) alquil e - N ((C1-C4) alquil)2; ou dois R11 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel (C5-C8) cicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel (C6-C14) arila; ou dois R11 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel heteroarila; ou dois R11, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um C=O; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência (C1-C6) alcoxi, -NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16, ou -C(O)NH(C3-C8) cicloalquil; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R14 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno- heterocicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C6-Ci4) arila, ou -(C0-C2)- alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, - C(O)NH2, -C(O)NH (C1-C4) alquila, -C(O)N ((C1-C4) alquil)2, -NH (C1C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2; ou R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R23; cada R15 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4)alquil; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, ou - (C0-C2) -alquileno-heteroarila, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1- C4) haloalcoxi, e halogênio; cada R17 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2, ou CN; cada R18 e R19 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; ou R18 e R19, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; cada R20, R21 e R22 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; ou (C6-C14) arila; cada R23 é independentemente selecionado dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -C(O)(C1-C4) alquila, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C3-C8) cicloalquila, - C(O)heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alcoxi e -OH; ou dois R23 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espiroheterocicloalquil; e cada m, n, p, q e r é independentemente 0, 1, ou 2.
[0078] Em algumas modalidades das Fórmulas acima: R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alquenila, alquinila, e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -NR18R19, -NR20C(O)R21, - C(O)NR20R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)rR21, -S(O)rNR20R21, - NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, -P(O)R20R21, e -Si((C1-C4) alquil)3 R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquil são substituídos por um ou mais R10; R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN; R3' é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN; ou R3 e R3', juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel (C3-C7) cicloalquil; R3 e R3' , juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil; R4 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C(O)(CI-C4) alquila, -NH (C1-C4) alquila, ou -N ((C1-C4) alquil)2, em que o alquila, alquenila, alquinila e alcoxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcoxi, (C3C8) cicloalquila, -OH, -NH2, -NH (Ci-C4) alquil e -N ((Ci-C4) alquil)2; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C6-Ci4)anel arila opcionalmente substituído por um ou mais Ri7; ou R4 e X4em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Ri7; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou maisi7; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri7; R5 é H; cada R6, R7, R8e R9 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C6) alcoxi; cada R10 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, - C(O)R14, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR13C(O)R14,- NR13C(O)NR13R14, - C(O)NRi3Ri4, S(O)pRi4, -NRi3S(O)pRi4, -S(0)pNRisRi4, -CN, -(C0-C2)- alquileno-(C6-Ci4) arila, -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, -(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-heterocicloalquila, -O- (C0-C2)-alquileno-arila, -O-(C0-C2)-alquileno-heteroarila, -O-(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, ou -O-(C0-C2)-alquileno- heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais Rii e o alquila, alquenila, alquinila, e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais Ri2; ou dois Ri0 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um (C6-Ci4) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espirocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11; cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, halogênio, CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2, -C (O) O (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -NHC (O) (C1-C4) alquila, -N ((C1C4) alquil) C (O) (C1-C4) alquila, (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C(O)OH, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -OH, -NH2, -CN, -NH (C1-C4) alquil e - N ((C1-C4) alquil)2; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C8) anel cicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C6-C14) anel arila; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila; ou dois R11, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um C=O; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência (C1-C6) alcoxi, -NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16, ou -C(O)NH(C3-C8) cicloalquil; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R14 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-heterocicloalquila, -(C0-C2)-alquileno- (C6-C14) arila, ou -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C(O)NH2, -C(O)NH (C1-C4) alquila, -C(O)N ((C1-C4) alquil)2, -NH (C1-C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2; ou R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R23; cada R15 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4)alquil; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, ou - (C0-C2) -alquileno-heteroarila, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, e halogênio; cada R17 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2, ou CN; cada R18 e R19 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; ou R18 e R19, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; cada R20, R21e R22 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R23 é independentemente selecionado dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -C(O)(C1-C4) alquila, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C3-C8) cicloalquila, - C(O)heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alcoxi e -OH; ou dois R23 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espiroheterocicloalquil; e cada m, n, p, q e r é independentemente 0, 1, ou 2.
[0079] Em algumas modalidades das Fórmulas acima: R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alquenila, alquinila, e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -NR18R19, -NR20C(O)R21, - C(O)NR20R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)rR21, -S(O)rNR20R21, - NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, -P(O)R20R21, e -Si((C1-C4) alquil)3 R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquil são substituídos por um ou mais R10; R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN; R3' é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) hidroxialquila, (C1-C6) aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN; ou R3 e R3' , juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel (C3-C7) cicloalquil; R3 e R3' , juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil; R4 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C(O)(CI-C4) alquila, -NH (C1-C4) alquila, ou -N ((C1-C4) alquil)2, em que o alquila, alquenila, alquinila e alcoxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcoxi, (C3C8) cicloalquila, -OH, -NH2, -NH (Ci-C4) alquil e -N ((Ci-C4) alquil)2; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C6-Ci4)anel arila opcionalmente substituído por um ou mais Ri7; ou R4 e X4em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Ri7; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri7; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Ri7; R5 é H; cada R6, R7, R8e R9 é independentemente, em cada ocorrência, H, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (Ci- C6) alcoxi, (Ci-C6) haloalquila, (Ci-C6) haloalcoxi, (Ci-C6) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais (Ci-C6) alcoxi; cada Ri0 é independentemente, em cada ocorrência, (Ci- C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) haloalquila, (Ci-C6) haloalcoxi, (Ci-C6) hidroxialquila, halogênio, - C(O)Ri4, -C(O)ORi3, -NRi3Ri4, -NRi3C(O)Ri4,- NRi3C(O)NRi3Ri4, - C(O)NRi3Ri4, S(O)pRi4, -NRi3S(O)pRi4, -S(0)pNRisRi4, -CN, -(C0-C2)- alquileno-(C6-Ci4) arila, -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, -(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-heterocicloalquila, -O- (C0-C2)-alquileno-arila, -O-(C0-C2)-alquileno-heteroarila, -O-(C0-C2)- alquileno-(C3-C8) cicloalquila, ou -O-(C0-C2)-alquileno- heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais Rii e o alquila, alquenila, alquinila, e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais Ri2; ou dois Ri0 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um (C6-Ci4) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais Rii; ou dois Ri0 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espirocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rii; ou dois Ri0 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais Rii; cada Rii é independentemente, em cada ocorrência, (Ci- C6) alquila, (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) haloalquila, (Ci-C6) haloalcoxi, halogênio, CN, -OH, -NH2, -NH(Ci-C4) alquila, -N ((Ci-C4) alquil)2, -C (O) O (Ci-C4) alquila, -S (O)q(Ci-C4) alquila, -C (O) NH2, -C (O) NH (Ci- C4) alquila, -C (O) N ((Ci-C4) alquil)2, -NHC (O) (Ci-C4) alquila, -N ((Ci- C4) alquil) C (O) (Ci-C4) alquila, (C6-Ci4) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C(O)OH, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -OH, -NH2, -CN, -NH (C1-C4) alquil e - N ((C1-C4) alquil)2; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C8) anel cicloalquil; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C6-C14) anel arila; ou dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila; ou dois R11, juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um C=O; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência (C1-C6) alcoxi, -NR15R16, NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16, ou -C(O)NH(C3-C8) cicloalquil; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R14 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno- heterocicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C6-Ci4) arila, ou -(C0-C2)- alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1- C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, - C(O)NH2, -C(O)NH (C1-C4) alquila, -C(O)N ((C1-C4) alquil)2, -NH (C1C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2; ou R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R23; cada R15 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4)alquil; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, ou - (C0-C2) -alquileno-heteroarila, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, e halogênio; cada R17 é independentemente, em cada ocorrência, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2, ou CN; cada R18 e R19 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; ou R18 e R19, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil; cada R20, R21e R22 é independentemente, em cada ocorrência, H ou (C1-C4) alquil; cada R23 é independentemente selecionado dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -C(O)(C1-C4) alquila, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C3-C8) cicloalquila, - C(O)heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre (C1-C4) alcoxi e -OH; ou dois R23 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel espiroheterocicloalquil; e cada m, p, q e r é independentemente 0, 1, ou 2.
[0080] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é CR9. Em outras modalidades, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é N. Em outras modalidades, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N e X4 é CR9. Em outras modalidades, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, e X4 é CR9. Em outras modalidades, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é CR9.
[0081] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R2oe -NR18R19. Em outra modalidade, R1 é H, metil, -CH2CH2OH, -CH2CH2NH2, - CH(CH3) C(O)OH, ou piperidinil opcionalmente substituído por -C (O) R20. Noutra modalidade, R1 é H ou metil.
[0082] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é (C1-C3) alquila, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) hidroxialquila, (C1-C3aminoalquila, heterocicloalquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN. Em ainda outra modalidade, R3 é H, (C1-C2) alquila, (C1-C2) hidroxialquila, -C(O)OH, - C(O)NH2ou CN. Em outra modalidade, R3 é H ou (C1) alquila.
[0083] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3'é H, (C1C3) alquila, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) hidroxialquila, (C1-C3) aminoalquila, heterocicloalquila, halogênio, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN. Em outra modalidade, R3 é H, (C1-C2) alquila, (C1-C2) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2ou CN. Em ainda outra modalidade, R3' é H ou metil.
[0084] Em outra modalidade, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquila. Em outra modalidade, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C4) anel de cicloalquila.
[0085] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C3-C6) cicloalquila, halogênio, -NH2, -C (O) (C1-C4) alquila, -O- (C0-C2) - alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -NH (C1-C4) alquila, ou -N((C1-C4) alquil)2, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, - OH, -NH2, -NH (C1-C4) alquil e -N((C1-C4) alquil)2. Em outra modalidade, R4 é (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C3-C6) cicloalquila, halogênio, -NH2, ou -C (O) (C1C4) alquila, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes (C1-C4) alcoxi. Em outras modalidades, R4 é heterocicloalquila. Em outra modalidade, R4 é pirrolidinil, piperazinil ou piperidinil.
[0086] Em outra modalidade, R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C6-C14) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R17. Em ainda outra modalidade, R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R17. Em outra modalidade, R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R17. Em ainda outra modalidade, R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R17.
[0087] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H, (C1-C4) alquila, (C2-C4) alquenila, (C2-C4) alquinila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) hidroxialquila, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -OH, -NH2, CN, -NH (C1C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2 ou -NR13C (O) R14. Noutra modalidade, R5 é H.
[0088] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R6 é H, (C1 C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1C6) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três (C1-C6) alcoxi. Noutra modalidade, R6 é H, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C1-C4) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três (C1-C6) alcoxi. Noutra modalidade, R6 is H, (C1-C4) alquila, ou halogênio.
[0089] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R7 é H, (C1 C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) halogenoalcoxi, ou halogênio, em que o alquil opcionalmente substituído por um a três (C1-C6) alcoxi. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquil ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R7 é H, (C1-C4) haloalquil ou halogênio.
[0090] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R8 é H, (C1C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C1C4) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três (C1-C6) alcoxi. Noutra modalidade, R8 é H, (C1-C4) alcoxi ou halogênio.
[0091] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é H, (C1 C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C1C4) hidroxialquila, ou halogênio, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três (C1-C4) alcoxi. Noutra modalidade, R9 é H, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi ou halogênio.
[0092] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é (C1 C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -C (O) R14, -C (O) OR13, -NR13R14, - NR13C(O)R14- NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, -S(O)pNR13R14ou CN, em que o alquila, alquenila, alquinila e alcoxi são opcionalmente substituídos com um a três R12. Em outra modalidade, R10 é -C (O) R14, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR13C (O) R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)pR14, -NR13S(O)pR14, - S(O)pNR13R14ou CN. Em outra modalidade, R10 é - (C0-C2) -alquileno- (C6-Ci4) arila, -(Co-C2)-alquileno-heteroarila, -(Co-C2)-alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-heterocicloalquila, -O-(Co-C2)-alquileno-arila, -O-(Co-C2)-alquileno-heteroarila, -O-(Co-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquil ou -O-(Co-C2)-alquileno-heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três R11.
[0093] Em outra modalidade, dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C6-C14) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C3-C8) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, dois R10 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em outra modalidade, dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espirocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em ainda outra modalidade, dois R10 no mesmo átomo ao qual eles estão ligados formam um anel espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0094] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é (C1C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) halogenoalcoxi, halogênio, CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2, -C (O) O (C1-C4) alquila, -S (O)q(C1-C4) alquila, -C (O) NH2, -C(O)NH(C1- C4) alquila, -C(O)N((C1-C4) alquil)2, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)C(O)(C1-C4) alquila, (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C (O) OH, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C1-C4) alquila, -S(O)q(C1-C4) alquila, -C(O)NH(C1-C4) alquila, -C(O)N((C1-C4) alquil)2, -OH, -NH2, CN, -NH (C1-C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2. Noutra modalidade, R11 é (C1-C6)alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) halogenoalcoxi, ou halogênio, em que o alquil e alcoxi, são opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C1-C4) alquila, - S(O)q(C1-C4) alquila, -C(O)NH(C1-C4) alquila, -C(O)N((C1-C4) alquil)2, - OH, -NH2, CN, -NH (C1-C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2. Em outra modalidade, R11 é CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)2, -C(O)O(C1-C4) alquila, -S(O)q(C1-C4) alquila, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4) alquila, -C(O)N((C1-C4) alquil)2, -NHC(O)(C1-C4) alquila, ou -N((C1-C4) alquil)C(O)(C1-C4) alquila. Em outra modalidade, R11 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C1C6) haloalquila, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C(O)(C1-C4) alquila, - S(O)q(C1-C4) alquila, -C(O)NH(C1-C4) alquila, -C(O)N((C1-C4) alquil)2, - OH, -NH2, CN, -NH(C1-C4) alquil e -N((C1-C4) alquil)2.
[0095] Em outra modalidade, dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C5-C8) anel cicloalquila. Em outra modalidade, dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um (C6-C14) anel de arila. Em ainda outra modalidade, dois R11 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila.
[0096] Em outra modalidade, dois R11 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um C=O.
[0097] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R12 é - NR15R16, -NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15S(O)mR16ou - C(O)NH(C3-C8) cicloalquila. Noutra modalidade, R12 é -NR15R16, - NR15C(O)NR15R16, -NR15C(O)R16ou -NR15S(O)mR16. Em ainda outra modalidade, R12 é (C1-C6) alcoxi ou -C(O)NH(C3-C8) cicloalquila.
[0098] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R13 é H, metil, etila, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil.
[0099] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R14 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, - (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -(Co-C2)-alquileno- heterocicloalquila, -(Co-C2)-alquileno-(C6-Ci4) arila, ou -(C0-C2) - alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, - C(O)NH2, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -NH (C1C4) alquil e -N ((C1-C4) alquil)2. Em outra modalidade, R14 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila ou (C1-C6) halogenoalquila, em que o alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2CN, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C4) alquila, -C (O) N ((C1-C4) alquil)2, -NH (C1-C4) alquil e -N((C1-C4) alquil)2. Em ainda outra modalidade, R14 é - (C0-C2) - alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -(C0-C2)-alquileno-heterocicloalquila, - (C0-C2)-alquileno-(C6-C14) arila, ou - (C0-C2) -alquileno-heteroarila, em que o cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4haloalcoxi, (C6-C14) arila, heteroarila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C4) alquila, - C(O)N((C1-C4) alquil)2, -NH(C1-C4) alquil e -N((C1-C4) alquil)2.
[00100] Noutra modaliade, R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R23. Em outra modalidade, R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um a três R23.
[00101] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R15 é H, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil.
[00102] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R16 é H,(C1-C6) alquila, (C2-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, ou - (C0-C2) - alquileno-heteroarila, em que o alquila, cicloalquil e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcoxi e halogênio.
[00103] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R17 é (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C1-C6) hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2, ou CN.
[00104] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R18 é H, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil.
[00105] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R19 é H, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, ou i-butil.
[00106] R18 e R19, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquila.
[00107] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R20 é H, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil.
[00108] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R21 é H,metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil.
[00109] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R22 é H,(C1-C4) alquila, ou (C6-C10) arila. Em ainda outra modalidade, R22 é H, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil ou i-butil. Em outra modalidade, R22 é (C6-C10) arila.
[00110] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R23 é selecionado dentre (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi, halogênio, -C (O) (C1-C4) alquila, -C(O)O(C1-C4) alquila, -C (O) (C3-C8) cicloalquila, -C (O) heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados de (C1-C4) alcoxi e -OH. Em ainda outra modalidade, R23 é selecionado de (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) haloalcoxi e halogênio, em que o alquil e alcoxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (C1-C4) alcoxi e -OH. Em outra modalidade, R23 é selecionado de -C (O) (C1-C4) alquila, -C (O) O (C1-C4) alquila, -C (O) (C3-C8) cicloalquila, -C (O) heterocicloalquila, -OH, -NH2, e CN.
[00111] Em outra modalidade, dois R23 no mesmo átomo ao qual estão ligados formam um anel espiro-heterocicloalquila.
[00112] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, m é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, m é 1 ou 2. Em uma outra modalidade, m é 0. Em ainda uma outra modalidade, m é 1. Em outra modalidade, m é 2.
[00113] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, n é 1 ou 2. Em uma outra modalidade, n é 0. Em ainda outra modalidade, n é 1. Numa outra modalidade, n é 2.
[00114] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, p é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, p é 1 ou 2. Em uma outra modalidade, p é 0. Em ainda outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2.
[00115] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, q é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, q é 1 ou 2. Noutra modalidade, q é 0. Ainda em outra modalidade, q é 1. Em ainda outra modalidade, q é 2.
[00116] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, r é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, r é 1 ou 2. Ainda em outra modalidade, r é 0. Em ainda outra modalidade, r é 1. Em ainda outra modalidade, r é 2.
[00117] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H, - CD3, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila, em que o alquila, alquenilao, alquinila, cicloalquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, - NR18R19, -NR20C (O) R21, -C (O) NR20R21, -NR20C (O) NR21R22, -NR20SO)rR21, -S(O)rNR20R21, -NR20S(O)rNR21R22, -S(O)rR20, - P(O)R2oR2ie -Si((Ci-C4) alquil)s; e R4 é (Ci-Cθ) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcoxi, (C3-C8) cicloalquila, -O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, -C (O) (Ci- C4) alquila, -C (O) O (Ci-C4) alquila, -NR20C(O)O(Ci-C4) alquila, -Si (CH3)3, -SF5,-S(O)p(Ci-C4) alquila, -S (O)p(NH) (Ci-C4) alquila, -NH (Ci- C4) alquila, ou -N ((C1-C4) alquil)2, em que o alquila, alquenila, alquinila e alcoxi são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquila, - OH, -S (O)r(C1-C4) alquila, -S(O)r(NH) (C1-C4) alquila, -SF5, -Si (CH3)3, - NH2, -NH(C1-C4) alquil e -N((C1-C4) alquil)2; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C6-C14) anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais R17; ou R4 e X4 juntamente com os átomos a que estão ligados formam um (C5-C7) anel cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais R17; ou R4 e X4 em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais R17.
[00118] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 em que cada R2 é substituído por um ou mais R10.
[00119] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é em que cada R2 é opcionalmente substituído com um a dois R10.
[00120] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é em que cada um é opcionalmente ainda substituído com um a dois R11.
[00121] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é em que cada um é opcionalmente substituído com um a dois R11.
[00122] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é em que cada um é opcionalmente ainda substituído com um a dois R10.
[00123] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1, e R2 em que cada um é opcionalmente ainda substituído com um a dois R10.
[00124] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0 e R2 éem que cada um é opcionalmente ainda substituído com um a dois R10.
[00125] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 2 e R2 é em que cada um é opcionalmente ainda substituído com um a dois R10.
[00126] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é em que cada R10 é opcionalmente substituído com um a três R11.
[00127] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é em que cada R10 é opcionalmente substituído com um a três R11.
[00128] Em algumas modalidades da Fórmula (I), X1 é CR6. Em outra modalidade, X1 é CR6 e X2 é CR7. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, e X3 é CR8. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é CR9. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7,X3 é CR8, X4 é CR9, e R5 é H. Ainda em outra modalidade, X1 é CR6,X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, e R6 é H, (C1-C6) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, e R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio.
[00129] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio e R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20e -NR18R19. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, e R3' é H.
[00130] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ' é H e R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2, ou CN. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2, ou CN e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10.
[00131] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs- é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila,(C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R2oe - NR18R19, R3' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, - C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10.
[00132] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20e -NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00133] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs- é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, e R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, - C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN, R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arilao, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00134] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs’ é H, Rs é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é (Cs-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10.
[00135] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs- é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, R2 é (C3-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00136] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs’ é H, Rs é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, Rs' é H, Rs é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, - C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, R2 é heterocicloalquila, substituída por um ou mais R10e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituódos com um ou mais R11.
[00137] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, Alquil (C1- C6), (C1- C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, alquil (C1- C6), hidroxialquil (C2- C6) ou heterocicloalquila, no qual o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, selecionados a partir de - OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, e R3 e R3- juntamente com o átomo de carbono a que estão anexado a forma de um anel de cicloalquil (C3- C7).
[00138] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10.
[00139] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00140] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel cicloalquil e R2 é heteroarila, substituído com um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel de cicloalquila, R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00141] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C3-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10.
[00142] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel de cicloalquila, R2 é (Cs-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00143] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00144] Em algumas modalidades da Fórmula (I), X1 é CR6. Em outra modalidade, X1 é CR6 e X2 é CR7. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, e X3 é CR8. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é N. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N e R5 é H. Ainda em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H e R6 é H, (C1-C6) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, e R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio.
[00145] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NRwRwe R3 ‘ é H.
[00146] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ' é H e R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2ou CN. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs- é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10.
[00147] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2, ou CN, R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00148] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2, ou CN, R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00149] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, e R2 é (C3-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de-OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2ou CN, R2 é (C3-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00150] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN e R2 é heterocicloalquil substituído com um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1- C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, - C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN, R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00151] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R8 é H,
[00152] (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila,(C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19, e R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquila.
[00153] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3 ‘ juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é (C6-C14) arila substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00154] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel cicloalquil e R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00155] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C3-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel de cicloalquila, R2 é (Cs-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00156] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3 ‘ juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R2oe -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00157] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R2o, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel cicloalquil e R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é heteroarila substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00158] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel cicloalquil e R2 é (Cs-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel de cicloalquila, R2 é (Cs-C8) cicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00159] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e R3 ‘ juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 e Rs- juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é heterocicloalquil substituído por um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00160] Em algumas modalidades da Fórmula (I), X1 é CR6. Em outra modalidade, X1 é CR6 e X2 é CR7. Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7e X3 é N. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N e X4 é CR9. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, e R5 é H. Ainda em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, e R6 é H, (C1-C6) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, e R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19.
[00161] Em ainda outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NRwRwe R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C (O) OH, -C (O) NH2, ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NRwRw, R3' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, - C(O)NH2, ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C6C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10.
[00162] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é N, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00163] Em algumas modalidades da Fórmula (I), X1 é CR6. Em outra modalidade, X1 é CR6 e X2 é N. Ainda em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N e X3 é CR8. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, e X4 é CR9. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, e R5 é H. Ainda em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H e R6 é H, (C1-C6) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, e R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R2oe -NR18R19.
[00164] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, e R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN, e R3' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, - C(O)NH2ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e - NR18R19, R3 ' é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, - C(O)OH, -C(O)NH2ou CN ou R3 e R3'junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquil e R2 é (C6C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10.
[00165] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é N, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C (O) R20, -CO2R20, e -NR18R19, R3 ‘ é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00166] Em algumas modalidades da Fórmula (I), X1 é N. Em outra modalidade, X1 é N e X2 é CR7. Em ainda outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, e X3 é CR8. Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, e X4 é CR9. Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9e R5 é H. Ainda em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, e R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquil ou halogênio e R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio.
[00167] Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio e R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e - NR18R19. Em ainda outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, e Rs- é H, R3 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel cicloalquila.
[00168] Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs’ é H, Rs é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2, ou CN ou Rs e Rs' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (Cs-C7) anel cicloalquil e R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (Cs-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10.
[00169] Em outra modalidade, X1 é N, X2 é CR7, Xs é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R7 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi ou halogênio, R1 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) hidroxialquila, ou heterocicloalquila, em que o alquil e heterocicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, e -NR18R19, Rs - é H, Rs é H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) hidroxialquila, -C(O)OH, -C(O)NH2ou CN ou R3 e R3' juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um (C3-C7) anel de cicloalquila, R2 é (C6-C14) arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila, cicloalquil e heterocicloalquil substituído com um ou mais R10, e R10 é (C6-C14) arila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o arila, heteroarila e heterocicloalquil são opcionalmente substituídos com um ou mais R11.
[00170] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, e R1 é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquil e R3 é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquil e R3 ' é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquila, R3 ' é H ou (C1-C6) alquil e R4 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi, - O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -O- (C0-C2) -alquileno- heterocicloalquila, -NH- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8)cicloalquil ou -NH- (C0-C2) -alquileno-heterocicloalquila.
[00171] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é N, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquila, R3 ' é H ou (C1-C6) alquil e R4 é -O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -O-(C0-C2) -alquileno-heterocicloalquila, -NH- (C0-C2) - alquileno- (C3-C8) cicloalquila, ou -NH- (C0-C2) -alquileno- heterocicloalquila.
[00172] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, e R1 é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquil e R3 é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquil e R3 ' é H ou (C1-C6) alquila. Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquila, R3 ' é H ou (C1-C6) alquil e R4 é (C1-C6) alquila, (C1C6) alcoxi -O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -O- (C0-C2) - alquileno-heterocicloalquila, -NH- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquil ou -NH- (C0-C2) -alquileno-heterocicloalquila.
[00173] Em outra modalidade, X1 é CR6, X2 é CR7, X3 é CR8, X4 é CR9, R5 é H, R6 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R7 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R8 é H, (C1-C6) alquila, ou halogênio, R9 é H, (C1C6) alquila, ou halogênio, R1 é H ou (C1-C6) alquila, R3 é H ou (C1-C6) alquila, R3 ' é H ou (C1-C6) alquil e R4 é -O- (C0-C2) -alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -O-(C0-C2) -alquileno-heterocicloalquila, -NH- (C0-C2) - alquileno- (C3-C8) cicloalquila, ou -NH- (C0-C2) -alquileno-heterocicloalquila.
[00174] Os compostos ilustrativos não limitativos do pedido incluem:
[00175] Em outra modalidade do pedido, os compostos da Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são (S)-enantiômeros. Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[00176] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no presente pedido, incluindo misturas das mesmas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquil pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[00177] Os compostos do pedido e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte do presente pedido.
[00178] Os compostos do pedido podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Está pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos do pedido, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte do presente pedido. Além disso, o presente pedido abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto do pedido incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no escopo do pedido. Cada composto descrito neste documento inclui todos os enantiômeros que estão em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem encontrar-se em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[00179] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros pode ser separado pela conversão da mistura enantiomérica para uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos do pedido podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte deste pedido. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC.
[00180] Também é possível que os compostos do pedido possam existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas são abrangidas no escopo do pedido. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas neste pedido.
[00181] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres das pró- fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotárias, atropisômeros e formas diastereoméricas, dentro do escopo deste pedido, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no escopo do pedido. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto- enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas neste pedido. Os estereoisômeros individuais dos compostos do pedido podem, por exemplo, estar substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais do presente pedido podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974. A utilização dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e semelhantes, se destina a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
[00182] Os compostos da Fórmula I podem formar sais que também estão dentro do escopo deste pedido. A referência a um composto da Fórmula compreendido neste documento inclui a referência aos sais dos mesmos, salvo indicação em contrário.
[00183] O presente pedido refere-se a compostos que são moduladores da USP1. Numa modalidade, os compostos do presente pedido são inibidores da USP1.
[00184] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedido são seletivos em relação a outras enzimas USP incluindo, mas não se limitando a, USP2, USP4, USP5, USP6, USP7, USP8, USP9x e USP12/46. Como usado neste documento "seletivo", "inibidor seletivo de USP1" ou "composto seletivo de USP1" ra um composto, por exemplo, um composto do pedido, que efetivamente inibe USP1 em uma extensão maior do que qualquer outra enzima USP, (ou seja, USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12 / 46).
[00185] UM "Inibidor seletivo de USP1" pode ser identificado, por exemplo, comparando a capacidade de um composto para inibir a atividade da enzima USP1 à sua capacidade de inibir as outras enzimas USP. Por exemplo, uma substância pode ser testada quanto à sua capacidade de inibir a USP1, bem como por sua capacidade de modular (ou seja, inibir ou ativar) USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12/46.
[00186] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem seletividade pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes em relação a uma ou mais outras enzimas USP (ou seja, USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12/46). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem seletividade até 1000 vezes em relação a uma ou mais outras enzimas USP.
[00187] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem seletividade de, pelo menos, 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes em relação a outras enzimas USP. (ou seja, USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12/46). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem seletividade até 1000 vezes em relação a outras enzimas USP.
[00188] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem seletividade pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes em relação a USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12/46. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem uma seletividade de até 1000 vezes sobre USP2, USP5, USP7, USP8, USP11, USP14, USP15, USP16, USP19, USP20, USP21, USP25, USP28, USP30, USP35, USP36, USP45 e USP12/46.
[00189] O pedido é dirigido a compostos como descritos neste documento e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descrito neste documento, ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou tautômeros dos mesmos.
Método para Preparação de Compostos
[00190] Os compostos do presente pedido podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.
[00191] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese do composto usando métodos que são evidentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmula (I).
[00192] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, o presente pedido inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley- lnterscience, 1994).
[00193] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
[00194] Os compostos do presente pedido podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos do presente pedido podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos do presente pedido podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais. 1-5 que compreendem diferentes sequências de intermediários de montagem 2-a para 2-n. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou como ilustrado.ESQUEMA GERAL 1em que n é 1 e R2, R3, R3', R4, R5 e X1-X4 são definidos como na Fórmula (I).
[00195] O modo geral de preparar compostos de Fórmula (I) usando intermediários 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e e 2-f está descrito no Esquema Geral 1. Aminação de 2-a com 2-b usando uma base, ou seja, N, N-diisopropiletilamina (DIEA), num solvente, ou seja, acetonitril (MeCN), rendimentos 2-c. Acoplamento de 2-c com um ácido arilaborônico/éster ou ácido heteroarilaborônico/éster 2-d usando uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio, ou seja, diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano (Pd (dppf) Ch CH2CI2) e uma base, ou seja, carbonato de potássio (K2CO3) ou carbonato de césio (Cs2CO3), num solvente, por exemplo1,4-dioxano, a temperatura elevada, 2-e. Redução do intermediário 2-e usando um metal (ou seja, ferro (Fe) em pó) e cloreto de amônio em um solvente, ou seja, tetraidrofurano (THF), etanol (EtOH) e/ou água, fornece amina 2-f. Alternativamente, amina 2-f pode ser obtido pela redução do intermediário 2-e com um catalisador de metal e hidrogênio (H2) gás em um solvente, ou sejametanol (MeOH) ou acetato de etil (EtOAc). Ciclização de 2-f com carbonildiimidazol (CDI) em um solvente, ou seja, diclorometano (DCM), fornece o composto de Fórmula (I) desejado. Esquema Geral 2em que n é 1 e R2, R3, R3', R4, R5 e X1-X4 são definidos como na Fórmula (I).
[00196] Alternativamente, compostos de fórmula (I) pode ser preparado usando intermediários 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-g e 2-h conforme descrito no Esquema Geral 2. Aminação de 2-a com 2-b usando uma base, ou seja, N, N-diisopropiletilamina (DIEA), num solvente, ou seja, acetonitril (MeCN), rendimentos 2-c. Redução do intermediário 2-c usando um metal (ou seja, ferro (Fe) em pó) e cloreto de amônio em um solvente, ou seja, tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH) e/ou águas fornecem amina 2-g. Alternativamente, amina 2-g pode ser obtido pela redução do intermediário 2-c com um catalisador de metal e hidrogênio (H2) gás em um solvente, ou sejametanol (MeOH) ou acetato de etil (EtOAc). Ciclização de 2-g com carbonildiimidazol (CDI) em um solvente, ou seja, diclorometano (DCM), fornece intermediário 2-h. Acoplamento de 2-h com um ácido arilaborônico/éster ou ácido heteroarilaborônico/éster 2-d usando uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio, ou seja, Diclorometano de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (Pd(dppf)Ch^ CH2CI2) e uma base, ou seja, carbonato de potássio (K2CO3) ou carbonato de césio (Cs2CO3), num solvente, por exemplo1,4-dioxano, a temperatura elevada, fornece o composto de Fórmula (I) desejado.Esquema Geral 3em que R1, R2, R3, R3', R4, R5, n e X1-X4 são definidos como na Fórmula (I).
[00197] Os compostos de Fórmula (I) no Esquema Geral 3 podem ser preparados como descrito acima. Alquilação de 2-1 com intermediário 2-j em que X é um halogênio usando uma base, ou seja, hidreto de sódio (NaH) ou carbonato de césio (Cs2CO3) e num solvente, isto é, dimetilformamida (DMF) fornece os compostos desejados de Fórmula (I). Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos tratando intermediários 2-i e 2-j em que X é OH com azodicarboxilato de diisopropil (DIAD) e trifenilfosfina num solvente, ou seja, tetra-hidrofurano (THF).Esquema Geral 4em que R3, R3 ', R4, R5, R10 e X1-X4 são definidos como na Fórmula (I).
[00198] Compostos de Fórmula (I) pode ser preparado usando intermediários 2-k e 2-l conforme descrito no Esquema Geral 4. Acoplamento de ácido arila borônico/éster 2-k com 2-l (em que Y é -Br ou -O-triflato) usando uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio, ou seja, Diclorometano de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano (Pd (dppf) C^ CH2CI2) e uma base, ou seja, carbonato de potássio (K2CO3) ou carbonato de césio (Cs2CO3), num solvente, por exemplo1,4-dioxano, a temperatura elevada, fornece o composto de Fórmula (I) desejado.Esquema Geral 5: em que R3, R3 ', R4, R5, R10 e X1-X4 são definidos como na Fórmula (I).
[00199] Alternativamente, compostos de Fórmula (I) pode ser preparado usando intermediários 2-m e 2-n conforme descrito no Esquema Geral 5. Acoplamento de arila brometo/trifluormetanosulfonato 2-m com 2-n (onde Y é - BF3K, - B(OH)2 ou -(BOR)2, onde R forma um éster de boronato ou boronato de MIDA) usando uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio, ou seja, [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) dicloreto de diclorometano (Pd (dppf) ChCH2Ch) e uma base, ou seja, de carbonato de potássio (K2CO3) ou césio (Cs de carbonato 2 CO3), em um solvente, por exemplo, 1,4-dioxano, a temperatura elevada fornece o composto de Fórmula (I) desejado.
[00200] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros, isômeros cis/trans resultando do processo descrito acima pode ser separada em seus componentes simples por técnica de sal quiral, cromatografia utilizando fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.
[00201] Deve ser entendido que, na descrição e fórmula mostradas acima, os vários grupos R1, R2, R4, R5, e X1-X4 e outras variáveis são como definidos acima, exceto quando indicado de outra forma. Além disso, para fins sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais 1-5 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia geral sintética dos compostos de Fórmula (I) conforme definida neste documento.
Métodos de Uso das Composições
[00202] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com a modulação da protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com modulação de USP1 uma quantidade eficaz de composições e compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, ou tautômero dos mesmos.
[00203] Noutro aspecto, o presente pedido refere-se a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação uma doença ou distúrbio num paciente associado com a inibição de protease 1 específica de ubiquitina (USP1), compreendendo o método administrar a um doente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00204] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de inibição da protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método envolve a administração a um paciente com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00205] Outro aspecto, o presente pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção do câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento de câncer uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00206] Outro aspecto do pedido refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado a danos no DNA. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados a danos no DNA uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, ou tautômero do mesmo. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00207] Em outro aspecto, o presente pedido refere-se a um método de inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada pela protease 1 específica da ubiquitina (USP1). O método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00208] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no método de tratamento ou prevenção de uma doença associada à inibição de USP1. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00209] Em outro aspecto, o presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método para tratar ou prevenir câncer.
[00210] Outro aspecto do presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com danos no DNA. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00211] Em outro aspecto, o presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada por específico de ubiquitina protease 1 (USP1).
[00212] Noutro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com inibição de USP1. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00213] Em outro aspecto, o presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de câncer.
[00214] Noutro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com danos ao DNA. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00215] Em outro aspecto, o presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada com danos ao DNA. Numa modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[00216] Outro aspecto do presente pedido refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para inibição ou redução da atividade de reparação de DNA modulada por específico de ubiquitina protease 1 (USP1).
[00217] Em outras modalidades, o presente pedido refere-se à utilização de um inibidor da USP1 para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer.
[00218] O presente pedido também se refere à utilização de um inibidor de USP1 para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por USP1, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I).
[00219] Noutro aspecto, o presente pedido refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por USP1, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I).
[00220] Em outras modalidades, o presente pedido refere-se à utilização de um inibidor da USP1 para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer.
[00221] Noutra modalidade, o presente pedido refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compreendendo um composto do presente pedido de patente e um carreador farmaceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de cânceres.
[00222] Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, o câncer é selecionado a partir de carcinoma adrenocortical, linfoma relacionadas com a AIDS, malignidades relacionadas com a AIDS, câncer anal, astrocitoma cerebelar, extra- hepática biliar câncer, câncer de bexiga, osteossarcoma/histiocitoma fibrosa maligna, glioma do tronco cerebral, ependimoma, percurso visual e hipotalâmicas gliomas, câncer de mama, adenomas/carcinoides brônquicos, tumores carcinoides, tumores carcinoides gastro-intestinal, carcinoma de carcinoma adrenocortical, ilhéu, linfoma primário de SNC, astrocitoma cerebelar, câncer cervical, a leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, sarcoma de células claras de bainhas tendinosas, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma de célula t cutâneo, endometrial câncer, câncer de esôfago, ependimoma, sarcoma de Ewing/família de tumores, células germinativas tumorais extracranianas, tumores de células germinativas extragonadais, câncer biliar extra-hepático, cânceres do olho, incluindo melanoma intra-ocular, e retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor ovariano de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, câncer de hipofaringe, glioma via hipotálamo e visual, melanoma intraocular, Kaposi sarcoma de câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, câncer de fígado, câncer de pulmão não- pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, linfoma não-Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, carcinoma de células de merkel, melanoma intraocular, câncer metastático de células escamosas de pescoço com tumor primário oculto, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, neoplasia de células de mieloma múltiplo/plasma, micose fungoide, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativas, câncer de seio cavidade e seios nasal, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer bucal, câncer de lábio e cavidade bucal, câncer orofaríngeo, osteossarcoma/histiocitoma fibrosa maligna do osso, câncer de ovário, tumor potencial maligno baixo ovário, câncer pancreático, cavidade paranasal e câncer da cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer peniano, feocromocitoma, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer de reto, câncer de células renais (rim), câncer de células transicionais (por exemplo, pelve renal e ureter), retinoblastoma,rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, histiocitoma fibroso maligna do osso, sarcoma de tecidos moles, síndrome de sezary, câncer de pele, câncer de intestino, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais e pineais, linfoma de células t cutâneo, câncer testicular, timoma maligno, câncer de tireoide, tumor trofoblástico gestacional, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva e tumor de Wilms. Em outras modalidades, o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas. Em outras modalidades dos métodos descritos neste documento, o câncer é um câncer indiferenciado, induzido por ID. Em ainda outras modalidades, o câncer é um câncer hematológico. Em outras modalidades, o câncer é um câncer que é sensível à inibição da USP-1. Ainda noutras modalidades, o câncer é um câncer que é sensível à inibição da USP-1 devido a uma via disfuncional de reparação de DNA.
[00223] Em qualquer uma das modalidades do pedido, o câncer pode ser qualquer câncer em qualquer órgão, por exemplo, um câncer selecionado do grupo consistindo de glioma, carcinoma da tiroide, carcinoma da mama, carcinoma das células pequenas do pulmão, carcinoma de células não pequenas, carcinoma gástrico, carcinoma do cólon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma do duto biliar, carcinoma do SNC, carcinoma do ovário, carcinoma do endométrio, carcinoma da próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma e melanoma, e combinações dos mesmos.
[00224] Noutras modalidades, o câncer é selecionado de lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer da bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer cervical, orofaríngico, peniano, anal, da tiroide ou vaginal associado ao Vírus do Papiloma Humano ou carcinoma nasofaríngico associado ao vírus de Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer da tiroide, linfoma de Hodgkin e linfoma difuso de células grandes.
[00225] Outro aspecto do pedido é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.
[00226] Numa modalidade, métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associados com modulação de protease 1 específica de ubiquitina (USP1) incluindo, câncer, compreendem administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios um composto de Fórmula (I).
[00227] Uma utilização terapêutica dos compostos ou composições do presente pedido que inibem a protease 1 específica da ubiquitina (USP1) consiste em fornecer tratamento a doentes ou indivíduos que sofram de câncer.
[00228] Os compostos divulgados do pedido podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[00229] Os compostos da aplicação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes numa terapia combinacional com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, terapias não medicamentosas. Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias antiproliferativas, anticancerígenas, imunomoduladoras ou anti- inflamatórias. Quando os compostos do pedido são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos co- administrados irão obviamente variar dependendo do tipo de co- fármaco utilizada, da fármaco específica utilizada, da condição a ser tratada e assim por diante.
[00230] A terapia de combinação inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (tais como, mas não limitados a um segundo e diferente agente antineoplásico ou um segundo agente que visa um mecanismo de reparação de DNA independente da USP-1) e terapias sem fármacos (como, por exemplo, cirurgia ou radioterapia). Por exemplo, os compostos do pedido podem ser utilizados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, de preferência compostos que sejam capazes de aumentar o efeito dos compostos do pedido. Os compostos do pedido podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia com fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia combinada prevê a administração de dois ou mais medicamentos durante um único ciclo ou curso de terapia.
[00231] A administração dos compostos divulgados pode ser realizadas através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parentérica, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou métodos de administração tópica.
[00232] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles podem também ser administrados em forma intravenosa (bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, bem como todas as formas de uso bem conhecidas para os versados nas técnicas farmacêuticas.
[00233] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemploágua purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e / ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e / ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um ligante, por exemplo, silicato de magnésio e de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma de aracnídeo, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e / ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsionante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsionante aceitável; e / ou g) um agente que melhora a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, e PEG200.
[00234] Líquidos, particularmente composições injetáveis podem, por exemplo, ser preparados por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.
[00235] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicois tais como propilenoglicol, como o carreador.
[00236] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[00237] Outro aspecto do pedido é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.
[00238] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da condição.
[00239] Quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado, ou de um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.
Exemplos
[00240] A divulgação é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes desta divulgação, em escopo ou espírito, quanto aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas.
Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[00241] A menos que indicado em contrário, os reagentes e solventes foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (NMR) foram obtidos em espectrômetros de Bruker ou Varian a 300 ou 400 MHz. Os espectros são fornecidos em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Utilizou-se Tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Os espectros de massa foram coletados utilizando um Espectrômetro de Massa Waters ZQ Single Quad (ionização por eletrospray de captura de íons (ESI)). Os dados espectrais de massa de pureza e baixa resolução foram medidos usando o sistema de cromatografia líquida de ultra-performance (UPLC) Waters Acquity i-class com Acquity Photo Diode Array Detector, Acquity Evaporative Light Scattering Detector (ELSD) e Waters ZQ Mass Spectrometer. Os dados foram adquiridos utilizando o software Waters MassLynx 4,1 e a pureza caracterizada pelo comprimento de onda UV 220 nm, ELSD e ESI. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x 50 mm; Taxa de fluxo 0,6 mL / min; Solvente A (95/5/0,1 de formato de amônio 10 mM/acetonitril/ácido fórmico), Solvente B (95/5/0,09 acetonitril/água/ácido fórmico); gradiente: 5100% B de 0 a 2 min, manter 100% B a 2,2 min, depois 5% B a 2,21 min. As purificações preparadas por HPLC foram conduzidas numa coluna de preparação OBD Waters SunFire C18, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm, Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Com detecção de UV (Waters 2489 UV / 998 PDA), Coluna Prep Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm, Coluna Prep Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm ou Coluna Prep Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm a 254 nm ou 220 nm utilizando um programa de gradiente de solvente padrão (ver métodos de HPLC 1-8 ou conforme designado abaixo). As purificações preparativas quirais por HPLC foram realizadas utilizando uma coluna Phenomenex Lux 5u Celulose-4, AXIA Packed 250 mm x 21,2 mm, 5 μm ou um Daicel CHIRALPAK® IC 20 x Coluna de 250 mm, 5 μm. As especificações técnicas usadas para a caracterização analítica de compostos são detalhadas no Método 1 da LCMS (preparação de intermediários) ou no Método 2 da LCMS.Método Aquoso de HPLC Preparativo 1 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545. MS: Waters 3100/Detector de Massa ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico; Fase móvel B: Acetonitril com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm. Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 0% de B durante 0,9 min, depois de 0% a 5% em 0,01 min; depois de 5% a 35% em 3,84 min; depois de 35 a 100% a 100% em 0,01 min; manter 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; manter a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Aquoso de HPLC Preparativo 2 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Waters 3100/Detector de massa ZQ. UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio; Fase móvel B: Acetonitril com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 0% de B durante 0,9 min, depois de 0% a 5% em 0,01 min; depois de 5% a 35% em 3,84 min; depois de 35% a 100% em 0,01 min; manter a 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; manter a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Não-Polar de HPLC Preparativo 3 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Waters 3100/Detector de massa ZQ. UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico; Fase móvel B: Acetonitril com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 15% de B durante 0,9 min, depois de 15% a 25% em 0,01 min; depois de 25% a 65% em 3,84 min; depois de 65% a 100% em 0,01 min; manter a 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; manter a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Não-Polar de HPLC Preparativo 4 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Waters 3100/Detector de massa ZQ. UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio; Fase móvel B: Acetonitril com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 15% de B durante 0,9 min, depois de 15% a 25% em 0,01 min; depois de 25% a 65% em 3,84 min; depois de 65 a 100% a 100% em 0,01 min; manter a 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; manter a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Genérico Preparativo para HPLC 5 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545.MS: Detector de massa Waters 3100 / ZQ.UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico; Fase móvel BAcetonitril com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 35% de B durante 0,9 min, depois de 35% a 45% em 0,01 min; depois de 45% a 85% em 3,84 min; depois de 85% a 100% em 0,01 min; mantém 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; mantém a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Genérico Preparativo para HPLC 6 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100 / ZQ. UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio;Fase móvel B Acetonitril com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 35% de B durante 0,9 min, depois de 35% a 45% em 0,01 min; depois de 45% a 85% em 3,84 min; depois de 85 a 100% a 100% em 0,01 min; mantém 100% durante 0,74 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; mantém a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Não-Polar de HPLC Preparativo 7 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545.MS: Detector de massa Waters 3100 / ZQ.UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico; Fase móvel BAcetonitril com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 50% de B durante 0,9 min, então 50% a 60% em 0,01 min; depois 60% a 100% em 3,84 minutos; depois mantém em 100% durante 0,75 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; mantém a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método Não-Polar de HPLC Preparativo 8 (ESI, método de 6 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100 / ZQ. UV: Waters 2489 UV / 998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio;Fase móvel B Acetonitril com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 50% de B durante 0,9 min, depois 50% a 60% em 0,01 min; depois 60% a 100% em 3,84 minutos; depois mantém em 100% durante 0,75 min, depois 100% a 0% em 0,01 min; mantém a 0% durante 0,49 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL / min, acetonitril a 2 mL / min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método 1 de LCMS (ESI, método de 2,5 min): Instrumentos: MS: Waters ZQ Detector de Massa, HPLC: Waters Acquity Binary Solvent Manager; UV: Waters Acquity PDA; LSD: Waters Acquity ELSD Condições: Fase móvel A: 95% de água / 5% de acetonitril com 0,1% de ácido fórmico em formato de amônio 10 mM; Fase B móvel: 95% de acetonitril / 5% de água com 0,09% de ácido fórmico Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 mm Temperatura da Coluna: 35° C Gradiente LC: 5-100% B ao longo de 2,0 min, segure 100% B a 2,2 min Taxa de fluxo do LC: 0,6 mL / min Comprimento de onda UV220 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo Método 2 de LCMS (ESI, método de 2,5 min): Instrumentos: MS: Waters ZQ Detector de Massa, HPLC: Waters Acquity Binary Solvent Manager; UV: Waters Acquity PDA; LSD: Waters Acquity ELSD Condições: Fase móvel A: 95% de água / 5% de acetonitril com 0,1% de ácido fórmico; Fase B móvel: 95% de acetonitril / 5% de água com 0,085% de ácido fórmico Coluna: Waters Acquity UPLC CSH C18, 1,7 um, 2,1 x 50 mm Temperatura da Coluna: 35° C Gradiente LC: 5-100% B ao longo de 2,0 min, segure 100% B a 2,2 min Taxa de fluxo do LC: 0,6 mL / min Comprimento de onda UV220 nm Modo de ionização: ESI positivo / negativo As abreviaturas usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: CDI 1,1'-carbonildi-imidazol DCE 1,2-dicloretano DCM diclorometano DIEA N, N-di-isopropiletilamina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilssulfóxido dppf ESI bis(difenilfosfino)ferroceno ionização por eletropulverização EtOAc acetato de etil EtOH etanol h horas HATU 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio3- óxido hexafluorofosfato HBTU N, N, N', N'-Tetrametil-O (1H-benzotriazol-1-il) hexafluorofosfato de urônio HCl cloreto de hidrogênio HPLC cromatografia líquida de alta eficiência i-PrOH álcool isopropílico LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida Me4tButilXFos 2-Di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2', 4', 6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenil MeOH metanol min minutos MS Espectrometria de massa NaOH hidróxido de sódio PdAMPHOS Diclorobis{[4-(N,N-dimetilamino)fenil]di-t-butilfosfino}paládio(II) Pd2(dba)3 Pd(dppf) Cl2.CH2Cl2 tris(dibenzilidenacetona)dipaládio [1,1‘-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II), complexo com diclorometano PE Éter de petróleo Rf fator de retenção Rt tempo de retenção RuFos 2-Diciclo-hexilfosfino-2', 6'-di-isopropoxibifenil Pré-catalisador de RuFos Cloro- (2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'-di-isopropoxi-1,1' -bifenil) [2-(2- aminoetil) fenil] paládio (II) - metil-taduto de éter-butílico RuFos Pd G3 Metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2', 6'-di-isopropoxi- 1,1' -bifenil) [2- (2'-amino-1, 1' -bif enil)] paládio (II) tBuXPHos Pd G3 Metanossulfonato de [2-Di-terc-butilfosfino-2', 4', 6'-tri- isopropil-1, 1'-bifenil) -2- (2' -amino-1, 1'-bif enil)] paládio (II) tBuXPHos 2-Di-terc-butilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropilbifenil THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Xantpho XPhos 4,5-Bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropilbifenil XPhos Pd G1 Cloreto de (2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropil-1, 1'- bifenil) [2- (2- aminoetil) fenil)] paládio (II) XPhos Pd G2 Cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-tris-isopropil-1, 1' -bifenil) [2- (2'-amino-1, 1' -bif enil)] paládio (II) Exemplo 1: Intermediário B-1. 2-(3-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolanoEtapa 1. 3-Fluoro-2- (prop-1-en-2-il) fenol
[00242] Uma mistura de 2-bromo-3-fluorofenol (2 g, 10,47 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-1-en-2-il) -1,3,2- dioxaborolano ( 1,95 g, 11,60 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (858 mg, 1,05 mmol), carbonato de potássio (2,90 g, 21,00 mmol), água (4 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) foram agitados durante 16 h a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / PE (1: 2) para dar 500 mg (31%) de 3- fluoro-2- (prop 1-en-2-il) fenol como um óleo castanho claro. MS (ESI) m/z 153 [M+H]+. Etapa 2. 3-Fluoro-2-isopropilfenol
[00243] Um balão contendo 3-fluoro-2- (prop-1-en-2-il) fenol (500 mg, 3,29 mmol) e paládio sobre carbono (10% em peso, 500 mg) em MeOH (20 mL) foi evacuado e encheu de voltacom hidrogênio três vezes e depois carregou com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 16 h temperatura ambiente, depois foi filtrada e concentrada sob vácuo resultando em 500 mg (99%) de 3-fluoro-2- isopropilfenol. MS (ESI) m/z 155 [M+H]+. Etapa 3. Trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-2-isopropilfenil
[00244] Uma solução de 3-fluoro-2- (propan-2-il) fenol (500 mg,3,24 mmol) e trietilamina (394 mg, 3,89 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C foi tratada gota a gota com anidrido trifluorometanossulfônico (1 g, 3,55 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0°C, após o que a mistura reacional foi vertida em água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com (10 mL) de solução salina, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% de EtOAc / PE) resultando em 570 mg (61%) de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-2-isopropilfenil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52-7,43 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 4. 2- (3-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[00245] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 3-fluoro-2- (propan-2-il) fenil (550 mg, 1,92 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2 -il) -1,3,2-dioxaborolano (977 mg, 3,85 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2(155 mg, 0,19 mmol), acetato de potássio (377 mg, 3,84 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) foram agitados durante 16 h a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e foi purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / PE (1 / 100-1 / 10) para dar 400 mg (79%) de 2- (3-fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5- tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano. MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.Intermediário B-2. 2-Isopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina
[00246] 2-Isopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina foi sintetizada de acordo com o Exemplo 1, substituindo 2- bromopiridin-3-ol por 2-bromo- 3-fluorofenol. MS (ESI) m/z 248 [M+H]+. Intermediário B-3. 2- (2-Fluoro-6-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00247] 2- (2-fluoro-6-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi sintetizado a partir de 2-bromo-6-fluorofenol de acordo com o procedimento delineado para o Exemplo 1. MS (ESI) m/z 264 [M+H]+ Intermediário B-4. 2- (2- (Difluorometil) fenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00248] 2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foi preparado a partir de 1-bromo-2- (difluorometil) benzeno de acordo com a Etapa 4 do Exemplo 1. A purificação por TLC preparativa (eluindo com 2% de EtOAc / PE) produziu o composto do título. MS (ESI) m/z 254,1 [M+H]+ Intermediário B-5. 1-Metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) indolina
[00249] 1-Metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolina foi sintetizada a partir de 7-bromoindolina seguindo a Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z 259,1 [M+H]+ Intermediário B-6. 1- (2- (4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) etan-1-ona
[00250] 1- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil) etan- 1-ona foi sintetizada a partir de 1- (2-bromofenil) etan-1-ona seguindo a Etapa 4 do exemplo 1. MS (ESI) m/z 246,8 [M+H]+ Intermediário B-7. 2- (2- (1-Metoxietil) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Etapa 1. 1-Bromo-2- (1-metoxietil) benzeno
[00251] 1-Bromo-2- (1-metoxietil) benzeno foi preparado a partir de 1- (2- bromofenil) etan-1-ol seguindo as condições noExemplo 9. MS (ESI) m/z 214,0, 215,9 [M+H]+.Etapa 2. 2-(2-(1-Metoxietil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[00252] 2-(2-(1-metoxietil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foi preparado a partir de 1-bromo-2- (1-metoxietil) benzeno seguindo a Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z 262,1 [M+H]+. Intermediário B-8. 2- (2-Ciclopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano Etapa 1. 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno
[00253] 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno foi sintetizado de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 1, utilizando 1-bromo-2-iodobenzeno e ácido ciclopropilborônico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,53-7,49 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,06-6,93 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,68-0,53 (m, 2H). Etapa 2. 2-(2-Ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[00254] Uma mistura de 1-bromo-2-ciclopropilbenzeno (11,00 g, 55,82 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (4,56 g, 5,58 mmol), acetato de potássio (16,43 g, 167,45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1,3, 2-dioxaborolano (17,01 g, 66,98 mmol) e 1,4- dioxano (500 mL) foram agitados durante 16 h a 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0% a 0,1% de EtOAc / PE), o produto foi ainda purificado por C18 cromatografia em silica gel de fase inversa (eluindo 5% a 100% de solução de acetonitril / hidreto de sódio aquoso CO3 (10 mmol)). Isto resultou em 6,1 g (44%) de 2- (2-ciclopropilfenil) -4,4,5,5- tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,63 (m, 1H), 7,37-7,19 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 1H), 2,74-2,62 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 12H), 1,000,89 (m, 2H), 0,72-0,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z 244,9 [M+H]+. Intermediário B-9. 2-Ciclopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridina Etapa 1. Trifluorometanossulfonato de 2-bromopiridin-3-il
[00255] Uma mistura de 2-bromopiridin-3-ol (25 g, 143,68 mmol) e piridina (145 mL) a 0°C foi tratada por adição gota a gota de anidrido trifluorometanossulfônico (24,2 mL, 143,24 mmol) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) e foi depois extraída com DCM (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo sob pressão reduzida (-0,2 MPa). A fração recolhida a 130°C proporcionou 25 g (57%) de trifluorometanossulfonato de 2-bromopiridin-3-il como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 304,9, 306,9 [M]+.Etapa 2. Trifluorometanossulfonato de 2-ciclopropilpiridin-3-il
[00256] Sob nitrogênio, uma mistura de 2-bromopiridin-3-il (5,0 g, 16,34 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (944 mg, 0,82 mmol) em THF (25 mL) foi tratada com bromo (ciclopropil) zinco (43 mL de uma solução 0,5 M em THF, 21,3 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc/PE a 5%) para dar 1,9 g (44%) de trifluorometanossulfonato de 2-ciclopropilpiridin-3-il como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 267,0 [M+H]+.Etapa 3. 2-Ciclopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina
[00257] Sob nitrogênio, uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2-ciclopropilpiridin-3-il (5 g, 18,71 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) - 1,3,2-dioxaborolano (5,71 g, 22,49 mmol), carbonato de potássio (5,25 g, 37,99 mmol) e Pd (dppf) ChCH2Ch (1,56 g, 1,91 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi agitada durante 20 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em EtOAc (250 mL), lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi inicialmente purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-15% de EtOAc / PE), depois foi ainda purificado por C18cromatografia em gel de sica de fase inversa (eluindo com 0% a 35% de acetonitril / 10 mmol de NH aquoso4HCO3 solução) resultando em 3 g (65%) de 2- ciclopropil-3- (tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina como um óleo castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46-8,44 (m, 1H), 7,987,96 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 2,84-2,89 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,11- 1,07 (m, 2H), 0,98-0,95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 164,2 [M+H-C6H10]+.Exemplo 2: Intermediário B-10. 4- (1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril e Intermediário B-11. 4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzonitril
[00258] Uma mistura de 4-fluorobenzonitril (20 g, 165,14 mmol), 1H- 1,2,3-triazol (13 g, 188,23 mmol) e carbonato de potássio (46 g, 332,83 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada durante 18h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e foi depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3: 1 EtOAc / PE) para dar 10 g (36%) de 4- (1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril sob a forma de um sólido branco e 9 g (32%) de 4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzonitril sob a forma de um sólido branco.
[00259] Intermediário B-10, 4- (1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril (Rf = 0,2 em 50% EtOAc / PE): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 2H), 8,22-8,16 (m, 2H), 8,09-8,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 171 [M+H]+.
[00260] Intermediário B-11, 4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzonitrila (Rf = 0,8 em 50% EtOAc / PE): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25-8,05 (m, 4H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 171 [M+H]+.Exemplo 3: Intermediário B-12. (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil) metanamina
[00261] Uma solução do Intermediário B-10 (8 g, 47,01 mmol) em THF (20 mL) a 0° C foi tratado em lotes com hidreto de alumínio e lítio (5,7 g, 150,20 mmol). Uma vez completada a adição, a solução resultante foi agitada durante 2 h a 0° C e depois foi temperada pela adição de deca-hidrato de sulfato de sódio. A mistura resultante foi filtrada, concentrada sob vácuo e foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10: 1 DCM / MeOH) para dar [4- (1H-1,2,3- triazol-1-il) fenil] metanamina (7,5 g, sólido branco, 92%). MS (ESI) m/z 175 [M+H]+.Intermediário B-13. (4- (2H-1,2,3-Triazol-2-il) fenil) metanamina
[00262] (4- (2H-1,2,3-Triazol-2-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzonitril a seguir Exemplo 3. MS (ESI) m/z 175 [M+H]+.Exemplo 4: Intermediário B-14. (2-Cloro-4- (1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina Etapa 1. 2-cloro-4- (1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00263] Sob uma atmosfera de nitrogênio foi colocado 4-bromo-2- clorobenzonitril (4,3 g, 19,86 mmol), 1H-pirazol (2 g, 29,38 mmol), iodeto de cobre (I) (760 mg, 3,99 mmol), trans-N,N'-dimetilciclohexano- 1,2-diamina (1,2 g, 8,44 mmol), carbonato de potássio (5,5 g, 39,79 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 110°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1: 1) para proporcionar 3 g (74%) de 2-cloro-4- (1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 204 [M+H]+. Etapa 2. (2-Cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00264] Uma mistura de 2-cloro-4- (1H-pirazol-1-il) benzonitril (3 g, 14,73 mmol), níquel de Raney (3 g) e MeOH (40 mL) foram evacuados e novamente preenchidos com hidrogênio várias vezes e depois foram carregados com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar 1 g (33%) de [2-cloro-4- (1H-pirazol-1-il) fenil] metanamina como um sólido verde. MS (ESI) m/z 208 [M+H]+.Intermediário B-15. (2-fluoro-4- (1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina
[00265] (2-fluoro-4- (1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4-bromo-2-fluorobenzonitril de acordo com o Exemplo 4. MS (ESI) m/z 192 [M+H]+. Exemplo 5: Intermediário B-16. 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) etan-1- amina Etapa 1. 1- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona
[00266] 1- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona foi preparada a partir de 1- (4-bromofenil) etan-1-ona de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 4. MS (ESI) m/z 187 [M+H]+. Etapa 2. O-metil oxima de 1- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona
[00267] Uma mistura de 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona (3,2 g, 17,30 mmol), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (2,14 g, 25,62 mmol), ácido acético (6 mL) e EtOH (60 mL) foi agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, depois foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluída com EtOAc / PE 1: 1) para proporcionar 3,0 g (81%) de O-metil oxima de 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 216 [M+H]+. Etapa 3. 1- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) etan-1-amina
[00268] Uma mistura de O-metil oxima de 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) etan-1-ona (3,0 g, 13,98 mmol) foi tratada com uma solução de borano em THF (1 M, 40 mL, 40 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 16 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado MeOH (20 mL) e a solução resultante foi agitada durante mais 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10: 1 DCM / MeOH) para dar 2,0 g (77%) de 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) etan-1- amina como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 188 [M+H]+. Exemplo 6: Intermediário B-17. (4-(1H-Pirazol-1- il)fenil)metanamina Etapa 1. 4- (1H-Pirazol-1-il) benzonitril
[00269] Uma mistura de 1H-pirazol (15 g, 220,34 mmol), 4- fluorobenzonitril (27 g, 222,93 mmol), carbonato de potássio (60,7 g, 439,19 mmol) em DMF (200 mL) foi agitado durante 16 h a 110°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (500 mL) e os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo, resultando em 30 g (80%) de 4- (1H- pirazol-1-il) benzonitril. MS (ESI) m/z 170 [M+H]+.Etapa 2. (4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00270] Uma mistura de 4- (1H-pirazol-1-il) benzonitril (15 g, 88,66 mmol), níquel de Raney (10 g), paládio em carbono (10% em peso, 1 g) e hidróxido de lítio (1 g, 41,75 mmol) em EtOAc (200 mL) foi evacuado e preenchido com hidrogênio várias vezes e depois carregado com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, depois foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% de DCM / MeOH) resultando em 8 g (52%) de (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina. MS (ESI) m/z 174 [M+H]+.Exemplo 7: Intermediário B-18. 4- (1- (4- (Aminometil) fenil) -1H- pirazol-4-il) - piperidina-1-carboxilato de terc-butil Etapa 1. 4-(1-(4-Cianofenil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butil
[00271] Em um balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 4- (4-bromo-1H-pirazol-1-il) benzonitril (preparado a partir de 4-bromo- 1H-pirazol após a Etapa 1 do Exemplo 6) (2,4 g, 9,67 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,6- di-hidropiridina-1 (2H) - carboxilato de terc-butil (3,59 g, 11,61 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2(1,19 g, 1,46 mmol), carbonato de potássio (4 g, 28,94 mmol), 1,4-dioxano (70 mL) e água (16 mL) foram agitados a 80°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/2 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar 3,3 g (97%) 4(1- (4-cianofenil) -1H-pirazol-4-il) -3,6-di-hidropiridina-1 (2H) - carboxilato de terc-butil como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 351,0 [M+H]+. Etapa 2. 4-(1-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butil
[00272] Uma mistura de 4-(1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butil (1 g, 2,85 mmol), metanol (100 mL) e paládio em carbono (carregando 10 % em peso, 500 mg) foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio e foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de amoníaco em metanol (7 M, 20 mL) e Ni de Raney (500 mg), colocado sob uma atmosfera de hidrogênio e agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar 0,8 g (79%) de 4- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H-pirazol-4-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 357,2 [M+H]+ . Exemplo 8: Intermediário B-19. 2- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-amina Etapa 1. 2- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-ona
[00273] Uma solução de 4- (1H-pirazol-1-il) benzaldeído (preparado a partir de 4-fluorobenzaldeo a seguir a Etapa 1 do Exemplo 6) (1,5 g, 8,71 mmol) e tetrafluoroborato de ciclopropildifenilsulfônio (2,74 g, 8,72 mmol) em THF (90 mL) foram tratados com adição gota a gota de uma solução de potássio terc-butóxido (1 M em THF, 13 mL, 13 mmol) com agitação a 0°C. Depois de agitar durante 1 h a 0°C, foi adicionado complexo de éter dietílico do ácido tetrafluoroborônico (50-55% p / p, 15 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 16 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em éter dietílico (300 mL), lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (3 x 300 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-40% de EtOAc / PE) para proporcionar 1,4 g (76%) de 2- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 213 [M+H]+. Etapa 2. Oxima de 2- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-ona
[00274] Uma solução de 2- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1- ona (900 mg, 4,24 mmol), acetato de sódio (522 mg, 6,37 mmol) e cloreto de hidroxilamônio (440 mg, 6,38 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada durante 30 min a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em metil terc-éter butílico (50 mL) e foi lavado com água (2 x 50 mL) e salmoura (2 x 50 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-30% de EtOAc / PE) para proporcionar 320 mg (33%) de oxima de 2- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-ona como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 228 [M+H]+. Etapa 3. 2- (4- (1H-Pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-amina
[00275] Um frasco contendo uma mistura de oxima de 2- (4- (1H- pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-ona (820 mg, 3,61 mmol), níquel Raney (800 mg) e uma solução de amônia em MeOH (7 M, 40 mL, 28 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio gasoso e foi agitada durante 1 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar 750 mg (97%) de 2- (4- (1H- pirazol-1-il) fenil) ciclobutan-1-amina como um óleo esverdeado. MS (ESI) m/z 214 [M+H]+. Intermediário B-20. 4- (5- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) Benzonitrila
[00276] Uma mistura de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (6,13 g, 22,72 mmol), acetato de sódio (1,88 g, 22,93 mmol) e água (6 mL) foi agitada durante 45 min a 100° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a uma solução de 4- formilbenzonitril (3 g, 22,88 mmol) e hidróxido de amônio (20 mL) em MeOH (100 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente, depois 1 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e foi depois extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-50% de EtOAc / PE) para proporcionar 5 g (92%) de 4- (5- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.Exemplo 9: Intermediário B-21, 4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzonitril e Intermediário B-22, 4- (1-metil-5- (trifluorometil) -1H -imidazol-2-il) benzonitril
[00277] Uma solução de Intermediário B-20 (5,0 g, 21,08 mmol) em THF (100 mL) a 0°C foi tratada em porções com hidreto de Sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 844 mg, 21,10 mmol). Após agitação durante 1 h a 0°C, foi adicionado, gota a gota, iodometano (2,99 g, 21,07 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C. A mistura reacional foi vertida em água (25 mL) e foi depois extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 4,8 g (91%) de uma mistura de ~ 15: 1 de 4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril e 4- (1-metil-5- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 251,9 [M+H]+.
[00278] Nota: se desejado, o isômero menor, 4- (1-metil-5- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril, pode isômero principal, 4- (1-metil-4- (trifluorometil) benzonitril, por cromatografia sobre sílica gel gradiente de 0-15% de EtOAc / PE).Exemplo 10: Intermediário B-23. (4- (1-Metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2- il) fenil) metanamina
[00279] Uma mistura de Intermediário B-21 (1,5 níquel de Raney (1,0 g) em EtOAc (20 mL) foram novamente preenchidos com hidrogênio várias vezes e depois foram carregados com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar 1,5 g (98%) de (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 256,0 [M+H]+. Intermediário B-24. (4-(1-(Metil-d3)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il) fenil) metanamina
[00280] (4-(1-(Metil-d3)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil) metanamina foi preparada de modo análogo ao Intermediário B-23, substituindo iodometano-d3 para o iodometano. MS (ESI) m/z 259,0 [M+H]+.Intermediário B-25. (4- (1-Metil-5- (trifluorometil) -1 H-imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00281] (4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil) metanamina foi preparado a partir de Intermediário B-22 seguindo o Exemplo 10. Intermediário B-26. (6- (1H-Pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina
[00282] (6-(1H-Pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina foi preparada como um óleo amarelo de acordo com o Exemplo 6. MS (ESI) m/z 175,2 [M+H]+.Exemplo 11: Intermediário B-27. 3- (1- (4- (Aminometil) fenil) -1H- pirazol-3-il) - pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilEtapa 1. 3-(1H-Pirazol-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil
[00283] Uma mistura de 3- (pirrolidin-3-il) -1H-pirazol (500 mg, 2,88 mmol), trietilamina (873 mg, 8,64 mmol) e di-ter-butílico (753 mg, 3,46 mmol) em DCM (10 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM (30 mL), lavada com água (3 x 30 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar 680 mg (99%) 3- (1 H-pirazol-3-il) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butil como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.Etapa 2. 3- (1- (4-(aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-il) pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil
[00284] 3- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H -pirazol-3-il) pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil foi sintetizada a partir 3- (1 H-pirazol-3-il) pirrolidina-1-carboxilato terc -butil seguindo o Exemplo 6. MS (ESI) m/z 343 [M+H]+. Intermediário B-28. (4-(4-Metil-1I-1,2,3-triazol-1-il) fenil) Metanamina
[00285] (4- (4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil) metanamina foi preparada de acordo com as condições descritas no Exemplo 6. MS (ESI) m/z 188,9 [M+H]+.Intermediário B-29. (4- (3- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina Etapa 1. 4- (3- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00286] Sob nitrogênio, uma mistura de 4- (3-iodo-1H-pirazol-1-il) benzonitril (preparado a partir de 3-iodo-1H-pirazol após a Etapa 1 do Exemplo 6) (2,95 g, 10,00 mmol), 1-metilpiperazina (1,2 g, 12,00 mmol), RuPhos PdG3 (836 mg, 1,00 mmol) e carbonato de césio (6,52 g, 20,00 mmol) em 1, 4-dioxano (100 mL) foi agitado durante 18 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi depois extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-5% de DCM / MeOH) para proporcionar 700 mg (25%) de 4- (3- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido branco. MS (ESI) m/z 268,1 [M+H]+. Etapa 2. (4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il)fenil) metanamina
[00287] (4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il)fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4- (3- (4- metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) benzonitril seguindo a Etapa 2 do Exemplo 4. MS (ESI) m/z 272,1 [M+H]+. Exemplo 12: Intermediário B-30. (4- (1-Metil-1H-imidazol-2- il) fenil) metanamina Etapa 1. 4- (1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril
[00288] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (12 g, 74,53 mmol), ácido (4-cianofenil) borônico (13,15 g, 89,44 mmol), Pd (dppf) Cl2-CH2Cl2 (6,09 g, 7,45 mmol), carbonato de sódio (15,8 g, 149,06 mmol), 1,4-dioxano (300 mL) e água (60 mL) foram agitados durante 18 h a 80° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em EtOAc (200 mL) e foi depois lavada com água (2 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-5% de MeOH / DCM) para proporcionar 7,8 g (46%) de 4- (1-metil-1H- imidazol-2-il) benzonitril como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 184 [M+H]+. Etapa 2. (4- (1-Metil-1H -imidazol-2- il) fenil) metanamina
[00289] (4- (1-metil-1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4- (1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril de acordo com a Etapa 2 do Exemplo 4. MS (ESI) m/z 188 [M+H]+. Intermediário B-31. (4- (1 - ((2- (Trimetilsilil) etoxi) metil) -1H- imidazol-2-il) fenil) metanaminaEtapa 1. 2-Bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-imidazol
[00290] Uma mistura de 2-bromo-1H-imidazol (20 g, 136,99 mmol) e carbonato de potássio (56,71 g, 410,97 mmol) em acetona (200 mL) foi tratado pela adição, gota a gota, de (2- (clorometoxi) etil) trimetilsilano (27,29 g, 164,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% EtOAc / PE) para proporcionar 30 g (80%) de 2-bromo-1 - ((2 -(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-imidazol como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 277 [M+H]+ Etapa 2. (4- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00291] (4- (1 - ((2- (Trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 2-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H- imidazol de acordo com o Exemplo 12. MS (ESI) m/z 304 [M+H]+.Exemplo 13: Intermediário B-32. 1- (4- (Aminometil) fenil) -5-metil- 1H-pirazol-3-carboxilato de etil Etapa 1. 1- (4-Bromofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil e 1- (4-bromofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil
[00292] Uma solução de cloridrato de (4-bromofenil) hidrazina (10 g, 44,74 mmol) e 2,4-dioxopentanoato de etil (8,5 g, 53,75 mmol) em EtOH (500 mL) foi agitada durante 2 h a 80°C, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE a 1:10) para proporcionar 8,27 g (61%) de 1- (4-bromofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil e 1,5 g (11%) de 1- (4-bromofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil.
[00293] 1- (4-Bromofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilatode etil (óleo marrom, Rf = 0,2 em 50% EtOAc / PE): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,83-7,63 (m, 2H), 7,54-7,37 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 309, 311 [M+H]+.
[00294] 1- (4-bromofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil (sólido amarelo claro, Rf = 0,35 em 50% de EtOAc / PE): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74-7,59 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 309, 311 [M+H]+
[00295] Etapa 2. 1- (4-Cianofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil
[00296] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) -5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etil (8,27 g, 26,75 mmol), cianeto de cobre (I) (2,7 g, 30,15 mmol) e DMF (20 mL) foi agitado durante 18 h a 140°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em hidróxido de amônio concentrado (150 mL) e foi depois extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE a 1: 5) para proporcionar 1,5 g (22%) de 1- (4-cianofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil como um sólido branco. MS (ESI) m/z 256 [M+H]+.Etapa 3. 1- (4- (Aminometil) fenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil
[00297] 1- (4- (aminometil) fenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil foi sintetizado a partir de 1- (4-cianofenil) -5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etil de acordo com a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 260 [M+H]+ Intermediário B-33. 1- (4- (aminometil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de etil
[00298] 1- (4-bromofenil) -3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etil (sintetizado na Etapa 1 do Exemplo 13) foi convertido em 1- (4- (aminometil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etil seguindo as Etapas 2-3 do Exemplo 13. MS (ESI) m/z 260,2 [M+H]+. Exemplo 14: Intermediário B-34. (4- (1- (2- (Benziloxi) etil) -4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) fenil) metanaminaEtapa 1. 4- (1- (2- (Benziloxi) etil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) benzonitril
[00299] Uma mistura de Intermediário B-20 (1 g, 4,22 mmol), ((2- bromoetoxi) metil) benzeno (1,09 g, 5,07 mmol) e carbonato de césio (2,75 g, 8,44 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada durante 18 h a 110°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi depois extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1,5 g (96%) de 4- (1- (2- (benziloxi) etil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 371,8 [M+H]+.Etapa 2. (4- (1- (2- (Benziloxi) etil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2-il) fenil) metanamina
[00300] (4- [1- [2- (Benziloxi) etil] -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4- (1- (2- (benziloxi) etil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril de acordo com a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 376,0 [M+H]+.Intermediário B-35. (4- (1- (oxetan-3-il) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00301] (4- (1- (Oxetan-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de Intermediário B-20 de acordo com o exemplo 14, substituindo o 3-iodo-oxetano por ((2- bromoetoxi) metil) benzeno. MS (ESI) m/z 297,95 [M+H]+.Intermediário B-36. 3- (2- (4- (Aminometil) fenil) -4- (trifluorometil) - 1 H-imidazol-1-il) azetidina-1-carboxilato de terc-butil
[00302] 3- (2- (4- (aminometil) fenil) -4- (trifluorometil) -1 H-imidazol- 1-il) azetidina-1-carboxilato de terc -butil foi sintetizado a partir de Intermediário B-20 de acordo com o Exemplo 14, substituindo 3- iodoazetidina-1-carboxilato de terc -butil para ((2-bromoetoxi) metil) benzeno. MS (ESI) m/z 397,2 [M+H]+. Intermediário B-37. (4- (4-Cloro-1-metil-1H -imidazol-2- il) fenil) metanaminaEtapa 1. 4-Bromo-N- (cianometil) benzamida
[00303] Uma solução de ácido 4-bromobenzoico (5 g, 24,87 mmol), cloridrato de 2-aminoacetonitril (3,47 g, 37,50 mmol), HBTU (14 g, 36,92 mmol) e DIEA (6,42 g, 49,67 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, depois foi vertida em água (300 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc / PE) para dar 4 g (67%) de 4-bromo-N- (cianometil) benzamida como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82-7,72 (m, 2H), 7,75-7,63 (m, 2H), 4,34 (s, 2H).Etapa 2. 2- (4-Bromofenil) -5-cloro-1H-imidazol
[00304] Uma solução de 4-bromo-N- (cianometil) benzamida (2,5 g, 10,46 mmol), trifenilfosfina (6,86 g, 26,14 mmol) e tetracloreto de carbono (4,02 g, 26,14 mmol) em acetonitril (100 mL) foi agitada durante 16 h a 50°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo, diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de EtOAc / PE de 1: 100 a 25:75) para proporcionar 800 mg (30%) de 2- (4-bromofenil) -5-cloro-1H-imidazol como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 258,8 [M+H]+.Etapa 3. 2- (4-Bromofenil) -4-cloro-1-metil-1H-imidazol
[00305] Uma solução de 2- (4-bromofenil) -5-cloro-1H-imidazol (800 mg, 3,11 mmol) em DMF (30 mL) a 0°C foi tratado em porções com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 186 mg, 4,66 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 0°C, depois foi tratada com iodometano (661 mg, 4,66 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C, depois a mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 600 mg (71%) de 2- (4-bromofenil) -4-cloro-1-metil-1H-imidazol como óleo amarelo. MS (ESI) m/z 272,8 [M+H]+.Etapa 4. 4-(4-Cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzonitril
[00306] Uma solução de 2- (4-bromofenil) -4-cloro-1-metil-1H- imidazol (600 mg, 2,21 mmol) e cianeto de cobre (I) (297 mg, 3,32 mmol) em DMF (7 mL) foi agitado durante 24 h a 130°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em hidróxido de amônio concentrado (100 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-25% de EtOAc / PE) para proporcionar 250 mg (52%) de 4- (4-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 218,0 [M+H]+. Etapa 5. (4- (4-Cloro-1-metil-1H -imidazol-2- il) fenil) metanamina
[00307] (4-(4-Cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 4- (4-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril de acordo com a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 222,0 [M+H]+.Exemplo 15: Intermediário B-38. 1- (4- (Aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-carbonitrilEtapa 1. (4- (3-Ciano-1 H-pirazol-1-il) benzil) carbamato de terc- butil
[00308] Uma mistura de 1H-pirazol-3-carbonitril (320 mg, 3,44 mmol), [4-([[(terc-butóxido (butoxi) carbonil] amino] metil) fenil] borônico (1,03 g, 4,10 mmol), trietilamina (521 mg, 5,15 mmol), piridina (815 mg, 10,30 mmol) e acetato de cobre (II) (840 mg, 4,62 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 18 h a 40°C. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 3 EtOAc / PE) para dar 0,4 g (39%) de (4- (3-ciano-1H-pirazol-1-il) benzil) carbamato de terc-butil como um sólido branco. MS (ESI) m/z 299 [M+H]+.Etapa 2. 1- (4- (Aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-carbonitril
[00309] Uma solução de (4- (3-ciano-1 H-pirazol-1-il) benzil) carbamato de terc-butil (400 mg, 1,34 mmol) em DCM (15 mL) e TFA (5 mL) foi agitado durante 0,5 h temperatura ambiente, depois foi concentrado sob vácuo para produzir 0,43 g (bruto) de 1- (4-(aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-carbonitril sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 199 [M+H]+. Intermediário B-39. (4-(5-Metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanaminaEtapa 1. 1- (4-Bromofenil) -5-metil-1H-pirazol
[00310] Uma mistura de cloridrato de (4-bromofenil) hidrazina (3,36 g, 15,03 mmol) e (E) -but-2-enal (1,054 g, 15,03 mmol) em EtOH (40 ml) foi tratada com iodo (3,82 g, 15,03 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre EtOAc e tiossulfato de sódio aquoso a 5% (100 mL). As camadas orgânicas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-40% de EtOAc / hexanos) para proporcionar 477 mg (13%) de 1- (4-bromofenil) -5-metil-1H- pirazol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,52 (s, 4H), 6,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) m/z 237,02, 239,01 [M+H]+.Etapa 2. 4- (5-Metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00311] Uma mistura de cianeto de zinco (260 mg, 2,213 mmol), dppf (112 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,10 mmol) e 1- (4- bromofenil) -5-metil-1H-pirazol (477 mg, 2,012 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecido a 140°C durante 16 h. Foi adicionado cianeto de zinco adicional (300 mg) e a mistura foi aquecida a 140°C durante mais 16 h. A mistura foi arrefecida, foi adicionado EtOAc e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (2x) e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-60% de EtOAc / hexanos) para proporcionar 360 mg (98%) de 4- (5-metil-1H- pirazol-1-il) benzonitril. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83-7,64 (m, 4H), 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) m/z 184,07 [M+H]+. Etapa 3. (4-(5-Metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00312] Uma solução de 4- (5-metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril (360 mg, 1,965 mmol) em MeOH (30 ml) e ácido acético (3 ml) foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 min, depois foi tratado com paládio em carbono (10% em peso, 100 mg). A mistura reacional foi evacuada e preenchida de volta com hidrogênio três vezes e carregada com hidrogênio a 40 psi. A mistura foi agitada durante 16 h, depois foi filtrada e seca para proporcionar 360 mg (98%) de (4- (5- metil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02-7,85 (m, 4H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,62-5,41 (m, 2H), 2,58-2,41 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 188,08 [M+H]+.Intermediário B-40. (4-(3-(Difuorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00313] (4-(3-(Difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil) metanamina foi preparada de acordo com o Exemplo 6. MS (ESI) m/z 233,9 [M+H]+.Intermediário B-41. (4-(5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil) cloridrato de metanamina Etapa 1. 2,4,5-Tribromo-1-metil-1H-imidazol
[00314] Para uma suspensão de hidreto de sódio (0,787 g, 19,69 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 2, 4, 5-tribromo-1H-imidazol (5 g, 16,41 mmol) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 1 h, arrefecida a 0°C e tratada com iodeto de metil (1,128 mL, 18,05 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 16 h, a DMF foi removida sob pressão reduzida e foi adicionado EtOAc. A mistura foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 10-80% de EtOAc / hexanos) originou 4,87 g (94%) de 2,4,5-tribromo-1-metil-1H-imidazol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,62 (s, 3H). MS (ESI) m/z 316,77 [M+H]+. Etapa 2. 4-(4,5-Dibromo-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril
[00315] Para uma solução de 2,4,5-tribromo-1-metil-1H-imidazol (3,94 g, 12,36 mmol), ácido (4-cianofenil) borônico (1,816 g, 12,36 mmol) e carbonato de potássio (3,42 g, 24,72 mmol) em dioxano (40 mL) e água (4 mL) foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,714 g, 0,618 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min, depois aquecida a 90°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc, a mistura foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 5-70% de EtOAc / hexanos) proporcionou 2,5 g (59%) de 4- (4,5-dibromo-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,74 (m, 4H), 3,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 342,00 [M+H]+.Etapa 3. 4- (4-Bromo-5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril
[00316] Para uma solução de 4- (4,5-dibromo-1-metil-1H-imidazol- 2-il) benzonitril (380 mg, 1,114 mmol) em THF (10 mL) a -78 foi adicionado n-butil-lítio (0,766 mL, 1,226 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h, depois foi adicionada uma solução de N-fluoro-N- (fenilsulfonil) benzenossulfonamida (422 mg, 1,337 mmol) em THF (1 mL) e a reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 1 h. Após 16 h, foi adicionado EtOAc, a mistura foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 7-60% EtOAc / hexanos) proporcionou 210 mg (67%) de 4- (4- bromo-5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,72 (m, 4H), 3,69 (s, 3H). MS (ESI) m / z 279,96, 281,95 [M + H] +Etapa 4. (4- (5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2-il) fenil) cloridrato de metanamina
[00317] Uma solução de 4- (4-bromo-5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2- il) benzonitril (277 mg, 0,989 mmol) em MeOH (30 mL) foi tratado com 1 N aquoso HCl (10 mL, 10,00 mmol), desgaseificado com nitrogênio durante 5 min e paládio em carbono (10% em peso, 100 mg, 0,940 mmol) foi adicionado. A mistura foi evacuada e novamente preenchida com hidrogênio (3x) e agitada sob 40 psi de hidrogênio durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar 239 mg (100%) de (4- (5-fluoro-1-metil- 1H-imidazol-2-il) fenil) cloridrato de metanamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94-7,61 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 4,22-4,03 (m, 2H), 3,65 (s, 3H). Intermediário B-42, (4- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina e Intermediário B-43, (4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) fenil) metanaminaEtapa 1. 4- (5-Metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril e 4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00318] Uma mistura de 4-hidrazinilbenzonitril (2 g, 15,02 mmol), 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (3,1 g, 20,12 mmol), acetato de sódio (2,5 g, 30,48 mmol) e ácido acético (10 mL ) foi agitado durante 1 h a 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 10-30% EtOAc / PE) para dar 2 g (53%) de uma mistura de ~ 2: 1 de 4- (5-metil-3- (trifluorometil) - 1H-pirazol-1-il) benzonitril e 4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1- il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 252,0 [M+H]+ Etapa 2. (4- (5-metil-3- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il) fenil) metanamina e (4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il) fenil) metanamina
[00319] Uma mistura de ~ 2: 1 (4- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il) fenil) metanamina e (4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi sintetizado a partir de uma mistura de ~ 2: 1 de 4- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril e 4- (3-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril de acordo com a Etapa 2 do Exemplo 4. MS (ESI) m/z 256,0 [M+H]+. Exemplo 16: Intermediário B-44. 4- (1- (4- (Aminometil) fenil) -1H- pirazol-3-il) - piperazina-1-carboxilato de terc-butil Etapa 1. 4- (3-Nitro-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00320] 4- (3-nitro-1H-pirazol-1-il) benzonitril foi sintetizado a partir de 3-nitro-1H-pirazol de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 6. MS (ESI) m/z 215 [M+H]+.Etapa 2. 4- (3-Amino-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00321] 4- (3-amino-1H-pirazol-1-il) benzonitril foi sintetizado a partir de 4- (3-nitro-1H-pirazol-1-il) benzonitril de acordo com a Etapa 2 do Exemplo 18. MS (ESI) m/z 185 [M+H]+. Etapa 3. 4- (3- (piperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00322] Uma mistura de 4- (3-amino-1H-pirazol-1-il) benzonitril (3 g, 16,29 mmol), bis (2-cloroetil) amina (5,7 g, 40,13 mmol), carbonato de césio (16 g, 49,11 mmol) e iodeto de potássio (13,3 g) em acetonitril ( 100 mL) foi agitado durante 6 dias a 80° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 10: 1 de DCM / MeOH) para proporcionar 3 g (73%) de 4(3- (piperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 254 [M+H]+.Etapa 4. 4- (1- (4-Cianofenil) -1 H-pirazol-3-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butil
[00323] 4-(1-(4-Cianofenil)-1H-pirazol-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butil foi sintetizado a partir de 4-(3-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1- il)benzonitril de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 11. MS (ESI) m/z 354 [M+H]+.Etapa 5. 4- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H-pirazol-3-il) piperazina-1- carboxilato de terc-butil
[00324] 4- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H -pirazol-3-il) piperazina-1- carboxilato foi sintetizada a partir de terc-butil 4- (1- (4-cianofenil) -1 H- pirazol-3-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butil de acordo com o Exemplo 10. MS (ESI) m/z 358 [M+H]+.Exemplo 17: Intermediário B-45. (4-(3-Metoxi-1H-pirazol-1- il)fenil)metanaminaEtapa 1. 1- (4-Bromofenil) pirazolidin-3-ona
[00325] Uma mistura de cloridrato de (4-bromofenil) hidrazina (5 g, 22,37 mmol) e morfolina (9,57 g, 109,85 mmol) em DCM (100 mL) a 0°C foi tratada por adição gota a gota de cloreto de 3-cloropropanoil (2,85 g, 22,45 mmol). A solução resultante foi agitada 16 h à temperatura ambiente, depois foi lavada com água (3 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 50% EtOAc / PE) para dar 2 g (35%) de 1- (4-bromofenil) pirazolidin-3-ona como um óleo amarelo. MS (ESI) m / z 241,0, 243,0 [M + H]+. Etapa 2. 1- (4-Bromofenil) -1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
[00326] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) pirazolidin-3-ona (2 g, 8,30 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de ferro (III) (2,24 g, 8,30 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada durante 16 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em EtOAc (100 mL), lavada com água (2 x 25 mL) e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 25% de EtOAc / PE) para dar 1,9 g (91%) de 1- (4-bromofenil) -1, 2-di-hidro-3.H-pirazol-3-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 239,0, 241,0 [M+H]+.Etapa 3. 1- (4-Bromofenil) -2-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona e 1- (4-bromofenil) -3-metoxi-1H-pirazol
[00327] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) -1,2-di-hidro-3H-pirazol-3- ona (1,8 g, 7,53 mmol) e carbonato de potássio (5,20 g, 37,63 mmol) em água (48 mL) e Tween 20 (2 mL) foram tratados através da adição gota a gota de iodometano (5,35 g, 37,69 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada 16 h, depois foi extraída com EtOAc (5 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc / PE) para proporcionar 900 mg (45%) de 1- (4-bromofenil) -3-metoxi-1.H- pirazol como um sólido esbranquiçado e 800 mg (40%) de 1- (4- bromofenil) -2-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona como um óleo amarelo.
[00328] 1- (4-Bromofenil) -2-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Rf = 0,1 em 75% EtOAc / PE): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 167,8, 141,7, 135,9, 132,9, 125,6, 121,7, 96,2, 29,3. MS (ESI) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
[00329] 1- (4-Bromofenil) -3-metoxi-1H-pirazol (Rf = 0,8 em 75% de EtOAc / PE): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 4H), 5,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 166,5, 139,3, 131,9, 128,5, 118,9, 117,7, 93,4, 56,5. MS (ESI) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+. Etapa 4. 4- (3-Metoxi-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00330] Em uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 1- (4- bromofenil) -3-metoxi-1H-pirazol (900 mg, 3,56 mmol), cianeto de zinco (416 mg, 3,54 mmol), tBuXPhos (76 mg, 0,18 mmol) e tBuXPhos Pd G3 (141 mg, 0,18 mmol) em THF (4 mL) e água (20 mL) foi agitada vigorosamente durante 18 h a 40°C. A mistura reacional foi vertida para solução saturada de carbonato de potássio (10 mL) e foi depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 6% de EtOAc / PE) para proporcionar 500 mg (67%) de 4- (3-metoxi-1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido esbranquido. MS (ESI) m/z 200,1 [M+H]+.Etapa 5. (4-(3-Metoxi-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00331] (4- (3-metoxi-1H-pirazol-1- il) fenil) metanamina foi preparado a partir de 4- (3-metoxi-1H-pirazol-1- il) benzonitril de acordo com a Etapa 2 do Exemplo 4. MS (ESI) m/z 203,7 [M+H]+. Intermediário B-46. 1- (4- (aminometil) fenil) -1H-pirazol-3,5-Dicarbonitril Etapa 1. (4-(3,5-diciano-1H-pirazol-1-il)benzil)carbamato de terc-butil
[00332] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarbonitril (1,00 g, 8,47 mmol), ácido (4 - ((terc-butoxicarbonil) amino) metil) fenil) borônico (4,25 g, 16,93 mmol), acetato de cobre (II) (1,54 g , 8,47 mmol), bis (trimetilsilil) amida de sódio (10,2 mL de uma solução 1M em THF, 10,20 mL, 10,20 mmol), piridina (Py, 3,35 g, 42,34 mmol) e peneiras moleculares 4 Â (1 g) em tolueno (100 mL) foi agitado durante a noite a 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-25% de EtOAc / PE) para proporcionar 300 mg (11%) de terc-butil (4- (3,5- dicitano-1H-pirazol-1-il) benzil) carbamato como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 324,0 [M+H]+.Etapa 2. 1- (4- (Aminometil) fenil) -1 H-pirazol-3,5-dicarbonitril
[00333] Uma solução de terc-butil (4- (3,5-dicitano-1H-pirazol-1-il) benzil) carbamato (300 mg, 0,93 mmol) em DCM (10 mL) e TFA (3 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, dispersa em água (20 mL), neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 100 mg (48%) de 1- (4-(aminometil) fenil) -1H-pirazol-3,5-dicarbonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 223,7 [M+H]+. Intermediário B-47. (4- (4-Metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina Etapa 1. 2-Bromo-4-metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol
[00334] 2-Bromo-4-metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol foi preparado a partir de 2-bromo-4-metil-1H-imidazol seguindo a Etapa 1 do Exemplo 14. MS (ESI) m/z 216,9, 218,9 [M+H]+.Etapa 2. 4- (4-Metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol-2-il) benzonitril
[00335] 4- (4-Metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol-2-il) benzonitril foi preparado a partir de 2-bromo-4-metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol seguindo a Etapa 1 do Exemplo 12 MS (ESI) m/z 239,7 [M+H]+. Etapa 3. (4- (4-Metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00336] (4- (4-Metil-1- (oxetan-3-il) -1H-imidazol-2- il) fenil) metanamina foi preparado a partir de 4- (4-metil-1- (oxetan-3-il) -1H- imidazol-2-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 244,1 [M+H]+.Intermediário B-48. 1- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) fenil) ciclopropan-1-amina
[00337] Para uma solução do Intermediário B-21 (500 mg, 1,99 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,642 mL, 2,19 mmol) em éter dietil (10 mL) foi adicionado brometo de etil magnésio (1,460 mL, 4,38 mmol) a -70°C. A mistura foi diluída com THF (3 mL) e foi agitada a - 70°C durante 10 min, depois aquecida lentamente à temperatura ambiente ao longo de 1 h. A mistura foi então tratada com eterato de trifluoreto de boro (0,504 mL, 3,98 mmol) e foi agitada durante 2 h. A reação foi extinta por adição de HCl 1N (6 mL), foi adicionado éter dietil (30 mL) e a mistura foi basificada com NaOH a 10% (20 mL) para alcançar um pH 11-12. A mistura foi extraída duas vezes com éter dietílico e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar 1- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) fenil) ciclopropan-1-amina (62 mg, 11%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 1,07 - 1,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 282,15 [M+H]+. Exemplo 18: Intermediário B-49. 2-Cloro-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. 2-Cloro-N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidina-4-amina
[00338] Uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (730 mg, 3,76 mmol) e DIEA (1,22 g, 9,40 mmol) em THF (20 mL) foi tratada com adição gota a gota de uma solução de Intermediário B-23 (800 mg, 3,13 mmol) em THF (10 mL) a -78°C. A solução foi agitada durante 2 h a -78° C e deixada aquecer até à temperatura ambiente gradualmente ao longo de 1 h antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0-50% EtOAc / PE) para dar 1,1 g (85%) de 2-cloro-N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidin-4-amina como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 413,1 [M+H]+.Etapa 2. 2-Cloro-N4- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina
[00339] Uma mistura de 2-cloro-N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidina-4-amina (1,100 g, 2,67 mmol), pó de ferro (744 mg, 13,32 mmol) e cloreto de amônio (285 mg, 5,33 mmol) em 3: 3: 1 THF / EtOH / água (21 mL) foi agitada durante 1 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-100% EtOAc / PE) para dar 0,9 g (88%) de 2-cloro-N4- (4- (1-metil-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina sob a forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 383,1 [M+H]+. Etapa 3. 2-Cloro-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00340] Uma mistura de 2-cloro-N4- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina (900 mg, 2,35 mmol) e CDI (1,525 g, 9,40 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 2 h a 40°C. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e dissolvida em EtOAc (100 mL). A solução resultante foi lavada com água (3 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc / PE) para proporcionar 0,7 (73%) de 2-cloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 408,9 [M+H]+. Intermediário B-50: Metanossulfonato de 2- (dimetilamino) etil
[00341] Uma mistura de 2- (dimetilamino) etan-1-ol (890 mg, 9,98 mmol), trietilamina (3,03 g, 29,94 mmol) e DCM (50 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonil (1,725 g, 17,25 mmol) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 500 mg (em bruto) de metanossulfonato de 2- (dimetilamino) etil como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 168 [M+H]+. Exemplo 19. Intermediário B-51: 5- (aminometil) -2-metilisoindolin- 1-onaEtapa 1. 2-Metil-1-oxoisoindolino-5-carbonitril
[00342] Uma mistura de 1-oxoisoindolina-5-carbonitril (500 mg, 3,16 mmol) e DMF (10 mL) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 190 mg, 4,75 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. Foi adicionado iodometano (539 mg, 3,80 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 1 h a 0° C. A mistura reacional foi vertida em gelo / água (50 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 150 mg (28%) de 2-metil-1- oxoisoindolina-5-carbonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 173,1 [M+H]+.Etapa 2. 5- (Aminometil) -2-metilisoindolin-1-ona
[00343] Obteve-se 5- (aminometil) -2-metilisoindolin-1-ona como um sólido branco de 2-metil-1-oxoisoindolina-5-carbonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 176,8 [M+H]+. Intermediário B-52. (4-(3-Fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00344] (4- (3-Fluoro-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi preparada de acordo com o Exemplo 6. MS (ESI) m/z 191,8 [M+H]+.Intermediário B-53. (4- (2-Metil-1H-pirrol-1-il) fenil) metanamina
[00345] (4- (2-Metil-1H-pirrol-1-il) fenil) metanamina foi preparada de acordo com as condições descritas no Exemplo 6. MS (ESI) m/z 182,9 [M+H]+.Intermediário B-54: (3-fluoro-4- (1H-pirazol-1- il) fenil) metanamina
[00346] (3-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi preparada a partir de 3,4-difluorobenzonitril seguindo o Exemplo 6.Intermediário B-55. 2- (2- (Difluorometil) fenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00347] O 2- (2-(Difluorometil) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foi obtido sob a forma de um óleo incolor de 1-bromo-2- (difluorometil) benzeno, seguindo a Etapa 4 do Exemplo 1. GC-MS (EI) m/z 254,1 [M]+.Intermediário B-56. 1- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) etan-1-ona
[00348] 1- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil) etan- 1-ona foi obtido com sólido marrom a partir de 1- (2-bromofenil) etan-1- ona seguindo a Etapa 4 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z 246,8 [M+H]+.Intermediário B-57. 2- (4-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00349] 2- (4-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foi sintetizado como um óleo amarelo de 2-bromo-4- fluorofenol seguindo o Exemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,42-7,37 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,80 Hz, 6H), 1,18-1,06 (m, 12H).Intermediário B-58. 2- (5-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[00350] 2- (5-Fluoro-2-isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foi sintetizado de 2-bromo-5-fluorofenol seguindo o Exemplo 1. MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.Intermediário B-59. 5-fluoro-2-isopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridinaEtapa 1. 5-Fluoro-2- (prop-1-en-2-il) piridin-3-amina
[00351] Em um frasco de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 2-bromo-5-fluoropiridin- 3-amina (1 g, 5,24 mmol), trifluoroborato de isopropeniltransulfato de potássio (852 mg, 5,76 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (427 mg, 0,52 mmol), carbonato de potássio (1,445 g, 10,46 mmol), 1,4-dioxano (40 mL) e água (5 mL) foram agitados durante 6 h a 105°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/100 a 1/3 EtOAc / PE) para dar 700 mg (88%) de 5-fluoro-2- (prop-1-en-2-il) piridina- 3-amina como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 152,9 [M+H]+.Etapa 2. 5-Fluoro-2-isopropilpiridina-3-amina
[00352] Uma mistura de 5-fluoro-2- (prop-1-en-2-il) piridin-3-amina (700 mg, 4,60 mmol), MeOH (20 mL) e hidróxido de paládio sobre carbono (> 75% Pd, 500 mg) foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio e agitado durante 2 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar 500 mg (70%) de 5-fluoro-2- (propan-2-il) piridin-3-amina como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m / z 155,2 [M + H]+.Etapa 3. 5-Fluoro-2-Isopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridina
[00353] Uma mistura de 5-fluoro-2- (propan-2-il) piridin-3- amina (500 mg, 3,24 mmol), acetonitril (3 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (907 mg, 3,57 mmol) e peróxido de benzoil (78 mg, 0,30 mmol) foram tratados com nitrito de terc-butil (501 mg, 4,86 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 h, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/100 a 1/10 de EtOAc / PE) para proporcionar 140 mg (16%) de 5-fluoro-2- (propan-2-il) -3- (tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il) piridina como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z 266,1 [M+H]+. Exemplo 20: Intermediário B-60. 3-Isopropil-4- (tributilestanil) piridinaEtapa 1. 4-Bromo-3-isopropilpiridina
[00354] Uma mistura de 3- (propan-2-il) piridin-4-ol (sintetizada a partir de 3-bromopiridin-4-ol seguindo as Etapas 1-2 do Exemplo 1) (1 g, 7,29 mmol), tribrometo de fósforo (2,13 g, 7,87 mmol) e brometo de fosforil (2,14 g, 7,46 mmol) foi agitado durante 3 h a 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em gelo / água (20 mL) e o valor de pH foi ajustado a 8 com 2N NaOH. A solução resultante foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1/99 a 25/75) para dar 500 mg (34%) de 4-bromo-3- (propan-2-il) piridina como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 199,9, 201,9 [M+H]+.Etapa 2. 3-Isopropil-4- (tributilestanil) piridina
[00355] Num balão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma solução de 4-bromo-3- (propan-2-il) piridina (600 mg, 3,00 mmol) em THF (8 mL) a -78°C foi tratada gota a gota com n - butil-lítio (2,5 M em hexano, 1,2 mL, 3,00 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 0,5 h a -78° C. Foi adicionado tributilclorostanano (1,04 g, 3,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a - 78°C. A reação foi extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e a solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1/99 a 25/75) para dar 180 mg (15%) de 3-isopropil-4- (tributilestanil) piridina como um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 1,65-1,49 (m, 6H), 1,41-1,22 (m, 18H), 0,99-0,84 (m, 9H).Intermediário B-61. 3-Isopropil-2- (tributilestanil) piridina
[00356] Foi utilizado 3-isopropilpiridin-2-ol (preparado a partir de 3- bromopiridin-2-ol seguindo as Etapas 1 e 2 do Exemplo 1) para preparar 3-isopropil-2- (tributilestanil) piridina como um óleo incolor seguindo o Exemplo 20. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (br s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 1,65-1,17 (m, 24H), 0,91-0,75 (m, 9H).Intermediário B-62. 9- (4-Bromobenzil) -2-cloro-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona
[00357] 9- (4-Bromobenzil) -2-cloro-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona foi sintetizada a partir de (4-bromofenil) metanamina de acordo com o Exemplo 18. MS (ESI) m/z 341 [M+H]+.Intermediário B-63. (4-(5-Metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil)Metanamina Etapa 1. 4-Azidobenzonitril
[00358] Uma mistura de 4-aminobenzonitril (5 g, 42,32 mmol) em TFA (3,25 mL) e acetonitril (100 mL) foi tratada com adição gota a gota de nitrito de terc-butil (7,55 g, 73,22 mmol) e azidotrimetilsilano (6,75 mL) com agitação a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C e depois foi vertida em água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/3 de EtOAc / PE) para proporcionar 3,8 g (62%) de 4-azidobenzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 145,1 [M+H]+. Etapa 2. 4- (5-Metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril
[00359] Num balão de fundo redondo de 100 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte, uma mistura de 4-azidobenzonitril (2 g, 13,88 mmol), 1- (trifenil-À5-fosfaneilideno) propan-2-ona (4,4 g, 13,82 mmol) e tolueno (25 mL) foi agitada durante 18 h a 100 ° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 1 EtOAc / PE) para dar 2,1 g (82%) de 4- (5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 185,1 [M+H]+.Etapa 3. (4- (5-Metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil) metanamina
[00360] (4- (5-Metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil) metanamina foi obtido a partir de 4- (5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitril sob a forma de um sólido amarelo claro seguindo o Exemplo 10. MS (ESI) m/z 189,0 [M+H]+.Intermediário B-64. 6- (aminometil) -2-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-1 (2H) –ona
[00361] Preparou-se 6- (Aminometil) -2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1 (2H) -ona de acordo com o Exemplo 19. MS (ESI) m/z 191,0 [M+H]+. Intermediário B-65. 1- (4- (Aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-carbonitril
[00362] 1- (4-(Aminometil) fenil) -1H-pirazol-3-carbonitril foi preparado como um óleo incolor a partir de 1H-pirazol-3-carbonitril de acordo com o Exemplo 15. MS (ESI) m/z 199,0 [M+H]+. Intermediário B-66. (4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina Etapa 1. 2-Bromo-1- (4-bromofenil) propan-1-ona
[00363] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) propan-1-ona (10 g, 46,93 mmol) ácido acético (20 mL) foi tratada com adição gota a gota de bromo (8,2 g, 51,31 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/10 EtOAc / PE) para proporcionar 5,0 g (36%) de 2-bromo-1- (4-bromofenil) propan-1-ona como um sólido amarelo (Rf = 0,4 em 25% EtOAc/PE). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,77 (m, 2H), 7,72-7,54 (m, 2H), 5,21 (q, J = 6,60 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,60 Hz, 3H).Etapa 2. 4- (4-Bromofenil) -2,5-dimetiloxazol
[00364] Uma mistura de 2-bromo-1- (4-bromofenil) propan-1-ona (4,0 g, 13,70 mmol) e acetamida (814 mg, 13,78 mmol) foi agitada durante 1 h a 135°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e foi depois extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/10 EtOAc / PE) para proporcionar 2,3 g (67%) de 4- (4-bromofenil) -2,5-dimetiloxazol como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 251,6, 253,6 [M+H]+.Etapa 3. 4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) benzonitril
[00365] 4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) benzonitril foi preparado a partir de 4- (4- bromofenil) -2,5-dimetiloxazol seguindo a Etapa 4 do exemplo 17. MS (ESI) m/z 199,0 [M+H]+.Etapa 4. (4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina
[00366] Obteve-se (4- (2,5-dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina a partir de 4- (2,5-dimetiloxazol-4- il) benzonitril sob a forma de um óleo incolor após a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 203,2 [M+H]+ Intermediário B-67, 1- (4- (Aminometil) fenil) -5-metil-1H-pirazol-3- carbonitril e Intermediário B-68, 1- (4- (aminometil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carbonitril
[00367] Uma mistura (~ 1: 1) de 1- (4- (aminometil) fenil) -5-metil- 1H-pirazol-3-carbonitril e 1- (4- (aminometil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5- carbonitril foi preparado a partir de 5-metil-1H-pirazol-3-carbonitril seguindo o Exemplo 15. MS (ESI) m/z 212,9 [M+H]+.Intermediário B-69: (4- (1-metil-1H-pirazol-3-il) fenil) metanamina
[00368] (4- (1-Metil-1H-pirazol-3-il) benzil) carbamato de terc-butil (formado a partir da reação de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol e ácido (4 - (((terc-butoxicarbonil) amino) metil) fenil) borônico após a Etapa 1 do Exemplo 7) foram utilizados na preparação do composto do título após a Etapa 2 do Exemplo 15. MS (ESI) m/z 188,1 [M+H]+.Intermediário B-70. 9- (4- (1H-Pirazol-1-il) benzil) -2-cloro-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00369] 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-cloro-7,9-di-hidro-8H- purina-8-ona (preparada a partir de Intermediário B-17 Exemplo 18) foi usado na preparação de 9- (4- (1H-pirazol-1- il) benzil) -2-cloro-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona seguindo o Exemplo 33 MS (ESI) m/z 341[M+H]+. Exemplo 21: Intermediário B-71. 4-Cloro-2- (2-isopropilfenil) -5-nitropirimidinaEtapa 1. 2-Cloro-4-metoxi-5-nitropirimidina
[00370] Uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (50 g, 257,76 mmol) em MeOH (1 L) em -30°C tratado com adição gota a gota de uma solução de metanolato de sódio (13,9 g, 257 mmol) em MeOH (500 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% de EtOAc / PE) para dar 10 g (20%) de 2-cloro-4-metoxi-5. -nitropirimidina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 190 [M+H]+.Etapa 2. 2- (2-Isopropilfenil) -4-metoxi-5-nitropirimidina
[00371] Uma mistura de 2-cloro-4-metoxi-5-nitropirimidina (11 g, 58 mmol), ácido (2- isopropilfenil) borônico (9,52 g, 58 mmol), Pd (dppf) ChCH2Ch (4,73 g, 5,80 mmol) e carbonato de potássio (16,02 g, 116 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e água (50 mL) foram agitados durante 16 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% EtOAc / PE) para proporcionar 10 g (63%) de 2- (2 - isopropilfenil) -4-metoxi-5-nitropirimidina sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 274 [M+H]+.Etapa 3. 2- (2-Isopropilfenil) -5-nitropirimidin-4-ol
[00372] Uma mistura de 2- (2-isopropilfenil) -4-metoxi-5- nitropirimidina (6 g, 22 mmol) e brometo de hidrogênio a 33% em ácido acético (100 mL) foi agitada durante 1 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água / gelo (300 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 5 g (88%) de 2(2- isopropilfenil) -5-nitropirimidin-4-ol como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 260 [M+H]+.Etapa 4. 4-Cloro-2- (2-isopropilfenil) -5-nitropirimidina
[00373] Uma mistura de 2- (2-isopropilfenil) -5-nitropirimidin-4-ol (5 g, 19,3 mmol) e oxicloreto de fósforo (V) (100 mL) foi agitada durante 2 h a 90°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e foi purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-10% EtOAc / PE) para dar 2,7 g (50%) de 4-cloro-2- (2-isopropilfenil) -5-nitropirimidina como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 7,89-7,79 (m, 1H), 7,64-7,48 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 278,1 [M+H]+.Intermediário B-72: (4- (1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il) fenil) metanamina
[00374] Usando uma sequência análoga como na preparação de Intermediário B-69, (4- (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il) fenil) metanamina foi sintetizada a partir de 3-bromo-1,4-dimetil-1H-pirazol (obtido de 3- bromo-4-metil-1H-pirazol utilizando as condições do Exemplo 9). MS (ESI) m/z 202,0 [M+H]+.Intermediário B-73: (4- (5-morfolino-3- (trifluorometil) -1H-pirazol- 1-il) fenil) metanaminaEtapa 1. 4- (5-Amino-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00375] Uma mistura de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitril (742 mg, 4,37 mmol), 4,4,4-trifluoro-3- oxobutanonitril (500 mg, 3,65 mmol) e EtOH (10 mL) foi agitada durante 16 h a 60°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3/7 EtOAc / PE) para dar 181 mg (20%) de 4- (5-amino- 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 253,0 [M+H]+.Etapa 2. 4-(5-Morfolino-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00376] Em um tubo selado, uma mistura de 4- (5-amino-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril (130 mg, 0,52 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (1,052 g, 4,54 mmol), carbonato de césio (503 mg, 1,54 mmol) e acetonitril (5 mL) foi agitado durante 16 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1: 3 EtOAc / PE) para dar 120 mg (72%) de 4- (5-morfolino- 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 323,1 [M+H]+. Etapa 3. (4- (5-Morfolino-3- (trifluorometil) -1 H-pirazol-1-il) fenil) metanamina
[00377] (4- (5-Morfolino-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi obtido como um sólido amarelo de 4- (5-morfolino-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 327,1 [M+H]+.Intermediário B-74: (4- (3-Metoxi-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina Etapa 1. 4- (3-Metoxi-5-metil-1 H-pirazol-1-il) benzonitril
[00378] Uma mistura de (L)-prolina (1,0 g, 8,69 mmol), MeOH (20 mL), trietilamina (1,2 mL) e acetato de zinco (796 mg, 4,34 mmol) foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente e o precipitado foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar 1,4 g (em bruto) de Zn [(L) prolina]2 como um sólido branco.
[00379] Uma solução de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitril (1,69 g, 9,96 mmol), 3-oxobutanoato de metil (1,16 g, 9,96 mmol), água (10 mL) e Zn [(L) prolina]2 (293 mg, 0,99 mmol) foi agitado durante 16 h temperatura ambiente, depois a mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/9 de EtOAc / PE) para proporcionar 120 mg (6%) de 4-(3-metoxi-5-metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 213,9 [M+H]+.Etapa 2. (4-(3-Metoxi-5-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00380] (4-(3-Metoxi-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi obtida como um sólido amarelo de 4- (3-metoxi-5-metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 218,2 [M+H]+.Intermediário B-75. 4-Cloro-2- (3-fluoro-2-isopropilfenil) -5- nitropirimidina
[00381] 4-Cloro-2- (3-fluoro-2-isopropilfenil) -5-nitropirimidina foi preparada a partir de 2- (3-fluoro-2- isopropilfenil) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolano de acordo com o Exemplo 21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 1H), 1,42-1,27 (m, 6H). MS (ESI) m/z 295,9 [M+H]+.Intermediário B-76: (3,5-Difluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00382] De forma análoga à preparação de Intermediário B-23, (3,5- difluoro-4-(1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi preparada como um óleo verde a partir de 3,5-difluoro-4- formilbenzonitril. MS (ESI) m/z 291,9 [M+H]+.Intermediário B-77: (2-Fluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00383] De um modo análogo à preparação de Intermediário B-23, (2-fluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi preparada a partir de 2-fluoro-4-formilbenzonitril.Intermediário B-78. 4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il) metil) fenil trifluorometanossulfonato
[00384] Uma mistura de Intermediário B-94 (5 g, 13,87 mmol), trietilamina (6,20 mL, 44,69 mmol) e DCM (100 mL) a -25°C foram tratados com adição gota a gota de uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (4,30 g, 15,23 mmol) em DCM (100 mL) e a solução resultante foi agitada durante 1 h a -25° C. A mistura reacional foi então vertida em água (200 mL) e foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação inicial por cromatografia em sílica gel (eluindo primeiro com um gradiente de 0-100% de EtOAc / PE, depois com um gradiente de 0-10% de MeOH / DCM) proporcionou o produto em bruto (Rf = 0,1 em 100% de EtOAc) e uma segunda purificação utilizando C18cromatografia em sílica gel de fase inversa (eluindo com um gradiente de 5-95% de solução de acetonitril / NH4HCO3 (0,05%)) proporcionou trifluorometanossulfonato de 4 - ((2- (2- isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil puro (1,02 g, 14,9%) de como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 5H), 7,42-7,34(m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,90 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 493 [M+H]+.Exemplo 22: Intermediário B-79. 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8 –ona
[00385] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B-78 (~ 80% puro, 300 mg, 0,49 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (774,4 mg, 3,05 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (49,76 mg, 0,06 mmol), acetato de potássio (515,8 mg, 5,26 mmol) e brometo de lítio (106,1 mg, 1,23 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foram agitados durante 16 h a 100°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por TLC preparativa (eluindo com MeOH / DCM 1:20) para proporcionar 110 mg de 2-(2-isopropilfenil) -9- (4- ( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (~ 69% puro por HPLC,contaminado com bis(difenilfosfino) dióxido de ferroceno). MS (ESI) m/z 471 [M+H]+. Exemplo 23: Intermediário B-80. 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (piperidin-4-ilmetil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. 4-((2-(2-Isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin- 9-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil
[00386] 4-((2-(2-Isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil (obtido de 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil seguindo o Exemplo 31) foi usado para preparar 4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil seguindo o Exemplo 33. MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+.Etapa 2. 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (piperidin-4-ilmetil) -7,9- di- hidro-8H-purin-8-ona
[00387] 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (piperidin-4-ilmetil) -7,9- di- hidro-8H-purin-8-ona foi sintetizada como um sólido amarelo claro de 4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9- H-purin-9-il) metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butil seguindo o Exemplo 36. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,30-7,15 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,30-1,01 (m, 8H). MS (ESI) m/z 366,2 [M+H]+. Intermediário B-81. (4- (3,3-Dimetiloxetan-2-il) fenil) metanaminaEtapa 1. 1- (4-Bromofenil) -2,2-dimetilpropano-1,3-diol
[00388] Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (21,6 g, 116,75 mmol), 2-metilpropanal (18 g, 249,63 mmol) e MeOH (200 mL) foi tratada com adição lenta de uma solução aquosa de hidróxido de potássio 2 N (125 mL) a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 67° C e foi então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada para remover o MeOH e foi tratada com água (100 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), as camadas orgânicas foram então combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi triturado com DCM, filtrado e concentrado para proporcionar 18 g (59%) de 1-(4-bromofenil) -2,2-dimetilpropano-1,3- diol como um sólido branco. MS (ESI) m/z 241,2, 243,2 [M+H-H2O]+.Etapa 2. 2- (4-Bromofenil) -3,3-dimetiloxetano
[00389] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) -2,2-dimetilpropano-1,3- diol (8 g, 30,87 mmol), DCM (100 mL) e trietilamina (3,12 g, 30,83 mmol) foi tratada com adição lenta de cloreto de metanossulfonil (3,90 g, 34,05 mmol) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante 2 h temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (2 x 100 mL) e foi vertida em solução aquosa de NaOH a 50% (15,5 mL). Hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (0,23 g, 6,77 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 4 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/20 EtOAc / PE) para dar 3,3 g (44%) de 2- (4- bromofenil) -3,3-dimetiloxetano como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,41 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,52 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Etapa 3. 4- (3,3-Dimetiloxetan-2-il) benzonitril
[00390] 4- (3,3-Dimetiloxetan-2-il) benzonitril foi preparado como um óleo amarelo seguindo a Etapa 5 do Exemplo 25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,63 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).Etapa 4. (4- (3,3-Dimetiloxetan-2-il) fenil) metanamina
[00391] [4- (3,3-Dimetiloxetan-2-il) fenil] metanamina foi preparada como um óleo amarelo seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 192,2 [M+H]+.Intermediário B-82. 9- (4-Azidobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona
[00392] Uma solução de azida sódica (490 mg, 7,54 mmol) em t- butanol (10 mL) e água (0,5 mL) foi tratada pela adição de Intermediário B-134 (950 mg, 2,64 mmol) e t-butilnitrito (3,3 g, 32,04 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, depois foi vertida em salmoura (30 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2: 1 EtOAc / PE) para dar 303,4 mg (30%) de 9- (4-azidobenzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, 6H). MS (ESI) m/z 386,1 [M+H]+.Intermediário B-83. 2- (2-Isopropilfenil) -9- (1- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil) etil) -7,9-di-hidro- 8H- purin-8-ona
[00393] 2- (2-Isopropilfenil) -9- (1- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il) fenil) etil) -7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona foi preparada de forma análoga a Intermediária B-79, a partir de 1- (4-bromofenil) etan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,72-5,70 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 1,95 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 12H), 1,03-1,00 (m, 6H). MS (ESI) m/z 485,2 [M+H]+.Intermediário B-84, 4- (2-iodo-1-metil-1 H-imidazol-4-il) piperidina- 1-carboxilato de terc-butil e 4- (2-iodo-1-metil-1 H-imidazol-5-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilEtapa 1. 4-Iodo-1-metil-1H-imidazol e 5-iodo-1-metil-1H-imidazol
[00394] Sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, uma solução de 4- iodo-1H-imidazol (5,82 g, 30,00 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com adição em porções de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,44 g, 36,00 mmol). Após agitação durante 30 min a 0°C, foi adicionado iodometano (2,8 mL, 45,00 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h a 0°C. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 6,24 g (90%) de uma mistura 3: 1 de 4-iodo-1-metil-1H-imidazol e 5-iodo-1 -metil-1H-imidazol como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 209 [M+H]+.Etapa 2. 4- (1-metil-1 H-imidazol-4-il) -3,6-di-hidropiridina-1 (2 H) - carboxilato de terc-butile4- (1-metil-1H-imidazol-5-il) -3,6-di- hidropiridina-1 (2 H) -carboxilato de terc-butil
[00395] Uma mistura a 3: 1 de 4-iodo-1-metil-1H-imidazol e 5-iodo- 1-metil-1H-imidazol (6,24 g, 30,00 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butil (11,1 g, 36,00 mmol), Pd (dppf) Ck-CH∑Ck (2,45 g, 3,00 mmol) e carbonato de sódio (6,36 g, 60,00 mmol) em água (60 mL) e 1,4- dioxano (300 mL) foram agitados sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em EtOAc (100 mL) e foi lavada com água (2 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-5% de DCM / MeOH) para proporcionar 5 g (57%) de uma mistura ~ 3: 1 de 4- (1-metil-1H-imidazol-4-il) -3,6-di-hidropiridina-1 (2H) -carboxilato de terc-butil e 4- (1-metil-1H-imidazol-5-il) -3, 6-di-hidropiridina-1 (2H) -carboxilato de terc-butil, sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 264 [M+H]+. Etapa 3. 4- (1-metil-1 H-imidazol-4-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil e 4- (1-metil-1 H-imidazol-5-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil
[00396] Uma mistura de ~ 3: 1 de 4- (1-Metil-1H-imidazol-4-il) -3,6- di-hidropiridina-1 (2H) -carboxilato de terc-butil e 4-(1-metil-1H- imidazol-5-il) -3,6-di-hidropiridina-1 (2H) -carboxilato de terc-butil (5 g, 19,01 mmol) e paládio em carbono (10% em peso, 5 g) em MeOH (100 mL) foi evacuado e novamente cheio com hidrogênio e foi então carregado com hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo, resultando em 1,7 g (34%) de uma mistura de 3: 1 de4-(1-metil-1H- imidazol-4-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil e 4-(1-metil-1H- imidazol-5-il) -piperidina-1-carboxilato de terc-butil como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 266 [M+H]+.Etapa 4. 4-(2-Iodo-1-metil-1H-imidazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butil e 4-(2-iodo-1-metil-1H-imidazol-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butil
[00397] Uma mistura de ~ 3: 1 de 4-(1-metil-1H-imidazol-4-il) piperidina-1-carboxilato de terc -butil e 4- (1-metil-1H-imidazol-5-il) - piperidina-1-carboxilato de terc -butil (1,67 g, 6,30 mmol) em THF (15 mL) a -78°C foi tratado por adição gota a gota de n-butil-lítio (2,5 M em THF, 3 mL, 7,56 mmol). Depois da mistura ter sido agitada durante 45 min a -78 ° C, uma solução de I2 (4,79 g, 18,87 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 3 h a -78°C. A mistura reacional foi vertida para solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e foi depois extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1-50% de EtOAc / PE) para dar 1,16 g (47%) de uma mistura de 3: 1 de 4- (2- iodo-1-metil-1H-imidazol-4-il) - piperidina-1-carboxilato de terc-butil e 4- (2-iodo-1-metil-1H-imidazol-5-il) -piperidina-1-carboxilato de terc- butil como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 392 [M+H]+.Intermediário B-85, 2-Bromo-1-isopropil-4-metil-1H-imidazol e 2- bromo-1-isopropil-5-metil-1H-imidazol
[00398] Uma mistura de 2-bromo-5-metil-1H-imidazol (500 mg, 3,13 mmol) e DMF (10 mL) foi tratada com a adição em porções de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 250 mg, 5,22 mmol) a 0° C. Após agitação durante 30 min a 0°C, 2-iodopropano (639 mg, 3,76 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida para solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1% a 3% de EtOAc / PE) para proporcionar 400 mg (64%) de uma mistura ~ 8: 1 de 2-bromo-1-isopropil-4-metil-1H- imidazol e 2-bromo- 1-isopropil-5-metil-1H-imidazol como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 203, 205 [M+H]+. Intermediário B-86. 2- (2-Isopropilfenil)-7-metil-9- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona Etapa 1. 9- (4-Iodobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00399] Uma mistura de Intermediário B-134(4,8 g, 13,35 mmol) e DMSO (13 mL) a 0° C foi tratado pela adição lenta de ácido sulfúrico (16 mL). Após agitação durante 1 h, foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,29 g, 18,70 mmol) em água (4 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0°C, seguida por adição gota a gota de uma solução de iodeto de potássio. (6,2 g, 37,34 mmol) em água (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, depois foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 50-50% EtOAc / PE) para dar 5 g (80%) de 9- (4-iodobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro- 8H-purina-8-ona como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z 471,1 [M+H]+. Etapa 2. 9- (4-Iodobenzil) -2- (2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona
[00400] Preparou-se 9- (4-iodobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona na forma de um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 34. MS (ESI) m/z 485,1 [M+H]+.Etapa 3. 2- (2-Isopropilfenil)-7-metil-9- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8 -ona
[00401] 2- (2-Isopropilfenil)-7-metil-9- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8 -ona foi sintetizado seguindo o Exemplo 22. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,50-45 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,32 (m, 1H), 1,27(s, 12H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 485,3 [M+H]+. Intermediário B-87. (4- (3- (Azetidin-1-il) -5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanaminaEtapa 1. 4- (3- (Azetidin-1-il) -5-metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00402] Num balão de fundo redondo de 100 mL purificado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 4- (3-bromo-5-metil-1H- pirazol-1-il) benzonitril (preparado a partir de 3- bromo-5- metil-1H-pirazol seguindo o Exemplo 6) (1,0 g, 3,82 mmol), azetidina (218 mg, 3,82 mmol), Xantphos (221 mg, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (87 mg, 0,10 mmol), carbonato de césio (3,108 g, 9,54 mmol) e 1,4-dioxano (10 mL) foram agitados durante 16 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3/7 EtOAc / PE) para proporcionar 200 mg (22%) de 4- [3- (azetidin-1-il) -5-metil-1H-pirazol- 1-il] benzonitril sob a forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 239,1 [M+H]+.Etapa 2. (4- (3- (Azetidin-1-il) -5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil)metanamina
[00403] (4-(3- (Azetidin-1-il) -5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi obtida como um óleo verde de4- (3- (azetidin-1-il) -5- metil-1H-pirazol-1-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 243,2 [M+H]+.Exemplo 24. Intermediário B-88. (1- (Piridin-3-il) piperidin-4-il) metanamina Etapa 1. ((1- (Piridin-3-il) -piperidin-4-il) metil) carbamato de terc- butil
[00404] Num balão purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 3-bromopiridina (2 g, 12,66 mmol), (piperidin-4-ilmetil) carbamato de terc-butil (8,13 g, 37,94 mmol), sódio deterc-butóxido (3,65 g, 37,98 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (1,32 g, 1,28 mmol), Xantphos (734 mg, 1,27 mmol) e 1,4-dioxano (40 mL) foram agitados durante 18 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluída com EtOAc / PE (1/4) para dar ((1- (piridin-3-il) piperidin-4-il) metil) carbamato de terc- butil (3 g, 81%). MS (ESI) m/z 292 [M+H]+.Etapa 2. (1- (Piridin-3-il) piperidin-4-il) metanamina
[00405] (1- (Piridin-3-il) piperidin-4-il) metanamina foi obtido a partir de ((1- (piridin-3-il) piperidin-4-il) metil) carbamato de terc-butil seguindo o Exemplo 36. MS (ESI) m/z 192 [M+H]+.Intermediário B-89. 2- (1- (piridin-3-il) piperidin-4-il) etan-1- amina
[00406] Preparou-se 2- (1- (piridin-3- il) piperidin-4-il) etan-1-amina como um sólido amarelo de (2- (piperidin-4-il) etil) carbamato de terc- butil seguindo o Exemplo 24. MS (ESI) m/z 206 [M+H]+.Intermediário B-90. 1- (Piridin-3-il) piperidina-4-amina
[00407] 1- (Piridin-3-il) piperidin-4-amina foi preparada como um óleo amarelo de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butil seguindo o Exemplo 24. MS (ESI) m/z 178,0 [M+H]+.Intermediário B-91. Cloridrato de 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclopropan-1-amina Etapa 1. (1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclopropil) carbamato de terc-butil
[00408] (1- (4- (1H-pirazol-1- il) fenil) ciclopropil) carbamato terc- butil foi sintetizado como um sólido amarelo a seguir a Etapa 1 do Exemplo 4. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,88 (br s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,44 (br s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 1,44 (br s, 9H), 1,26 (br d, J = 15,5 Hz, 4H). MS (ESI) m/z 300,13 [M+H]+.Etapa 2. Cloridrato de 1- (4- (1H -pirazol-1-il) fenil) ciclopropan-1- amina
[00409] Para uma solução de (1- (4- (1 H-pirazol-1-il) fenil) ciclopropil) carbamato de terc-butil (0,4 g, 1,336 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado HCl (4 N em 1,4-dioxano, 3 mL, 12 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 1 h, depois foi arrefecida à temperatura ambiente. Os sólidos brancos resultantes foram recolhidos por filtração sob vácuo, lavados com éter e secos sob pressão reduzida para se obter 1- (4- (1H-pirazol-1-il) fenil) ciclopropan-1-amina (289 mg, 92%). MS (ESI) m/z 200,12[M+H]+. Intermediário B-92. (4-(3-Morfolino-1H-pirazol-1- il)fenil)metanamina Etapa 1. 4- (3-Morfolino-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00410] Uma mistura de 4- (3-amino-1H-pirazol-1-il) benzonitril (preparado no Exemplo 16) (3 g, 16,29 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (7,56 g, 32,60 mmol), iodeto de potássio (13,53 g, 81,50 mmol), carbonato de césio (15,94 g, 48,92 mmol) e acetonitril (40 mL) foi agitado durante 18 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0/100 a 50/50 EtOAc / PE) para dar 2 g (24%) de 4- (3-morfolino-1H-pirazol-1-il) benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 254,9 [M+H]+.Etapa 2. (4-(3-morfolino-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
[00411] (4- (3-Morfolino-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi obtida como um óleo amarelo de 4- (3-morfolino-1H-pirazol-1- il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 259,1 [M+H]+ Exemplo 25. Intermediário B-93. (4-(4- (Difluorometil)-1-metil-1H- imidazol-2- il) fenil) metanamina Etapa 1. (2- (4-Bromofenil) -1H-imidazol-4-il) metanol
[00412] Uma mistura de 4-bromobenzeno-1-carboximidamida (15 g, 75,36 mmol), hidróxido de amônio concentrado (500 mL), 2,5-bis (hidroximetil) -1,4-dioxano-2,5- diol (15 g, 83,26 mmol) e cloreto de amônio (20 g, 373,52 mmol) foi agitado durante 1,5 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para dar 12 g (60%) de [2- (4- bromofenil) -1H-imidazol-4-il] metanol como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 252,6, 254,6 [M+H]+. Etapa 2. 2- (4-Bromofenil) -1H-imidazol-4-carbaldeído
[00413] Uma mistura de [2- (4-bromofenil) -1H-imidazol-4-il] metanol (4,5 g, 17,07 mmol), THF (80 mL) e MnO2 (15,6 g, 179,44 mmol) foi agitado durante 18 h a 60°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar 3,3 g (77%) de 2- (4-bromofenil) -1H-imidazol-4-carbaldeído como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 250,8, 252,8 [M+H]+. Etapa 3. 2- (4-Bromofenil) -1-metil-1 H-imidazol-4-carbaldeído
[00414] O 2- (4-bromofenil) -1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído foi preparado como um sólido amarelo seguindo o Exemplo 9. MS (ESI) m/z 264,8, 266,8 [M+H]+.Etapa 4. 2- (4-Bromofenil) -4-(difluorometil)1-metil-1H-imidazol
[00415] Num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 2- (4-bromofenil) -1-metil-1H- imidazol-4-carbaldeído (630 mg, 2,31 mmol) e DCM (20 mL) foi tratado pela adição gota a gota de trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,86 mL, 23,05 mmol) com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 18 h temperatura ambiente, em seguida, foi vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e foi extraída com DCM (4 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 0/100 a 70/30 EtOAc / PE) para proporcionar 678 mg (56%) de 2- (4-bromofenil) -4- (difluorometil) -1-metil-1H -imidazol como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 286,9, 288,9 [M+H]+. Etapa 5. 4- (4- (Difluorometil) -1-metil-1H-imidazol-2-il) benzonitril
[00416] Num balão de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 2- (4- bromofenil) -4- (difluorometil) -1-metil-1H- imidazol (578 mg, 1,93 mmol), DMF (5 mL), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (233 mg, 0,20 mmol) e cianeto de zinco (236 mg, 2,01 mmol) foram agitados durante 18 h a 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (10 mL) e foi extraída com EtOAc (4 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/1 de EtOAc / PE) para proporcionar 150 mg (30%) de 4- [4- (difluorometil) -1-metil-1H- imidazol-2- il] benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 234,2 [M+H]+.Etapa 6. (4-(4-(Difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil) metanamina
[00417] Obteve-se [4- [4- (difluorometil) -1-metil-1H-imidazol-2- il] fenil] metanamina como um sólido amarelo seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 237,9 [M+H]+.Exemplo 26: Intermediário B-94. 9- (4-Hidroxibenzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. 2-Cloro-9- (4-hidroxibenzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00418] Uma mistura de 2-cloro-9- (4-metoxibenzil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (preparado a partir de (4-metoxifenil) metanamina de acordo com o Exemplo 18) (7 g, 24,08 mmol) e DCM (200 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0° C foi tratada com adição gota a gota de tribrometo de boro (1 M em DCM, 121 mL, 121 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 0°C, depois foi vertida em água / gelo (500 mL). Os sólidos foram recolhidos por filtração sob vácuo e secos sob vácuo para dar 4 g (60%) de 2-cloro-9- (4-hidroxibenzil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 277 [M+H]+.Etapa 2. 9- (4-Hidroxibenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona
[00419] 9-(4-Hidroxibenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona foi sintetizado de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 1. 1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 3H), 7,26-7,15 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,43-3,50 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 361 [M+H]+.Exemplo 27: Intermediário B-95. ácido de 4-((2-(2-Isopropilfenil)-8- oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)metil)benzoico
[00420] Em uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 4 - ((2- cloro-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) benzoato de metil (preparado a partir de cloridrato de 4- (aminometil) benzoato de metil seguindo o Exemplo 18) (200 mg, 0,628 mmol), ácido (2-isopropilfenil) borônico (154 mg, 0,941 mmol), 1 M de potássio fosfato (1255μL, 1,255 mmol), XPhos PdG2 (9,87 mg, 0,013 mmol) e XPhos (8,97 mg, 0,019 mmol) foram aquecidos a 110 °C durante 18 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, recarregada com ácido (2-isopropilfenil) borônico (154 mg, 0,941 mmol), fosfato de potássio 1M (1255 μl, 1,255 mmol), XPhos PdG2 (9,87 mg, 0,013 mmol) e XPhos ( 8,97 mg, 0,019 mmol) e aquecido a 110°C durante 18 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi lavada com EtOAc. A camada aquosa foi cuidadosamente acidificada com HCI concentrado para pH 2 e extraída com EtOAc (2x). Os extratos acídicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 257 mg (100% de rendimento) de ácido de 4- ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro- 9H-purin-9-il) metil) benzoico como um sólido branco. MS (ESI) m/z 389 [M+H]+.Intermediário B-96. 9- (3-Hidroxibenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona
[00421] Preparou-se 9- (3-hidroxibenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona sob a forma de um sólido amarelo claro seguindo uma sequência análoga ao Exemplo 26. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,437,02 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,75-6,51 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,90 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 361,2 [M+H]+.Intermediário B-97. (4- (5-Metil-2H-tetrazol-2-il) fenil) cloridrato de metanamina Etapa 1. 4- (5-Metil-2H-tetrazol-2-il) benzonitril
[00422] Uma mistura de óxido de cobre (I) (0,170 g, 1,189 mmol), 5- metil-2H-tetrazol (1 g, 11,89 mmol), ácido (4-cianofenil) borônico (3,50 g, 23,79 mmol) e DMSO (20 mL) foi agitada aberta à atmosfera durante 16 h a 100°C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, diluída com DCM e MeOH e re-filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia em sílica gel (0 a 5% de gradiente MeOH / DCM) originou 190 mg (9%) de 4- (5- metil-2H-tetrazol-2- il) benzonitril. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,60 (s, 3 H) 7,80 (d, J = 8,50 Hz, 2H) 8,2 (d, J = 8,50 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 186,03 [M+H]+Etapa 2. (4-(5-Metil-2H-tetrazol-2-il) fenil) cloridrato de metanamina
[00423] Uma solução de 4- (5-metil-2H-tetrazol-2- il) benzonitril (190 mg, 1,026 mmol) e 1N HCl (10 mL, 10,00 mmol) em MeOH (30 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min, tratado com 10% de Pd- C (100 mg) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio a 40 psi durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado seco para dar 176 mg de cloridrato de (4- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) fenil) metanamina (76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,33 (s, 3 H) 4,02 - 4,27 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 8,09 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 8,33 - 8,68 (br, 2 H). MS (ESI) m/z 190,06 [M+H]+.Intermediário B-98. 2-Cloro-7-cilopropil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8 H-purin-8- ona
[00424] Uma mistura de ácido ciclopropilborônico (84 mg, 0,979 mmol), Intermediário B-49 (200 mg, 0,489 mmol) e carbonato de sódio (104 mg, 0,979 mmol) em DCE / DMF (2: 1, 3 mL) foram tratados com uma suspensão de acetato de cobre (II) (89 mg, 0,489 mmol) e 2, 2'- bipiridina (76 mg, 0,489 mmol) em DCE quente (1 mL) e foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0-6% de MeOH / DCM) para produzir 2-cloro-7-ciclopropil-9- (4 - (1- metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona (0,185 g, 58% de rendimento). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 1,15 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 449,00 [M+H]+.Intermediário B-99, 2- (4- (Aminometil) fenil) -2,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (4 H) -carboxilato de terc-butil e Intermediário B- 100, 1- (4- (aminometil) fenil) -4,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (1 H) -carboxilato de terc-butil
[00425] Uma mistura de 2- (4- (aminometil) fenil) -2,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (4 H) -carboxilato de terc-butil e 1- (4- (aminometil) fenil) -4,6-di-hidropirrolo [3,4- c] pirazol-5 (1 H) -carboxilato de terc-butil foi preparado a partir de 2,6-di-hidropirrolo [3,4-c] pirazol-5(4 H) - carboxilato de terc-butil seguindo o exemplo 6. MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.Exemplo 28: Intermediário B-101. 2- (3-Fluoro-2-isopropilfenil) -9(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro- 8H-purina-8 –ona
[00426] Uma solução de Intermediário B-75 (0,2M in i-PrOH, 1,69 mL, 0,338 mmol), (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil) metanamina (0,2 M em i-PrOH, 1,86 mL, 0,372 mmol) e DIEA (300 μL, 1,72 mmol) foi aquecida a 50°C durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em MeOH (1 mL), THF (1 mL) e água (1 mL) e foi tratado com ferro (55 mg, 1 mmol) e cloreto de amônio (100 mg, 2 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de algodão e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi tratado com NaOH 1 N (2 mL), extraído com EtOAc (2 x 2 mL) e os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em dioxano (2 mL), tratado com CDI (150 mg, 900 μmol) e aquecido a 80°C durante 3 h. A solução foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi tratada com NaOH 1 N (2 mL), extraída com EtOAc (2 x 2 mL) e os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. A purificação utilizando um Biotage Isolera (coluna de 25 g, eluindo com um gradiente de 10-80% de EtOAc / hexanos) proporcionou 101 mg (61% de rendimento) de 2- (3-fluoro-2- isopropilfenil) -9- (4- ( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona. MS (ESI) m/z 489,2 [M+H]+.Intermediário B-102: (6- (1H-Pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina
[00427] (6- (1H-Pirazol-1-il) piridin-3-il) metanamina foi preparada como um óleo amarelo de 6-cloronicotinonitril seguindo o Exemplo 6. MS (ESI) m/z 175,2 [M+H]+. Intermediário B-103. 3- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H-pirazol-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil
[00428] 3- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H -pirazol-3-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butil foi preparado a partir de 3- (1H-pirazol-3-il) dicloridrato de piperidina seguindo o Exemplo 11. MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.Intermediário B-104. 9- (4-Aminobenzil) -2- (2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9 H- purin-9-il) metil) fenil) carbamato de terc -butil
[00429] (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9 H -purin-9-il) metil) fenil) carbamato de terc-butil (descrito no Exemplo 30) foi utilizado para sintetizar (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di- hidro-9 H-purin-9-il) metil) fenil) carbamato de terc-butil como um sólido amarelo seguindo o Exemplo 34. MS (ESI) m/z 474,2 [M+H]+.Etapa 2. 9- (4-Aminobenzil) -2- (2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona
[00430] 9- (4-Aminobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7-metil-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona foi obtido um sólido amarelo claro seguindo o Exemplo 36. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,63-7,35 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,07 (br s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 374,2 [M+H]+.Intermediário B-105. 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (4-(metilamino) benzil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9 H- purin-9-il) metil) fenil)(metil)carbamato de terc -butil
[00431] (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9 H- purin-9-il) metil) fenil) (metil) carbamato de terc-butil foi preparada a partir de (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9 H-purin- 9-il) metil) fenil) carbamato de terc-butil utilizando as condições descritas no Exemplo 9. MS (ESI) m/z 488,3 [M+H]+.Etapa 2. 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (4- (metilamino) benzil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00432] 2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-9- (4- (metilamino) benzil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona foi preparada a partir de (4 - ((2- (2- isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9-H-purin-9-il) metil) fenil) (metil) carbamato de terc-butil, seguindo o Exemplo 36. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,54-7,38 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 388,2 [M+H]+.Intermediário B-106. (2,6-Difluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00433] De um modo análogo à preparação de Intermediário B-23, (2,6-difluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi preparada a partir de 2,6-difluoro-4-formilbenzonitril.Intermediário B-107. (3-Fluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1 H- imidazol-2-il) fenil) metanamina
[00434] De um modo análogo à preparação de Intermediário B-23, (3-fluoro-4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) fenil) metanamina foi preparada como um sólido amarelo a partir de 3- fluoro-4-formilbenzonitril .MS (ESI) mz 273,6 [M + H]+.Intermediário B-108. 2-(2-Fluoropiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00435] Em um tubo de micro-ondas de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado Intermediário B- 49 (1,5 g, 3,67 mmol), ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico (2,585 g, 18,35 mmol), acetato de potássio (792 mg, 8,07 mmol), EtOH (15 mL), água (3 mL) e PdAMPHOS (260 mg, 0,37 mmol). A mistura resultante foi aquecida com irradiação de micro-ondas durante 4 h a 120° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/10 MeOH / DCM) e o produto foi ainda purificado por cromatografia em sílica gel de fase inversa em C18 (eluindo com 30% a 60% de acetonitril / água (10 mmol NH4HCO3)) resultando em 564 mg (33%) de 2- (2-fluoropiridin-3-il) -9 - ([4- [1- metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] fenil] metil) -8,9-di-hidro-7H- purin-8-ona como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,56-7,49 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 470,2 [M+H]+.Intermediário B-109. (4- (2,5-dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina Etapa 1. 2-Bromo-1- (4-bromofenil) propan-1-ona
[00436] Uma mistura de 1- (4-bromofenil) propan-1-ona (10 g, 46,9 mmol) ácido acético (20 mL) foi tratada com adição gota a gota de bromo (8,2 g, 51,3 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 EtOAc / PE) para dar 5,0 g (36%) de 2-bromo-1- (4 -bromofenil) propan-1-ona como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,77 (m, 2H), 7,72-7,54 (m, 2H), 5,21 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,6 Hz,3H). Etapa 2. 4- (4-Bromofenil) -2,5-dimetiloxazol
[00437] Uma mistura de 2-bromo-1- (4-bromofenil) propan-1-ona (4,0 g, 13,7 mmol) e acetamida (814 mg, 13,8 mmol) foi aquecida durante 135°C a 1h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida para solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE a 1:10) para proporcionar 2,3 g (67%) de 4- (4-bromofenil) - 2,5-dimetiloxazol como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 251,6, 253,6 [M+H]+.Etapa 3. 4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) benzonitril
[00438] 4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) benzonitril foi preparado a partir de 4- (4- bromofenil) -2,5-dimetiloxazol seguindo a Etapa 4 do Exemplo 17. MS (ESI) m/z 199,0 [M+H]+. Etapa 4. (4- (2,5-Dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina
[00439] Preparou-se (4- (2,5-dimetiloxazol-4-il) fenil) metanamina a partir de 4- (2,5-dimetiloxazol-4- il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 203,2 [M+H]+Intermediário B-110. 1- (3- (2- (4- (Aminometil) fenil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) azetidin-1-il) etan-1-ona Etapa 1. 4- (1- (Azetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) cloridrato de benzonitril
[00440] Uma mistura de 3- (2- (4-cianofenil) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol-1-il) azetidina-1-carboxilato de terc-butil (1,0 g, 2,54 mmol) e HCl (4 M em dioxano, 10 mL) foi agitada durante 2 h temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar 0,9 g (em bruto) de cloridrato de 4- (1- (azetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) benzonitril como um éleo castanho. MS (ESI) m/z 292,9 [M+H]+.Etapa 2. 4- (1- (1-acetilazetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2-il) benzonitril
[00441] 4- (1- (1-acetilazetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol- 2-il) benzonitril foi preparado a partir de 4- (1- (azetidin-3-il) -4-(trifluorometil) cloridrato de 1 H-imidazol-2-il) benzonitril seguindo a Etapa 2 do Exemplo 51. MS (ESI) m/z 335,0 [M+H]+. Etapa 3. 1- (3- (2- (4- (Aminometil) fenil) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol-1-il) azetidin-1-il) etan-1-ona
[00442] 1- (3- (2- (4- (Aminometil) fenil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) azetidin-1-il) etan-1-ona foi sintetizada a partir de 4- (1- (1-acetilazetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 339,0 [M+H]+.Intermediário B-111, 1- (4- (aminometil) fenil) -5-metil-1H- pirazol- 3-carbonitril e Intermediário B-112, 1- (4- (aminometil) fenil) -3- metil-1H- pirazol-5-carbonitril
[00443] Uma mistura de ~1: 1 de 1- (4- (aminometil) fenil) -5-metil- 1H-pirazol-3-carbonitril e 1- (4- (aminometil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5- carbonitril foi preparado seguindo o Exemplo 15, utilizando 5-metil-1H- pirazol-3-carbonitril no lugar de 1H-pirazol-3-carbonitril. MS (ESI) m/z 212,9 [M+H]+. Intermediário B-113. 4-Cloro-2- (2-isopropilpiridin-3-il) -5-Nitropirimidina
[00444] A 4-cloro-2- (2-isopropilpiridina-3-il) -5-nitropirimidina foi preparada a partir de Intermediário B-2 de acordo com o Exemplo 21. MS (ESI) m/z 279,0 [M+H]+.Intermediário B-114, 2-(4-Bromofenil)-1-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona e Intermediário B-115, 1-(4-bromofenil)-5-metoxi-1H- pirazolEtapa 1. 2-(4-bromofenil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etil
[00445] Uma mistura de cloridrato de (4-bromofenil) hidrazina (10 g, 44,74 mmol), EtOH (500 mL), carbonato de potássio (31 g, 224,30 mmol) e 2- (etoximetileno) malonato de dietil (10,2 g, 47,17 mmol) foi agitada durante 18 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo, dispersa em água (200 mL) e o pH foi ajustado para 4 por adição lenta de 2N HCl. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 18 g (em bruto) de 2- (4- bromofenil) -3- oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etil como um sólido vermelho escuro. MS (ESI) m/z 311,0, 313,0 [M+H]+.Etapa 2. 2- (4-Bromofenil) -1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona
[00446] Uma mistura de 2- (4-bromofenil) -3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carboxilato de etil (8 g, 25,71 mmol), NaOH (6,24 g, 156,01 mmol) e água (156 mL) foram agitados durante 4 h a 125°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o valor de pH da solução foi ajustado para 3,5 com HCl concentrado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc / PE) para dar 4,5 g (70%) de 2- (4-bromofenil) -1, 2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 239,0, 240,9 [M+H]+.Etapa 3. 2- (4-Bromofenil) -1-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona e1- (4-bromofenil) -5-metoxi-1H-pirazol
[00447] Uma mistura de 2- (4-bromofenil) -1,2-di-hidro-3H-pirazol-3- ona (4 g, 16,73 mmol), carbonato de potássio (11,54 g, 83,50 mmol), água (96 mL) e tween -20 (4 mL) à temperatura ambiente foi tratada com adição gota a gota de iodometano (11,88 g, 83,70 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (4 x 50 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com um gradiente de 9-100% EtOAc / PE) para proporcionar 1,8 g (43%) de 2- (4-bromofenil) -1-metil-1,2-di- hidro-3H -pirazol-3-ona sob a forma de um sólido esbranquido e 1,5 g (35%) de 1-(4-bromofenil) -5-metoxi-1H-pirazol sob a forma de um óleo amarelo.
[00448] 2-(4-Bromofenil) -1-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Rf = 0,1 em 50% EtOAc / PE): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 2H), 5,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H). 13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 167,8, 146,4, 133,8, 133,7, 129,2, 123,2, 96,2, 37,5. MS (ESI) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.
[00449] 1- (4-Bromofenil) -5-metoxi-1H-pirazol (Rf = 0,7 em 50% de EtOAc / PE): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 4H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 156,9, 140,0, 137,4, 131,7, 123,6, 119,5, 85,9, 58,4. MS (ESI) m/z 253,0, 255,0 [M+H]+.Exemplo 29. Intermediário B-116. 2- (4- (Aminometil) fenil) -1-metil- 1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-onaEtapa 1. 4- (2-Metil-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00450] 4- (2-Metil-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) benzonitril foi sintetizado a partir de Intermediário B-114 como um sólido esbranquiçado seguindo a Etapa 5 do Exemplo 25. MS (ESI) m/z 200,1 [M+H]+. Etapa 2. 2- (4- (Aminometil) fenil) -1-metil-1,2-di-hidro-3H -pirazol- 3-ona
[00451] 2- (4- (Aminometil) fenil) -1-metil-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3- ona foi obtido como um óleo amarelo de 4- (2-metil-5-oxo-2,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il) benzonitril seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 203,7 [M+H]+.Intermediário B-117: (4- (5-Metoxi-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina
[00452] (4- (5-Metoxi-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina foi preparada a partir de Intermediário B-115 seguindo o Exemplo 29. MS (ESI) m/z 203,7 [M+H]+. Intermediário B-118, 1- (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil) etan-1-ona e Intermediário B-119, 1- (4- (2H-1,2,3-triazol-2-il) fenil) etan-1-ona
[00453] 1- (4- (1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil) etan-1-ona e 1- (4- (2H- 1,2,3- triazol-2-il) fenil) etan-1-ona foram preparadas de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 5 e separadas por TLC preparativa (eluindo com 1% a 50% de EtOAc / PE).
[00454] 1- (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil) etan-1-ona (Rf = 0,2, EtOAc/ PE = 1/1): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 8,22-8,19 (m, 2H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H). MS (ESI) m/z 188 [M+H]+.
[00455] 1- (4- (2H-1,2,3-Triazol-2-il) fenil) etan-1-ona (Rf = 0,7, EtOAc/ PE = 1/1): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23-8,20 (m, 2H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,99 (s, 2H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI) m/z 188 [M+H]+. Intermediário B-120: 1- (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil) etan-1-amina
[00456] 1-(4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil) etan-1-amina foi preparada como um sólido esbranquiçado de Intermediário B-118 seguindo as Etapas 2-3 do Exemplo 5. MS (ESI) m/z 189 [M+H]+. Intermediário B-121: 1- (4- (2H-1,2,3-Triazol-2-il) fenil) etan-1-amina
[00457] 1- (4- (2H-1,2,3-Triazol-2-il) fenil) etan-1-amina foi preparada a partir de Intermediário B-119 seguindo as Etapas 2-3 do Exemplo 5. MS (ESI) m/z 189 [M+H]+Intermediário B-122. 2-bromo-1-metil-4-nitro-1H-imidazol
[00458] Uma mistura de 2-bromo-4-nitro-1H-imidazol (10 g, 52,09 mmol) em DMF (100 mL) foi tratado com adição em porções de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,53 g, 62,83 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min temperatura ambiente, foi adicionado iodometano (8,93 g, 62,89 mmol) e a solução resultante foi agitada 16 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo / água (400 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar 8,8 g (82%) de 2-bromo- 1-metil-4-nitro-1H-imidazol como um sólido branco. MS (ESI) m/z 205,7, 207,7 [M+H]+.Intermediário B-123. 4- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H-pirazol-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butil
[00459] 4- (1- (4- (aminometil) fenil) -1 H -pirazol-3-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butil foi preparado a partir de 3-bromo-1H-pirazol como um óleo cinzento seguindo o Exemplo 7. MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.Intermediário B-124. [4- [5-metoxi-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1- il] fenil] metanamina Etapa 1. 1- (4-Bromofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-ol
[00460] Uma mistura de cloridrato de (4-bromofenil) hidrazina (7,4 g, 33,11 mmol), EtOH (200 mL) e NaOH (1,35 g, 33,76 mmol) foi agitada durante 30 min temperatura ambiente. 4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de metil (6,89 g, 40,51 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 16 h a 90°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionado outro lote de NaOH (2,70 g, 67,52 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante mais 1 h a 90°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada água (200 mL) e o pH foi cuidadosamente ajustado para 4-5 pela adição de ácido clorídrico 1M. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL) eas camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1: 7) para proporcionar 4,1 g (40%) de 1- (4- bromofenil) - 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-ol como sólido amarelo. MS (ESI) m/z 306,6, 308,6 [M+H]+.Etapa 2. 4- (5-Hidroxi-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril
[00461] 4- (5-Hidroxi-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) benzonitril foi preparado a partir de 1- (4-bromofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5- ol como um óleo vermelho claro seguindo a Etapa 5 do Exemplo 25. MS (ESI) m/z 253,6 [M+H]+. Etapa 3. 4- [5-Metoxi-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] benzonitril
[00462] Seguecondições descritas no Exemplo 9, obteve-se 4- [5- metoxi-3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] benzonitril com um rendimento de 95%, sob a forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 268,1 [M+H]+. Etapa 4. [4-[5-Metoxi-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] fenil] metanamina
[00463] Após a Etapa 3 do Exemplo 8, obteve-se [4- [5-metoxi-3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] fenil] metanamina como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 255,1 [M+H-NH3]+.Intermediário B-125, [4- (3-Cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil] metanamina e Intermediário B-126, [4- (5-cloro-3-metil-1H-pirazol- 1-il) fenil] metanamina
[00464] A partir de 3-cloro-5-metil-1H-pirazol, uma mistura 1: 2 de [4- (3-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il) fenil] metanamina e [4- (5-cloro-3- metil-1H-pirazol-1-il) fenil] metanamina foi obtido como um óleo amarelo seguindo o Exemplo 15. MS (ESI) m/z 221,9 [M+H]+.Intermediário B-127. [4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexil] metanaminaEtapa 1. 1,4-Dioxaspiro [4,5] decan-8-il 4-metilbenzeno-1-sulfonato
[00465] Uma mistura de 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-ol (10 g, 63,21 mmol) e piridina (150 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonil (14,6 g, 76,58 mmol) a temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi vertida em água (200 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico a 0,5 M (3 x 100 mL), solução de bicarbonato de sódio a 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL), depois foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/3 de EtOAc / PE) para proporcionar 14 g (71%) de 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-il 4-metilbenzeno-1-sulfonato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 141,0 [M+H-TsOH]+.Etapa 2. 1- [1,4-Dioxaspiro [4,5] decan-8-il] -3,5-dimetil-1H-pirazol
[00466] Uma mistura de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 1,4- dioxaespiro [4,5] decan-8-il (8 g, 25,61 mmol), 3,5-dimetil-1H- pirazol (9,75 g, 101,42 mmol), DMF ( 150 mL) e carbonato de césio (17 g, 52,18 mmol) foi agitado durante 4 h a 100°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (300 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/2 EtOAc / PE) para proporcionar 2,5 g (41%) de 1- [1,4-dioxaespiro [4,5] decan-8-il] -3,5-dimetil -1H-pirazol como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 237,0 [M+H]+. Etapa 3. 4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan-1-ona
[00467] Uma mistura de 1- [1,4-dioxaespiro [4,5] decan-8-il] -3,5- dimetil-1H-pirazol (2,36 g, 0,01 mol), acetona (30 mL), água (30 mL) e piridinio p-toluenosulfonato (5,02 g, 0,02 mol) foi agitado durante a noite a 65°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc 0 a 40% / PE) para proporcionar 1,1 g (57%) de 4- (3,5-dimetil-1H-pirazol- 1- il) ciclo-hexan-1-ona como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 193,2 [M+H]+. Etapa 4. 4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexano-1-carbonitril
[00468] Uma mistura de 4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) ciclo- hexan- 1-ona (1 g, 5,20 mmol), éter dimetílico de etileno glicol (30 mL) e pisocianeto de tolueno-sulfonil (1,32 g, 6,76 mmol) foi tratado com a adição de potássio em porções terc-butóxido (1,34 g, 11,94 mmol) a 0°C e deixou-se aquecer à temperatura ambiente. Após 3 h a solução foi vertida em água (150 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/2 EtOAc / PE) para proporcionar 600 mg (57%, óleo amarelo) de 4- (3,5-dimetil-1H-pirazol- 1- il) ciclo-hexano-1 -carbonitril como uma mistura de isômeros cis e trans. MS (ESI) m/z 204,2 [M+H]+.Etapa 5. [4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexil] metanamina
[00469] Num balão de fundo redondo de 100 mL sob atmosfera de nitrogênio tratou-se 4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il) ciclo-hexano-1- carbonitril (500 mg, 2,46 mmol) com uma solução de borano em THF (1 M, 8 mL, 8,00 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura reacional foi extinta pela adição de MeOH (20 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 1/10 MeOH / DCM) para proporcionar 320 mg (63%, óleo amarelo) de [4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il) ciclo-hexil] metanamina como uma mistura de isômeros cis e trans. MS (ESI) m/z 208,2 [M+H]+.Intermediário B-128. 1- (4- (1-Metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2-il) fenil) etan-1-amina
[00470] Sob nitrogênio, uma solução de Intermediário B-21 (500 mg, 1,99 mmol) e THF (5 mL) foram tratados com a adição gota a gota de uma solução 1M de brometo de metilmagnésio em THF (4 mL, 4,00 mmol) a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0°C e 1 h a 60°C. Após arrefecimento a 0 ° C, foi adicionada uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (4 mL, 4,00 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente gradualmente e depois agitada durante 1 h a 60°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de Na2SO4,10 H2O (1 g) e a mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por C18cromatografia em sílica gel de fase inversa (eluindo com 5% a 40% de acetonitril / água (0,05% de TFA)) para proporcionar 348 mg (65%) de 1- [4- [1- metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il] fenil] etan-1-amina como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 270,1 [M+H]+. Intermediário B-129. [4- [1-Ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] fenil] metanamina Etapa 1. 4- [1-Ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il]benzonitril
[00471] Num balão de fundo redondo de 500 ml, uma mistura de peneiras moleculares de 4Â (3 g), Intermediário B-20 (1 g, 4,22 mmol), acetato de cobre (II) (2,3 g, 12,66 mmol), DCE (200 mL), ácido ciclopropilborônico (1,1 g, 12,81 mmol), piridina (1,33 g, 16,81 mmol) e 2,2' -bipiridina (1,3 g, 8,32 mmol) foi agitada durante 16 h a 70°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DCM (200 mL), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 30% EtOAc / PE) para dar 356 mg (30%) de 4- [1-ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 278,1 [M+H]+.Etapa 2. [4- [1-Ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] fenil] metanamina
[00472] Obteve-se [4- [1- Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il] fenil] metanamina como um sólido amarelo seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 282,3 [M+H]+Intermediário B-130. 2- [2- [4- (Aminometil) fenil] -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-1-il] etan-1-olEtapa 1. 4- [1- (2-Hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il] benzonitril
[00473] Em um frasco de 100 mL de fundo redondo, uma mistura de Intermediário B-20 (400 mg, 1,69 mmol), DMF (5 mL), carbonato de césio (1,1 g, 3,38 mmol) e 2-bromoetan-1-ol (232 mg, 1,86 mmol) foram agitados durante 16 h a 120°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prep (eluindo com acetato 3: 2 / PE) para proporcionar 150 mg (32%) de 4[1- (2-hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il] benzonitril como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 282,1 [M+H]+.Etapa 2. 2- [2-[4-(Aminometil) fenil]-4-(trifluorometil) -1H-imidazol- 1-il] etan-1-ol
[00474] Obteve-se 2- [2- [4- (aminometil) fenil] -4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-1- il] etan-1-ol como um sólido amarelo seguindo a Etapa 3 do Exemplo 8. MS (ESI) m/z 286,0 [M+H]+.Intermediário B-131: 2-Cloro-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00475] 2-Cloro-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol- 2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona foi sintetizada como um sólido branco do Intermediárioo B-49 de acordo com o Exemplo 33. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422,9 [M+H]+.Intermediário B-132: Cloridrato de (4- (1-Metil-3- (trifluorometil) - 1H-1,2,4-triazol-5-il) fenil) metanamina Etapa 1. (4- (1-metil-3- (trifluorometil) -1 H -1,2,4-triazol-5-il) benzil) carbamatode terc-butil
[00476] Num frasco reacional sob nitrogênio, uma mistura de 5- bromo-1-metil-3- (trifluorometil) -1H-1,2,4- triazol (0,2 M em dioxano, 150 μl, 30 μmol), ácido (4- (((terc-butoxicarbonil) amino) metil) fenil) borônico (0,2 M em dioxano, 225μl, 45 μmol), fosfato de potássio (0,2 M em água, 150μL, 150 μmol), XPhos Pd G2 (0,02 M em dioxano, 60,0μL, 1,2 μmol) e XPhos (0,02 M em dioxano, 90μL, 1,800 μmol) foram aquecidos a 100°C durante 45 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi partilhada entre bicarbonato de sódio saturado (600 uL) e EtOAc (600 uL). A camada orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato de EtOAc (600 μL) e os extratos combinados foram secos sob uma corrente de nitrogênio para proporcionar (4- (1- metil-3- (trifluorometil) -1H-1,2,4- triazol-5-il) benzil) carbamato de terc - butil.Etapa 2: cloridrato de (4-(1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)fenil)metanamina
[00477] Uma mistura de (4- (1-metil-3- (trifluorometil) -1H-1,2,4- triazol-5-il) benzil) carbamato deterc -butil, dioxano (200 uL), MeOH (100 uL) e HCl 4 M / aqueceu-se dioxano (75uL) a 50°C durante 45 minutos, depois concentrou-se sob uma corrente de nitrogênio para se obter cloridrato de (4 (1-metil-3- (trifluorometil) -1H-1,2,4-triazol- 5-il) fenil) metanamina.Intermediário B-133. 2,6-dicloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00478] 2,6-Dicloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona foi preparada a partir de intermediário B-49 e 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina de acordo com o Exemplo 18.Exemplo 30. Intermediário B-134. 9- (4-Aminobenzil) -2- (2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-onaEtapa 1. (4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro-9 H-purin-9-il) metil) fenil) carbamato de terc -butil
[00479] (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9 H -purin-9-il)metil) fenil) carbamato de terc-butil foi sintetizado a partir de (4- (aminometil) fenil) carbamato de terc -butil seguindo o Exemplo 35. MS (ESI) m/z 460,2 [M+H]+. Etapa 2. 9- (4-Aminobenzil) -2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona
[00480] 9- (4-Aminobenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-one foi sintetizado a partir de (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro-9 H-purin-9-il) metil) fenil) carbamato de terc-butil seguindo o Exemplo 36. MS (ESI) m/z 360,2 [M+H]+.Intermediário B-135. 9- (4- (1H-1,2,3-Triazol-5-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona Etapa 1. 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4 - ((trimetilsilil) etinil) benzil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona
[00481] Em um frasco purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma solução de Intermediário B-78 (2 g, 4,06 mmol) em acetonitril (80 mL), etiniltrimetilsilano (1,99 g, 20,28 mmol), iodeto de cobre (I) (773 mg, 4,06 mmol), trietilamina (2,05 g, 20,26 mmol) e Pd (PPh3)2Cl2 (285 mg, 0,41 mmol) foi agitada durante 16 h a 70°C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com 60/40 a 90/10 EtOAc / PE) para proporcionar 150 mg (8,3%) de 2- (2- isopropilfenil) -9- (4 - ((trimetilsilil) etinil) benzil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 441,2 [M+H]+Etapa 2. 9- (4-Etinilbenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona
[00482] Uma solução de 2- (2-isopropilfenil) -9- (4 - ((trimetilsilil) etinil) benzil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona (50 mg, 0,11 mmol) em MeOH (5 mL) e carbonato de potássio (32 mg, 0,23 mmol) foi agitado durante 2 h temperatura ambiente, em seguida foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/20 MeOH / DCM) para proporcionar 40 mg (91%) de 9- (4-etinilbenzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 369,2 [M+H]+Exemplo 31: 9- (4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona (I-1)Etapa 1. 2-Cloro-N- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -5-nitropirimidina-4-amina
[00483] Uma solução de (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) fenil) metanamina (300 mg, 1,49 mmol), 2,4-dicloro-5- nitropirimidina (346 mg, 1,78 mmol), acetonitril (10 mL) e DIEA (384 mg, 2,97 mmol) foi agitou-se durante 1 h a 0°C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1: 1) para proporcionar 500 mg (93%) de 2-cloro-N-(4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benzil)-5-nitropirimidin-4-amina sob a forma de um óleo castanho. MS (ESI) m/z 359 [M+H]+.Etapa 2. 2-cloro-N4- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina
[00484] Uma mistura de 2-cloro-N- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -5-nitropirimidin-4-amina (500 mg, 1,39 mmol), ferro em pó (391 mg, 6,98 mmol), cloreto de amônio (223 mg, 4,17 mmol) e uma mistura 3: 3: 1 mistura de THF / EtOH / água (21 mL) foi agitada durante 1 h a 80°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reacional e concentrou-se sob vácuo para se obter 400 mg (87%) de 2-cloro-N4- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) pirimidina- 4,5-diamina sob a forma de um sólido castanho. MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.Etapa 3. 2-Cloro-9- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona
[00485] Uma solução de 2-cloro-N4- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina (400 mg, 1,22 mmol), CDI (790 mg, 4,87 mmol) e DCM (15 mL) foi agitada durante 16 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel de fase inversa em C18 (eluindo com 1: 1 de acetonitril / água) para proporcionar 400 mg(93%) de 2-cloro-9- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.Etapa 4. 9- (4- (3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9- di-hidro-8 H-purin-8-ona (I-1)
[00486] Num balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de 2-cloro-9- (4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (100 mg, 0,28 mmol), ácido (2-isopropilfenil) borônico (56 mg, 0,34 mmol), Pd (dppf) CbCK-Cb (23 mg, 0,028 mmol), carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) e água (3 mL) foram agitados a 110°C durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa (eluindo com EtOAc / petróleo 1: 1). Purificação adicional por HPLC preparativa para proporcionar 27,6 mg (22%) de 9- (4- (3,5- dimetil-1H-pirazol-1-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9- di-hidro-8H- purin-8-ona (I-1).Exemplo 32: 2- (2-Isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona (I-2)
[00487] Em um balão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B-49 (100 mg, 0,24 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (19,9 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (101,4 mg, 0,73 mmol), água (1 mL), Intermediário B-2 (72,5 mg, 0,29 mmol) e 1,4-dioxano (10 mL) foram agitados a 100°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0-100% EtOAc / PE). A purificação adicional por HPLC preparativa proporcionou 19,1 mg (16%) de 2- (2-isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-2) como um sólido branco.
[00488] Tabela 2 (Procedimento Geral A). Os compostos listados na Tabela 2 foram sintetizados de acordo com o Exemplo 31 ou o Exemplo 32 utilizando os reagentes comercialmente disponíveis e / ou Intermediários aqui descritos. Os enantiômeros, quando gerados, foram separados por HPLC quiral e as estereoquímicas absolutas foram atribuídas arbitrariamente.Tabela 2: Exemplo 33: 2- (2-Isopropilpiridin-3-il) -7-metil-9- (4- (1-metil-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona (I-105)
[00489] Uma mistura de 2- (2-isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I2) (100 mg, 0,20 mmol) e DMF (1 mL) foi arrefecido a 0°C e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 10,5 mg, 0,26 mmol) foi adicionado em porções a 0°C. Após agitação durante 0,5 h a 0°C, iodometano (43,2 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. Foi adicionada água (2 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 34,7 mg (34%) de 2- (2- isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol- 2-il) benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-105) como um sólido branco. Exemplo 34. 9- (4- (1- (2-Hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7-metil- 7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-106)
[00490] Sob atmosfera de nitrogênio a 0°C, uma mistura de 9- (4(1- (2-hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-506) (140 mg, 0,27mmol), tetra-hidrofurano (3 mL), trifenilfosfina (127 mg, 0,48 mmol) e metanol (26 mg, 0,82 mmol) foram tratados por adição gota a gota de azodicarboxilato de di-isopropil (DIAD, 109 mg, 0,84 mmol). A solução resultante foi aquecida a 50°C durante 16 h, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (eluindo com EtOAc / PE 1: 1), depois purificado por HPLC preparativa para proporcionar 24,4 mg (17%) de 9- (4- (1- (2-hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -2(2- isopropilfenil) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-106) como um sólido branco.
[00491] Tabela 3 (Procedimento Geral B). Os compostos listados na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o Exemplo 33 ou o Exemplo 34 utilizando os reagentes comercialmente disponíveis e / ou Intermediários aqui descritos. Os enantiômeros, quando gerados, foram separados por HPLC quiral e as estereoquímicas absolutas foram atribuídas arbitrariamente. Exemplo 35: 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-138)Etapa 1. 2-(2-Isopropilfenil)-N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidina-4-amina
[00492] Uma mistura de Intermediário B-71 (4,03 g, 14,51 mmol) e DIEA (5,66 g, 43,79 mmol) em THF (280 mL) a -78 foram tratados com adição gota a gota de uma solução de Intermediário B-23 (3,73 g, 14,61 mmol) em THF (20 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 h a -78°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente gradualmente ao longo de 1 h após o que a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 33% EtOAc / PE) para dar 4,8 g (66%) de 2-(2-isopropilfenil) -N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidina-4-amina como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 497,1 [M+H]+Etapa 2. 2-(2-Isoproprilfenil)-N4- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina
[00493] Uma mistura de 2- (2-isopropilfenil) -N- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -5-nitropirimidin-4-amina (4,1 g, 8,26 mmol), pó de ferro (2,31 g, 41,36 mmol) e cloreto de amônio (1,31 g, 24,49 mmol), em 3: 3 : 1 EtOH / THF / água (42 mL) foi agitado durante 1 h a 80°C. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar 5,3 g (em bruto) de 2- (2-isopropilfenil) -N4- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5- diamina como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 467,2 [M+H]+Etapa 3. 2-(2-Isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00494] Uma mistura de 2- (2-isopropilfenil) -N4- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) pirimidina-4,5-diamina (3,0 g, 6,43 mmol) e CDI (3,12 g, 19,24 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada durante 2 h a 40°C, depois foi concentrada sob vácuo, dispersa em água (100 mL) e extraída com EtOAc ( 2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado inicialmente por cromatografia em sílica gel (eluindo com 50% de EtOAc / PE), depois foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa resultando em 1,005 g (40%) de 2- (2-isopropilfenil) -9- (4( 1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) - 7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-138) como um sólido branco.
[00495] Tabela 4 (Procedimento Geral C). Os compostos listados na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o Exemplo 35 utilizando os reagentes comercialmente disponíveis e / ou Intermediários aqui descritos. Os enantiômeros, quando gerados, foram separados por HPLC quiral e as estereoquímicas absolutas foram atribuídas arbitrariamente. Protocolo d e Biblioteca A.
[00496] Nota: Todos os reagentes neste protocolo foram utilizados como soluções 0,2M em THF anidro. Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de fenol (A) (Intermediário B-94 ou B-96) (150 μL, 0,030 mmol), MeOH (165 μL, 0,033 mmol) e trifenilfosfina (180 μL, 0,036 mmol) foram tratados com azodicarboxilato de di-isopropil (180 μL, 0,036 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C. Após 2 h, foram adicionados trifenilfosfina adicional (180 μL, 0,036 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropil (180 μL, 0,036 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A solução foi concentrada, absorvida em THF anidro (400 μL) e álcool (B) (150 μl, 30,0 μmol) e trifenilfosfina (150 μl, 30,0 μmol) foram adicionados. O frasco foi lavado com nitrogênio, foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (180 μL, 0,036 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C. Após 2 h, foram adicionados trifenilfosfina adicional (180 μL, 0,036 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropil (180 μL, 0,036 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 2 h a 50° C. Concentrou-se a mistura reacional e repartiu-se entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.Tabela 5. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca A: Protocolo de Biblioteca B.
[00497] Sob nitrogênio, uma mistura de éster borônico (A) (Intermediário B-79, B-83, B-86 ou B-101) (0,2 M em dioxano, 150 μL, 30,0 μmol), haleto de arila (B) (0,2 M em dioxano, 225 μL, 45,0 μmol), 1N de NaOH (100 μL, 100 μmol) e XPhos PdG1 (0,02 M em dioxano, 70 μL, 1,400 μmol) foram aquecidos durante 20 min a 160°C num Biotage Initiator microwave. Concentrou-se a mistura reacional e repartiu-se entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.Tabela 6. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca B. Protocolo de Biblioteca C.
[00498] Um frasco de reação de micro-ondas foi carregado com Intermediário B-108 (0,2 M em DMF, 150μL, 30,0 μmol), amina (A) (0,2 M em dioxano, 300 μL, 60 μmol) e DIEA (15 μL, 86 μmol) e foi aquecido durante 30 min a 160°C num reator de micro-ondas Biotage. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre 1 N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.
[00499] Tabela 7. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca C. Protocolo de Biblioteca D.
[00500] Uma mistura de Intermediário B-82 (0,2 M em MeOH, 150μL, 30 μmol), alquileno (A) (0,2M em MeOH, 150 μl, 30 μmol), acetato de cobre (II) (solução 0,2M em água, 30 μl, 6 μmol) e ascorbato de sódio (0,2M em água, 30 μl, 6 μmol) temperatura ambiente por 16 h. Concentrou-se a mistura reacional e repartiu-se entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram colocadas numa coluna de 500 mg de SiliaPrepMB TAAcONa (adquirida a Silicycle) e eluídas com MeOH (3 mL) para remover o cobre residual, seguido de purificação por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.
[00501] Tabela 8. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca D. Protocolo de Biblioteca E.
[00502] Nota: Todos os reagentes foram preparados como soluções em DMF, a menos que especificamente indicado. Uma mistura de Intermediário B-95 (0,2 M, 100μL, 20 μmol), DIEA (6,99 μL, 40 μmol), HATU (0,2 M, 100μL, 20 μmol) e amina (A) (0,2 M, 110μL, 22 μmol) foi aquecida a 50C durante 16 h, depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio saturado (600 μL) e extraído com EtOAc (2 x 600 μL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio e purificados por HPLC preparativa direcionada por massa para proporcionar o produto final.Tabela 9. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca E.
[00503] Carregou-se um frasco de reação com álcool (A) (solução 0,2M em dioxano, 165μl, 33,0 μmol) e hidreto de sódio (suspensão 1,0 M em dioxano, 60μL,60 μmol) e o frasco foi tapado e agitado temperatura ambiente durante 15 min. Intermediário B-108 (Solução 0,2 M em dioxano, 150μL, 30,0 μmol) foi então adicionada e a mistura foi aquecida durante 16 h a 100°C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e combinada com uma segunda extração da camada aquosa com EtOAc (0,5 mL). Após concentração, o produto foi recolhido utilizando HPLC preparativa ativada por massa e as frações contendo produto foram combinadas e concentradas num Genevac.
[00504] Tabela 10. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Protocolo da Biblioteca F. Exemplo 36. 9- (4- (1- (azetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2- il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro- 8H-purina-8-ona (I430)
[00505] Uma mistura de 3- (2- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil)-4-( trifluorometil) -1H-imidazol-1-il) azetidina-1- carboxilato de terc-butil (preparado a partir de Intermediário B-36 seguindo o Exemplo 35) (100 mg, 0,16 mmol), o DCM (10 mL) e o TFA (3 mL) foram agitados durante 1 h a 40°C e depois foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 9- (4(1- (azetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2- il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-430) (24,8 mg, 29%) como um sólido branco.
[00506] Tabela 11. Os seguintes compostos foram sintetizados a partir dos compostos aqui descritos e sequencialmente seguindo os Exemplos 35 e 36. Exemplo 37. 2- (2-Isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1- (1- metilazetidin-3- il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-438)
[00507] Uma mistura de 9- (4- (1- (azetidin-3-il) -4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilpiridin-3- il) -7,9-di-hidro- 8Hcloridrato de -purin-8-ona (preparado a partir de Intermediário B-36 sequencialmente Exemplos 35 e 36) (100 mg, 0,18 mmol), MeOH (3 mL) e paraformaldeído (78 mg, 0,87 mmol) foi agitado durante 16 h temperatura ambiente, depois ácido acético (22 mg, 0,37 mmol) e sódio adicionou-se triacetoxiboro-hidreto (118 mg, 0,56 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, foi adicionada salmoura (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 14,2 mg (15%) de 2- (2- isopropilpiridin- 3-il) -9- (4- (1- (1-metilazetidin-3-il) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-438) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,56-8,55 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,93-4,87 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 549,2 [M+H]+.
[00508] Tabela 12. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 37.
[00509] Um frasco de reação foi tratado com uma solução 0,2 M da amina apropriada (A) (preparada a seguir ao Exemplo 30) (150μL, 30 μmol) em DCE, DIEA (10,48 μl, 60,0 μmol) e uma solução 0,2 M do isocianato apropriado (180 μL, 36,0 μmol) em DCE. A mistura foi aquecida a 50°C durante 72 h, depois foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi particionado entre NaHCO3 saturadoe EtOAc (600 μL). A fase orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato de EtOAc (600 μL). Os extratos combinados foram secos sob uma corrente de nitrogênio e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa direcionada por massa.
[00510] Tabela 13. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 38. Exemplo 3 19. Preparação Geral de Amidas
[00511] Um frasco de reação contendo purina-amina (A) (0,2 M em dioxano, 150 μl, 0,030 mmol), ácido carboxílico (B) (0,2 M em dioxano, 165μL, 0,033 mmol), DIEA (15 μL, 0,086 mmol) e HATU (0,2 M em dioxano, 165 μL, 0,033 mmol) foram agitados temperatura ambiente durante 4 h. Concentrou-se a mistura reacional e repartiu-se entre NaOH IN (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.
[00512] Tabela 14. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 39. Exemplo 40: Preparação Geral de Ureas
[00513] Um frasco de reação contendo 0,2 M de solução da amina purinona apropriada (A) (150 μl, 30 μmol) em 10% de DIEA / DCE, DIEA (10,48 μL, 60,0 μmol) e uma solução 0,2 M do isocianato apropriado (B) (180 μL, 36,0 μmol) foi agitada temperatura ambiente durante 20 horas, depois foi tratada com DIEA adicional (10,48 μL, 60,0 μmol) e uma solução 0,2 M do isocianato apropriado (180 μL, 36,0 μmol) em DCE. A mistura foi aquecida a 50°C durante 24 h, depois foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa direcionada por massa.
[00514] Tabela 15. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 40. Exemplo 41: Protocolo Geral para Alquilação de Anilinas
[00515] Uma mistura de anilina (A) (Intermediário B-104 ou B-105) (0,2M em DMF, 150 μl, 30 μmol), carbonato de césio (19,55 mg, 60,0 μmol) e halogeneto de alquil (B) (0,2 M em DMF, 225 μL, 45,0 μmol) foi aquecida a 80°C durante 20 h (se R1= H) ou 110 ° C (se R1= CH3). Se uma reação não foi completa após 20 h, haleto de alquil adicional (B) (0,2M em DMF, 225 μL, 45,0 μmol) foi adicionado e a reação foi aquecida temperatura apropriada durante mais 20 h. Concentrou-se a mistura reacional e repartiu-se entre bicarbonato de sódio saturado (0,6 mL) e EtOAc (0,6 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados e purificados por HPLC de fase reversa preparativa ativada por massa para proporcionar o produto desejado.
[00516] Tabela 16. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 41.Exemplo 42: Protocolo Geral para a Arilaação de Amina
[00517] Uma mistura de Intermediário B-80 (0,2M em DMF, 150 μL, 30 μmol), brometo de heteroarila (A) (0,2 M em DMF, 300 μL, 60 μmol), carbonato de césio (48 mg, 150 μmol) e RuPhos PdG3 (0,02M em DMF, 300 μL, 6 μmol) foi aquecido durante 16 h a 110°C. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, concentrou-se e repartiu-se entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar o produto desejado.Tabela 17. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 42. Exemplo 43: Protocolo Geral para Alquilação de Imidazol
[00518] Uma mistura de 9- (4- (1H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-529) (80 mg, 0,19 mmol) em DMF (5 mL) foi tratado com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 22 mg, 0,57 mmol) a 0° C. Depois de agitar a mistura resultante durante 0,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se o halogeneto de alquil apropriado (1,2 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois foi vertida em água (20 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com (20 mL) de solução salina, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por prep-HPLC.
[00519] Tabela 18. Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 43 empregando o halogeneto de alquil apropriado. Nota: I-499 foi submetido a uma etapa adicional (Exemplo 36) para remover o grupo Boc. 9 - ((1- (1,4-Dimetil-1H-imidazol-2-il) piperidin-4-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-501)
[00520] Uma mistura de Intermediário B-80 (Solução 0,2M em piridina, 150 μL, 30 μmol) e 2-bromo-1,4-dimetil-1H- imidazol (solução 0,2M em piridina, 300 μL, 60 μmol) foram aquecidos durante 30 min a 220°C em um Biotage Initiator microwave. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 1N de NaOH (0,5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 0,5 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa ativada por massa para proporcionar 9 - ((1- (1,4-Dimetil- 1H-imidazol-2-il) piperidin-4-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7-metil-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona (I-501). LCMS Rt (min): 0,9096, m / z 460,48 [M + H]+.2- (2-Isopropilfenil) -9 - ((1- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) azetidin-3- il) metil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-502)
[00521] Uma mistura de 9- (azetidin-3-ilmetil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona (obtida de 3- (aminometil) azetidina-1- carboxilato de terc-butil sequencialmente seguindo o Exemplo 35 e o Exemplo 36) (0,2 M em DMF, 150 μL, 30 μmol), 2-cloro-4 (trifluorometil) pirimidina (0,2 M em DMF, 300 μL, 60 μmol) e DIEA (17,4 μL, 100 μmol) foi aquecida durante 30 min a 120°C num reator de Biotage Initiator microwave. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada e repartida entre 1N de NaOH (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas num Genevac para proporcionar 2- (2-isopropilfenil) -9 - ((1- (4- (trifluorometil)pirimidin-2- il) azetidin-3-il) metil) -7, 9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-502). LCMS Rt (min): 1,6367, m/z 470,3975 [M+H]+. Exemplo 44. 1- (4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il) metil) fenil) -N, N,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (I503)Etapa 1. ácido de 1- (4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il) metil) fenil) -5-metil-1Hpirazolo-3-carboxílico
[00522] Uma mistura de 1- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di- hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -5-metil-1H-pirazol- 3-carboxilato de etil (preparado a partir de Intermediário B-32 após o Exemplo 35) (500 mg, 1,01 mmol), THF (15 mL), MeOH (15 mL), água (15 mL) e hidróxido de potássio (170 mg, 3,03 mmol) foram agitados durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e diluída com água (50 mL). O valor do pH foi ajustado para 4 com ácido clorídrico diluído (1 N) e os sólidos foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo para proporcionar 420 mg (89%) de ácido de 1- (4 - ((2- (2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -5- metil-1H-pirazol-3-carboxílico como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 469,2 [M+H]+.Etapa 2. 1- (4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9 H-purin-9- il) metil) fenil) - N, N5-trimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida
[00523] Uma mistura de ácido de 1- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8- oxo-7,8- di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -5-metil-1H-pirazol-3 carboxílico (100 mg, 0,21 mmol) e cloreto de tionil (10 mL) foi agitado durante 0,5 h a 80°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DCM (15 mL). A esta solução foi adicionada sucessivamente trietilamina (65 mg, 0,64 mmol) e cloridrato de dimetilamina (19 mg, 0,23 mmol) a 0° C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0° C e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 20/1 de DCM / MeOH) e purificado adicionalmente por prep-HPLC para proporcionar 15,6 mg (15%) de 1- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8 -oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -N, N,5- trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (I-503) Como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,3817, m/z 496,5323 [M+H]+.1-(4-((2-(2-Ciclopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-N,N,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (I-504)
[00524] 1- (4 - ((2- (2-ciclopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etil (preparado a partir de intermediários B-32 e B-8 Exemplo 31) foi usado para preparar 1- (4 - ((2- (2-ciclopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro-9H-purin-9- il) metil) fenil) -N, N,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (I-504) a seguir ao Exemplo 44. LCMS Rt (min): 1,2917, m/z 494,5584 [M+H]+9 - ((4-Fluoro-1- (piridin-3-il) piperidin-4-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I- 505)Etapa 1. Cloridrato de 9-((4-Fluoropiperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00525] Para uma solução de 4-fluoro-4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8- oxo-7,8-di-hidro-9- H-purin-9-il) metil) piperidina-1-carboxilato de terc- butil (preparado a partir de 4- (aminometil) -4- fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butil seguindo o Exemplo 35) (0,18 g, 0,383 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) adicionou-se HCl (4 M em 1,4-dioxano, 1,725 mL, 6,90 mmol) temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 1 h, depois foi arrefecida à temperatura ambiente. Os sólidos brancos resultantes foram recolhidos por filtração sob vácuo, lavados com éter e secos sob pressão reduzida para proporcionar 9 - ((4- fluoropiperidin-4-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9- di-hidro-8H cloridrato de -purin-8-ona (151 mg, 97%). MS (ESI) m/z 370,12 [M+H]+.Etapa 2. 9 - ((4-Fluoro-1- (piridin-3-il) piperidin-4-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00526] Uma mistura de 9 - ((4-fluoropiperidin-4-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7H-purin-8 (9H) -ona (20 mg, 0,054 mmol), 3- bromopiridina (17 mg 0,11 mmol) de sódio terc-butóxido (16 mg, 0,162 mmol) e XPhos PdG2 (4,26 mg, 5,41 μmol) foi evacuado e novamente preenchido com nitrogênio três vezes antes de ser adicionado 1,4- dioxano (1,2 mL) e nitrogênio borbulhado através da mistura reacional. O frasco da reação foi selado e aquecido a 100°C durante 48 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para dar 9 - ((4-fluoro-1- (piridina-3-il) piperidin-4-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-505) (10,8 mg, 45% de rendimento). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,51 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 5H), 7,12 (br s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,11-2,99 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 0,835, m/z 447,38 [M+H]+.9-(4-(1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-506)
[00527] Uma solução de 9- (4- (1- (2- (benziloxi) etil) -4-(trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di- hidro -8H-purina-8-ona (preparado a partir de Intermediário B-34 seguindo o Exemplo 35) (100 mg, 0,16 mmol), DCM (5 mL) e ácido metanossulfônico (1 mL) foram agitados durante 18 h temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para proporcionar 9- (4- (1- (2- hidroxietil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -2 - (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-506) (22,0 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,54-7,33 (m, 5H), 7,287,19 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47-3,45 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,405, m/z 523,41 [M+H]+.7-Etil-2-(2-isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-507)
[00528] Uma mistura de ácido etilborônico (14,97 mg, 0,203 mmol), 2- (2- isopropilpiridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-2) (50 mg, 0,101 mmol) e carbonato de sódio (21,48 mg, 0,203 mmol) em DCE (1 mL) e DMF (0,3 mL) foram tratados com uma suspensão de acetato de cobre (II) (18,40 mg, 0,101 mmol) e 2, 2'-bipiridina (15,82 mg, 0,101 mmol) em DCE quente (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 70° C durante 24 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi lavada sucessivamente com cloreto de amônio aquoso saturado e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC preparativa para proporcionar 7-etil-2- (2- isopropilpiridin-3-il) -9- (4- ( 1-metil-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-507) (2,0 mg, 4% de rendimento). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,59 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,112, m/z 522,4744 [M+H]+. Exemplo 45. 9 - ((5- (1H-Pirazol-1-il) pirazin-2-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-508)
[00529] Uma mistura de 9 - ((5-cloropirazin-2-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7H-purin-8 (9H)-1 (preparado a partir de (5-cloropirazin- 2-il) metanamina seguindo o Exemplo 35) (150 μl de uma solução 0,2M em DMF, 30 μmol), carbonato de potássio (20 mg, 145 μmol) e IH-pirazol (500 μl de uma solução 0,2M em DMF, 100 μmol) foram sequencialmente aquecidos durante 10 min a 150°C e 30 min a 160°C num Biotage microwave. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, adicionou-se 1 N de NaOH (0,5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 0,5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por HPLC preparativa de desencadeamento em massa para proporcionar 9 - ((5- (1H-pirazol-1- il) pirazin-2-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7, 9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-508). LCMS Rt (min): 1,425, m/z 413,3142 [M+H] +. 9 - ((5- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-509)
[00530] 9 - ((5-Cloropirimidina-2-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (preparada a partir de (5-cloropirimidin-2-il) metanamina seguindo o Exemplo 35) foi usado para preparar 9 - ((5- (1H-pirazol-1- il) pirimidin-2-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona (I-509) de acordo com o exemplo 45. LCMS Rt (min): 1,2867, m/z 413,3143 [M+H]+.9 - ((5- (3,5-Dimetil-1H-Pirazol-1-il) pirazin-2-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-510)
[00531] 9 - ((5- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-510) foi preparado de acordo com o Exemplo 45, substituindo o 3,5-dimetil-1H-pirazol por 1H-pirazol. LCMS Rt (min): 1,595, m/z 441,3356 [M+H]+.9 - ((5- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il) pirazin-2-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-511)
[00532] 9 - ((5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il) metil) -2(2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8- um foi preparado de uma forma análoga ao 9 - ((5- (1H-pirazol-1-il) pirimidin-2- il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purina- 8-ona (I-511), substituindo o 3,5- dimetil-1H-pirazol por 1H-pirazol. LCMS Rt (min): 1,3917, m/z 441,3604 [M+H]+.2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (2-oxopirrolidin-1- il) benzil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-512)
[00533] Nota: Todas as soluções estão em terc-butanol, a menos que especificamente indicado. Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 0,2M Intermediário B-78 (150 μL, 30 μmol), 0,2 M pirrolidin- 2-ona (225 μl, 45,0 μmol), 0,02 M Pd2(dba)3 (37,5 μl, 0,750 μmol) e 0,02 M de Me4tButilXPhos (75 μl, 1,500 μmol) e fosfato de potássio (9,55 mg, 45,0 μmol) a 110. Após 2 h, soluções adicionais de pirrolidin- 2-ona (225 μl, 45,0 μmol), Pd2(dba)3 (37,5 μl, 0,750 μmol) e Me4tbutilXPhos (75 μl, 1,500 μmol) foram adicionadas e a mistura reacional foi aquecida 16 h a 110°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada à secura, tratada com bicarbonato de sódio saturado (600 μl) e extraída com EtOAc (2 x 600 μl). Os extratos combinados foram aplicados a uma resina Dimercaptotriazina (DMT) SiliaMetS® e eluídos com 10% de MeOH / EtOAc (3 mL). O eluente foi seco sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa direcionada por massa para produzir 0,8 mg (6% de rendimento) de 2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (2- oxopirrolidina 1-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-512). LCMS Rt (min): 1,3542, m/z 428,3326 [M+H]+.9- (4- (1H-tetrazol-5-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-513)
[00534] Uma mistura de 4 - ((2-cloro-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il) metil) benzonitril (preparado a partir de 4- (aminometil) benzonitril seguindo o Exemplo 18) (0,2 M em DMSO, 150 μL, 30 μmol), azida de sódio (1,950 mg, 30,0 μmol) e sulfato de cobre (II) penta-hidratado (0,02M em DMSO, 30,0 μL, 0,600 μmol) foi aquecida a 110°C durante 2,5 h e depois a 140° C por 2 h. A reação foi arrefecida, tratada com 1N de HCl (600 μL) e a mistura extraída com EtOAc (2 x 600 μL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, dissolvidos em dioxano (150 μL) e tratados sequencialmente com ácido (2- isopropilfenil) borônico (0,2 M em dioxano, 225μL, 45,0 μmol), fosfato de potássio 1 M, XPhos Pd G2 (0,02 M em dioxano, 30,0μL, 0,600 μmol) e XPhos (0,02M em dioxano, 45,0μL, 0,900 μmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, depois foi aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura reacional foi recarregada com ácido (2- isopropilfenil) borônico (0,2 M em dioxano, 225μL, 45,0 μmol), fosfato de potássio 1 M, XPhos Pd G2 (0,02 M em dioxano, 30,0μL, 0,600 μmol) e XPhos (0,02 M em dioxano, 45,0 μL, 0,900 μmol) e foi aquecido a 110°C, começando por mais 7,5 h. A mistura reacional foi concentrada, tratada com 1N de HCl (600 μL) e extraída com EtOAc (2 x 600 μL). Os extratos orgânicos combinados foram aplicados a uma resina Dimercaptotriazina (DMT) SiliaMetS® e eluídos com 10% de MeOH / EtOAc (3 mL). O eluente concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa direcionada por massa para dar 0,5 mg (4%) de 9- (4- (1H-tetrazol-5- il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9 -di- hidro-8H-purina-8-ona (I-513). LCMS Rt (min): 1,2317, m/z 413,3142 [M+H]+.9 - ((1- (2,5-Dimetiltiazol-4-il) -4-fluoropiperidin-4-il) metil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-514)
[00535] Nota: Todos os reagentes são soluções em THF, a menos que especificamente indicado. Em atmosfera de nitrogênio, uma mistura de 9 - ((4-fluoropiperidin-4- il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (11,08 mg, 30 μmol), sódio terc-butóxido (5,77 mg, 60,0 μmol), THF (250 μL), 4-bromo-2,5-dimetiltiazol (0,2 M, 165 μL, 33,0 μmol), precursor de RuPhos (0,02 M, 75 μL, 1,500 μmol) e RuPhos (0,02M, 75μL, 1,500 μmol) foi aquecida a 100 durante 20 h. A reação foi concentrada, tratada com bicarbonato de sódio saturado (600μL) e extraída com EtOAc (2 x 600μL). Os extratos combinados foram concentrados e purificados por HPLC de fase reversa preparativa direcionada por massa para dar 1,0 mg (7% de rendimento) de 9 - ((1- (2,5-dimetiltiazol-4-il) -4-fluoropiperidin-4-il) metil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-514). LCMS Rt (min): 1,6817, m/z 481,44 [M+H]+. 9-(4-(4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3- il) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-515)Etapa 1. Cloridrato de 4 - ((2- (2-isopropilpiridin-3-il) -7-metil-8-oxo- 7,8- di-hidro-9H-purin-9-il) metil) benzimidato de etil
[00536] Uma mistura de 4 - ((2- (2-isopropilpiridin-3-il) -7-metil- 8- oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) benzonitril (preparado a partir de 4- (aminometil) benzonitril seguindo sequencialmente os Exemplos 31 e 33) (400 mg, 1,04 mmol) e uma solução de HCl em EtOH (33% p / v, 2 mL) foi agitado durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para proporcionar Cloridrato de 4 - ((2- (2-isopropilpiridin-3-il) -7- metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) benzimidato de etil como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 431,4 [M+H-HCl]+.Etapa 2. 4 - ((2- (2-Isopropilpiridin-3-il) -7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il) metil) -N-metilbenzimidamida
[00537] Uma mistura de cloridrato de metanamina (349 mg, 5,17 mmol), MeOH (10 mL), DIEA (1,34 g, 10,37 mmol) e Cloridrato de 4 - ((2- (2-isopropilpiridin-3-il)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) benzimidato de etil (540 mg, 1,15 mmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/5 de MeOH / DCM) para proporcionar 200 mg (38%) de 4 - ((2- (2- isopropilpiridin-3-il) -7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) -N- metilbenzimidamida como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 416,4 [M+H]+.Etapa 3. 9- (4- (4-Ciclopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2- isopropilpiridin-3- il) -7-metil-7,9-di-hidro-8 H-purin-8-ona
[00538] Um tubo selado foi carregado com 4 - ((2- (2- isopropilpiridin-3-il) -7-metil- 8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) -N- metilbenzimidamida ( 100 mg, 0,24 mmol), cloreto de cobre (II) di- hidratado (8 mg, 0,05 mmol), carbonato de sódio (51 mg, 0,48 mmol), DCE (0,5 mL) e piridina (38 mg, 0,48 mmol). A esta mistura, foi introduzido oxigênio, seguido por adição lenta de uma solução de etinilciclopropano (32 mg, 0,48 mmol) em DCE (2 mL) ao longo de 10 h utilizando uma bomba de seringa (0,2 mL / h) a 70°C. A solução resultante foi agitada durante 24 h a 70°C, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/5 de MeOH / DCM) e o produto foi ainda purificado por HPLC preparativa resultando em 3,6 mg (3%) de 9- (4- (4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol- 2-il) benzil) -2- (2-isopropilpiridin-3- il) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona (I-515) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (br s, 1H), 8,59-8,51 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,37-1,28 (m, 6H), 1,09-1,08 (m, 2H), 0,84-0,83 (m, 2H). LCMS Rt (min): 0,5475, m/z 480,4 [M+H]+.Exemplo 46. 9- (4- (1H-Pirazol-1-il) benzil) -2- (3-isopropilpiridin- 4- il) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-516)
[00539] Em um balão de fundo redondo de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B-60 (80 mg, 0,20 mmol), DMF (2 mL), Intermediário B-70 (66 mg, 0,19 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (23 mg, 0,02 mmol) e cloreto de lítio (25 mg, 0,60 mmol) foram agitados durante 16 h a 140°C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por TLC preparativa (eluindo com EtOAc / PE 1: 1) seguida de HPLC prep para proporcionar 1,6 mg (2%) de 9- (4- (1H -pirazol-1-il) benzil) -2- (3- isopropilpiridin-4- il) -7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-516) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 1H), 8,528,46 (m, 2H), 8,20 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,74-7,09 (m, 3H), 7,63-7,54 (m, 3H), 6,52-6,51 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,62-3,53 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,90 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,08, m/z 426,19 [M+H]+.9-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2-(3-isopropilpiridin-2-il)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-517)
[00540] 9- (4- (1H-Pirazol-1-il) benzil) -2- (3-isopropilpiridina-2-il) - 7-metil-7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (I-517) foi preparado como um sólido branco seguindo o Exemplo 46. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,52-8,46 (m, 2H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,57-7,50 (m, 3H), 6,52-6,50 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,17-3,08 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,90 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,17, m/z 426,255 [M+H]+.Exemplo 47. 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1- (2-metoxietil) -1H-pirazol-4- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-518)
[00541] Em um frasco de reação de micro-ondas foram combinados Intermediário B-78 (14,77 mg, 30 μmol), 1- (2-metoxietil) -4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) -1H-pirazol (11,35 mg, 45,0 μmol), THF (1,5 ml), carbonato de potássio 1M (150 μl, 150 μmol), uma solução 0,02M de XPhos PdG2 em THF (30,0 μl, 0,600 μmol) e uma solução 0,02M XPhos em THF (45,0 μl, 0,900 μmol). O frasco foi selado e repetidamente evacuado e preenchido com nitrogênio, depois foi aquecido a 160 durante 20 min num reator de micro-ondas. A reação foi seca sob nitrogênio e o resíduo foi particionada entre bicarbonato de sódio saturado (600 μL) e EtOAc (600 μL). A camada orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato de EtOAc e os extratos combinados foram aplicados a uma resina SilicycleMeticMetSDMT e eluidos com 10% de MeOH/EtOAc (3 mL). O eluente foi seco sob nitrogênio e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa dirigida por massa para produzir 6,7 mg (47% de rendimento) de 2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (1- (2-metoxietil)). - 1H-pirazol-4-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-518). LCMS Rt (min): 1,43, m / z 469,21 [M + H]+.2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1- (tetra-hidro-2)H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-519)
[00542] 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1- (tetra-hidro-2)H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-519) foi sintetizado a partir de 1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol seguindo o exemplo 47. LCMS Rt (min): 1,4575, m / z 495,4285 [M + H]+.9- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -1H-pirazol-4-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-520)9- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -1H-pirazol-4-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-520) foi obtido seguindo o Exemplo 47. LCMS Rt (min): 0,87, m / z 482,27 [M + H]+.9- (4- (1- (2- (Dimetilamino) etil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-521)
[00543] Uma solução de bromidrato de (2-bromoetil) dimetilamina (2 g, 8,59 mmol) em acetona (12 mL), água (4 mL), 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (2,6 g, 17,08 mmol) e azida sódica (1,12 g, 17,23 mmol) foi agitada por 4 h a 50 ° C, que após arrefecimento à temperatura ambiente resultou em uma solução de 2-azido-N, N- dimetiletanamina em acetona e água (0,53 M, 16 mL) que foi utilizada na preparação de 9- (4- (1- (2- (dimetilamino) etil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-521) seguindo o Exemplo 48. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,23-7,20 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,57 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,26-3,25 (m, 1H), 2,88 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,11 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 0,82, m/z 483,19 [M+H]+.Exemplo 48. 9- (4- (1- (2-Hidroxietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-522)
[00544] Uma mistura de 2-iodoetan-1-ol (500 mg, 2,91 mmol), acetona (6 mL), água (2 mL) e azida de sódio (378 mg, 5,81 mmol) foi agitada durante 4 h a 50, o que após arrefecimento até à temperatura ambiente resultou numa solução de 2-azidoetan-1-ol em acetona e água (0,36 M, 8 mL) que foi utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00545] Em um frasco purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de solução de 2-azidoetan-1-ol em acetona e água (0,36 M, 2 mL, 0,73 mmol), Intermediário B-135 (15 mg, 0,04 mmol), iodeto de cobre (I) (0,77 mg, 0,004 mmol) e DIEA (10,6 mg, 0,08 mmol) foram agitados durante 1 h a 20°C. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer 8 mg (42%) de 9- (4- (1- (2-hidroxietil) -1H- 1,2,3-triazol-4 -il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona (I-522) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 2H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,20 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,16, m/z 456,147 [M+H]+.9-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-523)
[00546] Em um frasco purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B-135 (30 mg, 0,08 mmol), azidotrimetilsilano (88 mg, 0,76 mmol), iodeto de cobre (I) (1,45 mg, 0,01 mmol), DMF (2,8 mL) e MeOH (0,4 mL) foram agitados durante 18 h a 100 °C. . A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer 25 mg (74%) de 9- (4- (1H-1,2,3-triazol-5-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-523) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,24, m/z 412,1518 [M+H]+.Metil 2- (9- (4- (1-Metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) - 8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-2-il) benzoato (I-524)
[00547] Uma mistura de 2- (9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-2-il) ácido benzoico (preparado a partir de Intermediário B-49 e (2- (metoxicarbonil) fenil) ácido bórico seguindo as condições do Exemplo 32) (64 mg, 0,13 mmol), cloreto de tionil (20 mg, 0,15 mmol) e MeOH (1 mL) foi agitado durante a noite temperatura ambiente, em seguida foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer 60 mg (91%) de 2- (9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -8- oxo-8,9-di-hidro-7H-purina-2-il) benzoato (I524) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 7H), 7,55-7,52 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). LCMS Rt (min): 1,3548, m/z 509,4 [M+H]+.2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-525)
[00548] Em um balão de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio a 0°C, uma mistura de I-524 (100 mg, 0,20 mmol) e THF (3 mL) foram tratados gota a gota com uma soluo 1M de brometo de metilmagnésio em THF (1,96 mL,1,96 mmol). A solução resultante foi agitada durante 5 h enquanto aquecia até à temperatura ambiente, depois foi extinta pela adição de água (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 ~ 100% EtOAc/PE) e adicionalmente purificado por HPLC prep para obter 17,3 mg (17%) de 2- (2- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-525) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 6H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,43 (s, 6H). LCMS Rt (min): 1,2983, m/z 509,4 [M+H]+.2- (2- (1-Hidroxiciclopropil) fenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-526) e 9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2-propionilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-527)
[00549] Uma mistura de I-524 (40 mg, 0,08 mmol), THF (1 mL) e isopropóxido de titânio (22 mg, 0,08 mmol) foram tratados com adição gota a gota de uma solução de brometo de magnésio de etil em éter dietílico (3M, 0,13 mL 0,39 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de água (2 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer 1,4 mg (4%) de 2- (2- (1- hidroxiciclopropil) fenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1).H-imidazol- 2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-526) como um sólido esbranquiçado e 1,3 mg (3%) de 9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2-propionilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-527) como um sólido esbranquiçado.
[00550] I-526: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,68-7,56 (m, 6H), 7,46-7,41 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H). LCMS Rt (min): 1,3952, m/z 507,4 [M+H]+.
[00551] I-527: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,67-7,52 (m, 7H), 7,41-7,38 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,64 (q, J = 9,00 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 9,00 Hz, 3H). LCMS Rt (min): 1,031, m/z 507,4 [M+H]+.9- (4- (1H-Pirazol-1-il) benzil) -2- (2- (2-hidroxipropan-2- il) fenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-528)
[00552] Em um frasco de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma solução de 9- (4- (1H-pirazol-1- il) benzil) -2- (2-acetilfenil) -7,9-di-hidro-8H -purin-8-ona (preparada de acordo com o Exemplo 31) (50 mg, 0,12 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com adição gota a gota de uma solução de cloreto de metilmagnésio em THF (3 M, 0,4 mL, 1,20 mmol) a -30°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0°C e depois foi temperada pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (5 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/1 de EtOAc / PE) e purificado adicionalmente por HPLC preparativa resultando em 5,6 mg (11%) de 9- (4- (1H-pirazol-1-il) benzil) - 2- (2- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-528) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,70-7,53 (m, 4H), 7,48-7,35 (m, 2H), 6,52-6,51 (m, 1H) 5,19 (s, 2H), 1,44 (s, 6H). LCMS Rt (min): 1,2, m/z 427,1617 [M+H]+.9-(4-(1H-Imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-529)
[00553] 2- (2-Isopropilfenil)-9-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona (preparado a partir de Intermediário B-31 seguinte Exemplo 31) foi transformado em 9-(4- (1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona (I-529) seguindo sequencialmente o Exemplo 33 (etapa 1) e o Exemplo 36 (etapa 2). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,14-7,07 (m 1H), 6,35 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,013,96 (m,1H), 3,32-3,12 (m, 1H), 1,13-1,10 (m, 6H). LCMS Rt (min): 0,82, m/z 425,11 [M+H]+.Ácido 2-(9-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-7-il)propanoico (I-530)
[00554] Nota: Todos os reagentes são 0,2M em THF anidro. Sob nitrogênio, uma solução de 145 (150 μL, 0,030 mmol), 2-hidroxipropanoato de metil (165 μL, 0,033 mmol) e trifenilfosfina (180 μL, 0,036 mmol) foram tratados com azodicarboxilato de diisopropil (180 μL, 0,036 mmol) e aquecidos a 50°C. Após 2 h, trifenilfosfina adicional (180 μL, 0,036 mmol) e azodicarboxilato de diisopropil (180 μl, 0,036 mmol) foram adicionados e o aquecimento a 50°C foi continuado durante 2 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com NaOH IN (0,5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 0,5 mL). Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi coletado em EtOH (300 μL) e hidróxido de lítio aquoso 10M (30 μL, 300 μmol) e aquecido a 50°C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (200 μL) e titulada a pH 6 com HCl 1N. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 0,5 mL), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa ativada por massa para obter ácido 2-(9-(4-(1H-pirazol-1-il) benzil)-2-(2-isopropilfenil) -8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purina-7- il) propanoico (I-530). LCMS Rt (min): 1,62, m / z 483,1173 [M + H]+.Exemplo 49. 2- (2- (Difluorometoxi) piridin-3-il) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -6- (metilamino) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-531)Etapa 1. 2-Cloro-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-6-(methylamino)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00555] Uma suspensão de intermediário B-133 (13,30 mg, 0,030 mmol) em EtOH (200 uL) foi tratado com uma solução de metilamina (33% em peso em EtOH, 1,0 mL, 8,0 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C durante 96 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio saturado (600 μL) e EtOAc (600 μL). A camada orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato de EtOAc (600 μL). Os extratos combinados foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio para obterr 2-cloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H) em bruto. -imidazol-2-il) benzil) -6- (metilamino) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona.Etapa 2. 2-(2-(Difluorometoxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-6-(metilamino)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona
[00556] 2-(2- (Difluorometoxi) piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -6- (metilamino) -7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona (I-531) foi obtido a partir de 2-cloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -6- (metilamino) -7,9- di-hidro- 8H-purin-8-ona seguindo o Exemplo 27. LCMS Rt (min): 1,4897, m/z 547,4393 [M+H]+.2-(2-Isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-6-(metilamino)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-532)
[00557] 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -6- (metilamino) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I532) foi preparado de acordo com o Exemplo 49. LCMS Rt (min): 1,719, m / z 522,4 [M + H]+.6-(Dimetilamino)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-533)
[00558] 6- (Dimetilamino) -2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I- 533) foi preparado de acordo com o Exemplo 49. LCMS Rt (min): 1,8268, m / z 536,5 [M + H]+.6-Acetil-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-534)Etapa 1. 6-Acetil-2-cloro-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol- 2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00559] Em um frasco de reação, uma mistura de Intermediário B- 133 (13,30 mg, 30 μmol), PdCl2 (PPh3) 2 (4,21 mg, 6,00 μmol), dioxano (200 μL) e tributil (1-etoxivinil) estanano (10,97 μL, 31,5 μmol) foram colocados sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 100 durante 20 h. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi tratada com EtOAc (600 μL), água (600 μL) e fluoreto de potássio (80 μL, 39,9 μmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc. A camada orgânica foi separada do filtrado e foi combinada com um segundo extrato de EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em acetona (150 μL) e tratado com mono-hidrato do ácido p-toluenossulfônico (30,0 μmol). A reação foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h, depois foi concentrada para fornecer 6-acetil-2-cloro- 9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona em bruto.Etapa 2. 6-Acetil-2-(2-Isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00560] 6-Acetil-2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-534) foi obtido a partir de 6-acetil-2-cloro-9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8 -um seguindo o Exemplo 27. LCMS Rt (min): 1,8742, m / z 535,449 [M + H]+.2-(2-isopropilfenil)-6-metoxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-535)Etapa 1. 2-Cloro-6-metoxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00561] Em um frasco de reação, uma mistura de Intermediário B- 133 (12,2 mg, 0,028 mmol), MeOH (200 μL) e metóxido de sódio (62,9 μL, 0,275 mmol) foram aquecidos a 80 durante 3 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio saturado (600 μL) e EtOAc (600 μL). A camada orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato de EtOAc (600 μL). Os extratos combinados foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio para obter 2-cloro-6-metoxi-9- (4- (1-metil- 4- (trifluorometil) -1) em bruto.1H-imidazol-2-il) benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona.Etapa 2. 2-(2-Isopropilfenil)-6-metoxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00562] 2-(2-Isopropilfenil)-6-metoxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-535) foi sintetizado a partir de 2-cloro-6-metoxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona seguindo o Exemplo 26. LCMS Rt (min): 1,8267, m / z 523,4315 [M + H]+.Exemplo 50. 9-(4-(1-Isopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-536) e 9-(4-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-537)
[00563] Em um tubo selado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B 85 (200 mg, 0,99 mmol), Intermediário B-79 (50% de pureza, 931 mg, 1,98 mmol), XPhos PdG2 (31 mg, 0,04 mmol), NaOH (120 mg, 3,00 mmol), fluoreto de césio (300 mg, 1,98 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) e água (2 mL) foi agitada durante 30 minutos a 160. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e foi purificada por TLC preparativa (eluindo com DCM / MeOH a 10: 1), com purificação adicional por HPLC preparativa. Os regioisômeros foram separados por HPLC prep-quiral resultando em 4,2 mg (2%) de I-536 como um sólido branco e 24,2 mg (11%) de I-537 como um sólido branco.
[00564] I-536 (Tempo de retenção de HPLC Quiral = 23,6 min): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,24 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 5H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65-4,58 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,20 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 0,94, m/z 467,2 [M+H]+.
[00565] I-537 (Tempo de retenção da HPLC quiral = 11,37 min): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14-8,12 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,627,50 (m, 3H), 7,47-7,35 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,55-4,49 (m, 1H), 3,46-3,39 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 0,94, m/z 467,2 [M+H]+. Exemplo 51. N- (2- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -1-metil-1H-imidazol-4-il) acetamida (I-538)Etapa 1. 9- (4- (4-amino-1-metil-1)H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil) -7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona
[00566] Num balão de fundo redondo de 25 mL foi colocado 2- (2- isopropilfenil) -9- (4- (1-metil-4- nitro-1H-imidazol-2-il) benzil) -7,9-di- hidro-8H -purin-8-ona (obtido de Intermediários B-79 e B-122 seguindo Exemplo 50) (80 mg, 0,17 mmol), EtOH (2 mL), Pd (OH)2/ C (20 por cento em peso de Pd (OH)2 em carvão ativado, 55 mg) e ácido clorídrico concentrado (0,05 mL). Para o hidrogênio acima foi introduzido em. A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 25 ° C. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo para obter 80 mg (em bruto) de 9- (4- (4-amino-1-metil-1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) - 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 440,2 [M+H]+.Etapa 2. N-(2-(4-((2-(2-Isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)acetamida
[00567] Num balão de fundo redondo de 25 mL foi colocado 9- (4- (4-amino-1-metil-1)H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9- di- hidro-8H-purin-8-ona (80 mg, 0,17 mmol), DCM (2 mL), trietilamina (52 mg, 0,51 mmol) e cloreto de acetil (16 mg, 0,20 mmol). A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C. A mistura reacional foi dilua com DCM (10 mL) e depois lavada com água (5 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 1/20 MeOH / DCM) e o produto foi ainda purificado por HPLC prep para obter 3,6 mg (4%) de N- (2- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il) metil) fenil) -1-metil-1H-imidazol-4-il) acetamida (I-538) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 4H), 7,297,19 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49-3,37 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,08 (d, J = 7,20 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,0041, m/z 482,43 [M+H]+. Exemplo 52. 9- (4- (1H-tetrazol-4-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-539) Etapa 1. 9- (4- (1H-Pirazol-4-il) benzil) -2-cloro-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona
[00568] To um balão de fundo redondo de 100 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, uma mistura de Intermediário B 62 (150 mg, 0,44 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il) -1H-pirazol (103 mg, 0,53 mmol), Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (40 mg, 0,049 mmol), carbonato de potássio (190 mg, 1,37 mmol), água (2 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) foram agitados durante 24 h a 100. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3: 1 EtOAc / PE) para obter 115 mg (80%). de 9- (4- (1H-pirazol-4-il) benzil) -2-cloro-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona. MS (ESI) m/z 327 [M+H]+. Etapa 2. 9-(4-(1H-Pirazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona
[00569] 9- (4- (1H-Pirazol-4-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7,9- di- hidro-8H-purin-8-ona (I-539) foi obtido de 9- (4- (1H-pirazol-4-il) benzil) -2-cloro-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona seguindo o Exemplo 32. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,05-7,77 (m, 2H), 7,56-7,49 (m,2H), 7,49-7,35 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,27, m/z 411,2419 [M+H]+.2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (1- (piperidin-4-il) -1H-pirazol-4- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I -540)
[00570] 2- (2-Isopropilfenil) -9- (4- (1- (piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-540) foi obtido a partir de tert- butil 4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato seguindo sequencialmente o Exemplo 51 e o Exemplo 36. 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 5H), 7,31-7,20 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 3H) ,2,94-2,75 (m, 2H), 2,24-1,90 (m, 4H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,06, m/z 494,3673 [M+H]+.2- (4 - ((2- (2-Isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il) metil) fenil) -1-metil-1H-imidazol-4-carbonitril (I-541)Etapa 1. 9- (4- (4-Bromo-1-metil-1)H-imidazol-2-il) benzil) -2- (2- isopropilfenil)-7-metil-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona
[00571] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de acetato de paládio (II) (3,99 mg, 0,018 mmol) e tris (4-fluorofenil) fosfina (11,23 mg, 0,036 mmol) em THF foi adicionada a um frasco de reação de 1,5 mL contendo uma solução de Intermediário B-86 (172 mg, 0,355 mmol), 2,4-dibromo-1-metil-1H-imidazol (85 mg, 0,355 mmol) e fosfato de potássio (377 mg, 1,775 mmol) em THF. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 h, depois a 110 durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre NaOH 1 N (0,5 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e combinada com um segundo extrato da camada aquosa com EtOAc (0,5 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida obtendo 9- (4- (4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2- il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7- metil-7,9- em bruto di-hidro-8H-purina-8-ona que foi utilizada diretamente na etapa seguinte.Etapa 2. 2-(4-((2-(2-Isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitril
[00572] 2- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -7-metil-8-oxo-7,8- di-hidro-9H- purin-9-il) metil) fenil) -1-metil-1H-imidazol- 4-carbonitril (I-541) foi preparado como um sólido branco de 9- (4- (4-bromo-1-metil-1H- imidazol-2-il) benzil) -2- (2-isopropilfenil) -7-metil-7,9-di-hidro -8H- purina-8-ona seguindo a Etapa 5 do Exemplo 25. LCMS Rt (min): 1,5166, m / z 464,416 [M + H]+ 2- (2-Ciclopropilfenil) -9- (4- (5- (hidroximetil) -3-metil-1H-pirazol-1- il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-542)
[00573] 1- (4 - ((2- (2-ciclopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il) metil) fenil) -3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (preparado a partir de Intermediário B-33 seguindo sequencialmente os Exemplos 18 e 32) foi usado na preparação de 2- (2-ciclopropilfenil) -9- (4- (5-(hidroximetil) -3-metil-1H-pirazol-1-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona (I-542) seguindo o Exemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 5H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,29-2,23 (m, 4H), 0,67-0,62 (m, 2H), 0,52-0,49 (m, 2H). LCMS Rt (min): 1,2017, m/z 453,41 [M+H]+.4- (1- (4 - ((2- (2-isopropilfenil) -8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il) metil) fenil) -1H-pirazol-3-il) piperidina-1-carboxilato de metil (I-543)
[00574] Uma solução de 2- (2-isopropilfenil) -9- (4- (3- (piperidin-4-il) - 1H-pirazol-1-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-431) (50 mg, 0,10 mmol), trietilamina (30 mg, 0,30 mmol), diclorometano (10 mL) e cloroformato de metil (11,3 mg, 0,12 mmol) foi agitado durante 30 min a 0 °C e depois foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para obter 20 mg (35%) de 4- (1- (4 - ((2- (2- isopropilfenil) -8-oxo-7,8- di-hidro-9 de metil.H-purin-9-il) metil) fenil) -1H- pirazol-3-il) piperidina-1-carboxilato (I-543) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 5H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,20 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,80 Hz, 6H). LCMS Rt (min): 1,66, m/z 552,3149 [M+H]+.2- (2- (1-Hidroxietil) fenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona (I-544)
[00575] Uma mistura de 2- (2-acetilfenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il) benzil) -7,9-di-hidro-8H-purina-8- 1 (I38) (50 mg, 0,10 mmol) e metanol (1 mL) foi tratado com boro-hidreto de sódio (3,9 mg, 0,10 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com água (1 mL) e foi extraída com DCM (3 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para obter 13,9 mg (28%) de 2- (2- (1-hidroxietil) fenil) -9- (4- (1-metil-4- (trifluorometil) -1H-imidazol- 2-il) benzil) -7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona (I-544) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 7,75-7,60 (m, 7H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 5,27-5,23 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,60 Hz, 3H). LCMS Rt (min): 1,2633, m / z 495,4 [M + H]+.Exemplo 53: Ensaio Ubitquin-Rodamina 110 para Atividade USP1.
[00576] O ensaio HTS foi realizado num volume final de 20 μl em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (Tris-HCl 1 M,solução pH 8,0; Corning 46-031-CM)), CaCl2 2 mM (1 M de solução de cloreto de cálcio; Sigma # 21114) 1 mM de GSH (L-glutationa reduzida; Sigma # G4251), 0,01% de Prionex (0,22 μM filtrada, Sigma # G-0411) e 0,01% de Triton X-100. As soluções de compostos de estoque foram armazenadas a -20 oC como 10 mM em DMSO. Até 1 mês antes do ensaio, os compostos de teste 2 mM foram pré- distribuídos em placas de ensaio (Black, low volume; Corning # 3820) e congelados a -20oC. As placas de ensaio pré-fixadas foram deixadas a temperatura ambiente no dia do ensaio. Para a tela, 100 nL de 2 mM foi pré-dispensado para uma concentração final de rastreio de 10 μM (DMSO(fc) = 0,5%). A concentração final da enzima (USP1, construto USP1 (1-785, GG670, 671AA) / UAF1 (1-677) -Flag; Viva) no ensaio foi de 100 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-Rodamina 110, R & D Systems # U-555) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] << Km. Foram adicionados 10 μl de enzima 2x a placas de ensaio (pré-seladas com composto) ou simultaneamente com 2 x Ub- Rh110 ou pré-incubadas com USP1 40 minutos antes da adição de 10 μL de 2 x Ub-Rh110 a placas de composto. As placas foram incubadas empilhadas durante ou 45 minutos à temperatura ambiente antes da leitura de fluorescência na Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, Perkin Elmer) ou na PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, BMG Labtech).
[00577] Para acompanhamento IC50 estudos, cada ensaio foi realizado em um volume final de 15 μL em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (Tris-HCl 1 M, solução de pH 8,0, Corning 46- 031-CM)), 1 mM de GSH (L- Glutationa reduzido; Sigma # G4251), 0,03% de BGG (0,22 μM filtrada, Sigma, # G7516-25G) e 0,01% Triton X-100 (Sigma, # T9284-10L). As quantidades de nanolitros de uma diluição em série de 8 pontos ou 10 pontos em 3 vezes em DMSO foram pré-distribuídas em placas de ensaio (Perkin Elmer, ProxiPlate- 384 F Plus, # 6008269) para uma gama de concentração de teste final de 25 μM Para 11 nM ou 25 μM para 1,3 nM, respectivamente. A concentração final da enzima (USP1, construto USP1 (1-785, GG670, 671AA) / UAF1 (1-677) -Flag; Viva) no ensaio foi de 25 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-Rodamina 110, R & D Systems # U-555) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] << Km. Foram adicionados 5 de enzima 2x a placas de ensaio (pré-estampadas com composto) pré-incubadas com USP1 durante 30 minutos e depois foram adicionados 5 μL de 2 x Ub-Rh110 a placas de ensaio. As placas foram incubadas empilhadas durante 20 minutos à temperatura ambiente antes de 5 μL de solução de parada (concentração final de ácido cítrico 10 mM em tampão de ensaio (Sigma, # 251275-500G)). A fluorescência foi lida na Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, BMG Labtech).
[00578] Para ambos os formatos de ensaio, os dados foram reportados como percentagem de inibição em comparação com os poços de controlo, com base na seguinte equação: %inh = [1 - ((FLU - Ave)Baixo ) / (AveAlto - AveBaixo))] x 100, em que FLU = Fluorescência medida, AveBaixo = Fluorescência média de nenhum controle enzimático (n = 16), e AveAlto= Fluorescência média do controle de DMSO (n = 16). Os valores de IC50 foram determinados pelo ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístico padrão de 4 parâmetros incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Os dados são ajustados utilizando o algoritmo de Levenburg Marquardt.
[00579] Tabela 19. Atividade de USP1 dos compostos da presente divulgação no ensaio USP1. ++++ indica um IC50 de menos de cerca de 50 nM, +++ indica um IC50 entre cerca de 50 nM e cerca de 200 nM, ++ indica um IC50 entre cerca de 200 nM e cerca de 2 μM, e + indica um IC50 maior que 2 μM.
Equivalentes
[00580] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 9-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(2-(difluorometóxi)piridin- 3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(2-isobutoxipiridin-3-il)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(5-fluoro-2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(4-fluoro-2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-fluoro-6-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilpiridin-3- il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilpiridin-3- il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(4-fluoro-2- isopropoxifenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(4-isopropilpiridin-3-il)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin- 3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-(2-metoxietóxi)fenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-propoxifenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-(ciclopropilmetóxi)fenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)ciclobutil)-2-(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-etilfenil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(4-isopropilpirimidin-5-il)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(1-metil-1H-indol-7-il)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometil)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(1- metilindolin-7-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (trifluorometóxi)fenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-acetilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(3-metil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-(2-metoxietil)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(1-metil-1H-indazol-7-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(1-metil-1H-indol-7-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin- 3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-(trifluorometóxi)fenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(1-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopropil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(2-metil-1H-pirrol-1-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-(1-metoxietil)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-(1-metoxietil)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-fluoropiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3- il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(5-metóxi-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-etilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-metilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometil)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(5-fluoro-2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(azetidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(5-fluoro-2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometil)piridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-fluoro-6-isopropoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)- 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(5-morfolino-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(3-metóxi-5-metil-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(1-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(1-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-(metil-d3)-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3,5-difluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-fluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2-fluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2,6-difluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (metilsulfinil)fenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-9-(4-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(difluorometóxi)fenil)-9-(4-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(dimetilamino)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropil-3-metilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropil-3-metoxifenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-cloro-2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-ciclopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-fluoro-6-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-ciclopropil-5- (trifluorometil)fenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 1-(4-((2-(2-ciclopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila; 7-ciclopropil-2-(2-ciclopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-ciclopropil-2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-il)benzil)-2-(3- fluoro-2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)benzil)-2-(3- fluoro-2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-7-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(1-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopropil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 9-(4-(3-(azetidin-1-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(((1s,4s)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2- (2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(((1r,4r)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2- (2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)- 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(1-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(1-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(5-morfolino-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(3-metóxi-5-metil-1H-pirazol-1- il)benzil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7-(oxetan-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-metoxietil)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-(1,1-dioxidotietan-3-il)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1- metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona; 7-(2-hidroxietil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3,5-difluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-fluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2-fluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2,6-difluoro-4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-(metil-d3)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-(metil-d3)-9-(4-(1-(metil-d3)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-(metil-d3)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-morfolinopiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1- metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 2-(2-ciclopropoxipiridin-3-il)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-((1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)metil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 9-((6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)benzonitrila; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(morfolinometil)benzil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-feniletil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-feniletil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; (S)-9-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(croman-4-il)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(2-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)etil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2-cloro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)ciclobutil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)ciclobutil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(oxazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-benzil-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-morfolino-1H-pirazol-1-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-fluoro-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(2-hidróxi-1-feniletil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(metilsulfonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-((2-metil-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 6-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)etil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrila; 9-(3-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1H-pirazol-3,5-dicarbonitrila; 9-(4-(2,5-dimetiloxazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(oxetan-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(4-metil-1-(oxetan-3-il)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((6-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metóxi-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metóxi-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbonitrila; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carbonitrila; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-cloro-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(((1s,4s)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(((1r,4r)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexil)metil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3,3-dimetiloxetan-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; N-(3-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)acetamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)acetamida; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-fluoro-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin- 9-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)ciclopropil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(ciclopropilmetóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-((tetra-hidrofuran-3- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-((1-metilpiperidin-3- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-((1-metil-1H-imidazol-5- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-((5-metilisoxazol-3- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2-etoxietóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-ciclobutoxibenzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-(ciclopropilmetóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(3-((tetra-hidrofuran-3- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(3-((1-metilpiperidin-3- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(3-(piridin-2-ilmetóxi)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(3-((1-metil-1H-imidazol-5- il)metóxi)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-(3-(dimetilamino)propóxi)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(3-ciclobutoxibenzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(pirazin-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 9-((3'-(2-(dimetilamino)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((4'-(2-(dimetilamino)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(6-morfolinopirimidin-4-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; ácido 2-(4-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)acético; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(pirimidin-2-il)benzil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((2'-(2-(dimetilamino)etóxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((3'-(2-(dimetilamino)etóxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((4'-(2-(dimetilamino)etóxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((4'-(2-(dimetilamino)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(6-morfolinopirimidin-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-5- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)benzil)- 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(benzo[d]isoxazol-7-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-indazol-7-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida; 9-(4-(1,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metóxi-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)benzil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-5-morfolino-1H- 1,2,4-triazol-3-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(4-metiloxazol-2-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-5-morfolino-1H-1,2,4-triazol- 3-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metóxi-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metiltiazol-4-il)benzil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2,5-dimetiltiazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(5-metiltiazol-4-il)benzil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2,5-dimetiltiazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(3-fluoro-2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)fenil)etil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (metilamino)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(etilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(isopropilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-((2-etoxietil)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(ciclobutilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-((1-metoxipropan-2-il)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N,N-dimetil-2-((3-(9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-2-il)piridin-2- il)amino)acetamida; (R)-2-(2-((1-metoxipropan-2-il)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1- metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (((tetra-hidrofuran-2-il)metil)amino)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona; (S)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2- (2-((tetra-hidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(dietilamino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (piperidin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (4-(trifluorometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(isopropil(metil)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil- 4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- morfolinopiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (3-(trifluorometil)azetidin-1-il)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-(2-aminopropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-(metoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-((dietilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-9-(4-(4-(1-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-(3-aminopentan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-((metilsulfonil)metil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metilbenzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(2-metoxietil)benzamida; N-ciclopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)benzamida; N-(4-fluorobenzil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il)metil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N,N-dimetilbenzamida; N-isopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)benzamida; N-isobutil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)benzamida; N-ciclopentil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(1-fenilciclopentil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida; N,N-dietil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)benzamida; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(morfolina-4-carbonil)benzil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; N-ciclo-hexil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; N-(4-fluorobenzil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-metilpiperidina-1-carbonil)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzamida; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(metoximetil)piperidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-metilpirrolidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-isopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)-N-(2-metoxietil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metil-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)benzamida; N-etil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metilbenzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metil-N-propilbenzamida; N-isopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; N-(2-hidroxietil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; 9-(4-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-9-(4-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-ciclopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; N-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo- 7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)metil)-N-metilbenzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(oxetan-3-il)benzamida; (S)-9-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-acetilpiperazina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(2-metoxietóxi)pirrolidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8- oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)metil)benzamida; 9-(4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(pirrolidina-1-carbonil)benzil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-metilpirrolidina-1-carbonil)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-N-metilbenzamida; 9-(4-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano-2-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane-2-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-metilpirrolidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-(metoximetil)pirrolidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2-etilpiperidina-1-carbonil)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metilpiperidina-1-carbonil)benzil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-(metoximetil)piperidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metoxipiperidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metil-N-(tetra-hidrofuran-3-il)benzamida; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-(metoximetil)pirrolidina-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (R)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metilmorfolina-4- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; (S)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-metilmorfolina-4- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)benzamida; 4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(4-metilpiperazine-1- carbonil)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2-oxa-5-azaspiro[3.4]octano-5-carbonil)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-metoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- propoxipiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(ciclopropilmetóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(2-etoxietóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(sec-butóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- ((1,1,1-trifluoropropan-2-il)óxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclobutoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-etoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isobutoxipiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- ((tetra-hidrofuran-2-il)metóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- ((tetra-hidrofuran-3-il)metóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(3-metoxibutóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- (pentan-3-ilóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-((1-metoxibutan-2-il)óxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperazin-1-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-(1-metilazetidin-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(3-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(1-metilazetidin-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-(1-metilazetidin-3-il)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-((1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin- 4-il)metil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-((1-(isopropilsulfonil)piperidin-4- il)metil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-((1-((1-metil-1H-imidazol-2- il)sulfonil)piperidin-4-il)metil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(2-(isopropilsulfonil)-2- azaspiro[3.3]heptan-5-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N,1-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N,1,2-trimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; 9-((1-(ciclopropilsulfonil)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3- fluoro-2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-N,1,3-trimetil-1H-pirazol-5-carboxamida; 9-(4-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2- fluoro-6-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((4-fluoro-1-isobutirilpiperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-isopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-purin-9-il)metil)piperidina-1-carboxamida; N-ciclopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)piperidina-1-carboxamida; 4-(1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1H-pirazol-3-il)-N-metilpiperidina-1-carboxamida; 1-isopropil-3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)fenil)ureia; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-3-(2-metoxietil)ureia; 1-ciclopropil-3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)fenil)ureia; 3-isopropil-1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)fenil)-1-metilureia; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-3-(2-metoxietil)-1-metilureia; 3-ciclopropil-1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)fenil)-1-metilureia; 4-fluoro-N-isopropil-4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di- hidro-9H-purin-9-il)metil)piperidina-1-carboxamida; 9-(4-((ciclopropilmetil)amino)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-((2-metoxietil)amino)benzil)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-((ciclopropilmetil)(metil)amino)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)benzil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4- il)metil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1-(2,5-dimetiltiazol-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(2-(piridin-3-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-5- il)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-etil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)- 7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((1-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-((1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)azetidin-3-il)metil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-N,N,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-(4-((2-(2-ciclopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-N,N,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 9-((4-fluoro-1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 7-etil-2-(2-isopropilpiridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((5-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)metil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((5-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)metil)-2-(2-isopropilfenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 9-((1-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(4-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilpiridin-3-il)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-isopropilpiridin-4-il)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-isopropilpiridin-2-il)-7-metil- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2- (2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di- hidro-8H-purin-8-ona; 2-(9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-8- oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-2-il)benzoato de metila; 2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-(1-hidroxiciclopropil)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- propionilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)- 7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7-metil-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; ácido 2-(9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-8- oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-7-il)propanoico; 2-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-6-(metilamino)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-6-(metilamino)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 6-(dimetilamino)-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 6-acetil-2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-6-metóxi-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-5-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-2-(2- isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; N-(2-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)acetamida; 9-(4-(1H-pirazol-4-il)benzil)-2-(2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(4-((2-(2-isopropilfenil)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- purin-9-il)metil)fenil)-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrila; 2-(2-ciclopropilfenil)-9-(4-(5-(hidroximetil)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 4-(1-(4-((2-(2-isopropilfenil)-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9- il)metil)fenil)-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de metila; e 2-(2-(1-hidroxietil)fenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 9-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7- metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H -purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilfenil)-7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-ciclopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 9-(4-(1H-pirazol-1-il)-benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7,9- di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona; ou 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purina-8-ona; ou um sal faramaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 9-(4-(1H-pirazol-1- il)benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7-metil-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-isopropilfenil)-7-metil- 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)- 7-metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di- hidro-8H -purin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-ciclopropilfenil)-7- metil-9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro- 8H-purin-8-ona , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-ciclopropilfenil)-9-(4- (1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin- 8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1- metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 9-(4-(1H-pirazol-1-il)- benzil)-2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)- 9-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(3-fluoro-2-isopropilfenil)- 9-(4-(1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purin-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(5- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H-purin-8- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(2-isopropilfenil)-9-(4-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzil)-7,9-di-hidro-8H- purina-8-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável inclui ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
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