EA019167B1 - Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы - Google Patents

Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы Download PDF

Info

Publication number
EA019167B1
EA019167B1 EA201100391A EA201100391A EA019167B1 EA 019167 B1 EA019167 B1 EA 019167B1 EA 201100391 A EA201100391 A EA 201100391A EA 201100391 A EA201100391 A EA 201100391A EA 019167 B1 EA019167 B1 EA 019167B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
isopropyl
tetrahydro
carboxylate
alkyl
Prior art date
Application number
EA201100391A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100391A1 (ru
Inventor
Эдвард Сэйвори
Майкл Хиггинботтом
Энн Вьет-Ан Хорган
Кэтрин Оливер
Original Assignee
Проксимаген Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Проксимаген Лимитед filed Critical Проксимаген Лимитед
Publication of EA201100391A1 publication Critical patent/EA201100391A1/ru
Publication of EA019167B1 publication Critical patent/EA019167B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)а также их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, геометрическим изомерам, таутомерам, оптическим изомерам или N-оксидам, являющимся ингибиторами активности SSAO. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, а также к способам применения данных соединений при лечении и профилактике медицинских показаний, при которых ингибирование активности SSAO имеет благоприятный эффект, аналогичных воспалительным заболеваниям и иммунологическим нарушениям.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым 4,5,6,7-тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновым соединениям формулы (I), являющимся ингибиторами активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (88АО) в сыворотки крови. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, а также к способам применения данных соединений при лечении и профилактике медицинских показаний, при которых ингибирование активности 88АО имеет благоприятный эффект, аналогичных воспалительным заболеваниям и иммунологическим нарушениям.
Предпосылки создания изобретения
Семикарбазид-чувствительная аминоксидаза (88АО), также известная как сосудистый адгезивный белок-1 (УАР-1) или медьсодержащая аминоксидаза 3 (АОС3), является представителем семейства ферментов медьсодержащих аминоксидаз (ЕС.1.4.3.6). Члены данного семейства обладают чувствительностью к ингибированию посредством семикарбазида, а также используют ион меди и кофактор протеинового топа хинона (ТРО) для окислительного дезаминирования с последующим получением альдегидов, перекиси водорода и аммиака посредством следующей реакции:
Г1-С112-ΝΙ12 + О2 К.-СНО + Н2О2 + ΝΗ3
Известные субстраты 88АО человека включают эндогенный метиламин и аминоацетон, а также некоторые ксенобиотические амины, аналогичные бензиламину [Ьу1ек, Ιηΐ. 1. Вюсйет. Се11 ΒίοΙ. 1996, 28, 259-274; КНптап, ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а 2003, 1647(1-2), 131-137; Ма1уик е! а1., Сигг Меб. Сйет 2004, 11(10), 1285-1298; О'8иШуап е! а1., №иго!ох1со1оду 2004, 25(1-2), 303-315]. Аналогично прочим медьсодержащим аминоксидазам результаты анализа последовательности ДНК и определения структуры указывают на то, что связанная с тканями 88АО человека представляет собой гомодимерный гликопротеин, состоящий из двух 90-100 кДа субъединиц, связанных с клеточной мембраной посредством одного Νтерминального спиралевидного домена мембраны [Мотк е! а1., 1. Βίο1. Сйет. 1997, 272, 9388-9392; 8тИй е! а1., 1. Ехр. Меб. 1998, 188, 17-27; Апеппе е! а1., Рго!ет 8с1епсе 2005, 14, 1964-1974; 1акоЬккоп е! а1., Ас!а Сгук1а11одг. Ό Вю1. Сгук1а11одг. 2005, 61 (Р! 11), 1550-1562].
Активность 88АО была обнаружена в ряде различных тканей, включая гладкую мышечную ткань сосудистого и бессосудистого типов, эндотелий, а также жировую ткань [Ьетапкойп, Вгах. 1. Меб. Вю1. Век. 1984, 17, 223-256; №1кок & Ооккгаи, Еойа Н1к!осйет. Су!оЫо1. 1994, 32, 3-10; Уи е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 1994, 47, 1055-1059; Сак!111о е! а1., №игосйет. 1п!. 1998, 33, 415-423; Ы1ек & Рто, 1. №ига1. Тгапкт. 8ирр1. 1998, 52, 239-250; 1аакко1а е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 1999, 155, 1953-1965; Мопп е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Ткег. 2001, 297, 563-572; 8а1т1 & 1а1капеп, Тгепбк 1ттипо1. 2001, 22, 211-216]. Кроме того, белок 88АО был обнаружен в плазме крови. Данная растворимая форма 88АО обладает свойствами, аналогичными свойствам 88АО, связанной с тканями [Уи е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 1994, 47, 1055-1059; КигЫ_)агу1 е! а1., 1. 1ттипо1. 1998, 161, 1549-1557]. Не так давно было обнаружено, что 88АО, циркулирующая в крови человека, и 88АО грызунов также происходят из связанной с тканями 88АО [ОбкШгк е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 2003, 163(5), 1921-1928; АЬе11а е! а1., 1)1аЬеЮ1од1а 2004, 47(3), 429-438; 8!о1еп е! а1., С1гс. Век. 2004, 95(1), 50-57], в то время как 88АО, находящаяся в плазме/сыворотке крови других млекопитающих, также закодирована отдельным геном по названием АОС4 [8сйте1Ьегдег, 1. №ига1. Тгапкт. 2007, 114(6), 757-762].
Физиологическая роль данного широко распространенного фермента на данный момент точно не определена, однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что 88АО и ее продукты реакции могут выполнять некоторые функции в системах клеточных сигналов и клеточной регуляции. Например, последние данные указывают на участие 88АО в опосредованном ОЬиТ4 поглощении глюкозы [ЕппдиеТагапсоп е! а1., 1. Вю1. Сйет. 1998, 273, 8025-8032; Мопп е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2001, 297, 563572], а также дифференциации адипоцитов [Еоп1апа е! а1., Вюсйет. 1. 2001, 356, 169-111; Мегаег е! а1., Вюсйет. 1. 2001, 358, 335-342]. Кроме того, 88АО принимает участие в воспалительных процессах, выполняя функции адгезивного белка для лейкоцитов [8а1т1 & 1а1капеп, Тгепбк 1ттипо1. 2001, 22, 211-216; 8а1т1 & 1а1капеп, т Абйекюп Мо1еси1ек: Еипсбопк апб 1пЫЬйю1 К. Ьеу (Еб.), 2007, р. 237-251], а также может принимать участие в формировании и обновлении матрикса соединительной ткани [ЬапдТогб е! а1., Сагбюуакс. Тохюо1. 2002, 2(2), 141-150; Оок!игк е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 2003, 163(5), 1921-1928]. Помимо этого недавно была обнаружена связь между 88АО и ангиогенезом [№ба е! а1., ЕА8ЕВ 1. 2008, 22(8), 2928-2935].
Ряд исследований с участием человека продемонстрировал повышенную активность 88АО в плазме крови человека при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, а также при воспалении [Ьетапкойп, Вгах. 1. Меб. Вю1. Век. 1984, 17, 223-256; Вооткта е! а1., Сагбюуакс. Век. 1997, 33, 387-391; ЕкЬ1от, Рйагтасок Век. 1998, 37, 87-92; Кигкцагу1 е! а1., 1. 1ттипо1. 1998, 161, 1549-1557; Вооткта е! а1., И1аЬе!о1од1а 1999, 42, 233-237; Мекхагок е! а1., Еиг. 1. Игид Ме!аЬ. Рйагтасокте!. 1999, 24, 299-302; Уи е! а1., ВюсЫт. Вюрйук. Ас!а 2003, 1647(1-2), 193-199; Ма1уик е! а1., Сигг. Меб. Сйет. 2004, 11(10), 1285-1298; О'8иШуап е! а1., №иго!ох1со1оду 2004, 25(1-2), 303-315; бе1 Маг Негпапбех е! а1., №игоксг Ьей. 2005, 384(1-2), 183-187]. Механизмы данных изменений активности ферментов четко не определены. Предполагается, что реактивные альдегиды и перекись водорода, образуемые эндогенными аминоксидазами, способствуют прогрессированию сердечно
- 1 019167 сосудистых заболеваний, осложнений диабета и болезни Альцгеймера [СаШидйат е! а1., Ргод. Втат Кек. 1995, 106, 305-321; ЕкЫот, РЬаттасок Кек. 1998, 37, 87-92; Уи е! а1., ВюсЫт. ВюрЬук. Ас!а 2003, 1647(12), 193-199; Лайд е! а1., №игора1йо1. Арр1. №игоЬю1. 2008, 34(2), 194-204]. Кроме того, ферментативная активность 88АО способствует процессу экстравазации лейкоцитов в местах воспаления, где наблюдается значительная экспрессия 88АО на сосудистый эндотелий [8а1т1 е! а1., 1ттиийу 2001, 14(3), 265-276; 8а1т1 & 1а1каиеи, ίη АбЬекюи Мо1еси1ек: Еиисйоик аиб 1иЬ1Ьйю1 К. Ьеу (Ей.), 2007, р. 237-251]. В соответствии с представленными данными было выдвинуто предположение о терапевтическом значении ингибирования 88АО при профилактике осложнений диабета и воспалительных заболеваний [ЕкЬ1от, РЬаттасок Кек. 1998, 37, 87-92; 8а1т1 е! а1., 1ттиийу 2001, 14(3), 265-276; 8а1!ег-С1б е! а1., 1. РЬаттасок Ехр. ТЬег. 2005, 315(2), 553-562].
Животные с нокаутным 88АО являются явно фенотипически нормальными, однако у данных животных наблюдается значительное снижение частоты появления воспалительной реакции в ответ на различные воспалительные стимулы [8!о1еи е! а1., 1ттиийу 2005, 22(1), 105-115]. Помимо этого, ингибирование активности 88АО у животных дикого типа, а также у ряда животных моделей заболеваний человека (например, каррагинан-индуцированное воспаление лап, оксазолон-индуцированный колит, липополисахарид-индуцированное воспаление легких, коллаген-индуцированный артрит, эндотоксининдуцированный увеит) посредством применения антител и/или синтетических лекарственных средств способствовало снижению инфильтрации лейкоцитов, степени фенотипа заболевания, а также уровней воспалительных цитокинов и хемокинов [К1т1ои е! а1., Еиг. 1. 1ттиио1. 2005. 35(11), 3119-3130; 8а1!ег-С1б е! а1., 1. РЬаттасок Ехр. ТЬег. 2005, 315(2), 553-562; МсОоиа1й е! а1., Аиииа1 Керойк 1и МеЙ1ста1 СЬет1к!ту 2007, 42, 229-243; 8а1т1 & 1а1каиеи, т АбЬекюи Мо1еси1ек: Еиис!юик аиб IηЬ^Ь^!^ои К. Ьеу (Еб.), 2007, р. 237-251; Ыоба е! а1., ЕА8ЕВ 1. 2008 22(4), 1094-1103; Ыоба е! а1., ЕА8ЕВ 1. 2008, 22(8), 2928-2935]. Данный противовоспалительный эффект, предположительно, не ограничен одним конкретным заболеванием или моделью заболевания, но может быть достигнут в разнообразных моделях воспалительных заболеваний, вызванных различными независимыми механизмами. Таким образом, 88АО может быть ключевым фактором, обеспечивающим контроль воспалительной реакции, вследствие чего ингибиторы 88АО с высокой долей вероятности могут оказаться эффективными противовоспалительными лекарственными средствами при лечении разнообразных заболеваний человека.
Представленное изобретение относится к новым тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновым производным, являющимся новым классом химически отличных ингибиторов 88АО, обладающих биологическими, фармакологическими и фармакокинетическими характеристиками, обеспечивающими применение данных ингибиторов с целью профилактики или лечения разнообразных воспалительных заболеваний человека и иммунологических нарушений. Предполагаемое терапевтическое действие представленного изобретения заключается в блокировании действия ферментов 88АО и, тем самым, снижении уровней провоспалительных ферментных продуктов (альдегиды, перекись водорода и аммиак), а также в снижении адгезивной способности иммуноцитов и соответственно степени их активации и экстравазации. Заболевания, при лечении которых подобная активность может являться терапевтически благоприятной, включают все заболевания, при которых иммуноциты играют значительную роль в процессах возникновения, развития или разрешения патологии (например, рассеянный склероз, артрит и васкулит).
Патент \УО 00/63208 раскрывает тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновые производные, обладающие агонистической или антагонистической активностью по отношению к гистаминовым Н3-рецепторам и предназначенные для лечения нарушений питания, ожирения, диабетов и воспаления. Патент ЕР 531874 содержит описание тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновых производных, обладающих ингибирующей активностью по отношению к ангиотензину II, которые могут использоваться в качестве гипотензивных средств. Патент И8 5091390 содержит описание тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновых ингибиторов рецептора ангиотензина II, используемых при лечении нарушений ЦНС. В патенте СВ 2028798 представлены тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновые производные, предназначенные для получения противоязвенных и антихолинергических соединений. Патент \УО 02/38153 раскрывает способы применения определенных тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновых производных в качестве ингибиторов 88АО для лечения диабета и сосудистых осложнений.
Раскрытие сущности изобретения
Совершенно неожиданно было установлено, что ингибирующая активность тетрагидроимидазол[4,5-с]пиридиновых производных по отношению к 88АО значительно повышается в присутствии изопропиловой группы в 4 позиции данных соединений. Следовательно, подобные соединения обладают эффективностью при лечении или профилактике заболеваний, при которых ингибирование активности 88АО имеет благоприятный эффект. В связи с этим рассматриваемые соединения могут быть потенциально полезны при лечении или профилактике воспалений, воспалительных заболеваний, а также иммунологических или аутоиммунных нарушений. Таким образом, изобретение относится к соединению формулы (I)
- 2 019167
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, геометрическому изомеру, таутомеру, оптическому изомеру или Ν-оксиду, в которых
Я1 выбран из:
(a) водорода, (b) С1-6-алкила, а также (c) -ЫЯ4АЯ4В;
Я2 выбран из:
(a) водорода, (b) С1-6-алкила, (c) гало-С1-6-алкила, (б) гидрокси-С1-6-алкила, (е) С1-6-алкокси-С1-6-алкила, (ί) гало-С1-6-алкокси-С1-6-алкила, (д) Ы(Я4АЯ4В)-С1-6-алкила, (Ь) -С(О)ЫЯ4АЯ4В, а также (ί) -С(О)О-С1-6-алкила;
Я3 выбран из:
(a) С1-6-алкила, (b) гало-С1-6-алкила, (c) гидрокси-С1-6-алкила, (б) С1-6-алкокси-С1-6-алкила, (е) гало-С1 -6-алкокси-С1 -6-алкила, (ί) Ы(Я4АЯ4В)-С1-6-алкила, (д) С6-10-арил-С1-4-алкила, (11) гетероарил-С1-4-алкила, (ί) С6-10-арилокси-С1-4-алкила,
О) гетероарилокси-С1-4-алкила, (k) С3-8-циклоалкила, (l) С3-8-циклоалкил-С1-4-алкила, (т) гетероциклила, а также (п) гетероциклил-С1-4-алкила, в котором любой арильный или гетероарильный остаток необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, СР3, С1-4-алкила, С1-4алкокси и -ЫЯ4АЯ4В, а также в котором любой циклоалкильный или гетероциклильный остаток необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4-алкокси и -ЫЯ4АЯ4В;
Каждый из Я4А и Я4В независимо выбраны из:
(a) водорода, (b) С1-6-алкила, а также (c) С1-6-ацила.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения
Я1 является Н;
Я2 предпочтительно выбран из водорода, -С(О)О-С1-6-алкила и -С(О)ЫЯ4АЯ4В, более предпочтительно Я2 выбран из водорода, -С(О)О-С1-3-алкила и -С(О)ЫЯ4А'Я4В', в котором Я4А' и Я4В' независимо выбраны из водорода и С1-2-алкила; в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения Я2 является водородом, -С(О)ОМе, -С(О)ЫН2 или -С(О)ЫНМе;
Я3 предпочтительно выбран из гало-С1-4-алкила, гало-С1-4-алкокси-С1-4-алкила, ди(С1-4-алкил)аминоС1-4-алкила, С6-10-арил-С1-4-алкила, С6-10-арилокси-С1-4-алкила, гетероарил-С1-4-алкила, гетероарилокси-С14-алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-4-алкила, в котором любой арильный, гетероарильный или гетероциклильный остаток необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-4-алкила.
Более предпочтительно Я3 выбран из гало-С1-2-алкила, гало-С1-2-алкокси-С1-2-алкила, ди(С1-2алкил)амино-С1-2-алкила, фенил-С1-2-алкила, фенокси-С1-2-алкила, С5-6-гетероарил-С1-2-алкила, С5-6гетероарилокси-С1-2-алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-2-алкила, а также в котором любой фенильный, гетероарильный или гетероциклильный остаток необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-2-алкила.
В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения Я3 является
- 3 019167
2,2,2-трихлорэтилом, 2-хлор-2,2-дифторэтилом, 2,2,2-трифторэтоксиэтилом, диметиламиноэтилом, бензилом, пиридинилметилом, пиразинилметилом, тиазолилметилом, изоксазолилметилом, феноксиэтилом, пиридинилоксиэтилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидрофуранилметилом, пирролидинилом, пирролидинилметилом или оксетанилметилом, а также в котором любой фенильный, гетероарильный или гетероциклильный остаток необязательно замещен галогеном или метилом.
Отдельные предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, выбранные из группы, состоящей из
2,2,2-трихлорэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; 2-хлор-2,2-дифторэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; бензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
-хлорбензил 4-изопропил- 1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
4- хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-4-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; (5-хлорпиридин-2-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок- силата;
пиразин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; бензил (48,68)-6-(аминокарбонил)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
бензил (48,68)-4-изопропил-6-[(метиламино)карбонил]-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилата;
5- бензил 6-метил (48,68)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5,6-дикарбок силата;
2-феноксиэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(4-хлорфенокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил карбоксилата; тетрагидрофуран-3 -илметил (48)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5- 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок-
силата; (3 -метилоксетан-3 -ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок-
силата;
2-(диметиламино)этил 4-изопропил-1,4,6,7 -тетрагидро-5Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5 -карбоксилата;
(2К.)-тетрагидрофуран-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
1,3-тиазол-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
(5-метилизоксазол-3-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо-[4,5-с]пиридин5-карбоксилата;
(3К.)-1-метилпирролидин-3 -ил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5 карбоксилата;
оксетан-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(пиридин-3-илокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок-
силата; а также 2-(2,2,2-трифторэтокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок-
силата.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), предназначенное для применения в ходе терапии. Представленные выше соединения могут использоваться в качестве ингибиторов активности 88ΆΘ при лечении или профилактике состояний и заболеваний, при которых ингибирование активности 88ΆΘ имеет благоприятный эффект. Более конкретно, данные соединения полезны при лечении или профилактике воспаления, воспалительных заболеваний иммунологических или аутоиммунных заболеваний.
В частности, считается, что соединения формулы (I) могут применяться при лечении или профилактике артрита (например, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита и псориатического артрита), синовита, васкулита, а также заболеваний, связанных с воспалением кишечника (например, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника и синдрома раздраженного кишечника), атеросклероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, воспалительных заболеваний легочной ткани (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, а также синдрома острой дыхательной недостаточности), фиброзных заболеваний (включая идиопатический легочный склероз, сердечный фиброз и системный склероз (склеродермию)), воспалительных кожных заболеваний (например, контактного дерматита, ато
- 4 019167 пического дерматита и псориаза), синдрома системной воспалительной реакции, заражения крови, воспалительных и/или аутоиммунных заболеваний печени (например, аутоиммунного гепатита, первичного биллиарного цирроза, алкогольной болезни печени, склеразирующего холангита, а также аутоиммунного холангита), диабета (инсулинозависимого или инсулинонезависимого) и/или его осложнений, хронической сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, ишемических заболеваний (например, инсульта и травмы ишемии), а также инфаркта миокарда и/или его осложнений.
Считается, что соединения настоящего изобретения особенно полезны при лечении или профилактике васкулита, включая, помимо прочего, гигантоклеточный артериит, неспецифический аортоартериит, узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, некротический неинфекционный гранулематоз, синдром Черджа-Кросса, микроскопическую ангиопатию, пурпура Шенлейна-Геноха, криоглобулинемию, кожный лейкоцитокластический васкулит центральной нервной системы.
Таким образом, изобретение включает применение указанных соединений при производстве лекарственных средств для лечения или профилактики указанных выше состояний и заболеваний. Изобретение также включает методы лечения или профилактики данных состояний и заболеваний, предусматривающие прием внутрь млекопитающими, включая человека, нуждающимися в данном лечении, эффективного количества соединения согласно вышеприведенному определению.
Методы, описанные в данном патенте, включают методы, содержащие определение субъекта в качестве нуждающегося в определенном лечении. Определение субъекта в качестве нуждающегося в подобном лечении осуществляется на усмотрение самого субъекта или специалиста в области здравоохранения и может быть как субъективным (например, личное мнение), так и объективным (например, осуществляться на основании результатов испытаний или посредством методов диагностики).
Представленные в других аспектах изобретения методы включают мониторинг реакции субъекта на принимаемые лекарственные средства. Подобный мониторинг может включать периодический отбор проб тканей, жидкостей, анализов, клеток, белка, химических маркеров, генетических материалов и т.д. субъекта в качестве маркеров или индикаторов схемы лечения. Другие методы предусматривают предварительное определение субъекта как нуждающегося в подобном лечении путем оценки соответствующего маркера или индикатора, определяющего применимость подобного лечения.
В одном из примеров осуществления изобретение является методом мониторинга прогресса лечения. Метод включает этап определения уровня диагностического маркера (Маркера) (например, любой мишени или клетки любого типа, описанных в данном документе и подверженных изменению посредством описанного соединения) или диагностического показателя (например, результата теста или анализа) субъекта, страдающего от или подверженного воздействию описанного в данном документе нарушения или его симптомов, в предусматривающий прием субъектом количества указанного соединения, достаточного для лечения заболевания или его симптомов. Определенный в ходе метода уровень Маркера может сравниваться с известными уровнями Маркера, определенными у здоровых нормальных контрольных субъектов или у других страдающих от заболевания субъектов с целью определения статуса заболевания рассматриваемого субъекта. В соответствии с предпочтительными примерами осуществления изобретения второй уровень Маркера субъекта определяется в момент времени, наступивший позднее момента определения первого уровня, после чего оба уровня сравниваются для контроля развития заболевания или эффективности лечения. Согласно определенным предпочтительным примерам определения изобретения исходный уровень Маркера субъекта определяется до начала лечения субъекта в соответствии с настоящим изобретением; данный уровень Маркера затем может сравниваться с уровнем Маркера субъекта, определенным после начла лечения, с целью определения эффективности лечения.
В соответствии с определенными примерами осуществления метода определение уровня Маркера или активности Маркера субъекта производится по меньшей мере один раз. Сравнение уровней Маркера, к примеру, с предыдущими или последующими результатами определения уровня Маркера этого же субъекта, другого субъекта или нормального субъекта может быть полезно для определения наличия желаемого эффекта проведения терапии в соответствии с изобретением и, следовательно, позволит сообразно ситуации осуществить изменение уровня применяемой дозировки. Определение уровней Маркера может осуществляться посредством любого подходящего метода отбора проб/анализа проявлений, известного в данной области или описанного в данном документе. Предпочтительным является предварительный отбор проб ткани или жидкости субъекта. Образцы подходящих проб включают пробы крови, мочи, ткани, клеток полости рта, а также волос, включая корни. Прочие варианты подходящих проб, предположительно, должны быть известны специалисту в данной области. Определение уровней белка и/или иРНК (например, уровней Маркера) в образце может осуществляться при помощи любого подходящего метода, известного в данной области, включая, помимо прочего, иммуноферментный анализ, твердофазный иммуноферментный анализ, методы введения радиоактивной метки/количественного анализа, методы блоттинга/хемилюминесценции, ПЦР в режиме реального времени и т.п.
- 5 019167
Определения
Следующие определения используются в спецификации, а также в приложенной к ней формуле изобретения.
Если не указано иное термин С1_6-алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Для обозначения подгрупп, составляющих группу С1-6-алкил, предусмотрены такие термины, как С1-5-алкил, С1-4-алкил, С1-3-алкил, С1-2-алкил, С2-6-алкил, С2-5-алкил, С2-4-алкил, С2-3-алкил, С3-6-алкил, С4-5-алкил и т.д. Примеры упомянутого С1-6-алкила включают метил, этил, η-пропил, изопропил, η-бутил, изобутил, сек-бутил, ΐ-бутил, а также пентил и гексил с прямой и разветвленной цепью. Если не указано иное, термин гало-С1-6-алкил означает прямую или разветвленную С1-6-алкильную группу, включающую один или более атомов галогена. Термин гало-С1-6-алкил включает фтор-С1-6-алкил, хлор-С1-6-алкил, бром-С1-6-алкил и йод-С1-6-алкил. Примеры упомянутого гало-С1-6-алкила включают 2-фторэтил, фторметил, хлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 2-хлор-2,2-дифторэтил.
Если не указано иное, термин гидрокси-С1-6-алкил означает прямую или разветвленную С1-6алкильную группу, атом водорода в составе которой замещен ОН. Примеры упомянутого гидрокси-С1-6алкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидрокси-2-метилпропил.
Термин С1-6-алкокси применяется в случае присоединения С1-6-алкильной группы к оставшейся части молекулы посредством атома кислорода и истолковывается соответствующим образом. Для обозначения подгрупп, составляющих группу С1-6-алкокси, предусмотрены следующие такие термины, как С1-5-алкокси, С1-4-алкокси, С1-3-алкокси, С1-2-алкокси, С2-6-алкокси, С2-5-алкокси, С2-4-алкокси, С2-3алкокси, С3-6-алкокси, С4-5-алкокси и т.д. Примеры упомянутого С1-6-алкокси включают метокси, этокси, η-пропокси, изопропокси, η-бутокси, изобутокси, сек-бутокси, ΐ-бутокси, а также пенктокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью и т.д. Если не указано иное, термин С1-6-алкокси-С1-6-алкил означает прямую или разветвленную С1-6-алкоксигруппу, связанную с прямой или разветвленной С1-6алкильной группой посредством атома кислорода указанной С1-6-алкоксигруппы. Типичные образцы данных групп включают метоксиметил и этоксиэтил.
Если не указано иное, термин гало-С1-6-алкокси-С1-6-алкил означает С1-6-алкокси-С1-6-алкильную группу, в которой С1-6-алкоксигруппа замещена одним или более атомами галогена. Примеры указанного гало-С1-6-алкокси-С1-6-алкила включают 2,2,2-трифторэтоксиэтил и трифторметоксиэтил.
Если не указано иное, термин С1-6-ацил означает карбонильную группу, присоединенную посредством входящего в ее состав атома углерода к атому водорода (например, формильная группа) или к прямой или развевленной С1-5-алкильной группе, в которой алкил соответствует указанному выше определению.
Для обозначения подгрупп, составляющих группу С1-6-ацил, предусмотрены такие термины, как С1-5-ацил, С1-4-ацил, С1-3-ацил, С1-2-ацил, С2-6-ацил, С2-5-ацил, С2-4-ацил, С2-3-ацил, С3-6-ацил, С4-5-ацил и т.д. Типичные ацильные группы включают формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил.
Если не указано иное, термин С6-1о-арил означает моноциклическую или сочлененную бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, в которой по крайней мере одно кольцо является ароматическим. Примеры С6-1о-арильных групп включают фенил, инденил, 2,3-дигидроинденил (инданил), 1-нафтил, 2-нафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Если не указано иное, термин С6-10-арил-С1-4-алкил означает С6-10-арильную группу, непосредственно связанную с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой. Образцы подобных групп включают фенилметил (например, бензил) и фенилэтил.
Если не указано иное, термин С6-10-арилокси-С1-4-алкил означает С6-10-арильную группу, непосредственно связанную с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой посредством мостикового атома кислорода. Образцы подобных групп включают феноксиметил и феноксиэтил.
Если не указано иное, термин гетероарил означает моноциклическую или сочлененную бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых один или более атомов не являются атомами углерода, а являются, например, атомами азота, серы или кислорода. Только одно кольцо системы должно быть ароматическим, а указанная гетероарильная группа может быть связана с оставшейся частью молекулы посредством атома углерода или азота любого из колец. Образцы гетероарильных групп включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, тетразолил, хиназолинил, индолил, индолинил, изоидолил, изоиндолинил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, хиноксалинил, тиадизолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксолил, 2,3-дигидро1,4-бензодиоксинил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил и хроманил.
Если не указано иное, термин гетероарил-С1-4-алкил означает гетероарильную группу, непосредственно связанную с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой посредством атома углерода или азота. Образцы подобных групп включают пиридинилметил, пиразинилметил, тиазолилметил, а также изоксазолилметил.
Если не указано иное, термин гетероарилокси-С1-4-алкил означает гетероарильную группу, непосредственно связанную с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой посредством мостикового
- 6 019167 атома кислорода. Образцы подобных групп включают пиридинилоксиэтил и пиразинилоксиметил.
Если не указано иное, термин С3-8-циклоалкил означает моно- или бициклическую, насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Бициклическая кольцевая система может быть как сочлененного, так и мостикового типа. В циклоалкильной кольцевой системе мостикового типа два несмежных атома углерода моноциклического кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим от 1 до 3 дополнительных атомов углерода. Образцы указанного С3-8-циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил и циклооктил, а также бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и бицикло[3.2.1]октил. Для обозначения подгрупп, составляющих группу С3-8-циклоалкил, предусмотрены такие термины как С3-7-циклоалкил, С3-6-циклоалкил, С3-5-циклоалкил, С3-4-циклоалкил, С4-8циклоалкил, С4-7-циклоалкил, С4-6-циклоалкил, С4-5-циклоалкил, С5-8-циклоалкил, С5-7-циклоалкил, С5-6циклоалкил, С6-8-циклоалкил и С6-7-циклоалкил. Если не указано иное, термин С3-8-циклоалкил-С1-4алкил означает С3-8-циклоалкильную группу, непосредственно связанную с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой. Образцы С3-8-циклоалкил-С1-4-алкильных групп включают циклопентилметил и циклогексилэтил.
Если не указано иное, термин гетероциклил или гетероциклическое кольцо означает неароматическую полностью насыщенную или частично ненасыщенную, предпочтительно полностью насыщенную, моноциклическую кольцевую систему, включающую от 4 до 7 кольцевых атомов, по крайней мере один из которых является гетероатомом, подобным О, N или 8, в то время как остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Образцы гетероциклических колец включают пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азепинил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолинил, имидазолидинил, тиоморфолинил, пиранил, диоксанил, пиперазинил, гомопипераззинил и 5,6дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил. В случае присутствия атом серы может иметь окисленную форму (например, 8=0 или 0=8=0). Образцы гетероциклических групп, содержащих атом серы в окисленной форме, включают 1,1-диоксидотиоморфолинил и 1,1-диоксидоизотиазолидинил.
Если не указано иное, термин гетероциклил-С1-4-алкил означает гетероциклическое кольцо, непосредственно связанное с прямой или разветвленной С1-4-алкильной группой посредством атома углерода или азота указанной кольцевой системы. Образцы гетероциклил-С1-4-алкильных групп включают оксетанилметил, тетрагидрофуранилметил и пирролидинилметил. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин гидрокси означает -ОН радикал. Термин нитро означает -Ν02 радикал. Термин циано означает ^Ν радикал.
Термин необязательный или необязательно означает, что описанное далее явление или обстоятельство может, но не обязательно должно произойти, а также означает, что описание включает примеры, в которых явление или обстоятельство имеет место, и примеры, в которых данное явление или обстоятельство отсутствует. Термин фармацевтически приемлемый означает полезность при получении фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксичной, и не является нежелательной с биологической или любой другой точки зрения. Данный термин также включает полезность при применении для лечения человека, а также в ветеринарии.
Термин лечение, используемый в тексте данного патента, включает профилактику указанного нарушения или состояния либо же улучшение или ликвидацию нарушения после его обнаружения.
Термин эффективное количество означает количество соединения, обеспечивающее терапевтический эффект на проходящего лечение субъекта. Терапевтический эффект может оцениваться объективно (например, путем проведения испытания или контроля маркера) либо субъективно (например, посредством описания субъектом своих ощущений).
Термин пролекарство относится к соединениям, которые могут быть преобразованы при определенных физиологических условиях или посредством сольволиза в биологически активное соединение изобретения. Пролекарство может быть неактивно при приеме нуждающимся в нем субъектам с последующим преобразованием ίη νίνο в активное соединение изобретения. Как правило, пролекарства достаточно быстро преобразовываются ίη νίνο в исходное соединение изобретения, например, путем гидролиза в крови. Соединение в виде пролекарства обычно обладает такими преимуществами, как растворимости, тканевая совместимость или отсроченное высвобождение в организме млекопитающего (см. 8Пусгтап. Е.В.. Т11С 0тдашс Сйстщру ο£ Эгид Эс^ди анк Эгид Άοΐίοη, 2||к Ек., Е15СУ1СГ Асакетк Ргс55 (2004), р. 498-549). Пролекарства соединения настоящего изобретения могут быть получены путем изменения функциональных групп, подобных гидрокси-, амино- или меркаптогруппам, входящих в состав соединения настоящего изобретения, таким образом, чтобы измененные функциональные группы расщеплялись посредством стандартной обработки или ίη νίνο до исходного соединения изобретения. Образцы пролекарств включают, помимо прочего, ацетатные, форматные или сукцинатные производные гидроксифункциональных групп или фенилкарбаматные производные аминофункциональных групп.
По тексту спецификации и приложенной к ней формулы изобретения указанная химическая формула или название также включают все соли, гидраты, сольваты, Ν-оксиды и пролекарственные формы соединения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Энантиомеры могут быть представлены в чистой форме либо в виде смеси двух энантиомеров как в равных (рацемическая смесь), так и в
- 7 019167 неравных количествах. Диастереомеры могут быть представлены в чистой форме либо в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры также включают геометрические изомеры, которые могут быть представлены в чистой цис- или трансформе либо в виде смеси изомеров.
Соединения формулы (I) могут использоваться как есть либо в виде их фармакологически приемлемых солей (соль присоединения кислоты или основания). Фармацевтически приемлемые соли присоединения, указанные ниже, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения. Соединения, обладающие свойствами оснований, могут быть преобразованы в собственную фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты путем обработки основной формы подходящей кислотой. Типичные кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводород, бромоводород, йодоводород, серная кислота, фосфорная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, р-аминосалициловая кислота, памоевая кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и т.п. Типичные соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, соли фармацевтически приемлемых аминов, таких как аммиак, алкиламины, бензатин, а также аминокислот, таких как аргинин и лизин. Термин соль присоединения в тексте данного патента также включает сольваты, которые могут образовывать соединения и их соли, например гидраты, алкоголяты и т.п.
Композиции
В клинических условиях соединения настоящего изобретения используются в составе лекарственных средств, применяемых различными способами. Предпочтительным является прием соединений изобретения вместе с физиологически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем.
Фармацевтические композиции изобретения могут применяться любым удобным способом, предпочтительно пероральным, ректальным, назальным, местным (включая буккальный и подъязычный), подъязычным, трансдермальным, интратекальным, трансмукозальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и интрадермальный).
Прочие составы, как правило, могут быть представлены в виде отдельных единиц дозы, например таблеток и капсул с длительным высвобождением, а также в виде липосом, и могут быть получены любым методом, хорошо известным в фармацевтической области. Получение фармацевтических составов, как правило, осуществляется путем смешивания активного вещества или его фармацевтически приемлемой соли со стандартными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Образцы вспомогательных веществ включают воду, желатин, аравийскую камедь, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрия гликолят крахмала, вторичный кислый фосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Данные составы могут также содержать другие фармацевтически активные вещества и добавки, такие как стабилизаторы, увлажняющие компоненты, эмульгаторы, ароматизирующие вещества, буферные вещества и т.п. Как правило, количество активных веществ составляет от 0,1 до 95 мас.% лекарственного средства, предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% лекарственного средства для парентерального применения и предпочтительно от 1 до 50 мас.% лекарственного средства для перорального применения.
Составы также могут подвергаться обработке в соответствии с известными в области фармацевтики методами, такими как гранулирование, прессование, микроинкапсуляция, покрытие распылением и т.д. Составы могут быть изготовлены посредством стандартных методов в форме таблеток, капсул, гранул, порошка, сиропа, суспензии, суппозитория или раствора для введения. Жидкие лекарственные формы могут быть изготовлены посредством растворения или суспендирования активного вещества в воде или другом подходящем растворителе. На таблетки или гранулы посредством стандартных методов может быть нанесено покрытие. С целью поддержания терапевтически эффективной концентрации в плазме крови на протяжении длительного периода времени соединения изобретения могут входить в состав лекарственнных форм с замедленным высвобождением.
Уровень дозы и частота приема каждого отдельного соединения будут различны в зависимости от разнообразных факторов, включающих активность используемого соединения, его метаболическую стабильность и длительность действия, возраст пациента, его массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время применения, скорость выведения, комбинацию принимаемых лекарственных средств, степень тяжести заболевания, а также проходящего терапию пациента. Суточная доза может составлять, например, от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела пациента и приниматься однократно или многократно в дозах объемом, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг каждая. Как правило, подобные дозы принимаются перорально, однако, возможно и парентеральное введение.
- 8 019167
Получение соединений изобретения
Соединения формулы (I), представленной выше, могут быть получены в соответствии или по аналогии со стандартными методами. Получение промежуточных соединений и соединений, соответствующих образцам настоящего изобретения, в частности, может быть разъяснено посредством представленной ниже схемы 1. Определения переменных в составе структур, приведенных на указанной схеме, сопоставимы с определениями соответствующих позиций в представленной в данном патенте формуле.
Схема 1. Общий синтетический подход к получению соединений формулы (I)
в которых К1, В2 и В3 соответствуют определениям, представленным для формулы (I).
Ключевым промежуточным соединением в ходе синтеза соединений изобретения является 4изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридиновое производное формулы (III), которое может быть получено подходящим образом посредством конденсации соответствующего гистаминового производного (II) изобутилальдегидом. Соединения формулы (I) затем легко могут быть получены путем добавления в данное промежуточное соединение (III) уретанового линкера, содержащего В3. Как правило, получение уретановых линкеров, входящих в соединение (I), осуществляется с применением в качестве активирующего агента 4-нитрофенил хлорформиата, однако применение других активирующих агентов в ходе данного процесса не исключается. Подобные агенты могу включать, помимо прочего, фосген для получения спиртовых хлорформиатов или карбонилдиимидазол (СОЦ для получения имидазолкарбоксилатов.
В одном процессе приемлемый спирт В3ОН активируют путем его преобразования в соответствующее 4-нитрофенил карбонат производное (IV). Затем на промежуточное соединение (III) воздействуют данным карбонатом (IV) в присутствии основания (например, ОГРЕЛ, ΝΜΜ или триэтиламина) и получают желаемое соединение формулы (I).
В другом процессе промежуточное соединение (III) сначала преобразуют в соответствующий 4нитрофенил карбамат при помощи 4-нитрофенилхлороформата. Затем активированный карбамат (V) последовательно обрабатывают подходящим спиртом В3ОН и получают соединение формулы (I).
Формирование уретанового функционала, как правило, двухэтапный процесс, хотя он также может быть воплощен как одностадийная реакция с образованием активированного промежуточного соединения ίη δίΐιι. При таком процессе спирт В3ОН и 4-нитрофенилхлороформат сначала вступают в реакцию в присутствии основания (например, ЭШЕЛ. ΝΜΜ или триэтиламина), после чего в реакционную смесь добавляют промежуточное соединение (III).
Все эти альтернативные способы подтверждены примерами в нижеследующем разделе, посвященном экспериментам.
Приемлемые условия для отдельно взятых шагов при проведении реакций хорошо известны профильным специалистам. Конкретные условия реакций для примеров получения изобретения также описаны ниже, в разделе об экспериментах. Необходимые исходные материалы для приготовления соединений формулы (I) являются коммерчески доступными либо могут быть получены общеизвестными методами.
Процесс, описанный ниже в разделе об экспериментах, может быть использован для получения соединения изобретения в форме нейтрального основания или соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть получена путем растворения нейтрального основания в приемлемом органическом растворителе и обработки этого раствора кислотой согласно общепринятым процедурам получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Примеры получения кислот, образующих соли добавления, упоминались выше.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных атомов углерода, благодаря чему они могут быть получены в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера или смеси энантиомеров (рацемат) либо смеси, содержащей диастереомеры. Способы сепарации смесей оптических изомеров для получения чистых энантиомеров хорошо известны специалистам. Например, можно
- 9 019167 использовать фракционированную кристаллизацию солей с оптически активными (хиральными) кислотами или хроматографическую сепарацию в хиральной колонке. Химические вещества, использованные в описанных здесь маршрутах синтеза, могут включать растворители, реагенты, катализаторы, а также реагенты защитных и снимающих защиту групп. Примеры защитных групп включают третбутоксикарбонил (Вос), бензил и тритил (трифенилметил). Вышеописанные методы могут также включать дополнительные шаги, предпринимаемые либо до, либо после шагов, описанных здесь, позволяющие добавить или удалить подходящие защитные группы, чтобы в полной мере способствовать синтезу соединений. Кроме того, для получения желаемых соединений различные шаги синтеза могут быть предприняты в другой последовательности или порядке. Химические трансформации при синтезе и методики работы с защитными группами (установка и снятие защиты), необходимые для синтеза подходящих соединений, хорошо известны специалистам и описаны, например, у Я. Ьагоск, Сотргейепвгуе Огдап1с ТгапвГогтайопв, УСН РиЬйвйегв (1989); Т.У. Сгеепе апб Р.С.М. Уи!в, Рго1есбуе Сгоирв ίη Огдашс 8уп!йев1в, 3гб Еб., 1ойп Убеу апб 8опв (1999); Ь. Е1евег апб М. Е1евег, Певег апб Е1евег'в Яеадеп!в Гог Огдап1с 8уп!йев1в, 1ойп Убеу апб 8опв (1994); Ь. Расщепе, еб., Епсус1ореб1а оГ Яеадеп!в Гог Огдашс 8уп!йев1в, 1ойп \νί 1еу апб 8опв (1995) и в последующих переизданиях этих работ.
В данной работе использованы следующие аббревиатуры и сокращения:
Ас - ацетат,
Ад - водный, б - день,
ЭСМ - дихлорметан,
Э1РЕА - диизопропилэтиламин,
ЭМАР - диметиламинопиридин,
ЭМЕ - Ν,Ν'-диметилформамид,
ЕЭС - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, ее - энантиомерный избыток,
Е8+ - электрораспыление, й - час(ов),
НВТи - О-бензотриазол-1-илЖ,^№,№-тетраметилуроний гексафторофосфат,
НОВ! - Ν-гидроксибензотриазол,
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ),
НЯМ8 - масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР),
ЬСМ8 - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХМС),
М - молярный, [МН+] - протонированный молекулярный ион, мин - минуты,
ΝΜΜ - Ν-метилморфолин,
ΝΜ^ - ядерно-магнитный резонанс,
ЯР - обращенная фаза,
М8 - масс-спектрометрия,
ЯТ - Время удерживания, ва! - насыщенный, вес - секунды, ТНЕ - тетрагидрофуран, ТЕА - трифторуксусная кислота, ТМ8 - тетраметилсилан.
Перечисление ряда химических групп в любом определении переменных здесь включает определения этих переменных как в виде единичной группы, так и их комбинаций. Перечисление воплощений изобретения здесь включает как единичные воплощения, так их комбинации с любыми другими воплощениями или частями.
Далее изобретение будет проиллюстрировано рядом примеров, хотя оно и не ограничивается ими. Конкретные примеры, приведенные здесь, следует воспринимать как чисто иллюстративные и ни в коей мере не ограничивают выжидательное право настоящей заявки. Без дальнейших пояснений подразумевается, что профильный специалист, основываясь на приведенном здесь описании, сможет реализовать данное изобретение в полной мере. Все ссылки и публикации, упоминаемые здесь, включены путем отсылки в полном объеме.
Примеры и промежуточные соединения
Экспериментальные методы.
Все реагенты принадлежат к коммерческой категории и были использованы в том виде, в котором они были приобретены, без дальнейшей очистки, если прямо не указано иное. Во всех случаях использовались чистые растворители. Ή Ядерно-магнитный резонанс (ММЯ) фиксировался на спектрометре Вгикег ЭРХ-400 при 400 МГц. Все спектры записывались с использованием остаточного растворителя или тетраметилсилана (ТМ8) как внутренний стандарт. Аналитическая ЖХМС проводилась на масс
- 10 019167 спектрометре \Уа1ег8 ΖΟ. подсоединенном к системе АдПеп! 1100 НРЬС. Аналитическая ВЭЖХ проводилась на системе АдПеп! 1100. Масс-спектральные данные при высоком разрешении (НКМ8) были получены на оборудовании АдПеп! М8Э-ТОР, подсоединенном к системе НРЬС АдПеп! 1100. В ходе анализа калибровку проверяли на двух массах и при необходимости автоматически корректировали. Спектры захватывали в позитивном режиме электрораспыления. Полученный диапазон массовых чисел составил м/з (масса/заряд) 100-1100. Применялось профильное обнаружение максимума масс-спектра. Флэшхроматография производилась либо на совместимой системе СошЫИазй Сошраиюп 8уз!еш, оснащенной колонками с силикагелем КеП18ер, либо на персональной системе Иазй Маз!ет Ретзопа1 8уз!еш, оборудованной гигаколонками с силикагелем 8!та!а 81-1. Обращенно-фазовая ВЭЖХ проводилась на системе ОПзоп 8уз!еш (ОПзоп 322 насос с ОПзоп 321 равновесным насосом и ОПзоп 215 автодозатором), с колонками Рйепошепех 8упегд1 Нубто КР 150x10 мм, УМС ΟΌ8-Α 100/150x20 мм или СЫтоЫоПс Τ 250x10 мм. Обращенно-фазовая колоночная хроматография производилась на системе ОПзоп 8уз!еш (ОПзоп 321 насос и ОПзоп РС204 коллектор фракций) с колонками с силикагелем Мегск ЫСПтортер® КР-18 (40-63 мкм). Микроволновое облучение выполняли с помощью аппарата Вю!аде. Соединениям присваивались названия автоматически с использованием АСЭ 6.0. Все соединения сушили в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи.
Аналитические данные по ВЭЖХ и ЖХМС получены с помощью:
система А: Рйепошепех 8упегд1 Нубто КР (С 18, 30x4,6 мм, 4 мкм), градиент 5-100% СН3СЫ (+0,085% ТРА) в воде (+0,1 % ТРА), 1,5 мл/мин, время градиентного элюирования 1,75 мин, 200 нм, 30°С; или система В: Рйепошепех 8упегд1 Нубто КР (С 18, 150x4,6 мм, 4 мкм), градиент 5-100% СН3СЫ (+0,085% ТРА) в воде (+0,1% ТРА), 1,5 мл/мин, время градиентного элюирования 7 мин, 200 нм, 30°С.
Данные хиральной ВЭЖХ были получены с помощью:
система С: СЫтоЫоПс V полярно-ионный режим (150x4,6 мм), 70% МеОН в 10 мМ водного формиат аммониевого буфера, 1,0 мл/мин, более 10 мин, 200 нм, 30°С.
Промежуточное соединение 1. 4-Изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин гидрохлорид
Гистамин дигидрохлорид (61,9 г, 336 ммоль) растворяли в растворе №1ОН (33,6 г, 841 ммоль) в воде (125 мл) и МеОН (500 мл) и добавляли изобутиральдегид (61,4 мл, 672 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным конденсированием при 80°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры, рН доводили до 7 с помощью 1 М водного раствора НС1 (250 мл) и растворители удаляли ш уасио. Остаток растворяли в теплом МеОН (300 мл), давали постоять в течение 1 ч, фильтровали и растворители удаляли ш уасио. Остаток перемешивали в МеОН (50 мл) и ацетоне (400 мл) в течение 2 ч и охлаждали до 4°С в течение 2 ч. Полученный осадок фильтровали и промывали ацетоном (100 мл), получая 4изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин гидрохлорид (33,0 г, 48,7%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ЖХМС: чистота >90% (система А, КТ = 0,51 мин), Е8+: 166,4 [МН]+.
Промежуточное соединение 2. 4-Нитрофенил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5сопиридин-5 -карбоксилат
Промежуточное соединение 1 (2,78 г, 8,28 ммоль, 60% чистоты) и Э1РЕА (5,27 мл, 30,3 ммоль) растворяли в ЭСМ (100 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-нитрофенилхлороформат (4,07 г, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (5x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ш уасио, получая 4-нитрофенил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (5,28 г, сырой) в виде желтой смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 41% (система В, КТ = 4,70 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 86% (система А, КТ = 1,70 мин), Е8+: 331,0 [МН]+.
Промежуточное соединение 3. (48,68)-4-Изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин6-карбоновая кислота
Ь-гистидин (10,0 г, 43,8 ммоль) растворяли в растворе ЫаОН (7,73 г, 193 ммоль) в воде (25 мл) и МеОН (100 мл) и добавляли изобутиральдегид (11,8 мл, 129 ммоль). Реакционную смесь нагревали с об
- 11 019167 ратным конденсированием при 80°С в течение 24 ч. Затем рН доводили до 7 с помощью 1 М водного раствора НС1 и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в горячем ЕЮН и охлаждали до комнатной температуры. Осадок удаляли фильтрацией и маточную жидкость концентрировали ίη уасио, промывали ацетоном (100 мл) и сушили, получая 4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-карбоновую кислоту в виде бледно-желтого твердого вещества (18,6 г, сырая, 6:1 смесь из (48,68):(4К,68) диастереоизомеров). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) (диастереомеры Ό1 и Ό2 наблюдались в соотношении 6:1): δΗ 3,96 (1Н, т, Ό1), 3,93 (1Н, Ьг б, 1 6,5 Гц, Ό2), 3,84 (1Н, бб, I 8,2 и 5,3 Гц, Ό2), 3,49 (1Н, бб, 1 11,1 и 4,2 Гц, Ό1), 3,05 (1Н, бб, 1 15,8 и 5,3 Гц, Ό2), 3,01(1Н, ббб, 1 15,4, 4,2 и 1,7 Гц, Ό1), 2,92 (1Н, ббб, 1 15,8, 8,2 и 0,9 Гц, Ό2), 2,72 (1Н, ббб, 1 15,4, 11,1 и 2,5 Гц, Ό1), 2,38 (1Н, т, Ό1) и 2,19 (1Н, т, Ό2).
Относительная стереохимия основного диастереоизомера является цис, согласно экспериментам Ή ЯМР пОе (ядерный эффект Оверхаузера).
Промежуточное соединение 4. (48,68)-5-[(Бензилокси)карбонил]-4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 3 (8,60 г, 47,8 ммоль) растворяли в Εΐ2Ο (25 мл) и 2 М водного раствора №ЮН (82 мл, 164 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Бензил хлороформат (12,9 мл, 90,4 ммоль) добавляли и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры на протяжении 16 ч. Добавляли МеОН (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч. Далее рН доводили до 7 с помощью 1 М водного раствора НС1 и растворители удаляли ίη уасио. Остаток перемешивали в МеОН (50 мл) и полученный белый осадок удаляли фильтрацией. Растворители удаляли ίη уасио, получая сырую оранжевую смолу (17,0 г). Далее 11,0 г этого остатка перемешивали в горячем ЕЮН/ЕЮЛс. охлаждали и полученный осадок удаляли фильтрацией. Растворители удаляли ίη уасио и остаток очищали рекристаллизацией из горячего МеОН/ЕкО, получая(48,68)-5-[(бензилокси)карбонил]-4-изопропил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота (2,50 г, 13,8%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ЖХМС: чистота >95% (система А, Кт = 1,53 мин), Е8+: 344,6 [МН]+.
Пример 1. 2,2,2-Трихлорэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат •С1
С1
Промежуточное соединение 1 (2,33 г, 3,50 ммоль, 45% чистоты) суспендировали в ЭСМ (20 мл) и ΌΙΡΕΑ (1,83 мл, 10,5 ммоль) и добавляли 2,2,2-трихлорэтил хлороформат (1,06 мл, 7,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределя ли между ЭСМ (30 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл). Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора №1НСО3 (2x20 мл) и воды (20 мл) и концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли 1 М водного раствора №1ОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, рН доводили до 7 с помощью 1 М водного раствора НС1 и растворители удаляли ίη уасио.
Остаток распределяли между ЭСМ (20 мл) и водой (20 мл), органический слой промывали с помощью воды (20 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 50 до 70% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2,2,2-трихлорэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (97 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,6% (система В, Кт = 4,88 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 99,8% (система В, Кт = 5,23 мин), Е8+: 342,3 [МН]+; МСВР, вычисленная для С12Н16С14Ы3О2: 339,0308, найдено 339,0311.
Пример 2. 2-Хлор-2,2-дифторэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
2-Хлор-2,2-дифторэтанол (1,69 г, 14,5 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли МММ (1,40 мл, 14,5 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (2,93 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (1,87 г, 2,97 ммоль, 32% чистоты) и Э1РЕА (2,52 мл, 14,5 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 дней. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М вод
- 12 019167 ного раствора ΝαΟΗ (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора №2СО3 (6x100 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га(а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл), с последующим добавлением 2 и 4% МеОН в ЭСМ (200 мл каждого)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ΟΌ8-Α 150x20 мм, 5 мкм, 15 мл/мин, изократическая перегонка при 55% (более 12 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2-хлор-2,2-дифторэтил 4-изопропил-1,4,6,7тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (13,0 мг, 1,4%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,0% (система В, Кт = 4,47 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Кт = 4,95 мин), Е8+: 308,0 [35С1МН]+ и 310,0 [37С1МН]+; МСВР, вычисленная для С12Н16С1Е^3О2: 307,0899, найдено 307,0898.
Пример 3. Бензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат
Бензиловый спирт (0,88 г, 8,10 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли NММ (0,89 мл, 8,10 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (1,63 г, 8,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (1,16 г, 3,17 ммоль, 55% чистоты) и ΌΙΡΕΑ (2,69 мл, 15,4 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (10 мл) и 1 М водного раствора ΝαΟΗ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в ЕЮАс (120 мл), органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора №ьС’О3 (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, от 0 до 5% МеОН в ЭСМ) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ΟΌ8-Α 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 100% (более 7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода и УМС ΟΌ8-Α 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 0 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода, получая бензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (65,8 мг, 6,9%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Кт = 4,74 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Кт = 4,99 мин), Е8+: 300,0 [МН]+; МСВР, вычисленная для ^7Η21Ν3Ο2: 299,1634, найдено 299,1636.
Пример 4. 3-Хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат
Углекислоты 3-хлорбензил эфир 4-нитрофенил эфир (1,34 г, 4,40 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) и охлаждали до 0°С. В раствор промежуточного соединения 1 (1,00 г, 1,79 ммоль, 36% чистоты) и Э1РЕА (0,70 мл, 6,60 ммоль) добавляли ЭСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора №ЮН (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли ίη уасио и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора М-ьСЮз (8x50 мл), сушили ^^Ο^ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали обратнофазовой ВЭЖХ (УМС ΟΌ8-Α 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 3-хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (116 мг, 19,5%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 98,8% (система В, Кт = 5,06 мин); Аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Кт = 5,47 мин), Е8+: 334,0 [МН]+; МСВР, вычисленная для С17Н20СШЮ2: 333,1244, найдено 333,1252.
Пример 5. 4-Хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат
(4-Хлорфенил)метанол (0,51 г, 3,60 ммоль) суспендировали в ЭСМ (10 мл) и МММ (0,35 мл, 3,60 ммоль) и добавляли 4-нитрофенилхлороформат (0,73 г, 3,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (500 мг, 1,49 ммоль, 60% чистоты) и Э1РЕЛ (940 мкл, 5,40 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора NаΟΗ (6 мл), реакционную смесь перемешивали в тече
- 13 019167 ние 2 ч и концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), а органический слой промывали 1 М водного раствора Ыа2СО3 (6x50 мл), солевого раствора (2x50 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 50 до 80% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 4хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (29,5 мг, 5,9%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 98,6% (система В, Кт = 5,14 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Кт = 5,49 мин), Е8+: 334,0 [МН]+; МСВР, вычисленная для С17Н20С1Ы3О2: 333,1244, найдено 333,1237.
Пример 6. Пиридин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
ЫаН (0,22 г, 5,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали безводным тНЕ (15 мл), суспензию охлаждали до 0°С и добавляли 2-пиридилметанол (0,55 г, 5,0 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения 2 (0,66 г, 2,00 ммоль, 70% чистоты) в ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции ЫаН и 2-пиридилметанола в ТНЕ добавляли через 18 и 36 ч соответственно. Через 54 ч реакционную смесь гасили водой (10 мл), растворители удаляли ίη уасио и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного №ьСО3 раствора (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 1, 2 и 5% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (ТЬспошспсх 8νηοΓ§ί. КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 70% (12 мин) и до 100% (3 мин) МеОН в воде (1% муравьиная кислота)). Остаток обессоливали с использованием К2СО3 в ЭСМ, получая пиридин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (86,4 мг, 14,4%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Кт = 3,16 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 97,9% (система В, Кт = 3,55 мин), Е8+: 301,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С16Н20Ы4О2: 300,1586, найдено 300,1581.
Пример 7. Пиридин-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат №1Н (0,19 г, 4,80 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали безводным тНЕ (5 мл), суспензию охлаждали до 0°С и добавляли 3-пиридилкарбинол (0,40 мл, 4,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (1,33 г, 4,00 ммоль, 70% чистоты) в тНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции №1Н и 3-пиридилкарбинола в тНЕ добавляли через 7 и 25 ч соответственно. Через 4 дня реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного раствора Ыа2СО3 (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5 и 10% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (ТЬспошспсх 8упсг§1, КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 80% (12 мин), до 100% (3 мин) МеОН в воде (1% муравьиная кислота) и РЬспошспсх 8упсг81, КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 40% (12 мин), до 100% (3 мин) МеОН в воде (1% муравьиная кислота)). Остаток обессоливали с использованием К2СО3 в ЭСМ, получая пиридин-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (46,3 мг, 3,8%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Кт = 3,07 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 99% (система В, Кт = 3,07 мин), Е8+: 301,6; МСВР, вычисленная для С16Н20Ы4О2: 300,1586, найдено 300,1579.
Пример 8. Пиридин-4-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
Промежуточное соединение 1 (476 мг, 1,65 ммоль, 70% чистоты) и ΌΙΡΕΑ (1,39 мл, 8,00 ммоль)
- 14 019167 растворяли в ΌΜΕ (20 мл) и добавляли углекислоты 4-нитрофенил эфир пиридин-4-илметил эфир (1,10 г, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 1 М водного раствора ΝαΟΗ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в ЭСМ (40 мл) и промывали 1 М водного раствора Ν;·ι20Ο3 (5x40 мл). Органический слой высушивали (Μ§δΟ4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали обращеннофазовой колоночной хроматографией ЫСйгоргер ВР-18, 40-63 мкм, 460x26 мм (100 г), 30 мл/мин, градиент от 0 до 100% (35 мин), МеОН в воде и ЫСйгоргер ВР-18, 40-63 мкм, 460x26 мм (100 г), 30 мл/мин, градиент от 50 до 100% (35 мин) МеОН в воде и обратно-фазовой ВЭЖХ (ΥΜС ΟΌ8-Ά 150x20 мм, 5 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 50% (12 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода, получая пиридин-4-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (82 мг, 16,5%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Вт = 3,05 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Вт = 3,42 мин), Εδ+: 301,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для ^6Η20Ν4Ο2: 300,1586, найдено 300,1568.
Пример 9. (5-Хлорпиридин-2-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилат
5-Хлорпиридин-2-карбоновую кислоту (2,00 г, 12,7 ммоль) растворяли в ТНЕ (12 мл) при 0°С и добавляли к раствору боран-ТНЕ (19,0 мл, 1 М в ТНЕ, 19,0 ммоль). Добавляли ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и нагревали с обратным конденсированием при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водным раствором 6 М НС1 (4 мл) и перемешивали раствор в течение 2 ч, после чего концентрировали ίη уасио. Остаток распределяли между НЮ (75 мл) и ЭСМ (75 мл). Водный слой промывали с помощью ЭСМ (3x75 мл), доводили до рН 9 с помощью 4 М водного NаΟΗ (3 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x75 мл). Органические слои объединяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали ίη уасио, получая 5-хлорпиридин-2метанол (0,83 г, 45%) в виде коричневой смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 79,5% (система В, Вт = 3,04 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 85% (система А, Вт = 1,15 мин), Е8+: 143,97 [35С1ΜΗ]+ и 145,98 [МН 37С1]+.
NаΗ (80,0 мг, 2,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали ТНЕ (10 мл), суспензию охлаждали до 0°С и добавляли 5-хлорпиридин-2-метанол (0,29 г, 2,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (0,65 г, 2,00 ммоль, 70% чистоты) в ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции NаΗ и 5-хлорпиридин-2-метанола в ТНЕ добавляли через 2 и 3 дня соответственно. Через 4 дня реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ίη уасио. Растворители удаляли ίη уасио и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного Nа2СΟз раствора (4x100 мл), сушили (Μ§δΟ4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, δίΓηίη δΣ-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5 и 10% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (РИе^те^х δγηег§1, ВР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 20 до 80% (12 мин), до 100% (3 мин) МеОН в воде (1% муравьиная кислота)). Остаток обессоливали с использованием ΚΥΟ3, получая (5хлорпиридин-2-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (7,91 мг, 1,2%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,2% (система В, Вт = 4,40 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Вт = 4,25 мин), Εδ+: 335,10 [35С1ΜΗ]+ и 337,10 Μ 37С1]+; МСВР, вычисленная для С^Н^СШЮ^ 334,1197, найдено 334,1189.
Пример 10. Пиразин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
NаΗ (0,22 г, 5,60 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали ТНЕ (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли пиразин-2-илметанол (0,49 мл, 5,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (0,66 г, 2,00 ммоль, 70% чистоты) в ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно такую порцию NаΗ и пиразин-2-ил метанол в ТНЕ добавляли через 18 ч. Через 2 дня реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и 1 М водного раствора NаΟΗ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в тече
- 15 019167 ние 2 ч, а затем концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (120 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора Ыа2СО3 (6x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (РЬепотепех 8упегд1, ЯР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 100% (12 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в воде (1% муравьиная кислота)). Остаток обессоливали с использованием К2СО3 в ЭСМ, получая пиразин-2-илметил 4изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (62,9 мг, 10,4%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,2% (система В, Ят = 3,59 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ят = 3,99 мин), Е8+: 302,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С15Н19Ы5О2: 301,1539, найдено 301,1527.
Пример 11. Бензил (48,68)-6-(аминокарбонил)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
Промежуточное соединение 4 (572 мг, 1,67 ммоль) и аммония хлорид (178 мг, 3,33 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл) и добавляли О1РЕА (1,16 мл, 6,66 ммоль), НОВ! (338 мг, 2,50 ммоль) и НВТИ (948 мг, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и концентрировали ш уасио. Остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (80 мл). Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (80 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали ш уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 8!га!а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5 и 10% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-Л 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 70% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая бензил (48,68)-6(аминокарбонил)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (163 мг, 28,7%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,4% (система В, Ят = 4,20 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ят = 4,13 мин), Е8+: 343,7 [МН]+; МСВР рассчитана для С18Н22Ы4О3: 342,1692, найдено 342,1683.
Пример 12. Бензил (48,68)-4-изопропил-6-[(метиламино)карбонил]-1,4,6,7-тетрагидро-5Нимидазо [4,5-с] пиридин-5 -карбоксилат
Промежуточное соединение 4 (200 мг, 0,58 ммоль) растворяли в ОМЕ (3 мл) и ЫММ (160 мкл, 1,46 ммоль), ЕЭС-НС1 (246 мг, 1,28 ммоль), НОВ! (197 мг, 1,46 ммоль) и добавляли метиламин (0,87 мл, 2 М в ТНЕ, 1,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители удаляли ш уасио. Остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл). Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (2x50 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ш уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 30 до 90% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 80% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая бензил (48,68)-4-изопропил-6[(метиламино)карбонил]-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (5 мг. 2,41%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 98,4% (система В. Ят = 4,40 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ят = 4,37 мин), Е8+: 357,7 [МН]+; МСВР рассчитана для С19Н24Н4Оз: 356,1848, найдено 356,1843.
Пример 13. 5-Бензил 6-метил (48,68)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин5,6 -дикарбо ксилат
Промежуточное соединение 3 (1,00 г, 4,80 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли концентрированную НС1 (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 4 ч. Растворители удаляли ш уасио, получая метил (68)-4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат дигидрохлорид (смесь из 48- и 4Я-диастереомеров; 1,42 г, сырой, 100%).
Аналитическая ЖХМС: чистота 88% (система А, Ят = 0,51 мин), Е8+: 224,54 [МН]+.
Метил (68)-4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат дигидрохло
- 16 019167 рид (смесь из 48- и 4К-диастереомеров; 1,42 г, 4,80 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (4,18 мл, 24,0 ммоль) растворяли в ТНЕ (20 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли бензил хлороформат (1,37 мл, 9,60 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали ίη уасио, получая смесь 2:1 из 3,5-дибензил 6-метил (68)-4изопропил-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3,5,6(4Н)-трикарбоксилата и 5-бензил 6-метил (68)-4изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5,6-дикарбоксилата (смесь из 48- и 4Кдиастереомеров; 3,05 г, сырая).
Аналитическая ЖХМС: чистота 23% (система А, КТ = 1,65 мин), Ε8+: 358,5 и 66% (КТ = 2,24 мин), Ε8+: 492,6.
Смесь 2:1 из 3,5-дибензил 6-метил (68)-4-изопропил-6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3,5,6(4Н)-трикарбоксилат и 5-бензил 6-метил (68)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5,6-дикарбоксилата (смесь из 48- и 4К-диастереомеров; 600 мг, ~1,20 ммоль) растворяли в ЭМЕ (6 мл) и добавляли метиламин (1,22 мл, 2 М в ТНЕ, 2,44 ммоль). Реакционную смесь разделяли на 3 равные порции. Первую порцию реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Вторую - нагревали при 60°С в течение 4 ч, добавляли метиламин (0,20 мл, 2 М в ТНЕ, 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным конденсированием при 80°С в течение 18 ч. Третью порцию нагревали с использованием микроволновой печи Вю1адс (100°С, высокое поглощение, предварительное перемешивание 20 с) в течение 20 мин, добавляли метиламин (0,20 мл, 2 Μ в ТНЕ, 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи ВЮадс (120°С, высокое поглощение, предварительное перемешивание 20 с) в течение 20 мин. Добавляли метиламин (1,00 мл, 2 Μ в ТНЕ, 2,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи Вю1адс (160°С, высокое поглощение, предварительное перемешивание 20 с) в течение 20 мин. После этого все 3 порции реакционной смеси объединяли и растворители удаляли ίη уасио. Остаток распределяли между ЕЮАс (30 мл) и насыщенным водным ЫаНСОз раствором (30 мл). Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора ЫаНСОз (30 мл), солевого раствора (30 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4 и 5% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 90% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 5-бензил 6-метил (48,68-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5,6-дикарбоксилат (46,2 мг, 2,7%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,7% (система В, РТ = 4,93 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, РТ = 4,86 мин), Е8+: 358,6 [МН]+; МСВР, вычисленная для С19Н23Х3О4: 357,1689, найдено 357,1687.
Пример 14. 2-Феноксиэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
2-Феноксиэтанол (500 мг, 3,60 ммоль) и ΝΜΜ (0,36 г, 0,35 мл, 3,60 ммоль) суспендировали в ЭСМ (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 4-нитрофенилхлороформат (0,72 г, 3,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (900 мг, 1,47 моль, 33% чистоты) и ΌΙΡΕΑ (940 мкл, 5,40 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, промывали 1 М водного раствора №-ьС.’О3 (6x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора №ЮН (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ΕЮΑс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора №-ьС.’О3 (2x100 мл), солевого раствора (2x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 30 до 50% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 50 до 70% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2-феноксиэтил 4-изопропил-1,4,6,7тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (27,2 мг, 5,6%) в виде белой смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, РТ = 4,79 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, РТ - 5,17 мин), Ε8+: 330,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С.’|8Н23№О3: 329,1739, найдено 329,1729.
Пример 15. 2-(4-Хлорфенокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
- 17 019167
2-(р-Хлорфенокси)этанол (0,73 г, 4,20 ммоль) и ΝΜΜ (0,55 мл, 5,70 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 4-нитрофенилхлороформат (1,15 г, 5,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (0,70 г, 1,74 ммоль, 50% чистоты) и ΌΙΡΕΆ (1,48 мл, 8,50 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора ΝαΟΗ (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного №13СО3 раствора (6x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 70 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2-(4-хлорфенокси)этил 4изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (40,0 мг, 6,3%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,7% (система В, Вт = 5,21 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, И = 5,54 мин), Е8+: 364,0 [МН 35С1]+ и 366,0 [МН 37С1]+; МСВР, вычисленная для С18Н22СШ3О3: 363,1350, найдено 363,1350.
Пример 16. (38-Тетрагидрофуран-3-ил (48)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
ΝαΗ (0,40 г, 10,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали безводным ТНЕ (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли (8)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,88 г, 0,68 мл, 10,0 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (3,30 г, 10,0 ммоль, 70% чистоты) в ТНЕ (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции ΝαΗ и (8)-3-гидрокситетрагидрофурана в ТНЕ добавляли через 5 и 29 ч соответственно. Через 2 дня реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного Ыа2СО3 раствора (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4 и 5% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ΟΌ8-Α 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 30 до 60% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая (38)тетрагидрофуран-3-ил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (34,8 мг, 1,1%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Кт = 3,63 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, И = 4,01 мин), Е8+: 280,1 [МН]+.
(38)-Тетрагидрофуран-3-ил-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (39,91 мг) растворяли в 10 мМ формиат аммониевого буфера и МеОН (2 мл, 1:1) и очищали дважды обратно-фазовой хиральной ВЭЖХ (СЫтоЫойс т 250x10 мм, 3 мл/мин, изократическая перегонка 70% МеОН в 10 мМ формиат аммониевого буфера (40 мин), рН 7,4), получая единичный диастереоизомер, обозначенный как (38)-тетрагидрофуран-3-ил (48)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (6,90 мг, 99% э.и.).
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Кт = 3,63 мин); хиральная ВЭЖХ: чистота 99,5% (система С, Кт = 2,22 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Кт = 3,90 мин), Е8+: 280,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С14Н21Ы3О3: 279,1583, найдено 279,1571.
Пример 17. Тетрагидрофуран-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
Тетрагидро-3-фуранметанол (0,61 мл, 6,40 ммоль) и ЯММ (0,64 г, 0,70 мл, 6,40 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли 4-нитрофенилхлороформат (1,28 г, 6,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор промежуточного соединения 1 (0,50 г, 2,48 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и Э1РЕА (2,11 мл, 12,1 ммоль) добавляли к реакционной смеси и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (10 мл) и 1 М водного раствора ЫаОН (10 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (120 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора Ыа2СО3 (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81та1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл)) с последующим 2, 4, 5 и 10% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент
- 18 019167 от 20 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода и УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 20 до 80% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая тетрагидрофуран-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (37,8 мг, 5,2%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Вт = 3,83 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ит = 3,89 мин), Е8+: 294,7 [МН]+; МСВР, вычисленная для С15Н23М3О3: 293,1739, найдено 293,1744.
Пример 18. (3-Метилокситан-3-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
ΝαΗ (0,19 г, 4,80 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали безводным ТНЕ (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 3-метил-3-окситанметанол (0,41 г, 4,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (1,33 г, 4,00 ммоль, 70% чистоты) в ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции ΝαΗ и 3-метил-3-окситанметанола в ТНЕ добавляли через 8 и 32 ч соответственно. Через 50 ч реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 1 М водного раствора №ьСО3 (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5, 10 и 20% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 20 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая (3-метилокситан-3ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (68,2 мг, 5,8%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, Ит = 3,80 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ит = 4,08 мин), Е8+: 294,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С15Н23^О3: 293,1739, найдено 293,1740.
Пример 19. 2-(Диметиламино)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат <
Ν,Ν-диметилэтаноламин (1,46 мл, 14,5 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли МММ (1,40 мл, 14,5 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (2,93 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (2,36 г, 3,6 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (2,53 мл, 14,5 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 дней. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора №ЮН (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и концентрировали ίη уасио. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора Ма2СО3 (6x100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2 и 4% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 80% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2(диметиламино)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (7 мг, 0,7%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 98,6% (система В, Ит = 2,90 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, Ит = 2,81 мин), Е8+: 281,8 [МН]+; МСВР, вычисленная для С14Н24М4О2: 280,1899, найдено 280,1905.
Пример 20. (2В)-Тетрагидрофуран-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат (В)-Тетрагидрофурфуриловый спирт (1,00 г, 9,80 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли МММ (0,99 г, 0,94 мл, 9,80 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (1,97 г, 9,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (1,87 г, 3,6 ммоль) и Э1РЕА (2,53 мл, 14,5 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 дней. Растворители удаляли ίη уасио, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора №ЮН (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и концентрировали ίη
- 19 019167 ν;·ια.ιο. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного №ьС03 раствора (6x100 мл), сушили (Мд804) и концентрировали ίη νααιο. Остаток очищали обратнофазовой колоночной хроматографией (ЫСЬгортср ЯР-18, 40-63 мкм, 460x26 мм (100 д), 30 мл/мин, градиент от 0 до 20% (5 мин) до 90% (40 мин) МеОН в воде) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС 0Ό8-Α 150x20 мм, 5 мкм, 15 мл в мин, градиент от 50 до 65% (12 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая (2Я)-тетрагидрофуран-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (46,7 мг, 4,4%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,4% (система В, ЯТ = 3,75 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, ЯТ = 4,29 мин), Е8+: 294,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для ^5Η23Ν303: 293,1739, найдено 293,1738.
Пример 21. 1,3-Тиазол-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
2-Гидроксиметилтиазол (0,97 г, 8,40 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли ΝΜΜ (0,85 г, 0,81 мл, 8,40 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (1,70 г, 8,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (2,18 г, 4,20 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (1,64 г, 2,21 мл, 12,7 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 19 ч. Растворители удаляли ίη ν;κιιο, остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора Να0Η (6 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и концентрировали ίη ν;·κιιο. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного №ьСЮ3 раствора (6x100 мл), сушили (Мд804) и концентрировали ίη νααιο. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 81га1а 8Ι-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2% и 4% МеОН в ЭСМ (200 мл каждый)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС 0Ό8-Α 150x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 20 до 80% (12 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 1,3-тиазол-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (51,8 мг, 4,0%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,5% (система В, ЯТ = 3,81 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, ЯТ = 4,27 мин), Е8+: 307,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для ^4Η18Ν4028: 306,1150, найдено 306,1153.
Пример 22. (5-Метилизоксазол-3-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
5-Метилизоксазол-3-метанол (1,64 г, 14,5 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли NΜΜ (1,47 г, 1,40 мл, 14,5 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (2,93 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (1,87 г, 3,60 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и ΌΙΡΕΑ (1,87 г, 2,52 мл, 14,5 ммоль), полученный раствор перемешивали в течение 3 дней и концентрировали ίη ν;·κιιο. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и 1 М водного раствора Να0Η (6 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и концентрировали ίη νααιο. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора №ьСЮ3 (6x100 мл), сушили (Мд804) и концентрировали ίη νααιο. Остаток очищали обратнофазовой колоночной хроматографией (ЫСЬгортср ЯР-18, 40-63 мкм, 460x26 мм (100 г), 30 мл/мин, градиент от 0 до 20% (5 мин) до 90% (40 мин) МеОН в воде) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС 0Ό8-Ά 150x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 40 до 80% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая (5-метилизоксазол-3-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат (107 мг, 9,7%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,5% (система В, ЯТ = 4,09 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, ЯТ = 4,51 мин), Е8+: 305,2 [МН]+; МСВР, вычисленная для ^5Η20Ν403: 304,1535, найдено 304,1538.
Пример 23. [(28)-1-Метилпирролидин-2-ил]метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
ΝαΗ (0,19 г, 5,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали ТНГ (10 мл) при 0°С
- 20 019167 и добавляли (8)-Ы-метилпирролидин-2-метанол (0,47 мл, 4,80 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (1,33 г, 4,00 ммоль) в ТНР (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно такую порцию №1Н и Ν-метилпирролидин метанола в ТНР добавляли через 8 ч. Через 18 ч реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ш уасио. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл), промывали 1 М водного №-ьСО3 раствора (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ш уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 8!га!а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5, 10 и 20% МеОН в ЭСМ (200 мл)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (РЬепотепех 8упегд1, КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 60% (12 мин) до 100% (3 мин) МеОН в воде [1% муравьиная кислота]). Остаток обессоливали с использованием К2СО3 в ЭСМ. получая [(28)-1метилпирролидин-2-ил]метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (52,1 мг, 4,2%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, КТ = 3,09 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, КТ = 3,44 мин), Е8+: 307,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С16Н26^О2: 306,2056, найдено 306,2068.
Пример 24. (3К)-1-Метилпирролидин-3-ил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
NаН (0,19 г, 5,00 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) суспендировали ТНР (10 мл) при 0°С и добавляли (К)-1-метилпирролидин-3-ол (0,47 мл, 4,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли к раствору промежуточного соединения 2 (1,33 г, 4,00 ммоль) в ТНР (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно две такие порции NаН и (К)-1-метилпирролидин-3-ол в ТНР добавляли через 18 и 26 ч соответственно. Через 44 ч реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ш уасио. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл), промывали 1 М водного №-ьСО3 раствора (4ж 100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ш уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 8!га!а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5, 10 и 20% МеОН в ЭСМ (200 мл)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (РЬепотепех 8упегд1, КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 30% (12 мин) до 100% (3 мин) МеОН в воде [1% муравьиная кислота]). Остаток обессоливали с использованием К2СО3 в ЭСМ, получая (3К)-1-метилпирролидин-3-ил 4-изопропил-1,4,6,7-те1рагидро-5Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5карбоксилат (32,3мг, 2,7%) в виде бесцветной смолы.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, КТ = 2,99 мин); Аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, КТ = 3,36 мин), Е8+: 293,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С15Н24^О2: 292,1899, найдено 292,1910.
Пример 25. Окситан-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилат
2-Гидроксиметилокситан (0,71 г, 8,10 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) при 0°С и добавляли NММ (0,89 мл, 8,10 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (1,63 г, 8,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (1,16 г, 3,90 ммоль) и Э1РЕА (2,69 мл, 15,4 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Растворители удаляли ш уасио, остаток растворяли в МеОН (10 мл) и 1 М водного раствора №1ОН (10 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали ш уасио. Остаток растворяли в Е!ОАс (120 мл), органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора №-ьСО3 (4x100 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли ш уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 8!га!а 81-1, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4 и 5% МеОН в ЭСМ (200 мл)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОО8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 20 до 100% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая окситан-2илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (93,4 мг, 8,7%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 100% (система В, КТ = 3,58 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, КТ = 3,84 мин), Е8+: 280,1 [МН]+; МСВР, вычисленная для С14Н21^О3: 279,1583, найдено 279,1594.
- 21 019167
Пример 26. 2-(Пиридин-3-илокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилат
2-(3-Пиридилокси)этанол (0,62 г, 4,40 ммоль) растворяли в ЭСМ (10,0 мл) при 0°С и добавляли ИММ (0,50 мл, 4,40 ммоль) и 4-нитрофенилхлороформат (0,90 г, 4,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 1 (0,35 г, 2,10 ммоль) и ЭГОЕА (1,10 г, 1,50 мл, 8,50 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 3 дней. Растворители удаляли ш уасио, остаток растворяли в МеОН (4 мл) и 1 М водного раствора ЫаОН (4 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали 1и уасио. Остаток растворяли в Е!ОАс (60 мл), органический слой промывали с помощью 1 М водного Иа2СО3 раствора (5x40 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли 1и уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 20 г, 8!га!а 8Ы, гигаколонка с силикагелем, ЭСМ (200 мл) с последующим 2, 4, 5 и 10% МеОН в ЭСМ (200 мл)) и обратно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8-А 100x20 мм, 5 мкм, 25 мл/мин, градиент от 0 до 40% (7 мин), затем 100% (3 мин) МеОН в 10% МеОН/вода), получая 2(пиридин-3-илокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (7,4 мг, 1%) в виде белого твердого вещества.
Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99,4% (система В, КТ = 3,21 мин); аналитическая ЖХМС: чистота 100% (система В, КТ = 3,20 мин), Е8+: 331,5 [МН]+; МСВР, вычисленная для С17Н22Ы4О3: 330,1692, найдено 330,1701.
Пример 27. 2-(2,2,2-Трифторэтокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с] пиридин-5 -карбоксилат
2-(2,2,2-Трифторэтокси)этанол (0,57 мл, 3,60 ммоль) растворяли в ТНЕ (5 мл), добавляли ЫаН (146 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 3,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 4-нитрофенилхлороформат (726 мг, 3,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Промежуточное соединение 1 (297мг, 1,80 ммоль) растворяли в ТНЕ (5 мл) и добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно три такие порции №1Н. 2-(2,2,2-трифторэтокси)этанола и 4-нитрофенилхлороформата в ТНЕ добавляли через 8, 24 и 32 ч соответственно. Через 104 ч реакционную смесь гасили водой (10 мл) и растворители удаляли ш уасио. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и 1 М водного раствора №1ОН (6 мл) и перемешивали в течение 1,5
ч. Растворители удаляли 1и уасио и остаток растворяли Е!ОАс (100 мл). Органический слой промывали с помощью 1 М водного раствора Ыа2СО3 (6x50 мл), солевого раствора (2x50 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли 1и уасио. Остаток очищали обратно-фазовой ВЭЖХ (РЬеиотеиех Зуиегдц КР-Нубго 150x10 мм, 10 мкм, 15 мл/мин, градиент от 0 до 50% (12 мин) до 100% (3 мин) МеОН в воде, получая 2(2,2,2-трифторэтокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (3 мг, 0,5%) в виде бледно-желтой смолы. Аналитическая ВЭЖХ: чистота 99.3% (система В, КТ = 4,49 мин).
Аналитическая ЖХМС: чистота 97,1% (система В, КТ = 4,50 мин), Е8+: 336,5 [МН]+; МСВР, вычисленная для С14Н20Е3Ы3О3: 335,1457, найдено 335,1467.
Биологические тесты
Биологический анализ ингибиторов фермента 88АО.
Все анализы производились при комнатной температуре с использованием очищенной рекомбинантно экспрессированной человеческой 88АО. Фермент подготавливали в точном соответствии с описанием у ОЬтаи е! а1. (Рго!еш Ехргеккюи аиб РигШсабои 2006, 46, 321-331). Активность фермента измеряли с использованием бензиламина в качестве субстрата и применяли продукцию перекиси водорода для обнаружения. В реакции связывания с пероксидазой хрена (НКР) в результате окисления перекисью водорода 10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазина образовался резоруфин, который является высокофлуоресцентным соединением (УНои! аиб РаисЬик-Уо1окЫиа. Апа1убса1 В1осЬет1к!гу 1997, 253, 169-174; Атр1ех® Красная перекись водорода/Набор реактивов для пероксидного анализа, Шуйгодеи А22188).
Вкратце, исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) до концентрации 10 мМ. Замеры дозозависимого эффекта оценивались либо путем приготовления последовательных разведений 1:10 в ЭМ8О для построения 7-точечной кривой, либо путем приготовления последовательных разведений 1:3 в ЭМ8О для построения 11-точечных кривых. Максимальные концентрации корректировали в зависимости от активности соединений и последующего разбавления в реакционном буфере (50 мМ фосфата натрия, рН 7,4), с выходом финальной концентрации ЭМ8О < 2%. Ферменты и соединения предварительно инкубировали в плоскодонных титрационных микропланшетах около 60 мин, а затем начинали реакцию, добавляя смесь из НКР, бензиламина и реагента Атр1ех. Интенсивность флуорес
- 22 019167 ценции измеряли в нескольких временных точках (15, 20 и 30 мин), возбуждение при 544 нм и считывание эмиссии при 590 нм. Финальные концентрации реагентов в исследуемых лунках составили 88АО фермент - 2 мкг/мл, бензиламин - 100 мМ, реагент Атр1ех - 20 мМ, НКР - 0,1 и/мл и переменные концентрации исследуемого соединения. Ингибирование измеряли как процент снижения сигнала по сравнению с контрольным составом без ингибитора (только разбавленного с ЭМ8О). Фоновый сигнал от образца, не содержащего 88АО фермента, вычитали из всех точек данных. Данные были вписаны в логистическую модель с четырьмя параметрами, а значения 1С50 рассчитывались с использованием компьютерных программ СгарЬРаб РгЬш 4 или ХЬй1 4.
Проиллюстрированные в примерах соединения изобретения обычно имели значение 1С50 на уровне 1-1000 нН. Полученные значения 1С50 для типичных соединений представлены в таблице ниже
Соединение 1С50 (нМ)
ПРИМЕР 7 34
ПРИМЕР 14 48
ПРИМЕР 17 91

Claims (10)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид, в котором
К1 представляет собой водород;
К2 выбран из:
(a) водорода, (b) ^^ΝΚ^Κ® и (c) -С(О)О-С1-6-алкила;
К3 выбран из:
(a) гало-С1-6-алкила, (b) С1-6-алкокси-С1-6-алкила, (c) гало-С1 -6-алкокси-С1 -6-алкила, (ά) ^К4АК4В)-С1-6-алкила, (е) фенил-С1-4-алкила, (ί) гетероарил-С1-4-алкила, (д) фенилокси-С1-4-алкила, (к) гетероарилокси-С1-4-алкила, (ί) гетероциклила и (ί) гетероциклил-С1-4-алкила, в котором гетероарил выбран из пиридила, пиразинила, тиазолила и изоксазолила и в котором гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила и оксетанила;
в котором любой фенильный, гетероциклильный или гетероарильный остаток необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-4-алкила, и в котором каждый из К4А и К4В независимо выбран из:
(a) водорода и (b) С1-6-алкила, при условии, что, когда К1 и К2 представляют собой водород, К3 не является бензилом.
2. Соединение по п.1, в котором К2 выбран из водорода, -С(О)О-С1-3-алкила и -С(О)NΚ4Α'Κ4В' и в котором К4А и К4В независимо выбраны из водорода и С1-2-алкила.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором К3 выбран из гало-С1-2-алкила, гало-С1-2-алкокси-С1-2-алкила, ди(С1-2-алкил)амино-С1-2-алкила, фенил-С1-2-алкила, фенокси-С1-2-алкила, С5-6-гетероарил-С1-2-алкила, С56-гетероарилокси-С1-2-алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-2-алкила и в котором любой фенильный, гетероарильный или гетероциклильный остаток необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-2-алкила.
4. Соединение по п.1, где формула (I) определяет соединение, выбранное из
2,2,2-трихлорэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2- хлор-2,2-дифторэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
3- хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
- 23 019167
4- хлорбензил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-3-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; пиридин-4-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
(5-хлорпиридин-2-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
пиразин-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; бензил (4§,6§)-6-(аминокарбонил)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
бензил (4§,6§)-4-изопропил-6-[(метиламино)карбонил]-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилата;
5- бензил 6-метил (48,68)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5,6-дикарбоксилата;
2-феноксиэтил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(4-хлорфенокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; (38)-тетрагидрофуран-3-ил (48)-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
те1рагидрофуран-3-илметил-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
(3-метилоксетан-3-ил)метил-4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(диметиламино)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; (2Я)-тетрагидрофуран-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата;
1,3-тиазол-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата; (5-метилизоксазол-3-ил)метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
[(28)-1-метилпирролидин-2-ил]метил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо-[4,5-с]пиридин5-карбоксилата;
(3Я)-1-метилпирролидин-3-ил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
оксетан-2-илметил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(пиридин-3-илокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата;
2-(2,2,2-трифторэтокси)этил 4-изопропил-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбок силата.
5. Фармацевтический состав, содержащий соединение, указанное в любом из пп.1-4 в качестве активного вещества, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
6. Фармацевтический состав, содержащий соединение, имеющее формулу (1а) в качестве активного вещества, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики воспаления, воспалительного заболевания, иммунологического или аутоиммун ного нарушения.
8. Применение соединения, имеющего формулу (1а) в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики воспаления, воспалительного заболевания, иммунологического или аутоиммунного нарушения.
9. Применение по п.7 или 8, в котором воспаление или воспалительное заболевание или иммунологическое или аутоиммунное нарушение является артритом, включая ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит и псориатический артрит, синовитом, васкулитом, состоянием, связанным с воспалением кишечника, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и синдром раздраженного кишечника, атеросклерозом, рассеянным склерозом, болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, воспалительным заболеванием легочной тка
- 24 019167 ни, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких и синдром острой дыхательной недостаточности, фиброзным заболеванием, включая идиопатический легочный фиброз, сердечный фиброз и системный склероз, также известный как склеродермия, воспалительным кожным заболеванием, включая контактный дерматит, атопический дерматит и псориаз, синдромом системной воспалительной реакции, заражением крови, воспалительным и/или аутоиммунным состоянием печени, включая аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз, алкогольную болезнь печени, склерозирующий холангит и аутоиммунный холангит, диабетом типа I или II и/или его осложнениями, хронической сердечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью, ишемическим заболеванием, включая инсульт и травму ишемии, или инфарктом миокарда и/или его осложнениями.
10. Применение по п.7 или 8, в котором воспалительное заболевание является васкулитом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100391A 2008-09-16 2009-09-16 Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы EA019167B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0801979 2008-09-16
US10673408P 2008-10-20 2008-10-20
PCT/EP2009/062011 WO2010031789A1 (en) 2008-09-16 2009-09-16 New compounds i

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100391A1 EA201100391A1 (ru) 2011-10-31
EA019167B1 true EA019167B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=41226693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100391A EA019167B1 (ru) 2008-09-16 2009-09-16 Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы

Country Status (16)

Country Link
US (7) US8263616B2 (ru)
EP (1) EP2334672B1 (ru)
JP (1) JP5539989B2 (ru)
CN (1) CN102232073B (ru)
AU (1) AU2009294660B2 (ru)
BR (1) BRPI0918602B8 (ru)
CA (1) CA2737527C (ru)
DK (1) DK2334672T3 (ru)
EA (1) EA019167B1 (ru)
ES (1) ES2440279T3 (ru)
HK (1) HK1159102A1 (ru)
MX (1) MX2011002581A (ru)
NZ (1) NZ592238A (ru)
PL (1) PL2334672T3 (ru)
PT (1) PT2334672E (ru)
WO (1) WO2010031789A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2334672B1 (en) 2008-09-16 2013-11-20 Proximagen Limited 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds as inhibitors of SSAO
UA112154C2 (uk) * 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
CN102311396B (zh) * 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
BR112014005793A2 (pt) 2011-09-14 2017-03-28 Proximagen Ltd compostos inibidores de enzimas
GB201304527D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
CA2915163A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
WO2016139909A1 (ja) 2015-03-02 2016-09-09 日本電気株式会社 復号装置、受信機器、送信機器、送受信システム、復号方法、および復号用プログラムが記憶された記憶媒体
GB201507031D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd New pharmaceutical salt forms
GB201507036D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Crystalline enzyme inhibitor compound
GB201507048D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Treatment of pain
GB201513115D0 (en) * 2015-07-24 2015-09-09 Proximagen Ltd New therapeutic compound and use in therapy
JP2019502672A (ja) * 2015-12-07 2019-01-31 ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤
GB201618029D0 (en) * 2016-10-25 2016-12-07 Proximagen Ltd New process
JP2022516469A (ja) * 2018-12-28 2022-02-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ１を阻害するための組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038153A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285191A (en) * 1976-01-07 1977-07-15 Farmaceutici Italia Novel 4*5*6*77tetrahydroimidazoo *4*55c*pyridine derivative process for preparing same and medicine having antiiulcer antiisecretion and antiicolline activities containing same
US4141899A (en) * 1976-01-07 1979-02-27 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
IT1098015B (it) * 1978-08-07 1985-08-31 Farmaceutici Italia Nuovi 4,5,6,7,-tetraidroimidazo-aperta par.quadrata 4,5-c chiusa par.quadrata-piridin-derivati
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
SE0004101D0 (sv) * 2000-11-09 2000-11-09 Pharmacia Ab New use
US6576249B1 (en) * 2000-11-13 2003-06-10 El Gendler Bone putty and method
EP2334672B1 (en) 2008-09-16 2013-11-20 Proximagen Limited 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds as inhibitors of SSAO

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038153A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, 34(11), 1467-71 CODEN: ARZNAD; ISSN: 0004-4172, 1984, XP008114470, compound 13, the first paragraph of the left column of page 1468; entry 12 of table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US11040969B2 (en) 2021-06-22
CA2737527A1 (en) 2010-03-25
US9493457B2 (en) 2016-11-15
US20110207746A1 (en) 2011-08-25
US9890160B2 (en) 2018-02-13
JP5539989B2 (ja) 2014-07-02
BRPI0918602B8 (pt) 2021-05-25
EP2334672B1 (en) 2013-11-20
AU2009294660A1 (en) 2010-03-25
US10399973B2 (en) 2019-09-03
AU2009294660B2 (en) 2013-11-14
MX2011002581A (es) 2011-04-07
WO2010031789A1 (en) 2010-03-25
ES2440279T3 (es) 2014-01-28
BRPI0918602A2 (pt) 2015-12-15
US9035066B2 (en) 2015-05-19
EA201100391A1 (ru) 2011-10-31
US20170044157A1 (en) 2017-02-16
US8263616B2 (en) 2012-09-11
NZ592238A (en) 2012-11-30
PL2334672T3 (pl) 2014-03-31
CN102232073B (zh) 2014-10-29
BRPI0918602B1 (pt) 2020-04-07
US20180118744A1 (en) 2018-05-03
EP2334672A1 (en) 2011-06-22
JP2012506368A (ja) 2012-03-15
US20190359611A1 (en) 2019-11-28
US20120302583A1 (en) 2012-11-29
US8569338B2 (en) 2013-10-29
US20150218161A1 (en) 2015-08-06
CA2737527C (en) 2015-12-29
PT2334672E (pt) 2014-01-02
HK1159102A1 (en) 2012-07-27
DK2334672T3 (da) 2013-12-02
US20140121219A1 (en) 2014-05-01
CN102232073A (zh) 2011-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019167B1 (ru) Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы
US8633318B2 (en) Compounds for treatment or prevention of inflammation, an inflammatory disease, or an immune or an autoimmune disorder
EP2376490B1 (en) Imidazopyridine compounds
EA023038B1 (ru) Соединения - ингибиторы фермента
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
EP2969000B1 (en) New compounds
EA023803B1 (ru) Ингибиторы ферментов
CN104470898A (zh) 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110872285A (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
US11530208B2 (en) Imidazo[4,5-C]pyridine derived SSAO inhibitors
CA3202251A1 (en) Borate derivative and uses thereof
JP2023545784A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途
JPS6267082A (ja) チアナフテン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent